Síndrome de Leigh e Espetro de Leigh

Encefalomielopatia necrosante subaguda: espetro de doenças da produção mitocondrial de energia de causa nuclear e mitocondrial, incluindo as formas tratáveis por défice de transporte de tiamina, défice do complexo piruvato desidrogenase, défice de biotinidase e défices primários de coenzima Q10

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Leigh foi descrita em 1951 por Denis Leigh, neuropatologista do Maudsley Hospital, em Londres, a propósito de um lactente cuja autópsia revelou focos necróticos bilaterais e simétricos nos gânglios da base, tálamo, tronco cerebral, núcleos denteados e nervos óticos, que designou por «encefalomielopatia necrosante subaguda» [1, 17, 18]. As lesões têm aspeto espongiforme, com desmielinização, gliose e proliferação vascular, e com relativa preservação neuronal, um padrão que se assemelha ao da encefalopatia de Wernicke mas que, ao contrário desta, poupa habitualmente os corpos mamilares [1, 19]. Durante décadas o diagnóstico foi sobretudo neuropatológico e post mortem; a ressonância magnética (RM) permitiu reconhecer o padrão em vida, e a sequenciação de nova geração transformou a síndrome numa entidade definida por um fenótipo neurorradiológico e bioquímico comum a mais de uma centena de doenças monogénicas [2, 6].

A primeira causa molecular identificada foi uma variante do ADN mitocondrial (ADNmt). Em 1990, Holt e colaboradores descreveram uma família com doença neurodegenerativa de transmissão materna em três gerações, com fraqueza muscular neurogénica, ataxia e retinopatia pigmentar, a que deram o acrónimo NARP (neurogenic muscle weakness, ataxia, and retinitis pigmentosa), associada à variante NC_012920.1:m.8993T>G no gene da subunidade 6 da ATP sintase [20, 21]. Em 1992, Tatuch e colaboradores encontraram a mesma variante, em proporção elevada, numa lactente falecida aos 7 meses com a neuropatologia típica de Leigh, e em 1993 Santorelli e colaboradores mostraram que a variante em nt 8993 era uma causa frequente de SL; nesse mesmo ano descreveu-se a segunda substituição na mesma posição, m.8993T>C [21–23]. Em 1998, dois grupos identificaram o primeiro gene nuclear, SURF1, fator de montagem do complexo IV (citocromo c oxidase, COX) [24, 25]. Em 2003, a genómica integrativa identificou LRPPRC como causa da forma franco-canadiana do Saguenay-Lac-Saint-Jean, um exemplo clássico de efeito fundador [26].

A expansão genética foi rápida. Em 2016, Lake e colaboradores contavam mais de 75 causas monogénicas; os capítulos GeneReviews atuais listam mais de 115 genes nucleares e 15 genes mitocondriais, e a curadoria da ClinGen de 2023 avaliou 113 genes de doença mitocondrial primária para este espetro [1, 2, 8, 27]. Esta heterogeneidade levou a uma mudança de nomenclatura: o termo «síndrome Leigh-like», usado quando o quadro sugeria SL mas não cumpria critérios estritos (neuroimagem atípica, lactato normal, neuropatologia atípica ou avaliação incompleta), foi incorporado no conceito de espetro da síndrome de Leigh, e os autores do GeneReviews recomendam que deixe de ser usado [1, 2]. Do mesmo modo, a designação MILS para as formas por ADNmt pode induzir em erro, porque cerca de um quarto dos probandos tem variantes de novo e não herança materna [2].

O interesse clínico do espetro de Leigh reside em três aspetos. Primeiro, é o fenótipo mais frequente das doenças mitocondriais de início pediátrico [2, 6]. Segundo, uma minoria de causas tem terapêutica dirigida cuja eficácia depende da rapidez: a doença dos gânglios da base responsiva à biotina e tiamina pode reverter em dias, e o défice do complexo piruvato desidrogenase beneficia da dieta cetogénica precoce [9, 10]. Terceiro, o aconselhamento genético varia radicalmente consoante o genoma afetado, com riscos de recorrência que vão de valores próximos de zero (variantes de novo) a 25% (herança autossómica recessiva) e a estimativas dependentes da heteroplasmia materna nas formas por ADNmt [2, 3]. Este artigo trata a forma por ATP sintase (MT-ATP6) como subtipo; a doença mitocondrial em geral e a MELAS (encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral) são referidas apenas como diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Bases bioquímicas: porque é que o cérebro em desenvolvimento é o órgão-alvo

A cadeia respiratória (complexos I a IV) e o sistema de fosforilação oxidativa (OXPHOS, complexos I a V) situam-se na membrana mitocondrial interna. O complexo I (NADH-ubiquinona oxidorredutase) tem 44 subunidades, sete codificadas pelo ADNmt; o complexo II (succinato-ubiquinona oxidorredutase) tem quatro subunidades, todas nucleares; o complexo III tem 11 subunidades, uma delas (citocromo b) mitocondrial; o complexo IV tem 14 polipéptidos, três mitocondriais; e o complexo V (ATP sintase) tem 16 subunidades, duas mitocondriais (ATP6 e ATP8) [6]. Os complexos I, III e IV bombeiam protões para o espaço intermembranar, gerando um potencial de cerca de 150 mV que o complexo V usa para sintetizar ATP; a coenzima Q10 e o citocromo c transportam eletrões entre complexos [6]. O ADNmt humano, circular, com 16 569 pares de bases, codifica 37 genes (13 polipéptidos da OXPHOS, 22 ARN de transferência e dois ARN ribossómicos), sem intrões, traduzidos por uma maquinaria própria com código genético parcialmente diferente [2, 28]. A montagem e o funcionamento do sistema dependem de mais de 200 proteínas de replicação, transcrição e tradução do ADNmt, de fatores de montagem, de cofatores (CoQ10, centros ferro-enxofre, ácido lipóico, heme, cobre), de lípidos específicos como a cardiolipina e do controlo de qualidade do organelo, e estima-se que até 10% do proteoma humano participe neste metabolismo [6].

Quando a OXPHOS falha, a célula recorre à glicólise anaeróbia, cerca de 20 vezes menos eficiente, que gera lactato e, por transaminação, alanina; a elevação de lactato, piruvato e alanina é típica mas não específica destes defeitos, e nunca há perda total de função, porque existe sempre atividade residual, variável entre tecidos [6]. O complexo piruvato desidrogenase (PDHc) é o passo limitante da oxidação cerebral da glicose: calcula-se que o complexo totalmente ativado possa oxidar cerca de 180 g de glicose por dia, quando o cérebro oxida normalmente cerca de 125 g, o que deixa pouca margem perante qualquer redução de atividade [29]. No défice de PDHc a produção de NADH diminui mas a sua oxidação mantém-se, pelo que a razão lactato/piruvato (L/P) permanece normal no sangue e no LCR, ao contrário dos defeitos da cadeia respiratória, em que a razão tende a subir [30]. O cérebro do lactente, com elevada proporção de massa encefálica e dependência da oxidação de glicose, é por isso o órgão mais vulnerável, e os núcleos da base e o tronco cerebral, com elevada exigência energética, concentram as lesões [5, 29].

2.2. Formas por ADN mitocondrial: heteroplasmia, limiar e gargalo

As variantes do ADNmt associadas ao espetro de Leigh dividem-se em variantes de genes de ARN de transferência, que diminuem a síntese proteica mitocondrial por alterações da modificação de bases e da aminoacilação, e variantes de genes codificantes, que reduzem a atividade do complexo correspondente; o mecanismo é de perda de função [2]. Cada célula contém centenas a milhares de cópias de ADNmt; a coexistência de moléculas mutadas e normais (heteroplasmia) e a necessidade de uma quantidade mínima de ADNmt normal para manter a função (efeito limiar) explicam a variabilidade clínica [6, 28]. O limiar varia com a variante: para muitas variantes frequentes situa-se entre 80% e 95% de carga mutacional, para grandes deleções entre 50% e 70%, e algumas variantes de ARN de transferência com efeito dominante-negativo são patogénicas abaixo de 20% [6]. A afirmação, encontrada em algumas fontes de língua portuguesa, de que é necessário que pelo menos 95% do ADNmt esteja comprometido para que a doença ocorra aplica-se apenas a algumas variantes e não deve ser generalizada [5, 6].

Os genes mitocondriais envolvidos e a sua contribuição relativa, segundo coortes com viés de seleção reconhecido, constam da Tabela 2.1 [2].

Todas as variantes da Tabela 2.1 estão classificadas como patogénicas no ClinVar por painel de peritos (consulta de 6 de outubro de 2026); a numeração usa a sequência de referência NC_012920.1 e as alterações proteicas são as indicadas no GeneReviews [2, 31]. A literatura antiga refere-se a «T8993G» ou «8993 T-to-G»; trata-se da mesma variante, que deve ser registada como m.8993T>G [2, 21]. Grandes deleções do ADNmt são uma causa excecional de LSS [2].

No caso de MT-ATP6, a subunidade a forma, com a subunidade c, o canal de protões do domínio F(0); a variante m.8993T>G troca uma leucina hidrofóbica conservada por arginina hidrofílica na posição 156 e reduz a síntese, mas não a hidrólise, de ATP, ao passo que m.8993T>C troca a leucina por prolina e tende a dar doença menos grave [4, 21]. As variantes m.8993T>G e m.8993T>C mostram pouca variação de heteroplasmia entre tecidos e com a idade e uma correlação forte entre carga e gravidade [2]. Para m.8993T>G, cargas inferiores a cerca de 60% associam-se a ausência de sintomas ou apenas a retinopatia pigmentar ligeira ou enxaqueca, embora estejam descritos adultos assintomáticos com até 75%; cargas de 70–90% associam-se ao fenótipo NARP e cargas superiores a 90% à LSS; para m.8993T>C, quase todos os sintomáticos têm mais de 90%, mas há assintomáticos acima desse valor [2]. O Atlas de Nyhan refere, nas séries iniciais, cargas superiores a 95% na encefalopatia infantil, de 80–90% nos casos de início tardio e de apenas 3–6% em indivíduos assintomáticos, e documenta uma mãe assintomática com 39% no sangue e 71% nos fibroblastos [21]. Existem sobreposições entre assintomáticos, NARP e LSS, sobretudo para variantes que não m.8993T>G, e os modelos de regressão publicados devem ser lidos como indicativos e não como precisos [2, 32]. Para m.3243A>G, m.8344A>G, m.9176T>C, m.14459G>A, m.14487T>C, m.10158T>C, m.10191T>C e m.13513G>A, a correlação é fraca e a heteroplasmia só tem valor preditivo quando próxima de 0% ou de 100% [2]. Inserções de novo em MT-ATP6 (por exemplo, NC_012920.1:m.8618dup, publicada como m.8618_8619insT) também causam NARP, pelo que a análise não deve limitar-se à posição 8993 [21].

2.3. Formas nucleares: mecanismos e herança

As formas de codificação nuclear resultam de variantes em genes necessários à atividade e montagem da OXPHOS, à manutenção e expressão do ADNmt, à biossíntese de cofatores (ácido lipóico e CoQ10), à remodelação lipídica da membrana, ao controlo de qualidade e dinâmica mitocondrial, ao metabolismo do piruvato e ao transporte e metabolismo de vitaminas do complexo B, e ainda de acidúrias orgânicas e metabolitos tóxicos que inibem secundariamente a OXPHOS [1, 6]. Dos mais de 115 genes nucleares, todos exceto seis seguem herança autossómica recessiva; AIFM1, NDUFA1, HSD17B10 e PDHA1 são ligados ao X — o AIFM1 responde por menos de 1% dos casos e o espetro de Leigh é apenas uma das apresentações do gene —, SLC25A4 e SSBP1 causaram doença autossómica dominante por variantes de novo em casos isolados, e DNM1L e OPA1 associam-se a ambos os modos de transmissão [1]. A Tabela 2.2 resume os grupos mecanísticos.

Fonte: tabelas 2a, 2b, 3, 4a, 4b e 5 de Rahman, Thorburn e Ball [1].

2.4. Distinção gene a gene

A Tabela 2.3 reúne os genes com maior contribuição, com terapêutica dirigida ou com marcadores clínicos, bioquímicos ou de imagem que orientam o diagnóstico; as proporções referem-se à LSS de codificação nuclear e não à LSS total [1].

O SURF1 merece destaque por ser a causa nuclear única mais frequente. Codifica uma proteína da membrana mitocondrial interna integrada no complexo MITRAC, que regula a montagem do complexo IV; a perda bialélica deixa o complexo por montar [4]. O estudo multicêntrico de Wedatilake e colaboradores, com 44 doentes de dez centros do Reino Unido e dois da Austrália, mostrou início no primeiro ano em 73% (mediana 9,5 meses), défice ponderal em 95%, hipotonia em 93%, regressão em 71%, envolvimento oculomotor em 52% e insuficiência respiratória central em 78% (mediana 31 meses), com hipertricose em 41% (o GeneReviews, fonte da Tabela 2.3, indica 48%) e miocardiopatia em apenas 2% [1, 4, 34]. O mesmo gene causa, no extremo mais ligeiro, uma neuropatia desmielinizante (Charcot-Marie-Tooth tipo 4K), e a atividade de COX pode estar apenas parcialmente reduzida mesmo na ausência de proteína, pelo que uma atividade normal ou pouco diminuída não exclui o gene [4]. O Oxford Desk Reference (2017) atribuía a SURF1 75% da SL com défice de COX e 10–20% de toda a SL; a revisão GeneReviews de 2025, mais recente e baseada em coortes maiores, indica cerca de 50% da SL com défice de COX [1, 3]. Duas variantes recorrentes, NM_003172.4:c.845_846del p.(Ser282fs) e c.312_321delinsAT p.(Pro104_Leu105insTer), estão classificadas como patogénicas no ClinVar, com múltiplos submissores concordantes [31].

