Síndrome de Huppke-Brendel e Défice de CTR1

Perturbações raras do transporte celular do cobre e da via secretora, autossómicas recessivas, com cobre e ceruloplasmina séricos baixos (síndrome de Huppke-Brendel) ou habitualmente normais (défice de CTR1) e neurodegenerescência de início no primeiro ano de vida

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O artigo reúne duas entidades que o protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS) francês de 2024 trata, a par da doença de Menkes, da síndrome MEDNIK e da aceruloplasminemia, entre as doenças do metabolismo do cobre que não são a doença de Wilson: a síndrome de Huppke-Brendel, por défice do transportador de acetil-coenzima A (acetil-CoA) da via secretora codificado por SLC33A1, e o défice do transportador de cobre de alta afinidade CTR1, codificado por SLC31A1 [1–3]. A doença alélica dominante de SLC33A1, a paraplegia espástica tipo 42, entra na tabela pela relevância para a interpretação de variantes heterozigóticas [4, 5].

1. Introdução

1.1. Definição das entidades e âmbito do artigo

As doenças hereditárias do metabolismo do cobre são dominadas, em frequência, pela doença de Wilson e pela doença de Menkes, causadas pelos défices das ATPases transportadoras de cobre ATP7B e ATP7A; outras proteínas do metabolismo do cobre, o transportador CTR1 e as proteínas AP1S1, AP1B1 e SLC33A1, que regulam o metabolismo intracelular do cobre, causam respetivamente o défice de CTR1 e as síndromes MEDNIK, MEDNIK-like e de Huppke-Brendel [1]. O PNDS estima para este conjunto prevalências inferiores a 1 por 300 000 nascimentos, descreve uma heterogeneidade clínica e de idade de início que vai dos primeiros meses de vida à idade adulta e identifica como traço comum uma perturbação do perfil do cobre, a procurar perante cobre e ceruloplasmina plasmáticos baixos em contextos clínicos variados [1].

A síndrome de Huppke-Brendel é uma doença autossómica recessiva causada por variantes bialélicas em SLC33A1, caracterizada por cataratas congénitas bilaterais, surdez neurossensorial e atraso grave do desenvolvimento, com cobre e ceruloplasmina séricos muito baixos ou indetetáveis em todos os doentes descritos [6]. O Saudubray classifica-a como défice de AT-1, uma doença letal em que a sintomatologia neurológica, as cataratas e a hipoceruloplasminemia seriam consequências da acetilação insuficiente de proteínas na via secretora e não de um défice corporal de cobre [22]. O défice de CTR1 é uma doença autossómica recessiva do transporte do cobre definida em 2022, caracterizada por hipotonia, atraso global do desenvolvimento, convulsões e atrofia cerebral rápida, causada por variantes bialélicas em SLC31A1 [3, 20]. As duas entidades partilham a classe das doenças do cobre e a gravidade neurológica de início no primeiro ano, mas diferem no mecanismo: na síndrome de Huppke-Brendel o cobre plasmático baixo reflete a ceruloplasmina baixa, enquanto no défice de CTR1 o defeito é a entrada de cobre nas células, sobretudo no sistema nervoso central, com cobre sérico habitualmente normal [8, 17, 20].

O artigo trata também a paraplegia espástica tipo 42, descrita com uma variante heterozigótica de SLC33A1, porque a sua evidência fraca condiciona a interpretação de variantes heterozigóticas do gene [4, 5]. As outras doenças da classe, a doença de Menkes, a síndrome MEDNIK e a aceruloplasminemia, entram aqui pelo diagnóstico diferencial.

1.2. Síndrome de Huppke-Brendel: panorama histórico

Em 2005, Horváth e colaboradores descreveram um rapaz filho de pais árabes consanguíneos, com hipotonia muscular grave, fraqueza dos músculos do pescoço e cataratas congénitas bilaterais desde as primeiras semanas de vida, atraso psicomotor, nistagmo rotatório, surdez neurossensorial e défice de citocromo c oxidase no músculo, com cobre e ceruloplasmina séricos repetidamente baixos [2, 23]. Os fibroblastos do doente tinham captação de cobre aumentada com retenção normal; a imunodeteção excluiu défices de ATP7A, ATP7B e da superóxido dismutase 1, e a sequenciação de ATOX1 e de genes do metabolismo mitocondrial do cobre (SCO1, SCO2, COX11, COX17, COX19) foi negativa, o que levou os autores a propor um defeito do metabolismo do cobre diferente das doenças de Wilson e de Menkes [23]. A suplementação com histidinato de cobre acompanhou-se de melhoria clínica e da recuperação completa da atividade da citocromo c oxidase no músculo, sem subida significativa do cobre sérico [2, 23].

Em 2012, Huppke, Brendel e colaboradores reuniram cinco doentes de quatro famílias, incluindo o doente de Horváth, todos com cataratas congénitas, surdez, atraso grave do desenvolvimento, hipoplasia cerebelosa e hipomielinização, cobre e ceruloplasmina séricos baixos e morte entre os 22 meses e os 6 anos [17]. O mapeamento por homozigotia em três famílias consanguíneas definiu uma região comum de 13,4 Mb em 3q25, com pontuação LOD (logaritmo da razão de verosimilhança) multiponto máxima de 4,51, e a sequenciação de nova geração da região identificou variantes homozigóticas ou heterozigóticas compostas em SLC33A1 em todos os doentes [17]. Os autores demonstraram expressão reduzida ou ausente e localização intracelular anómala da proteína mutante e uma redução de cerca de 30% da secreção de ceruloplasmina após silenciamento de SLC33A1 em células hepáticas HepG2, com secreção de albumina inalterada, e concluíram que o cobre sérico baixo resulta da ceruloplasmina baixa e não de défice corporal de cobre [17]. Seguiram-se descrições isoladas na Índia (2016), na Tunísia (2021), na Croácia (2022 e 2024), na Dinamarca (a única doente adulta, em 2022) e nos Estados Unidos (dois irmãos, em 2026) [14, 15, 19, 24–26].

O PNDS francês atribui a primeira descrição clínica a 1972, citando um artigo de Beare e colaboradores sobre uma eritroqueratodermia atípica, e conta 7 doentes publicados [1]. A eritroqueratodermia é própria da síndrome MEDNIK e o primeiro doente com o fenótipo de Huppke-Brendel é o de Horváth e colaboradores, em 2005, pelo que a data de 1972 resulta de uma atribuição bibliográfica que as fontes primárias não sustentam; a contagem do PNDS é também inferior aos 11 doentes do GeneReviews de 2025 [6, 19, 23].

1.3. Défice de CTR1: panorama histórico

O gene humano do transportador de cobre de alta afinidade foi isolado por Zhou e Gitschier em 1997, por complementação funcional de uma levedura deficiente no transportador ctr1; a proteína humana de 190 aminoácidos tem três domínios transmembranares e um terminal amino rico em metionina, serina e histidina [11]. Em 2001, dois grupos inativaram Ctr1 no murganho: os embriões homozigóticos morreram a meio da gestação com defeitos graves do crescimento e do desenvolvimento, e os heterozigóticos tinham défice de captação de cobre no cérebro e defeitos tecidulares das enzimas dependentes de cobre [11, 27, 28]. Antes de 2022, apenas duas variantes de significado incerto de SLC31A1 (p.Arg90Gly e p.Val181Leu) tinham surgido em inquéritos genéticos de doentes com suspeita de doença lisossomal ou deficiência intelectual [20].

Em 2022, Batzios, Kaler e colaboradores descreveram gémeos monozigóticos nascidos em Chipre, homozigóticos para a variante de sentido trocado NM_001859.4:c.284G>A p.(Arg95His), com convulsões de início no lactente, neurodegenerescência e atrofia cerebral rápida, cobre e ceruloplasmina séricos normais e cobre no LCR baixo, e definiram o défice de CTR1 como uma doença hereditária do metabolismo cerebral do cobre [20]. Em 2023, Dame e colaboradores relataram um recém-nascido turco, filho de pais consanguíneos, homozigótico para c.236T>C p.(Leu79Pro), com hipoplasia pulmonar, hemorragias cerebrais múltiplas, tortuosidade das artérias cerebrais, convulsões e morte com um mês, e com cobre e ceruloplasmina muito baixos [3, 16]. O OMIM criou a entrada fenotípica 620306 em março de 2023 [3]. Em 2025, Juliá-Palacios e colaboradores descreveram 13 doentes de 10 famílias recrutados pela plataforma GeneMatcher e por programas europeus de doenças não diagnosticadas, caracterizaram o fenótipo como encefalopatia de desenvolvimento e epilética de início precoce com mortalidade elevada e identificaram uma variante recorrente, p.His120Gln, em famílias hispânicas [8].

1.4. Nomenclatura e reclassificações

A síndrome de Huppke-Brendel tem como designações alternativas no OMIM «cataratas congénitas, surdez e neurodegenerescência» (CCHLND) e «défice do transportador de acetil-CoA» [2]. O Orphanet usa como termo preferido «síndrome de catarata congénita, perda auditiva e atraso grave do desenvolvimento» (ORPHA:300313), com os sinónimos «síndrome de Huppke-Brendel» e «doença neurodegenerativa letal por defeito do transporte do cobre» [7]. O Saudubray grafa «Huppke-Brendle» numa passagem, uma variação tipográfica do epónimo [22]. O défice de CTR1 tem no OMIM o nome «neurodegenerescência e convulsões por defeito do transporte do cobre» (NSCT), e Juliá-Palacios e colaboradores propõem «encefalopatia de desenvolvimento e epilética relacionada com SLC31A1» [3, 8]. O Orphanet não tem entidade própria para o défice de CTR1 na data de referência, que se inclui no grupo das doenças do metabolismo do cobre [12].

O PNDS francês atribui ao défice de CTR1 o número MIM 601306 e à síndrome de Huppke-Brendel o número MIM 604290, que é o da aceruloplasminemia; os números corretos são 620306 e 614482, e o PNDS descreve AT-1 como uma «acetil-CoA transferase», quando a proteína é um transportador [1–3, 9]. Na base GeneGuidance, os códigos Orphanet da síndrome de Huppke-Brendel e da paraplegia espástica tipo 42 estão trocados entre si [5, 7, 13].

1.5. A classe das doenças do metabolismo do cobre com cobre ou ceruloplasmina baixos

A tabela reúne as entidades que o PNDS, o GeneReviews e o Saudubray incluem na classe, com os traços que orientam a distinção.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O percurso do cobre na célula e no organismo

O adulto absorve cerca de 2 mg de cobre por dia no intestino; o cobre é retirado da circulação portal pelos hepatócitos e eliminado pela bílis, a única via fisiológica de excreção, em quantidade equivalente à absorvida [22]. A captação pelos enterócitos e pelos hepatócitos faz-se através de CTR1, uma proteína da membrana plasmática, e a saída através de duas ATPases aparentadas, a ATP7A no enterócito (para o sangue) e a ATP7B no hepatócito (para a bílis); dentro da célula o cobre está sempre ligado a chaperonas, e mais de 90% do cobre plasmático circula ligado à ceruloplasmina [22]. O PNDS precisa que o cobre alimentar, absorvido sobretudo no duodeno e no intestino delgado, é reduzido de Cu²⁺ a Cu⁺ por metalorredutases da família STEAP antes de atravessar a membrana por CTR1, a que atribui 70% da absorção; no citoplasma, a chaperona ATOX1 entrega o cobre às ATPases e ao núcleo, a CCS à superóxido dismutase e a COX17 à citocromo c oxidase, o complexo IV da cadeia respiratória [1]. Batzios e colaboradores propõem um modelo diferente para o intestino: a absorção intestinal de cobre para o sangue não dependeria de CTR1, que atuaria sobretudo na membrana basolateral, enquanto a entrada de cobre no cérebro, através do epitélio dos plexos coroideus e da barreira hematoencefálica, exigiria CTR1 [20].

