Síndrome de Hipotonia, Ataxia e Atraso do Desenvolvimento (HADDS, EBF3)

Perturbação do neurodesenvolvimento associada a EBF3 (EBF3-NDD): variantes heterozigóticas de EBF3, deleções pequenas de 10q26.3 que incluem o gene e variantes reguladoras do seu enhancer cerebral.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1 Panorama histórico

O gene EBF3 foi estudado primeiro em neuro-oncologia. Em 2002, Zardo e colaboradores verificaram que a região 10q26.3 é deletada com frequência nos tumores cerebrais de grau IV e que um fragmento situado na extremidade 5' de EBF3, então designado COE3, estava metilado de forma aberrante e deletado nesses tumores; o gene era expresso no cérebro adulto normal, estava silenciado em quatro linhas de glioma e podia ser reativado pelo agente desmetilante 5-aza-2'-desoxicitidina [5]. A hipótese de um papel no neurodesenvolvimento surgiu depois, a partir de doentes com deleções terminais 10q que incluíam o gene [17].

A síndrome foi definida no início de 2017 por três grupos independentes, num mesmo número do American Journal of Human Genetics. Harms e colaboradores reuniram, através da plataforma GeneMatcher, 10 indivíduos de 9 famílias, com idades entre 2 e 25 anos, com DI, atraso da fala, ataxia e dismorfia facial; as variantes eram de novo em 8, e dois irmãos tinham herdado a variante c.625C>T p.(Arg209Trp) de uma mãe saudável com mosaicismo [1, 12]. Chao e colaboradores descreveram, no âmbito da rede norte-americana de doenças sem diagnóstico (Undiagnosed Diseases Network), três crianças com variantes de novo no resíduo Arg163 e demonstraram em Drosophila que estas variantes não resgatam a perda do homólogo knot/collier [1, 24]. Sleven e colaboradores identificaram mutações de novo em 8 crianças de 7 famílias através dos projetos de sequenciação em larga escala Deciphering Developmental Disorders (Reino Unido) e CAUSES (Canadá) [25]. Seguiram-se, no mesmo ano, as séries de Tanaka e colaboradores (7 indivíduos) e o relato de Blackburn e colaboradores, que acrescentou o útero bicórneo ao fenótipo [26, 27].

Também em 2017, Lopes e colaboradores, num centro português, descreveram uma rapariga com uma deleção de novo de 600 kb em 10q26.3 que incluía EBF3, MGMT e GLRX, e propuseram que a haploinsuficiência de EBF3 explica a parte comum do fenótipo das variantes pontuais e das deleções terminais 10q [28]. O capítulo GeneReviews, publicado em maio de 2021, reunia 42 indivíduos sintomáticos de 39 famílias [2]. Em 2022, Deisseroth e colaboradores analisaram 41 doentes recrutados nos Estados Unidos e em Itália e 47 doentes publicados, 5 dos quais pertenciam às duas séries, num total de 83 indivíduos, e associaram as variantes missense que perturbam o domínio de dedo de zinco a maior gravidade [16]. Os trabalhos posteriores alargaram o fenótipo urológico, neurorradiológico e pré-natal [11, 15, 17, 18, 29].

1.2 Nomenclatura e classificação

A designação OMIM é hypotonia, ataxia, and delayed development syndrome (HADDS, #617330), com mapeamento em 10q26.3, chave 3 e herança autossómica dominante [1]. O GeneReviews usa EBF3 neurodevelopmental disorder (EBF3-NDD) e mantém HADDS como sinónimo [2]. A Orphanet classifica a entidade como síndrome malformativa (ORPHA:658843), com o nome Developmental delay-ataxia-hypotonia-facial dysmorphism syndrome, nas classificações de anomalias raras do desenvolvimento embrionário, de doenças genéticas raras e de doenças neurológicas raras, com mapeamento exato validado para OMIM 617330 e código CID-10 Q87.0 atribuído pela Orphanet [3]. A deleção distal 10q (ORPHA:96148; OMIM 609625) é uma entidade diferente, embora possa incluir EBF3 [9, 10].

Ciaccio e colaboradores, perante uma malformação cerebelosa constante e sinais cerebelosos em todos os doentes de uma série italiana, propuseram que a síndrome seja classificada e tratada como uma ataxia congénita não progressiva [17]. O protocolo nacional francês de diagnóstico e cuidados para as ataxias congénitas não progressivas (PNDS, publicado pela Haute Autorité de Santé em junho de 2026) não inclui EBF3 na lista não exaustiva de genes da sua Tabela 1, mas as suas recomendações de diagnóstico, reabilitação e seguimento aplicam-se ao componente atáxico da HADDS [13]. Não existe PNDS específico para a HADDS.

1.3 Definição das entidades do artigo

A HADDS define-se pela associação de atraso do desenvolvimento ou DI com hipotonia de início precoce, atraso da fala, ataxia e uma variante patogénica heterozigótica em EBF3; não há critérios clínicos de consenso publicados e o diagnóstico é molecular [2]. As deleções de 10q26.3 que removem o gene inteiro, de menos de 1 Mb, produzem um quadro sobreponível, com um espetro que, em algumas séries, é mais ligeiro do que o das variantes pontuais [17, 28, 30]. As deleções 10q26 maiores, que incluem muitos outros genes, constituem a síndrome de deleção 10q26 [9]. As variantes de novo do enhancer hs737, descritas em rapazes com autismo, cognição preservada e hipotonia ou atraso motor, figuram no OMIM como associação pendente de confirmação [5, 8].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene EBF3 e a família COE

EBF3 situa-se em 10q26.3 e ocupa cerca de 129 kb do genoma (GRCh38 chr10:129 835 233–129 964 274) [5, 6]. Codifica o fator de células B precoces 3, um dos quatro membros da família EBF, também designada COE (Collier/Olf/EBF), de fatores de transcrição muito conservados ao longo da evolução e envolvidos na diferenciação e maturação neuronal [2, 24]. Os estudos em Xenopus mostraram que o ortólogo Xebf3 regula a diferenciação neuronal durante a neurogénese primária, e os homólogos de invertebrados são essenciais para a sobrevivência e para a migração e o desenvolvimento neuronal [2, 24]. Os fatores da família EBF participam também na diferenciação dos linfócitos B e no desenvolvimento esquelético, e EBF3 é expresso sobretudo no sistema nervoso em desenvolvimento [29]. Em células humanas, a proteína localiza-se exclusivamente no núcleo e associa-se fortemente à cromatina [5].

A proteína tem, do terminal amino para o carboxilo, um domínio de ligação ao DNA (DBD) que contém um motivo de dedo de zinco não canónico (zinc knuckle), um domínio TIG/IPT (semelhante a imunoglobulina), uma região hélice-alça-hélice e uma região C-terminal de transativação [29, 31, 32]. O DBD (aminoácidos 26–240) é 94,9% idêntico ao de EBF1, cuja estrutura ligada ao DNA serve de modelo para prever o efeito das substituições [30]. O dedo de zinco estabiliza a interação entre EBF3 e a sequência-alvo [1].

EBF3 é um alvo transcricional de ARX (aristaless-related homeobox), que o reprime. As variantes de ganho de função de ARX, que reduziriam a expressão de EBF3, causam perturbações do neurodesenvolvimento sobreponíveis, o que sugere uma cascata transcricional comum [5, 24]. As doenças ligadas a ARX incluem encefalopatias epiléticas, a síndrome de Partington e a síndrome de Proud [31]. Fora do sistema nervoso, EBF3 é expresso no diafragma, na medula óssea e no músculo esquelético do embrião de ratinho, e os dados de expressão murina detetam transcritos de Ebf3 na bexiga e na região uretral embrionárias, o que é coerente com o envolvimento do trato urinário inferior [29, 31]. Uma variante truncante de EBF3 foi identificada numa família com espirais cilíndricas na biópsia muscular, achado que os autores relacionaram com a regulação do cálcio no músculo [33].

2.2 Mecanismo da doença

A haploinsuficiência é o mecanismo principal. O ClinGen atribui a EBF3 pontuação de haploinsuficiência 3 (evidência suficiente de patogenicidade por dosagem) e de triplossensibilidade 0 (sem evidência), com última avaliação em 6 de dezembro de 2023, e classifica a relação gene-doença como definitiva [6]. As deleções que removem o gene inteiro reproduzem o quadro, e as variantes truncantes precoces, como c.280_283del p.(Glu94LysfsTer37), sofrem degradação do mRNA mediada por codões de terminação prematuros [5, 28].

Os estudos funcionais das variantes missense mostram vários níveis de perda de função. Em células HEK293, as proteínas mutantes de Harms e colaboradores deslocalizaram-se parcialmente para o citoplasma, associaram-se menos à cromatina e ativaram de forma reduzida ou nula o repórter do promotor de CDKN1A; na sequenciação de RNA e na imunoprecipitação de cromatina em células de neuroblastoma, p.(Pro177Leu) reduziu a ligação genómica ao DNA e a transcrição de genes de vias neuronais e de sinalização [5, 12]. Algumas variantes, como p.(Asn66Asp) e p.(Tyr141Cys), reduziram a atividade da proteína normal quando coexpressas, o que sugere efeito dominante negativo, enquanto p.(Arg209Trp) e p.(Pro177Leu) não tiveram esse efeito [5]. Sleven e colaboradores observaram que as proteínas mutantes formam heterodímeros com a proteína normal, mas concluíram que o mecanismo mais provável é a perda de função, com menor ativação transcricional numa fase precoce do desenvolvimento [1, 25]. Chao e colaboradores verificaram que p.(Arg163Gln) anula a função e que p.(Arg163Leu) é hipomórfica; nenhuma das duas resgatou a letalidade embrionária nem os defeitos do sistema nervoso das moscas sem o homólogo de EBF3 [1, 24].

Deisseroth e colaboradores compararam variantes do DBD fora do dedo de zinco com variantes do dedo de zinco (resíduos His157 a Cys170). Na mosca, o único homólogo COE, knot (62% de identidade e 70% de semelhança com EBF3), é essencial, e a sua perda é letal no embrião; a expressão de cDNA humano no padrão endógeno de knot (sistema UAS-GAL4 com kn-T2A-GAL4, sobre um alelo de deleção do locus) permite medir a capacidade de cada variante para restaurar a viabilidade. Com mais de 300 moscas adultas contadas por variante, o EBF3 normal resgatou a letalidade com uma eficiência de 58%, a variante recorrente p.(Arg209Trp), no DBD, com 35%, e as variantes do dedo de zinco p.(Arg163Gln), p.(Arg163Leu), p.(Gly171Asp) e a deleção completa do dedo de zinco (p.His157_Cys170del) não deram nenhum adulto nem pupa [16]. Em células HEK293 com um repórter de luciferase sob seis locais de ligação COE, o EBF3 normal e p.(Arg209Trp) induziram cerca de 5 vezes a expressão, enquanto as quatro alterações do dedo de zinco induziram pouco [16]. A numeração destas variantes segue NM_001005463.3 (GRCh37), idêntica à do MANE na região do DBD [7, 16]. Este gradiente funcional é a base da correlação genótipo-fenótipo descrita na secção 2.5.