No défice do complexo piruvato desidrogenase, PDHA1 (Xp22.12) responde por 76–85% dos casos de defeito primário, seguido de PDHX (7–11%), PDHB (4–9%), DLD (1–6%), DLAT (1–4%) e PDP1 (cerca de 1%) [33]. Numa revisão de cerca de 466 casos, o défice de PDHc representava 74,2% das doenças de oxidação do piruvato, e 77% tinham défice de E1α [30]. Estão descritas mais de 166 variantes de PDHA1, metade pequenas deleções, inserções ou alterações da grelha de leitura e metade missense; os codões de terminação prematura, sobretudo nos exões 10 e 11, predominam nas mulheres e as variantes missense nos homens, e não se conhecem variantes nulas em homens, exceto em mosaico, o que sugere letalidade [30]. A tiamina pirofosfato é cofator da subunidade E1, e as variantes responsivas à tiamina são missense próximas do local de ligação do cofator, sobretudo no exão 3 [33, 35]. Variantes ativadoras de PDK3 causam Charcot-Marie-Tooth ligado ao X dominante tipo 6 e não LSS [30, 33].

Na doença por SLC19A3, a perda do transportador de tiamina 2 (THTR2) impede a passagem da tiamina através da barreira hematoencefálica, criando défice cerebral de tiamina com tiamina sérica normal e falência das enzimas dependentes de tiamina pirofosfato (PDHc, α-cetoglutarato desidrogenase, desidrogenase dos α-cetoácidos de cadeia ramificada, transcetolase) [9, 35]. Na população saudita, a variante fundadora NM_025243.4:c.1264A>G p.(Thr422Ala), patogénica no ClinVar, responde por 52% (76/146) dos casos [9, 31]. Variantes bialélicas de perda de função associam-se mais à forma infantil precoce, e a combinação de uma variante missense com uma de perda de função à forma clássica [9].

2.5. Da falência energética à lesão: neuropatologia

As lesões da SL são focos simétricos de necrose espongiforme com vacuolização do neurópilo, desmielinização, gliose, necrose e proliferação capilar, com relativa preservação dos neurónios, nos gânglios da base, tálamo, tronco cerebral, cerebelo e medula [1, 6]. Nos casos por m.8993T>G a autópsia mostrou redução do caudado, pálido, putâmen e cerebelo, com gliose, desmielinização e alterações espongiformes no tálamo, hipotálamo e bolbo [21]. No défice de PDHc a disgenesia do corpo caloso associa-se frequentemente a defeitos de migração (ausência de pirâmides bulbares, olivas ectópicas, displasia dos núcleos denteados, heterotopias, paquigiria), o que traduz um início pré-natal, e as raparigas com variantes de PDHA1 apresentam um quadro de encefalopatia não progressiva modulado pela inativação do X [30].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Idade de início e padrão evolutivo

Cerca de 75% dos doentes apresentam manifestações nos primeiros 24 meses, e na forma por ADNmt o início típico situa-se entre os 3 e os 12 meses, frequentemente após uma infeção intercorrente, em geral viral, ou outro desafio metabólico (vacinação, cirurgia, anestesia, jejum prolongado) [1, 2]. No período pré-natal foram descritos restrição do crescimento intrauterino, cardiomegalia, microcefalia e oligoâmnios [1]. A forma precoce (antes dos 2 anos) manifesta-se de modo inespecífico, com dificuldades alimentares, vómitos persistentes, má progressão ponderal, hipotonia e atraso do desenvolvimento; a forma tardia (depois dos 2 anos) evolui em geral mais lentamente e é dominada por fraqueza muscular, ataxia, distonia, neuropatia periférica e manifestações neurocomportamentais, e o início no adulto pode manifestar-se por ataxia, neuropatia e perturbação psiquiátrica [1, 2]. O livro brasileiro de referência sublinha que o início pode ser insidioso e que a história de episódios febris ou de cirurgias antes das manifestações deve ser procurada ativamente, porque precede com frequência a apresentação subaguda ou abrupta [5].

A evolução é feita em degraus: uma descompensação, muitas vezes com subida do lactato no sangue e/ou no LCR, provoca perda súbita de aquisições; segue-se uma recuperação parcial, raramente até ao nível prévio, e um planalto que pode durar meses ou anos até ao episódio seguinte, por vezes sem desencadeante aparente [2, 3, 6]. A maioria dos doentes tem pelo menos uma descompensação aguda com necessidade de internamento; numa coorte europeia de 130 doentes, cerca de 44% tinham tido exacerbações com hospitalização no ano anterior, sobretudo por infeções [2, 12].

3.2. Frequência das manifestações

A Tabela 3.1 reproduz as estimativas do GeneReviews, baseadas em cerca de 1000 doentes de várias coortes para o conjunto da LSS e em cinco coortes com cerca de 150 doentes para a forma por ADNmt; algumas percentagens da segunda coluna assentam em menos de 20 doentes e devem ser interpretadas com cautela, e nem todas as manifestações foram registadas em todos os doentes [1, 2].

3.3. Sistema nervoso central e periférico

As manifestações neurológicas incluem atraso e regressão do desenvolvimento, hipotonia (muitas vezes com perda do controlo cefálico no lactente), espasticidade com sinal de Babinski, distonia e outros movimentos involuntários (incluindo coreia), tremor, ataxia cerebelosa, hipo ou hiper-reflexia, convulsões e neuropatia periférica; em adolescentes e adultos surgem perturbações psiquiátricas [2, 5, 6]. As lesões do tronco cerebral explicam os sinais de maior risco vital: apneia, hipoventilação ou hiperventilação central, respiração irregular, disfagia e disartria, vómitos persistentes e alterações da termorregulação [2]. Durante uma deterioração aguda a gasimetria pode revelar acidose mista, respiratória e metabólica, pela hipopneia central, o que pode mascarar o componente metabólico [3]. No Atlas de Nyhan, cerca de um terço dos doentes com SL tem convulsões, e a cegueira, as alterações do epitélio pigmentar da retina e, tardiamente, a arreflexia completam o quadro; traqueostomia e ventilação podem tornar-se necessárias [19]. O espetro de SURF1 e de PDHA1 estende-se a fenótipos isolados, como neuropatia periférica do tipo Charcot-Marie-Tooth e distonia episódica [1].

3.4. Olho, ouvido, coração, aparelho digestivo, fígado, rim e glândulas endócrinas

As manifestações oftalmológicas incluem atrofia ótica, retinopatia pigmentar, estrabismo, ptose, nistagmo e oftalmoparesia [2]. No NARP, a cegueira noturna é frequentemente o primeiro sintoma, seguida de perda do campo periférico e, em alguns doentes, da visão central; o fundo ocular pode mostrar pigmento em espículas ósseas ou aspeto em «sal e pimenta», e foram descritos nistagmo, esotropia e atrofia ótica [21]. A surdez neurossensorial, coclear ou do nervo auditivo, afeta cerca de 15% [2].

As manifestações cardíacas, em cerca de 15% da LSS, incluem miocardiopatia hipertrófica ou dilatada e defeitos de condução como a síndrome de Wolff-Parkinson-White e a taquicardia supraventricular paroxística; a miocardiopatia foi descrita em até 70% dos doentes com variantes de MT-ND5 [2]. O capítulo de miocardiopatias mitocondriais do Clinical Cardiogenetics acrescenta a miocardiopatia histiocitoide e a pré-excitação ventricular entre as formas descritas na SL, e a miocardiopatia hipertrófica no NARP [36]. Os genes nucleares mais associados a miocardiopatia hipertrófica são SCO2, COX10, COX15, NDUFS4, NDUFS1, NDUFS2, NDUFA2, NDUFA10, ECHS1, ATP5PO, ATP5MK e vários genes de expressão do ADNmt [1].

As manifestações gastrointestinais incluem má progressão ponderal, vómitos, disfagia, gastroparesia e dismotilidade intestinal; num estudo de história natural britânico, foram a manifestação extraneurológica mais frequente, com dismotilidade em 25% e necessidade de gastrostomia ou sonda nasogástrica em quase metade dos doentes no seguimento [2, 37]. O fígado (transaminases elevadas, hepatomegalia, insuficiência hepática), o rim (tubulopatia, lesão glomeruloquística) e as glândulas endócrinas (diabetes, insuficiência suprarrenal) estão envolvidos numa minoria [2]. O livro brasileiro inclui, entre as manifestações sistémicas, anemia sideroblástica, baixa estatura, hipoparatiroidismo, disfunção pancreática exócrina e pseudo-obstrução intestinal, manifestações que pertencem ao espetro geral das doenças mitocondriais e que são raras na LSS [5, 6].

3.5. Fenótipos associados ao ADNmt nos familiares e doenças alélicas

Os familiares por via materna de um doente com LSS por ADNmt podem apresentar qualquer combinação de manifestações de LSS, NARP ou outras doenças mitocondriais: dificuldades de aprendizagem ligeiras, ataxia, fraqueza muscular, cegueira noturna, surdez, diabetes, enxaqueca ou morte súbita inesperada [2]. A família índex de Holt incluía uma mulher de 47 anos com cegueira noturna desde os 12 anos, quase cega aos 30, com uma convulsão generalizada aos 24 anos e ataxia progressiva na quarta década; a irmã, assintomática, tinha pigmento retiniano e fraqueza proximal; a sobrinha tinha retinopatia pigmentar e ataxia; e a outra sobrinha, de desenvolvimento normal até aos 28 meses, deixou de andar após uma doença febril e ficou com retinopatia e sinais piramidais [21]. Uma doente seguida durante 20 anos tinha apenas retinopatia e neuropatia sensitiva ligeira aos 39 anos e estava cega, diabética e com surdez neurossensorial aos 59 anos [21]. O espetro de MT-ATP6 inclui ainda neuropatia do tipo Charcot-Marie-Tooth, ataxia espinocerebelosa com sinais do primeiro neurónio motor, necrose estriatal bilateral e miopatia com acidose láctica e anemia sideroblástica; as variantes de MT-ND podem causar neuropatia ótica hereditária de Leber (LHON) e MELAS, com doentes que apresentam um fenótipo sobreposto LSS/MELAS [2, 6].

Uma coorte internacional publicada em 2025, com 111 doentes com variantes de MT-ATP6 ou MT-ATP8 de centros de Itália, Alemanha, EUA e Espanha, encontrou início antes de 1 ano em 44%, entre 1 e 12 anos em 36% e depois dos 12 anos em 20%; o sistema nervoso central estava envolvido em 93%, o músculo em 75%, o olho em 46% e o coração em 18%; a RM mostrava lesões de tipo Leigh isoladas em 58%; 11% estavam em cadeira de rodas e 8% tinham falecido na última observação, e a acidose metabólica ou deterioração aguda complicou cerca de 55% dos casos de início precoce [38].

3.6. Particularidades das formas com terapêutica dirigida

Na doença dos gânglios da base responsiva à biotina e tiamina (BTBGD, biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease), descreveram-se mais de 169 doentes e três fenótipos etários [9]. A forma infantil precoce (antes dos 3 meses) cursa com vómitos, dificuldades alimentares, irritabilidade, encefalopatia, hipotonia, convulsões ou espasmos infantis e insuficiência respiratória, com lactato elevado e mau prognóstico mesmo com tratamento [9]. A forma clássica (3 a 10 anos) apresenta episódios recorrentes de encefalopatia aguda ou subaguda desencadeados por febre (incluindo infeção por SARS-CoV-2), traumatismo, exercício intenso, álcool ou vacinação, com confusão, convulsões fáceis de controlar, ataxia, paralisia facial supranuclear, oftalmoplegia externa, disfagia, distonia e rigidez em roda dentada quase constantes, sinais piramidais e, por vezes, hipertensão intracraniana; sem tratamento pode evoluir para coma e morte [9]. A forma do adulto, semelhante à encefalopatia de Wernicke, foi descrita em três doentes, com estado de mal epilético, ataxia, nistagmo, diplopia e oftalmoplegia, ou com demência rapidamente progressiva [9].

No défice de PDHc, o homem hemizigótico apresenta acidose láctica neonatal (frequentemente com agenesia do corpo caloso), encefalopatia de Leigh, que é o grupo mais numeroso e se manifesta em geral nos primeiros 5 anos com alterações respiratórias, fraqueza e ataxia episódicas e arreflexia, ou ataxia intermitente após refeições ricas em hidratos de carbono [30]. A mulher heterozigótica tem um quadro mais uniforme, de gravidade variável com a inativação do X: dismorfia semelhante à da síndrome alcoólica fetal (cabeça estreita com bossas frontais, raiz nasal larga, nariz arrebitado, filtro longo), microcefalia, défice intelectual, diplegia ou tetraplegia espástica e convulsões em quase todas, com espasmos infantis nos primeiros 6 meses [29, 30]. Estão descritos quadros de neuropatia flácida aguda semelhante à síndrome de Guillain-Barré, distonia paroxística induzida pelo exercício responsiva à tiamina, hemiplegia alternante e manifestações psiquiátricas em adolescentes e adultos ligeiramente afetados [30, 33]. O consenso internacional de 2026 refere início pré-natal em cerca de 50% dos doentes, detetado na ecografia de rotina [10].

