Síndrome de Jacobsen (Deleção 11q Terminal)

Perturbação por deleção terminal do braço longo do cromossoma 11 (11q23→qter), síndrome de genes contíguos com dismorfia craniofacial, deficiência intelectual, cardiopatia congénita, trombocitopatia de Paris-Trousseau e imunodeficiência; inclui a trombocitopenia de Paris-Trousseau e distingue-se das doenças monogénicas de FLI1 e de ETS1 e da síndrome de Emanuel.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e consolidação clínica

Em 1973, a geneticista dinamarquesa Petrea Jacobsen e colaboradores publicaram o estudo clínico, citogenético e de marcadores génicos de uma família em que uma translocação entre os cromossomas 11 e 21 segregava ao longo de quatro gerações; vários descendentes de portadores equilibrados tinham recebido uma forma desequilibrada da translocação, com perda da extremidade do braço longo do cromossoma 11, e o probando apresentava dismorfia, cardiopatia congénita e deficiência intelectual [2, 28, 29]. O caso índice estava vivo em 2009, com 45 anos, numa residência de grupo [2]. Em 1977, Schinzel e colaboradores descreveram dois novos casos de del(11)(q23), reviram as manifestações e associaram o epónimo à deleção parcial do braço longo [30]; O'Hare e colegas documentaram em 1984 uma criança 46,XX,del(11)(q24.1→qter) [31], e Fryns e colaboradores propuseram em 1986 que o quadro típico da monossomia distal 11q dependia da perda da sub-banda 11q24.1 [32]. A unidade do Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation (8.ª edição, 2022) resume a entidade pelo hipertelorismo ocular, pela boca grande em forma de carpa e pelas cardiopatias, e contabiliza mais de 200 casos publicados [17].

1.2. Marcos moleculares e hematológicos

A componente hematológica foi individualizada em França. Em 1993, Favier e colaboradores descreveram uma trombocitopenia genética nova, com inclusões plaquetárias, dismegacariopoiese e deleção em 11q23, a que chamaram trombocitopenia de Paris-Trousseau [33]. Em 1995, Breton-Gorius e colaboradores caracterizaram, numa mulher e no filho com del(11)(q23.3→qter), uma trombocitopenia congénita dismegacariopoiética com micromegacariócitos medulares abundantes, sobrevida plaquetária normal, lise maciça dos megacariócitos no fim da maturação e grânulos alfa gigantes (diâmetro médio de 1,5 µm) em 15% das plaquetas, incapazes de libertar o conteúdo após estimulação pela trombina; ETS1 e FLI1 foram então apontados como genes candidatos [34]. Entre 1994 e 1995, Jones e colaboradores localizaram o ponto de quebra de um doente no mesmo intervalo de cerca de 100 kb que o local frágil FRA11B, na extremidade 5' do proto-oncogene então designado CBL2 (atual CBL), e mostraram que uma parte dos doentes herdara um cromossoma com expansão da repetição p(CCG)n truncado junto ao FRA11B [35, 36]. Em 2000, Hart e colegas demonstraram que o murganho sem Fli-1 morre a meio da gestação com perda de integridade vascular e dismegacariopoiese, e que os defeitos megacariocíticos de 14 doentes mapeavam numa região mínima que incluía FLI1 [37]; em 2004, Raslova e colaboradores explicaram a trombocitopenia pela combinação da hemizigotia de FLI1 com a expressão monoalélica transitória do gene nos progenitores megacariocíticos [38]. No mesmo ano, Grossfeld e colaboradores publicaram o estudo prospetivo de 110 doentes e propuseram a designação «perturbação por deleção terminal 11q» (11q terminal deletion disorder) [3]. Em 2010, a deleção de Ets1 no murganho reproduziu os defeitos do septo ventricular e a morfologia ventricular anómala, e ETS1 tornou-se o principal gene cardíaco da região [39, 40]. Em 2015, Dalm e colaboradores propuseram que a síndrome fosse considerada uma imunodeficiência primária sindrómica [18], proposta concretizada na atualização de 2024 da classificação da International Union of Immunological Societies (IUIS) [41].

1.3. Nomenclatura e definição das entidades

A síndrome de Jacobsen define-se como a perturbação de genes contíguos causada por deleção parcial do braço longo do cromossoma 11, habitualmente terminal, com 7 a 20 Mb e ponto de quebra em ou distal a 11q23.3; as deleções terminais maiores, proximais a 11q23.3, serão provavelmente letais na vida embrionária, e alguns relatos antigos atribuíram pontos de quebra imprecisos por limitações da resolução das bandas [2]. A Orphanet define-a como doença genética rara causada por deleções do braço longo do cromossoma 11, caracterizada sobretudo por dismorfia craniofacial, cardiopatia congénita, deficiência intelectual, perturbação hemorrágica de Paris-Trousseau, defeitos renais estruturais e imunodeficiência [1]. O guia da associação Unique, apoiado na revisão de Favier e colaboradores, reserva o termo para deleções que incluem pelo menos BSX, NRGN, ETS1, FLI1 e ARHGAP32 (também designado RICS) e chama «síndrome de Jacobsen parcial» às deleções menores [27, 29].

A trombocitopenia de Paris-Trousseau é descrita pela Orphanet como síndrome de genes contíguos com tendência hemorrágica ligeira, trombocitopenia variável, dismorfia facial, grânulos alfa gigantes nas plaquetas e dismegacariopoiese [4]. A maioria dos autores considera-a a manifestação hematológica da mesma deleção, presente em pelo menos 88,5% dos doentes com síndrome de Jacobsen [2]; uma posição minoritária, baseada na redução de grânulos densos observada em seis doentes, propôs distinguir as duas entidades [42]. A trombocitopenia de Paris-Trousseau é, por isso, tratada como parte da síndrome. Separam-se, pelo contrário, as doenças monogénicas de genes da região: a BDPLT21 (OMIM 617443), causada por variantes de sequência de FLI1, e a cardiopatia congénita associada a variantes nulas de ETS1, que reproduzem fragmentos do fenótipo sem deleção cromossómica [5–7, 43]. A síndrome de Emanuel, causada pelo ganho de 11q23→qter e de 22pter→q11 no cromossoma derivado der(22) da translocação t(11;22)(q23;q11), é a imagem em espelho em termos de dosagem e entra no diagnóstico diferencial e no aconselhamento [9].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura da deleção e mecanismos de formação

Na maioria dos doentes a deleção abrange 11q23→qter e é uma deleção simples; ocasionalmente faz parte de um cromossoma 11 em anel [17]. Na revisão de Mattina e colaboradores, a deleção terminal pura ocorre de novo em 85% dos casos; os restantes 15% resultam da segregação desequilibrada de uma translocação equilibrada familiar, como na família original, ou de outros rearranjos, como translocação desequilibrada de novo, cromossoma em anel ou recombinação numa inversão pericêntrica parental, situações em que coexistem outros desequilíbrios, por exemplo uma trissomia parcial de outro segmento [2]. A deleção 11q também foi descrita em mosaico [2].

A perda de uma extremidade cromossómica obriga a estabilizar a ponta remanescente. O Oxford Desk Reference descreve três mecanismos gerais: a regeneração de um telómero novo no ponto de quebra (telomere healing), a retenção do telómero original com perda de um segmento subterminal, o que corresponde de facto a uma deleção intersticial, e a aquisição de sequência telomérica de outro cromossoma por rearranjo (telomere capture), que produz um derivado com ganho associado; as deleções terminais podem também resultar de uma translocação recíproca parental, caso em que se acompanham da duplicação do segmento recíproco [44]. No doente estudado por Jones e colaboradores em 1994, a quebra junto ao FRA11B foi estabilizada pela adição de novo de um telómero [35]. Como as regiões subteloméricas têm elevada densidade génica, desequilíbrios pequenos podem ter consequências clínicas graves [44].

2.2. O local frágil FRA11B e as repetições CCG

Num subconjunto de doentes os pontos de quebra agrupam-se em 11q23.3, junto ao local frágil raro e sensível ao folato FRA11B, que corresponde a uma repetição (CGG)n na região 5' não traduzida (5'UTR) de CBL [2, 36, 45]. Mais de 70% das pessoas têm 11 cópias da repetição; na expressão citogenética do local frágil a repetição expande para várias centenas de cópias, e alelos de pré-mutação de 80 a 100 cópias não se exprimem citogeneticamente [2]. Jones e colaboradores descreveram dois doentes em que a expansão no FRA11B, com ou sem expressão citogenética, deu origem à deleção, em ambos no cromossoma de origem materna; propôs-se que a hipermetilação dos tripletos expandidos atrase a replicação e favoreça a quebra [2, 36]. Este mecanismo explica apenas uma minoria, cerca de 10%, dos casos, e os portadores de FRA11B raramente têm filhos com a síndrome [2]. A maioria das deleções começa distalmente ao FRA11B e não se relaciona com a sua expressão; num contig de 40 Mb do 11q distal existiam apenas oito repetições CCG além do FRA11B, seis delas em 11q23.3-q24, e os pontos de quebra de seis doentes situavam-se em clones que continham uma repetição CCG, o que sugere um mecanismo comum de quebra junto a estas repetições [46]. Deleções menores podem resultar de outros mecanismos, incluindo repetições de baixo número de cópias (LCR), repetições palindrómicas ricas em AT (PATRR) e agrupamentos de genes de recetores olfativos [2]. A expansão CGG de CBL é distinta da RASopatia germinativa por variantes de CBL e não está curada como doença mendeliana pela ClinGen ou pelo GenCC [45].

2.3. Origem parental

Observa-se um viés materno nos pontos de quebra proximais ao marcador D11S924 (11q23.3) e um viés paterno nas quebras mais distais; a participação de imprinting na expansão e metilação da repetição é uma hipótese [2]. Na série de 17 doentes com deleções terminais de novo de Penny e colaboradores, analisada por perda de heterozigotia em microssatélites, oito com as maiores deleções tinham pontos de quebra entre D11S924 e D11S1341, a região onde se concentra a maioria dos doentes [47].

2.4. Mapa génico e regiões críticas

A região 11q23-qter contém cerca de 342 genes, e a região mínima necessária para o fenótipo completo, de cerca de 14 Mb (11q24.1-qter), contém 174 [2]. A comparação de deleções de tamanhos diferentes permitiu associar fenótipos a intervalos (coordenadas originais em hg18): trigonocefalia e sindactilia cutânea entre D11S933 (124 Mb) e D11S912 (128 Mb); síndrome do coração esquerdo hipoplásico (SCEH) e trigonocefalia distalmente a D11S1351 (127,5–127,7 Mb); trombocitopenia de Paris-Trousseau, criptorquidia, estenose pilórica e deficiência intelectual nos 6,8 Mb teloméricos a partir de D11S1351; cardiopatia de D11S707 (125,7 Mb) até ao telómero, provavelmente por mais de um gene; coloboma distalmente a D11S1299 (119 Mb) [2]. Na série de Penny, a trigonocefalia ocorreu em 12 de 15 doentes com quebras até D11S1345 e faltou nas deleções distais a D11S912 [47]. Uma deleção terminal de cerca de 5 Mb em três membros de uma família produziu apenas alguns traços faciais, com ou sem deficiência intelectual e sem cardiopatia nem trombocitopenia, ao passo que uma deleção intersticial de cerca de 10 Mb (120,0/121,5–129,7/130,6 Mb) reproduziu os traços faciais, a cardiopatia e a trombocitopatia, o que coloca a região entre 120 e 130,6 Mb como a mais relevante [2].