2.3 Espetro de variantes e normalização

A maioria das variantes patogénicas concentra-se no DBD N-terminal, muitas a menos de cinco aminoácidos do dedo de zinco; mais de 40% dos indivíduos da coorte e da meta-análise de Deisseroth e colaboradores tinham variantes nessa região, o que pode refletir, em parte, um viés de seleção para fenótipos mais típicos ou mais testados [16]. Na mesma análise, 9 indivíduos não aparentados (10% dos que tinham variantes patogénicas) tinham variantes no resíduo Arg163 (p.Arg163Gln em 4, p.Arg163Pro em 2, p.Arg163Trp em 2 e p.Arg163Leu em 1), 9 no resíduo Arg209 (incluindo p.Arg209Trp em 5), 5 no Arg206, 4 no His157 e 3 no Cys161; os resíduos His157 e Cys161, no dedo de zinco, somavam 8% das variantes, e Arg206 e Arg209, no DBD distal ao dedo de zinco, 17% [1, 16]. Os autores atribuem a recorrência à localização em dinucleótidos CpG e admitem, como alternativas, a seleção espermatogonial, a hipótese de replicação propensa a erros e o viés de seleção fenotípica [16]. Na coorte de 41 doentes, 32 tinham variantes codificantes, 7 variantes não codificantes e 2 deleções 10q26 que interrompiam o gene; nos 47 doentes publicados revistos, 37 tinham variantes codificantes, 5 não codificantes e 5 deleções [16]. As variantes intrónicas situavam-se a menos de 6 nucleótidos da junção exão-intrão, a maioria a menos de 2 [16]. As variantes tinham sobretudo pontuações CADD acima de 20 e GERP acima de 4, e o PROVEAN classificou como deletérias todas as missense, sem distinguir gravidade; essa distinção só surgiu com as escalas clínicas descritas na secção 2.5 [16]. As variantes no domínio C-terminal são raras; uma variante nonsense de novo nesse domínio foi descrita em 2025 num indivíduo com DI e perturbação do comportamento [32].

O transcrito MANE Select é NM_001375380.1 (NP_001362309.1). O OMIM e o GeneReviews usam NM_001005463.2/.3 (NP_001005463.1), uma isoforma que não é MANE [2, 5, 7]. No VariantValidator, as duas isoformas têm a mesma numeração c. e p. para as variantes dos exões iniciais, incluindo todas as da Tabela 5 do GeneReviews; a jusante de cerca de c.800, a isoforma MANE tem mais 27 nucleótidos (9 codões), pelo que a numeração diverge [7]. A tabela seguinte reúne as variantes citadas neste artigo, normalizadas no VariantValidator em 6 de novembro de 2026.

Batie e colaboradores escreveram c.512G>A como p.G171N; a substituição c.512G>A produz p.(Gly171Asp), e uma única troca de nucleótido não pode converter glicina em asparagina [7, 18]. A mesma série escreveu c.288_291delGAAA, que o VariantValidator normaliza para c.289_291+1del por alinhamento à direita, com atingimento do local dador do intrão [7, 18]. Um relato chinês descreveu a variante p.(Arg209Trp) como c.625G>A; essa notação está errada, porque é c.625C>T que produz p.(Arg209Trp) [7, 36]. O GeneReviews identifica o terceiro gene da deleção de Lopes e colaboradores como GLRX11, mas o artigo original indica GLRX [2, 28].

2.4 Variantes não codificantes, dosagem aumentada e deleções

Padhi e colaboradores analisaram o genoma de 2671 famílias com autismo (516 na coorte de descoberta e 2155 na de replicação) e encontraram um excesso de variantes de novo num único enhancer, hs737, com significância nominal na descoberta (p = 0,0172), na replicação (p = 2,5 × 10^-3) e no conjunto (p = 1,1 × 10^-4) [8]. O enhancer é específico do cérebro e tem como alvo EBF3 no cérebro fetal; as variantes reduziram a sua atividade numa linha neuronal, e todos os portadores eram rapazes com cognição preservada e hipotonia ou atraso motor [8]. No mesmo estudo, EBF3 atingiu significância genómica para variantes de novo codificantes nas perturbações do neurodesenvolvimento (missense p = 8,12 × 10^-35; perda de função p = 2,26 × 10^-13), e os promotores ligados por EBF3 em células neuronais estavam enriquecidos em genes dessas perturbações (p = 7,43 × 10^-6; razão de probabilidades 1,87) [8]. O OMIM regista esta associação como pendente de confirmação [5].

Um caso de mosaicismo de duplicação/triplicação de uma região que inclui EBF3, com fenótipo compatível e ligeiro, sugere que também o aumento de dosagem pode perturbar o neurodesenvolvimento; o ClinGen considera não haver evidência de triplossensibilidade e cita precisamente esse relato [4, 6]. As deleções pequenas de 10q26.3 (570 kb, 600 kb e 2,9 Mb nos casos citados pelo GeneReviews) e uma translocação equilibrada t(10;22) com ponto de quebra em EBF3 produzem o fenótipo, e o GeneReviews exclui-as do cálculo da proporção detetável por sequenciação [2]. Na base DGV existem deleções em controlos que afetam os seis primeiros exões de NM_001005463, o que obriga a interpretar com cautela deleções parciais do gene [28].

2.5 Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

O GeneReviews de 2021 não identificava correlações genótipo-fenótipo [2]. A análise posterior de Deisseroth e colaboradores construiu duas escalas quantitativas [16]. A EBF3-DBS (Developmental and Behavioral Scale) atribui uma pontuação de 0 a 10 pela presença dos traços mais frequentes da coorte, ponderados pela prevalência (peso 0,75 para 75–99% e 1 para 100%), e exige observação de pelo menos metade desses traços; em validação cruzada em duas metades, a pontuação foi significativamente mais alta nos doentes da coorte e da literatura do que em 9 doentes com perturbação do neurodesenvolvimento sem alteração de EBF3 [16]. A EBF3-DDSS (Developmental Delay Severity Scale) multiplica o atraso médio, em meses, de cinco marcos motores (cabeça levantada em decúbito ventral, sentar, pôr-se de pé, marcha lateral apoiada e marcha), corrigido para a prematuridade, por 1,3 elevado ao saldo de traços de prevalência intermédia (50–75%) presentes e ausentes [16]. Aplicada a 83 indivíduos, a DDSS foi significativamente mais alta nas variantes codificantes situadas no dedo de zinco ou nos 5 aminoácidos que o ladeiam (resíduos 152 a 175) do que nas restantes variantes codificantes; não houve diferença significativa em relação às variantes não codificantes e às deleções, grupos pequenos [16]. Na coorte, as variantes do dedo de zinco tinham DBS de 7 ou mais e sobretudo DDSS de 25 ou mais, enquanto fora dele a DBS variou de 4 a 9 e a DDSS ficou abaixo de 25 [16]. Os ensaios na mosca e de luciferase acompanham este gradiente, com perda completa de função nas variantes do dedo de zinco e função parcial em p.(Arg209Trp) [16]. As escalas foram desenvolvidas e testadas em doentes recrutados por autorreferenciação das famílias, GeneMatcher e colegas, com dados referidos pelos cuidadores, sem validação prospetiva externa; uma correção publicada em maio de 2022 retirou da conclusão do resumo a frase que atribuía à análise valor preditivo clínico, pelo que a correlação descreve grupos e não permite, isoladamente, prever a evolução de uma criança [16]. Nas séries mais pequenas, os resultados não são uniformes: na série italiana de Ciaccio e colaboradores, a variante p.(Gly171Asp) associou-se ao fenótipo mais grave e os dois doentes com deleção tinham cognição normal ou próxima do normal, enquanto Nishi e colaboradores não encontraram diferenças de quociente global entre variantes e deleções e observaram maior compromisso neurológico nas deleções [17]. Na série chinesa de Zhu e colaboradores, a ataxia e as alterações do tónus faltaram sobretudo nos doentes com CNV, cujo fenótipo foi mais ligeiro e heterogéneo [30]. As variantes do domínio TIG/IPT e do domínio C-terminal descritas até agora associaram-se a fenótipos predominantemente ligeiros ou comportamentais [29, 32].

A penetrância das variantes de perda de função parece elevada nos heterozigóticos constitucionais, mas a expressividade é muito variável: há progenitores com a mesma variante e fenótipo ligeiro, como o pai de uma criança chinesa que andou aos 2 anos, falou aos 3 e na idade adulta comunica sem dificuldade, e mães com mosaicismo clinicamente não afetadas [1, 29]. Na coorte de Deisseroth e colaboradores, a variante surgiu de novo em 66% dos doentes; 5 doentes de 4 famílias (12%) herdaram-na de um progenitor afetado (4 mães e 1 pai, segundo o OMIM) e 2 doentes (5%) de um progenitor com mosaicismo e sem doença clínica [1, 16].

