Síndrome de Marfan, Síndrome de Loeys-Dietz e Aortopatias Hereditárias

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Doença Aórtica Torácica Hereditária (Heritable Thoracic Aortic Disease, HTAD) — síndrome de Marfan e restantes distúrbios relacionados com FBN1, síndrome de Loeys-Dietz (TGFBR1, TGFBR2, SMAD2, SMAD3, TGFB2, TGFB3, IPO8) e aneurisma/dissecção da aorta torácica hereditária não sindrómica (ACTA2, MYH11, MYLK, PRKG1, LOX e outros)

0. Tabela de Referência Inicial

Classificação de validade segundo o painel ClinGen de HTAD, reproduzida no GeneReviews [2, 26].

1. Introdução

Este artigo aborda as doenças hereditárias da aorta torácica, um grupo de entidades em que o denominador comum é o aneurisma ou a dissecção da aorta, desde a raiz até ao diafragma, podendo coexistir aneurismas e dissecções noutros territórios arteriais. Consoante existam ou não manifestações noutros órgãos, a doença aórtica torácica hereditária divide-se em formas sindrómicas — a síndrome de Marfan, a síndrome de Loeys-Dietz, a síndrome de Ehlers-Danlos vascular e a síndrome de disfunção multissistémica do músculo liso — e formas não sindrómicas. Os genes identificados agrupam-se em dois conjuntos funcionais: os que codificam componentes estruturais da matriz extracelular (FBN1, COL3A1, MFAP5, BGN, LOX) e os que condicionam a capacidade da parede aórtica de se adaptar à carga mecânica, seja por intermédio da via do fator de crescimento transformante beta (TGF-β: TGFBR1, TGFBR2, TGFB2, TGFB3, SMAD2, SMAD3, SMAD4), seja pelo aparelho contrátil da célula muscular lisa vascular (ACTA2, MYH11, MYLK, PRKG1). Numa proporção substancial de famílias, sobretudo nas formas não sindrómicas, não se identifica variante causal, pelo que estas famílias são «hereditárias», mas ainda não, em sentido estrito, «genéticas» [1].

A história começa em 1896, quando o pediatra francês Antoine Bernard-Jean Marfan descreveu uma menina com membros longos e delgados, a que chamou dolicostenomelia [1, 7]. Só em meados da década de 1950, com a monografia de Victor McKusick, ficou reconhecido o envolvimento cardiovascular e a natureza autossómica dominante da doença [1, 7]. Em 1972, Murdoch e colaboradores documentaram, numa série não tratada, uma idade média de morte de 32 anos, sobretudo por dissecção ou rotura da raiz da aorta [27, 28]. Em 1991, dois artigos publicados no mesmo número da Nature ligaram a síndrome ao gene da fibrilina-1: Lee e colaboradores mapearam a SMF e a aracnodactilia contratural congénita a dois genes de fibrilina distintos, e Dietz e colaboradores identificaram a primeira variante patogénica de novo em FBN1 [29, 30]. Em 2006, Habashi e colaboradores demonstraram que o losartan prevenia o aneurisma aórtico num modelo murino de SMF, deslocando o foco terapêutico para a sinalização do TGF-β [31].

A síndrome de Loeys-Dietz foi descrita em 2005 por Bart Loeys e Harry Dietz, numa série de dez famílias com aneurismas arteriais agressivos, tortuosidade arterial, hipertelorismo e úvula bífida ou fenda palatina, causada por variantes em TGFBR1 ou TGFBR2 [32]. Em 2006, o mesmo grupo alargou o espectro a 52 famílias e demonstrou que a dissecção ocorria em diâmetros aórticos inferiores aos da SMF [33]. Seguiram-se SMAD3, em 2011, numa forma sindrómica com osteoartrite precoce [34]; TGFB2, em 2012 [35, 36]; TGFB3, em 2015 [37]; e, mais recentemente, SMAD2 e IPO8 [3, 38]. Na vertente não sindrómica, a descoberta de MYH11 associado a canal arterial persistente (2006), de ACTA2 (2007), de MYLK (2010) e de PRKG1 (2013) estabeleceu o aparelho contrátil do músculo liso como segundo eixo fisiopatológico [39–42].

Em 2010, um painel internacional publicou a nosologia de Ghent revista, que deu primazia à dilatação da raiz da aorta e à ectopia lentis como manifestações cardinais e integrou o resultado molecular de FBN1 no algoritmo diagnóstico [11]. O conceito de que FBN1 produz um espectro de fenótipos opostos — «altos» (SMF) e «baixos» (displasias acromélicas) — consolidou-se com a identificação de variantes no domínio TB5 da fibrilina-1 nas displasias acromícrica e geleofísica, em 2011 [43, 44]. No plano das diretrizes, a doença aórtica hereditária passou a ser tratada de forma «gene-específica» nas recomendações americanas de 2022 [12] e nas europeias de 2024, que incluíram pela primeira vez recomendações específicas para a SLD, a síndrome de Turner e a síndrome de Ehlers-Danlos [13, 45].

Epidemiologia e peso clínico

A prevalência estimada da SMF varia entre 1:3.000–5.000 (CARDIO) e 1:5.000–1:10.000 (GeneReviews), sem predileção étnica ou de sexo, e cerca de 25% dos casos resultam de variantes de novo [1, 4]. No registo nacional dinamarquês, que aplicou retrospetivamente a nosologia de 2010 a 1.628 pessoas com suspeita diagnóstica, confirmaram-se 412 casos, com prevalência máxima de 6,5/100.000 em 2014, incidência anual mediana de 0,19/100.000 e idade mediana ao diagnóstico de 19 anos [8, 46]. A esperança de vida mediana aumentou pelo menos 30 anos com a cirurgia profilática e a terapêutica médica, mas um estudo populacional recente mostrou idade mediana de morte de 50 anos, 8 a 13 anos abaixo da população geral [1]. A SMF associa-se a uma razão de riscos (hazard ratio, HR) de cerca de 200 para doença aórtica [1].

Para a SLD, a prevalência exata é desconhecida e estimada em 1:50.000 [3]. A HTAD não sindrómica é frequente entre os doentes com aneurisma da aorta torácica: até 20% dos doentes com aneurisma ou dissecção tipo A sem doença do tecido conjuntivo têm um familiar em primeiro grau afetado, e quanto mais jovem o probando maior a probabilidade de agregação familiar [1]. Mesmo assim, a causa genética só se identifica em 20% a 30% das famílias não sindrómicas [2].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. FBN1 e a fibrilina-1

O gene FBN1, em 15q21.1, codifica a fibrilina-1, uma glicoproteína de 2.871 aminoácidos e cerca de 320 kDa [1]. O transcrito de referência MANE Select, NM_000138.5, tem 66 exões, dos quais o primeiro não é codificante, ou seja, 65 exões codificantes (exões 2 a 66) [47]; a literatura anterior a 2017 e o OMIM numeram os exões a partir do primeiro codificante (NM_000138.4), pelo que, por exemplo, o «exão 64» dessas fontes corresponde ao exão 65 do MANE [47]. A proteína é composta por 47 domínios ricos em cisteína semelhantes ao fator de crescimento epidérmico (EGF-like), dos quais 43 contêm uma sequência consenso de ligação ao cálcio (domínios cbEGF), e por sete domínios de 8 cisteínas, homólogos das proteínas de ligação ao TGF-β latente (TB/8-cys) [1, 44]. As moléculas de fibrilina polimerizam em microfibrilhas de 10–12 nm, que servem de molde à deposição de elastina nos tecidos elásticos (aorta, pulmão, pele) e conferem resistência tênsil em tecidos não elásticos, como a zónula ciliar que suspende o cristalino, o tendão e a córnea [1, 44]. A extremidade C-terminal da pró-fibrilina é clivada pela furina, libertando a asprosina, uma hormona glicogénica cuja deficiência foi implicada na síndrome de Marfan-lipodistrofia [44, 48].

Estão descritas cerca de 2.000 variantes patogénicas em FBN1, na sua maioria privadas de cada família [1]. As variantes missense que criam ou eliminam um resíduo de cisteína, ou que alteram resíduos da sequência consenso de ligação ao cálcio dos domínios cbEGF, são as mais frequentes; seguem-se variantes nonsense, variantes de splicing com salto de exão e, mais raramente, pequenas deleções [1, 4]. A sequenciação deteta 90% a 93% das variantes nos doentes com SMF clássica, e a análise de deleções/duplicações acrescenta cerca de 5% [4]. Coexistem dois mecanismos: o efeito dominante negativo, em que a fibrilina mutada interfere com a montagem das microfibrilhas da proteína normal, e a haploinsuficiência, em que o alelo mutado não é expresso [1, 4].

Correlações genótipo-fenótipo na SMF

Não existem correlações genótipo-fenótipo definitivas, mas algumas generalizações têm valor clínico (Tabela 1) [1, 4]. A coorte francesa de 1.575 probandos e familiares mostrou que as variantes com codão de terminação prematuro (PTC, haploinsuficientes) se associam a menor esperança de vida, maior risco vitalício de evento aórtico, maior risco de escoliose grave e menor necessidade de cirurgia de ectopia lentis, enquanto as variantes in-frame com perda de cisteína são globalmente mais graves e as que acrescentam cisteína têm a maior frequência de cirurgia de ectopia lentis [49]. No subestudo do ensaio COMPARE, o losartan reduziu a dilatação da raiz apenas nos doentes com variantes haploinsuficientes [50]. Uma revisão sistemática com meta-análise publicada em 2025 (17 estudos, 11 meta-analisados, mais de 6.000 adultos, todos observacionais) estimou, para as variantes haploinsuficientes face às dominantes negativas, um risco relativo de apresentação aórtica de 2,62 (IC 95% 1,90–3,61) e, entre as missense, de 2,21 (IC 95% 1,18–4,15) para as substituições que envolvem cisteína; as variantes de splicing, tradicionalmente agrupadas com as haploinsuficientes, tiveram risco mais próximo das missense [51]. A heterogeneidade entre estudos foi moderada a elevada (I² 50–76%), pelo que estas estimativas orientam a vigilância, mas não substituem a avaliação individual do diâmetro, do crescimento e da história familiar [51].

Tabela 1. Principais correlações genótipo-fenótipo na SMF causada por variantes em FBN1 [1, 4, 49]

Fisiopatologia da aortopatia por FBN1

O papel da fibrilina-1 na génese do aneurisma é pelo menos triplo: estrutural, na composição da fibra elástica; regulador da biodisponibilidade do TGF-β; e mecanotransdutor [1]. A teoria estrutural clássica, que atribuía a doença à fragilidade de tecidos com microfibrilhas defeituosas, explica o aneurisma, a ectopia lentis e a ectasia dural, mas não o crescimento ósseo excessivo, os traços craniofaciais ou a degeneração mixomatosa da válvula mitral [1]. Em modelos murinos, a fibrilina defeituosa compromete a ligação entre as fibras elásticas e as células endoteliais e musculares lisas, desencadeando remodelação abortiva da matriz, sobreprodução de metaloproteinases 2 e 9, infiltração inflamatória, hiperplasia da íntima, calcificação das fibras elásticas e colapso estrutural da parede [1]. Como a fibrilina-1 é homóloga das proteínas LTBP, que mantêm o TGF-β num complexo latente na matriz, propôs-se que a sua deficiência libertasse TGF-β ativo; o aumento da sinalização foi demonstrado no pulmão, na válvula mitral, no músculo esquelético, na dura-máter e na aorta ascendente, e a sua neutralização preveniu o enfisema, a degeneração mixomatosa e o aneurisma nos animais [1, 4, 31]. Contudo, um ratinho em que se eliminou o local de ligação às LTBP (Fbn1H1Δ) não desenvolveu SMF, pelo que o aumento da sinalização do TGF-β é hoje entendido como uma via final comum, provavelmente secundária a uma alteração da mecanotransdução entre matriz, integrinas e citoesqueleto [1]. Histologicamente, observa-se fragmentação das fibras elásticas, perda de elastina e acumulação de matriz amorfa na média, achados que não distinguem a SMF de outras causas de aneurisma [4].

2.2. Os distúrbios FBN1 não-Marfan: o paradigma dos fenótipos opostos

Variantes diferentes em FBN1 causam doenças com fenótipos esqueléticos e cardiovasculares opostos (Tabela 2) [44]. As fibrilinopatias «altas» incluem a SMF e, por FBN2, a aracnodactilia contratural congénita; as «baixas» incluem a síndrome de Weill-Marchesani, as displasias geleofísica e acromícrica e a síndrome da pele rígida [4, 44]. As variantes das displasias acromícrica e geleofísica concentram-se nos exões 41 e 42, que codificam o domínio TB5 da fibrilina-1 [43, 52]. A síndrome da pele rígida, uma forma congénita de esclerodermia, resulta de variantes no domínio TB4, que contém o único motivo RGD de ligação a integrinas da fibrilina-1 [44, 53]. Estes fenótipos não devem ser geridos como SMF, embora a sobreposição exista: descreveu-se aneurisma da aorta torácica com dissecção cervical numa família de três gerações com Weill-Marchesani por FBN1, e variantes no domínio TB5 foram também encontradas em doentes com SMF [5, 54].

Tabela 2. Fibrilinopatias por FBN1 — fenótipos «altos» e «baixos» [4, 5, 44, 52, 55]

2.3. Genes da síndrome de Loeys-Dietz e o «paradoxo do TGF-β»

A SLD é causada por variantes heterozigóticas em seis genes da via do TGF-β e, numa forma recessiva, por variantes bialélicas em IPO8 (Tabela 3) [3]. As variantes em TGFBR1 e TGFBR2 são, na sua maioria, missense em resíduos conservados que codificam o domínio intracelular de cinase serina-treonina dos recetores; não há diferenças clínicas entre os dois genes [1]. As variantes nonsense ou frameshift são raras nestes genes, e as deleções completas de TGFBR1 ou TGFBR2 foram descritas em pessoas sem envolvimento aórtico, o que sugere que o recetor mutado tem de chegar à superfície celular, ligar o ligando e ser incapaz de propagar o sinal («haploinsuficiência funcional»); consequentemente, deleções pequenas in-frame tendem a causar SLD, ao contrário das out-of-frame [3]. Em SMAD3 observam-se variantes truncantes e missense, estas agrupadas no domínio MH2, e em TGFB2/TGFB3 variantes missense, frameshift, nonsense e de splicing com perda de função [1]. As variantes missense em TGFB2 e TGFB3 que afetam a sequência consenso RKKR ou o domínio de citocina, e as de SMAD2/SMAD3 no domínio MH2, têm maior probabilidade de serem patogénicas; em TGFBR1, as variantes do domínio extracelular e as que causam haploinsuficiência não causam SLD, e a variação de comprimento do repetido de alaninas do exão 1 (rs11466445) é benigna [3].

Todos os genes da SLD são essenciais à sinalização do TGF-β e, embora as variantes sejam de perda de função a nível molecular, o tecido aórtico mostra aumento paradoxal da sinalização: acumulação nuclear de SMAD2 fosforilada e expressão aumentada de produtos dependentes do TGF-β, como o colagénio e o CTGF (CCN2) [1, 3]. Em modelos animais, tipos celulares adjacentes da parede arterial têm suscetibilidade diferente à perda de função; nas células mais vulneráveis, a tentativa de compensação aumenta a secreção de ligandos, que hiperativam a sinalização nas células vizinhas, e a atenuação seletiva do TGF-β nas células musculares lisas derivadas da crista neural cardíaca previne o aneurisma [3]. A histologia mostra fragmentação de fibras elásticas, perda de elastina, excesso de colagénio e degeneração medial mais difusa do que na SMF, presente já em crianças pequenas e sem inflamação, o que aponta para um defeito primário da elastogénese [3].

Tabela 3. Genes da síndrome de Loeys-Dietz [1, 3, 56]

2.4. HTAD não sindrómica: matriz e aparelho contrátil

A HTAD não sindrómica herda-se de forma autossómica dominante com penetrância reduzida e expressividade variável [1]. O painel ClinGen avaliou 53 genes candidatos e classificou nove como definitivos e dois como fortes, designando estes 11 como «genes HTAAD» (categoria A), ou seja, clinicamente acionáveis para vigilância aórtica, intervenção e rastreio em cascata [26]. Variantes nos genes da SLD e em FBN1 também causam HTAD sem sinais extra-aórticos: FBN1 explica cerca de 3% das famílias não sindrómicas, TGFBR1/2 cerca de 3–5% e SMAD3 cerca de 2% [1, 57].

O ACTA2 codifica a actina alfa-2 do músculo liso e é a causa monogénica mais frequente de HTAD não sindrómica, responsável por 12% a 21% dos casos; as variantes são quase todas missense com efeito dominante negativo [1, 40]. A variante p.Arg179 (de novo) causa a síndrome de disfunção multissistémica do músculo liso, e as variantes que afetam p.Arg179 e p.Arg258 conferem maior risco aórtico, enquanto p.Arg185Gln e p.Arg118Gln conferem menor risco [58, 59]. O MYH11 codifica a cadeia pesada da miosina do músculo liso; a maioria dos portadores tem canal arterial persistente, e a parede aórtica mostra aumento da enzima de conversão da angiotensina e do fator de crescimento semelhante à insulina 1, com ativação das vias da angiotensina II, da PI3K e do TGF-β canónico e não canónico [1, 39]. O MYLK codifica a cinase da cadeia leve da miosina; as variantes p.Arg1480Ter e p.Ser1759Pro reduzem a atividade da cinase e segregaram com dissecção aguda com pouca ou nenhuma dilatação prévia [41]. O PRKG1 codifica a proteína cinase dependente de GMPc tipo I; a variante recorrente c.530G>A (p.Arg177Gln) é de ganho de função, deixando a cinase constitutivamente ativa e diminuindo a contração do músculo liso [42]. Esta numeração histórica refere-se ao transcrito da isoforma Iα (NM_001098512.3); no transcrito MANE Select, a mesma variante designa-se NM_006258.4:c.575G>A (p.Arg192Gln), classificada como patogénica no ClinVar por vários submissores sem conflito (VCV000065477, última avaliação de 25/10/2025) [60]. O LOX codifica a lisil-oxidase, que estabelece as ligações cruzadas de colagénio e elastina; os alelos de perda de função reduzem estas ligações na média [2, 61]. O MFAP5 (proteína MAGP-2 das microfibrilhas) tem validade apenas moderada, e numa coorte europeia de 368 dissecções todas as variantes (provavelmente) patogénicas se encontravam em genes definitivos ou fortes [26, 62, 63].

A integridade do citoesqueleto é necessária à montagem das fibrilhas de fibronectina, das quais depende a associação das fibrilinas em microfibrilhas; um aparelho contrátil disfuncional compromete a matriz e desencadeia respostas celulares que incluem o aumento da sinalização do TGF-β, aproximando os dois eixos fisiopatológicos [1].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Síndrome de Marfan

A SMF é uma doença sistémica do tecido conjuntivo com penetrância elevada e variabilidade inter e intrafamiliar marcada; deve ser entendida como um contínuo, que vai desde manifestações ligeiras num ou dois sistemas até à doença multiorgânica grave e rapidamente progressiva do recém-nascido [1, 4]. Como regra geral, as manifestações «correm na família», o que indica que a variante em FBN1 é o principal determinante do fenótipo, e a maioria das manifestações tem penetrância dependente da idade [1, 4].