A variante franco-canadiana por LRPPRC caracteriza-se por hipotonia, atraso do desenvolvimento, dismorfia facial ligeira e acidose metabólica crónica compensada, interrompida por crises graves de acidose e coma com mortalidade elevada; na maior coorte, 90% dos 56 doentes tiveram crises agudas, metabólicas ou neurológicas, incluindo episódios tipo AVC, com sobrevida de 5 dias a mais de 30 anos [4, 6, 39].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Não existem sinais patognomónicos da SL; a suspeita nasce da combinação de um padrão temporal (regressão em degraus desencadeada por catabolismo), de sinais de disfunção do tronco cerebral e dos gânglios da base e de achados laboratoriais e de imagem compatíveis [1, 6]. Os sinais que devem levar à investigação imediata estão resumidos na Tabela 4.1.

A abordagem clínica proposta pelo Oxford Desk Reference começa por verificar que o probando tem, de facto, um quadro compatível com SL e por construir uma árvore genealógica de três gerações, estendida tanto quanto possível pela linha materna, com pesquisa de consanguinidade e de material biológico guardado de familiares falecidos [3]. No exame, devem registar-se o perímetro cefálico (e a desaceleração do seu crescimento), hipotonia, distonia, espasticidade, ataxia, atrofia muscular, ptose, estrabismo, oftalmoplegia externa, atrofia ótica e sinais de miocardiopatia [3]. O GeneReviews recomenda exame neurológico e oftalmológico detalhado em todos os doentes [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

O painel de peritos da ClinGen para doenças mitocondriais (McCormick e colaboradores, 2023) definiu critérios para o espetro de Leigh que o GeneReviews adota para as formas nucleares e mitocondriais; o diagnóstico fica estabelecido num probando que cumpre estes critérios e tem uma ou duas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas num gene associado, compatíveis com o modo de herança (ou uma variante heteroplásmica ou homoplásmica num dos 15 genes mitocondriais) [1, 2, 8].

Fonte: adaptado da Tabela 2 de McCormick 2023, na forma reproduzida pelo GeneReviews [1, 8]. A neuropatologia característica continua a ser critério histórico, mas a autópsia é hoje raramente realizada fora da investigação [1].

5.2. Investigação bioquímica inicial

A Mitochondrial Medicine Society recomenda que a avaliação inicial em sangue inclua hemograma, creatina cinase, transaminases, albumina, lactato e piruvato, aminoácidos e acilcarnitinas, com ácidos orgânicos urinários; quando se colhe LCR, devem dosear-se lactato, piruvato, aminoácidos e 5-metiltetra-hidrofolato [13]. O lactato venoso pode estar falsamente elevado se for usado garrote ou se a criança estiver agitada, e o lactato pós-prandial é mais sensível do que o colhido em jejum; um lactato plasmático elevado (>3 mmol/L) em amostra bem colhida sugere disfunção mitocondrial primária ou secundária [13]. Os estudos citados pela sociedade atribuem ao lactato verdadeiramente elevado uma sensibilidade de 34–62% e uma especificidade de 83–100% para doença mitocondrial primária, e à razão L/P sanguínea uma sensibilidade de 31% e especificidade de 100%, interpretável apenas quando o lactato está elevado [13]. O piruvato exige desproteinização imediata com ácido perclórico e arrefecimento, sem o que se obtêm valores falsamente baixos; a alanina (com razão alanina/lisina normalmente inferior a 3:1) reflete a hiperpiruvicemia [6]. Um lactato normal no sangue ou no LCR não exclui a LSS [1, 2].

Alguns perfis orientam para genes específicos (Tabela 5.1) [1, 2, 6].

Na coorte internacional de MT-ATP6/MT-ATP8, a citrulina estava reduzida em 56%, a alanina elevada em 49% e o lactato em 71% dos doentes, o que sustenta o seu uso como biomarcadores [38]. Um grupo português propôs, com base nos critérios de 2023, executar em paralelo aminoácidos, acilcarnitinas e ácidos orgânicos urinários enquanto se aguarda o estudo genético; na sua série, esta abordagem caracterizou 80% dos casos e permitiu intervenção específica em 10% [41]. Os biomarcadores FGF-21 e GDF-15 correlacionam-se com disfunção mitocondrial sobretudo em doentes com miopatia [6].

5.3. Neuroimagem

O padrão típico consiste em hipersinais T2 bilaterais e geralmente simétricos no tronco cerebral e/ou gânglios da base, que podem flutuar no tempo, por vezes com restrição à difusão, e com ou sem envolvimento do tálamo, cerebelo, substância branca e medula; a atrofia cerebral ou cerebelosa pode acrescentar-se [1, 2]. Alguns padrões apontam para genes concretos: lesões dos feixes mamilotalâmicos, substância negra, lemnisco medial, fascículo longitudinal medial e feixes espinotalâmicos em NDUFAF2; envolvimento do pálido seguido de tumefação do putâmen e caudado com um «olho» de preservação do putâmen dorsal em SERAC1; malformações cerebrais em homens hemizigóticos e algumas mulheres com variantes de PDHA1; leucoencefalopatia quística em NDUFV1, NDUFS1 e NDUFA2; pico de succinato na espetroscopia em SDHA/SDHAF1; e, em SLC19A3, tumefação do caudado e putâmen, tálamos, córtex e tronco na fase aguda, com necrose e atrofia ulteriores, e lesões talâmicas e da substância branca perirrolândica no lactente [1, 6, 9]. Em SURF1 e nos défices do complexo I pode existir leucoencefalopatia [3]. O pico de lactato na espetroscopia, na ausência de convulsões agudas, sugere doença mitocondrial [1].

5.4. Estratégia molecular

A sequenciação do genoma é a abordagem preferida quando disponível, porque analisa simultaneamente o genoma nuclear e o mitocondrial e tem a maior taxa diagnóstica; cerca de 30% das crianças com suspeita de LSS têm uma forma por ADNmt e cerca de 70% uma forma nuclear [1, 2]. Na impossibilidade, recomenda-se sequenciação dedicada do ADNmt combinada com sequenciação do exoma, de preferência em trio na criança; os dados de ADNmt extraídos de alguns kits de exoma têm cobertura variável e podem não ter qualidade clínica [2]. A pesquisa dirigida de variantes frequentes (por exemplo, m.8993T>G/C) só se justifica perante forte suspeita ou indisponibilidade de testes abrangentes, e os painéis multigénicos devem incluir, no mínimo, os genes com terapêutica dirigida [1, 2, 6]. As diretrizes britânicas de 2023 para laboratórios descrevem a passagem da abordagem «biópsia primeiro» para a análise genómica em sangue e/ou urina e fixam conteúdos mínimos de teste e de relatório [42].

Os limites dos testes condicionam a interpretação de um resultado negativo (Tabela 5.2).

O relatório deve indicar o gene, a sequência de referência com versão (para genes nucleares, o transcrito MANE Select, por exemplo NM_003172.4 para SURF1, NM_000284.4 para PDHA1 e NM_025243.4 para SLC19A3; para o ADNmt, NC_012920.1), a nomenclatura HGVS c. e p. (ou m.), a zigosidade ou, no ADNmt, a heteroplasmia e o tecido analisado, a classificação ACMG/AMP e as limitações técnicas [31, 42, 43]. As variantes patogénicas e provavelmente patogénicas são equivalentes para decisão clínica, mas a identificação de variantes bialélicas de significado incerto em SLC19A3 não estabelece o diagnóstico [9].

5.5. Biópsia, enzimologia e outros estudos funcionais

A biópsia muscular foi durante muito tempo o primeiro exame, mas é invasiva e exige frequentemente anestesia geral, que pode precipitar descompensação; hoje reserva-se para doentes criticamente doentes ou para validação funcional de variantes [1, 2]. O vasto lateral é o local preferido; a enzimologia identifica atividades inferiores a 30% da média de controlo; os défices isolados do complexo I ou do complexo IV são os mais frequentes na LSS; os fibroblastos só detetam cerca de metade dos défices encontrados no músculo; e 10–20% dos doentes com enzimologia muscular normal têm défice no fígado ou no coração [2]. A enzimologia da cadeia respiratória é frequentemente normal nas variantes de MT-ATP6, e a histologia muscular pode ser normal ou mostrar alterações inespecíficas (gotículas lipídicas, predomínio de fibras tipo II), raramente fibras vermelhas rotas ou COX-negativas [2, 21]. Nos doentes com SURF1, o défice de COX é mais marcado em fibroblastos do que no músculo [1].

No défice de PDHc, o consenso de 2026 recomenda medir lactato e piruvato no sangue e considerar o LCR, dosear aminoácidos plasmáticos e ácidos orgânicos urinários, não realizar provas de sobrecarga de hidratos de carbono e dar prioridade ao estudo molecular (primeiro ou em paralelo, por exoma clínico ou genoma) [10]. A atividade de PDHc em fibroblastos cultivados tem sensibilidade de 97% em mulheres e 91% em homens com doença por PDHA1, superior à dos linfócitos (36%) e do músculo (58%) em mulheres afetadas; uma atividade normal, sobretudo no músculo e linfócitos e numa mulher, não exclui o diagnóstico, e uma atividade baixa pode ser secundária [10]. A atividade deve ser medida com concentrações baixas e altas de tiamina pirofosfato para detetar formas responsivas à tiamina [30]. A sobrecarga glicídica, ainda referida em algumas fontes, deixou de ser recomendada [5, 10].

Um rastreio neonatal piloto do défice de PDHc no Ohio, com razões alanina/leucina >4 e/ou prolina/leucina >3 em sangue seco, identificou três recém-nascidos com o défice e dois com outras doenças mitocondriais, com valor preditivo positivo de 2,8% e sensibilidade de 80% [33, 44]. Está também descrito o diagnóstico prospetivo de doença por MT-ATP6 a partir de alterações do rastreio neonatal (C3 ou C5-OH), mas não existe programa populacional para a LSS [45].

5.6. Algoritmo prático

Perante uma criança com regressão em degraus, sinais de tronco cerebral ou lesões simétricas dos núcleos da base, o primeiro passo é excluir e tratar as causas com terapêutica dirigida: enquanto se colhem amostras, iniciar tiamina e biotina (BTBGD, défices de tiamina, défice de biotinidase) e considerar os restantes cofatores indicados, mantendo-os até exclusão bioquímica e/ou genética e para toda a vida se o diagnóstico se confirmar [1, 9]. Em paralelo: lactato e piruvato no sangue e LCR, gasimetria, glicemia, amónia, aminoácidos, acilcarnitinas, ácidos orgânicos urinários, atividade da biotinidase; RM com difusão e espetroscopia; ecocardiograma e eletrocardiograma; avaliação oftalmológica e auditiva; e sequenciação do genoma (ou ADNmt + exoma em trio) com armazenamento de ADN e, se possível, de fibroblastos [1–3, 13]. A biópsia muscular ou cutânea só se impõe para validar VUS ou em doentes críticos sem diagnóstico; e uma investigação negativa deve levar a reanálise periódica e ao armazenamento de ADN [1].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial inclui, em primeiro lugar, as próprias causas tratáveis do espetro e, depois, doenças monogénicas não mitocondriais e condições adquiridas com sintomas ou imagem semelhantes (Tabela 6.1) [1, 2].

Na prática, a sobreposição clínica e bioquímica entre os genes impede, na maioria dos casos, que a clínica ou a imagem orientem para um subconjunto de genes, o que justifica a abordagem genómica [1]. Nas formas de início neonatal, a acidose láctica congénita alarga o diferencial a défices de piruvato carboxilase e de biotinidase, defeitos da gliconeogénese, do ciclo de Krebs, da anidrase carbónica VA e da oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa [6].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento curativo para a maioria das formas do espetro de Leigh, e em 6 de outubro de 2026 nenhum medicamento está autorizado para a síndrome de Leigh nos Estados Unidos ou na União Europeia [2, 11, 46]. A estratégia assenta em quatro eixos: identificar rapidamente as formas com terapêutica dirigida e iniciá-la antes da confirmação genética sempre que a suspeita o justifique; prevenir o catabolismo e as descompensações; tratar as manifestações de cada órgão com equipa multidisciplinar; e evitar fármacos e circunstâncias que agravem a disfunção mitocondrial [1, 9, 10, 14]. O relatório do 258.º workshop do European Neuromuscular Centre (ENMC), dedicado ao espetro de Leigh, resume a situação de forma explícita: para a maioria das doenças do espetro não há tratamentos eficazes, e apenas três grupos nucleares têm terapêutica específica estabelecida — a doença dos gânglios da base responsiva à biotina e tiamina, o défice de biotinidase e os défices de biossíntese de coenzima Q10 — a que se junta a dieta cetogénica no défice do complexo piruvato desidrogenase [47].