2.6 Doenças alélicas e modelos

Não se conhecem outros fenótipos germinativos alélicos [2]. EBF3 é também estudado como supressor tumoral, por silenciamento epigenético ou deleção somática em gliomas, o que não tem implicações conhecidas para os portadores constitucionais [5]. Os modelos animais publicados nos últimos 12 meses são pré-clínicos. O ratinho com deleção da região ortóloga do enhancer (Rr169617) mostrou desvio da proporção mendeliana (P = 0,02), redução da expressão de Ebf3 de 10% nos heterozigóticos e de 20% nos homozigóticos, desregulação de genes de histonas e do desenvolvimento cerebral e diferenças de mobilidade dependentes do sexo [37]. O peixe-zebra com perda de função de ebf3a tem cérebro mais pequeno (sobretudo hipotálamo, cerebelo e rombencéfalo), atividade cerebelosa aumentada, alterações do comportamento e menos neurónios sensoriais olfativos, neuromastos da linha lateral e sinal de parvalbumina nas células de Purkinje; os autores propõem estes fenótipos para rastreio de fármacos [38]. Em Caenorhabditis elegans, a perda de UNC-3, ortólogo de EBF3, altera de forma não autónoma a transcrição e a conectividade dos motoneurónios GABAérgicos através de CEBP-1 [39].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Fontes e limites dos dados

Os dados de frequência provêm de séries de doentes identificados por sequenciação do exoma em centros de genética, de revisões da literatura e de uma coorte norte-americana de 41 doentes, com sobreposição parcial entre elas. Nenhuma é uma coorte populacional, e a descrição é sobretudo de doença sob cuidados habituais de reabilitação, sem tratamento modificador. A coorte de Deisseroth e colaboradores incluiu 41 doentes de ambos os sexos com idade média de 8,5 anos na inclusão (16 meses a 52 anos), com diagnóstico molecular e avaliação clínica especializada, excluídos os que tinham outra alteração genética patogénica ou lesão cerebral adquirida; os dados vieram do relato dos cuidadores, da avaliação clínica e do processo clínico, e o recrutamento por autorreferenciação favorece famílias mais mobilizadas [16]. Os denominadores variam de traço para traço, porque nem todos os traços foram registados em todos os doentes [16]. A tabela resume as frequências descritas em cinco fontes principais.

3.2 Desenvolvimento motor e sistema nervoso

O atraso do desenvolvimento é notado no início da infância em todos os doentes [2]. Na série italiana, os doentes com variantes pontuais adquiriram o controlo cefálico depois dos 5 meses, o controlo do tronco por volta de 1 ano e a marcha autónoma por volta dos 4 anos [17]. Numa série japonesa de 8 doentes, as competências motoras foram significativamente inferiores às competências cognitivas e adaptativas (p = 0,0016) [14]. A hipotonia é generalizada e precoce e pode persistir; a ataxia da marcha e do tronco, com quedas frequentes, torna-se evidente quando a criança começa a andar, e as quedas motivam a recomendação de supervisão da atividade [2].

A série de Ciaccio e colaboradores, com exame neurológico sistemático e escala SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia), encontrou sinais cerebelosos em todos os 6 doentes, com SARA de 9 a 20 em 40 pontos nos 5 avaliados, tremor ou dismetria em 5, dispraxia orobucal ou disartria em 5 e marcha atáxica em todos, por vezes visível apenas na marcha em tandem ou nas mudanças de direção [17]. Numa série finlandesa, a pontuação SARA máxima foi 15, e a ataxia tendeu a atenuar-se com a idade, enquanto as dificuldades cognitivas podiam aumentar [4, 17]. Na coorte de 41, a hipotonia foi universal, o atraso motor atingiu 98%, a ataxia 78%, a ataxia da marcha 73%, a incoordenação e a hipomimia 63% cada, e 34% não tinham marcha autónoma na avaliação; a hipertonia, presente em 39% (nos membros inferiores em 27%), mostra que o quadro motor não se limita à hipotonia [16]. Na evolução natural das ataxias congénitas não progressivas, a ataxia e a hipotonia melhoram com a idade, a marcha estabiliza e as quedas desaparecem, mas a instabilidade na marcha em tandem, no apoio unipodal e no meio-giro pode persistir na idade adulta [13].

As crises epiléticas são menos frequentes do que noutras perturbações do neurodesenvolvimento. O GeneReviews refere que a maioria dos doentes não teve crises, com três casos de crises febris [2]. Na coorte de 41, 34% tinham EEG anómalo, 20% crises febris e 15% crises não provocadas [16]. Na série italiana, o EEG foi normal nas variantes pontuais e mostrou pontas no sono, sem crises, numa criança com deleção [17]. Um caso de Hong Kong foi referenciado por uma crise convulsiva súbita aos 15 anos, já em hemodiálise [40].

3.3 Neuroimagem

A RM cerebral foi descrita como normal na maioria dos primeiros doentes, com hipoplasia do vérmis em cinco, atrofia ou hipoplasia cerebelosa em um, lobos cerebelosos inferiores posteriores pequenos em um e folhas cerebelosas em disposição radial em um [2]. Na coorte de 41, o cerebelo foi a estrutura mais afetada (29%), sobretudo por hipoplasia do vérmis (27%); ventrículos proeminentes (7%), alterações do corpo caloso, mielinização tardia, hidrocefalia e romboencefalossinapse parcial foram menos frequentes [16]. Quando as imagens foram revistas por neurorradiologistas pediátricos, todas as 6 crianças da série italiana tinham malformação cerebelosa com hipoplasia do vérmis e anomalia da foliação (limites das folhas ondulados e esbatidos e eixos de substância branca achatados); nos doentes com variantes pontuais, a disposição radial das folhas em cortes sagitais lembrava um dente-de-leão, padrão menos evidente nos doentes com deleção [17]. Os autores propõem este «sinal do dente-de-leão» como pista diagnóstica, dependente de leitura especializada [17]. Outros achados descritos incluem mielinização tardia, displasia subtil do córtex cerebeloso e, em dois doentes com QI normal, alterações assimétricas do fascículo longitudinal na imagem por tensor de difusão [1, 34].

3.4 Cognição, linguagem e comportamento

A DI varia de ligeira a grave, e há doentes com QI na faixa normal ou normal-baixa [2, 34]. Na série britânica de Sleven e colaboradores, 4 das 8 crianças frequentavam o ensino regular e 4 o ensino especial [1]. Na série chinesa, duas crianças reabilitadas precocemente tinham QI de 77 aos 5 anos e de 61 aos 6 anos [30]. A linguagem expressiva é a mais afetada, com compreensão relativamente preservada, disartria e defeitos de articulação [2, 17]. Na coorte de 41, mais de 97% tinham atraso da fala e mais de 85% atraso da linguagem expressiva, enquanto 35% cumpriam ordens verbais de um e dois passos na idade esperada; o choro fraco ou ausente no lactente foi referido em 90%, a ausência de linguagem verbal em 37%, a disartria em 27% e a apraxia da fala em 24% [16]. Os autores relacionam a dissociação entre expressão e compreensão com a incoordenação motora de origem cerebelosa [16].

O comportamento é uma parte importante da carga da doença. Estão descritos défice de atenção e traços de perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), estereotipias (movimentos rotativos, morder a roupa, retropulsão da cabeça), comportamento social perseverativo, traços autistas e agressividade [2, 28]. Na coorte de 41, 68% tinham traços autistas, 27% diagnóstico formal de perturbação do espetro do autismo (PEA), 17% PHDA e 17% labilidade emocional; os traços autistas mais comuns foram estereotipias (63%), aversão ao ruído (53%), contacto ocular pobre (44%) e aversão a multidões (17%) [16]. O processamento sensorial alterado é um traço cardinal: além da menor resposta à dor, 54% tinham comportamentos repetitivos de coçar, sobretudo na região lombar (37%), 41% hipersensibilidade auditiva e 20% atração por luzes intensas [16]. O comportamento autoagressivo e heteroagressivo foi descrito sobretudo em doentes com deleção [17]. Uma variante C-terminal associou-se a perturbação de oposição, hiperatividade, irritabilidade, heteroagressividade, alucinações visuais e insónia [32].

A menor resposta à dor, crónica em 95% da coorte de 41, tem implicações práticas: fraturas, infeções e abdómen agudo podem manifestar-se com poucas queixas [2, 16].

3.5 Trato urinário

As manifestações urológicas são frequentes e são a principal causa de morbilidade orgânica grave. Numa revisão de 30 doentes com variantes patogénicas, 10 (33%) tinham defeitos estruturais ou funcionais do trato urinário, proporção que subia para 40% com as infeções urinárias recorrentes; os autores consideraram-na subestimada, porque nem todos os doentes tinham sido investigados [31]. Na coorte de 41 de Deisseroth e colaboradores, 51% tinham problemas miccionais (retenção, hesitação ou incontinência), 46% infeções urinárias e 44% infeções recorrentes, com prevalência mais de duas vezes superior nas raparigas; 34% tinham anomalias anatómicas do rim ou da bexiga, 15% RVU, 12% anomalias dos genitais externos e 10% criptorquidia [16].

Batie e colaboradores, urologistas pediátricos de Dallas, reuniram 52 doentes (33 raparigas e 19 rapazes) [18]. A revisão de nove publicações de 2017 a 2023 encontrou 46 doentes (28 raparigas e 18 rapazes), 31 dos quais (67%) com manifestação urológica; a mediana de idade na publicação foi de 4,9 anos (1,9 a 18 anos; 36 com idade conhecida) [18]. Nove doentes (20%; 8 raparigas e 1 rapaz) tinham bexiga neurogénica, sem definição nem critérios nas publicações, 9 raparigas (20%) tinham RVU, 11 doentes (25%; 9 raparigas e 2 rapazes) infeções urinárias, 6 rapazes (33%) criptorquidia e 4 (22%) micropénis, sem medição objetiva [18]. No conjunto dos 52, a proporção com alguma anomalia urológica foi semelhante nas raparigas (61%) e nos rapazes (58%), mas a bexiga neurogénica e o RVU concentraram-se nas raparigas [18]. Como só entraram doentes com dados urológicos publicados, estes números não estimam a prevalência, que os autores consideram subdiagnosticada [18].

A coorte própria tinha 6 crianças (5 raparigas e 1 rapaz) referenciadas à urologia, com idade na última consulta de 4,9 a 20,3 anos e seguimento de 2,2 a 17 anos [18]. Cinco foram referenciadas por infeção urinária, recorrente em 4, e uma por incontinência e esforço miccional; o exame genital foi normal em todas [18]. Quatro (67%) tinham disfunção miccional grave com aspeto de bexiga neurogénica e RVU de alto grau (grau 4 ou 5, bilateral em 2), todas apresentadas no primeiro ano de vida por infeção urinária neonatal; as que não tinham disfunção grave apresentaram-se aos 6 e aos 17 anos com infeção ou disfunção miccional [18]. A urodinâmica com vídeo, feita em 3, e a fluxometria não invasiva mostraram dissinergia do esfíncter externo, com atividade eletromiográfica durante a micção, e micção em staccato nas formas menos graves; a creatinina e a taxa de filtração glomerular foram normais para a idade e mantiveram-se estáveis [18]. Os autores preferem a designação «disfunção miccional grave com incapacidade de esvaziamento» à de bexiga neurogénica, porque o efeito de EBF3 sobre o detrusor e o esfíncter não é conhecido [18]. Na série japonesa de Nishi e colaboradores, a bexiga neurogénica foi diagnosticada com mediana de 6,5 meses e exigiu cistostomia em todos menos um doente [14].

