Síndrome de Insensibilidade aos Androgénios

Diferença do desenvolvimento sexual 46,XY ligada ao X, causada por perda de função do recetor de androgénios (gene AR), com espectro que vai da forma completa, de genitais externos femininos, à forma parcial, de genitais atípicos, e à forma ligeira, de genitais masculinos com infertilidade ou ginecomastia.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de insensibilidade aos androgénios é a diferença do desenvolvimento sexual (DSD, differences/disorders of sex development) em que um indivíduo com cariótipo 46,XY e testículos que produzem testosterona em concentrações normais ou elevadas não responde, total ou parcialmente, à ação dos androgénios nos tecidos-alvo [1, 26]. Constitui, segundo uma revisão brasileira, a causa mais frequente de DSD em indivíduos 46,XY e o diagnóstico molecular mais comum em recém-nascidos com DSD 46,XY [5]. O quadro clínico é um espectro contínuo, que se organiza em três fenótipos: a forma completa, com genitais externos femininos típicos; a forma parcial, com genitais predominantemente femininos, ambíguos ou predominantemente masculinos; e a forma ligeira, com genitais masculinos e manifestações limitadas à ginecomastia, à virilização puberal incompleta ou à infertilidade [1].

A descrição fundadora é atribuída a John McLean Morris, que em 1953 publicou no American Journal of Obstetrics and Gynecology uma série de mulheres com testículos e fenótipo feminino, a que chamou «síndrome de feminização testicular» [27]. As revisões que citam o artigo descrevem a série como de 82 doentes [5] ou de 80 doentes, com 155 gónadas, das quais 58 examinadas histologicamente e seis malignas [28]; o artigo original não foi consultado em texto integral e estes números são aqui atribuídos às revisões. Em 1963, Morris acrescentou 99 casos de gonadectomia, concluindo que a incidência de neoplasia justificava a remoção das gónadas com substituição hormonal, posição que orientou a prática durante décadas [28]. A designação «feminização testicular» foi abandonada quando se demonstrou que estas pessoas são resistentes, e não deficientes, em androgénios [1, 28]. O gene do recetor de androgénios foi clonado em 1988 por Lubahn e colaboradores a partir de uma biblioteca do cromossoma X, localizado entre o centrómero e Xq13, e expresso como proteína de ligação de androgénios de alta afinidade [29]; a partir daí, o diagnóstico passou a poder ser confirmado molecularmente, o que, segundo Weidler e colaboradores, compromete a comparação com séries antigas em que AIS e disgenesia gonadal eram muitas vezes agrupadas [28].

Nas últimas duas décadas, a gestão deslocou-se de uma abordagem centrada na gonadectomia precoce e na decisão parental para uma abordagem de decisão partilhada, adiamento de intervenções irreversíveis e divulgação completa do diagnóstico, refletida no consenso de Chicago de 2006, na atualização global de 2016 e no consenso europeu de 2018 [17–19]. Persistem questões abertas: o momento ou a necessidade da gonadectomia na forma completa, o regime hormonal após gonadectomia, a saúde óssea, a fertilidade e o acompanhamento psicossocial na idade adulta [5, 22]. Este artigo trata a AIS por variantes de AR; a avaliação geral das DSD e os défices de 5α-redutase tipo 2 e de 17β-hidroxisteroide desidrogenase tipo 3 surgem aqui apenas como diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Diferenciação sexual e papel dos androgénios

Até às 7 semanas de gestação as gónadas são histologicamente indiferenciadas e ambos os sexos possuem ductos de Wolff e de Müller; no feto 46,XY, o produto do gene SRY determina a diferenciação testicular, as células de Sertoli segregam a hormona antimülleriana (AMH, anti-Müllerian hormone), que provoca a regressão dos ductos de Müller, e a testosterona das células de Leydig estabiliza os derivados de Wolff (epidídimo, canal deferente e vesículas seminais), enquanto a di-hidrotestosterona (DHT) é determinante para os genitais externos [13]. A conversão de testosterona em DHT depende da 5α-redutase tipo 2 e o período crítico para a virilização genital situa-se entre as 8 e as 14 semanas de gestação, exigindo androgénios e um recetor funcional [5]. Na AIS, a produção testicular de testosterona e de AMH está preservada; por isso, a pessoa com a forma completa nasce com genitais externos femininos, vagina curta e cega, sem útero, trompas nem terço superior da vagina, e sem diferenciação de Wolff [2, 11]. Na puberdade, os testículos produzem grandes quantidades de testosterona que, aromatizada em estrogénios, induz desenvolvimento mamário, sem pelos púbicos ou com pelos escassos e sem menarca [2]. Uma revisão brasileira acrescenta que as mamas se desenvolvem com estradiol na faixa masculina normal, sugerindo que a ausência de ação androgénica é o principal determinante do desenvolvimento mamário [5].

2.2. O gene AR e o recetor de androgénios

O AR localiza-se em Xq12 e codifica um fator de transcrição ativado por ligando da superfamília dos recetores nucleares [1, 3]. O GeneReviews descreve nove exões, enquanto a revisão de Batista e colaboradores e o relatório do caso de Çakmak e colaboradores descrevem oito; o próprio GeneReviews atribui o domínio de ligação de androgénios aos exões 4–8, e o caso de Çakmak explica que a numeração dos exões difere entre convenções genómicas e de mRNA, pelo que a referência ao exão deve acompanhar sempre o transcrito usado [1, 5, 30]. O domínio N-terminal (resíduos 1–555, segundo Batista), codificado pelo exão 1, contém a função de transativação AF1 com as unidades Tau-1 e Tau-5; o domínio de ligação ao ADN, com dois dedos de zinco, é codificado pelos exões 2 e 3; segue-se a região de charneira e o domínio de ligação do ligando, codificado pelos exões 4 a 8, com 11 hélices α em torno de uma bolsa central [5]. O exão 1 contém repetições polimórficas de poliglutamina (CAG) e poliglicina (GGC), cujo comprimento variável complica a numeração dos nucleótidos; por isso, o GeneReviews exige que se especifique a sequência de referência ao nomear variantes [1]. Existem duas formas proteicas (A e B), sendo a forma curta B compatível com início de tradução no resíduo interno p.Met190 [1].

O transcrito MANE Select é NM_000044.6, com região codificante entre as posições 1127 e 3889 do mRNA, e a proteína de referência NP_000035.2 tem 920 aminoácidos [6]. Na literatura coexistem numerações históricas: a revisão de Batista descreve uma proteína de 919 aminoácidos, a base de dados de mutações do AR (ARDB) passou a usar, segundo o GeneReviews de 2017, a numeração HGVS baseada no NM_000044.2, e artigos anteriores usam numerações diferentes (por exemplo, R846H ou R855H para variantes do domínio de ligação) [1, 5, 8]. Neste artigo, as variantes foram normalizadas no VariantValidator e no ClinVar sobre NM_000044.6; quando a literatura usa outra numeração, essa numeração é citada como tal e não foi convertida manualmente [6, 31].

2.3. Mecanismo de ação e consequências das variantes

Ligado à testosterona ou à DHT, o recetor liberta-se de proteínas acessórias, entra no núcleo, dimeriza, liga-se a elementos de resposta aos androgénios e regula a transcrição em colaboração com numerosos correguladores [1, 3]. Quase todas as variantes de nucleótido único do domínio de ligação do ligando prejudicam a ligação e a transativação: algumas reduzem a constante de afinidade aparente, outras aceleram a dissociação, outras tornam o recetor termolábil ou propenso à degradação; as variantes nos dedos de zinco ou nas hélices do domínio de ligação ao ADN impedem a ligação aos elementos de resposta [1]. O resultado é a incapacidade dos tecidos-alvo responderem a testosterona e DHT normais ou elevadas, com hormona luteinizante (LH) normal ou elevada por ausência de retrocontrolo androgénico [3, 5].

2.4. Espectro de variantes

Mais de 550 variantes de nucleótido único causadoras de AIS estavam registadas no ARDB segundo o GeneReviews, a maioria missense que afetam a ligação ao ADN ou ao androgénio e causam CAIS ou PAIS; a revisão de Batista refere mais de 1000 variantes de AR nessa base, associadas a AIS e a cancro da próstata, das quais cerca de 600 descritas em AIS [1, 5]. A distribuição por tipo de defeito, extraída do ARDB, está na tabela seguinte [5].

As inserções e deleções com alteração da grelha de leitura predominam na CAIS; as variantes de splicing surgem na CAIS e na PAIS e, raramente, variantes sinónimas que afetam o splicing; as grandes deleções (exão 1, exão 3, exões 4–8, gene inteiro) e a duplicação do exão 2 são raras [5]. No exão 1 predominam variantes truncantes, quase sempre com CAIS, embora um número crescente de variantes de nucleótido único deste exão se associe a MAIS [1]. Fora da região codificante, foram descritas uma variante intrónica profunda (NM_000044.6:c.2450-118A>G, no intrão 6) que ativa um pseudoexão e causou CAIS em duas irmãs sem proteína detetável em fibroblastos [32], uma variante intrónica profunda que cria um local aceitador alternativo, NM_000044.6:c.2450-42G>A (descrita sobre NM_000044.4, com a mesma numeração), numa família japonesa com PAIS [6, 33], e uma variante recorrente da região 5' não traduzida que cria uma grelha de leitura a montante e reduz a tradução do AR em dois doentes não relacionados com CAIS [34]. Estas observações mostram que um teste limitado às sequências codificantes e às junções exão-intrão pode não detetar a causa [32, 33].

O mosaicismo somático pós-zigótico é raro e a variante surge então em heterozigotia aparente; também se descreveram variantes heterozigóticas de AR causando AIS em indivíduos 47,XXY [5]. O GeneReviews refere ainda uma síndrome de genes contíguos que inclui o locus AR e associa deficiência intelectual a alterações genitais [1].

2.5. Correlação genótipo-fenótipo e AIS sem variante em AR

Existe correlação entre certas variantes missense, as suas consequências funcionais e o desenvolvimento genital, sobretudo na CAIS, mas a correlação é fraca na PAIS: o ARDB contém 45 situações em que a mesma variante produz fenótipos AIS diferentes [1]. A revisão de Batista lista variantes descritas em mais de um fenótipo, como p.Arg856His, associada a CAIS, PAIS e MAIS [5]; no ClinVar esta variante corresponde a NM_000044.6:c.2567G>A, classificada como patogénica/provavelmente patogénica com múltiplos submissores sem conflitos [6, 31]. As explicações propostas incluem correguladores do recetor, variação da atividade da 5α-redutase tipo 2 e mosaicismo somático [1, 5].

Uma fração de pessoas com fenótipo de AIS não tem variante em AR. Hornig e colaboradores mediram a indução da apolipoproteína D (APOD) por DHT em fibroblastos genitais de 169 indivíduos: o ensaio separou controlos de AIS com variante confirmada (limiar <2,3 vezes; sensibilidade 100%, especificidade 93,3%), e 17 de 46 indivíduos com DSD sem variante em AR (37%) ficaram abaixo do limiar, o que levou os autores a propor uma «AIS tipo II», por defeitos de componentes celulares fora do recetor [35]. O GeneReviews, por seu lado, considera prematura uma nova categoria de DSD 46,XY sem variante em AR, atendendo aos casos de mosaicismo somático e heterogeneidade intratecidular, e regista a proposta de designar «DSD XY com restrição do crescimento fetal ainda inexplicada» os recém-nascidos leves para a idade gestacional com fenótipo de PAIS sem variante identificável [1].

