Síndrome HHH (Hiperornitinemia-Hiperamoniemia-Homocitrulinúria), Cistinúria e Défice de PREPL (Deleções 2p21)

Duas doenças de transportadores de aminoácidos: o transportador mitocondrial de ornitina ORNT1 (SLC25A15) no ciclo da ureia e o transportador apical de cistina e aminoácidos dibásicos b0,+ (SLC3A1 e SLC7A9) no túbulo proximal e no intestino

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome HHH e a cistinúria pertencem à mesma família funcional, a dos defeitos de transportadores de aminoácidos, mas ocupam lugares opostos da fisiologia. Na síndrome HHH falha um transportador da membrana mitocondrial interna do hepatócito, que deixa de introduzir ornitina na matriz, e a consequência é sistémica: o ciclo da ureia perde o seu substrato de arranque e acumula-se amónia. Na cistinúria falha um transportador da membrana apical do túbulo proximal e do enterócito; a cistina filtrada não é reabsorvida e precipita na urina, sem toxicidade sistémica, mas com litíase recorrente e lesão renal [1, 34]. As duas entidades partilham um ponto de encontro bioquímico, a ornitina, que é transportada pelos dois sistemas, e por isso surgem juntas no diagnóstico diferencial das aminoacidúrias dibásicas e da intolerância lisinúrica às proteínas [42].

1.1 Síndrome HHH

Em 1969, Vivian Shih, Mary Efron e Hugo Moser descreveram um rapaz de três anos com défice cognitivo e convulsões mioclónicas no qual a hiperamoniemia intermitente se associava a ornitina plasmática elevada e a homocitrulina na urina; chamaram-lhe síndrome de hiperornitinemia-hiperamoniemia-homocitrulinúria e propuseram um «bloqueio na via metabólica da ornitina», porque os achados não coincidiam com os de um défice hepático de ornitina transcarbamilase (OTC) comprovado [1, 9, 43]. Os pais descreviam crises de saltos súbitos «como se tivesse sido picado por um alfinete», com queda da cabeça, e os sintomas variavam com a ingestão de proteína [44]. Nos anos seguintes, estudos com ornitina marcada com carbono 14 em fibroblastos mostraram que a ornitina não entrava na mitocôndria, que a ornitina estava baixa nas mitocôndrias hepáticas de um doente e que os fibroblastos HHH complementavam os de atrofia girata, o que separava as duas hiperornitinemias [44].

Em 1999, Camacho e colaboradores usaram as sequências dos genes ARG13 de Neurospora crassa e ARG11 de Saccharomyces cerevisiae, que codificam transportadores mitocondriais de ornitina, para identificar o gene humano ORNT1 em 13q14; a sua expressão restaurou o metabolismo da ornitina em fibroblastos de doentes, e três alelos (F188Δ, E180K e uma microdeleção 13q14; numeração histórica, = NM_014252.4:c.562_564del p.(Phe188del) e NM_014252.4:c.538G>A p.(Glu180Lys) [12, 45]) explicavam 21 dos 22 alelos de 11 probandos [46]. A designação «défice de ORNT1» passou a usar-se como sinónimo, a par de «défice do transportador de ornitina» e «défice da translocase de ornitina»; o gene chama-se hoje SLC25A15 e a proteína é também designada ORC1 [1, 9]. A síndrome HHH é classificada entre os distúrbios do ciclo da ureia (DCU), ao lado dos défices das seis enzimas do ciclo e do défice de citrina [24]; a gestão geral da hiperamoniemia segue a dos restantes DCU, e a encefalopatia neonatal de causa genética entra no diagnóstico diferencial.

1.2 Cistinúria

A cistinúria é uma das aminoacidúrias hereditárias mais antigas da literatura médica. William Hyde Wollaston descreveu em 1810 um cálculo a que chamou «óxido cístico», e Archibald Garrod incluiu a cistinúria, no início do século XX, entre os seus erros inatos do metabolismo [47]. Em 1966, Rosenberg e colaboradores dividiram-na em três tipos segundo a excreção urinária dos heterozigotos presumidos: no tipo I os heterozigotos excretavam quantidades normais de cistina e aminoácidos dibásicos, nos tipos II e III excretavam quantidades altas ou moderadas [3]. A biologia molecular veio substituir esta classificação. Calonge e colaboradores demonstraram em 1994 que variantes do gene rBAT (SLC3A1) segregavam com a cistinúria e que a variante mais frequente da série, M467T, abolia quase por completo o transporte induzido pelo rBAT em oócitos de Xenopus [48]. Em 1999, o International Cystinuria Consortium identificou no locus 19q12–13.1 o gene SLC7A9, que codifica a cadeia leve b0,+AT, e mostrou que as suas variantes causavam a cistinúria «não tipo I», incluindo a variante fundadora V170M dos judeus líbios [49].

Em 2002, Dello Strologo e colaboradores propuseram a classificação genética hoje usada: tipo A (variantes em SLC3A1), tipo B (variantes em SLC7A9) e tipo AB (variantes nos dois genes) [3]. A recomendação europeia de 2021 acrescenta as notações de genótipo AA e BB para os bialélicos, A0 e B0 para os doentes com uma única variante identificada, e AAB, ABB ou BBB para as combinações com mais de duas variantes [4]. As grandes deleções homozigóticas em 2p21 que removem SLC3A1 e genes vizinhos dão síndromes com cistinúria e manifestações extrarrenais, a primeira das quais foi descrita por Parvari em 2001 numa família beduína e a mais frequente delimitada por Jaeken em 2006 como síndrome de hipotonia-cistinúria, atribuída à perda conjunta de SLC3A1 e PREPL [5, 33]. Não se deve confundir a cistinúria com a cistinose (acumulação lisossómica de cistina por défice de cistinosina) nem com a homocistinúria.

1.3 Défice de PREPL

A terceira entidade deste artigo nasceu da dissecação de uma síndrome de deleção. Em 2001, Ruti Parvari e colaboradores descreveram numa família beduína uma deleção homozigótica de 179 kilobases em 2p que removia SLC3A1 e os genes vizinhos, com cistinúria e doença mitocondrial, e identificaram entre os genes perdidos um gene então sem função conhecida [11]. Esse gene, clonado em 1997 a partir de uma biblioteca de ADN complementar de cérebro com a designação KIAA0436, recebeu o nome de prolil endopeptidase-like (PREPL) por semelhança estrutural com a prolil endopeptidase [11]. Em 2006, Jaques Jaeken e colaboradores delimitaram, em 11 doentes de nove famílias, uma síndrome recessiva de hipotonia-cistinúria causada por deleções de 23,8 a 75,5 kilobases que removiam SLC3A1 e PREPL, e, verificando que os genes flanqueadores C2orf34 e PPM1B mantinham expressão normal, atribuíram à perda de PREPL tudo o que no quadro não era cistinúria [5, 33].

A prova definitiva veio em 2014, quando Luc Régal, Andrew Engel e colaboradores estudaram uma lactente com sintomas miasténicos desde o nascimento, resposta ao edrofónio e ausência de cistinúria: era heterozigota composta para uma variante de terminação prematura herdada do pai e para a deleção de SLC3A1 e PREPL herdada da mãe, de modo que conservava um alelo funcional de SLC3A1 e o fenótipo era determinado apenas pela perda bialélica de PREPL [7, 8]. Os estudos de placa motora da mesma doente mostraram um defeito de transmissão neuromuscular, e a entidade passou a designar-se síndrome miasténica congénita 22, a vigésima segunda da série [8, 25]. Em 2018, a mesma equipa delimitou o fenótipo em dez doentes e criou um ensaio funcional em sangue que distingue o défice de PREPL da síndrome de Prader-Willi, o seu principal imitador clínico [6]. Entretanto, a bioquímica da proteína foi revista: em 2021 demonstrou-se que PREPL é uma (tio)esterase, e não uma peptidase, com uma isoforma longa mitocondrial, e em 2024 mostrou-se que variantes de sentido trocado podem causar a doença sem abolir a atividade catalítica [30, 50].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 SLC25A15 e o transportador mitocondrial de ornitina

O gene SLC25A15 situa-se em 13q14.11, ocupa cerca de 23 kb e tem sete exões; a grelha de leitura está nos exões 2 a 7 e o exão 1 contém parte da região 5' não traduzida [9]. Codifica uma proteína de 301 aminoácidos da família de transportadores mitocondriais (família SLC25), com seis hélices que atravessam a membrana interna e uma estrutura tripartida de três domínios homólogos [9, 44]. O transcrito de referência MANE é o NM_014252.4 (proteína NP_055067.1); o GeneReviews ainda usa o NM_014252.3, com numeração idêntica para as variantes citadas neste artigo [1, 12]. A expressão é elevada no fígado e no pâncreas e também no pulmão, testículo e cérebro, sobretudo nos astrócitos [9, 46].

A proteína ORNT1 troca, numa proporção de um para um, os isómeros L de ornitina, citrulina, lisina e arginina, e, com menor eficiência, um aminoácido básico por um protão [9]. No hepatócito periportal, onde estão as enzimas do ciclo da ureia, faz a troca de ornitina citosólica por citrulina mitocondrial e liga as duas metades do ciclo: a ornitina produzida pela arginase no citosol tem de entrar na matriz para que a OTC a combine com o carbamoílfosfato e forme citrulina [1, 9]. Os resíduos E77, R179 e E180 participam na ligação ao substrato, N74 e N78 formam parte do bolso, e W224 e R275 parecem desencadear a mudança conformacional da translocação [9].

Quando o transportador falha, a ornitina fica retida no citosol. Daqui decorrem cinco consequências [1, 9, 51]. A primeira é a hiperamoniemia: sem ornitina intramitocondrial, a OTC fica funcionalmente deficiente e o ciclo abranda nos hepatócitos periportais. A segunda é a hiperornitinemia, porque a ornitina citosólica não chega à ornitina aminotransferase (OAT) da matriz, que é a via de degradação. A terceira é a produção de homocitrulina e de ácido orótico: o carbamoílfosfato em excesso reage com a lisina (a «homo-ornitina»), formando homocitrulina e homoarginina, ou desvia-se para a síntese de pirimidinas. A quarta é o aumento das poliaminas (espermina, espermidina) a partir da ornitina citosólica, com efeitos sobre o cálcio mitocondrial, a apoptose e a autofagia. A quinta é o défice secundário de creatina: a ornitina em excesso inibe a arginina:glicina amidinotransferase (AGAT), primeiro passo da síntese de creatina, e a arginina disponível diminui; em dois doentes, a excreção urinária de creatina normalizou com citrulina ou arginina, mas não com ornitina [9]. A síndrome HHH é, assim, um distúrbio de compartimentação metabólica, com défice funcional simultâneo de OTC e de OAT [51].

A gravidade relativamente menor da hiperamoniemia, quando comparada com os défices enzimáticos neonatais do ciclo, explica-se em parte pela redundância de transportadores. O gene SLC25A2 (ORNT2, ou ORC2), sem intrões e resultante de retrotransposição, tem 87% de identidade nucleotídica e 88% de identidade proteica com SLC25A15, transporta também citrulina, histidina, homocitrulina e isómeros D, e a sua sobre-expressão restaura o metabolismo da ornitina em fibroblastos HHH; o gene SLC25A29 (ORNT3) tem a mesma capacidade [1, 9, 44]. Fibroblastos com alelos nulos mantêm cerca de 20–25% do transporte de ornitina [9]. Em duas famílias mexicanas com fenótipo ligeiro, a variante T32R em ORNT1 coexistia com uma variante de ganho de função (glicina 181) em ORNT2, uma observação comunicada em resumo de congresso e citada no Atlas de Nyhan [44].

O mecanismo das manifestações neurológicas progressivas não está esclarecido. Hipóteses em estudo incluem a hiperamoniemia subclínica nos astrócitos (que se associa ao declínio cognitivo, mas não ao síndrome piramidal), o défice cerebral de creatina, o excesso de poliaminas, semelhante ao da argininemia, e o stress oxidativo induzido pela ornitina e pela homocitrulina, demonstrado no cérebro de rato [1, 9]. A paraparésia espástica é comum à síndrome HHH, ao défice de arginase 1 e ao défice de P5CS, três doenças em que a entrega de ornitina à mitocôndria ou o equilíbrio arginina/ornitina estão alterados [52].

2.2 Espetro de variantes de SLC25A15

Entre 1999 e 2014 foram descritas 35 variantes: 18 missense, 7 pequenas inserções, 2 pequenas deleções, 4 nonsense, uma grande deleção, um micro-rearranjo e um rearranjo intrónico, todas na região codificante [9]. A maioria das substituições afeta resíduos cujas cadeias laterais se projetam para o poro interno da proteína, o que sugere interferência direta com a translocação; algumas reduzem a atividade (NM_014252.4: c.95C>G p.(Thr32Arg), c.562_564del p.(Phe188del), c.569G>A p.(Gly190Asp), c.818T>A p.(Met273Lys), c.815C>T p.(Thr272Ile), c.337G>T p.(Gly113Cys), c.212T>A p.(Leu71Gln), c.847C>T p.(Leu283Phe)) e outras abolem-na (c.658G>A p.(Gly220Arg), c.535C>T p.(Arg179Ter), c.79G>A p.(Gly27Arg), c.824G>A p.(Arg275Gln), c.823C>T p.(Arg275Ter)); no ClinVar, p.(Met273Lys) e p.(Leu283Phe) têm classificação de significado incerto e p.(Gly190Asp) não tem classificação atribuída [45] [9]. A sequenciação deteta 99,3% das variantes patogénicas; foi descrita uma deleção exão-intrão de cerca de 4,5 kb [1]. Existem cinco pseudogenes não processados de SLC25A15 (em Yq11.13, 21p11.2, 22q11.1, 13q12.3 e 13q12.11), que exigem cuidado no desenho de sondas e na análise de ARN mensageiro, juntamente com a semelhança com SLC25A2 [1].

O Saudubray refere a variante japonesa como «R197X»; a leitura das fontes primárias e a validação no VariantValidator confirmam NM_014252.4:c.535C>T p.(Arg179Ter) [1, 12, 51]. As percentagens de 28% e 16% (secção de diagnóstico do GeneReviews) e de 29% e 14% (tabela de variantes do mesmo capítulo) correspondem a denominadores diferentes da mesma série [1].

O genótipo não prevê o fenótipo. Entre 16 doentes do Quebeque, 15 homozigóticos para p.Phe188del, observou-se o mesmo leque de gravidade descrito nos restantes doentes da literatura; défice intelectual e espasticidade dos membros inferiores surgiram juntos ou isolados, sem relação com a idade ao diagnóstico ou com a adesão ao tratamento [53]. Também não há correlação entre a capacidade residual de transporte nos fibroblastos e o genótipo ou o fenótipo [9], e alguns doentes com dois alelos nulos não tiveram hiperamoniemia neonatal [9]. Os heterozigotos são assintomáticos e não têm alterações bioquímicas detetáveis [1, 51]. Não se conhecem outras doenças alélicas de SLC25A15 [1].

2.3 O sistema b0,+: SLC3A1 e SLC7A9

A cistina, dímero de duas cisteínas unidas por uma ponte dissulfureto, e os aminoácidos dibásicos lisina, arginina e ornitina entram no epitélio do túbulo proximal e do intestino delgado através do sistema b0,+, que os troca por aminoácidos neutros [34]. O sistema é um heterodímero ligado por ponte dissulfureto: a cadeia leve b0,+AT, codificada por SLC7A9 (19q13.11; MANE NM_014270.5), faz o transporte, e a cadeia pesada rBAT, glicoproteína codificada por SLC3A1 (2p21; MANE NM_000341.4), leva a cadeia leve até à membrana [10, 12, 49]. Os dibásicos saem depois para o interstício pelo transportador basolateral y+L (y+LAT1, codificado por SLC7A7), cujo defeito causa a intolerância lisinúrica às proteínas; na cistinúria o defeito está na membrana luminal, na intolerância lisinúrica na membrana antiluminal [34, 42].

Em condições normais, 99% da cistina filtrada é reabsorvida; os homozigóticos excretam tipicamente mais de 400 mg (1,6 mmol) por dia, habitualmente 600–1400 mg (2,5–6 mmol), contra menos de 50 mg em indivíduos normais [4, 34]. A ornitina, a lisina e a arginina são solúveis e perdem-se na urina sem consequência clínica conhecida; a cistina, pelo contrário, tem baixa solubilidade: inferior a 250 mg/L (1,05 mmol/L) a pH abaixo de 6 e cerca de 500 mg/L (2,1 mmol/L) a pH acima de 7,5 [4, 47]. A urina sobressaturada precipita cristais hexagonais no lúmen tubular distal, que crescem até formar cálculos; a obstrução nefrónica por cristais, com inflamação, contribui para a lesão renal [10, 34]. Não foram descritos sinais de défice de cistina [34]. A ingestão elevada de sódio aumenta a excreção de cistina, possivelmente por aumentar a carga intracelular de sódio e de aminoácidos neutros e lentificar a reabsorção apical [4].

2.4 Classificações e padrões de herança da cistinúria

A classificação genética da cistinúria e a sua tradução em padrões de herança estão resumidas na tabela seguinte, que reúne as notações da recomendação europeia e do GeneReviews.

Os dois padrões de herança coexistem e estão ambos documentados: o OMIM regista herança autossómica recessiva e autossómica dominante para os dois genes, e o Orphanet classifica a cistinúria como recessiva e semidominante [3, 19]. A relevância prática está nos heterozigotos SLC7A9, que podem formar cálculos ao longo da vida, sobretudo com fatores adicionais como a desidratação [10]. O protocolo francês da HAS (2019) é mais restritivo quanto à herança digénica: os doentes antes classificados como AB acabaram, na maioria, reclassificados como AAB ou BBA quando se identificou uma terceira variante, e há familiares de doentes com genótipo AB que são completamente assintomáticos; o mesmo documento admite que alguns autores descrevem o tipo B como autossómico dominante com penetrância incompleta, mas sublinha que a grande maioria dos heterozigotos B nunca forma cálculos de cistina [32]. A classificação antiga em tipos I, II e III, baseada na excreção dos heterozigotos obrigatórios, correspondia aproximadamente ao tipo A (tipo I) e ao tipo B (não tipo I), mas foi abandonada porque os três fenótipos resultam apenas de dois genes [3, 34].

2.5 Espetro de variantes de SLC3A1 e SLC7A9

Foram descritas pelo menos 152 variantes em SLC3A1 e 104 em SLC7A9, com espetro muito variável entre grupos étnicos [34]. Em 2026, uma análise das variantes patogénicas da base HGMD de 2022 contou 116 novas variantes em SLC3A1 e 76 em SLC7A9 em relação a 2016 [28]. O protocolo francês regista, na versão profissional da HGMD de janeiro de 2019, 241 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em SLC3A1 e 159 em SLC7A9 [32]. As variantes de SLC3A1 representam 50–70% das cistinúrias e as de SLC7A9 25–45%; em 5–7% não se encontra explicação genética [10]. A proporção entre os dois tipos varia com a população: estudos europeus descreveram distribuição semelhante dos genótipos AA e BB, mas numa coorte francesa de 112 doentes, 74 dos 99 com genótipo classificado tinham cistinúria tipo A (70 AA, 3 AAA e 1 AAB) e 22 tipo B [32]. A sequenciação deteta 80–85% das variantes e a análise de deleções e duplicações os restantes 15–20%, em ambos os genes; os rearranjos grandes representam 17–21% das variantes encontradas e, em SLC3A1, envolvem frequentemente os genes vizinhos PREPL e CAMKMT [4, 10]. O protocolo francês dá um intervalo publicado de 11–33% para as deleções e inserções grandes e de 18% dos alelos mutados na coorte francesa de 112 doentes [32]. Daí a regra de incluir sempre a amplificação multiplex dependente de ligação de sondas (MLPA) ou um método equivalente [10].

Não existe correlação genótipo-fenótipo clinicamente útil: nem a classificação genotípica nem a antiga classificação fenotípica preveem a idade de início, o número de expulsões de cálculos ou o total de eventos litiásicos [4, 34]. A expressão de SLC3A1 amadurece entre a meio da gestação e cerca dos quatro anos e meio, o que pode explicar a cistinúria transitória observada em recém-nascidos rastreados que depois «perdem» o fenótipo; não está esclarecido se esses lactentes eram heterozigotos [10].

2.6 Deleções contíguas em 2p21 e défice de PREPL

As deleções homozigóticas em 2p21 que incluem SLC3A1 dão cistinúria tipo A com fenótipo extrarrenal determinado pelos genes vizinhos. Quando a deleção atinge SLC3A1 e PREPL, gene de uma oligopeptidase citosólica, surge a síndrome de hipotonia-cistinúria; Jaeken e colaboradores identificaram deleções de 23,8 a 75,5 kb em 11 doentes de 9 famílias flamengas e francesas, com expressão normal dos genes flanqueadores C2orf34 e PPM1B, e atribuíram ao défice de PREPL o fenótipo além da cistinúria [5, 33]. Uma deleção que inclui também CAMKMT (antes C2orf34) dá a HCS atípica, com défice intelectual ligeiro a moderado; quando inclui ainda PPM1B, dá a síndrome de deleção 2p21, descrita numa família beduína com uma deleção de 179 kb [5, 10]. O défice isolado de PREPL, sem cistinúria, também existe e pode ser confirmado por um ensaio em linfócitos que mostra ausência da proteína e da sua reatividade; o PREPL é normal na síndrome de Prader-Willi, que é o principal diferencial clínico [6]. Deleções contíguas recessivas em 2p16 associam cistinúria e doença mitocondrial [34].

2.7 PREPL: gene, proteína e mecanismo molecular

PREPL ocupa 2p21, na vizinhança imediata de SLC3A1 e em cadeia oposta, com sobreposição das extremidades 3' dos dois genes, disposição que explica por que razão a maioria das deleções patogénicas atinge os dois [11, 29]. O gene tem 14 exões codificantes e produz nove variantes de processamento que dão origem a quatro proteínas; o transcrito longo NM_006036.4 codifica 727 aminoácidos e é o utilizado na numeração da literatura clínica, enquanto o transcrito MANE Select é o NM_001171613.2, mais curto, o que obriga a converter as posições entre os dois sistemas [11, 12]. A proteína tem um domínio em hélice beta (propulsor) na metade aminoterminal e um domínio catalítico com tríade de serina na metade carboxiterminal; a substituição dos resíduos catalíticos por alanina abole a reatividade com uma sonda específica de serina-hidrolases, e, ao contrário da prolil oligopeptidase e da oligopeptidase B, a atividade de PREPL depende apenas do domínio carboxiterminal [11, 33]. A expressão é ubíqua, mais alta no cérebro, no músculo e no rim, por esta ordem [11].

A função foi reclassificada duas vezes. Nunca se identificou um substrato peptídico, e em 2021 Karen Rosier e colaboradores demonstraram atividade de (tio)esterase, inibível pela palmostatina M, compatível com uma função de despalmitoilação, determinaram a estrutura cristalográfica da proteína e mostraram que a isoforma longa se localiza na mitocôndria, enquanto a curta permanece no citosol; em ratinhos sem Prepl, a atividade dos complexos mitocondriais estava reduzida e a expressão dos genes mitocondriais desregulada, e a ultraestrutura mitocondrial estava alterada tanto nos ratinhos como num doente [50]. A segunda função, independente da catálise, é a interação com a subunidade mu-1A do complexo adaptador 1 associado à clatrina (AP-1): PREPL favorece a dissociação do complexo das membranas-alvo e regula assim o transporte mediado por AP-1 na rede trans-Golgi [8, 57]. Como o trânsito do transportador vesicular da acetilcolina entre a membrana da vesícula e o citosol depende de AP-1, a ausência de PREPL oferece uma explicação para o enchimento deficiente das vesículas sinápticas [8].