O mecanismo proposto é a dissinergia detrusor-esfíncter, por falta de relaxamento do esfíncter uretral externo, com RVU secundário, infeção e risco de deterioração renal; os autores apoiam-se no papel dos fatores EBF no desenvolvimento muscular e sugerem que a localização da variante modula a gravidade da dissinergia, com apresentação mais precoce nas formas graves [18]. Na série de Batie, a complacência vesical manteve-se aceitável e nenhum doente precisou de aumento vesical, eventualmente porque as formas graves foram derivadas cedo [18]. Em contraste, noutros doentes a complacência deteriora-se apesar do cateterismo e da medicação anticolinérgica, o que sugere um efeito direto sobre o detrusor [11]. A tabela de Harkness e colaboradores mostra a diversidade: bexiga neurogénica, RVU uni ou bilateral, bexiga atónica com estenose uretral e hidronefrose, esvaziamento incompleto, displasia renal e infeções recorrentes, quase sempre com variantes no DBD [31]. Estão descritas litíase renal múltipla aos 6 meses, doença renal terminal aos 13 anos e morte aos 17 anos por lesão renal aguda sobre doença renal crónica [15, 31, 40].

3.6 Sistema genital, digestivo, musculoesquelético e crescimento

Nos rapazes estão descritos criptorquidia, micropénis e falência testicular; nas raparigas, útero bicórneo e redução do volume dos grandes lábios [1, 27]. A obstipação é frequente (88% na coorte de 41) e pode ser grave; na mesma coorte, 80% tinham dificuldades alimentares e 59% refluxo gastroesofágico, e estão descritos disfagia e vómitos cíclicos com má progressão ponderal [2, 16]. Na série urológica de Batie, 5 de 6 crianças tinham disfunção intestinal com necessidade de tratamento, que em 2 exigiu cirurgia (colostomia ou enema anterógrado de continência); a defecação dissinérgica pareceu mais frequente do que a alteração da motilidade [18]. No sistema musculoesquelético foram descritos sindactilia do 2.º e 3.º dedos do pé, pectus excavatum, pé boto, pés planos, contraturas da anca e do joelho e escoliose grave operada numa mãe e no filho [2, 15, 17]. Na coorte de 41 foram descritas clinodactilia (12%), massa muscular baixa (10%) e pectus excavatum (7%) [16]. A baixa estatura e a microcefalia ocorrem numa minoria [2]; na coorte de 41, as medidas eram proporcionadas ao nascer, mas na avaliação a estatura e o peso estavam significativamente mais baixos do que o perímetro cefálico [16].

3.7 Face, olhos, audição e outros

A dismorfia é ligeira e variável: fronte alta, face longa ou triangular de aspeto miopático, sobrancelhas retas, raiz nasal alta, ponta nasal bulbosa, filtro profundo, lábio superior fino, comissuras labiais descaídas, queixo curto ou largo e orelhas baixas e rodadas posteriormente, com traços que se acentuam com a idade [1, 17]. As comissuras descaídas e a pouca expressão facial podem lembrar a síndrome urofacial [31]. Na coorte de 41, 83% tinham pelo menos um traço craniofacial, sobretudo fronte proeminente (59%), anomalias das orelhas (34%) e da boca (34%), sobrancelhas retas (29%), queixo pontiagudo e face miopática (20% cada), fronte alta (17%), face longa (15%) e face triangular (10%) [16]. O estrabismo é muito frequente (88% na coorte de 41, com nistagmo em 5%), associado a dispraxia oculomotora; estão descritos astigmatismo e hipermetropia [1, 17, 28]. Foram descritas surdez de condução com otites recorrentes, hemangiomas, alterações auditivas ligeiras, traqueomalácia, comunicação interventricular e canal arterial com resolução espontânea [28, 31, 35].

3.8 Fenótipo pré-natal e neonatal

Os sinais pré-natais são inespecíficos e foram descritos em poucos casos. Numa revisão de 121 artigos até abril de 2024, 8 doentes tinham sinais pré-natais: diminuição dos movimentos fetais, oligoâmnios, apresentação pélvica, bexiga distendida, criptorquidia, restrição de crescimento fetal e, num caso, higroma quístico cervical com translucência da nuca de 6,5 mm [15]. Em 2025 foi descrito um feto com bexiga muito distendida, hidronefrose e ureteres dilatados bilaterais e polidrâmnios, que precisou de cateterismo intermitente após o nascimento, com normalização da micção depois do primeiro ano [29]. Duas das três mães da série de Chao e colaboradores referiram menos movimentos fetais [1].

3.9 Idade adulta

Os dados de adultos são escassos. O doente mais velho referido pelo GeneReviews tinha 31 anos, e a esperança de vida é desconhecida [2]. Os progenitores com a variante podem ter fenótipo ligeiro, com melhoria da marcha e da fala ao longo da vida [29]. Nas ataxias congénitas não progressivas em geral, a DI associada pode tornar-se a principal limitação na idade adulta [13].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar

O GeneReviews recomenda considerar a HADDS perante atraso do desenvolvimento ou DI com qualquer dos seguintes achados na infância: microcefalia, hipotonia generalizada, dificuldades alimentares, anomalias geniturinárias (micropénis, criptorquidia, RVU, anomalias renais), estrabismo, atraso da fala sobretudo expressivo, disartria, ataxia, limiar de dor elevado, estereotipias, comportamento social perseverativo, défice de atenção e dismorfia facial, com ou sem alterações cerebelosas na RM [2]. A história familiar é habitualmente negativa, mas pode haver transmissão autossómica dominante em várias gerações [2].

No lactente, o sinal de alerta é a hipotonia global desde o nascimento ou desde as primeiras semanas, com atraso motor: falta de controlo cefálico depois dos 3 meses, de posição sentada depois dos 10 meses ou de marcha autónoma depois dos 18 meses [13]. Na hipotonia de origem central, a face e os membros estão relativamente poupados, os reflexos estão presentes e a creatina quinase é normal [41]. A síndrome cerebelosa clássica aparece no fim do 1.º ano ou no 2.º ano, com oscilações do tronco na posição sentada, marcha desequilibrada com quedas, disartria e alterações oculomotoras [13, 42].

4.2 Sinais com valor de orientação

Três achados ajudam a distinguir a HADDS de outras causas de atraso global. O primeiro é a bexiga neurogénica do lactente sem anomalia da medula, associada a atraso motor desproporcionado em relação à cognição; os autores das séries japonesa e chinesa consideram-na uma pista para o diagnóstico precoce [14, 15]. O segundo é a menor resposta à dor associada a estrabismo e ataxia, com comportamentos repetitivos de coçar [1, 16]. O terceiro é o padrão cerebeloso de foliação radial na RM, quando procurado por neurorradiologia especializada [17]. A associação de bexiga neuropática e RVU com sorriso anómalo deve levar a considerar tanto a síndrome urofacial como a HADDS [31].

4.3 Sinais de urgência

As situações que exigem avaliação urgente são sobretudo urológicas: infeção urinária febril, hidronefrose bilateral, retenção urinária, distensão abdominal que cede com o esvaziamento vesical e subida da creatinina [11, 18, 31]. Uma crise convulsiva prolongada, embora pouco frequente, exige o tratamento de emergência habitual [1]. A menor perceção da dor obriga a valorizar sinais objetivos (febre, alteração do comportamento, recusa alimentar, claudicação) mesmo quando a criança não se queixa [1].

4.4 Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal. A ecografia pré-natal pode mostrar sinais inespecíficos, e a maioria das ataxias congénitas não é diagnosticável pela imagem pré-natal [13, 15].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios

Não há critérios clínicos de consenso. A escala EBF3-DBS de Deisseroth e colaboradores foi proposta para ordenar a suspeita clínica e priorizar o teste, mas não foi validada fora da coorte que a gerou e não substitui o teste genómico [16]. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante patogénica heterozigótica em EBF3; uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [2]. As deleções de 10q26.3 que incluem EBF3 estabelecem um diagnóstico equivalente, e o relatório deve dizer se a deleção inclui outros genes [2, 28].

5.2 Estratégia de testes

O GeneReviews propõe começar pelo CMA na criança com atraso do desenvolvimento e, se não for diagnóstico, passar a um painel multigénico de DI ou ao exoma; o teste de gene único é raramente útil e não é recomendado, e alguns painéis de DI não incluem EBF3 [2]. A diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2021, elaborada pelo método GRADE, recomenda de forma forte considerar a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI com início antes dos 18 anos [19]. As duas abordagens divergem na ordem dos testes; na HADDS, em que 39 de 41 doentes de uma coorte tinham variantes de sequência (32 codificantes e 7 não codificantes) e apenas 2 tinham deleções, o exoma ou o genoma em trio é a estratégia mais direta, e o CMA mantém-se necessário quando o exoma não deteta CNV [1, 19]. Na DI grave esporádica, o exoma identifica uma variante causal em até 50% dos casos, a análise em trio facilita a interpretação, e as variantes de novo são a causa mais frequente de perturbação grave do desenvolvimento em filhos de pais não consanguíneos [43].

Quando a apresentação dominante é a ataxia congénita, o PNDS francês recomenda, após a avaliação clínica, a RM cerebral, o exame oftalmológico sistemático e a exclusão dos diagnósticos diferenciais (creatina quinase, alfafetoproteína e função tiroideia; eletromiografia conforme o contexto; e, perante dúvida, um bilan metabólico mínimo com focagem isoelétrica da transferrina, avaliação do transportador de glicose GLUT1, doenças lisossomais e mitocondriais), seguidos de painel dirigido de genes de ataxia e, se normal, de exoma ou genoma [13]. O painel dirigido identifica a causa em cerca de 30% das ataxias congénitas nessa experiência, e mais de metade dos casos resolvidos são de novo [13]. Como EBF3 não consta da lista de genes do PNDS, convém confirmar que o painel usado o inclui ou optar pelo exoma [2, 13].

5.3 Biomarcadores e exames complementares

Não existe biomarcador bioquímico nem ensaio funcional de uso clínico; o diagnóstico é exclusivamente molecular [2]. A creatina quinase normal apoia a origem central da hipotonia [41]. A RM é o exame de imagem de referência; a ecografia transfontanelar explora mal a fossa posterior e a TC pode não mostrar anomalias ligeiras [13]. O EEG faz-se perante suspeita de crises [13]. A avaliação urológica inicial inclui ecografia renal e medição do resíduo pós-miccional, com cistouretrografia miccional, cintigrafia renal com DMSA ou estudo urodinâmico consoante os achados [18]. A função renal (creatinina e cistatina C) e marcadores de lesão tubular foram usados na avaliação de lactentes com uropatia [15].

