Síndrome de Li-Fraumeni (TP53)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

Síndrome de Li-Fraumeni clássica, síndrome de Li-Fraumeni-like, espetro de Li-Fraumeni e síndrome de predisposição ao cancro relacionada com TP53 hereditário (hTP53rc), incluindo a variante fundadora brasileira p.Arg337His

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Li-Fraumeni é uma síndrome de predisposição hereditária ao cancro, de transmissão autossómica dominante, definida pela agregação familiar e individual de um espetro amplo de neoplasias que surgem na infância e no adulto jovem, com frequente ocorrência de tumores primários múltiplos no mesmo indivíduo. Na maioria das famílias, a síndrome é causada por variantes germinativas patogénicas em TP53, gene supressor tumoral que codifica um fator de transcrição com papel central na regulação do ciclo celular e da apoptose perante a lesão do ADN [5]. O cancro da mama e os sarcomas são, em números absolutos, os tumores mais frequentes nestas famílias, mas os maiores riscos relativos face à população geral dizem respeito ao carcinoma adrenocortical e ao tumor filoide da mama, neoplasia fibroepitelial cujo comportamento varia entre benigno (a maioria) e maligno [5]. Cancros comuns na população geral, como os do pulmão, cólon, bexiga, próstata, colo do útero e ovário, não se encontram em excesso marcado nas famílias clássicas, embora séries recentes tenham documentado aumento de risco para vários destes tumores [5, 10].

A história da síndrome começa em 1969, quando Frederick Li e Joseph Fraumeni, epidemiologistas do National Cancer Institute (NCI) norte-americano, publicaram nos Annals of Internal Medicine o artigo «Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome?» [26]. A partir da revisão de registos de 648 crianças com rabdomiossarcoma, os autores identificaram quatro famílias — dois pares de irmãos e dois pares de primos — em que o sarcoma de tecidos moles da criança coexistia com um excesso de cancro da mama em idade jovem e de outras neoplasias nos progenitores e restantes familiares, e propuseram que essa agregação correspondia a uma síndrome familiar. Em 1988, Li, Fraumeni e colaboradores descreveram 24 famílias do Cancer Family Registry do NCI: o cancro manifestou-se segundo um padrão autossómico dominante em 151 familiares consanguíneos, 119 (79%) dos quais antes dos 45 anos, com 50 sarcomas ósseos e de tecidos moles, 28 cancros da mama, 14 tumores cerebrais, nove leucemias e quatro carcinomas adrenocorticais antes dos 45 anos; seis doentes desenvolveram segundos cancros relacionados com radioterapia, uma observação que antecipou um dos princípios terapêuticos ainda hoje centrais [13]. Desse trabalho resultaram os critérios clínicos clássicos.

A base molecular foi identificada em 1990, quase em simultâneo, por dois grupos. David Malkin e colaboradores, no grupo de Stephen Friend no Massachusetts General Hospital, escolheram TP53 como gene candidato — a análise de ligação era impraticável pela raridade e mortalidade das famílias — por o gene estar inativado nas formas esporádicas da maioria dos tumores do espetro, e detetaram variantes germinativas de TP53 nas cinco famílias estudadas (Science, 1990) [27]. Srivastava e colaboradores descreveram, no mesmo ano, a transmissão germinativa de um alelo mutado de TP53 numa família com a síndrome (Nature, 1990) [28]. Nos anos seguintes, a constatação de que famílias com fenótipo incompleto também podiam ser portadoras conduziu às definições de Li-Fraumeni-like de Birch (1994) e de Eeles (1995) e, em 2001, aos critérios de Chompret para seleção de doentes para teste genético, revistos em 2009 e 2015 [14–18].

Em 2001, Ribeiro, Figueiredo, Zambetti e colaboradores demonstraram que 35 de 36 crianças do Sul do Brasil com carcinoma adrenocortical eram portadoras da mesma variante germinativa, p.Arg337His (substituição da arginina por histidina no codão 337), em famílias sem a história oncológica que caracteriza a síndrome clássica [29]. Essa observação abriu o estudo dos alelos de penetrância reduzida e conduziu, no estado do Paraná, ao primeiro programa populacional de rastreio neonatal de uma variante de predisposição ao cancro [8]. A massificação dos painéis multigénicos e da sequenciação tumoral alargou ainda mais o conceito: identificam-se hoje portadores sem história familiar sugestiva, com fenótipos atenuados, e variantes em mosaico ou adquiridas por hematopoiese clonal, o que levou a ERN GENTURIS a propor, em 2020, a designação de síndrome de cancro hereditário relacionado com TP53 (hTP53rc) e o grupo da IARC a definir o «espetro de Li-Fraumeni» [2, 3]. A vigilância intensiva com ressonância magnética de corpo inteiro, desenvolvida em Toronto a partir de 2004, foi a primeira intervenção a mostrar associação com melhor sobrevivência nestes doentes [19, 30].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene TP53 e a proteína p53

TP53 localiza-se em 17p13.1 e codifica a proteína p53 (393 aminoácidos), fator de transcrição designado «guardião do genoma». A p53 organiza-se em domínios funcionais sucessivos: domínios de transativação N-terminais, um domínio rico em prolina, o domínio central de ligação ao ADN (onde se concentra a maioria das variantes patogénicas), o domínio de tetramerização e um domínio regulador C-terminal [1]. Em condições basais, a p53 é mantida em níveis baixos pela ubiquitina-ligase MDM2, que a marca para degradação no proteassoma. Perante stresse celular — lesão do ADN, ativação de oncogenes, privação de nutrientes ou stresse oxidativo — a p53 é ativada, estabilizada e acumula-se, ligando-se como tetrâmero a elementos de resposta nos promotores dos genes-alvo e induzindo paragem do ciclo celular, reparação do ADN, apoptose, senescência ou diferenciação celular [1]. A hipótese do «nicho pré-canceroso», ainda em estudo, propõe que a p53 participe também na criação de um microambiente tecidular propício à formação tumoral, o que poderá vir a ter tradução terapêutica [1].

A inativação da p53 é um dos acontecimentos mais frequentes no cancro esporádico: cerca de 50% de todos os tumores contêm variantes somáticas de TP53, e o gene é um dos mais frequentemente mutados no cancro humano [1]. No cancro da mama esporádico, por exemplo, as variantes somáticas de TP53 surgem em cerca de 29% dos tumores luminais B, 72% dos tumores HER2-enriquecidos e cerca de 80% dos triplo-negativos [31]. Esta elevada frequência somática tem duas consequências práticas: a deteção de uma variante de TP53 no tumor não informa, isoladamente, sobre o risco hereditário, e a sequenciação tumoral é hoje uma via frequente de suspeita da síndrome [1, 9].

2.2 Mecanismo de doença: dois acontecimentos e efeito dominante-negativo

Tal como noutros supressores tumorais, a perda da atividade da p53 resulta, nos tumores esporádicos, de um processo em dois acontecimentos. Na SLF, o primeiro acontecimento é constitucional; a perda de heterozigotia (LOH, loss of heterozygosity), por deleção ou mutação do alelo selvagem, inicia a tumorigénese [5]. As variantes germinativas patogénicas causam perda de função por defeito constitutivo da ligação da p53 ao ADN, com diminuição da resposta transcricional à lesão do ADN [1]. Uma parte das variantes missense do domínio de ligação ao ADN tem, além disso, efeito dominante-negativo: a proteína mutada incorpora-se nos tetrâmeros e reduz a função do produto do alelo normal mesmo em células que ainda não adquiriram o segundo acontecimento somático, o que explica fenótipos graves com uma única variante germinativa [1]. A consequência terapêutica deste mecanismo é uma sensibilidade aumentada às exposições genotóxicas: a radiação ionizante e, em menor grau, a quimioterapia citotóxica convencional aumentam o risco de segundos cancros [1, 2].

Do ponto de vista mutacional, as variantes germinativas são maioritariamente missense; a sequenciação de toda a região codificante (exões 2–11) deteta cerca de 95% das variantes patogénicas de TP53 [1]. Na série de Birch, mais de metade das variantes germinativas eram transições em dinucleótidos CpG, sugerindo mutação espontânea por desaminação de citosinas metiladas [17]. As seis variantes mais frequentes com perda completa de função ou efeito dominante-negativo situam-se no domínio de ligação ao ADN: p.Arg175His, p.Gly245Ser, p.Arg248Gln, p.Arg248Trp, p.Arg273His e p.Arg282Trp [1]. Deleções intragénicas, incluindo deleções do promotor e do exão 1 não codificante, respondem por cerca de 1% das variantes [1].

2.3 Correlações genótipo-fenótipo

Na grande série francesa de 415 portadores (214 famílias, 133 alterações distintas), a idade média do primeiro tumor foi de 21,3 anos nos portadores de variantes missense dominantes-negativas, 28,5 anos nos portadores de variantes com perda de função de outros tipos e 35,8 anos nos portadores de rearranjos genómicos; as crianças afetadas, com exceção das que tinham carcinoma adrenocortical, eram maioritariamente portadoras de variantes dominantes-negativas [16]. Estes dados sustentam a proposta de estratificar a gestão pela classe de variante. O fenótipo mais grave associa-se a início mais precoce do primeiro cancro, maior incidência de cancro da mama e de outros cancros e maior probabilidade de cumprir os critérios clássicos ou de Chompret; no registo alemão, a incidência de cancros pediátricos foi significativamente inferior nos portadores de variantes com perda parcial de função [1]. Outras variantes missense associam-se a menor risco e início mais tardio, incluindo p.Pro47Ser, p.Gly334Arg, p.Asp49His, p.Arg181Cys, p.Arg181His e a variante da região 3' não traduzida c.*1175A>C; a p.Pro152Leu foi descrita como variante de penetrância reduzida [1]. Variantes suspeitas de baixa penetrância apresentam frequentemente classificações discordantes entre laboratórios: num estudo de 140 famílias, 11% tinham uma variante de TP53 com discordância clinicamente relevante (por exemplo, variante de significado incerto versus provavelmente patogénica) [1].

2.4 A variante p.Arg337His (NM_000546.6:c.1010G>A)

A p.Arg337His situa-se no domínio de tetramerização e não no domínio de ligação ao ADN. O domínio de tetramerização mutado adota uma conformação próxima da nativa, mas é menos estável do que o selvagem, e essa estabilidade é muito sensível ao pH na faixa fisiológica, em correlação com o estado de protonação da histidina 337; a disfunção da p53 dependente do pH foi proposta como base molecular do carcinoma adrenocortical das crianças brasileiras [32]. Nos tumores dos portadores, o alelo selvagem está deletado e a proteína mutada acumula-se nos núcleos, o que reproduz o padrão dos tumores associados à SLF [29]. Os primeiros estudos sugeriram origens independentes, mas a análise detalhada de haplótipos de 12 portadores não aparentados com 29 SNP (polimorfismos de nucleótido único) etiquetadores revelou que todos partilhavam o mesmo haplótipo — com uma probabilidade de ocorrência independente de 3,1 × 10⁻⁹ — demonstrando um efeito fundador [33]. As famílias distribuem-se ao longo do eixo rodoviário historicamente usado por comerciantes de origem portuguesa nos séculos XVIII e XIX, e a penetrância relativamente baixa antes dos 30 anos poderá ter contribuído para a manutenção da variante numa população grande e aberta [33].

2.5 Modificadores genéticos

A penetrância variável da SLF depende em parte de modificadores [1]. O polimorfismo p.Arg72Pro de TP53 (c.215G>C; rs1042522) aumenta a afinidade para MDM2, com maior degradação da p53 e início mais precoce do primeiro cancro. A variante rs2279744 no promotor de MDM2 (c.14+309T>G) aumenta a expressão de MDM2 com o mesmo efeito. A variante n.74T>C em MIR605, que regula o circuito p53-MDM2, associou-se a antecipação de dez anos na idade média do primeiro tumor. A duplicação de 16 pares de bases no intrão 3 de TP53 (PIN3; rs17878362) parece protetora, com idades mais tardias de primeiro cancro. O encurtamento dos telómeros ao longo das gerações associou-se a antecipação do desenvolvimento tumoral. Estudam-se ainda variantes da via WNT, que parecem diminuir o risco, e epimutações herdadas em ASXL1, ETV6 e LEF1, que parecem aumentá-lo [1].

Para a p.Arg337His, o modificador mais relevante é a variante XAF1 p.Glu134Ter (rs146752602). A sequenciação do genoma identificou-a num subgrupo de portadores; os haplótipos foram verificados em 203 doentes com cancro, 582 familiares e 42 438 recém-nascidos, e o haplótipo mutante composto estava enriquecido nos doentes, conferindo risco de sarcoma (p = 0,003) e de neoplasias subsequentes (p = 0,006). Funcionalmente, a XAF1 selvagem potencia a transativação da p53 selvagem e de variantes hipomórficas, enquanto a XAF1 p.Glu134Ter tem esta atividade atenuada [34]. Os duplos heterozigóticos apresentam assim fenótipo mais agressivo, com implicações no aconselhamento genético [1, 34].