Tabela 4. Frequência das manifestações cardinais da SMF no adulto [1, 4]

Sistema cardiovascular

A dilatação dos seios de Valsalva, encontrada em até 80% dos adultos, confere à raiz aórtica a forma típica «em pera» [1]. O início e a progressão são muito variáveis: raramente começa in utero, e alguns doentes nunca atingem diâmetros críticos [1]. Como as dimensões normais dependem da superfície corporal (BSA), do sexo e da idade, as medições — sobretudo em crianças — têm de ser comparadas com nomogramas e expressas em escore Z; no adulto, uma raiz ≥40 mm pode, em geral, considerar-se dilatada [1, 64]. A dissecção é excecional na primeira infância [4]. No adulto, o risco de dissecção ou rotura torna-se significativo quando a dimensão máxima se aproxima de 5,0 cm; o risco aumenta com o diâmetro, a velocidade de crescimento e a história familiar de dissecção, mas a dissecção pode ocorrer com dilatação ligeira ou ausente [1, 4]. Sem cirurgia preventiva, as dissecções são quase sempre de tipo A (Stanford), envolvendo a raiz e propagando-se frequentemente à aorta descendente; a dissecção causa morte súbita em até 50% dos doentes em que ocorre [1, 7].

Com a maior sobrevida após substituição da raiz, aumentou a doença distal: em cerca de 17% dos doentes a aorta distal à raiz é o primeiro local de complicação, 8% a 15% necessitam de cirurgia inicial na aorta descendente, e 20% necessitam de intervenção em segmentos arteriais não aórticos (ilíacas, supra-aórticos) após a primeira intervenção aórtica [1, 7]. Os doentes com cirurgia profilática prévia da raiz têm risco substancial de dissecção tipo B, mesmo com a aorta descendente pouco dilatada; os preditores de crescimento e de eventos distais são o diâmetro, a menor distensibilidade, o índice de tortuosidade aórtica e a substituição prévia da raiz [1]. A taxa de reintervenção é de 86% após dissecção tipo B inicial, contra 42% após dissecção tipo A [1]. A tortuosidade das artérias vertebrais existe na SMF, mas é muito mais prevalente na SLD [1].

As válvulas auriculoventriculares são as mais atingidas, com espessamento, prolapso e insuficiência mitral e tricúspide [1]. O prolapso mitral com insuficiência cardíaca é a principal causa de morbimortalidade cardiovascular — e a principal indicação cirúrgica — nas crianças com formas graves; na maioria dos adultos com prolapso, a insuficiência é tolerável e pouco progressiva [4]. A insuficiência aórtica resulta habitualmente do estiramento do anel [1]. Descreveu-se disfunção sistólica e diastólica ligeira do ventrículo esquerdo não explicada por doença valvular, arritmias e morte súbita com frequência aumentada, pelo que doentes com palpitações devem ser estudados com Holter [1]. A fadiga relaciona-se, pelo menos em parte, com intolerância ortostática, que pode ser contrariada por manobras de contrapressão (cruzar as pernas, contrair os músculos) [1]. Ocasionalmente ocorrem aneurismas intracranianos, calcificação do anel mitral e miocardiopatia [7].

Olho

A ectopia lentis, frequentemente bilateral, simétrica e com deslocação superior (embora possa ocorrer em qualquer direção), é critério major e surge em cerca de 60% dos doentes; deve sempre fazer pensar em SMF quando não há traumatismo [1, 7]. Aparece habitualmente na infância (frequentemente em idade pré-escolar) e pode progredir lentamente [1]. A miopia, muitas vezes rapidamente progressiva na infância, é o achado ocular mais frequente e associa-se a aumento do comprimento axial do globo, córnea plana, hipoplasia da íris ou do músculo ciliar (com miose reduzida) e risco aumentado de descolamento da retina, glaucoma e catarata precoce [1, 4, 7]. O exame com lâmpada de fenda após dilatação pupilar máxima é indispensável [4].

Esqueleto e crescimento

O crescimento excessivo dos ossos longos produz membros desproporcionadamente longos em relação ao tronco, com aumento da razão envergadura/altura (>1,05 no adulto) e redução da razão segmento superior/segmento inferior (<0,85 em adultos caucasianos; <0,75 em afro-americanos) [4, 7]. Os doentes são mais altos do que o previsto para a família, mas não necessariamente altos face à população (Figura 19.6 do CARDIO ilustra uma criança de 8 anos com SMF da mesma altura que a irmã dois anos mais velha) [1]. Os dados de crescimento do SMITH indicam comprimento médio ao nascimento de 53 cm e estatura final de 191 cm nos homens, e 52,5 cm e 175 cm nas mulheres, com pico de velocidade de crescimento 2,4 anos (rapazes) e 2,7 anos (raparigas) mais cedo e menarca média aos 11,7 anos [7]. A aracnodactilia e a hipermobilidade articular produzem os sinais do punho (Walker-Murdoch: sobreposição completa da falange distal do polegar e do quinto dedo à volta do punho contralateral) e do polegar (Steinberg: a falange distal do polegar ultrapassa o bordo cubital da mão fechada) [1, 3, 46]. O crescimento excessivo das costelas causa pectus excavatum ou carinatum; a escoliose (~60%) pode ser grave e progressiva e causar dor e restrição respiratória; existem pé plano com deformidade do retropé, protrusão acetabular com erosão acelerada, extensão reduzida do cotovelo (<170°) e, paradoxalmente, alguma redução da mobilidade dos dedos e pé cavo [1, 4, 7]. A face é longa e estreita, com dolicocefalia, enoftalmia, fendas palpebrais descendentes, hipoplasia malar e retrognatia, palato alto e estreito e apinhamento dentário [1, 7]. As alterações esqueléticas emergem e progridem nos períodos de crescimento rápido [1].

Pulmão, dura-máter, pele e outros

Podem existir alargamento dos espaços aéreos distais e bolhas apicais, com risco de pneumotórax espontâneo; o volume residual aumentado reduz a capacidade aeróbia [1, 4, 7]. Quase um em cada três doentes tem pelo menos apneia obstrutiva do sono ligeira, relacionada com eventos aórticos num estudo [1]. A ectasia dural lombossagrada (cerca de dois terços dos doentes) é muitas vezes assintomática, mas pode causar lombalgia, dor e parestesias proximais dos membros inferiores, dor genital ou retal, erosão óssea, compressão nervosa e fístulas de líquido cefalorraquidiano com cefaleia postural [1, 4, 7]. A pele tem textura normal na maioria, mas surgem estrias atróficas em locais não sujeitos a estiramento (região lombar, face anterior e posterior dos ombros), hérnias inguinais e umbilicais e hérnias recorrentes ou incisionais; a hipoplasia muscular e do tecido adiposo contribui para o aspeto astênico [1, 7]. A inteligência é normal; o SMITH refere dificuldades de aprendizagem e défice de atenção em 42% de 19 crianças com QI normal, e a declaração VASCERN/AEPC estima que até 50% dos doentes pediátricos tenham défices neuropsicológicos, incluindo perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) [7, 15]. Quando há défice intelectual, deve suspeitar-se de deleção contígua envolvendo FBN1 ou de outro diagnóstico [7, 28]. A grande maioria dos doentes com mais de 13 anos refere autoimagem positiva [4].

Forma precoce e rapidamente progressiva («SMF neonatal»)

A SMF grave diagnosticada nos primeiros três meses de vida resulta de variantes pontuais ou pequenas deleções no terço médio da proteína (exões 25–32) [7]. Cerca de 80% têm defeitos cardíacos graves (prolapso mitral, insuficiência valvular, dilatação da raiz) frequentemente com insuficiência cardíaca; 64% têm contraturas congénitas; são frequentes uma face característica, dolicocefalia, palato alto, micrognatia, hiperlaxidão, aracnodactilia, pé plano, deformidade torácica, iridodonese, megalocórnea e luxação do cristalino; 14% morrem no primeiro ano [7]. O GeneReviews e o Oxford Desk Reference consideram que o termo «neonatal» não define uma categoria discreta, mas o extremo de um contínuo, e preferem as designações «início precoce» e «rapidamente progressiva» [4, 28].

3.2. Distúrbios relacionados com FBN1 não-Marfan

A ectopia lentis familiar (síndrome de ectopia lentis) combina luxação do cristalino com traços esqueléticos subtis e variante FBN1 não associada a dilatação aórtica, ou sem variante identificada [11, 28]. O fenótipo MASS (Mitral valve, Aorta, Skeleton, Skin) reúne prolapso mitral, miopia, dilatação aórtica limítrofe e não progressiva (Z <2), traços esqueléticos (escore sistémico <5 com pelo menos um traço esquelético) e estrias, sem ectopia lentis; a síndrome do prolapso mitral corresponde a prolapso mitral sem dilatação aórtica, escore sistémico <5 e sem ectopia lentis [11, 28]. Distinguir o fenótipo MASS de uma SMF «emergente» num caso esporádico, sobretudo em crianças, é difícil, e um estudo mostrou que a dilatação aórtica nestas entidades é ligeira e não progride [1, 4]. Existem também raros indivíduos com doença predominantemente mitral ou aórtica e manifestações sistémicas mínimas [4].

A síndrome de Weill-Marchesani caracteriza-se por microesferofaquia (cristalino pequeno e esférico), que causa miopia lenticular — habitualmente o primeiro achado —, ectopia lentis com deslocação inferior e glaucoma por bloqueio pupilar, que pode levar à cegueira; a idade média de reconhecimento do problema ocular é 7,5 anos, e a perda de visão é mais precoce e grave do que noutras síndromes de luxação do cristalino [5]. A estatura adulta é de 142–169 cm nos homens e 130–157 cm nas mulheres, com braquidactilia, metacarpos curtos, rigidez articular progressiva, pele espessa e constituição «pseudomuscular»; há cardiopatias (canal arterial, estenose pulmonar ou aórtica, prolapso mitral), QT prolongado e défice intelectual ligeiro em 11% a 17% [5]. A prevalência estimada é de 1:100.000; as formas dominante (FBN1) e recessiva (ADAMTS10, ADAMTS17, LTBP2) são clinicamente indistinguíveis [5, 65].

A displasia acromícrica manifesta-se na primeira infância por baixa estatura (estatura final 115–140 cm), face redonda com fendas palpebrais estreitas, nariz curto e bulboso, lábio superior proeminente, mãos e pés curtos, rigidez articular (sobretudo dos dedos), infeções respiratórias altas frequentes, voz rouca e síndrome do túnel cárpico; radiologicamente há ossos tubulares curtos com entalhe interno do 2.º e externo do 5.º metacarpo, idade óssea atrasada e epífises femorais proximais pequenas [44, 55]. Descreveram-se cardiopatias congénitas, mas não espessamento valvular progressivo [55]. A displasia geleofísica (do grego «natureza feliz», pela face cheia) apresenta-se ao nascimento com baixa estatura (adulto 140–150 cm), mãos e pés curtos, contraturas, pele espessa, hepatomegalia e, de forma decisiva para o prognóstico, espessamento valvular cardíaco progressivo e estreitamento traqueal; no SMITH, de cerca de 25 casos, duas crianças morreram de estenose traqueal aos 3 e 4 anos e três de insuficiência cardíaca valvular aos 5 meses, 1 ano e 5 anos [52, 55]. A forma recessiva (ADAMTSL2) é a original; o OMIM reconhece também as formas dominantes por FBN1 (tipo 2) e LTBP3 (tipo 3), e foram descritas inclusões semelhantes a lisossomas na pele, traqueia, fígado, cartilagem e válvulas [52, 55]. A síndrome da pele rígida é uma esclerodermia congénita com pele endurecida, nódulos cutâneos, contraturas, estatura relativamente baixa e neuropatias de compressão [44, 53]. A síndrome de Marfan-lipodistrofia (síndrome marfanoide-progeroide-lipodistrofia) associa traços marfanoides, lipodistrofia congénita e face progeroide [4, 48].

3.3. Síndrome de Loeys-Dietz

A SLD é um espectro que vai desde apresentações sindrómicas graves na criança pequena até aneurisma isolado da aorta torácica no adulto, com variabilidade intrafamiliar marcada mesmo para a mesma variante [1, 3]. Os relatos iniciais da SLD tipos 1 e 2 indicavam idade média de morte de 26 anos (dissecção aórtica e hemorragia cerebral), número provavelmente enviesado pela gravidade dos primeiros doentes; séries posteriores mostram velocidades médias de crescimento da raiz semelhantes às da SMF, e a extensão dos traços craniofaciais e esqueléticos é um indicador da gravidade aórtica, sobretudo em mulheres de pequena estatura com variantes TGFBR2 [1]. Na série francesa de 71 doentes com variante TGFBR2 comparados com 243 com FBN1, a proporção com dilatação aórtica (78% vs. 79%), a idade de cirurgia e a de dissecção foram semelhantes; a dilatação, a dissecção ou a morte súbita foram, porém, o evento índice em 65% das famílias TGFBR2, contra 32% das famílias FBN1, e a mortalidade foi maior antes do diagnóstico, igualando-se depois de reconhecida a doença [66]. A revisão sistemática de Gouda e colaboradores reuniu 3.896 casos: as manifestações mais relatadas foram aneurismas e dissecções aórticas, tortuosidade arterial, palato alto, úvula anormal e hipertelorismo; a SLD2 parece ter doença aórtica mais agressiva, a SLD3 mais prolapso mitral e artrite, e as SLD4 e SLD5 menor envolvimento musculosquelético e cardiovascular [56].

Sistema cardiovascular

A dilatação da raiz existe em mais de 95% dos probandos e a raiz é o local mais frequente de dissecção [3]. Cerca de 50% dos doentes têm aneurismas noutras artérias, não detetáveis por ecocardiografia — subclávias, renais, mesentérica superior, hepáticas, coronárias, ilíacas e vasos do pescoço e intracranianos —, e a dissecção tipo A foi descrita a partir dos 3 meses (CARDIO) ou dos 6 meses de idade (GeneReviews) [1, 3]. A dissecção ocorre em diâmetros considerados seguros noutras doenças (≤45 mm) ou sem dilatação prévia, exceto na SLD5, em que não foram descritas dissecções precoces ou em diâmetros pequenos [1]. A tortuosidade arterial, sobretudo das artérias vertebrais e carótidas, está presente na maioria e a sua gravidade correlaciona-se com o grau de dilatação aórtica e com menor idade à dissecção, cirurgia e morte [1, 3]. Raramente ocorre dissecção carotídea ou vertebral, ou hemorragia cerebral, sem envolvimento aórtico [3]. O prolapso mitral é menos frequente do que na SMF; o canal arterial persistente, a comunicação interauricular e a válvula aórtica bicúspide são pelo menos cinco vezes mais frequentes do que na população geral [3, 67]. Na SLD3 descreveram-se fibrilhação auricular (24%) e hipertrofia ventricular esquerda (18%), e na SLD1 disfunção sistólica ventricular esquerda [1].

Esqueleto, crânio e face

O crescimento excessivo é menos pronunciado do que na SMF e afeta mais os dedos do que os ossos longos; os sinais do punho e do polegar coexistem em cerca de um terço dos doentes, e a protrusão acetabular também em cerca de um terço [3]. São característicos o pé boto, a camptodactilia e outras contraturas, ao lado de hipermobilidade com luxação congénita da anca e subluxações recorrentes [1, 3]. As anomalias da coluna cervical (malformação ou instabilidade) foram encontradas em 51% dos doentes com SLD1 e SLD2 na série de MacCarrick; o GeneReviews estima que pelo menos 15% tenham anomalias estruturais e pelo menos 25% instabilidade cervical [1, 3]. Há maior incidência de osteoporose, fraturas e atraso de consolidação [3]. A tríade distintiva face à SMF é hipertelorismo, fenda palatina ou úvula bífida (esta, a forma mínima de fenda, pode ser apenas larga ou com rafe mediana) e tortuosidade arterial; a craniossinostose envolve mais frequentemente a sutura sagital (dolicocefalia), mas também a coronal e a metópica [1, 3]. Os traços craniofaciais podem ser subtis ou ausentes; na terminologia antiga, o subtipo A tinha traços craniofaciais graves e o subtipo B traços ligeiros ou ausentes, ambos com risco vascular disseminado e coexistindo na mesma família [1, 28].

Pele, alergia, aparelho digestivo, olho e outros

A pele é aveludada, fina e translúcida, com veias visíveis no tórax, equimoses fáceis, cicatrização lenta e cicatrizes distróficas, além de mília facial — achados que se sobrepõem aos da síndrome de Ehlers-Danlos vascular [1, 3]. Existe predisposição alérgica e inflamatória: asma, alergia alimentar, eczema, rinite alérgica, esofagite e gastrite eosinofílicas e doença inflamatória intestinal, com IgE, eosinófilos e citocinas Th2 elevados em alguns doentes [1, 3]. As crianças apresentam com frequência atraso de crescimento e obstipação [1]. A miopia é menos frequente e menos grave do que na SMF; há estrabismo, escleróticas azuladas e, raramente, descolamento da retina; a ectopia lentis não ocorre, salvo raríssimos relatos de significado incerto [3]. Pneumotórax, ectasia dural (com frequência semelhante à da SMF), malformação de Chiari tipo I, hidrocefalia, hérnias e rotura espontânea do baço, do intestino e do útero gravídico completam o quadro [1, 3]. O atraso do desenvolvimento, quando presente, associa-se a craniossinostose ou hidrocefalia, sendo raramente uma manifestação primária [3].

Particularidades por gene

Na SLD3 (SMAD3), a osteoartrite precoce — coluna, mãos/punhos e joelhos —, a osteocondrite dissecante, as lesões meniscais e a degeneração discal são características e podem ser a queixa de apresentação [1, 34]. Contudo, vários portadores não têm osteoartrite, e na coorte do Montalcino Aortic Consortium (212 indivíduos, 51 variantes) os eventos aórticos ocorreram em 37% (70% dissecções), o risco cumulativo atingiu 50% aos 54 anos, a idade mediana do primeiro evento foi 42 anos nas variantes missense MH2 contra 49 anos nas haploinsuficientes, e não houve eventos na infância [1, 68]. Na SLD3 descreveram-se também cãibras, parestesias, hipostesia e alterações da marcha [1]. Na SLD4 (TGFB2) e na SLD5 (TGFB3) os fenótipos aórticos parecem menos graves e a não-penetrância mais frequente, e na SLD5 não se observou tortuosidade arterial [1]. A SLD5 foi definida em 43 doentes de 11 famílias com aneurismas torácicos e abdominais, doença mitral, fenda palatina, úvula bífida, crescimento esquelético excessivo, instabilidade cervical e pé boto [37]. A SLD6 (SMAD2) tem fenótipo cardiovascular variável, incluindo cardiopatia congénita [3]. A síndrome VISS (IPO8, recessiva) associa aneurisma precoce da aorta torácica, atraso motor, hiperlaxidão, dismorfia craniofacial e disfunção imunitária [38].