2.5. FLI1 e a trombocitopatia de Paris-Trousseau

FLI1 (11q24.3; OMIM gene 193067; HGNC:3749; transcrito MANE Select NM_002017.5) codifica um ativador transcricional da família ETS que reconhece o motivo 5'-C[CA]GGAAGT-3', expresso sobretudo em células hematopoiéticas; controla os promotores de genes plaquetários como GP6, GP9 e ITGA2B, e a sua dosagem condiciona a maturação megacariocítica, a formação de proplaquetas e o conteúdo granular [6, 55]. Na megacariopoiese normal, FLI1 e RUNX1 reprimem também ANKRD26, cuja desrepressão por variantes da 5'UTR causa outra trombocitopenia hereditária [56]. O murganho sem Fli-1 morre por volta do 11.º dia e meio de gestação com hemorragia no plexo meníngeo, redução de Tek/Tie-2 e dismegacariopoiese semelhante à observada nas deleções 11q [37]. Nos doentes, a sobre-expressão de FLI1 por lentivírus em células CD34+ restaura a megacariopoiese in vitro; a hibridação in situ em pré-mRNA e a transcrição reversa unicelular mostraram que FLI1 se exprime de modo predominantemente monoalélico nos progenitores CD41+CD42− e bialélico nas fases seguintes, pelo que na hemizigotia surge uma subpopulação CD41+CD42− sem transcrição de FLI1 que não diferencia; coexistem assim megacariócitos normais e megacariócitos pequenos, imaturos, que sofrem lise maciça [38]. A série de dez doentes de Favier e colaboradores (2003) mostrou trombocitopenia crónica em todos menos dois rapazes, nos quais desapareceu nos dois primeiros anos, plaquetas com grânulos gigantes em todos, dismegacariopoiese constante com micromegacariócitos e deleção de FLI1 em nove dos dez [57].

A deleção de FLI1 não basta, porém, para prever a trombocitopenia. Na série checa de Trkova e colaboradores, uma rapariga com deleção maior, incluindo FLI1, ETS1, NFRKB e JAM3, não tinha alterações plaquetárias, enquanto um rapaz com deleção cerca de 6 Mb menor tinha trombocitopenia [58]. Na coorte neerlandesa de Huisman e colaboradores, a monossomia de FLI1 acompanhou-se de trombocitopenia em apenas 6 de 9 doentes (67%) com deleção terminal que incluía 11q23.2, um doente com microdeleção distal a FLI1 (11q25) tinha plaquetas baixas, e deleções intersticiais sem 11q23.3 e duplicações terminais 11q também cursaram com disfunção plaquetária e grânulos alfa anómalos [59]. A hipótese de que a trombocitopenia exige a deleção de pelo menos três de quatro genes (FLI1, ETS1, JAM3, NFRKB) não se confirmou nessa coorte [59].

A ClinGen não contou as deleções multigénicas 11q23 na curadoria da relação entre FLI1 e a BDPLT21, embora os modelos murinos e os megacariócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) indiquem que a perda heterozigótica de FLI1 é responsável pela dismegacariopoiese [6]. Na curadoria de sensibilidade à dosagem, a região de Jacobsen (ISCA-37499; GRCh37 chr11:110 600 000–134 937 416) está em revisão de grupo, sem pontuação publicada de haploinsuficiência nem de triplossensibilidade, e o gene FLI1 aguarda revisão; os indicadores populacionais de intolerância à perda de função são elevados (pLI do gnomAD 1; LOEUF 0,37; %HI do DECIPHER 6,16) [10]. A «pontuação de haploinsuficiência de 1» atribuída à ClinGen numa série recente corresponde provavelmente ao pLI e não a uma pontuação ClinGen [10, 20].

2.6. ETS1, cardiopatia e imunidade

ETS1 (11q24.3; NM_005238) codifica o fator de transcrição fundador da família ETS, expresso no endocárdio e na crista neural do coração em desenvolvimento e com funções na diferenciação linfocitária e na angiogénese [7]. Ye e colaboradores delimitaram uma região crítica cardíaca de cerca de 7 Mb no 11q distal e, com três doentes com deleções intersticiais sobrepostas, uma região comum de 1,2 Mb; o murganho C57/B6 sem Ets1 apresentou com alta penetrância comunicações interventriculares (CIV) membranosas grandes e ápex bífido e, menos vezes, ventrículo esquerdo que não forma o ápex, achado característico da SCEH [39]. Num estudo de 538 trios com cardiopatia congénita, a integração de variantes de novo identificou ETS1 como o gene patogénico das deleções 11q24.2-q25 [40]. A perda de Ets1 reduz a migração das células da crista neural para as almofadas do trato de saída, com mal-alinhamento semelhante à dupla saída do ventrículo direito, e as células da crista neural cardíaca derivadas de iPSC de doentes migram mais lentamente [60]. A perda endotelial de ETS1 causa não-compactação ventricular por defeito da vasculatura coronária e menor proliferação da camada compacta, com redução de Alk1, Cldn5, Sox18, Robo4, Esm1 e Kdr e aumento da sinalização TGF-β/SMAD2 no endocárdio [61]. Em revisão de 2022, Grossfeld propôs que, num subconjunto de SCEH, a perda de células endocárdicas condicione o fenótipo e os cardiomiócitos do ventrículo esquerdo sejam intrinsecamente normais, hipótese com eventuais implicações terapêuticas [62]. JAM3, interrompido num doente com inversão paracêntrica do 11q distal, SCEH e trombocitopenia, não parece causal, porque o murganho Jam-c nulo tem coração normal; a região crítica cardíaca contém mais de 40 genes [54].

A ClinGen (painel de cardiopatias congénitas) classificou a relação entre ETS1 e cardiopatia congénita autossómica dominante como «moderada», reavaliada a 14 de julho de 2026, com quatro variantes nulas preditas (frameshift ou nonsense) em quatro probandos de três publicações, várias no resíduo 349, e fenótipo possivelmente sindrómico [7]. Uma variante frameshift de novo que remove o domínio de ligação ao DNA de ETS1 produziu um «fenótipo de Jacobsen parcial», com cardiopatia, dismorfia facial, deficiência intelectual e perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) [43]. Na imunidade, ETS1 exprime-se em linfócitos B, T e células natural killer (NK), e o murganho nulo tem defeitos nas três linhagens [18]; em três doentes suíços com deleção de ETS1, os emigrantes tímicos recentes estavam baixos, ao contrário do quarto doente, cuja deleção poupava o gene [48].

2.7. Genes do neurodesenvolvimento

Coldren e colaboradores estudaram prospetivamente 14 doentes com 17 medidas cognitivas: os nove com deleção ≥12,1 Mb tinham défice cognitivo global grave (quociente de inteligência total <50) e os cinco com ≤11,8 Mb tinham défice ligeiro (≥63; p<0,001) [11]. O Smith's resume o mesmo estudo sem o identificar, referindo 14 doentes com deleções de cerca de 8 a 14 Mb e inteligência normal em alguns [17]. A diferença situava-se numa região proximal de 300 kb com três genes, incluindo BSX; uma região distal de cerca de 2,2 Mb com 18 genes, incluindo NRGN, associou-se seletivamente ao défice de atenção auditiva [11]. Akshoomoff e colaboradores identificaram características compatíveis com PEA em 8 de 17 doentes (47%) com deleções de 8,7–14,5 Mb, sem relação com o tamanho, e três deleções atípicas definiram uma região crítica de quatro genes que inclui ARHGAP32 [49]. O murganho deficiente em PX-RICS apresenta comportamentos sociais semelhantes aos da PEA, com redução dos recetores GABA-A de superfície, e os défices atenuam-se com um agonista GABA-A, dado exclusivamente pré-clínico [50]. A menor deleção intersticial descrita em 2012 (2,899 Mb em 11q24.2-q24.3) incluía KIRREL3 e associava atraso neurocognitivo e PEA [51]. A deleção de FEZ1 compromete o desenvolvimento de neurónios motores derivados de células estaminais embrionárias humanas, e o mutante equivalente de Drosophila tem défices locomotores atenuados por rapamicina e metformina, também apenas em modelo [52]. Na coorte espanhola de 29 participantes, a deleção de KIRREL3 ou de ARHGAP32 não se associou a cognição, linguagem, comportamento adaptativo ou PEA, com uma tendência para maior gravidade no ADOS-2 quando KIRREL3 estava deletado (p=0,06) [63].

2.8. Substância branca, outros genes da região e recessividade

As deleções em 11q24 que incluem HEPACAM, gene da leucoencefalopatia megalencefálica com quistos subcorticais tipo 2 (MLC2A autossómica recessiva, OMIM 613925; MLC2B autossómica dominante remitente, OMIM 613926), associam-se em alguns doentes a alterações da substância branca semelhantes às da MLC [12, 64]. Numa rapariga japonesa com 46,XX,del(11)(q23.3), o hipersinal difuso em T2 aos 9 meses reduziu-se aos 2,5 anos com mielinização progressiva, o que sugere edema crónico da substância branca por haploinsuficiência de GlialCAM com melhoria no tempo, à semelhança da MLC2B [53]. KMT2A (11q23.3), gene da síndrome de Wiedemann-Steiner, situa-se na região proximal [65, 66]. A região contém genes de doenças autossómicas recessivas, como KCNJ1 (síndrome de Bartter antenatal tipo 2), NCAPD3 (microcefalia) e JAM3 (hemorragia cerebral destrutiva com calcificação subependimária e cataratas) [67–69]; as fontes consultadas não descrevem o desmascaramento de um alelo recessivo no homólogo intacto em doentes com síndrome de Jacobsen. Entre os genes com relação conhecida com neoplasias, a região inclui ETS1, CHEK1, BARX2, OPCML e FLI1 [2].

2.9. Doenças alélicas de FLI1 e variantes de sequência

As variantes germinativas de FLI1 causam a BDPLT21, que a ClinGen (painel de hemostase e trombose) classificou como relação autossómica dominante «moderada», aprovada a 28 de abril de 2021 e reavaliada sem alteração a 6 de setembro de 2023, com pelo menos seis variantes únicas (cinco missense e uma frameshift) em pelo menos seis probandos de três publicações [6]. O fenótipo é uma macrotrombocitopenia com deficiência de grânulos densos, epistaxe, equimoses, hemorragia após extração dentária e menorragia, sem deficiência intelectual nem malformações [6, 70]. Foi descrita uma forma autossómica recessiva numa família consanguínea [71]. As variantes somáticas de FLI1 pertencem a outro contexto: a translocação t(11;22)(q24;q12) que gera EWSR1-FLI1 no sarcoma de Ewing e a t(4;11)(q21;q23) na leucemia linfoblástica aguda; uma variante germinativa de FLI1 não confere risco de sarcoma de Ewing [6].