Esse mecanismo traduz-se numa assinatura eletrofisiológica própria. Nos estudos de placa motora do músculo anconeu da doente de 2014, a amplitude do potencial miniatura de placa e a corrente miniatura estavam reduzidas, assim como o conteúdo quântico do potencial de placa, por diminuição do número de vesículas disponíveis para libertação com probabilidade de libertação normal, enquanto o número de recetores da acetilcolina por placa, a cinética do recetor e a geometria da placa eram normais e as vesículas sinápticas abundavam junto às zonas ativas; a conclusão foi um defeito das fases tardias da exocitose, com redução do conteúdo de acetilcolina por vesícula [7, 8]. A placa estava alargada, como sucede na síndrome de Lambert-Eaton, e em duas regiões havia sinais degenerativos [8]. A revisão de 2026 de Ricardo Maselli agrupa PREPL com MYO9A e RPH3A entre as síndromes miasténicas congénitas ligadas à homeostasia de organelos e à sinalização por proteínas G, e aproxima o padrão da PREPL do das formas com defeito de síntese de acetilcolina, em que o que diminui é o tamanho do quantum [29, 57].

As variantes conhecidas repartem-se por deleções, variantes de terminação prematura, deslocamentos do quadro de leitura, variantes de local de processamento e variantes de sentido trocado. A tabela seguinte reúne as variantes publicadas em doentes com défice isolado de PREPL, com a nomenclatura MANE confirmada no VariantValidator ao lado da nomenclatura do transcrito longo usada nos artigos.

O ClinVar contém, para PREPL, numerosos registos de variantes de terminação e de deslocamento do quadro de leitura classificadas como patogénicas na nomenclatura MANE, entre as quais NM_001171613.2:c.872C>G p.(Ser291Ter), c.993C>G p.(Tyr331Ter), c.1414G>T p.(Gly472Ter) e c.370del p.(Asp124fs), ao lado de registos de variações do número de cópias que cobrem simultaneamente PREPL e SLC3A1; a contagem de entradas patogénicas do gene não deve ser lida como carga de variantes pontuais, porque uma parte substancial corresponde a deleções multigénicas [45]. As variantes de sentido trocado exigem cautela adicional, porque mantêm a atividade hidrolítica: a análise estrutural situou-as em regiões de interação intraproteica ou proteína-proteína, com ligação reduzida de modo diferente a cada interator conhecido, e linhas celulares com a variante cataliticamente inativa p.Ser559Ala (numeração do transcrito longo) mostraram que a atividade hidrolítica é necessária para a função mitocondrial normal, mas não para a regulação do transporte dependente de AP-1 [30]. A ClinGen atribuiu ao gene a pontuação de haploinsuficiência reservada aos fenótipos recessivos e triplossensibilidade nula [30].

Dois mecanismos genéticos merecem nota. O primeiro é a dissomia uniparental: numa lactente chinesa com hipotonia neonatal grave, uma variante de deslocamento do quadro de leitura aparentemente homozigótica revelou-se materna, e o estudo do trio mostrou 96,7% das variantes do cromossoma 2 homozigóticas e de origem materna, com dissomia uniparental completa e sem variações do número de cópias [14]. O segundo é a coexistência de mecanismos moleculares diferentes nos dois alelos e entre irmãos da mesma família [59]. A ligação à síndrome de Prader-Willi ganhou base molecular em 2024: Prepl está subexpresso no cérebro de ratinhos neonatais modelo da síndrome, o eixo hipotálamo-hipofisário está afetado de modo semelhante nos dois modelos, com sinalização orexigénica defeituosa e atraso de crescimento, e os fibroblastos de doentes com défice de PREPL e com síndrome de Prader-Willi têm bioenergética mitocondrial deficiente, corrigível pela coenzima Q10 nas células sem PREPL e pela sobre-expressão de PREPL nos fibroblastos de Prader-Willi [60].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Síndrome HHH: fontes e limites dos dados

Os dados clínicos da síndrome HHH provêm de séries retrospetivas da literatura e não de coortes prospetivas. A revisão sistemática de Martinelli e colaboradores reuniu 111 doentes (109 publicados em 61 artigos e dois inéditos de Roma), e o GeneReviews acrescentou seis relatos posteriores e três doentes inéditos, num total de 122 [1, 9]. Os denominadores variam de sinal para sinal, porque nem todos os relatos descrevem todos os sinais [1]. A maior coorte homogénea é a de 16 doentes franco-canadianos do Quebeque, 15 homozigóticos para p.Phe188del [53]. A razão entre sexos foi de cerca de dois homens por cada mulher em 97 doentes com o dado registado [9].

3.2 Síndrome HHH: apresentação por idade

A idade de início e a idade de diagnóstico não coincidem. Entre 54 doentes com idade de início conhecida, 22% iniciaram sintomas no período neonatal, 24% no primeiro ano, 44% na infância e 9% na adolescência ou idade adulta; em 105 doentes com idade de diagnóstico conhecida, pelo menos um quarto foi diagnosticado na idade adulta, um terço dos doentes de início neonatal só foi diagnosticado mais tarde, e o atraso diagnóstico médio foi de 6,3 ± 10,1 anos (0–37) [9]. Na série de 116 do GeneReviews, a distribuição pela idade de diagnóstico foi de 8% (9/116) no período neonatal, cerca de 10% (12/116) entre um mês e um ano, quase metade (56/116) entre um e 12 anos e cerca de um terço (39/116) após os 12 anos [1].

A apresentação aguda combina hiperamoniemia com taquipneia, alcalose respiratória, vómitos, ataxia, letargia, confusão e coma; cerca de um terço dos doentes teve um coma franco, e coma ou letargia na apresentação ocorreram em cerca de 70% dos doentes de início precoce, tornando-se menos frequentes com a idade de início [9]. Os episódios agudos podem incluir disfasia, alterações da marcha, quedas súbitas e alterações do comportamento [9]. Uma encefalopatia ligeira com desorientação, irritabilidade e confusão episódica pode resolver espontaneamente ou com soros glicosados, o que torna fácil não a reconhecer [1]. O doente descrito por Nyhan entrou em coma depois de receber 8 g/kg/dia de proteína no tratamento de uma queimadura e foi inicialmente diagnosticado com síndrome de Reye [44].

A apresentação crónica caracteriza-se por aversão a alimentos ricos em proteína, encefalopatia progressiva com regressão e disfunção motora; os doentes de início tardio chegam à consulta sobretudo por défice intelectual, vómitos recorrentes, ataxia ou convulsões [9, 51]. Os adultos aprendem cedo a evitar refeições proteicas, que lhes provocam mal-estar e vómitos, e podem viver sem diagnóstico até que uma sobrecarga ultrapasse a capacidade residual de destoxificação [1].

3.3 Síndrome HHH: frequência das manifestações

3.4 Síndrome HHH: fígado e coagulação

A disfunção hepática é uma particularidade da síndrome HHH entre os DCU. Na série do Quebeque, a disfunção hepática foi a forma de apresentação em 6 de 16 doentes; o Saudubray refere que, na série franco-canadiana, foi o sintoma inicial em mais de um terço [51, 53]. Vai desde a elevação isolada das transaminases, com ou sem coagulopatia ligeira e sem hiperamoniemia franca, a crises do tipo hepatite e insuficiência hepática fulminante com hematoma subdural, gengivorragias e melenas [1, 9]. A revisão de 2015 classificou a hepatopatia como ligeira a moderada (transaminases até 10 vezes o normal) ou grave (mais de 10 vezes), e a coagulopatia como ligeira a moderada (fatores individuais de 40–70%, INR 1,5–2,0) ou grave (fatores abaixo de 40%, INR acima de 2,0 ou manifestações clínicas) [9]. Um rapaz italiano de três anos, com aversão moderada a proteínas e atraso ligeiro da linguagem, apresentou letargia durante uma gastroenterite e necrose hepatocelular rapidamente progressiva, com tempo de protrombina de 48% no segundo dia e abaixo de 5% no quinto e amónia máxima de 170 µmol/L; com arginina intravenosa e restrição proteica a amónia normalizou em cerca de 24 horas e o transplante hepático foi adiado [44]. A biópsia mostra hepatócitos vacuolizados com glicogénio intracitoplasmático, núcleos pequenos, gotículas lipídicas sem fibrose e mitocôndrias com inclusões cristaloides ou lamelares [9, 44]. A disfunção hepática regride com o tratamento da hiperamoniemia e não deixa sequelas a longo prazo na maioria; num estudo de seguimento, a alfafetoproteína estava elevada e havia alterações ecográficas hepáticas no seguimento [1]. A diretriz europeia de 2019 confirma que a disfunção hepática e a coagulopatia, com défice dos fatores VII, IX e X, são mais frequentes na HHH do que nos restantes DCU, e inclui a HHH entre os DCU que podem apresentar-se com insuficiência hepática aguda ou crónica [36].

3.5 Síndrome HHH: sistema nervoso

A disfunção neurológica progressiva é a marca da síndrome, independentemente da idade e do modo de início [9, 51]. Os sinais piramidais vão da hiperreflexia dos membros inferiores com sinal de Babinski até à paraparésia espástica franca, frequentemente acompanhada de sinais cerebelosos (ataxia, má coordenação fina, disdiadococinesia, disartria, nistagmo, tremor intencional) [9]. Outras manifestações são a fraqueza muscular, movimentos involuntários das mãos, dispraxia bucofaciolingual e perturbações psiquiátricas [9]. Numa família com três irmãos, o mais velho iniciou alterações da marcha aos 14 anos e aos 21 tinha hiperreflexia, clónus, Babinski bilateral e QI de 67; a irmã de 18 anos não corria nem saltava e tinha QI de 60; o irmão de 13 anos tinha reflexos vivos e QI de 51 [44]. As convulsões, sobretudo mioclónicas mas também tónico-clónicas, iniciaram-se entre os 10 meses e os 18 anos na série de Nyhan [44]. Segundo a diretriz europeia de 2019, a paraparésia espástica é um achado quase constante, instala-se mais lentamente do que no défice de arginase 1, é precedida por hiperreflexia e outros sinais piramidais e surge muitas vezes sem história de hiperamoniemia [36].

A deterioração neurológica pode continuar apesar de um bom controlo metabólico. Quatro doentes seguidos durante 11 a 38 anos tiveram perda de memória, QI baixo, tremor, espasticidade, incontinência vesical, distonia, epilepsia e atrofia subcortical, cerebral e cerebelosa que poupava os gânglios da base; três progrediram apesar do controlo da amónia [61]. Em contraste, a equipa de Roma descreve vários doentes tratados com citrulina e restrição proteica ligeira durante mais de 20 anos sem progressão neurológica, e há adultos com manifestações limitadas toda a vida [1, 51]. O Consórcio de Distúrbios do Ciclo da Ureia (UCDC) avaliou quatro pré-escolares com quocientes de desenvolvimento normais em dois e abaixo de 71 nos outros dois, e um adulto cujo QI total passou de 100 aos 21 anos para 84 aos 26 [1].

A neuroimagem pode ser normal, sobretudo em doentes sem coma, ou mostrar atrofia cerebral e cerebelosa ligeira, atrofia medular, alterações da substância branca, corpo caloso fino, lesões quísticas, calcificações dos gânglios da base, edema difuso, hematoma subdural e lesões semelhantes a acidentes vasculares cerebrais [1, 9, 51]. Os potenciais evocados motores estão alterados nos membros inferiores, sem atingimento dos superiores, os potenciais somatossensitivos são normais, e a eletroneuromiografia pode mostrar velocidades de condução alteradas e sinais de degenerescência do corno anterior [9].

3.6 Síndrome HHH: outros órgãos e gravidez

O olho é habitualmente normal, ao contrário da atrofia girata: foram descritos papiledema numa crise e, raramente, despigmentação retiniana, fotofobia, hemeralopia, degenerescência tapetorretiniana, catarata e eletrorretinograma anormal (alterações retinianas em 2 de mais de 70 doentes) [9, 44, 51]. Raramente se descrevem dismorfias, displasia cerebral e microcefalia [9]. A lisina pode ser limitante do crescimento: no doente de Nyhan, o crescimento em comprimento quase parou até a lisina plasmática ser corrigida [44]. A gravidez e o pós-parto são períodos de risco de descompensação, descritos na secção 7 [1, 62].

3.7 Cistinúria: litíase e rim

A cistinúria acompanha-se de um risco de litíase ao longo de toda a vida [34]. Entre os doentes AR, 100% têm cistinúria e hiperexcreção de lisina, arginina e ornitina e 94% têm nefrolitíase; 20–25% têm doença renal crónica [10]. O primeiro cálculo surge geralmente nas duas primeiras décadas: a mediana foi de 13 anos numa coorte europeia e de 16 anos num estudo francês, com um intervalo da infância à idade adulta tardia e, excecionalmente, ao nascer [4, 10]. A idade média da primeira apresentação nos Estados Unidos é de 12–13 anos [47]. O diagnóstico vem muitas vezes depois do primeiro cálculo: segundo o protocolo francês da HAS, a idade mediana ao diagnóstico ronda os 15–20 anos, vai do período pré-natal a mais de 60 anos, e 60% dos diagnósticos são feitos antes dos 40 anos [32]. Os tipos A e B têm idade de diagnóstico e evolução semelhantes; um estudo encontrou maior gravidade nos homens, mas outros não a confirmaram [4, 10].

A apresentação é a da litíase: cólica lombar irradiada à virilha e aos testículos, náuseas e vómitos, hematúria micro ou macroscópica, expulsão espontânea de cálculos e infeções urinárias recorrentes [10]. Os cálculos surgem muitas vezes em salvas separadas por longos períodos assintomáticos; nos casos graves podem formar-se centenas por ano, e alguns doentes nunca formam cálculos [10, 34, 47]. Os cálculos de cistina são amarelo-acastanhados, de superfície granulosa e estrutura radial; sob alcalinização ganham superfície lisa por incorporação periférica de fosfato de cálcio [4]. Cerca de 10% dos doentes formam também cálculos de cálcio, oxalato, fosfato ou estruvite, por hipercalciúria ou hipocitratúria coexistentes [10]. A expressão varia dentro da mesma família [10].

A cistinúria lesa o rim mais do que outras litíases. A maioria dos adultos tem taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) abaixo de 90 mL/min/1,73 m2, geralmente entre 60 e 89; numa coorte francesa de 314 adultos com idade média de 38,7 anos, 26,8% tinham TFGe abaixo de 60 e 12% proteinúria, e noutro estudo a proporção abaixo de 60 foi de 17,8% [4]. O risco relaciona-se com a idade e com o dano parenquimatoso (nefrectomias, anomalias congénitas, hipoplasia, procedimentos urológicos repetidos desde a infância, cálculos coraliformes e obstrução intratubular por cristais) [4, 10]. A doença renal terminal é relativamente rara, e a cistinúria não recorre após o transplante renal [4]; na coorte francesa publicada em 2015, 1,1% dos doentes tinham doença renal crónica com necessidade de diálise, e o protocolo francês explica a ausência de recorrência pela expressão normal do sistema b0,+ nos túbulos proximais do enxerto [32]. A hipertensão arterial afeta 29–51% dos adultos e associa-se ao sexo masculino, à idade e à doença renal crónica [4, 10]. Os doentes com cistinúria têm densidade mineral óssea mais baixa do que controlos da mesma idade e sexo, independentemente da doença renal crónica, segundo o único estudo disponível [10]. A qualidade de vida relacionada com a saúde é inferior à da população geral nos doentes com litíase ativa e melhora com o tempo livre de cálculos [4].

3.8 Cistinúria: heterozigotos e formas transitórias

Os heterozigotos SLC7A9 têm hiperexcreção de cistina e dibásicos em 86–90% (cerca de 14% têm perfil normal) e nefrolitíase em 2–18% [10]. A recomendação europeia descreve a excreção dos heterozigotos B0 entre 40 e 400 mg/dia, contra menos de 100 mg/dia nos A0, que habitualmente não formam cálculos [4]. Em razão por creatinina, o protocolo francês descreve nos heterozigotos A um valor classicamente normal (com exceções publicadas) e nos heterozigotos B uma média de 50 µmol/mmol, com intervalo de 10 a 100 µmol/mmol [32]. O risco litiásico dos heterozigotos parece depender de fatores adicionais, como a desidratação [10]. Em programas de rastreio neonatal foram descritos lactentes com cistinúria transitória, provavelmente por imaturidade do transporte tubular nos primeiros anos de vida [10, 34].

3.9 Formas sindrómicas por deleção 2p21

Na síndrome de hipotonia-cistinúria, a hipotonia generalizada está presente ao nascer, com dificuldades de sucção, má progressão ponderal, défice de hormona de crescimento e dismorfia facial ligeira (dolicocefalia, ptose, lábio superior em tenda), seguidas, no fim da infância, de hiperfagia e ganho ponderal rápido; o atraso motor é ligeiro a moderado, a voz é nasal, a puberdade é tardia em vários doentes (com hipogonadismo hipergonadotrófico em alguns) e a nefrolitíase surge na primeira década [5, 33]. Nos adultos com défice de PREPL encontram-se ptose, disartria nasal, fraqueza facial e proximal e sinais autonómicos, com QI entre 64 e 112 [6]. A forma atípica junta défice intelectual ligeiro a moderado e, nalguns doentes, défice do complexo IV mitocondrial [5, 10]. A síndrome de deleção 2p21 descrita por Parvari em sete doentes beduínos associava cistinúria, convulsões neonatais, hipotonia, atraso somático e do desenvolvimento grave, acidose láctica e dismorfia (bossa frontal, olhos amendoados, pestanas longas, raiz nasal deprimida, orelhas grandes rodadas para trás), com cálculos de cistina desde os 9 meses [5, 10].

3.10 Défice isolado de PREPL: história natural

O défice isolado de PREPL, sem cistinúria, tem o mesmo núcleo neuromuscular da síndrome de hipotonia-cistinúria e acrescenta-lhe a dificuldade de não ter o marcador urinário que leva ao diagnóstico. Os dados vêm de séries pequenas: a doente índice de 2014, os dez doentes caracterizados em 2018 (cinco com défice isolado, três com hipotonia-cistinúria e dois com a forma atípica), os três doentes com variantes de sentido trocado de 2024 e a coorte retrospetiva de cinco crianças chinesas publicada em 2026; o total publicado ronda as duas dezenas, pelo que nenhuma frequência de manifestação deve ser lida como estimativa populacional [6, 8, 30, 31].

A apresentação é neonatal e constante. A hipotonia grave, as dificuldades alimentares com sucção pobre e a disartria nasal estiveram presentes em todos os doentes da série de 2018, com palato ogival e diâmetro bitemporal estreito em todos; a ptose e a fraqueza facial estavam presentes na maioria, assim como o caráter flutuante da fraqueza, e a xerostomia com saliva espessa sobre a língua é um sinal característico [6, 7]. Muitos lactentes precisam de sonda nasogástrica e alguns de gastrostomia, por vezes durante anos; o apoio ventilatório é necessário em parte dos casos, e foi descrita apneia obstrutiva do sono tratada com pressão positiva até aos três anos num doente [6, 29, 30]. Na coorte de 2026, a mediana de idade ao diagnóstico foi de cinco meses, com extremos de um e doze meses, e a ptose foi atípica: só uma das cinco crianças a teve, unilateral, ligeira e transitória, sem flutuação evidente, o que mostra que a ausência de ptose não afasta o diagnóstico [31].

A hipotonia melhora espontaneamente, mas de forma incompleta. A marcha autónoma é tardia, com mediana de 23 meses nos doentes com défice isolado ou hipotonia-cistinúria, e o atraso motor foi descrito como significativo em todas as crianças da coorte de 2026 [6, 31]. Na idade adulta, os sinais residuais, além da ptose, são a fraqueza facial, a disartria nasal e a fraqueza dos flexores do pescoço; a fraqueza proximal da abdução do braço e da flexão da coxa depois dos três anos ocorreu em dois de cinco doentes com défice isolado ou hipotonia-cistinúria [6]. A fadiga ao fim do dia e com o esforço prolongado persiste em doentes que, no exame de rotina, têm força normal [30].

A componente endócrina é parte do quadro e não uma comorbilidade. O défice de hormona de crescimento foi detetado em quatro dos cinco doentes com défice isolado da série de 2018, com idade de início entre os 20 meses e os 11 anos; o hipogonadismo hipergonadotrófico com puberdade atrasada ocorreu na maioria e, por estar ausente na cistinúria isolada e presente nas duas formas com perda de PREPL, foi atribuído ao défice de PREPL [6, 7]. Na coorte de 2026, duas crianças tinham descida predominante do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) aos 2,3 e 1,6 anos [31]. A evolução ponderal segue um padrão em duas fases: má progressão e magreza na primeira infância, seguidas de ganho ponderal rápido por hiperfagia a partir do fim da primeira década, com tendência à obesidade, mas o padrão não é obrigatório, e há doentes seguidos até aos sete anos com baixa ingestão e índice de massa corporal normal [6, 30, 38].

O perfil cognitivo é amplo e não permite prognóstico pelo genótipo. Nos doentes com défice isolado ou hipotonia-cistinúria, o quociente de inteligência variou entre 64 e 112, com mediana de 70, e não se sabe como evolui ao longo do tempo; há doentes com inteligência normal e desenvolvimento social adequado, e doentes com défice intelectual ligeiro [6, 7]. Na coorte de 2026, uma das cinco crianças tinha atraso da linguagem e cognitivo [31]. Os sinais autonómicos são prevalentes e explicam parte do quadro: além da xerostomia, descrevem-se atraso do esvaziamento gástrico e a própria tendência à obesidade, e a ptose, que a eletromiografia de fibra única não acompanhou em doentes que a mantinham, é provavelmente de origem ortossimpática e não miasténica [6].

As formas sindrómicas por deleção contígua acrescentam manifestações em função dos genes removidos, e a variabilidade entre irmãos com a mesma deleção é real. Atif Towheed e colaboradores descreveram dois irmãos de ascendência neerlandesa com a mesma deleção homozigótica de 2p21 (exões 2 a 10 de SLC3A1 e exões 2 a 14 de PREPL) e apresentação inicial comum de hipotonia congénita, acidose láctica e má progressão ponderal, com défice parcial da citocromo c oxidase na biópsia muscular (40,6% do controlo num, 29% no outro): o rapaz desenvolveu litíase grave, com nefrolitotomia percutânea de 19 cálculos de cistina pura aos sete anos, e a irmã teve cistinúria tardia, sem cálculos, dominada por perturbações neurocomportamentais com transtorno do espetro do autismo, défice de atenção, perturbação obsessivo-compulsiva e ansiedade crónica [63]. Nos dois, a prova de marcha de seis minutos, repetida de seis em seis meses durante sete anos, melhorou com a idade mas ficou cerca de 150 metros abaixo do previsto, sem índice de fadiga anormal; a capacidade aeróbia do rapaz estava mais de 50% abaixo da média, com consumo de oxigénio de pico de 20,1 e 22,0 mL/kg/min aos 15 e 16 anos [63]. A disfunção mitocondrial, descrita como característica da forma atípica e da síndrome de deleção 2p21, pode portanto aparecer na síndrome de hipotonia-cistinúria clássica [5, 63].

Duas entidades vizinhas completam o espetro. A deleção homozigótica que remove PREPL e os exões iniciais de CAMKMT, sem atingir SLC3A1, dá a chamada síndrome de microdeleção 2p21 sem cistinúria: Deborah Bartholdi e colaboradores descreveram dois irmãos de pais suíços não relacionados com movimentos fetais diminuídos, hipotonia grave, má progressão de crescimento e atraso psicomotor ligeiro a moderado, dolicocefalia, face hipotónica com boca aberta, fenda do palato, ptose ligeira, olhos amendoados, bossa frontal, hipoplasia do terço médio da face e mãos e pés pequenos, com hipoplasia dos lábios maiores na rapariga e hipospádias no rapaz; a avaliação da hormona de crescimento no rapaz foi normal [7, 58]. O Orphanet descreve esta entidade com lactato sérico ligeiramente elevado e sem cistinúria, e classifica-a como monossomia parcial autossómica de prevalência inferior a 1 em 1 000 000 [23]. A segunda é a associação de manifestações extraneuromusculares inesperadas: numa rapariga chinesa de 14 anos com uma variante homozigótica de local de processamento, além da hipotonia neonatal grave, do atraso de crescimento e das dificuldades cognitivas, encontraram-se ausência dos ovários, hipoplasia do útero, microcefalia e pescoço curto, o que sugere um papel de PREPL no desenvolvimento gonadal e uterino que outras séries não confirmaram [64].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando pensar em síndrome HHH

A síndrome HHH deve entrar no diagnóstico diferencial de qualquer hiperamoniemia, em qualquer idade, incluindo a mulher com hiperamoniemia durante a gravidez ou no pós-parto [1, 9]. O recém-nascido com hiperamoniemia é habitualmente tratado primeiro como sépsis, e o adulto com coma inexplicado pode passar por uma intoxicação ou uma encefalopatia de outra causa; no caso sueco descrito na secção 10, o diagnóstico só foi suspeitado quando a família, depois de uma pesquisa na internet, sugeriu um DCU [1, 55].