3.4. HTAD não sindrómica

O diagnóstico de HTAD não sindrómica exige dilatação e/ou dissecção familiar da aorta torácica, na ausência de SMF, SLD, síndrome de Ehlers-Danlos vascular ou outros traços sindrómicos e de causas secundárias como a aterosclerose [1]. Na maioria, a dilatação dos seios de Valsalva e/ou da aorta ascendente precede a dissecção, mas a dissecção pode ocorrer muito abaixo dos limiares convencionais; os doentes com HTAD familiar apresentam-se mais jovens do que os casos não familiares, mas mais velhos do que os doentes com SMF, e a velocidade de crescimento foi superior nos casos familiares [1]. A apresentação é, na maioria, uma dissecção aguda, e a anamnese familiar deve incluir doença arterial intracraniana, doença coronária precoce, cardiopatia congénita (coartação, canal arterial) e válvula aórtica bicúspide [1]. Os fatores adicionais de risco incluem tabagismo, hipertensão, exercício extenuante e válvula bicúspide [1].

Tabela 5. Fenótipos gene-específicos da HTAD não sindrómica [1, 2, 41, 42, 58, 59, 61, 62, 69]

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento precoce é decisivo, porque a cirurgia profilática previne a dissecção e a rotura [1, 7]. O médico deve pensar numa aortopatia hereditária nas seguintes situações:

• Aneurisma da raiz ou da aorta ascendente, ou dissecção tipo A, em idade jovem — a aterosclerose é causa infrequente de aneurisma ascendente; o CARDIO define como grupo de alto risco de predisposição genética o aneurisma torácico ≥45 mm ou a dissecção diagnosticados antes dos 50 anos, ou entre os 50 e os 60 anos sem hipertensão, ou com história familiar positiva, ou com traços sindrómicos, e baseia a indicação de estudo genético num fluxograma (adaptado da rede VASCERN) que conjuga idade, escore Z da raiz e hipertensão; o GeneReviews salienta a doença antes dos 60 anos [1, 2].
• Dissecção tipo B num jovem, sobretudo com história familiar — sugere ACTA2 ou PRKG1 [1, 69].
• Ectopia lentis não traumática — exige excluir SMF (e homocistinúria), sendo a luxação do cristalino exclusiva das variantes FBN1 entre as aortopatias [1].
• Tríade hipertelorismo + úvula bífida/fenda palatina + tortuosidade arterial, craniossinostose, pé boto, pele translúcida, alergias e esofagite eosinofílica — SLD [1, 3].
• Osteoartrite ou osteocondrite dissecante precoces com aneurisma — SLD3; 20% dos doentes que se apresentaram com queixas articulares morreram subitamente de dissecção [1, 70].
• Midríase congénita fixa com canal arterial no recém-nascido — ACTA2 p.Arg179 [1, 59].
• Canal arterial persistente com aneurisma familiar — MYH11 [1].
• Livedo reticularis, flóculos da íris, AVC ou doença coronária precoces com aneurisma — ACTA2 [1].
• História familiar de aneurisma, dissecção, morte súbita inexplicada antes dos 60 anos, aneurismas noutras artérias ou cirurgia valvular precoce [2, 28].
• Pneumotórax espontâneo, estrias atípicas, hérnias recorrentes, escoliose e pectus num adolescente alto — calcular o escore sistémico [11, 28].
• Lactente «longo e mole» com contraturas, aracnodactilia e valvulopatia rapidamente progressiva — SMF de início precoce [7, 28].
• Baixa estatura com mãos curtas, rigidez articular e pele espessa, sobretudo com microesferofaquia, espessamento valvular ou estenose traqueal — fibrilinopatias «baixas» [44, 55].

O PNDS francês de 2025 organiza a suspeita em três situações de entrada: na criança, a ectopia do cristalino, sobretudo a partir do estádio 2, ou a miopia forte e progressiva, que apontam primeiro para FBN1; no adolescente, o morfotipo (estatura alta, aracnodactilia, pectus, escoliose rapidamente evolutiva, pés planos ou cavos, envergadura aumentada, dismorfia facial); e, geralmente no adulto, a dilatação ou dissecção aórtica antes dos 60 anos sem outra causa (hipertensão, válvula bicúspide), sobretudo com história familiar de doença aórtica ou de morte súbita jovem [6]. Perante qualquer uma delas, o protocolo manda procurar os sinais das outras duas e construir a árvore genealógica antes de pedir o teste genético [6]. A classificação da ectopia do cristalino reproduzida no PNDS tem seis estádios: 0, normal; 1, deslocamento anteroposterior; 2, deslocamento anteroposterior e superior; 3, subluxação anteroposterior; 4, subluxação com estiramento; 5, luxação com rutura [6]. A suspeita chega também por outras especialidades: dermatologia (estrias em localização atípica, como os ombros), pneumologia (pneumotórax recidivante com sinais esqueléticos), medicina vascular e radiologia (aneurisma, dissecção ou tortuosidade arterial periférica) [6]. Para os sinais esqueléticos, uma escoliose acima de 20° ou um pectus isolados não justificam consulta em centro de referência; esta justifica-se quando se associam pelo menos três dos seguintes: sinal do punho, sinal do polegar, deformidade do retropé, pé plano, razão segmento superior/inferior <0,86, razão envergadura/altura >1,05, extensão do cotovelo <170°, escoliose ou cifose, e pectus excavatum ou carinatum [6]. Alguns sinais orientam de imediato para um gene: úvula bífida, hipertelorismo, tortuosidade dos troncos supra-aórticos e artrose precoce para a via do TGF-β; livedo reticularis e flóculos da íris para ACTA2 [6].

4.1. Sinais de alarme que exigem atuação urgente

A dissecção aórtica manifesta-se por dor torácica súbita e intensa, que migra para o pescoço, dorso, abdómen ou membros, podendo acompanhar-se de náuseas, vómitos, dispneia e colapso; exige ativação do serviço de emergência e transporte para hospital com angiotomografia (angio-TC), angiorressonância (angio-RM) ou ecocardiografia transesofágica [28]. Na mortalidade da dissecção tipo A não tratada, o risco histórico era de 1% a 2% por hora nas primeiras 48 horas, e a maioria das mortes fora do hospital resulta de rotura retrógrada para o pericárdio com tamponamento [2]. A perda súbita do campo visual sugere descolamento da retina, e a dor torácica, cervical ou dorsal agravada pela inspiração sugere pneumotórax; ambas exigem avaliação urgente [28]. Na síndrome de Ehlers-Danlos vascular, que integra o diagnóstico diferencial, qualquer dor súbita invulgar requer investigação imagiológica imediata [1]. Na síntese destinada ao médico assistente, o PNDS francês ordena o raciocínio perante dor torácica num doente com SMF ou síndrome aparentada: pensar primeiro em dissecção aórtica e depois em pneumotórax; a perceção súbita de um véu no campo visual ou a dor ocular exigem consulta oftalmológica urgente, e a baixa da acuidade visual ou o desconforto ocular na criança obrigam a procurar ectopia do cristalino ou miopia forte [6]. Em França existe um cartão de cuidados e de urgência próprio, elaborado pelo Ministério da Saúde com o centro de referência, a Orphanet e a associação MARFANS, disponível nos centros, e uma ficha de urgência da Orphanet para a SMF e as síndromes aparentadas [6].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Avaliação clínica inicial

A anamnese deve incluir uma árvore genealógica de três gerações com perguntas dirigidas à estatura dos pais, deformidades torácicas, escoliose, problemas oculares (luxação do cristalino, miopia, catarata, glaucoma, descolamento da retina), aneurisma ou dissecção e sua localização, cirurgia valvular, morte súbita jovem, hipermobilidade e luxações, apinhamento dentário e tratamento ortodôntico, hérnias, equimoses e cicatrizes anómalas, estrias e pneumotórax [28]. O exame físico regista altura, peso, envergadura, segmento inferior e superfície corporal; cor das escleróticas; distâncias intercantais e interpupilar; forma da cabeça e da face, palato e úvula; aracnodactilia, sinais do punho e do polegar, contraturas; escore de Beighton; tórax, coluna, pele e pés [28]. Os exames de base são o ecocardiograma com nomogramas de idade e superfície corporal, o exame oftalmológico com lâmpada de fenda, o estudo molecular e, quando apropriado, a homocisteína plasmática; a angio-RM ou angio-TC torácica é indicada em adultos com SMF, em jovens com diagnóstico ambíguo e quando se suspeita de doença vascular difusa [28].

Os diâmetros aórticos medem-se perpendicularmente ao eixo do fluxo, em pontos anatómicos reprodutíveis; as medições ecocardiográficas tendem a ser menores do que as de TC ou RM [2]. A declaração pediátrica VASCERN/AEPC recomenda medir a aorta em sete níveis (anel, seios, junção sinotubular, ascendente, arco, descendente e abdominal), pelo método «bordo interno a bordo interno» em sístole com escores Z de Lopez, ou, alternativamente, «bordo de ataque a bordo de ataque» em diástole com os nomogramas de Campens, mantendo sempre o mesmo método no seguimento [15]. O apêndice do Oxford Desk Reference reproduz os nomogramas bidimensionais de Roman (1989), que alertam para o sobrediagnóstico de dilatação quando se aplicam dados bidimensionais a nomogramas em modo M [64]. Em doentes com estatura muito diferente da média, a indexação à superfície corporal (aortic size index) ou à altura é mais adequada [2].

O PNDS francês torna sistemáticos na avaliação inicial o ecocardiograma, o eletrocardiograma, o exame oftalmológico e a radiografia da coluna [6]. No ecocardiograma, os diâmetros medem-se nos seios de Valsalva, na junção sinotubular, na aorta ascendente, no arco, na aorta descendente e na aorta abdominal, de preferência com um corte de eixo curto; o anel mede-se de bordo de fuga a bordo de ataque (diâmetro interno) e os seios, a junção e a aorta ascendente de bordo de ataque a bordo de ataque, incluindo a parede anterior [6]. A interpretação faz-se em escore Z segundo o sexo, a idade, a altura e o peso, que deve constar do relatório: o nomograma de Campens é a referência; o de Devereux, baseado só na altura, usa-se na obesidade ou no morfotipo muito longilíneo; abaixo dos 18 anos usa-se o nomograma de Gautier, com medição em diástole; e o resultado é tanto mais fiável quanto mais concordantes forem os nomogramas [6]. O protocolo considera haver dilatação acima de Z 2,5 no adulto e de Z 3 na criança, limiares de relatório distintos dos limiares de Ghent (Z ≥2 aos 20 anos ou mais e Z ≥3 abaixo dos 20 anos), que o mesmo PNDS reproduz nos critérios diagnósticos [6] [11]. O ecocardiograma procura também válvula aórtica bicúspide, prolapso mitral, canal arterial persistente e comunicação interauricular, e avalia a função ventricular esquerda [6]. No adulto, faz-se no balanço inicial angio-TC ou angio-RM toracoabdominal sincronizada com o ECG, alargada da cabeça à pelve se a causa não for FBN1, que valida os diâmetros ecocardiográficos, serve de exame de referência e procura aneurismas extra-aórticos [6]. O ECG procura alterações da repolarização (QT longo); o exame oftalmológico inclui refração, lâmpada de fenda e fundo do olho com retina periférica, eventualmente com ecografia ocular e medição do comprimento axial; e a radiografia de toda a coluna de face e perfil, de preferência em sistema EOS, inclui as cabeças femorais, para medir o ângulo de Cobb, o perfil sagital e a protrusão acetabular [6]. São opcionais a homocisteína plasmática (sinais esqueléticos, atraso do desenvolvimento ou ectopia), a idade óssea na estatura alta, para prever a altura final, e, na idade adulta, a imagem dos vasos cerebrais nas formas familiares de aneurisma e nas formas sindrómicas não-FBN1, que procura tortuosidade, de valor prognóstico, e aneurismas [6].

5.2. Síndrome de Marfan: nosologia de Ghent revista (2010)

A nosologia de 2010 assenta em duas manifestações cardinais — a dilatação/dissecção da raiz aórtica e a ectopia lentis — e no resultado molecular de FBN1; as restantes manifestações integram um escore sistémico [1, 11].

Tabela 6. Critérios de Ghent revistos para o diagnóstico de SMF [11, 28, 46]

Entidades alternativas definidas pela mesma nosologia: síndrome de ectopia lentis (ectopia lentis com ou sem traços sistémicos e variante FBN1 não associada a dilatação aórtica, ou sem variante); fenótipo MASS (Z <2 e escore sistémico <5 com pelo menos um traço esquelético, sem ectopia lentis); síndrome do prolapso mitral (prolapso mitral, Z <2, escore <5, sem ectopia lentis) [11, 28].

Tabela 7. Escore sistémico (máximo 20 pontos; ≥7 contribui para o diagnóstico) [1, 4, 11, 46]

Na prática, a ectasia dural avalia-se por RM ou TC lombossagrada (o SGRT sugere RM de toda a coluna), a protrusão acetabular e o pé plano por radiografia, e o pneumotórax por radiografia do tórax [1, 46]. Nas crianças e adolescentes (<20 anos) que ainda não preenchem critérios, sugerem-se designações provisórias: «doença do tecido conjuntivo inespecífica» se o escore sistémico for <7 e/ou o escore Z da raiz limítrofe (<3) sem variante FBN1, até que o seguimento ecocardiográfico demonstre Z ≥3; e «SMF potencial» se uma variante FBN1 nunca associada a dilatação aórtica for identificada num caso esporádico com Z <3 [4, 7]. O CARDIO lembra que o diagnóstico continua a ser essencialmente clínico e que alguns doentes precisam de seguimento antes de um juízo definitivo, e o SMITH sublinha que a revisão de 2010 deu mais peso às manifestações cardiovasculares e oculares e aos estudos moleculares do que os critérios de Ghent de 1996 [1, 7].

5.3. Síndrome de Loeys-Dietz

Não existem critérios clínicos de consenso [1, 3]. O diagnóstico molecular estabelece-se num probando com variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em SMAD2, SMAD3, TGFB2, TGFB3, TGFBR1 ou TGFBR2, ou bialélica em IPO8, e qualquer um de: dilatação da raiz (Z ≥2) ou dissecção tipo A; outros traços característicos (craniofaciais, esqueléticos, cutâneos ou vasculares — sobretudo tortuosidade dos vasos da cabeça e pescoço e aneurismas de artérias musculares de médio e grande calibre); ou história familiar de SLD estabelecida [3]. Uma variante de significado incerto (VUS) não confirma nem exclui o diagnóstico [3]. A avaliação de extensão exige angio-RM ou angio-TC com reconstrução tridimensional da cabeça à pelve [3].

5.4. HTAD não sindrómica

O diagnóstico de HTAD pode estabelecer-se perante: (1) variante patogénica de elevada penetrância num gene HTAD; (2) doença aórtica torácica com um ou mais familiares afetados; ou (3) doença aórtica torácica com traços específicos de uma síndrome associada [2]. A avaliação do probando integra história clínica (hipertensão mal controlada, dislipidemia, apneia do sono, exercício isométrico excessivo, tabagismo), exame físico dirigido a traços sindrómicos, história familiar de três gerações com revisão de registos (incluindo histopatologia aórtica de autópsia) e imagem aórtica e arterial [2]. As diretrizes europeias de 2024 recomendam que os doentes com suspeita de aortopatia genética sejam avaliados em centros especializados, que se estude toda a aorta e outros territórios vasculares, e que, quando a suspeita de causa genética é forte mas o estudo é negativo, se considere uma reavaliação genética ao fim de 3 a 5 anos [13, 45].

5.5. Estratégia molecular

Tabela 8. Rendimento e estratégia dos testes moleculares [1–4, 63]

Um painel maior aumenta a probabilidade de diagnóstico, mas também de VUS, que surgem em cerca de 20% dos doentes testados; os doentes com dissecção torácica precoce esporádica têm patogénicas em 9% e VUS em genes HTAD em até 28% [1]. Na coorte europeia de 2026, os portadores de variantes (provavelmente) patogénicas tiveram dissecção mais jovem e risco cerca de duas vezes maior em qualquer idade (HR 1,98), os portadores de COL3A1 tiveram idade mediana de dissecção de 22 anos, e os doentes com mais de uma VUS dissecaram mais cedo [63]. As listas de genes «nucleares» e «adicionais» para HTAD e a curadoria ClinGen orientam a composição dos painéis [1, 26].

Em França, o PNDS de 2025 prevê o estudo por painel de cerca de quarenta genes, por sequenciação de nova geração, num laboratório perito, eventualmente completado por genoma no Plano França Medicina Genómica quando o painel é negativo nas formas familiares ou nas formas esporádicas sindrómicas; a probabilidade de diagnóstico é maior no doente jovem, na forma sindrómica completa e quando os sinais não se explicam por outra doença [6]. A prescrição segue o artigo L. 1131-2 do Código da Saúde Pública francês: geneticista, conselheiro genético sob a sua responsabilidade, ou médico não geneticista que conheça a doença, as consequências familiares e a interpretação do resultado e que trabalhe com uma equipa de genética clínica [6]. A Tabela 8a resume as indicações do protocolo.

Tabela 8a. Indicações do estudo genético segundo o PNDS francês (2025) [6]

5.6. Algoritmo prático

1. Perante aneurisma da raiz/ascendente ou dissecção: medir e converter em escore Z; avaliar história familiar, exame físico e ocular; imagem de toda a aorta [1, 2].
2. Se ectopia lentis e dilatação aórtica: diagnóstico clínico de SMF; confirmar com FBN1 [11].
3. Se traços de SLD (hipertelorismo, úvula bífida, tortuosidade, craniossinostose, pé boto): painel HTAD e angio-RM/TC da cabeça à pelve [3].
4. Se ausência de traços sindrómicos: painel HTAD com genes definitivos/fortes; rastreio de familiares em primeiro grau por imagem, independentemente do resultado [2, 12].
5. Após identificação da variante: gestão gene-específica e teste em cascata; familiares sem a variante podem ter alta da vigilância [2].

O algoritmo de orientação do PNDS francês para a doença da aorta torácica separa os doentes pelos 60 anos: até essa idade, a dissecção aórtica e a dilatação sem hipertensão levam diretamente a um centro com experiência, e a dilatação com hipertensão só o justifica se o escore Z nos seios ou na aorta tubular for ≥3 ou houver outro fator de risco; acima dos 60 anos, o doente com Z ≥3 ou dissecção é orientado se não tiver hipertensão e, se a tiver, só na presença de outro fator de risco; nos restantes casos não se prossegue a investigação de doença hereditária da aorta [6].