O tratamento deve ser conduzido por um centro com experiência em doenças metabólicas hereditárias ou neurometabólicas, em articulação com os cuidados de proximidade; o consenso internacional de 2026 para o défice de PDHc recomenda que a equipa seja coordenada por um especialista em doenças metabólicas hereditárias ou por um neurologista com experiência na doença e inclua um dietista (nos doentes sob dieta cetogénica), um neurologista e terapeutas da fala, fisioterapeutas e terapeutas ocupacionais, com acompanhamento neuropsicológico e programas educativos; a liderança por um especialista em doenças raras deve apoiar-se numa equipa local que inclua, no mínimo, um dietista com experiência em dieta cetogénica [10]. O mesmo consenso recomenda a integração precoce dos cuidados paliativos e a elaboração antecipada de um plano de cuidados que inclua objetivos, complicações previstas e preferências da família [10]. Estas recomendações, formuladas para o défice de PDHc, são transponíveis na sua lógica organizativa para o conjunto do espetro, embora as diretrizes específicas para a LSS no seu todo ainda não existam — uma lacuna que as associações de doentes levaram ao workshop do ENMC, propondo o desenvolvimento de normas de cuidados à semelhança das que existem para a distrofia muscular de Duchenne [47].

7.2. Formas com terapêutica dirigida: doses e fontes

As doses indicadas na Tabela 7.1 provêm exclusivamente das diretrizes, consensos e capítulos efetivamente consultados e identificados em cada linha. Nenhum destes fármacos tem autorização de introdução no mercado para estas indicações nos EUA ou na UE, pelo que todos são utilizados fora de indicação (off-label), com exceção das situações em que a vitamina é usada como suplemento nutricional [11, 46].

Quatro princípios condicionam a aplicação desta tabela. Primeiro, a rapidez: na BTBGD as manifestações resolvem-se tipicamente em poucos dias com biotina e tiamina, o tratamento iniciado no primeiro mês após o início melhora significativamente o resultado, e o tratamento tardio ou ausente pode causar morte ou sequelas crónicas (distonia, tetraparesia, epilepsia, défice intelectual ligeiro) [9]. Segundo, a persistência: o tratamento é vitalício em todas estas doenças, e deve manter-se durante a gravidez nas mulheres afetadas por BTBGD [9]. Terceiro, a forma precoce: a maioria dos lactentes com BTBGD de início antes dos 3 meses não responde e morre apesar da suplementação, mas o GeneReviews considera que vale sempre a pena tentar [9]. Quarto, a tiamina isolada versus a combinação: num estudo controlado que comparou biotina mais tiamina com tiamina isolada, todos os doentes diagnosticados e tratados precocemente tiveram boa evolução, sem diferença de sequelas a longo prazo entre os dois esquemas, mas com recuperação ligeiramente mais rápida das crises agudas no grupo com ambas as vitaminas; o tratamento com tiamina, isolada ou combinada, mostra melhores resultados do que a biotina isolada [9, 35].

Na prática, perante uma encefalopatia subaguda com lesões simétricas dos núcleos da base, a tiamina e a biotina devem ser iniciadas enquanto se aguardam os resultados, juntamente com o doseamento da atividade da biotinidase, mantendo-se até exclusão bioquímica e/ou genética [1, 9].

7.3. Dieta cetogénica

A dieta cetogénica é a terapêutica de referência no défice primário de PDHc: os doentes não metabolizam eficazmente os hidratos de carbono, e os corpos cetónicos atravessam a barreira hematoencefálica fornecendo acetil-CoA a jusante do bloqueio [10, 29, 33]. O consenso de 2026 recomenda a dieta cetogénica clássica, iniciada logo que possível após a confirmação genética e independentemente da idade, admitindo uma dieta cetogénica modificada em doentes selecionados (doença mais ligeira, início mais tardio ou intolerância); a dieta pode ser administrada por via oral, entérica ou parentérica, consoante o estado clínico; e não deve ser adiada a favor de um ensaio de tiamina, sobretudo em doentes com convulsões e acidose láctica grave [10]. O mesmo consenso estende a recomendação às formas por PDHB, DLAT, PDHX e PDP1, por partilharem a fisiopatologia, embora a evidência diga sobretudo respeito a PDHA1 [10].

Os alvos bioquímicos divergem entre fontes e esta divergência é clinicamente relevante. O GeneReviews associa os melhores resultados à manutenção de beta-hidroxibutirato plasmático ou sérico em cerca de 3,0–3,5 mEq/L e descreve rácios de gordura para hidratos de carbono mais proteínas entre 1:1 (dieta modificada) e 4:1, com proporção de gordura entre cerca de 55% e 80%, sem estudos que demonstrem a superioridade de qualquer rácio [33]. O consenso de 2026, mais recente, afirma que não existe um alvo de cetonas específico no défice de PDHc: o alvo é individualizado e corresponde ao nível em que cada doente está clinicamente estável [10]. O Atlas de Nyhan descreve que dietas com 50% ou mais das calorias sob forma de gordura e 20% em hidratos de carbono podem normalizar o lactato sanguíneo, mas sublinha que os doentes com alterações neurológicas estabelecidas não melhoram neurologicamente, e que o único efeito adverso observado nos doentes revistos foi hiperuricemia [29]. Metade dos doentes com epilepsia associada ao défice de PDHc atinge remissão no primeiro ano de dieta cetogénica, e o benefício no desenvolvimento é maior nas apresentações mais ligeiras, de início pós-neonatal, com melhor funcionamento prévio e sem malformações cerebrais [33]. Perante espasmos infantis ou hipsarritmia num lactente com défice de PDHc, o consenso recomenda a dieta cetogénica como primeira linha, antes dos corticoides [10].

Fora do défice de PDHc, a evidência não sustenta a dieta cetogénica. O GeneReviews declara explicitamente que não há evidência de eficácia noutras formas do espetro de Leigh, embora a dieta possa estar indicada na epilepsia farmacorresistente [1, 2]. Uma revisão sistemática concluiu que a dieta pode ser considerada em doentes com doença mitocondrial e epilepsia refratária, com exceção da miopatia por deleção do ADNmt e do défice de piruvato carboxilase; um estudo prospetivo controlado documentou redução da frequência de convulsões em 76% dos doentes com doença mitocondrial, com maior eficácia na MELAS [2].

A dieta tem complicações próprias que exigem vigilância: défice de carnitina livre (suplementar se os níveis forem baixos no plasma ou na gota seca), acidose metabólica (bicarbonato e/ou citrato), e litíase renal, cuja incidência em doentes sob dieta cetogénica é estimada em cerca de 5,9% e pode ser superior no défice de PDHc pela acidose subjacente; prevenção com hidratação adequada, citrato de potássio para alcalinizar a urina, análise de urina regular e ecografia quando indicada [10]. Muitos doentes necessitam de gastrostomia para atingir e manter a dieta [33].

7.4. Tratamento de suporte das manifestações

O tratamento das manifestações é comum às formas nucleares e às formas por ADNmt (Tabela 7.2) [1, 2].

Para as convulsões, o consenso InterERNs de 2024, elaborado por 24 peritos de cinco redes europeias de referência com metodologia Delphi, alcançou consenso elevado sobre a segurança de 14 dos 25 fármacos revistos e endossou as orientações do NICE para o tratamento das crises, com modificações; as exceções assinaladas foram o valproato na doença por POLG, a vigabatrina no défice de GABA-transaminase e o topiramato nos doentes com risco de acidose tubular renal [15]. No défice de PDHc, nenhum antiepilético é contraindicado em absoluto, mas o topiramato não deve ser de primeira linha pelo risco de precipitar acidose, e deve haver cautela com o zonisamida pela mesma razão; qualquer antiepilético deve ser prescrito em formulação sem hidratos de carbono nos doentes sob dieta cetogénica [10].

7.5. Descompensação aguda, cirurgia e anestesia

A prevenção do catabolismo é o princípio transversal. A Mitochondrial Medicine Society recomenda que os doentes tenham um documento de emergência, atualizado em cada consulta, com o diagnóstico, as necessidades, a medicação, as alergias e as terapêuticas contraindicadas, bem como orientações antecipadas para a doença crítica; que considerem pulseira de alerta médico; que evitem jejum prolongado e recebam fluidos com dextrose antes, durante e após procedimentos e cirurgias — com a ressalva explícita de que a dextrose não deve ser administrada, ou deve ser limitada, nos defeitos suspeitos ou confirmados do metabolismo do piruvato, nos doentes sob dieta cetogénica e naqueles com resposta adversa prévia a aporte elevado de glicose [13, 14]. O suporte nutricional deve iniciar-se logo que seja seguro, de preferência nas primeiras 48 horas do internamento, para evitar um estado catabólico prolongado; na hipotensão refratária a vasopressores deve considerar-se corticoterapia em dose de stress, colhendo previamente cortisol e hormona adrenocorticotrófica [14].

No défice de PDHc, o consenso de 2026 define um protocolo de emergência próprio, com várias recomendações que invertem a conduta habitual noutras doenças mitocondriais [10]:

• Os episódios podem ser precipitados por jejum, ingestão alimentar insuficiente, aporte de hidratos de carbono inapropriadamente elevado, vómitos, diarreia, exercício intenso, febre, doença intercorrente, anestesia e cirurgia.
• Perante suspeita clínica, colher sangue antes de iniciar fluidos: gasimetria, glicemia, eletrólitos, bicarbonato, função hepática e renal, lactato, cetonas, hemograma, proteína C reativa, hemoculturas se houver febre e análise de urina.
• Infusões de glicose em dose alta (dextrose >5%) devem ser evitadas, porque os hidratos de carbono podem precipitar acidose láctica; usar fluidos salinos apropriados à idade e, se houver risco de hipoglicemia ou uso prolongado, acrescentar dextrose em concentração baixa (por exemplo, final de 2,5%), mantendo a glicemia ≥2,5 mmol/L (45 mg/dL).
• O lactato de Ringer (solução de Hartmann) é contraindicado.
• Se houver acidose metabólica com pH <7,20 e/ou bicarbonato <10 mmol/L e/ou défice de base superior a 10 mmol/L, pode considerar-se bicarbonato (ou citrato) intravenoso ou entérico.
• Se a cetose for superior a 5 mmol/L no contexto de descompensação, evitar glicose intravenosa e hidratar com soro fisiológico ou cristaloides equilibrados sem dextrose.
• Durante o jejum para procedimentos ou quando a alimentação não é tolerada, monitorizar glicemia, cetonas e gasimetria de 4 em 4 horas; em jejum superior a 24 horas, instituir nutrição parentérica com glicose ≤5%, lípidos e aminoácidos.
• As descompensações graves exigem unidade de cuidados intensivos; o eletroencefalograma e a ressonância magnética são úteis na avaliação das manifestações neurológicas.

No período perioperatório recomendam-se titulação lenta dos anestésicos voláteis e parentéricos, cautela com o uso prolongado de propofol pelo risco de acidose láctica, evicção de bloqueadores neuromusculares em doentes com doença muscular (ou uso sob monitorização estrita), prevenção de variações da temperatura corporal e do catabolismo, e monitorização do equilíbrio ácido-base, da glicemia, das cetonas e do lactato [1, 10]. A anestesia pode agravar as manifestações respiratórias e precipitar insuficiência respiratória, pelo que a sua indicação e a vigilância antes, durante e depois exigem ponderação cuidadosa — uma das razões para reservar a biópsia muscular [1, 2].

7.6. Suplementos, «cocktails» e divergência entre escolas

A prescrição de combinações de vitaminas e cofatores (riboflavina, tiamina, creatina, biotina, CoQ10, carnitina, ácido alfa-lipoico) é prática corrente, mas sem consistência internacional e sem base de evidência estabelecida no espetro de Leigh [2]. O capítulo de Saudubray é explícito: algumas destas substâncias têm fundamento racional, como a riboflavina no défice do complexo I ou a tiamina no défice de PDHc, mas muitas são antioxidantes inespecíficos e não existe evidência que apoie ou refute o seu uso, razão pela qual os autores não apresentam sequer a lista dos componentes [6]. A Mitochondrial Medicine Society adota a posição oposta: recomenda que a CoQ10 seja oferecida à maioria dos doentes com doença mitocondrial e não apenas no défice primário, que o ubiquinol é a forma mais biodisponível (com ajuste de dose correspondente), que os níveis plasmáticos ou leucocitários ajudam a monitorizar a absorção e a adesão, que o ácido alfa-lipoico e a riboflavina sejam oferecidos, que o ácido folínico seja considerado nos doentes com manifestações do sistema nervoso central e administrado de rotina quando há défice documentado no LCR, e que a L-carnitina seja administrada quando existe défice documentado [13]. Esta divergência entre a prática norte-americana e a europeia deve ser explicitada às famílias: a própria sociedade reconhece que poucos ensaios exploraram os efeitos clínicos destes tratamentos e que as recomendações resultam de consenso, e uma revisão Cochrane encontrou pouca evidência a favor de qualquer intervenção com vitaminas ou cofatores [6, 13]. No défice de PDHc, o consenso de 2026 é lacónico: fora da tiamina, a evidência que apoia o uso de outras vitaminas e cofatores permanece limitada [10]. O ácido lipoico é teoricamente útil e tem toxicidade muito baixa, mas há estudos que sugerem que o ácido lipoico exógeno não é utilizado para a lipoilação mitocondrial [33].

A N-acetilcisteína pode ser considerada quando o doseamento do glutatião sanguíneo revela défice, e a L-carnitina sem açúcar é usada para proteger do défice secundário associado ao uso prolongado da dieta cetogénica [33].

7.7. Fármacos e circunstâncias a evitar

A Tabela 7.3 reúne os agentes a evitar, com a fonte de cada recomendação. A base de referência é o consenso Delphi internacional de 2020 sobre segurança de fármacos na doença mitocondrial primária, que revistou 46 fármacos com um painel de 16 peritos de seis países e sublinha que as decisões devem ser individualizadas [48].