2.6 Mosaicismo, variantes de novo e hematopoiese clonal

A frequência de variantes germinativas de novo é estimada entre 7% e 20% [1]. Numa série de 328 doentes com variante germinativa, a variante ocorreu de novo em 40 casos, sem efeito da idade parental; a sequenciação de Sanger revelou dois mosaicos (numa criança com carcinoma adrenocortical e num pai não afetado de uma criança com meduloblastoma) e a resequenciação de nova geração (NGS, next-generation sequencing) com profundidade superior a 500×, em 108 doentes sugestivos de SLF sem variante detetável, identificou seis mosaicos adicionais — em duas de 49 crianças com carcinoma adrenocortical, duas de 21 crianças com tumor dos plexos coroideus, uma de 31 mulheres com cancro da mama antes dos 31 anos e num doente com osteossarcoma aos 12 anos seguido de carcinoma e sarcoma mamários aos 35 [6]. Estão também descritos mosaicismo gonadal parental e recorrência em irmãos [1].

O problema interpretativo central do gene, porém, é a distinção entre variante constitucional e variante adquirida no sangue. O mosaicismo somático de baixo nível para uma variante patogénica de TP53 em leucócitos é um achado comum e sugere uma variante pós-zigótica adquirida, associada a hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP, clonal hematopoiesis of indeterminate potential), a uma neoplasia ou pré-neoplasia hematológica ou a células tumorais circulantes [1, 35]. Num laboratório certificado, em 114 630 painéis multigénicos e 1 454 análises dirigidas a TP53, 20% de 353 resultados positivos para TP53 tinham métricas de NGS anómalas (fração alélica inferior a 25% ou mais de dois alelos), e a expansão clonal aberrante foi confirmada em 91% dos casos com material complementar, na maioria por hematopoiese clonal; estes indivíduos eram mais velhos (50 versus 33,7 anos) e apenas quatro cumpriam os critérios de Chompret [36]. Noutro grande laboratório, cerca de 40% das variantes patogénicas de TP53 detetadas em painéis pan-cancro tinham frações alélicas entre 10% e 30%; mesmo entre os portadores aparentemente heterozigóticos (fração alélica de 30–70%), a variante estava ausente nos fibroblastos em 32,6% (15/46) das amostras analisadas [37]. A fração alélica, isoladamente, não resolve a questão.

Os indivíduos com variante patogénica de TP53 ausente dos tecidos não hematopoiéticos e confirmada como resultado de CHIP ou de outra expansão clonal hematopoiética não têm síndrome de Li-Fraumeni e não devem ser geridos como tal; pelo contrário, os indivíduos com mosaicismo constitucional ou pós-zigótico precoce têm risco aumentado de cancros do espetro [1, 35]. A avaliação complementar recomendada inclui o estudo de TP53 em tecido não hematopoiético, como fibroblastos cutâneos cultivados, e o teste dos progenitores e dos descendentes do probando, conforme a tabela de abordagem da NCCN [1, 24].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Visão geral e tumores nucleares

Cinco tipos tumorais respondem pela maioria dos cancros da SLF — carcinoma adrenocortical, cancro da mama, tumores do sistema nervoso central (SNC), osteossarcoma e sarcomas de tecidos moles —, a que se juntam leucemia, cancro colorretal, gástrico, pulmonar, pancreático e prostático, melanoma e cancros da cabeça e pescoço pediátricos [1]. O Oxford Desk Reference estratifica a força de associação: forte para cancro da mama, sarcomas de tecidos moles (por exemplo, leiomiossarcoma), osteossarcoma, tumores cerebrais, carcinoma adrenocortical, tumor de Wilms e tumor filoide; moderada para cancro pancreático e gástrico; fraca para leucemias e neuroblastoma [5]. Quanto ao tumor de Wilms, foram descritas pelo menos seis famílias com variante de TP53, mas não é um tumor cardinal da síndrome e o seu risco absoluto é baixo [38]. O manual da ESMO acrescenta o cancro gástrico de início precoce ao espetro e, entre as síndromes de cancro colorretal, inclui a SLF como causa de cancro colorretal de início precoce no contexto de predisposição pan-cancro [9, 39].

Na série francesa, os 322 portadores afetados desenvolveram 552 tumores; 43% tiveram neoplasias múltiplas; a idade média do primeiro tumor foi de 24,9 anos e 41% tinham desenvolvido um tumor até aos 18 anos [16]. Na infância, o espetro foi dominado por osteossarcomas (30%), carcinomas adrenocorticais (27%), tumores do SNC (26%) e sarcomas de tecidos moles (23%); no adulto, o cancro da mama surgiu em 79% das mulheres e os sarcomas de tecidos moles em 27% dos doentes [16]. A idade média do primeiro cancro foi de 17 anos nos homens e, nas mulheres, de 28 anos incluindo o cancro da mama e de 13 anos excluindo-o [1].

3.2 Distribuição dos tumores por idade

A análise da base de dados da IARC (International Agency for Research on Cancer) evidenciou fases temporais distintas: na fase pediátrica (0–15 anos), que reúne 22% de todos os cancros, predominam o carcinoma adrenocortical, o carcinoma dos plexos coroideus, o rabdomiossarcoma e o meduloblastoma; entre os 16 e os 50 anos (51% dos cancros) predominam o cancro da mama, o osteossarcoma, os sarcomas de tecidos moles, a leucemia, o astrocitoma, o glioblastoma e os cancros colorretal e pulmonar; entre os 51 e os 80 anos (27%) surgem sobretudo os cancros do pâncreas e da próstata [1, 11].

Fonte: Amadou e colaboradores, 2018, e GeneReviews [1, 11].

3.3 Glândula suprarrenal

O carcinoma adrenocortical surge em 6–13% dos portadores, sobretudo na infância, embora possa ocorrer no adulto, habitualmente antes dos 40 anos [1]. A taxa de deteção de variantes de TP53 em crianças com carcinoma adrenocortical sem outros elementos sugestivos foi de 45% na série francesa [16]. A apresentação pediátrica típica decorre da hipersecreção de androgénios e/ou glucocorticoides: virilização (pubarca, clitoromegália, aumento do pénis, acne, aceleração do crescimento), aspeto cushingoide, ganho ou perda ponderal súbitos e hipertensão arterial — sinais que justificam a medição da pressão arterial e o exame da puberdade em cada consulta de vigilância [1, 2]. Com a p.Arg337His, o carcinoma adrenocortical representou 55% dos cancros pediátricos (mediana de idade de dois anos) e 23% dos cancros do adulto numa série brasileira [1, 40].

3.4 Mama

O risco de cancro da mama nas mulheres com SLF é de 80–90%, superior ao associado a BRCA1 e BRCA2 [1]; o manual da ESMO cita um risco cumulativo de 40–79% e salienta que as variantes missense patogénicas de TP53 conferem riscos semelhantes aos das variantes truncantes, ao passo que variantes missense raras de significado funcional reduzido se associam apenas modestamente ao cancro da mama [31]. No estudo de máxima verosimilhança de 146 famílias (4 028 indivíduos), o risco cumulativo de cancro da mama aos 50 anos foi de 63,3% [10]; na coorte do NCI, a incidência cumulativa aos 70 anos foi de 54% [41]. Quase todos os cancros da mama surgem antes da menopausa; são mais frequentemente ductais, positivos para recetores de estrogénio e de progesterona e com amplificação de HER2 (recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano) [1]. A taxa de deteção de variantes de TP53 em mulheres com cancro da mama antes dos 31 anos, sem outros elementos de suspeita, foi de 6% [16]. Após cirurgia conservadora observam-se taxas superiores de cancro ipsilateral, maior incidência de cancro contralateral e menor sobrevivência livre de recidiva [1]. O tumor filoide maligno também se associa à síndrome [1, 5]. Os homens não parecem ter risco aumentado de cancro da mama, embora estejam descritos casos [1]; o risco depende do sexo atribuído à nascença, podendo ser influenciado por tratamentos de afirmação de género [1].

3.5 Sistema nervoso central

Os tumores do SNC representam 9–14% dos cancros da SLF; a incidência cumulativa aos 70 anos foi de 6% nas mulheres e 19% nos homens [1, 41]. A idade de início é bifásica, com picos pediátrico e adulto, muitas vezes antes dos 40 anos (mediana de 16 anos) [1]. Os glioblastomas e astrocitomas são os mais comuns, mas estão descritos ependimomas, carcinomas dos plexos coroideus, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais e meduloblastomas; estes últimos são mais frequentemente do subtipo ativado pela via sonic hedgehog (SHH) [1]. A taxa de deteção de variantes de TP53 em crianças com carcinoma dos plexos coroideus foi de 42% [16].

3.6 Osso e tecidos moles

Os osteossarcomas representam até 16% dos cancros, com pico na infância e adolescência, e incidência cumulativa aos 70 anos de 5% nas mulheres e 11% nos homens [1, 41]. Os sarcomas de tecidos moles, sobretudo o rabdomiossarcoma (com especificidade particular para o subtipo embrionário anaplásico), são os cancros mais comuns da SLF na infância e respondem por 17–27% de todos os cancros, com incidência cumulativa de 15% nas mulheres e 22% nos homens [1, 2, 41]. O osteossarcoma da mandíbula ou maxila em idade pediátrica é um tumor sentinela da síndrome [2].

3.7 Sangue

A leucemia surge em cerca de 4% dos portadores, com risco máximo entre os 0 e os 15 anos [1]. A leucemia linfoblástica aguda (LLA) hipodiploide baixa (32–39 cromossomas nos blastos) é a neoplasia hematológica mais característica; a LLA de células B também é frequente; a leucemia mieloide aguda e a síndrome mielodisplásica podem ser primárias ou secundárias ao tratamento, e no adulto está descrita leucemia mieloide crónica relacionada com a terapêutica [1]. A classificação atual das neoplasias mieloides inclui uma categoria de neoplasias mieloides com predisposição germinativa em que TP53 figura ao lado de RUNX1, GATA2, CEBPA e DDX41, e a predisposição germinativa influencia o prognóstico e a resposta à terapêutica [42]. As leucemias associadas à SLF podem ter respostas mais curtas e pior evolução [1]; o linfoma está também em excesso [1, 42].

3.8 Aparelho digestivo, pulmão, pele e outros órgãos

Os cancros gastrointestinais representam cerca de 5,1% das neoplasias da SLF (2,8% colorretais e 1,3% esofágicos ou gástricos), surgem mais cedo do que na população geral e incluem cancros da junção esofagogástrica; o risco de cancro gástrico é superior em indivíduos de ascendência japonesa e de outras origens asiáticas, provavelmente por fatores alimentares e maior prevalência de infeção por Helicobacter pylori [1]. Há também aumento do risco de cancro do pâncreas [1]. O cancro do pulmão de início precoce, com frequência de variantes somáticas de EGFR aumentada, o melanoma, o linfoma e o cancro da próstata integram o espetro alargado, e poderá haver aumento de risco de cancros do rim, laringe, pele não melanoma, ovário, testículo e tiroide [1]. No estudo de máxima verosimilhança de 2024, foram identificados riscos ao longo da vida significativamente aumentados para cancros colorretal, gástrico, pulmonar, pancreático e do ovário, e o risco de qualquer cancro aos 50 anos foi de 92,4% (IC 95%: 82,2–98,3) nas mulheres e de 59,7% (IC 95%: 39,9–81,3) nos homens [10].

3.9 Gravidez e doença trofoblástica

Foram descritos coriocarcinoma gestacional e outras formas de doença trofoblástica gestacional em mulheres com SLF e em mulheres sem SLF que transportavam um feto com variante de TP53 de herança paterna [1].

3.10 Tumores primários múltiplos e neoplasias induzidas pelo tratamento

O risco de segundo cancro atinge os 50%, com mediana de 10 anos após o primeiro diagnóstico; na coorte do NCI, cerca de 49% dos doentes com um cancro desenvolveram pelo menos outro, e o risco de um segundo cancro foi comparável, por idade, ao de um primeiro [1, 41]. A radioterapia e a quimioterapia de um cancro relacionado com a SLF podem aumentar o risco de segunda neoplasia, incluindo sarcomas, angiossarcomas e carcinomas basocelulares no campo irradiado e leucemias ou mielodisplasias relacionadas com a terapêutica [1, 2, 43].

