Síndrome de Joubert e Distúrbios Relacionados

Ciliopatia do neurodesenvolvimento definida pelo sinal do dente molar, com envolvimento variável da retina, do rim, do fígado e do esqueleto; mais de 40 genes, herança autossómica recessiva na quase totalidade e ligada ao X (OFD1).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 18 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Entidades agrupadas neste artigo

0.2. Genes principais

Os transcritos com versão são os que o ClinVar ou o VariantValidator indicam como MANE Select nos registos das variantes consultadas; nos restantes, o acesso RefSeq é apresentado sem versão, tal como na fonte, e o relatório laboratorial deve indicar a versão usada. As citobandas seguem a série fenotípica do OMIM, que difere em alguns genes do texto da entrada-mãe (TMEM216 11q13 no texto e 11q12.2 na série; MKS1 17q23 e 17q22; TMEM67 8q21 e 8q22.1) [1, 3, 5, 6, 26–28].

1. Introdução

1.1. Descrição original e o sinal do dente molar

Em 1969, Marie Joubert, J. J. Eisenring, J. P. Robb e Frederick Andermann publicaram na revista Neurology a descrição de uma «agenesia familiar do vermis cerebeloso», caracterizada por hiperpneia episódica, movimentos oculares anormais, ataxia e atraso do desenvolvimento [29]. A família estudada em Montreal era de origem franco-canadiana, e mais de quatro décadas depois a sequenciação do exoma mostrou que os seus membros eram heterozigóticos compostos para variantes de C5ORF42, hoje designado CPLANE1 [30]. A alteração do padrão respiratório, documentada por registos poligráficos na descrição original e por Boltshauser e colaboradores em 1981, alternava períodos de taquipneia ou hiperpneia com apneias [3].

O marcador radiológico que hoje define a doença foi nomeado por Maria e colaboradores em 1997. Em 15 doentes reavaliados com RM, o vermis posterior estava ausente ou hipoplásico e a junção pontomesencefálica deformada, o que conferia aos cortes axiais o aspeto de um dente molar; os autores consideraram o sinal patognomónico e associaram-no a alterações oculomotoras sistemáticas: 12 de 13 doentes avaliados tinham perseguição lenta alterada e 12 de 13 tinham defeito de iniciação das sacadas, com reflexo vestíbulo-ocular preservado mas sem capacidade de o cancelar [31]. O sinal resulta da combinação de três componentes: fossa interpeduncular aprofundada, melhor vista em cortes transversais; pedúnculos cerebelosos superiores espessos e alongados, melhor vistos em cortes parassagitais; e vermis cerebeloso superior hipoplásico ou aplásico [32]. A estrutura tubular horizontal de cada lado da linha média reflete a ausência da decussação normal dos tratos dos pedúnculos cerebelosos superiores [33]. O MTS é a marca distintiva da JS, mas não é exclusivo dela, porque ocorre também noutras ciliopatias [32].

1.2. Descrição sindrómica comum a todos os tipos

A JS é uma classe de perturbações do neurodesenvolvimento unidas por um traço obrigatório, o MTS, e por um núcleo neurológico comum: hipotonia neonatal que evolui para ataxia, atraso do desenvolvimento com défice cognitivo de grau variável, alterações oculomotoras (sobretudo apraxia oculomotora e nistagmo) e alteração do controlo respiratório no lactente [3, 15]. O padrão respiratório, com hiperpneia ou taquipneia alternando com apneia, melhora com a idade e desaparece em regra por volta dos 6 meses [15]. O diagnóstico assenta na tríade de hipotonia, ataxia e atraso do desenvolvimento com o MTS na RM, e é confirmado pela identificação de variantes bialélicas num gene da JS (ou hemizigóticas em OFD1); os critérios e o algoritmo estão na secção 5 [1, 3, 32].

A face é reconhecível sobretudo com a idade. Maria e colaboradores descreveram em 1999 a cabeça grande, a fronte proeminente, as sobrancelhas altas e arredondadas, o epicanto, a ptose ocasional, o nariz arrebitado com narinas visíveis e a boca aberta, de contorno oval no lactente e depois romboide e triangular, com protrusão e movimentos rítmicos da língua; Braddock e colaboradores, em 34 doentes, mostraram que o fenótipo facial se torna mais distinto com o crescimento [6]. A ausência de decussação dos pedúnculos cerebelosos superiores foi documentada por imagem de difusão em 6 de 6 doentes com mais de 30 meses e em nenhum abaixo dessa idade (Spampinato 2008) [6].

Sobre este núcleo, cada doente pode acumular manifestações de outros órgãos ciliados, cuja combinação define as classificações clínicas (secção 1.5). Na coorte da UW de 532 doentes, a distrofia retiniana estava presente em 99 de 329 com informação (30%), a doença renal em 102 de 407 (25%), o coloboma em 56 de 330 (17%), a polidactilia em 56 de 387 (15%), a fibrose hepática em 50 de 362 (14%) e o encefalocelo em 29 de 386 (8%) [16]. As características associam-se entre si: fibrose hepática com coloboma (odds ratio, OR, 6,5; intervalo de confiança a 95%, IC95%, 3,2–13,4), retina com rim (OR 3,0; IC95% 1,7–5,2), fígado com rim (OR 3,0; IC95% 1,6–5,5) e polidactilia com encefalocelo (OR 2,8; IC95% 1,03–7,8), mas sem formar grupos estanques [16]. Numa série pré-molecular de 50 doentes (Pellegrino 1997), a polidactilia surgia em 8%, os colobomas em 4% e os quistos renais em 2%, o que ilustra o subregisto das formas multissistémicas antes da RM sistemática e das coortes de referência [6]. Achados como a dismorfia facial, a polidactilia pós-axial, os colobomas, o encefalocelo, as anomalias da migração neuronal, a doença de Hirschsprung (3 de cerca de 200 doentes na série dos autores), as cardiopatias congénitas e os defeitos de lateralidade podem surgir em qualquer subgrupo [15]. O desfecho cognitivo também mudou de leitura: na era pré-molecular, Fennell e colaboradores encontraram só 3 de 40 crianças em nível limítrofe e as restantes com défice grave, enquanto as coortes atuais incluem doentes com cognição normal, sobretudo nos genes do extremo ligeiro (secção 3.3) [6, 22].

1.3. Marcos da descoberta molecular

O primeiro defeito molecular associado à JS foi a deleção homozigótica do gene NPHP1 (2q13), identificada em 2004 por Parisi e colaboradores em dois irmãos com JS ligeira, num rastreio de 25 doentes com JS e envolvimento renal ou retiniano; um doente com nefronoftise juvenil e a mesma deleção, usado como controlo, tinha um MTS ligeiro e inteligência limítrofe [34]. No mesmo ano, dois grupos identificaram AHI1, que codifica a jouberina, uma proteína com sete repetições WD40 e um domínio SH3: Ferland e colaboradores descreveram três variantes deletérias no locus JBTS3 e mostraram a expressão do gene em neurónios cujos axónios decussam [35], e Dixon-Salazar e colaboradores descreveram três famílias consanguíneas, algumas com polimicrogiria cortical [36].

Em 2006, CEP290 (nefrocistina-6) foi associado simultaneamente à nefronoftise com JS [37] e a formas pleiotrópicas de JS com envolvimento neurológico, retiniano e renal [38]; a localização centrossomal e ciliar da proteína ligou a JS ao grupo das ciliopatias. Seguiram-se RPGRIP1L, um interator da nefrocistina-4 [39], TMEM67 (meckelina) e CC2D2A, e em 2009 INPP5E e OFD1, este último responsável pela forma ligada ao X [1, 40]. Em 2010, TMEM216 foi associado à JS e à síndrome de Meckel-Gruber [41] e identificado como causa da JBTS2 em judeus asquenazes [20]. Em 2011, TMEM237 foi descrito como gene de uma forma relacionada da JS e componente da zona de transição ciliar [42], e em 2012 a população franco-canadiana do Baixo São Lourenço revelou C5ORF42 (CPLANE1) e TMEM231 [30, 43]. A revisão de 2013 da Lancet Neurology contava 21 genes [44]; o consenso de 2020 listava 38 genes na sua tabela principal [3], e o GeneReviews de 2025, revisto em 2026, ultrapassa os 40, com CEP83 acrescentado em fevereiro de 2026 [1, 45].

1.4. Nomenclatura e reclassificações

Antes da era molecular, foram propostos subtipos clínicos com base no envolvimento de outros órgãos: a síndrome cerebelo-óculo-renal (CORS), a síndrome de Arima (JS com retinopatia e rins displásicos quísticos), a síndrome COACH (acrónimo inglês de hipoplasia do vermis cerebeloso, oligofrenia, ataxia congénita, coloboma ocular e fibrose hepática), a síndrome de Varadi-Papp (JS com características oro-facio-digitais) e a JS «pura» ou clássica [1, 32]. Satran, Pierpont e Dobyns propuseram em 1999 que as síndromes de Arima, Senior-Løken e COACH constituíam formas de JS com displasia retiniana e rins displásicos quísticos, mais do que simples variantes [32]. O termo coletivo «Joubert syndrome and related disorders» (JSRD) agrupou estas formas [15]. A extrema heterogeneidade genética, a ausência de correspondência nítida entre subtipos e genes e a idade de início variável das manifestações extraneurológicas levaram à prática atual de designar todas estas formas como «síndrome de Joubert», reservando a descrição do envolvimento de órgãos para o fenótipo individual [1, 16]. O consenso de 2020 inclui sob a JS todos os indivíduos com MTS, incluindo os rotulados como JSRD, síndromes cerebelorrenais, JS com envolvimento renal e JS com características OFD, e salienta que só uma minoria tem envolvimento cerebral isolado [3]; na coorte de 532 indivíduos da Universidade de Washington (UW), apenas 34% tinham «JS pura» [16].

O Orphanet conserva uma classificação hierárquica: ORPHA:140874 é a entidade-mãe, definida como grupo de síndromes de atraso do desenvolvimento e anomalias congénitas múltiplas cuja característica obrigatória é o MTS, e os subtipos ORPHA:475 (isolada), 2318 (oculorrenal), 1454 (hepática, COACH), 2754 (oro-facio-digital), 220493 (ocular), 220497 (renal) e 397715 (com displasia torácica asfixiante de Jeune) [2, 8–11]. A classificação dos subtipos depende da idade, porque a doença renal ou hepática pode surgir anos depois do diagnóstico neurológico, e os registos de casos por subtipo subestimam a frequência real das formas multissistémicas.

1.5. Classificações clínicas e genéticas

A JS foi classificada de oito maneiras desde 1992, com bases diferentes (fenótipo, gene ou mecanismo) e estados de uso distintos. A tabela reúne-as com a fonte de cada uma.

A classificação de 2010 é a mais usada e foi proposta explicitamente para substituir os epónimos por um esquema clínico-genético prático, assente no órgão principal atingido e nas correlações génicas conhecidas [15]. A tabela transcreve os critérios do artigo original.

Fonte: [15]. No subgrupo JS-OFD, a polidactilia é em regra mesoaxial com metacarpo em Y, há frénulos orais múltiplos e podem existir hamartoma hipotalâmico ou ausência congénita da hipófise; o CC2D2A tinha já em 2010 um espetro amplo, sem subgrupo preferencial [15]. Romani e colaboradores expressaram os seis subgrupos como uma matriz fenotípica: a retinopatia é obrigatória nas formas ocular e oculorrenal e nunca descrita nas restantes; o rim é obrigatório nas formas renal e oculorrenal, possível na hepática e raro na OFD; o fígado é obrigatório na forma hepática e raro na oculorrenal; o coloboma é possível na forma pura e na hepática; a polidactilia é possível na forma pura e na OFD; as alterações orofaciais só ocorrem na OFD; e o défice intelectual é possível na forma pura e na OFD e obrigatório nas restantes [22].

O teste empírico na coorte da UW mostrou os limites desta classificação: só 68 de 201 indivíduos (33,8%) com informação completa sobre as seis características tinham JS pura, as características associavam-se sem formar subgrupos estanques e as correlações com o gene eram probabilísticas [16]. Por isso o consenso de 2020 e o GeneReviews preferem uma designação única, com a descrição do envolvimento de órgãos no doente concreto, e reservam os subgrupos para comunicação e codificação [1, 3]. A classificação por subgrupo é também dependente da idade: um doente classificado como «puro» na infância pode desenvolver nefronoftise na segunda década, e na série de Romani a doença renal futura só podia ser excluída com segurança no doente adulto [22].

O Orphanet traduziu os seis subgrupos em códigos e acrescentou um sétimo, a JS com distrofia torácica asfixiante de Jeune. As listas de genes do Orphanet resultam do mapeamento de publicações para cada código e não de associações estatísticas, e por isso divergem das listas do consenso de 2020 usadas na secção 0.1.

Fontes: [8–14, 21]. Os números de casos são contagens de doentes rotulados com cada código e não frequências do envolvimento de órgãos na JS. Além destas classificações, a interpretação mecanicista da JS agrupa os genes em módulos proteicos da zona de transição (o complexo MKS ou «tectonic-like», com TCTN1–3, B9D1, B9D2, MKS1, TMEM216, TMEM67, CC2D2A, CEP290, TMEM231, TMEM237 e TMEM107, e o módulo NPHP), o que explica o espetro Joubert-Meckel mas não constitui uma classificação clínica [21, 49, 50]. A fronteira com a síndrome acrocaloso é nosológica: a JBTS12 (KIF7) partilha o número OMIM 200990 com a síndrome acrocaloso, que o Orphanet mantém como entidade separada (ORPHA:36) [5, 51].

1.6. Definição das entidades do âmbito

A JS isolada (ORPHA:475; OMIM 213300 com mapeamento exato e 34 outras entradas JBTS, na versão de dados de junho de 2026) é definida pelo Orphanet como ataxia cerebelosa congénita AR com malformação do tronco cerebral e agenesia ou hipoplasia do vermis, que se traduz por padrão respiratório anormal, nistagmo, hipotonia, ataxia e atraso motor [8].

A JS com defeito oculorrenal (ORPHA:2318; OMIM 243910, correspondente à antiga CORS ou síndrome de Arima) acrescenta às manifestações neurológicas uma doença renal (nefronoftise ou displasia quística) e uma doença ocular (distrofia retiniana ou coloboma) [9]. O Orphanet mantém ainda dois subtipos parciais, a JS com anomalia ocular (ORPHA:220493) e a JS com defeito renal (ORPHA:220497) [2].

A JS com defeito hepático, ou síndrome COACH (ORPHA:1454; OMIM 216360, 619111 e 619113), é um subtipo com fibrose hepática congénita [10]; é descrita como fenótipo intermédio entre a síndrome de Meckel-Gruber e a JS, «essencialmente JS com fibrose hepática» [33]. TMEM67 é a causa principal, seguido de CC2D2A e RPGRIP1L [17, 52].

A JS com defeito oro-facio-digital (ORPHA:2754; síndrome oro-facio-digital tipo VI, OFD VI, ou síndrome de Varadi-Papp; OMIM 277170) associa à JS anomalias orofaciais (hamartomas e lobulações linguais, freios orais acessórios) e polidactilia, frequentemente mesoaxial com metacarpo central em Y [11, 47]. Na classificação simplificada de Bruel e colaboradores, o tipo VI define-se por polidactilia mesoaxial, hipoplasia do vermis e MTS [47].

A JS com displasia torácica asfixiante (ORPHA:397715; fenótipo Joubert-Jeune) combina o MTS com costelas curtas e tórax estreito, e associa-se a CSPP1 (OMIM 615636) e a KIAA0586 (OMIM 616546, displasia torácica de costelas curtas tipo 14 com polidactilia) [2, 3]. Outros genes com displasia esquelética são CEP120, IFT172, C2CD3 e KIF7 [1], e em 2025 foram descritos três probandos com JS e envolvimento esquelético por variantes bialélicas do gene não codificante RNU4ATAC [53].

A JS ligada ao X (JBTS10; OMIM 300804) resulta de variantes hemizigóticas de OFD1 em rapazes e cursa com encefalocelo, características OFD e infeções sinopulmonares do tipo discinesia ciliar primária [1, 40].

A JS tipo 27 (JBTS27; OMIM 617120; gene B9D1, 17p11.2; linha agrupada neste artigo) foi definida por Romani e colaboradores em 2014, que identificaram variantes bialélicas de B9D1 em dois doentes não aparentados, num rastreio de 260 doentes com JS; ambos tinham JS pura, sem envolvimento retiniano, renal, hepático ou esquelético [22, 54]. O Orphanet classifica-a como JS isolada (ORPHA:475), e o mesmo gene causa a síndrome de Meckel 9 (OMIM 614209, de atribuição provisória) [8, 28]. O aprofundamento está na secção 2.9 e o caso na secção 10.2.

As formas hepáticas têm hoje três entradas OMIM: COACH1 (216360, TMEM67), COACH2 (619111, CC2D2A) e COACH3 (619113, RPGRIP1L, provisória, baseada num único doente) [10, 55, 56].

Ficam fora do âmbito, e são tratadas como diagnóstico diferencial ou doença alélica, a síndrome de Meckel-Gruber, a nefronoftise isolada, a síndrome de Senior-Løken sem MTS, a displasia torácica de Jeune isolada, a OFD tipo I e a discinesia ciliar primária. A síndrome de Bardet-Biedl, a amaurose congénita de Leber por CEP290 (LCA10) e as respetivas terapias, a malformação de Dandy-Walker e a doença poliquística renal autossómica recessiva (DPRAR), diferencial renal da JS, entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O cílio primário e a zona de transição

As ciliopatias são doenças causadas por variantes em genes que afetam a estrutura ou a função ciliar. Os cílios dividem-se em móveis e primários (não móveis); a maioria das células tem um único cílio primário, que funciona como organelo sensorial e coordena vias de sinalização envolvidas na motilidade, no citoesqueleto, na divisão e na diferenciação celulares, bem como na quebra da simetria embrionária, nomeadamente as vias sonic hedgehog (SHH) e Wnt [33]. As manifestações nucleares das ciliopatias incluem a degeneração retiniana, a doença renal e respiratória, as malformações cerebrais, o situs inversus e a infertilidade, e as manifestações adicionais incluem a fibrocistose hepática congénita, a diabetes, a polidactilia, a obesidade e as displasias esqueléticas [33].

A maioria das proteínas implicadas na JS localiza-se na zona de transição ciliar, na base do cílio, ou no corpo basal e no centrossoma [38, 42]. A jouberina, codificada por AHI1, tem sete repetições WD40 e um domínio SH3 [36] e é expressa em neurónios que originam axónios decussantes, como os do feixe corticospinal e dos pedúnculos cerebelosos superiores, o que relaciona a sua perda com a falta de decussação observada na JS [35]. A CEP290 (nefrocistina-6) localiza-se no centrossoma, no núcleo e no cílio de ligação dos fotorrecetores e interage com o fator de transcrição ATF4; a sua redução no peixe-zebra recapitula os fenótipos renal, retiniano e cerebeloso [37]. A TMEM237 é uma proteína da zona de transição cuja perda causa ciliogénese defeituosa e desregulação da via Wnt, e interage funcionalmente com NPHP4, RPGRIP1L, TMEM216, B9D1 e B9D2, o que mostra que vários produtos de genes da JS e da síndrome de Meckel atuam no mesmo módulo proteico [42]. A RPGRIP1L é uma proteína do corpo basal que interage com a nefrocistina-4 [39]. A INPP5E é uma fosfatase de fosfoinositídeos, o que coloca a JS por INPP5E também no grupo dos erros inatos da fosforilação dos fosfoinositídeos [57], e a KIF7 é uma cinesina do tráfego intracelular partilhada com a síndrome acrocaloso [58].

No sistema nervoso central (SNC), a ausência de decussação dos pedúnculos cerebelosos superiores, demonstrável por imagem de tensor de difusão (DTI), está presente na maioria dos doentes [1, 3]. No rim, a perda de função ciliar produz um contínuo que vai da displasia quística à nefronoftise; em biópsias e células renais de doentes com JS por CEP290, e no ratinho gene-trap Cep290, os cílios primários são anormalmente alongados [59]. No fígado, a anomalia da remodelação da placa ductal biliar origina a fibrose hepática congénita [1]. Na retina, a localização da CEP290 no cílio de ligação dos fotorrecetores relaciona a disfunção ciliar com a distrofia retiniana [37].

2.2. Arquitetura genética

A JS tem uma heterogeneidade genética extrema. Variantes bialélicas (ou hemizigóticas, no caso de OFD1) são identificadas em 50–92% dos indivíduos, conforme a coorte, o método e os critérios usados, e nenhum gene ou variante predomina em populações não fundadoras [3]. Na coorte da UW analisada por um painel de 27 genes com sondas de inversão molecular (MIP), as variantes causais presumidas foram encontradas em 62% das famílias, com 253 variantes diferentes em 23 genes [16]. Cinco a seis genes (AHI1, CC2D2A, CEP290, CPLANE1, KIAA0586 e TMEM67) explicam 40–70% das famílias com diagnóstico nas duas coortes sobrepostas da UW e dos National Institutes of Health (NIH) [3]. A tabela seguinte reúne a Tabela 1 do consenso de 2020, construída sobre 572 famílias da UW, e os genes acrescentados pelo GeneReviews até 2026; as setas indicam associação forte (⇈), fraca (↑) ou negativa fraca (↓) com envolvimento retiniano, renal e hepático, e os estudos não têm poder estatístico para os genes raros.

Fontes da tabela: [1, 3, 53]. Os traços «—» nas colunas de órgão das linhas acrescentadas pelo GeneReviews significam que a associação não foi avaliada no consenso de 2020.