5.4 Limites dos testes

A sequenciação detetou a variante em 39 das 39 famílias reunidas pelo GeneReviews, mas este número exclui por definição as deleções e rearranjos e não equivale à sensibilidade clínica do exoma num doente com suspeita clínica [2]. A sequenciação habitual não deteta deleções ou duplicações de exões ou do gene inteiro, e a capacidade da análise dirigida de deleções/duplicações é desconhecida [2]. Na coorte de 41 doentes, 7 tinham variantes não codificantes, que o exoma pode não captar, e 2 tinham deleções [1]. As translocações equilibradas com ponto de quebra no gene só se detetam por técnicas de mapeamento de pontos de quebra ou genoma [2]. O mosaicismo no probando ou nos progenitores pode escapar ao exoma e à sequenciação de Sanger; o PNDS considera o painel dirigido de alta profundidade a melhor estratégia para detetar mosaicismo no sangue, e a PCR digital em gotículas confirmou mosaicismo materno com fração alélica de 18,4% no sangue e 29,6% na mucosa bucal num caso em que o Sanger mostrava apenas um pico ambíguo [13, 40]. Um CNV aparentemente de novo pode resultar de inserção equilibrada num progenitor em cerca de 2% dos casos, detetável apenas por FISH dirigida ou PCR de pontos de quebra [43]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico.

5.5 Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (de preferência o MANE NM_001375380.1, com a equivalência para NM_001005463.3 quando a variante se situa a jusante do exão 7, onde a numeração diverge), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a origem (de novo confirmada ou presumida, herdada ou em mosaico) e a classe ACMG/AMP [2, 7]. Um exemplo de classificação publicada é o de c.271del, considerada patogénica por perda de função num gene com haploinsuficiência estabelecida (PVS1), ocorrência de novo (PS2) e ausência nas bases populacionais (PM2_Supporting) [6, 15]. Nas variantes missense fora dos resíduos recorrentes, a localização no DBD ou no dedo de zinco, os estudos funcionais publicados (localização subcelular, ensaios de luciferase, complementação em mosca) e a segregação ajudam a reclassificar VUS [16, 30]. As deleções parciais que afetam apenas os primeiros exões de NM_001005463 exigem cautela, porque existem deleções semelhantes em controlos [28].

5.6 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas (cerca das 12 semanas) ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis [2, 13]. Sem variante conhecida, os sinais ecográficos são inespecíficos; o CMA em vilosidades não deteta variantes pontuais, e os autores de um relato com higroma cervical recomendam o exoma em trio quando o CMA é negativo [15]. O PNDS das ataxias congénitas recomenda, nas gestações de risco sem diagnóstico molecular, ecografias adicionais às 18 e 26 semanas e RM fetal entre as 25–26 e as 32 semanas, sublinhando que a normalidade não exclui recorrência [13].

6. Diagnóstico Diferencial

O fenótipo da HADDS não basta para o diagnóstico clínico, pelo que o diferencial abrange todas as formas de DI sem achados distintivos e as ataxias hereditárias de início precoce [2]. Na prática, os diferenciais organizam-se em três grupos: a criança hipotónica com atraso global, a ataxia congénita com ou sem anomalia cerebelosa e a uropatia neurogénica sem lesão medular.

6.1 Síndrome urofacial

A síndrome urofacial, descrita por Ochoa na Colômbia, é autossómica recessiva e causada sobretudo por variantes bialélicas em HPSE2 (MIM 613469) ou LRIG2 (MIM 615112), que codificam proteínas das vias nervosas autonómicas da bexiga [31]. Combina uma bexiga dissinérgica «neurogénica não neurogénica», com obstrução funcional, RVU, pielonefrite e insuficiência renal, e uma careta em que os cantos da boca descem ao sorrir; a obstipação grave ocorre em cerca de dois terços dos doentes [31]. A HADDS pode imitá-la, porque também tem bexiga neurogénica, RVU, obstipação e comissuras descaídas com pouca expressão facial, mas acrescenta atraso do desenvolvimento, hipotonia e dismorfia mais extensa [31]. A distinção tem consequências no aconselhamento: risco de 25% para irmãos na síndrome urofacial e risco baixo (ou de 50% se um progenitor for portador) na HADDS [2, 31]. A pesquisa de variantes em EBF3 em 80 casos índice britânicos de RVU primário não sindrómico foi negativa, mas essa coleção excluía as bexigas neuropáticas [31].

6.2 Ataxias congénitas não progressivas

O PNDS francês define a ataxia congénita não progressiva como uma síndrome cerebelosa de início precoce, precedida de hipotonia, sem regressão e com melhoria ao longo do tempo, e lista mais de 30 genes, dos quais CACNA1A e ITPR1 são os mais frequentes, cada um com 5–6% dos doentes [13]. Algumas correlações orientam a escolha do teste: a ataxia por ITPR1 é pura e pode coexistir com bom nível cognitivo, a associação de atrofia ótica e neuropatia sugere KIF1A, a ataxia sem DI com RM normal sugere ESRRG, a recorrência em irmãos sugere formas recessivas como GEMIN5, e os movimentos oculares paroxísticos sugerem CACNA1A ou défice de GLUT1 [13]. Na HADDS, a combinação de ataxia com DI, menor resposta à dor, disfunção vesical e foliação cerebelosa radial distingue-a da maioria destas entidades [1, 17]. A síndrome de Joubert e a síndrome de Gillespie entram no diferencial das ataxias de início precoce.

Antes de concluir por uma causa genética, é preciso excluir lesões adquiridas do cerebelo (sequelas infecciosas ou isquémico-hemorrágicas, com assimetria e estigmas hemorrágicos na RM), a ataxia vestibular (com surdez, por exemplo por citomegalovírus congénito), a ataxia propriocetiva e as doenças neuromusculares (com fraqueza, arreflexia e creatina quinase elevada) [13]. As ataxias precoces progressivas (ARSACS, ataxia-telangiectasia, ataxia de Friedreich de início precoce, lipofuscinoses ceróides, Niemann-Pick, gangliosidoses) podem simular uma ataxia congénita nos primeiros anos [13].

6.3 Deficiência intelectual com hipotonia

Na criança hipotónica com atraso global sem sinais cerebelosos evidentes, os diferenciais principais são as síndromes de Prader-Willi e Angelman, as doenças neuromusculares congénitas (distrofia miotónica congénita, atrofia muscular espinhal, miopatias congénitas), as doenças peroxissomais e as numerosas perturbações monogénicas de novo identificadas por exoma [41, 43]. O estudo de metilação da região SNRPN, a creatina quinase, a expansão DMPK quando a face é miopática e a mãe tem sinais sugestivos, e o exoma resolvem a maioria das situações [41].

6.4 Síndrome de deleção 10q26

As deleções terminais 10q26 associam-se a atraso do desenvolvimento, DI, dismorfia própria e anomalias urogenitais e cardíacas, com grande variabilidade conforme os pontos de quebra [2, 9]. Quatro doentes com deleção 10q26.3 distal que incluía EBF3 tinham ataxia, DI e hiperemia das mãos [2]. Quando o CMA mostra uma deleção que inclui EBF3, o fenótipo de HADDS faz parte do quadro, mas os outros genes deletados modulam-no.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e fontes das recomendações

Não existe tratamento específico nem diretriz de prática clínica dedicada à HADDS; o GeneReviews declara expressamente essa ausência e propõe um enquadramento de avaliação, tratamento e vigilância baseado em opinião de peritos e nos cuidados habituais da DI nos Estados Unidos [2]. As recomendações deste artigo combinam o GeneReviews, o PNDS francês das ataxias congénitas não progressivas de 2026 (aplicado por extensão, porque a HADDS se comporta como uma ataxia congénita não progressiva com DI), as séries urológicas publicadas e os rótulos oficiais dos fármacos usados nas manifestações associadas [2, 13, 17, 18]. As doses de fármacos referidas são as dos rótulos para a indicação aprovada mais próxima, porque não existem doses estudadas na HADDS; essa extrapolação está assinalada em cada caso.

7.2 Avaliação após o diagnóstico

7.3 Reabilitação motora e funcional

O PNDS francês recomenda uma intervenção precoce e pluridisciplinar, idealmente coordenada até aos 6 anos por uma estrutura de ação médico-social precoce, com prescrição de ortóteses e ajudas técnicas pelo médico de medicina física e reabilitação; não há estudos que provem formalmente a eficácia desta intervenção, mas a experiência mostra benefício [13]. A fisioterapia motora começa cedo, sobretudo perante hipotonia axial e atraso motor, e tem como prioridades o tónus axial, o controlo postural, as etapas motoras e a prevenção de deformidades; inclui treino do equilíbrio, antecipação de situações de risco, técnicas de queda e de levantar do chão, e pode prolongar-se pela adolescência; nas formas graves recomenda-se a verticalização com ajudas técnicas [13]. A psicomotricidade trabalha a coordenação, o equilíbrio e a motricidade fina, e a terapia ocupacional compensa as dificuldades de preensão causadas pelo tremor intencional, pela dismetria e pela descoordenação óculo-manual, com adaptações para a escrita e as atividades da vida diária [13]. A atividade física adaptada e o desporto em clubes adaptados reforçam o equilíbrio, o tónus e a resistência [2, 13]. Ciaccio e colaboradores sublinham que, por a ataxia ser um sinal cardinal, as crianças beneficiam de um programa que inclua exercícios de motricidade grossa e fina [17]. Na série chinesa, as duas crianças com reabilitação iniciada muito cedo tinham DI ligeira a moderada no seguimento, associação que os autores atribuem à intervenção, sem grupo de comparação [30].

7.4 Linguagem, comunicação e aprendizagens

A terapia da fala deve começar muito cedo quando há dificuldades de sucção-deglutição, hipotonia orofacial, disartria ou atraso da linguagem, e visa a inteligibilidade, a linguagem oral, a oralidade alimentar e a prevenção de dificuldades escolares; recomenda-se rastrear sistematicamente as perturbações da linguagem escrita [13]. A CAA, desde a troca de imagens até aos dispositivos com voz, não impede o desenvolvimento da fala e deve ser avaliada por um terapeuta da fala com experiência [2]. As avaliações neuropsicológicas propostas pelo PNDS são uma por volta dos 5 anos (antes da entrada no 1.º ciclo), outra entre os 7 e os 9 anos, outra entre os 9 e os 11 anos e, se houver dificuldades, outra no fim do 3.º ciclo, para orientar as adaptações pedagógicas e o projeto de vida [13]. Os planos educativos individuais, a revisão anual e a inclusão no ensino regular sempre que possível são os princípios descritos pelo GeneReviews para o contexto norte-americano [2].