As variantes p.Arg337Trp e p.Tyr343Cys, no domínio de ligação ao DNA, aboliram a atividade transcricional, e o mesmo estudo identificou uma deleção de 4 pb em FLI1 [72]. As variantes p.Gly307Arg e p.Arg340Cys (novas), p.Arg337Gln e p.Lys345Glu mostraram defeito de localização nuclear e de atividade transcricional, 626 genes diferencialmente expressos em megacariócitos e redução de 88% da talina-1 nas plaquetas, proposta como biomarcador de patogenicidade; a correspondência de p.Arg337Gln e p.Lys345Glu com as variantes de Saultier é inferida pela troca proteica e pelo centro de origem [74]. A variante c.297del produz in vitro uma proteína truncada com aumento de genes eritroides e redução da maturação megacariocítica, efeito dominante-negativo proposto [73], e deu origem a uma linha de iPSC (SANi011-A) [75]. Na síndrome de Jacobsen propriamente dita não existem variantes de sequência a normalizar: o diagnóstico assenta numa variante do número de cópias, descrita pela nomenclatura ISCN e por coordenadas genómicas com indicação da versão do genoma de referência.

2.10. Genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

As deleções maiores acompanham-se, em média, de fenótipo mais grave e de maior défice cognitivo, mas a penetrância é incompleta e a variabilidade grande [2]. Quase todos os doentes têm a trombocitopatia, mas apenas 56% têm cardiopatia, independentemente do tamanho da deleção [2]. Na coorte espanhola, as deleções maiores associaram-se a marcha (r=0,40; p=0,039) e primeiras palavras (r=0,59; p=0,003) mais tardias, a uma tendência para pior cognição (p=0,056) e a mais complicações neonatais, anomalias cranianas, alterações hematológicas e hemorragia significativa (p=0,001; η²=0,42), dificuldades alimentares, anomalias urinárias e estrabismo; a PEA não se associou ao tamanho da deleção, e as alterações genómicas adicionais associaram-se a pior cognição e comunicação [63]. Numa série de dez crianças, a correlação entre quociente de inteligência e tamanho da deleção foi negativa mas não significativa [76]. Nas translocações desequilibradas deve considerar-se o contributo da duplicação associada [2], e o mosaicismo torna geralmente o quadro menos grave [27]. Duas famílias francesas com microdeleção 11q24.2q24.3, a menor com 700 kb e apenas FLI1, ETS1 e o RNA longo não codificante SENCR, tinham malformações, alterações hematológicas e dismorfia típica sem deficiência intelectual; os autores atribuíram a trombocitopenia a FLI1, a cardiopatia e a imunodeficiência a ETS1, a dismorfia das orelhas e do nariz à haploinsuficiência combinada e, como hipótese, defeitos dos membros a SENCR, e apontaram ARHGAP32 e KIRREL3 como os candidatos mais fortes para a deficiência intelectual [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência e limites das frequências

As frequências publicadas provêm de séries com desenhos muito diferentes, e cada número deve ler-se com o seu denominador.

Nenhuma destas séries é de base populacional. Os doentes recrutados através de associações e centros de referência tendem a representar fenótipos mais evidentes, e os dados em adultos são escassos [2, 27]. A predominância feminina repete-se em várias séries: 65% na coorte de 110 doentes e 68% na coorte espanhola [63].

3.2. Período pré-natal, parto e crescimento

O Smith's regista défice de crescimento de início pré-natal em 76% [17]. Na série de Mattina, mais de 60% dos partos foram de termo, cerca de 30% pré-termo e menos de 10% pós-termo; houve complicações no parto em 46% (apresentação anómala, rotura prematura de membranas, desproporção cefalopélvica), parto espontâneo em cerca de 65% e cesariana em 35%; o peso ao nascer foi normal (P10–P90) em 60%, inferior a P10 em 37% e superior a P90 em 3%, e os internamentos neonatais prolongados deveram-se à alimentação, à cardiopatia e à hemorragia [2]. Na evolução, a estatura fica abaixo de P10 em 75%, o peso abaixo de P10 em 58% e o perímetro cefálico abaixo de P10 em 26%, normal em 53% e acima de P90 em 21% [2]. O Smith's indica microcefalia em 40%, o que diverge da proporção de Mattina e reflete provavelmente coortes e definições diferentes [2, 17]. Metade dos doentes com baixa estatura tem défice de hormona de crescimento (GH), avaliado pelo fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) [2].

3.3. Dismorfia craniofacial e dos membros

A face tem uma evolução reconhecível: a raiz nasal é plana na infância e torna-se proeminente mais tarde [2]. O Smith's apresenta as seguintes frequências, sem denominador:

A tabela de Mattina, construída com 35 doentes, separa os achados muito frequentes (>40%) dos menos frequentes (<40%) [2]:

A trigonocefalia, considerada típica nos relatos iniciais, ocorreu em menos de 30% da experiência dos autores; numa série de 25 crianças com trigonocefalia, 2 dos 7 casos sindrómicos (28,5%) tinham síndrome de Jacobsen, sendo a prevalência da trigonocefalia ao nascimento de 67 por milhão [2]. Na série de Penny, a trigonocefalia ocorreu em 12 de 15 doentes com deleções que incluíam o intervalo D11S1345–D11S912 [47]. O Smith's acrescenta como achados ocasionais o pescoço curto, anomalias dentárias, hálux em martelo, sindactilia 2-3 dos pés, clinodactilia do 5.º dedo, braquidactilia e eczema [17]. O eczema ocorre em 22% na série de Mattina, sem aumento evidente de alergia grave a alimentos ou fármacos [2].

3.4. Trombocitopatia de Paris-Trousseau e hemostase

A maioria das crianças nasce com trombocitopenia ou pancitopenia [2]. A trombocitopatia de Paris-Trousseau, com trombocitopenia e disfunção plaquetária, estava presente em 94% da coorte prospetiva de 110 doentes [3] e em pelo menos 88,5% na revisão de Mattina [2]; numa revisão de anestesia, anomalias do número, tamanho ou função plaquetária constavam de 95% dos doentes publicados [77]. A trombocitopenia neonatal pode resolver-se e a contagem tende a subir até valores baixos-normais, mas a disfunção plaquetária é habitualmente persistente [2, 21]. No sangue periférico há plaquetas gigantes e uma minoria, variável no tempo, de plaquetas com grânulos alfa gigantes resultantes da fusão anómala de organelos menores; a medula mostra aumento de micromegacariócitos com maturação atrasada, e a redução dos grânulos densos (serotonina e nucleótidos de adenina) configura um défice do pool de armazenamento [2, 42].

A coorte neerlandesa de Huisman e colaboradores (14 doentes com aberrações 11q, mediana de idade 8,5 anos, 0–40 anos, 71% do sexo feminino; 10 com deleção terminal, 2 intersticiais, 1 duplicação terminal e 1 duplicação intersticial) quantificou o fenótipo hemorrágico com a ferramenta de avaliação hemorrágica da International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH-BAT), com limiares ≥3 nas crianças, ≥4 nos homens adultos e ≥6 nas mulheres adultas [59]. A pontuação média foi 6,7 (desvio-padrão 3,96; 0–13) e 12 de 14 doentes (86%) ultrapassaram o limiar; 12 tiveram hematomas grandes, 7 hemorragia de pequenas feridas, 9 hemorragia peri ou pós-operatória (adenoamigdalectomia, circuncisão, cirurgia palpebral, cirurgia cardíaca, correção de craniossinostose) e 4 de 5 doentes após a menarca (80%) hemorragia menstrual abundante; 10 doentes somaram 20 episódios que exigiram consulta ou tratamento [59]. Dois doentes tiveram hematoma intramuscular após vacinação, ambos com contagem plaquetária normal, e dois hematoma grande após imunoglobulina subcutânea; um doente com deleção intersticial teve hemorragia espontânea do vítreo com perda de visão apesar de fotocoagulação; não houve hemorragias articulares nem cerebrais nesta coorte [59]. A contagem plaquetária normal não protegeu: os sete doentes com plaquetas normais tiveram pontuação média de 7,3, contra 6,1 nos sete com plaquetas baixas, e a soma das pontuações perioperatórias foi 17 contra 7, ao passo que a epistaxe foi mais frequente com plaquetas baixas [59].

Nos sete doentes com trombocitopenia congénita, todos com deleção terminal, a contagem foi de 20–50 ×10⁹/L no período neonatal e subiu na infância para 80–140 ×10⁹/L à inclusão; a fração de plaquetas imaturas (IPF) média foi 15,3% (11–29%; normal <5%), contra 5,6% nos doentes com contagem normal, o que indica aumento da produção de plaquetas jovens [59]. O volume plaquetário médio excedeu 12 fL em dois de três doentes trombocitopénicos medidos, havia macroplaquetas no esfregaço em 3 de 14 (21,4%) e a trombopoietina estava elevada em 2 de 12 [59]. O tempo de oclusão no analisador de função plaquetária (PFA) (cartucho epinefrina/ADP) estava prolongado em apenas 3 de 11 (27,3%), enquanto a agregometria por transmissão de luz foi anómala em 14 de 14, com média de três agonistas afetados: peptídeo ativador do recetor da trombina (TRAP) 71%, epinefrina 57%, difosfato de adenosina (ADP) 50%, colagénio e ácido araquidónico 36%, análogo do tromboxano U46619 29% e ristocetina em dose alta 7% [59]. A microscopia eletrónica mostrou múltiplos grânulos alfa gigantes e compartimentos com estruturas cristalinas de origem desconhecida, também vistos num doente com variante patogénica de FLI1 [59]. Uma revisão retrospetiva identificou pelo menos seis hemorragias cerebrais nos seis anos anteriores a 2017, sem acidente vascular hemorrágico publicado até então, com etiologia multifatorial [78]; a hemorragia pode ocorrer intraútero, como na encefalomalácia de uma recém-nascida italiana [79].

3.5. Coração

A cardiopatia congénita ocorre em 56% e a maioria exige medicação ou cirurgia; estava presente em 95% das crianças que morreram [2, 3]. Dois terços das cardiopatias são CIV ou lesões obstrutivas esquerdas (válvulas aórtica e mitral, coartação, complexo de Shone, SCEH), e o terço restante distribui-se pelo espetro das cardiopatias comuns; a SCEH afeta 5% das crianças com síndrome de Jacobsen, contra cerca de 1 em 5000 na população [2]. O Smith's regista ainda tetralogia de Fallot como achado ocasional [17]. As lesões podem progredir, nomeadamente a estenose aórtica ou mitral [2]. Na coorte espanhola, 77,8% tinham problemas cardíacos e 22,2% tinham sido submetidos a intervenção [63]. A cardiopatia congénita afeta 0,7% dos recém-nascidos na população geral [39].