2.6. Repetição CAG, infertilidade e doença alélica

O comprimento da repetição CAG modula a transativação: casos de infertilidade idiopática com oligospermia ou azoospermia foram associados a repetições significativamente mais curtas (15–18) ou mais longas (22–28) do que o intervalo considerado normal (19–21) pelos autores citados no GeneReviews [1]. A expansão dessa repetição causa a atrofia muscular espinhal e bulbar (SBMA, doença de Kennedy), doença neuromuscular de início adulto e limitada ao sexo masculino, em que o recetor com poliglutamina expandida adquire toxicidade dependente dos androgénios, acompanhada de sinais de insensibilidade ligeira (ginecomastia, atrofia testicular, oligospermia) [3, 12]. A revisão de 2026 do capítulo GeneReviews dedicado à SBMA define diagnóstico com mais de 35 repetições, penetrância reduzida com 36–37 e penetrância completa com 38 ou mais, enquanto o capítulo de AIS, de 2017, refere expansão superior a 38 repetições; prevalece a fonte mais recente [1, 12]. A SBMA corresponde à atrofia muscular espinhal e bulbar (doença de Kennedy).

2.7. Alterações somáticas em cancro

Algumas neoplasias apresentam alterações somáticas de AR com ganho de função, ao contrário da perda de função germinativa da AIS: cancro da próstata, da mama masculina, da laringe, do fígado, do testículo e da bexiga [1]. Os mesmos resíduos podem ter efeitos opostos conforme o contexto: o triptofano 742 é um ponto quente de variantes somáticas de ganho de função no cancro da próstata resistente à castração, e a variante germinativa hemizigótica NM_000044.6:c.2225G>T p.(Trp742Leu) causou CAIS numa família [30, 31]. As alterações somáticas tumorais não devem ser confundidas com a perda de função germinativa da AIS [3].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Classificação fenotípica

O GeneReviews adota a classificação de Sinnecker e colaboradores, que ordena os fenótipos pelo aspeto dos genitais externos [1]. Não existem critérios diagnósticos formais publicados, porque a variação molecular, bioquímica e morfológica entre fenótipos é extensa [1].

Fonte: GeneReviews, adaptado de Sinnecker e colaboradores [1].

O PNDS francês usa a escala de Quigley, que gradua a virilização dos genitais externos de 1 a 7, e a EMS, cotada de 0 a 12, a par da distância anogenital como marcador de exposição androgénica [21]. Estádio 1: genitais masculinos normais, com oligozoospermia ou azoospermia na idade adulta, com ou sem puberdade incompleta; estádio 2: fenótipo masculino com hipospádias ou micropénis isolado; estádio 3: fenótipo predominantemente masculino com hipospádias, micropénis e/ou criptorquidia; estádio 4: fenótipo ambíguo, com tubérculo genital pequeno, meato uretral posterior e fusão incompleta das pregas labioescrotais; estádio 5: fenótipo feminino com clitoromegalia, orifícios uretral e vaginal separados e fusão labial posterior variável; estádios 6–7: PAIS muito grave e CAIS, com genitais femininos ao nascimento e, por vezes, gónadas inguinais palpáveis [21]. A correspondência com a classificação de Sinnecker é aproximada: os estádios 1–3 cobrem a MAIS e a PAIS predominantemente masculina, o 4 a PAIS ambígua, o 5 a PAIS predominantemente feminina e os 6–7 a CAIS.

3.2. Forma completa

A pessoa com CAIS tem genitais externos femininos e ausência de genitais internos femininos; apresenta-se antes da puberdade com massas no canal inguinal que se revelam testículos ou, na puberdade, com amenorreia primária e pelos púbicos ou axilares escassos ou ausentes, com desenvolvimento mamário e adiposidade de padrão feminino normais [1]. A diretriz Endo-ERN indica que até 50% das raparigas se apresentam com hérnia inguinal bilateral na infância e que os testículos se localizam no abdómen, no canal inguinal ou nos grandes lábios [11]. A vagina é cega em quase todos os casos, com comprimento entre 2,5 e 8 cm na CAIS e entre 1,5 e 4 cm na PAIS [5]; segundo o PNDS francês, o comprimento médio na CAIS é de 3–5 cm, podendo atingir 7 cm ou mais, e existe pelo menos uma cúpula vaginal; o clítoris é pequeno e de morfologia normal, os pelos púbicos são escassos e os dos grandes lábios ausentes, as gónadas são intra-abdominais em cerca de dois terços das doentes e, nas restantes, palpáveis ao longo do trajeto inguinal até aos grandes lábios, a estatura é normal ou superior à das mulheres da família e a prova do progestagénio, se feita, é negativa [21]; num estudo neerlandês o comprimento vaginal era funcional na maioria, mas não em todas as mulheres com CAIS [8]. A CAIS mantém-se habitualmente igual dentro de cada família, e os familiares XY afetados raramente apresentam clitoromegalia ou fusão labial posterior; ocasionalmente observa-se desenvolvimento de derivados de Wolff, explicado por atividade residual do recetor [1]. Boehmer e colaboradores descreveram, em mulheres com recetor funcionalmente ausente, alguns pelos púbicos (estádio P2 de Tanner) e restos vestigiais de Wolff [8], e a orientação britânica sublinha que a presença de pelos púbicos é frequentemente descrita na CAIS e não deve excluir o diagnóstico [10].

A estatura final na CAIS é superior à média feminina e inferior à média masculina [11]; numa coorte brasileira, a estatura final foi de 165,7 ± 8,9 cm, acima da descrita para as mulheres brasileiras e abaixo da esperada para os homens, e os recém-nascidos com CAIS têm dimensões semelhantes às dos recém-nascidos do sexo masculino [5]. A identidade e a orientação sexuais são tipicamente femininas e heterossexuais [1]; existem, porém, descrições de identidade de género masculina em pessoas com CAIS, e Batista e colaboradores contabilizaram quatro casos publicados de mudança de género [1, 5]. A função e a satisfação sexual são menos favoráveis do que em mulheres sem a condição [5]. Numa série polaca de 16 crianças com CAIS confirmada geneticamente (2004–2024), 12 (75%) foram diagnosticadas antes da puberdade, sobretudo por hérnia inguinal, e a recorrência familiar ocorreu em quatro (25%) [36].

3.3. Forma parcial

A PAIS com genitais predominantemente femininos apresenta-se como a CAIS, mas com sinais de masculinização externa, como clitoromegalia ou fusão labial posterior [1]. A PAIS com genitais ambíguos ou predominantemente masculinos (síndrome de Reifenstein) coloca o problema do sexo de criação; dentro de uma família, a disparidade fenotípica pode levar a que um irmão afetado seja criado no sexo masculino e outro no feminino [1]. Num inquérito neerlandês, um terço das famílias com PAIS tinha variação fenotípica, com diferenças no sexo de criação e na necessidade de cirurgia reconstrutiva, incluindo famílias com as variantes então designadas R846H e M771I (numeração histórica, = NP_000035.2:p.Arg856His, NM_000044.6:c.2567G>A, e p.Met781Ile, registada no ClinVar como c.2343G>A ou c.2343G>T) e com deleção do aminoácido N682 (designação publicada) [8, 31]. A ginecomastia na puberdade e a espermatogénese deficiente ocorrem em todas as pessoas com PAIS; os pelos púbicos são habitualmente moderados e os pelos faciais, corporais e axilares reduzidos [1]. A pontuação de masculinização externa (EMS, external masculinisation score) ao nascimento prediz a virilização na puberdade [11, 37]. Foi descrito cancro da mama em poucos casos de PAIS [11], o que justifica a designação OMIM «com ou sem cancro da mama» [3].

No registo internacional I-DSD, 52 homens com suspeita de PAIS na infância foram avaliados aos 16–52 anos (mediana 22): 29 (56%) tinham 20 variantes diferentes de AR, a pontuação EMS ao diagnóstico não diferia entre os grupos com e sem variante (mediana 7 e 6), 35 (67%) precisaram de pelo menos uma cirurgia, e as pessoas com variante tiveram mais vezes cirurgias múltiplas de hipospádias; todas as que tinham variante desenvolveram ginecomastia, contra 9% das restantes, e cinco das seis mastectomias ocorreram no grupo com variante [38]. Os homens com PAIS revelam desapontamento com os sinais de subvirilização (pelos escassos, voz aguda), e a função sexual está alterada em pessoas com PAIS criadas em qualquer dos sexos [5].

3.4. Forma ligeira

Na MAIS, os genitais externos são inequivocamente masculinos; a apresentação habitual é ginecomastia na puberdade, por vezes com pelos faciais e corporais escassos, pénis pequeno ou disfunção erétil, e a espermatogénese pode estar ou não comprometida; em alguns homens a única alteração é a infertilidade, pelo que a MAIS pode explicar parte da infertilidade masculina idiopática [1]. A MAIS é relatada com menos frequência do que a CAIS e a PAIS e é provavelmente subdiagnosticada [1, 5]. Melo e colaboradores, numa população brasileira, observaram mais variantes de AR em homens inférteis sem produção de espermatozoides do que em homens com produção reduzida [1].

3.5. Portadoras e manifestações extragenitais

Cerca de 10% das mulheres heterozigóticas 46,XX têm distribuição assimétrica e crescimento escasso ou tardio dos pelos púbicos e/ou axilares, atribuídos à inativação aleatória do X [1, 2]. As alterações extragenitais estão ausentes na AIS e a sua presença sugere outro diagnóstico [1]. A densidade mineral óssea está diminuída nas mulheres com CAIS, sobretudo após gonadectomia, e foram descritas maior prevalência de obesidade, insulinorresistência e alterações lipídicas, possivelmente por perda da sinalização androgénica [1, 19]. Anomalias do trato urinário superior e renais são descritas esporadicamente na AIS, com consequências a longo prazo desconhecidas [19]. O risco de neoplasia gonadal é discutido na secção 7.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O padrão de apresentação depende do fenótipo e da idade. Numa coorte nacional dinamarquesa de mulheres 46,XY, a mediana da idade ao diagnóstico de AIS foi de 7,5 anos (intervalo de confiança [IC] 95% 4,0–13,5; amplitude 0–34), enquanto a disgenesia gonadal foi diagnosticada sobretudo na adolescência (mediana 17,0 anos), o que reflete o predomínio da hérnia inguinal como via de diagnóstico da AIS [9]. A tabela resume os sinais que devem levantar a hipótese.