O consenso de 2020 excluiu da lista, por evidência insuficiente, TTC21B (sem variantes bialélicas em JS à data; a JBTS11 do OMIM assenta em heterozigotia, e o primeiro caso bialélico foi publicado em 2026, secção 2.4), ZNF423 (uma família com JS possível), CLUAP1, EXOC8 e POC1B (uma família cada), CELSR2 (uma família em cada um de dois artigos), CEP164 (uma família com JS) e INTU (imagem insuficiente) [3]. A Tabela 1 do GeneReviews tem 42 genes, enquanto a lista do resumo inicial do mesmo texto tem cerca de 35; a diferença corresponde a genes acrescentados nas revisões (ARL3, ARMC9, CEP83, FAM149B1, HYLS1, IFT74, KIAA0753, NPHP4, PIBF1, SUFU, TOGARAM1, TXNDC15) [1]. Em 2025, uma coorte turca de 28 famílias propôs NPHP4 como gene candidato com base numa variante de significado incerto (VUS) [60].

2.3. Classificação genética: a série OMIM JBTS1–JBTS40

A numeração OMIM atribui um tipo JBTS a cada gene com base molecular publicada. Em outubro de 2026, a série fenotípica PS213300 tinha 43 entradas, todas com base molecular conhecida: JBTS1 a JBTS40 sem a JBTS11, que está incluída na entrada da nefronoftise 12, e as entradas das doenças alélicas que partilham número com um tipo JBTS [5, 6]. A tabela reúne o gene, os números OMIM, a citobanda, a herança, a fração da JS e os traços distintivos de cada tipo. A coluna de frequência combina a classe do GeneReviews (fração de toda a JS) com a proporção das famílias da coorte dos NIH (86 famílias, painel e exoma); os valores dos NIH estão enviesados para doença hepatorrenal (secção 2.5).

Fontes: [1, 3, 5–7, 16, 21, 22, 48, 61, 62]. O travessão na coluna dos NIH significa que o gene não foi encontrado nas famílias resolvidas dessa coorte.

Quatro pontos da numeração exigem leitura cuidada. Primeiro, a JBTS11 (TTC21B) não figura na lista da série porque está incluída na entrada 613820 (nefronoftise 12): Davis e colaboradores identificaram em 2011 a variante hipomórfica homozigótica p.(Pro209Leu) em duas famílias consanguíneas com nefronoftise 12, uma portuguesa e outra egípcia, e encontraram alelos heterozigóticos funcionalmente patogénicos em cerca de 5% de toda a coorte de ciliopatias, incluindo três doentes com JS, sem detalhe clínico; a JBTS11 assentava portanto em heterozigotia e numa hipótese de carga mutacional [7]. Esta é a razão pela qual o consenso de 2020 excluiu TTC21B da lista de genes da JS [3]; em 2026 foi publicado o primeiro doente com JS e variantes bialélicas de TTC21B (secção 2.4) [63]. Segundo, a JBTS29 (TMEM107) partilha o número 617562 com a síndrome de Meckel 13, e a JBTS34 (B9D2) partilha o 614175 com a síndrome de Meckel 10; o Orphanet coloca estes dois números apenas no código da síndrome de Meckel (ORPHA:564), o que é uma lacuna de mapeamento e não uma diferença nosológica [5, 64]. Terceiro, a JBTS31 (CEP120, 617761) é distinta da distrofia torácica de costelas curtas 13 (SRTD13, 616300) causada pelo mesmo gene [5, 21]. Quarto, as designações provisórias («?») da JBTS29 e da JBTS38 indicam que a relação gene-fenótipo ainda assenta em poucas famílias [5]. A entrada-mãe regista também uma possível associação com PDPR, que o OMIM descreve apenas como possível (variante 617835.0001) [6].

2.4. Genes associados à JS sem número JBTS

Vários genes com variantes bialélicas em doentes com MTS não têm número JBTS no OMIM, quer porque a evidência assenta em poucas famílias, quer porque a JS é uma manifestação de uma ciliopatia mais ampla com outro número. O Orphanet e o GeneReviews incluem alguns deles nas listas de genes da JS, e os painéis diagnósticos devem cobri-los.

O caso de TTC21B ilustra a mobilidade destas listas: em 2026, um doente homozigótico para a variante fundadora hipomórfica p.(Pro209Leu), a mesma das famílias portuguesa e egípcia com nefronoftise 12, tinha características neurológicas e neurorradiológicas típicas de JS, displasia renal ligeira e distrofia retiniana, e foi apresentado como o primeiro caso de JS com variantes bialélicas de TTC21B confirmadas molecularmente [7, 63]. É um relato de caso isolado; a reinclusão de TTC21B na lista de genes da JS depende de mais famílias.

2.5. Frequência relativa por gene nas grandes coortes

As frequências por gene variam com a população, o método e o denominador, e não podem ser comparadas diretamente entre coortes. A tabela reúne as seis coortes com dados publicados.

Fontes: [16, 22, 23, 48, 60, 77]. Na UW, a causa presumida (pelo menos duas variantes raras deletérias no mesmo gene) foi encontrada em 232 de 375 famílias (62%), em 77% das famílias consanguíneas e em 76% das multiplex; cinco genes explicavam cada um cerca de 6–9% da JS, três cerca de 3% cada, seis cerca de 1–2% e os restantes nove uma ou duas famílias cada; nenhuma família foi resolvida em CEP41, TMEM138, TMEM231 e ZNF423, e KIAA0586 não estava no painel [16]. Nos NIH, o painel resolveu 39 de 85 famílias (46%) e o exoma elevou o rendimento para 81 de 86 (94%); seis genes (TMEM67, C5orf42, CC2D2A, CEP290, AHI1 e KIAA0586) explicavam dois terços das famílias, e os autores reconhecem que o recrutamento pela fundação de doentes e a avaliação hepatorrenal enriqueceram a proporção de TMEM67 [48]. Numa série iraniana de 21 casos com variantes em 14 genes, AHI1 foi o mais frequente (3 casos), seguido de KIAA0586, CSPP1, KIAA0556, CC2D2A e TMEM67, mas 12 dos 21 tinham apenas VUS, o que impede ler a série como rendimento diagnóstico [78]. Na estimativa da UW a partir de 625 famílias, a disfunção de TMEM218 explica 0,16% da JS, e até 30% das JS ficam sem causa identificada, conforme a coorte, o método e os critérios [61]. A coorte populacional italiana publicada em 2020 não apresenta a distribuição por gene nas fontes consultadas. Na coorte francesa do centro de referência de malformações e doenças congénitas do cerebelo (409 sujeitos, 371 nascidos e 38 fetos, 2008–2021), seis genes explicavam 207 sujeitos, 51% da coorte e 69% dos diagnósticos moleculares: CC2D2A (54; 13%), CPLANE1 (51; 12%), AHI1 (37; 9%), CEP290 (27; 7%), KIAA0586 (19; 5%) e TMEM67 (19; 5%); as percentagens referem-se ao total da coorte, incluindo os sujeitos sem diagnóstico, e o rendimento global foi de cerca de 70% com um painel de 38 genes complementado por exoma em trio [23]. Ao contrário da coorte dos NIH, enriquecida em doença hepatorrenal e com TMEM67 em primeiro lugar, a coorte francesa coloca CC2D2A à frente. O PNDS conta 46 genes em 2021, 36 na série OMIM PS213300 e 10 fora dela (C2CD3, CCDC28B, CEP164, EXOC8, HYLS1, IFT172, KIAA0753, POC1B, TMEM218 e TTC21B), alguns dos quais o consenso de 2020 excluiu por evidência insuficiente (secção 2.4) [3, 23].

Os tipos de variante também diferem por gene: em CEP290, CSPP1 e CPLANE1 predominam duas variantes truncantes; em CC2D2A e TMEM67 há pelo menos uma de sentido trocado; em TMEM216 e INPP5E predominam duas de sentido trocado; e os cinco doentes da UW com NPHP1 tinham todos a deleção homozigótica, sem variantes pontuais causais [16]. Entre as variantes recorrentes na UW estavam TMEM216 p.(Arg73Leu) em famílias asquenazes, CPLANE1 p.(Gly2663AlafsTer40) e p.(Trp2593Ter) em seis famílias sauditas, CC2D2A p.(Pro1122Ser) em três famílias sauditas, uma combinação de duas variantes de CSPP1 em três famílias brasileiras não aparentadas e CEP290 p.(Gly1890Ter) em dez famílias de três continentes, provável ponto quente mutacional [16].

2.6. Padrão de herança

A JS é AR na quase totalidade dos casos. A forma por OFD1 é recessiva ligada ao X (XLR) e afeta sobretudo rapazes, embora tenha sido descrita uma rapariga com variante de OFD1 em mosaico [1, 79]. SUFU tem uma forma AR, com JS ligeira e traços craniofaciais, e uma forma por variantes monoalélicas (haploinsuficiência) com apraxia oculomotora, traços ligeiros de JS e macrocefalia, no extremo ligeiro do espetro; a sobreposição com a síndrome do carcinoma basocelular nevoide relacionada com SUFU e com o risco tumoral não está esclarecida [1, 4]. Foi descrita raramente uma herança dominante com variantes em SLC30A7 e ZNF423, sobre a qual o GeneReviews da nefronoftise considera necessária mais evidência [17]. No caso de ZNF423, o OMIM regista as designações AD e AR para a JBTS19 e dois submissores do GenCC têm entradas AD, enquanto o painel de peritos do ClinGen curou a ciliopatia por ZNF423 como AR, com evidência moderada (2024) [5, 21]. O gene ARL3 tem dois modos de herança com fenótipos distintos: a JBTS35 é AR, por substituições bialélicas do resíduo Arg149 que abolem a interação com o fator de troca ARL13B, e a retinite pigmentosa 83 é AD, pela variante de novo recorrente p.(Tyr90Cys) [21, 80]. Nestes genes, e em SUFU, um progenitor heterozigótico pode ter um fenótipo próprio, o que altera a avaliação dos pais (secção 8.1) [21, 81].

A herança oligogénica foi proposta nas ciliopatias, mas não está demonstrada na JS. No estudo sistemático da UW, 65% dos indivíduos tinham uma causa recessiva; 4,9% eram candidatos a di- ou oligogenia por terem variantes heterozigóticas em dois ou mais genes, proporção sem diferença significativa em relação aos controlos (4,2–8%; p=0,66–0,21); a probabilidade de acumular variantes raras deletérias em dois genes JBTS, estimada no ExAC, era de 9,3%; nenhum irmão não afetado tinha as mesmas variantes bialélicas do probando; e 60% dos indivíduos que partilhavam as mesmas variantes causais tinham fenótipos discordantes [82]. Por isso, o consenso de 2020 recomenda não aconselhar clinicamente sobre herança oligogénica [3], ao contrário do modelo oligogénico proposto na revisão de 2013 [44].

2.7. Espetro de variantes e normalização da nomenclatura

Os genes da JS apresentam variantes truncantes (sem sentido, com desvio do quadro de leitura e de splicing), variantes de sentido trocado, deleções de um ou vários exões e variantes intrónicas profundas. Na coorte da UW foram identificadas 253 variantes diferentes [16] e no estudo dos NIH 126 variantes únicas potencialmente patogénicas em 20 genes, 27 das quais novas [48]. A tabela seguinte normaliza as variantes de referência deste artigo segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) e o transcrito MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) Select indicado pelo ClinVar.

Fontes: [3, 18, 20, 26, 42, 83, 84].

A variante de TMEM216 é publicada com duas numerações porque o transcrito usado em 2010 (NM_016499.6) começa num codão de iniciação diferente do transcrito MANE atual; o próprio ClinVar refere «p.Arg73Leu (também chamada p.Arg12Leu)» [20, 26]. A variante AHI1 p.(Arg830Trp) foi encontrada em dois doentes da coorte neerlandesa de 2008 e interpretada como possível alelo de baixa penetrância [18]; a sua classificação atual como benigna no ClinVar implica que não deve contar como segundo alelo nem sustentar o diagnóstico [26].

Outras variantes publicadas, citadas com a notação dos autores porque os resumos não indicam o transcrito, são as franco-canadianas de CPLANE1 c.4006C>T p.(Arg1336Trp), c.4690G>A p.(Ala1564Thr) e c.7400+1G>A (recorrentes em indivíduos não aparentados) e c.6407del p.(Pro2136HisfsTer31), c.4804C>T p.(Arg1602Ter) e c.7477C>T p.(Arg2493Ter) (únicas), todas ausentes em 477 controlos franco-canadianos [30]; as de TMEM231 c.12T>A p.(Tyr4Ter) e c.625G>A p.(Asp209Asn), em três indivíduos de duas famílias franco-canadianas e ausentes em 385 controlos [43]; as de KIAA0753 p.(Arg257Gly) e c.2359-1G>C, esta última com ativação de um aceitador críptico no exão 16 e deleção de três aminoácidos [85]; as sauditas KIF7 c.2992C>T p.(Gln998Ter), CEP104 c.489+1G>A e TMEM237 c.869+1G>A em homozigotia [86]; a variante de CEP83 NM_016122.3:c.-278dup na região 5' não traduzida [45]; as variantes de RNU4ATAC n.16G>A, n.51G>A, n.13C>T e n.30G>A [53]; e as de KIAA0586 c.2353C>T (sem sentido, exão 18) e c.3990+3186G>A (intrónica profunda, intrão 28, ativa um exão críptico) [87].

2.8. Tipos principais: aprofundamento e correlações genótipo-fenótipo

O diagnóstico molecular tem consequências na vigilância, porque alguns genes se associam a risco aumentado ou diminuído de envolvimento de órgãos, embora não permitam prever o fenótipo individual nem distinguir subtipos de forma nítida [16, 88].

As associações gene-órgão com significado estatístico nas duas coortes norte-americanas estão na tabela; os intervalos largos refletem o pequeno número de doentes por gene, e só as três primeiras linhas da UW resistem à correção de Bonferroni [16, 48].

Fontes: [16, 48]. Nos NIH, nenhum dos 22 doentes com TMEM67, dos 14 com CPLANE1 e dos 6 com KIAA0586 tinha degenerescência retiniana; entre os 26 doentes sem achados fora do SNC, CPLANE1 explicava 27%, CC2D2A 17% e KIAA0586 17% [48]. Na UW, nenhum dos 55 doentes com convulsões tinha CEP290 [16].

JBTS5 (CEP290)

É um dos genes ciliares mais pleiotrópicos, com um espetro que vai da cegueira isolada (LCA10) até à malformação letal perinatal (síndrome de Meckel tipo 4) [33, 84]. Na JS associa-se fortemente à distrofia retiniana, menos fortemente à doença renal, e ao encefalocelo [3]. Na coorte renal dos NIH, todos os seis doentes com CEP290 tinham doença renal [89], e na série japonesa de 11 doentes com JS e doença renal terminal (DRT), quatro dos oito com gene identificado tinham CEP290 [90]. A degenerescência retiniana é precoce e agressiva [91]. O mesmo alelo c.5493del foi descrito em LCA, em JS e em fetos com síndrome de Meckel, o que mostra a ausência de correlação estrita entre variante e fenótipo [83]. Nos NIH, CEP290 explicava 38% dos doentes com envolvimento simultâneo do rim e da retina, e os dois únicos doentes com coloboma e degenerescência retiniana tinham CEP290 [48]. Na UW, seis dos nove doentes com CEP290 que morreram faleceram por doença renal [88], e a variante CEP290 p.(Gly1890Ter) surgiu em dez famílias de três continentes [16]. Fora da JS, CEP290 explica 6,3% da síndrome de Bardet-Biedl (BBS14) [92]. No subgrupo oculorrenal de Brancati, CEP290 explicava cerca de metade dos casos em 2010 [15].

JBTS3 (AHI1)

Associa-se a distrofia retiniana precoce e agressiva [3, 91]. Numa compilação da literatura de 2008, a retinopatia afetava cerca de 75% dos doentes com JS por AHI1 e a doença renal até 10% [18]. Na coorte turca de 2025, AHI1 foi o gene mais frequente (17,9%), com variabilidade intrafamiliar, MTS ausente em dois doentes e cognição normal num deles [60]. No subgrupo com defeito ocular de Brancati, AHI1 explicava cerca de 20% dos casos [15]; nos NIH, explicava 25% dos doentes com rim e retina atingidos [48]; e numa série iraniana de 21 casos foi o gene mais frequente [78].

JBTS6 (TMEM67) e síndrome COACH

Associa-se fortemente à fibrose hepática congénita e ao coloboma, com menor probabilidade de distrofia retiniana, e com doença renal [3, 88]. É a causa principal da síndrome COACH [17, 52]. Na coorte hepática dos NIH, a hipertensão portal (HTP) associou-se significativamente a TMEM67 (p=0,001) [93]; na coorte renal, 11 de 22 doentes com TMEM67 tinham doença renal [89]; e os doentes com TMEM67 não tinham degenerescência retiniana no estudo genético dos NIH [48]. O espetro alélico estende-se à síndrome de Meckel tipo 3, letal, e à nefronoftise tipo 11 [17]. Nos NIH, 21 de 22 doentes com TMEM67 (95%) tinham evidência de doença hepática, TMEM67 explicava 54% dos 30 doentes com coloboma e 43% das famílias com doença renal sem retinopatia; a doença hepática surgiu em 18 de 30 doentes com coloboma (60%) e em 24 de 70 sem coloboma (34%) [48, 88]. Numa série de 2009, TMEM67 estava presente em 8 de 14 famílias com JS e fibrose hepática (57%) [88], e no subgrupo hepático de Brancati em mais de 70% [15]. A síndrome COACH tem hoje três entradas OMIM. COACH1 (216360) corresponde a TMEM67. COACH2 (619111, CC2D2A) inclui uma mulher de 22 anos com agenesia do corpo caloso, hidrocefalia, coloboma, doença renal ligeira e fibrose hepática, com transplante hepático aos 10 anos, e um rapaz de 3 anos com fibrose hepática congénita, rins ecogénicos e hipertensão [55]. COACH3 (619113, RPGRIP1L, provisória) assenta num rapaz que se apresentou aos 15 meses com hipotonia, hiperpneia alternada com apneia e apraxia oculomotora, desenvolveu insuficiência renal com nefronoftise na biópsia e fibrose portal ligeira a moderada, e recebeu um transplante renal aos 6 anos; o irmão, com as mesmas variantes, precisou de transplante renal sem doença hepática clínica [56].

JBTS17 (CPLANE1, antigo C5orf42)

Associa-se a um fenótipo predominantemente neurológico, com polidactilia e características OFD. Nenhum dos 15 doentes com C5orf42 da coorte renal dos NIH tinha doença renal [89], e no estudo neerlandês de 51 casos este gene foi o mais frequente (12%), com fenótipo puramente neurológico salvo um caso com polidactilia pós-axial [77]. Os doentes com C5orf42 não tinham degenerescência retiniana na série dos NIH [48]. Foi o gene da família original de Joubert de 1969 [5, 30]. Na JS puramente neurológica, CPLANE1 explicava 13% dos doentes da UW e cerca de 29% dos dos NIH, e 27% das famílias com polidactilia pós-axial dos NIH (13 de 100 doentes de 11 famílias) [48, 88]. As variantes p.(Gly2663AlafsTer40) e p.(Trp2593Ter) em homozigotia foram encontradas em seis famílias sauditas [16].

JBTS23 (KIAA0586, TALPID3)

Foi identificado em 9 de 366 famílias da UW (cerca de 2,5%), todas no extremo ligeiro do espetro [1, 94]. Nenhum dos seis doentes com KIAA0586 da coorte renal dos NIH tinha doença renal [89], nem degenerescência retiniana na série genética [48]. O mesmo gene causa a displasia torácica de costelas curtas tipo 14 com polidactilia (OMIM 616546), integrada pelo Orphanet no subtipo Joubert-Jeune [2]. Nos NIH, KIAA0586 explicava 7% das famílias e 17% dos doentes sem achados fora do SNC; três dos oito doentes com atrofia ótica dessa coorte tinham KIAA0586 [48, 88]. O gene não estava no painel da UW de 2015, o que explica a sua ausência na comparação de frequências [16]. Em 2026 foram descritas duas variantes novas, uma delas de splicing (c.3686+3A>G), num rapaz de 9 meses com MTS e atraso global [95].

JBTS9 (CC2D2A)

É uma das causas mais comuns de JS (5–10%) e também causa a síndrome de Meckel tipo 6 [1, 33]. Uma coorte de 53 doentes com JS por CC2D2A foi publicada em 2023 [96]. Na JS puramente neurológica, CC2D2A explicava 13% dos doentes da UW e 18% dos dos NIH [88]; o espetro vai da forma pura à COACH2 [55], e a variante p.(Pro1122Ser) em homozigotia foi encontrada em três famílias sauditas [16]. Na coorte francesa foi o gene mais frequente (54 de 409 sujeitos), e o PNDS associa-o, com KIAA0586, à maioria das JS puras, embora o inclua também nos grupos com envolvimento renal, oculorrenal e hepático [23].

JBTS4 (NPHP1)

A deleção homozigótica de cerca de 290 kb, causa de cerca de 25% da nefronoftise isolada, está presente num subgrupo de doentes com JS [17, 34]. Associa-se fortemente à doença renal e de forma mais fraca à distrofia retiniana, esta de evolução mais ligeira do que com CEP290 e AHI1 [3, 91]. Nenhum dos 25 doentes neerlandeses de 2008 tinha a deleção [18]. Os cinco doentes com NPHP1 da UW tinham todos a deleção homozigótica, sem variantes pontuais causais, o que torna obrigatória a análise de CNV deste gene [16]; nos NIH, NPHP1 explicava 12,5% dos doentes com rim e retina atingidos [48]. É, com RPGRIP1L, o gene principal do subgrupo renal de Brancati [15].