5.7. Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

A cobertura depende do método e não apenas do gene. A sequenciação de FBN1 deteta variantes missense, nonsense, de splicing canónico e pequenas inserções/deleções, mas, consoante o método, pode não detetar deleções ou duplicações de um ou mais exões ou do gene inteiro, que exigem análise dirigida (MLPA, PCR quantitativa ou microarray dirigido) quando a sequenciação é negativa [4]. Os painéis diferem entre laboratórios na lista de genes e na sensibilidade por gene, e a composição deve seguir a curadoria ClinGen de validade gene-doença [4, 26]. As variantes intrónicas profundas e as alterações estruturais complexas escapam aos painéis e ao exoma e podem exigir genoma e, eventualmente, estudo de ARN [1, 2]. O DNA de leucócitos dos pais não deteta todos os casos de mosaicismo somático e nunca deteta o mosaicismo exclusivamente germinativo, o que justifica o risco de recorrência ligeiramente superior ao da população perante pais clinicamente normais [4]. Um teste negativo não exclui SMF quando os critérios clínicos de Ghent são preenchidos, nem exclui HTAD numa família com agregação de doença aórtica, porque o rendimento nas famílias não sindrómicas é de apenas 20% a 30%; nesses casos mantém-se o rastreio imagiológico dos familiares em primeiro grau e considera-se a reavaliação genética ao fim de 3 a 5 anos [2, 13].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a nomenclatura HGVS ao nível do cDNA e da proteína, a zigosidade (heterozigotia nos genes dominantes; bialélica, em homozigotia ou heterozigotia composta confirmada por estudo de fase, em IPO8), a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e as limitações do método [71]. Para FBN1 existem especificações da ClinGen aos critérios ACMG/AMP (FBN1 Variant Curation Expert Panel, versão 1.0, registo CSpec GN022, publicada e atualizada a 5/1/2022) [72]. Os transcritos MANE Select (versão 1.5) dos principais genes são: FBN1 NM_000138.5; TGFBR1 NM_004612.4; TGFBR2 NM_003242.6; SMAD2 NM_005901.6; SMAD3 NM_005902.4; TGFB2 NM_003238.6; TGFB3 NM_003239.5; IPO8 NM_006390.4; ACTA2 NM_001613.4; MYH11 NM_002474.3 (e NM_001040113.2 como MANE Plus Clinical); MYLK NM_053025.4; PRKG1 NM_006258.4; LOX NM_002317.7; MFAP5 NM_003480.4; e COL3A1 NM_000090.4 [73]. Quando a literatura usa outra numeração, ambas devem ser indicadas: a variante PRKG1 «c.530G>A (p.Arg177Gln)» corresponde a NM_006258.4:c.575G>A (p.Arg192Gln) no transcrito MANE [60]; as variantes ACTA2 p.Arg179His (NM_001613.4:c.536G>A) e MYLK p.Ser1759Pro e p.Arg1480Ter (NM_053025.4:c.5275T>C e c.4438C>T) já usam a numeração MANE no ClinVar [60]. Erros de transcrito também ocorrem em publicações: no caso real da secção 10.2, o artigo indica NM_006412.4, que é um transcrito de AGPAT2; no transcrito MANE de TGFBR1 (NM_004612.4), o codão 351 é GAC (aspartato), compatível com a notação c.1051G>T p.(Asp351Tyr) [60, 74].

Uma variante de significado incerto não é reclassificada como patogénica pela resposta ao tratamento médico nem por segregação parcial: na HTAD não sindrómica, a penetrância reduzida e dependente da idade e do sexo torna pouco informativos os familiares não afetados, e a segregação descreve-se como investigação até atingir o peso exigido pelos critérios [2, 71]. Uma VUS não deve ser usada no teste preditivo nem para dar alta da vigilância a familiares que não a herdaram; nestas famílias, a vigilância baseia-se na imagem [2, 3]. Na coorte europeia de dissecções, os doentes com mais de uma VUS dissecaram mais cedo, o que é um dado de investigação e não um critério de classificação individual [63].

6. Diagnóstico Diferencial

As entidades descritas sobrepõem-se clínica e geneticamente e devem constar reciprocamente no diagnóstico diferencial; o diagnóstico correto tem valor prognóstico e altera a gestão e o estilo de vida [1].

Tabela 9. Diagnóstico diferencial das aortopatias hereditárias e do habitus marfanoide [1, 2, 4, 28, 46, 75]

O PNDS francês organiza o diferencial pelo sinal de entrada (dilatação aórtica, ectopia do cristalino, pneumotórax recidivante, escoliose grave da criança, habitus marfanoide) e define habitus marfanoide como o conjunto de sinais esqueléticos, musculares e cutâneos isolados de tipo Marfan: estatura acima de 2 DP, dolicostenomelia, pectus carinatum ou excavatum, sinais do punho e do polegar, aracnodactilia, palato ogival, dolicocefalia, escoliose com ou sem espondilolistese, protrusão acetabular, hiperlaxidão ligamentar, pés planos ou valgos e estrias [6]. As linhas finais da Tabela 9 acrescentam as entidades que o protocolo inclui no diferencial por sinal de entrada [6].

A distinção entre SMF e SLD baseia-se na tríade hipertelorismo, fenda palatina/úvula bífida e tortuosidade arterial, na ausência de ectopia lentis e no crescimento excessivo menos marcado dos ossos longos na SLD [1]. O termo «Marfan tipo 2», usado em 2004 para doentes com variante TGFBR2, não deve ser utilizado; nenhum doente com variante TGFBR1/2 preencheu os critérios de Marfan quando se exige a ausência de traços discriminativos de SLD [3, 4]. Ainda assim, na série francesa, 10% dos doentes TGFBR2 preenchiam critérios internacionais de SMF, três deles com traços de SLD [66]. A síndrome de Shprintzen-Goldberg tem um défice intelectual e um atraso do desenvolvimento altamente penetrantes, com manifestações cardiovasculares menos frequentes e mais ligeiras do que na SMF ou na SLD; a sua causa é SKI (variantes missense agrupadas no domínio de ligação a R-SMAD do exão 1), e a ClinGen classifica como disputada a associação a FBN1 [4, 75, 79, 80].

Tabela 10. Comparação de traços clínicos entre SMF, SLD (por gene) e Shprintzen-Goldberg (− ausente; + presente; ++ mais frequentemente presente; +++ mais frequente) [4]; coluna SGS segundo a Tabela 3 do GeneReviews da SGS [76]

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Muitos aspetos do tratamento das aortopatias hereditárias derivam da experiência acumulada na SMF [1]. A gestão assenta em quatro pilares: vigilância imagiológica regular da aorta (e, consoante o gene, de toda a árvore arterial); redução do stress hemodinâmico com bloqueadores beta e/ou ARA II; modificação de fatores de risco e do estilo de vida; e cirurgia profilática no limiar adequado à entidade e ao gene [2, 12, 13]. A cirurgia profilática é a intervenção com maior impacto na sobrevida [1]. A equipa multidisciplinar inclui geneticista clínico, cardiologista, cirurgião cardiotorácico, oftalmologista e ortopedista, e o seguimento deve decorrer em centro terciário com experiência [1, 4, 13]. Nenhum fármaco tem indicação aprovada por agências reguladoras para a SMF, a SLD ou a HTAD; os bloqueadores beta e os ARA II estão aprovados para a hipertensão arterial, e o seu uso nestas doenças é fora de indicação aprovada, baseado em ensaios clínicos aleatorizados (SMF) e em consenso de peritos (restantes entidades) [2, 18–20].

Em França, o PNDS de 2025 confia a avaliação inicial a uma consulta multidisciplinar de centro de referência ou de competência e exige que o bloqueador beta ou o ARA II seja iniciado por cardiologista ou cardiologista pediátrico; o médico assistente assegura o seguimento, o rastreio e as doenças intercorrentes, com balanço pelo menos anual [6]. O recurso sistemático inclui médico assistente ou pediatra, cardiologista, oftalmologista (nas variantes FBN1), reumatologista ou ortopedista e geneticista; o recurso opcional estende-se a pneumologia, cirurgia cardíaca e vascular, medicina vascular, medicina física e de reabilitação, endocrinologia, neurologia, dermatologia, ginecologia e obstetrícia, radiologia, consulta da dor e medicina dentária e ortodontia; entre os profissionais não médicos contam-se fisioterapeuta, professor de atividade física adaptada, psicomotricista, terapeuta ocupacional, podologista, ortoprotésico, terapeuta da fala, conselheiro genético, enfermeiro e nutricionista [6]. O protocolo prevê hospital de dia para um balanço padronizado que reúne os vários intervenientes e acesso a psicólogo clínico desde o anúncio do diagnóstico, com doze sessões comparticipáveis pelo seguro de doença (dispositivo «Mon soutien psy») [6]. A educação terapêutica decorre nos centros, muitas vezes em grupo e por teleconferência, com doentes parceiros e a associação MARFANS, e é recomendada em especial no período de transição da adolescência para a idade adulta [6].

7.2. Terapêutica médica na síndrome de Marfan

Fundamento e evidência

Os bloqueadores beta reduzem a velocidade de dilatação aórtica ao diminuírem a pressão arterial e a força de ejeção ventricular, e são há décadas o tratamento padrão [1]. A hipótese do TGF-β levou ao estudo dos ARA II: depois do efeito do losartan no modelo murino [31], uma série de 18 crianças com dilatação grave refratária a outra terapêutica mostrou redução do crescimento da raiz de 3,54 ± 2,87 mm/ano para 0,46 ± 0,62 mm/ano sob ARA II (17 com losartan, 1 com irbesartan) [81]. Seguiram-se os ensaios aleatorizados resumidos na Tabela 11.

Tabela 11. Principais ensaios aleatorizados de ARA II e bloqueadores beta na SMF [1, 22, 50, 82–86]

Limites da comparação entre ensaios. Os ensaios não são diretamente comparáveis: os desfechos primários diferem (escore Z indexado à superfície corporal, diâmetro absoluto nos seios de Valsalva ou dilatação em qualquer segmento), tal como o método de imagem (ecocardiografia ou RM), a população (crianças e jovens no PHN; adultos, incluindo operados, no COMPARE; 86% sob bloqueador beta no Marfan Sartan) e o comparador (placebo, controlo aberto ou fármaco ativo) [22, 82–86]. Os resultados são médias de declives por grupo e não descrevem a evolução de cada doente; uma redução de 0,07 unidades Z por ano corresponde, em termos absolutos, a cerca de 0,2 unidades Z ao fim de três anos, e nenhum ensaio teve poder para demonstrar redução de dissecção, cirurgia ou morte [15, 22]. Os ensaios negativos (Marfan Sartan, Forteza e a ausência de superioridade no PHN) fazem parte da evidência e não devem ser omitidos; a estimativa do bloqueador beta face ao controlo na meta-análise é indireta, e os ensaios não permitem ordenar fármacos entre si além da comparação direta ARA II vs. bloqueador beta, que não mostrou diferença [22].

O COMPARE e o Marfan Sartan, apesar de testarem o mesmo fármaco, divergiram, o que se atribui a diferenças de desenho, população e dose de bloqueador beta [1]. A meta-análise de 2022 concluiu que, assumindo aditividade, a combinação de ARA II e bloqueador beta desde o diagnóstico daria reduções maiores do crescimento aórtico do que qualquer dos fármacos isolado [22]. Não existe demonstração de benefício em desfechos clínicos duros (dissecção, morte) com qualquer das classes [15]. O SMITH mantém os bloqueadores beta como primeira linha e o losartan para intolerância ou progressão, refletindo a literatura até 2019 [7], enquanto as diretrizes atuais tratam as duas classes como alternativas.

Recomendações das diretrizes

As diretrizes ACC/AHA 2022 recomendam um bloqueador beta ou um ARA II, em doses máximas toleradas, ou ambos, para reduzir a velocidade de dilatação aórtica na SMF [2, 12]. As diretrizes ESC 2024 recomendam igualmente bloqueadores beta ou ARA II em doses máximas toleradas [13, 45]. A declaração pediátrica europeia VASCERN/AEPC de 2024 recomenda iniciar tratamento quando o escore Z da raiz atinge 2; considerá-lo em crianças com diagnóstico confirmado e aorta normal mas com indicadores de fenótipo vascular agressivo (tortuosidade arterial, variante truncante ou com perda de cisteína em domínio cbEGF, história familiar de dissecção precoce); usar terapêutica combinada quando a raiz é ≥40 mm, o Z ≥5 ou o crescimento >5 mm/ano com aumento de Z de +1 DP/ano; titular até à dose máxima tolerada (eventualmente guiada pela redução da frequência cardíaca de base); considerar inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) apenas quando bloqueadores beta e ARA II estão contraindicados; e evitar bloqueadores dos canais de cálcio, que poderão aumentar o risco de eventos aórticos agudos [15]. Os autores notam que tratar todas as crianças independentemente da dilatação significaria tratamento desnecessário vitalício em cerca de 20%, dada a penetrância incompleta da dilatação [15]. O GeneReviews, por seu lado, inicia tratamento ao diagnóstico em qualquer idade (incluindo crianças sem dilatação se houver história familiar de envolvimento aórtico ou variante previamente associada a doença aórtica), visa doses altas independentemente da pressão arterial, otimiza um fármaco antes de associar outro e evita IECA e bloqueadores dos canais de cálcio por falta de evidência direta [4]. O CARDIO recomenda pressão sistólica inferior a 120 mmHg em todos os doentes com SMF e inferior a 110 mmHg após dissecção [1].

Tabela 12. Doses orais recomendadas na criança com SMF (declaração VASCERN/AEPC 2024) e doses de referência no adulto [15, 18–20, 83–85]

Na SMF todos estes fármacos são usados fora de indicação aprovada; as doses pediátricas provêm do consenso VASCERN/AEPC e as do adulto do rótulo para a hipertensão ou dos ensaios citados.

O PNDS francês de 2025 propõe o tratamento desde a confirmação do diagnóstico de SMF ou de síndrome aparentada em duas situações: quando há dilatação aórtica e, sem dilatação, a partir dos 4 anos nos portadores de variante patogénica ou provavelmente patogénica [6]. O tratamento mantém-se depois da cirurgia aórtica, porque só uma parte da aorta foi substituída, e durante a gravidez (exceto os ARA II), e não se interrompe depois do parto [6]. O protocolo recorda que o ensaio aleatorizado inicial usou propranolol, com bloqueio beta definido por frequência cardíaca limitada a 110/min no pico do esforço, e que o bisoprolol é hoje o bloqueador beta mais usado em França, apesar de não haver estudo específico com a dose plena; os bloqueadores beta podem causar hipotensão ortostática ou fadiga, que cedem com a redução da dose, e usam-se com prudência na asma grave, em articulação com o pneumologista [6]. Os ARA II são alternativa ou complemento dos bloqueadores beta fora da gravidez, com eficácia sugerida por meta-análise [6] [22]. Os bloqueadores dos canais de cálcio e os IECA deixaram de ser considerados tratamentos adequados para limitar a dilatação aórtica [6].

Tabela 12a. Esquemas do PNDS francês (2025) comparados com o consenso pediátrico europeu e com os rótulos [6, 15, 20, 87]

Divergências entre o PNDS e as outras fontes. (1) Início sem dilatação: o PNDS trata a partir dos 4 anos todos os portadores de variante patogénica ou provavelmente patogénica; a declaração VASCERN/AEPC inicia com Z ≥2 e só considera tratar a aorta normal perante indicadores de fenótipo agressivo, e o GeneReviews trata ao diagnóstico em qualquer idade [6] [4, 15]. (2) Bisoprolol: a dose plena do adulto no PNDS (10–20 mg/dia) coincide com o intervalo do rótulo americano para a hipertensão, enquanto o consenso pediátrico europeu fixa o máximo em 10 mg; o PNDS dá a dose inicial pediátrica, mas não um máximo [6] [15, 87]. (3) IECA: o PNDS exclui-os; o consenso pediátrico admite-os quando os bloqueadores beta e os ARA II estão contraindicados (Tabela 12) [6] [15].

Efeitos adversos e precauções

Os bloqueadores beta estão relativamente contraindicados na asma e, segundo a declaração pediátrica, no hiperinsulinismo ou com controlo glicémico difícil [15, 28]. O rótulo do atenolol contraindica-o na bradicardia sinusal, no bloqueio auriculoventricular de grau superior ao primeiro, no choque cardiogénico e na insuficiência cardíaca manifesta; desaconselha bloqueadores beta na doença broncospástica (o atenolol, relativamente seletivo β1, pode usar-se com precaução e na dose mínima); adverte contra a suspensão abrupta; e lista como efeitos mais frequentes bradicardia, extremidades frias, hipotensão postural, tonturas, fadiga, depressão e dispneia [19]. O atenolol atravessa a placenta, e a exposição a partir do segundo trimestre associa-se a recém-nascidos leves para a idade gestacional [19]. Os ARA II têm um aviso em caixa (boxed warning) de toxicidade fetal: devem ser suspensos logo que a gravidez é detetada, porque os fármacos que atuam no sistema renina-angiotensina no segundo e terceiro trimestres reduzem a função renal fetal, causam oligoâmnios, hipoplasia pulmonar, deformações esqueléticas, hipotensão e morte fetal ou neonatal [18, 20]. Os efeitos adversos mais frequentes do losartan (≥2% e acima do placebo) são tonturas, infeção respiratória alta, congestão nasal e lombalgia; os do irbesartan na hipertensão incluem diarreia, dispepsia e fadiga, e na nefropatia diabética hipercaliemia e tonturas ortostáticas [18, 20]. A declaração pediátrica considera contraindicação relativa aos ARA II as adolescentes sem contraceção e os lactentes com menos de 1 ano [15]. Na prática, a escolha do fármaco numa mulher em idade fértil deve ser discutida antes da conceção.

Fármacos e circunstâncias a evitar

Devem evitar-se: desportos de contacto e competitivos e exercício isométrico; atividades que causem dor ou lesão articular; estimulantes cardiovasculares, incluindo descongestionantes de uso regular e cafeína em excesso (que pode agravar arritmias); vasoconstritores como os triptanos; cirurgia refrativa LASIK; respiração contra resistência (instrumentos de sopro) ou ventilação com pressão positiva (mergulho com garrafa) quando há predisposição para pneumotórax; antibióticos fluoroquinolonas, pela evidência de agravamento da predisposição para aneurisma e dissecção; e classes anti-hipertensoras sem evidência direta na SMF (bloqueadores dos canais de cálcio, IECA) [4]. Na PHDA, os fármacos não estimulantes são considerados mais seguros; se forem necessários estimulantes, deve vigiar-se a frequência cardíaca e a pressão arterial e suspendê-los se surgir hipertensão [15].

Terapêuticas em investigação

O resveratrol, que reduziu o crescimento aórtico num modelo murino, foi testado num ensaio de braço único em 57 adultos com SMF: após 1,2 anos, os diâmetros da raiz mantiveram-se estáveis, com tendência não significativa para menor crescimento (p = 0,072), sendo necessário um ensaio aleatorizado [88]. A doxiciclina, inibidora de metaloproteinases, mostrou benefício apenas em modelos animais [89]. O alopurinol, proposto pelo seu efeito antioxidante com base em vários modelos murinos de SMF, recebeu da Comissão Europeia, em 25/03/2025, designação de medicamento órfão para o tratamento da SMF (EU/3/25/3041; requerente Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red) [23]. A revisão de 2026 que defende a sua associação ao tratamento padrão descreve essa designação como «aprovação», o que é impreciso: uma designação órfã reconhece critérios de raridade e de plausibilidade e não constitui autorização de introdução no mercado nem prova de eficácia [23, 24]. Uma carta de outubro de 2026 recomenda que futuros ensaios incluam rastreio de HLA-B*58:01 e da função renal e estratificação por sexo, dados os efeitos dimórficos observados nos modelos animais [90]. Na pesquisa do ClinicalTrials.gov de 6/10/2026 não se identificou ensaio registado de alopurinol na SMF, nem ensaios farmacológicos novos ou atualizados nos 12 meses anteriores para SMF ou SLD; os estudos intervencionais atualizados nesse período eram não farmacológicos, como um programa de atividade física adaptada em crianças e adolescentes (NCT05838235, em recrutamento) e um estudo de cetose nutricional (NCT07495267, ainda sem recrutamento) [91]. A ausência de registos não prova que não existam ensaios noutros registos.