2.2. SLC31A1 e a proteína CTR1

SLC31A1 localiza-se em 9q32 (coordenadas GRCh38 9:113 221 544–113 264 492), tem 4 exões e um pseudogene processado em 3q25-q27 [11]. CTR1 forma um homotrímero com um poro central, cuja estrutura de projeção a 6 Å se assemelha mais à de um canal do que à de um transportador ativo; o transporte é de alta afinidade, saturável, específico do cobre, independente de energia e estimulado por pH extracelular ácido [11]. A proteína é sintetizada como precursor glicosilado de 28 kDa e processada numa forma madura de 35 kDa; o terminal amino é extracelular e o carboxilo intracelular, e nem os resíduos de cisteína 161 e 189 nem a glicosilação são necessários ao transporte [11]. O terminal carboxilo contém o motivo histidina-cisteína-histidina (HCH), e quatro metioninas (43, 45, 150 e 154) participam no transporte através do poro, enquanto o domínio citoplasmático controla a entrega do cobre às chaperonas [8]. A expressão é regulada pelo fator de transcrição Sp1, cujo dedo de zinco perde a ligação ao ADN quando o zinco é deslocado pelo Cu⁺, e o cobre elevado desencadeia endocitose e clivagem do domínio extracelular rico em metionina, o que limita a entrada [29]. CTR1 transporta também prata e fármacos de platina e participa na sinalização do fator de crescimento do endotélio vascular [5, 8].

No murganho, Ctr1 é transcrito de forma ubíqua, com expressão máxima nos epitélios dos plexos coroideus e dos túbulos renais e em tecidos conjuntivos do olho, ovário e testículo [11]. No cérebro fetal humano, CTR1 é mais expresso no endotélio, nos neurónios excitatórios e na glia radial, e nos organoides cerebrais a sua expressão excede a de ATP7A e a de ATP7B em todos os tipos celulares [20].

2.3. Mecanismo do défice de CTR1

Nos gémeos com p.(Arg95His), a proteína mutante localizou-se normalmente na membrana plasmática e foi expressa em quantidade ligeiramente aumentada, mas os fibroblastos tinham menos cobre, atividade de citocromo c oxidase reduzida (P < 0,0001), respiração mitocondrial basal, ligada ao ATP e máxima reduzidas e retículo endoplasmático dilatado na microscopia eletrónica [20]. A modelação estrutural coloca a arginina 95 no poro, do lado intracelular, com a carga equilibrada pelo glutamato 91; a substituição por histidina encurta a cadeia lateral, reduz a carga positiva e pode criar um local adventício de ligação do cobre, com três cadeias laterais mutadas no poro do homotrímero [20]. O cobre sérico e a ceruloplasmina eram normais e o cobre no LCR baixo, o que os autores explicam pela dependência do cérebro em relação a CTR1 e pela existência de vias alternativas de absorção intestinal, à semelhança do murganho heterozigótico, que tem cobre hepático e renal normal e défice grave de cobre no cérebro [20]. A redução do cobre intracelular, da citocromo c oxidase e da função mitocondrial explicaria a acidose láctica e o lactato elevado no LCR [20].

Na série de 2025, todas as variantes afetam o primeiro domínio intracelular de CTR1 (resíduos 83 a 132): as argininas 95 e 102 estão na «porta» da cavidade interna do poro, e a histidina 120 situa-se na superfície externa do domínio citoplasmático, junto ao domínio HCH do monómero vizinho [8]. Nos fibroblastos de um doente homozigótico para p.His120Gln, a expressão de SLC31A1, a quantidade de CTR1 e a captação total de cobre eram normais, mas a respiração mitocondrial basal e máxima estava reduzida (P < 0,05); os autores concluem que, para a maioria das variantes, o defeito estará mais na entrega intracelular do cobre, em particular à mitocôndria, do que na importação, admitindo também mecanismos independentes do cobre que envolvam as cisteínas de CTR1 [8]. Em modelos celulares, a deleção de CTR1 em células de neuroblastoma produz um défice de cobre com viragem metabólica da fosforilação oxidativa para a glicólise e ativação adaptativa da via mTORC1-S6K, que aumenta a síntese proteica, um mecanismo de sobrevivência observado também em neurónios de Purkinje de murganhos com défice de cobre [30]. Os murganhos Slc31a1⁺/⁻ têm menos cobre no cérebro e na medula e menos motoneurónios α medulares, sem défice motor evidente [31].

2.4. Espetro de variantes de SLC31A1

As variantes foram normalizadas no VariantValidator no transcrito MANE NM_001859.4 e na proteína NP_001850.1 [10].

Nas populações gerais, Batzios e colaboradores contaram seis alelos potencialmente de perda de função de SLC31A1 em mais de 251 366 alelos rastreados, uma frequência alélica de 0,0000238 [20]. Dos 13 doentes de 2025, 11 eram homozigóticos e 2 heterozigóticos compostos, com 7 variantes de sentido trocado e 2 truncantes; seguindo o enquadramento do ClinGen para a validade gene-doença, os autores classificaram a relação como de evidência moderada, o nível mínimo para inclusão em testes diagnósticos [8]. O GenCC regista evidência moderada (PanelApp Australia e G2P) e limitada (Labcorp/Invitae), sem curadoria do ClinGen [5].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo no défice de CTR1

O número de doentes não permite correlações estabelecidas [8]. O doente homozigótico para p.(Leu79Pro) teve a apresentação congénita mais grave, com anomalias pulmonares, vasculares, esqueléticas e do sistema nervoso central e cobre e ceruloplasmina baixos, ao passo que os doentes com variantes do primeiro domínio intracelular tiveram encefalopatia epilética de início pós-natal e cobre sérico normal nos casos testados [8, 16]. Os autores da série de 2025 relacionam a diferença de resposta ao histidinato de cobre em fibroblastos, nítida com p.(Arg95His) e mínima com p.His120Gln, com a posição das variantes no canal, sem o demonstrar [8, 20]. Dois doentes tinham um segundo diagnóstico possível, uma variante de ATP7B de significado incerto num e uma variante homozigótica de ACADVL associada a défice ligeiro de desidrogenase dos acil-CoA de cadeia muito longa noutro, o que complica a atribuição de traços isolados [8].

2.6. SLC33A1 e a proteína AT-1

SLC33A1 localiza-se em 3q25.31 (coordenadas GRCh38 3:155 821 024–155 854 427) e tem 6 exões codificantes [9]. A proteína AT-1, de 549 aminoácidos e cerca de 61 kDa, tem 6 a 10 domínios transmembranares e um fecho de leucinas no terceiro, foi clonada em 1997 por dirigir a formação do gangliósido GD3 9-O-acetilado e funciona como transportador de acetil-CoA [9, 17]. O GeneReviews descreve AT-1 como transportador da membrana do retículo endoplasmático que regula a entrada de acetil-CoA no lúmen, passo necessário à acetilação luminal de proteínas residentes e em trânsito e à indução da degradação associada ao retículo endoplasmático dependente da autofagia (ERAD-II), que permite à célula recuperar da acumulação transitória de agregados proteicos [6]. A localização é controversa: Huppke e colaboradores localizaram a proteína nos compartimentos cis, medial e trans do Golgi, com dois marcadores diferentes e em três linhas celulares, e o grupo de Puglielli manteve a localização no retículo endoplasmático, com as acetiltransferases luminais ATase1/NAT8B e ATase2/NAT8 [17, 19]. Šikić e colaboradores notam que a NAT8 é uma enzima hepática e renal com o local catalítico na face citosólica do retículo e que as acetiltransferases do terminal amino das proteínas são citosólicas, pelo que não está demonstrada nenhuma acetiltransferase luminal que atue sobre aminoácidos ou sobre o terminal amino das proteínas [19].

2.7. Mecanismo da síndrome de Huppke-Brendel e relação com o cobre

O mecanismo é de perda de função [6]. Na série de 2012, a variante p.Ala110Pro não alterou a quantidade de mRNA, mas a proteína não se localizou no Golgi e mostrou um padrão pontilhado no citoplasma; a variante sem sentido p.Tyr366Ter reduziu o mRNA, provavelmente por decaimento mediado por codões sem sentido, e a proteína truncada colocalizou com o retículo endoplasmático; no doente heterozigótico composto, o mRNA de SLC33A1 estava reduzido em 20% [9, 17]. A ligação ao cobre é indireta: o silenciamento de SLC33A1 em células HepG2 reduziu em cerca de 30% a secreção de ceruloplasmina, sem alterar a de albumina, e os autores propõem que a ceruloplasmina, uma glicoproteína secretada, precise de acetilação transitória, embora não conste do acetiloma conhecido [17]. Os doentes não têm sinais de défice corporal de cobre (cabelo frágil, hipopigmentação, laxidez) nem de toxicidade (cirrose, degenerescência dos gânglios da base); o cobre urinário foi normal em 3 doentes, o do LCR em 2 e o hepático em 1, e as sequências T2* de dois doentes não mostraram acumulação de ferro ou de cobre [17]. Como a função de ATP7B está preservada, a excreção biliar de cobre mantém-se e o cobre hepático é normal, ao contrário da doença de Wilson [15].

A atividade da citocromo c oxidase no músculo estava reduzida em dois doentes, com 30% e 35% de atividade residual, com proliferação subsarcolemal e vacuolização de algumas fibras de tipo 1, sem fibras ragged red nem fibras negativas para a citocromo c oxidase [6]. Šikić e colaboradores descreveram em 2022 a diminuição de vários aminoácidos N-acetilados no LCR de uma doente, que propuseram como impressão metabólica e potencial biomarcador; a acetilação do terminal amino das proteínas e o acetil-CoA dos fibroblastos não estavam alterados de forma significativa [26]. Num segundo doente, o mesmo grupo encontrou valores no limite inferior da normalidade, uma diferença que atribui à idade de colheita, à fase da doença ou a variantes diferentes [19]. O Saudubray atribui as cataratas e a doença cerebral à hipoacetilação de proteínas necessárias ao desenvolvimento do cérebro e do cristalino [22]. A sobre-expressão neuronal de AT-1 no murganho produz défices cognitivos, comportamento social de tipo autista e alterações das espinhas dendríticas, e os autores associam duplicações de SLC33A1 a perturbação do espetro do autismo com deficiência intelectual [32].

2.8. Espetro de variantes de SLC33A1

As variantes foram normalizadas no VariantValidator no transcrito MANE NM_004733.4 e na proteína NP_004724.1; o GeneReviews usa a versão anterior NM_004733.3 para p.Ala110Pro [6, 10].

2.9. Correlações genótipo-fenótipo e modificadores na síndrome de Huppke-Brendel

O número de doentes é demasiado pequeno para correlações conclusivas [6]. As variantes das crianças com a forma letal são, na maioria, truncantes ou de splicing, ou alteram a localização da proteína; Kirk e colaboradores admitem que a combinação de uma deleção de um aminoácido com uma variante de sentido trocado seja menos destrutiva e explique a forma ligeira da doente adulta, uma hipótese assente num caso e em duas variantes de significado incerto [15]. Dentro de uma mesma família, a epilepsia pode ser discordante: dos dois irmãos homozigóticos para c.1304del, um teve epilepsia farmacorresistente antes dos 18 meses e o outro não tinha crises aos 13 meses [14]. O rapaz turco da série de 2012 tinha também uma variante homozigótica de CCS, a chaperona do cobre da superóxido dismutase, com redução das atividades de CCS e de SOD1 e resposta a proteínas mal enroladas nos fibroblastos; as manifestações ausentes nos outros doentes (hipotonia e hipoglicemia neonatais, derrame pericárdico, regressão rápida e epilepsia com lesões talâmicas aos 18 meses) podem refletir esta segunda alteração [9, 33].