A amónia de 80 µmol/L ou mais (cerca de duas vezes o valor de controlo) num doente com HHH conhecida obriga a tratamento imediato, e as manifestações clínicas nem sempre acompanham a subida da amónia, pelo que a decisão considera os dois [1].

A diretriz europeia de 2019 recomenda com força considerar um DCU em qualquer idade perante as situações da última linha da tabela, com o catabolismo ou a sobrecarga proteica como desencadeantes (recomendação n.º 1, qualidade moderada), medir a amónia como análise de emergência (n.º 2, qualidade elevada) e, se estiver elevada, colher aminoácidos e acilcarnitinas e iniciar o tratamento enquanto se esperam os resultados, que devem estar disponíveis em 24 horas (n.º 3) [36]. O erro de diagnóstico mais frequente no início precoce é a sépsis neonatal (n.º 4) [36]. A amostra deve ser venosa, porque a capilar dá valores falsamente altos, e o garrote, o choro, a agitação, as convulsões e o processamento lento elevam a amónia; os métodos rápidos à cabeceira usam-se com cautela e só no hospital, porque alguns aparelhos não leem acima de cerca de 280 µmol/L [36]. Se o doente morrer sem diagnóstico, guarda-se sangue anticoagulado para extração de ADN e alíquotas congeladas de plasma, soro, urina e líquido cefalorraquidiano, e se possível fibroblastos ou fígado congelado (n.º 5) [36].

4.2 Rastreio neonatal da síndrome HHH

O rastreio neonatal por espectrometria de massa em tandem é pouco sensível para a HHH. A ornitina sobe só depois dos primeiros dias de vida, já após a colheita; no norte do Saskatchewan, a ornitina medida na gota de sangue foi normal em recém-nascidos homozigóticos para p.Phe188del, em portadores e em controlos, e o rastreio só foi possível por genotipagem [27]. A arginase eritrocitária pode ainda produzir ornitina enquanto a gota seca [35]. Os défices de OTC, CPS1, NAGS e a HHH dão citrulina baixa, e só alguns programas detetam e reportam citrulina baixa de forma fiável [24]. Na revisão de 111 doentes, apenas um foi identificado por rastreio neonatal; os Estados Unidos e o Canadá incluem a HHH em alguns painéis [9]. A sensibilidade do rastreio neonatal para a HHH é, assim, desconhecida e provavelmente baixa [35]. A revisão de 2019 mantém esta posição: recomenda considerar o rastreio neonatal só para os défices de ASS e de ASL e considera os dados insuficientes para recomendar o rastreio da HHH (recomendação n.º 7, qualidade moderada) [36].

4.3 Quando pensar em cistinúria

A recomendação europeia, o consenso americano e o GeneReviews coincidem nos sinais de alerta: litíase de início precoce, cálculos grandes, múltiplos ou recorrentes, cálculo coraliforme numa criança, infeções urinárias recorrentes, história familiar de litíase, e qualquer litíase cuja composição nunca foi analisada ou em que nunca se pesquisou cistina [4, 10, 47]. A cistinúria é a causa monogénica mais frequente de litíase renal e explica 1–2% dos cálculos em adultos e 6–8% (até 10%) em crianças, e cerca de 20% das causas metabólicas de litíase [10, 34, 37]. Os irmãos de um doente devem ser estudados, porque podem estar assintomáticos [4, 37]. O protocolo francês enumera as circunstâncias de descoberta: cólica renal (a mais frequente), cálculo descoberto por acaso em ecografia, tomografia ou, mais raramente, radiografia simples do abdómen, hematúria, infeção urinária e rastreio familiar; a suspeita é levantada pelo pediatra, pelo médico de família, pelo urologista, pelo nefrologista ou pelo ecografista do centro de diagnóstico pré-natal [32].

O cólon hiperecogénico na ecografia obstétrica de rotina antes das 36 semanas tem valor preditivo positivo de 89% para cistinúria; a explicação proposta é a deglutição pelo feto de líquido amniótico rico em cistina, que sobrecarrega a capacidade de reabsorção intestinal e precipita no cólon [4]. O diagnóstico confirma-se depois do nascimento, de preferência por teste genético, porque a excreção urinária de aminoácidos é difícil de interpretar nos primeiros meses por imaturidade tubular [4]. O protocolo francês acrescenta que a suspeita pré-natal não exige nenhum exame complementar durante a gravidez, que pode ser oferecida uma consulta de informação com um nefrologista pediátrico no centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal e que a evolução pós-natal destes casos está ainda pouco descrita; depois do nascimento, a criança é orientada para nefrologia pediátrica para confirmação e início do tratamento [32].

A cistinúria com hipotonia neonatal, dificuldades alimentares, atraso do desenvolvimento ou quadro semelhante à síndrome de Prader-Willi sugere uma deleção contígua em 2p21 ou 2p16 [4, 34].

4.4 Quando pensar em défice de PREPL

O défice isolado de PREPL apresenta-se como hipotonia neonatal grave com dificuldades alimentares, sem cistinúria que oriente o estudo, e é por isso que o diagnóstico chega tarde: na série de 2018 ocorreu anos depois da apresentação clínica, e na coorte pediátrica de 2026 a mediana foi de cinco meses, com um caso aos doze [6, 31]. A combinação a reconhecer é hipotonia neonatal com sucção pobre, choro fraco e disartria ou voz nasal, palato ogival e diâmetro bitemporal estreito, com ou sem ptose, acompanhada de melhoria espontânea do tónus ao longo do primeiro ano que não chega a normalizar [6, 7]. A xerostomia com saliva espessa, o atraso do esvaziamento gástrico e a fadiga ao fim do dia reforçam a suspeita [6].

O gatilho prático mais frequente é a investigação de uma síndrome de Prader-Willi que se revela negativa. Nos cinco doentes da série de 2018 e em quase todos os casos publicados, a síndrome de Prader-Willi foi a primeira hipótese e foi excluída no período neonatal: a hipotonia neonatal com dificuldades alimentares graves, a melhoria espontânea, a tendência à obesidade na infância, a xerostomia, as alterações da junção neuromuscular e o défice de hormona de crescimento são comuns às duas doenças [6, 7]. Dois sinais separam-nas à cabeceira: a ptose palpebral, que existe no défice de PREPL e está ausente na síndrome de Prader-Willi, e as perturbações graves do comportamento, que existem na síndrome de Prader-Willi e não no défice de PREPL [6]. Uma análise de metilação ou de deleção negativa para a síndrome de Prader-Willi num lactente hipotónico com estas características deve conduzir ao estudo de PREPL e não ao encerramento da investigação [6, 38].

Um segundo gatilho é endocrinológico. Uma criança com atraso de crescimento e défice comprovado de hormona de crescimento, história de hipotonia neonatal e dificuldades alimentares, e painel de genes do eixo somatotrófico negativo, justifica estudo de PREPL; na doente descrita em Barcelona, a sequenciação dos genes IGF1, IGF1R, IGF2, GH1, GHR, GHRHR, GHSR, NPR2, STAT5B, IGFALS e CCDC8 e a análise de metilação da região da síndrome de Silver-Russell foram normais antes de o exoma identificar a variante em PREPL [38]. O terceiro gatilho é neurofisiológico: uma «miastenia seronegativa» de início congénito, com decremento na estimulação nervosa repetitiva de baixa frequência ou resposta ao edrofónio, sem anticorpos anti-recetor da acetilcolina nem anti-MuSK, obriga a considerar as síndromes miasténicas congénitas, entre as quais a forma por PREPL; a distrofia miotónica congénita e a atrofia muscular espinal são excluídas de rotina nestes doentes [6, 8, 25].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Síndrome HHH: critérios

O diagnóstico bioquímico assenta na tríade de hiperamoniemia episódica ou pós-prandial, hiperornitinemia persistente e homocitrulinúria, considerada patognomónica [1, 51]. A tríade pode estar incompleta: doentes com restrição proteica precoce podem nunca ter tido hiperamoniemia, doentes avaliados por dificuldades escolares podem ter só hiperornitinemia isolada, e uma dieta pobre em proteína reduz ou elimina a homocitrulina urinária [1]. No recém-nascido a tríade pode faltar ou ficar mascarada pelo perfil de aminoácidos da disfunção hepática e da prematuridade [1]. O diagnóstico molecular estabelece-se com variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em SLC25A15; variantes de significado incerto (VUS) bialélicas, ou uma patogénica com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [1].

5.2 Síndrome HHH: biomarcadores

Outros achados urinários incluem a 3-aminopiperidin-2-ona, lactama cíclica da ornitina, e aumento das poliaminas [44]. A prova de alopurinol não é específica: os défices de ASS e ARG1, a intolerância lisinúrica às proteínas e a HHH podem dar resultado positivo [35, 36]. Entre os DCU, a diretriz de 2019 identifica a HHH no perfil de metabolitos pela homocitrulina urinária elevada, frequentemente acompanhada de ácido orótico urinário aumentado, e lembra que o padrão de metabolitos informa mais do que os valores isolados [36]. A medição da incorporação de ornitina marcada com carbono 14 em fibroblastos confirma o defeito (alelos nulos reduzem o transporte em 75–80%), mas foi substituída pela genética [9, 35]. A diretriz de 2019 aceita a confirmação pela incorporação de ornitina marcada na proteína de fibroblastos cultivados (ou de tecido hepático) ou pela identificação das variantes, e recomenda com força o teste genético em todos os DCU para confirmar o diagnóstico e permitir o aconselhamento, o teste de portadores e o diagnóstico pré-natal (recomendação n.º 5, qualidade moderada); quando a sequenciação é negativa, a diretriz aponta o array de hibridação genómica comparativa, a análise de ARN e a MLPA (amplificação múltipla de sondas dependente de ligação) como métodos complementares [36].

5.3 Síndrome HHH: testes moleculares e algoritmo

Quando a bioquímica é característica, o teste de primeira linha é a sequenciação de SLC25A15, seguida de análise de deleções e duplicações se se encontrar uma só variante ou nenhuma; pode considerar-se a pesquisa dirigida de p.Phe188del e p.Arg179Ter conforme a ascendência [1]. Quando o quadro é inespecífico, um painel de hiperamoniemia ou de DCU com análise de deleções e duplicações, ou a sequenciação do exoma ou do genoma, evitam ter de escolher o gene, e um array exónico pode completar um exoma negativo [1]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_014252.4), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e, em homozigotia aparente, a hipótese de deleção não detetada; a segregação parental confirma a fase. A sequenciação deteta 99,3% das variantes, mas os pseudogenes e a homologia com SLC25A2 obrigam a confirmar achados inesperados [1].

5.4 Cistinúria: critérios

O diagnóstico clínico estabelece-se pela identificação de cálculos de cistina e pela excreção urinária de cistina aumentada [10]. A recomendação europeia admite três vias: a análise do cálculo por espectroscopia de infravermelho ou difração de raios X (a análise química húmida está ultrapassada), a observação de cristais hexagonais de cistina no sedimento da primeira urina da manhã ou de uma amostra ocasional (presentes em pelo menos dois terços dos doentes não tratados), e a medição de cistina e dos dibásicos na urina de 24 horas ou como razão por creatinina numa amostra [4]. O consenso americano considera diagnóstica a composição do cálculo, os cristais hexagonais, ou um teste de cianeto-nitroprussiato positivo (cistina acima de 75 mg/L) seguido de quantificação; a recomendação europeia considera o teste do nitroprussiato ultrapassado por baixa reprodutibilidade e sensibilidade e por usar reagentes perigosos [4, 47]. Para a análise espectroscópica, a urina pode ser estudada diretamente por infravermelho com refletância total atenuada [10].

O protocolo francês da HAS (2019) aceita os mesmos três exames, qualquer deles suficiente para confirmar o diagnóstico, e considera que o estudo molecular não é necessário para a confirmação [32]. Dá números de desempenho para a cristalúria: em doentes não diagnosticados e não tratados, encontram-se cristais de cistina em cerca de 83% das amostras e em cerca de 88% das primeiras urinas da manhã, que são as mais concentradas; a conservação da urina a +4 °C durante 48 horas faz subir essa proporção para mais de 95% [32]. A presença de cristais de cistina indica uma concentração que só se observa na cistinúria, mas o exame exige técnicos treinados e é feito com análise qualitativa e quantitativa em poucos laboratórios especializados [32]. As regras de colheita do protocolo são práticas: usar a primeira urina da manhã, ou uma urina fresca colhida longe das refeições, e nunca a urina de 24 horas, que é instável; recolher a micção inteira num frasco limpo de 500 mL a 1 L com tampa de rosca; e examiná-la nas duas horas seguintes, sem que a temperatura desça de forma prolongada abaixo de 20 °C (o ideal seria mantê-la a 37 °C) [32]. Os cristais são lamelas hexagonais mais ou menos regulares com forte tendência para a maclagem, isto é, para nuclear e crescer uns sobre os outros com a mesma orientação espacial; os cálculos, formados pelo empilhamento destes cristais maclados, são rugosos, ligeiramente translúcidos, cor de mel a castanho-amarelado, com corte de organização radial grosseira [32].

Quanto ao cálculo, o protocolo francês recomenda analisar o primeiro cálculo de qualquer doente, em qualquer idade, quer seja expulso de forma espontânea quer seja retirado por cirurgia [32]. Em França, a espectrofotometria de infravermelho tornou-se a técnica de referência e é feita por cerca de trinta laboratórios; a espectroscopia de Raman e a difração de raios X são alternativas, e o espectro de infravermelho da cistina é específico [32]. Mais de 85% dos cálculos de cistina são puros ou constituídos maioritariamente por cistina, e a presença de outros componentes (oxalato de cálcio, fosfato de cálcio, ácido úrico, estruvite) assinala anomalias metabólicas associadas que devem ser estudadas e tratadas à parte [32]. Por essa razão, o protocolo pede, depois do diagnóstico, uma avaliação metabólica completa da litíase (calciúria, uricosúria, oxalúria e citratúria), já que a hipercalciúria, a hiperuricosúria e a hipocitratúria são frequentes nestes doentes [32].

Os valores dependem do método e da população; a cromatografia de troca iónica é o método de referência e a cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) é aceitável [4]. A amostra tem de ser alcalinizada depois da micção para não precipitar a cistina [34]. Com tióis, os métodos colorimétricos e a cromatografia líquida de alta resolução não distinguem bem a cistina livre do complexo fármaco-cisteína, o que torna os valores pouco fiáveis para ajustar o tratamento [37, 47]. A análise química isolada do cálculo pode enganar, porque são frequentes os cálculos mistos e alguns não contêm cistina [34]. Os aminoácidos plasmáticos são normais ou ligeiramente baixos [34].

Os limiares das fontes não coincidem. A recomendação europeia classifica como bialélica uma razão acima de 150 µmol/mmol e uma excreção acima de 400 mg/dia, ao passo que o protocolo francês usa 100 µmol/mmol (210 mg/g) e, no adulto, 500 mg/24 h; para o adulto saudável, a recomendação europeia indica menos de 30 mg/dia e o protocolo francês menos de 100 mg/24 h no texto e menos de 50 mg/dia no anexo sobre a solubilidade [4, 32]. Esta dispersão reflete a dependência dos valores em relação ao método e ao laboratório, e uma excreção intermédia deve ser interpretada à luz do genótipo e da clínica. Há ainda duas fontes de erro de interpretação: alguns laboratórios exprimem o resultado em cisteína («hemicistina»), e o valor tem então de ser dividido por dois para obter a cistina; e a razão cistina/creatinina do recém-nascido pode ser fisiologicamente elevada, o que exige parecer especializado antes de concluir [32]. O protocolo francês dá valores indicativos por idade, que dependem do laboratório:

Fonte: anexo 5 do PNDS francês [32]. Os valores estão expressos em hemicistina (equivalentes de cisteína); para os comparar com limiares em cistina dividem-se por dois.

5.5 Cistinúria: imagem

Os cálculos de cistina são visíveis na ecografia, mas são menos radiopacos do que os de cálcio e podem não aparecer na radiografia simples [34, 47]. A tomografia computorizada sem contraste de rins, ureteres e bexiga tem a maior sensibilidade e especificidade e mantém-nas com técnicas de baixa e ultrabaixa dose; as unidades Hounsfield (geralmente abaixo de 800) ajudam pouco e podem confundir cistina com ácido úrico [4, 10]. Na criança, a ecografia é o exame de primeira linha, e nos formadores recorrentes prefere-se a ecografia para limitar a radiação acumulada [4].

5.6 Cistinúria: teste genético

O teste genético não é obrigatório para o diagnóstico, mas é útil em apresentações atípicas, herança incerta, aconselhamento familiar e diagnóstico após cólon hiperecogénico fetal; a recomendação europeia sugere oferecê-lo para confirmar e classificar a doença, enquanto o consenso americano e a EAU não lhe atribuem papel na gestão de rotina [4, 37, 47]. O protocolo francês fica entre os dois: no adulto e na criança mais velha não lhe reconhece um lugar definido, porque o resultado não é indispensável ao diagnóstico, mas admite propô-lo a doentes com elevação intermédia da cistina, no estudo de uma litíase recorrente, para distinguir um heterozigoto de um doente com variantes nos dois alelos, e em protocolos de investigação; perante um cólon hiperecogénico no terceiro trimestre ou uma suspeita no lactente muito pequeno, considera-o o único meio de confirmação precoce, porque o doseamento da cistina é difícil de interpretar com transportadores tubulares imaturos [32]. Em França, a decisão de pedir o genótipo cabe ao nefrologista [32]. O método preferido é um painel de sequenciação de nova geração (NGS) que inclua a análise de variações do número de cópias, ou sequenciação com MLPA ou PCR quantitativa, porque as grandes deleções e duplicações são frequentes [4, 10]. Se faltar a análise do cálculo, um painel de nefrolitíase com MLPA é preferível; se houver manifestações extrarrenais, o exoma ou o genoma, e o microarray cromossómico para deleções contíguas [10, 34]. Os painéis de litíase em doentes sem suspeita podem revelar variantes em SLC3A1 e SLC7A9 cuja causalidade tem de ser coerente com a clínica e a bioquímica [4].

Os limites do teste são reais. Em 5–7% dos doentes com fenótipo típico não se encontra explicação, e em cerca de 5% encontra-se só uma variante heterozigótica [10, 34]. A taxa de deteção numa série pediátrica foi de 54% para SLC3A1 e 25% para SLC7A9, e 5–10% dos adultos não têm variante identificada [28]. Um doente com fenótipo e uma única variante pode ter uma segunda variante não detetada (intrónica, regulatória ou estrutural) ou variante noutro gene [10]. Uma homozigotia aparente pode resultar de uma deleção não detetada no outro alelo ou de isodissomia uniparental [10]. A proporção de variantes detetáveis por cada método (80–85% por sequenciação, 15–20% por análise de deleções) não equivale à sensibilidade clínica do teste.

5.7 Défice de PREPL: testes e algoritmo

O diagnóstico do défice de PREPL é molecular, e o primeiro passo é a análise dos aminoácidos urinários, que não confirma nada mas divide o caminho: uma cistinúria indica que SLC3A1 está envolvido e aponta para uma deleção contígua, e a sua ausência num lactente com hipotonia congénita, ptose, dificuldades alimentares e fraqueza proximal aponta para o défice isolado [6, 7]. A confirmação exige um método sensível a variações do número de cópias, porque o mecanismo mais frequente é uma deleção: sequenciação do exoma ou do genoma, ou um painel neuromuscular que inclua PREPL com análise de deleções e duplicações, e microarray cromossómico quando se suspeita de deleção contígua [6, 10]. A sequenciação isolada não basta, e uma homozigotia aparente deve fazer procurar uma deleção no outro alelo ou uma dissomia uniparental, com estudo dos pais [14, 38].

Duas limitações técnicas foram documentadas pelos autores da série de 2018: em duas de oito famílias, problemas técnicos e de interpretação do microarray atrasaram a deteção de deleções relativamente grandes, e a recomendação que daí resulta é garantir boa cobertura da região de PREPL e não classificar à partida como benignas as deleções desta região [6]. A deleção de 31 kilobases restrita ao gene da doente de Barcelona só apareceu num microarray com cobertura exónica dirigida [38].

O ensaio funcional em sangue criado em 2018 é o teste confirmatório não molecular disponível. Mede, por imunotransferência em linfócitos estimulados, a presença da proteína PREPL e a sua reatividade com uma sonda baseada na atividade, o fluorofosfonato biotinilado (FP-biotina), distingue de forma fiável os doentes dos controlos com 200 microgramas de proteína e dá resultado normal na síndrome de Prader-Willi e noutros diagnósticos neuromusculares, o que o torna útil precisamente no cenário em que a dúvida se põe [6, 7]. Nos dois heterozigotos testados, a reatividade foi metade da do controlo, mas não existem valores normais por idade [6]. O limite do ensaio foi demonstrado em 2024: as variantes de sentido trocado de doentes com síndrome miasténica congénita 22 mantinham a atividade hidrolítica e reagiam normalmente com a sonda, e das 18 variantes de sentido trocado do ClinVar testadas só quatro alteraram essa ligação, pelo que um ensaio normal não exclui o diagnóstico numa criança com fenótipo compatível [30].

O estudo neurofisiológico é de apoio e tem armadilhas próprias. A estimulação nervosa repetitiva de baixa frequência mostra decremento do potencial de ação muscular composto em parte dos doentes, mas noutros só o revela depois de estimulação a 20 hertz prolongada, e a doente de 2014 não tinha decremento a 2 hertz quando não tomava piridostigmina, achado também observado em lactentes miasténicos; como nas restantes formas pré-sinápticas, pode ocorrer incremento, e não decremento, na estimulação de alta frequência [8, 25, 29]. Em várias séries recentes não se realizaram estudos eletrodiagnósticos, e o diagnóstico foi molecular desde o início [30]. A biópsia muscular com imunomarcação de PREPL, ausente nas fibras e nas placas motoras, e o estudo da transmissão neuromuscular com microeletrodos ficam reservados a centros especializados [7, 8]. A creatina-cinase é normal, e a ressonância magnética cerebral também, o que ajuda a excluir miopatias e causas centrais da hipotonia [8, 38]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_001171613.2 como transcrito MANE Select, com a conversão para NM_006036.4 quando se comparar com a literatura), a variante em HGVS, a zigosidade com a fase confirmada nos pais e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [12, 30].

5.8 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Para as duas doenças, o diagnóstico pré-natal (vilosidades coriónicas ou amniócitos) e o teste genético pré-implantação são possíveis quando as variantes familiares estão identificadas [1, 10, 35]. Na HHH, o genótipo não prevê a gravidade, pela variabilidade intrafamiliar [1]; antes da era molecular usou-se a incorporação de ornitina em amniócitos [9]. A diretriz europeia de 2019 recomenda com força a análise molecular como método pré-natal preferido em todos os DCU (recomendação n.º 6, qualidade elevada) e, para a HHH, indica como primeira escolha a análise das variantes no ADN de vilosidades coriónicas ou de amniócitos, com o ensaio funcional em vilosidades ou em amniócitos cultivados como alternativa; o teste pré-natal exige o diagnóstico confirmado no caso índice [36]. Na cistinúria, a ecografia com cólon hiperecogénico sem história familiar justifica teste molecular [10]. O protocolo francês precisa que esse teste se faz depois do nascimento: não há indicação de amniocentese para confirmar uma suspeita de cistinúria fetal, e, quando o aspeto de cólon hiperecogénico é difícil de distinguir de um intestino delgado hiperecogénico, o casal deve ser orientado para um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, para excluir aneuploidias, fibrose quística e infeções congénitas [32].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Síndrome HHH

O diferencial da síndrome HHH organiza-se a partir de cada elemento da tríade. Perante uma hiperamoniemia, o primeiro filtro é o equilíbrio ácido-base e a glicemia: os DCU dão hiperamoniemia isolada com alcalose respiratória e glutamina elevada, as acidemias orgânicas acidose metabólica e cetonúria com glutamina normal ou baixa, os defeitos da β-oxidação hipoglicemia hipocetótica, disfunção hepática e CK elevada, o défice de piruvato carboxilase e o défice de anidrase carbónica VA acidose láctica e hipoglicemia, e o hiperinsulinismo-hiperamoniemia hipoglicemia grave [1, 9]. Perante uma hiperornitinemia, só o défice de ornitina aminotransferase dá elevação crónica da ornitina, mas sem hiperamoniemia fora do período neonatal, sem homocitrulinúria e com atrofia girata da coroide e retina [1, 51]. Perante uma homocitrulinúria, há que excluir a origem alimentar (fórmulas e leite aquecido), a intolerância lisinúrica às proteínas, o défice de OTC e a hiperlisinemia [1, 9, 51]. Perante uma paraparésia espástica, o défice de arginase 1 é o único outro DCU com atingimento piramidal proeminente, habitualmente mais precoce, e as paraplegias espásticas hereditárias e a paralisia cerebral são os diferenciais não metabólicos [1, 9]. A excreção urinária de intermediários do ciclo de Krebs e lactato pode sugerir uma doença mitocondrial primária [1].