7.5 Comportamento, sono e saúde mental

As crianças podem beneficiar das intervenções usadas na PEA, incluindo a análise aplicada do comportamento; o pediatra do desenvolvimento orienta as estratégias comportamentais e a medicação da PHDA, e a agressividade grave é encaminhada para pedopsiquiatria [2]. O PNDS considera os tratamentos farmacológicos do comportamento e da indução do sono não específicos, a usar dentro de uma intervenção global [13]. A tabela resume os fármacos com rótulo para indicações próximas; todos são uso por extrapolação na HADDS.

As diferenças entre jurisdições são relevantes. A indicação europeia da risperidona é o tratamento sintomático de curta duração da agressividade na perturbação do comportamento, com escalonamento pelo limiar de 50 kg, enquanto a indicação norte-americana é a irritabilidade associada à perturbação autista, com escalonamento pelo limiar de 20 kg [47, 48]. O metilfenidato tem o mesmo esquema de início e o mesmo máximo nos dois rótulos [45, 46].

7.6 Bexiga neurogénica e trato urinário

O GeneReviews limita-se a recomendar a avaliação renal e vesical e o seguimento do RVU, da displasia renal e da criptorquidia segundo o urologista assistente [2]. As séries urológicas posteriores dão mais pormenor. Batie e colaboradores recomendam referenciar à urologia pediátrica logo que o diagnóstico seja suspeito ou confirmado; a avaliação inicial inclui ecografia renal, análise de urina, resíduo pós-miccional em todos e exame para criptorquidia nos rapazes; perante uma anomalia, faz-se cistouretrografia miccional, urodinâmica ou DMSA conforme a história; se a avaliação inicial for normal, repetem-se anualmente a ecografia renal e o resíduo pós-miccional, porque a disfunção pode surgir em qualquer idade [18]. Nas publicações revistas, cinco crianças foram tratadas com vesicostomia e uma com cateterismo intermitente limpo; a vesicostomia precoce, antes de 1 ano, foi motivada por infeções urinárias recorrentes ou por alterações na ecografia ou na cistografia [18]. Na coorte própria, as 4 crianças com disfunção grave foram operadas: 3 fizeram vesicostomia antes de 1 ano, após falência do cateterismo intermitente, por infeções febris recorrentes com RVU de alto grau [18]. Duas vesicostomias foram encerradas porque a urodinâmica parecia segura, mas ambas as crianças voltaram a não esvaziar: uma regressou ao cateterismo (urodinâmica sob doxazosina, oxibutinina e cateterismo: capacidade normal, sem hiperatividade, complacência normal, pressão do detrusor de 20 cmH2O no fim do enchimento e dissinergia), e a outra, sob tansulosina, manteve resíduos elevados, com micção em staccato, débito máximo de 9 ml/s e médio de 3 ml/s aos 4,7 anos, e iniciou cateterismo; ambas passaram a apendicovesicostomia, aos 11,9 e aos 5,8 anos, por intolerância ao cateterismo uretral [18]. A urodinâmica mais recente desta última, sem medicação, mostrou capacidade normal, pressão do detrusor de 10 cmH2O no fim do enchimento, sem hiperatividade, e incapacidade de esvaziar [18]. Na série de Nishi, a disfunção grave diagnosticada no primeiro ano também foi tratada com cistostomia [14]. O encerramento de uma derivação deve, por isso, ser seguido de vigilância apertada do esvaziamento, porque uma urodinâmica favorável não garante micção eficaz quando a dissinergia persiste [18]. Kiyama e colaboradores trataram uma rapariga com cateterismo intermitente limpo, anticolinérgico, profilaxia antibiótica contínua e tratamento intestinal; como a família recusou a vesicostomia e a complacência vesical se deteriorou (capacidade de 96 ml e pressão do detrusor de 36 cmH2O no fim do enchimento aos 6 anos e 4 meses), fizeram ileocistoplastia de aumento aos 6 anos e 8 meses, com continência sob autocateterismo, sem dilatação nem infeções nos quatro anos seguintes [11]. No feto com megabexiga descrito em 2025, o cateterismo intermitente e o treino vesical permitiram micção espontânea depois do primeiro ano [29]. Após vesicostomia, a função urinária e renal deve ser reavaliada periodicamente, e a litíase justifica o estudo da composição dos cálculos e do metabolismo fosfocálcico [15].

A oxibutinina é o anticolinérgico com rótulo pediátrico para hiperatividade do detrusor associada a doença neurológica. O rótulo FDA da formulação de libertação prolongada indica-a a partir dos 6 anos, com início de 5 mg uma vez por dia e dose máxima de 20 mg por dia, com base num estudo aberto de 24 semanas em 60 crianças de 6 a 15 anos; recomenda precaução na obstrução significativa do trato de saída vesical (risco de retenção), na diminuição da motilidade intestinal e nos efeitos anticolinérgicos centrais, que obrigam a reduzir ou suspender [51]. Na HADDS o uso é extrapolado da indicação neurológica do rótulo; a coexistência de dissinergia do esfíncter, que aumenta o resíduo, e de obstipação frequente torna obrigatória a combinação com cateterismo intermitente e a vigilância intestinal [1, 18]. Batie e colaboradores observaram sensibilidade aos anticolinérgicos nas crianças que urinam espontaneamente: no rapaz da série, uma dose baixa diária de oxibutinina elevou muito o resíduo apesar da dupla micção; reintroduzida a 0,05 mg/kg por dia, abaixo das doses do rótulo, reduziu a incontinência diurna sem impedir o esvaziamento; noutra criança, o anticolinérgico foi suspenso por obstipação [18]. Os autores recomendam cautela com esta classe nas crianças com micção espontânea [18].

Para as crianças com micção espontânea e esvaziamento ineficaz, Batie e colaboradores sugerem considerar um bloqueador alfa; no rapaz da série, a tansulosina foi iniciada por esvaziamento incompleto e jato entrecortado e mantida até à última consulta, mas os autores não indicam a dose [18]. O rótulo FDA da tansulosina diverge desta sugestão: não a indica em idade pediátrica, porque em dois estudos com doentes de 2 a 16 anos com pressão de fuga do detrusor acima de 40 cmH2O por doença neurológica (doses ajustadas ao peso de 0,025 a 0,4 mg) não demonstrou eficácia, sem diferença em relação ao placebo na proporção de respondedores num ensaio aleatorizado de 14 semanas em 161 doentes; num estudo aberto de 12 meses em 87 doentes, os efeitos adversos mais frequentes foram infeção urinária, vómitos, febre, cefaleia, nasofaringite, tosse, diarreia, dor abdominal e obstipação [52]. O uso de um bloqueador alfa na HADDS é, portanto, uma utilização fora do rótulo apoiada apenas pela experiência de uma série de 6 doentes, sem dose estabelecida [18, 52]. Também divergem as séries quanto à complacência: Batie não encontrou necessidade de aumento vesical, enquanto Kiyama descreveu deterioração da complacência que obrigou a ileocistoplastia, o que justifica repetir a urodinâmica nas crianças sob cateterismo [11, 18].

7.7 Obstipação, alimentação e refluxo

A obstipação afeta a maioria dos doentes e agrava a disfunção vesical [1, 18]. O GeneReviews recomenda amaciadores das fezes, procinéticos, agentes osmóticos ou laxantes conforme necessário [2]. A diretriz NICE CG99, aplicada por analogia à obstipação funcional da criança, recomenda o polietilenoglicol 3350 com eletrólitos em regime de dose escalonada como primeira linha para a desimpactação, a associação de um laxante estimulante se não houver desimpactação em 2 semanas, revisão em 1 semana, e manutenção iniciada logo após a desimpactação, cuja dose inicial pode ser metade da dose de desimpactação e que se mantém durante meses [53]. Em Portugal, o macrogol 4000 em saquetas de 4 g (Casenlax®) está aprovado para crianças dos 6 meses aos 8 anos: 1 saqueta por dia dos 6 meses a 1 ano, 1–2 saquetas por dia dos 1 aos 4 anos e 2–4 saquetas por dia dos 4 aos 8 anos, dissolvidas em cerca de 50 ml de água, com efeito em 24–48 horas e duração recomendada não superior a 3 meses no rótulo [54]; o macrogol 3350 com eletrólitos (Movicol®) está aprovado a partir dos 12 anos [55]. A duração prolongada da manutenção recomendada pelo NICE ultrapassa os 3 meses do rótulo português do macrogol pediátrico, divergência que deve ser assumida pelo prescritor [53, 54]. As contraindicações incluem doença inflamatória intestinal grave, megacólon tóxico, perfuração, oclusão intestinal e dor abdominal de causa indeterminada [54]. Batie e colaboradores consideram que tratar cedo a obstipação pode reduzir as infeções urinárias, sobretudo nas crianças com micção espontânea, e propõem referenciar à gastrenterologia pediátrica os casos refratários [18]. Na sua série, a disfunção intestinal tratou-se com macrogol isolado em 2 crianças, com macrogol, bisacodilo e enemas em 1, e com cirurgia em 2 após falência do tratamento médico (colostomia, precedida de injeção de toxina botulínica no esfíncter anal, e enema anterógrado de continência) [18]. Numa rapariga com biópsia retal por sucção normal e dor intensa à defecação apesar de fezes moles, sugestiva de defecação dissinérgica, a toxina botulínica no esfíncter anal, iniciada aos 2 anos e repetida quatro vezes, melhorou a obstipação, e mais tarde passou a evacuar com regularidade sem injeções; os autores não indicam a dose [18]. A hipótese de obstrução deve ser considerada perante obstipação refratária, porque um lactente com HADDS teve estreitamento retal no clister opaco, com manometria normal [15].

As dificuldades alimentares exigem terapia alimentar, limiar baixo para avaliação clínica ou radiológica da deglutição e gastrostomia se persistirem [2]. O refluxo gastroesofágico (59% na coorte de 41) trata-se segundo as práticas habituais [1, 2].