3.11 Penetrância por sexo e idade

A diferença entre sexos deve-se sobretudo ao cancro da mama; nos homens, o risco concentra-se na infância e na idade adulta tardia [5, 41]. Para a SLF clássica, o risco de cancro aos 70 anos é de 80% [11].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento da SLF depende sobretudo da história pessoal e familiar, porque o exame físico é habitualmente pouco contributivo [5]. A colheita deve abranger três gerações, com pergunta específica sobre todos os cancros pediátricos e do adulto nos parentes de primeiro, segundo e terceiro graus, a idade de diagnóstico e a existência de tumores primários múltiplos no mesmo indivíduo; sempre que possível, devem obter-se nomes completos, datas de nascimento e o hospital onde o diagnóstico e o tratamento foram feitos, para confirmação documental [1, 5]. A história familiar pode estar errada ou incompleta — o tema do cancro pode ser evitado, uma morte pode ter levado a afastamento familiar — e a sua colheita é emocionalmente exigente pelo número de doenças e mortes por cancro entre familiares próximos [1].

São sinais de alerta independentes da história familiar: carcinoma adrenocortical em qualquer idade; carcinoma dos plexos coroideus; rabdomiossarcoma embrionário anaplásico; cancro da mama antes dos 31 anos; tumores primários múltiplos do espetro, o primeiro antes dos 46 anos [1, 2]. Na criança e no adolescente acrescentam-se a LLA hipodiploide, o meduloblastoma ativado pela via SHH sem outra explicação e o osteossarcoma da mandíbula ou maxila, desde que não explicados por outra síndrome de predisposição, como a síndrome do carcinoma basocelular nevoide (síndrome de Gorlin) [1, 2]. Constituem também sinais de alerta o cancro da mama HER2-positivo antes dos 40 anos, um segundo tumor primário no campo de radioterapia de um tumor nuclear diagnosticado antes dos 46 anos e qualquer cancro pediátrico num indivíduo com ascendência do Sul ou Sudeste do Brasil [1, 2]. A deteção de uma variante patogénica de TP53 no tecido tumoral de um adulto com história familiar sugestiva, ou de uma criança com cancro independentemente da história familiar, deve motivar teste germinativo [1]; o manual da ESMO recomenda considerar o teste germinativo em doentes com variante de TP53 em sequenciação tumoral isolada, sobretudo se cumprirem algum critério de Chompret ou tiverem cancro antes dos 30 anos [9]. As recomendações europeias para análise germinativa a partir de painéis somáticos restringem, aliás, a investigação de TP53 encontrado no tumor aos tumores surgidos antes dos 30 anos, ao lado de RB1, APC e NF1 [44].

Na criança com carcinoma adrenocortical, a apresentação inicial pode ser endócrina, e um quadro de virilização, puberdade precoce, aspeto cushingoide ou hipertensão arterial numa criança pequena deve levar a ecografia abdominal e a avaliação hormonal [1, 2]. No Sul do Brasil, a mediana da idade de diagnóstico do carcinoma adrenocortical nas crianças fora de rastreio neonatal foi de 5,2 anos, com intervalo de 15 semanas entre os sintomas e o diagnóstico, contra 1,9 anos e duas semanas nas crianças seguidas desde o rastreio neonatal [45].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios clínicos clássicos

O diagnóstico clínico de SLF pode estabelecer-se num probando que cumpra os três critérios clássicos de Li e colaboradores (1988): (1) probando com sarcoma diagnosticado antes dos 45 anos; (2) familiar em primeiro grau com qualquer cancro diagnosticado antes dos 45 anos; (3) outro familiar em primeiro ou segundo grau, na mesma linhagem, com qualquer cancro diagnosticado antes dos 45 anos ou com sarcoma em qualquer idade [1, 5, 13]. Nas famílias que cumprem estes critérios, a taxa de deteção de variantes de TP53 é de cerca de 75% segundo o Oxford Desk Reference e de cerca de 90% segundo o GeneReviews, que reflete técnicas mais recentes; em famílias de cancro da mama e sarcoma que não cumprem os critérios clássicos, a taxa de deteção é baixa [1, 5].

5.2 Critérios de Li-Fraumeni-like

Para famílias com fenótipo incompleto foram propostas duas definições de síndrome de Li-Fraumeni-like (SLFL). Na definição de Birch (1994), o probando tem um cancro pediátrico ou um sarcoma, tumor cerebral ou carcinoma adrenocortical antes dos 45 anos, um familiar em primeiro ou segundo grau tem um cancro típico da SLF (sarcoma, cancro da mama, tumor cerebral, leucemia ou carcinoma adrenocortical) em qualquer idade, e outro familiar em primeiro ou segundo grau, na mesma linhagem, tem qualquer cancro antes dos 60 anos [17]. Na definição de Eeles (1995), mais ampla, bastam dois familiares em primeiro ou segundo grau com neoplasias do espetro em qualquer idade [18]. Na série de Birch, as variantes germinativas foram uma característica das famílias com crianças com rabdomiossarcoma e/ou carcinoma adrenocortical, detetadas em seis de nove destas famílias [17].

5.3 Critérios de Chompret (versão modificada de 2015)

Os critérios de Chompret foram propostos em 2001 e revistos em 2009 e 2015 para selecionar doentes para teste genético [9, 14–16]. Na versão modificada, adotada pelo GeneReviews e pela ERN GENTURIS, deve ser testado qualquer doente que cumpra um dos critérios seguintes [1, 2]:

Uma variante germinativa patogénica é detetada em cerca de 90% dos indivíduos que cumprem os critérios clássicos e em cerca de 50% dos que cumprem os critérios de Chompret modificados [1]. Os critérios de Chompret originais mostraram, em 2001, a sensibilidade e o valor preditivo de diferentes regras de seleção numa série francesa [14].

5.4 Recomendações europeias de teste (ERN GENTURIS, 2020)

A diretriz da ERN GENTURIS formula recomendações numeradas que estendem os critérios de Chompret [2]. Devem ser testados: os doentes que cumpram os critérios de Chompret modificados (recomendação 1); as crianças e adolescentes com LLA hipodiploide, meduloblastoma SHH sem outra explicação ou osteossarcoma da mandíbula/maxila (recomendação 2); os doentes com segundo tumor primário no campo de radioterapia de um primeiro tumor nuclear surgido antes dos 46 anos (recomendação 3); e as crianças com qualquer cancro provenientes de famílias do Sul e Sudeste do Brasil, para a variante p.Arg337His (recomendação 5). As mulheres com mais de 46 anos com cancro da mama, sem história pessoal ou familiar que cumpra os critérios de Chompret, não devem ser testadas para TP53, e qualquer doente com cancro da mama isolado sem critérios de Chompret em quem seja identificada uma variante de TP53 deve ser discutido por uma equipa multidisciplinar especializada (recomendação 4). O teste deve, sempre que possível, ser realizado antes do início do tratamento, para que nos portadores se possam evitar a radioterapia e a quimioterapia genotóxica e privilegiar a cirurgia [2].

A diretriz japonesa refere que variantes patogénicas germinativas de TP53 estão presentes em 1,6% (mediana; intervalo de 0–6,7%) das crianças com cancro e em 0,2% dos adultos com cancro [23].

5.5 Diagnóstico molecular e técnicas

O diagnóstico molecular estabelece-se pela identificação de uma variante germinativa heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em TP53; segundo as diretrizes do ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology), ambas as classes são diagnósticas e podem orientar decisões clínicas, e uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico [1]. A interpretação deve seguir as especificações do painel de peritos ClinGen para TP53 (versão 2.3.0 citada no GeneReviews; a versão em vigor no registo de especificações CSpec da ClinGen é a 2.4, atualizada a 20 de novembro de 2025 [46]) e integrar dados epidemiológicos, fenotípicos, bioinformáticos e funcionais [1, 2]. O teste pode ser dirigido a TP53 ou incluído num painel multigénico; a sequenciação deteta cerca de 89% das variantes nas séries clínicas e a análise de deleções/duplicações (MLPA, multiplex ligation-dependent probe amplification, PCR quantitativa ou microarray dirigido) acrescenta cerca de 1% [1]. Em indivíduos com ascendência do Sul e Sudeste do Brasil pode considerar-se, em primeiro lugar, o teste dirigido à p.Arg337His [1, 2].

O ADN deve provir de tecido sem células tumorais — leucócitos (exceto em doentes com leucemia), saliva ou pele —, porque as variantes missense de TP53 são frequentes no tecido tumoral [1]. A análise de perda de heterozigotia no tumor, útil noutras síndromes, não é informativa na SLF e não é recomendada [1].

5.6 Algoritmo perante variante de TP53 em sangue

Fontes: GeneReviews, Batalini e colaboradores, Weitzel e colaboradores e Coffee e colaboradores [1, 35–37].

5.7 Classificação do espetro de Li-Fraumeni

A análise do conjunto de dados germinativos da base da IARC (3 034 pessoas de 1 282 famílias) propôs quatro categorias: (1) SLF fenotípica, quando a família cumpre os critérios clínicos sem variante patogénica de TP53; (2) SLF, quando existe variante patogénica ou provavelmente patogénica numa pessoa ou família que cumpre os critérios de teste; (3) SLF atenuada, quando existe variante numa pessoa ou família com cancro que não cumpre esses critérios; (4) SLF incidental, quando a variante é identificada numa pessoa ou família sem história de cancro [3]. Os portadores que cumpriam os critérios tinham mais tumores suprarrenais (6,5% versus 0), cerebrais, do tecido conjuntivo e ósseos precoces; os que não os cumpriam tinham mais cancros da mama (38,2% versus 27,6%), 45% dos quais após os 45 anos, e 40,4% das suas variantes estavam classificadas como de significado incerto, conflituosas, benignas ou desconhecidas [3]. A classificação como atenuada pode mudar com a evolução da história pessoal e familiar e, de momento, não altera a vigilância recomendada [1].

5.8 Avaliação inicial após o diagnóstico

Após o diagnóstico, recomenda-se exame físico completo com elevado índice de suspeição (pressão arterial, exame neurológico, crescimento, variação ponderal súbita, aspeto cushingoide e sinais de virilização na criança), RM de corpo inteiro sem contraste, RM cerebral com contraste, exame clínico mamário e RM mamária a partir dos 20 anos, endoscopia digestiva alta e colonoscopia a partir dos 25 anos, exame dermatológico a partir dos 18 anos, ecografia abdominal e pélvica, aconselhamento genético por profissionais com experiência em genética oncológica e avaliação das necessidades de apoio social e psicológico da família [1]. Os indivíduos com história familiar devem iniciar cada exame à idade indicada ou 5–10 anos antes da idade do cancro mais precoce na família, consoante o que ocorra primeiro [1].

5.9 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

A sequenciação de toda a região codificante de TP53 (exões 2–11) e das junções exão-intrão, associada à pesquisa de deleções e duplicações por MLPA ou método equivalente, é a abordagem padrão; as deleções do promotor e do exão 1 não codificante só são detetadas se o método de análise de número de cópias cobrir essas regiões, e as variantes intrónicas profundas ou reguladoras ficam fora da maioria dos painéis [1]. A sensibilidade para o mosaicismo depende da profundidade de leitura: na série francesa, só a resequenciação com profundidade superior a 500× revelou mosaicos que a sequenciação de Sanger não detetara [6]. A fração alélica não separa com segurança a variante constitucional da adquirida: numa série espanhola de 6 161 probandos testados, entre 39 portadores com origem esclarecida, 72% tinham variante constitucional, 10% mosaicismo e 18% hematopoiese clonal, e duas das sete variantes associadas a hematopoiese clonal tinham fração alélica superior a 35%; 29% dos portadores constitucionais não cumpriam nenhum critério clínico, e os critérios de Chompret de 2009, que incluem o cancro do pulmão, foram mais sensíveis do que os de 2015 (68% versus 54%) [47]. Um resultado negativo em sangue não exclui a síndrome numa família com fenótipo clássico (SLF fenotípica, secção 6), e a sequenciação isolada do tumor ou do ADN livre circulante não substitui o teste germinativo [1, 9].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão — NM_000546.6 (proteína NP_000537.3), transcrito MANE Select confirmado no NCBI —, a variante em nomenclatura HGVS normalizada ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade e a fração alélica, o tecido analisado, a classificação ACMG/AMP segundo as especificações do painel de peritos da ClinGen para TP53 e as limitações técnicas (cobertura, número de cópias, mosaicismo) [1, 46]. A literatura usa com frequência a numeração histórica por codão (R337H, R175H, R248W); no texto e no relatório deve figurar a forma normalizada, com a designação histórica entre parênteses quando ajuda a ligação à literatura, por exemplo NM_000546.6:c.1010G>A, p.(Arg337His) (R337H), registada no ClinVar (VCV000012379) com classificações de patogénica, provavelmente patogénica e patogénica de penetrância reduzida, sem conflitos [48]. Esta variante mostra a limitação das regras atuais: as especificações foram calibradas para variantes de penetrância elevada e classificam mal as variantes de penetrância atípica, que são causais mas conferem fenótipo atenuado, o que motivou em 2026 a proposta de especificações de classificação e recomendações de gestão próprias para estas variantes [49]. Uma variante de significado incerto não passa a patogénica pela ocorrência de um cancro do espetro no portador, pela resposta ou toxicidade de um tratamento, nem pela segregação parcial numa família pequena; os estudos de segregação e funcionais descrevem-se como investigação, e até à reclassificação formal a gestão orienta-se pela história pessoal e familiar [1, 3].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da SLF faz-se, por um lado, com outras síndromes de predisposição que partilham tumores do espetro e, por outro, com situações laboratoriais que simulam a síndrome. As síndromes hereditárias com sobreposição fenotípica encontram-se resumidas na tabela seguinte [1].