JBTS10 (OFD1), forma ligada ao X

Em mulheres, OFD1 causa a OFD tipo I, dominante ligada ao X e letal na maioria dos fetos masculinos, com prevalência estimada de 1/50 000 a 1/250 000; em homens hemizigóticos causa a JBTS10, recessiva ligada ao X [33, 40, 47, 62]. Na JS por OFD1 surgem encefalocelo, características OFD e infeções sinopulmonares recorrentes [1], e na UW o encefalocelo associou-se ao gene (OR 13,1; IC95% 1,8–97,0) [16]. O GeneReviews da OFD I descreve variantes de OFD1 em homens com JS, discinesia ciliar primária e retinite pigmentosa, isoladas ou combinadas; o fenótipo OFD I completo não foi descrito em homens para além do período perinatal, e uma variante de splicing do intrão 17 causou uma síndrome malformativa letal masculina [62]. A família polaca de Budny e colaboradores (2006), com nove homens afetados por atraso do desenvolvimento, macrocefalia e problemas respiratórios, um probando de 11 anos com DI grave, obesidade e batimento ciliar desorganizado, e uma duplicação de 4 pb de OFD1 que segregava com a doença, foi descrita como síndrome alélica da OFD I e é catalogada pelo OMIM como síndrome de Simpson-Golabi-Behmel tipo 2 (SGBS2, 300209, entrada editada em 2024) [97, 98]. No entanto, Fauth e colaboradores identificaram em 2016 a variante recorrente PIGA p.(Arg412Ter) no DNA de um feto afetado da família original em que a SGBS2 tinha sido definida por mapeamento, e concluíram que PIGA é a causa da SGBS2 [62, 99]. A designação SGBS2 é por isso ambígua: a família de Budny representa uma DI ligada ao X com macrocefalia e disfunção ciliar alélica de OFD1, e não a entidade SGBS2 original.

Outros tipos com correlação descrita

RPGRIP1L. O espetro alélico vai do letal fetal (síndrome de Meckel tipo 5) à doença multissistémica (JBTS7, COACH), com associação fraca a doença renal [3, 88].

TMEM216. Partilha JBTS2, a síndrome de Meckel tipo 2 e a OFD VI [41, 47]. Nos judeus asquenazes, 13 doentes de 8 famílias eram homozigóticos para a variante fundadora [20].

INPP5E. Causa a JBTS1 (OMIM 213300) e a síndrome MORM (défice intelectual, obesidade troncular, distrofia retiniana e micropénis), de transmissão AR [1, 33]. A retinopatia associada é mais ligeira do que com CEP290 e AHI1 [91].

CSPP1. O Orphanet integra a JBTS21 (CSPP1, OMIM 615636) no subtipo com displasia torácica asfixiante de Jeune, o que justifica procurar um tórax estreito perante este gene; associa-se de forma negativa fraca à doença renal [1–3].

MKS1. Partilha a síndrome de Meckel tipo 1, a síndrome de Bardet-Biedl tipo 13 e a JBTS28 (2–5% da JS) [1, 33]. Na coorte turca, a ptose estava presente em todos os doentes com MKS1 e TCTN2 [60].

KIAA0753. Dois irmãos com JS e défice de hormona de crescimento (GH) foram descritos com variantes em heterozigotia composta [85].

CEP83. Quinze indivíduos de uma família beduína consanguínea com JS e OFD (MTS, hipoplasia do corpo caloso, atraso global sem aquisição de fala), sem envolvimento renal ou hepático, eram homozigóticos para uma duplicação na região 5' não traduzida que altera o splicing e anula a expressão, com cílios alongados; as variantes bialélicas de sentido trocado ou deleções in-frame do mesmo gene causavam previamente nefronoftise de início precoce com DRT [45].

RNU4ATAC. É um gene não codificante do spliceossoma menor, associado a displasias esqueléticas AR. A reanálise do exoma de 53 doentes italianos com JS sem variantes codificantes em genes conhecidos identificou heterozigotia composta em três probandos (5,6%), todos com MTS e sobreposição entre JS e displasia esquelética, somando-se a cinco doentes descritos antes [53].

CEP120 (JBTS31). Na série de Roosing e colaboradores, seis probandos com nove variantes tinham JS clássica ligeira em quatro casos e fenótipos fetais graves em dois, com sobreposição à displasia tectocerebelosa com encefalocelo occipital, à síndrome de Meckel, à displasia torácica de Jeune e à OFD, sem correlação entre o tipo ou a posição da variante e o fenótipo [21, 100].

TMEM107 (JBTS29) e TCTN3 (JBTS18). TMEM107 recruta proteínas de ciliopatias para subdomínios da zona de transição; a JBTS29 cursa com JS e características OFD, e o mesmo gene causa a síndrome de Meckel 13 e a OFD16, com polidactilia pós-axial, quistos linguais e DI grave [101–103]. Em TCTN3, as variantes truncantes causam a OFD IV (Mohr-Majewski), com displasia tibial, e uma variante de sentido trocado homozigótica causou JBTS18, o que sugere uma gravidade dependente do tipo de variante [21, 104].

TMEM218 (JBTS39). Em 655 famílias da UW e quatro famílias adicionais, as variantes concentravam-se no resíduo 115 (4 de 6 famílias); os doentes vivos tinham todos distrofia retiniana, da LCA à distrofia bastonetes-cones precoce, os fetos tinham encefalocelo occipital, dois doentes tinham rins poliquísticos e nenhum tinha envolvimento hepático; um feto homozigótico para p.(Arg94Ter) tinha também hipoplasia do coração esquerdo [61].

PIBF1 (JBTS33), ARL3 (JBTS35) e KIAA0753 (JBTS38). Na JBTS33, a doença renal repete-se em duas formas, o aumento quístico no lactente (homozigotia para uma inserção de 36 pb) e a atrofia com insuficiência renal (três irmãos com variante sem sentido), com atrofia ótica e sem distrofia retiniana descrita [21, 105, 106]. A JBTS35 resulta de substituições bialélicas do resíduo Arg149 de ARL3 [80]. Na JBTS38, o espetro inclui o défice de GH, a OFD XV e a SRTD21, e uma série de quatro doentes de 2022 descreveu-o como amplo e mal caracterizado [21, 107].

KIF7 (JBTS12), HYLS1 e CBY1. KIF7 foi ligado à JS numa família consanguínea por Dafinger e colaboradores e, no mesmo ano, ao hidroletalus e à síndrome acrocaloso por Putoux e colaboradores; na UW, dois de três doentes com KIF7 tinham agenesia do corpo caloso [16, 108, 109]. Em HYLS1, os doentes com hidroletalus letal tinham as duas variantes dentro da «HYLS-1 Box» conservada, ao contrário dos doentes sobreviventes com JS [21, 67, 68]. A perda de função de CBY1 reduz a ciliação e a presença ciliar de AHI1 e ARL13B em fibroblastos [65].

IFT74 (JBTS40). Causa também a síndrome de Bardet-Biedl, cuja designação passou de BBS20 para BBS22 (617119); BBS20 (619471) designa agora a forma por IFT172, ao contrário do que ainda indicam algumas fontes secundárias; os três doentes publicados com BBS por IFT74 não tinham anomalias renais [71, 110, 111].

2.9. JBTS27 (B9D1)

Gene e proteína. B9D1 (17p11.2; OMIM 614144; transcrito MANE Select NM_015681.6) codifica uma proteína de cerca de 115 aminoácidos constituída quase só pelo domínio B9. Com MKS1 e B9D2 forma o complexo B9 da zona de transição, em que a B9D2 liga a MKS1 e a B9D1 [28, 112]. A purificação por afinidade da B9d1 identificou Tmem231, Tmem17, B9d2, Tctn1, Tctn2, Mks1, Ahi1, Cc2d2a e Kctd10, e a sua redução diminuiu o recetor Sstr3 ciliar e impediu a entrada de Smoothened no cílio, o que demonstra o papel do complexo como barreira de difusão e o seu efeito na via hedgehog [28, 49]. A perda de função compromete a ciliogénese e a sinalização sonic hedgehog no cérebro, na retina, no rim, no fígado e nos membros, sem alteração bioquímica circulante mensurável [21]. O ratinho B9d1-nulo tem um fenótipo de síndrome de Meckel, com morte por volta do dia embrionário 14,5, rins quísticos com cílios curtos, malformação da placa ductal, polidactilia pré-axial (94% nos membros posteriores), dextrocardia em 44%, holoprosencefalia, microftalmia e defeitos vasculares graves [28, 112]. A JBTS27, a JBTS28 (MKS1) e a JBTS34 (B9D2) são, assim, três tipos do mesmo complexo proteico.

Doentes descritos. Romani e colaboradores rastrearam genes de ciliopatias em 260 doentes com JS seguidos no IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza e em centros colaboradores de Itália, da Tunísia e da Hungria, e encontraram variantes bialélicas em dois genes até então associados apenas à síndrome de Meckel: MKS1 em dois doentes e B9D1 noutros dois [22]. Os doentes com B9D1 eram um rapaz de 9 anos (COR363) e uma rapariga de 7 anos (COR346), ambos com JS pura: hipotonia ou ataxia, atraso do desenvolvimento, alterações oculomotoras (apraxia oculomotora ou nistagmo), dismorfias inespecíficas e MTS, sem alteração respiratória, retinopatia, coloboma, doença renal ou hepática, polidactilia, alterações orofaciais nem outros defeitos do SNC [22]. A tabela do artigo assinala DI apenas em COR363, mas o texto sugere DI nos dois [54]. Todas as variantes foram herdadas de pais heterozigóticos saudáveis, estavam ausentes das bases públicas e atingiam resíduos conservados; não houve estudos funcionais nem de células dos doentes [22, 54]. Na coorte de 260 doentes, B9D1 e MKS1 explicavam cada um menos de 1% dos casos, e não foram encontradas variantes de B9D2 [22]; nos NIH, B9D1 explicava 1% das famílias resolvidas [48].

Fontes: [22, 26–28]. A numeração «505+2T>C» de Hopp e do OMIM não coincide com o transcrito MANE, por diferença do transcrito de referência; a designação atual é c.341+2T>C [26, 27]. O ClinVar regista ainda c.467G>C p.(Arg156Pro), na mesma posição de COR363, com classificações conflituosas [26]. As duas variantes de sentido trocado com classificações conflituosas mostram que o relatório de um novo doente com JBTS27 exige reavaliação ACMG/AMP atualizada e estudo de segregação.

Extremo grave e correlação. Antes de 2014, B9D1 tinha sido descrito num único feto com síndrome de Meckel (rins quísticos displásicos, encefalocelo, membros curtos e genitais ambíguos): Hopp e colaboradores, sequenciando 31 genes em 12 linhagens de uma coorte de 46 famílias da Mayo Clinic, encontraram a variante de splicing paterna, que provoca a exclusão do exão 4, e, no outro alelo, uma deleção de novo de 1,71 Mb em 17p11 que remove todo o B9D1 e outros 18 genes; o feto herdou também da mãe a variante CEP290 p.(Arg2210Cys), e os autores sugeriram um contributo oligogénico [28, 113]. Dowdle e colaboradores não encontraram variantes patogénicas de B9D1 em 96 doentes com síndrome de Meckel não aparentados [28]. A correlação proposta por Romani é que os fetos com síndrome de Meckel têm em regra duas variantes nulas e os doentes com JS por genes do complexo B9 têm pelo menos uma variante não truncante, embora esta regra não explique toda a variabilidade [22]. O ClinGen curou B9D1 como gene de «ciliopatia» AR com evidência definitiva, o que reflete este contínuo, e atribuiu à haploinsuficiência a pontuação 30 (gene associado a fenótipo AR): um único alelo de perda de função não deve causar doença [21].

Implicações para o teste. A deleção de 1,71 Mb do feto MKS9 mostra que, perante uma variante aparentemente homozigótica de B9D1 ou uma única variante, a análise de CNV de 17p11.2 faz parte da investigação [28, 113]. Das 113 entradas patogénicas ou provavelmente patogénicas do ClinVar que incluem B9D1, uma parte corresponde a grandes CNV de 17p11.2 e não a variantes pontuais de JBTS27 [26]. O OMIM descreve uma mulher de 22 anos com deleção 17p11.2 de cerca de 4 Mb, mais distal que a habitual, com fenótipo de Smith-Magenis e de JS (hipoplasia do vermis, hipotonia, marcha atáxica e padrão respiratório anormal) [6]; as fontes consultadas não estabelecem se B9D1 está no intervalo comum da síndrome de Smith-Magenis. Não há tratamento nem vigilância específicos de B9D1: aplicam-se as recomendações gerais do consenso de 2020, porque nos dois doentes pediátricos uma doença renal futura não podia ser excluída [3, 22].

2.10. Doenças alélicas

Fontes da tabela: [1, 5, 7, 17, 21, 28, 33, 45, 47, 62, 92, 98, 99, 110, 114, 115]. A correspondência de cada tipo com as doenças alélicas e o teste discriminante está na secção 6.2.

A síndrome de Meckel-Gruber, letal, partilha com a JS a maioria dos genes: 17 genes (MKS1, TMEM67, TMEM107, TMEM216, TMEM231, CEP290, CC2D2A, RPGRIP1L, B9D1, B9D2, NPHP3, TCTN2, C5orf42, CSPP1, KIF14, TXNDC15, CEP55) explicam 50–60% dos casos [114]. Esta sobreposição justifica a visão de um espetro Joubert-Meckel, em que a síndrome de Meckel ocupa o extremo grave [3]. Os genes de nefronoftise com envolvimento neurológico (NPHP1, NPHP4, CEP290, IQCB1, TMEM67, CEP83, CEP164, IFT172, RPGRIP1L, SDCCAG8, TTC21B, ZNF423) sobrepõem-se à JS, e 10–20% das nefronoftises têm manifestações extrarrenais na apresentação ou desenvolvem-nas mais tarde [17].

2.11. Variabilidade, modificadores e penetrância

Os portadores heterozigóticos de variantes AR são assintomáticos e não têm risco de desenvolver a doença [1]. Em indivíduos homozigóticos ou heterozigóticos compostos, a penetrância do MTS é elevada, mas a expressividade é muito variável, mesmo dentro da mesma família; no estudo da UW, 60% dos indivíduos que partilhavam as mesmas variantes causais tinham fenótipos discordantes, e 38% tinham variantes adicionais em outros genes sem correlação com a gravidade [82]. A coorte turca descreveu variabilidade intrafamiliar com AHI1 [60]. O mesmo alelo CEP290 c.5493del produz LCA, JS ou síndrome de Meckel em contextos diferentes, o que sugere modificadores genéticos ainda mal identificados [83]. Indivíduos com MTS subtil ou incompleto podem ter variantes patogénicas em genes da JS, e o seu risco de envolvimento retiniano, renal ou hepático é desconhecido [3].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência e o que medem

Os números da JS provêm de um conjunto limitado de coortes, com sobreposição parcial e vieses de recrutamento distintos. A coorte da UW (Seattle, EUA) reúne mais de 600 indivíduos, com dados genéticos e clínicos de base registral e de questionário; em 2015, 532 indivíduos de 440 famílias, com colaboradores de Ribeirão Preto (Brasil), Barcelona, Turquia, Arábia Saudita e Índia, serviram de base às frequências por órgão hoje usadas [3, 16]. O protocolo de história natural dos NIH (NCT00068224, «Clinical and Molecular Investigations Into Ciliopathies», 2003–2019, 374 participantes com várias ciliopatias) avaliou diretamente cerca de 100 doentes com JS, com publicações dedicadas ao rim (n=97), ao fígado (n=100), ao olho (n=99), à neuropsicologia (n=76) e à genética (n=100); esta coorte parece enriquecida para envolvimento hepático e coloboma [3, 116]. Na Europa, existem a coorte nacional italiana (284 doentes em 2018) e a neerlandesa (25 doentes em 2008 e 51 em 2016) [18, 19, 77]. Em França, a coorte do centro de referência nacional reuniu 409 sujeitos entre 2008 e 2021 [23]. As percentagens destas coortes são proporções de doentes observados em centros de referência e não taxas populacionais; os valores da UW são frequentemente prevalências mínimas, porque dependem do que foi comunicado.

Fontes: [3, 16, 23, 89, 91, 93]. Na coorte francesa, as percentagens referem-se aos 409 sujeitos (371 nascidos e 38 fetos; 55% do sexo masculino; mediana de idade de 7,5 anos, de 3 dias a 65 anos), e a inclusão de fetos e de crianças pequenas pode subestimar as manifestações de início tardio, como a nefronoftise e a distrofia retiniana; a síntese do mesmo PNDS arredonda os valores de outra forma (distrofia retiniana 25%, doença renal 20%, fibrose hepática 12%), e este artigo usa os valores do texto principal [23].

3.2. Neuroimagem

O MTS combina uma fossa interpeduncular anormalmente profunda, pedúnculos cerebelosos superiores proeminentes, retos e espessados, e hipoplasia do vermis [1]. A displasia foliar cerebelar superior, com ausência da decussação dos pedúnculos cerebelosos superiores identificável por imagem de anisotropia fracionada, foi proposta como característica quase universal [1, 88]. No plano sagital observam-se o pedúnculo horizontalizado, o teto do quarto ventrículo elevado e o fastígio deslocado rostralmente, e no plano coronal os pedúnculos longos e espessos e uma fenda vermiana [3].

Outras anomalias cerebrais associadas ao MTS incluem o aumento dos hemisférios cerebelosos, a má rotação dos hipocampos, a ventriculomegalia, a malformação de Dandy-Walker, a disgenesia do corpo caloso, a polimicrogiria, a heterotopia, o encefalocelo occipital, as anomalias do tronco cerebral e os hamartomas hipotalâmicos, estes sobretudo com características OFD [1, 117]. A ventriculomegalia é frequente, mas a hidrocefalia com necessidade de tratamento é rara [3]. O tamanho do vermis e o eletroencefalograma (EEG) anormal associam-se à gravidade do neurodesenvolvimento, mas nenhum achado de imagem prevê de forma fiável o desfecho individual, e os achados individuais têm valor limitado para atribuir o gene [1, 3].

O PNDS francês acrescenta pormenores de imagem. No corte sagital paramediano, o espessamento e a horizontalização do pedúnculo cerebeloso superior são mais fiáveis do que no corte axial, cuja obliquidade pode simular um MTS (secção 5.2). O tronco cerebral pode ser displásico, com saliência ventral do mesencéfalo ou dorsal do bulbo, e os hemisférios cerebelosos podem ser volumosos; no andar supratentorial descrevem-se também casos de lisencefalia e de paquigiria, e no eixo hipotálamo-hipofisário a hipófise hipoplásica ou ectópica [23]. Na coorte francesa, 29% tinham outra malformação cerebral, contando anomalias minor como a ventriculomegalia ligeira; entre as imagens publicadas no PNDS, um doente de 10 anos com KIF7 tinha dilatação tetraventricular, alargamento líquido da fossa posterior e hipoplasia do tronco, e uma criança de 4 anos com CPLANE1 tinha pedúnculos apenas ligeiramente espessados e vermis não displásico [23]. As descrições neuropatológicas são escassas: agenesia do vermis de gravidade variável, núcleo denteado fragmentado, heterotopias múltiplas de núcleos cerebelosos, oliva inferior hipoplásica, anomalias do feixe trigeminal descendente, do feixe solitário e dos núcleos da coluna dorsal, e ausência quase total da decussação das vias piramidais e dos pedúnculos cerebelosos superiores; estas alterações do tronco cerebral são a explicação proposta para a disfunção do controlo respiratório [23].

3.3. Neurodesenvolvimento, motricidade e cognição

Praticamente todos os doentes têm hipotonia e atraso motor na infância, que evoluem para ataxia [3]. A hipotonia é moderadamente grave no lactente, com postura «em rã» e pouco movimento espontâneo; o Oxford Desk Reference refere que 75% aprendem a sentar-se (em média aos 19 meses) e 50% a andar (em média aos 4 anos), números sem denominador nem coorte identificados e provavelmente provenientes de séries antigas [33]. Os dados mais recentes indicam que a ataxia e a apraxia oculomotora melhoram com a maturação, que a maioria das crianças acaba por andar de forma autónoma e que um subgrupo precisa de andarilho ou cadeira de rodas [1, 3]. O PNDS francês descreve a evolução motora: no lactente, a ataxia manifesta-se por oscilações do tronco na posição sentada; de pé, a base de sustentação é alargada, sem agravamento com o encerramento dos olhos, e a marcha, por vezes de tipo ebrioso, causa quedas frequentes; os sinais cinéticos (dismetria, tremor no início do movimento) atrasam a preensão, e as crianças mais velhas são descritas como lentas e desajeitadas, com escrita difícil e trémula, dispraxia bucofacial e disartria [23]. A síndrome cerebelosa comporta-se como uma lesão fixa, e os sinais motores e oculomotores diminuem e por vezes desaparecem com a idade [23].

A cognição está afetada na maioria dos doentes, mas uma minoria tem quociente de inteligência (QI) normal [3]. Na coorte dos NIH (n=76), o QI de escala completa (FSIQ) médio foi de 64,3 ± 15,3, com a compreensão verbal menos afetada e a velocidade de processamento mais afetada, linguagem recetiva superior à expressiva na escala de comportamento adaptativo Vineland-II, e 65% com algum grau de deficiência intelectual (DI) [118]. Os doentes com EEG anormal tinham FSIQ inferior (50,7 ± 12,9; n=15) ao dos doentes com EEG normal (64,7 ± 16,3; n=39; p=0,004) [118]. Como os défices motores, visuais e de comunicação dificultam a medição, recomenda-se avaliar o FSIQ e o índice de capacidade geral (GAI) ou equivalente [1]. A produção da fala está desproporcionalmente afetada em relação à compreensão, por apraxia oro-motora quase universal [1]. Numa comparação italiana de 14 doentes com JS e 15 com outras malformações cerebelosas congénitas (6–25 anos), o perfil neuropsicológico era sobreponível e compatível com uma síndrome cerebelosa cognitivo-afetiva, com pior memória visuoespacial na JS, diferença atenuada após ajuste para o QI [119]. Numa coorte italiana de 54 doentes, a DI afetava 72%, e o perfil neuropsicológico típico mostra velocidade de processamento e capacidades visuoespaciais mais fracas, compreensão verbal relativamente preservada e fragilidade executiva, com repercussão escolar e na vida diária [23]. A linguagem oral está atrasada sobretudo na vertente expressiva, e a perturbação da linguagem escrita é frequente [23].