7.3. Cirurgia na síndrome de Marfan

Tabela 13. Limiares para cirurgia profilática da raiz/aorta ascendente na SMF [1, 2, 4, 12, 15, 28, 89]

As mulheres têm, em média, aortas 5 mm menores, diferença só parcialmente explicada pela superfície corporal, o que fundamenta limiares indexados em doentes de pequena estatura [1]. Na criança, faz-se todo o esforço para que o anel aórtico atinja ≥2,0–2,2 cm, permitindo um enxerto adequado à idade adulta; muitos centros usam o limiar adulto de 5,0 cm dada a raridade da dissecção na criança pequena [4, 15]. Dados de grandes bases indicam que cerca de 0,5% das dissecções na SMF ocorrem antes da idade adulta, sobretudo na adolescência [15].

A substituição composta da válvula e da aorta ascendente (operação de Bentall) foi durante 30 anos uma operação de baixo risco e durável; numa série de 675 doentes com SMF, a mortalidade operatória foi de 1,5% em cirurgia eletiva e de 11,7% em cirurgia de emergência [1]. Nos doentes com válvula aórtica normal, a substituição da raiz com preservação valvular e reimplantação coronária (operação de David, técnica de reimplantação) é hoje a preferida, com ausência de reoperação valvular de 94,8% e deterioração lenta da função valvular a longo prazo; a técnica de remodelação (Yacoub) tem maior taxa de reintervenção por insuficiência aórtica [1, 15]. A mortalidade hospitalar da cirurgia eletiva em centros experientes é inferior a 1% [15]. O suporte externo personalizado da raiz (PEARS) estabiliza a raiz e parece prevenir a dilatação, com mortalidade inferior a 1% no adulto, mas faltam dados a longo prazo [1, 15]. O tratamento endovascular na SMF com dissecção deve limitar-se a emergências, como ponte para cirurgia definitiva, pela dilatação progressiva, elevada taxa de endofugas, mortalidade de 12% e necessidade de nova cirurgia em 14% a 18% [1]. Numa série contemporânea de 96 reparações toracoabdominais na SMF, a sobrevida foi de 97% [1]. A cirurgia mitral (geralmente reparação) deve considerar-se na insuficiência mitral significativa com disfunção ventricular emergente; na criança, a insuficiência mitral grave e progressiva é a principal indicação de cirurgia cardiovascular, e a cirurgia concomitante da raiz deve ser ponderada com cautela [4, 28].

O PNDS francês considera a preservação da válvula aórtica a regra na SMF e nas síndromes aparentadas, com durabilidade estabelecida desde que o anel seja contido, para evitar a dilatação progressiva observada por vezes com a técnica de Yacoub (técnicas de Tirone David ou de Lansac) [6]. Quando a válvula não pode ser conservada, a operação de Bentall usa geralmente prótese mecânica, com anticoagulação vitalícia por antivitamina K e INR alvo de 2,5, de preferência com autovigilância (CoaguChek®); a bioprótese é opção sobretudo na mulher que deseja engravidar, e os anticoagulantes orais diretos não se usam com prótese mecânica [6]. O PEARS continua em avaliação [6]. Depois da cirurgia mantêm-se o tratamento médico protetor, porque toda a aorta é frágil, e as regras de atividade física [6]. Na válvula mitral, as indicações são as do prolapso de outras causas, mas a plastia é muitas vezes difícil pelo prolapso comissural bivalvular e, como a insuficiência se mantém moderada durante muito tempo, a cirurgia é rara [6]. Um aneurisma da aorta abdominal pode também justificar intervenção [6]. Divergências: o crescimento que antecipa a cirurgia é >3 mm/ano no PNDS, >2 mm/ano no CARDIO (ESC 2014) e >5 mm/ano com aumento de Z de +1 DP na criança (VASCERN/AEPC); para a aorta descendente, o PNDS cita 60 mm e o CARDIO >5,5 cm na aorta toracoabdominal [6] [1, 15].

7.4. Vigilância na síndrome de Marfan

Tabela 14. Vigilância recomendada na SMF [1, 4, 15, 28, 46]

A RM permite avaliar a elasticidade da aorta descendente, que se revelou preditor independente da dilatação descendente progressiva [1]. A RM das artérias cerebrais não é necessária na criança com SMF [15].

Tabela 14a. Seguimento segundo o PNDS francês (2025) [6]

O PNDS espaça o exame oftalmológico para cada 3 anos quando o primeiro não mostra subluxação, enquanto a Tabela 14 (GeneReviews, Oxford Desk Reference) propõe exame pelo menos anual; na criança, a acuidade visual é avaliada na consulta pediátrica semestral do protocolo [6] [4, 28]. A TC ou RM a cada 5 anos com aorta estável coincide com o intervalo do CARDIO para aorta normal [6] [1].

7.5. Manifestações extracardíacas da síndrome de Marfan

Os erros refrativos corrigem-se habitualmente com óculos; a correção precoce e agressiva é obrigatória na criança para prevenir ambliopia [4, 28]. A remoção do cristalino (afaquia cirúrgica) pode ser necessária se o cristalino estiver livremente móvel ou se o bordo obstruir o eixo visual, devendo a lente intraocular ser implantada depois de terminado o crescimento; o descolamento da retina é uma complicação descrita, embora relativamente rara, desta cirurgia [4, 28]. A escoliose grave ou progressiva pode exigir colete ou artrodese, e tende a estabilizar no fim do crescimento [4, 28]. A correção do pectus é sobretudo estética, raramente com indicação médica [4]. A protrusão acetabular trata-se com fisioterapia, analgésicos e anti-inflamatórios; o pé plano com palmilhas ou ortóteses [4]. As hérnias recidivam e beneficiam de rede de suporte; o pneumotórax recorrente pode exigir pleurodese química ou cirúrgica ou ressecção de bolhas [4, 28]. Não há tratamento eficaz para a ectasia dural sintomática [4]. A terapêutica hormonal para limitar a estatura, considerada apenas quando se antecipa altura extrema, caiu em desuso pelos efeitos psicossociais da puberdade acelerada, pela aceleração do crescimento antes do encerramento das cartilagens e pelo possível efeito da subida tensional pubertária na aorta [1, 4, 28]. Alguns adolescentes com SMF grave podem apresentar desnutrição que requer intervenção nutricional [4]. A profilaxia da endocardite é recomendada apenas nos doentes com prótese valvular, endocardite prévia ou reparação com material protésico nos primeiros seis meses (ou com defeito residual) [1]; o SMITH, referindo-se a recomendações anteriores, aconselha-a antes de procedimentos dentários quando há insuficiência mitral ou aórtica [7]. O PNDS francês, seguindo as recomendações europeias de endocardite, indica a profilaxia antibiótica na prótese valvular, na cirurgia valvular ou aórtica prévia (incluindo plastia) e na endocardite prévia, exclui o prolapso mitral isolado e, depois da cirurgia da aorta ascendente, limita-a, noutra passagem, aos casos com gesto valvular (plastia ou substituição); acrescenta a educação do doente de alto risco, com estado dentário cuidado e evicção de piercings e tatuagens [6].

O PNDS francês acrescenta orientações detalhadas para o aparelho locomotor [6]. Na criança e no adolescente recomenda suplementação de vitamina D durante o crescimento, como na população geral, e aporte de cálcio adequado, de preferência alimentar, pelo risco de menor massa óssea; no adulto, alimentação equilibrada, limitação dos tóxicos ósseos (álcool, tabaco, corticoides), atividade física e manutenção da 25-hidroxivitamina D em 30 ng/ml quando se demonstra diminuição da massa óssea ou há fraturas de fragilidade; na menopausa, densitometria e decisão individual sobre tratamento osteoativo; e, em qualquer idade, investigação etiológica das fraturas de fragilidade, com densitometria e balanço fosfocálcico [6]. Durante o crescimento, o colete está indicado na escoliose evolutiva, na patologia do plano sagital (cifose) e no pectus carinatum, associado a fisioterapia; as raquialgias ou lombalgias levam a procurar distrofia vertebral de crescimento e espondilólise, e o mobiliário escolar e doméstico deve adaptar-se à estatura; no adulto, colar cervical, cinta ou colete rígido podem prescrever-se para dor com repercussão funcional [6]. A ectasia dural pode causar lombalgia e cefaleia ortostática, tratadas em centro especializado, eventualmente com blood patch epidural, posição que diverge da afirmação do GeneReviews de que não há tratamento eficaz para a ectasia dural sintomática [6] [4]. A travagem do crescimento só se discute quando a estatura final prevista é muito elevada, em centro pediátrico especializado; as indicações, de preferência cirúrgicas, são excecionais, individuais e fora de indicação aprovada [6]. Na presença de bolhas pulmonares, desaconselha-se o tabaco e incentiva-se a cessação [6].

A reabilitação visa o recondicionamento ao esforço: a avaliação muscular em medicina física e de reabilitação procura descondicionamento, fonte de fadiga e dor, e o reforço muscular evita os esforços isométricos; a fisioterapia trata dores e instabilidades articulares e previne ou acompanha as deformidades vertebrais; a psicomotricidade dirige-se às perturbações da motricidade global e fina da criança; e a terapia ocupacional intervém logo que surge incómodo na vida diária, escolar ou profissional e no ensaio de mobiliário e ajudas técnicas [6]. Os dispositivos médicos incluem palmilhas ortopédicas e calçado terapêutico por medida, ortóteses articulares, coletes, colares e cintas, aparelhos de ortodontia, aparelhos para a apneia do sono e correção ótica (óculos ou lentes de contacto) na afaquia, anisometropia, miopia forte, astigmatismo marcado ou queratocone [6].

Tabela 14b. Indicações cirúrgicas extracardíacas segundo o PNDS francês (2025) [6]

7.6. Exercício físico e desporto

A recomendação geral é evitar atividades que aumentem abruptamente a pressão arterial e a frequência cardíaca: esforço máximo, desporto competitivo, desportos de contacto (pelo risco de descolamento da retina e de lesão aórtica por desaceleração) e exercício isométrico (levantamento de pesos, remo, flexões, abdominais), mantendo atividade aeróbia regular moderada, como caminhar, nadar e pedalar sem competição [1, 4, 28, 46]. A declaração VASCERN/AEPC, baseada nas diretrizes ESC de 2020 de cardiologia desportiva adaptadas à criança, classifica os desportos em de perícia, de potência, mistos e de resistência, e recomenda: desporto competitivo apenas de perícia e baixa intensidade (bowling, golfe, curling); até aos 10 anos, qualquer desporto recreativo sem restrição, discutindo restrições futuras; depois dos 10 anos, evitar desportos de potência; acima dos 10 anos com Z da raiz <3, desportos de perícia, mistos ou de resistência em nível recreativo e qualquer intensidade; com Z ≥3 ou ≥40 mm, os mesmos desportos em intensidade moderada (capaz de manter uma conversa durante o exercício) [15]. Um estudo prospetivo sugeriu que um programa domiciliário personalizado de treino de resistência e força pode ser seguro em adultos com SMF e aorta até 45 mm, e em modelos murinos o exercício aeróbio ligeiro reduziu a fragmentação elástica [15]. As diretrizes ESC 2024 incluíram recomendações específicas de prescrição de exercício na SMF [45]. A orientação profissional deve ter em conta as exigências físicas da futura profissão [15].

O PNDS francês recomenda atividade física como na população geral — pelo menos uma hora diária de intensidade moderada antes dos 18 anos e 150 minutos semanais entre os 18 e os 65 anos — pelos benefícios na qualidade de vida, nos fatores de risco cardiovascular e na parede aórtica [6]. Antes dos 10 anos não há restrição sistemática e encoraja-se o desporto escolar e o jogo ativo; depois dos 10 anos evita-se o esforço fracionado de alta intensidade [6]. No adulto, o desporto de competição está contraindicado e aconselha-se atividade aeróbia a 55–65% do consumo máximo de oxigénio, sem competição nem testar limites, com exercícios de força limitados a 70% da repetição máxima, em séries curtas de 10 a 12 repetições e recuperações de 2 minutos; nos desportos coletivos escolhe-se uma posição com pouco contacto e poucas paragens bruscas [6]. Os saltos e os choques favorecem complicações oculares (luxação do cristalino, descolamento da retina) [6]. A Tabela 14c reproduz a classificação de desportos do protocolo, a discutir com a equipa e com o professor de atividade física adaptada.

Tabela 14c. Desportos na SMF segundo o PNDS francês (2025) [6]

O ténis figura simultaneamente entre os desportos permitidos nas crianças e entre os fortemente desaconselhados, contradição interna do protocolo que pode refletir o limite dos 10 anos; o mergulho com garrafa, permitido em lazer pelo PNDS salvo antecedente de pneumotórax, é desaconselhado pelo GeneReviews perante predisposição para pneumotórax; e os limites de intensidade do PNDS (55–65% do consumo máximo de oxigénio, 70% da repetição máxima) não constam da declaração VASCERN/AEPC, que usa a capacidade de conversar durante o exercício como marcador da intensidade moderada [6] [4, 15].

7.7. Síndrome de Loeys-Dietz

A gestão deve ocorrer em centro familiarizado com a SLD e segue o primer de 2014, atualizado em 2026 [3, 16, 17]. Muitas medidas aplicadas na SMF valem para a SLD: evitar exercício isométrico, desportos de contacto e competitivos e exercício até à exaustão; reduzir o stress hemodinâmico com bloqueadores beta ou ARA II (alguns centros usam IECA); e evitar estimulantes cardiovasculares, descongestionantes e triptanos [1, 3]. Não foi concluído qualquer ensaio que compare bloqueadores beta e ARA II na SLD; as diretrizes ACC/AHA consideram razoável um bloqueador beta, um ARA II ou ambos em doses máximas toleradas, extrapolando a partir da SMF e de modelos animais [2, 3, 12]. Revisões de 2026 confirmam que as recomendações para a SLD assentam em consenso de peritos e na experiência com outras doenças do tecido conjuntivo, e que a evidência para os subtipos de HTAD além da SMF está apenas a emergir [92, 93]. O caso clínico real descrito na secção 10 ilustra que o tratamento médico deve iniciar-se após a confirmação genética, independentemente da pressão arterial [74].

Vigilância. Ecocardiografia pelo menos anual da raiz e da aorta ascendente e angio-RM ou angio-TC com reconstrução tridimensional da cabeça à pelve pelo menos de dois em dois anos, mais frequentes consoante o genótipo, a história familiar, o diâmetro absoluto, a velocidade de crescimento ou a patologia vascular [3]. As diretrizes ACC/AHA detalham: ecocardiografia basal repetida aos 6 meses e depois anual se estável; RM ou TC basal da cabeça à pelve; vigilância do tórax à pelve de 2 em 2 anos na ausência de doença distal; RM ou TC anual dos segmentos dilatados ou dissecados; e imagem cerebral de 2 a 3 anos se o estudo inicial for normal [12, 94]. As radiografias cervicais em flexão-extensão devem ser feitas ao diagnóstico, repetidas a cada 3–5 anos durante o crescimento e obrigatoriamente antes de intubação ou manipulação cervical [1, 3].

Tabela 15. Limiares de cirurgia profilática da raiz/aorta ascendente na SLD por gene [1–3, 12, 89]

O CARDIO, refletindo o primer de 2014, indicava cirurgia para SLD1–3 quando a aorta ascendente se aproxima de 4,5 cm ou cresce mais de 0,5 cm/ano, e na criança quando excede o percentil 99 (traços craniofaciais graves) ou 4,0 cm (traços ligeiros), preferencialmente quando o anel permite um enxerto adequado ao crescimento [1]. As diretrizes ESC 2024 e as da EACTS/STS também admitem baixar o limiar até 4,0 cm na SLD, consoante a variante, o crescimento e o perfil individual, decisão a tomar em equipa aórtica multidisciplinar [89]. A substituição da raiz e da aorta ascendente deve ser conjunta, porque os aneurismas por FBN1, SMAD3, TGFBR1, TGFBR2 e TGFB2 envolvem quase sempre a raiz; a preservação valvular é a intervenção de eleição [1, 2]. Para segmentos intactos do arco, da aorta descendente ou abdominal, a substituição pode considerar-se a partir de 4,5 cm em doença por TGFBR1, TGFBR2 ou SMAD3 (ACC/AHA, classe 2b) [12]. Nos aneurismas de outras artérias, a intervenção eletiva deve considerar-se quando o diâmetro excede duas a três vezes o esperado ou há crescimento rápido [1]. O risco da cirurgia aórtica na SLD é de cerca de 1,7% e poderá ser maior nos doentes com sobreposição com a síndrome de Ehlers-Danlos vascular [1]. A cirurgia não elimina o risco de dissecção e morte, porque a doença se estende para além da raiz [3].

O PNDS francês aplica às variantes da via do TGF-β, cujo espectro vai da SLD sindrómica a aneurismas ou dissecções familiares limitados e a portadores assintomáticos, a mesma terapêutica médica da SMF, com imagem de todos os vasos, incluindo os cerebrais, e a mesma técnica operatória; indica cirurgia num diâmetro menor, de 45 mm para TGFBR1, TGFBR2 e TGFB2, valor que considera discutível e a reavaliar caso a caso em centro perito, e não prevê especificidade obstétrica para as síndromes aparentadas [6]. O limiar de 45 mm para TGFBR1 e TGFBR2 é superior ao do GeneReviews (aproximação a 4,0 cm) e ao limite inferior do intervalo ACC/AHA (≥4,0 a ≥4,5 cm), e coincide com estas fontes para TGFB2 (Tabela 15) [6] [3, 12]. A ausência de especificidade obstétrica no PNDS contrasta com o limiar de 4,0 cm antes da gravidez para TGFBR1, TGFBR2 e SMAD3 (Tabela 19) [6].

Outras manifestações. A instabilidade cervical pode exigir fixação cirúrgica; a fenda palatina e a craniossinostose são tratadas por equipa craniofacial; o pé boto por correção ortopédica; a osteoporose grave com fraturas sob orientação de endocrinologia; as alergias e a doença eosinofílica de forma padrão, com referenciação a imunoalergologia e gastrenterologia nos casos graves; a refração deve ser corrigida agressivamente na criança [3]. A profilaxia da endocardite bacteriana subaguda deve ponderar-se na insuficiência mitral ou aórtica antes de procedimentos dentários [3]. Os doentes devem ser informados sobre o risco de rotura esplénica, intestinal e uterina [3].

7.8. HTAD não sindrómica

Imagem. Ecocardiografia basal (TC ou RM se a aorta ascendente não for visualizada); repetir em 6–12 meses para conhecer a velocidade de crescimento; depois de 6 em 6 a 24 em 24 meses consoante o diâmetro e os fatores de risco, mais frequente se o crescimento exceder 0,5 cm/ano [2]. Nos portadores de variantes ACTA2 que predispõem a doença oclusiva recomenda-se rastreio de doença coronária e cerebrovascular, e nos portadores ACTA2 a doença estende-se frequentemente à aorta torácica distal, justificando TC ou RM mais extensas e a reparação simultânea da raiz, ascendente e arco quando se planeia cirurgia [1, 12]. Na síndrome ACTA2 p.Arg179, recomenda-se encerrar precocemente o canal arterial (o atraso agrava a hipertensão pulmonar), avaliar toda a aorta ao diagnóstico, iniciar vigilância da aorta descendente e abdominal aos 10 anos (ou antes, se anómala), adiar a cirurgia da raiz até o anel aceitar um enxerto de adulto, discutir cirurgia com preservação valvular aos 45 mm e vigiar anualmente por ecografia os aneurismas periféricos, reparando os sintomáticos, trombosados ou >20 mm [1, 59].