2.10. Doença alélica: paraplegia espástica tipo 42

Lin e colaboradores mapearam em 2008 uma paraplegia espástica autossómica dominante numa família chinesa extensa em 3q24-q26 (LOD 5,085) e identificaram a variante heterozigótica c.339T>G p.(Ser113Arg) em SLC33A1, prevista inverter a orientação dos domínios transmembranares descendentes; o silenciamento do gene no peixe-zebra causou cauda curvada e defeito do crescimento axonal, corrigido pelo gene humano normal e não pelo mutante [4, 34]. A família tinha pelo menos 20 afetados, um portador obrigatório não afetado, início entre os 4 e os 42 anos, marcha espástica, hiperreflexia, fraqueza e atrofia distais, sinal de Babinski e pés cavos, sem cadeira de rodas nem outros sinais neurológicos [4]. A variante comportou-se como dominante negativa no peixe-zebra, com aumento da sinalização das proteínas morfogenéticas do osso, também observado nos fibroblastos de um doente, e o murganho knock-in heterozigótico desenvolve neurodegenerescência central, ao passo que o homozigótico morre no período embrionário [36, 37].

A relação é contestada: 220 doentes europeus (alemães, franceses e noruegueses) com paraplegia espástica dominante sem variantes de SPAST não tinham variantes de SLC33A1 nem alterações do número de cópias, e os autores desaconselharam o teste sistemático do gene [4, 18]. Os pais heterozigóticos das crianças com síndrome de Huppke-Brendel não têm sinais de paraplegia espástica, o que levou Huppke e colaboradores a duvidar de que SLC33A1 fosse o gene de SPG42 [17]. Em 2022, um painel de 152 genes aplicado a 29 doentes polacos com ataxia identificou dois doentes sem parentesco heterozigóticos para p.(Ile520Thr), classificados como SPG42, um com atrofia cerebelosa, síndrome piramidal e neuropatia e outro com síndrome cerebelosa, sem estudos funcionais [4, 35]. O GenCC classifica a relação com SPG42 como limitada, e o GeneGuidance recomenda não relatar uma variante heterozigótica de sentido trocado de SLC33A1 como causa estabelecida de paraplegia espástica [5].

2.11. Herança, penetrância e expressividade

As duas doenças são autossómicas recessivas; os heterozigóticos são assintomáticos [1, 3, 6]. A herança dominante descrita para SPG42 é um padrão distinto do mesmo gene, com penetrância incompleta na família original e evidência global limitada, e não altera o aconselhamento dos portadores de variantes de perda de função identificados em famílias com síndrome de Huppke-Brendel [4, 5, 17]. A expressividade da síndrome de Huppke-Brendel vai da forma letal das crianças à forma do adulto sem cataratas [15]. No défice de CTR1, a gravidade vai da forma congénita letal com um mês à encefalopatia epilética com seguimento de doentes vivos até aos 13 anos [8, 16].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e limites

Os dados clínicos provêm de relatos de casos e de séries retrospetivas: no défice de CTR1, os gémeos de 2022, o recém-nascido de 2023 e a série internacional de 13 doentes de 2025, reunidos numa tabela de 16 doentes; na síndrome de Huppke-Brendel, 11 doentes reunidos pelo GeneReviews até 2024 e 2 irmãos descritos em 2026 [6, 8, 14]. A série de 2025 resultou da revisão retrospetiva de processos com formulário padronizado, e o cobre e a ceruloplasmina não foram doseados na maioria dos doentes, pelo que as proporções bioquímicas têm denominadores pequenos [8]. Os tratamentos ensaiados nas duas doenças não alteraram a evolução de forma demonstrada, e os dados correspondem, na prática, à história natural sob cuidados de suporte [6, 8].

3.2. Défice de CTR1: visão de conjunto

Fonte: tabela 2 de Juliá-Palacios e colaboradores, que inclui os gémeos de Batzios e o recém-nascido de Dame [8].

3.3. Défice de CTR1: manifestações por sistema

Sistema nervoso e epilepsia. Todos os doentes da série de 2025 tiveram comprometimento neurológico grave com encefalopatia epilética de início precoce, com crises polimórficas intratáveis (mioclónicas, tónicas, clónicas e espasmos infantis); só 3 dos 13 tinham desenvolvimento normal antes do início das crises [8]. Todos tinham hipotonia grave sem controlo cefálico, e 7 de 10 tinham perturbações do movimento (tremor, parkinsonismo, mioclonias, coreia generalizada, distonia generalizada) [8]. Nos gémeos de 2022, a doença manifestou-se às 10 semanas, com letargia instalada com 24 horas de intervalo entre os dois e contrações transitórias das pálpebras; às 16 semanas não choravam nem se moviam com as injeções das vacinas, e às 17 semanas foi diagnosticada epilepsia com crises parciais complexas com postura tónica, pestanejo e desvio cefálico, com instabilidade térmica [20]. Aos 9,5 meses estavam imóveis e sem resposta em vigília, sem movimentos espontâneos nem vocalização, com hipotonia axial profunda, hipertonia apendicular com reflexos exaltados e cegueira cortical, e não rolavam, não se sentavam nem agarravam objetos [20].

Neuroimagem. Nos gémeos, a ressonância magnética (RM) aos 2 anos mostrou ventriculomegalia e atrofia cortical e cerebelosa extensa, maior do que a descrita na doença de Menkes não tratada, e um dos gémeos precisou de derivação ventriculoperitoneal por hidrocefalia não obstrutiva [20]. Na série de 2025, 11 de 12 doentes tinham atrofia cerebral global, com aumento compensatório dos ventrículos em 9, adelgaçamento do corpo caloso ou alargamento dos espaços subaracnoideus em 6 e hiperintensidades em T2 da substância branca (9/11), do tálamo (8/11), dos gânglios da base (8/12) e do tronco cerebral (4/11) [8]. Houve hemorragia intracraniana em 4 doentes (subaracnoideia, dos gânglios da base ou hematomas subdurais) e higromas subdurais em 3; em 2 doentes, as alterações da RM sugeriam toxicidade da vigabatrina [8]. Um doente de 3 anos tinha hiperintensidades simétricas do centro semioval com padrão tigroide, e em 2 doentes a regressão após espasmos, o lactato elevado e as hiperintensidades simétricas dos gânglios da base, do tálamo e dos núcleos dentados levaram à suspeita de síndrome de Leigh [8].

Olhos e audição. O défice visual (cegueira, palidez do disco ótico, movimentos oculares anómalos, estrabismo e cataratas) ocorreu em 9 de 12 doentes da série de 2025 e a surdez neurossensorial em 4 de 7 testados [8]. O PNDS descreve um défice visual cortical [1].

Alimentação, crescimento e respiração. A maioria desenvolveu disfagia com a progressão (8/11), e um doente precisou de suporte ventilatório; as mortes, 7 em 13 com idade média de 2,7 anos (1 a 6 anos), deveram-se sobretudo a falência respiratória ou a descompensação epilética [8]. Nos gémeos, o histidinato de cobre coincidiu com aumento da velocidade de crescimento ponderal, estatural e do perímetro cefálico; aos 15 meses tiveram fosfatase alcalina elevada por défice grave de vitamina D, sem raquitismo radiológico, corrigido com vitamina D oral [20].

Metabolismo. O lactato plasmático estava elevado em 6 de 10 doentes da série e o do LCR em todos os 5 testados, com piruvato e alanina elevados num [8]. Nos gémeos, o lactato sérico era de 1,89 e 2,67 mmol/L (normal 0,30–1,30) e o do LCR de 6,22 e 6,67 mmol/L (normal 1,11–2,78), com amónia, aminoácidos, acilcarnitinas, biotinidase, enzimas lisossomais, homocisteína, vitamina B12, folatos, ácidos orgânicos e oligossacáridos normais [20]. Num doente, o fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF-21) e o fator de diferenciação de crescimento 15 (GDF-15) séricos e os metabolitos do ciclo de Krebs urinários estavam elevados [8].

Ausência de sinais neurocutâneos. Os doentes da série de 2025 não tinham cabelo frágil, hipopigmentação nem laxidez do tecido conjuntivo, como na doença de Menkes, nem a ictiose e a queratodermia da síndrome MEDNIK, nem sinais de sobrecarga tecidular de cobre (cirrose, insuficiência hepática, anéis de Kayser-Fleischer) [8]. No recém-nascido de 2023, a dermatoscopia e a microscopia da haste do cabelo às 4 semanas não mostraram anomalias [16].

3.4. Défice de CTR1: forma congénita

O recém-nascido descrito por Dame e colaboradores tinha, na ecografia pré-natal, fémures curtos, índice cardiotorácico aumentado e cisterna magna larga; ao nascer teve dificuldade respiratória grave por hipoplasia pulmonar, com ventilação mecânica agressiva, regurgitação tricúspide e pressão ventricular direita suprassistémica [3, 16]. Tinha alargamento metafisário do fémur e da tíbia, pé equinovaro, pele da nuca espessa e hipospádias [3]. Às 2 semanas, a ecografia transfontanelar e a RM mostraram hemorragias intra-axiais múltiplas na substância branca e na substância cinzenta central dos hemisférios cerebrais e cerebelosos e tortuosidade das artérias carótidas internas, basilar e vertebrais; as convulsões foram apenas parcialmente controladas, a criança entrou em coma progressivo e morreu com 1 mês, após a decisão de suspender a ventilação [3, 16]. É o único doente conhecido com cobre e ceruloplasmina séricos muito baixos atribuíveis apenas ao défice de CTR1 [8, 16].

3.5. Síndrome de Huppke-Brendel: doentes publicados

O GeneReviews de 2025 conta 11 doentes (10 crianças e 1 adulta) e Singh e colaboradores contam 13 (12 pediátricos e 1 adulto) antes dos dois irmãos que descrevem; a diferença decorre da inclusão de doentes com diagnóstico clínico e de resumos de congressos [6, 14].

3.6. Síndrome de Huppke-Brendel: manifestações por sistema

Olhos. Todas as crianças descritas tinham cataratas congénitas bilaterais, com má fixação visual e nistagmo rotatório [6]. Em dois doentes operados no início da vida, a extração melhorou a fixação e o nistagmo num e não melhorou a visão noutro; o PNDS refere melhoria global do comportamento visual no doente operado, e os irmãos de 2026 tinham afaquia bilateral [1, 6, 14]. A doente adulta não tinha cataratas [15].

Audição. A surdez neurossensorial manifesta-se no primeiro ano; os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral não tinham ondas em dois doentes, as otoemissões estavam ausentes bilateralmente num, um lactente croata falhou o rastreio auditivo neonatal, e os dois irmãos de 2026 receberam implantes cocleares [6, 14, 19].

Sistema nervoso. A hipotonia axial esteve presente em todos os lactentes e o atraso motor foi evidente nos primeiros meses, sem controlo cefálico e com poucos movimentos dos membros; nenhuma criança se sentou ou andou sem apoio nem aprendeu a falar, e todas precisaram de apoio alimentar [6]. Os reflexos osteotendinosos eram normais e simétricos [6]. As convulsões são pouco frequentes: uma doente croata teve crises recorrentes a partir dos 14 meses, tratadas com três antiepiléticos, com padrão de surto-supressão no eletroencefalograma (EEG), e foram descritos movimentos discinéticos da cabeça, do tronco e dos membros aos 14 meses [2, 6, 14]. Um dos irmãos de 2026 teve crises antes dos 18 meses (paragem comportamental, desvio ocular superior, olhar fixo, ausência de resposta e abalos dos membros inferiores), com aumento progressivo até várias salvas diárias, crises mioclónico-tónicas, declínio cognitivo e suspeita de espasmos epiléticos com hipsarritmia; o EEG prolongado mostrou descargas de ponta-onda temporoparietais independentes e eletrodecremento difuso com atividade rápida paroxística associado às crises [14]. Os autores admitem que a doença se possa manifestar, em alguns doentes, como encefalopatia de desenvolvimento e epilética [14].