AD: autossómica dominante; AR: autossómica recessiva; RE/RP: recetores de estrogénio/progesterona. Fontes: GeneReviews (tabela 2 do diagnóstico diferencial e achados sugestivos) [1].

Na prática oncológica, o diferencial mais frequente já não é clínico mas laboratorial: a variante de TP53 detetada num painel germinativo pode corresponder a hematopoiese clonal, a mosaicismo somático, a neoplasia hematológica subjacente ou a células tumorais circulantes, e só a avaliação complementar distingue a SLF destas situações [1, 35, 36]. No outro extremo, famílias que cumprem os critérios clássicos sem variante identificada (SLF fenotípica) continuam a ser geridas como de risco elevado: todos os familiares em risco devem ser aconselhados sobre a possibilidade de risco aumentado e as opções de vigilância e redução de risco, e deve considerar-se o armazenamento de ADN do probando para estudos futuros [1, 3]. Nas mulheres com cancro da mama precoce e sem outros elementos, BRCA1, BRCA2 e PALB2 são causas mais frequentes do que TP53; o manual da ESMO situa o risco de cancro da mama associado a TP53 (40–79%) ao lado do de BRCA1 (72%), BRCA2 (69%), PTEN (25–85%) e STK11 (45–50%) [31].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Não existe terapêutica dirigida aprovada para a SLF. A gestão assenta em três pilares: vigilância intensiva e vitalícia para deteção precoce, adaptação do tratamento oncológico de modo a reduzir a exposição genotóxica e redução de risco cirúrgica ou comportamental [1, 2, 23]. O Oxford Desk Reference sublinha que a vigilância destes doentes é complexa e deve ser orientada por uma unidade com experiência na síndrome [5]. A acionabilidade clínica foi classificada pela ClinGen como forte nos contextos adulto e pediátrico, com base na vigilância oncológica e na evicção da radioterapia [22].

7.2 Protocolo de Toronto e evidência da vigilância

O protocolo de Toronto foi introduzido a 1 de janeiro de 2004 em três centros terciários do Canadá e dos Estados Unidos, combinando exame físico, estudos bioquímicos e imagiológicos frequentes (RM de corpo inteiro, RM cerebral, RM mamária, mamografia, ecografia abdominal e pélvica) e colonoscopia [19, 30]. Na atualização de 2016, entre 89 portadores de 39 famílias, 59 (66%) foram vigiados durante uma mediana de 32 meses; detetaram-se 40 tumores assintomáticos em 19 (32%) dos vigiados, com dois falsos negativos (cancros diagnosticados entre avaliações) e dois falsos positivos. Entre os 49 que inicialmente recusaram vigilância, 61 tumores sintomáticos foram diagnosticados em 43 doentes (88%). Estavam vivos 16 de 19 (84%) dos vigiados que desenvolveram cancro e 21 de 43 (49%) dos não vigiados (p = 0,012); a sobrevivência global a 5 anos foi de 88,8% (IC 95%: 78,7–100) no grupo de vigilância e de 59,6% (IC 95%: 47,2–75,2) no grupo sem vigilância (p = 0,0132) [19]. Os autores concluíram que a adesão prolongada é exequível e que a deteção precoce se associa a melhor sobrevivência a longo prazo, com a limitação de se tratar de um estudo observacional sem aleatorização [19].

A meta-análise do consórcio LiFE, com 578 portadores de 13 coortes em seis países (idade média de 33,2 anos), avaliou a RM de corpo inteiro inicial: 225 lesões a requerer seguimento foram detetadas em 173 participantes; 42 cancros foram identificados em 39 indivíduos, 35 dos quais localizados e tratados com intenção curativa, correspondendo a uma taxa estimada de deteção de novos cancros primários localizados de 7% (IC 95%: 5–9%) [50]. Os benefícios da RM de corpo inteiro (maior deteção de tumores de tipos diversos) devem ser ponderados face ao custo, ao acesso limitado, à taxa elevada de falsos positivos — sobretudo no exame inicial — e à necessidade de sedação em crianças pequenas [1]. O Oxford Desk Reference (2017) referia ainda a RM de corpo inteiro como estratégia em investigação, com base nos resultados iniciais do estudo britânico SIGNIFY [5]; a sua incorporação nas diretrizes posteriores reflete a acumulação desta evidência [1, 2, 21]. Estudos publicados em 2026 acrescentaram dados sobre rondas sucessivas e sobre os custos da vigilância. No estudo britânico SIGNIFIED, prospetivo e observacional, 54 portadores fizeram RM de corpo inteiro inicial e 50 repetiram-na 12 meses depois: o exame inicial levou a biópsia ou excisão em 16,7% e ao diagnóstico de quatro cancros (7,4%), o segundo exame a seis cancros (12%), e houve cinco cancros de intervalo, fora do campo do exame (sarcoma do membro superior, carcinoma da mama) ou clinicamente evidentes entre exames; sete dos dez cancros detetados estavam em estádio precoce, e a carga de investigações por achados incidentais diminuiu na segunda ronda [51]. No estudo sueco SWEP53 pediátrico (37 crianças com variante confirmada ou risco de 50%, exame clínico, ecografia abdominal e perfil de esteroides urinários trimestrais), a adesão variou entre 77% e 97%, um dos dois cancros diagnosticados foi detetado pela vigilância, e a taxa de falsos positivos foi de 12% por pessoa-ano, com 35% das crianças a terem pelo menos um falso positivo [52].

7.3 Esquemas de vigilância recomendados

O GeneReviews adota o protocolo de Toronto modificado segundo as recomendações da AACR (American Association for Cancer Research) de 2017 e a diretriz japonesa, reconhecendo que outras diretrizes (AACR, NICE) podem diferir ligeiramente por falta de dados definitivos de eficácia [1, 20, 23].

Fonte: GeneReviews, tabela 4 [1]. Para a vigilância pancreática, a NCCN sugere-a apenas quando existe pelo menos um familiar em primeiro ou segundo grau com cancro pancreático exócrino, ao passo que outros autores a consideram para todos os portadores [1, 24]; o manual da ESMO regista que a atualização da NCCN de setembro de 2024 passou a recomendar a consideração do rastreio pancreático em indivíduos de risco elevado com variantes germinativas específicas [9].

A diretriz europeia da ERN GENTURIS é mais parcimoniosa e gradua a evidência [2]:

Na diretriz europeia, uma variante é considerada de alto risco se o caso índice tiver desenvolvido um cancro pediátrico, se houver cancros pediátricos na família, se a variante já tiver sido detetada noutras famílias com cancros pediátricos ou se corresponder a uma variante missense dominante-negativa [2]. O manual da ESMO resume a vigilância como RM de corpo inteiro anual com difusão, endoscopia alta e baixa a cada 2–5 anos a partir dos 25 anos (ou 5 anos antes do diagnóstico mais precoce de cancro colorretal ou gástrico num familiar), RM mamária anual a partir dos 20–29 anos com consideração de mastectomia bilateral, PSA a partir dos 40 anos e vigilância cutânea anual [9].

A atualização de 2025 do grupo de trabalho da AACR, resultante do Childhood Cancer Predisposition Workshop de 2023, mantém o protocolo de Toronto como padrão da vigilância vitalícia, propõe ajustar o uso de algumas modalidades aos órgãos-alvo de forma dependente da idade e detalha a vigilância do adulto, sublinhando a necessidade de preparar doentes e clínicos para a transição da vigilância pediátrica para a do adulto jovem [21]. A vigilância mamária do Reino Unido, seguindo a norma NICE CG164 reproduzida no Oxford Desk Reference, oferece RM anual às portadoras de variante de TP53 entre os 20 e os 49 anos (e às mulheres não testadas com probabilidade superior a 30% de serem portadoras) e desaconselha a mamografia em portadoras de variante de TP53 em qualquer idade, por preocupação com a radiação ionizante; as mulheres com probabilidade inicial de 30% ou mais que cheguem aos 50 anos sem cancro deixam de ter indicação para RM [53, 54]. Esta divergência com o esquema norte-americano (mamografia alternada com RM a partir dos 30 anos) deve ser discutida com cada doente [1, 54].

7.4 Vigilância dirigida aos portadores de p.Arg337His

No Paraná, a vigilância dos portadores identificados pelo rastreio neonatal incluiu avaliações clínicas, laboratoriais e ecográficas periódicas; os tumores detetados por imagem foram ressecados [8]. Os 11 carcinomas adrenocorticais diagnosticados em crianças vigiadas desde o rastreio neonatal estavam todos em estádio I e as crianças estavam vivas, com mediana do peso tumoral de 21 g, contra 210 g nas crianças não rastreadas, em que se observaram cinco tumores em estádio IV entre 16 [45]. O custo estimado do rastreio e da vigilância por ano de vida salvo foi de 623 dólares norte-americanos por doente [45]. Nos adultos portadores, a coorte de 708 adultos (303 com p.Arg337His) mostrou menor risco cumulativo de cancro do que com outras variantes (54% versus 78%), com marcado viés de sexo (65% nas mulheres e 30% nos homens) e maior risco de segundo cancro nas mulheres; os cancros mais comuns foram o da mama e os sarcomas de tecidos moles nas mulheres e os sarcomas de tecidos moles e o cancro da próstata nos homens, o que fundamenta estratégias de vigilância personalizadas [12]. Num estudo de 55 famílias de crianças com tumores adrenocorticais, o risco cumulativo de cancro aos 45 anos foi de 21% nos familiares portadores e de 2% nos não portadores, sendo os cancros da mama e gástrico os mais comuns [55].

7.5 Tratamento do cancro na SLF

O tratamento oncológico segue, em regra, os protocolos padrão, com adaptações [1]. No cancro da mama, recomenda-se frequentemente mastectomia bilateral em vez de tumorectomia, para reduzir o risco de segundo cancro primário mamário e evitar a radioterapia adjuvante [1]. Numa série do Institut Gustave Roussy, seis de oito doentes com cancro da mama como primeiro tumor tinham recebido radioterapia pós-operatória; entre estas registaram-se três recidivas mamárias ipsilaterais, três cancros contralaterais, dois cancros radioinduzidos e três novos primários (um carcinoma da tiroide no campo irradiado), contra um único acontecimento (cancro contralateral) entre as não irradiadas [43].

Noutros cancros, a radioterapia deve ser evitada sempre que possível, dado o relato de tumores e leucemias radioinduzidos [1, 23]. A evidência não é, porém, unívoca: num registo multi-institucional de 40 doentes, 7 de 14 (50%) irradiados com intenção curativa desenvolveram uma neoplasia subsequente (mediana de 3,5 anos), contra 46% dos não irradiados (mediana de 5 anos), e quatro das sete neoplasias no campo irradiado tinham a histologia do tumor primário, sugerindo recidiva local e não novo primário [56]. Assim, quando clinicamente indicada, a radioterapia deve ser considerada, seguida de vigilância apertada do campo irradiado [1]. A quimioterapia citotóxica convencional, em particular com agentes alquilantes, pode aumentar o risco de segundo cancro, mas a maioria dos peritos recomenda que, após ponderação de riscos e benefícios, a eficácia do tratamento prevaleça sobre a preocupação com os efeitos tardios; em tumores como o rabdomiossarcoma, a radioterapia ou os alquilantes podem ser inevitáveis [1, 23]. Na LLA hipodiploide e noutras leucemias, o tratamento segue os protocolos de risco, reconhecendo-se a pior evolução descrita [1].