7.8 Crises epiléticas

O tratamento das crises não é específico: a epilepsia trata-se com antiepiléticos escolhidos após avaliação eletroclínica [13]. Para as crises prolongadas, o midazolam bucal (Buccolam®) tem autorização europeia desde 5 de setembro de 2011 para convulsões agudas e prolongadas dos 3 meses à idade adulta, com doses por idade: 2,5 mg dos 3 meses a menos de 1 ano (dos 3 aos 6 meses apenas em meio hospitalar), 5 mg de 1 a menos de 5 anos, 7,5 mg de 5 a menos de 10 anos e 10 mg a partir dos 10 anos; os cuidadores administram uma dose única, pedem assistência urgente se a crise não ceder em 10 minutos e não repetem a dose sem aconselhamento médico [56]. O rótulo restringe o uso por pais e cuidadores aos doentes com diagnóstico de epilepsia, adverte para o risco de depressão respiratória e contraindica o fármaco no compromisso hepático grave [56]. Nas crianças com crises febris isoladas, sem epilepsia, a prescrição domiciliária fica fora das condições do rótulo.

7.9 Olhos, ortopedia e outras manifestações

O estrabismo e os erros refrativos tratam-se com correção ótica e oclusão na ambliopia, e a cirurgia do estrabismo considera-se quando o desvio persiste; as alterações oculomotoras justificam adaptações escolares (material ampliado, iluminação, posição na sala) [13]. As complicações ortopédicas da hipotonia (pés planos valgos, cifoescoliose, displasia da anca) devem ser rastreadas cedo para ortóteses, reabilitação ou cirurgia; está descrita escoliose grave operada e cirurgia de pé plano [2, 13, 28]. A surdez de condução associada a otites recorrentes pode exigir cirurgia e prótese auditiva [28]. A criptorquidia segue as indicações urológicas habituais [2].

7.10 Segurança, dor e situações a evitar

A combinação de ataxia e DI aumenta o risco de quedas na infância, e o GeneReviews recomenda supervisão da atividade em casa [2]. A menor resposta à dor obriga a procurar ativamente lesões e infeções, e o PNDS da deleção 10q26 aponta escalas de avaliação da dor adaptadas a pessoas com DI (por exemplo, San Salvadour e Evadol) [1, 49]. Os anticolinérgicos e os antipsicóticos merecem vigilância especial pela obstipação e, no caso dos anticolinérgicos, pelo risco de retenção urinária [49, 51].

7.11 Gravidez, lactação e procedimentos

Não há dados publicados sobre gravidez em mulheres com HADDS, apesar de haver mães portadoras com fenótipo ligeiro ou com mosaicismo [1, 29]. Em mulheres com antecedentes urológicos, a gravidez justifica avaliação da função renal e do trato urinário; o útero bicórneo, descrito numa doente, é relevante para o planeamento obstétrico [27]. Antes de cirurgia ou anestesia, o PNDS da deleção 10q26 recomenda excluir contraindicações anestésicas ligadas às comorbilidades e ao tratamento em curso, recomendação aplicável por analogia [49].

7.12 Transição para a idade adulta

O PNDS das ataxias congénitas recomenda preparar a transição a partir dos 16 anos, com seguimento duplo entre neuropediatria e neurologia de adultos dos 16 aos 18 anos, reunião multidisciplinar dedicada ou programa de educação terapêutica e, no mínimo, uma carta de transferência detalhada para o médico de família, o fisiatra e os especialistas de órgão [13]. A transição é o momento de reavaliar a cognição, a autonomia, a orientação profissional, a contraceção e a sexualidade, as prestações sociais e, quando indicado, as medidas de proteção jurídica [13]. Nos doentes com uropatia, a transição para a urologia e a nefrologia de adultos é crítica, dados os casos de doença renal terminal na adolescência [31, 40].

7.13 Situação regulamentar

Nenhum fármaco tem indicação aprovada para a HADDS. A tabela resume a situação dos fármacos usados nas manifestações associadas, segundo os rótulos consultados.

7.14 Investigação clínica, ensaios e novidades

A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 6 de novembro de 2026 encontrou apenas um estudo relacionado com EBF3, o registo observacional Simons Searchlight (NCT01238250), em recrutamento desde outubro de 2010, sem nenhum ensaio terapêutico registado [57]. O GeneReviews não identificava terapias em investigação [2]. A tabela resume os estudos disponíveis por nível de evidência; não há resultados de ensaios clínicos a comparar.

Os estudos dos últimos 12 meses são pré-clínicos ou descrições de casos: os modelos murino, de peixe-zebra e de nemátode descritos acima e os relatos de fenótipo pré-natal e de variantes C-terminais [29, 32, 37–39]. Nenhum estudou uma intervenção terapêutica em humanos. Os modelos de peixe-zebra foram propostos como base para rastreio farmacológico, o que é uma perspetiva e não um resultado [38]. Não há estratégias de terapia génica, oligonucleotídica ou de aumento da dosagem de EBF3 descritas nas fontes consultadas; uma abordagem desse tipo teria de considerar que tanto a perda como, possivelmente, o ganho de dosagem perturbam o neurodesenvolvimento [4, 6].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Modo de transmissão e cenários de risco

A HADDS é autossómica dominante e resulta, na maioria dos casos, de uma variante de novo [2]. Na coorte de 41 doentes, 27 (66%) tinham variante de novo, 5 tinham um progenitor afetado, 2 um progenitor afetado com mosaicismo e em 7 a origem era desconhecida [1]. A transmissão vertical documentada, incluindo uma mãe e um filho com escoliose grave e um pai com fenótipo ligeiro, mostra que a doença é compatível com reprodução [2, 29].

8.2 Mosaicismo parental

O mosaicismo parental tem peso particular na HADDS. Os dois irmãos da família original de Harms e colaboradores herdaram p.(Arg209Trp) de uma mãe saudável com mosaicismo, e noutra família dois irmãos indianos com p.(Arg206Ter) tinham uma variante ausente do sangue dos pais, o que indica mosaicismo germinativo [1, 5]. O GeneReviews nota que um progenitor com mosaicismo somático e germinativo pode ser ligeira ou minimamente afetado e que o teste em leucócitos pode não detetar mosaicismo somático e não deteta mosaicismo exclusivamente germinativo [2]. Numa série de Hong Kong de 20 famílias com variantes aparentemente de novo, 4 tinham mosaicismo parental, incluindo uma mãe com mosaicismo gonossómico para EBF3 p.(Arg163Gln), com fração alélica de 12,7% no exoma, 18,4% no sangue e 29,6% na mucosa bucal por PCR digital, o que levou a recomendar diagnóstico genético pré-implantação ou pré-natal nas gravidezes seguintes [40]. A confirmação de parentalidade é necessária para chamar «de novo» a uma variante; sem ela, a variante é «presumivelmente de novo» [2].

8.3 Teste em cascata e de menores

O teste dos progenitores é recomendado para todos os probandos [2]. O teste de irmãos assintomáticos tem utilidade sobretudo para o aconselhamento reprodutivo futuro e, em menores, deve seguir as regras habituais de teste de crianças, porque não há intervenção preventiva que dependa do resultado [2, 42]. Nos irmãos com atraso do desenvolvimento ou sinais urinários, o teste tem valor diagnóstico.

8.4 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis; o momento ideal para discutir estas opções é antes da gravidez [2, 13]. O PNDS francês refere ainda o diagnóstico pré-natal não invasivo em casos selecionados e admite propor diagnóstico pré-natal mesmo quando o risco é muito baixo, como no mosaicismo [13]. As diferenças de perspetiva entre profissionais e famílias sobre o uso do diagnóstico pré-natal devem ser discutidas, e a decisão é pessoal [2]. Os jovens adultos afetados e os pais de crianças afetadas devem ter acesso a aconselhamento genético [2].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

Não existe estimativa de prevalência nem de incidência populacional da HADDS [2]. A ficha Orphanet da entidade não tem ainda definição publicada [3]. Os indicadores disponíveis medem outras coisas: o número de casos publicados (42 indivíduos de 39 famílias até 2021; cerca de 100 em 2024; 83 na meta-análise de 2022), a proporção entre indivíduos com perturbação do neurodesenvolvimento inexplicada estudados por exoma (cerca de 0,1% na série de Harms e colaboradores) e o rendimento numa clínica de ataxia pediátrica (variantes envolvendo EBF3 em 3 de 50 crianças finlandesas com ataxia antes dos 5 anos) [2, 11, 12, 16]. Estes números não se convertem em prevalência. Na experiência do centro de referência francês, a incidência do conjunto das ataxias congénitas não progressivas (excluindo Joubert) é de pelo menos 1 em 25 000 nascimentos, cerca de 30 crianças por ano em França, e EBF3 não figura nem na lista de genes do PNDS nem na distribuição das causas genéticas dessa coorte [13].

9.2 Sexo e distribuição geográfica

Na análise de Deisseroth e colaboradores, os dois sexos foram afetados por igual e 90% dos diagnósticos foram feitos até aos 18 anos (a citação deste dado por Kiyama e colaboradores indica 19 anos, mas o artigo original refere 18) [11, 16]; a ascendência autorreferida na coorte de 41 foi europeia em 66%, multiétnica em 12%, da Ásia Oriental em 7%, africana em 5%, hispânica em 5% e do Médio Oriente em 5% [16]. Estas proporções refletem o recrutamento, sobretudo norte-americano e italiano, e não a distribuição mundial da doença [16]. As manifestações urológicas foram mais frequentes nas raparigas na revisão de Batie e colaboradores [18]. Os doentes publicados foram descritos por grupos dos Estados Unidos (com doentes de ascendência afro-americana, europeia e das ilhas do Pacífico com ascendência chinesa e japonesa), do Reino Unido e da Irlanda, do Canadá, da Alemanha e da Índia (numa colaboração internacional), de Itália, de Espanha, de Portugal, da Finlândia, do Japão, da China continental e de Hong Kong (uma doente de origem nepalesa) e por um grupo britânico (uma doente malaia) [1, 5, 12, 14, 17, 25, 28, 30, 31, 34, 40, 58]. Não há variantes fundadoras descritas; a recorrência de Arg163 e Arg209 resulta de pontos quentes CpG mutacionais e não de efeito fundador [1]. Na Finlândia, população com efeito fundador e isolamento genético, a coorte de ataxia infantil mostrou grande heterogeneidade genética e 45% de variantes de novo entre os casos resolvidos, e o exoma deu diagnóstico em 40% das 50 famílias [58].

9.3 Portugal e Brasil

O caso português de Lopes e colaboradores, uma rapariga com deleção de 600 kb que incluía EBF3, contribuiu para estabelecer a haploinsuficiência do gene como mecanismo [28]. As fontes consultadas não incluem dados brasileiros sobre a HADDS.