6.2 Cistinúria

A cistinúria distingue-se das outras litíases pela composição do cálculo e pela bioquímica urinária, mas há três armadilhas. A primeira é a composição mista: cerca de 10% dos doentes formam também cálculos de cálcio, e a alcalinização excessiva pode induzir cálculos de fosfato de cálcio, pelo que um cálculo novo não deve ser presumido de cistina [10, 47]. A segunda é a radiologia: a cistina e o ácido úrico têm densidades sobreponíveis na tomografia [10]. A terceira é a homonímia: a cistinose é uma doença lisossómica com acumulação intracelular de cistina e síndrome de Fanconi, e a homocistinúria é um defeito do metabolismo da metionina, ambas sem relação com o transportador b0,+. No período fetal, o diferencial é outro: o cólon hiperecogénico da cistinúria tem de ser separado do intestino delgado hiperecogénico, que se associa a aneuploidias, fibrose quística e infeções congénitas [32].

6.3 Défice de PREPL e hipotonia neonatal

O diferencial do défice de PREPL não é o da litíase, mas o da hipotonia neonatal com dificuldades alimentares, e percorre três grupos: as causas adquiridas e comuns (infeção congénita, cardiopatia, hipotiroidismo, toxicidade medicamentosa, encefalopatia hipóxico-isquémica), a síndrome de Prader-Willi e as outras síndromes miasténicas congénitas [6, 29, 38]. A semelhança com a síndrome de Prader-Willi tem correlato molecular, com disfunção do eixo hipotálamo-hipofisário e bioenergética mitocondrial deficiente nos dois quadros, mas a hipótese de que resultasse de subexpressão de PREPL foi afastada pelo ensaio funcional normal nesses doentes [6, 60]. Entre as síndromes miasténicas congénitas, as pré-sinápticas por defeito de síntese ou reciclagem da acetilcolina (CHAT, SLC5A7, SLC18A3) partilham a hipotonia neonatal, a ptose e as dificuldades alimentares, mas têm a apneia episódica como sinal dominante e uma resposta aos inibidores da acetilcolinesterase mais consistente e duradoura [25, 29, 57].

A armadilha específica desta família de entidades é a atribuição errada de uma deleção. Um lactente em que o microarray mostra uma deleção de 2p21 deve ser avaliado para as manifestações miasténicas e endócrinas da perda de PREPL, e não apenas para a cistinúria que motivou o pedido; inversamente, uma deleção que não atinja SLC3A1 não dá cistinúria e não deve ser descartada por isso [23, 58]. O défice parcial da citocromo c oxidase na biópsia muscular, que aponta para doença mitocondrial, foi descrito em irmãos cuja causa era uma deleção clássica de SLC3A1 e PREPL, de modo que um achado mitocondrial não exclui a deleção contígua nem obriga a procurar um segundo diagnóstico [63].

O ponto de partida comum às duas doenças é a análise de aminoácidos: na síndrome HHH a ornitina plasmática está elevada e a homocitrulina aparece na urina; na cistinúria a ornitina está elevada só na urina, com a cistina, a lisina e a arginina, e o plasma é normal; na intolerância lisinúrica os dibásicos estão baixos no plasma e altos na urina [1, 34].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Síndrome HHH: fontes das recomendações

A síndrome HHH é tratada segundo os princípios dos DCU. A diretriz europeia de 2012 (Häberle e colaboradores, grupo E-IMD) tem uma afirmação específica (n.º 50, grau D): dieta hipoproteica, L-citrulina e, talvez, creatina; o impacto destas medidas no desfecho neurológico continua por demonstrar [35]. A primeira revisão dessa diretriz, publicada em 2019 por um grupo de 16 autores europeus e israelitas, é a referência europeia atual e gradua todas as recomendações pela metodologia GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation), com a votação dos 11–12 membros do painel sobre a qualidade da evidência [36]. Para a HHH, a recomendação n.º 38 propõe dieta hipoproteica com suplemento de L-citrulina ou de L-arginina e declara incerto o efeito destas medidas sobre a disfunção piramidal (qualidade moderada: 5/12 votos moderada, 5/12 baixa, 2/12 elevada) [36]. O texto da revisão acrescenta que a dieta hipoproteica com citrulina previne a hiperamoniemia e a doença hepática, mas aparentemente não a paraparésia espástica, e que a creatina pode ser dada aos doentes com creatina plasmática baixa, pelo défice secundário descrito na HHH [36]. Em relação a 2012, a revisão passa a admitir a arginina como alternativa à citrulina na manutenção, inclui a arginina intravenosa na crise da HHH, alarga o intervalo de dose da citrulina e deixa de excluir a HHH da lista de DCU já tratados por transplante hepático (secções 7.2 a 7.4) [35, 36]. O GeneReviews de 2020 e a visão geral dos DCU de 2025 completam as indicações específicas da HHH [1, 24]. Não há ensaios clínicos na HHH; as doses resultam de consenso e de extrapolação dos outros DCU, e a diretriz de 2019 regista que não há estudos que comparem a eficácia da citrulina e da arginina na HHH [35, 36, 67].

7.2 Síndrome HHH: tratamento da crise hiperamoniémica

A crise trata-se como nos outros DCU, mas com uma particularidade: o doente com HHH responde mais depressa à glicose intravenosa e à suspensão da proteína do que um doente com défice de OTC ou de ASS, e a amónia normaliza muitas vezes sem fármacos removedores [1]. O tratamento deve ser feito com uma equipa de doenças metabólicas, e os passos são os seguintes [1, 35]:

1. Avaliação: amónia, bioquímica completa, gasometria arterial, hemograma com diferencial, urina, aminoácidos plasmáticos e urinários, ácido orótico e ácidos orgânicos urinários, estudos virais e procura do desencadeante (infeção, hemorragia digestiva, jejum, cirurgia, fármacos). Amónia de 80 µmol/L ou mais trata-se de imediato [1].
2. Suspender toda a ingestão proteica e oral até estabilizar (em regra 24 horas, sem ultrapassar 24–48 horas sem proteína ou aminoácidos essenciais) [1, 9, 35]. O fenilbutirato de glicerol (Ravicti®) deve ser suspenso na crise, porque depende das lipases pancreáticas e só atua com alimento [1].
3. Anabolismo: dextrose a 10% com um quarto de soro fisiológico e 20 mEq/L de cloreto de potássio ao dobro da manutenção, com taxa de infusão de glicose de 10–15 mg/kg/min e glicemia alvo de 100–150 mg/dL; aumentar a concentração de glicose (12,5–15%) para evitar sobrecarga hídrica, sobretudo com edema cerebral; não reduzir a infusão por hiperglicemia acima de 150 mg/dL, mas associar insulina para glicemia de cerca de 150–160 mg/dL; lípidos intravenosos de 2–3 g/kg/dia; vigiar amónia, glicose e eletrólitos de 2 em 2 horas ou a cada alteração neurológica [1].
4. Se não houver melhoria clínica: arginina e fármacos removedores de azoto por via intravenosa, em dose de carga em 90–120 minutos seguida da mesma dose em 24 horas (tabela seguinte) [1, 24, 35].
5. Diálise: se a amónia sobe ou o estado neurológico se agrava apesar do tratamento, com continuação da arginina e dos removedores durante a diálise (tabela de limiares) [1].
6. Reintrodução: 24–36 horas após a admissão, iniciar a via oral com aminoácidos essenciais, carnitina, vitaminas e lípidos, evitando aminoácidos não essenciais (glutamina, prolina, glicina); a proteína é reintroduzida quando a amónia desce abaixo de 100 µmol/L, até ao nível seguro em 2–4 dias [1, 35].

A diretriz europeia de 2019 organiza a crise pelos níveis de amónia num doente sintomático e aplica o mesmo esquema ao doente sem diagnóstico e ao doente com DCU conhecido; as primeiras medidas são suspender a proteína, iniciar glicose intravenosa com sódio e potássio, iniciar os fármacos de primeira linha, colher plasma e urina para diagnóstico sem atrasar o tratamento e transferir para um centro especializado [36]. A recomendação n.º 8 (forte; qualidade moderada) manda reverter de imediato o catabolismo proteico endógeno e promover a destoxificação da amónia, e a n.º 12 (forte; moderada) manda estabelecer o anabolismo com glicose em dose alta, com insulina se necessário, e acrescentar lípidos logo que se excluam as doenças da oxidação dos ácidos gordos, sem ultrapassar 24 (a 48) horas de nutrição sem proteína [36].

Há duas diferenças em relação ao protocolo do GeneReviews: a diretriz europeia indica lípidos de 1–2 g/kg/dia, contra 2–3 g/kg/dia no GeneReviews, e gradua a taxa de glicose pela idade (6–10 mg/kg/min) em vez dos 10–15 mg/kg/min do GeneReviews [1, 36]. Se a alimentação entérica não for possível, os aminoácidos intravenosos começam em 0,5 g/kg/dia e sobem 0,5 g/kg/dia, segundo a amónia, até ao nível seguro para a idade; a energia deve rondar 120% das necessidades para a idade, e a proteína reintroduz-se em 2–4 dias, associando-lhe aminoácidos essenciais se a amónia subir [36]. Após um bólus de removedor pode dar-se ondansetrom (0,15 mg/kg) para prevenir os vómitos; bólus repetidos ou doses muito altas de benzoato ou de fenilacetato saturam os sistemas de conjugação e aumentam o risco de acumulação e toxicidade [36]. No doente ainda sem diagnóstico, a diretriz junta aos removedores o ácido carglúmico, a carnitina, a hidroxocobalamina e a biotina, e a recomendação n.º 21 (qualidade elevada) mantém o ácido carglúmico como fármaco de emergência na hiperamoniemia de causa desconhecida [36].

A solução de carga mistura arginina, benzoato e fenilacetato em 25 mL/kg de dextrose a 10% e corre em 90 minutos; todas as preparações devem ser verificadas duas a três vezes, pelo risco de intoxicação com doses altas e de neurotoxicidade persistente com doses baixas [1]. Nos Estados Unidos, a associação de fenilacetato e benzoato de sódio a 10%/10% (Ammonul®, aprovado em 17/02/2005, e genéricos) é adjuvante no tratamento da hiperamoniemia aguda com encefalopatia em défices de enzimas do ciclo da ureia, diluída em pelo menos 25 mL/kg de dextrose a 10% e administrada por cateter central; no rótulo, a dose de 0–20 kg é de 2,5 mL/kg (250 mg/kg de cada componente) e, acima de 20 kg, de 55 mL/m2 (5,5 g/m2 de cada componente), com arginina a 10% 2 mL/kg (200 mg/kg) nos défices de CPS e OTC, em carga de 90–120 minutos repetida como manutenção em 24 horas; o rótulo desaconselha repetir a dose de carga, pela persistência do fenilacetato no plasma, e não define outra dose máxima [68]. A diretriz europeia de 2019 admite esta solução equimolar quando disponível (carga de 250 mg/kg em 90–120 minutos e depois 250 mg/kg em perfusão contínua de 24 horas) e regista que na União Europeia só se obtém por uso nominal [36]. Na União Europeia não há autorização centralizada de benzoato de sódio: o pedido do Prohippur® foi retirado em 2018, e o benzoato tem designação órfã para o défice do transportador de ornitina desde 2016 [69, 70].

A hemodiafiltração venovenosa contínua é o método preferido no recém-nascido e na criança, sobretudo com instabilidade hemodinâmica; no adulto, a hemodiálise ou a hemofiltração contínua são de primeira linha; a diálise peritoneal é muito menos eficaz e a exsanguinotransfusão não deve ser usada [1, 35]. No adulto, a suscetibilidade à hipertensão intracraniana justifica uma atitude mais precoce [35]; a revisão de 2019 recomenda considerar a destoxificação extracorporal como tratamento de primeira linha na descompensação do adulto (recomendação n.º 10, qualidade baixa), ponderando-a acima de 200 µmol/L conforme as comorbilidades e a tolerância aos fármacos, porque a hemodiálise ou a hemofiltração venovenosa contínua existem na maioria das unidades de cuidados intensivos e podem começar antes da transferência [36]. A mesma revisão recomenda, com força, preparar a destoxificação extracorporal em paralelo com o tratamento médico em qualquer doente com sintomas neurológicos graves e iniciá-la logo que possível, salvo melhoria suficiente (n.º 9, qualidade moderada), e recomenda a hemodiálise ou hemodiafiltração venovenosa contínua como método de escolha no recém-nascido, a diálise peritoneal só como ponte e, com força, a não utilização da exsanguinotransfusão (n.º 11, qualidade elevada) [36]. Depois de parar a hemodiálise pode haver recaída da hiperamoniemia, e uma destoxificação eficaz não garante bom prognóstico cognitivo [36]; o caso sueco da secção 10 ilustra o edema cerebral tardio que pode surgir mesmo depois de a amónia normalizar [55].

7.3 Síndrome HHH: tratamento de manutenção

O tratamento crónico combina dieta, suplementos e, quando necessário, removedores de azoto, com os objetivos de manter a amónia, a glutamina, a arginina, a ornitina e os aminoácidos essenciais (lisina, isoleucina, leucina e valina) dentro do normal [1]. A ornitina plasmática raramente normaliza; mantê-la o mais baixa possível pode ajudar a prevenir parte das complicações neurológicas, mas sem demonstração formal [1, 9]. Na revisão de 111 doentes, todos faziam dieta hipoproteica, 22% apenas restrição proteica, 30% arginina, 22% citrulina, 10% ornitina e 36% removedores de azoto (21% benzoato, 12% fenilbutirato, 3% ambos) [9].

Dieta. A dieta hipoproteica, adaptada à idade, deve controlar a amónia e permitir o crescimento; a proteína natural é titulada individualmente contra a amónia, a partir dos níveis seguros da FAO/OMS/UNU, e a razão entre proteína natural e mistura de aminoácidos essenciais ronda 60:40 [1, 35]. A partir dos 12 anos, a necessidade de proteína total é de cerca de 0,7–1,0 g/kg/dia [1]. Shih observou que 1,5 g/kg/dia evitava as crises e que 2 g/kg/dia provocava hiperamoniemia sintomática no primeiro doente [44]. Os suplementos usados incluem misturas de aminoácidos essenciais (Cyclinex®-1 e -2, mistura de aminoácidos essenciais da Vitaflo), suplementos calóricos sem proteína e misturas de aminoácidos de cadeia ramificada quando estes estão baixos por ação dos removedores [1]. Os suplementos proteicos não prescritos, como os usados no desporto, devem ser evitados [1].

A diretriz europeia de 2019 recomenda com força que a dieta seja gerida por um nutricionista especializado em doenças metabólicas, a partir dos níveis seguros de ingestão proteica e das necessidades energéticas da FAO/OMS/UNU de 2007 (recomendação n.º 13, qualidade moderada), e reconhece que a dieta hipoproteica não assenta em estudos controlados, mas na fisiologia, na autosseleção de alimentos pobres em proteína pelos doentes e na experiência clínica [36]. A restrição excessiva compromete o crescimento e o bem-estar e pode causar instabilidade metabólica, pelo que a ingestão ótima se titula em cada doente; doentes menos ativos podem precisar de menos proteína ou energia do que a tabela indica [36].

A proteína diária reparte-se por três a quatro refeições, com uma ceia que encurte o jejum noturno, e a última refeição antes do sono deve conter cerca de 25% da energia, da proteína natural, dos aminoácidos essenciais e da citrulina ou arginina do dia [36]. A dieta deve combinar proteína de baixo e de alto valor biológico, porque alguns alimentos pobres em proteína, como os cereais, têm pouca lisina [36]. Quando a tolerância proteica fica abaixo do nível seguro, a diretriz de 2019 propõe que os aminoácidos essenciais forneçam até 20–30% da proteína total, valor inferior à razão de 60:40 entre proteína natural e mistura de aminoácidos essenciais da diretriz de 2012 e do GeneReviews; a mistura deve ser rica em aminoácidos de cadeia ramificada e pobre em triptofano, fenilalanina e tirosina, precursores da serotonina e da dopamina, e toma-se com as refeições (recomendação n.º 14, qualidade moderada, que inclui os doentes tratados com fenilbutirato, pela depleção dos aminoácidos de cadeia ramificada) [1, 36]. A dieta hipoproteica expõe a défices de ferro, zinco, cobre, cálcio e cobalamina e, quando muito restrita, de ácidos gordos essenciais, que podem ser compensados com fórmulas enriquecidas ou óleos de noz, colza ou girassol [36]. A sonda nasogástrica ou a gastrostomia devem ser ponderadas cedo quando há incapacidade de sucção ou deglutição, recusa alimentar, sabor desagradável dos suplementos, vómitos ou refluxo, ou para o regime de emergência (recomendação n.º 16, qualidade baixa); a diretriz sugere ainda folhas escritas de tratamento para os pais, os farmacêuticos e os cuidadores (n.º 17) e recomenda a formação dos pais e dos doentes para a gestão dietética ao longo da vida (n.º 15) [36].

Citrulina e arginina. A L-citrulina é preferida à arginina, porque dá melhor controlo metabólico, evita o défice secundário de creatina e, ao aceitar um aspartato na reação da ASS, elimina dois grupos amino por ciclo; num registo europeu, a citrulina deu arginina plasmática mais alta do que a arginina ou a ausência de suplemento em doentes com défice de OTC, de CPS1 ou HHH [1, 9]. O GeneReviews indica 0,17 g/kg/dia ou 3,8 g/m2/dia [1]. A diretriz de 2012 indica, para a HHH, L-citrulina ou L-arginina em doses de 100–200 mg/kg/dia abaixo de 20 kg e 2,5–6 g/m2/dia acima, com máximo de 6 g/dia, divididas em três a quatro tomas com as refeições, com arginina plasmática em jejum alvo de 70–120 µmol/L [35]. A revisão de 2019, que é a dose de referência, mantém a L-arginina (cloridrato ou base livre) em 100–200 mg/kg/dia abaixo de 20 kg e 2,5–6 g/m2/dia acima, com máximo de 6 g/dia, e alarga a L-citrulina para 100–250 mg/kg/dia, máximo de 6 g/dia; quando se dá citrulina, em regra não é necessária arginina, e as tomas repartem-se por três a quatro refeições ao longo do dia [36]. A recomendação n.º 20 (forte; qualidade moderada) manda suplementar L-arginina ou L-citrulina em todos os DCU exceto o défice de arginase 1, admite que pode não ser necessária nos fenótipos ligeiros e recomenda medir a arginina plasmática em todos os doentes, com alvo em jejum de 70–120 µmol/L [36]. Para converter doses, 100 mg correspondem a 0,571 mmol de citrulina, 0,475 mmol de cloridrato de arginina e 0,574 mmol de arginina base [36]. A suplementação com ornitina, tentada no passado com resultados contraditórios, não é recomendada [9].

Removedores de azoto. O fenilbutirato de sódio dá-se em três tomas: 450–600 mg/kg/dia até 25 kg ou 9,9–13,0 g/m2/dia acima (doses dos rótulos FDA e EMA), quando o fenilbutirato de glicerol não está disponível [1, 35]. A diretriz de 2012 propõe doses mais baixas (até 250 mg/kg/dia abaixo de 20 kg, 5 g/m2/dia acima, máximo 12 g/dia) e considera-o de segunda escolha na manutenção, a associar ao benzoato quando este não basta; o benzoato de sódio usa-se até 250 mg/kg/dia, máximo 12 g/dia [35]. A revisão de 2019 mantém estas doses para a HHH (benzoato até 250 mg/kg/dia; fenilbutirato de sódio ou de glicerol até 250 mg/kg/dia abaixo de 20 kg e 5 g/m2/dia acima; máximo de 12 g/dia cada), mantém o fenilbutirato como segunda escolha associada ao benzoato e cita as doses mais altas dos estudos da FDA (450–600 mg/kg/dia abaixo de 20 kg; 9,9–13,0 g/m2/dia acima) como necessárias em alguns doentes por opinião de peritos; estas doses coincidem com as dos rótulos e ficam acima da dose de referência da diretriz [36]. A recomendação n.º 18 (qualidade moderada) define os removedores como pilar do tratamento com dose individualizada, e a diretriz regista a divergência entre continentes: nos Estados Unidos a maioria dos doentes recebe só fenilbutirato de sódio ou de glicerol, enquanto muitos centros europeus usam o benzoato em primeira linha pela experiência longa, pelos menores efeitos adversos e pelo preço [36]. O fenilbutirato de glicerol tem praticamente o mesmo conteúdo de fenilbutirato (5% mais) que o fenilbutirato de sódio, não tem sódio, é um líquido sem sabor e dá-se em três tomas iguais; o benzoato e o fenilbutirato de sódio dão-se em quatro tomas com as refeições e muitos líquidos, porque os grânulos, comprimidos ou líquidos não diluídos podem causar mucosite ou gastrite [36]. Os efeitos adversos registados pela diretriz são a toxicidade do benzoato acima de 2 mmol/L no plasma, a amenorreia ou disfunção menstrual em cerca de 25% das mulheres tratadas com fenilbutirato de sódio, a diminuição do apetite, a disgeusia e o odor corporal, a depleção de aminoácidos de cadeia ramificada com albumina baixa, a hipocaliemia por perda renal de potássio e a acidose metabólica com doses altas [36]. O hipurato urinário ajuda a avaliar a adesão ao benzoato e a fenilacetilglutamina urinária a ajustar a dose de fenilbutirato de glicerol [36]. Os níveis plasmáticos de benzoato e de fenilbutirato e os metabolitos (fenilacetato, fenilacetilglutamina) ajudam a ajustar a dose e a avaliar a adesão [1, 35]. O fenilbutirato de glicerol (Ravicti®) é a única formulação cuja indicação europeia nomeia a HHH (secção 7.5); a dose para doentes sem fenilbutirato prévio é de 4,5–11,2 mL/m2/dia (5–12,4 g/m2/dia), com início em 4,5 mL/m2/dia quando há atividade residual, tomado com alimento [70, 71]. O doente pediátrico descrito na secção 10 fez manutenção com fenilbutirato de glicerol e citrulina [56].

Outros suplementos. A lisina dá-se quando a lisina plasmática está baixa, porque esta se associa a atraso do crescimento e do desenvolvimento [1, 44]. A creatina é recomendada quando a creatina plasmática é baixa, pela inibição da AGAT pela ornitina [1, 9, 35]. A carnitina pode ser necessária por défice dietético e por conjugação com os metabolitos dos removedores [1]; a diretriz de 2019 manda vigiar a carnitina plasmática em todos os doentes com DCU e tratar o défice grave [36]. A mesma diretriz considera incertas as consequências práticas da creatina baixa na HHH e não faz recomendação sobre a neomicina ou o metronidazol orais para reduzir a flora intestinal produtora de amónia, por falta de estudos controlados [36].