A lista do livro brasileiro — evitar propofol, ácido valproico, tetraciclina e barbitúricos — é coerente com estas fontes; a recomendação do mesmo livro de evitar dieta rica em hidratos de carbono aplica-se corretamente ao défice de PDHc, mas não deve ser generalizada a todo o espetro, em que a prevenção do catabolismo exige precisamente aporte energético adequado [5, 10, 13]. Deve também sublinhar-se que a Mitochondrial Medicine Society recomenda a vacinação de todos os doentes com doença mitocondrial, incluindo a vacina da gripe, porque o risco de agravamento associado às infeções excede o risco teórico da vacinação [14].

7.8. Situação regulamentar nos EUA e na União Europeia

Em 6 de outubro de 2026, a consulta das bases oficiais confirma que nenhum medicamento tem autorização de introdução no mercado para a síndrome de Leigh ou para o défice do complexo piruvato desidrogenase, nos Estados Unidos ou na União Europeia (Tabela 7.4) [11, 46, 49]. Existem designações de medicamento órfão, que não são autorizações: a designação reconhece a raridade da doença e concede incentivos ao desenvolvimento, mas não atesta eficácia nem segurança.

As duas últimas linhas são incluídas precisamente para evitar a confusão frequente: trata-se dos primeiros medicamentos autorizados para doenças mitocondriais específicas, o que marca uma mudança de contexto, mas nenhum tem indicação no espetro de Leigh. Não foi possível consultar por via automatizada a base de designações de medicamento órfão da FDA, pelo que este artigo não afirma a existência ou inexistência de designações norte-americanas para a síndrome de Leigh [46].

7.9. Ensaios clínicos e investigação

A Tabela 7.5 reúne os registos consultados em ClinicalTrials.gov em 6 de outubro de 2026 [51].

Vários pontos merecem leitura cautelosa. O ensaio MIT-E não atingiu o objetivo primário e a diferença observada não foi estatisticamente significativa; a terminação é atribuída a decisão do promotor e não a um sinal de segurança, mas os números de mortes e de acontecimentos adversos graves do registo não devem ser lidos como taxas comparativas ajustadas [51]. Os dois primeiros ensaios de vatiquinona dirigidos especificamente à síndrome de Leigh concluíram há anos sem publicação dos resultados, o que o próprio GeneReviews assinala [2, 51]. O programa do sonlicromanol em idade pediátrica está suspenso, embora a substância tenha recebido designação órfã europeia em julho de 2025 para os defeitos hereditários da fosforilação oxidativa — uma situação que ilustra a diferença entre estatuto regulamentar e desenvolvimento clínico ativo [11, 51].

Entre as abordagens em fase pré-clínica ou exploratória, o workshop do ENMC registou: o rastreio de fármacos existentes em fibroblastos de doentes, que identificou a apomorfina como protetora contra o stress oxidativo com maior eficácia do que a idebenona (EC50 ≈ 100 nM), com prolongamento da sobrevida e melhoria no teste de rota-rod no murganho Ndufs4−/− (p<0,01) e pedido de patente, estando em discussão com a agência reguladora japonesa os estudos de toxicidade em animais juvenis necessários para passar a ensaios em crianças; e o rastreio em células estaminais pluripotentes induzidas de doentes com variantes de MT-ATP6, que identificou inibidores da fosfodiesterase-5 como estratégia potencial, tendo cinco doentes aparentemente apresentado melhoria clínica em uso compassivo — com a ressalva, explicitada pelos próprios investigadores, de que a história natural imprevisível da LSS impede conclusões robustas a partir de dados de uso compassivo [47]. As terapias de edição do genoma mitocondrial (nucleases de dedos de zinco e TALEN dirigidas à mitocôndria, desaminases de citidina) visam deslocar a heteroplasmia para o ADNmt normal, mas, à data da revisão do GeneReviews, a terapia génica não tinha progredido para ensaios clínicos em humanos no espetro de Leigh [2]. Outras estratégias em investigação incluem agentes que estimulam a biogénese mitocondrial (bezafibrato, resveratrol, análogos da nicotinamida, KL1333) e o ácido decanoico, componente ativo putativo da dieta cetogénica [2].

Finalmente, o consenso de 2026 recomenda explicitamente que as famílias sejam informadas sobre os ensaios clínicos disponíveis a nível local e internacional, com ligação aos registos oficiais (ClinicalTrials.gov nos EUA, euclinicaltrials.eu na UE ou equivalente) e sobre as organizações de doentes [10].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Determinar o modo de transmissão antes de calcular riscos

O aconselhamento no espetro de Leigh depende inteiramente do diagnóstico molecular, porque a mesma apresentação clínica pode corresponder a herança autossómica recessiva, ligada ao X, autossómica dominante por variante de novo ou herança materna por ADN mitocondrial, com riscos de recorrência que vão de valores próximos de zero a 25% ou mais [1–3]. O Oxford Desk Reference descreve o problema de forma direta: o diagnóstico é frequentemente difícil de estabelecer, os familiares afetados podem já ter falecido, os riscos de recorrência são potencialmente elevados e a variedade de padrões de transmissão acrescenta dificuldade, pelo que a primeira prioridade é confirmar que o probando tem realmente um quadro compatível com encefalopatia de Leigh [3]. Essa mesma fonte recorda que, sem diagnóstico molecular, se recorre a riscos empíricos: o risco de 33% estimado por van Erven e colaboradores em 1987, que os próprios autores do Oxford consideram provavelmente sobrestimado por não ter sido corrigido para fratrias não averiguadas, e um intervalo empírico entre 1 em 8 e 1 em 4 no maior estudo de doença de Leigh disponível à data — com a ressalva de que, se a mãe for portadora de uma variante do ADNmt não reconhecida, o risco pode ser muito superior [3, 28]. Estes valores devem ser apresentados como estimativas históricas de recurso, não como risco de uma família concreta com diagnóstico molecular estabelecido.

A Tabela 8.1 resume os riscos por modo de transmissão.

No défice do complexo piruvato desidrogenase, a distribuição das variantes de novo condiciona o aconselhamento de forma marcada: cerca de 60–63% dos homens e 85–95% das mulheres com doença por PDHA1 têm variante de novo, pelo que o consenso de 2026 recomenda que a todas as mães de doentes com variante confirmada em PDHA1 seja oferecido teste genético dirigido, para determinar se a variante é de origem materna ou surgiu de novo (recomendação G3, classe I, nível B); nas formas recessivas (PDHB, DLAT, PDP1, PDHX) deve confirmar-se a segregação parental por teste genético, e o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação pode ser discutido com as famílias depois de identificadas as variantes causais (G4) [10, 33]. Se a variante do probando não for detetada na mãe, o risco de recorrência é baixo mas superior ao da população geral, pela possibilidade de mosaicismo germinativo [10]. Um ponto adicional de complexidade: como as variantes típicas diferem entre probandos masculinos e femininos (inserções/deleções nas raparigas, missense nos rapazes), é difícil prever as manifestações num irmão de sexo diferente do probando — teoricamente, as irmãs de um probando masculino com variante missense podem ser assintomáticas ou mais ligeiramente afetadas, ao passo que uma variante de inserção/deleção identificada numa probanda pode ser incompatível com a vida num feto masculino hemizigótico; faltam dados conclusivos [1, 33].

Dois cuidados técnicos aplicam-se às formas recessivas. Se apenas um dos progenitores for portador, confirmada a maternidade e paternidade biológicas, deve considerar-se que uma das variantes surgiu de novo no probando ou num progenitor em mosaico pós-zigótico; e, se o probando parecer homozigótico, a aparência pode resultar de uma deleção de um ou vários exões não detetada pela sequenciação, ou de dissomia uniparental isodissómica [1, 9].

8.2. Heteroplasmia, gargalo e os limites da previsão

Nas formas por ADNmt, o aconselhamento confronta-se com quatro fenómenos que se somam: o gargalo mitocondrial, que faz variar a proporção de moléculas mutadas transmitidas de geração em geração; a seleção específica de cada variante; o efeito limiar; e a dificuldade intrínseca de prever o fenótipo a partir de uma carga mutacional [2]. Deve ser dito explicitamente às famílias que não é possível fazer previsões específicas sobre o desfecho clínico de um indivíduo ou da sua descendência [2].

Em termos práticos, recomenda-se testar a mãe do probando para a variante identificada, de preferência em pelo menos dois tecidos diferentes (por exemplo sangue, sedimento urinário, células bucais) [2, 42]. Na maioria dos casos a mãe tem heteroplasmia muito inferior à do filho e permanece assintomática ou desenvolve apenas manifestações ligeiras, como perturbação da marcha ou retinopatia; ocasionalmente tem carga substancial e desenvolve doença grave na idade adulta [2]. Como as variantes do ADNmt podem perder-se da população leucocitária com a idade, nos adultos com manifestações ligeiras e nos familiares maternos assintomáticos mais velhos a variante pode só ser detetável em folículos pilosos, sedimento urinário ou músculo esquelético [2, 3]. Se a variante do probando não for identificada em tecidos maternos, as hipóteses a considerar são a variante de novo e o mosaicismo germinativo materno; o risco para irmãos é então baixo mas não nulo [2, 52].

A exceção parcial é o par de variantes de MT-ATP6 na posição 8993. Para m.8993T>G e m.8993T>C existe uma relação positiva forte entre a heteroplasmia materna e o risco de recorrência previsto, quantificada por White e colaboradores, embora com intervalos de confiança a 95% amplos que limitam a sua utilidade no aconselhamento individual [2, 53]. Além disso, a variante m.8993T>G apresenta segregação enviesada por seleção positiva, com os ovócitos e embriões a distribuírem-se nos extremos, próximo de 0% ou de cerca de 100% [2]. Para as restantes variantes (m.3243A>G, m.8344A>G, m.9176T>C, m.14459G>A, m.14487T>C, m.10158T>C, m.10191T>C, m.13513G>A), a heteroplasmia só tem valor preditivo quando é próxima de 0% ou de 100%, e recorre-se a riscos empíricos de estudos retrospetivos [2].

Deve ainda ser explicado que testar um familiar assintomático em risco é tecnicamente possível depois de identificada a variante no probando, mas a interpretação do resultado é extremamente difícil: não é possível prever o fenótipo e a ausência da variante num tecido, como o sangue, não garante a sua ausência noutros tecidos [2]. O momento ideal para determinar o risco genético e discutir a disponibilidade de testes pré-natais e pré-implantação é antes da gravidez [2].

8.3. Diagnóstico pré-natal

Nas formas nucleares, uma vez identificadas as variantes causais na família, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis e seguem os princípios das restantes doenças mendelianas [1, 6]. O Oxford Desk Reference refere que, estabelecido o diagnóstico genético, o estudo por biópsia das vilosidades coriónicas é relativamente simples nas famílias com variantes de SURF1 e de genes do complexo piruvato desidrogenase, e também nas causas nucleares de défice do complexo I, ainda que com menor disponibilidade [3].

Nas formas por ADNmt, o diagnóstico pré-natal consiste na quantificação da heteroplasmia em tecido fetal obtido por biópsia das vilosidades coriónicas (habitualmente às 11–12 semanas) ou por amniocentese (habitualmente às 15–18 semanas) [2]. Os aspetos técnicos e interpretativos são determinantes:

• A análise deve ser feita em vilosidades ou amniócitos diretos, não em células cultivadas, porque a heteroplasmia pode alterar-se durante a cultura [2].
• A evidência disponível sugere que a proporção de ADNmt anormal é semelhante nos tecidos extraembrionários e embrionários e não varia substancialmente ao longo da gravidez; para várias variantes (m.8993T>G, m.8993T>C e m.9176T>C em MT-ATP6, m.3243A>G em MT-TL1, m.10191T>C em MT-ND3 e m.13513G>A em MT-ND5) a proporção mantém-se relativamente estável durante o desenvolvimento embriofetal e nos tecidos pós-natais. No entanto, está também descrita variação entre a placenta e os tecidos embrionários ou pós-natais, e entre múltiplas amostras placentares [2].
• Não há consenso entre centros quanto à preferência por vilosidades ou amniocentese, embora alguns estudos apoiem a amniocentese, dada a variação intraplacentar descrita com a biópsia de vilosidades [2].
• Os limiares usados variam na prática clínica. Uma revisão sistemática sugeriu um limiar genérico de 18%, a partir da observação de que indivíduos com heteroplasmia muscular abaixo de cerca de 18% tinham 95% ou mais de probabilidade de não serem afetados, independentemente da variante. Outros estudos aplicaram grupos de risco pré-natal baixo (<30%), intermédio (30–60%) e elevado (>60%), com o intervalo intermédio a constituir uma «zona cinzenta» de interpretação difícil ou impossível. Esta estratificação é viável para algumas variantes, mas pode não ser adequada para outras, como m.3243A>G [2].
• A principal limitação é, portanto, a dificuldade de prever o desfecho clínico a partir do resultado fetal; para que a previsão seja fiável, exige-se correlação estreita entre carga e gravidade, distribuição uniforme entre tecidos e estabilidade da heteroplasmia no tempo [2].

O diagnóstico pré-natal é a opção preferencial quando a variante parece ter surgido de novo no probando e o risco de recorrência é baixo, e também nas mulheres com risco baixo por terem heteroplasmia não nula mas baixa, por exemplo inferior a 20% [2, 52]. Para m.8993T>G, apesar da segregação enviesada, o diagnóstico pré-natal continua a ser considerado adequado nas mulheres com heteroplasmia baixa, por ser possível uma previsão fiável na maioria dos níveis de carga [2].