9.4 Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a ERN ITHACA cobre as perturbações do neurodesenvolvimento e as síndromes malformativas, e a ERN-RND as doenças neurológicas raras [20, 21]. Em França, os doentes com ataxia congénita são seguidos na rede do centro de referência das malformações e doenças congénitas do cerebelo, articulada com os centros de anomalias do desenvolvimento e de DI [13]. A EBF3-HADDS Foundation, com sede em Houston (Texas), é a associação dedicada à doença, e o registo Simons Searchlight inclui EBF3 [22, 23]. Para as ataxias pediátricas em geral existem a associação francesa CSC (Connaître les syndromes cérébelleux), a National Ataxia Foundation nos Estados Unidos e a Ataxia UK no Reino Unido [13, 42].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 HADDS com fenótipo semelhante à síndrome urofacial e evolução para doença renal

Harkness e colaboradores descreveram em 2020 uma rapariga malaia, filha de pais não consanguíneos, com diagnóstico clínico presuntivo de síndrome urofacial aos 3 anos [31]. A gravidez decorreu sem intercorrências; após um parto normal, teve sépsis neonatal e, depois, infeções urinárias recorrentes durante toda a infância [31]. No primeiro ano de vida, os exames mostraram bexiga neurogénica de parede espessada, sem lesão da medula, RVU bilateral e hidroureter e hidronefrose bilaterais, que persistiram nas ecografias seguintes [31]. Em repouso, os cantos da boca estavam descaídos e não subiam ao sorrir, num «sorriso horizontal» diferente da careta clássica da síndrome urofacial (Figura 1a do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7569699/figure/fig1/); o sinal atenuou-se com a idade, o que os autores relacionaram com a melhoria da face miopática [31]. Teve obstipação ao longo da infância [31].

Vários achados eram atípicos para a síndrome urofacial: baixa estatura grave, microcefalia, filtro profundo, queixo largo com fenda mediana, palato alto, hipotonia com atraso global (aos 3 anos não andava sozinha e não dizia mais de duas palavras), dedos afilados, fusão do 2.º e 3.º dedos do pé, e comunicação interventricular e canal arterial que encerraram espontaneamente; a RM cerebral foi normal [31]. A sequenciação de Sanger de HPSE2 e LRIG2 foi negativa, e o exoma não mostrou variantes relevantes nos genes de obstrução congénita do colo vesical e do músculo liso; identificou a variante heterozigótica NM_001375380.1:c.626G>A p.(Arg209Gln) em EBF3, no DBD, já descrita na HADDS, ausente do gnomAD e de novo pela sequenciação dos pais; 7 de 8 ferramentas de previsão consideraram-na deletéria [7, 31]. Os quatro irmãos eram clinicamente saudáveis e não foram testados (heredograma na Figura 1b) [31].

A doente morreu aos 17 anos, após uma doença breve com acidose metabólica e lesão renal aguda, com creatinina plasmática de 687 µmol/l (7,77 mg/dl), tratada com hemodiálise; as hemoculturas foram negativas e a urina mostrou crescimento misto de bacilos gram-negativos [31]. O relato não descreve o tratamento urológico prévio, pelo que não permite avaliar se uma conduta diferente teria alterado a evolução; as séries posteriores recomendam avaliação urológica e renal sistemática desde o diagnóstico e vigilância anual, e a cirurgia de derivação ou aumento vesical nas formas graves [11, 18, 31].

10.2 Lactente com dissinergia vesical e intestinal tratada sem derivação inicial

Batie e colaboradores descreveram uma rapariga com variante patogénica c.386G>C p.(Arg129Pro) confirmada por exoma, com menor resposta à dor, dedos dos pés encurvados, má progressão ponderal, atraso global, hipotonia, esotropia alternante e apraxia oculomotora; a RM mostrou hipoplasia do vérmis inferior, com medula normal [18]. Até aos 2 meses teve três internamentos por infeção urinária febril e foi referenciada à urologia aos 5 meses [18]. A cistografia mostrou RVU de grau 4 à esquerda e de grau 1 à direita, e a ecografia hidronefrose bilateral, maior à direita, com bexiga distendida e de parede espessa [18]. Sob profilaxia antibiótica, a urodinâmica com vídeo mostrou capacidade de 125 ml (esperada 42 ml), pressão do detrusor de 30 cmH2O no fim do enchimento, sem hiperatividade, bexiga esférica, RVU direito de grau 4, resolução do RVU esquerdo, resíduo de 97 ml e atividade eletromiográfica intermitente durante a micção, sugestiva de dissinergia [18].

Aos 6 meses iniciou cateterismo intermitente e anticolinérgico; a DMSA não mostrou cicatrizes, a profilaxia foi suspensa com 1,3 anos e o anticolinérgico parado por obstipação; passou a cateterismo diurno com algália noturna, retomou a profilaxia após duas infeções por volta dos 2 anos, e a ecografia normalizou [18]. Aos 18 meses surgiram distensão abdominal, grande retenção fecal e dor intensa à defecação, invulgar numa criança com pouca resposta à dor; a biópsia retal por sucção foi normal, e as injeções de toxina botulínica no esfíncter anal a partir dos 2 anos melhoraram a obstipação [18]. Aos 3 anos, a urodinâmica mostrou capacidade de 125 ml (esperada 150 ml), pressão do detrusor de 27 cmH2O no fim do enchimento e resíduo de 125 ml, com RVU resolvido; aos 3,3 anos a família optou por vesicostomia, por resistência da criança ao cateterismo, e a profilaxia foi suspensa [18]. Aos 5 anos não tinha infeções, a ecografia mantinha-se normal e frequentava o jardim de infância [18].

10.3 Pontos de aprendizagem

O primeiro caso mostra que a HADDS pode apresentar-se primeiro como uropatia neurogénica e simular a síndrome urofacial, autossómica recessiva, com consequências diretas no aconselhamento [31]. Mostra também que a disfunção vesical com RVU e infeções repetidas pode conduzir a insuficiência renal na adolescência, como num segundo caso de Hong Kong com doença renal terminal aos 13 anos e mosaicismo materno [31, 40]. Em sentido oposto, o caso de Kiyama e colaboradores mostra que o cateterismo intermitente, o anticolinérgico e, perante perda de complacência, o aumento vesical podem preservar o trato urinário superior (cistografia sem RVU, Figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11302408/figure/FIG2/) [11]. A RM cerebral normal neste caso não afasta o diagnóstico; noutras séries, a revisão especializada mostrou o padrão radial das folhas cerebelosas (Figura 1 de Ciaccio e colaboradores: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10117703/figure/F1/) [17].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

A evolução neurológica é a de uma perturbação fixa, não degenerativa: não há regressão, e a ataxia e a hipotonia tendem a melhorar com a idade, podendo persistir em grau variável na idade adulta [4, 13]. A marcha autónoma é adquirida em média por volta dos 4 anos nos doentes com variantes pontuais da série italiana, e os progenitores portadores com fenótipo ligeiro mostram melhoria da marcha e da fala ao longo da vida [17, 29]. As dificuldades cognitivas podem tornar-se mais evidentes com as exigências escolares, o que justifica seguimento neuropsicológico sistemático [4]. O nível intelectual final varia de DI grave a QI normal [2, 34]. As variantes missense do dedo de zinco associam-se a maior gravidade [16].

A esperança de vida é desconhecida; há doentes adultos, o mais velho dos referidos pelo GeneReviews com 31 anos [2]. Ciaccio e colaboradores consideraram que a saúde geral é boa na maioria e que a esperança de vida provavelmente não está reduzida, mas a sua série não incluía doentes com uropatia grave [17]. A principal ameaça orgânica identificada é renal: dois adolescentes descritos evoluíram para doença renal terminal ou morte com lesão renal aguda sobre doença renal [31, 40]. Batie e colaboradores sublinham o risco de deterioração renal quando a disfunção urinária não é diagnosticada e tratada [18].

11.2 Vigilância

A tabela combina o GeneReviews (que define a vigilância como reavaliação em cada consulta, sem calendário fixo de exames), o PNDS das ataxias congénitas e as recomendações urológicas de Batie e colaboradores.

12. Resumo e Considerações Finais

A HADDS é uma perturbação autossómica dominante do neurodesenvolvimento causada por variantes de perda de função, ou com efeito dominante negativo parcial, no fator de transcrição EBF3, ou pela deleção do gene em 10q26.3. Foi definida em 2017 e conta com cerca de 100 casos publicados, sem estimativa de prevalência. O quadro associa hipotonia precoce, atraso motor desproporcionado, atraso da linguagem expressiva com disartria, ataxia cerebelosa não progressiva, DI de grau variável que pode faltar, menor resposta à dor, estrabismo, obstipação, traços autistas e dismorfia ligeira. A RM pode ser normal, mas a revisão especializada mostra com frequência hipoplasia do vérmis e uma foliação cerebelosa radial.

A disfunção vesical neurogénica, com dissinergia do esfíncter, RVU e infeções, é frequente, surge muitas vezes no primeiro ano e é a principal causa de morbilidade orgânica grave, com casos de doença renal terminal e morte na adolescência; uma bexiga neurogénica do lactente sem lesão medular, sobretudo com atraso motor, deve fazer pensar no diagnóstico, que inclui a síndrome urofacial no diferencial.

O diagnóstico é molecular, por exoma ou genoma em trio, ou por CMA seguido de painel ou exoma. A interpretação deve usar o transcrito MANE NM_001375380.1, cuja numeração difere da isoforma usada no OMIM e no GeneReviews a jusante do exão 7, e considerar que as variantes não codificantes, as deleções parciais e o mosaicismo escapam a parte dos métodos. Os resíduos Arg163 e Arg209 são pontos quentes CpG, e as variantes do dedo de zinco associam-se a maior gravidade.

Não existe tratamento específico nem ensaio terapêutico, e a investigação recente é pré-clínica. A conduta assenta na reabilitação precoce e prolongada da motricidade, da linguagem e das aprendizagens, segundo o modelo das ataxias congénitas não progressivas, na avaliação e vigilância urológica e renal desde o diagnóstico, no tratamento da obstipação, na supervisão das quedas e na atenção à dor pouco expressa, e no uso, por extrapolação dos rótulos, de fármacos para PHDA, agressividade, insónia e crises prolongadas. O aconselhamento deve considerar o mosaicismo parental, documentado em várias famílias, e a possibilidade de transmissão por progenitores ligeiramente afetados.

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