7.4 Síndrome HHH: fígado e transplante

Três doentes com insuficiência hepática fulminante e coagulopatia estabilizaram rapidamente com restrição proteica e arginina ou citrulina, o que indica que a insuficiência hepática da HHH responde ao tratamento metabólico [1]. O transplante hepático não está indicado quando o controlo metabólico se consegue com dieta, citrulina e removedores: o transportador está expresso no cérebro, no rim e nos astrócitos, e o transplante corrige a hiperamoniemia mas não as alterações tecidulares que contribuem para a neuropatologia [1]. Foram publicados dois transplantes, numa criança de 6 anos com alterações bioquímicas persistentes, intolerância proteica, atraso e postura anómala, e numa criança de 7 anos com mau controlo após coma hiperamoniémico às 4 semanas (amónia de 2300 µmol/L) [1]. A diretriz de 2012 registava o transplante em todos os DCU exceto NAGS e HHH [35]; a revisão de 2019 regista-o em todos os DCU exceto o défice de NAGS, sem recomendação própria para a HHH [36]. As recomendações gerais de 2019 são considerar o transplante nos DCU graves sem resposta suficiente ao tratamento padrão e com má qualidade de vida, sem dano neurológico grave e de preferência em estabilidade metabólica (n.º 24, qualidade moderada), e considerá-lo com força na doença hepática grave e progressiva ou nas descompensações recorrentes com internamento apesar do tratamento médico (n.º 25, qualidade elevada) [36]. Nos programas pediátricos, a sobrevivência após transplante ronda 95% a 1 ano e 90% aos 5 anos; numa série de 186 crianças com DCU, a sobrevivência aos 5 anos foi de 88% quando transplantadas antes dos 2 anos e de 99% a partir dos 2 anos, e a diretriz desaconselha o transplante antes dos 3 meses ou abaixo de 5 kg [36]. O transplante não reverte o dano neurológico estabelecido, e depois dele a síntese de novo de arginina continua ausente em todos os DCU exceto no défice de arginase 1, em regra sem impacto clínico [36]. Na HHH, estes dados de coortes de outros DCU somam-se à reserva do GeneReviews sobre a expressão extra-hepática do transportador [1, 36].

7.5 Síndrome HHH: situação regulamentar

7.6 Síndrome HHH: agentes e situações a evitar

Devem evitar-se o excesso de proteína alimentar, os suplementos proteicos não prescritos, o jejum prolongado durante doenças ou para perder peso, os corticoides orais e intravenosos, o ácido valproico (que induz e agrava a hiperamoniemia nos DCU) e a exposição desnecessária a doenças transmissíveis [1]. Os desencadeantes descritos em adultos incluem a cirurgia, a infeção, o jejum, a gravidez, a hemorragia digestiva interna e os fármacos [1, 55]. A carta de emergência e o plano de atuação para infeções e cirurgias decorrem destas regras, que valem para todos os DCU. A diretriz de 2019 acrescenta à lista de fármacos desencadeantes os inibidores da anidrase carbónica, como o topiramato, porque o bicarbonato produzido pela anidrase carbónica VA na mitocôndria hepática é substrato da CPS1 [36].

A diretriz europeia de 2019 pede um plano escrito para os pais, a creche e a escola, com instruções sobre quando contactar a equipa metabólica ou o hospital local e uma prescrição escrita do tratamento de emergência, e recomenda visitas de formação à creche e à escola por um enfermeiro especialista ou um nutricionista de doenças metabólicas [36]. Na doença intercorrente, o regime de emergência sem proteína começa logo em casa e, sem melhoria rápida, contacta-se de urgência a unidade metabólica; a solução de polímero de glicose usa-se a 10% até aos 6 meses (40 kcal/100 mL; 150 mL/kg/dia, máximo 1200 mL), 10–15% dos 7 aos 12 meses (120 mL/kg/dia, máximo 1200 mL), 15% com 1 ano, 20% dos 2 aos 9 anos e 25% acima dos 10 anos (100 kcal/100 mL), em tomas de 2 em 2 ou de 3 em 3 horas, dia e noite, ou por sonda em contínuo; acima de 10 kg o volume calcula-se com 100 mL/kg para os primeiros 10 kg, 50 mL/kg para os 10 kg seguintes e 25 mL/kg daí em diante, até 2500 mL/dia [36]. As vacinas seguem o calendário nacional (recomendação n.º 22, forte, qualidade moderada), porque não se identificaram como causa relevante de descompensação, e a diretriz sugere antipirético acima de 38 °C (qualidade baixa) [36]. A cirurgia eletiva faz-se num centro com experiência em doenças metabólicas (n.º 23, opinião de peritos), com o doente bem, amónia e aminoácidos normais e sem doença intercorrente; na véspera, os fármacos passam à via intravenosa com glicose a 10% e eletrólitos, o doente é o primeiro da lista operatória, e o regresso à via oral e a suspensão da glicose só se fazem em estabilidade metabólica; midazolam, cetamina, fentanilo e isoflurano, com infiltração do campo operatório com ropivacaína, foram descritos como seguros [36].

7.7 Síndrome HHH: gravidez, parto e lactação

A gravidez e o pós-parto são períodos de risco pelo catabolismo, pelas náuseas e vómitos, pela aversão natural da doente a proteínas e pela involução uterina. Ho e colaboradores descreveram quatro mulheres (uma com duas gestações próprias e três da literatura), com complicações em três: hiperamoniemia ligeira no fim do primeiro trimestre, uma descompensação com amónia de 295 µmol/L antes do segundo trimestre tratada com fenilacetato e benzoato e arginina, crises de ausência no segundo trimestre, hiperamoniemia dez horas após cesariana tratada com benzoato oral e arginina intravenosa, e amónia de 43–126 µmol/L durante o trabalho de parto [1, 62]. Houve duas gestações normais, uma delas numa mulher assintomática mantida com citrulina e dieta, e uma mulher tratada com arginina e lactulose teve uma criança com QI de 130 aos cinco anos [1, 15, 44].

As recomendações publicadas são as seguintes [1, 62]: manter a restrição proteica, a citrulina e os removedores que a doente fazia antes da gravidez, após avaliação do benefício e do risco; monitorizar aminoácidos plasmáticos e amónia semanalmente ou a cada duas semanas, sobretudo no primeiro e terceiro trimestres, e de perto logo após o parto; ajustar a proteína (as doentes descritas tomaram 0,8–1,3 g/kg/dia, para uma ingestão de referência de 1,1 a 1,2–1,52 g/kg/dia); e preparar um protocolo para o parto e o pós-parto. O GeneReviews recomenda a cesariana para otimizar o controlo metabólico; esta indicação provém de uma série de casos e não de comparação com o parto vaginal [1]. A diretriz de 2012 tem uma tabela de necessidades de proteína e energia na gravidez e na lactação [35]; a revisão de 2019 atualiza-a pelos valores da FAO/OMS/UNU de 2007: proteína adicional de 1, 10 e 31 g/dia no primeiro, segundo e terceiro trimestres, e de 19 g/dia nos primeiros 6 meses de lactação e 13 g/dia depois; energia adicional de 90, 287 e 466 kcal/dia por trimestre, e de 669 e 460 kcal/dia nos mesmos períodos da lactação [36]. A revisão pede que se evite a desnutrição proteica e que a vigilância seja próxima durante o parto e nos primeiros 5 dias após o parto, período em que a hiperamoniemia tem de ser reconhecida [36]. A recomendação n.º 19 (qualidade baixa) considera em regra necessário manter os removedores de azoto na gravidez e sugere o benzoato de sódio, por razões bioquímicas e por opinião do grupo, como escolha mais segura do que o fenilbutirato, de que só há relatos isolados de gravidezes bem-sucedidas; a evidência é insuficiente para avaliar o desfecho fetal [36]. Esta preferência pelo benzoato diverge da orientação do GeneReviews e de Ho e colaboradores, que mantêm o removedor que a doente já fazia após avaliação do benefício e do risco [1, 36, 62].

Os desfechos fetais descritos em cinco crianças de três mulheres tratadas sobretudo com dieta ou lactulose foram: três recém-nascidos saudáveis, uma criança com restrição de crescimento intrauterino e desenvolvimento normal aos dois anos, e uma com dificuldade respiratória transitória [1]. Numa mulher com HHH tratada com fenilbutirato de sódio (5,5 g quatro vezes por dia) durante a primeira gestação, a criança tinha crescimento e desenvolvimento típicos aos cinco anos; na segunda gestação (5 g quatro vezes por dia, mais fenilacetato e benzoato na crise), a criança nasceu prematura e com restrição de crescimento e tinha atraso da linguagem e autismo aos dois anos, sem que se possa atribuir a causa à descompensação, à ornitina ou aos fármacos [1]. Não há estudos controlados dos efeitos fetais do benzoato, do fenilacetato ou do fenilbutirato; o benzoato causou malformações em larvas de peixe-zebra e o fenilbutirato é inibidor das desacetilases de histonas, com potencial teratogénico em ratinho. Ho e colaboradores preferem o benzoato de sódio quando é necessário um removedor na gravidez, mas não aconselham mudar a medicação de manutenção durante a gestação [1]. A descendência de mulheres e homens com HHH foi aparentemente normal [51].

7.8 Síndrome HHH: novidades e investigação

O GeneReviews não refere ensaios clínicos na HHH [1]. No ClinicalTrials.gov, até 31/10/2026, não há ensaios específicos; o único ensaio em curso que inclui o transportador de ornitina entre as condições é um estudo de fase 1/2, aleatorizado e controlado por placebo, do KRRO-121 (Korro Bio), uma terapêutica de edição de ARN que produz uma variante estabilizada da glutamina sintetase para aumentar a depuração de amónia, em voluntários saudáveis e em adultos com DCU, a recrutar desde 28/09/2026 (NCT07773246), sem resultados [73]. Um ensaio de fase 2 com o modulador do microbioma KB195 em DCU foi terminado em 2021 por razões empresariais (NCT03933410) [74]. Uma série japonesa de 2026, com sete adultos com HHH num inquérito nacional, descreveu dois adultos de 52 anos homozigóticos para variantes nonsense, ambos com défice intelectual, e notou que na HHH o défice intelectual surgia independentemente da idade de início e da gravidade da hiperamoniemia [54].

7.9 Cistinúria: diretrizes e estratégia geral

O tratamento da cistinúria assenta em quatro documentos que concordam na estratégia escalonada, mas divergem em alvos e doses. A recomendação de prática clínica europeia da ERKNet e da eUROGEN (Servais e colaboradores, 2021) resultou de uma revisão sistemática (115 artigos selecionados de 1754) e de uma conferência de consenso em Paris, em janeiro de 2019, com 20 declarações que não puderam ser graduadas pela pobreza da evidência [4]. O consenso americano promovido pela International Cystinuria Foundation (Eisner e colaboradores, 2020) avaliou 25 artigos de 2335 pelo sistema GRADE e classifica as recomendações como padrão com evidência de grau C ou opinião de peritos [47]. As diretrizes da Associação Europeia de Urologia (EAU) sobre urolitíase, na edição de 2026, têm três recomendações fortes para os cálculos de cistina, com nível de evidência 3 [37]. A diretriz da Sociedade Brasileira de Nefrologia (2025) trata a cistinúria dentro da nefrolitíase em geral [75]. O Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) francês da Haute Autorité de Santé (HAS), de novembro de 2019, foi elaborado pelos centros de referência de doenças renais raras MARHEA, Néphrogones e SORARE da filière ORKiD, segundo o método da HAS de 2012; é contemporâneo da conferência europeia e partilha parte dos autores, mas é mais operacional, com doses em gramas e em comprimidos, regras de colheita, tabelas dietéticas e um calendário de vigilância próprio, e não gradua as recomendações [32]. Neste artigo, a recomendação europeia é a referência e as restantes servem de comparação.

O objetivo é manter a concentração urinária de cistina abaixo do limite de solubilidade em todas as porções de urina das 24 horas: menos de 250 mg/L (1 mmol/L), com pH urinário de 7,5–8,0, que permite dissolver cristais; para prevenir e dissolver cálculos, a sobressaturação deve ficar abaixo de 0,6 mmol/L na urina de 24 horas, para deixar margem para a subida noturna [4, 10]. A estratégia é escalonada: hidratação, dieta e alcalinização para todos, e tióis nos casos refratários [4, 47]. O protocolo francês resume os objetivos em quatro mecanismos: baixar a concentração de cistina (hiperdiurese), aumentar a sua solubilidade (alcalinização e, só em segunda linha, tióis), reduzir a sua produção (menos metionina) e reduzir a sua excreção (menos sódio); insiste em que o tratamento é para toda a vida e em que a base é a hiperdiurese alcalina [32].

7.10 Cistinúria: hidratação e dieta

A ingestão de líquidos deve garantir uma diurese que mantenha a cistina abaixo de 250 mg/L; na maioria dos adultos são necessários pelo menos 3 L de urina por dia (para excretar 1–1,5 g de cistina), com densidade urinária de 1,005 ou menos, e nas crianças mais de 2 L/1,73 m2 [4]. O consenso americano define débitos mínimos por idade: mais de 750 mL/24 h no lactente, mais de 1000 mL até aos 5 anos, mais de 1500 mL até aos 10 anos, mais de 2000 mL em crianças mais velhas e adolescentes e mais de 3000 mL em adolescentes mais velhos e adultos, o que corresponde a 2,5–4 L de líquidos por dia no adulto; um estudo retrospetivo associou 3,1 L/dia de urina a menos recorrências do que 2,4 L/dia [47]. Os líquidos distribuem-se ao longo do dia e da noite: beber ao deitar e ao acordar, e a cada despertar noturno; o rótulo da D-penicilamina aconselha cerca de meio litro ao deitar e outro durante a noite, e o Saudubray indica 500 mL ao deitar e, se possível, 500 mL de noite [4, 10, 34, 76]. Em crianças refratárias pode considerar-se água noturna por sonda nasogástrica ou gastrostomia [4]. Devem evitar-se bebidas com muito açúcar ou sódio [10].

O protocolo francês fixa no adulto uma diurese superior a 3 L por dia distribuída pelas 24 horas, com cerca de meio litro ao deitar, em cada despertar noturno e depois de cada micção [32]. Como o alvo é o volume urinário e não o volume ingerido, a ingestão tem de compensar as perdas insensíveis (cerca de 700 mL/dia no adulto e 400 mL/m2 na criança, a 20 °C) e aumentar com vómitos, diarreia, sudação abundante, esforço físico, calor, viagens prolongadas e profissões expostas a temperaturas extremas [32]. O indicador prático é a densidade urinária, que deve manter-se em 1,005 ou menos em todas as micções e sobretudo na urina do levantar (uma densidade de 1,005 corresponde a cerca de 3 L/dia bem distribuídos); o doente vigia-a com tiras reativas a diferentes horas do dia ou aprende a reconhecê-la pela cor da urina [32]. A intensidade do tratamento depende da magnitude da perda de cistina, pelo que convém conhecer, no início, a ordem de grandeza da cistinúria de 24 horas, apesar da sua variação diária [32]. Na criança, o protocolo francês pede mais de 2–3 L/m2/dia (2 L/m2/dia na tabela-resumo dietética do mesmo documento), contra mais de 2 L/1,73 m2 na recomendação europeia; se o objetivo não for atingido e houver litíase ativa, pode propor-se hidratação noturna por sonda nasogástrica e, conforme a evolução, discutir a gastrostomia [4, 32]. Na criança diagnosticada no período pré-natal e ainda sem cálculos, o protocolo recomenda habituá-la desde cedo a beber de noite, deixando um biberão na cama, e não indica sonda nasogástrica enquanto não houver episódio litiásico [32].

A restrição de sódio reduz a excreção de cistina, que aumenta linearmente com a natriurese, embora nenhum estudo tenha demonstrado que previne cálculos [4, 47]. A recomendação europeia indica 1–1,5 mEq/kg/dia (no adulto, 100 mEq/dia ou 6 g de cloreto de sódio), o consenso americano menos de 2500 mg de sódio por dia e a EAU menos de 2 g de sódio (5 g de cloreto de sódio) [4, 37, 47]. O protocolo francês considera o efeito da restrição de sódio pouco estudado e modesto e aconselha não exceder 6 g de sal (100 mmol de sódio), o que corresponde a uma natriurese de 24 horas abaixo de 100 mmol; a sua tabela-resumo dietética admite 6–8 g/dia e uma natriurese abaixo de 120 mmol, o que mostra que o alvo é aproximado [32]. O mesmo documento propõe estimar o sal ingerido a partir da urina de 24 horas: sal (g/dia) ≈ sódio urinário (mmol/24 h) ÷ 17 [32].

A redução da metionina, precursora da cistina, diminui a produção de cistina, sem descer abaixo das necessidades fisiológicas (1200–1400 mg/dia no adulto); no adulto, a proteína deve ficar abaixo de 1 g/kg de peso ideal por dia (o GeneReviews indica 0,8–1 g/kg/dia de proteína, preferindo a vegetal) [4, 10]. A restrição de proteína animal reduz também a carga ácida e facilita a alcalinização [4, 47]. Nas crianças não se restringe a proteína, para não comprometer o crescimento, mas reduzem-se os alimentos ricos em metionina [4, 47]. A diretriz brasileira recomenda uma dieta rica em vegetais e frutas, de padrão DASH [75]. A EAU nota que a adesão à dieta pobre em metionina é difícil e que a restrição de sódio é mais fácil e mais eficaz [37].

O protocolo francês recomenda, no adulto, limitar a proteína animal de forma que a ingestão proteica total fique em 0,8–1 g/kg/dia, e ajustar a quantidade dos alimentos ricos em metionina, sem a suprimir, por ser um aminoácido essencial (necessidades de cerca de 1200–1400 mg/dia no texto; aporte recomendado de 1100–1500 mg/dia conforme o peso, no anexo dietético); reconhece que o efeito da dieta proteica na excreção de cistina está pouco estudado [32]. A ingestão proteica estima-se pela ureia urinária de 24 horas: proteína (g/dia) ≈ ureia (mmol/24 h) ÷ 5, ou ureia (g/24 h) × 3,5, com o alvo de ureia urinária abaixo de 5,5 mmol/kg de peso ideal por dia no adulto [32]. Os menus-tipo do anexo dão uma ideia da ordem de grandeza: numa mulher de 60 kg, 48–50 g de proteína por dia (0,8 g/kg) correspondem a 1100–1200 mg de metionina; num homem de 80 kg, 62–64 g de proteína correspondem a 1400–1500 mg [32]. Na criança, a dieta é pobre em sal e normoproteica, sem excesso; o protocolo propõe de forma simples uma única porção diária de proteína animal, de preferência ao almoço, e um seguimento dietético a cada 3–6 meses, sobretudo no lactente, para evitar carências [32]. O mesmo texto afirma que as proteínas vegetais não contam por não serem fonte de metionina; a sua própria tabela atribui, no entanto, 60–70 mg/100 g às leguminosas cozinhadas, o que faz dessa regra uma simplificação prática e não uma ausência real de metionina [32].

Fonte: recomendação europeia, adaptada de Bouzidi e Daudon [4]. Os suplementos alimentares e capilares ricos em metionina também devem ser evitados [10].

O anexo dietético do protocolo francês acrescenta porções-padrão e alimentos de baixo teor, úteis para construir a dieta [32]:

Os valores do protocolo francês e os da recomendação europeia diferem nalguns alimentos (por exemplo, 450 contra 390 mg/100 g nos ovos e 900 contra 930 mg/100 g no parmesão), diferença que se explica pelas tabelas de composição usadas [4, 32].

A dieta influencia também o pH urinário, e o protocolo francês usa o índice PRAL (potential renal acid load, carga ácida renal potencial), que estima a carga ácida de 100 g de um alimento a partir dos minerais ácidos e básicos e da proteína [32]. A alimentação deve ter PRAL negativo ao longo do dia: legumes, batata ou fruta em todas as refeições, 2–3 peças de fruta fresca ou seca por dia, sumo de limão diluído na água e águas ricas em bicarbonato; os alimentos acidificantes (carne, PRAL cerca de +15; aves e peixe, cerca de +12; ovos, +7; queijos, +10 a +27; cereais e derivados) consomem-se na quantidade necessária e repartidos pelo dia, com uma única porção de queijo diária e consumo excecional de bebidas de cola [32]. Entre os alcalinizantes, o anexo lista os legumes (−2 a −10), as ervas aromáticas e especiarias (−15 a −20), a batata (−5), a fruta fresca (−2 a −7) e seca (−10 a −27) e as águas bicarbonatadas (de −3 a −10); leite, iogurte, óleos e açúcar são neutros [32].

7.11 Cistinúria: alcalinização

A alcalinização é um pilar do tratamento para todos os doentes, porque a solubilidade da cistina depende do pH: um pH acima de 7,5 triplica a solubilidade em relação ao pH fisiológico [4, 10]. O citrato de potássio é o alcalinizante preferido, porque não aumenta a natriurese; o bicarbonato de potássio é alternativa, e o bicarbonato ou o citrato de sódio ficam para a insuficiência renal grave ou intolerância ao potássio, sabendo que o sódio aumenta a cistinúria; a acetazolamida é mal tolerada e não é superior [4, 47]. A última dose deve ser tomada ao deitar, e o pH deve ser medido na urina fresca de cada micção, com tiras, fitas ou dispositivos eletrónicos [4, 10].

O Acalka® é contraindicado na insuficiência renal (filtração glomerular abaixo de 0,7 mL/kg/min), na hipercaliemia, nas infeções urinárias ativas, na obstrução urinária, na úlcera péptica ativa, no esvaziamento gástrico atrasado e com diuréticos poupadores de potássio, entre outras situações; o RCM recomenda vigiar eletrólitos, creatinina e hemograma de quatro em quatro meses [77]. A alcalinização deve ser reforçada sempre que o doente é submetido a uma intervenção urológica [4].

O protocolo francês exprime as doses de citrato de potássio em gramas de sal e não em miliequivalentes. Admitindo que se trata de citrato tripotássico mono-hidratado (324 g/mol, 3 mEq de potássio por mmol), 4 g/dia correspondem a cerca de 37 mEq/dia, os degraus de 2 g a cerca de 18 mEq e o máximo de 16 g/dia a cerca de 148 mEq/dia; a dose pediátrica de 150 mg/kg/dia corresponde a cerca de 1,4 mEq/kg/dia. A dose inicial francesa fica assim abaixo dos 60 mEq/dia com que começa a recomendação europeia, e o teto descrito ultrapassa os 100 mEq/dia que o RCM do Acalka® manda evitar; a referência para a dose é a diretriz, e a titulação faz-se pelo pH urinário em qualquer dos esquemas [4, 32, 77]. O citrato e o bicarbonato de potássio, em cápsulas de preparação oficinal ou saquetas, são preferidos ao bicarbonato de sódio porque alcalinizam sem aporte de sódio; o bicarbonato de sódio, em cápsulas de 1 g (4–8 g/dia) ou em águas bicarbonatadas, continua aceitável, porque o ganho da alcalinização supera o pequeno aumento da cistinúria causado pelo sódio [32]. O protocolo indica a composição de três águas francesas: Vichy Célestins® (2989 mg/L de bicarbonato e 1172 mg/L de sódio), Vichy Saint-Yorre® (4368 mg/L de bicarbonato e 1708 mg/L de sódio) e Salvetat® (500 mg/L de bicarbonato e 5 mg/L de sódio), esta última praticamente sem sódio mas com efeito alcalinizante muito menor [32].

A tolerância digestiva dos alcalinizantes é muitas vezes fraca (desconforto e dor abdominal, epigastralgia, náuseas, vómitos, diarreia, aftas e úlceras gástricas); diluir o citrato de potássio melhora-a e, com ela, a adesão, o bicarbonato de sódio é mais bem tolerado do que os sais de potássio, e os vários alcalinizantes podem associar-se [32]. As tomas repartem-se pelas 24 horas, sem esquecer a do deitar, e uma água alcalina pode ser bebida num levantar noturno; o pH mede-se com papel indicador, tiras reativas ou, com maior custo, um medidor eletrónico [32]. O risco teórico da alcalinização é a precipitação de fosfato de cálcio, vigiada pela cristalúria e pela análise sistemática de cada cálculo, embora a proporção de doentes que formam cálculos puros ou muito ricos em fosfato de cálcio seja pequena [32]. A partir de uma TFGe abaixo de 45 mL/min/1,73 m2, ou com um inibidor do sistema renina-angiotensina, o citrato de potássio exige vigilância do potássio; na doença renal crónica de estádios 4–5, o tratamento da cistinúria deixa de ter utilidade, porque o débito urinário de cistina se torna desprezável [32]. No lactente diagnosticado antes do nascimento, a alcalinização é discutível, porque o pH urinário é muitas vezes alcalino nos primeiros meses e o citrato é pouco palatável e mal tolerado; o protocolo francês recomenda iniciá-la depois do primeiro episódio litiásico ou perante cristalúria positiva [32].