3.6. Neurodesenvolvimento, comportamento e sistema nervoso central

O desenvolvimento normal ou limítrofe ocorre em menos de 3% e a deficiência intelectual, ligeira a grave, em 97%, com grau associado ao tamanho da deleção [2]; o Smith's indica 96%, com cerca de metade dos casos no grau moderado e a maioria dos restantes mais grave, e uma pequena percentagem no intervalo normal [17]. As fontes divergem quanto à gravidade: o Oxford Desk Reference descreve deficiência ligeira a moderada [44] e, na coorte prospetiva de 110 doentes, a cognição variou entre normal e deficiência moderada, quase metade com deficiência ligeira e um perfil de linguagem recetiva quase normal com linguagem expressiva ligeira a moderadamente afetada [3]. Na coorte espanhola, o quociente de inteligência médio pela escala de Wechsler foi 50,18 (n=11; 30–75), e entre 23 participantes classificados 17,3% tinham funcionamento intelectual limítrofe, 17,3% deficiência ligeira, 21,7% moderada, 26% grave e 17,3% profunda; nenhum estava na normalidade, e o composto da escala Vineland-3 foi 65,75 [63]. Estudos anteriores relataram quocientes médios de 49 (40–98) e intervalos de 40–81 [63]. Numa série de dez crianças reavaliadas dois anos depois, o quociente de inteligência e o quociente de desenvolvimento mantiveram-se estáveis, com mudanças significativas nos domínios adaptativos [76], o que concorda com a estabilidade da capacidade cognitiva e a melhoria das competências de socialização descritas no Smith's [17].

A hipotonia infantil evolui frequentemente para espasticidade [17]. Na coorte espanhola a marcha autónoma surgiu em média aos 25 meses, depois dos 18 meses em 20 de 27 (74,1%), e as primeiras palavras aos 27 meses, depois dos 2 anos em 12 de 25 (48%); 10,3% não tinham palavras, 31% usavam palavras isoladas, 17,2% frases simples e 41,4% fala fluente; havia enurese depois dos 5 anos em 52,2%, encoprese depois dos 4 anos em 33,3% e perturbação da coordenação em 10 de 12 avaliados [63]. No grupo Unique, 7 de 11 indivíduos entre 2,5 e 26 anos tinham alguma fala e todas as crianças aprenderam a andar [27]. A PHDA é a perturbação comportamental mais frequente, e a esquizofrenia e a doença bipolar são raras [2, 17]. Na coorte espanhola, a PHDA afetava 34,4%, a perturbação do comportamento 17,2%, a depressão 10,3%, e 51,72% tinham pelo menos uma comorbilidade psiquiátrica ou do neurodesenvolvimento; 42,8% ficaram acima do limiar do espetro do autismo no ADOS-2, mas só 14,8% preenchiam todos os domínios da Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) e apenas 3,4% tinham diagnóstico prévio de PEA [63]. Um quociente de inteligência superior a 55 associou-se a melhor comportamento adaptativo (razão de probabilidades 9,44; IC95% 1,43–62,23) e comunicação (17,00; 2,26–127,74), mas também a mais depressão [63]. Na série de Akshoomoff, 47% tinham características compatíveis com PEA [49].

Num questionário a 43 indivíduos, 23% tinham problema de sono atual e 54% história de problemas de sono; o sono agitado (60%) e posições invulgares (54%) foram comuns [80]. O sono agitado foi mais frequente do que na deficiência intelectual grave (41%), na deficiência intelectual em geral (21%), na PEA (45%) e nas síndromes de Angelman (25%) e cri-du-chat (24%) [27]. As convulsões são pouco frequentes (3,7% na coorte espanhola) [2, 63]. Entre os doentes estudados por imagem ou autópsia, 65% tinham anomalia estrutural do sistema nervoso central (ventriculomegalia, com ou sem spina bifida, atrofia, agenesia do corpo caloso, paquigiria), e as alterações da substância branca supratentorial foram interpretadas como atraso de mielinização ou perda parcial de astrócitos, sem desmielinização [2]; a ressonância magnética (RM) estava alterada em 17 de 23 (73,9%) na coorte espanhola [63]. O Smith's lista ainda trigonocefalia, macrocefalia, hidrocefalia, holoprosencefalia, atrofia cerebral, agenesia do corpo caloso e hipoplasia cerebelosa como achados ocasionais [17], e uma deleção 11q21 em mosaico foi descrita num doente com holoprosencefalia e ciclopia [2].

3.7. Imunidade

As otites e sinusites recorrentes são frequentes: 42 de 78 doentes (54%) na coorte de 110, onde a IgA era normal ou normal-baixa nos 13 avaliados e não houve infeções fatais [3, 18]; muitos doentes precisam de tubos de ventilação e alguns ficam com hipoacusia permanente [27]. Em 2009 os défices celulares ou humorais (IgM e IgA baixas) eram considerados ocasionais [2]. Na série neerlandesa de seis doentes (6–35 anos), cinco tinham infeções respiratórias recorrentes com Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae, um tinha verrugas extensas refratárias por papilomavírus; cinco tinham IgG baixa (3,1–5,8 g/L), dois IgA baixa, cinco IgM baixa, quatro células B baixas, dois células T baixas e quatro células NK baixas; cinco tiveram resposta inadequada à vacina polissacárida pneumocócica (critério: aumento de pelo menos quatro vezes até ≥1,00 µg/mL em pelo menos 7 de 13 serótipos às 4–6 semanas), e as células B de memória comutadas estavam baixas em cinco [18]. Nesta série, o doente 4 tinha uma deleção proximal 11q14.2–q22.2, fora da região clássica, e o doente 1 um der(11)t(Y;11)(p11.2;q24.1) [18]. Os seis casos publicados até 2015 mostravam IgG baixa em 4 de 5 testados, IgA baixa em 4 de 5, IgM baixa nos seis, fenótipos semelhantes à imunodeficiência comum variável e imunodeficiência combinada com linfopenia e CD4 baixo, incluindo condilomas numa mulher de 45 anos e mediastinite por Enterobacter cloacae numa criança de 5 anos [18]. Uma criança eslovena teve imunodeficiência combinada com IgM, IgG4 e células B baixas, emigrantes tímicos recentes e células T auxiliares e naïve reduzidos [81]. Na série suíça de quatro doentes, todos tinham pelo menos uma alteração imunológica atípica, dois tiveram infeção bacteriana grave, um recebeu profilaxia antibiótica desde a infância e outro desregulação imune grave transitória; a hipogamaglobulinemia e as células B baixas ocorreram em dois e os emigrantes tímicos recentes estavam baixos em três [48]. A IUIS 2024 inclui a «síndrome de deleção 11q (síndrome de Jacobsen)» na tabela das imunodeficiências combinadas com características sindrómicas, com linfopenia, células NK baixas, células B e B de memória comutadas diminuídas, hipogamaglobulinemia, respostas de anticorpos reduzidas, infeções respiratórias recorrentes, verrugas múltiplas, dismorfia facial e atraso de crescimento [41]. Na coorte espanhola, 29,6% tinham anomalias imunes e 25,9% tratamento imunológico [63]. Não se descreveram autoimunidade, linfoproliferação nem neoplasia na série neerlandesa [18].

3.8. Olhos e audição

Numa série prospetiva de dez casos, o estrabismo e os erros refrativos ocorreram em 90% e a ptose em 70%, com tortuosidade vascular retiniana em 5, ambliopia em 3 e glaucoma em 1; na literatura anterior apenas 5 de 63 tinham estrabismo registado, o que sugere subdiagnóstico [82]. Uma série de Toronto descreveu hipertelorismo ou telecanto, fendas oblíquas, alterações retinianas, obstrução nasolacrimal, músculos extraoculares anómalos, ambliopia e microcórnea, com prognóstico visual geralmente bom; a displasia retiniana e o coloboma associam-se à deleção 11q23 [83]. O Smith's acrescenta catarata, coloboma, atrofia ótica e reduplicação retiniana [17]. Na coorte espanhola, 51,9% tinham problemas oculares, 59,3% erros refrativos, 48,1% estrabismo, 44,4% ptose e 14,8% cirurgia palpebral [63]. A perda auditiva consta do Smith's [17], a hipoacusia afetava 22,2% da coorte espanhola [63] e 9 de 11 indivíduos do grupo Unique tinham hipoacusia por otite serosa [27].

3.9. Aparelho digestivo, rim, aparelho genital e esqueleto

As malformações gastrointestinais ocorrem em 18% na literatura e 25% na série de Mattina: estenose pilórica, anomalias anais (atresia, estenose, ânus anteriorizado) e, menos vezes, atresia duodenal, pâncreas anular e má rotação [2]. As dificuldades alimentares são comuns e a obstipação crónica afeta quase metade [17, 27]; o refluxo grave pode exigir fundoplicatura e a gastrostomia temporária é frequente [27]. As malformações urinárias ocorrem em 13% (displasia renal unilateral, ureter duplo, duplicação renal, hidronefrose, rim multiquístico) e cerca de 1 em 10 crianças tem problemas renais segundo a Unique [2, 27]. A criptorquidia afeta 36% dos rapazes na literatura e cerca de 60% na série de Mattina, a hérnia inguinal 15%, as anomalias esqueléticas 14% (spina bifida oculta, anomalias vertebrais, torácicas e costais, micromelia, hexadactilia) e as ortopédicas 19% (luxação da anca, escoliose, pé plano, pé boto) [2]. O Smith's acrescenta fístula vesicovaginal e hipoplasia dos lábios e do clítoris [17].

3.10. Sistema endócrino

Estão descritos défices de GH e de hormona estimulante da tiroide (TSH) [2]. Pivnick e colaboradores relataram em 1996 a primeira disfunção hipotálamo-hipofisária, com défice de GH e hipotiroidismo central, numa doente com del(11)(q23q25) e coloboma bilateral, numa revisão de 52 casos [84]. O Smith's regista défice de IGF-1 [17], e 11,1% da coorte espanhola tinham doença da tiroide [63]. A puberdade parece decorrer normalmente [27].

3.11. Risco oncológico

As deleções somáticas 11q associam-se a progressão agressiva em neoplasias do adulto, mas não há evidência de aumento do risco de cancro na síndrome de Jacobsen; os dados são sobretudo pediátricos e o desfecho em adultos é pouco conhecido [2]. As fontes consultadas não trazem dados novos sobre este risco.