8.4. Teste genético pré-implantação

O teste genético pré-implantação (PGT) quantifica a carga da variante para selecionar o embrião mais adequado para transferência [2]. É considerado a opção reprodutiva apropriada para mulheres com variantes heteroplásmicas familiares do ADNmt e provavelmente a melhor opção disponível para as que têm risco de recorrência moderado; pode não ser bem-sucedido nessas mulheres e não é recomendado nas que têm níveis homoplásmicos ou quase homoplásmicos [2, 54]. A biópsia era tradicionalmente feita em um ou dois blastómeros ao terceiro ou quarto dia, estádio para o qual existem dados robustos de correlação entre a carga no blastómero e no embrião; a maioria dos centros usa hoje biópsia do trofectoderma, com dados limitados neste contexto, havendo um estudo que sugere menor adequação para estimar a heteroplasmia embrionária, questão que permanece em aberto [2].

Os embriões só devem ser considerados adequados para implantação se tiverem proporção muito baixa de ADNmt anormal, de preferência 0%, ainda que limiares de 18% possam implicar risco de recorrência baixo; como os limiares de doença e os padrões de transmissão variam entre variantes, a decisão é individual e deve explorar o nível de risco residual que o casal está disposto a aceitar, considerando também as cargas de heteroplasmia dos familiares afetados e não afetados [2, 54]. Em mulheres com proporção elevada de ADNmt anormal no sangue ou no sedimento urinário, grande parte dos ovócitos pode ter carga elevada, e vários ciclos de estimulação ovárica podem não produzir um embrião adequado; ainda assim, o PGT fornece informação valiosa para o planeamento reprodutivo futuro [2]. Se a maioria dos embriões tiver proporção substancial de ADNmt anormal, a doação de ovócitos é provavelmente a única opção para garantir um embrião não afetado; se, pelo contrário, a maioria não tiver ADNmt anormal detetável, os pais podem optar por diagnóstico pré-natal em gestações espontâneas subsequentes [2].

8.5. Doação de ovócitos e doação mitocondrial

A doação de ovócitos acompanhada de fertilização in vitro com esperma do companheiro elimina a transmissão do ADNmt materno. Um ponto é frequentemente esquecido e deve ser explicitado: não deve recorrer-se a uma familiar materna como dadora, porque os seus ovócitos podem conter proporção elevada de ADNmt anormal mesmo que os leucócitos não o revelem [2].

A doação mitocondrial (mitochondrial replacement therapy, também designada terapia de substituição mitocondrial) consiste na transferência do núcleo retirado de um zigoto (transferência pronuclear) ou de um ovócito (transferência do fuso materno) para uma célula enucleada no mesmo estádio, proveniente de uma dadora não afetada [2]. O enquadramento legal e clínico evoluiu de forma distinta por jurisdição: após ampla consulta científica, ética e pública, o governo do Reino Unido autorizou em 2016 a utilização da técnica para prevenir a transmissão de doença mitocondrial grave causada por variantes específicas do ADNmt, sob regulação da Human Fertilisation and Embryology Authority, limitada a famílias com risco substancial de transmissão em que o PGT seja considerado inadequado ou provavelmente ineficaz, com um ensaio clínico de cinco anos conduzido no Newcastle Fertility Centre; em 2022 o parlamento australiano aprovou a lei de reforma da doação mitocondrial, conhecida como Maeve's Law, que permite a implementação faseada, começando por um ensaio clínico [2]. O primeiro nascimento após transferência do fuso materno foi comunicado em 2017, numa criança filha de uma mulher com a variante m.8993T>G de MT-ATP6; a criança estava bem aos sete meses, mas o seguimento neurodesenvolvimental a longo prazo não foi publicado [2, 55]. O capítulo de Saudubray acrescenta que subsistem preocupações quanto à eficácia e segurança a longo prazo destas técnicas [6].

Os resultados do programa britânico foram publicados em julho de 2025 e constituem a novidade mais relevante desta área. Num programa integrado em que foi oferecido PGT às mulheres com heteroplasmia e transferência pronuclear às mulheres com homoplasmia ou heteroplasmia elevada, confirmaram-se gravidezes clínicas em 8 de 22 doentes (36%) submetidas a injeção intracitoplasmática de espermatozoide para transferência pronuclear e em 16 de 39 (41%) para PGT; a transferência pronuclear resultou em 8 nascimentos e uma gravidez em curso, e o PGT em 18 nascimentos. A heteroplasmia no sangue dos 8 recém-nascidos do grupo de transferência pronuclear variou de indetetável a 16%, com redução de 95–100% da variante patogénica materna em 6 e de 77–88% em 2, por comparação com os zigotos enucleados correspondentes; nos 10 lactentes do grupo de PGT com heteroplasmia conhecida, os valores foram de indetetáveis a 7% [56]. O relato clínico do mesmo programa descreve que 22 mulheres iniciaram ou completaram transferência pronuclear, com 8 nascimentos; todas as crianças estavam saudáveis ao nascer, com heteroplasmia ausente ou baixa no sangue; uma criança, cuja mãe teve hiperlipidemia durante a gravidez, desenvolveu hiperlipidemia e arritmia cardíaca, ambas respondendo ao tratamento, e outra desenvolveu epilepsia mioclónica do lactente com remissão espontânea; à data do relato, todas tinham desenvolvimento normal [57]. Estes dados devem ser apresentados como resultados iniciais de um programa regulamentado, com número pequeno de crianças e seguimento curto, e não como demonstração de segurança a longo prazo.

Os workshops internacionais do European Neuromuscular Centre, em particular o 243.º, dedicado às opções reprodutivas para famílias com doença do ADNmt de transmissão materna, constituem a base das orientações nesta matéria [2, 54].

8.6. Familiares em risco, deteção de portadores e gravidez

Nas doenças tratáveis, a identificação precoce dos familiares tem consequência terapêutica imediata. Na doença dos gânglios da base responsiva à biotina e tiamina, é apropriado esclarecer o estado genético dos irmãos em risco, mais velhos e mais novos, aparentemente assintomáticos, para identificar o mais cedo possível aqueles que beneficiarão do início imediato de biotina e tiamina e da evicção de valproato de sódio e de ACTH [9]. O teste de portadores nos familiares em risco exige a identificação prévia das variantes familiares; deve ser considerado nos companheiros de doentes e de portadores de BTBGD, sobretudo se houver probabilidade de consanguinidade ou se ambos tiverem a mesma origem geográfica, dado existir uma variante fundadora na população saudita [9].

Nas formas nucleares sem diagnóstico molecular confirmado, deve ponderar-se a conservação de ADN do probando, porque a metodologia de teste e o conhecimento dos genes e dos mecanismos continuarão a melhorar [1].

Quanto à gravidez, duas recomendações distintas aplicam-se. Nas mulheres afetadas por BTBGD, a biotina e a tiamina devem ser mantidas durante toda a gravidez; não existe informação disponível sobre o risco fetal associado a uma mãe afetada [9]. Nas mulheres com doença mitocondrial em geral, a Mitochondrial Medicine Society recomenda vigilância mais apertada pelos especialistas, acompanhamento por obstetrícia com experiência em gravidez de risco (pelo risco acrescido de parto pré-termo e de pré-eclâmpsia), aconselhamento sobre o risco potencialmente aumentado de diabetes gestacional com prova de tolerância à glicose precoce e tardia, revisão da medicação em curso (antiepiléticos, anti-hipertensores), aconselhamento genético pré-concecional com oferta de teste pré-natal quando exequível, e vigilância fetal mais estreita quando há risco de manifestações pré-natais; a mesma fonte assinala que a falência ovárica prematura é característica de várias doenças mitocondriais e que as mulheres afetadas devem ser referenciadas para técnicas de reprodução medicamente assistida se desejarem ter filhos [14]. Os dados quantitativos disponíveis provêm sobretudo de portadoras da variante m.3243A>G associada à MELAS: numa análise retrospetiva de 96 gravidezes, 25% terminaram em parto pré-termo (5,5% extremamente prematuros), 12% tiveram pré-eclâmpsia e 11% diabetes gestacional, 13% das crianças nasceram com peso abaixo do percentil 5 e foram comunicadas quatro mortes fetais [14]. Estes números dizem respeito a uma variante específica e a uma população de portadoras, não ao conjunto do espetro de Leigh, e não devem ser transpostos sem essa ressalva.

Por fim, o aconselhamento genético deve ser oferecido a todos os jovens adultos afetados ou em risco, incluindo a discussão geral dos riscos para a descendência e das opções reprodutivas, e todas as famílias com diagnóstico genético de défice de PDHc devem ser referenciadas para aconselhamento genético, com discussão do modo de transmissão e das implicações para os outros familiares e para gestações futuras [2, 10].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência do espetro de Leigh

O espetro de Leigh é o fenótipo mais frequentemente observado entre as doenças mitocondriais de início pediátrico [2]. As estimativas de frequência disponíveis derivam de poucos estudos populacionais, com denominadores e definições diferentes, e devem ser lidas como ordens de grandeza (Tabela 9.1).

Nenhuma destas estimativas é específica de um gene. O princípio aplica-se de forma geral: as proporções conhecidas (por exemplo, SURF1 como causa de cerca de 50% da síndrome de Leigh com défice de COX e de cerca de 30% da forma nuclear, ou MT-ATP6 como causa de cerca de 40% da forma por ADNmt) permitem hierarquizar a investigação genética, mas não permitem converter uma proporção numa taxa populacional por gene, porque faltam denominadores validados [1, 2, 4]. Para contexto mais amplo, o consenso InterERNs estima a prevalência das doenças mitocondriais primárias em cerca de 1 em 4300 [15].

Os registos nacionais e internacionais compilados no workshop do ENMC permitem comparar coortes e mostram concordância notável quanto aos genes mais frequentes: entre os genes nucleares predominam SURF1 e os genes relacionados com o complexo I, e entre os genes mitocondriais MT-ATP6, MT-ND3 e MT-ND5; em Itália (122 doentes), no Reino Unido (72), na China (209), na América do Norte (97, registo do North American Mitochondrial Disease Consortium, NAMDC), na Europa do Norte (130) e no registo GENOMIT (715 doentes geneticamente confirmados) o gene nuclear mais frequente é SURF1 e o mitocondrial mais frequente é MT-ATP6 [47]. A proporção de doentes com lactato sanguíneo elevado varia entre 58% e 84% consoante a coorte, e a de lactato elevado no LCR entre 11% e 95%, uma dispersão que reflete sobretudo diferenças de seleção dos doentes testados e não diferenças biológicas entre populações [47].

9.2. Efeitos fundadores

Algumas populações têm frequências locais muito superiores à média para formas genéticas específicas. A Tabela 9.2 reúne os efeitos fundadores documentados nas fontes consultadas.

A consequência prática é dupla. Por um lado, perante uma criança com quadro compatível e origem numa destas populações, a pesquisa dirigida da variante fundadora pode ser mais rápida e barata do que a sequenciação ampla, sobretudo quando identifica uma forma tratável, como na BTBGD [9]. Por outro lado, a frequência local não se transfere para outras populações: o espetro de Leigh é pan-étnico e a BTBGD foi descrita em todos os continentes [9].

9.3. Dados de Portugal e do Brasil

Em Portugal, uma coorte nacional publicada em 2023 reuniu 40 doentes com diagnóstico molecular confirmado de espetro de Leigh, 28 com variantes do ADN mitocondrial e 12 com variantes nucleares, incluindo variantes novas num conjunto heterogéneo de genes [60]. Trata-se de uma série de laboratório de referência nacional, não de um estudo de prevalência populacional, e não permite estimar a frequência da doença em Portugal. O mesmo grupo propôs em 2024, com base nos critérios de 2023, uma abordagem diagnóstica em que o rastreio bioquímico (aminoácidos, acilcarnitinas e ácidos orgânicos urinários) corre em paralelo com o estudo genético; na sua série, esta abordagem caracterizou 80% dos casos e permitiu intervenção específica em 10% [41].

No Brasil, as fontes consultadas incluem o capítulo de um livro nacional de referência e dois casos publicados com detalhe — uma criança seguida no Rio de Janeiro e uma criança de 2 anos com variante de MTRFR (C12orf65) seguida em São Paulo, descrita na secção 10 — mas não contêm dados de prevalência populacional [5, 18, 61]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra que não existam dados publicados sobre a frequência da doença em Portugal ou no Brasil; significa apenas que este artigo não os encontrou nas fontes que utilizou e que não foram realizadas pesquisas geográficas dirigidas.

9.4. Redes de referência, registos e recursos para doentes

O espetro de Leigh é uma doença rara e multissistémica cujo seguimento depende de centros com experiência. Na Europa, a rede europeia de referência pertinente é a MetabERN, cuja subrede PM-MD cobre explicitamente as doenças do metabolismo do piruvato, os defeitos do ciclo de Krebs, os defeitos da fosforilação oxidativa mitocondrial e as doenças do transporte e metabolismo da tiamina — ou seja, todas as causas do espetro aqui tratadas [16]. O consenso de 2024 sobre epilepsia em doença mitocondrial foi elaborado pelo Mito InterERN Working Group, que reúne peritos de cinco redes europeias de referência (EpiCARE, ERN EYE, ERN-RND, EURO-NMD e MetabERN), um modelo de articulação entre redes que reflete o caráter multissistémico destas doenças [15].