Neuroimagem. A RM mostra hipomielinização, hipoplasia cerebelosa sobretudo do vérmis, malformação de Dandy-Walker, hipoplasia dos lobos temporais, espaços subaracnoideus alargados, higromas subdurais frontais e megacisterna magna; a espectroscopia foi normal [6]. Num lactente, a RM foi normal aos 2 meses, mostrou aos 6 meses apenas cisterna magna ligeiramente larga por hipoplasia do vérmis caudal e, aos 8,5 meses, progressão da hiperintensidade da substância branca profunda e restrição da difusão nos feixes axonais e nas regiões hipocampais e para-hipocampais [19]. No irmão epilético de 2026, a RM mostrou perda de volume cerebral e do tronco, ventriculomegalia ex vacuo, quisto aracnoideu, agenesia anterior da foice, atrofia cerebelosa, hematomas subdurais crónicos bilaterais, alterações de sinal talâmicas e pônticas e gliose da substância branca [14].

Alimentação, crescimento e infeções. A má progressão ponderal é frequente, de início pós-natal, e atribuída às dificuldades alimentares [6]. Descrevem-se refluxo gastroesofágico grave com fundoplicatura de Nissen, pneumonias de aspiração e infeções respiratórias e urinárias de repetição, por vezes com ventilação; um doente morreu aos 3 anos de hemorragia digestiva de causa desconhecida [14, 19, 25].

Sistema musculoesquelético. Os doentes têm risco de escoliose e contraturas, segundo a observação dos autores do GeneReviews; descreveram-se articulações hipermóveis, displasia congénita bilateral da anca nos dois irmãos de 2026 e, numa doente de 3 anos, uma fratura do fémur distal sem traumatismo, com osteopenia grave (escore Z de −9,0 na densitometria lombar) e fosfatase alcalina, 25-hidroxivitamina D, cálcio e fosfato normais [6, 14, 26]. Um dos irmãos de 2026 tinha densidade mineral óssea com escore Z de −2,0 [14].

Endocrinologia. Foram descritos hipotiroidismo secundário num lactente croata e hipotiroidismo tratado com levotiroxina nos dois irmãos de 2026, um dos quais teve insuficiência suprarrenal central depois de corticoterapia [14, 19]. Um rapaz indiano tinha micropénis com testículos descidos [6].

Pele, cabelo e dismorfia. O cabelo pode ser hipopigmentado e escasso, sem pili torti nem polarização anómala à microscopia, ou ruivo; a doente croata de 2022 tinha aos 3 anos pele pálida e cabelo branco escasso e encaracolado [2, 6, 19]. Descrevem-se cutis marmorata e, em alguns doentes, hipotelorismo, fendas palpebrais curtas, raiz nasal deprimida, lábio superior fino, fenda do palato mole, micrognatia e orelhas de implantação baixa [6, 25]. Os dois irmãos croatas tinham comunicação interventricular perimembranosa [19].

Outros. Os irmãos de 2026 tinham hipoxemia noturna grave e ferropenia, e o mais novo tinha estenose orbitária apical, colaterais venosas corticais, foramen oval patente e traqueomalácia [14]. O doente de Horváth tinha neutropenia [2].

3.7. Síndrome de Huppke-Brendel: forma do adulto

A doente dinamarquesa nasceu em 1967 com atraso do desenvolvimento e surdez parcial, frequentou sobretudo o ensino especial, adquiriu rudimentos de leitura e foi internada no fim da adolescência por anorexia nervosa e tratada por depressão [15]. Aos 29 anos teve tremor parkinsónico unilateral, marcha atáxica espástica, apraxia, hipotonia e disartria, com défice intelectual moderado, sem cataratas [15]. Aos 49 anos desenvolveu disfagia grave, perda de peso e de mobilidade e incontinência, com pneumonia de aspiração e internamento em cuidados intensivos, que melhorou em 2 meses após redução dos antipsicóticos e suspensão dos antiepiléticos; os autores atribuem a deterioração a sobredosagem de neurolépticos [15]. A RM de 2017 mostrou atrofia global incluindo o cerebelo e pequenas hiperintensidades inespecíficas frontais, sem as alterações dos gânglios da base e do tronco cerebral próprias da doença de Wilson [15].

3.8. História natural e doença tratada

Na síndrome de Huppke-Brendel, todas as crianças descritas até 2025 morreram entre os 10 meses e os 6 anos, de pneumonia, insuficiência renal ou falência multiorgânica, e a doente adulta é a exceção [6]. No défice de CTR1, metade dos 16 doentes morreu na infância, com idade média à morte de 2,4 anos, e na série de 2025 a idade média no último seguimento foi de 3,7 anos (1 a 13 anos) [8]. Os tratamentos ensaiados — histidinato de cobre nas duas doenças, cobre entérico, N-acetilcisteína com dieta cetogénica na síndrome de Huppke-Brendel e zinco e penicilamina na doente adulta tratada como doença de Wilson — não modificaram a evolução de forma demonstrada, com a ressalva da melhoria transitória de dois doentes com histidinato de cobre [6, 15, 19, 20].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Recém-nascido e lactente

A síndrome de Huppke-Brendel deve ser considerada num recém-nascido com cataratas congénitas bilaterais e hipotonia, sobretudo se falhar o rastreio auditivo neonatal, e a suspeita reforça-se com cobre e ceruloplasmina séricos muito baixos e com hipomielinização e hipoplasia cerebelosa na RM [6, 19]. O Saudubray inclui o defeito do transportador de acetil-CoA entre as causas metabólicas de catarata, entre as causas de surdez neurossensorial detetável no período neonatal e no lactente e, com a doença de Menkes e a síndrome MEDNIK, entre as encefalopatias neonatais sem perturbação metabólica de primeira linha em que o cobre e a ceruloplasmina são baixos e o diagnóstico é molecular [38]. Cataratas congénitas com surdez distinguem-na da doença de Menkes, que não as tem [6].

O défice de CTR1 deve ser considerado num lactente com encefalopatia epilética de início nos primeiros meses, sobretudo se houver regressão, espasmos infantis, hipotonia grave sem controlo cefálico, microcefalia adquirida, cegueira cortical, atrofia cerebral rápida e lactato elevado no LCR, e mesmo com cobre e ceruloplasmina séricos normais [8, 20]. Os autores da série de 2025 recomendam incluir o défice de CTR1 no diagnóstico diferencial das doenças mitocondriais, incluindo a síndrome de Leigh [8]. Uma forma congénita com hipoplasia pulmonar, hemorragias cerebrais múltiplas e tortuosidade arterial cerebral foi descrita num recém-nascido [16]. O PNDS recomenda o perfil do cobre (cobre, cuprúria e ceruloplasmina) como exame de segunda linha numa epilepsia neonatal, depois da exclusão das causas adquiridas e da prova terapêutica vitamínica (piridoxina, ácido folínico, fosfato de piridoxal e biotina) [1].

4.2. Criança mais velha e adulto

Uma síndrome neurológica com défice intelectual, surdez, ataxia espástica, hipotonia e tremor parkinsónico, com ceruloplasmina e cobre séricos muito baixos e cuprúria elevada, pode corresponder a uma síndrome de Huppke-Brendel do adulto e cumprir os critérios de Leipzig para a doença de Wilson [15]. O PNDS recomenda evocar a síndrome de Huppke-Brendel no diagnóstico diferencial de uma doença de Wilson com atingimento neurológico sem variantes em ATP7B [1]. Kirk e colaboradores acrescentam a ceruloplasmina muito baixa sem variantes de ATP7B, o cobre hepático normal, a ausência de anéis de Kayser-Fleischer e a ausência das alterações dos gânglios da base e do tronco cerebral na RM como sinais de alerta [15]. Em idades mais tardias, o Saudubray inclui as perturbações de SLC33A1 entre as causas de paraparesia espástica [39].

4.3. Sinais de urgência

As situações que exigem atuação imediata são o estado de mal epilético e as salvas de crises, a pneumonia de aspiração e a falência respiratória, que foram as principais causas de morte nas duas doenças, e as hemorragias intracranianas e as coleções subdurais [6, 8, 14]. Nos lactentes com disfagia, as infeções respiratórias e urinárias de repetição e a hipoxemia noturna exigem avaliação respiratória e nutricional [14]. Na síndrome de Huppke-Brendel, a deterioração súbita pode ter causa iatrogénica, como a sobredosagem de neurolépticos na doente adulta [15]. Uma fratura sem traumatismo deve levar a densitometria e a avaliação do metabolismo ósseo [6].

4.4. Rastreio neonatal

Nenhuma das duas doenças faz parte de programas de rastreio neonatal [1, 6]. O rastreio auditivo neonatal e o exame do reflexo vermelho detetam a surdez e as cataratas, que podem antecipar o diagnóstico da síndrome de Huppke-Brendel [6, 19]. O cobre e a ceruloplasmina são fisiologicamente baixos no recém-nascido e ainda mais no prematuro, e o esgotamento das reservas de cobre pode não ser aparente nos primeiros meses, pelo que um perfil do cobre neonatal não é informativo para rastreio [6].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios formais para nenhuma das duas doenças [6, 8]. O diagnóstico da síndrome de Huppke-Brendel estabelece-se num probando com achados sugestivos (cataratas congénitas bilaterais, surdez neurossensorial, atraso grave do desenvolvimento, cobre e ceruloplasmina séricos muito baixos) e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em SLC33A1 [6]. O diagnóstico do défice de CTR1 confirma-se pela presença de duas variantes patogénicas em SLC31A1 [1]. Pelas recomendações do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), variantes patogénicas e provavelmente patogénicas são equivalentes para decisão clínica; duas variantes de significado incerto, ou uma patogénica e uma de significado incerto, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [6, 40].

5.2. Achados sugestivos da síndrome de Huppke-Brendel

O GeneReviews lista como achados clínicos as cataratas congénitas bilaterais, o nistagmo, a surdez neurossensorial, o atraso grave do desenvolvimento ou deficiência intelectual com regressão de aquisições, a hipotonia, as convulsões e a má progressão ponderal; como achados de RM, a hipoplasia ou atrofia cerebelosa, a atrofia cerebral, a hipomielinização ou dismielinização, a perda de volume da substância branca, os espaços subaracnoideus alargados e o quisto da fossa posterior; como achado eletrofisiológico, a ausência de ondas nos potenciais evocados auditivos do tronco cerebral; e como achados laboratoriais, o cobre sérico baixo, habitualmente 10 a 20% do normal para a idade, e a ceruloplasmina indetetável ou muito baixa [6].

5.3. Perfil bioquímico do cobre

O PNDS define o perfil do cobre (cobre sérico e ceruloplasmina) como avaliação bioquímica de primeira linha, com o cobre urinário de preferência em urina de 24 horas, e lembra que a diminuição do cobre e da ceruloplasmina é inconstante nas doenças de ATP7A (ausente em cerca de 15 a 25% dos casos de doença de Menkes e de síndrome do corno occipital) e «controversa» no défice de CTR1, e que o perfil é difícil de interpretar abaixo dos 3 meses pela hipocupremia fisiológica [1]. O GeneReviews situa o limite de interpretação nos 6 meses [6].

Nos gémeos de 2022, o cobre sérico era de 92 e 88 µg/dL (normal 80–190) e a ceruloplasmina de 236 e 237 mg/L (normal 200–640), e o cobre no LCR de 0,25 e 0,29 µg/dL, abaixo do intervalo de 0,42 a 1,04 µg/dL de 11 controlos pediátricos com menos de 3 anos [20]. A colheita de LCR para cobre exige ausência de contaminação sanguínea, que aumenta falsamente o valor e se deteta pela proteinorraquia [1]. O cobre sérico aumenta com a idade, é mais alto nas mulheres e sobe com a inflamação, a gravidez e os contracetivos [1].