7.12 Cistinúria: tióis

Os tióis (tiopronina, também chamada 2-mercaptopropionilglicina, e D-penicilamina) quebram a ponte dissulfureto da cistina e formam com a cisteína um dissulfureto misto até 50 vezes mais solúvel; reduzem a cistina livre mas não a excreção total [4, 10, 47]. Estão indicados quando os cálculos recorrem apesar de boa adesão às medidas anteriores, ou após três meses de tratamento conservador ineficaz [4, 10]. O protocolo francês reserva-os à segunda linha e pede que, antes de os iniciar perante uma recidiva, se reavaliem os aportes dietéticos e a adesão às medidas gerais [32]. A EAU recomenda a tiopronina quando a cistina excede 3 mmol/dia (720 mg/dia) ou quando as outras medidas são insuficientes [37]. A eficácia baseia-se em estudos retrospetivos não aleatorizados, e a maioria dos doentes não atinge o alvo de cistina [10, 47]. Os dois fármacos parecem ter eficácia semelhante; o maior estudo comparativo, citado pelo consenso americano, encontrou menos efeitos adversos com a tiopronina, e a diretriz da Associação Americana de Urologia de 2014 recomendou-a como primeira linha, mas um estudo francês mais recente, citado pela recomendação europeia, encontrou incidência semelhante de efeitos adversos [4, 47].

As doses da recomendação europeia para a tiopronina no adulto (800–1500 mg/dia) são superiores às do GeneReviews (600–800 mg/dia), apesar de este afirmar seguir a mesma recomendação; as doses do rótulo da D-penicilamina (até 4 g/dia no adulto nos EUA e 2,1 g/dia no adulto em Portugal) ultrapassam o máximo de 1,2 g/dia da recomendação europeia [4, 10, 76, 81]. No adulto, o protocolo francês também ultrapassa o teto europeu da D-penicilamina, com 1,8 g/dia, e admite até 2 g/dia de tiopronina, acima dos 1500 mg/dia da recomendação europeia; a dose de referência é a da recomendação europeia, e os máximos franceses e dos rótulos servem de comparação [4, 32]. Doses de tiopronina acima de 1 g/dia não reduziram mais a cistina livre num estudo [10]. A dose ajusta-se para manter a cistina abaixo de 250 mg/L (rótulo FDA da tiopronina) ou, onde existe o doseamento, a cistina livre abaixo de 100 µmol/mmol de creatinina (recomendação europeia), ou para obter uma «capacidade» positiva superior a 50 mg/L no ensaio comercial americano (consenso americano) [4, 47, 80]. O rótulo da D-penicilamina indica limitar a cistina a 100–200 mg/dia nos doentes sem cálculos e abaixo de 100 mg/dia nos doentes com cálculos ou dor [76].

Efeitos adversos e vigilância. Ambos os tióis podem causar alterações do paladar (por quelação de oligoelementos), lesões mucocutâneas, exantema, artrite, doenças imunomediadas, proteinúria até síndrome nefrótica por glomerulopatia membranosa por imunocomplexos, défice de vitamina B6, neutropenia, trombocitopenia ou anemia aplástica, intolerância gastrointestinal e hepatotoxicidade [4, 10, 80]. A D-penicilamina associou-se a glomerulonefrite rapidamente progressiva; a tiopronina raramente a glomerulopatia de lesões mínimas [10]. No ensaio não controlado que sustenta o rótulo da tiopronina (66 doentes dos 9 aos 68 anos), 34 de 49 doentes tinham parado a D-penicilamina por toxicidade e 22 destes continuaram com tiopronina; entre os 17 sem tratamento prévio, 6% suspenderam a tiopronina por reações graves; os efeitos mais frequentes foram náuseas (25% e 12% nos dois grupos), diarreia (18% e 6%), úlceras orais (12% e 18%), exantema (14% e 12%), fadiga (14% e 0%) e proteinúria (10% e 6%) [80]. Recomenda-se piridoxina, 50 mg/dia segundo o GeneReviews, o consenso americano e a diretriz brasileira (25 mg/dia segundo o RCM do Kelatine®) [10, 47, 75, 81]; o protocolo francês, menos categórico, diz apenas que a redução da atividade da vitamina B6 pela D-penicilamina pode exigir suplementação [32]. O mesmo protocolo acrescenta à lista de efeitos adversos as reações pulmonares, imunológicas e alérgicas e a disgeusia, lembra que os tióis quelam o cobre e o zinco e podem causar carência destes oligoelementos, sem que se recomende dosear o cobre ou o zinco séricos durante o tratamento, e exige contraceção nas mulheres em idade fértil, pelo efeito teratogénico [32].

A vigilância inclui hemograma e proteinúria regulares segundo a recomendação europeia [4]; o consenso americano recomenda bioquímica completa e razão proteína/creatinina urinária na base, 3–6 meses após o início e depois a cada 6–12 meses, vitamina B6 anual com a penicilamina, e suspensão perante proteinúria significativa [47]. O rótulo da tiopronina pede cistina urinária um mês após o início e depois a cada três meses e proteinúria antes do início e a cada 3–6 meses, com suspensão se surgir proteinúria e possibilidade de reintrodução em dose mais baixa após a resolução; o rótulo do Thiola EC® já não exige hemograma nem provas hepáticas [47, 80]. O RCM do Kelatine® pede vigilância a cada duas semanas nos primeiros seis meses e depois a cada dois meses (urina, leucócitos com diferencial, hemoglobina, plaquetas), suspensão com leucócitos abaixo de 3,5 × 10^9/L ou plaquetas abaixo de 100 × 10^9/L, função hepática a cada seis meses e radiografia renal anual na cistinúria, e contraindica a associação com sais de ouro e antimaláricos [81]. O protocolo francês pede um esquema inicial mais apertado do que o europeu e o americano: hemograma e razão proteína/creatinina numa amostra de urina todas as semanas com a D-penicilamina e de 15 em 15 dias com a tiopronina nos primeiros meses, depois duas vezes por mês com a D-penicilamina e mensalmente com a tiopronina até ao fim do primeiro ano, e a intervalos mais longos a seguir, a que junta provas hepáticas [32]. Os tióis acumulam-se na insuficiência renal: a recomendação europeia aconselha reduzir ou suspender com TFGe de 60–89 mL/min/1,73 m2 e suspender sempre abaixo disso [4].

Captopril. O captopril, inibidor da enzima de conversão da angiotensina com grupo tiol, não tem eficácia reprodutível na prevenção de cálculos no adulto e não é recomendado por rotina (o protocolo francês deixou de o recomendar) [32]; em doses de 0,3–1,5 mg/kg/dia pode servir para tratar a hipertensão de doentes com cistinúria ou em crianças que não conseguem tomar as cápsulas de tiopronina [34, 47].

7.13 Cistinúria: situação regulamentar

Em França, segundo o protocolo de 2019, o único tiol comercializado era a D-penicilamina (Trolovol®, comprimidos de 300 mg), com autorização pediátrica acima dos 6 anos; a tiopronina deixou de ser comercializada e a agência do medicamento (ANSM) autorizou temporariamente a sua importação como Thiola® e Captimer®, este último dispensado só pelas farmácias hospitalares depois de esgotado o stock de Thiola® [32]. O citrato de potássio existe aí como preparação magistral (pó para diluir ou cápsulas, com reembolso por vezes recusado), como suplemento alimentar não reembolsado (Lithosolv®, comprimidos de 1 g), como Urocit-K® através de autorização temporária de utilização nominativa, e em associações com citrato de sódio (Foncitril®, a forma menos recomendada, e Alcaphor®, com trometamol); na gravidez prefere-se a preparação oficinal aos suplementos, por conterem excipientes não avaliados [32]. A cistinúria é reconhecida em França como doença de longa duração (ALD 30, doenças metabólicas hereditárias), o que garante a cobertura dos cuidados [32].

7.14 Cistinúria: cólica e cirurgia

Na cólica, a recomendação europeia indica um anti-inflamatório não esteroide como primeira escolha, na ausência de contraindicações, e a descompressão urgente por cateter ureteral ou nefrostomia em rins infetados ou obstruídos; não há evidência específica para a terapêutica expulsiva na cistinúria [4]. Na litíase em geral, a expulsão espontânea ocorre em 89% dos cálculos abaixo de 5 mm, 49% dos de 5–7 mm e 29% dos maiores de 7 mm (52% no ureter proximal e 83% no distal), e os doentes com cistinúria conseguem por vezes expulsar cálculos maiores [4].

As duas fontes europeias divergem sobretudo na litotrícia: a recomendação europeia apenas admite oferecê-la, ao passo que o protocolo francês a coloca em primeira intenção na criança, invocando a maleabilidade das vias urinárias, que deixa passar fragmentos grandes, e a experiência de centros pediátricos que a consideram mais eficaz do que no adulto, com a ressalva de que a literatura sobre o tema é escassa [4, 32]. O protocolo francês sublinha que as indicações cirúrgicas são as da litíase comum, mas que os cálculos de cistina recidivam e crescem mais depressa, o que expõe a intervenções múltiplas ao longo da vida; a extração completa é prioritária, porque qualquer fragmento residual serve de matriz a um novo cálculo, e na criança as intervenções repetidas podem comprometer a função renal, pelo que se preferem as menos invasivas, se procura detetar os cálculos enquanto são pequenos e se limita a exposição a raios X [32]. Na cólica renal, os anti-inflamatórios não esteroides são os analgésicos mais usados, com cautela quando a função renal se deteriora [32]. Toda a cirurgia deve ser acompanhada de tratamento preventivo [34]. As infeções urinárias recorrentes tratam-se segundo o antibiograma; a doença renal crónica e a hipertensão tratam-se segundo as regras gerais, porque a hipertensão contribui para a progressão renal [10].

7.15 Cistinúria: gravidez

A ausência de cálculos deve ser verificada antes da gravidez, de preferência com a doente livre de cálculos, porque a gravidez aumenta o risco litiásico por fatores anatómicos e pela hipercalciúria [4, 10]. Os tióis são contraindicados na gravidez segundo a recomendação europeia, o GeneReviews e o rótulo americano da D-penicilamina; o RCM português do Kelatine® admite mantê-la «nalguns casos difíceis de cistinúria», com risco fetal de alterações do tecido conjuntivo com doses altas [4, 10, 76, 81]. O rótulo da tiopronina não identifica risco em relatos de casos nem em estudos animais até duas vezes a dose humana de 2 g/dia, mas desaconselha a amamentação [80]. A alcalinização é considerada segura e deve manter-se se necessária [10]. O protocolo francês manda suspender a D-penicilamina e a tiopronina na gravidez, pede que a diurese seja otimizada, pela hipercalciúria fisiológica e pelas alterações anatómicas da gestação, e recomenda manter o citrato de potássio: os dados publicados e a experiência do centro francês de referência sobre agentes teratogénicos (CRAT) não mostram aumento do risco malformativo com a exposição no primeiro trimestre, e a abstenção expõe a um risco acrescido de litíase, com aumento do risco de parto prematuro, e de perda de função renal [32]. A posição francesa diverge, portanto, do RCM do Kelatine®, que admite manter a D-penicilamina em casos difíceis, e coincide com a recomendação europeia [4, 32, 81].

7.16 Cistinúria: ensaios, novidades e investigação

A evidência das terapêuticas emergentes é, por agora, pré-clínica ou de muito baixa qualidade. O ácido alfa-lipoico reduziu a formação de cálculos em ratinhos e em poucos relatos humanos, e o ensaio aleatorizado concluído ainda não foi publicado em revista com revisão por pares nas pesquisas feitas até 31/10/2026 [10, 84]. Uma série observacional de dez doentes tratados fora de indicação com dapagliflozina descreveu menos eventos litiásicos em 13,5 meses de mediana, mas o pequeno ensaio de quatro semanas não mostrou efeito na cistina urinária e o ensaio de longo prazo foi abandonado [10, 85]; a revisão narrativa de 2026 considera os inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 fora de indicação e sem base para recomendação fora da investigação [86]. O tolvaptano melhorou a capacidade de cistina num estudo piloto, mas o custo e a vigilância hepática limitam-no a casos muito selecionados [10, 86]. A bucilamina, um ditiol, teve um ensaio de fase 2 sem resultados publicados [86]. Os inibidores da cristalização da L-cistina (diamidas da L-cistina, como a L-cistina bis(N-metilpiperazida), com designação órfã europeia desde 2018) distorcem os cristais hexagonais in vitro e reduzem os cálculos em modelos animais, sem uso clínico validado [4, 10, 69]. A L-ergotioneína tem designação órfã europeia para a cistinúria desde 2021 [69]. A terapia génica com vetores virais adenoassociados e nanopartículas, e a edição genómica, estão em fase pré-clínica [10]. Nenhuma destas intervenções tem autorização para a cistinúria. Em 2019, o protocolo francês referia um estudo em curso de um novo alcalinizante de ação prolongada na cistinúria (código B13); os ensaios de fase 2/3 registados do ADV7103, alcalinizante de libertação prolongada, foram depois retirados por decisão empresarial [32, 83].

7.17 Défice de PREPL: tratamento dirigido

Não existe terapêutica dirigida ao gene nem fármaco autorizado para o défice de PREPL, e não existem diretrizes de consenso específicas das síndromes miasténicas congénitas; o tratamento tem dois eixos dirigidos ao mecanismo, a inibição da acetilcolinesterase para o defeito de transmissão neuromuscular e a substituição hormonal para o défice de hormona de crescimento, mais o tratamento da cistinúria quando SLC3A1 está co-delecionado [6, 25]. Todas as doses de piridostigmina são extrapoladas do rótulo, que só tem a miastenia gravis como indicação, porque nenhuma fonte publica uma posologia própria para esta condição; a extrapolação é declarada aqui e deve ser declarada ao doente [87, 88].

A piridostigmina (Mestinon® e genéricos) é um inibidor reversível da acetilcolinesterase que prolonga a permanência da acetilcolina na fenda sináptica e compensa, em parte, a redução do conteúdo quântico. A evidência é de séries pequenas e é qualificada. Na avaliação prospetiva de 2014, a lactente com défice isolado respondeu de forma acentuada ao edrofónio e à piridostigmina às 11 semanas de vida, e dos três doentes com síndrome de hipotonia-cistinúria tratados, com um, dois e doze anos, só o lactente melhorou, com mudança marcada na Alberta Infant Motor Scale no espaço de um dia; os dois mais velhos, avaliados com prova de marcha de seis minutos, miometria manual, pressões inspiratória e expiratória máximas e registo vídeo da ptose e da fala, não responderam [8]. Nos dois lactentes que responderam, a suspensão do fármaco aos nove e aos dois meses de tratamento não provocou agravamento, o que os autores interpretaram como melhoria espontânea da miastenia com a idade; a doente índice suspendeu a piridostigmina aos 12 meses sem deterioração, mantendo fraqueza [8, 29]. O GeneReviews traduz este conjunto na formulação de que os inibidores da acetilcolinesterase são «possivelmente benéficos na infância» nesta forma, com uma frequência inferior a 1% das síndromes miasténicas congénitas [25]. A coorte retrospetiva de 2026 é mais favorável: as cinco crianças receberam piridostigmina a partir de uma mediana de seis meses de idade (extremos de três e catorze meses) e quatro das cinco tiveram melhoria significativa do desenvolvimento motor [31]. A consequência prática é fazer uma prova terapêutica precoce, com desfechos definidos antes de começar, e reavaliar formalmente a resposta em vez de manter o fármaco por inércia; a decisão de suspender deve ser testada, porque a melhoria pode ser etária e não farmacológica [8, 25].

O défice de hormona de crescimento é a segunda terapêutica dirigida e é a que tem o resultado mais consistente. A revisão de 2018 afirma que a terapêutica com hormona de crescimento restitui o crescimento normal nestes doentes, e os relatos individuais confirmam-no com números: na doente de Barcelona, a estatura era de 72 cm aos 20 meses (−3,8 desvios-padrão), com IGF-1 de 27 ng/mL, proteína de ligação 3 de 1,78 mg/L, pico de hormona de crescimento de 3,22 ng/mL na prova do glucagon e idade óssea de nove meses aos catorze meses de idade cronológica; iniciada a somatropina aos dois anos e oito meses, a velocidade de crescimento subiu de 7 para 11 cm por ano e aos sete anos e cinco meses a estatura era de 116,5 cm (−1,8 desvios-padrão) [6, 38]. Na série de 2018, a idade de início do défice variou entre os 20 meses e os 11 anos, o que obriga a vigiar o crescimento ao longo de toda a infância e não apenas nos primeiros anos; uma doente com hipotonia-cistinúria iniciou somatropina aos 11 anos, quando a velocidade de crescimento caiu, e recebeu estrogénios aos 14 anos por puberdade atrasada com hipogonadismo hipergonadotrófico [6]. Num dos irmãos com deleção clássica, a somatropina iniciada aos 12 anos, com estatura abaixo do percentil 5, levou-o ao percentil 17 cinco anos depois [63]. A decisão de tratar segue os critérios habituais do défice de hormona de crescimento, com prova de estimulação e exclusão de doença celíaca e de hipotiroidismo, e não há dose específica desta condição: usa-se a do rótulo, com a extrapolação declarada [38, 89]. O IGF-1 é um marcador precoce útil, porque na coorte de 2026 a sua descida precedeu o diagnóstico endocrinológico, mas pode também normalizar sem tratamento, como num doente em que a descida ligeira se corrigiu espontaneamente, pelo que um valor isolado não indica tratar [30, 31]. O mecanismo do défice continua desconhecido; a hipótese é um papel de PREPL na secreção ou no processamento de hormonas peptídicas, e a boa resposta à administração exógena mostra que a sinalização a jusante do recetor está intacta [38, 60].

Os fármacos adjuvantes usados nas outras síndromes miasténicas congénitas podem ser considerados, com as regras próprias de cada subtipo e sempre fora de indicação. O salbutamol em xarope foi usado com benefício em associação à piridostigmina numa criança com variantes de sentido trocado, que aos quatro anos corria, andava e se levantava do chão normalmente, com fadiga apenas após esforço intenso, e a revisão de 2026 das formas pré-sinápticas nota que os doentes deste subgrupo podem beneficiar de fármacos que melhoram a transmissão neuromuscular, como a piridostigmina e o salbutamol [30, 57]. A amifampridina (3,4-diaminopiridina) exige cautela em crianças pequenas, depois das mortes de duas crianças com síndrome de canal rápido que a iniciaram, e não há dados que a apoiem nesta forma [25]. O achado de que a coenzima Q10 corrige a disfunção mitocondrial em linhas celulares sem PREPL é pré-clínico e não justifica uso clínico [60].

O resto do tratamento é de suporte e multidisciplinar, e é o que determina o resultado nos primeiros anos: alimentação por sonda nasogástrica e, quando necessário, gastrostomia, que num doente só foi retirada aos seis anos e meio; fisioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala; apoio ventilatório e estudo do sono, com pressão positiva contínua ou de dois níveis quando há apneia obstrutiva; e vigilância do risco de descompensação respiratória com febre e infeção intercorrente, com plano escrito e formação dos pais em reanimação [6, 25, 30]. Nas formas por deleção contígua com SLC3A1, acresce o tratamento completo da cistinúria descrito nas secções 7.9 a 7.14, sob supervisão nefrológica [4, 25]. Nenhuma destas entidades tem fármaco com autorização de introdução no mercado nos Estados Unidos ou na União Europeia para a indicação, e os dois estudos registados no ClinicalTrials.gov estão parados.

O desfecho primário do ensaio do sulfametoxazol eram a variação da ptose na escala composta de miastenia gravis e os índices fotográficos de ptose, comprimento e contração labial, comparando a terceira semana de tratamento com o valor inicial e com o valor uma semana após a suspensão; os critérios de exclusão incluíam hipersensibilidade a sulfonamidas e função renal diminuída [90]. Sem resultados publicados, o sulfametoxazol não tem lugar na prática clínica desta condição, e a ausência de publicação não equivale a ausência de efeito nem a prova de segurança [90].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Síndrome HHH

A síndrome HHH tem herança autossómica recessiva [1]. Os pais de um doente são heterozigotos obrigatórios, e o teste molecular dos pais confirma a fase e permite um cálculo de risco fiável; não foi descrita nenhuma variante de novo, embora estas ocorram com frequência baixa nas doenças recessivas [1]. Cada irmão de um doente tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não herdar nenhuma variante; os filhos de um doente são portadores obrigatórios, e cada tio ou tia tem 50% de probabilidade de ser portador [1]. Os portadores não têm sintomas nem alterações bioquímicas, pelo que só o teste molecular os identifica [1, 51].

O aconselhamento tem de explicar que o genótipo não prevê a evolução: irmãos com as mesmas variantes podem ter fenótipos muito diferentes, de quase assintomáticos a gravemente afetados [1, 53]. Os irmãos em risco devem ser testados; se não houve diagnóstico pré-natal, o recém-nascido em risco faz o teste dirigido às variantes familiares enquanto mantém uma dieta com proteína limitada a 1,2 g/kg/dia ou menos (aleitamento materno e fórmula sem proteína), com vigilância da amónia, dos aminoácidos plasmáticos e do ácido orótico urinário [1]. Conhecidas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1, 35]. O momento ideal para estas discussões é antes da gravidez, e deve oferecer-se aconselhamento genético aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o ser [1]. Em populações fundadoras com frequência de portadores muito alta, como as comunidades do norte do Saskatchewan (1 em 19), o rastreio neonatal por genotipagem é uma opção que já foi aplicada [27]. Nos casos sem diagnóstico molecular, deve considerar-se guardar ADN do probando [1].

8.2 Cistinúria

O aconselhamento da cistinúria depende do genótipo, porque coexistem três padrões de herança [3, 10].

Os irmãos de um doente devem ser rastreados com uma urina de 24 horas ou uma razão aminoácidos/creatinina numa amostra; se a cistina estiver elevada, o teste molecular dirigido às variantes familiares confirma, e uma cistinúria assintomática acima de 80 mg/24 h justifica ecografia renal [4, 10, 47]. O protocolo francês dá uma regra de idade para o rastreio da fratria: uma cistina urinária de 24 horas, ou uma razão cistina/creatinina, normal depois dos 4 anos exclui a doença, enquanto um valor elevado antes dos 4 anos exige parecer especializado, porque nem sempre traduz cistinúria [32]. Na cistinúria tipo B, todos os filhos de um doente são heterozigotos SLC7A9; o inquérito familiar deve informar os heterozigotos (pais, filhos e parentes mais afastados) de um risco litiásico teoricamente aumentado, sem prova epidemiológica firme, e propor-lhes uma consulta para medir a excreção de cistina, avaliar o risco e instituir medidas preventivas; como o teste genético não é sistemático em França, o rastreio dos descendentes faz-se pela razão cistina/creatinina [32]. A consanguinidade aumenta a probabilidade de um filho homozigótico [32].