3.12. Formas parciais e doenças relacionadas

As deleções terminais pequenas e as deleções intersticiais 11q24 produzem fenótipos parciais que dependem dos genes incluídos (secção 2.10) [2, 8, 51]. As deleções intersticiais centroméricas à região de Jacobsen produzem fenótipos distintos [2]. A doença monogénica de FLI1 reduz-se à trombocitopatia, com grânulos alfa gigantes em 25–29% das plaquetas, vacúolos em 7–9% e grânulos densos quase ausentes na forma dominante [70], ou com grânulos alfa grandes fundidos em 1–5% das plaquetas e agregação ao colagénio ausente na forma recessiva [71]. A perda de ETS1 reproduz a cardiopatia, a dismorfia, a deficiência intelectual e a PHDA, sem trombocitopenia [43].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No período pré-natal, a suspeita surge perante cardiopatia (CIV, tronco arterial comum, lesões obstrutivas esquerdas), translucência da nuca aumentada (3,2 mm num caso), oligoâmnio, duplicação renal, restrição de crescimento ou um rastreio pré-natal não invasivo (NIPS) que sugira deleção 11q; a ecografia pode ser normal, e o rastreio bioquímico pode devolver um risco alto de trissomia 21 na presença de um desequilíbrio estrutural [2, 20]. No recém-nascido, a combinação de dismorfia, cardiopatia e trombocitopenia ou pancitopenia é muito sugestiva; petéquias no primeiro dia, plaquetas abaixo de 50 000/µL, anemia e coagulopatia, ou uma hemorragia intracraniana intraútero, podem ser as primeiras manifestações [2, 79]. A trombocitopenia e a hemorragia neonatais podem ser atribuídas erradamente a sépsis [2]. Um resultado baixo de círculos de excisão do recetor de células T (TREC) no rastreio neonatal de imunodeficiência combinada grave (SCID) já identificou doentes logo após o nascimento [18, 22]. Na infância, a deficiência intelectual com dismorfia facial (trigonocefalia, hipertelorismo, ptose, fendas palpebrais descendentes, orelhas de implantação baixa) e plaquetas baixas deve levar ao estudo citogenómico; metade dos doentes é diagnosticada no primeiro ano, e os de fenótipo ligeiro mais tarde [2]. A idade média ao diagnóstico na coorte espanhola foi de 6 anos (0–39; mediana 2 anos) [63]. Na criança mais velha e no adulto, a hemorragia após adenoamigdalectomia ou circuncisão, o hematoma intramuscular após vacinação e a menorragia podem revelar a trombocitopatia mesmo com contagem plaquetária normal [59].

4.2. Armadilhas

A baixa estatura, o pescoço curto ou alado, as fendas palpebrais descendentes, a ptose e a estenose valvular aórtica ou pulmonar podem levar ao diagnóstico erróneo de síndrome de Turner ou de Noonan, e as almofadas digitais com fendas palpebrais e baixa estatura ao de síndrome de Kabuki [2]. Uma criança brasileira foi referenciada aos 4 anos e 5 meses por suspeita de síndrome de Turner [85]. Uma contagem plaquetária normal não exclui a síndrome, dada a penetrância incompleta da trombocitopenia [58, 59, 85].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

O protocolo de peritos de 2011 estabelece que todos os doentes devem ser considerados em risco de hemorragia potencialmente fatal, sobretudo em cirurgias e traumatismos, e que já morreram doentes quando os profissionais não atuaram, ou atuaram tarde, perante hemorragias tidas como de baixo risco; recomenda contactar um hematologista ou um perito na síndrome [21]. Os vómitos em jato entre as 2 e as 6 semanas sugerem estenose pilórica, cujo risco está muito aumentado, e exigem avaliação cirúrgica urgente [2, 27]. As infeções respiratórias recorrentes ou graves, as verrugas extensas e as infeções virais prolongadas devem levar à avaliação imunológica, mesmo quando um estudo anterior foi normal [22, 81]. A sintomatologia neurológica aguda num doente com síndrome de Jacobsen deve fazer considerar hemorragia cerebral, descrita em pelo menos seis doentes [78].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais validados. O diagnóstico baseia-se na suspeita clínica (deficiência intelectual, dismorfia facial e trombocitopenia ou pancitopenia) e exige confirmação citogenética ou citogenómica da deleção 11q terminal; nos fenótipos ligeiros a alteração hematológica pode ser a pista inicial [2]. A definição operacional da Unique distingue a síndrome completa (deleção que inclui BSX, NRGN, ETS1, FLI1 e ARHGAP32) da forma parcial [27].

5.2. Testes citogenómicos

O consenso do International Standard Cytogenomic Array (ISCA) estabeleceu o microarray cromossómico como teste de primeira linha em crianças com atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual, PEA ou anomalias congénitas múltiplas: em 33 estudos com 21 698 doentes, o rendimento foi de 15–20%, contra cerca de 3% do cariótipo com bandas G, excluídas as síndromes reconhecíveis; o cariótipo ficou reservado para síndromes cromossómicas evidentes, história familiar de rearranjo ou abortos de repetição [19]. Na síndrome de Jacobsen, o CMA define o tamanho, os pontos de quebra e o conteúdo génico, e um array com polimorfismos de nucleótido único (SNP) revelou, numa família com recorrência, a homozigotia materna da região por dissomia uniparental [86]; o cariótipo do probando e dos progenitores, com hibridação in situ por fluorescência (FISH) quando necessário, é indispensável para identificar translocações, anéis ou inversões e calcular o risco de recorrência [2, 9, 20]. Quando a deleção faz parte de uma translocação familiar, o cariótipo deve definir os pontos de quebra antes do estudo familiar e do diagnóstico pré-natal [9]. Se o array mostrar perda das extremidades teloméricas de ambos os braços do cromossoma 11, deve suspeitar-se de anel, a confirmar por cariótipo convencional com contagem de 30 células para mosaicismo e com estudo dos progenitores (sangue em heparina de lítio e em EDTA) por cariótipo e array [87]. A coorte espanhola usou também amplificação multiplex dependente de ligação (MLPA) e FISH em parte dos doentes [63].

5.3. Limites dos testes

O microarray não deteta rearranjos verdadeiramente equilibrados nem mosaicismo de baixo nível [19]. Por isso não identifica o progenitor portador de uma translocação equilibrada nem, sem cariótipo, distingue uma deleção simples de um derivado de translocação com pequeno ganho noutro cromossoma [9, 20]. O cariótipo com bandas G subestima ou posiciona mal os pontos de quebra [2]. Os painéis de sequenciação para doenças plaquetárias hereditárias não detetam a deleção 11q, salvo quando incluem análise de variantes do número de cópias [88]. O cariótipo parental normal em linfócitos não exclui o mosaicismo germinativo: numa família com dois irmãos afetados, a mãe tinha cariótipo normal em linfócitos, mas era homozigótica para todos os marcadores da região por dissomia uniparental segmentar (resgate mitótico da deleção) e tinha 20–30% de células com a deleção em fibroblastos [86]. A ausência de trombocitopenia não exclui a deleção de FLI1 nem a disfunção plaquetária [58, 59].

5.4. Conteúdo do relatório e classificação

O relatório deve descrever a variante do número de cópias segundo o International System for Human Cytogenomic Nomenclature (ISCN), com coordenadas genómicas, versão do genoma de referência (GRCh37 ou GRCh38), tamanho, genes incluídos, com menção dos genes de relevância clínica conhecida (FLI1, ETS1, BSX, NRGN, ARHGAP32, KIRREL3, HEPACAM) [2, 27], desequilíbrios adicionais e a classificação segundo as normas de 2020 do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e da ClinGen, que usam um sistema de pontuação quantitativo com cinco classes e separam a classificação da variante da sua implicação para o indivíduo [89]. A região ISCA-37499 está em revisão de grupo na ClinGen [10]. Exemplos de descrição são «11q24.2q25(127 013 810–134 937 416)x1», 7,9 Mb em GRCh37, num feto com cariótipo 45,XN,der(11)t(11;13)(q24.2;q12),−13, e «del 11q24.1-q25, 12,5 Mb (122 293 668–134 868 407), GRCh37.p13» numa recém-nascida [20, 79]. Quando a suspeita for uma trombocitopatia de tipo Paris-Trousseau sem deleção, o teste de FLI1 por sequenciação segue as recomendações do Scientific and Standardization Committee (SSC) da ISTH: painel multigénico de genes curados com grau diagnóstico, pedido por especialista capaz de discutir a complexidade genótipo-fenótipo e as variantes de significado incerto (VUS), consentimento que preveja achados não solicitados em genes de predisposição leucémica (RUNX1, ETV6, ANKRD26) [88]. Uma VUS em FLI1 exige estudo de segregação e fenotipagem plaquetária, nomeadamente a citometria de MYH10 intraplaquetária, que identifica eficientemente os portadores de variantes de FLI1 [6, 70].

5.5. Avaliação hematológica laboratorial

O estudo inicial inclui hemograma com contagem plaquetária e volume plaquetário médio, esfregaço (plaquetas grandes, grânulos alfa gigantes), estudos de função plaquetária e, historicamente, o tempo de hemorragia [2, 6]. A agregometria por transmissão de luz é o exame mais sensível: anómala em 100% da coorte neerlandesa, contra 27,3% do PFA [59]. Os estudos dos grânulos densos (secreção de trifosfato de adenosina, ATP; captação e libertação de mepacrina, CD63 após TRAP), a microscopia eletrónica e a fração de plaquetas imaturas completam a caracterização [6, 59]. A interpretação da agregometria é cautelosa quando o plasma rico em plaquetas tem menos de 150 ×10⁹/L [59]. Na coorte neerlandesa detetaram-se ainda atividade do fator de von Willebrand baixa num doente e fator IX de 0,41 U/mL numa criança com menos de 1 ano, possivelmente fisiológico, o que justifica um estudo de coagulação de base [59]. A biópsia de medula é habitualmente desnecessária [2]; quando feita, mostra displasia em todos os megacariócitos, micromegacariócitos com menos de 12 µm e núcleos mono, bi ou multilobados, amplamente separados [59]. Nenhum destes exames é específico: a confirmação exige a deleção 11q ou uma variante de FLI1 [6].

5.6. Avaliação imunológica

O protocolo imunológico de 2017 recomenda avaliação para todos os doentes: no recém-nascido, contagem de células T (TREC ou enumeração de subpopulações); aos 4–6 meses, IgG, IgA e IgM; aos 12 meses, títulos de anticorpos vacinais (tétano, difteria); aos 2 anos, considerar a vacina pneumocócica polissacárida de 23 serótipos com títulos pós-vacinais [22]. Dalm e colaboradores propõem o rastreio com IgG, IgA, IgM, subpopulações B, T e NK, células B de memória e anticorpos antipneumocócicos com resposta à vacina polissacárida [18].

5.7. Diagnóstico pré-natal

Até 2009 eram poucos os casos com diagnóstico pré-natal, feito em líquido amniótico ou vilosidades coriónicas por bandas G e, se necessário, FISH telomérica, indicado quando existe risco conhecido (translocação equilibrada familiar, mosaicismo ou FRA11B parental) ou rastreio bioquímico ou ecografia anómalos [2]. Uma série checa descreveu quatro diagnósticos pré-natais, três com array de SNP, sem correlação entre gravidade e tamanho [58]. Numa série chinesa de 3745 grávidas estudadas por CMA entre fevereiro de 2023 e setembro de 2024 identificaram-se quatro fetos com deleção 11q (série retrospetiva, sem valor de incidência): um com ecografia normal e deleção de 7,9 Mb detetada pelo NIPS, como derivado de t(11;13); um com CIV e tronco arterial comum (13,4 Mb), em que o NIPS sugeriu também duplicações 11q não confirmadas pelo CMA; um aborto espontâneo às 8 semanas com duplicação 16q associada; e um com translucência da nuca de 3,2 mm, risco de trissomia 21 de 1:55 e der(11)t(11;15)(q23.3;q21.3) herdado de uma mãe portadora equilibrada [20]. Os autores concluem que o NIPS pode detetar deleções 11q, mas exige confirmação invasiva por CMA e cariótipo, e recomendam amniocentese com CMA perante cardiopatia fetal [20, 27]. O diagnóstico genético pré-implantação é uma opção para casais portadores de rearranjos equilibrados (secção 8) [9].