A hipospádias isolada raramente se deve a variantes de AR: numa série de 33 doentes com hipospádias grave, a causa foi encontrada em 12, dois dos quais com PAIS por variante de AR [23]. A hipospádias causada por AR não se distingue pela observação genital de outras hipospádias [1]. Perante uma rapariga com cariótipo 46,XY descoberto incidentalmente, sem hérnias, deve considerar-se também uma variante de SRY [2].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

O diagnóstico de AIS estabelece-se num probando 46,XY com subvirilização dos genitais externos, espermatogénese deficiente com testículos de resto normais, estruturas müllerianas ausentes ou rudimentares, síntese de testosterona normal ou aumentada com conversão normal em DHT e produção de LH normal ou aumentada, e/ou uma variante hemizigótica patogénica ou provavelmente patogénica em AR [1]. A orientação britânica recomenda que o termo PAIS seja usado apenas quando há confirmação molecular de uma variante em AR, porque muitos recém-nascidos com DSD XY sem anomalias conclusivas eram rotulados como PAIS [10]. A identificação de uma variante de significado incerto em hemizigotia não confirma nem exclui o diagnóstico [1].

5.2. Avaliação inicial

A avaliação de um recém-nascido com genitais atípicos deve ser feita em articulação com a endocrinologia pediátrica e a equipa multidisciplinar regional de DSD [10, 13, 20]. O primeiro nível inclui cariótipo (inicialmente por FISH em interfase ou QF-PCR, seguido de cariótipo completo com pesquisa de mosaicismo), microarray genómico na ausência de diagnóstico endócrino definitivo, ecografia pélvica, eletrólitos e glicemia, 17-hidroxiprogesterona urgente e testosterona [13]; o consenso de Chicago acrescenta gonadotrofinas, AMH e análise de urina, com resultados em cerca de 48 horas [17]. Num recém-nascido 46,XY, só em cerca de 25% é possível um diagnóstico específico; a medição de testosterona, androstenediona e DHT identifica os defeitos de biossíntese mais comuns (17β-hidroxisteroide desidrogenase e 5α-redutase), seguida de prova de estimulação com gonadotrofina coriónica humana (hCG) com doseamento de 17-hidroxiprogesterona, testosterona, androstenediona, DHT, desidroepiandrosterona e perfil esteroide urinário, e, se o diagnóstico persistir indefinido, painel, exoma ou genoma [13]. A maioria dos protocolos britânicos usa hCG intramuscular 1000–1500 unidades em três dias consecutivos; uma resposta é considerada normal se a testosterona ultrapassa o limite superior pré-pubertário ou mais do que duplica, e, nos lactentes com eixo ativo, as colheitas seriadas podem dispensar a prova [10]. As crianças com AIS têm habitualmente resposta normal de testosterona e DHT à hCG e perfil esteroide urinário normal, embora algumas respondam mal [10].

5.3. Perfil hormonal

O perfil típico é de resistência androgénica: testosterona basal normal ou elevada com LH elevada, FSH (hormona folículo-estimulante) habitualmente normal, porque é regulada sobretudo pela inibina, e estradiol normal ou ligeiramente elevado para o sexo masculino, observável na minipuberdade ou após a puberdade; na infância, com o eixo inativo, é necessária a prova da hCG [5]. AMH e testosterona elevadas num recém-nascido sugerem AIS e excluem disgenesia gonadal completa [5]. O GeneReviews refere uma possível redução da onda pós-natal de LH e testosterona (0–3 meses) na CAIS mas não na PAIS, e, no fenótipo predominantemente masculino, AMH acima do normal no primeiro ano ou após o início da puberdade e menor queda da globulina de ligação das hormonas sexuais após estanozolol [1]. Na puberdade de rapazes com PAIS, a relação LH/FSH é relativamente elevada, o estradiol circula em concentrações altas-normais para o sexo masculino e a AMH mantém valores pré-pubertários por falta de inibição androgénica [11]. O PNDS francês acrescenta regras de colheita: no recém-nascido, a testosterona deve ser colhida antes das 36 horas de vida para ser interpretável, e a LH só é informativa a partir do 15.º dia, idealmente entre o 1.º e o 3.º mês (minipuberdade); a AMH deve ser doseada o mais cedo possível; uma AMH elevada para o sexo feminino denuncia tecido testicular; testosterona e AMH normais ou elevadas orientam para PAIS; e o doseamento dos esteroides por espectrometria de massa é o método de referência, embora não esteja disponível em todos os centros [21]. Na adolescente com CAIS, a testosterona situa-se na faixa masculina ou acima dela, com estradiol normal e LH elevada, frequentemente superior à FSH [21].

Valores basais de doentes com AIS compilados por Batista e colaboradores; intervalos e medianas como publicados [5]. Na série polaca pediátrica, as crianças pré-púberes com dados tinham AMH superior a 150 pmol/L e as púberes testosterona mediana de 1361,3 ng/dL (367–3460) [36].

5.4. Testes genéticos: estratégia e limites

A estratégia proposta pelo GeneReviews começa pela sequenciação de AR, seguida de análise de deleções/duplicações se não for encontrada variante, ou de painel multigénico que inclua AR e os genes do diagnóstico diferencial, e de exoma ou genoma quando estes falham [1]. A revisão de Batista recomenda sequenciar todo o AR em todos os recém-nascidos com DSD 46,XY, independentemente da história familiar, dado que cerca de 30% das variantes são de novo, e usar MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) quando a sequenciação é negativa [5]. Em França, a abordagem molecular recomendada perante genitais atípicos numa criança é a sequenciação de nova geração de um painel de genes das DSD que inclua AR; as variantes missense são as mais frequentes, as variantes truncantes associam-se sobretudo à CAIS e, mais raramente, a PAIS grave, e os casos em mosaico são mais difíceis de detetar [21].

O relatório deve indicar gene, transcrito com versão (NM_000044.6), nomenclatura HGVS c. e p., zigosidade (hemizigotia no 46,XY; heterozigotia em portadoras, no mosaicismo ou no 47,XXY), classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e limitações do método [1, 30]. O caso de Çakmak e colaboradores ilustra a aplicação dos critérios PM1, PM2_supporting, PP1, PP2 e PP3 a uma variante missense do domínio de ligação do ligando [30]. A cossegregação parcial e a resposta terapêutica não convertem uma variante de significado incerto em patogénica.

5.5. Estudos funcionais

Quando a análise molecular não explica o fenótipo, o GeneReviews admite o estudo de ligação de androgénios em fibroblastos de biópsia de pele genital, com procura crescente perante PAIS sem variante [1]; a orientação britânica considera estes estudos desnecessários para o diagnóstico de rotina [10]. O ensaio de indução de APOD em fibroblastos genitais permanece um instrumento de investigação [35]. Recomenda-se o armazenamento de ADN de probandos sem diagnóstico molecular [1].

5.6. Imagem

A ecografia pélvica confirma a ausência de útero e pode localizar as gónadas [2, 13]. No fenótipo predominantemente masculino, a ecografia ou a genitouretrografia mostram desenvolvimento deficiente da próstata e dos derivados de Wolff [1]. O papel da ressonância magnética (RM) na vigilância das gónadas é tratado na secção 11. O PNDS francês confirma a ausência de útero por ecografia pélvica e, se esta for insuficiente, por RM, e considera que a tomografia computorizada não tem lugar no diagnóstico de CAIS quando a RM está disponível; o nível de confluência uretrovaginal na PAIS pode exigir cistografia ou endoscopia operatória [21]. A medição do comprimento vaginal pelo exame clínico é, segundo o mesmo documento, mais precisa do que a obtida por RM [21].

5.7. Algoritmo sintético

Perante um fenótipo feminino com hérnia inguinal ou amenorreia primária e cariótipo 46,XY, a ausência de útero na ecografia com testosterona na faixa masculina e LH elevada orienta para CAIS, e a confirmação faz-se por sequenciação de AR com análise de deleções/duplicações [1, 2, 5]. Perante um recém-nascido 46,XY com genitais atípicos, testosterona normal após hCG e relações testosterona/DHT e testosterona/androstenediona não sugestivas de defeito enzimático, sequencia-se AR (isoladamente ou em painel), interpretando o resultado com a EMS, o peso de nascimento e a história familiar; se negativo, prossegue-se para exoma ou genoma [1, 10, 13, 39]. Útero presente com gónadas em fita sugere disgenesia gonadal e não AIS [2, 24].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da CAIS inclui a disgenesia gonadal completa, a síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) e as anomalias müllerianas; os défices enzimáticos de biossíntese raramente entram no diferencial da CAIS [5]. O da PAIS inclui todas as causas de subvirilização 46,XY: alterações cromossómicas como a síndrome de Klinefelter, síndromes genéticas (Smith-Lemli-Opitz, Denys-Drash, Frasier), disgenesia gonadal parcial, defeitos do recetor de LH, défices enzimáticos (17,20-liase, oxidorredutase do P450, 17β-HSD3, 5α-redutase tipo 2) e hipospádias associada a restrição do crescimento fetal [5]. A MAIS por variantes de nucleótido único pode ser clinicamente indistinguível da MAIS associada à expansão CAG da SBMA [1].

6.1. Défice de 5α-redutase tipo 2

O défice de 5α-redutase tipo 2 resulta de variantes bialélicas em SRD5A2; a enzima converte testosterona em DHT, androgénio responsável pelo desenvolvimento dos genitais externos antes do nascimento [1]. A presença de estruturas de Wolff diferenciadas sugere este défice, um defeito parcial de biossíntese ou PAIS [1]. Os recém-nascidos 46,XY apresentam falo semelhante a clítoris, hipospádias grave, escroto bífido, bolsa vaginal cega e próstata rudimentar, e na puberdade virilizam por ação direta da testosterona [40]. O consenso de Chicago estima que cerca de 60% das pessoas com este défice atribuídas ao sexo feminino na infância e que virilizam na puberdade, e todas as atribuídas ao sexo masculino, vivem como homens, e recomenda discutir a identidade masculina maioritária e a fertilidade documentada quando o diagnóstico é feito na infância [17]. A fertilidade masculina é possível mas comprometida (criptorquidia, défice da espermatogénese, volume seminal baixo, falta de liquefação do sémen) [40]. A relação testosterona/DHT tem desempenho limitado: contra o diagnóstico molecular em 66 indivíduos com suspeita e 95 familiares na Indonésia, a área sob a curva foi de 57,7% (IC 95% 43,0–72,4%) para doentes, contra 79,7% (IC 95% 69,0–90,4%) para a relação urinária etiocolanolona/androsterona, com ponto de corte ≥0,95 [43]. Numa coorte brasileira de 58 doentes com genitais ambíguos e síntese normal de testosterona, a consanguinidade e a gravidade da ambiguidade foram maiores no défice de 5α-redutase tipo 2, e a recorrência familiar foi mais frequente na PAIS [39]. O Oxford Desk Reference descreve esta entidade como «défice de 5β-redutase», designação que é um erro: a enzima em causa é a 5α-redutase [1, 13].