O anúncio do diagnóstico, segundo o protocolo francês, faz-se depois da confirmação (cistina urinária muito elevada, cálculo de cistina por espectrofotometria ou cristalúria positiva), numa consulta própria, num local calmo, por um médico com experiência na doença, na presença de um familiar se o adulto o desejar, ou dos dois pais e da criança no diagnóstico pediátrico; a informação é dada de forma progressiva e em várias etapas, sobre a transmissão, os mecanismos, o tratamento dietético, médico e cirúrgico e as complicações possíveis (obstrução, risco acrescido de hipertensão e de doença renal crónica, risco muito baixo, mas não nulo, de insuficiência renal terminal) [32]. Na mesma consulta organiza-se a rede de cuidados (urologista, nefrologista, dietista, geneticista, assistente social, psicólogo, médico e enfermeiro escolares) e entregam-se os contactos das associações de doentes; qualquer doente diagnosticado a partir da análise de um cálculo em urologia deve ter seguimento nefrológico regular [32]. O teste de portador deve ser considerado nos parceiros reprodutivos de doentes ou portadores, sobretudo em populações com variantes fundadoras (judeus asquenazes e líbios, menonitas) [10]. A recomendação europeia lembra que, numa doença recessiva, o risco de transmissão a filhos afetados é muito baixo, salvo se o outro progenitor for portador de uma variante patogénica no mesmo gene [4]. O diagnóstico pré-natal molecular e o teste pré-implantação são possíveis quando as variantes estão identificadas; o cólon hiperecogénico fetal é um sinal ecográfico sugestivo [4, 10]. A decisão de recorrer a estas técnicas numa doença tratável com morbilidade sobretudo renal é pessoal e deve ser discutida sem diretividade [10].

Nas síndromes de deleção 2p21, a herança é autossómica recessiva; os pais são heterozigotos para a deleção, e a recorrência é de 25% [5, 13].

8.3 Défice de PREPL

O défice isolado de PREPL é autossómico recessivo: os pais são portadores obrigatórios, o risco de recorrência é de 25% em cada gravidez, 50% dos irmãos não afetados são portadores e os filhos do probando são portadores obrigatórios, salvo se o parceiro for portador de uma variante no mesmo gene [6, 7]. A perda de uma só cópia não é patogénica: a ClinGen atribuiu a PREPL a pontuação de haploinsuficiência reservada aos genes associados a fenótipos recessivos e triplossensibilidade nula, o que permite tranquilizar os pais portadores de uma deleção de 2p21, situação frequente nestas famílias [30].

Três situações alteram o cálculo e devem ser verificadas antes de dar números. A primeira é a composição em trans de mecanismos diferentes: o padrão típico é uma variante pontual num alelo e uma deleção no outro, pelo que o estudo dos dois progenitores é obrigatório para confirmar a fase e para orientar o teste em cascata, que tem de incluir os dois métodos [8, 38]. A segunda é a dissomia uniparental: na lactente com dissomia uniparental materna completa do cromossoma 2, a mãe era heterozigota e o pai não era portador, e o risco de recorrência para o casal não é o de uma doença recessiva clássica, porque o segundo alelo não veio do pai; este cenário só se identifica estudando o trio, e uma homozigotia aparente com um progenitor não portador deve fazer suspeitar dele [14]. A terceira é a heterogeneidade intrafamiliar de expressão: irmãos com a mesma deleção tiveram evoluções divergentes, um dominado pela litíase e o outro por perturbações neurocomportamentais, pelo que o aconselhamento não pode prometer a um irmão afetado o curso do outro [63].

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando as variantes familiares estão identificadas, com a ressalva de que a deteção pré-natal de uma deleção exige um método sensível ao número de cópias e a de uma variante pontual uma análise dirigida; o aconselhamento deve expor o espetro real de gravidade, que vai de inteligência normal com fadiga residual a défice intelectual ligeiro com dependência prolongada de alimentação assistida, e o facto de as manifestações tratáveis serem precisamente as mais limitantes nos primeiros anos [6, 30]. Nos irmãos em risco assintomáticos recomenda-se avaliação precoce, como nas restantes síndromes miasténicas congénitas, para iniciar tratamento e medidas preventivas antes de uma descompensação respiratória [25]. Nas formas por deleção contígua, acresce o aconselhamento da cistinúria descrito na secção 8.2, e nas formas que envolvem CAMKMT ou PPM1B o prognóstico neurológico e a mortalidade são piores, o que altera o conteúdo da conversa [6, 58].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Síndrome HHH

A síndrome HHH é panétnica, mas os casos publicados concentram-se no Canadá, na Itália e no Japão, que somam mais de metade: 25 doentes canadianos (23%), 18 italianos (17%) e 14 japoneses (13%) numa revisão de 111 [9]. Não há incidência populacional direta; o estudo de Summar e colaboradores, baseado em dois registos norte-americanos e no registo europeu E-IMD, estimou que a HHH representa 1% dos DCU nos Estados Unidos e 3% na Europa e tem uma frequência inferior a 1:2 000 000 nados-vivos nos Estados Unidos, sendo a incidência global dos DCU de pelo menos 1:35 000–1:51 946 [1, 24, 26]. A revisão de 2015 refere uma proporção de 1–3,8% dos DCU [9]. O Orphanet classifica a prevalência como inferior a 1/1 000 000 na Europa e ao nascer nos Estados Unidos, e regista 111 casos publicados [2]. Estes números medem casos diagnosticados e reportados; a visão geral dos DCU nota que os defeitos não diagnosticados podem tornar a frequência real muito maior, o que na HHH é plausível pela frequência de apresentações ligeiras e de diagnósticos tardios [9, 24].

As populações fundadoras são o principal dado epidemiológico. No Quebeque, a variante p.Phe188del explica a maioria dos casos (15 de 16 doentes homozigóticos) [53]. No norte do Saskatchewan, uma população isolada de ascendência franco-canadiana e aborígene (94% aborígene, segundo o Atlas de Nyhan), a genotipagem de todos os recém-nascidos de uma área de risco durante sete anos estimou uma frequência de heterozigotos de cerca de 1 em 19 e uma incidência de 1:1550 nados-vivos (cerca de uma criança afetada a cada 12 anos), provavelmente a mais alta do mundo [27, 44]. A variante p.Arg179Ter é frequente em doentes japoneses e do Médio Oriente; num inquérito nacional japonês de adultos com DCU foram identificados sete com HHH [1, 54]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil.

9.2 Cistinúria

A prevalência média da cistinúria é de cerca de 1:7000 nascimentos, com grande variação: 1:2500 em judeus de origem líbia em Israel e 1:100 000 na Suécia [3, 10, 34]. O consenso americano usa a mesma estimativa de 1:7000 nados-vivos nos Estados Unidos [47]. O Orphanet regista estimativas de prevalência ao nascer de 50/100 000 no Reino Unido, 25/100 000 na Austrália, 8/100 000 no Canadá, 5,9/100 000 nos Estados Unidos e 5,5/100 000 no Japão, uma prevalência pontual de 5/100 000 na Europa (dado da EMA de 2018) e 14/100 000 a nível mundial [19]. Estas estimativas têm origens diferentes (publicações, pareceres de peritos e dados da EMA) e não são diretamente comparáveis [19]; muitos doentes não são diagnosticados porque não formam cálculos ou os formam raramente [34].

Em 2026, um estudo de genética populacional calculou a prevalência esperada a partir das frequências de variantes patogénicas no projeto 1000 Genomas: frequência alélica de 0,64% para SLC3A1 (1 portador em 79) e de 0,40% para SLC7A9 (1 em 126), com 1 portador em 48 e 1 afetado em 17 612 (intervalo de confiança de 95% de 1:39 505 a 1:11 332) quando os dois genes se combinam; este valor ficou 1,74 vezes acima do calculado em 2016 por causa das variantes descobertas entretanto, mas continua abaixo da prevalência clínica de 1:7000, o que sugere genes, variantes não codificantes ou modificadores por identificar [28].

A cistinúria explica 1–2% dos cálculos em adultos e 6–8% em crianças [10, 37]; em dois grandes estudos franceses, 1% de todas as litíases e 4–5% das litíases pediátricas [4]. O protocolo francês da HAS (2019) adota a prevalência de 1:7000 com grande variação geográfica e dá menos de 1% das litíases do adulto e 3–4% das da criança; na coorte francesa de 112 doentes, o tipo A predominava (74 de 99 genotipados, contra 22 com tipo B), e os rearranjos grandes representavam 18% dos alelos mutados [32]. As variantes fundadoras conhecidas são NM_000341.4(SLC3A1):c.808C>T p.(Arg270Ter) nos judeus asquenazes, NM_014270.5(SLC7A9):c.508G>A p.(Val170Met) nos judeus líbios e NM_000341.4(SLC3A1):c.1136+2T>C e NM_014270.5(SLC7A9):c.1166C>T p.(Thr389Met) nas comunidades menonitas (Weaverland e Groffdale) [10, 49]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil; no Brasil, a tiopronina não está disponível e a D-penicilamina (Cuprimine®) é o tiol usado [75].

9.3 Síndromes de deleção 2p21

O Orphanet regista 22 doentes com síndrome de hipotonia-cistinúria, dois com a forma atípica e sete com a síndrome de microdeleção 2p21 [13, 20, 21]. Os primeiros doentes de Jaeken eram de famílias flamengas e francesas, e a síndrome de deleção 2p21 foi descrita numa família beduína [5]. A microdeleção 2p21 sem cistinúria, que poupa SLC3A1, foi descrita numa família suíça e o Orphanet classifica-lhe a prevalência como inferior a 1 em 1 000 000 [23, 58]. A revisão de 2021 citada por Towheed contava 26 casos de síndrome de hipotonia-cistinúria resultantes de oito deleções diferentes, e a síndrome de hipotonia-cistinúria tinha sido descrita em 19 famílias até 2018 [6, 63].

O défice isolado de PREPL é mais raro e mais disperso. Representa menos de 1% das síndromes miasténicas congénitas, proporção dentro de um grupo raro e não uma taxa populacional, e o Orphanet não lhe dedica uma entrada própria: classifica-o no subtipo das síndromes miasténicas congénitas por defeito de síntese ou reciclagem da acetilcolina, sem estimativa de prevalência [22, 25]. Os doentes publicados vêm da Bélgica, da Suécia, dos Países Baixos, de Itália, de Espanha, dos Estados Unidos, da Coreia do Sul e da China: a série de 2018 reuniu dez doentes de centros belgas, suecos, neerlandeses, italianos e espanhóis; os três doentes com variantes de sentido trocado foram identificados nos Estados Unidos e na Coreia do Sul; a coorte de 2026 reuniu cinco crianças chinesas; e há casos descritos na Rússia e na China com mecanismos moleculares distintos [6, 14, 30, 31, 59, 64]. Em 2026 foi detetada uma variante de deslocamento do quadro de leitura recorrente, NM_006036.4:c.1282_1285del p.(Phe428ArgfsTer18) na numeração do artigo, = MANE NM_001171613.2:c.1015_1018del p.(Phe339ArgfsTer18) [12], em dois doentes chineses não relacionados, o que sugere recorrência mutacional mais do que efeito fundador [31]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil sobre esta entidade, e os autores da série de 2018 admitem que a maioria dos doentes continua sem diagnóstico por falta de reconhecimento da condição [6].

9.4 Populações especiais e transição

Na infância, a cistinúria exige ajustar a hidratação e a alcalinização à superfície corporal, manter a ingestão proteica necessária ao crescimento, preferir a ecografia para vigilância e usar técnicas cirúrgicas miniaturizadas [4, 47]. Na síndrome HHH, as necessidades proteicas e os intervalos de vigilância mudam com a idade, e a adolescência traz o risco de abandono da dieta e de suplementos proteicos desportivos [1]. A gravidez é uma situação de risco nas duas doenças (secções 7.7 e 7.15). A transição para a consulta de adultos deve preservar a equipa de doenças metabólicas na HHH e o seguimento nefrológico e urológico na cistinúria. O protocolo francês pede, para a criança com cistinúria, um processo de transição preparado com antecedência para uma equipa multidisciplinar de adultos formada na doença e coordenada por um médico referente, em regra o nefrologista, e o envolvimento do médico escolar, com um projeto de acolhimento individualizado (PAI) que adapte as refeições e o acesso à água na escola [32]. A educação terapêutica é central, porque a principal dificuldade do tratamento é a adesão prolongada à hiperdiurese alcalina, muito exigente no início: o doente aprende a medir o pH e a densidade urinários e a registá-los num caderno para ajustar as doses, e o programa, guiado por um diagnóstico educativo partilhado, inclui também ateliês sobre gestão do stress e da dor, aceitação da doença e inserção profissional, a par de jornadas nacionais de doentes; os doentes com rim único funcional devem trazer consigo um cartão que o indique [32]. No défice de PREPL, a transição tem de garantir a continuidade da neurologia, porque os sinais residuais (ptose, disartria nasal, fraqueza facial e dos flexores do pescoço, fadiga) persistem na idade adulta, e da endocrinologia, pela decisão de manter ou suspender a somatropina no fim do crescimento e pelo hipogonadismo hipergonadotrófico, que exige substituição hormonal na adolescência [6, 38].

9.5 Redes europeias e associações de doentes

A MetabERN, rede europeia de referência para doenças metabólicas hereditárias, inclui a subrede de doenças dos aminoácidos e ácidos orgânicos, em que se enquadram os DCU [39]. A ERKNet, rede europeia de doenças renais raras, tem um grupo de doenças metabólicas e litíase e mantém o registo europeu de cistinúria EUROCYS; a recomendação de 2021 foi elaborada em conjunto com a eUROGEN, rede europeia de doenças urogenitais raras e complexas [4, 10, 40]. Para a HHH, o GeneReviews lista a National Urea Cycle Disorders Foundation (nucdf.org) e o seu registo internacional, a UCD Foundation (Connecting Families), o Urea Cycle Disorders Consortium da rede norte-americana de doenças raras, a Metabolic Support UK e o registo europeu de doenças metabólicas de intoxicação [1]. Para a cistinúria, a International Cystinuria Foundation (cystinuria.org), que promoveu o consenso americano, e o Rare Kidney Stone Consortium, com registo e biobanco na Mayo Clinic [10, 47]. Em França, a cistinúria é seguida na filière de saúde de doenças renais raras ORKiD, com três centros de referência (MARHEA no Hôpital Necker-Enfants Malades, em Paris; Néphrogones no Hôpital Femme Mère Enfant do CHU de Lyon, em Bron; SORARE no CHU de Toulouse) e uma rede de centros de competência; o protocolo nacional lista ainda cerca de sessenta laboratórios, públicos e privados, que estudam a cristalúria, distribuídos por todas as regiões, e o serviço telefónico Maladies Rares Info Services [32]. As associações de doentes francesas são a AIRG-France (Association pour l'Information et la Recherche sur les maladies Rénales Génétiques, airg-france.fr e cystinurie.com), que publica um livro sobre a doença e organiza jornadas de informação, a LUNNE (Lithiases UriNaires Network, associação mista de doentes e profissionais dedicada à prevenção da recidiva e a ferramentas de educação terapêutica) e a France Rein [32]. Para o défice de PREPL, a rede de referência pertinente é a EURO-NMD, rede europeia de doenças neuromusculares raras, que mantém um registo com dados específicos das síndromes miasténicas congénitas, com seguimento endocrinológico e, nas formas por deleção contígua, nefrológico associado; o Orphanet lista para a microdeleção 2p21 sem cistinúria 189 centros de referência, 11 redes de centros, 106 associações de doentes e 26 registos [23, 41].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Síndrome HHH de diagnóstico tardio num adulto

Silfverberg e colaboradores descreveram, em 2018, um homem caucasiano de 48 anos, na Suécia, admitido no serviço de urgência por cefaleia, lombalgia, sensação de pressão nos ouvidos e vómitos durante a noite, com alteração progressiva da consciência [55]. Tinha antecedentes de depressão e de dificuldades de leitura e escrita, crises convulsivas recorrentes com vómitos e perda de consciência entre um e oito anos de idade, interpretadas como convulsões febris, uma úlcera péptica dez anos antes e períodos em que excluíra por iniciativa própria a proteína da dieta. Na urgência, a escala de coma de Glasgow passou de 11 para 8 em 15 minutos; estava apirético, agitado, com miose ligeira, movimentos oculares sacádicos e sinal de Babinski bilateral. As análises de rotina, incluindo as provas hepáticas e o rastreio toxicológico, e a tomografia cerebral foram normais; o pH arterial era 7,5. Doze horas depois teve hematemeses, foi intubado e transferido para cuidados intensivos, recebeu antibióticos, antivíricos e betametasona, e a ressonância magnética foi normal [55].

Às 24 horas, a irmã sugeriu à equipa um DCU, depois de uma pesquisa na internet com os sintomas do irmão. A amónia era de 213 µmol/L (referência 11–32), e iniciou-se hemodiafiltração contínua [55]. Às 48 horas, uma hemorragia digestiva alta por úlcera péptica obrigou a várias hemostases endoscópicas e a 25 unidades de concentrado eritrocitário, 20 de plasma e 3 de plaquetas, com uma perda estimada de 10 litros de sangue; a amónia subiu a 497 µmol/L e surgiram convulsões parciais. Recebeu benzoato de sódio em dose de carga de 250 mg/kg em 120 minutos e manutenção de 250 mg/kg/dia, com carnitina e arginina, glicose e lípidos intravenosos (115% das necessidades) e nenhuma proteína. No terceiro dia, a ornitina plasmática era de 420 µmol/L, a homocitrulina urinária de 23 mmol/mol de creatinina, a glutamina de 1321 µmol/L e o ácido orótico urinário de 156 mmol/mol de creatinina, com citrulina, arginina e lisina normais, e a amónia normalizou ao fim desse dia [55].

No quarto dia, já com amónia normal, ficou profundamente inconsciente, com extensão estereotipada dos membros; a tomografia mostrou edema cerebral generalizado, com hipertensão intracraniana e convulsões tratadas com sedação e levetiracetam. A ressonância do quinto dia mostrou edema citotóxico simétrico do córtex e da substância branca subcortical, mais marcado na ínsula, no giro do cíngulo e no hipocampo, padrão considerado típico da encefalopatia hiperamoniémica; a do dia 31, regressão do edema com gliose frontotemporal e necrose hemorrágica; e a dos sete meses, atrofia marcada, gliose e ventrículos alargados [55]. As imagens estão na figura 2 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6151189/figure/Fig2/), e a evolução da amónia e da hemoglobina na figura 1 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6151189/figure/Fig1/). A sequenciação de SLC25A15 identificou c.337G>A p.(Gly113Ser) e c.712C>T p.(Gln238Ter) em trans, confirmadas por segregação (a mãe e a filha eram portadoras da variante nonsense e a irmã da variante missense) [12, 55].

O doente ficou internado dez meses, com afasia, défices percetivos, paraparésia espástica progressiva e distonia. Teve alta com benzoato de sódio, citrulina, arginina, aminoácidos essenciais e proteína de 0,7 (0,6–0,8) g/kg/dia; aos 15 meses comia sem ajuda e movia a cadeira de rodas com as pernas, e a amónia manteve-se normal ou ligeiramente elevada em infeções intercorrentes [55]. O caso ilustra a apresentação tardia típica (autorrestrição proteica e sintomas na infância não reconhecidos), um desencadeante catabólico e proteico particularmente intenso (a hemorragia digestiva), o atraso de 24 horas até à medição da amónia e o edema cerebral que pode instalar-se depois da normalização da amónia. O uso de corticoides no início, antes do diagnóstico, é contrário à recomendação de os evitar nos DCU [1].

10.2 Síndrome HHH com insuficiência hepática aguda numa criança

Mosher e colaboradores descreveram, em 2026, uma menina de 26 meses, sem antecedentes, com letargia, recusa alimentar e vómitos [56]. As transaminases iniciais (AST 125 U/L, ALT 255 U/L) foram atribuídas a uma infeção por coronavírus comum e vírus de Epstein-Barr; depois da hidratação, piorou, com AST de 4323 U/L, ALT de 3830 U/L, INR de 3,1 e amónia de 219 µmol/L, e foi transferida para cuidados intensivos com o diagnóstico de insuficiência hepática aguda pediátrica. A biópsia hepática mostrou necrose hepatocitária dispersa sem inflamação significativa, núcleos glicogenados sem distribuição zonal e fibrose perissinusoidal irregular (figura 1, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13403024/figure/jpr370206-fig-0001/). Com glicose intravenosa, rifaximina e lactulose, a amónia desceu para 65 µmol/L no terceiro dia, com um pico de 182 no quarto, sem necessidade de diálise (figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13403024/figure/jpr370206-fig-0002/). No oitavo dia, a ornitina plasmática de 495 nmol/mL (10–163), a homocitrulina plasmática e urinária e a acidúria orótica e láctica levaram ao diagnóstico; a família contou então que a criança recusava carne, ovos, queijo e leite, que lhe provocavam vómitos [56]. Iniciou lípidos intravenosos, dieta hipoproteica, citrulina e fenilbutirato de glicerol, com melhoria clínica, analítica e alta. A sequenciação mostrou a variante SLC25A15 c.22C>T p.(Gln8Ter) em homozigotia; após a alta, mantinha atraso ligeiro do neurodesenvolvimento e não teve novas crises [12, 56]. O caso mostra a apresentação hepática da HHH, a utilidade de colher aminoácidos plasmáticos e urinários no início de qualquer insuficiência hepática aguda pediátrica e o valor da história alimentar.

10.3 Cistinúria com cálculo coraliforme numa adolescente

Schaefer e colaboradores descreveram, em 2025, uma rapariga de 11 anos que recorreu à urgência por cólica direita e expulsou um cálculo dois dias depois; tinha dor lombar esquerda intermitente desde os 7 anos [91]. A tomografia sem contraste mostrou um cálculo coraliforme de 3,5 cm no rim direito (figura 1B, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12452493/figure/reports-08-00163-f001/), e a análise do cálculo revelou 100% de cistina. Iniciou citrato de potássio, hidratação e restrição de sódio, mas teve recorrências com quatro intervenções endourológicas, incluindo nefrolitotomia percutânea para cálculos maiores de 2 cm. O teste genético encontrou uma variante patogénica homozigótica em SLC7A9 (cistinúria tipo B), e a cistina urinária era de 658 mg/24 h (807 mg/1,73 m2/24 h) [91]. A tiopronina, recomendada, foi recusada pelo seguro; iniciou D-penicilamina, que no artigo surge descrita ora como 250 mg uma a duas vezes por dia, ora como 33 mg/kg/dia em três tomas, com piridoxina. A cistina desceu para o alvo, subiu durante uma interrupção do fármaco numa viagem e voltou a normalizar com a reintrodução; durante o tratamento precisou de mais uma nefrolitotomia e de dois cateteres ureterais, sem efeitos adversos [91]. O caso ilustra o atraso diagnóstico da cistinúria pediátrica (a análise do cálculo e a genética só vieram depois de várias intervenções), o peso cirúrgico da doença e a D-penicilamina como alternativa quando a tiopronina não está acessível, situação que corresponde à do Brasil e de Portugal [75, 82].

10.4 Défice isolado de PREPL com défice de hormona de crescimento

Laura Sayol-Torres e colaboradores descreveram, em 2023, uma rapariga seguida no Hospital Universitari Vall d'Hebron, em Barcelona, filha de pais caucasianos não consanguíneos e saudáveis, com um irmão mais novo saudável [38]. Nasceu por cesariana às 39 semanas por apresentação pélvica, após uma gravidez vigiada e sem problemas, com peso de 2855 g (−0,9 desvios-padrão), comprimento de 47 cm (−1,5 desvios-padrão) e perímetro cefálico de 34,5 cm (+0,2 desvios-padrão). Ao nascimento notaram-se raiz nasal larga, microrretrognatia, hipoplasia ligeira da região tenar e clinodactilia bilateral do quinto dedo, com hipotonia neonatal e reatividade pobre aos estímulos. Teve hipoglicemia neonatal por dificuldades alimentares e precisou de sonda nasogástrica durante o primeiro mês. Excluíram-se infeção, cardiopatia e causas tóxicas; o estudo metabólico, o eletrocardiograma e a ressonância magnética cerebral foram normais, não havia cistinúria, a creatina-cinase e as hormonas tiroideias eram normais e a eletromiografia aos quatro meses foi normal. O microarray e a análise por amplificação multiplex dependente de ligação de sondas para a síndrome de Prader-Willi não mostraram alterações [38].

Aos cinco meses persistia hipotonia global de predomínio axial, com melhoria aparente ao longo do tempo; ficou de pé sozinha ao ano e começou a andar aos 18 meses, com reabilitação motora em centro especializado. Aos 20 meses, a estatura era de 72 cm (−3,8 desvios-padrão), o IGF-1 estava baixo (27 ng/mL) e a proteína de ligação 3 também (1,78 mg/L); a prova do glucagon não mostrou resposta, com o pico máximo de hormona de crescimento no início (3,22 ng/mL) e 0,48 ng/mL aos 60 minutos, e a idade óssea era de nove meses aos catorze meses de idade cronológica. Excluíram-se doença celíaca e hipotiroidismo, e a ressonância hipotálamo-hipofisária era normal. Com o diagnóstico de défice de hormona de crescimento, iniciou substituição aos dois anos e oito meses, com subida da velocidade de crescimento de 7 para 11 cm por ano [38].