As convulsões têm uma prevalência mínima de 10%, sem tipo predominante, e tratam-se como nos doentes sem JS [3]. Os movimentos distónicos (caretas faciais, mordedura da língua e das bochechas, potencialmente autolesiva) são raros e não têm tratamento eficaz publicado [1, 3]. A desregulação térmica, com febres episódicas sem causa e intolerância ao calor, provém de observações não publicadas e tem prevalência desconhecida [3].

3.4. Comportamento e saúde mental

Estão descritas birras, autoagressão, perturbação do espetro do autismo (PEA), depressão, ansiedade, alucinações auditivas, labilidade emocional, desatenção, hiperatividade, estereotipias e agressividade [1, 3]. Na coorte dos NIH, o questionário parental Child Behavior Checklist (CBCL), disponível em 45 dos 76 avaliados, mostrou elevação em todas as escalas exceto a de externalização, e os problemas psiquiátricos e comportamentais foram mais frequentes do que na população geral em todas as medidas (p<0,004) [118]. Na coorte italiana de 54 doentes, 39% tinham problemas de comportamento e 7% um diagnóstico psiquiátrico (dois com perturbação de oposição e desafio e dois com perturbação bipolar) [3]. O uso de psicofármacos nos NIH foi superior ao de crianças típicas, inferior ao de outras populações com DI, e mais frequente nos doentes com FSIQ mais baixo (54,8 ± 13,2 com psicofármacos, n=20, contra 65,0 ± 17,2, n=42; p=0,022) [3, 118]. O PNDS francês sublinha que a apraxia oculomotora, que perturba o contacto visual, e a disartria podem dar a aparência de uma perturbação das competências sociais ou de traços autísticos, mas que a PEA que cumpra os critérios do DSM-5 é excecional na JS; a intolerância à frustração, a desatenção e a hiperatividade são atribuídas à desregulação emocional de origem cerebelosa [23]. Esta leitura diverge da do consenso e do GeneReviews, que incluem a PEA entre as perturbações descritas (secção 7.17).

3.5. Controlo respiratório e sono

O padrão respiratório anormal do lactente, com apneia, taquipneia ou hiperpneia que podem alternar, afeta cerca de 70% dos doentes e melhora com a idade na maioria; alguns precisam de ventilação crónica [1, 3]. A hiperventilação ocorre sem esforço respiratório, é mais evidente em vigília, intensifica-se com a estimulação e é pontuada por apneias centrais intermitentes [25]. Segundo o PNDS francês, que cita séries com 44–71% de doentes afetados, os acessos de taquipneia surgem pouco depois do nascimento, podem ultrapassar 200 ciclos por minuto sem sinais de dificuldade respiratória, sem alcalose nem alteração gasimétrica, predominam em vigília, agravam-se com o stress e são por vezes seguidos de apneia central, em regra curta e sem cianose; melhoram com a idade, podem desaparecer a partir dos 6 meses, persistem raramente na idade adulta, e a sua ausência não exclui o diagnóstico [23]. A apneia e a insuficiência respiratória são as principais causas de morte antes de um ano de idade [3, 120].

Em crianças mais velhas e adultos, sobretudo obesos, aumentam a apneia do sono central e obstrutiva, que pode agravar as manifestações neurocomportamentais e causar hipertensão pulmonar se não for tratada [1, 121]. Num estudo transversal da UW com 109 famílias, a pontuação do Pediatric Sleep Questionnaire (PSQ) foi mais alta nas crianças com JS do que nos irmãos (p<0,001); nas polissonografias (PSG) clínicas disponíveis, a perturbação respiratória do sono era grave, com índice de apneia-hipopneia (IAH) de 23 ± 15 eventos/h, predominantemente obstrutivo (IAH obstrutivo 18 ± 15 contra central 4 ± 4), e com arquitetura do sono alterada [121]. Numa coorte australiana de 21 crianças seguidas durante 16 anos, 14 fizeram PSG e 11 estudos repetidos: o espetro incluía apneia obstrutiva tratável pelos meios convencionais, a apneia central persistiu ao longo do tempo e nem todos os doentes tinham sido referenciados para avaliação do sono [122]. No Japão, uma JS foi diagnosticada aos 50 anos depois de uma PSG pedida por suspeita de apneia obstrutiva, que mostrou apneia central grave com hiperventilação episódica seguida de apneia por hipocapnia, também em vigília [123]. A doença pulmonar restritiva é rara e associa-se à displasia esquelética de tipo Jeune [3].

3.6. Função oral-motora e aparelho digestivo

A disfagia por disfunção bulbar causa sialorreia, dificuldades alimentares e aspiração com complicações respiratórias [1, 3]. Na coorte da UW, a prevalência mínima de alimentação por sonda foi de 10% (8% por gastrostomia e 2% por sonda nasogástrica) [3]. A obstipação é comum, e a associação com a doença de Hirschsprung é rara e possivelmente casual [3]. O PNDS francês coloca a obstipação crónica entre as queixas mais frequentes e descreve as perturbações bulbares da deglutição como raras, mas causadoras de má progressão ponderal e de infeções respiratórias de repetição desde o nascimento [23]. No exame da cavidade oral encontram-se a protrusão irregular e os movimentos rítmicos da língua, quistos e hamartomas linguais e freios orais acessórios [25, 32].

3.7. Olhos

O défice visual funcional resulta sobretudo da apraxia oculomotora, que dificulta a perseguição e as sacadas mesmo com acuidade preservada; o doente compensa com impulsos cefálicos (head thrusting) ou titubação horizontal da cabeça [1]. A apraxia oculomotora é característica, mas não exclusiva da JS [3]. Na coorte dos NIH (n=99), a acuidade visual pôde ser quantificada em 68 doentes e variou de 0 logMAR (20/20) a 1,5 logMAR (20/632); o estrabismo afetava 71 de 98, o nistagmo 66 de 99, a apraxia oculomotora 60 de 77, a ptose 30 de 98, o coloboma 28 de 99, a degenerescência retiniana 20 de 83 e a atrofia ótica 8 de 86; o desenvolvimento visual era atrasado e a janela ambliogénica possivelmente mais longa do que o habitual [91]. Na coorte da UW, a distrofia retiniana afetava 30% e o coloboma cerca de 17% [3, 16].

A distrofia retiniana vai da cegueira congénita do tipo LCA, com eletrorretinograma (ERG) atenuado ou extinto, até à retinite pigmentosa lentamente progressiva, com nictalopia e cegueira depois da segunda década [1]. A degenerescência é precoce e agressiva com CEP290 e AHI1 e mais ligeira com INPP5E, MKS1 e NPHP1 [91]. O coloboma e a degenerescência retiniana tendem a ser mutuamente exclusivos (coexistem em 2–3%), e o coloboma coriorretiniano associa-se a menor risco de degenerescência retiniana e maior risco de doença hepática [1, 48, 91]. Os erros refrativos (miopia e hipermetropia) e a ambliopia são comuns; a miopia elevada exige exame do fundo ocular sob dilatação para excluir descolamento e a revisão da RM para a síndrome de Poretti-Boltshauser [3]. Numa coorte indiana de 26 doentes (idade média 4,6 anos), o défice visual no melhor olho era grave em 5 de 11 com acuidade quantificável, o astigmatismo afetava 14 de 26, a hipermetropia superior a +6 dioptrias 5 de 26, a exotropia 13 e a distrofia retiniana 8 (ERG subnormal ou indetetável em 5 de 8); a reabilitação visual foi feita em 16 e a acuidade melhorou em 8 [124].

O PNDS francês descreve a sequência clínica da apraxia oculomotora: o lactente parece cego porque não inicia sacadas nem perseguição; depois surgem os impulsos cefálicos que levam os olhos ao alvo, e na criança mais velha estes são substituídos pelo encerramento palpebral e por movimentos cefálicos rápidos de menor amplitude; a apraxia sindrómica melhora menos do que a apraxia oculomotora isolada e pode associar-se a dispraxia visuoconstrutiva com impacto escolar [23]. Outras alterações oculomotoras são o nistagmo precoce, o nistagmo em báscula (see-saw), o nistagmo alternante periódico com torcicolo, o desvio oblíquo (skew deviation) bilateral e a hipometria e lentificação das sacadas; a fibrose congénita dos músculos extraoculares é rara, e no recém-nascido os movimentos oculares erráticos com sinais precoces de cegueira apontam para uma distrofia retiniana grave [23]. Na coorte francesa, a distrofia retiniana afetava 28% e o coloboma 6%. A distrofia evolui por fases longas de estagnação seguidas de degradação rápida; o fundo ocular pode ser normal ou enganador no início, o ERG faz o diagnóstico desde o início e gradua a gravidade, com atingimento escotópico e fotópico, este por vezes secundário, e a OCT mostra alterações das camadas externas da retina [23]. O coloboma é sobretudo coriorretiniano e típico abaixo da papila, sem efeito na acuidade; a extensão à mácula ou ao nervo ótico pode causar ambliopia [23].

3.8. Rim

A doença renal afeta 23–38% dos doentes segundo o GeneReviews da JS e 23–35% segundo o GeneReviews da nefronoftise [1, 17]; o consenso de 2020 refere 25–30% de doença renal fibroquística, frequentemente progressiva até à DRT [3]. A displasia quística e a nefronoftise são hoje vistas como um contínuo que varia com o estádio: no início, os rins imaturos têm múltiplos quistos de tamanho variável e lobulações fetais; na primeira ou segunda década instala-se um defeito de concentração urinária com poliúria e polidipsia (nefronoftise juvenil), que pode passar despercebido até surgirem sinais de DRT (fadiga, atraso de crescimento, anemia); na ecografia, os rins são pequenos, cicatriciais e hiperecogénicos, com quistos ocasionais na junção corticomedular [1]. A anemia é mais grave do que o esperado para a função renal [3]. Um subgrupo tem um fenótipo semelhante ao da DPRAR, com rins aumentados no período pré-natal e hipertensão arterial (HTA) precoce [3].

Na coorte prospetiva dos NIH (97 doentes de 0,6 a 36 anos), 30% tinham doença renal: nefronoftise em 31%, fenótipo sobreposto DPRAR/nefronoftise em 35%, rim multiquístico displásico unilateral em 10% e doença quística indeterminada em 24%; a HTA de início precoce surgiu em 24% dos doentes com doença renal; a ecografia renal pré-natal era normal em 72% dos que vieram a ter doença renal; e os 13 doentes com DRT atingiram-na entre os 6 e os 24 anos (média 11,3 ± 4,8) [89]. A progressão para DRT ocorre em média aos 13 anos e é a principal causa de morte depois do primeiro ano de vida segundo o GeneReviews [1]; na coorte de mortalidade da UW, a insuficiência renal causou 15 de 40 mortes (37,5%) e predominou depois dos 5 anos (9 de 16), e 6 dos 9 falecidos com CEP290 morreram de complicações renais [120]. A DRT foi registada em pelo menos 5,1% da coorte da UW (30 de 586; 24 transplantados) e em 13% dos doentes avaliados diretamente (13 de 97; 11 transplantados), e ocorre também em lactentes [3]. Numa coorte italiana de 93 doentes, a doença renal crónica (DRC), desde o defeito isolado de concentração até à DRT, estava presente em 27 (29%) no último exame; a osmolalidade urinária manteve-se estável ao longo do tempo, mesmo em idades muito precoces, e a probabilidade de DRC ultrapassava 75% quando era inferior a 600 mOsm/kg H2O [125].

O PNDS francês, com 18% de doença renal na coorte nacional, detalha os sinais laboratoriais da nefronoftise: osmolalidade da primeira urina da manhã em jejum inferior a 600 mOsm/kg H2O, com valores de 600–800 mOsm/kg H2O a repetir e a interpretar com a restante avaliação; hiperosmolalidade plasmática com hemoconcentração (proteínas plasmáticas elevadas); hiponatremia com natriurese aumentada; e acidose metabólica por perda urinária de bicarbonato [23]. Os primeiros sinais são insidiosos, com sede invulgar e ingestão noturna de água por volta dos 6 anos e enurese secundária; o atraso de crescimento, as alterações do metabolismo do cálcio e a anemia surgem mais tarde, e a ausência de edema, de hipertensão e de infeções urinárias atrasa o diagnóstico [23]. Na forma juvenil habitual, a nefronoftise começa na primeira década e chega à DRT no fim da segunda; as formas infantis e de início na adolescência são mais raras [23]. Os genes mais associados à doença renal são NPHP1, CEP290 e RPGRIP1L, e com menor frequência TMEM67, enquanto CC2D2A, CPLANE1 e KIAA0586 têm menor probabilidade de doença renal; a ecografia pré-natal prevê mal o envolvimento renal [23]. No fenótipo semelhante à DPRAR, a HTA precoce precede a descida da filtração glomerular, e a confusão com a DPRAR é possível antes e depois do nascimento; descrevem-se ainda a hipoplasia e a agenesia renais [23]. A DRT no fim da segunda década, indicada pelo PNDS, é mais tardia do que a média de 13 anos do GeneReviews e cabe no intervalo de 6–24 anos dos NIH; as três fontes descrevem populações e métodos diferentes [1, 23, 89].

3.9. Fígado

A fibrose hepática congénita resulta de uma anomalia da remodelação da placa ductal biliar; cursa com transaminases e gama-glutamiltransferase (GGT) elevadas e função de síntese preservada, ao contrário da cirrose [1, 3]. A HTP pode causar hepatomegalia, esplenomegalia, hiperesplenismo e varizes gastroesofágicas, e a hemorragia varicosa pode ser fatal [1, 3]. Na coorte dos NIH (n=100), 43% tinham envolvimento hepático (enzimas elevadas, hiperecogenicidade ou esplenomegalia) e 13 tinham HTP provável, definida pela razão entre o comprimento do baço e a altura; o grupo com HTP tinha fosfatase alcalina (FA) de 269 contra 169 U/L (p≤0,001), alanina aminotransferase (ALT) de 92 contra 42 U/L (p=0,004), aspartato aminotransferase (AST) de 77 contra 40 U/L (p=0,002), GGT de 226 contra 51 U/L (p≤0,001) e plaquetas de 229 contra 299 ×10³/µL (p=0,008); a HTP associou-se à doença renal (p=0,001), ao coloboma (p=0,02) e a TMEM67 (p=0,001) [93]. Na coorte da UW, a prevalência mínima de HTP foi de 2% (pelo menos 13 doentes: 4 com esplenomegalia, 2 com varizes esofágicas, 6 com shunt portossistémico e 3 com transplante hepático) [3]. A diferença entre os 14% de fibrose hepática da UW, os 13% de HTP dos NIH e os 2% de HTP da UW reflete definições e métodos diferentes, e não uma contradição. Os quistos hepáticos e a doença de Caroli não foram observados na JS, pelo que o risco de colangite não parece aumentado [3, 93]. Na coorte francesa, 10% tinham envolvimento hepático [23]. O PNDS descreve como apresentação mais frequente uma citólise moderada com colestase, com ecografia normal ou hepatomegalia, por vezes dismórfica e hiperecogénica, que pode manter-se estável ou evoluir para fibrose; na fibrose hepática congénita, a colestase acompanha muitas vezes a HTP, a insuficiência hepática é ausente ou mínima e dissociada da gravidade da HTP, o fígado é habitualmente hiperecogénico e de aspeto granuloso, e a RM hepática é sensível para as anomalias biliares e renais associadas [23].

3.10. Esqueleto e saúde óssea

O envolvimento esquelético afeta 13–15% dos doentes e raramente é a apresentação principal [1]. A polidactilia (8–19%; 15% na UW), uni ou bilateral, nas mãos ou nos pés, pode ser pós-axial, pré-axial ou mesoaxial [1, 3]. A escoliose neuromuscular tem uma prevalência mínima de 5% e raramente é tratada cirurgicamente [3]. A displasia torácica de costelas curtas define o fenótipo Joubert-Jeune (secção 3.12) [1]. Uma carta polaca de 2026 descreveu um rapaz de 2,5 anos com TMEM67, hipotonia grave e imobilidade, fraturas múltiplas e escore Z de densitometria (DXA) de −5,875, tratado com bisfosfonato por osteoporose secundária, e uma menina de 5 anos com variante de OFD1 em mosaico, escore Z de −2,2 e sem fraturas, com conduta conservadora; os autores sugerem vigilância da saúde óssea, com evidência de baixo nível [79]. Na coorte francesa, a polidactilia afetava 10% e o excesso de peso ou a obesidade 17%, com risco de síndrome metabólica (diabetes, HTA, dislipidemia), como noutras ciliopatias [23]. O PNDS descreve também epífises em cone nas falanges, braquidactilia ou acromelia, pés planos valgos e escoliose atribuída à hipotonia axial [23].

3.11. Outras manifestações

As endocrinopatias (diabetes insípida central, puberdade precoce, hipotiroidismo, défice de GH e pan-hipopituitarismo) afetam em conjunto 4% da coorte da UW, e mais 1–2% têm diabetes mellitus (DM) tipo 1, hipotiroidismo, síndrome do ovário poliquístico ou insuficiência ovárica, com aumento de risco incerto [3]. A cardiopatia congénita (comunicação interauricular, coartação da aorta, válvula aórtica bicúspide, estenose aórtica) afeta 1–2%, com casos raros de cardiopatia complexa [3]. Na UW, 7 de 532 doentes tinham cardiopatia congénita (prevalência mínima de 1,3%), e o consenso não recomenda rastreio cardíaco sistemático [88]. Karp e colaboradores descreveram uma criança com JS, estenose aórtica grave, válvula aórtica bicúspide e comunicação interauricular e reviram as cardiopatias das ciliopatias; continua incerto se a válvula aórtica bicúspide pertence ao espetro da JS [126, 127]. Os defeitos de lateralidade, incluindo o situs inversus, afetam menos de 1% [1]. Na coorte neerlandesa de 22 indivíduos estudados na área otorrinolaringológica (ORL), seis tinham hipoacusia de condução e três hipoacusia neurossensorial ligeira, todos com mais de 17 anos; na UW a hipoacusia afetava 3%, contra 1–2 por 1000 na população pediátrica [3]. Um subgrupo pequeno, tipicamente com JS por OFD1, tem infeções sinopulmonares frequentes compatíveis com discinesia ciliar primária (PCD), por vezes com hospitalização [1]. Um lactente japonês com JS, cardiopatia congénita, heterotaxia e polidactilia teve atelectasias repetidas e extubação difícil; a microscopia eletrónica mostrou anomalias ciliares compatíveis com PCD, e a criança morreu aos 10 meses, depois de duas cirurgias cardíacas, por insuficiência cardíaca e infeções pulmonares [128].

As características faciais descritas incluem sobrancelhas altas e arredondadas, ponte nasal larga, epicanto ligeiro, narinas antevertidas, boca aberta de forma triangular com protrusão da língua e orelhas de implantação baixa [32]; a fácies, no entanto, não é facilmente reconhecível, e a mandíbula proeminente pode apoiar o diagnóstico em crianças mais velhas [3]. O PNDS francês acrescenta a macrocefalia, a fronte alta e proeminente, o estreitamento bitemporal, a ptose e, mais raramente, o prognatismo ou a micrognatia; as manifestações orofaciais (hamartomas linguais, freios gengivais supranumerários, língua lobulada ou bífida, fenda labial ou labiopalatina) afetavam 7% da coorte francesa, e as endocrinopatias também 7%, sobretudo insuficiência somatotrófica e gonadotrófica, diabetes insípida e pan-hipopituitarismo [23].

3.12. Entidades agrupadas e formas alélicas

Síndrome COACH (JS com fibrose hepática congénita). O fenótipo junta a hipoplasia do vermis, o défice cognitivo, a ataxia, o coloboma e a fibrose hepática congénita [3, 32]. TMEM67 é a causa principal, e CC2D2A e RPGRIP1L explicam outra parte, segundo o estudo que demonstrou estes três genes em 2010 [52]; o GeneReviews da nefronoftise acrescenta CEP290 e INPP5E e estima a nefronoftise em 21–33% dos doentes com COACH [17]. O Orphanet regista oito casos e uma prevalência inferior a 1/1 000 000, número que reflete a contagem de casos rotulados e não a frequência da fibrose hepática na JS (cerca de 14%) [3, 10]. A evolução é marcada pela HTP, e foram publicados sete doentes transplantados do fígado (secção 7.5) [129].

JS com defeito oculorrenal (cerebelo-óculo-renal). Corresponde ao antigo CORS e à síndrome de Arima, com distrofia retiniana e nefronoftise ou displasia quística; os genes mais associados são CEP290, NPHP1, AHI1, TMEM67 e RPGRIP1L [3, 9]. O caso clínico da secção 10 ilustra este fenótipo [83]. O Orphanet regista 17 casos sob esta designação [9]. A reavaliação histológica de doentes com o diagnóstico de síndrome de Dekaban-Arima mostrou nefronoftise e não rim quístico displásico, o que pôs em causa a autonomia dessa entidade [15].

JS com características oro-facio-digitais (OFD VI). A OFD VI (Varadi-Papp) é AR e associa polissindactilia pré-axial dos pés, polidactilia pós-axial das mãos, metacarpo em Y com polidactilia central e anomalias cerebelosas (hipoplasia ou aplasia do vermis, MTS ou anomalia de Dandy-Walker); ocasionalmente há défice de GH, hipogonadismo hipogonadotrófico e hamartoma hipotalâmico [47]. Os genes descritos são TMEM216, TMEM231, TMEM138, TMEM107, CPLANE1 e KIAA0753, além de OFD1 [47]. O Orphanet regista duas famílias [11]. A síndrome CEP83 de 2025 (JS com OFD, hipoplasia do corpo caloso e ausência de fala, sem doença renal nem hepática) pertence a este grupo [45]. O PNDS francês descreve a polidactilia da OFD VI como sobretudo mesoaxial e aponta OFD1 e CPLANE1 como os genes mais frequentes [23].