6.2. Défice de 17β-hidroxisteroide desidrogenase tipo 3

A 17β-HSD3, expressa nas células de Leydig, converte androstenediona em testosterona [3, 13]. O défice causa DSD 46,XY com ginecomastia; o gene localiza-se em 9q22, e as deleções 9q22 podem associar-se a genitais ambíguos [13]. O GeneReviews refere que algumas pessoas com fenótipo de PAIS tinham, de facto, variantes bialélicas em HSD17B3 [1]. No estudo neerlandês de Boehmer, 12 dos 18 casos índice tinham recebido inicialmente o diagnóstico de AIS; as relações testosterona/androstenediona após estimulação com gonadotrofinas foram discriminativas em todos e não se sobrepuseram às de doentes com AIS; a incidência mínima foi de 1:147 000, com frequência de heterozigotos de 1:135, e pelo menos quatro variantes recorrentes tinham origem fundadora antiga [41]. A orientação britânica adverte que uma relação baixa também ocorre na disgenesia gonadal e que a sua fiabilidade não está estabelecida [10]. Numa revisão sistemática de 152 probandos com confirmação genética, a atribuição inicial ao sexo masculino foi pouco frequente (10,5%), e a mudança para papel de género masculino ocorreu em 10,3% dos criados no sexo feminino, associada a origem asiática e não descrita em doentes de origem europeia [44]. A tabela de risco tumoral do consenso de Chicago atribuía à 17β-HSD um risco intermédio de 28% (dois estudos, sete doentes), com recomendação de vigilância, e ao défice de 5α-redutase risco nulo com base num estudo de três doentes [17].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios de cuidado

A avaliação e o seguimento devem ser conduzidos por uma equipa multidisciplinar com experiência em DSD, que inclua endocrinologia, urologia, ginecologia, genética clínica, psicologia e psiquiatria, idealmente com enfermagem, serviço social, andrologia e ética [1, 19]. O consenso europeu de 2018 recomenda adiar procedimentos sensíveis ou irreversíveis, como a cirurgia genital, até que a pessoa possa participar na decisão, sempre que possível, e considera o apoio psicológico e de pares elementos essenciais em todas as idades [19]. A atualização global de 2016 sublinha que continua impossível prever com certeza o desenvolvimento da identidade de género num caso individual e que as decisões de cirurgia na infância que alteram a anatomia genital ou removem células germinativas continuam a comportar risco [18]. Não há tratamento que restaure a função do recetor; a gestão é hormonal, cirúrgica e psicossocial [3]. Em França, as decisões de atribuição de sexo, cirurgia dos genitais externos na PAIS e na CAIS, vaginoplastia, gonadectomia (na PAIS criada no sexo feminino e, por risco tumoral, na CAIS) e procriação exigem parecer prévio da reunião de concertação pluridisciplinar (RCP) nacional do centro de referência, sobretudo quando o gesto é irreversível ou repetido [21]. Enquanto a criança com PAIS não puder participar na decisão, o PNDS desaconselha qualquer ato médico ou cirúrgico potencialmente irreversível, e a criança com CAIS não necessita de tratamento, apenas de seguimento do crescimento, das gónadas e da identidade [21].

7.2. Atribuição do sexo de criação

Todas as pessoas 46,XY com CAIS atribuídas ao sexo feminino na infância identificaram-se como mulheres na série citada pelo consenso de Chicago, enquanto na PAIS, nos defeitos de biossíntese androgénica e na disgenesia gonadal incompleta cerca de 25% manifestam insatisfação com o sexo de criação, quer criadas no sexo masculino quer no feminino [17]. Na PAIS com genitais ambíguos, a decisão deve ser tomada o mais cedo possível após avaliação multidisciplinar com a família; a opção pelo sexo masculino exige uma prova terapêutica com doses farmacológicas de androgénio para estimar a resposta na puberdade, e o crescimento fálico obtido facilita a cirurgia reconstrutiva [1]. A baixa probabilidade de detetar variante de AR na PAIS clínica e o fraco valor preditivo de cada variante sobre o fenótipo limitam o uso do resultado molecular na atribuição de sexo, e o comprimento da repetição CAG como marcador de resposta aguarda validação [1, 8]. Num estudo de 27 rapazes com PAIS e variante confirmada, só 6 de 9 (67%) com EMS <5 iniciaram puberdade espontânea, contra 18 de 18 com EMS ≥5 (p = 0,03), e só 1 de 6 (17%) com EMS <5 atingiu genitais em estádio de Tanner 4–5, contra 11 de 13 (85%) com EMS ≥5; a função do recetor in vitro não se correlacionou com a EMS [37]. Mesmo na CAIS, uma série de 29 doentes levou a recomendar manter as gónadas pelo menos até ao fim da puberdade espontânea e avaliar a possibilidade de virilização antes de decisões definitivas [1]. O PNDS francês considera rara a disforia de género na PAIS, admitindo que as discussões atuais sobre a idade da cirurgia possam favorecer pedidos de reorientação secundária, e refere que a opção pelo sexo feminino se coloca nalgumas PAIS graves de fenótipo muito feminino; seja qual for a escolha, os pais devem ser informados de que é possível não operar, para que a criança participe nas escolhas cirúrgicas posteriores [21].

7.3. Gestão das gónadas e risco de tumor de células germinativas

As DSD com material do cromossoma Y são fator de risco para tumores de células germinativas do tipo II (seminomatosos e não seminomatosos), que derivam da neoplasia de células germinativas in situ (GCNIS, germ cell neoplasia in situ), designação da Organização Mundial da Saúde de 2016 para o antigo carcinoma in situ; segundo a revisão de Batista, 50% das GCNIS progridem para tumor invasivo em cinco anos [5]. O risco varia com o diagnóstico, a idade, a localização gonadal e, possivelmente, a predisposição genética, e é menor nos defeitos de síntese ou ação hormonal, como a AIS, do que nas disgenesias gonadais [19]. Na CAIS, o declínio rápido das células germinativas após o primeiro ano de vida ajuda a explicar a baixa incidência, enquanto na PAIS a atividade residual do recetor permite a sua persistência [5].

As revisões recentes convergem em três pontos: o risco de malignidade na CAIS antes da puberdade é muito baixo, o risco na idade adulta é baixo mas não nulo e mal quantificado depois dos 20–25 anos, e o risco na PAIS é maior, sobretudo com gónadas não escrotais [5, 45, 46, 48]. O GeneReviews descreve a prática comum de gonadectomia após a puberdade, depois de completa a feminização, justificada por a malignidade, que surge à taxa dos testículos criptorquídicos, raramente ocorrer antes da puberdade; a gonadectomia pré-pubertária é reservada para testículos inguinais desconfortáveis física ou esteticamente ou quando é necessária herniorrafia, e exige então estrogénios para induzir a puberdade [1]. O consenso de Chicago recomendava a remoção dos testículos na CAIS e na PAIS criada no sexo feminino, admitindo o adiamento até à adolescência por escolha parental [17]. A diretriz Endo-ERN de 2022 regista que adiar a gonadectomia permite a puberdade espontânea e a participação da pessoa na decisão, cita um algoritmo que propõe gonadectomia só após a puberdade e após aconselhamento cuidadoso, com seguimento anual por autoexame e imagem se as gónadas forem mantidas, e recomenda (R6.1) deixar as raparigas com CAIS e gónadas fazer a puberdade espontânea [11]. O consenso europeu de 2018 considera prudente, na ausência de marcadores tumorais ou imagem fiáveis, ponderar biópsias gonadais no fim da adolescência na maioria das pessoas com DSD 46,XY ou 45,X/46,XY que mantêm as gónadas [19]. Uma alternativa à remoção proposta por alguns autores é a biópsia pós-pubertária, que preserva a fonte endógena de hormonas [1]. Weidler e colaboradores propuseram um protocolo de decisão partilhada para preservação gonadal em todos os subtipos de AIS, com confirmação molecular prévia, RM basal com contraste, ecografia anual (transabdominal para gónadas abdominais na CAIS; ecografia e exame para gónadas inguinais na PAIS), RM se surgirem massas, quistos, calcificações, adenopatias ou assimetria, e sem marcadores tumorais séricos [28].

Na PAIS criada no sexo feminino, a gonadectomia é habitualmente recomendada na infância ou antes ou no início da puberdade, para evitar virilização e desconforto de género, além do risco tumoral [1, 5, 11]. Na PAIS criada no sexo masculino, recomenda-se orquidopexia escrotal e vigilância regular, e o consenso de Chicago propunha biópsia na puberdade para gónadas escrotais [5, 17]. A tendência para manter as gónadas na CAIS é visível na prática: numa série polaca pediátrica, a preservação foi recomendada em 11 de 16 crianças (69%) [36], e no Reino Unido a manutenção aumentou significativamente ao longo de 25 anos [47]. Um inquérito em 24 centros de referência da Endo-ERN em 11 países, abrangendo 256 pessoas com CAIS, revelou variabilidade nas práticas de gonadectomia, terapêutica hormonal, saúde óssea e sexual, e propôs um documento de peritos para a idade adulta [22].

O PNDS francês (texto de dezembro de 2017) estima que a frequência de tumores germinativos nas gonadectomias profiláticas antes da puberdade na CAIS é inferior a 1% e que, nas séries históricas de gonadectomias em adultas, se situa entre 5% e 14%, tratando-se sobretudo de GCNIS e só raramente de seminoma invasivo [21]. A atitude preconizada é a gonadectomia profilática após a puberdade, que permite um desenvolvimento pubertário espontâneo e a participação da adolescente na decisão; se a família pedir a cirurgia antes da puberdade, deve discutir-se o interesse de esperar e levar o caso à RCP [21]. A não realização da gonadectomia pode ser proposta, desde que a doente aceite vigilância imagiológica regular, apesar de não haver marcador fiável de transformação maligna nem protocolo de vigilância validado [21]. A cirurgia faz-se por laparoscopia ou por incisão inguinal, conforme a localização, geralmente em ambulatório; a criopreservação de tecido germinativo é tecnicamente possível, mas de interesse discutível, e deve ser debatida em RCP [21]. Na PAIS, o risco é baixo mas superior ao da CAIS: a gonadectomia está indicada nas raparigas, antes da puberdade, para evitar a virilização; nos rapazes, o risco é baixo com testículos intraescrotais e mais elevado na criptorquidia, que exige vigilância a partir da puberdade, com modalidades mal definidas [21].

7.4. Terapêutica hormonal na forma completa

Com gónadas presentes, a puberdade é espontânea e o tratamento não está indicado (Endo-ERN R6.1); pode ponderar-se estrogénio na puberdade atrasada, sobretudo com estatura elevada, embora não haja estudos sobre o efeito na estatura final na CAIS [11]. Algumas jovens adultas com gónadas mantidas têm estradiol e densidade mineral óssea (DMO) baixos e podem necessitar de suplemento de estradiol ou testosterona, aspeto ainda não resolvido [11]. Após gonadectomia, a substituição hormonal é obrigatória [5]. A diretriz Endo-ERN recomenda iniciar a indução pubertária aos 11 anos nas raparigas com CAIS gonadectomizadas, com os mesmos protocolos das outras raparigas: 17β-estradiol (recomendação R2.6, qualidade da evidência ++OO), titulação de dose segundo a progressão pubertária e monitorização a cada 3–6 meses (R6.3) [11]. Sem útero, o progestagénio não é necessário e não há evidência de benefício cerebral, ósseo ou noutros tecidos que justifique acrescentá-lo [5, 11, 17]. As mulheres com CAIS tratadas com estrogénio transdérmico tiveram melhor saúde óssea do que as tratadas por via oral, e recomenda-se monitorizar o estradiol por cromatografia líquida–espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) e a DMO, por o estradiol plasmático se associar positivamente à DMO [11]. As perguntas da diretriz sobre a indução pubertária na CAIS e na PAIS não encontraram estudos específicos, pelo que as recomendações nestas condições assentam em opinião de peritos e extrapolação de outras populações, sobretudo da síndrome de Turner [11].