5.8. Algoritmo

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial mais relevante no laboratório de hemostase é o das trombocitopatias de FLI1 sem deleção. A forma dominante foi identificada no estudo britânico UK-GAPP, em que 6 de 13 casos índice com hemorragia excessiva e defeito de secreção dos grânulos densos tinham variantes em FLI1 ou RUNX1, quatro deles com trombocitopenia ligeira [72]; a série de Marselha estudou 27 indivíduos com trombocitopenia inexplicada e caracterizou a macrotrombocitopenia com deficiência de grânulos densos, defeito de agregação a ADP em baixa dose, colagénio e TRAP, e défice de secreção de ATP [70]. A forma recessiva fenocopia a TCPT sem dismorfia nem deficiência intelectual e reduz a transcrição de GP6, GP9 e ITGA2B [71]. Uma trombocitopenia isolada adquirida com morfologia de Paris-Trousseau, numa mulher italiana, revelou um clone medular com perda de FLI1, diagnosticado como trombocitopenia refratária, estável vinte anos depois; perante uma trombocitopenia adquirida inexplicada com estas características, justifica-se a citogenética medular [90].

Do ponto de vista sindrómico, o diferencial depende da idade. No recém-nascido com cardiopatia, imunodeficiência e dismorfia, a deleção 22q11.2 partilha muitos achados [13]; a IUIS agrupa as deleções 22q11.2, 11q, 10p13-p14 e 14q32 entre as imunodeficiências sindrómicas por deleção cromossómica [41]. Na criança com baixa estatura e ptose, as síndromes de Turner, Noonan e Kabuki são as confusões clássicas [2]. Na RM com alteração difusa da substância branca, o padrão tipo MLC não prova uma variante pontual de HEPACAM e deve levar a considerar uma deleção 11q24 [12]. A síndrome de Emanuel deve ser tida em conta no aconselhamento: a t(11;22)(q23;q11) é a translocação recíproca não robertsoniana mais frequente, e o seu produto desequilibrado mais comum é um ganho, e não uma perda, do segmento 11q23→qter [9]. Em todos estes cenários, o CMA resolve o diagnóstico diferencial com as síndromes cromossómicas, e o cariótipo esclarece o mecanismo [9, 19].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Fontes das recomendações e nível de evidência

Não existe diretriz de sociedade científica específica da síndrome de Jacobsen, nem terapêutica específica aprovada. As recomendações disponíveis provêm de uma revisão com propostas de gestão, de protocolos de peritos dirigidos a famílias e profissionais, de séries de casos e de material para doentes, nenhum com graus formais de evidência. As recomendações gerais de diagnóstico citogenómico, de classificação de CNV e de teste genético plaquetário aplicam-se por extensão.

7.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

Após a confirmação, a revisão de Mattina recomenda avaliação pediátrica geral; cardiologia pediátrica com eletrocardiograma e ecocardiograma; neurologia com imagem cerebral basal, potencialmente seriada; ecografia abdominal para estenose pilórica e malformações renais e urinárias; oftalmologia com midríase; avaliação auditiva; hemograma com plaquetas, estudos de função plaquetária e tempo de hemorragia; avaliação endócrina com IGF-1 e TSH; e doseamento de IgM, IgA e IgG [2]. O guia Unique reforça a ecografia renal, a observação oftalmológica, o IGF-1 e a TSH com avaliação por endocrinologista pediátrico, a avaliação cardíaca e o estudo imunológico em todas as crianças [27]. A avaliação imunológica completa é também recomendada pelo Smith's e por Blazina e colaboradores [17, 81], e o rastreio precoce de PEA por Akshoomoff e colaboradores [49]. Huisman e colaboradores acrescentam a contagem plaquetária e a agregometria logo após o diagnóstico, em todas as aberrações 11q, incluindo deleções intersticiais e duplicações [59]. O mapa génico da região deletada deve ser revisto para identificar genes com implicações de vigilância específica [87].

7.3. Hemostase: prevenção e tratamento da hemorragia

Princípios. Todos os doentes devem ser considerados em risco de hemorragia potencialmente fatal, mesmo com contagem plaquetária normal, e qualquer hemorragia, incluindo as aparentemente de baixo risco, deve ser tratada precocemente em articulação com um hematologista ou um perito na síndrome [21, 59]. Antes de qualquer cirurgia devem conhecer-se a contagem e a função plaquetárias [2, 59]. Enquanto a função plaquetária não estiver avaliada, como nas crianças pequenas, Huisman e colaboradores aconselham administrar as vacinas por via subcutânea e evitar fármacos que alterem a função plaquetária [59].

Medidas usadas nas séries e protocolos. O protocolo de 2011 propõe ácido aminocapróico (Amicar®) em bochecho, comprimido ou solução oral para procedimentos dentários e hemorragia oral ou nasal; contracetivos orais para menstruações abundantes; desmopressina (DDAVP), que «pode melhorar a agregação plaquetária», por via intravenosa ou nasal; e transfusão de plaquetas na hemorragia grave ou antes de cirurgia major [21]. Mattina e colaboradores indicam que a transfusão profilática de plaquetas ou de sangue total antes, durante ou depois da cirurgia pode salvar a vida [2]. Na série neerlandesa usaram-se ácido tranexâmico oral e tópico, contraceção hormonal, curetagem e, após falha da contraceção, histerectomia na hemorragia menstrual, cola de fibrina e sutura nas feridas e transfusão após adenoamigdalectomia [59]. O guia Unique recomenda que as crianças tenham prescrito um spray nasal de desmopressina para hemorragia grave, recomendação sem dose e sem fonte primária; nenhuma das séries clínicas consultadas avaliou a desmopressina nesta síndrome [27]. Na falta de dose própria da síndrome, aplica-se a dos rótulos hemostáticos, por extrapolação: o RCM francês do Minirin® injetável inclui entre as indicações o tempo de hemorragia prolongado sem explicação e prevê 0,3 µg/kg em perfusão intravenosa lenta (15 a 30 minutos), diluída em 50 a 100 mL de soro fisiológico, imediatamente antes do ato na prevenção cirúrgica, repetível 1 a 2 vezes a cada 12 a 24 horas, com taquifilaxia [92]; a FDA fixa um máximo de 20 µg por dose [93]. Por via nasal (Octim®, 150 µg por pulverização), dá-se 150 µg abaixo de 50 kg e 300 µg a partir de 50 kg, no início da hemorragia ou 1 hora antes do procedimento, após uma prova terapêutica prévia; o spray está contraindicado abaixo dos 2 anos, e ambas as formas estão contraindicadas na hiponatremia e na insuficiência cardíaca [92, 94]. Nenhuma das fontes específicas da síndrome indica doses, limiares transfusionais ou duração dos tratamentos, e as fontes consultadas não incluíram diretrizes gerais de transfusão plaquetária.

Conflito entre o protocolo de 2011 e o rótulo do ácido tranexâmico. O protocolo de peritos propõe contracetivos orais para as menstruações abundantes [21], a série neerlandesa usou ácido tranexâmico e contraceção hormonal na mesma indicação [59], e o rótulo norte-americano dos comprimidos de ácido tranexâmico contraindica a sua associação com contracetivos hormonais combinados, pelo risco trombótico [96]. Na prática, a associação de ácido tranexâmico oral a um contracetivo combinado contraria o rótulo e não se deve tomar como rotina; a escolha entre um antifibrinolítico e um método hormonal, e o tipo de método hormonal, decide-se com hematologia e ginecologia. O protocolo usa ácido aminocapróico, ao passo que a série neerlandesa usou ácido tranexâmico; não há comparação entre os dois nesta síndrome.

Agentes a evitar. Devem evitar-se os fármacos que alteram a função plaquetária, nomeadamente a aspirina e os AINE como o ibuprofeno [21, 27, 59]. As injeções intramusculares acarretam risco de hematoma, observado após vacinação em doentes com contagem normal [59].

7.4. Cirurgia, anestesia e odontologia

A gestão perioperatória deve considerar três problemas: a trombocitopatia, a cardiopatia frequente e a via aérea difícil (pescoço curto, boca anómala, micro ou retrognatia, anomalias da faringe), descritos nos primeiros relatos anestésicos em duas crianças submetidas a cirurgia cardíaca aberta [2, 77]. A hemorragia cirúrgica foi mais frequente e mais grave nos doentes com contagem normal da coorte neerlandesa, o que reforça a necessidade de estudo funcional e de medidas preventivas antes de cirurgia [59]. A craniossinostose pode exigir craniotomia precoce [2]. Na odontologia, um rapaz de 5 anos com plaquetas de 28 000/mm³ e hemorragia persistente em torno de incisivos decíduos em esfoliação foi submetido a extrações sob anestesia geral com medidas hemostáticas locais e sistémicas; os autores recomendam limitar as suturas e o número de injeções e reforçar a prevenção [97]. No período perinatal, Serra e colaboradores citam propostas de parto por cesariana eletiva e de minimização das punções vasculares; trata-se de recomendação de relato e revisão da literatura, não de diretriz [79].

7.5. Cardiopatia

As cardiopatias graves podem exigir cirurgia no período neonatal [2]. Um lactente com deleção terminal de 8,1 Mb e SCEH foi submetido a procedimento híbrido de estádio 1 aos 5 dias, operação de Norwood aos 46 dias e anastomose de Glenn bidirecional aos 6 meses, e estava bem aos 23 meses, o que mostra que pelo menos alguns doentes com SCEH podem beneficiar da paliação por estádios (relato isolado) [98]. Como as lesões obstrutivas esquerdas podem progredir, a vigilância cardiológica mantém-se mesmo com lesões ligeiras [2, 27].