Cuprúria e cobre trocável na síndrome de Huppke-Brendel. A cuprúria foi normal em 3 crianças da série de 2012 e o PNDS descreve-a como normal numa passagem e como possivelmente elevada noutra; na doente adulta estava moderadamente elevada (6,5 µmol/24 h; normal 0,1–1,3) em 1996 [1, 15, 17]. Kirk e colaboradores consideram incerta a quantificação da cuprúria na criança [15]. Na mesma doente, o cobre trocável era normal (0,81 µmol/L; normal 0,61–1,61) e o cobre trocável relativo (REC) estava elevado (54%; normal 3–9,7%), um padrão também esperado na doença de Wilson tratada, porque o cobre total é baixo [15]. O teste do cobre radioativo ⁶⁵Cu oral não mostrou o pico secundário das 72 horas, que depende da síntese de ceruloplasmina e falta tanto na doença de Wilson como na aceruloplasminemia e na síndrome de Huppke-Brendel; o cobre hepático foi normal (7,9 mg/kg de peso seco) [15].

5.4. Outros biomarcadores

A diminuição de vários aminoácidos N-acetilados no LCR, medida por espectrometria de massa não dirigida, foi proposta como impressão metabólica da síndrome de Huppke-Brendel, mas num segundo doente os valores estavam no limite inferior da normalidade e só para alguns metabolitos [19, 26]. A atividade da citocromo c oxidase no músculo estava reduzida a 30–35% em dois doentes [6]. No défice de CTR1, a atividade da citocromo c oxidase e a respirometria de alta resolução em fibroblastos e a quantificação de CTR1 por Western blot são exames de investigação [5, 8, 20]. A RM e os potenciais evocados auditivos completam a avaliação da síndrome de Huppke-Brendel [6].

5.5. Estratégia molecular

O GeneReviews propõe, quando o fenótipo e a bioquímica sugerem a síndrome de Huppke-Brendel, a sequenciação de SLC33A1 isolada, seguida de análise dirigida de deleções e duplicações se só for encontrada uma variante ou nenhuma, ou um painel multigénico que inclua os genes do diferencial; quando o fenótipo é atípico, o exoma, ou o genoma [6]. O PNDS propõe, perante um perfil do cobre sugestivo, um estudo dirigido quando a clínica aponta para uma etiologia precisa ou um painel das doenças do cobre (ATP7A, ATP7B, CP, AP1S1, AP1B1, SLC33A1), e admite em primeira linha um estudo não dirigido (painel por porta de entrada clínica, exoma ou genoma), com a bioquímica feita depois para apoiar o diagnóstico [1]. O painel de um laboratório de referência francês inclui também SLC31A1, e o genoma pode ser pedido nas pré-indicações da filière G2M do Plano França Medicina Genómica [1]. Todos os doentes com défice de CTR1 foram diagnosticados por sequenciação de nova geração, os gémeos por exoma aos 8 meses [8, 20]. Nas formas autossómicas recessivas, o PNDS exige a pesquisa das variantes nos dois progenitores para confirmar a segregação independente dos alelos [1].

5.6. Limites dos testes

A sequenciação de SLC33A1 detetou todas as variantes patogénicas conhecidas e não foram descritas deleções ou duplicações intragénicas, mas, conforme o método, as deleções de um ou mais exões podem escapar à sequenciação [6]. Uma homozigotia aparente pode resultar de uma deleção não detetada no outro alelo ou de isodissomia uniparental [6]. Os painéis diferem entre laboratórios em genes incluídos e sensibilidade, e a proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica [6]. O perfil do cobre normal não exclui o défice de CTR1, e o perfil baixo não distingue as entidades da classe; num doente egípcio, uma variante homozigótica de ATP7B de significado incerto coexistia com o défice de CTR1, com cuprúria baixa, contrária ao esperado na doença de Wilson [1, 8]. A doente adulta cumpria os critérios de Leipzig para a doença de Wilson, o que mostra que um escore diagnóstico pode ser positivo sem doença de Wilson [15]. As variantes da doente adulta permanecem de significado incerto e sem fase determinada [15].

5.7. Conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_004733.4 para SLC33A1; NM_001859.4 para SLC31A1), a nomenclatura HGVS nos níveis c. e p., a zigosidade, a classe ACMG/AMP e, nas formas recessivas, o resultado do estudo dos pais [1, 10, 40]. Uma variante heterozigótica isolada de SLC33A1 encontrada num doente com paraplegia espástica deve ser relatada com a ressalva de que a relação com SPG42 tem evidência limitada [5, 18].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes da família, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [6]. Em França, o PNDS enquadra-os, para doenças incuráveis de particular gravidade, num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, desde que as duas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas tenham sido identificadas no caso índice [1]. Na forma congénita do défice de CTR1, a ecografia pré-natal mostrou fémures curtos, índice cardiotorácico aumentado e cisterna magna larga, achados inespecíficos [3].

5.9. Algoritmo

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Doenças do cobre

A tabela 2 do GeneReviews distingue a síndrome de Huppke-Brendel da síndrome IDEDNIK pelas manifestações cutâneas e pela enteropatia, da doença de Menkes pelo cabelo kinky, pela predominância das convulsões, pelas alterações vasculares e pela ausência de cataratas e de surdez, da doença de Wilson pela hepatopatia, pela perturbação do movimento e pelos anéis de Kayser-Fleischer, da aceruloplasminemia pela degenerescência retiniana e pela diabetes, e das doenças congénitas da glicosilação IIo e IIp pela ausência de cataratas e de surdez [6]. Para o défice de CTR1, a mesma tabela regista ceruloplasmina baixa e cobre baixo nas formas graves, com encefalopatia epilética precoce, atraso grave e hipotonia [6]. O PNDS ordena as doenças com cobre e ceruloplasmina baixos pela cuprúria: normal ou baixa na doença de Menkes, elevada na doença de Wilson, normal na síndrome de Huppke-Brendel e nas doenças congénitas da glicosilação IIo e IIp, elevada na síndrome MEDNIK e habitualmente normal na aceruloplasminemia [1].

O défice de CTR1 aproxima-se da doença de Menkes pela neurodegenerescência progressiva rápida, pelas convulsões intratáveis, pela hipotonia, pela microcefalia, pela atrofia cerebral grave desde o início da infância, pelas hiperintensidades da substância branca do centro semioval e pelas coleções subdurais; distingue-se pela ausência de cabelo frágil, de hipopigmentação e de laxidez do tecido conjuntivo e, na maioria dos doentes, pelo cobre sérico normal [8]. A atrofia cerebral dos gémeos de 2022 foi maior do que a da doença de Menkes não tratada [20]. Num recém-nascido com hemorragias cerebrais múltiplas e tortuosidade arterial, que lembram a doença de Menkes, a ausência de anomalias da haste do cabelo e a hipoplasia pulmonar orientaram para o défice de CTR1 [16].

6.3. Doença de Wilson e a forma do adulto da síndrome de Huppke-Brendel

A forma do adulto imita a doença de Wilson pela neurologia, pela ceruloplasmina muito baixa, pela cuprúria elevada, pelo teste do ⁶⁵Cu anómalo e pelo REC elevado; a distinção faz-se pelo cobre hepático normal, pela ausência de anéis de Kayser-Fleischer, pela ausência das alterações da RM próprias da doença de Wilson (gânglios da base, tronco cerebral) e pela ausência de variantes em ATP7B e CP [15]. Os autores sublinham que doentes com síndrome de Huppke-Brendel podem existir entre os doentes tratados como doença de Wilson, e que a tomografia por emissão de positrões com ⁶⁴Cu poderá vir a ajudar, embora continue experimental [15]. O PNDS lembra que a doença de Wilson continua a ser a doença genética do cobre mais frequente e deve ser sempre considerada [1].

6.4. Doenças mitocondriais e encefalopatias de desenvolvimento e epiléticas

O défice de CTR1 pode apresentar-se como doença mitocondrial: lactato elevado no LCR em todos os doentes testados, défice da cadeia respiratória no músculo e nos fibroblastos, GDF-15 e FGF-21 elevados e, em 2 doentes, regressão após espasmos infantis com lesões simétricas dos gânglios da base, do tálamo e dos núcleos dentados sugestivas de síndrome de Leigh [8]. O PNDS lembra que muitas proteínas do complexo IV são cuproproteínas e que os défices do complexo IV se evocam perante um quadro neurodegenerativo com lactato elevado, com fenótipos que vão da forma mitocondrial benigna à miopatia infantil letal e à síndrome de Leigh [1]. Na síndrome de Huppke-Brendel, a citocromo c oxidase muscular reduzida e o quadro neurológico aproximam-na dos défices de SUCLG1, SUCLA2 e RMND1 [1, 6]. Uma encefalopatia de desenvolvimento e epilética com regressão foi descrita também na síndrome de Huppke-Brendel [14].

6.5. Cataratas congénitas com surdez e hipomielinização

A associação de cataratas congénitas, surdez neurossensorial e atraso grave é o traço mais distintivo da síndrome de Huppke-Brendel; o PNDS cita o défice de HYCC1, com hipomielinização e catarata congénita, como diferencial clínico [1]. O Saudubray inclui SLC33A1 entre as perturbações do tráfego vesicular com catarata, a par das síndromes de Warburg Micro, Lowe, Vici e da deficiência múltipla de sulfatases [39]. A síndrome MEDNIK pode ter cataratas, mas tem ictiose e queratodermia [6].

6.6. Causas secundárias de cobre baixo

As carências nutricionais de cobre são raras e surgem sobretudo associadas a outras carências: doença celíaca e má absorção, cirurgia bariátrica sem seguimento nutricional, grandes queimados, nutrição artificial (sobretudo com derivação biliar), depuração extrarrenal em cuidados intensivos e aporte excessivo de zinco (suplementos ou pastas dentífricas), que inibe a absorção do cobre; o quadro associa anemia, leuconeutropenia e mielopatia de tipo degenerescência combinada da medula [1]. Na ausência destas causas, o PNDS recomenda análise genética sistemática, sem esquecer a doença de Wilson [1]. Alguns casos de doença de Niemann-Pick tipo C foram associados a perturbações do perfil do cobre [1].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e base de evidência

Não existem diretrizes de prática clínica específicas da síndrome de Huppke-Brendel nem do défice de CTR1; as recomendações do GeneReviews para a síndrome de Huppke-Brendel refletem a experiência dos autores, e o PNDS francês de 2024, elaborado pelos centros de referência das doenças hereditárias do metabolismo de Nancy e da doença de Wilson segundo o método da Haute Autorité de Santé (HAS) para doenças raras, é o único documento de consenso que trata as duas entidades [1, 6]. Não há cura nem tratamento modificador da doença demonstrado: o objetivo é melhorar a qualidade de vida, maximizar a função e reduzir as complicações, com cuidados multidisciplinares coordenados por um centro de referência [1, 6]. A evidência sobre os tratamentos dirigidos ensaiados resume-se a relatos de casos e a uma série retrospetiva, sem ensaios aleatorizados ou controlados [5, 8].

7.2. Recomendações do PNDS francês para as duas entidades

7.3. Histidinato de cobre

Mecanismo e fundamento. O histidinato de cobre é uma forma biodisponível de cobre administrada por via subcutânea que contorna a absorção intestinal [41]. No défice de CTR1, a sua capacidade de atravessar membranas epiteliais por mecanismos independentes de CTR1, ou de aumentar o transporte pela atividade residual do canal, foi a hipótese que levou ao tratamento dos gémeos de 2022; em fibroblastos dos doentes, 50 µM de histidinato de cobre normalizaram a atividade da citocromo c oxidase e melhoraram a respiração mitocondrial [20]. Nos fibroblastos de um doente homozigótico para p.His120Gln, 50 µM durante 24 horas não tiveram efeito, e 100 µM durante 72 horas produziram uma melhoria ligeira, mas significativa, da respiração basal e máxima [8]. Peleg e colaboradores consideram que, num défice primário de importação, os sais de cobre orais podem ser ineficazes e que as formulações parentéricas são a abordagem racional [29]. Na síndrome de Huppke-Brendel, o fundamento é mais fraco, porque o cobre baixo traduz a ceruloplasmina baixa e não um défice corporal de cobre [17].