7.6 Prevenção primária e redução de risco

A mastectomia bilateral de redução de risco é uma opção para as mulheres com SLF [1, 9]. A colonoscopia funciona simultaneamente como vigilância e prevenção primária do cancro colorretal, pela remoção de pólipos, e a vigilância dermatológica permite remover lesões pré-malignas [1]. Recomenda-se minimizar a exposição a radiação diagnóstica e terapêutica — preferindo a ecografia e a RM à tomografia computorizada quando a informação clínica é equivalente — e evitar carcinogénios conhecidos, incluindo exposição solar sem proteção, tabaco, exposições ocupacionais e consumo excessivo de álcool, porque os efeitos das exposições carcinogénicas e da variante germinativa podem ser cumulativos [1].

7.7 Terapêuticas em investigação

Nenhum agente de quimioprevenção está aprovado para a SLF [57]. A metformina é o candidato mais avançado. No estudo piloto do NCI (NCT01981525), 26 adultos não diabéticos com SLF (20 mulheres e 6 homens) receberam metformina durante 14 semanas, com início a 500 mg uma vez por dia e escalada de 500 mg a cada 2 semanas até 2 g por dia; os efeitos adversos mais frequentes foram diarreia (50,0%), náuseas (46,2%), dispepsia (19%) e cefaleias (30%), todos de grau 1 ou 2, sem acidose láctica nem alteração da glicemia em jejum; a metformina suprimiu a função mitocondrial hepática e reduziu o IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina 1) e a IGFBP3 [57, 58]. O ensaio britânico MILI (ISRCTN16699730; EudraCT/CTIS 2022-000165-41), de fase II, aleatorizado e aberto, distribui 224 adultos com 16 ou mais anos em proporção 1:1 entre metformina de libertação imediata (500 mg uma vez por dia, com aumento de 500 mg a cada 14 dias até 2 g por dia, 1 000 mg duas vezes por dia, durante até 5 anos) associada a RM anual e RM anual isolada; o objetivo primário é a sobrevivência livre de cancro a 5 anos, e o protocolo refere um estudo paralelo do NCI [57]. Em outubro de 2026 não havia resultados publicados do MILI, e o único estudo de metformina na SLF registado no ClinicalTrials.gov era o piloto concluído NCT01981525 [58, 59]. A metformina (Glucophage® e genéricos) está aprovada para a diabetes mellitus tipo 2; o seu uso na SLF é experimental e deve restringir-se a ensaios clínicos. As doses dos protocolos (até 2 g por dia) não excedem os máximos dos rótulos para a diabetes tipo 2 no adulto: o rótulo da FDA indica início com 500 mg duas vezes por dia ou 850 mg uma vez por dia, aumentos de 500 mg por semana ou de 850 mg a cada 2 semanas e máximo de 2 550 mg por dia em doses divididas (dos 10 anos em diante, máximo de 2 000 mg por dia), e o RCM português do Glucophage® indica início com 500 mg ou 850 mg duas ou três vezes por dia, ajuste após 10 a 15 dias e máximo de 3 g por dia em três tomas; o esquema de escalada dos ensaios e a indicação estão fora das condições do rótulo [60, 61].

A biópsia líquida é outra linha de investigação: um ensaio multimodal de ADN livre circulante (painel génico dirigido, sequenciação genómica de baixa cobertura e imunoprecipitação de ADN metilado) aplicado a uma coorte longitudinal de 89 doentes detetou sinal associado ao cancro antes do diagnóstico pela vigilância convencional, com valor preditivo positivo de 67,6% e valor preditivo negativo de 96,5%; a sua adoção na vigilância exige validação clínica adicional [62].

7.8 Apoio psicossocial

Os portadores reconhecem o valor da vigilância, mas a carga dos protocolos intensivos e as experiências pessoais e familiares de cancro justificam apoio de saúde mental e recursos dedicados [1]. Os adolescentes e adultos jovens descrevem o peso de lidar com um ou mais diagnósticos de cancro, o medo antecipatório e dificuldades de comunicação familiar [1]. As associações de doentes (LFSA, Living LFS) e consórcios de investigação (LiFE, estudo LiFT Up) são recursos úteis [1]. Na Europa, a ERN GENTURIS reúne centros de referência para síndromes de risco tumoral genético, com participação de doentes através das associações europeias, e as crianças com cancro devem ser tratadas em centros ligados à ERN PaedCan [2, 25].

7.9 Hierarquia da evidência, situação regulamentar e acesso

Distinguem-se quatro níveis de evidência: publicações revistas por pares (ensaios, coortes, meta-análises e diretrizes); resultados preliminares, protocolos e registos de ensaios sem publicação dos resultados principais; pareceres regulamentares; e decisões de autorização. Uma autorização de introdução no mercado também não garante comparticipação nem acesso em cada país. Na SLF não existe medicamento com indicação aprovada pela FDA, pela Comissão Europeia, pelo INFARMED ou pela ANVISA, e não foi identificado nenhum pedido de autorização em avaliação; o registo de ensaios do ClinicalTrials.gov, consultado em outubro de 2026, contém sobretudo estudos de vigilância por imagem, biópsia líquida, registos e biobancos, um estudo de fase 1/2 de ribosídeo de nicotinamida concluído em 2020 e um ensaio de fase 2 de trióxido de arsénio em cancros pediátricos com TP53 mutado, que não é um ensaio de prevenção na SLF [59].

A distinção entre extrapolação de evidência e uso fora de indicação é aqui particularmente útil. A metformina na SLF é uso fora de indicação em qualquer idade e jurisdição, porque o rótulo se limita à diabetes; além disso, os dados disponíveis provêm de adultos não diabéticos (piloto do NCI) e de participantes com 16 ou mais anos (MILI), pelo que o seu uso em crianças, na gravidez ou em portadores de variantes de penetrância reduzida seria simultaneamente fora de indicação e fora da população estudada [57, 58]. Já as recomendações de evitar a radioterapia derivam sobretudo de séries de portadores de variantes de penetrância elevada; aplicá-las com o mesmo rigor aos portadores de p.Arg337His é uma extrapolação, que deve ser apresentada como tal e ponderada com o risco do tumor a tratar [1, 12, 56]. No acesso, o rastreio neonatal da p.Arg337His no Paraná funcionou como programa de investigação e, em 2021, não estava integrado no rastreio neonatal estatal obrigatório [45]; a RM de corpo inteiro anual depende da disponibilidade de cada sistema de saúde, e não foram identificados dados publicados sobre o acesso a este exame em Portugal ou no Brasil.

7.10 Estudos que sustentam a vigilância e a prevenção

Nenhum destes estudos é um ensaio aleatorizado com resultado publicado em mortalidade. O benefício de sobrevivência do protocolo de Toronto provém de uma comparação não aleatorizada entre quem aceitou e quem recusou a vigilância, sujeita a viés de seleção, de antecipação do diagnóstico e de sobrediagnóstico. As taxas de deteção dos diferentes estudos não devem ser comparadas diretamente, porque diferem a idade dos participantes, a proporção de portadores previamente tratados, o tipo de ronda (exame inicial, que mede prevalência, ou exames seguintes, que medem incidência) e a definição de cancro detetado; a taxa de deteção deve ser apresentada a par da proporção de cancros de intervalo (5 em 54 no SIGNIFIED) e de falsos positivos (12% por pessoa-ano nas crianças suecas). Os valores preditivos da biópsia líquida dependem da prevalência de cancro na coorte estudada e não se transferem para outras populações. Os resultados do Paraná referem-se a uma variante de penetrância reduzida, com espetro pediátrico centrado no carcinoma adrenocortical, e não se extrapolam para variantes de penetrância elevada nem para outros países. O LIFSCREEN, o único ensaio aleatorizado da RM de corpo inteiro, não tem resultados principais publicados na literatura indexada consultada.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A SLF transmite-se de forma autossómica dominante e cada descendente de um portador tem risco de 50% de herdar a variante [1, 5]. A maioria dos probandos herdou a variante de um progenitor; quando a variante não é detetada nos leucócitos de nenhum dos pais, com paternidade e maternidade biológicas confirmadas, deve considerar-se uma variante de novo ou mosaicismo gonadal parental, e os irmãos devem ser testados porque o teste dos leucócitos parentais não deteta todo o mosaicismo somático nem a variante restrita às gónadas [1]. Se um progenitor tiver história pessoal ou familiar relevante de cancro, deve ser testado primeiro; caso contrário, ambos podem ser testados em simultâneo [1]. Se a variante ocorreu como acontecimento pós-zigótico no probando, os restantes familiares não estão em risco aumentado [1]. Quando o probando tem diagnóstico clínico sem variante identificada, os filhos presumem-se em risco aumentado e um resultado «negativo» num familiar é não informativo [1].

Uma vez identificada a variante familiar, o teste deve ser oferecido a todos os familiares em primeiro grau, incluindo crianças, e a familiares mais afastados (tios e primos); se o probando for uma criança, a cascata começa pelos irmãos e pelos pais [1]. Como os riscos estão aumentados desde a primeira infância, recomenda-se oferecer o teste ao nascimento, por análise do sangue do cordão umbilical, ou pouco depois; nas famílias que não pretendem testar crianças muito pequenas, devem discutir-se as implicações de não iniciar a vigilância [1]. A posição evoluiu: o Oxford Desk Reference (2017) admitia o teste diagnóstico numa criança afetada mas restringia o teste preditivo aos adultos [5], ao passo que a ERN GENTURIS recomenda oferecer sistematicamente o teste aos familiares em primeiro grau adultos e, desde o nascimento, às crianças quando a variante é de alto risco pediátrico (caso índice com cancro pediátrico, cancros pediátricos na família, variante já observada noutras famílias com cancros pediátricos ou variante dominante-negativa); não o oferecer sistematicamente às crianças quando a variante é de baixo risco; e discuti-lo com os pais quando houve cancros antes dos 31 anos na família ou a evidência é insuficiente, abordando a carga e o benefício incerto da vigilância pediátrica [2]. Antes do teste, crianças e pais devem receber informação adequada, os mais velhos devem poder dar o seu assentimento e a forma de comunicação do resultado deve ser acordada [1].

O momento ideal para determinar o risco genético e discutir as opções reprodutivas é antes da gravidez, e o aconselhamento genético deve ser oferecido aos adultos jovens afetados ou em risco [1]. Identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal — por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese — e o teste genético pré-implantação (PGT-M) [1, 5]. As perspetivas sobre o uso destas técnicas variam entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1]. Na gravidez, a mulher com SLF deve comunicar sinais ou sintomas de cancro, pode manter o exame clínico mamário e a imagem mamária quando indicada, e não existem recomendações específicas de vigilância do feto portador, que deve iniciar a vigilância após o nascimento; dado o risco raro de coriocarcinoma gestacional — inclusive em mulheres sem SLF que transportam um feto com variante paterna —, pode considerar-se o doseamento da gonadotrofina coriónica humana beta quando clinicamente apropriado [1]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, deve considerar-se o armazenamento de ADN [1].

Nos portadores de p.Arg337His, a herança materna foi observada em 72% dos casos, o que sugere seleção preferencial, e um indivíduo homozigótico não apresentou fenótipo distinto dos heterozigóticos [1, 40]. A coexistência de XAF1 p.Glu134Ter no mesmo haplótipo deve ser considerada no aconselhamento, por se associar a risco acrescido de sarcoma e de neoplasias subsequentes [34].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Epidemiologia global

A prevalência de variantes germinativas patogénicas de TP53 na população geral é estimada entre 1:3 000 e 1:10 000 [1]. A abordagem genome-first, que parte dos genótipos de grandes biobancos e não de famílias selecionadas por cancro, identificou 109 portadores em três coortes (UK Biobank, n = 200 590; Geisinger, n = 170 503; Penn Medicine Biobank, n = 43 731), com estimativas conservadoras de 1:10 439, 1:3 790 e 1:2 983, respetivamente, depois de excluir familiares e heterozigóticos com neoplasia hematológica (para limitar o efeito da hematopoiese clonal); a variante mais frequente foi a p.Arg181His (8%), e 43% dos 110 cancros registados em 71 portadores eram hematológicos [7]. As diferenças entre coortes refletem vieses de seleção de cada base de dados, e os autores sublinham a necessidade de estudos prospetivos em coortes jovens e diversas [7]. A diretriz japonesa cita um intervalo de 1:500 a 1:20 000 [23]. A Orphanet regista uma prevalência pontual de 1–9/100 000, com estimativas de 7/100 000 no Reino Unido e de 5/100 000 nos Estados Unidos [4]. A frequência populacional de portadores é muito superior à frequência de famílias com SLF clássica, o que indica que muitos portadores de variantes potencialmente patogénicas não desenvolvem o fenótipo completo [11].