A indução pubertária em idade pediátrica usa formulações autorizadas para adultas, fora de indicação, como reconhece a diretriz Endo-ERN [11]. Após gonadectomia na idade adulta, a indicação «hipoestrogenismo por castração» do rótulo americano do estradiol oral abrange o uso em mulheres com CAIS; o rótulo inclui advertências em caixa sobre cancro do endométrio, eventos cardiovasculares, cancro da mama e demência provável (derivadas do estudo WHI em mulheres pós-menopáusicas de 50–79 anos) e contraindicações como tromboembolismo venoso ativo ou prévio, doença arterial tromboembólica recente, doença hepática e neoplasia estrogénio-dependente [14].

A testosterona é uma alternativa estudada num ensaio aleatorizado. No ensaio alemão GAIS (German Androgen Insensitivity Syndrome), multicêntrico, em dupla ocultação, com duplo placebo e desenho cruzado, 26 mulheres de 18–54 anos com CAIS confirmada geneticamente e gonadectomizadas receberam estradiol 1,5 mg/dia durante dois meses de run-in e depois seis meses de estradiol 1,5 mg/dia e seis meses de testosterona 50 mg/dia, por ordem aleatória [49]. As formulações foram gel de estradiol (Gynokadin®, 2,5 g de gel) e gel de testosterona (Testogel®, 5 g de gel), ambos transdérmicos [50]. A qualidade de vida relacionada com a saúde mental (SF-36, desfecho primário) não diferiu (p = 0,794), nem o bem-estar psicológico; a testosterona foi superior apenas no desejo sexual (p = 0,018); não houve virilização e as gonadotrofinas mantiveram-se estáveis; registaram-se 28 eventos adversos com estradiol e 38 com testosterona, um de grau 3 [49]. Dez participantes saíram do estudo e 17 completaram-no; na análise metabólica secundária, ambos os tratamentos aumentaram o índice de massa corporal (+2,7% e +2,8%), o colesterol total e o colesterol LDL e reduziram o colesterol HDL (−15,8% em ambos), sem diferenças entre grupos [50]. A testosterona não tem indicação autorizada em mulheres: nos EUA, o gel de testosterona a 1% está indicado em homens adultos com hipogonadismo, com advertência em caixa sobre virilização de crianças por exposição secundária, segurança não estabelecida abaixo dos 18 anos e contraindicação na gravidez; na União Europeia, os únicos medicamentos de testosterona com autorização centralizada indicados em mulheres (Intrinsa® e Livensa®, para desejo sexual hipoativo após ooforectomia) foram retirados [15, 16]. O uso de testosterona na CAIS é, portanto, fora de indicação, sustentado pelo ensaio GAIS [49].

O PNDS francês aplica à substituição estrogénica após gonadectomia, na CAIS e na PAIS feminina, as doses da insuficiência ovárica prematura, reconhecendo que não há estudos que validem essa extrapolação: 17β-estradiol oral cerca de 2–4 mg/dia ou transdérmico 50–75 µg/24 h em sistemas mudados duas vezes por semana, com o gel diário como alternativa; a via transdérmica teria vantagens metabólicas e vasculares, e a escolha depende dos antecedentes, dos fatores de risco cardiovascular e da preferência da doente [21]. O tratamento deve manter-se até à idade fisiológica da menopausa (cerca de 50 anos), ponderando depois os riscos como em qualquer mulher pós-menopáusica; sem útero, o progestagénio não traz benefício [21]. Quanto à mama, o PNDS argumenta que uma substituição em doses fisiológicas não deveria aumentar o risco de cancro em relação ao de uma mulher com produção ovárica endógena, apoiando-se em dados da insuficiência ovárica prematura: nestas mulheres, a terapêutica hormonal associa-se a menor risco do que na pós-menopausa, e a incidência de cancro da mama entre os 40 e os 50 anos é igual com ou sem terapêutica; trata-se de extrapolação, sem dados próprios da AIS [21]. As contraindicações são as dos estrogénios e a dose é ajustada pela clínica, não por doseamentos hormonais [21]. A testosterona, isolada ou associada ao estradiol, é proposta por alguns peritos para as queixas de libido, mas o PNDS considera os dados insuficientes e regista que não há androgénio com autorização de introdução no mercado para mulheres em França [21]. Para a secura vaginal persistente podem juntar-se estrogénios locais (estriol ou promestrieno, em creme ou óvulos) à terapêutica sistémica [21].

As fontes divergem em vários pontos. A dose oral de estradiol do adulto vai de 1–2 mg/dia no rótulo americano e na revisão brasileira a 1–4 mg/dia na diretriz Endo-ERN e 2–4 mg/dia no PNDS, e a dose transdérmica de 25–100 µg/dia (Endo-ERN) a 50–75 µg/24 h (PNDS); prevalece a diretriz, e o limite inferior do PNDS reflete a extrapolação da insuficiência ovárica prematura [5, 11, 14, 21]. A Endo-ERN recomenda monitorizar o estradiol por LC-MS/MS e a DMO, enquanto o PNDS considera inútil o doseamento hormonal para ajustar a substituição [11, 21]. Quanto à testosterona, o PNDS, redigido antes da publicação do ensaio GAIS, não reconhece benefício demonstrado, e o ensaio mostrou depois apenas melhoria do desejo sexual, sem ganho no desfecho primário, o que não altera, na prática, a posição de uso individualizado e fora de indicação [21, 49]. Na gonadectomia, o PNDS coincide com a Endo-ERN (adiamento para depois da puberdade e possibilidade de preservação com vigilância) e afasta-se do consenso de Chicago, que recomendava a remoção dos testículos [11, 17, 21].

7.5. Terapêutica hormonal na forma parcial e ligeira

Nas pessoas com PAIS que se identificam como raparigas aplicam-se as recomendações da CAIS (R7.3) [11]; as que fazem gonadectomia após a puberdade podem necessitar de estrogénio e androgénio, este para manter a libido [1]. Antes de qualquer indução pubertária na PAIS, a diretriz recomenda avaliar a identidade de género (R7.1) e integrar perfil endócrino, fenótipo e genótipo para estimar o potencial de virilização (R7.2) [11]. Nos rapazes com PAIS, sugere-se (R7.4, qualidade +OOO) considerar testosterona adicional a meio da puberdade quando há sinais de hipoandrogenismo, como micropénis ou ginecomastia, durante seis meses, avaliando depois o efeito pela clínica e pelo bem-estar, porque a testosterona sérica não serve para monitorizar a eficácia; o hematócrito é sugerido como parâmetro de segurança e a LH como marcador de dose [11]. Não existem ensaios aleatorizados [11].

A resposta a androgénios pode ser substancial com algumas variantes do domínio de ligação ao ADN, mas é difícil de prever, e o GeneReviews aconselha cautela considerável [1]. A maioria dos homens com PAIS desenvolve ginecomastia, que a testosterona pode teoricamente agravar (por aumento do estradiol) ou melhorar (por redução da aromatase induzida pela LH); o efeito médico é variável e a maioria opta por mastectomia [11]. Num caso brasileiro citado por Batista, um homem com PAIS e a variante descrita como p.Val686Ala recebeu enantato de testosterona 250 mg por semana durante quatro anos, com aumento da contagem de espermatozoides e paternidade por injeção intracitoplasmática de espermatozoides [5]. Na MAIS, recomenda-se uma prova de androgénios para melhorar a virilização e a mamoplastia de redução para a ginecomastia; a eficácia dos androgénios na prevenção da ginecomastia não está estabelecida [1].

No sexo masculino, o PNDS francês reserva a terapêutica androgénica sobretudo ao micropénis, reconhece que não há consenso de dose no recém-nascido e regista que, mesmo com testosterona, o crescimento peniano na puberdade é fraco, com um comprimento adulto médio descrito de 3–5 cm [21]. A eficácia avalia-se só por parâmetros clínicos (EMS, comprimento do pénis, barba e pilosidade, ejaculação e sexualidade), porque a testosterona endógena é normal ou elevada; o efeito parece maior quando o tratamento começa cedo, a DHT tópica não é superior aos derivados da testosterona e a contraindicação principal é a citólise hepática [21].

As doses de enantato para o adolescente e o adulto divergem entre fontes: 250 mg a cada 1–4 semanas no PNDS, 150–250 mg a cada 2–4 semanas na tabela Endo-ERN para o hipogonadismo e 200–500 mg duas vezes por semana na revisão de Batista, cujo regime suprafisiológico é limitado no tempo [5, 11, 21]. Na ausência de ensaios, a referência para o rapaz com PAIS é a recomendação R7.4 da Endo-ERN (prova de seis meses com avaliação clínica), e as doses do PNDS e da revisão brasileira servem de comparação [5, 11, 21]. Para a DHT, a dose fixa do PNDS (25–60 mg/dia) e a dose por peso da série citada por Batista (0,3 mg/kg/dia durante quatro meses) são da mesma ordem de grandeza num adolescente [5, 21]. No adulto, a dose do PNDS fica muito abaixo da posologia do RCM francês do gel de androstanolona a 2,5% (Andractim®), que é de 5–10 g de gel por dia em aplicação no tórax ou no abdómen, ou seja, 125–250 mg/dia, sem posologia pediátrica; a referência no adulto é o RCM, e na criança a dose por peso [5, 51].

7.6. Cirurgia e tratamento da hipoplasia vaginal

A dilatação vaginal é o tratamento de primeira linha da vagina curta e da dispareunia; se falhar, há várias técnicas de vaginoplastia (enxerto de micromucosa bucal autóloga, vaginoplastia por balão, vaginoplastia peritoneal, que pareceu superior à ileal num estudo), e a reconstrução cirúrgica exige frequentemente dilatação de manutenção para reduzir a estenose [1]. Na revisão de Batista, cerca de 80% das mulheres submetidas a dilatação referiram resultado satisfatório, a dilatação deve ocorrer após a puberdade ou quando a pessoa deseja iniciar atividade sexual, e a criação cirúrgica de uma vagina deve ser evitada [5]. O consenso de Chicago estabelece que a dilatação vaginal não deve ser feita antes da puberdade, que poucas mulheres com CAIS precisam de cirurgia de alongamento e que a neovagina cirúrgica comporta risco de neoplasia [17]; no estudo neerlandês, o alongamento cirúrgico não estava indicado em muitas mulheres com CAIS [8]. A genitoplastia não é necessária na CAIS, mas é habitualmente necessária na PAIS criada no sexo feminino [5]. Na PAIS criada no sexo masculino, a correção da criptorquidia e da hipospádias é recomendada o mais cedo possível, de preferência antes dos dois anos [5]; a reparação da hipospádias moderada ou grave faz-se habitualmente por etapas entre os 12 meses e os 2 anos ou após o controlo esfincteriano, com 15–30% de complicações que exigem nova cirurgia, e a criança não deve ser circuncidada [23]. O consenso de Chicago reserva a cirurgia genital a cirurgiões com formação específica em DSD e privilegia o resultado funcional [17].