7.6. Imunodeficiência e vacinação

O protocolo imunológico de 2017 recomenda vacinação de rotina, exceto vacinas vivas quando há défice T conhecido; antibioterapia precoce nas infeções; repetição da avaliação se surgirem infeções recorrentes ou graves, mesmo com testes iniciais normais; antibióticos profiláticos na linfopenia T acentuada ou na hipogamaglobulinemia com infeções; imunoglobulina intravenosa ou subcutânea segundo as recomendações gerais das imunodeficiências; e ponderar fortemente o palivizumab (Synagis®) nas crianças com menos de 2 anos com sintomas respiratórios recorrentes ou qualquer alteração imunológica, mesmo sem cardiopatia [22]. Esta última recomendação data de 2017, quando o palivizumab era a profilaxia disponível contra o vírus sincicial respiratório; o RCM europeu do Synagis® restringe-o aos nascidos com 35 semanas ou menos e com menos de 6 meses no início da época, às crianças com menos de 2 anos tratadas por displasia broncopulmonar nos 6 meses anteriores e às crianças com menos de 2 anos com cardiopatia congénita hemodinamicamente significativa, na dose de 15 mg/kg IM por mês durante a época [99]. O nirsevimab (Beyfortus®) está autorizado na UE desde 31 de outubro de 2022 para os recém-nascidos e lactentes na primeira época de VSR (50 mg abaixo de 5 kg e 100 mg a partir de 5 kg, em dose única IM) e, desde 1 de agosto de 2024, para as crianças até aos 24 meses que continuam vulneráveis na segunda época, com 200 mg [100]; o clesrovimab (Enflonsia®), em dose fixa de 105 mg, foi aprovado pela FDA a 9 de junho de 2025 e autorizado na UE a 15 de abril de 2026, só para a primeira época [101, 102]. Não há dados destes anticorpos nesta síndrome, e o uso na segunda época numa criança com défice imunitário segue a vulnerabilidade individual e o programa nacional; a injeção intramuscular exige atenção à trombocitopenia. Na série neerlandesa, a imunoglobulina de substituição, intravenosa a cada 4 semanas num doente de 23 anos desde 2011 e subcutânea numa criança de 6 anos desde 2010, reduziu a frequência das infeções; os produtos e as doses não foram relatados [18]. A série suíça recomenda o seguimento imunológico de todos os doentes, porque as alterações podem surgir com o tempo [48].

Quanto à via de vacinação, as fontes divergem. Mattina e colaboradores aconselham o calendário padrão [2], o protocolo imunológico de 2017 a vacinação de rotina com exceção das vacinas vivas no défice T [22] e Huisman e colaboradores, depois de dois hematomas intramusculares pós-vacinais em doentes com plaquetas normais, a via subcutânea enquanto a função plaquetária não estiver avaliada [59]. As três posições compatibilizam-se mantendo o calendário completo, adaptando a via de administração ao risco hemorrágico e decidindo as vacinas vivas pelo estado imunológico T.

7.7. Sistema endócrino e crescimento

O hipotiroidismo deve ser tratado [2]. O tratamento com GH no défice comprovado foi considerado «controverso» em 2009, pelo receio teórico de um efeito promotor tumoral, sem dados que o sustentem [2]; o guia Unique recomenda discutir com a família os prós e os contras da GH quando há défice [27]. As fontes consultadas não incluíram ensaios, séries de tratamento nem rótulos com indicação na síndrome de Jacobsen, pelo que não se indicam doses.

7.8. Olhos, audição, alimentação, ortopedia e neurodesenvolvimento

A cirurgia do estrabismo no primeiro ano previne a ambliopia, e a ptose grave deve ser corrigida, com possibilidade de recidiva por anomalias dos músculos extraoculares [2]; Lee e colaboradores recomendam um exame oftalmológico completo de base e o rastreio dos fatores ambliogénicos [82]. As otites serosas exigem frequentemente tubos de ventilação [27]. A alimentação por sonda pode ser necessária no período neonatal, a gastrostomia temporária é frequente e o refluxo grave pode exigir fundoplicatura [2, 27]. A obstipação crónica exige muitas vezes medicação [2]. A ortopedia é individualizada [2]. A intervenção precoce inclui terapia ocupacional, terapia da fala, fisioterapia e intervenção comportamental, e a musicoterapia foi benéfica em alguns doentes segundo dados não publicados [2]. O rastreio precoce da PEA está recomendado em todos os doentes [49], e a avaliação da PHDA, da depressão e da perturbação do comportamento integra o seguimento, dada a sua frequência [63].

7.9. Gravidez, menstruação e transição para a idade adulta

A hemorragia menstrual abundante afetou 80% das doentes após a menarca na série neerlandesa, e as raparigas e mulheres devem ser aconselhadas sobre ela antes da menarca [27, 59]. Foi descrita transmissão materna da deleção, o que implica a possibilidade de gravidez em mulheres afetadas [2, 34]; as fontes consultadas não descrevem a gestão obstétrica nem a analgesia do parto em mulheres com síndrome de Jacobsen, e o rótulo do ácido tranexâmico intravenoso contraindica a via neuroaxial do próprio fármaco, sem tratar o bloqueio neuroaxial em doentes com trombocitopatia [95]. Sobre a idade adulta a informação é escassa: entre os membros da Unique descrevem-se vida semi-independente, trabalho voluntário ou remunerado a tempo parcial e habitação apoiada [27]. O estudo observacional neerlandês NCT04463316 acompanha a transição para os cuidados de adultos em várias síndromes, incluindo a síndrome de Jacobsen [23].

7.10. Situação regulamentar

7.11. Ensaios clínicos e estudos em curso

A pesquisa no ClinicalTrials.gov (API v2, 9 de outubro de 2026) com os termos «Jacobsen syndrome», «Jacobsen Distal 11q Deletion Syndrome», «11q deletion», «11q terminal deletion», «Paris-Trousseau thrombocytopenia» e «FLI1» não encontrou nenhum ensaio de intervenção para a síndrome de Jacobsen ou para a TCPT; os resultados com «11q deletion» referiam-se à leucemia linfocítica crónica e ao neuroblastoma com del(11q) somática [23]. Uma pesquisa negativa num registo não demonstra a inexistência de estudos.

Estes estudos são observacionais e pequenos, sem grupo de controlo, sem correção para fatores de confusão e com dados em falta [59, 63]. As associações descritas não estabelecem causalidade, os intervalos de confiança são largos e a seleção através de associações de doentes e centros de referência limita a generalização. Não existem ensaios negativos publicados porque não existem ensaios de intervenção.

7.12. Novidades dos últimos doze meses

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

O risco de recorrência depende do mecanismo, e a primeira tarefa do aconselhamento é determiná-lo com o cariótipo dos progenitores. Cerca de 85% das famílias têm cariótipos parentais normais e 15% têm um rearranjo estrutural parental [2, 27].

8.2. Translocações familiares e estudo em cascata

Quando se identifica uma translocação parental, o aconselhamento segue as regras gerais das translocações recíprocas: árvore de três gerações com abortamentos, nados-mortos, mortes neonatais e pessoas com deficiência intelectual ou anomalias; definição dos pontos de quebra por cariótipo; e estimativa do risco de desequilíbrio viável a partir do diagrama de paquíteno, da história familiar (risco superior a 10% quando houve gestações afetadas a termo ou quando o probando foi detetado por malformação), da viabilidade do produto com menor desequilíbrio, da probabilidade de segregação 3:1 e de tabelas empíricas (Stene e Stengel-Rutowski, 1990), com classes de risco <0,5%, 0,5–1%, 1–5%, 5–10% e >10% [9]. Os familiares em risco de serem portadores equilibrados devem ser estudados por cariótipo, porque o array não deteta portadores equilibrados [9, 19]. Os pais com um rearranjo estrutural não têm risco aumentado de outra anomalia cromossómica independente desse rearranjo [9]. No caso da t(11;22)(q23;q11), a segregação 3:1 produz a síndrome de Emanuel em 5–10% da descendência das portadoras femininas [9]. Em recorrência com cariótipos parentais normais, devem considerar-se o array de SNP nos pais e o estudo de outros tecidos [86].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, com cariótipo e CMA; o microarray é mais sensível para desequilíbrios subtis, e a FISH é útil quando os pontos de quebra são conhecidos [9, 20]. Está indicado nos casais com translocação equilibrada, mosaicismo ou FRA11B, e pode ser oferecido após uma deleção de novo para tranquilização, dada a recorrência documentada [2, 87]. Um NIPS sugestivo de deleção 11q exige sempre confirmação invasiva [20, 27]. Para casais portadores de rearranjos equilibrados com história obstétrica adversa, a fertilização in vitro com diagnóstico genético pré-implantação é uma opção [9].

8.4. Aconselhamento de pessoas afetadas e de menores

Uma pessoa com síndrome de Jacobsen tem 50% de probabilidade de transmitir a deleção [2], e a hemorragia menstrual e obstétrica deve integrar o aconselhamento das mulheres afetadas [59]. Os irmãos menores de um probando cuja deleção resultou de translocação parental podem ser portadores equilibrados; o estudo do estado de portador não tem consequência clínica na infância e, segundo os princípios gerais do teste em menores, pode ser diferido até à idade em que a pessoa possa decidir. Os irmãos com fenótipo sugestivo devem ser estudados por array, porque podem ter herdado a deleção ou a duplicação recíproca [9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada número mede

A frequência habitualmente citada de cerca de 1 em 100 000 nascimentos é uma estimativa repetida em revisões (Penny 1995, Pivnick 1996, Grossfeld 2004), sem estudo populacional que a sustente [2]. A Orphanet regista uma prevalência ao nascimento de 1,5 por 100 000 nos Estados Unidos, validada a partir de opinião de peritos e da revisão de Mattina, na classe 1–9/100 000; não se trata de uma prevalência mundial medida, e um registo legado do GeneGuidance indica prevalência «desconhecida» [6]. Para a TCPT como entidade, a Orphanet indica apenas a classe <1/1 000 000 a nível mundial, com cerca de 50 casos ou famílias [6]. O Smith's contabiliza mais de 200 casos publicados [17], e Garriz-Luis e colaboradores cerca de 250 [63]; estes números medem a literatura, não a população. A razão sexo feminino/masculino é de 2:1 [2]; as idades médias materna e paterna foram de 27 e 30 anos na série da literatura e nas 62 crianças avaliadas por Mattina [2]. A série chinesa de 3745 grávidas com CMA (quatro fetos com deleção 11q) é uma série hospitalar de indicação, não uma estimativa de incidência [20].

9.2. Geografia e populações

A maioria dos estudos anteriores provém dos Estados Unidos [63], incluindo a série prospetiva de 110 doentes, os estudos cognitivos e o protocolo hemorrágico de peritos [3, 11, 21, 49]. Na Europa destacam-se os Países Baixos (séries imunológica e hemostática do Erasmus MC e estudo de transição) [18, 23, 59], a França (descrição da TCPT e microdeleções 11q24) [8, 34, 57], a Itália (casos neonatais; cerca de 25 nados-vivos com diagnóstico perinatal publicados até 2021) [79], a República Checa (diagnóstico pré-natal) [58], a Suíça e a Eslovénia (imunologia) [48, 81] e a Espanha, onde os 29 participantes da associação 11q España, recrutados entre 2019 e 2021, correspondiam a quase todos os doentes registados no país, todos caucasianos — dado de associação, não de prevalência [63]. As fontes consultadas não descrevem populações fundadoras, o que é coerente com o caráter predominantemente de novo da deleção [2]. No Brasil, as fontes consultadas incluem apenas um relato de caso de uma criança venezuelana seguida num centro de reabilitação de anomalias craniofaciais do Paraná, em que o CGH-array não foi realizado por razões de custo; o relato ilustra limitações de acesso ao array, mas não permite generalizações [85]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal, o que não demonstra a sua inexistência. A diversidade étnica das coortes é limitada.