Vários registos e consórcios internacionais estão ativos: o GENOMIT, rede financiada pelo European Joint Programme on Rare Diseases com oito parceiros (Alemanha, Áustria, Itália, França, Reino Unido, Japão e China), cujo registo e base de dados de sequenciação cobre 2958 doentes pediátricos, incluindo 623 com espetro de Leigh, 415 dos quais com diagnóstico genético; o North American Mitochondrial Disease Consortium, esforço colaborativo financiado pelos National Institutes of Health que reúne 17 centros norte-americanos e mantém um registo de contacto de doentes; o Leigh Syndrome Roadmap Project, iniciativa internacional do International Leigh Syndrome Consortium (colaboração entre a UMDF, a Lily Foundation, a Mitocon, a Mito Foundation australiana e a People Against Leigh Syndrome), que financiou oito ensaios pré-clínicos e um estudo de história natural; o estudo prospetivo LION (Leigh syndrome: Investigating Outcome measures and Natural history), destinado a quantificar a carga de doença e a progressão e a explorar medidas de resultado que possam servir de parâmetros em ensaios; e o MitoSHARE, base de dados global promovida pelas associações de doentes [47].

Entre as organizações de doentes referenciadas pelas fontes consultadas incluem-se a United Mitochondrial Disease Foundation e a MitoAction (Estados Unidos), a Association Contre Les Maladies Mitochondriales (França), a Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke (Alemanha), a Mitocon (Itália), a Mito Foundation (Austrália), a MitoCanada (Canadá), a Metabolic Support UK, a Lily Foundation e a Climb (Reino Unido), a International Mito Patients, a People Against Leigh Syndrome, a Freya Foundation (dedicada especificamente ao défice do complexo piruvato desidrogenase), a Muscular Dystrophy Association, a Retina International e a NORD, bem como registos como o Mitochondrial Disease Registry and Tissue Bank do Massachusetts General Hospital e o eyeGENE [1–3, 28, 33]. O consenso de 2026 recomenda explicitamente que as famílias sejam informadas sobre as organizações de doentes locais e internacionais e que lhes seja oferecido apoio psicossocial após o diagnóstico [10]. Este artigo não pesquisou associações portuguesas ou brasileiras e, por isso, não as lista — ausência que reflete o método de pesquisa e não a inexistência dessas organizações.

As associações de doentes assumiram também um papel na definição de prioridades de investigação. No workshop do ENMC, representantes da Lily Foundation apresentaram o exemplo das normas internacionais de cuidados para a distrofia muscular de Duchenne, acreditadas pelo NICE, associadas a melhoria dos padrões de cuidados e das taxas de sobrevivência e a um enquadramento que permitiu ensaios multicêntricos globais, e apelaram ao desenvolvimento de normas semelhantes para o espetro de Leigh [47].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Criança de 2 anos com espetro de Leigh por variante de MTRFR (C12orf65), São Paulo

Perrone e colaboradores descreveram, num centro universitário de São Paulo, uma menina de 2 anos admitida por insuficiência respiratória e sonolência [61]. Era a primeira filha de pais consanguíneos saudáveis, sem história familiar relevante. O parto foi pré-termo, por cesariana, por sofrimento fetal; o peso ao nascer foi de 1,720 kg, o comprimento de 41,5 cm e o perímetro cefálico de 29 cm, com índices de Apgar de 3 ao primeiro minuto e 8 aos cinco minutos, tendo necessitado de reanimação neonatal. Permaneceu em cuidados neonatais nos primeiros três meses de vida por episódios de dificuldade respiratória. O cariótipo era normal e os exames abdominal e oftalmológico iniciais não revelaram alterações.

Os marcos do desenvolvimento, documentados de forma incompleta, incluíram sorriso social e sustentação da cabeça aos 3 meses, posição sentada sem apoio aos 10 meses, gatinhar aos 11 meses e posição de pé com apoio e primeiras palavras aos 12 meses. Depois do primeiro ano surgiu má progressão ponderal e foi descrita regressão neurológica: deixou de agarrar brinquedos e de apontar objetos e pessoas. Aos 2 anos iniciou episódios de diarreia e sonolência, com insuficiência respiratória em casa que motivou recurso ao serviço de urgência e, por não resolver, internamento em cuidados intensivos pediátricos [61].

O exame mostrava hipotonia global, atraso do desenvolvimento e ausência de dismorfias. O lactato sérico manteve-se repetidamente elevado ao longo do internamento, com valores de 21 mg/dL à admissão, 19 mg/dL ao sétimo dia, 54 mg/dL ao décimo quarto, 69 mg/dL ao décimo nono e 30 mg/dL ao vigésimo quarto dia, para um intervalo de referência de 4,5 a 14,4 mg/dL. A espetrometria de massa em tandem e os ácidos orgânicos urinários foram normais — um dado importante, porque demonstra que um rastreio metabólico normal não exclui o diagnóstico. O exame oftalmológico revelou atrofia ótica; o ecocardiograma e as ecografias abdominal e com Doppler eram normais. O eletroencefalograma sugeria descargas epileptiformes parieto-occipitais [61].

A ressonância magnética cerebral mostrou focos bilaterais de hipersinal em T2 e FLAIR na substância branca periventricular e peritrigonal, no braço posterior da cápsula interna e na periferia do tálamo, acompanhados de hipersinais no pedúnculo cerebral, no tegmento mesencefálico, na protuberância dorsal e no bulbo, com algumas áreas de restrição à difusão. Numa reavaliação aos 2 anos e 9 meses, a acentuação dos sulcos e das cisternas, a ectasia compensatória do sistema ventricular supra e infratentorial e o espessamento da díploe sugeriram atrofia cerebral progressiva; as sequências ponderadas em T2 mostraram hipersinal simétrico nos hemisférios cerebelosos e hipersinal bilateral e simétrico da substância negra, do pedúnculo cerebeloso, do segmento mesencefálico, da região posterior da protuberância, do pedúnculo cerebeloso superior e do bulbo. As imagens estão reproduzidas na figura 1 do artigo, de acesso aberto (figura 1 de Perrone e colaboradores, 2020) [61].

Foi iniciada empiricamente uma combinação de vitaminas e cofatores — tiamina, riboflavina, coenzima Q10, biotina e L-carnitina — sem melhoria clinicamente detetável, o que ilustra na prática a ausência de base de evidência discutida na secção 7.6. A evolução foi desfavorável, com dependência de oxigénio, tetraplegia espástica e atraso grave do desenvolvimento [61].

A sequenciação clínica do exoma, realizada com consentimento informado dos pais, identificou em homozigotia uma deleção nova de 14 pares de bases no exão 2 de C12orf65: NM_152269.5:c.207_220del p.(Pro70AsnfsTer28) (transcrito MANE Select; o artigo indica NM_152269 sem versão), confirmada por sequenciação de Sanger e ausente das bases de dados populacionais consultadas. A proteína truncada prevista teria 96 aminoácidos, em vez dos 166 da proteína normal, perdendo o domínio GGQ e a região em espiral enrolada, o que sugere perda de função; a variante foi classificada como patogénica segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics [61].

A revisão da literatura feita pelos autores reuniu 27 doentes previamente descritos com variantes patogénicas neste gene, com fenótipos que vão da paraparesia espástica tipo 55 à síndrome de Leigh. Nesses 27 doentes, 92,3% tinham atrofia ótica, 80% neuropatia periférica, 60% espasticidade, 52,1% compromisso cognitivo, 42,8% nistagmo, 38,4% oftalmoplegia e 20% disfunção bulbar. A doente descrita tinha atrofia ótica, disfunção bulbar (disfagia e insuficiência respiratória) e atraso do neurodesenvolvimento; o nistagmo e a oftalmoplegia não puderam ser avaliados e a espasticidade não estava presente ao exame inicial. As 11 variantes descritas eram predominantemente nonsense, de local de splicing e de desvio da grelha de leitura, todas consideradas nulas, incluindo uma variante sinónima (NM_152269.5:c.282G>A p.(Lys94=), publicada como p.Lys94Lys) que se prevê criar perda de local de splicing com retenção do intrão 2. As variantes associadas a fenótipos graves afetavam mais frequentemente o domínio GGQ da proteína, o que sustenta uma correlação genótipo-fenótipo [61].

Dois dados do estudo têm implicação assistencial direta. Primeiro, a idade mediana de início dos sintomas nos doentes revistos foi de 4 anos e a idade mediana de diagnóstico de 17 anos, um atraso diagnóstico mediano de 13 anos; na doente descrita, os primeiros sintomas surgiram logo após o nascimento e o diagnóstico foi feito dois anos depois. Os autores atribuem o atraso habitual à expressividade variável, à raridade da doença, ao desconhecimento da sua existência e à dificuldade de acesso à confirmação molecular, e atribuem o diagnóstico mais rápido no seu caso aos sinais clássicos na ressonância, ao biomarcador sérico elevado e à gravidade do quadro, que motivaram a procura ativa da etiologia, bem como ao acesso rápido à sequenciação do exoma [61].

10.2. Criança com síndrome de Leigh e atrofia ótica, Rio de Janeiro

Roma, Pereira e Dantas descreveram, no serviço de oftalmologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro, uma menina de 10 anos referenciada pela neuropediatria [18]. O desenvolvimento foi normal até 1 ano e 3 meses, idade a partir da qual deixou de adquirir competências e a mãe relatou regressão da aprendizagem motora e intelectual, crises convulsivas e alterações do sono. Não havia história familiar; o irmão mais velho era saudável.

O exame neurológico mostrou espasticidade dos quatro membros e hipotonia muscular grave, com flexão mantida das ancas e extensão dos joelhos, predomínio de movimentos coreoatetósicos e distonia, reflexos profundos com hipertonia dos membros inferiores, reflexo cutâneo-plantar em extensão bilateralmente e paralisia dos IX e X pares cranianos; o aspeto físico está documentado na figura 1 do artigo (figura 1 de Roma e colaboradores, 2008). A ressonância magnética mostrou hipersinal em T2 periventricular, periaquedutal e dos gânglios da base, e lesões em hipossinal em T1 que não captavam contraste, comprometendo os núcleos lenticulares e o globo pálido bilateralmente, com aspeto simétrico; a tomografia computorizada evidenciou desmielinização e atrofia cortical. O aminograma plasmático mostrou aumento de amónia, cistina, ornitina, asparagina, citrulina e glutamina, com aminoacidúria, e os níveis sanguíneos de lactato e piruvato estavam elevados [18].

Ao exame oftalmológico havia nistagmo de pequena amplitude, com motilidade ocular preservada, reflexos fotomotor e consensual conservados, biomicroscopia e pressão intraocular normais; a oftalmoscopia direta e indireta mostrou discos óticos pálidos de contornos nítidos e bordos regulares, diminuição do brilho foveolar, coroidose e ligeira diminuição do calibre vascular, achados documentados na retinografia reproduzida na figura 2 do artigo. O potencial evocado visual mostrou aumento da latência da onda P100 e amplitude diminuída, confirmando a atrofia ótica. A acuidade visual não pôde ser avaliada por falta de cooperação [18].

Os autores sublinham que a doente apresentava os achados habituais da síndrome — distonia, coreoatetose, ataxia, hipotonia, atraso mental e psicomotor — com exceção de alterações cardíacas, e que, embora o nistagmo seja o achado oftalmológico mais comum, a atrofia ótica é menos frequente e justifica atenção às diferentes formas de manifestação ocular. Assinalam também que, na síndrome de Leigh, níveis normais de lactato não excluem o diagnóstico. O diagnóstico foi estabelecido pela combinação do quadro clínico com a neuroimagem característica, o lactato e o piruvato elevados e o aminograma, sem confirmação molecular, e os autores indicam que, por se tratar de doença sem cura, o tratamento consiste em medidas paliativas — anticonvulsivantes, controlo da disfunção endócrina, controlo dietético e procedimentos cirúrgicos quando necessários —, sublinhando a importância do acompanhamento multidisciplinar por pediatria, neurologia, cardiologia, fisioterapia e oftalmologia; o artigo não descreve a evolução da doente sob tratamento [18].

Este caso, publicado em 2008, documenta a prática anterior à generalização da sequenciação de nova geração e permite contrastar com o caso anterior: a mesma entidade clínica, mas sem diagnóstico molecular, sem possibilidade de aconselhamento genético específico e sem identificação de eventual forma tratável. É precisamente esta diferença que justifica a recomendação atual de estudo genético abrangente em todos os doentes com quadro compatível [1, 10]. Deve notar-se ainda que o artigo de 2008 menciona, entre os exames sugestivos, a hiperlactacidemia provocada por sobrecarga glicídica — uma prova que o consenso internacional de 2026 para o défice de PDHc considera desnecessária e recomenda não realizar, admitindo-a apenas onde o teste genético é inacessível ou demasiado oneroso [10, 18].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. História natural e mortalidade

O prognóstico é geralmente mau. A maioria dos doentes alterna deteriorações episódicas com planaltos de estabilização, com declínio neurológico progressivo em degraus, e até 50% morrem antes dos 3 anos de idade, mais frequentemente por insuficiência respiratória ou cardíaca, por deterioração neurológica ou por sépsis; em doentes ainda sem diagnóstico, a morte pode parecer súbita e inesperada [1, 2]. A progressão é, contudo, variável: alguns doentes têm evolução lenta, com períodos estáveis de anos entre descompensações, e a sobrevida até à idade adulta ocorre ocasionalmente [1].