O PNDS francês estabelece a autodilatação pelo método de Frank como primeira linha na CAIS: o objetivo é uma profundidade de introdução de 7–8 cm com um dilatador de 20 mm de diâmetro e a admissão de dois dedos, habitualmente atingida em 3–6 meses, após o que as relações sexuais regulares completam o alongamento; o método não tem complicações relevantes e preserva a mucosa vaginal, e não se demonstrou diferença significativa de comprimento entre dilatação e cirurgia [21]. A idade de início é controversa e deve ser escolhida pela jovem; ao contrário do consenso de Chicago, que excluía a dilatação antes da puberdade, o PNDS não fixa idade mínima, mas ambos a situam na prática a partir da adolescência [17, 21]. As falhas são pouco frequentes e devem-se sobretudo a falta de assiduidade ou a rigidez da cúpula; nesses casos, ou se a dilatação for mal tolerada, propõe-se vaginoplastia, por exemplo pela técnica de Vecchietti, em que uma oliva colocada na cúpula é tracionada por fios introduzidos por laparoscopia no espaço vesicorretal e ligados a um dispositivo suprapúbico, alargando a cavidade em cerca de dez dias [21].

O programa de educação terapêutica descrito no PNDS consiste em pressões de cerca de dez segundos, repetidas durante cerca de dez minutos, duas vezes por dia, com dilatadores de silicone de diâmetro progressivamente maior, dirigidas para cima e para trás (em direção à charneira lombossagrada), em decúbito ou de pé, e provocando desconforto mas não dor [21]. Na primeira sessão, o profissional ensina a técnica e confirma que a doente a executa corretamente, porque foram descritas, excecionalmente, lesões retais e falsos trajetos uretrais; segue-se revisão a cada 4–6 semanas, interrupção temporária se surgirem pequenas lesões e consulta em caso de hemorragia ou dor invulgar [21]. O êxito depende mais da elasticidade da cúpula do que do comprimento inicial, e da persistência; após períodos longos sem relações, a doente pode verificar mensalmente o comprimento com o dilatador de 20 mm e retomar a dilatação se necessário [21]. Em França, os dilatadores não são comparticipados, o que o PNDS identifica como obstáculo ao acesso [21].

Na PAIS criada no sexo masculino, o PNDS situa a cirurgia (correção da hipospádias e descida testicular) habitualmente no segundo ano de vida, em três tempos: endireitamento do pénis com avaliação da divisão do corpo esponjoso, da hipoplasia ventral e da curvatura; reconstrução da uretra conforme a gravidade e o tecido prepucial disponível; e reconstrução do revestimento peniano, podendo ser necessária a correção da transposição penoescrotal ou do escroto bífido [21]. As complicações são frequentes: resultado estético insatisfatório, fístula ou deiscência uretral, estenose ou uretrocelo, curvatura persistente e disfunção erétil no rapaz, e estenose vaginal na rapariga [21]. No adolescente com PAIS, o crescimento peniano insuficiente pode justificar cirurgia de alongamento ou, mais raramente, faloplastia, realizadas por muito poucas equipas em França, e a ginecomastia trata-se de preferência por cirurgia plástica [21]. Na PAIS criada no sexo feminino, a cirurgia do clítoris, da vulva e da vagina deve ser discutida em RCP e pode ser adiada até a criança participar; a gonadectomia é feita antes da puberdade, seguida de indução pubertária, e a redução clitoridiana, ponderada se a hipertrofia causar incómodo estético ou ereções dolorosas, comporta risco de perda de sensibilidade ou de cicatrizes dolorosas [21].

7.7. Saúde óssea

As mulheres com CAIS têm DMO diminuída independentemente do momento da gonadectomia; nas mulheres com PAIS que não fazem gonadectomia, o risco parece menor [1]. Recomendam-se, além da estrogenoterapia, suplementos de cálcio e vitamina D, exercício com carga e bifosfonatos se houver DMO baixa e/ou fraturas múltiplas [1]. Num estudo transversal italiano de 46 adultas com CAIS (34 ± 8,7 anos; 41 gonadectomizadas), a DMO lombar estava diminuída (Z-score médio −1,78 ± 1), com Z <−2 em 47,8%, a anca menos afetada, fraturas de fragilidade em 8,7% e marcadores de remodelação elevados; não houve diferenças entre regimes de estradiol transdérmico, estradiol oral e testosterona, nem numa análise alargada a 73 mulheres [52]. Num estudo americano de 17 pessoas com CAIS, os Z-scores tenderam a ser inferiores à referência com ou sem gónadas, e a massa magra correlacionou-se positivamente com a DMO [53]. O consenso europeu refere que a DMO parece menos comprometida nas mulheres com testículos mantidos [19]. O PNDS francês recomenda avaliar o metabolismo fosfocálcico (calcemia, calciúria, fosfatemia, PTH e 25-hidroxivitamina D), assegurar um aporte de cálcio de cerca de 1000 mg/dia e de vitamina D, fazer densitometria 2–5 anos após a gonadectomia conforme os fatores de risco, sem a repetir se for normal e a substituição estiver bem conduzida, e pedir parecer de reumatologia em caso de osteoporose [21]. Para o PNDS, os poucos dados disponíveis sugerem DMO diminuída na CAIS sobretudo após a gonadectomia, o que reforça o papel da substituição, enquanto o GeneReviews descreve a redução independentemente do momento da cirurgia [1, 21]; esta periodicidade é mais espaçada do que a vigilância periódica sugerida pelo GeneReviews [1].

7.8. Cuidados psicossociais e divulgação do diagnóstico

O diagnóstico na adolescência ou na idade adulta pode desencadear sofrimento psicológico intenso, e deve oferecer-se apoio psicológico, psiquiátrico ou psicossexual [2]. A explicação do diagnóstico num contexto empático é preferível à ocultação sistemática ou à autodescoberta sem apoio [1]. A divulgação de cariótipo, estado gonadal e perspetivas de fertilidade é um processo colaborativo e gradual, planeado com os pais desde o diagnóstico, e a divulgação associa-se a melhor adaptação psicossocial [17]. O consenso europeu considera que todas as crianças com uma condição crónica devem ser informadas cedo, em linguagem adequada à idade e ao seu ritmo, e que o apoio de pares e de associações tem efeitos positivos no bem-estar [19]. A identidade de género e a orientação sexual devem ser exploradas, porque a insatisfação com a atribuição de sexo foi subestimada [1]. Num inquérito citado por Barros e colaboradores, 78% de 14 mulheres adultas com CAIS consideraram que a gonadectomia ou a vaginoplastia deveriam ocorrer após a puberdade ou na idade adulta [45], e um estudo citado por Weidler associou a gonadectomia a ideação suicida ao longo da vida [28].

O PNDS francês recomenda que o anúncio do diagnóstico seja feito numa consulta dedicada, por um especialista do centro de referência, se possível com psicólogo ou psiquiatra experiente em variações do desenvolvimento genital, e que a informação seja dada de forma faseada ao longo dos meses seguintes, começando pelo que levou ao diagnóstico (cirurgia de hérnia, amenorreia, infertilidade, caso familiar) [21]. No diagnóstico pré-natal de CAIS, confirmado o diagnóstico, deve referir-se de imediato o sexo feminino («a vossa filha») e adiar para um segundo tempo a transmissão, o estudo familiar e a gonadectomia; recomenda-se falar de «gónadas» em vez de «testículos» e explicar a diferença entre sexo cromossómico e fenotípico [21]. No diagnóstico pré-natal de PAIS, a questão do sexo de criação deve ser abordada uma vez, na consulta pré-natal, antes dos resultados genéticos, lembrando que a imagem ecográfica pode não coincidir com o exame neonatal [21]. No lactente com genitais atípicos criado no sexo masculino, a informação inicial incide no calendário cirúrgico (descida testicular, hipospádias) e no eventual tratamento do micropénis, e a fertilidade e a transmissão são abordadas depois; se criado no sexo feminino, incide no calendário da gonadectomia e da vulvoplastia, ficando para depois a indução pubertária e a transmissão [21]. Na rapariga operada de hérnia e na adolescente com amenorreia primária, os pontos essenciais são a identidade e a sexualidade femininas, o risco tumoral que leva a discutir a gonadectomia quando a doente puder compreender e aceitar a intervenção, a necessidade de substituição hormonal até à idade da menopausa se as gónadas forem removidas ou de vigilância imagiológica se forem mantidas, a ausência de útero e de ovócitos e a possibilidade de alongamento vaginal [21]. No adolescente com micropénis ou ginecomastia discute-se testosterona e cirurgia da ginecomastia, e no homem com infertilidade de casal a injeção intracitoplasmática de espermatozoides é frequentemente necessária, precedida de aconselhamento genético [21]. O documento propõe avaliação pedopsiquiátrica ou psicológica em cada diagnóstico, entrevistas psicológicas sistemáticas integradas no seguimento médico-cirúrgico e informação progressiva da criança, adequada ao desenvolvimento e acordada com os pais, para evitar um segredo familiar paralisante; os genitais atípicos expõem a criança a isolamento escolar (casas de banho, desporto, piscina) [21]. Nas mulheres com CAIS ou PAIS feminina, os estudos não mostram mais problemas de identidade do que na população geral, mas a maioria refere dificuldades sexuais (penetração, evitamento das relações, orgasmo); um comprimento vaginal normal não garante função sexual normal, a satisfação sexual não difere entre dilatação e cirurgia e o tamanho do clítoris após redução não parece influenciar o orgasmo [21].

7.9. Situação regulamentar

7.10. Ensaios e estudos em curso

O único ensaio aleatorizado disponível tem amostra pequena, perdeu dez participantes, avaliou adultas já gonadectomizadas durante seis meses por fase e não mediu desfechos ósseos ou cardiovasculares a longo prazo; a ausência de diferença no desfecho primário não demonstra equivalência, e o resultado no desejo sexual é secundário [49, 50]. Os números de risco tumoral provêm de séries cirúrgicas e de revisões de séries heterogéneas, com seleção por indicação cirúrgica, época e confirmação molecular distintas, e não devem ser comparados entre si como se fossem estimativas do mesmo parâmetro [28, 45, 55].