JS com displasia torácica asfixiante (Joubert-Jeune). Associa-se a CSPP1, KIAA0586, CEP120, IFT172, C2CD3 e KIF7 [1, 2]. A displasia torácica asfixiante faz parte de um espetro de ciliopatias com sobreposição considerável com a JS e a síndrome de Meckel [130]. A doença pulmonar restritiva é a complicação a procurar [3]. O Orphanet regista oito casos ou famílias com este subtipo (ORPHA:397715), de início neonatal e prevalência inferior a 1/1 000 000, e lista apenas CSPP1 e KIAA0586; os restantes genes provêm do GeneReviews e da literatura [14]. Os três probandos com variantes de RNU4ATAC descritos em 2025 tinham MTS e displasia esquelética, e a sua identificação dependeu da reanálise de regiões não codificantes [53].

JS ligada ao X por OFD1. Afeta rapazes hemizigóticos e associa encefalocelo, características OFD (fenda palatina, freios orais, lobulações ou hamartomas linguais) e infeções sinopulmonares do tipo PCD [1, 40].

Forma monoalélica por SUFU. Situa-se no extremo ligeiro do espetro, com apraxia oculomotora, traços ligeiros de JS e macrocefalia [1, 4]. O GeneReviews da síndrome do carcinoma basocelular nevoide (NBCCS) descreve esta «perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com SUFU» como entidade geneticamente relacionada e indica que as características da NBCCS por SUFU não foram descritas nestes indivíduos [81]; na NBCCS por SUFU, o risco de meduloblastoma é de 20–33% (menos de 2% com PTCH1) e o de meningioma de 11–30% [81].

JS tipo 27 (B9D1). Os dois doentes descritos tinham JS pura e ligeira, sem envolvimento de outros órgãos à data da publicação (secção 2.9) [22].

JS com acrocaloso (KIF7). A JBTS12 partilha o número OMIM com a síndrome acrocaloso, que o Orphanet mantém como entidade própria (ORPHA:36; 38 casos publicados, prevalência inferior a 1/1 000 000, início pré-natal ou neonatal), definida por agenesia do corpo caloso, anomalias distais dos membros, anomalias craniofaciais minor e DI [5, 51].

Síndrome MORM (INPP5E). Associa défice intelectual, obesidade troncular, distrofia retiniana e micropénis [33].

3.13. História natural, doença tratada e idade adulta

As frequências acima descrevem doentes acompanhados em centros de referência, que recebem os cuidados de suporte habituais (ventilação, alimentação por sonda, diálise, transplante); não existe uma coorte de história natural sem intervenção, nem estudos que comparem estratégias de vigilância ou tratamento [3]. Os adultos estão pouco estudados, e o impacto cognitivo e funcional mantém-se ao longo da vida [1]. A idade ao diagnóstico na coorte italiana (n=223) foi de 6,67 ± 8,10 anos em média, com relação linear com a idade cronológica (r²=0,79; p<0,001), o que indica diagnóstico mais precoce nas gerações recentes [19]. As manifestações renais, hepáticas e retinianas têm início variável e podem surgir depois do diagnóstico neurológico, pelo que a ausência de envolvimento num órgão num dado momento não exclui o seu aparecimento posterior [1, 3]. O PNDS francês opõe a evolução neurológica, de lesão fixa com melhoria, à das manifestações retinianas e renais, de instalação progressiva e agravamento, e mostra na coorte nacional que a idade ao diagnóstico genético diminuiu com o ano de nascimento [23].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

Período pré-natal. A hipoplasia do vermis detetada na ecografia de rotina pode levantar a hipótese de JS, e a associação com polidactilia ou com rins aumentados, quísticos ou ecogénicos reforça-a [1, 3]. Perante uma anomalia da fossa posterior às 20 semanas, procuram-se malformações fora do SNC, incluindo a polidactilia (trissomia 13, JS) e as anomalias renais [131]. Na anamnese de uma família com suspeita de ciliopatia, contam a morte neonatal e o nado-morto (síndrome de Meckel), os rins hiperecogénicos, o encefalocelo occipital, a ventriculomegalia, a «variante de Dandy-Walker», a polidactilia e os membros e costelas curtos [33]. O MTS típico frequentemente não é detetado antes do nascimento [3]. O PNDS francês acrescenta que a ecografia do segundo trimestre pode revelar uma malformação isolada ou associada (polidactilia, encefalocelo, anomalias orofaciais, coloboma, malformações renais ou hepáticas) ou uma anomalia da fossa posterior (agenesia ou hipoplasia do vermis, alargamento líquido), que justifica RM fetal, e que o exame neuropatológico depois de uma interrupção médica da gravidez pode estabelecer o diagnóstico [23].

Período neonatal e lactente. Os sinais de alerta são a hipotonia, o padrão respiratório anormal (apneia ou taquipneia, isoladas ou alternadas), os movimentos oculares anormais (nistagmo, apraxia oculomotora) e a protrusão rítmica da língua [1, 32]. A história de ventilação episódica (hiperventilação alternada com hipoventilação) e de dificuldades de deglutição, e no exame os quistos linguais, os freios orais excessivos e a polidactilia, sugerem o diagnóstico [32]. No diagnóstico diferencial das crises de hiperventilação do lactente, a JS figura ao lado das hiperamoniemias, da síndrome de Leigh, das acidoses metabólicas e da síndrome de Rett [132]. Na investigação de nistagmo infantil, a ecografia renal procura a JS e outras ciliopatias, e uma distrofia retiniana do tipo LCA pode fazer parte de uma ciliopatia sindrómica [133, 134]. O PNDS francês fixa como sinais de alerta até aos 3 meses a hipotonia com ausência de controlo cefálico aos 3 meses e, na apraxia oculomotora congénita, a ausência transitória de fixação e de perseguição visual ou as oscilações da cabeça [23].

Infância. O atraso motor com ataxia, a apraxia oculomotora com impulsos cefálicos e a apraxia da fala levam muitas crianças a receber primeiro diagnósticos de apraxia oculomotora isolada ou de paralisia cerebral atáxica [3]. A polidactilia com hipotonia, hipoplasia do vermis e padrão respiratório episódico faz suspeitar de JS [135]. A polimicrogiria pode fazer parte do quadro [136].

Adolescência e idade adulta. A poliúria, a polidipsia, a enurese secundária, a anemia e o atraso de crescimento podem revelar a nefronoftise; numa criança ou adulto com nefronoftise e envolvimento neurológico ligeiro, a RM pode mostrar um MTS [17, 34]. A apneia do sono central inexplicada pode levar ao diagnóstico tardio, como no caso diagnosticado aos 50 anos [123]. No adulto, o PNDS propõe procurar a JS perante insuficiência renal, fibrose hepática ou distrofia retiniana com antecedentes de dificuldades escolares, atraso psicomotor, ataxia ou apraxia oculomotora [23].

Contexto familiar. A consanguinidade, os irmãos afetados e a origem em populações fundadoras (judeus asquenazes, huteritas, franco-canadianos) aumentam a probabilidade prévia, mas a ausência de história familiar não exclui a doença [1, 3].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Fontes: [1, 3, 23, 25, 120].

Em França, o centro de referência e a filière DéfiScience disponibilizam um cartão de urgência bilingue (francês e inglês) para a JS (ORPHA:475), com os contactos prioritários, o centro de referência e a associação de doentes; a lista das perturbações associadas a assinalar (equilíbrio e marcha, visão, apneias, insuficiência renal, quistos renais sem insuficiência renal, atingimento hepático, epilepsia, comportamento); a medicação em curso; dois avisos, o risco de apneia pós-operatória com vigilância de pelo menos 24 horas e a dificuldade em exprimir e descrever a dor; e uma secção sobre a comunicação (expressão oral, compreensão de instruções simples, leitura, escrita, pictogramas, francês sinalizado ou apontar), com o pedido de usar frases curtas e de ouvir quem conhece a pessoa [23].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a JS. O rastreio auditivo neonatal universal e, nos EUA, o rastreio de cardiopatia congénita por oximetria são aplicáveis aos recém-nascidos com JS como à restante população [3].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O diagnóstico de JS exige a demonstração do MTS numa RM axial (ou tomografia computorizada, TC) de boa qualidade, com cortes finos da fossa posterior [3]. O diagnóstico clínico assenta na hipotonia, na ataxia, no atraso do desenvolvimento e na neuroimagem com hipoplasia do vermis e MTS [32]. Sem RM, pode estabelecer-se um diagnóstico provisório perante hipotonia, atraso do desenvolvimento, ataxia, apraxia oculomotora e alterações do ritmo respiratório, com hipoplasia do vermis em ecografia transfontanelar ou TC [3]. A confirmação molecular consiste, mais frequentemente, na identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas num gene da JS, de uma variante hemizigótica de OFD1 num rapaz, ou de variantes de SUFU em contexto AR ou monoalélico [1]. As classes patogénica e provavelmente patogénica do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) são equivalentes para decisão clínica, e uma VUS não confirma nem exclui o diagnóstico [1].

5.2. Neuroimagem: protocolo e limites

Recomenda-se uma RM de alta qualidade com cortes axiais finos (≤3 mm) da fossa posterior, do mesencéfalo à ponte, além dos cortes axiais, coronais e sagitais padrão [1]. O MTS pode exigir a reconstrução a partir de várias imagens, e o diagnóstico é frequentemente falhado na primeira leitura, pelo que se recomenda a revisão por um neurorradiologista pediátrico com experiência [3]. Os sinais auxiliares são a displasia foliar cerebelar superior no plano axial, o pedúnculo horizontal e o teto do quarto ventrículo elevado no plano sagital, e a fenda vermiana no plano coronal; a DTI mostra a ausência de decussação dos pedúnculos cerebelosos superiores na maioria dos doentes [3]. A Figura 1 do consenso de 2020 ilustra estes sinais, com os controlos correspondentes (figura em PMC7679947) [3]. O PNDS francês pede que a RM da criança seja feita num serviço de radiologia pediátrica e que o espessamento e a horizontalização dos pedúnculos cerebelosos superiores sejam confirmados no corte sagital paramediano, mais fiável do que o axial, porque a obliquidade do corte axial pode simular um MTS e levar a um diagnóstico errado de JS [23].

A imagem tem dois limites. Um subgrupo de doentes com variantes patogénicas em genes da JS tem uma RM sem MTS evidente, o que mostra que o espetro cerebral excede o MTS; inversamente, malformações cerebelosas ou do tronco interpretadas como «MTS ligeiro» podem levar a um diagnóstico errado de JS [1, 88]. É necessário distinguir a hipoplasia (falta de desenvolvimento) da atrofia (perda progressiva), o que exige RM seriadas [32].

5.3. Testes genéticos e rendimento diagnóstico

A sequenciação de nova geração do exoma ou do genoma é a abordagem preferida; o painel multigénico é uma alternativa, mas pode ser restritivo dado o número de genes e a amplitude do espetro, e o teste de gene único é raramente útil e não é recomendado [1, 3]. O exoma e o genoma não precisam de ser atualizados quando são descobertos genes novos, porque os dados podem ser reanalisados [3]. Os painéis variam entre laboratórios e ao longo do tempo quanto aos genes incluídos e aos métodos (sequenciação, deleção e duplicação) [1]. A associação de variantes fundadoras a determinadas populações não permite prever a causa pelo fenótipo, e a NGS de todos os genes é geralmente preferível mesmo nessas populações [3].

Fontes: [16, 19, 23, 48, 53, 60, 77].

Estas proporções são rendimentos diagnósticos em coortes com critérios de inclusão, métodos e regras de classificação diferentes; não correspondem à sensibilidade clínica de um teste, nem à proporção de variantes detetáveis por um dado método. O exoma aumentou significativamente o rendimento do painel na coorte dos NIH [48]. O valor de cerca de 50% citado na recomendação anestésica OrphanAnesthesia está desatualizado face a estes dados [25].

A estratégia do PNDS francês difere da do consenso e do GeneReviews: depois do diagnóstico clínico e radiológico e da recolha do consentimento, prescreve-se primeiro um painel de genes da JS (rendimento de 60% em 2021) e, se não for conclusivo, uma análise pangenómica (exoma ou genoma) em trio com os pais; um painel positivo é completado, se necessário, pelo estudo dos pais e pela validação por análise do transcrito, e o resultado é comunicado em consulta de genética, com informação sobre o diagnóstico pré-natal [23]. A colheita para o estudo genético faz-se cedo, depois do anúncio do diagnóstico, e podem ser necessárias novas colheitas se o gene não for identificado [23]. A divergência é de sequência e não de alvo: quando o exoma ou o genoma estão disponíveis como primeira linha, o painel deixa de ser necessário, e quando se começa pelo painel este deve incluir a análise de CNV de NPHP1 e ser seguido de exoma ou genoma se for negativo (secção 7.17).

5.4. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a JS. A deleção comum de cerca de 290 kb de NPHP1 só é identificada por análise dirigida de deleção e duplicação, como a amplificação multiplex dependente de ligação de sondas (MLPA), ou por teste genómico, como o array de polimorfismos de nucleótido único; um exoma sem análise de CNV pode não a detetar [17, 34]. Uma aparente homozigotia deve fazer considerar a deleção de um ou vários exões não detetada pela sequenciação (falsa homozigotia) ou a isodissomia uniparental (UPD) [1]. O primeiro feto descrito com variantes de B9D1 tinha uma variante de splicing num alelo e uma deleção de novo de 1,71 Mb em 17p11 no outro, o que só a análise de CNV identifica [28, 113]. Mesmo com exoma e reanálise, até 30% das JS ficam sem causa identificada, conforme a coorte, o método e os critérios [61]. As variantes intrónicas profundas que ativam exões crípticos, como CEP290 c.2991+1655A>G ou KIAA0586 c.3990+3186G>A, situam-se longe das junções exão-intrão e só são detetadas quando o teste cobre essas regiões intrónicas [84, 87]. As variantes em genes não codificantes (RNU4ATAC) e em regiões não traduzidas (CEP83 c.-278dup) exigem reanálise dirigida ou sequenciação do genoma [45, 53]. O mosaicismo pode passar despercebido, como na rapariga com variante de OFD1 em mosaico [79], e um progenitor pode ser mosaico para uma variante aparentemente de novo [1]. Perante achados atípicos, sobretudo em famílias consanguíneas, deve considerar-se uma segunda doença genética e alargar a análise para além dos genes de ciliopatia [3].

5.5. Conteúdo do relatório, variantes de significado incerto e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a variante em nomenclatura HGVS ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade, a classe ACMG/AMP e, quando aplicável, a nomenclatura histórica (por exemplo, TMEM216 p.(Arg73Leu), antes p.Arg12Leu) [1, 26]. O teste dos pais é recomendado para confirmar que as variantes estão em trans e para permitir uma estimativa fiável do risco de recorrência [1]. Uma VUS pode ser reclassificada pela segregação familiar, pela concordância com o fenótipo e por estudos funcionais; os grupos de investigação clínica da UW (Hindbrain Malformation Research Program), de Newcastle upon Tyne e de Pavia e do IRCCS Mondino aceitam casos com VUS ou sem variante identificada [1]. A classificação de variantes ao longo do tempo pode mudar: AHI1 p.(Arg830Trp), outrora proposta como alelo de baixa penetrância, é hoje benigna [18, 26]. Nos probandos sem diagnóstico molecular recomenda-se a conservação de ADN [1].

5.6. Algoritmo diagnóstico

Fontes: [1, 3, 23, 53].

5.7. Avaliação após o diagnóstico

Fontes: [1, 3].

A avaliação inicial do PNDS francês coincide no essencial, com três diferenças. O exame oftalmológico inicial é completo (acuidade, oculomotricidade, biomicroscopia, fundo ocular, ERG e imagem retiniana), com ERG no primeiro ano de vida ou ao diagnóstico para detetar as distrofias pouco sintomáticas, ao passo que o GeneReviews considera a OCT a confirmação hoje habitual [1, 23]. As análises iniciais incluem ionograma, bicarbonato, creatinina, proteínas totais, cálcio, fósforo, paratormona, osmolalidade plasmática em jejum, hemograma e testes hepáticos, e na urina a osmolalidade da primeira urina da manhã em jejum, com β2- ou α1-microglobulina facultativas [23]. O PNDS acrescenta a avaliação neuropsicológica e neuromotora, a pesquisa de hipoventilação no sono, a avaliação social, com informação sobre as prestações por deficiência, e a consulta de genética [23].

5.8. Diagnóstico pré-natal

Numa gravidez de alto risco, com um filho anterior afetado e variantes familiares identificadas, o teste molecular pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são possíveis [1, 3]. Sem variantes conhecidas, a ecografia e a RM fetal podem ajudar: a hipoplasia do vermis num feto com um irmão mais velho com JS é considerada diagnóstica, mas a ausência de anomalias na ecografia e na RM fetal não exclui a doença [1, 137, 138]. Numa gravidez de baixo risco, a hipoplasia do vermis pode levantar a hipótese, mas a sensibilidade e a especificidade dos achados pré-natais são desconhecidas e a RM fetal tem imprecisão na análise anatómica do vermis [1, 131]. O diagnóstico pré-natal de hipoplasia cerebelosa por ecografia precoce não é fiável [32]. A ecografia renal pré-natal era normal em 72% dos doentes dos NIH que vieram a ter doença renal [89].

O PNDS francês organiza a vigilância de uma gravidez de risco (casal com um filho afetado, risco de 25%) conforme o conhecimento do gene. Com as variantes identificadas, o diagnóstico pré-natal molecular faz-se em ADN fetal por biópsia das vilosidades coriónicas por volta das 12 semanas de amenorreia ou, mais tarde, por amniocentese, e o diagnóstico genético pré-implantação é possível em situações selecionadas, com o acordo prévio do centro [23]. Sem gene identificado, a vigilância é morfológica: às ecografias de rotina das 22 e das 32 semanas juntam-se ecografias às 18 e às 26 semanas, todas por um ecografista de referência de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal; a suspeita assenta na forma anormal do quarto ventrículo e na anomalia do vermis, por vezes com alargamento líquido da fossa posterior ou meningoencefalocelo occipital, e procuram-se sinais extracerebrais (quistos renais, polidactilia) [23, 138]. A RM fetal é sistemática nesta indicação a partir das 25–26 semanas, com cortes sagitais medianos (vermis), paramedianos (pedúnculos cerebelosos superiores) e do tronco cerebral, porque o corte axial que mostra o MTS é difícil de obter; uma análise normal não exclui a recorrência, e uma anomalia com gravidez prosseguida leva a RM pós-natal [23]. Na literatura revista pelo PNDS, o MTS foi identificado desde as 17–20 semanas em gravidezes vigiadas por antecedente familiar, mas houve diagnósticos tardios (32 semanas) e falsos negativos; sem antecedentes, há diagnósticos por volta das 22–24 semanas, mas a maioria só é feita depois do nascimento ou da interrupção médica da gravidez, que permite o exame neuropatológico [23].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes: [3, 17, 23, 32, 33, 47, 114, 115, 130, 132, 139].

6.2. Tipos JBTS, doenças alélicas e teste discriminante

Cada tipo de JS tem um diferencial próprio, determinado pelas doenças alélicas do mesmo gene: a síndrome de Meckel (MKS) no extremo letal, a nefronoftise (NPHP) e a síndrome de Senior-Løken (SLSN) no eixo renal e retiniano, a síndrome de Bardet-Biedl (BBS), as síndromes OFD, a COACH e as displasias torácicas de costelas curtas (SRTD, incluindo a de Jeune). Perante um doente com variantes num destes genes, o mesmo genótipo pode corresponder a qualquer destas entidades, e o que as separa é o fenótipo, sobretudo a presença do MTS na RM.

Fontes: [3, 5, 7, 14, 21, 28, 51, 55, 56, 61, 62, 64, 71, 81, 92, 98, 99, 110]. Os tipos sem doença alélica conhecida (JBTS8, JBTS15, JBTS22, JBTS26, JBTS30, JBTS37) não têm diferencial genético próprio além do geral da secção 6.1. A tabela de sobreposição génica de Gana e colaboradores (2022) não foi usada para atribuir doenças alélicas por gene, porque a extração do texto perdeu o alinhamento das colunas.

6.3. Espetro Joubert-Meckel

A síndrome de Meckel-Gruber é uma ciliopatia AR letal, com encefalomeningocelo occipital, displasia renal quística, proliferação e fibrose dos ductos biliares e polidactilia pós-axial; raramente sobrevive mais de dias ou semanas, e o sobrevivente mais velho conhecido morreu aos 4,5 meses [114]. Nos irmãos dos probandos, a displasia renal quística estava presente em 100%, o encefalocelo occipital em 63% e a polidactilia em 55%, e 18% não tinham anomalia cerebral [114]. A partilha da maioria dos genes faz da síndrome de Meckel o extremo grave do espetro, e a síndrome COACH, «essencialmente JS com fibrose hepática», ocupa uma posição intermédia [3, 33]. O mesmo alelo de CEP290 pode produzir um feto com síndrome de Meckel numa família e uma criança com JS noutra [83].

6.4. Diferencial renal: nefronoftise, Senior-Løken e DPRAR

A nefronoftise isolada tem os mesmos achados renais da JS, mas sem MTS nem atraso do desenvolvimento; variantes bialélicas num dos 21 genes conhecidos explicam 50–60% dos casos, 80–90% das nefronoftises parecem isoladas na apresentação e 10–20% têm manifestações extrarrenais, como a JS ou a síndrome de Bardet-Biedl, que podem surgir mais tarde [17]. A deleção de NPHP1 é a causa isolada mais comum (cerca de 25%), e a RM de doentes com nefronoftise juvenil e deleção de NPHP1 pode mostrar um MTS ligeiro [17, 34]. A síndrome de Senior-Løken associa a nefronoftise à LCA ou à retinite pigmentosa sem MTS [17]. A DPRAR entra no diferencial do subgrupo de JS com rins aumentados no período pré-natal e HTA precoce, fenótipo sobreposto DPRAR/nefronoftise que afetava 35% dos doentes dos NIH com doença renal [3, 89]. Outras causas a considerar perante uma suspeita de nefronoftise são a doença renal tubulointersticial autossómica dominante (ADTKD, por HNF1B, UMOD e outros genes), as tubulopatias, a síndrome de Alport e as anomalias congénitas do rim e das vias urinárias (CAKUT); num estudo de exoma em 79 famílias com suspeita de ciliopatia relacionada com a nefronoftise, 32 tinham variantes em genes destas ciliopatias e 18 noutros genes de doença renal monogénica [17].