Terapêutica médica e fatores de risco. A hipertensão deve ser tratada agressivamente em todos os doentes e familiares em risco, mesmo sem aneurisma, com bloqueador beta em primeira linha e ARA II se necessário; a eficácia destes fármacos não foi investigada nas causas moleculares de HTAD além da SMF, e o seu uso apoia-se em consenso [2, 12]. Devem desaconselhar-se exercício isométrico intenso, manobras de Valsalva, desportos de contacto, tabagismo e dislipidemia não tratada [2].

Para os genes do aparelho contrátil (ACTA2, MYLK, PRKG1, MYH11), o PNDS francês mantém a gestão cardiológica e vascular da SMF, sem atingimento esquelético, pulmonar ou oftalmológico salvo formas particulares (como a síndrome ACTA2 p.Arg179), e deixa as indicações operatórias ao centro de referência, caso a caso, segundo a história familiar e o tipo de variante, lembrando que estes genes podem causar dissecção sem dilatação prévia e com penetrância variável [6].

Tabela 16. Limiares cirúrgicos na HTAD não sindrómica [1, 2, 12, 95]

As diretrizes ACC/AHA adotaram limiares gene-específicos, enquanto as ESC de 2014 não o faziam; estudos mais recentes indicam que a doença por TGFBR pode ser menos agressiva em pelo menos um subgrupo [1]. Na série PRKG1, a maioria das dissecções tipo B agudas foi tratada medicamente, com reparação por degeneração aneurismática na fase crónica em 58% (mediana de 2 anos) [69]. Uma revisão pediátrica recente refere que, na doença por PRKG1, a declaração da AHA de 2024 recomenda intervenção a partir dos 17 anos mesmo com dilatação ligeira [95].

7.9. Distúrbios FBN1 não-Marfan

Na síndrome de Weill-Marchesani, a remoção precoce do cristalino ectópico reduz o risco de bloqueio pupilar e glaucoma; o glaucoma pode exigir iridectomia periférica ou trabeculectomia, sendo o tratamento médico difícil pela resposta paradoxal aos mióticos e midriáticos, que devem ser evitados; a vigilância inclui exame oftalmológico anual, avaliação anual da altura e da mobilidade articular, ecocardiografia e eletrocardiograma regulares e avaliação pré-anestésica cuidadosa (rigidez articular, má oclusão dentária, hipoplasia maxilar) [5]. Nas displasias acromícrica e geleofísica o tratamento é sintomático; na geleofísica pode ser necessária substituição valvular e vigilância da via aérea [52, 55]. No fenótipo MASS e na ectopia lentis familiar recomenda-se imagem cardiovascular intermitente para excluir SMF emergente, sobretudo em casos esporádicos e em crianças [4, 28].

7.10. Situação regulamentar, hierarquia da evidência e uso fora de indicação

Nenhum medicamento tem autorização da FDA ou da União Europeia para a SMF, a SLD ou a HTAD não sindrómica; os fármacos usados estão autorizados para a hipertensão e outras indicações cardiovasculares, e o seu uso nestas doenças é fora de indicação aprovada em ambas as jurisdições [18–21, 96, 97]. A Tabela 17 resume a situação dos principais fármacos.

Tabela 17. Situação regulamentar dos fármacos usados nas aortopatias hereditárias [18–21, 23, 96, 97]

A hierarquia da evidência deve ser explícita. Na SMF, a recomendação de bloqueador beta ou ARA II assenta em ensaios aleatorizados revistos por pares e numa meta-análise de dados individuais, mas com desfecho substituto (crescimento da raiz) e não com dissecção ou morte [12, 15, 22]. Na SLD e na HTAD não sindrómica, a mesma recomendação resulta de extrapolação a partir da SMF e de modelos animais, ou seja, de consenso de peritos [2, 3, 12]. Uma designação órfã, como a do alopurinol, é uma decisão regulamentar sobre a raridade e a plausibilidade, distinta de um parecer favorável do CHMP e de uma decisão de autorização; e uma autorização, quando existe, não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país, que dependem do INFARMED em Portugal e da ANVISA e da CONITEC no Brasil [23, 97].

Extrapolação de evidência e uso fora de indicação são conceitos distintos. O uso fora de indicação define-se pelo texto do rótulo, pela idade e pela jurisdição: os ARA II e o atenolol são usados fora de indicação na SMF em qualquer idade; nas crianças, o losartan tem rótulo pediátrico americano apenas para a hipertensão a partir dos 6 anos, o irbesartan não tem posologia pediátrica autorizada nos EUA nem na UE e o atenolol não tem segurança pediátrica estabelecida [18–21]. A extrapolação refere-se à evidência: aplicar à SLD, à HTAD não sindrómica ou a crianças pequenas resultados obtidos noutras populações, o que acrescenta incerteza mesmo quando o fármaco é o mesmo [2, 3, 15]. Na gravidez, a questão não é apenas a ausência de indicação: os ARA II têm aviso em caixa de toxicidade fetal nos EUA e estão contraindicados no 2.º e 3.º trimestres na UE, e o RCM europeu recomenda substituí-los antes da conceção por um anti-hipertensor com perfil de segurança estabelecido na gravidez, salvo se forem considerados essenciais [18, 20, 21].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Hereditariedade e risco de recorrência

Tabela 18. Aconselhamento genético por entidade [2–5, 28, 46]

Na SMF, perante um caso aparentemente isolado, ambos os pais devem ser examinados clinicamente, com ecocardiograma e lâmpada de fenda, e testados para a variante do probando; se os pais não estiverem disponíveis, avaliam-se os irmãos [4, 28]. A história familiar «negativa» só pode ser afirmada após essa avaliação, dado o reconhecimento falhado em familiares ou a morte precoce de um progenitor [4]. Um progenitor com mosaicismo somático e germinativo pode ser minimamente afetado [4]. A ectopia lentis pode ser discordante entre familiares afetados [28].

8.2. Teste preditivo e rastreio em cascata

Quando a variante familiar é conhecida, o teste em cascata deve ser oferecido a pais, irmãos, filhos e outros familiares em risco; os portadores entram em gestão gene-específica e os não portadores confirmados podem ter alta da vigilância [2]. Na SMF e na SLD, o estado genético dos familiares deve ser esclarecido em qualquer idade, porque há manifestações cardiovasculares graves na infância e benefício do tratamento precoce, o que justifica o teste preditivo em crianças assintomáticas [1, 3, 4]. Sem variante conhecida, o diagnóstico clínico de SMF num familiar em primeiro grau estabelece-se com ectopia lentis, escore sistémico ≥7 ou Z ≥2 (≥20 anos) ou ≥3 (<20 anos); a ecocardiografia pode ser adiada nos lactentes até cooperarem sem sedação, salvo sinais de disfunção valvular ou insuficiência cardíaca [4]. Na HTAD não sindrómica, o benefício médico do teste na criança é menos evidente, e o teste é habitualmente adiado para a idade adulta para preservar a autonomia; o teste de menores deve sempre incluir apoio psicossocial [1]. As diretrizes ESC 2024 atribuem classe I ao rastreio de todos os familiares em primeiro grau de doentes com fatores de risco de doença hereditária, e as ACC/AHA classe 1 à imagem dos familiares em primeiro grau de doentes com aneurisma ou dissecção [12, 13, 98]. Em França, o PNDS propõe o teste dirigido aos familiares em primeiro grau logo que se identifica uma variante (provavelmente) patogénica no probando, mas não faz habitualmente o diagnóstico pré-sintomático antes dos 4 anos, idade a partir da qual o resultado muda a conduta, o que diverge da recomendação do GeneReviews de esclarecer o estado genético em qualquer idade [6] [4]. A informação da parentela em risco é obrigação legal desde o decreto n.º 2013-527, de 20 de junho de 2013: cabe ao doente, ou aos pais se for menor, transmiti-la, mas o médico ou o conselheiro genético pode, a pedido do doente, informar diretamente os familiares, respeitando o segredo médico; o resultado é comunicado em consulta dedicada, com encaminhamento para centro de referência ou de competência e acompanhamento psicológico proposto sistematicamente [6].

Rastreio imagiológico de familiares sem variante identificada (CARDIO, Fig. 19.18). Na HTAD familiar, iniciar aos 25 anos ou 10 anos antes do caso mais jovem da família (se este tiver menos de 25 anos); se normal, repetir a cada 5 anos (intervalos de 10 anos se diâmetros muito pequenos ou estáveis); suspender aos 65 anos, e se o primeiro rastreio for após os 60 anos fazer pelo menos um seguimento [1]. Na doença aórtica torácica esporádica (aneurisma ≥45 mm ou dissecção antes dos 50 anos, ou entre os 50 e os 60 anos sem hipertensão nem traços sindrómicos), um único rastreio é suficiente, ponderando um segundo depois dos 50 anos se o primeiro tiver sido feito antes dos 40 [1]. A ecocardiografia transtorácica é o exame primário, com TC ou RM na avaliação inicial; recomenda-se rastreio da aorta abdominal e, se houver aneurismas, dissecções ou tortuosidade extratorácicos na família, rastreio mais extenso; o rastreio de aneurismas intracranianos recomenda-se em famílias com pelo menos dois afetados [1]. As recomendações coproduzidas com doentes e familiares publicadas em 2026, com base na síntese de estudos observacionais, apontam um rendimento diagnóstico superior a 25% para aneurisma nos familiares em primeiro grau de doentes com doença aórtica torácica não sindrómica, face a cerca de 2% de achados incidentais na população geral, e recomendam o rastreio imagiológico não seletivo destes familiares [98].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação (PGT-M) [4, 28, 46]. A ecografia dos dois primeiros trimestres é pouco sensível para a SLD, embora se tenha descrito dilatação aórtica pré-natal [3]. Num estudo francês, 74% dos doentes com SMF eram favoráveis ao diagnóstico pré-natal; a discussão deve ocorrer em equipa multidisciplinar, respeitando a autonomia do casal [1, 4]. O momento ideal para o aconselhamento reprodutivo é antes da gravidez, devendo ser oferecido aos adultos jovens afetados ou em risco [3, 4]. Recomenda-se considerar o armazenamento de ADN de probandos sem diagnóstico molecular [3]. No PNDS francês, o diagnóstico pré-natal, invasivo ou não invasivo, e o diagnóstico pré-implantação podem propor-se quando a variante familiar é patogénica ou provavelmente patogénica, depois de avaliação pluridisciplinar do pedido (geneticista, obstetra do centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, psicólogo) que explique a variabilidade de expressão, o risco psicológico de uma interrupção da gravidez e as suas modalidades, com aceitação pelo centro e pelo laboratório e após um período de reflexão do casal [6]. A biópsia das vilosidades coriónicas faz-se a partir das 11 semanas de amenorreia; quando a variante é de transmissão paterna, o diagnóstico pré-natal não invasivo em sangue materno é possível a partir das 10 semanas; e o diagnóstico pré-implantação exige fertilização in vitro com seleção de um embrião sem a variante [6]. O protocolo sublinha a raridade destes pedidos [6].

8.4. Gravidez

Para a mulher com SMF, a gravidez coloca um duplo problema: 50% de probabilidade de transmissão e risco aumentado de dissecção durante e, sobretudo, pouco depois da gravidez, já que o terceiro trimestre, o parto e o primeiro mês pós-parto são o período de maior vulnerabilidade [1, 7]. A maioria das dissecções periparto ocorre no terceiro trimestre e até 12 semanas após o parto [2]. Com aorta <40 mm e envolvimento cardiovascular ligeiro, a gravidez é geralmente bem tolerada, sem agravamento a longo prazo da dilatação; com aorta >40 mm, insuficiência aórtica moderada ou grave, ou história familiar de dissecção precoce, o risco aumenta [28, 99]. Num estudo de 55 gravidezes em 35 mulheres com SMF, o crescimento aórtico durante a gravidez foi de 0,3 mm/mês, diminuindo após o parto mas mantendo-se acima do valor pré-gestacional; nas mulheres com raiz >40 mm, a gravidez influenciou o crescimento a longo prazo (0,36 vs. 0,14 mm/ano) [1, 99]. Na SMF observam-se também mais partos pré-termo, rotura prematura de membranas e maior mortalidade da descendência [1].

Tabela 19. Limiares de cirurgia aórtica antes da gravidez e orientação do parto [1, 2, 12, 14, 94, 100]

As diretrizes ESC de 2025 sobre doença cardiovascular e gravidez introduziram a classificação de risco mWHO 2.0 com modificadores derivados do CARPREG II, propõem uma abordagem individualizada das aortopatias hereditárias (morfologia aórtica, patologia subjacente, história familiar e genética) para decidir a cirurgia profilática prévia e a via de parto, e recomendam acompanhamento por equipa de cardio-obstetrícia; comentadores assinalam que a orientação permanece limitada para a SLD e a HTAD não sindrómica [14, 100]. A substituição profilática da raiz reduz, mas não elimina, o risco, porque não protege da dissecção da aorta descendente [4, 28]. Os bloqueadores beta devem ser mantidos durante a gravidez, sabendo que se associam a restrição do crescimento fetal; o OXF refere um efeito ligeiramente mais favorável do metoprolol do que do atenolol no peso ao nascer, e o rótulo do atenolol confirma a associação a recém-nascidos leves para a idade gestacional, bradicardia e hipoglicemia neonatais [1, 19, 28]. Os ARA II e IECA devem ser suspensos antes da gravidez ou logo que esta seja detetada [4, 18, 28]. Uma dilatação rápida durante a gravidez pode exigir hospitalização, cuidados intensivos e terapêutica intravenosa [28].

O PNDS francês informa a mulher de um risco de dissecção na gravidez cerca de oito vezes superior ao da população geral (dados de Roman e colaboradores, 2016, citados no protocolo) e lembra que a dissecção pode ocorrer sem dilatação e mesmo depois da substituição da aorta ascendente, na aorta descendente [6]. Antes da gravidez exige balanço em centro de referência, com aconselhamento genético, informação sobre o seguimento da gravidez e da criança, ecocardiograma e TC ou RM de toda a aorta [6]. Durante a gravidez recomenda uma maternidade com equipa obstétrica e anestésica experiente (o protocolo publica a lista de maternidades e obstetras de referência): o nível 2 é necessário e suficiente, e um serviço de cirurgia cardíaca deve estar acessível, de preferência no local se o diâmetro máximo no início da gravidez exceder 40 mm [6]. O ecocardiograma faz-se pelo menos no fim do segundo e do terceiro trimestres, o bloqueador beta não é modificado durante a gravidez nem depois, e a ecografia fetal é mensal a partir do sexto mês, pelo risco de restrição do crescimento fetal, que pode justificar parto antes das 37 semanas [6]. A consulta de anestesia faz-se cedo, para avaliar a analgesia epidural ou a raquianestesia perante material de osteossíntese lombar e a ectasia dural, eventualmente com RM medular durante a gravidez [6]. Com situação cardíaca estável, o termo ideal ronda as 37 semanas, com indução entre as 37 e as 38 semanas, precedida se necessário de maturação cervical (as prostaglandinas não estão contraindicadas); a extração instrumental não é sistemática mas encurta os esforços expulsivos, e o controlo da dor limita as variações tensionais [6]. Os pediatras devem saber que a mãe toma bloqueador beta, para vigiar a frequência cardíaca e a glicemia do recém-nascido nos primeiros dias [6]. Depois do parto mantém-se o bloqueador beta, porque o risco parece máximo no pós-parto; o aleitamento é antes desaconselhado, sobretudo se o fármaco passa para o leite, a inibição da lactação com cabergolina (Dostinex®) não está contraindicada, e faz-se ecocardiograma no primeiro mês, eventualmente antes da alta [6]. Divergências: o PNDS recomenda cesariana perante qualquer antecedente de cirurgia aórtica e não apenas após dissecção (ACC/AHA), não define a zona de 4,0–4,5 cm em que as ACC/AHA consideram cesariana e prefere o parto às 37 semanas; o ecocardiograma mínimo é bitrimestral no PNDS, trimestral nas ACC/AHA e no Oxford Desk Reference e a cada 2–3 meses no GeneReviews [6] [4, 12, 28].

Na SLD, a gravidez e o puerpério acarretam risco de dissecção ou rotura aórtica e de rotura uterina; com vigilância apertada e cuidados obstétricos de alto risco a gravidez pode ser tolerada [3]. Na revisão sistemática de Gouda, entre 222 mulheres com 522 gravidezes, 4% tiveram dissecção aórtica e a mortalidade periparto foi de 1% [56]. Na série francesa, a maioria das gravidezes foi sem intercorrências tanto nas famílias TGFBR2 (38 de 39) como nas FBN1 (213 de 217) [66].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A SMF afeta igualmente homens e mulheres e todos os grupos étnicos, sem enriquecimento conhecido em qualquer população [1, 4, 46]. As estimativas de prevalência divergem sobretudo por diferenças de averiguação: 1:3.000–5.000 no CARDIO, 1:5.000 no SMITH, 1:5.000–1:10.000 no GeneReviews, e 6,5/100.000 (cerca de 1:15.000) no registo nacional dinamarquês, que aplicou a nosologia de 2010 e mostrou prevalência crescente ao longo do tempo, atribuída à construção progressiva do registo, sem diferenças entre sexos [1, 4, 7, 8]. A Orphanet classifica a SMF na classe de prevalência de 1–5/10.000 e regista como valores validados uma prevalência pontual de 20/100.000 na Europa (estimativa de peritos), de 10/100.000 nos EUA e de 7/100.000 no Reino Unido, onde a prevalência ao nascimento validada é de 10,2/100.000; estes valores medem grandezas diferentes (prevalência pontual e ao nascimento) com métodos de averiguação distintos e não devem ser somados nem comparados diretamente [10]. O PNDS francês de 2025 adota a estimativa de 1:5.000, que corresponde a cerca de 12.000 doentes em França; trata-se de uma extrapolação da prevalência e não de uma contagem de registo [6]. As razões antropométricas usadas no diagnóstico dependem da ancestralidade: o limiar da razão segmento superior/inferior é <0,85 em adultos caucasianos e <0,75 em afro-americanos [7].

Para a SLD, a prevalência é desconhecida (estimativa de 1:50.000); a Orphanet regista apenas uma classe de prevalência <1/1.000.000 para a síndrome aneurisma-osteoartrite (SMAD3) [3, 10]. Para a HTAD não sindrómica não há números populacionais por gene; sabe-se que cerca de 20% dos aneurismas torácicos são hereditários e que o rendimento genético é de 20% a 30% nas famílias não sindrómicas [1, 2]. A penetrância da HTAD é reduzida, sobretudo nas mulheres, e na SLD a pequena estatura feminina com variantes TGFBR2 associa-se a doença mais grave [1, 2]. A síndrome de Weill-Marchesani tem prevalência estimada de 1:100.000, e uma deleção completa de ADAMTS10 é variante fundadora na população Amish [5].