9.3. Populações especiais

No recém-nascido, a combinação de trombocitopenia, cardiopatia e dificuldades alimentares explica internamentos prolongados [2]. Nas mulheres, a menorragia é frequente [59]. Nos adultos, a informação é escassa e o doente mais velho conhecido em 2009 tinha 45 anos [2, 27].

9.4. Rede europeia de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders), https://ern-ithaca.eu/ [24]. As associações incluem a European Chromosome 11 Network (associação alemã com contactos no Reino Unido, Alemanha, França e Países Baixos, que aloja os protocolos «lifesaving»), https://chromosome11.org [25]; o 11q Research and Resource Group (EUA, fundado em 1996, com cerca de 150 membros segundo a NORD e consultadoria médica de P. Grossfeld), https://www.11qusa.org [26]; a Unique — Rare Chromosome Disorder Support Group (Reino Unido), com o guia «11q deletion disorder: Jacobsen syndrome», https://www.rarechromo.org [9, 27]; a 11q España [63]; e a rede neerlandesa Chromosome 11 [59].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Recém-nascida com hemorragia neonatal (Serra e colaboradores, 2021)

Uma rapariga, segunda filha de pais italianos saudáveis e não consanguíneos, nasceu por cesariana às 37 semanas e 4 dias por restrição de crescimento fetal e polidrâmnio, com índice de Apgar 6/8, peso de 1980 g (P1; −2,37 desvios-padrão), comprimento de 46 cm (P12) e perímetro cefálico de 31,3 cm (P5; −1,67 desvios-padrão) [79]. Teve síndrome de dificuldade respiratória, com ventilação não invasiva até ao 7.º dia. No primeiro dia surgiram petéquias no tronco com plaquetas abaixo de 50 000/µL, tratadas com transfusões de plaquetas; nos dois dias seguintes instalaram-se anemia e alterações da coagulação, tratadas com concentrado eritrocitário e plasma, e uma infeção bacteriana exigiu antibioterapia intravenosa até ao 13.º dia; houve dificuldades alimentares e a trombocitopenia persistiu [79].

Às duas semanas, a criança tinha palidez, hematomas múltiplos e marcas de venopunção, braquicefalia com fronte alta e occipital achatado, orelhas rodadas posteriormente, hipertelorismo, estrabismo divergente alternante, raiz nasal larga e plana, narinas antevertidas, columela proeminente, filtro longo e hipoplásico, fenda palatina, boca em V, lábio superior fino e retrognatia (Figura 1a/b do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8252210/figure/Fig1/); clinodactilia bilateral do 5.º dedo, polegares alargados e aduzidos, pé equinovaro bilateral e dedos apinhados (Figura 2a/b, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8252210/figure/Fig2/); e hipotonia generalizada [79]. A ecografia renal mostrou hidronefrose bilateral de grau II (pelves de 7 e 10 mm) e o ecocardiograma comunicação interauricular e canal arterial patente [79].

A hibridação genómica comparativa em array (resolução de 100–150 kb; GRCh37.p13) identificou uma deleção 11q24.1-q25 de 12,5 Mb (posições 122 293 668–134 868 407) com cerca de 100 genes, entre os quais BSX, NRGN, FEZ1, CHEK1, ETS1, FLI1, KCNJ1, ARHGAP32, ADAMTS8, JAM3 e B3GAT1; a FISH parental foi normal, o que estabeleceu a origem de novo (Figura 3, esquema da região crítica com as deleções das duas doentes da série, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8252210/figure/Fig3/) [79]. A alimentação recuperou por volta de um mês; as otoemissões acústicas alteradas levaram a potenciais evocados auditivos do tronco cerebral, que mostraram hipoacusia de condução ligeira bilateral. No segundo mês as plaquetas nunca desceram abaixo de 30 000/µL e não houve novas hemorragias, e a criança teve alta aos 2 meses com seguimento multidisciplinar. Aos 5 meses pesava 4160 g (<P3), media 58 cm (<P3), tinha perímetro cefálico de 39 cm (P3), atraso global do desenvolvimento, hipotonia axial ligeira e hipertonia das cinturas, plaquetas de 86 000/µL, imunoglobulinas totais normais e pelves renais de 5 e 6 mm [79].

Na mesma publicação, uma segunda recém-nascida, de pais ucraniana e estónio, nascida às 34 semanas e 5 dias, tinha encefalomalácia compatível com hemorragia parenquimatosa intraútero, pancitopenia, linfopenia T marcada e B e NK ligeira, hipogamaglobulinemia (IgA e IgG) e uma deleção 11q24.1-q25 de 11 Mb associada a duplicação 10p15.3p13 de 15 Mb; os pais recusaram o estudo, e aos 3 meses havia atraso global grave [79].

10.2. Leitura do caso

O caso reúne os elementos típicos do período neonatal: restrição de crescimento, dismorfia reconhecível, cardiopatia, malformação renal, hipoacusia e trombocitopenia grave com subida progressiva da contagem nos primeiros meses, como descrito nas séries [2, 59]. A segunda doente mostra que a hemorragia pode começar intraútero e que a imunodeficiência combinada pode estar presente desde o nascimento [41, 79]. Os autores, citando a literatura, recomendam gestão perinatal pouco invasiva, com cesariana eletiva e minimização das punções vasculares, e transfusão profilática de plaquetas ou sangue total antes de cirurgias [79]; a cesariana eletiva é uma proposta de série e relato, sem suporte de diretriz, e a decisão obstétrica deve ser individualizada. O caso não incluiu agregometria nem avaliação imunológica completa da primeira doente, que os protocolos atuais recomendariam [22, 59].

Um segundo relato, brasileiro, ilustra a apresentação tardia: uma rapariga de origem venezuelana, nascida às 36 semanas com 1460 g por cesariana motivada por cardiopatia fetal, com atraso motor ligeiro, foi referenciada aos 4 anos e 5 meses por suspeita de síndrome de Turner; aos 5 anos tinha peso e estatura abaixo de P3, trigonocefalia, hipertelorismo, ptose, fendas descendentes, orelhas baixas e rodadas, complexo de Shone (coartação da aorta, válvula aórtica bicúspide, estenose mitral moderada), plaquetas normais e IGF-1 normal; o cariótipo 46,XX,del(11)(q23.3), com cariótipos parentais normais, confirmou a deleção de novo, e o CGH-array não foi feito por razões de custo (Figuras 1 e 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11741228/figure/F1/ e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11741228/figure/F2/) [85]. A ausência de trombocitopenia não excluiu o diagnóstico, e a falta de array deixou desconhecidos o tamanho da deleção e o conteúdo génico.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Cerca de 20% das crianças morrem precocemente: o Smith's e a revisão StatPearls situam essas mortes no primeiro ano, e Mattina e colaboradores nos dois primeiros anos, sobretudo por complicações da cardiopatia e menos por hemorragia [2, 17, 104]. Para os sobreviventes, a esperança de vida é desconhecida; o doente mais velho conhecido em 2009 tinha 45 anos [2, 17]. As cardiopatias e a hemorragia são as principais causas de morbilidade e mortalidade [17]. As infeções recorrentes concentram-se nos primeiros anos [2]. A capacidade cognitiva global é estável, com ganhos nas competências adaptativas e de socialização [17, 76], e o quociente de inteligência superior a 55 associa-se a melhor comportamento adaptativo [63]. Não há evidência de aumento do risco de neoplasia, embora os dados em adultos sejam escassos [2]. As alterações da substância branca podem melhorar com a idade [53]. Um doente da coorte neerlandesa morreu inesperadamente durante o seguimento, sem causa especificada no artigo [59].

11.2. Vigilância

Os intervalos explícitos provêm de protocolos de peritos e de material para famílias, não de estudos comparativos: o hemograma mensal seguido de anual e a função plaquetar do protocolo de 2011, o calendário imunológico de 2017 e a monitorização cardíaca de 3 em 3 anos do guia Unique [21, 22, 27]. A revisão de Mattina recomenda seguimento pediátrico, hemogramas seriados, avaliação cardíaca, oftalmológica e auditiva sem intervalos especificados [2]. Grossfeld publicou em 2017 recomendações para identificar doentes em risco de hemorragia cerebral, cujo conteúdo não foi acessível nas fontes consultadas [78].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Jacobsen resulta da deleção terminal do braço longo do cromossoma 11, com 7 a 20 Mb a partir de 11q23.3, de novo em cerca de 85% dos casos e, nos restantes, ligada a translocações parentais equilibradas, anéis ou outros rearranjos. A frequência de cerca de 1 em 100 000 nascimentos é uma estimativa sem estudo populacional, com predomínio feminino de 2:1. O fenótipo combina deficiência intelectual de grau variável, presente em quase todos os doentes, dismorfia craniofacial reconhecível, restrição de crescimento, cardiopatia congénita em cerca de metade (com frequência elevada de lesões obstrutivas esquerdas e de síndrome do coração esquerdo hipoplásico), malformações digestivas, renais, genitais e oculares, e duas manifestações com consequências imediatas: a trombocitopatia de Paris-Trousseau e a imunodeficiência humoral e combinada.

A trombocitopatia depende sobretudo da haploinsuficiência de FLI1 combinada com a sua expressão monoalélica nos progenitores megacariocíticos. A trombocitopenia neonatal tende a melhorar, mas a disfunção plaquetária persiste, e a contagem normal não protege contra hemorragias cirúrgicas, hematomas pós-vacinais ou menorragia; a agregometria é muito mais sensível do que o PFA. ETS1 explica grande parte da cardiopatia e contribui para a imunodeficiência; BSX, NRGN, ARHGAP32 e KIRREL3 são candidatos para o neurodesenvolvimento, e HEPACAM para as alterações da substância branca. As variantes de sequência de FLI1 e de ETS1 reproduzem fragmentos do fenótipo e constituem diferenciais próprios.

O diagnóstico assenta no microarray cromossómico, com cariótipo do probando e dos progenitores para identificar o mecanismo e calcular o risco de recorrência, que é baixo mas não nulo nas deleções de novo, por mosaicismo germinativo. Não existe tratamento específico nem diretriz de sociedade científica. A gestão segue protocolos de peritos e séries de casos: avaliação multidisciplinar inicial, estudo hemostático antes de qualquer cirurgia, evicção de aspirina e anti-inflamatórios, plano hemorrágico com antifibrinolíticos, desmopressina e plaquetas, todos fora de indicação e sem doses específicas para a síndrome, avaliação imunológica desde o período neonatal, vigilância cardíaca, endócrina, oftalmológica e auditiva, e intervenção precoce no desenvolvimento e no comportamento. Os conflitos entre fontes, como a associação de ácido tranexâmico a contracetivos combinados ou a via de vacinação, resolvem-se caso a caso com a especialidade. A mortalidade precoce de cerca de 20% decorre sobretudo da cardiopatia; os sobreviventes têm cognição estável e ganhos adaptativos, mas a evolução na idade adulta continua mal conhecida.

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