Experiência no défice de CTR1. Os gémeos de 2022 receberam histidinato de cobre num protocolo de uso compassivo urgente aprovado pelo Ministério da Saúde de Israel, preparado pela farmácia do Northwick Park Hospital, em Londres: 125 µg por via subcutânea 2 vezes por dia durante 3 meses e depois 200 µg 2 vezes por dia durante 20 meses [20]. O cobre sérico subiu modestamente (picos de 95 a 110 µg/dL), o crescimento ponderal, estatural e do perímetro cefálico acelerou, e aos 2 anos houve melhoria ligeira da resposta social, do sorriso intencional, do tónus, do choro, da fixação visual e da alimentação oral, mas as crises persistiram [20]. O tratamento foi suspenso aos 29 meses a pedido dos pais, sem declínio clínico evidente; os autores atribuem a ausência de melhoria sustentada às lesões cerebrais anteriores ao tratamento e admitem, por analogia com a doença de Menkes, que o benefício exija diagnóstico e tratamento antes do início dos sintomas neurológicos [20]. O PNDS resume esta experiência como tentativa sem eficácia real demonstrada [1].

Experiência na síndrome de Huppke-Brendel. O doente de Horváth, tratado desde os 5 meses, teve melhoria clínica (controlo cefálico, rebolar, alcançar objetos, vigília e comunicação aos 13 meses) e recuperação completa da citocromo c oxidase muscular, sem subida significativa do cobre sérico, e morreu aos 4 anos [6, 17, 23]. Na série de 2012, o cobre oral ou subcutâneo em 3 doentes não elevou o cobre nem a ceruloplasmina, sem alteração clínica em 2 [17]. Um irmão tunisino recebeu cobre entérico sem melhoria [25]. A doente croata de 2022 iniciou histidinato de cobre subcutâneo aos 18 meses, sem melhoria clínica após 6 meses, embora o cobre e a ceruloplasmina tenham subido [2, 6]. O GeneReviews diverge internamente sobre a resposta bioquímica, ao afirmar noutra secção que o histidinato em 3 doentes não aumentou o cobre nem a ceruloplasmina [6]. Os irmãos de 2026 não receberam cobre, pelo benefício limitado descrito [14].

Dose. Não existe dose estabelecida para nenhuma das duas doenças; a dose de referência para o uso compassivo é a da diretriz para as doenças do cobre, e o rótulo aprovado para a doença de Menkes serve de comparação, sendo qualquer uso nestas doenças fora de indicação [1, 41].

As doses da diretriz e do rótulo coincidem para a criança abaixo de 1 ano (250 µg de cobre elementar 2 vezes por dia) e acima de 1 ano (250 µg 1 vez por dia), mas o intervalo de 200 a 1000 µg do PNDS ultrapassa, no limite superior, a dose do rótulo; a dose dos gémeos com défice de CTR1 ficou dentro do intervalo do PNDS [1, 20, 41]. As preparações hospitalares e o produto aprovado não têm concentrações intercambiáveis, pelo que a prescrição deve ser feita em microgramas de cobre elementar [1, 41].

Efeitos adversos e gestão. O rótulo descreve risco de acumulação de cobre com lesão renal tubular (acidose metabólica sem hiato aniónico de novo ou agravada, β2-microglobulina urinária elevada, hipofosfatemia, hiponatremia ou hipocaliemia de novo), lesão glomerular com proteinúria, disfunção hepática com elevação das transaminases e alterações hematológicas com anemia, sobretudo nos dois primeiros anos de vida; perante alterações laboratoriais, recomenda reduzir a frequência das administrações ou suspender temporária ou definitivamente o tratamento [41]. Os efeitos adversos com incidência igual ou superior a 7% nos ensaios da doença de Menkes foram pneumonia, infeção viral, falência respiratória, convulsão, infeção bacteriana, hemorragia, hipotensão, vómitos, taquicardia, febre, depleção de volume, fratura, dispneia, elevação das transaminases, diarreia, infeção fúngica, anemia e reação no local de administração [41]. A ficha da AGEPS acrescenta nefrotoxicidade com tubulopatia na administração prolongada, dor no local de injeção e lipodistrofia, e, em caso de sobredosagem, a suspensão do tratamento e o doseamento da cupremia [1]. Batzios e colaboradores consideram que mais de 3 anos de reposição de cobre podem não ser necessários nem desejáveis do ponto de vista do risco-benefício nas doenças do transporte do cobre [20].

7.4. Estado regulamentar do histidinato de cobre

7.5. Terapêutica de acetilação na síndrome de Huppke-Brendel

Com base na diminuição dos aminoácidos N-acetilados no LCR e na hipótese de que fornecer mais substrato a AT-1 melhoraria a acetilação, Šikić e colaboradores trataram um lactente com N-acetilcisteína 60 mg/kg/dia em 3 tomas e dieta cetogénica 3:1 introduzida em 5 dias, ambas fontes de grupos acetilo [19]. Ao fim de 33 dias não houve melhoria clínica, num período em que um lactente adquire capacidades, nem bioquímica: os aminoácidos N-acetilados no LCR e no plasma não normalizaram, à exceção da N-acetilglicina, marcador conhecido da cetose; o cobre foi de 5,6, 3,8 e 7,8 µmol/L e a ceruloplasmina de 0,06, 0,10 e 0,06 g/L antes, aos 11 e aos 33 dias; a RM aos 8,5 meses mostrou agravamento, e a terapêutica foi suspensa [19]. Os autores excluíram o ácido acetilsalicílico, que modifica a acetilação proteica, pelos efeitos adversos de um uso prolongado [19]. O GeneReviews regista esta tentativa como sem normalização dos aminoácidos N-acetilados nem melhoria clínica [6]. O PNDS descreve, ao contrário, uma «baixa» dos aminoácidos acetilados no LCR e, em menor grau, no plasma; a fonte primária descreve uma tendência para valores baixo-normais no LCR, presente antes e depois do tratamento, e não um efeito terapêutico, pelo que esta terapêutica não tem benefício demonstrado [1, 19]. A dose de N-acetilcisteína usada é uma dose de ensaio terapêutico num único doente, fora de qualquer indicação aprovada [19].

7.6. Epilepsia

A eficácia dos antiepiléticos nas doenças do metabolismo do cobre está mal documentada; o estado de mal trata-se como habitualmente, com benzodiazepinas seguidas de fármacos de segunda linha (fenitoína, levetiracetam, fenobarbital), e no tratamento de fundo foram usados topiramato, valproato, clobazam, levetiracetam e vigabatrina, quase sempre em politerapia por farmacorresistência [1]. O aparecimento de espasmos epiléticos define uma síndrome de espasmos infantis, que favorece a vigabatrina e os corticoides e obriga a suspender fármacos agravantes, como a carbamazepina e a fenitoína [1]. O GeneReviews recomenda tratamento antiepilético padronizado por neurologista experiente e educação dos cuidadores sobre as formas de apresentação das crises, notando que nenhum antiepilético demonstrou eficácia específica na síndrome de Huppke-Brendel [6]. O histidinato de cobre não parece atuar sobre as crises da doença de Menkes [1].

A experiência descrita confirma a farmacorresistência. Os gémeos com défice de CTR1 receberam fenobarbital, levetiracetam e clonazepam e depois corticoides (por espasmos infantis atípicos), vigabatrina, oxcarbazepina e topiramato, com crises persistentes [20]. Na síndrome de Huppke-Brendel, o irmão epilético de 2026 recebeu levetiracetam, prednisona (redução parcial das crises, complicada por insuficiência suprarrenal central tratada com hidrocortisona diária), topiramato, clobazam, valproato (hiperamonemia), dieta cetogénica (redução de cerca de 40% das crises, suspensa por má tolerância) e estimulação do nervo vago aos 5 anos, explantada um mês depois por infeção da ferida; mantinha 10 a 15 crises por dia com vigabatrina, levetiracetam e clobazam [14]. Os autores consideram a neuromodulação invasiva de alto risco nestes doentes, pela imunodepressão e pela fragilidade sistémica [14]. Na série de 2025 de défice de CTR1, dois doentes tinham alterações da RM sugestivas de toxicidade da vigabatrina [8].

Sem doses específicas destas doenças, as doses de referência são as dos rótulos para as indicações e idades aprovadas, por extrapolação declarada.

7.7. Olhos e audição

A extração das cataratas está indicada nos primeiros meses de vida, segundo o oftalmologista pediátrico, e completa-se com serviços de baixa visão, através da intervenção precoce e da escola na criança e de consultas de baixa visão, terapia ocupacional e serviços de mobilidade no adulto [6]. A avaliação inicial inclui a pesquisa de cataratas, a redução da visão, os movimentos oculares anómalos, a melhor acuidade corrigida, os erros refrativos e o estrabismo [6]. Na surdez, o GeneReviews recomenda próteses auditivas segundo o otorrinolaringologista e serviços auditivos comunitários; os irmãos de 2026 receberam implantes cocleares bilaterais, que limitaram depois a qualidade da RM [6, 14]. No défice de CTR1, o PNDS recomenda avaliar o défice visual cortical [1].

7.8. Alimentação, nutrição e aparelho respiratório

O GeneReviews recomenda a colocação precoce de sonda de alimentação para gerir a disfagia, assegurar a nutrição e reduzir o risco de aspiração, avaliação pela gastroenterologia, nutrição e equipa de alimentação com avaliação do risco de aspiração, e limiar baixo para avaliação clínica da deglutição ou estudo radiológico perante engasgamento, má progressão ponderal, infeções respiratórias frequentes ou recusa alimentar; os alimentos podem ser espessados ou arrefecidos, e na disfunção grave usa-se sonda nasogástrica ou gastrostomia [6]. O PNDS recomenda seguimento rigoroso do crescimento, avaliação regular dos aportes e deteção precoce de carências, nutrição por sonda nasogástrica ou gastrostomia perante desnutrição grave ou falência da via oral, cinesiterapia de drenagem brônquica e luta contra as infeções [1]. No défice de CTR1, a radiografia do tórax inicial procura infeção e hipoplasia pulmonar, e a nutrição entérica é frequentemente necessária [1]. A fundoplicatura foi necessária num doente com refluxo grave, e a hipoxemia noturna grave dos irmãos de 2026 justifica oximetria noturna [14].

7.9. Osso, articulações e motricidade

A fisioterapia mantém a função muscular, previne contraturas e reduz o risco de complicações ortopédicas (contraturas, escoliose, luxação da anca), e o tratamento da escoliose cabe ao ortopedista; o GeneReviews recomenda dispositivos de posicionamento e mobilidade (cadeiras de rodas, andarilhos, cadeiras de banho, ortóteses, carrinhos adaptados) e, perante hipertonia ou distonia, a intervenção de especialistas para baclofeno, tizanidina, toxina botulínica, antiparkinsónicos ou cirurgia ortopédica [6]. O PNDS recomenda cinesiterapia, em geral 2 a 3 sessões por semana com educação terapêutica dos pais, ortóteses de postura dos membros e avaliação regular da mineralização óssea por osteodensitometria para detetar fragilidade óssea [1]. A fratura sem traumatismo com escore Z de −9,0 e o défice grave de vitamina D dos gémeos com défice de CTR1 sustentam a vigilância do metabolismo fosfocálcico e da vitamina D [6, 20]. A displasia congénita da anca dos irmãos de 2026 justifica o exame das ancas no lactente [14].

7.10. Endocrinologia e outros sistemas

O GeneReviews não inclui a função tiroideia na avaliação da síndrome de Huppke-Brendel, mas o hipotiroidismo secundário de um doente croata e o hipotiroidismo tratado com levotiroxina dos irmãos de 2026 justificam a sua pesquisa [6, 14, 19]. A corticoterapia prolongada por espasmos exige vigilância da função suprarrenal, pela insuficiência suprarrenal central descrita [14]. A comunicação interventricular descrita nos irmãos croatas justifica avaliação cardíaca clínica [19]. A ferropenia dos irmãos de 2026 deve ser procurada e corrigida [14].