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não foi identificado nenhum ensaio terapêutico, pedido de autorização ou parecer regulamentar dirigido à AIS nos registos e listas consultados [16, 54]. A literatura publicada neste período é observacional: uma revisão sistemática de 28 estudos concluiu que nenhuma estratégia de rastreio de malignidade gonadal (biópsia, exame físico, marcadores séricos, ecografia, RM) demonstrou eficácia e que a maioria das recomendações assenta em opinião de peritos [55]; uma série brasileira de 32 gónadas de 16 pessoas com CAIS pós-púberes associou sinal homogéneo e ausência de restrição à difusão na RM à ausência de neoplasia macroscópica (valor preditivo negativo de 100% nessa coorte), com volumes ≤21,9 cm³ nas gónadas não neoplásicas e ≥116,4 cm³ nas neoplásicas, e falsos positivos de difusão por hiperplasia de células de Leydig [56]; os dados britânicos de 25 anos mostraram aumento da preservação gonadal [47]; o inquérito Endo-ERN documentou variabilidade de práticas [22]; e dois estudos de saúde óssea confirmaram DMO baixa com ou sem gónadas [52, 53]. Foi publicado um caso de criopreservação de tecido gonadal numa adolescente de 16 anos com CAIS, sem células germinativas definitivas na histologia da metade não criopreservada [57]. Todos estes trabalhos são estudos observacionais ou relatos, não ensaios.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

A AIS transmite-se de forma ligada ao X [1]. O pai de um probando não é portador e não precisa de estudo; numa família com mais de um afetado, a mãe é portadora obrigatória, e, se tiver mais de um filho afetado sem a variante detetável nos leucócitos, existe mosaicismo germinativo [1]. Num caso simplex, a mãe pode ser heterozigótica, ter mosaicismo germinativo ou somático-germinativo, ou não ser portadora: em 22 de 30 famílias simplex com CAIS ou PAIS, a mãe era heterozigótica, e em 8 (26,7%) a variante era de novo, três delas com indícios de mosaicismo somático pós-zigótico [7]. O GeneReviews estima que as variantes de novo ocorram em cerca de 30% dos casos, e o Oxford Desk Reference admite um risco real próximo de 33% [1, 2]. Os parentes masculinos do lado materno não são afetados, e as parentes femininas do lado materno podem ser portadoras [2].

O mosaicismo germinativo foi documentado em mães de casos esporádicos, e o Oxford Desk Reference recomenda, por analogia com a distrofia muscular de Duchenne, oferecer teste de portadora às irmãs mesmo quando a mãe é negativa [2, 25]. Um relato de 2026 descreveu duas irmãs com CAIS e a mesma variante hemizigótica ausente na mãe, que os autores apresentaram como a primeira descrição de mosaicismo germinativo na CAIS [58]; a afirmação de prioridade não é consistente com as descrições anteriores de mosaicismo germinativo e somático na AIS citadas pelo GeneReviews e pelo Oxford Desk Reference [1, 2].

8.2. Variabilidade intrafamiliar

Na CAIS, a condição é totalmente penetrante e pouco variável, exceto na idade de apresentação [2]. Os fenótipos de CAIS e MAIS são previsíveis nos descendentes 46,XY afetados; na PAIS, o fenótipo genital é geralmente consistente numa família, mas varia muito entre famílias com a mesma variante, o que dificulta a previsão num caso simplex [1]. Num inquérito nacional neerlandês, 59% das pessoas com AIS tinham outros familiares afetados e houve variação fenotípica em um terço das famílias com PAIS, pelo que a atribuição de sexo na PAIS não pode basear-se apenas na variante identificada [8].

8.3. Deteção de portadoras e avaliação de familiares

O estudo molecular dirigido à variante familiar é o método de referência para identificar portadoras; sem probando disponível, a ausência de variante numa mulher em risco não exclui o estado de portadora [1, 2]. Os achados clínicos são pouco sensíveis: cerca de 10% das portadoras são manifestantes, e pelos púbicos e axilares normais não excluem o estado de portadora [1]. Quando a variante familiar não é conhecida, a análise da repetição de tripletos do AR pode servir de marcador de ligação intragénica, limitada pela incerteza sobre a geração em que a variante surgiu [2]. A mesma repetição polimórfica do AR é usada para estudar o padrão de inativação do X: desvios superiores a 80:20 sugerem seleção por variante ligada ao X, mas ocorrem em cerca de 9% das mulheres normais [25]. Nas irmãs aparentemente assintomáticas com genitais femininos e sem menarca, pode fazer-se primeiro o cariótipo e, se 46,XY, o teste da variante familiar; se a variante não for conhecida, podem considerar-se estudos de ligação de androgénios [1]. A família descrita na secção 10 mostra que a falta de avaliação estruturada dos irmãos pode atrasar diagnósticos durante anos [30].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis; a biópsia das vilosidades coriónicas às 11 semanas é tecnicamente exequível, embora a decisão seja menos consensual numa condição cujo impacto principal é a infertilidade [1, 2]. As mães de casos simplex podem considerar o diagnóstico pré-natal por causa do pequeno risco de mosaicismo gonadal [2]. Em gravidezes sem risco conhecido, a AIS foi suspeitada por discordância entre o sexo ecográfico e o cariótipo ou entre a presença de material do Y no ADN fetal livre e genitais femininos à ecografia [1]. As discordâncias entre cariótipo e fenótipo pré-natais devem fazer considerar também contaminação materna da amostra, troca de amostras e quimerismo [13]. O momento ideal para esclarecer o risco e discutir opções é antes da gravidez, e deve oferecer-se aconselhamento aos jovens adultos afetados ou em risco [1]. O PNDS francês descreve o diagnóstico pré-natal de CAIS como raro e muitas vezes fortuito, por discordância entre um sexo cromossómico 46,XY (cariótipo feito por outro motivo, rastreio de trissomia 21 ou teste pré-natal não invasivo) e um fenótipo fetal feminino, ou por antecedente familiar; a determinação do sexo fetal no sangue materno, pela deteção de sequências de SRY, é o primeiro passo não invasivo [21]. Qualquer aspeto genital fetal invulgar deve levar a ecografia de referência num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, descrevendo-se as estruturas em termos não sexuados (tubérculo genital, pregas genitais, gónadas); na PAIS o aspeto é inespecífico, os testículos podem não ter descido antes das 34 semanas, e a distância anogenital pode medir-se em ecografia tridimensional com curvas de referência [21]. Nenhuma exploração deve ser imposta ao casal; a amniocentese, discutida segundo a idade gestacional, permite confirmar o cariótipo, dosear os esteroides sexuais e sequenciar AR nos amniócitos [21].

8.5. Fertilidade das pessoas afetadas

A infertilidade é a regra na AIS [5]. Na CAIS não há útero e a histologia testicular mostra espermatogénese incompleta, fibrose, hiperplasia de células de Leydig e poucas espermatogónias; a viabilidade das células germinativas limita-se aos dois primeiros anos de vida [5]. A diretriz Endo-ERN não indica opções de fertilidade na CAIS nem na PAIS feminina e descreve azoospermia ou oligozoospermia na PAIS masculina [11]. Há casos raros de fertilidade: homens com MAIS e as variantes descritas como p.G824K e p.R840C, e o caso de PAIS com p.Val686Ala tratado com testosterona em dose elevada e injeção intracitoplasmática de espermatozoides [5]. O consenso europeu refere a criopreservação precoce de tecido como opção para um número limitado de pessoas com DSD e a extração microcirúrgica de espermatozoides testiculares em homens azoospérmicos com espermatozoides na biópsia, ponderando sempre o risco de cancro de células germinativas [19]. A criopreservação de tecido gonadal na gonadectomia de uma adolescente com CAIS foi descrita em 2026, sem células germinativas definitivas na histologia, e suscita questões éticas próprias [57]. O PNDS francês enumera os obstáculos à procriação nas mulheres com CAIS ou PAIS: ausência de útero, ausência de gâmetas maduros utilizáveis, discordância entre células germinativas e fenótipo e risco de transformação maligna do tecido preservado; recomenda informar da falta de dados de exequibilidade e eficácia destas técnicas, da ausência de ovócitos no tecido criopreservado e de que o transplante uterino não era, à data, proposto, além de, em França, a gestação de substituição ser proibida, o que deixava a adoção como via de parentalidade [21]. Nos homens com PAIS, a fertilidade é possível, espontaneamente ou por injeção intracitoplasmática de espermatozoides, sobretudo com oligozoospermia e mobilidade conservada, e o recurso a procriação medicamente assistida deve ser precedido de aconselhamento genético [21].

8.6. Aspetos éticos e legais

O teste genético de outros membros da família pode ter implicações legais, e a informação dada às pessoas com AIS e às famílias pode, em determinados contextos, ser usada para decisões legais sobre o sexo [1]. A partilha do diagnóstico com familiares em risco pode exigir o consentimento da pessoa diagnosticada, o que contribui para atrasos no rastreio em cascata [30]. Em França, a declaração do sexo no registo civil deve fazer-se nos cinco dias seguintes ao nascimento (artigo 55.º do Código Civil), mas o médico pode propor adiá-la quando o sexo não pode ser determinado; o PNDS recomenda que a escolha seja feita rapidamente, numa RCP de centro de referência, evitando qualquer ato irreversível sem consentimento do interessado, em linha com a resolução do Conselho da Europa de 2015 [21].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

As estimativas variam com a definição de caso, a época e a confirmação molecular. O Oxford Desk Reference indica 1/20 000 nados-vivos para a AIS [2]. O GeneReviews cita uma prevalência de 2–5/100 000 para a CAIS, derivada de mulheres saudáveis em que se encontraram testículos histologicamente normais, e uma incidência mínima de 1:99 000 num inquérito neerlandês de dez anos [1]; o estudo neerlandês baseou este valor em doentes com prova molecular do diagnóstico [8]. Para a CAIS em indivíduos 46,XY, a revisão brasileira cita 1:20 400 a 1:99 100 [5]. Num registo nacional dinamarquês de todas as mulheres 46,XY desde 1960, 78 de 124 com DSD 46,XY tinham AIS, com prevalência de 4,1/100 000 nados-vivos do sexo feminino para a AIS e 6,4/100 000 para o conjunto das mulheres 46,XY [9]. A PAIS é pelo menos tão frequente como a CAIS segundo o GeneReviews, e Weidler e colaboradores citam uma incidência de PAIS de 1:130 000, ressalvando que a PAIS é muitas vezes um diagnóstico clínico [1, 28]. A frequência da MAIS não foi determinada [1].

Fonte: ficheiro de prevalências Orphadata (versão de 23 de junho de 2026) [4]. Estas estimativas aplicam-se a cada entidade como indicado; o valor da CAIS não deve ser transposto para a PAIS nem para a AIS no conjunto.

9.2. Dados regionais presentes nas fontes

Os dados europeus provêm sobretudo dos Países Baixos (inquérito nacional), Dinamarca (registo citogenético nacional), Reino Unido (base de dados DSD de Cambridge, com 225 doentes com CAIS, e serviço DSD com 187 doentes pós-púberes), Alemanha (ensaio GAIS), Itália (coorte óssea) e Polónia (coorte pediátrica) [8, 9, 36, 46, 47, 49, 52]. Dos EUA, há o estudo de história natural do NICHD e uma coorte óssea [53, 54]. Do Brasil, as fontes incluem a coorte de São Paulo (estatura final, revisão molecular e clínica, RM gonadal), a revisão sistemática de Campinas sobre risco gonadal e o estudo de Campinas que comparou PAIS e défice de 5α-redutase tipo 2 [5, 39, 45, 56]; o GeneReviews cita ainda um estudo brasileiro de variantes de AR na infertilidade masculina [1]. Não foram encontrados dados de Portugal nas fontes consultadas, o que não significa ausência de estudos publicados. A coorte de Cambridge e a do serviço britânico são séries hospitalares e não estimam prevalência populacional [46, 47].