9.2 Ásia

Nos portadores de ascendência japonesa e de outras origens asiáticas, o risco de cancro gástrico associado à SLF é mais elevado, provavelmente por fatores alimentares e pela maior prevalência de infeção por H. pylori; esta observação justifica a inclusão da endoscopia digestiva alta nos protocolos de vigilância [1]. A Sociedade Japonesa de Tumores Hereditários publicou a sua própria diretriz (versão 1.1, 2019), que recomenda vigilância com RM de corpo inteiro, RM cerebral, RM mamária e ecografia abdominal e a evicção da radiação e dos agentes alquilantes sempre que possível [23].

9.3 Brasil: a variante fundadora p.Arg337His

O Sul e Sudeste do Brasil constituem a maior concentração mundial de portadores de uma variante germinativa de TP53. A incidência de carcinoma adrenocortical pediátrico nesta região é 10 a 15 vezes superior à observada no resto do mundo, e em 35 de 36 crianças afetadas foi identificada a p.Arg337His [29]. A variante está presente em uma em cada 375 pessoas numa população total de cerca de 100 milhões [64]; a sua frequência foi estimada em 0,3% em 750 mulheres saudáveis num programa de rastreio mamário de Porto Alegre, 10 a 20 vezes superior à de outras variantes de TP53 [65], em 0,27% no rastreio neonatal do Paraná [8], em 0,306% no Paraná e 0,245% em Santa Catarina [66] e em 0,21% nos municípios em redor de Campinas, São Paulo [67]. O haplótipo comum confirma o efeito fundador, com distribuição ao longo de uma antiga rota comercial de origem portuguesa [33]. Fora do Brasil, a variante foi detetada em 0,05% dos recém-nascidos das cidades paraguaias da fronteira com o Paraná [67].

O espetro tumoral dos portadores é mais amplo do que inicialmente se supôs. Entre 45 famílias brasileiras com SLF ou SLFL, foram identificadas variantes em 13 (28,9%), seis das quais p.Arg337His, com cancros da mama (30,4%), cerebrais (10,7%), sarcomas de tecidos moles (10,7%) e carcinomas adrenocorticais (8,9%) [68]. Numa instituição de referência de Campinas, eram portadoras 65 de 70 crianças (93%) com tumores adrenocorticais, 9 de 13 (69%) com carcinoma dos plexos coroideus e 3 de 41 (7,3%) com osteossarcoma — estas com evolução significativamente pior —, mas nenhuma das crianças com LLA, leucemia mieloide aguda, linfoma, outros tumores do SNC, sarcoma de Ewing ou rabdomiossarcoma [69]. Em adultos, a penetrância é incompleta e marcadamente dependente do sexo (65% nas mulheres e 30% nos homens), e os portadores de p.Arg337His têm menor risco cumulativo do que os de outras variantes (54% versus 78%) [12]. A penetrância para carcinoma adrenocortical em portadores seguidos desde o nascimento até aos 12 anos foi de 3,9% [66].

O ambiente modula o risco: a incidência de carcinoma adrenocortical foi de cerca de 6,4 por milhão de crianças com menos de 10 anos por ano no Paraná e de 4,15 por milhão em Santa Catarina, acompanhando a frequência da variante, e os portadores de uma sub-região agrícola tiveram menor risco do que os de sub-regiões industriais e urbanas (risco relativo de 2,4) [66]. O modificador XAF1 p.Glu134Ter contribui igualmente para a heterogeneidade fenotípica [34].

9.4 O programa de rastreio neonatal do Paraná

O rastreio neonatal da p.Arg337His foi oferecido gratuitamente em todos os hospitais do estado do Paraná. Dos 180 000 recém-nascidos a quem foi proposto, 171 649 foram rastreados e 461 (0,27%) eram portadores; os pais dos recém-nascidos positivos foram testados e o rastreio foi oferecido aos familiares da linhagem portadora [8]. Até abril de 2012, foram diagnosticados tumores adrenocorticais em 11 portadores rastreados à nascença e em apenas dois não portadores (p < 0,001), e seis casos adicionais entre 228 familiares portadores com menos de 15 anos (19 tumores no total); 347 (49,6%) dos 699 portadores aderiram à vigilância. Os tumores foram menores nos participantes na vigilância (p < 0,001) e mais avançados nos não participantes (quatro em estádio III, duas mortes). Os portadores rastreados à nascença tiveram também neuroblastoma, glioblastoma multiforme, carcinoma dos plexos coroideus e linfoma de Burkitt, e a reconstrução de 353 famílias identificou 1 704 portadores, nos quais o tumor adrenocortical foi o cancro pediátrico mais frequente (n = 48) [8]. Numa segunda coorte de 2016 (42 438 recém-nascidos testados), as famílias com escolaridade e sem exames periódicos detetaram um tumor pequeno (21 g) sem recidiva em 112 crianças portadoras [66].

A comparação entre crianças com e sem rastreio neonatal mostrou estádio I em todas as 11 crianças rastreadas (todas vivas) e estádios I, II, III e IV em cinco, cinco, uma e cinco das 16 não rastreadas, respetivamente; o custo do rastreio e vigilância por ano de vida salvo foi estimado em 623 dólares norte-americanos, e os autores defendem a inclusão da p.Arg337His no rastreio neonatal universal obrigatório do estado [45]. Em 2021, o programa ainda não estava integrado no rastreio neonatal estatal obrigatório [45]; não foram encontrados, na literatura indexada consultada, dados publicados sobre a sua integração posterior.

9.5 Lacunas de dados regionais

Não existem estudos populacionais publicados sobre a prevalência de variantes germinativas de TP53 em África, no Médio Oriente ou na maioria dos países da América Latina, com exceção do Brasil e da fronteira paraguaia. A p.Arg337His foi identificada em famílias portuguesas e espanholas que partilham o haplótipo fundador das famílias brasileiras, num estudo internacional com participação do IPO do Porto, e a modelação demográfica publicada em 2026 sustenta uma introdução única, de origem europeia, no início da colonização portuguesa (cerca de 467 anos), explicando a raridade em Portugal e a elevada frequência no Brasil pela diferença de crescimento populacional entre os dois países [70, 71]; a frequência populacional da variante em Portugal, descrita como baixa, não foi medida em estudos de base populacional [33, 71]. Em Portugal há dados de séries clínicas, que não medem prevalência: no IPO do Porto, 3 de 149 mulheres (2%) com cancro da mama HER2-positivo diagnosticado até aos 40 anos eram portadoras de variante patogénica de TP53, todas com primeiro cancro da mama até aos 31 anos e um familiar em primeiro grau com cancro precoce [72]. Para Portugal e para a maioria dos países europeus, a epidemiologia disponível deriva de séries clínicas e de registos (como a série francesa e a espanhola) e não de estudos populacionais [4, 16, 47].

9.6 Populações especiais

Nos portadores identificados por painéis multigénicos em adultos sem fenótipo sugestivo, a probabilidade de variante adquirida (hematopoiese clonal) é maior, e a confirmação em tecido não hematopoiético é particularmente relevante [36, 37]. Nas pessoas trans, o risco de cancro da mama depende do sexo atribuído à nascença, mas pode ser influenciado por tratamentos hormonais de afirmação de género [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso publicado: angiossarcoma radioinduzido e variante de novo

Uma mulher brasileira de 47 anos tinha antecedentes de cancro da mama bilateral aos 34 anos, sem história familiar de cancro [73]. Nessa altura foi submetida a mastectomia bilateral com esvaziamento axilar esquerdo; à direita, carcinoma ductal invasivo negativo para recetores hormonais e HER2-positivo (score 3+), pT1pN0; à esquerda, carcinoma ductal de tipo não especial, negativo para recetores hormonais e HER2-positivo, pT2pN1, com doença de Paget associada. Recebeu quimioterapia adjuvante com docetaxel e ciclofosfamida associados a trastuzumab, seguida de manutenção com trastuzumab, e radioterapia bilateral da parede torácica (50 Gy em 25 frações), com reconstrução mamária posterior com próteses. Treze anos depois, surgiram desconforto progressivo e espessamento nos quadrantes inferiores; a ecografia e a RM revelaram nódulos aderentes à cápsula das próteses, e a biópsia bilateral confirmou angiossarcoma mamário bilateral (FLI-1, CD31 e CD34 positivos; Ki-67 de 40%). O painel germinativo identificou uma variante patogénica de TP53 então não descrita na literatura, NM_000546:c.788del, p.(Asn263Ilefs*82), em heterozigotia (registada no ClinVar, no transcrito NM_000546.6, como VCV000643332, patogénica, por um submissor [48]); nenhum dos familiares testados (pais, irmãos e primos em primeiro grau) era portador, o que indica variante de novo. Após discussão multidisciplinar, a doente fez seis ciclos de quimioterapia neoadjuvante com doxorrubicina (75 mg/m²) e ifosfamida (9 g/m²), com resposta clínica e radiológica, seguida de remoção das próteses e cápsulas e excisão dos planos musculocutâneos irradiados, com resposta patológica completa bilateral. A dose de doxorrubicina corresponde ao limite superior do rótulo da FDA (60–75 mg/m² a cada 21 dias em monoterapia; 40–75 mg/m² a cada 21–28 dias em associação), e a de ifosfamida situa-se no intervalo do RCM português do Holoxan® (8–12 g/m² por ciclo, fracionados em 3 a 5 dias, a cada 2 a 4 semanas, com mesna), que inclui os sarcomas dos tecidos moles após falha da radioterapia e da cirurgia; o rótulo da FDA restringe a ifosfamida à terceira linha do tumor germinativo do testículo, com 1,2 g/m² por dia durante 5 dias (6 g/m² por ciclo), pelo que, nos Estados Unidos, este esquema no angiossarcoma é uso fora das condições do rótulo [74–76]. Não foi indicada nova radioterapia, e a doente mantinha-se sem evidência de doença dois anos depois, em seguimento com RM de corpo inteiro e tomografia torácica de baixa dose [73]. O artigo original, de acesso aberto (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11671632/), apresenta na figura 1 a histologia do angiossarcoma na cápsula da prótese, na figura 2 a tomografia por emissão de positrões antes e depois da quimioterapia e na figura 3 o esquema dos exões e domínios da p53 com a localização da variante.

O caso reúne vários ensinamentos: o cancro da mama HER2-positivo antes dos 40 anos e a bilateralidade são, por si, achados sugestivos de SLF [1]; a ausência de história familiar não exclui a síndrome, dada a proporção de variantes de novo [1, 6]; o teste germinativo antes do tratamento inicial teria permitido evitar a radioterapia, como recomenda a ERN GENTURIS [2]; e um segundo tumor no campo irradiado é, ele próprio, critério de teste [1, 2].

10.2 Caso ilustrativo composto: carcinoma adrenocortical e p.Arg337His

O caso seguinte é composto, construído a partir dos dados publicados do Paraná para fins didáticos. Uma criança de 22 meses, natural de Curitiba, é observada por pubarca, aumento do clitóris e aceleração do crescimento com quatro semanas de evolução; tem hipertensão arterial ligeira. A ecografia abdominal mostra massa suprarrenal esquerda de 3 cm, e os androgénios séricos estão elevados. A suprarrenalectomia completa, sem rutura capsular, confirma carcinoma adrenocortical em estádio I. O teste germinativo dirigido identifica a p.Arg337His em heterozigotia, herdada da mãe, de 28 anos e saudável; o avô materno teve um sarcoma de tecidos moles aos 52 anos e a avó materna é saudável.

A conduta inclui: confirmação de que a família não cumpre os critérios clássicos, mas o carcinoma adrenocortical cumpre os critérios de Chompret independentemente da história familiar [1, 2]; vigilância da criança com exame físico e ecografia abdominal a cada 3–4 meses, RM de corpo inteiro anual e RM cerebral [1]; pesquisa da XAF1 p.Glu134Ter, cujo resultado tem implicações no risco de sarcoma e de segundos tumores [34]; vigilância da mãe com exame clínico, RM de corpo inteiro anual, RM mamária anual e endoscopias a partir dos 25 anos, ponderando o risco cumulativo inferior mas não negligenciável das portadoras adultas da variante (65% nas mulheres) [1, 12]; teste em cascata do irmão de 5 anos e dos tios maternos [1]; e aconselhamento reprodutivo sobre o risco de 50% e a disponibilidade de diagnóstico pré-natal e PGT-M [1]. A evolução esperada, segundo os dados do Paraná, é favorável quando o tumor é detetado em estádio I [8, 45].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico da SLF é condicionado pelo risco vitalício de cancro, pela frequência de tumores primários múltiplos e pelo risco de neoplasias induzidas pelo tratamento. Na coorte do NCI, metade das mulheres portadoras tinha tido cancro aos 31 anos e metade dos homens aos 46 anos, e a incidência cumulativa aproximou-se dos 100% aos 70 anos em ambos os sexos; cerca de 49% dos doentes com um cancro desenvolveram outro após uma mediana de 10 anos [41]. Na série francesa, 43% dos portadores afetados tinham neoplasias múltiplas [16]. O cancro da mama associado à SLF associou-se a menor sobrevivência livre de recidiva e menor sobrevivência global do que o cancro da mama de outras doentes, e as leucemias associadas podem ter pior evolução [1]. Os osteossarcomas em portadores de p.Arg337His tiveram evolução significativamente pior numa série brasileira [69].