6.5. Diferencial neurológico e de fossa posterior

A malformação de Dandy-Walker define-se pela tríade de dilatação quística do quarto ventrículo, agenesia completa ou parcial do vermis e fossa posterior alargada com deslocamento do tentório, e pode coexistir com o MTS [1, 32]. A aplasia do vermis corresponde a um defeito mediano sem fossa posterior alargada [32]. Uma fossa posterior pequena sugere síndromes associadas à variante de Dandy-Walker, romboencefalossinapse, hipoplasia pontocerebelosa ou atrofia cerebelosa, e uma fossa grande sugere a malformação de Dandy-Walker clássica, a bolsa de Blake, a mega cisterna magna ou o quisto aracnoide [131]. No diagnóstico pré-natal, o GeneReviews e o consenso de 2020 colocam no diferencial a malformação de Dandy-Walker, a síndrome de Poretti-Boltshauser e outras hipoplasias do vermis [1, 3]. A lista de causas de anomalia cerebelosa inclui ainda a lisencefalia com hipoplasia cerebelosa, as distroglicanopatias, as hipoplasias pontocerebelosas, a hipoplasia cerebelosa com microcefalia por CASK, a síndrome de desequilíbrio associada a VLDLR, a macrocefalia com hipoplasia cerebelosa progressiva (SNX14, PIGT), as doenças mitocondriais, as doenças congénitas da glicosilação e a síndrome de Gillespie (ITPR1, com aniridia) [32]. Na abordagem metabólica, a hipoplasia cerebelosa global surge na hiperglicinemia não cetótica, nas doenças mitocondriais, no défice de piruvato desidrogenase, na síndrome de Zellweger e nas mucopolissacaridoses I e II, e a malformação de Joubert foi descrita com AP4E1 [58, 132]. O PNDS francês destaca a síndrome de Poretti-Boltshauser por LAMA1: doentes com diagnóstico presumido de JS e sem causa genética de JS tinham variantes de LAMA1 no exoma, e a revisão da RM mostrou pedúnculos cerebelosos superiores alongados e abertos, mas não espessados, e quistos cerebelosos, em vez de um verdadeiro MTS [23]. O mesmo documento inclui no diferencial as ataxias progressivas (ataxia de Friedreich e causas metabólicas, como as doenças congénitas da glicosilação e a acidúria glutárica tipo I), que se distinguem por um intervalo livre depois de um desenvolvimento inicial normal, as doenças neuromusculares com hipotonia e o défice visual de causa oftalmológica, que pode ser confundido com a apraxia oculomotora do recém-nascido; em todos, a RM com MTS resolve o diferencial [23].

6.6. Diferencial com outras ciliopatias sindrómicas

As síndromes OFD distinguem-se pelas malformações orais (freios, quistos e hamartomas linguais, fenda labial mediana) e digitais [32, 47]. A OFD tipo I, dominante ligada ao X, afeta mulheres e tem uma prevalência estimada de 1/50 000 a 1/250 000, com DI ou disfunção neurológica em cerca de 60% e MTS entre os achados de imagem possíveis [47]. Na síndrome acrocaloso, descrita por Schinzel em 1979 (cerca de 26 casos), a agenesia ou hipoplasia do corpo caloso, os quistos inter-hemisféricos (33%), a hipoplasia do vermis com MTS, a DI grave (80%), as convulsões (33%) e a polidactilia coexistem, e KIF7 é comum à JS [58, 115]. A síndrome de Bardet-Biedl partilha a polidactilia, a distrofia retiniana e a doença renal, mas não tem MTS, e vários dos seus genes também causam síndrome de Meckel, JS, síndrome de Senior-Løken e LCA [139]. As displasias torácicas de costelas curtas partilham com a JS a polidactilia, a doença renal e hepática e a retinite pigmentosa, e a insuficiência respiratória é a principal causa de morte perinatal [17, 130].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e nível de evidência

Não existe tratamento modificador da doença nem fármaco aprovado para a JS ou para qualquer das suas manifestações específicas [3]. A gestão é de suporte, multidisciplinar e orientada pelo envolvimento de cada órgão e pelo gene causal. As recomendações do consenso internacional de 2020 são opinião de peritos, baseada em resultados observados nas coortes e na extrapolação de outras doenças, porque não houve ensaios de estratégias de vigilância ou de tratamento na JS [3]. O consenso recomenda que um prestador de cuidados lidere e centralize as avaliações basais e o seguimento [3]. Os intervalos de vigilância constam da secção 11. Segundo o PNDS francês, o anúncio do diagnóstico, feito pelo médico de referência depois da identificação do MTS, explica a evolução de lesão fixa com potencial de melhoria da ataxia, da linguagem e da fixação ocular, a aquisição da marcha e da linguagem com atraso na maioria dos doentes, a DI de grau muito variável e, num segundo tempo, o risco de complicações retinianas, renais e hepáticas e a necessidade de vigilância [23].

7.2. Tratamento das manifestações

Fontes: [1, 3, 91].

7.3. Respiração e sono

No lactente com respiração anormal podem ser necessários estimulantes respiratórios (por exemplo, cafeína) ou oxigénio suplementar e, raramente, suporte mecânico ou traqueostomia [1]. A evidência sobre a cafeína diverge entre fontes: a tabela do consenso de 2020 afirma que não há evidência a favor ou contra a cafeína [3], enquanto a recomendação anestésica OrphanAnesthesia, revista em 2026, refere que a cafeína e a teofilina possivelmente reduzem as apneias, com dados limitados [25]. As fontes específicas da JS não indicam dose de cafeína ou de teofilina; o uso nesta doença é fora da indicação aprovada, e as doses de rótulo da apneia da prematuridade, com as precauções nos lactentes com convulsões ou insuficiência renal ou hepática, constam da secção 7.9 [140–142]. Na apneia obstrutiva usam-se o oxigénio, a PAP e a amigdalectomia com adenoidectomia [3]. Na apneia central do adulto descrita no Japão, a pressão positiva contínua (CPAP) e a servoventilação adaptativa foram ineficazes, o oxigénio suplementar reduziu a frequência e a duração das apneias e a acetazolamida agravou-as; trata-se de um caso isolado [123]. A coorte australiana defende o rastreio do sono e PSG de seguimento, dado que a apneia central persiste e nem todos os doentes são referenciados [122], e o estudo da UW recomenda a PSG completa, com o PSQ como instrumento de rastreio [121]. O PNDS francês admite a ventilação não invasiva e, excecionalmente, a ventilação por traqueostomia nos lactentes pequenos ou na apneia do sono, propõe a pesquisa anual de perturbações do sono pela anamnese, com gasimetria se necessário e consulta de sono ou PSG nos doentes com sintomas, não menciona os estimulantes respiratórios e remete a PCD da JS por OFD1 para o PNDS próprio dessa doença, com avaliação por pneumologia o mais cedo possível perante infeções otorrinolaringológicas ou broncopulmonares recorrentes [23].

7.4. Doença renal

Não existe tratamento que cure ou atrase a nefronoftise [3, 17]. Os objetivos são a qualidade de vida e a limitação das complicações da DRC (anemia, perda mineral óssea, desnutrição e atraso de crescimento) [3]. O GeneReviews da nefronoftise remete para as diretrizes da Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO): correção dos desequilíbrios hidroeletrolíticos, sobretudo em doença intercorrente; tratamento da anemia, da HTA, da proteinúria e da doença mineral óssea da DRC, com terapêuticas que podem diferir entre adultos e crianças; hormona de crescimento nas crianças com atraso grave de crescimento por DRC que cumpram os critérios; e vacinação segundo as recomendações [17]. Na fase inicial previne-se a desidratação, causada pelo defeito de concentração, e na fase tardia a sobrecarga hídrica [3]. Os aminoglicosídeos e outros nefrotóxicos devem ser evitados sempre que possível, embora o risco não tenha sido avaliado de forma sistemática, e os anti-inflamatórios não esteroides (AINE) usam-se com cautela [3, 17]. Nos doentes com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) inferior a 60 mL/min/1,73 m² que recebem contraste iodado intravascular, a gestão segue a diretriz KDIGO de lesão renal aguda [17]. O diagnóstico molecular permite evitar os nefrotóxicos nos doentes de maior risco renal (por exemplo, CEP290, NPHP1, RPGRIP1L, TMEM67) sem restringir desnecessariamente os de baixo risco [1, 3].

Na DRT, a diálise e o transplante renal são as opções, e o transplante é o tratamento preferido porque a nefronoftise não recorre no enxerto [17]. A série japonesa de 11 doentes com JS e DRT (1994–2019) mostrou que qualquer modalidade de terapêutica de substituição da função renal (TSFR) é exequível: sete fizeram diálise peritoneal (duração mediana 5,4 anos), dois hemodiálise por fístula arteriovenosa, e oito receberam nove transplantes renais, com perda de um único enxerto num seguimento mediano de 25,6 meses; a TFG final mediana foi de 78,1 mL/min/1,73 m² e todos estavam vivos exceto um, que morreu de insuficiência hepática em diálise peritoneal [90]. Numa série retrospetiva do Kuwait de cinco transplantados renais com JS (12–40 anos), sob esquema triplo com inibidor da calcineurina, todos tiveram função retardada do enxerto, dois tiveram rejeição celular aguda tratada com pulsos de corticoide, e no último seguimento três estavam vivos com enxerto funcionante, um voltou à diálise por pielonefrite crónica e um morreu de infeção grave com enxerto funcionante [143]. As duas séries são pequenas e não permitem comparar modalidades. Quando um familiar se propõe como dador renal, deve ser testado; a heterozigotia não exclui a doação [17]. O PNDS francês considera seguras todas as modalidades de TSFR, mas pede que as comorbilidades, como a DI profunda e as perturbações do comportamento, sejam ponderadas antes da diálise ou do transplante [23].

7.5. Doença hepática

A biópsia hepática geralmente não está indicada na JS confirmada, porque o seu resultado não muda o tratamento, centrado nas consequências da HTP [3]. Todas as crianças com JS devem ser vacinadas contra as hepatites A e B [3]. A hemorragia gastrointestinal exige avaliação urgente e endoscopia, e as varizes tratam-se por escleroterapia ou laqueação; o shunt portossistémico e o transplante hepático ficam para casos raros [3]. Como a fibrose hepática congénita não compromete a função de síntese, os doentes não parecem ter risco acrescido com fármacos hepatotóxicos, salvo outros fatores como a hepatite ou o transplante hepático [3]. Numa revisão japonesa da síndrome COACH, quatro raparigas com diagnóstico genético foram transplantadas do fígado aos 3, 7, 9 e 14 anos (três com dador vivo), todas por varizes com HTP; três tinham nefronoftise com disfunção renal e uma evoluiu para insuficiência renal depois do transplante, mantendo-se a função hepática em todas; nos três casos prévios revistos, um precisou de transplante combinado fígado-rim e outro morreu de hepatite C de novo três anos depois do transplante [129]. O transplante hepático é eficaz na HTP grave da COACH, e a função renal deve ser vigiada depois dele [129]. O PNDS francês acrescenta duas condutas. Na elevação crónica e assintomática das transaminases e da GGT, admite a abstenção com vigilância laboratorial (elevação moderada, doente jovem, doença inicial) ou o ácido ursodesoxicólico em consulta de hepatogastroenterologia, sem indicar dose e sem recomendações sobre contraindicações na JS; a dose de rótulo, extrapolada, consta da secção 7.9 [23]. Na HTP com varizes esofágicas, admite a profilaxia endoscópica (laqueação ou escleroterapia), trata a hemorragia digestiva como urgência endoscópica e de cuidados intensivos, e reserva o shunt portossistémico e o transplante hepático para decisão em reunião multidisciplinar, ponderando a DI grave e as perturbações do comportamento [23]. A profilaxia endoscópica primária afasta-se do simpósio pediátrico de Baveno VI, que não chegou a consenso sobre a profilaxia primária na criança [144].

7.6. Neurodesenvolvimento, comportamento e epilepsia

As terapias habituais (fisioterapia, TO, terapia da fala) e o apoio educativo são o tratamento do atraso do desenvolvimento, e nenhum tipo de terapia se mostrou superior na JS [3]. A apraxia da fala justifica uma intervenção dirigida e o uso precoce de comunicação aumentativa [1]. As convulsões tratam-se como nas pessoas sem JS [3]. Os psicofármacos seguem os cuidados habituais, e os cuidadores devem ser informados do risco acrescido de labilidade emocional, ansiedade e PHDA [1]. Não há doses de anticrisíacos, psicofármacos ou toxina botulínica específicas da JS; usam-se as doses de rótulo de cada indicação, e a secção 7.9 reúne as do levetiracetam e do valproato, com o ajuste renal do primeiro e as contraindicações hepáticas do segundo [145–147].

O PNDS francês descreve a organização da reabilitação em França. A intervenção precoce e pluridisciplinar faz-se idealmente num centro de ação médico-social precoce (CAMSP, dos 0 aos 6 anos), coordenado por neuropediatra ou fisiatra, que define as ortóteses (colete de posicionamento sentado, ortóteses dos membros) e as ajudas técnicas; segue-se um serviço de educação especial e cuidados ao domicílio (SESSAD), sobretudo se a criança frequenta o ensino regular [23]. A fisioterapia trabalha o controlo do movimento, os níveis de evolução motora, o equilíbrio e a prevenção de deformidades, com verticalização nos casos graves; a psicomotricidade trabalha a coordenação global, o equilíbrio e a motricidade fina; a terapia ocupacional cuida da instalação na vida diária e na sala de aula, porque o controlo do tronco liberta a motricidade fina e a atenção; e a terapia da fala começa muito cedo pelas dificuldades de sucção e deglutição e pela hipotonia orofacial, passando depois à fala e à linguagem oral e escrita [23]. Mesmo com eficiência intelectual normal, as perturbações motoras, linguísticas, oculomotoras e visuais e a lentidão justificam adaptações escolares: adaptações pedagógicas, acompanhante, ajudas técnicas, um terço de tempo suplementar e unidades locais de inclusão escolar (ULIS); com DI, propõe-se a ULIS ou um instituto médico-educativo (IME), com perturbações motoras predominantes um instituto de educação motora (IEM), e com défice visual um serviço de acompanhamento familiar e educação precoce (SAFEP) ou um SESSAD para deficientes visuais [23]. Uma pequena fração dos doentes enquadra-se na polideficiência, com orientação pelo PNDS próprio [23]. A epilepsia trata-se depois de avaliação eletroclínica, sem especificidade da JS; nos hamartomas hipotalâmicos pode discutir-se a desconexão neurocirúrgica num centro de referência; e as perturbações do comportamento e do início do sono podem exigir tratamento farmacológico, também sem especificidade, integrado no acompanhamento psicológico e educativo [23]. As famílias devem receber informação sobre as prestações por deficiência e apoio psicológico desde o anúncio do diagnóstico, e os terapeutas envolvem os pais como atores da reabilitação [23].

7.7. Olhos

A cirurgia da ptose é útil num subgrupo, com decisão individual [91]. O estrabismo é variável e a cirurgia deve ser cautelosa [3]. Como o desenvolvimento visual é atrasado e a janela ambliogénica pode ser mais longa, pode justificar-se manter o tratamento da ambliopia e dos erros refrativos para lá das idades habituais [91]. Na coorte indiana, a reabilitação visual melhorou a acuidade em 8 de 16 doentes tratados [124]. A miopia elevada exige exame anual do fundo ocular sob dilatação, pelo risco de descolamento da retina [3]. O PNDS francês indica a reeducação ortóptica das sacadas e adaptações escolares mesmo com acuidade normal (carteira inclinada, iluminação adicional, textos ampliados, cadernos para ambliopes), considera rara a necessidade de cirurgia da ptose, lembra que a ambliopia por estrabismo é evitável se detetada cedo e que a perda visual retiniana pode passar despercebida nos doentes com défice cognitivo, o que justifica o rastreio precoce e o apoio imediato [23].

7.8. Alimentação, ortopedia, endocrinologia e saúde óssea

Os doentes com má progressão ponderal ou infeções respiratórias recorrentes devem ser avaliados para disfagia e aspiração; o tratamento inclui a terapia alimentar por terapeuta da fala ou TO e a alimentação por sonda de curta ou longa duração [3]. A obstipação trata-se com medidas médicas, e a obstipação intratável deve levar a investigar a doença de Hirschsprung [3]. A escoliose é referenciada à ortopedia se progredir com doença restritiva, alterações posturais ou dor [3]. As endocrinopatias tratam-se por reposição hormonal [3]. A vigilância da saúde óssea foi sugerida a partir de dois casos polacos, um deles com osteoporose secundária tratada com bisfosfonato; o resumo não indica o fármaco nem a dose [79], e os esquemas pediátricos de pamidronato e de ácido zoledrónico, fora da indicação, constam da secção 7.9 [148]. O PNDS francês acrescenta a cirurgia da polidactilia segundo a limitação funcional, a estética e o desejo da família, o tratamento ortopédico dos pés planos valgos, o seguimento em gastroenterologia pediátrica das perturbações bulbares da deglutição e da obstipação, e a referenciação à endocrinologia do hipotiroidismo, do défice de hormona de crescimento, da diabetes insípida central e da puberdade precoce, com tratamentos não específicos da JS [23].

7.9. Posologia dos fármacos de suporte

Nenhum dos fármacos usados na JS tem indicação aprovada para a doença, e o consenso de 2020, os GeneReviews e o PNDS francês não indicam doses [1, 3, 23]. As doses abaixo são as dos rótulos oficiais da Food and Drug Administration (FDA) e dos resumos das características do medicamento (RCM) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para a indicação aprovada mais próxima, ou de uma diretriz de condição análoga. A aplicação à JS é uma extrapolação declarada: a cafeína e a teofilina estão aprovadas para a apneia da prematuridade e não para a apneia central da JS, que surge sobretudo em lactentes de termo; o glicopirrónio e a toxina botulínica estão aprovados para a sialorreia crónica de doenças neurológicas (por exemplo, a paralisia cerebral); os bisfosfonatos não têm indicação pediátrica autorizada e a dose provém de um guia prático de osteoporose pediátrica; o ácido ursodesoxicólico, referido pelo PNDS francês sem dose, só tem indicação pediátrica autorizada na doença hepatobiliar da fibrose quística. A escolha do anticrisíaco segue o tipo de crise e as regras gerais da epilepsia; o levetiracetam e o valproato entram na tabela porque o envolvimento renal e hepático da JS altera a sua utilização.

Na hipertensão portal da fibrose hepática congénita, o simpósio pediátrico de Baveno VI não chegou a consenso nem fez recomendação sobre a profilaxia primária das varizes na criança, com laqueação, escleroterapia ou bloqueadores beta não seletivos, por falta de dados pediátricos de eficácia e segurança [144]. O consenso Baveno VII recomenda os bloqueadores beta não seletivos (propranolol, nadolol ou, de preferência, carvedilol) no adulto com cirrose e hipertensão portal clinicamente significativa [172]. Como trata da cirrose e não da hipertensão portal pré-sinusoidal da fibrose hepática congénita, o seu uso na JS é uma extrapolação. No adolescente com peso de adulto e no adulto aplica-se a dose do RCM português para a hipertensão portal (80–320 mg/dia); na criança, se o hepatologista pediátrico decidir tratar, a referência de rótulo é a dose pediátrica de arritmias da tabela [171]. Para os fármacos de autorização nacional, as doses portuguesas provêm dos RCM do INFARMED (Infomed), consultados em outubro de 2026 [149, 150, 155, 159, 165, 167]. O RCM português do Ursofalk® 250 mg cápsulas foi consultado em novembro de 2026 [170].

7.10. Sedação, anestesia e período perioperatório

A JS deve ser considerada de alto risco anestésico, pelas anomalias do tronco cerebral, pelo controlo respiratório central anormal, pela hipotonia das vias aéreas e pela disfunção da deglutição [3]. Em mais de 20 doentes publicados, a apneia foi uma complicação comum, por vezes com necessidade de intubação ou ventilação por máscara; o tratamento dentário é o procedimento mais frequente [3]. O consenso de 2020 recomenda que os procedimentos sejam feitos em hospitais equipados para tratar complicações, com consulta de anestesia antecipada, revisão das anestesias prévias, da medicação e dos suplementos, presença do cuidador na indução para reduzir a pré-medicação, e observação prolongada depois da sedação; alguns autores sugerem evitar sedativos depressores do centro respiratório e sedação consciente desnecessária para procedimentos breves como a RM, mas a evidência não chega para recomendações específicas [3].