7.11. Desenvolvimento, educação e apoio médico-social

O GeneReviews recomenda intervenção precoce dos 0 aos 3 anos (terapias ocupacional, física, da fala e da alimentação, saúde mental infantil e educação especial), um plano educativo individual e consulta de pediatria do desenvolvimento, terapia ocupacional para a motricidade fina, avaliação para comunicação aumentativa e alternativa, que não prejudica o desenvolvimento da fala, e planeamento da transição para os cuidados de adulto a partir dos 10 anos [6]. O PNDS descreve a gestão global da polideficiência coordenada pelo médico de referência do centro de referência, com o centro de ação médico-social precoce até aos 6 anos e, depois, serviços de educação especial, institutos médico-educativos ou estabelecimentos para crianças polideficientes, estadias de descanso familiar (até 90 dias por ano), a afeção de longa duração n.º 17 com cobertura integral, a Maison Départementale des Personnes Handicapées, as prestações de educação da criança deficiente e de compensação e a licença de presença parental, e um projeto de acolhimento individualizado na escola para a epilepsia [1]. O GeneReviews acrescenta o serviço social, os cuidados de descanso, a enfermagem domiciliária e a avaliação contínua da necessidade de cuidados paliativos [6].

7.12. Cuidados paliativos e diretivas antecipadas

O PNDS considera que os doentes e os pais são abrangidos pelo regime das diretivas antecipadas e da pessoa de confiança da lei francesa (lei Leonetti de 2005, reforçada pela lei Claeys-Leonetti de 2016), recomenda abordar estes temas num quadro de confiança e de comunicação entre doente, cuidador e equipa, sem momento único, e admite recorrer a psicólogos e equipas de cuidados paliativos [1]. Num doente com défice de CTR1 congénito, os cuidados foram redirecionados e a ventilação suspensa com um mês [16]. Dada a mortalidade de cerca de metade dos doentes nos primeiros anos nas duas doenças, a discussão precoce dos objetivos de cuidados faz parte do plano [6, 8].

7.13. Terapêuticas em investigação e terapia génica

Elesclomol. O elesclomol, um ionóforo do cobre desenvolvido como fármaco antineoplásico, transporta cobre através das membranas e entrega-o à mitocôndria; em levedura sem ctr1, em peixe-zebra ctr1⁻/⁻ (pigmentação restaurada em 49 de 49 embriões tratados com 10 nM, contra cerca de 25% sem pigmento nos não tratados) e em linhas celulares de mamífero Ctr1⁻/⁻ resgatou as subunidades com cobre da citocromo c oxidase de forma dependente da dose, com toxicidade em doses altas [46]. O mesmo composto corrigiu a disfunção mitocondrial num modelo murino da doença de Menkes [47]. Trata-se de evidência pré-clínica; o ClinicalTrials.gov não regista ensaios de elesclomol em doenças do cobre, apenas ensaios oncológicos antigos [48].

Outras vias. O aumento adaptativo da via mTORC1-S6K e da síntese proteica em neurónios com défice de cobre, e a correção dos fenótipos dendríticos por aumento de S6k em Drosophila, apontam alvos pré-clínicos [30]. Na síndrome de Huppke-Brendel, a terapêutica de acetilação foi a única estratégia fisiopatológica tentada no ser humano, sem benefício (secção 7.5) [19].

Terapia génica. Não há programas de terapia génica, nem pré-clínicos publicados nem clínicos registados, para SLC31A1 ou SLC33A1 nas fontes consultadas; na classe, o único ensaio de terapia génica registado é um estudo de fase 1 precoce de vírus adeno-associado recombinante na doença de Menkes, terminado com 1 doente inscrito [48]. Num défice de importação do cobre cuja expressão é máxima nos plexos coroideus e no endotélio cerebral, e numa doença da via secretora que afeta o desenvolvimento do cristalino e do cérebro antes do nascimento, a estratégia exigiria administração precoce e acesso ao sistema nervoso central, condições que os estudos atuais não testam [17, 20].

7.14. Ensaios clínicos

Os resultados da doença de Menkes não se transpõem para estas doenças: o histidinato de cobre trata ali um défice corporal de cobre por defeito da ATP7A, enquanto na síndrome de Huppke-Brendel não há défice corporal de cobre e no défice de CTR1 o defeito está na importação celular, sobretudo cerebral [17, 20, 41]. A razão de riscos de 0,22 da análise agrupada corresponde a uma redução relativa de 78% do risco de morte num estudo de braço único com controlo externo, e não a um ensaio aleatorizado [41]. Os relatos do défice de CTR1 e da síndrome de Huppke-Brendel são observações sem controlo, com doentes tratados depois do início dos sintomas, e a ausência de efeito num doente não exclui benefício em tratamento pré-sintomático, que nunca foi testado [19, 20].

7.15. Novidades dos últimos 12 meses

Em setembro e outubro de 2025, a série de 13 doentes de Juliá-Palacios e colaboradores mais do que quadruplicou o número de doentes caracterizados com défice de CTR1, descreveu a variante recorrente p.His120Gln em famílias hispânicas e mostrou disfunção respiratória mitocondrial com resposta mínima ao histidinato de cobre in vitro (estudo observacional retrospetivo e estudo funcional) [8]. Em 2026, Singh e colaboradores descreveram dois irmãos com síndrome de Huppke-Brendel nos Estados Unidos, um deles com encefalopatia epilética farmacorresistente (relato de casos) [14]. Em 12 de janeiro de 2026, a FDA aprovou o histidinato de cobre (Zycubo®) para a doença de Menkes pediátrica, sem indicação para as doenças deste artigo (autorização regulamentar) [41]. As revisões de 2025 e 2026 situam o défice de CTR1 como terceira via das doenças hereditárias do cobre e propõem formulações parentéricas e ionóforos (evidência pré-clínica) [29, 30, 47]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov não encontrou ensaios clínicos destas doenças registados no período [48].

7.16. Fármacos e situações a evitar

A doente adulta com síndrome de Huppke-Brendel foi tratada durante 26 anos com zinco e, a partir de 2017, com penicilamina 600 mg 2 vezes por dia, por um diagnóstico errado de doença de Wilson; não desenvolveu sinais de défice de cobre, mas o tratamento quelante não tem fundamento nesta doença e os autores decidiram reduzi-lo lentamente sob vigilância dos sintomas e do estado do cobre [15]. Os antipsicóticos em dose alta causaram deterioração grave na mesma doente [15]. Nos espasmos infantis, a carbamazepina e a fenitoína devem ser evitadas [1]. O valproato causou hiperamonemia num doente com síndrome de Huppke-Brendel, e a vigabatrina associou-se a alterações da RM em dois doentes com défice de CTR1 [8, 14]. O histidinato de cobre está contraindicado no PNDS em caso de doença de Wilson, de outra sobrecarga de cobre ou de colestase pronunciada, o que torna obrigatória a exclusão da doença de Wilson antes de qualquer tentativa [1].

7.17. Populações especiais e transição

Não há dados sobre gravidez em doentes afetadas, e o rótulo do histidinato de cobre não tem dados de gravidez nem de lactação [6, 41]. Não se conhece reprodução de doentes com síndrome de Huppke-Brendel [6]. Em anestesia e cirurgia (extração de cataratas, gastrostomia, fundoplicatura, implantes cocleares, correção de hérnia, derivação ventriculoperitoneal), os riscos descritos são a aspiração, a falência respiratória e as infeções, e um dispositivo de estimulação do nervo vago foi explantado por infeção [14, 19, 20]. A transição para os cuidados de adulto deve começar por volta dos 10 anos, com planos realistas para a vida adulta [6]. Para viagens, o PNDS recomenda certificado médico de urgência, certificado para transporte dos medicamentos em cabina, reserva para toda a estadia e as receitas [1].

7.18. Divergências entre fontes

As fontes divergem em vários pontos. Sobre a terapêutica de acetilação, o PNDS refere uma baixa dos aminoácidos acetilados, e o GeneReviews e a fonte primária descrevem ausência de normalização e de benefício (secção 7.5) [1, 6, 19]. Sobre a cuprúria na síndrome de Huppke-Brendel, o PNDS descreve-a como normal numa secção e como possivelmente elevada noutra, a série de 2012 encontrou-a normal em 3 crianças e a doente adulta tinha-a elevada (secção 5.3) [1, 15, 17]. Sobre a eficácia do histidinato de cobre, o PNDS admite eficácia em formas parciais, sem dados que o demonstrem, enquanto o GeneReviews o mantém entre as terapias em investigação [1, 6]. Sobre a contagem e os identificadores, o PNDS conta 7 doentes com síndrome de Huppke-Brendel, atribui a primeira descrição a 1972 e usa números MIM errados para as duas doenças (secções 1.2 e 1.4) [1–3, 6]. No défice de CTR1, o PNDS, baseado em duas famílias, descreve cobre e ceruloplasmina baixos, e a série de 2025 mostra-os normais na maioria dos doentes testados [1, 8]. O GeneReviews não inclui a função tiroideia nem a densitometria na vigilância, que o PNDS (densitometria) e os relatos (hipotiroidismo) justificam [1, 6, 14].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

As duas doenças são autossómicas recessivas, e o PNDS indica um risco de recorrência de 1 em 4 em cada gravidez para os casais em que ambos são portadores heterozigóticos de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica [1]. Os pais de uma criança afetada são presumivelmente heterozigóticos, e o teste dos dois progenitores confirma-o e permite um cálculo fiável do risco [6].

8.2. Teste de portadores e de familiares em risco

O teste de portadores nos familiares em risco exige a identificação prévia das variantes na família [6]. Na síndrome de Huppke-Brendel, o GeneReviews recomenda avaliar os irmãos recém-nascidos em risco o mais cedo possível, com exame clínico, oftalmológico e audiológico ainda antes ou enquanto se espera o resultado molecular, e teste das variantes familiares, para permitir a extração precoce das cataratas e o apoio alimentar e do desenvolvimento; o cobre e a ceruloplasmina podem não ser informativos no recém-nascido [6]. No défice de CTR1, o diagnóstico pré-sintomático de um irmão permitiria discutir um tratamento antes do início dos sintomas, que Batzios e colaboradores consideram condição provável de eficácia, sem que esta estratégia tenha sido testada [20]. A consanguinidade estava presente em várias famílias de ambas as doenças, e as variantes fundadoras (SLC33A1 c.1267-1G>A na Tunísia; SLC31A1 p.His120Gln em famílias hispânicas) orientam o teste dirigido [8, 17, 25].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes da família identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; o momento ótimo para determinar o risco genético e discutir estas opções é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos portadores ou em risco de o serem [6]. O GeneReviews reconhece que as perspetivas sobre o uso destes testes diferem entre profissionais e famílias e trata-os como decisão pessoal [6]. Em França, o PNDS enquadra-os num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [1]. Dois abortos espontâneos precederam os dois filhos afetados da família cigana croata, sem estudo das perdas [19].

8.4. Aconselhamento de menores e da família

O GeneReviews orienta o aconselhamento sobre o estado de portador para os jovens adultos portadores ou em risco, e distingue dele a avaliação dos irmãos recém-nascidos, que tem benefício clínico imediato na síndrome de Huppke-Brendel pela extração precoce das cataratas e pelo apoio alimentar e do desenvolvimento [6]. O aconselhamento genético deve ser feito numa consulta dedicada, por profissionais de genética, para construir a árvore genealógica e informar sobre a natureza, a herança e as implicações da doença [1, 6].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

Não há estimativas de prevalência ou de incidência de nenhuma das duas doenças [6, 8]. O Orphanet atribui à síndrome de Huppke-Brendel a classe de prevalência inferior a 1 por 1 000 000, que é um limite superior e não uma medida, e regista 5 casos; o GeneReviews de 2025 contabilizou 11 doentes e Singh e colaboradores 13 antes dos seus 2 [5–7, 14]. No défice de CTR1, a série de 2025 reúne 16 doentes caracterizados, mais 4 citados sem dados fenotípicos [8]. Os alelos potencialmente de perda de função de SLC31A1 são raríssimos na população geral (frequência alélica de 0,0000238) [20]. O PNDS situa o conjunto das doenças do cobre que não são a doença de Wilson abaixo de 1 por 300 000 nascimentos [1].