Os dados populacionais disponíveis nas fontes principais provêm sobretudo da Dinamarca, do Reino Unido e dos EUA [8, 10]. Nas fontes consultadas não se identificaram dados epidemiológicos populacionais da SMF, da SLD ou da HTAD para Portugal ou para o Brasil; o capítulo brasileiro de referência (SGRT) reproduz os dados dinamarqueses [46]. Esta lacuna nas fontes consultadas não demonstra que não existam estudos publicados, e as séries hospitalares, quando existem, medem a casuística de um centro e não a prevalência. Na Europa, os doentes são orientados pela Rede Europeia de Referência para Doenças Vasculares Multissistémicas (VASCERN), cujo grupo de trabalho de HTAD (HTAD-WG) produziu o fluxograma de indicação de teste genético e a declaração pediátrica sobre SMF [1, 15, 25].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Caso ilustrativo: adolescente com síndrome de Marfan (caso construído para fins didáticos)

Rapaz de 14 anos referenciado à consulta de genética por miopia de −6 dioptrias e «estatura alta». Mede 182 cm, enquanto o pai mede 172 cm e a mãe 160 cm. Apresenta sinais do punho e do polegar positivos (3 pontos), pectus carinatum (2), pé plano sem deformidade do retropé (1), escoliose toracolombar de 18° (1), estrias lombares (1) e miopia >3 dioptrias (1): escore sistémico de 9. O exame com lâmpada de fenda após midríase mostra subluxação superior bilateral do cristalino. O ecocardiograma revela raiz aórtica de 36 mm nos seios de Valsalva (Z = +3,4 pelo método de Lopez) e prolapso mitral sem insuficiência significativa. Não há história familiar conhecida; o pai e a mãe têm ecocardiograma e exame oftalmológico normais.

O doente preenche o critério de Ghent «raiz Z ≥2 e ectopia lentis» independentemente do estudo molecular [11]. A sequenciação de FBN1 identifica uma variante missense de novo que elimina uma cisteína num domínio cbEGF, classe de variantes associada a ectopia lentis frequente [1, 49]. Inicia-se tratamento médico com Z ≥2, segundo a declaração VASCERN/AEPC: um ARA II ou um bloqueador beta titulado até à dose máxima tolerada, de acordo com a Tabela 12 (por exemplo, losartan 0,7–1,4 mg/kg/dia, máximo de 100 mg acima de 50 kg, uso fora de indicação aprovada) [15]. Planeiam-se ecocardiograma anual, RM da aorta quando tolerada sem sedação, exame oftalmológico anual, vigilância da escoliose até à maturidade esquelética e aconselhamento sobre atividade física recreativa de intensidade moderada, evitando desportos de potência, de contacto e competitivos [4, 15]. O risco de recorrência para irmãos é baixo, mas superior ao da população pela possibilidade de mosaicismo germinativo; para a futura descendência do doente é de 50% [4]. Se a raiz atingir 50 mm, ou 45 mm com crescimento >5 mm/ano, discute-se cirurgia com preservação valvular [15].

10.2. Caso real: síndrome de Loeys-Dietz por TGFBR1 com doença arterial multiterritorial (Zhang et al., 2026)

Uma mulher chinesa de 44 anos, com habitus marfanoide (aracnodactilia, sinal do polegar, escoliose lombar grave, pé plano, hipermobilidade), pele fina, aveludada e translúcida com equimoses fáceis, miopia e palpitações, e sem história familiar de aneurisma, dissecção ou morte súbita, teve em 2018 dor escapular direita; a imagem revelou aneurisma da aorta abdominal de 33,5 mm, com ilíacas e renais normais [74]. Um teste genético comercial identificou uma variante na via do TGF-β, e o estudo dos pais, irmã e filha foi negativo. Como a pressão arterial (105/67 mmHg) e a frequência cardíaca eram normais, não se iniciou bloqueador beta nem ARA II [74]. O aneurisma cresceu para 38 mm em 2021 e 39 mm em 2023; em outubro de 2024, com recorrência da dor, a angio-TC mostrou 44,8 mm (cerca de 7 mm em 15 meses), dilatação das ilíacas comuns e múltiplos aneurismas renais. A sequenciação do exoma confirmou a variante heterozigótica de novo TGFBR1 c.1051G>T (p.Asp351Tyr), no domínio de cinase, classificada como (provavelmente) patogénica [74]. O resumo do artigo classifica-a como provavelmente patogénica e o texto como patogénica (critérios PS2, PP3 moderado, PM2 e PM5 de suporte); o transcrito citado no artigo (NM_006412.4) pertence a AGPAT2, e no transcrito MANE de TGFBR1 a notação equivalente é NM_004612.4:c.1051G>T p.(Asp351Tyr) (secção 5.7); a variante não constava do ClinVar na consulta de 6/10/2026 [60, 74]. As imagens de angio-TC (antes e depois da cirurgia, com a dissecção tipo B), a cromatografia de Sanger do trio, as previsões in silico e a modelação estrutural com a imuno-histoquímica de SMAD2/SMAD3 fosforiladas estão nas Figuras 1 e 2 do artigo original, em acesso aberto (Europe PMC, PMC13184162), que não se reproduzem aqui [74].

Pela dor, crescimento rápido e diagnóstico de SLD, foi submetida em janeiro de 2025 a resseção aberta do aneurisma com prótese e bypass aorto-renal, apesar de o diâmetro estar abaixo do limiar convencional de 50–55 mm [74]. Em fevereiro de 2025, após um episódio de stress emocional, surgiu dissecção aguda tipo B sem má perfusão; tratada medicamente em cuidados intensivos durante 3 semanas, foi operada em março de 2025 (substituição parcial da aorta torácica), tendo-se descoberto e laqueado um canal arterial persistente não detetado nas ecocardiografias; teve alta em abril de 2025, mantida com bisoprolol oral 5 mg/dia e vigilância imagiológica vitalícia (conduta do relato, não recomendação de dose) [74]. A histologia mostrou fragmentação das fibras elásticas e aumento da fosforilação de SMAD2/SMAD3, confirmando a ativação paradoxal do TGF-β [74]. Os autores retiram três lições: a necessidade de imagem periódica de toda a árvore arterial da cabeça à pelve, como recomendam as diretrizes ACC/AHA 2022 e ESC 2024; a obrigatoriedade de iniciar tratamento médico após a confirmação genética, independentemente da pressão arterial; e a fragilidade da aorta residual após cirurgia major [74]. O caso ilustra ainda a frequência aumentada de cardiopatia congénita na SLD (canal arterial) e a origem de novo característica de muitos casos [3].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico da SMF é determinado sobretudo pela dilatação progressiva da aorta e pela dissecção [1]. A idade média de morte de 32 anos na série não tratada de 1972 passou para uma esperança de vida próxima da da população geral com diagnóstico precoce, cirurgia profilática e terapêutica médica, embora um estudo populacional recente indique idade mediana de morte de 50 anos, 8 a 13 anos abaixo da população [1, 4, 7, 27]. A mortalidade da cirurgia eletiva da raiz é de 1,5% contra 11,7% na emergência, o que justifica a cirurgia profilática [1]. Após a substituição da raiz, a doença desloca-se para a aorta distal e os ramos: a dissecção tipo B e as intervenções distais e em artérias não aórticas exigem imagem de toda a aorta ao longo da vida [1, 7, 89]. As variantes FBN1 com codão de terminação prematuro associam-se a menor esperança de vida e maior risco vitalício de evento aórtico [49]. A causa de morte prematura inclui também a insuficiência cardíaca por regurgitação valvular [46]. Na forma de início neonatal, 14% morrem no primeiro ano [7].

Na SLD, a doença aórtica e arterial é a principal causa de morte; após o reconhecimento da doença e o tratamento, os desfechos aproximam-se dos da SMF, e a gravidade craniofacial prediz a gravidade cardiovascular [1, 3, 66]. Na SLD3, a idade de início é mais tardia (50% de risco cumulativo aos 54 anos, sem eventos na infância) [68]. Na HTAD não sindrómica, o risco depende do gene: o início mais precoce verifica-se com PRKG1 e o mais tardio com SMAD3; o ACTA2 tem risco vitalício de evento aórtico de 76% e a síndrome ACTA2 p.Arg179 tem prognóstico reservado, com morte frequente antes da terceira década [1, 58, 59]. Na displasia geleofísica, a estenose traqueal e a valvulopatia condicionam a mortalidade precoce [52].

O seguimento a longo prazo exige transição organizada da pediatria para a consulta de adultos, centro de referência com equipa multidisciplinar e registo da evolução das dimensões aórticas com o mesmo método. Recomenda-se o uso de pulseira ou cartão de alerta médico e a educação do doente para os sintomas de dissecção, descolamento da retina e pneumotórax [1, 28]. O apoio psicológico e social, as associações de doentes (Marfan Foundation, Marfan Association UK, Marfan Trust, Loeys-Dietz Syndrome Foundation, GADA Canada) e a orientação escolar e profissional fazem parte da gestão [3, 4, 28, 46, 101]. Na Europa, o grupo de trabalho de HTAD da VASCERN reúne os centros de referência e integra representantes de doentes [25]. Em França, o seguimento organiza-se a partir do centro de referência nacional coordenador (Hospital Bichat, Paris), de três centros de referência constitutivos (Marselha, Toulouse e Lyon) e de centros de competência em Bordéus, Caen, Dijon, Reunião, Lille, Nancy, Nantes, Rennes e Estrasburgo, na filière de doenças vasculares raras FAVA-Multi, com a associação de doentes MARFANS [6]. O protocolo de cuidados estabelecido pelo médico de referência, que pode ser o médico assistente, abre o direito à ALD 31 («fora da lista») [6]. O PNDS fixa um balanço clínico pelo menos anual, consulta pediátrica semestral na criança (Tabela 14a) e acompanhamento psicológico acessível do anúncio ao fim de vida [6]. Na escola, pode estabelecer-se um projeto de acolhimento individualizado em caso de fatigabilidade ou limitação funcional, com adaptações pedagógicas (acesso prioritário às salas de exame, tempo suplementar de um terço, dispensa de desporto), e há adaptações possíveis sem esse projeto (cacifo para não carregar livros, mobiliário adaptado à estatura, derrogações desportivas), mantendo a criança integrada normalmente; no trabalho, o PNDS prevê adaptação do posto ou reclassificação profissional quando o posto exige cargas pesadas [6].

12. Resumo e Considerações Finais

As aortopatias hereditárias formam um contínuo genético e clínico que vai das síndromes multissistémicas — SMF, SLD, síndrome de Ehlers-Danlos vascular, síndrome ACTA2 p.Arg179 — à HTAD não sindrómica, unidas por defeitos da matriz extracelular, da sinalização do TGF-β e do aparelho contrátil do músculo liso [1]. Na SMF, o diagnóstico assenta na nosologia de Ghent revista, que privilegia a dilatação da raiz e a ectopia lentis, combinadas entre si, com o resultado de FBN1 ou com um escore sistémico ≥7 [11]. O mesmo gene FBN1 causa fenótipos opostos — ectopia lentis familiar, MASS, Weill-Marchesani, displasias acromícrica e geleofísica, pele rígida — que não devem ser geridos como SMF, embora mereçam vigilância cardiovascular dirigida [4, 44]. A SLD, sem critérios clínicos de consenso, distingue-se pela tríade hipertelorismo, úvula bífida/fenda palatina e tortuosidade arterial, pela ausência de ectopia lentis e pela doença arterial difusa que exige imagem da cabeça à pelve e limiares cirúrgicos mais baixos, ordenados por gene (TGFBR1/2 < SMAD3/TGFB2/SMAD2 < TGFB3) [3, 12]. Na HTAD não sindrómica, o gene orienta a gestão: ACTA2 (doença oclusiva e dissecção abaixo de 4,5 cm), MYLK e PRKG1 (dissecção com pouca ou nenhuma dilatação), MYH11 (canal arterial) [2, 41, 58, 69].

Os bloqueadores beta e os ARA II reduzem o crescimento da raiz aórtica na SMF de forma semelhante, com efeitos provavelmente aditivos, mas são usados fora de indicação aprovada, e os ARA II têm aviso de toxicidade fetal que obriga a planear a gravidez [18, 22]. Nenhum fármaco tem autorização para estas doenças nos EUA ou na UE, e a designação órfã europeia do alopurinol para a SMF (2025) corresponde a uma fase de investigação, não a uma autorização [23]. A cirurgia profilática com preservação valvular, no limiar adequado à entidade e ao gene, é a intervenção que altera o prognóstico [1]. O estudo genético por painel de genes com validade definitiva ou forte, o teste em cascata e o rastreio imagiológico dos familiares em primeiro grau quando não se identifica variante são os instrumentos que permitem estender a prevenção à família [2, 13, 26]. Permanecem lacunas: a ausência de ensaios de tratamento médico na SLD e na HTAD não sindrómica, de limiares bem fundamentados para MYH11, MYLK e LOX, de orientação específica para a gravidez nas formas raras e, nas fontes consultadas, de dados epidemiológicos populacionais de Portugal e do Brasil [2, 3, 100].