9.3. Efeito fundador

As fontes consultadas não descrevem efeitos fundadores para a AIS, compatível com a elevada fração de variantes de novo e a grande heterogeneidade alélica [1, 7]. Os efeitos fundadores documentados dizem respeito a outras entidades: a SBMA (populações japonesa e escandinava e povos indígenas do Canadá, com prevalência de 14,7/100 000 no Saskatchewan) e o défice de 17β-HSD3 (pelo menos quatro variantes antigas de origem fundadora) [12, 41]. A frequência populacional de expansões CAG ≥38 em quatro coortes europeias e norte-americanas (1:3182 cromossomas X; prevalência modelada de SBMA de 1:6887 homens) refere-se à doença alélica e não à AIS [59].

9.4. Populações especiais

Foram descritas variantes heterozigóticas de AR a causar AIS em indivíduos 47,XXY, e o mosaicismo somático produz heterozigotia aparente em indivíduos 46,XY [5]. A mudança de papel de género é rara na CAIS (quatro casos referidos por Batista) e, no défice de 17β-HSD3, foi associada a origem asiática [5, 44]. Fatores sociais e culturais, como a importância atribuída à fertilidade feminina no casamento, influenciam a experiência das DSD e o papel de género em algumas condições [17].

9.5. Redes de referência, registos e associações

Na União Europeia, a rede de referência pertinente é a Endo-ERN (European Reference Network on Rare Endocrine Conditions), cujo grupo temático principal 7 (MTG7) reúne os centros de referência que participaram no inquérito europeu sobre a CAIS [19, 22]. Os registos internacionais I-DSD e o consórcio dsd-LIFE sustentam estudos de resultados a longo prazo [19, 38]. Entre as associações de doentes e recursos citados nas fontes contam-se o Androgen Insensitivity Syndrome Support Group (Reino Unido, aissg.org), o AISSG Australia, a DSD Families (Reino Unido), a InterConnect e a Accord Alliance, além da base de dados de mutações do AR do Lady Davis Institute (Montreal) [1, 2]. Em França, os cuidados organizam-se no centro de referência de doenças raras do desenvolvimento genital, do feto ao adulto, com centro coordenador em Lyon, centros constitutivos em Paris-Bicêtre, Lille e Montpellier e cerca de 24 centros de competência em todo o território, incluindo a Reunião, articulado com os centros de referência de doenças endócrinas raras do crescimento e desenvolvimento, de patologias ginecológicas raras e de doenças raras da suprarrenal [21]. O médico do centro de referência pede a isenção do pagamento moderador como afeção fora da lista (ALD hors liste), e o PNDS indica aos doentes a associação francesa Maia, a AISSG internacional, a informação para o público do Orphanet e um livreto em francês sobre a CAIS [21].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Çakmak, Gündoğan e Tektaş publicaram em 2026 uma família turca de pais não consanguíneos em que a CAIS foi identificada em quatro irmãs, com um intervalo de cerca de 14 anos entre o primeiro e o último diagnóstico [30]. A probanda, de 27 anos, procurou consulta de ginecologia por amenorreia primária; sabia que uma irmã mais velha tinha sido operada na adolescência «por um problema semelhante». Ao exame, tinha mamas em estádio 5 de Tanner, pelos púbicos em estádio 1, ausência de pelos axilares, genitais externos femininos e vagina cega com cerca de 5 cm, sem massas inguinais palpáveis. Antes de qualquer intervenção, a FSH era de 18,2 mUI/mL, a LH de 28,1 mUI/mL, a testosterona total de 8,2 ng/mL (820 ng/dL; 28,5 nmol/L), na faixa masculina, e o estradiol de 42 pg/mL (154 pmol/L), na faixa feminina baixa. A ecografia e a RM mostraram ausência de útero, colo e ovários e gónadas nos canais inguinais (21 × 12 mm e 29 × 13 mm) [30].

A irmã mais velha tinha sido diagnosticada aos 16 anos noutro país, gonadectomizada no ano seguinte e mantida com valerato de estradiol oral 2 mg/dia; o relatório citogenético original não acompanhou a família e o AR não foi sequenciado nela. A irmã mais nova tinha cariótipo 46,XY desde os 7 anos e a variante identificada desde os 8, mas essa informação não desencadeou avaliação das irmãs adultas. A irmã gémea dizigótica da probanda, de 22 anos, tinha quadro paralelo (vagina de 4 cm, LH 22,6 mUI/mL, testosterona 6,5 ng/mL), enquanto o gémeo masculino era clinicamente não afetado; a mãe, portadora obrigatória por inferência, recusou o teste [30]. O heredograma de três gerações (Figura 1 do artigo; imagem) mostra as quatro irmãs 46,XY afetadas, três com a variante confirmada, e a mãe como portadora obrigatória inferida.

A sequenciação da região codificante e das junções exão-intrão do AR na probanda, na gémea e na irmã mais nova identificou a mesma variante hemizigótica NM_000044.6:c.2225G>T p.(Trp742Leu), no domínio de ligação do ligando, ausente do gnomAD v4 e classificada como patogénica (PM1, PM2_supporting, PP1, PP2, PP3); as repetições CAG e GGC do exão 1 não foram resolvidas pelo método [30]. No ClinVar, a variante está registada como patogénica com um submissor [31]. Após aconselhamento multidisciplinar sobre risco tumoral, fertilidade e alternativa de vigilância, a probanda optou por gonadectomia laparoscópica bilateral; as gónadas mediam 6,0 × 3,0 × 1,5 cm e 6,0 × 2,0 × 1,5 cm (Figura 3 do artigo; imagem) e a histologia mostrou tecido testicular imaturo com túbulos revestidos por células de Sertoli e estruturas epididimárias, sem GCNIS nem malignidade. Iniciou estradiol transdérmico 50 µg/24 h, aplicado duas vezes por semana, com titulação semestral nos dois primeiros anos segundo a DMO e os resultados referidos pela doente. A gémea aguardava gonadectomia eletiva e a irmã mais nova, em puberdade (Tanner 3), mantinha as gónadas até completar a puberdade espontânea [30].

O caso ilustra a apresentação típica da CAIS (amenorreia primária, mamas desenvolvidas, ausência de pelos sexuais, gónadas inguinais e perfil de resistência androgénica), a homogeneidade fenotípica intrafamiliar da forma completa, a interpretação da variante dependente do contexto (o resíduo Trp742 é ponto quente de ganho de função somático no cancro da próstata) e, sobretudo, a falha de rastreio em cascata, que os autores atribuem à ausência de protocolos que desencadeiem a avaliação de irmãs após um diagnóstico de DSD 46,XY e às dificuldades de partilha do diagnóstico na família [30]. As condutas descritas, incluindo a escolha de gonadectomia e o regime de estradiol, são decisões individuais deste relato e não recomendações de rotina; a diretriz Endo-ERN e as séries recentes admitem a manutenção das gónadas com vigilância após decisão partilhada [11, 47].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende do fenótipo, da gestão gonadal e hormonal e do apoio psicossocial. Na PAIS masculina, os homens com variante confirmada têm pior evolução clínica do que os que têm DSD XY sem variante, com mais cirurgias e ginecomastia universal [38]. Nas mulheres com CAIS, persistem a DMO baixa, alterações metabólicas e preocupações com a função sexual e a qualidade de vida, e muitos adultos com DSD estarão em risco acrescido de comorbilidades cardiovasculares, metabólicas e neuropsicológicas segundo uma literatura escassa e dispersa [5, 19, 52]. Nos estudos de séries de DSD XY, a qualidade de vida global é semelhante à da população local, embora alguns estudos mostrem pior qualidade de vida nos domínios social e psicológico [19].

O PNDS francês define o ritmo das consultas e dos exames por idade (secções 5.3 e 5.4 e anexo 4 do protocolo) [21].

Fonte: PNDS francês [21]. A periodicidade de 3–6 meses na puberdade coincide com a recomendação R6.3 da Endo-ERN [11].

A transição da pediatria para os cuidados de adultos é um ponto crítico, e o inquérito Endo-ERN identificou dificuldade em obter dados de adultas e falta de padronização da avaliação óssea e sexual [11, 22]. O PNDS francês situa a transição no fim da adolescência, organizada pela equipa do centro de referência, de forma pluridisciplinar, como momento para reavaliar complicações, opções cirúrgicas e terapêutica médica [21]. A ausência de estudos de seguimento de mulheres com gónadas mantidas para além dos 20–25 anos impede conclusões firmes sobre o risco tumoral na idade adulta tardia, e a decisão de gonadectomia deve ser rediscutida ao longo da vida adulta [46, 47]. O estudo de história natural do NICHD, em recrutamento até 2040, pretende caracterizar hormonas, osso, risco cardiovascular e metabólico, qualidade de vida e risco tumoral em 500 doentes [54].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de insensibilidade aos androgénios resulta de variantes de perda de função do AR, em Xq12, num indivíduo 46,XY com testículos que produzem testosterona e AMH; a consequência é um espectro que vai da forma completa, com genitais femininos, vagina cega e ausência de útero, à forma parcial, com genitais atípicos e ginecomastia puberal, e à forma ligeira, com infertilidade ou ginecomastia em homens com genitais masculinos [1, 2]. O diagnóstico assenta no cariótipo, na ausência de útero, no perfil de resistência androgénica (LH elevada com testosterona normal ou alta) e na sequenciação de AR com análise de deleções/duplicações sobre NM_000044.6; o rendimento molecular é alto na CAIS e baixo na PAIS clínica, o que exige excluir defeitos de biossíntese, em particular os défices de 5α-redutase tipo 2 e de 17β-HSD3, e considerar variantes não codificantes e a AIS sem variante em AR [1, 10, 35, 41].

O risco de tumor de células germinativas é muito baixo antes da puberdade na CAIS, baixo mas mal quantificado na idade adulta, e maior na PAIS com gónadas não escrotais; a prática evoluiu da gonadectomia precoce para a gonadectomia pós-pubertária ou a preservação com vigilância, decidida de forma partilhada, embora nenhuma estratégia de rastreio tenha eficácia demonstrada [11, 17, 45, 47, 55]. Após gonadectomia, a indução pubertária com 17β-estradiol a partir dos 11 anos e a substituição na idade adulta seguem recomendações de peritos, sem progestagénio; a testosterona é uma alternativa fora de indicação apoiada por um ensaio aleatorizado pequeno [11, 49]. Não há medicamentos autorizados especificamente para a AIS nos EUA ou na União Europeia nem ensaios terapêuticos dirigidos em curso [14–16, 54]. O aconselhamento deve abordar o risco de 25% por gravidez de uma portadora, a fração de casos de novo, o mosaicismo germinativo, o rastreio de irmãs e a infertilidade, num contexto de divulgação completa e apoio psicológico e de pares, com referenciação a centros da Endo-ERN [1, 2, 19, 30].

13. Referências Bibliográficas

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