9.2. Distribuição geográfica e populações fundadoras

Os doentes com síndrome de Huppke-Brendel descritos provêm da Arábia Saudita, da Tunísia, da Turquia, da Nova Zelândia, da Índia, da Croácia, da Dinamarca e dos Estados Unidos; a variante c.1267-1G>A em duas famílias tunisinas consanguíneas sugere efeito fundador nessa população [14, 15, 17, 19, 24–26]. A família croata de 2024 é de etnia cigana (romani) e consanguínea [19]. Os doentes com défice de CTR1 provêm de Chipre, da Turquia e, na série de 2025, de famílias recrutadas em vários países, incluindo uma família egípcia e três famílias hispânicas de Espanha e do México com a variante p.His120Gln num haplótipo comum, com frequência de 11,7% na população americana mista, o que sugere efeito fundador [8, 16, 20]. Na Europa, os doentes da série de 2025 foram recrutados também pelo programa europeu Solve-RD e pelo programa catalão URDCat [8].

Nos Estados Unidos, os dois irmãos com síndrome de Huppke-Brendel foram seguidos na Mayo Clinic, e uma família com défice de CTR1 participou num protocolo da Icahn School of Medicine at Mount Sinai [8, 14]. As fontes consultadas não descrevem doentes de Portugal nem do Brasil, o que não demonstra a sua ausência.

9.3. Populações especiais

A consanguinidade, presente na maioria das famílias com síndrome de Huppke-Brendel e em várias com défice de CTR1, aumenta a probabilidade de homozigotia e a utilidade do mapeamento por homozigotia, que identificou o gene em 2012 [8, 17]. A forma do adulto mostra que doentes com síndrome de Huppke-Brendel podem estar incluídos em coortes de doentes tratados como doença de Wilson, sobretudo os diagnosticados antes do teste genético [15].

9.4. Redes de referência e associações

Na Europa, as doenças hereditárias do metabolismo, incluindo as do cobre, estão cobertas pela Rede Europeia de Referência para as Doenças Hereditárias do Metabolismo (MetabERN), a que pertencem os autores croatas que descreveram três doentes [19, 21]. Em França, os doentes são seguidos nos centros de referência das doenças hereditárias do metabolismo (coordenação em Marselha, com centros constitutivos em Lyon, Lille, Nancy, Paris-Necker, Paris-Pitié-Salpêtrière, Toulouse e Tours) e no centro de referência da doença de Wilson e de outras doenças raras do cobre (Paris, Hospital Fundação Rothschild, e Lyon), da filière G2M, e beneficiam da afeção de longa duração n.º 17 [1]. O GeneReviews não identifica associações específicas da síndrome de Huppke-Brendel [6]. O PNDS remete para a associação francesa «Nos enfants Menkes», para o fórum de doenças raras da Maladies Rares Info Services e, para a epilepsia, para a associação Epilepsie France [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Défice de CTR1: gémeos monozigóticos com tratamento compassivo

Batzios e colaboradores descreveram em 2022 dois gémeos monozigóticos do sexo masculino nascidos em Chipre às 37 semanas, por cesariana repetida, de uma mãe de 31 anos, com pesos de nascimento de 2,78 kg (percentil 25–50) e 2,35 kg (percentil 5–10) e sem consanguinidade parental [20]. Tiveram alta aos 3 dias e pareceram bem nos primeiros 2 meses; às 10 semanas ficaram letárgicos com 24 horas de intervalo entre ambos, com contrações transitórias das pálpebras, às 16 semanas não choravam nem se moviam com as injeções das vacinas, e às 17 semanas foi diagnosticada epilepsia com crises parciais complexas, com postura tónica, pestanejo e desvio cefálico, e instabilidade térmica, iniciando-se fenobarbital, levetiracetam e clonazepam [20]. As hemoculturas e o estudo metabólico alargado foram normais, à exceção do lactato, ligeiramente elevado no soro (1,89 e 2,67 mmol/L) e mais elevado no LCR (6,22 e 6,67 mmol/L) [20].

Aos 8 meses, o exoma identificou nos dois a variante homozigótica NM_001859.4:c.284G>A p.(Arg95His) em SLC31A1, herdada de pais heterozigóticos e ausente das populações de controlo [20]. O cobre sérico (92 e 88 µg/dL) e a ceruloplasmina (236 e 237 mg/L) eram normais, e o cobre no LCR (0,25 e 0,29 µg/dL) estava abaixo do intervalo dos controlos pediátricos [20]. Aos 9,5 meses estavam imóveis e sem resposta em vigília, com hipotonia axial profunda, hipertonia apendicular, reflexos exaltados e cegueira cortical [20]. A figura 1 do artigo mostra a sequenciação, as curvas de crescimento com a marcação do início do tratamento e a RM aos 2 anos com ventriculomegalia e atrofia cortical e cerebelosa extensa (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9759326/figure/f1/) [20].

Com consentimento dos pais e ao abrigo das regras de uso compassivo urgente do Ministério da Saúde de Israel, receberam histidinato de cobre subcutâneo, 125 µg 2 vezes por dia durante 3 meses e depois 200 µg 2 vezes por dia durante 20 meses; o cobre sérico subiu modestamente (picos de 95–110 µg/dL) e o crescimento acelerou [20]. Aos 15 meses tiveram fosfatase alcalina elevada por défice grave de vitamina D, corrigido por via oral [20]. Aos 2 anos havia melhoria ligeira da resposta social, do sorriso intencional, do tónus, do choro, da fixação visual e da alimentação oral, mas as crises persistiam apesar de corticoides, vigabatrina, oxcarbazepina e topiramato; um gémeo precisou de derivação ventriculoperitoneal por hidrocefalia não obstrutiva [20]. O tratamento foi suspenso aos 29 meses a pedido dos pais, sem declínio evidente [20].

O caso ilustra a dissociação entre cobre sérico normal e défice de cobre no LCR, o papel do lactato no LCR como pista e os limites de um tratamento iniciado depois do início dos sintomas; o histidinato de cobre foi usado fora de indicação, num protocolo compassivo, e não constitui tratamento de rotina, que o PNDS considera sem eficácia demonstrada [1, 20].

10.2. Síndrome de Huppke-Brendel: uma adulta tratada como doença de Wilson durante 25 anos

Kirk e colaboradores descreveram em 2022 uma mulher dinamarquesa nascida em 1967 com atraso do desenvolvimento e surdez parcial desde a infância, que frequentou sobretudo o ensino especial [15]. Em 1996, aos 29 anos, foi internada com tremor parkinsónico unilateral, marcha atáxica espástica, apraxia, hipotonia e disartria; a ceruloplasmina era indoseável (inferior a 0,05 g/L), o cobre sérico de 3 µmol/L e a cuprúria de 24 horas de 6,5 µmol, com função hepática, ferro, hemoglobina e ferritina normais, histologia e cobre hepáticos normais (7,9 mg/kg de peso seco), sem anéis de Kayser-Fleischer e com teste do ⁶⁵Cu sem pico secundário; foi diagnosticada doença de Wilson e tratada com zinco [15].

Em 2017, aos 49 anos, teve disfagia grave, perda de peso, de mobilidade e de controlo esfincteriano, com pneumonia de aspiração e internamento em cuidados intensivos; acrescentou-se penicilamina 600 mg 2 vezes por dia, e a redução dos antipsicóticos e a suspensão dos antiepiléticos acompanharam-se de melhoria em 2 meses [15]. Em 2021, a revisão do diagnóstico mostrou cobre sérico de 1,5 µmol/L, ceruloplasmina de 0,03 g/L, cobre trocável normal e REC de 54%, sem variantes em ATP7B nem em CP; o exoma identificou NM_004733.4:c.817_819del p.(Thr273del) e c.1331T>C p.(Ile444Thr) em SLC33A1, ambas de significado incerto e sem fase conhecida [10, 15]. A RM de 2017 revista não tinha alterações wilsonianas e mostrava atrofia global incluindo o cerebelo (figura 1, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9475109/figure/F1/) [15]. O diagnóstico revisto foi síndrome de Huppke-Brendel ligeira, e a equipa decidiu reduzir lentamente a quelação sob vigilância [15].

O caso mostra que a doença pode sobreviver até à idade adulta, sem cataratas, e imitar a doença de Wilson pelos critérios bioquímicos e de pontuação disponíveis; a penicilamina e o zinco usados neste caso decorreram do diagnóstico errado e não são tratamento da síndrome de Huppke-Brendel [15].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na síndrome de Huppke-Brendel, todas as crianças descritas até 2025 morreram entre os 10 meses e os 6 anos, por pneumonia, insuficiência renal ou falência multiorgânica; nenhuma se sentou, andou ou falou, e a única exceção conhecida é a doente adulta, com 53 anos à data do relato [6, 15]. Os irmãos de 2026 tinham menos de 6 anos no último seguimento, ao fim de cerca de 3 anos [14]. No défice de CTR1, 8 dos 16 doentes caracterizados morreram na infância, com idade média à morte de 2,4 anos, sobretudo por falência respiratória ou descompensação epilética; o doente com a forma congénita morreu com 1 mês, e os gémeos estavam vivos aos 2 anos, com atraso grave [8, 16, 20]. Estes dados provêm de doentes sob cuidados de suporte, de séries pequenas e com viés de publicação para os casos mais graves.

11.2. Vigilância

O PNDS apresenta o calendário de seguimento como indicativo, a adaptar caso a caso, e aplica-o aos doentes cujo tratamento foi inicialmente ajustado às necessidades [1].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Huppke-Brendel e o défice de CTR1 são duas doenças autossómicas recessivas muito raras da classe das doenças do metabolismo do cobre, com cerca de 15 e 16 doentes caracterizados, que se manifestam no primeiro ano de vida por neurodegenerescência grave e morte na infância em grande parte dos doentes. Na síndrome de Huppke-Brendel, a perda de função do transportador de acetil-CoA AT-1 compromete a acetilação na via secretora e produz cataratas congénitas bilaterais, surdez neurossensorial, hipotonia, atraso grave, hipomielinização e hipoplasia cerebelosa, com cobre e ceruloplasmina séricos muito baixos que refletem a secreção reduzida de ceruloplasmina e não um défice corporal de cobre. Existe uma forma do adulto que imita a doença de Wilson, e a doença deve ser considerada perante uma suspeita de doença de Wilson neurológica sem variantes em ATP7B.

No défice de CTR1, a perda de função do principal importador de cobre afeta sobretudo o cérebro e produz uma encefalopatia de desenvolvimento e epilética de início precoce, com regressão, atrofia cerebral rápida, lactato elevado no LCR e cobre no LCR baixo, com cobre e ceruloplasmina séricos normais na maioria dos doentes; um perfil do cobre normal não exclui a doença, que se diagnostica por exoma ou genoma. A forma congénita com hipoplasia pulmonar e hemorragias cerebrais mostra o extremo grave do espetro, e a variante p.His120Gln parece ter origem fundadora em famílias hispânicas.

Nenhuma das duas doenças tem tratamento modificador demonstrado. O histidinato de cobre, aprovado nos Estados Unidos desde janeiro de 2026 apenas para a doença de Menkes, foi usado em uso compassivo com melhoria ligeira e transitória em poucos doentes, e a terapêutica de acetilação não teve benefício. O tratamento assenta na extração precoce das cataratas, na reabilitação auditiva, no suporte nutricional com gastrostomia, no controlo de uma epilepsia frequentemente farmacorresistente, na prevenção das complicações respiratórias e ortopédicas, na vigilância óssea e endócrina, no apoio educativo e médico-social e no planeamento dos cuidados paliativos, coordenados por um centro de referência. O aconselhamento genético segue a herança recessiva, com teste em cascata, avaliação precoce dos irmãos recém-nascidos e diagnóstico pré-natal ou pré-implantação quando as variantes familiares são conhecidas.

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