13. Referências Bibliográficas

1. Mulder BJM, van de Laar IMBH, De Backer J. Heritable thoracic aortic diseases: syndromal and isolated (F)TAAD. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 309–336. https://doi.org/10.1007/978-3-030-45457-9_19
2. Cecchi AC, Milewicz DM. Heritable Thoracic Aortic Disease Overview. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington; 2003 [updated 2023 May 4]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1120/
3. Loeys BL, Dietz HC. Loeys-Dietz Syndrome. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington; 2008 [updated 2024 Sep 12]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1133/
4. Dietz H. FBN1-Related Marfan Syndrome. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington; 2001 [updated 2022 Feb 17]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1335/
5. Weill-Marchesani Syndrome. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1114/
6. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Syndrome de Marfan et apparentés. Centre de référence national Marfan et apparentés; filière FAVA-Multi. Saint-Denis La Plaine: HAS; texto de outubro de 2025 (publicado em 5 dez 2025). Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/c_676981
7. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Marfan syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 658–665.
8. Groth KA, Hove H, Kyhl K, Folkestad L, Gaustadnes M, Vejlstrup N, et al. Prevalence, incidence, and age at diagnosis in Marfan Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:153. https://doi.org/10.1186/s13023-015-0369-8
9. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. Entradas 154700, 134797, 609192, 610168, 613795, 614816, 615582, 619656, 619472, 611788, 132900, 613780, 615436, 616166, 617168, 613834. https://omim.org
10. Orphanet. Marfan syndrome (ORPHA:558); Loeys-Dietz syndrome (ORPHA:60030); Aneurysm-osteoarthritis syndrome (ORPHA:284984); Familial thoracic aortic aneurysm and aortic dissection (ORPHA:91387); Isolated ectopia lentis (ORPHA:1885); Weill-Marchesani syndrome (ORPHA:3449); Acromicric dysplasia (ORPHA:969); Geleophysic dysplasia (ORPHA:2623). Paris: INSERM. https://www.orpha.net
11. Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, Callewaert BL, De Backer J, Devereux RB, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010;47(7):476-85. https://doi.org/10.1136/jmg.2009.072785
12. Isselbacher EM, Preventza O, Hamilton Black J 3rd, Augoustides JG, Beck AW, Bolen MA, et al. 2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022;146(24):e334-e482. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001106
13. Mazzolai L, Teixido-Tura G, Lanzi S, Boc V, Bossone E, Brodmann M, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases. Eur Heart J. 2024;45(36):3538-3700. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae179
14. De Backer J, Haugaa KH, Hasselberg NE, de Hosson M, Brida M, Castelletti S, et al. 2025 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease and pregnancy. Eur Heart J. 2025;46(43):4462-4568. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf193
15. Muiño-Mosquera L, Cervi E, De Groote K, Dewals W, Fejzic Z, Kazamia K, et al. Management of aortic disease in children with FBN1-related Marfan syndrome. Eur Heart J. 2024;45(39):4156-4169. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae526
16. MacCarrick G, Black JH 3rd, Bowdin S, El-Hamamsy I, Frischmeyer-Guerrerio PA, Guerrerio AL, et al. Loeys-Dietz syndrome: a primer for diagnosis and management. Genet Med. 2014;16(8):576-87. https://doi.org/10.1038/gim.2014.11
17. MacCarrick G, Afifi RO, Allen R, Almpani K, Black JH 3rd, Boyce AM, et al. Loeys-Dietz syndrome: 2026 updated care management primer. Genet Med. 2026;28(7):102577. https://doi.org/10.1016/j.gim.2026.102577
18. Organon LLC. COZAAR (losartan potassium) tablets — prescribing information (label effective 2026-01-20). U.S. Food and Drug Administration / DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=9949448f-c3b9-44ee-94ed-c1aca8c90f39
19. Upsher-Smith Laboratories, LLC. TENORMIN (atenolol) tablets — prescribing information (label effective 2025-09-18). U.S. Food and Drug Administration / DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=6e850b1e-28a4-4ff8-8ed7-bb0b29faa28a
20. Sanofi-Aventis U.S. LLC. AVAPRO (irbesartan) tablets — prescribing information (label effective 2026-08-24). U.S. Food and Drug Administration / DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7885b2a8-be4e-48ab-8113-4e6ab791eb98
21. European Medicines Agency. Aprovel (irbesartan) — European Public Assessment Report, EMEA/H/C/000141. Amsterdam: EMA. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/aprovel
22. Pitcher A, Spata E, Emberson J, Davies K, Halls H, Holland L, et al. Angiotensin receptor blockers and β blockers in Marfan syndrome: an individual patient data meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2022;400(10355):822-831. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)01534-3
23. Comissão Europeia. Union Register of orphan medicinal products: EU/3/25/3041 — Allopurinol, Treatment of Marfan syndrome; Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red; designação de 25/03/2025. Consultado em 6 de outubro de 2026. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/orphreg.htm
24. Egea G, de Souza RB, Teixidó-Turà G, Mas-Stachurska A, Evangelista A, Loeys B. Introducing Allopurinol to the Medical Treatment of Marfan Syndrome: Advantages, Limitations, and Potential Extension to other Aortopathies. Cardiovasc Drugs Ther. 2026 (publicação online antecipada). https://doi.org/10.1007/s10557-026-07954-8. PMID: 42752801.
25. VASCERN — European Reference Network on Rare Multisystemic Vascular Diseases. Heritable Thoracic Aortic Diseases Working Group (HTAD-WG). Consultado em 6 de outubro de 2026. https://vascern.eu/
26. Renard M, Francis C, Ghosh R, Scott AF, Witmer PD, Adès LC, et al. Clinical Validity of Genes for Heritable Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection. J Am Coll Cardiol. 2018;72(6):605-615. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.04.089
27. Murdoch JL, Walker BA, Halpern BL, Kuzma JW, McKusick VA. Life expectancy and causes of death in the Marfan syndrome. N Engl J Med. 1972;286(15):804-8. https://doi.org/10.1056/NEJM197204132861502
28. Firth HV, Hurst JA. Marfan's syndrome. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 484–488.
29. Lee B, Godfrey M, Vitale E, Hori H, Mattei MG, Sarfarazi M, et al. Linkage of Marfan syndrome and a phenotypically related disorder to two different fibrillin genes. Nature. 1991;352(6333):330-4. https://doi.org/10.1038/352330a0
30. Dietz HC, Cutting GR, Pyeritz RE, Maslen CL, Sakai LY, Corson GM, et al. Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene. Nature. 1991;352(6333):337-9. https://doi.org/10.1038/352337a0
31. Habashi JP, Judge DP, Holm TM, Cohn RD, Loeys BL, Cooper TK, et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. 2006;312(5770):117-21. https://doi.org/10.1126/science.1124287
32. Loeys BL, Chen J, Neptune ER, Judge DP, Podowski M, Holm T, et al. A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2. Nat Genet. 2005;37(3):275-81. https://doi.org/10.1038/ng1511
33. Loeys BL, Schwarze U, Holm T, Callewaert BL, Thomas GH, Pannu H, et al. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med. 2006;355(8):788-98. https://doi.org/10.1056/NEJMoa055695
34. van de Laar IM, Oldenburg RA, Pals G, Roos-Hesselink JW, de Graaf BM, Verhagen JM, et al. Mutations in SMAD3 cause a syndromic form of aortic aneurysms and dissections with early-onset osteoarthritis. Nat Genet. 2011;43(2):121-6. https://doi.org/10.1038/ng.744
35. Boileau C, Guo DC, Hanna N, Regalado ES, Detaint D, Gong L, et al. TGFB2 mutations cause familial thoracic aortic aneurysms and dissections associated with mild systemic features of Marfan syndrome. Nat Genet. 2012;44(8):916-21. https://doi.org/10.1038/ng.2348
36. Lindsay ME, Schepers D, Bolar NA, Doyle JJ, Gallo E, Fert-Bober J, et al. Loss-of-function mutations in TGFB2 cause a syndromic presentation of thoracic aortic aneurysm. Nat Genet. 2012;44(8):922-7. https://doi.org/10.1038/ng.2349
37. Bertoli-Avella AM, Gillis E, Morisaki H, Verhagen JMA, de Graaf BM, van de Beek G, et al. Mutations in a TGF-β ligand, TGFB3, cause syndromic aortic aneurysms and dissections. J Am Coll Cardiol. 2015;65(13):1324-1336. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2015.01.040
38. Van Gucht I, Meester JAN, Bento JR, Bastiaansen M, Bastianen J, Luyckx I, et al. A human importin-β-related disorder: Syndromic thoracic aortic aneurysm caused by bi-allelic loss-of-function variants in IPO8. Am J Hum Genet. 2021;108(6):1115-1125. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.04.019
39. Zhu L, Vranckx R, Khau Van Kien P, Lalande A, Boisset N, Mathieu F, et al. Mutations in myosin heavy chain 11 cause a syndrome associating thoracic aortic aneurysm/aortic dissection and patent ductus arteriosus. Nat Genet. 2006;38(3):343-9. https://doi.org/10.1038/ng1721
40. Guo DC, Pannu H, Tran-Fadulu V, Papke CL, Yu RK, Avidan N, et al. Mutations in smooth muscle alpha-actin (ACTA2) lead to thoracic aortic aneurysms and dissections. Nat Genet. 2007;39(12):1488-93. https://doi.org/10.1038/ng.2007.6
41. Wang L, Guo DC, Cao J, Gong L, Kamm KE, Regalado E, et al. Mutations in myosin light chain kinase cause familial aortic dissections. Am J Hum Genet. 2010;87(5):701-7. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.10.006
42. Guo DC, Regalado E, Casteel DE, Santos-Cortez RL, Gong L, Kim JJ, et al. Recurrent gain-of-function mutation in PRKG1 causes thoracic aortic aneurysms and acute aortic dissections. Am J Hum Genet. 2013;93(2):398-404. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.06.019
43. Le Goff C, Mahaut C, Wang LW, Allali S, Abhyankar A, Jensen S, et al. Mutations in the TGFβ binding-protein-like domain 5 of FBN1 are responsible for acromicric and geleophysic dysplasias. Am J Hum Genet. 2011;89(1):7-14. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.05.012
44. Peeters S, De Kinderen P, Meester JAN, Verstraeten A, Loeys BL. The fibrillinopathies: New insights with focus on the paradigm of opposing phenotypes for both FBN1 and FBN2. Hum Mutat. 2022;43(7):815-831. https://doi.org/10.1002/humu.24383
45. SEC Working Group for the 2024 ESC guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases and SEC Guidelines Committee. Comments on the 2024 ESC guidelines for the management of peripheral arterial and aortic diseases. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2025;78(3):164-169. https://doi.org/10.1016/j.rec.2024.10.002
46. Oliveira LA, Ribeiro LO, Arrais VH, Ribeiro EM, Carvalho EDF. Síndrome de Marfan. In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 265–268.
47. National Center for Biotechnology Information (NCBI). Homo sapiens fibrillin 1 (FBN1), transcript variant 1, mRNA. NCBI Reference Sequence NM_000138.5 (MANE Select; registo de 05-FEB-2026) [Internet]. Bethesda: National Library of Medicine. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NM_000138.5 [acedido 2026-10-29]
48. Romere C, Duerrschmid C, Bournat J, Constable P, Jain M, Xia F, et al. Asprosin, a Fasting-Induced Glucogenic Protein Hormone. Cell. 2016;165(3):566-79. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.02.063
49. Arnaud P, Milleron O, Hanna N, Ropers J, Ould Ouali N, Affoune A, et al. Clinical relevance of genotype-phenotype correlations beyond vascular events in a cohort study of 1500 Marfan syndrome patients with FBN1 pathogenic variants. Genet Med. 2021;23(7):1296-1304. https://doi.org/10.1038/s41436-021-01132-x
50. Franken R, den Hartog AW, Radonic T, Micha D, Maugeri A, van Dijk FS, et al. Beneficial Outcome of Losartan Therapy Depends on Type of FBN1 Mutation in Marfan Syndrome. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(2):383-8. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.114.000950
51. Korukonda S, Byers PH, Kovuri P, Dhanekula AS, Wilcox KT, DeRoo S. Genotype-aortic phenotype correlations in Marfan syndrome: a systematic review and meta-analysis of Fibrillin-1 variants. Heart. 2025 (publicação online antecipada). https://doi.org/10.1136/heartjnl-2025-326810. PMID: 41309212.
52. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Geleophysic dysplasia. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 516–517.
53. Loeys BL, Gerber EE, Riegert-Johnson D, Iqbal S, Whiteman P, McConnell V, et al. Mutations in fibrillin-1 cause congenital scleroderma: stiff skin syndrome. Sci Transl Med. 2010;2(23):23ra20. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3000488
54. Arnaud P, Mougin Z, Baujat G, Drouin-Garraud V, El Chehadeh S, Gouya L, et al. Pathogenic variants affecting the TB5 domain of the fibrillin-1 protein: not only in geleophysic/acromicric dysplasias but also in Marfan syndrome. J Med Genet. 2024;61(5):469-476. https://doi.org/10.1136/jmg-2023-109646
55. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Geleophysic dysplasia; Acromicric dysplasia. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2018. p. 484–489.
56. Gouda P, Kay R, Habib M, Aziz A, Aziza E, Welsh R. Clinical features and complications of Loeys-Dietz syndrome: A systematic review. Int J Cardiol. 2022;362:158-167. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2022.05.065
57. Regalado ES, Guo DC, Villamizar C, Avidan N, Gilchrist D, McGillivray B, et al. Exome sequencing identifies SMAD3 mutations as a cause of familial thoracic aortic aneurysm and dissection with intracranial and other arterial aneurysms. Circ Res. 2011;109(6):680-6. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.248161
58. Regalado ES, Guo DC, Prakash S, Bensend TA, Flynn K, Estrera A, et al. Aortic Disease Presentation and Outcome Associated With ACTA2 Mutations. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8(3):457-64. https://doi.org/10.1161/CIRCGENETICS.114.000943
59. Regalado ES, Mellor-Crummey L, De Backer J, Braverman AC, Ades L, Benedict S, et al. Clinical history and management recommendations of the smooth muscle dysfunction syndrome due to ACTA2 arginine 179 alterations. Genet Med. 2018;20(10):1206-1215. https://doi.org/10.1038/gim.2017.245
60. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: VCV000065477 (PRKG1 NM_006258.4:c.575G>A, p.Arg192Gln; NM_001098512.3:c.530G>A, p.Arg177Gln), VCV000029598 (ACTA2 NM_001613.4:c.536G>A, p.Arg179His), VCV000030133 e VCV000030134 (MYLK NM_053025.4:c.5275T>C e c.4438C>T); RefSeq NM_004612.4 (TGFBR1) e NM_006412.4 (AGPAT2). Consultado em 6 de outubro de 2026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
61. Guo DC, Regalado ES, Gong L, Duan X, Santos-Cortez RL, Arnaud P, et al. LOX Mutations Predispose to Thoracic Aortic Aneurysms and Dissections. Circ Res. 2016;118(6):928-34. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.307130
62. Barbier M, Gross MS, Aubart M, Hanna N, Kessler K, Guo DC, et al. MFAP5 loss-of-function mutations underscore the involvement of matrix alteration in the pathogenesis of familial thoracic aortic aneurysms and dissections. Am J Hum Genet. 2014;95(6):736-43. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.10.018
63. Velchev JD, Krebsová A, Votýpka P, Zoubková V, Amsel BJ, Wildiers A, et al. Genetic yield of targeted diagnostic screening in a large European cohort of 368 thoracic aortic dissection patients. Eur J Hum Genet. 2026. https://doi.org/10.1038/s41431-026-02145-3
64. Firth HV, Hurst JA. Normal range of aortic root dimensions. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 841–843.
65. Faivre L, Gorlin RJ, Wirtz MK, Godfrey M, Dagoneau N, Samples JR, et al. In frame fibrillin-1 gene deletion in autosomal dominant Weill-Marchesani syndrome. J Med Genet. 2003;40(1):34-6. https://doi.org/10.1136/jmg.40.1.34
66. Attias D, Stheneur C, Roy C, Collod-Béroud G, Detaint D, Faivre L, et al. Comparison of clinical presentations and outcomes between patients with TGFBR2 and FBN1 mutations in Marfan syndrome and related disorders. Circulation. 2009;120(25):2541-9. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.887042
67. Verstraeten A, et al. Bicuspid aortic valve. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 346–353.
68. Hostetler EM, Regalado ES, Guo DC, Hanna N, Arnaud P, Muiño-Mosquera L, et al. SMAD3 pathogenic variants: risk for thoracic aortic disease and associated complications from the Montalcino Aortic Consortium. J Med Genet. 2019;56(4):252-260. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105583
69. Shalhub S, Regalado ES, Guo DC, Milewicz DM. The natural history of type B aortic dissection in patients with PRKG1 mutation c.530G>A (p.Arg177Gln). J Vasc Surg. 2019;70(3):718-723. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2018.12.032
70. van der Linde D, van de Laar IM, Bertoli-Avella AM, Oldenburg RA, Bekkers JA, Mattace-Raso FU, et al. Aggressive cardiovascular phenotype of aneurysms-osteoarthritis syndrome caused by pathogenic SMAD3 variants. J Am Coll Cardiol. 2012;60(5):397-403. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2011.12.052
71. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30. PMID: 25741868.
72. ClinGen FBN1 Variant Curation Expert Panel. ClinGen FBN1 Expert Panel Specifications to the ACMG/AMP Variant Interpretation Guidelines, Version 1.0 (Criteria Specification Registry GN022; estado: publicada; atualização de 05/01/2022). Consultado em 6 de outubro de 2026. https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/doc/GN022
73. Morales J, Pujar S, Loveland JE, Astashyn A, Bennett R, Berry A, et al. A joint NCBI and EMBL-EBI transcript set for clinical genomics and research. Nature. 2022;604(7905):310-5. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04558-8. PMID: 35388217. (Ficheiro MANE GRCh38 v1.5 summary.)
74. Zhang Y, Qiu S, Hu C, Zhang L, Guo W, Fu W, et al. Type B Aortic Dissection Following Abdominal Aortic Aneurysm Repair in Loeys-Dietz Syndrome: A Novel TGFBR1 Variant. Hum Mutat. 2026;2026:2951304. https://doi.org/10.1155/humu/2951304
75. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Shprintzen-Goldberg syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 670–672.
76. Greally MT. Shprintzen-Goldberg Syndrome. 2006 Jan 13 [updated 2020 Apr 9]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1277/ PMID: 20301454.
77. Bouhatous YM, Arnaud P, Jondeau G, Bonneau D, Rouleau F, Plessis G, et al. Shprintzen-Goldberg syndrome: follow-up of the cardiovascular features in an international cohort of 29 patients with SGS. J Med Genet. 2025;62(9):600-6. https://doi.org/10.1136/jmg-2024-110341
78. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Beals syndrome (congenital contractural arachnodactyly syndrome). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 666–669.
79. Doyle AJ, Doyle JJ, Bessling SL, Maragh S, Lindsay ME, Schepers D, et al. Mutations in the TGF-β repressor SKI cause Shprintzen-Goldberg syndrome with aortic aneurysm. Nat Genet. 2012;44(11):1249-54. https://doi.org/10.1038/ng.2421
80. Clinical Genome Resource (ClinGen). Gene-disease validity curations: FBN1 and Shprintzen-Goldberg syndrome; Heritable Thoracic Aortic Aneurysm and Dissection Gene Curation Expert Panel. https://search.clinicalgenome.org
81. Brooke BS, Habashi JP, Judge DP, Patel N, Loeys B, Dietz HC 3rd. Angiotensin II blockade and aortic-root dilation in Marfan's syndrome. N Engl J Med. 2008;358(26):2787-95. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0706585
82. Lacro RV, Dietz HC, Sleeper LA, Yetman AT, Bradley TJ, Colan SD, et al. Atenolol versus losartan in children and young adults with Marfan's syndrome. N Engl J Med. 2014;371(22):2061-71. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1404731
83. Milleron O, Arnoult F, Ropers J, Aegerter P, Detaint D, Delorme G, et al. Marfan Sartan: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2015;36(32):2160-6. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv151
84. Forteza A, Evangelista A, Sánchez V, Teixidó-Turà G, Sanz P, Gutiérrez L, et al. Efficacy of losartan vs. atenolol for the prevention of aortic dilation in Marfan syndrome: a randomized clinical trial. Eur Heart J. 2016;37(12):978-85. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv575
85. Mullen M, Jin XY, Child A, Stuart AG, Dodd M, Aragon-Martin JA, et al. Irbesartan in Marfan syndrome (AIMS): a double-blind, placebo-controlled randomised trial. Lancet. 2019;394(10216):2263-2270. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32518-8
86. Groenink M, den Hartog AW, Franken R, Radonic T, de Waard V, Timmermans J, et al. Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial. Eur Heart J. 2013;34(45):3491-500. https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht334. PMID: 23999449.
87. Solco Healthcare US, LLC. Bisoprolol fumarate tablets — prescribing information (label effective 2023-06-26). U.S. Food and Drug Administration / DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=084308e4-3b8b-40d6-acbf-d775772a8a73
88. van Andel MM, Bosshardt D, Schrauben EM, Merton R, van Kimmenade RRL, Scholte A, et al. Effects of resveratrol on aortic growth in patients with Marfan syndrome: a single-arm open-label multicentre trial. Heart. 2024;111(1):11-17. https://doi.org/10.1136/heartjnl-2024-324343
89. Oweini W, Jolou J, Sologashvili T, Murith N, Huber C, Cikirikcioglu M. Ascending Aortic Aneurysms: From Pathophysiology to Surgical Repair. J Clin Med. 2025;14(19):6993. https://doi.org/10.3390/jcm14196993
90. Ullah T, Shah MT. Allopurinol for Marfan Aortopathy: Pharmacogenomic Safety and Sex-Stratified Trial Design Warrant Consideration. Cardiovasc Drugs Ther. 2026 (publicação online antecipada). https://doi.org/10.1007/s10557-026-07971-7. PMID: 42825862.
91. ClinicalTrials.gov. Pesquisas por «Marfan», «Loeys-Dietz» e «thoracic aortic aneurysm hereditary» com última atualização desde abril de 2025, e por estudos intervencionais com fase atribuída; registos NCT05838235 e NCT07495267. National Library of Medicine. Consultado em 6 de outubro de 2026. https://clinicaltrials.gov/
92. Abdalla HM, Abdelnabi M, Khedr A, Jamal F, Nwaezeapu KI, Raslan MA, et al. Diagnosis and Management of Loeys-Dietz Syndrome: Evidence Gaps and Future Directions. Curr Cardiol Rep. 2026;28(1):61. https://doi.org/10.1007/s11886-026-02383-3. PMID: 42334665.
93. De Backer JFA, Muiño Mosquera L, Rodriguez-Palomares JF, Teixido-Tura G. Diagnosis and management of heritable thoracic aortic diseases. Heart. 2026 (publicação online antecipada). https://doi.org/10.1136/heartjnl-2025-326230. PMID: 41638893.
94. Fatehi Hassanabad A, McKenzie MP, Keir M, Fedak PWM. Thoracic aortic disease in young patients: from genetics to management. Front Cardiovasc Med. 2026;13:1864645. https://doi.org/10.3389/fcvm.2026.1864645
95. Felici A, Angellotto C, Ruta A, Rongioletti MCA, Versacci P, Mastromoro G. Heritable Thoracic Aortic Diseases in Pediatric Practice: From Molecular Mechanisms to Genotype-Informed Management, a Comprehensive Narrative Review. J Clin Med. 2026;15(14):5342. https://doi.org/10.3390/jcm15145342
96. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 020386 (Cozaar, aprovação 14/04/1995), NDA 020757 (Avapro, 30/09/1997) e NDA 018240 (Tenormin, 19/08/1981). Consultado em 6 de outubro de 2026. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/
97. European Medicines Agency. Medicines output — medicines (EPAR) data report [base de dados]: Aprovel (irbesartan), autorização de 26/08/1997; ausência de autorizações centralizadas de losartan e atenolol. Consultado em 6 de outubro de 2026. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/download-medicine-data
98. Abbasciano RG, Dionne JC, Miksza J, Oczkowski S, Barwell J, Shannon N, et al. Co-produced evidence-based recommendations for cascade screening and secondary prevention in the relatives of people diagnosed with non-syndromic thoracic aortic disease. Front Cardiovasc Med. 2026;13:1724843. https://doi.org/10.3389/fcvm.2026.1724843
99. Meijboom LJ, Vos FE, Timmermans J, Boers GH, Zwinderman AH, Mulder BJ. Pregnancy and aortic root growth in the Marfan syndrome: a prospective study. Eur Heart J. 2005;26(9):914-20. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehi103
100. SEC Working Group for the 2025 ESC guidelines for the management of cardiovascular disease and pregnancy and SEC Guidelines Committee. Insights into the 2025 ESC guidelines for the management of cardiovascular disease and pregnancy. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2026;79(4):300-304. https://doi.org/10.1016/j.rec.2025.11.004
101. Associações de doentes: The Marfan Foundation (https://www.marfan.org/); Marfan Trust (https://www.marfantrust.org/); Loeys-Dietz Syndrome Foundation (https://www.loeysdietz.org/); GADA Canada (https://gadacanada.ca/). Páginas consultadas em 6 de outubro de 2026.