A recomendação OrphanAnesthesia, preparada em 2019, revista em 2022 e atualizada em fevereiro de 2026, declara que não cumpre os critérios formais de uma diretriz [25]. As suas recomendações principais são: avaliação pré-operatória dirigida às comorbilidades, incluindo a função renal e hepática e a história de hiperpneia, taquipneia ou apneia, e procura de sinais de intubação difícil (protrusão lingual, macroglossia, abertura bucal reduzida, mobilidade cervical); a anestesia regional, geralmente combinada com sedação, é fortemente recomendada para evitar opioides, porque o stress emocional pode desencadear taquipneia ou apneia; evita-se a pré-medicação depressora da respiração e os opioides de longa ação, preferem-se agentes de curta ação, e o propofol foi usado sem efeitos adversos; os anestésicos voláteis podem prolongar os problemas respiratórios e a indução inalatória pode desencadear apneia, mas não é possível recomendar voláteis em vez de intravenosos; evita-se a succinilcolina nos doentes imobilizados e os bloqueadores neuromusculares (BNM) não despolarizantes usam-se com cautela e monitorização, pela hipotonia; a clonidina pode aumentar as apneias e só deve ser usada com monitorização, enquanto a dexmedetomidina foi usada com sucesso; a monitorização da profundidade anestésica por EEG pode ser útil; a fibroscopia com o doente acordado não é recomendada, pela cooperação reduzida, e prefere-se a fibroscopia sob anestesia; no pós-operatório, monitorizam-se a frequência respiratória (FR) e a saturação periférica de oxigénio (SpO2), por vezes em unidade de cuidados intensivos (UCI), e a cirurgia de ambulatório só é possível com uso cuidadoso dos BNM, sem opioides de longa ação, com anestesia regional eficaz, respiração estável e cuidados domiciliários competentes [25].

Numa série retrospetiva indiana de 10 doentes sedados para RM (6 meses a 21 anos), a técnica com agonistas α2 (dexmedetomidina) teve menos complicações, sem problemas respiratórios pós-anestésicos, e o único doente sedado com propofol teve apneia e dessaturação na indução com necessidade de intervenção na via aérea [163]. Num rapaz alemão de 13 anos submetido a paracentese e adenoamigdalectomia, a anestesia total intravenosa (TIVA) com propofol e remifentanilo decorreu sem eventos adversos, sem pré-medicação e com preparação sob monitorização [168]. As duas fontes divergem quanto ao propofol: a OrphanAnesthesia regista o seu uso sem efeitos adversos, e a série indiana descreve apneia num doente na indução [25, 163]. Estes relatos não indicam doses; as de rótulo da dexmedetomidina, do propofol e do remifentanilo constam da secção 7.9 [161, 164, 166]. O lactente japonês com JS e PCD mostra que a disfunção ciliar móvel pode complicar o pós-operatório com atelectasias e extubação difícil [128].

O PNDS francês concorda com o consenso e acrescenta precisões: consulta de anestesia antes de qualquer intervenção programada com sedação, cirúrgica ou não; intervenção num hospital com serviço de reanimação próximo; anestesia regional com sedação ligeira, não depressora da respiração, como opção a privilegiar; sinalização da doença renal e hepática para evitar fármacos nefrotóxicos e hepatotóxicos; e vigilância prolongada no recobro, com duração do internamento adaptada; as formas graves com disfunção do tronco cerebral (perturbação da deglutição, atingimento respiratório central e hipotonia marcada) podem precisar de ventilação prolongada depois da intervenção [23]. O cartão de urgência francês fixa a vigilância pós-operatória em pelo menos 24 horas, pelo risco de apneia; o consenso não fixa uma duração, e a OrphanAnesthesia admite a cirurgia de ambulatório em condições definidas [3, 23, 25].

7.11. Gravidez, lactação e transição para a idade adulta

A fertilidade na JS é pouco conhecida, mas várias mulheres com JS tiveram filhos [3]. As fontes consultadas não descrevem a evolução da gravidez em mulheres com JS, nem a anestesia obstétrica (a recomendação OrphanAnesthesia regista a ausência de relatos), nem dados sobre a lactação [25]. O consenso de 2020 não tem recomendações específicas de transição para os cuidados de adultos; os adultos estão pouco estudados e o impacto cognitivo e funcional é vitalício [1, 3]. O PNDS francês trata a transição como o momento de rever todos os envolvimentos de órgão e a sua vigilância, com avaliação neurocognitiva multidisciplinar (neuropsicologia, terapia da fala, terapia ocupacional) para orientar o percurso (meio regular, adaptado ou protegido, estruturas médico-sociais), informação sobre as prestações do adulto (reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência, subsídio para adultos com deficiência, prestação de compensação), medida de proteção jurídica se houver DI e abordagem da contraceção, da sexualidade, da gravidez e da inserção profissional [23]. Como na idade adulta poucos doentes são seguidos em neurologia e a coordenação passa para o fisiatra, o psiquiatra ou o médico de família, o PNDS propõe quatro modalidades de passagem: no mínimo, uma carta detalhada com o processo clínico dirigida a todos os médicos do adulto; uma reunião multidisciplinar; consultas conjuntas entre o pediatra e o especialista de adultos; e uma sessão de educação terapêutica dedicada à transição [23]. Os programas de educação terapêutica para doentes com anomalias congénitas do cerebelo e para os cuidadores, como o «CervEduc», em implementação nos centros de referência, trabalham a compreensão da doença, as dificuldades motoras e posturais, a alimentação, a linguagem, a comunicação e a gestão das emoções [23]. Os adolescentes e adultos devem receber aconselhamento sobre o risco de recorrência ao nível da sua compreensão [3].

7.12. Agentes e situações a evitar

7.13. Estado regulamentar comparado

Fontes: [3, 24, 173–176]. A informação sobre o voretigene provém da síntese de fontes do GeneReviews da LCA.

7.14. Ensaios de terapias dirigidas a CEP290

Os programas seguintes visam a LCA10 por CEP290, forma geralmente não sindrómica, e exigem pelo menos um alelo c.2991+1655A>G; os doentes com JS por CEP290 têm habitualmente outros alelos, sobretudo truncantes, e não há dados de doentes com JS nestes ensaios. A tabela resume-os para situar a JS.

Fontes: [24, 173–182].

Estes resultados não permitem comparação indireta entre ensaios, porque as populações, as vias de administração, os desfechos e a duração diferem. As melhorias dos estudos abertos de fase 1/2 foram em parte detetadas em análises post hoc ou em desfechos secundários, e o único ensaio aleatorizado concluído (ILLUMINATE) foi negativo no desfecho primário, com toxicidade ocular relevante [173, 178]. O promotor do EDIT-101 justificou a pausa com a pequena população de respondedores, e não se identificou nas fontes consultadas uma parceria posterior que retomasse o programa [174]. Em São Paulo, dois doentes brasileiros com LCA10 do ILLUMINATE, depois incluídos no programa de acesso pós-ensaio, foram avaliados com um teste de mobilidade (Ora-VNC): o doente tratado desde o início completou todos os percursos com melhoria progressiva, e o doente inicialmente no braço simulado mostrou sinais de melhor perceção espacial; trata-se de um relato de dois casos, e o teste pode ser pouco sensível em visão extremamente baixa [183].

7.15. Investigação pré-clínica dirigida à JS

Em biópsias, células renais de doentes e no ratinho gene-trap Cep290, um oligonucleótido antissentido (ASO) que induz o skipping do exão 41 portador da variante p.Gly1890Ter restaurou a expressão e a localização da CEP290 na zona de transição e o comprimento ciliar, e a administração sistémica reduziu a carga quística renal; os autores salientam que os anos entre o diagnóstico e a DRT constituem uma janela terapêutica [59]. Em fibroblastos de dois irmãos com JS por KIAA0586 (variante sem sentido e variante intrónica profunda que ativa um exão críptico), os cílios mais curtos e a distribuição alterada de PCM1 responderam a terapias de ARN (ASO) ou a agentes de readthrough [87]. Estes dados são pré-clínicos. O consenso de 2020 recomenda otimismo cauteloso, porque alguns fármacos promissores em modelos animais de ciliopatias foram ineficazes ou nocivos em humanos [3]. O estudo observacional francês CILLICORIRCM (240 doentes com ciliopatias, incluindo JS, para perfis transcricionais e biomarcadores) terminou em outubro de 2024 e continuava sem resultados publicados no registo na atualização de maio de 2026 [184], e o Hospices Civils de Lyon recruta desde agosto de 2024 um estudo da fisiopatologia das síndromes associadas a RNU4ATAC e RTTN [185]. No peixe-zebra com perda de nphp1 ou nphp4, modelo de nefronoftise, os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (omarigliptina, linagliptina) e um agonista do recetor do peptídeo semelhante ao glucagom 1 (semaglutido) reduziram a cistogénese de forma dependente da dose; não há estudo humano [186]. O Imagine Institute (Paris) mantém em recrutamento o estudo NPH_1 (NCT06648044; 310 participantes estimados), que procura alvos terapêuticos em células epiteliais renais derivadas da urina de doentes com nefronoftise e ciliopatias renais associadas; é um estudo translacional, não um ensaio terapêutico [187].

7.16. Novidades dos últimos doze meses

Não foi identificado, nas fontes consultadas (incluindo uma pesquisa no ClinicalTrials.gov das atualizações desde outubro de 2025 com os termos Joubert, B9D1, ciliopatia, nefronoftise e CEP290), qualquer ensaio de intervenção, pedido de autorização ou parecer regulamentar dirigido especificamente à JS ou à JBTS27, nem novo número JBTS atribuído pelo OMIM; referências a programas da indústria para a JS por CEP290 ou TMEM67 encontradas apenas em páginas de estudos de mercado não têm confirmação em fonte primária nem em registo de ensaios, e não são tratadas como factos. Uma pesquisa negativa não demonstra a inexistência de programas.

7.17. Recomendações das fontes de referência e divergências

Fontes: [1, 3, 23, 25, 82, 144, 163].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por modo de herança

O aconselhamento genético sobre o mecanismo de herança, o risco de recorrência, os testes e as opções reprodutivas é o padrão de cuidados para os doentes com JS e as suas famílias, e até hoje só foram demonstradas a herança AR e a ligada ao X [3]. A forma monoalélica por SUFU constitui a exceção dominante descrita mais recentemente [1, 4].

Fontes: [1, 3, 4, 21, 81]. Nos genes do complexo B9, como B9D1, a haploinsuficiência não tem evidência de patogenicidade, e os heterozigóticos não têm risco de doença esperado [21]; na família com síndrome de Meckel por B9D1, o segundo alelo era uma deleção de novo, cenário em que o risco de recorrência para os pais é baixo, mas não nulo [113].

Os pais de um probando com JS AR são presumidos heterozigóticos, e o teste molecular dos pais é recomendado para o confirmar e para permitir uma estimativa fiável do risco [1]. Os heterozigóticos são assintomáticos e não têm risco de desenvolver a doença [1]. A deteção de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares [1]. Nas populações consanguíneas e fundadoras, como os judeus asquenazes, os huteritas e os franco-canadianos, o cálculo do risco é individual [3]: nos judeus asquenazes, a frequência de portadores de TMEM216 p.(Arg73Leu) é de 1/92 (30 heterozigóticos em 2766 indivíduos anónimos) [20], e nos Países Baixos a frequência de portadores de variantes de AHI1 foi estimada em cerca de 1/400 a partir de uma prevalência ao nascimento de cerca de 1/100 000 [18]. O consenso de 2020 recomenda não aconselhar sobre herança oligogénica, por falta de exemplos definitivos na JS [3, 82].

8.2. Teste em cascata e familiares em risco

O teste em cascata dirige-se aos irmãos dos pais e a outros familiares que pretendam conhecer o seu estado de portador, sobretudo em contexto de consanguinidade ou de população fundadora [1]. Nos irmãos de um probando com nefronoftise, o GeneReviews da nefronoftise recomenda a avaliação para diagnóstico precoce e preparação de transplante preventivo; o teste preditivo de um menor com risco de 25% faz-se no contexto de aconselhamento formal, e os irmãos não testados devem ter vigilância anual da poliúria e polidipsia, da PA e da razão proteína/creatinina urinária, e da função renal e hepática anual ou bienal, recomendação baseada na experiência dos autores [17]. Na JS, os irmãos já diagnosticados pela RM ou pela clínica seguem a vigilância da secção 11.

8.3. Mosaicismo germinativo e variantes de novo

Quando apenas um progenitor é portador e a paternidade ou maternidade está confirmada, a segunda variante do probando pode ter surgido de novo ou num progenitor com mosaicismo pós-zigótico, o que afeta o risco de recorrência [1]. Na JS ligada ao X, as mães de rapazes afetados devem ser testadas, e o mosaicismo de OFD1 foi documentado numa rapariga com fenótipo de JS [79].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O momento ótimo para avaliar o risco e discutir o teste pré-natal ou pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [1]. As opções para reduzir o risco de um segundo filho afetado incluem o diagnóstico genético pré-implantação para variantes conhecidas (PGT-M), os gâmetas de dador não aparentado, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, e a adoção [3]. Quando a causa genética é desconhecida e se considera a doação de gâmetas, a doação de ovócitos é preferível à de esperma, porque a mãe pode ser portadora de uma variante de OFD1 [3]. O PNDS francês recomenda uma consulta de genética antes de qualquer nova gravidez, para informar o casal e programar a vigilância, e enumera como alternativas o diagnóstico pré-implantação (em situações muito particulares, com acordo prévio do centro), a doação de esperma e a adoção; a menção à doação de esperma, sem a ressalva da forma ligada ao X, diverge do consenso, porque só a doação de ovócitos cobre também uma mãe portadora de variante de OFD1 [3, 23]. Na forma por OFD1, o risco de recorrência é explicado conforme a variante do probando seja de novo ou herdada, e o calendário pré-natal francês consta da secção 5.8 [23]. Sem variantes conhecidas, a imagem fetal tem as limitações descritas na secção 5.8: a hipoplasia do vermis num feto com irmão afetado é diagnóstica, mas a ausência de anomalias não garante um feto não afetado [1, 3]. As perspetivas sobre o teste pré-natal e o PGT diferem entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1].

8.5. Aconselhamento de menores e de pessoas afetadas

Os adolescentes e adultos com JS devem ser aconselhados sobre o risco de recorrência ao nível da sua compreensão, porque várias mulheres com JS tiveram filhos [3]. O teste preditivo de irmãos menores com risco de 25% tem utilidade clínica para a vigilância renal e faz-se em contexto de aconselhamento formal [17]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, a conservação de ADN permite testes futuros na família [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Fontes: [2, 3, 8–11, 14, 15, 18, 19, 21–23, 42, 51, 64, 190]. As prevalências dos subtipos ocular (ORPHA:220493) e renal (ORPHA:220497) são desconhecidas para o Orphanet [12, 13].

O estudo italiano mostra a dependência destes valores do método: a prevalência na faixa dos 0–19 anos (1,7/100 000) é cerca de 10 vezes superior à disponível na literatura para crianças, e a diferença entre a prevalência global e a pediátrica, a par da relação linear entre a idade ao diagnóstico e a idade cronológica, sugere subdiagnóstico nos adultos; os próprios autores consideram o valor global uma provável subestimativa [19]. A prevalência feminina (0,41/100 000) e a masculina (0,53/100 000) não diferiram de forma marcada [19]. Os relatos de caso que citam uma incidência de 1/80 000 a 1/100 000 reproduzem estimativas secundárias e não são estudos epidemiológicos [191]. O valor de «1 em 100 000» da recomendação OrphanAnesthesia é uma estimativa geral [25]. A estimativa francesa de pelo menos 1/40 000 nascimentos é mais do dobro do intervalo de 1/80 000 (norte da Europa) a 1/100 000 (EUA) citado no mesmo documento e situa-se entre essas estimativas de revisão e a incidência espanhola local (1/20 000); nenhuma das duas é um registo populacional [23, 190].

9.2. Populações fundadoras e geografia genética

Nos judeus asquenazes, a JBTS2 associa-se à homozigotia para TMEM216 p.(Arg73Leu), historicamente p.Arg12Leu, encontrada em 13 doentes de 8 famílias, com frequência de portadores de 1/92 [20, 26]. Nos huteritas, a variante TMEM237 p.(Arg18Ter) é comum [3, 26]. Nos franco-canadianos do Baixo São Lourenço, de onde provinha a família original de Joubert, 16 afetados de 11 famílias não partilhavam uma mutação homozigótica comum; 9 doentes de 7 famílias eram heterozigóticos compostos para variantes de CPLANE1, algumas recorrentes, e outros tinham variantes de CC2D2A, TMEM231 ou CEP104 [30, 43, 192]. No norte da Europa, a coorte neerlandesa de base populacional, sem enriquecimento para consanguinidade, tinha CPLANE1 como gene mais frequente (12%), possivelmente por uma variante fundadora, e CEP290 sub-representado face às coortes internacionais [77]. Na Turquia, AHI1 (17,9%) e CEP290 (14,3%) foram os genes mais frequentes [60]. Na Arábia Saudita, as famílias consanguíneas revelaram variantes homozigóticas novas de KIF7 e CEP104 e uma variante conhecida de TMEM237 [86]. No Kosovo, o alelo CEP290 c.5493del foi encontrado em homozigotia numa criança com JS e em fetos com síndrome de Meckel de famílias kosovar-albanesas, o que sugere um alelo recorrente ou fundador [83]. Outras populações com variantes recorrentes são os sauditas (CPLANE1 p.(Gly2663AlafsTer40) e p.(Trp2593Ter), CC2D2A p.(Pro1122Ser)), a República Dominicana (TOPORS p.(Pro10Gln) em homozigotia em dois doentes com OFD VI, possível alelo fundador) e a Irlanda (TMEM218 p.(Arg115Cys) em homozigotia em três fetos com encefalocelo, sem consanguinidade conhecida) [16, 61, 75]. A frequência de portadores de qualquer gene da JS em populações não consanguíneas é inferior a 1/500 [3].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil. Para Portugal, a única referência é genética: a variante hipomórfica TTC21B p.(Pro209Leu), base da JBTS11 e do primeiro caso bialélico de JS por TTC21B publicado em 2026, foi descrita em homozigotia numa família portuguesa com nefronoftise 12, com efeito fundador sugerido pelo haplótipo [7, 63]. Para o Brasil, a coorte da UW encontrou a mesma combinação de duas variantes de CSPP1 em três famílias brasileiras não aparentadas, o que levanta a possibilidade de parentesco entre elas [16]. A coorte internacional da UW de 2015 incluiu doentes recrutados em Ribeirão Preto (Brasil) [16], e em São Paulo foram avaliados dois doentes com LCA10 por CEP290 tratados com sepofarsen no ILLUMINATE, sem JS [183]. A ausência de dados nestas fontes não demonstra a inexistência de estudos publicados.

9.4. Populações especiais

Nas famílias consanguíneas, a probabilidade de doença AR é maior, e perante achados atípicos deve considerar-se uma segunda doença genética [3]. Nos adultos, a doença está subdiagnosticada, como mostram a prevalência italiana por idade e o diagnóstico aos 50 anos por apneia central [19, 123]. A proporção de rapazes nas séries pequenas (por exemplo, 3,3:1 na coorte indiana e 5 de 7 na série espanhola) não permite concluir sobre diferenças de sexo, e no estudo italiano de base populacional as prevalências por sexo foram semelhantes [19, 124, 190]. Os doentes que dependem de sedação ou anestesia para exames ou tratamentos dentários constituem um grupo de risco (secção 7.10) [3].

9.5. Redes europeias de referência e associações de doentes

A JS, como síndrome malformativa do neurodesenvolvimento, enquadra-se na ERN ITHACA (https://ern-ithaca.eu/), dedicada às síndromes malformativas raras e à deficiência intelectual. O envolvimento renal enquadra-se na ERKNet (https://www.erknet.org/), cujo grupo «Congenital Malformations and Ciliopathies» lista diretrizes e percursos para a DPRAR, a síndrome de Bardet-Biedl, as nefropatias quísticas perinatais e a imagem de quistos renais, mas não tem diretriz específica de nefronoftise ou de JS [193]. A distrofia retiniana enquadra-se na ERN-EYE (https://www.ern-eye.eu/), a ataxia e as perturbações neurológicas na ERN-RND (https://www.ern-rnd.eu/) e a fibrose hepática congénita na ERN RARE-LIVER (https://rare-liver.eu/).

Em França, a JS é acompanhada pela rede do centro de referência Malformations et Maladies congénitales du cervelet (2M2C), da filière de saúde DéfiScience (doenças raras do neurodesenvolvimento), com dois centros de referência (local coordenador no Hôpital Trousseau, AP-HP, em Paris, e local constitutivo no CHU de Lille; a capa do PNDS menciona também o CHU de Lyon) e sete centros de competência (Amiens, Besançon, Bordeaux, Lyon, Montpellier, Nice e Pitié-Salpêtrière, em Paris), e também pela rede de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas, conforme as condições locais [23]. O PNDS serve de referência ao médico assistente para o protocolo de cuidados com isenção da comparticipação do doente a título de doença de longa duração fora de lista (ALD hors liste); as prestações são pedidas à casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH), como o subsídio de educação da criança com deficiência (AEEH), o subsídio para adultos com deficiência (AAH) e a prestação de compensação (PCH) [23]. O médico assistente orienta para um centro de referência ou de competência, assegura a vigilância das complicações em articulação com a equipa de referência e mantém os cuidados gerais, incluindo a vacinação; o seguimento pode fazer-se em consulta multidisciplinar num só dia, e os centros organizam reuniões de concertação pluridisciplinar abertas a profissionais externos [23]. O centro de referência e a filière disponibilizam o cartão de urgência (secção 4.2), cinco filmes sobre a JS (características clínicas, mecanismos genéticos, seguimento médico, papel do neuropsicólogo e olhares cruzados do neuropsicólogo e do terapeuta ocupacional) e informação em http://anomaliescervelet.aphp.fr/le-syndrome-de-joubert/ [23].