Os dados quantitativos provêm de coortes hospitalares retrospetivas, com viés de referenciação, e não de estudos populacionais prospetivos; prevalece ainda a observação do workshop do ENMC de que faltam estudos prospetivos de história natural no espetro de Leigh, o que motivou o lançamento do estudo LION [47]. A Tabela 11.1 resume as principais séries.

Três conclusões consistentes emergem destas coortes. O início precoce é o preditor mais robusto de mau prognóstico, seguido do envolvimento do tronco cerebral, nomeadamente das apneias [1, 12, 47, 62]. A sobrevida até à segunda ou terceira década está documentada em doenças específicas, entre as quais as formas por MECR e MTFMT [1]. E a identificação precoce de uma forma tratável altera radicalmente a trajetória, como demonstra a sobrevida de 100% aos 3 anos nas formas por ECHS1 e SLC19A3 da coorte de Pequim [63].

Um ponto exige prudência no aconselhamento: os relatos sobre o prognóstico de causas genéticas específicas são contraditórios, o que dificulta o aconselhamento adequado das famílias. No caso de SURF1, Ogawa e colaboradores e Wedatilake e colaboradores descreveram melhores resultados, ao passo que Stenton e colaboradores e Lim e colaboradores descreveram pior prognóstico [1]. O consenso de 2026 formula a regra de forma explícita para o défice de PDHc, mas ela é generalizável: o prognóstico não deve basear-se apenas no genótipo (recomendação D7, classe I, nível B) [10].

O livro brasileiro de referência apresenta estimativas próprias que devem ser lidas como tal e não como dados de coorte: refere que os doentes com défice do complexo IV mitocondrial e os com défice de piruvato desidrogenase tendem a ter pior prognóstico e morrem dentro de alguns anos, que nas crianças a morte ocorre 3 a 10 anos após o início dos sintomas, que os doentes com défices parciais podem viver até aos 6–7 anos e alguns até meio da adolescência, que a forma responsiva à tiamina pode ter maior sobrevida, que a maioria desenvolve convulsões e disfagia e fica dependente de cadeira de rodas, e que a morte ocorre geralmente por pneumonia ou infeção grave [5]. A última afirmação, situando a morte por pneumonia no primeiro ano de vida, é mais pessimista do que as coortes internacionais e deve ser interpretada à luz dos dados da Tabela 11.1. O Oxford Desk Reference descreve, de forma concordante, uma doença neurodegenerativa progressiva pontuada por episódios de regressão, com disfunção do tronco cerebral (disfagia, pneumonia de aspiração, hipopneia), distonia, convulsões e acidose metabólica recorrente a representar carga de doença significativa e encurtamento marcado da vida, com a insuficiência respiratória como desfecho comum [3].

11.2. Vigilância

Os doentes devem ser avaliados em intervalos regulares, tipicamente de 6 em 6 ou de 12 em 12 meses, para monitorizar a progressão das manifestações conhecidas e o aparecimento de novas; a vigilância pode ser orientada pelo conhecimento dos fenótipos associados a cada gene [1]. A Tabela 11.2 reúne o plano de vigilância das duas revisões GeneReviews, com os acrescentos das normas de cuidados da Mitochondrial Medicine Society e do consenso de 2026 para o défice de PDHc.

No défice do complexo piruvato desidrogenase, o consenso de 2026 define intervalos laboratoriais próprios, ajustáveis a cada doente: nos recém-nascidos e lactentes, de 3 em 3 meses ou pelo menos de 6 em 6 meses, consoante a estabilidade metabólica; nas crianças com menos de 12 anos, de 6 em 6 a 12 em 12 meses; nos adolescentes e adultos, uma vez por ano. Os parâmetros nucleares incluem hemograma com fórmula, eletrólitos, transaminases e função hepática, função renal (ureia, creatinina, cistatina C e taxa de filtração glomerular estimada por cistatina nos doentes com litíase, função renal diminuída ou massa muscular reduzida), lactato, gasimetria completa, aminoácidos plasmáticos, ferritina e micronutrientes; nos doentes sob dieta cetogénica acrescentam-se beta-hidroxibutirato, lipase (e amílase), perfil lipídico, carnitina livre e total e análise sumária de urina [10]. O GeneReviews para o défice de PDHc recomenda exame neurológico e avaliação do desenvolvimento de 6 em 6 a 12 em 12 meses, repetindo ressonância e eletroencefalograma apenas se surgirem sintomas novos, exame oftalmológico anual, e doseamento de bicarbonato e lactato séricos sempre que houver doença intercorrente ou stress metabólico e quando se inicia ou modifica a dieta cetogénica; nos doentes com variantes de DLD acrescenta vigilância hepática, incluindo exame físico, imagem e provas de função hepática, com a nota de que existe um risco teórico de carcinoma hepatocelular, para o qual se pode considerar alfa-fetoproteína e ecografia anuais, embora não tenham sido descritos casos nesta doença [33]. Perante regressão do desenvolvimento em qualquer idade, o consenso de 2026 recomenda uma avaliação completa à procura de uma complicação potencialmente tratável, bem como avaliação da progressão e revisão do regime terapêutico, incluindo repetição da neuroimagem e eletroencefalograma quando se suspeita de convulsões subclínicas [10].

11.3. Transição para a idade adulta e cuidados paliativos

A sobrevida prolongada em algumas formas torna necessária a transição organizada para os cuidados de adultos. O consenso de 2026 recomenda que os doentes que atingem a idade adulta sejam seguidos por uma equipa de adultos, de preferência com experiência na doença ou em doenças neurometabólicas, incluindo um dietista familiarizado com a dieta cetogénica; que o planeamento da transição comece pelo menos dois anos antes da transferência prevista; que exista um plano de transição com objetivos e instruções de emergência, revisto pelo menos anualmente; que os doentes sejam envolvidos progressivamente nas decisões, de acordo com as suas capacidades, e recebam formação prática para aumentar a autonomia (por exemplo, aplicações de lembrete de medicação, caixas de comprimidos, orientação para compras compatíveis com a dieta cetogénica); que haja, sempre que possível, pelo menos uma consulta conjunta pediátrica e de adultos; que nenhum doente seja dado de alta dos serviços pediátricos antes de ser observado pelos serviços de adultos; que o serviço responsável pelas urgências metabólicas esteja designado; e que, no período imediatamente após a transição, haja consulta entre pediatras e médicos de adultos para os doentes agudamente doentes, com a responsabilidade pela gestão aguda formalmente atribuída à equipa de adultos. Nos doentes em fim de vida, pode considerar-se a continuidade nos serviços pediátricos, para minimizar o acréscimo de stress para o doente e a família [10].

Os cuidados paliativos devem ser integrados cedo no percurso clínico e não apenas na fase terminal: o consenso recomenda um plano antecipado que inclua objetivos de cuidados, complicações previstas e preferências do doente e da família, e as decisões sobre ventilação invasiva por traqueostomia — por vezes necessária em doentes com pneumonias de aspiração recorrentes, insuficiência respiratória ou apneias centrais recorrentes — devem ser discutidas com antecedência e integradas nesse plano, incluindo a definição de limites de intervenção [10]. O GeneReviews recomenda, em termos semelhantes, a avaliação contínua da necessidade de envolvimento dos cuidados paliativos e de enfermagem domiciliária [1, 2].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Leigh deixou de ser uma entidade neuropatológica para passar a ser um espetro definido por um padrão neurorradiológico e bioquímico comum a mais de 115 genes nucleares e 15 genes mitocondriais, unidos pela falência da produção mitocondrial de energia [1, 2, 8]. O diagnóstico assenta em critérios explícitos — neuroimagem típica, pelo menos um critério neurológico e pelo menos uma alteração bioquímica ou mitocondrial — e completa-se com a identificação da variante ou variantes causais, preferencialmente por sequenciação do genoma, que analisa em simultâneo os dois genomas [1, 2, 8]. Cerca de 75% dos doentes manifestam-se nos primeiros 24 meses, com regressão em degraus desencadeada por infeção, cirurgia, anestesia ou jejum, sinais de disfunção do tronco cerebral e dos gânglios da base, e elevação variável do lactato [1, 2].

A mensagem clínica mais importante é a identificação rápida das formas tratáveis, porque é a única decisão que altera substancialmente a trajetória. Perante uma encefalopatia subaguda com lesões simétricas dos núcleos da base, a tiamina e a biotina devem ser iniciadas enquanto se aguardam resultados, e a atividade da biotinidase deve ser doseada em todos os casos: na doença dos gânglios da base responsiva à biotina e tiamina as manifestações resolvem-se tipicamente em dias e o tratamento iniciado no primeiro mês melhora significativamente o resultado; no défice do complexo piruvato desidrogenase a dieta cetogénica é a terapêutica de referência e não deve ser adiada a favor de um ensaio de tiamina; nos défices primários de coenzima Q10 a suplementação precoce pode limitar a progressão [1, 9, 10, 47]. A coorte de Pequim traduz a diferença em números: sobrevida aos 3 anos de 100% nas formas por ECHS1 e SLC19A3, contra 50% ou menos nas formas por MT-ND5, SURF1, ALDH5A1 e por duas variantes de MT-ATP6 [63].

Para as restantes formas, o tratamento é de suporte, multidisciplinar e organizado em torno de três princípios: prevenir o catabolismo, tratar ativamente as manifestações de cada órgão e evitar os agentes que agravam a disfunção mitocondrial, em primeiro lugar o valproato e as soluções com lactato [1, 2, 13, 48]. A prática difere entre escolas quanto aos suplementos: a Mitochondrial Medicine Society recomenda oferecer coenzima Q10, ácido alfa-lipoico e riboflavina à maioria dos doentes, enquanto as fontes europeias sublinham a ausência de base de evidência; esta divergência deve ser explicitada às famílias em vez de omitida [2, 6, 13]. Em 6 de outubro de 2026 nenhum medicamento está autorizado para a síndrome de Leigh nos Estados Unidos ou na União Europeia; existem designações órfãs europeias recentes para a biotina na doença dos gânglios da base responsiva à biotina e tiamina (setembro de 2025) e para o sonlicromanol nos defeitos hereditários da fosforilação oxidativa (julho de 2025), mas designação não é autorização, e o programa pediátrico do sonlicromanol está suspenso [11, 51]. O maior ensaio aleatorizado concluído no campo, com vatiquinona em doentes com epilepsia associada a doença mitocondrial, não atingiu o objetivo primário [51].

O aconselhamento genético depende inteiramente do modo de transmissão identificado e exige reconhecer os limites da previsão. Nas formas autossómicas recessivas o risco é de 25% por gestação; nas formas ligadas ao X por PDHA1, a maioria das variantes é de novo (60–63% nos homens, 85–95% nas mulheres), com risco residual pela possibilidade de mosaicismo germinativo; nas formas autossómicas dominantes descritas, todas as variantes foram de novo, com risco de recorrência estimado em 1%; e nas formas por ADN mitocondrial cerca de um quarto dos probandos tem variante de novo, devendo a mãe ser testada em pelo menos dois tecidos [1, 2, 10, 33, 52]. O diagnóstico pré-natal faz-se em células diretas, nunca em cultura; o teste pré-implantação é adequado nas heteroplasmias familiares mas não nas variantes homoplásmicas; a doação de ovócitos não deve recorrer a uma familiar materna; e a doação mitocondrial, legalmente enquadrada no Reino Unido desde 2016 e na Austrália desde 2022, produziu em 2025 os primeiros resultados publicados de um programa regulamentado, com oito nascimentos após transferência pronuclear e reduções de 77% a 100% da carga da variante materna [2, 56, 57].

O prognóstico permanece reservado: até 50% dos doentes morrem antes dos 3 anos, o início precoce e o envolvimento do tronco cerebral são os preditores mais consistentes de mau resultado, e a progressão documentada pelas escalas de Newcastle é rápida, com duplicação da proporção de crianças com carga de doença grave em pouco mais de dois anos e meio [1, 12, 37]. Ainda assim, há sobrevida até à idade adulta em formas específicas, e os relatos sobre o prognóstico de genes concretos são contraditórios, pelo que o aconselhamento não deve basear-se apenas no genótipo [1, 10]. A vigilância regular, de 6 em 6 a 12 em 12 meses, com avaliação neurológica, nutricional, oftalmológica, auditiva, cardíaca, hepática, renal e endócrina, e a integração precoce dos cuidados paliativos e do planeamento da transição, constituem o padrão de cuidados atual [1, 2, 10, 14].

Duas lacunas estruturais permanecem e devem ser reconhecidas. A primeira é a ausência de normas internacionais de cuidados para o espetro de Leigh no seu conjunto: existem diretrizes para o défice do complexo piruvato desidrogenase (2026), para a epilepsia em doença mitocondrial (2024), para a segurança de fármacos (2020) e para os padrões de cuidados na doença mitocondrial primária (2017), mas não para a LSS enquanto entidade, lacuna que as associações de doentes levaram formalmente ao workshop do ENMC [10, 14, 15, 47, 48]. A segunda é a escassez de estudos prospetivos de história natural e de medidas de resultado validadas, que continua a ser o principal obstáculo ao desenho de ensaios clínicos; os registos internacionais e os estudos prospetivos em curso visam precisamente colmatá-la [47]. Até lá, o essencial do que se pode oferecer a uma família é o que este artigo procurou sistematizar: diagnóstico rápido e abrangente, exclusão ativa das formas tratáveis, suporte multidisciplinar competente, evicção informada dos agentes de risco, aconselhamento genético rigoroso quanto ao que se sabe e ao que não se sabe prever, e acesso atempado a cuidados paliativos.

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