A vigilância modifica o prognóstico. No protocolo de Toronto, a sobrevivência global a 5 anos foi de 88,8% nos vigiados e de 59,6% nos não vigiados [19], e no Paraná todos os carcinomas adrenocorticais detetados por vigilância desde o rastreio neonatal foram diagnosticados em estádio I [45]. O seguimento deve ser vitalício, coordenado por uma equipa multidisciplinar com experiência em síndromes de predisposição (genética médica, oncologia pediátrica e do adulto, radiologia, cirurgia mamária, gastroenterologia, dermatologia e psicologia), com transição planeada da vigilância pediátrica para a do adulto [1, 21]. Em cada visita, recomenda-se rever a história familiar — que pode alterar a classificação de atenuada para clássica —, reavaliar a classificação da variante à luz das especificações da ClinGen e das bases de dados (IARC, ClinVar), avaliar as necessidades psicossociais e de aconselhamento genético e reforçar a evicção da radiação desnecessária e de carcinogénios [1, 3]. O seguimento após radioterapia deve incluir vigilância do campo irradiado, incluindo carcinomas basocelulares [1, 2].

Para os sobreviventes de um primeiro cancro, o risco de um segundo cancro é comparável, por idade, ao de um primeiro, pelo que a vigilância deve ser retomada ou mantida após o tratamento [1, 41]. A investigação em curso — quimioprevenção com metformina, biópsia líquida e estratificação da vigilância pela classe de variante — poderá alterar o seguimento a médio prazo [16, 57, 62].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Li-Fraumeni é a síndrome de predisposição ao cancro com espetro tumoral mais amplo e início mais precoce, causada por variantes germinativas heterozigóticas de TP53 e transmitida de forma autossómica dominante. Os cinco tumores nucleares — carcinoma adrenocortical, cancro da mama pré-menopáusico, tumores do SNC, osteossarcoma e sarcomas de tecidos moles — distribuem-se por fases etárias, e o risco de cancro de qualquer tipo atinge 92,4% nas mulheres e 59,7% nos homens aos 50 anos, com cerca de metade dos sobreviventes a desenvolver um segundo cancro.

O diagnóstico evoluiu dos critérios clássicos de 1988 para os critérios de Chompret modificados e para as recomendações europeias de 2020, que incluem tumores sentinela pediátricos (carcinoma adrenocortical, carcinoma dos plexos coroideus, rabdomiossarcoma embrionário anaplásico, LLA hipodiploide, meduloblastoma SHH, osteossarcoma mandibular), o cancro da mama antes dos 31 anos e os segundos tumores no campo irradiado. A era dos painéis multigénicos e da sequenciação tumoral trouxe dois desafios interpretativos: a distinção entre variante constitucional, mosaicismo e hematopoiese clonal, que exige confirmação em tecido não hematopoiético quando o fenótipo não é sugestivo, e o reconhecimento de formas atenuadas e de variantes de penetrância reduzida.

A gestão assenta na vigilância vitalícia segundo o protocolo de Toronto e as suas adaptações (AACR 2017 e 2025, ERN GENTURIS 2020), com RM de corpo inteiro anual desde o nascimento, associada a melhor sobrevivência; na adaptação do tratamento oncológico, com preferência pela cirurgia, mastectomia bilateral no cancro da mama e evicção da radioterapia e da quimioterapia genotóxica sempre que possível, sem comprometer a eficácia; e no teste em cascata desde o nascimento quando a variante é de alto risco pediátrico. Não há fármacos aprovados para a síndrome, e a metformina permanece em ensaios clínicos.

No Brasil, a variante fundadora p.Arg337His, presente em cerca de 0,3% da população do Sul e Sudeste, confere risco elevado de carcinoma adrenocortical pediátrico e risco vitalício mais baixo e dependente do sexo para os restantes cancros; o rastreio neonatal e a vigilância no Paraná demonstraram deteção de tumores em estádio I a baixo custo, constituindo um modelo de genómica de saúde pública para variantes fundadoras de predisposição ao cancro.