As associações de doentes incluem a Joubert Syndrome & Related Disorders Foundation (JSRDF, EUA, de âmbito internacional; https://jsrdf.org/) [194], a Associazione Italiana Sindrome di Joubert e Atassie Congenite (AISJAC; https://www.aisjac.net/), a Asociación de Familias con Síndrome de Joubert (FABERT, Espanha; https://asociacionfabert.wixsite.com/fabert), a Ciliopathy Alliance (Reino Unido; https://www.ciliopathyalliance.org/) e a Apraxia Kids (https://www.apraxia-kids.org/), dedicada à apraxia da fala [1, 3]. Em França, a associação Mieux Vivre avec le Syndrome de Joubert (https://www.joubert-asso.org/) participou na revisão do PNDS, e a associação Connaître les Syndromes Cérébelleux (CSC) tem uma antena pediátrica dedicada às síndromes cerebelosas da criança; o PNDS recomenda propor sistematicamente o contacto com as associações, ficando a decisão com a família [23]. A OrphanAnesthesia disponibiliza a recomendação anestésica em inglês, alemão, checo e espanhol, útil como documento a apresentar antes de procedimentos [25]. Os grupos de investigação clínica da UW (Hindbrain Malformation Research Program), de Newcastle upon Tyne (North East Genomics Clinic) e de Pavia e do IRCCS Mondino aceitam casos para revisão [1]. As fontes consultadas não identificaram associações de doentes em Portugal ou no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. JS por CEP290 com fenótipo cerebelo-retino-renal

Spahiu e colaboradores publicaram em 2022, com versão revista em 2023, o caso de uma rapariga do Kosovo com JS e fenótipo cerebelo-retino-renal [83]. Os pais não tinham consanguinidade conhecida e os três irmãos eram saudáveis. As ecografias pré-natais mostraram alterações mal definidas da morfologia cerebral. A criança nasceu por cesariana às 38 semanas, com 3460 g de peso, 50 cm de comprimento e 35 cm de perímetro cefálico. Logo após o nascimento esteve dispneica e cianosada e precisou de oxigenoterapia (fração inspirada de oxigénio de 30%); não tinha dismorfias. Com um ano pesava 7610 g (abaixo do percentil 5), media 75 cm (abaixo do percentil 25) e tinha 48 cm de perímetro cefálico (abaixo do percentil 5). Aos dois anos tinha atraso global do desenvolvimento, não se sentava nem andava, balbuciava desde os 18 meses sem fala coerente, e apresentava nistagmo horizontal e ptose direita [83].

A ecografia renal mostrou rins aumentados e hiperecogénicos, com perda da diferenciação corticomedular e pequenos quistos até 12 mm, e a DRC progrediu até uma creatinina sérica de 243 µmol/L. A RM cerebral foi descrita com «anomalia de Dandy-Walker» e MTS típico, e o exame oftalmológico revelou distrofia retiniana grave com cegueira. O exoma, confirmado por sequenciação de Sanger, identificou a variante CEP290 NM_025114.4:c.5493del p.(Ala1832ProfsTer19) em homozigotia, herdada de cada um dos pais heterozigóticos; a variante, no exão 29, trunca os domínios C-terminais da proteína e está classificada como patogénica no ClinVar (VCV 56739), com os dados do doente depositados na base LOVD [26, 83]. A Figura 1 do artigo reúne o heredograma, a fotografia aos três anos com ptose direita, a RM com o MTS assinalado por uma seta, a RM abdominal com os rins aumentados, os eletroferogramas de Sanger com a segregação e as frequências populacionais com a estrutura da proteína (figura em PMC10196526) [83].

Na discussão, os autores compilaram os doentes descritos com o mesmo alelo: em heterozigotia composta com outras variantes de CEP290 (c.5587-1G>C, c.2991+1655A>G), surgia em doentes com LCA ou distrofia retiniana; com uma deleção dos exões 42–54, num doente com JS; e em homozigotia, em fetos de duas famílias consanguíneas kosovar-albanesas com síndrome de Meckel (rins displásicos quísticos, malformação da placa ductal, polidactilia pós-axial e meningoencefalocelo occipital) [83]. O caso reúne três aspetos da JS: a sobreposição entre a malformação de Dandy-Walker e o MTS na leitura da RM (secções 5.2 e 6.5), a associação de CEP290 à distrofia retiniana e à doença renal (secção 2.8), e a ausência de correlação estrita entre o genótipo e o fenótipo, que aponta para modificadores genéticos (secção 2.11) [83]. O relato não descreve a conduta renal a longo prazo; segundo o consenso de 2020, o genótipo CEP290 justifica vigilância renal e retiniana mais frequente [3], e a DRC progressiva segue os princípios da secção 7.4.

10.2. JS tipo 27 por B9D1

O caso de referência da linha agrupada neste artigo provém da carta de Romani e colaboradores publicada em 2014 no Orphanet Journal of Rare Diseases [22]. Num rastreio de genes de ciliopatias em 260 doentes com JS, um rapaz de 9 anos (COR363) e uma rapariga de 7 anos (COR346), não aparentados, tinham variantes bialélicas de B9D1: o rapaz era homozigótico para NM_015681.6:c.467G>A p.(Arg156Gln) e a rapariga heterozigótica composta para c.95A>G p.(Tyr32Cys) e c.520_522del p.(Val174del), todas herdadas de pais heterozigóticos saudáveis e ausentes das bases públicas [22, 27, 28]. Ambos tinham hipotonia ou ataxia, atraso do desenvolvimento, apraxia oculomotora ou nistagmo, dismorfias inespecíficas e MTS, sem alteração respiratória, retinopatia, coloboma, doença renal ou hepática, polidactilia nem alterações orofaciais; a DI é assinalada na tabela apenas no rapaz, embora o texto a sugira nos dois [22, 54]. A Figura 1 do artigo mostra os cortes de RM parassagitais e axiais com os pedúnculos cerebelosos superiores espessados e alongados e o MTS, os eletroferogramas das variantes e a conservação dos resíduos atingidos (figura em PMC4113192) [22]. O artigo não descreve a conduta nem a evolução; os autores sublinham que uma doença renal futura só podia ser excluída com segurança no doente adulto da série (com MKS1), o que, segundo o consenso de 2020, mantém nestas crianças a vigilância renal, hepática e retiniana geral da secção 11 [3, 22]. O caso mostra que genes associados inicialmente a um fenótipo letal podem causar a forma mais ligeira da JS, e que a presença do gene num painel de síndrome de Meckel não deve orientar o prognóstico de um doente vivo com MTS (secção 2.9).

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Mortalidade e causas de morte

O estudo de mortalidade da coorte da Universidade de Washington (UW) convidou cerca de 850 famílias, das quais 57% participaram, e comparou 40 doentes falecidos (38 famílias) com 525 doentes vivos (450 famílias); todos tinham nascido vivos, tinham o quadro clínico da JS e o sinal do dente molar ou hipoplasia do vermis, ou um irmão com JS documentada por imagem, e foram excluídas 22 interrupções da gravidez e 2 nados-mortos [120]. A idade à morte foi em média de 7,2 anos (mediana de 4 anos), abaixo da idade atual dos vivos (média de 13,3 anos, mediana de 12), e 23 dos 40 doentes (57,5%) morreram antes dos 6 anos [120]. O grupo dos falecidos tinha mais doentes do sexo masculino (72,5% contra 54,3%) e mais famílias com mais de um filho afetado (39,5% contra 17,3%), com proporção semelhante de famílias consanguíneas (18,4% e 18,2%) [120]. A causa de morte foi apurada em 35 dos 40 doentes: insuficiência renal em 15 (37,5%); insuficiência respiratória em 14 (35%), que incluiu 2 apneias, 2 pneumonias de aspiração, 3 pneumonias sem outra especificação, 3 retiradas da ventilação mecânica crónica e 4 insuficiências respiratórias sem outra especificação; fibrose hepática em 2 (5%); e outras causas em 4 (hidrocefalia grave, anafilaxia, sépsis e neuroblastoma) [120].

Fonte: [120], Figuras 2b e 3. A idade à morte é desconhecida num doente, cuja causa entra na categoria «outra ou desconhecida» do total de 40. As contagens resultam das percentagens da Figura 3 aplicadas aos totais por faixa da Figura 2b e coincidem com os totais por causa da Figura 1. A distribuição detalhada da Figura 2a mostra 7 mortes nos primeiros 30 dias, 7 entre 1 e 12 meses, 9 entre 1 e 5 anos, 5 entre 6 e 10 anos, 5 entre 11 e 15 anos e 6 depois dos 15 anos (a mais tardia depois dos 30 anos).

A insuficiência respiratória foi a causa mais frequente antes dos 6 anos e a insuficiência renal a mais frequente depois dos 5 anos [120]. Entre os doentes com dados sobre o padrão respiratório, que faltavam em cerca de um terço, a taquipneia, a apneia ou ambas foram referidas em 24 de 25 falecidos e em 225 de 352 vivos (P = 0,001) [120]. Na análise univariada ajustada para o sexo e a etnia, o risco de morte associou-se à doença renal (20/35 falecidos contra 124/409 vivos; OR 3,4; IC 95% 1,7–7,1), à polidactilia (12/27 contra 49/396; OR 5,5; IC 95% 2,4–12,6), ao encefalocelo occipital (7/30 contra 16/397; OR 7,5; IC 95% 2,6–20,2) e à fibrose hepática (8/27 contra 40/375; OR 4,0; IC 95% 1,5–9,8), mas não, de forma significativa, ao coloboma (OR 1,2; IC 95% 0,3–3,5) nem à distrofia retiniana (OR 2,1; IC 95% 0,9–5,0); no modelo multivariado, as estimativas mantiveram-se acima de 1, mas só a da polidactilia continuou significativa, o que os autores atribuem à perda de potência [120]. Os autores interpretam a polidactilia, o coloboma e a distrofia retiniana como marcadores de doença mais grave, não como causas diretas de morte, e notam que a combinação de rins quísticos, encefalocelo e polidactilia aproxima estes doentes da síndrome de Meckel; como a fibrose hepática era mais frequente nos falecidos, a JS com fibrose hepática (COACH) pode ter mortalidade mais elevada [120].

A causa genética foi identificada em 32 dos 40 falecidos (80%) e em 281 dos 525 vivos (53,5%) [120]. Os números por gene eram pequenos para análise estatística, mas CEP290 representava 22,5% dos falecidos (9 de 40) contra 6,3% dos vivos, e 6 dos 9 morreram de complicações renais; RPGRIP1L representava 10% dos falecidos contra 1,5% dos vivos, TMEM67 10% contra 4,8%, e os 3 falecidos com TCTN2 morreram de complicações respiratórias [120]. O texto atribui à fibrose hepática a morte de 2 de 3 falecidos com TMEM67, enquanto a Tabela 3 regista 4 falecidos com este gene [120]. Em contraste, não houve mortes entre os 36 doentes com AHI1 e só uma entre os 46 com CPLANE1 (C5orf42) [120]. A proporção de variantes truncantes e a pontuação CADD média não diferiram entre vivos e falecidos, pelo que o tipo de variante não parece útil para prever o risco de morte [120].

Destes dados os autores retiram duas recomendações: vigiar de perto o padrão respiratório e a aspiração nas crianças pequenas, ponderando a polissonografia para a perturbação respiratória do sono; e obter ao diagnóstico, e depois a intervalos regulares, creatinina, GGT, ALT, hemoglobina ou hematócrito, ecografia renal, plaquetas e dimensão do baço por ecografia, com vigilância reforçada nos doentes com as características associadas a maior risco ou com genes como CEP290, TMEM67, RPGRIP1L e TCTN2 [120]. As limitações do estudo incluem a dimensão pequena, a perda dos doentes que morreram antes da imagem cerebral, a possível recusa de participação de famílias enlutadas, a dificuldade em apurar a causa de morte mesmo com registos clínicos e autópsia, o recrutamento limitado ao programa da UW e à fundação de doentes norte-americana (67,5% dos falecidos e 58,6% dos vivos residiam na América do Norte; 81,6% e 81,8% de famílias não consanguíneas) e a possibilidade de os doentes mais graves terem tido avaliação clínica mais completa, embora a quantidade de dados em falta fosse semelhante nos dois grupos [120].

A apneia e a insuficiência respiratória são as principais causas de morte antes de um ano, e o GeneReviews e o consenso de 2020 indicam a DRT, atingida em média aos 13 anos, como a principal causa de morte depois do primeiro ano [1, 3]. Na coorte de mortalidade, porém, a insuficiência respiratória ainda predominou entre 1 e 5 anos, e a renal só passou a predominar depois dos 5 anos [120]. A hemorragia varicosa da HTP pode ser fatal [3]. Estes números provêm de uma coorte de referência e não permitem estimar a sobrevida populacional; a ausência de dados sobre a esperança de vida dos adultos com JS não significa ausência de risco tardio. O PNDS francês, ao citar o mesmo estudo, decompõe as causas com um limiar de 5 anos, que corresponde à estratificação por faixas etárias das figuras do artigo, enquanto o texto do artigo situa a predominância respiratória antes dos 6 anos; os 55% de mortes renais e 11% de mortes hepáticas que o PNDS indica depois dos 5 anos correspondem a 9 e 2 das 16 mortes dessa faixa (56% e 12,5%), e as perturbações do ritmo respiratório que conta como causa identificada em 12,5% das mortes correspondem às 2 apneias e às 3 retiradas da ventilação mecânica em 40 [23, 120]. O PNDS considera o risco de morte relacionado com a doença muito raro, concentrado nas dificuldades respiratórias iniciais e depois nas complicações extraneurológicas, sobretudo a insuficiência renal, afirmação qualitativa a interpretar a par dos 7% de mortes da coorte da UW, que é uma proporção de participantes e não uma taxa de mortalidade [23, 120].

11.2. Prognóstico por domínio

O prognóstico neurológico é muito variável. A ataxia e a apraxia oculomotora melhoram frequentemente com a idade, a maioria das crianças acaba por andar de forma autónoma, e o impacto cognitivo e funcional persiste ao longo da vida [1, 3]. Suspeita-se de pior prognóstico na presença de malformações cerebrais major adicionais, de envolvimento multiorgânico, de ventilação crónica e de défices sensoriais, mas nenhum preditor individual é fiável [3]. A função adaptativa correlaciona-se com a cognição [3]. No rim, a frequência de DRC aumenta com a idade, e a osmolalidade urinária, estável ao longo do tempo, funciona como biomarcador precoce: abaixo de 600 mOsm/kg H2O, a probabilidade de DRC ultrapassa 75% [125]. A DRT ocorreu entre os 6 e os 24 anos nos 13 doentes dos NIH que a atingiram [89]. Depois do transplante renal, as séries disponíveis mostram enxertos funcionantes na maioria dos doentes, com eventos infecciosos e de rejeição em séries pequenas [90, 143]. No fígado, só um subgrupo pequeno evolui para HTP, e o transplante hepático controla a HTP grave da COACH [3, 129]. A apneia do sono não tratada pode levar à hipertensão pulmonar [1, 121]. Na retina, a evolução vai da cegueira congénita à perda lenta com cegueira depois da segunda década, conforme o gene [1, 91].

11.3. Vigilância

A tabela reúne as recomendações do GeneReviews, do consenso de 2020 e do PNDS francês. Os doentes com diagnóstico molecular de risco aumentado para distrofia retiniana (CEP290, AHI1), doença renal (CEP290, NPHP1, RPGRIP1L, TMEM67) ou doença hepática (TMEM67), ou com doença já instalada, podem precisar de vigilância mais frequente; nos genes com menor probabilidade de doença retiniana (TMEM67) é aceitável uma vigilância retiniana menos frequente [1, 3, 88].

A diferença entre o texto do consenso, que recomenda PA e análises renais pelo menos anuais, e a sua tabela, que indica um intervalo de 1–2 anos, resolve-se pelo risco: anual nos doentes com genes de alto risco renal ou doença já instalada, e cada 1–2 anos nos restantes [3]. A diferença entre a ecografia hepática anual na infância do GeneReviews e a ecografia cada 2–3 anos do consenso resolve-se da mesma forma, reservando a periodicidade anual para os doentes com risco molecular hepático [1, 3]. Para a vigilância renal, a TFGe calcula-se pela equação de Schwartz de 2012 nas crianças e pela CKD-EPI nos adultos, com creatinina e, quando disponível, cistatina C, mais exata com massa muscular reduzida [3].

O PNDS francês simplifica o calendário com periodicidade anual para todos: consulta de neuropediatria, consulta de oftalmologia, análises renais e hepáticas com hemograma e osmolalidade urinária, peso, altura e PA, e pesquisa de perturbações do sono, com ecografia abdominal cada 2–3 anos; dispensa a RM de seguimento e reserva a nefrologia e a hepatologia para as anomalias detetadas ou, no rim, para NPHP1 [23]. A periodicidade anual das análises para todos é mais exigente do que o intervalo de 1–2 anos do consenso e do GeneReviews nos doentes de baixo risco, e o ERG sistemático no primeiro ano ou ao diagnóstico contrasta com a confirmação habitual por OCT do GeneReviews; o PNDS justifica-o pela deteção de formas a- ou paucissintomáticas e pela ausência de marcador fiável da progressão renal [1, 3, 23].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Joubert é uma ciliopatia do neurodesenvolvimento definida por um único critério obrigatório, o sinal do dente molar na RM axial, que resulta da hipoplasia do vermis, dos pedúnculos cerebelosos superiores espessados e horizontalizados sem decussação e da fossa interpeduncular profunda [3, 31]. Desde a descrição da família franco-canadiana de Montreal em 1969, a nomenclatura evoluiu de subtipos clínicos (cerebelo-óculo-renal, Arima, COACH, Varadi-Papp, Joubert-Jeune) para uma designação única, porque o envolvimento de órgãos depende da idade e se sobrepõe entre genes; o Orphanet mantém os subtipos como categorias de classificação, e só cerca de um terço dos doentes tem doença puramente neurológica [1, 16, 29].

A heterogeneidade genética é extrema, com mais de 40 genes, quase todos de herança AR, OFD1 ligado ao X e SUFU com forma monoalélica; o diagnóstico molecular é obtido em 41–94% das coortes, conforme o método, e a sequenciação do exoma ou do genoma com análise de CNV é a abordagem de primeira linha [1, 3, 48, 77]. Os limites dos testes incluem a deleção de NPHP1, as variantes intrónicas profundas e não codificantes (RNU4ATAC, região 5' de CEP83) e o mosaicismo, e a reclassificação de variantes, como a de AHI1 p.(Arg830Trp) para benigna, obriga a rever diagnósticos antigos [17, 26, 45, 53].

A classe organiza-se em dois eixos. No clínico, os seis subgrupos de Brancati (pura, ocular, renal, oculorrenal, hepática e oro-facio-digital), a que o Orphanet acrescentou a forma com distrofia torácica de Jeune, descrevem o órgão atingido, mas só um terço dos doentes tem JS pura e os subgrupos não são estanques nem estáveis com a idade, pelo que a prática atual descreve as características associadas de cada doente [15, 16]. No genético, a série OMIM conta 40 tipos, de JBTS1 (INPP5E) a JBTS40 (IFT74), com a JBTS11 (TTC21B) apoiada em 2026 pelo primeiro caso bialélico, e outros genes, como CBY1, HYLS1 e TMEM17, ainda sem número [5, 63, 65, 74]. A JBTS27 (B9D1), agrupada neste artigo, é rara (menos de 1% numa coorte italiana) e foi descrita como JS pura e ligeira, apesar de o mesmo gene causar a síndrome de Meckel 9 [22, 28].

O genótipo orienta a vigilância: CEP290 e AHI1 associam-se a distrofia retiniana precoce, CEP290, NPHP1, RPGRIP1L e TMEM67 a doença renal, e TMEM67 a fibrose hepática congénita e coloboma, enquanto CPLANE1 e KIAA0586 se associam a fenótipos predominantemente neurológicos [3, 89, 91, 93]. A doença renal afeta cerca de um quarto a um terço dos doentes, progride até à DRT em média aos 13 anos e é a principal causa de morte nas crianças mais velhas e nos adultos, enquanto a insuficiência respiratória domina a mortalidade antes dos 6 anos; na coorte de mortalidade da UW, a idade média à morte foi de 7,2 anos e a doença renal, a fibrose hepática, a polidactilia e o encefalocelo associaram-se a maior risco de morte [1, 120]. A osmolalidade urinária é um marcador precoce de risco renal, e as plaquetas e o tamanho do baço acompanham o risco de HTP [3, 125].

Não existe tratamento modificador da doença. A gestão assenta no consenso internacional de 2020, sem ensaios que sustentem as estratégias de vigilância ou tratamento, e inclui reabilitação, terapia da fala, apoio educativo, cuidados respiratórios e do sono, prevenção da nefrotoxicidade, TSFR e transplante renal, tratamento da HTP com transplante hepático em casos selecionados, e cuidados anestésicos específicos pelo risco de apneia [3, 25, 90, 129]. As terapias dirigidas a CEP290 (sepofarsen, EDIT-101) visam a LCA10 com o alelo intrónico c.2991+1655A>G e não foram estudadas na JS; o ensaio aleatorizado de fase 2/3 do sepofarsen foi negativo e um novo ensaio de fase 3 está em curso [24, 173, 176]. As abordagens com oligonucleótidos dirigidas ao rim da JS por CEP290 e às variantes de KIAA0586 permanecem pré-clínicas [59, 87]. O PNDS francês de 2021 acrescenta dados de uma coorte nacional de 409 sujeitos (prevalência estimada de pelo menos 1/40 000 nascimentos e CC2D2A como gene mais frequente), um calendário de vigilância anual simplificado, a organização da reabilitação e da escolaridade, o calendário pré-natal sem gene identificado e um cartão de urgência com vigilância pós-operatória de pelo menos 24 horas [23].

O aconselhamento genético parte de um risco de recorrência de 25% nas formas AR e de 25% por gravidez (50% dos filhos rapazes) na forma por OFD1, com cálculo individual nas populações fundadoras (asquenazes, huteritas, franco-canadianos) e sem aconselhamento sobre herança oligogénica [3, 20, 82]. A ausência de anomalias na imagem fetal não exclui a doença, e o teste molecular pré-natal ou pré-implantação depende da identificação prévia das variantes familiares [1]. As lacunas principais são a escassez de dados sobre adultos, gravidez e transição, a ausência de dados epidemiológicos de Portugal e do Brasil nas fontes consultadas e a falta de ensaios terapêuticos dirigidos à JS.

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