13. Referências Bibliográficas

1. Schneider K, Zelley K, Nichols KE, Schwartz Levine A, Garber J. Li-Fraumeni Syndrome. 1999 Jan 19 [updated 2024 Sep 5; revised 2025 May 1]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. PMID: 20301488. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1311/
2. Frebourg T, Bajalica Lagercrantz S, Oliveira C, Magenheim R, Evans DG; European Reference Network GENTURIS. Guidelines for the Li-Fraumeni and heritable TP53-related cancer syndromes. Eur J Hum Genet. 2020;28(10):1379–1386. doi:10.1038/s41431-020-0638-4
3. Kratz CP, Freycon C, Maxwell KN, Nichols KE, Schiffman JD, Evans DG, et al. Analysis of the Li-Fraumeni spectrum based on an international germline TP53 variant data set: an International Agency for Research on Cancer TP53 database analysis. JAMA Oncol. 2021;7(12):1800–1805. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4398
4. Orphanet. Li-Fraumeni syndrome (ORPHA:524) [Internet]. Paris: INSERM; e Orphadata, ficheiro de prevalências (en_product9_prev) [citado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/524
5. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 584–585 (Li–Fraumeni syndrome).
6. Renaux-Petel M, Charbonnier F, Théry JC, Fermey P, Lienard G, Bou J, et al. Contribution of de novo and mosaic TP53 mutations to Li-Fraumeni syndrome. J Med Genet. 2018;55(3):173–180. doi:10.1136/jmedgenet-2017-104976
7. de Andrade KC, Strande NT, Kim J, Haley JS, Hatton JN, Frone MN, et al. Genome-first approach of the prevalence and cancer phenotypes of pathogenic or likely pathogenic germline TP53 variants. HGG Adv. 2024;5(1):100242. doi:10.1016/j.xhgg.2023.100242
8. Custódio G, Parise GA, Kiesel Filho N, Komechen H, Sabbaga CC, Rosati R, et al. Impact of neonatal screening and surveillance for the TP53 R337H mutation on early detection of childhood adrenocortical tumors. J Clin Oncol. 2013;31(20):2619–2626. doi:10.1200/JCO.2012.46.3711
9. Harrold E, Stadler Z. Cancer predisposition syndromes — cancer risks in BRCA1/2 carriers and Li–Fraumeni syndrome. In: ESMO Handbook — Cancer Genomics. Lugano: ESMO Press. p. 22–25.
10. Fortuno C, Feng BJ, Carroll C, Innella G, Kohlmann W, Lázaro C, et al. Cancer risks associated with TP53 pathogenic variants: maximum likelihood analysis of extended pedigrees for diagnosis of first cancers beyond the Li-Fraumeni syndrome spectrum. JCO Precis Oncol. 2024;8:e2300453. doi:10.1200/PO.23.00453
11. Amadou A, Achatz MIW, Hainaut P. Revisiting tumor patterns and penetrance in germline TP53 mutation carriers: temporal phases of Li-Fraumeni syndrome. Curr Opin Oncol. 2018;30(1):23–29. doi:10.1097/CCO.0000000000000423
12. Galante PAF, Guardia GDA, Pisani J, Sandoval RL, Barros-Filho MC, Gifoni ACLVC, et al. Personalized screening strategies for TP53 R337H carriers: a retrospective cohort study of tumor spectrum in Li-Fraumeni syndrome adult carriers. Lancet Reg Health Am. 2025;42:100982. doi:10.1016/j.lana.2024.100982
13. Li FP, Fraumeni JF Jr, Mulvihill JJ, Blattner WA, Dreyfus MG, Tucker MA, et al. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res. 1988;48(18):5358–5362. PMID: 3409256.
14. Chompret A, Abel A, Stoppa-Lyonnet D, Brugières L, Pagès S, Feunteun J, et al. Sensitivity and predictive value of criteria for p53 germline mutation screening. J Med Genet. 2001;38(1):43–47. doi:10.1136/jmg.38.1.43
15. Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, Vasseur S, Martin C, Bouvignies E, et al. 2009 version of the Chompret criteria for Li Fraumeni syndrome. J Clin Oncol. 2009;27(26):e108–e109. doi:10.1200/JCO.2009.22.7967
16. Bougeard G, Renaux-Petel M, Flaman JM, Charbonnier C, Fermey P, Belotti M, et al. Revisiting Li-Fraumeni syndrome from TP53 mutation carriers. J Clin Oncol. 2015;33(21):2345–2352. doi:10.1200/JCO.2014.59.5728
17. Birch JM, Hartley AL, Tricker KJ, Prosser J, Condie A, Kelsey AM, et al. Prevalence and diversity of constitutional mutations in the p53 gene among 21 Li-Fraumeni families. Cancer Res. 1994;54(5):1298–1304. PMID: 8118819.
18. Eeles RA. Germline mutations in the TP53 gene. Cancer Surv. 1995;25:101–124. PMID: 8718514.
19. Villani A, Shore A, Wasserman JD, Stephens D, Kim RH, Druker H, et al. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation carriers with Li-Fraumeni syndrome: 11 year follow-up of a prospective observational study. Lancet Oncol. 2016;17(9):1295–1305. doi:10.1016/S1470-2045(16)30249-2
20. Kratz CP, Achatz MI, Brugières L, Frebourg T, Garber JE, Greer MC, et al. Cancer screening recommendations for individuals with Li-Fraumeni syndrome. Clin Cancer Res. 2017;23(11):e38–e45. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0408
21. Achatz MI, Villani A, Bertuch AA, Bougeard G, Chang VY, Doria AS, et al. Update on cancer screening recommendations for individuals with Li-Fraumeni syndrome. Clin Cancer Res. 2025;31(10):1831–1840. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3301
22. ClinGen Actionability Working Group. Li-Fraumeni syndrome — TP53 (relatório AC068), contextos adulto e pediátrico (released 2024 Mar 24). Clinical Genome Resource [Internet]; [consultado 2026 out 4]. Disponível em: https://actionability.clinicalgenome.org/ac/Adult/api/sepio/doc/AC068 e https://actionability.clinicalgenome.org/ac/Pediatric/api/sepio/doc/AC068
23. Kumamoto T, Yamazaki F, Nakano Y, Tamura C, Tashiro S, Hattori H, et al. Medical guidelines for Li-Fraumeni syndrome 2019, version 1.1. Int J Clin Oncol. 2021;26(12):2161–2178. doi:10.1007/s10147-021-02011-w
24. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, Pancreatic, and Prostate [Internet]. Plymouth Meeting (PA): NCCN; [consultado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=2&id=1503
25. Engels M, Urbanczyk K, Hölzenspies J, Röhl C, Geverink N, Hoogerbrugge N, et al. The European Reference Network on Genetic Tumour Risk Syndromes (ERN GENTURIS): benefits for patients, families, and health care providers. Fam Cancer. 2025;24(2):33. doi:10.1007/s10689-025-00457-9
26. Li FP, Fraumeni JF Jr. Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Ann Intern Med. 1969;71(4):747–752. doi:10.7326/0003-4819-71-4-747
27. Malkin D, Li FP, Strong LC, Fraumeni JF Jr, Nelson CE, Kim DH, et al. Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Science. 1990;250(4985):1233–1238. doi:10.1126/science.1978757
28. Srivastava S, Zou ZQ, Pirollo K, Blattner W, Chang EH. Germ-line transmission of a mutated p53 gene in a cancer-prone family with Li-Fraumeni syndrome. Nature. 1990;348(6303):747–749. doi:10.1038/348747a0
29. Ribeiro RC, Sandrini F, Figueiredo B, Zambetti GP, Michalkiewicz E, Lafferty AR, et al. An inherited p53 mutation that contributes in a tissue-specific manner to pediatric adrenal cortical carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(16):9330–9335. doi:10.1073/pnas.161479898
30. Villani A, Tabori U, Schiffman J, Shlien A, Beyene J, Druker H, et al. Biochemical and imaging surveillance in germline TP53 mutation carriers with Li-Fraumeni syndrome: a prospective observational study. Lancet Oncol. 2011;12(6):559–567. doi:10.1016/S1470-2045(11)70119-X
31. Collet L, et al. Breast cancer — genomics. In: ESMO Handbook — Cancer Genomics. Lugano: ESMO Press. p. 82–87.
32. DiGiammarino EL, Lee AS, Cadwell C, Zhang W, Bothner B, Ribeiro RC, et al. A novel mechanism of tumorigenesis involving pH-dependent destabilization of a mutant p53 tetramer. Nat Struct Biol. 2002;9(1):12–16. doi:10.1038/nsb730
33. Garritano S, Gemignani F, Palmero EI, Olivier M, Martel-Planche G, Le Calvez-Kelm F, et al. Detailed haplotype analysis at the TP53 locus in p.R337H mutation carriers in the population of Southern Brazil: evidence for a founder effect. Hum Mutat. 2010;31(2):143–150. doi:10.1002/humu.21151
34. Pinto EM, Figueiredo BC, Chen W, Galvao HCR, Formiga MN, Fragoso MCBV, et al. XAF1 as a modifier of p53 function and cancer susceptibility. Sci Adv. 2020;6(26):eaba3231. doi:10.1126/sciadv.aba3231
35. Batalini F, Peacock EG, Stobie L, Robertson A, Garber J, Weitzel JN, et al. Li-Fraumeni syndrome: not a straightforward diagnosis anymore — the interpretation of pathogenic variants of low allele frequency and the differences between germline PVs, mosaicism, and clonal hematopoiesis. Breast Cancer Res. 2019;21(1):107. doi:10.1186/s13058-019-1193-1
36. Weitzel JN, Chao EC, Nehoray B, Van Tongeren LR, LaDuca H, Blazer KR, et al. Somatic TP53 variants frequently confound germ-line testing results. Genet Med. 2018;20(8):809–816. doi:10.1038/gim.2017.196
37. Coffee B, Cox HC, Bernhisel R, Manley S, Bowles K, Roa BB, et al. A substantial proportion of apparently heterozygous TP53 pathogenic variants detected with a next-generation sequencing hereditary pan-cancer panel are acquired somatically. Hum Mutat. 2020;41(1):203–211. doi:10.1002/humu.23910
38. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 620–621 (Wilms tumour).
39. Harrold E, Stadler Z. Cancer predisposition syndromes — polyposis syndromes and colorectal cancer. In: ESMO Handbook — Cancer Genomics. Lugano: ESMO Press. p. 27.
40. Ferreira AM, Brondani VB, Helena VP, Charchar HLS, Zerbini MCN, Leite LAS, et al. Clinical spectrum of Li-Fraumeni syndrome/Li-Fraumeni-like syndrome in Brazilian individuals with the TP53 p.R337H mutation. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019;190:250–255. doi:10.1016/j.jsbmb.2019.04.011
41. Mai PL, Best AF, Peters JA, DeCastro RM, Khincha PP, Loud JT, et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer. 2016;122(23):3673–3681. doi:10.1002/cncr.30248
42. Genomics in haematological malignancies. In: ESMO Handbook — Cancer Genomics. Lugano: ESMO Press. p. 109–113.
43. Heymann S, Delaloge S, Rahal A, Caron O, Frebourg T, Barreau L, et al. Radio-induced malignancies after breast cancer postoperative radiotherapy in patients with Li-Fraumeni syndrome. Radiat Oncol. 2010;5:104. doi:10.1186/1748-717X-5-104
44. Harrold E, Stadler Z. Cancer predisposition syndromes — identification from somatic panels and conclusion. In: ESMO Handbook — Cancer Genomics. Lugano: ESMO Press. p. 29–30.
45. Tosin KCF, Legal EF, Pianovski MAD, Ibañez HC, Custódio G, Carvalho DS, et al. Newborn screening for the detection of the TP53 R337H variant and surveillance for early diagnosis of pediatric adrenocortical tumors: lessons learned and way forward. Cancers (Basel). 2021;13(23):6111. doi:10.3390/cancers13236111
46. ClinGen TP53 Variant Curation Expert Panel. ClinGen TP53 Expert Panel Specifications to the ACMG/AMP Variant Interpretation Guidelines, version 2.4 (GN009) [Internet]. Clinical Genome Resource, Criteria Specification Registry; updated 2025 Nov 20 [consultado 2026 out 4]. Disponível em: https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/doc/GN009
47. Rofes P, Castillo-Manzano C, Menéndez M, Teulé Á, Iglesias S, Munté E, et al. TP53 germline testing and hereditary cancer: how somatic events and clinical criteria affect variant detection rate. Genome Med. 2025;17(1):3. doi:10.1186/s13073-025-01429-5
48. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: VCV000012379 (NM_000546.6(TP53):c.1010G>A, p.Arg337His) e VCV000643332 (NM_000546.6(TP53):c.788del) [Internet]. Bethesda (MD): NCBI [consultado 2026 out 4]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/12379/ e https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/643332/
49. Kratz CP, Frone MN, Khincha PP, Hatton JN, Penkert J, James PA, et al. Urgent need to recognize that disease-causing TP53 variants with atypical penetrance require distinct clinical recommendations. J Natl Cancer Inst. 2026 Jan 24:djag015. doi:10.1093/jnci/djag015
50. Ballinger ML, Best A, Mai PL, Khincha PP, Loud JT, Peters JA, et al. Baseline surveillance in Li-Fraumeni syndrome using whole-body magnetic resonance imaging: a meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(12):1634–1639. doi:10.1001/jamaoncol.2017.1968
51. Finn E, Sohaib A, Withey SJ, Sardo Infirri S, Bunce C, Clarke CS, et al. SIGNIFIED: whole-body MRI screening in Li-Fraumeni syndrome in the UK. ESMO Open. 2026;11(3):106045. doi:10.1016/j.esmoop.2025.106045
52. Sun Zhang A, Omran M, Wille J, Ek T, Sabel M, Pal N, et al. Surveillance adherence and clinical findings in children with confirmed or familial TP53 variants: the Swedish multicenter constitutional TP53 study. Genet Med. 2026 Jul 7:102643. doi:10.1016/j.gim.2026.102643
53. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 552–554 (Cancer surveillance methods; caixa 4.4 e tabela 4.6, NICE CG164).
54. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 546–550 (Breast cancer).
55. Mastellaro MJ, Seidinger AL, Kang G, Abrahão R, Miranda ECM, Pounds SB, et al. Contribution of the TP53 R337H mutation to the cancer burden in southern Brazil: insights from the study of 55 families of children with adrenocortical tumors. Cancer. 2017;123(16):3150–3158. doi:10.1002/cncr.30703
56. Hendrickson PG, Luo Y, Kohlmann W, Schiffman J, Maese L, Bishop AJ, et al. Radiation therapy and secondary malignancy in Li-Fraumeni syndrome: a hereditary cancer registry study. Cancer Med. 2020;9(21):7954–7963. doi:10.1002/cam4.3427
57. Dixon-Zegeye M, Shaw R, Collins L, Perez-Smith K, Ooms A, Qiao M, et al. Cancer Precision-Prevention trial of Metformin in adults with Li Fraumeni syndrome (MILI) undergoing yearly MRI surveillance: a randomised controlled trial protocol. Trials. 2024;25(1):103. doi:10.1186/s13063-024-07929-w
58. Walcott FL, Wang PY, Bryla CM, Huffstutler RD, Singh N, Pollak MN, et al. Pilot study assessing tolerability and metabolic effects of metformin in patients with Li-Fraumeni syndrome. JNCI Cancer Spectr. 2020;4(6):pkaa063. doi:10.1093/jncics/pkaa063
59. ClinicalTrials.gov. Pesquisa por condição «Li-Fraumeni» (API v2), incluindo os registos NCT01464086 (LIFSCREEN), NCT01981525, NCT03789175 e NCT06088030 [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine [consultado 2026 out 4]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/search?cond=Li-Fraumeni
60. U.S. Food and Drug Administration. Metformin hydrochloride: rótulos oficiais (secção 1, Indications and Usage), openFDA [Internet; consultado 2026 out 4]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.generic_name:"METFORMIN+HYDROCHLORIDE"
61. INFARMED. Glucophage 500 mg comprimidos revestidos por película (cloridrato de metformina) — resumo das características do medicamento (revisão do texto 03/2025) [Internet]. Lisboa: INFARMED, Infomed; [citado 2026 out 26]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
62. Wong D, Luo P, Oldfield LE, Gong H, Brunga L, Rabinowicz R, et al. Early cancer detection in Li-Fraumeni syndrome with cell-free DNA. Cancer Discov. 2024;14(1):104–119. doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0456
63. Caron O, Frebourg T, Benusiglio PR, Foulon S, Brugières L. Lung adenocarcinoma as part of the Li-Fraumeni syndrome spectrum: preliminary data of the LIFSCREEN randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2017;3(12):1736–1737. doi:10.1001/jamaoncol.2017.1358
64. Achatz MI, Zambetti GP. The inherited p53 mutation in the Brazilian population. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(12):a026195. doi:10.1101/cshperspect.a026195
65. Palmero EI, Schüler-Faccini L, Caleffi M, Achatz MI, Olivier M, Martel-Planche G, et al. Detection of R337H, a germline TP53 mutation predisposing to multiple cancers, in asymptomatic women participating in a breast cancer screening program in Southern Brazil. Cancer Lett. 2008;261(1):21–25. doi:10.1016/j.canlet.2007.10.044
66. Costa TEJ, Gerber VKQ, Ibañez HC, Melanda VS, Parise IZS, Watanabe FM, et al. Penetrance of the TP53 R337H mutation and pediatric adrenocortical carcinoma incidence associated with environmental influences in a 12-year observational cohort in Southern Brazil. Cancers (Basel). 2019;11(11):1804. doi:10.3390/cancers11111804
67. Falcon-de Legal E, Ascurra M, Vega-Paredes R, Sade E, Monteiro M, Paraízo M, et al. Germline TP53 p.R337H and XAF1 p.E134* variants: prevalence in Paraguay and comparison with rates in Brazilian State of Paraná and previous findings at the Paraguayan-Brazilian border. Curr Oncol. 2025;32(6):333. doi:10.3390/curroncol32060333
68. Achatz MI, Olivier M, Le Calvez F, Martel-Planche G, Lopes A, Rossi BM, et al. The TP53 mutation, R337H, is associated with Li-Fraumeni and Li-Fraumeni-like syndromes in Brazilian families. Cancer Lett. 2007;245(1–2):96–102. doi:10.1016/j.canlet.2005.12.039
69. Seidinger AL, Mastellaro MJ, Paschoal Fortes F, Godoy Assumpção J, Aparecida Cardinalli I, Aparecida Ganazza M, et al. Association of the highly prevalent TP53 R337H mutation with pediatric choroid plexus carcinoma and osteosarcoma in southeast Brazil. Cancer. 2011;117(10):2228–2235. doi:10.1002/cncr.25826
70. Pinto EM, Fridman C, Figueiredo BC, Salvador H, Teixeira MR, Pinto C, et al. Multiple TP53 p.R337H haplotypes and implications for tumor susceptibility. HGG Adv. 2024;5(1):100244. doi:10.1016/j.xhgg.2023.100244
71. Pinto EM, Muzzi JCD, Yunes JA, de Figueiredo BC, Ribeiro RC, Zambetti GP. Reconstructing the origin and demographic expansion of the TP53 p.R337H founder variant in Brazil. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2026;35(2):210–216. doi:10.1158/1055-9965.EPI-25-1148
72. Escudeiro C, Pinto C, Vieira J, Peixoto A, Pinto P, Pinheiro M, et al. The role of TP53 pathogenic variants in early-onset HER2-positive breast cancer. Fam Cancer. 2021;20(3):173–180. doi:10.1007/s10689-020-00212-2
73. David BBL, Silva SSA, Dinoa V, Diniz T, Pereira E, Bustamante C, et al. New germline TP53 variant detected after radiotherapy-induced angiosarcoma of the chest wall in a previously treated breast cancer patient: a case report and review of Li-Fraumeni syndrome and radiotherapy-induced sarcoma. Case Rep Oncol Med. 2024;2024:6640468. doi:10.1155/crom/6640468
74. U.S. Food and Drug Administration. Doxorubicin hydrochloride injection, for intravenous use — prescribing information (revisão de 2026-04-30) [Internet]. openFDA Drug Label API; [citado 2026 out 26]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.generic_name:"doxorubicin+hydrochloride"
75. INFARMED. Holoxan 1000 mg pó para solução injetável (ifosfamida) — resumo das características do medicamento (aprovado em 03/04/2023) [Internet]. Lisboa: INFARMED, Infomed; [citado 2026 out 26]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=4309&tipo_doc=rcm
76. U.S. Food and Drug Administration. Ifosfamide for injection, for intravenous use — prescribing information (ANDA 076078; revisão de 2026-04-09) [Internet]. openFDA Drug Label API; [citado 2026 out 26]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.generic_name:"ifosfamide"