O diagnóstico genético exigiu três passos. Um painel com os genes IGF2, IGF1R, IGF1, NPR2, GH1, GHR, GHRHR, IGFALS, STAT5B, CCDC8 e GHSR foi normal, assim como a análise de metilação da região da síndrome de Silver-Russell. O exoma identificou uma variante aparentemente homozigótica em PREPL, c.1528C>T p.(Arg510Ter) na numeração do transcrito longo, correspondente a NM_001171613.2:c.1261C>T p.(Arg421Ter) na nomenclatura MANE, de origem paterna; um microarray com cobertura exónica dirigida a PREPL revelou uma deleção de 0,031 megabases em 2p21 restrita ao gene, de origem materna [12, 38]. Aos sete anos e cinco meses, com somatropina mantida (figura 1 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10234053/figure/f1/), pesava 18 kg (−1,75 desvios-padrão), media 116,5 cm (−1,8 desvios-padrão), estava pré-púbere, tinha ptose esquerda associada à fadiga, voz nasal, palato ogival, epicanto, retrognatismo, laxidez ligamentar e clinodactilia, com tónus axial e reflexos normais e desenvolvimento social e escolar normais; o índice de massa corporal era de 13,2 kg/m², no percentil 8, sem a obesidade que a literatura descreve ao fim da primeira década [38].

O caso mostra que um resultado negativo para a síndrome de Prader-Willi num lactente hipotónico não encerra a investigação, que a deteção da deleção dependeu da cobertura exónica do microarray e que uma homozigotia aparente obrigou ao estudo dos pais. A conduta do relato, em que o teste genético só chegou depois de um painel endocrinológico extenso, não se apresenta como rotina: num lactente com hipotonia neonatal, dificuldades alimentares e ptose, o estudo de PREPL com análise de deleções pertence à primeira linha [6, 38].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Síndrome HHH: prognóstico

A sobrevivência é elevada: 94% (109/116) na série do GeneReviews, e 7 mortes em 106 doentes com estado vital conhecido (6,6%; mediana de idade 14 anos, 1 mês a 57 anos) na revisão de 2015; o OMIM refere sobrevivência de cerca de 95% após diagnóstico e tratamento [1, 9, 15]. A mortalidade é maior no início neonatal, 15% (2/13) [1]. Com tratamento, a duração de vida é quase normal, os doentes ficam metabolicamente estáveis e raramente voltam a ter hiperamoniemia, e os sinais hepáticos regridem [9, 51]. O desfecho neurológico é o determinante do prognóstico: vai do envolvimento ligeiro a uma doença gravemente incapacitante, e a terapêutica crónica previne a hiperamoniemia e a hepatopatia mas não parece modificar a paraparésia espástica, que pode progredir apesar de amónia normal durante décadas [9, 35, 61]. O desfecho neurodesenvolvimental correlaciona-se, embora nem sempre, com a gravidade e a duração das crises, e o diagnóstico precoce melhora o prognóstico em todas as idades de início [1]. A experiência da equipa de Roma com doentes estáveis durante mais de 20 anos com citrulina e restrição proteica ligeira mostra que a progressão não é inevitável [51].

11.2 Síndrome HHH: avaliação inicial e vigilância

Após o diagnóstico, recomenda-se antropometria, exame neurológico com uma escala de ataxia validada (SARA, ICARS ou BARS) e avaliação da espasticidade, referenciação a medicina física e reabilitação, eletroencefalograma se houver suspeita de crises, ressonância e espectroscopia de base em doentes com défice neurológico significativo ou após coma, avaliação do desenvolvimento e da linguagem, avaliação nutricional e da deglutição, rastreio de perturbações do sono, do défice de atenção e hiperatividade e de ansiedade após os 12 meses, bioquímica e ecografia hepáticas, e aconselhamento genético, apoio social e nutricionista de doenças metabólicas [1].

A diretriz europeia de 2019 recomenda com força a vigilância clínica, bioquímica e nutricional regular por uma equipa metabólica multidisciplinar, com calendário individual (recomendação n.º 26, opinião de peritos), e fixa os alvos de amónia abaixo de 80 µmol/L (com limite superior do normal de 50 µmol/L), glutamina abaixo de 1000 µmol/L, arginina no normal alto e aminoácidos essenciais e de cadeia ramificada no normal (n.º 27, qualidade elevada) [36]. Recomenda também a ressonância cerebral com espectroscopia mesmo sem défice neurológico ou cognitivo, com calendário caso a caso (n.º 28), a avaliação do QI, do desenvolvimento e das forças e fraquezas neuropsicológicas em todos os doentes (n.º 29) e a vigilância e o acompanhamento psicológicos dos doentes e das famílias (n.º 30, qualidade elevada) [36]. A diretriz cita a ecografia hepática como especialmente indicada na HHH, considera de pouco valor a ureia sanguínea e a aminoacidúria para a vigilância e de valor duvidoso o ácido orótico urinário, e lembra o risco teórico de osteoporose com a dieta hipoproteica, sem estudos nos DCU [36]. Os intervalos do GeneReviews na tabela de vigilância (mensal no primeiro ano, de 2 em 2 ou 3 em 3 meses até aos 2 anos e de 3 em 3 ou 4 em 4 meses depois) são compatíveis com a periodicidade mínima da diretriz [1, 36].

11.3 Cistinúria: prognóstico

A cistinúria é uma doença de toda a vida, com litíase recorrente, intervenções urológicas repetidas e perda progressiva de função renal. Cerca de 20–25% dos doentes têm TFGe abaixo de 60 mL/min/1,73 m2 (26,8% numa coorte francesa de 314 adultos, 17,8% noutra série), a hipertensão afeta 29–51% dos adultos, mas a doença renal terminal é relativamente rara e a cistinúria não recorre após o transplante renal [4, 10]. Os doentes com litíase ativa têm qualidade de vida inferior à da população geral, que melhora com o tempo livre de cálculos; muitos consideram o tratamento médico pouco eficaz ou mal tolerado [4]. A adesão ao tratamento, incluindo a alcalinização, associou-se a menos intervenções urológicas [4], e um seguimento próximo favorece essa adesão [47]. A densidade mineral óssea mais baixa descrita num estudo justifica avaliar a saúde óssea nos adultos [10]. Na coorte francesa de 2015, 1,1% dos doentes estavam em diálise, e o protocolo francês descreve o risco de insuficiência renal terminal como muito baixo mas não nulo [32].

11.4 Cistinúria: avaliação inicial e vigilância

A avaliação inicial inclui urina de 24 horas (volume, pH, cistina, sódio, citrato, urato, cálcio e creatinina), ecografia renal e vesical ou tomografia sem contraste para conhecer a carga litiásica, creatinina sérica, albuminúria, tensão arterial e aconselhamento genético [10, 47]. A recomendação europeia não fixa a periodicidade: varia de três em três meses a anual conforme a atividade litiásica, e é anual em doentes com menos de um evento por ano [4]. O protocolo francês propõe um ritmo explícito: consultas a cada 2–3 meses no diagnóstico ou na doença grave (de 3 em 3 meses, na síntese para o médico assistente) e a cada 6 meses quando os objetivos estão atingidos e a atividade litiásica é baixa [32]. Em cada consulta avaliam-se as cólicas, a expulsão de cálculos ou de areia, a hematúria macroscópica e as infeções urinárias, a tensão arterial, a adesão à dieta e aos fármacos e a sua distribuição pelo nictémero, o cumprimento dos alvos de pH e densidade registados no caderno do doente (medidos, no início, cerca de quatro vezes por dia até acertar a dose do alcalinizante e, depois, a horas variadas, com destaque para o despertar) e a tolerância ao tratamento [32].

Na vigilância biológica, o protocolo francês dá o papel principal à cristalúria e não à cistina urinária [32]. O volume cristalino de cistina por milímetro cúbico de urina (VCys), calculado a partir do número de cristais por mm3 e do seu tamanho médio, medido em pelo menos 20 cristais consecutivos, idealmente na primeira urina da manhã (a mais concentrada e mais ácida), separa os doentes: mantido sempre abaixo de 3000 µm3/mm3, associa-se a um risco de recidiva muito baixo, e acima desse limiar a recidiva ultrapassou 90% [32]. O exame é pouco acessível na rotina, mas o protocolo considera-o o único indicador associado ao risco de recidiva, entende que a concentração de cistina isolada não o prevê e pede que qualquer cristalúria positiva leve a reforçar o tratamento [32]. Por isso, depois do diagnóstico, o protocolo francês não recomenda repetir a cistina de 24 horas, ao contrário da recomendação europeia, do GeneReviews e do consenso americano, que ajustam o tratamento pela concentração de cistina ou pela capacidade de cistina; a urina de 24 horas continua a pedir-se com regularidade para medir a diurese, confirmar a qualidade da colheita pela creatinina e estimar o sal e a proteína ingeridos pelo sódio e pela ureia [4, 10, 32, 47]. A colheita de 24 horas começa depois de desprezar a primeira urina do primeiro dia e termina com a primeira urina do dia seguinte, à mesma hora, incluindo todas as micções noturnas [32].

11.5 Défice de PREPL: prognóstico e vigilância

O prognóstico do défice isolado de PREPL é mais favorável do que o da síndrome de Prader-Willi, com a qual se confunde, e é esse contraste que torna o diagnóstico diferencial decisivo [6]. A hipotonia neonatal grave melhora de forma espontânea, mas incompleta: a marcha autónoma chega por volta dos 23 meses de mediana, e na idade adulta persistem ptose, fraqueza facial, disartria nasal e fraqueza dos flexores do pescoço, com fraqueza proximal em dois de cinco doentes com mais de três anos; a inteligência vai do défice ligeiro ao normal, com mediana de quociente de 70 e extremos de 64 e 112, e não se conhece a evolução cognitiva a longo prazo nem a estatura final sob somatropina [6, 38]. A alimentação assistida pode ser prolongada, com remoção da gastrostomia aos seis anos e meio num doente, e a capacidade de esforço fica reduzida mesmo nos doentes que andam: nos dois irmãos com deleção contígua seguidos durante sete anos, a distância na prova de marcha de seis minutos melhorou com a idade mas manteve-se cerca de 150 metros abaixo do previsto [6, 63]. As formas por deleção que incluem CAMKMT ou PPM1B têm pior desenvolvimento e mortalidade mais alta, com mortes de irmãos hipotónicos não diagnosticados e de crianças com a síndrome de deleção 2p21 [6, 58].

Nas síndromes de deleção 2p21, o seguimento junta a vigilância da cistinúria à do crescimento, da hormona de crescimento, da alimentação e do desenvolvimento [6, 33]. A disfunção mitocondrial descrita em parte destes doentes, com défice parcial da citocromo c oxidase e lactato elevado, justifica medir o lactato quando há acidose ou intolerância ao esforço, sem que exista tratamento específico validado [58, 63].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome HHH e a cistinúria são duas doenças de transportadores de aminoácidos com consequências muito diferentes. Na síndrome HHH, a perda do transportador mitocondrial de ornitina ORNT1, codificado por SLC25A15, priva a ornitina transcarbamilase do seu substrato e a ornitina aminotransferase da sua via de degradação, e produz a tríade de hiperamoniemia episódica ou pós-prandial, hiperornitinemia e homocitrulinúria [1, 51]. A doença é rara (cerca de 120 doentes publicados), panétnica, com populações fundadoras no Quebeque e no norte do Saskatchewan, e com variantes frequentes no Japão e no Médio Oriente [1, 9, 27]. Apresenta-se em qualquer idade, mais vezes na infância do que no período neonatal, com crises de encefalopatia, disfunção hepática que pode chegar à insuficiência hepática com coagulopatia, aversão a proteínas e, a longo prazo, sinais piramidais e défice intelectual em cerca de dois terços dos doentes [1]. O diagnóstico exige pensar na doença perante qualquer hiperamoniemia ou hepatite aguda inexplicada e pedir aminoácidos plasmáticos e urinários; o rastreio neonatal falha muitas vezes, porque a ornitina só sobe depois dos primeiros dias de vida [27, 35]. O tratamento segue os princípios dos DCU, com restrição proteica, citrulina, removedores de azoto e suplementos de creatina e lisina quando deficitárias; a crise responde bem à glicose e à suspensão da proteína, e a sobrevivência ultrapassa 90%, mas a paraparésia espástica pode progredir apesar de um bom controlo metabólico, e o transplante hepático não está indicado quando a dieta e os fármacos controlam a amoniemia [1, 9, 35].

Na cistinúria, a falha do transportador apical b0,+, formado pela cadeia pesada rBAT (SLC3A1) e pela cadeia leve b0,+AT (SLC7A9), deixa a cistina filtrada na urina, onde a sua baixa solubilidade produz cálculos desde a infância [4, 10]. É a causa monogénica mais frequente de litíase, com prevalência de cerca de 1:7000 e populações fundadoras entre os judeus líbios e asquenazes e as comunidades menonitas; a classificação genética (A, B, AB e as notações AA, BB, A0, B0) substituiu a antiga classificação em tipos I a III, e coexistem herança recessiva, digénica e dominante com penetrância reduzida [3, 4, 10]. O diagnóstico faz-se pela análise do cálculo por infravermelho ou difração de raios X, pelos cristais hexagonais e pela cistina urinária; o teste genético é útil, mas não obrigatório, e deve incluir a análise de deleções e duplicações [4, 10]. O tratamento é escalonado: diurese de pelo menos 3 L por dia, restrição de sódio e de metionina, citrato de potássio para pH urinário de 7,5–8,0 e, nos casos refratários, tiopronina ou D-penicilamina, com vigilância da proteinúria e do hemograma [4, 37, 47]. As fontes divergem em alvos de pH e doses, e a tiopronina não está autorizada em Portugal nem disponível no Brasil, onde a D-penicilamina é a alternativa [75, 82]. O protocolo francês da HAS acrescenta à recomendação europeia uma via de vigilância centrada na cristalúria e no volume cristalino de cistina, em vez da repetição da cistina de 24 horas, doses de alcalinizantes e de tióis em gramas e comprimidos com máximos superiores aos europeus, e a litotrícia como primeira intenção na criança [4, 32]. A doença renal crónica e a hipertensão afetam uma parte importante dos adultos, e a qualidade de vida depende do tempo livre de cálculos [4]. As terapêuticas emergentes, como o ácido alfa-lipoico, os inibidores da cristalização e a terapia génica, continuam sem demonstração clínica suficiente [10, 84, 86].

O terceiro bloco do artigo é o do gene vizinho de SLC3A1. A perda bialélica de PREPL, isolada ou dentro de uma deleção contígua de 2p21, causa a síndrome miasténica congénita 22, com hipotonia neonatal grave que melhora de forma espontânea mas incompleta, dificuldades alimentares, disartria nasal, ptose, palato ogival, xerostomia e sinais autonómicos, défice de hormona de crescimento com início entre os 20 meses e os 11 anos, hipogonadismo hipergonadotrófico e hiperfagia com obesidade ao fim da primeira década [6–8]. O mecanismo é duplo, uma (tio)esterase com isoforma longa mitocondrial e um regulador do transporte dependente de AP-1 na rede trans-Golgi, com redução do conteúdo quântico e da amplitude do potencial miniatura de placa e recetores da acetilcolina normais [8, 30, 50]. O diagnóstico é molecular e exige sensibilidade ao número de cópias, com os aminoácidos urinários a separarem a forma contígua da isolada e o ensaio funcional em linfócitos a distinguir a doença da síndrome de Prader-Willi, embora um ensaio de atividade normal não exclua as variantes de sentido trocado [6, 30]. O tratamento dirigido tem duas peças com evidência desigual: a piridostigmina, extrapolada do rótulo da miastenia gravis, com resposta sobretudo no lactente e possivelmente etária, que obriga a reavaliação formal e a suspensão controlada; e a somatropina, que restitui o crescimento de forma consistente [8, 31, 38]. O prognóstico é melhor do que o da síndrome de Prader-Willi, com inteligência entre o défice ligeiro e o normal, o que faz do reconhecimento desta entidade uma prioridade na avaliação do lactente hipotónico [6, 60].

Nas duas doenças, o aconselhamento genético precisa de explicar a ausência de correlação genótipo-fenótipo e, na cistinúria, a coexistência de vários padrões de herança e o risco dos heterozigotos SLC7A9; e as deleções contíguas em 2p21, que juntam cistinúria e défice de PREPL, lembram que uma cistinúria com hipotonia neonatal ou quadro semelhante à síndrome de Prader-Willi deve ser estudada por microarray, e que no défice de PREPL o estudo do trio é necessário por causa da composição em trans de variante pontual e deleção e da possibilidade de dissomia uniparental [1, 6, 10, 14].

13. Referências Bibliográficas

1. Camacho J, Rioseco-Camacho N. Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicado em 31/05/2012; atualizado em 13/02/2020; revisto em 10/04/2025. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK97260/
2. Orphanet. Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome (ORPHA:415). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/415
3. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM #220100 — Cystinuria; CSNU. Baltimore: Johns Hopkins University. Disponível em: https://omim.org/entry/220100
4. Servais A, Thomas K, Dello Strologo L, Sayer JA, Bekri S, Bertholet-Thomas A, et al. Cystinuria: clinical practice recommendation. Kidney Int. 2021;99(1):48-58. doi:10.1016/j.kint.2020.06.035 PMID: 32918941.
5. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM #606407 — Hypotonia-cystinuria syndrome. Disponível em: https://omim.org/entry/606407
6. Régal L, Mårtensson E, Maystadt I, Voermans N, Lederer D, Burlina A, et al. PREPL deficiency: delineation of the phenotype and development of a functional blood assay. Genet Med. 2018;20(1):109-118. doi:10.1038/gim.2017.74 PMID: 28726805.
7. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). #616224 — Myasthenic syndrome, congenital, 22; CMS22 (PREPL deficiency). Johns Hopkins University, Baltimore. Acesso em 01/11/2026. Disponível em: https://www.omim.org/entry/616224
8. Régal L, Shen XM, Selcen D, Verhille C, Meulemans S, Creemers JW, et al. PREPL deficiency with or without cystinuria causes a novel myasthenic syndrome. Neurology. 2014;82(14):1254-1260. doi:10.1212/WNL.0000000000000295 PMID: 24610330. PMC4001208.
9. Martinelli D, Diodato D, Ponzi E, Monné M, Boenzi S, Bertini E, et al. The hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:29. doi:10.1186/s13023-015-0242-9 PMID: 25874378. PMC4358699.
10. Spasiano A, Halbritter J, Ferraro PM. Cystinuria. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicado em 20/11/2025. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK619248/
11. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). *609557 — Prolyl endopeptidase-like; PREPL. Johns Hopkins University, Baltimore. Acesso em 01/11/2026. Disponível em: https://www.omim.org/entry/609557
12. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348 PMID: 28967166. Acesso em 01/11/2026. Disponível em: https://variantvalidator.org
13. Orphanet. Hypotonia-cystinuria syndrome (ORPHA:163690). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/163690
14. Zhang P, Wu B, Lu Y, Ni Q, Liu R, Zhou W, et al. First maternal uniparental disomy for chromosome 2 with PREPL novel frameshift mutation of congenital myasthenic syndrome 22 in an infant. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1144. doi:10.1002/mgg3.1144 PMID: 31985178. PMC7057094.
15. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM #238970 — Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome; HHHS. Baltimore: Johns Hopkins University. Disponível em: https://omim.org/entry/238970
16. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM *603861 — Solute carrier family 25 (mitochondrial carrier, ornithine transporter), member 15; SLC25A15. Disponível em: https://omim.org/entry/603861
17. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM *104614 — Solute carrier family 3 (cystine, dibasic, and neutral amino acid transporter), member 1; SLC3A1. Disponível em: https://omim.org/entry/104614
18. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. MIM *604144 — Solute carrier family 7 (cationic amino acid transporter, y+ system), member 9; SLC7A9. Disponível em: https://omim.org/entry/604144
19. Orphanet. Cystinuria (ORPHA:214). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/214
20. Orphanet. Atypical hypotonia-cystinuria syndrome (ORPHA:238523). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/238523
21. Orphanet. 2p21 microdeletion syndrome (ORPHA:163693). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/163693
22. Orphanet. Congenital myasthenic syndrome due to defective synthesis or recycling of acetylcholine (ORPHA:716893). Acesso em 01/11/2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/716893
23. Orphanet. 2p21 microdeletion syndrome without cystinuria (ORPHA:369881). Acesso em 01/11/2026. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/369881
24. Simpson KL, MacLeod EL, Kakajiwala A, Gropman AL, Ah Mew N. Urea cycle disorders overview. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicado em 29/04/2003; atualizado em 03/07/2025. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1217/
25. Abicht A, Müller JS, Lochmüller H. Congenital Myasthenic Syndromes Overview. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicado em 09/05/2003; atualizado em 23/12/2021. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1168/
26. Summar ML, Koelker S, Freedenberg D, Le Mons C, Haberle J, Lee HS, et al. The incidence of urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2013;110(1-2):179-180. doi:10.1016/j.ymgme.2013.07.008 PMID: 23972786. PMC4364413.
27. Sokoro AA, Lepage J, Antonishyn N, McDonald R, Rockman-Greenberg C, Irvine J, et al. Diagnosis and high incidence of hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinemia (HHH) syndrome in northern Saskatchewan. J Inherit Metab Dis. 2010;33 Suppl 3:S275-81. doi:10.1007/s10545-010-9148-9 PMID: 20574716.
28. Wu CW, Chang J, Lovrenert K, Bodner D, Hildebrandt F, Schumacher FR. How variant discovery redefines genetic prevalence: the case of cystine stone disease. Eur J Hum Genet. 2026;34(7):956-963. doi:10.1038/s41431-026-02085-y PMID: 41957517. PMC13341753.
29. Ohno K, Ohkawara B, Shen XM, Selcen D, Engel AG. Clinical and pathologic features of congenital myasthenic syndromes caused by 35 genes — a comprehensive review. Int J Mol Sci. 2023;24(4):3730. doi:10.3390/ijms24043730 PMID: 36835142. PMC9961056.
30. Monnens Y, Theodoropoulou A, Rosier K, Bhalla K, Mahy A, Vanhoutte R, et al. Missense variants in CMS22 patients reveal that PREPL has both enzymatic and nonenzymatic functions. JCI Insight. 2024;9(17):e179276. doi:10.1172/jci.insight.179276 PMID: 39078710. PMC11385081.
31. Wang T, Zhou S, Li W. Clinical manifestations and genetic insights into congenital myasthenic syndrome-22 in pediatric patients. Pediatr Neurol. 2026;176:68-76. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2025.12.027 PMID: 41547082.
32. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): La Cystinurie. Centres de référence des maladies rénales rares MARHEA, Néphrogones et SORARE, filière ORKiD; coordenação Lemoine e Heidet. Saint-Denis La Plaine: HAS; página da HAS datada de 28 out 2019; documento datado de novembro de 2019. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3115039. Consultado em 6 nov 2026.
33. Jaeken J, Martens K, Francois I, Eyskens F, Lecointre C, Derua R, et al. Deletion of PREPL, a gene encoding a putative serine oligopeptidase, in patients with hypotonia-cystinuria syndrome. Am J Hum Genet. 2006;78(1):38-51. doi:10.1086/498852 PMID: 16385448. PMC1380222.
34. Niinikoski H, Schiff M, Tanner L. Disorders of amino acid transport at the cell membrane. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 25, section 25.1. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_25
35. Häberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Huemer M, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:32. doi:10.1186/1750-1172-7-32 PMID: 22642880. PMC3488504.
36. Häberle J, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Karall D, Lindner M, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: First revision. J Inherit Metab Dis. 2019;42(6):1192-1230. doi:10.1002/jimd.12100 PMID: 30982989.
37. European Association of Urology. EAU Guidelines on Urolithiasis. Edn. presented at the EAU Annual Congress London 2026. Arnhem: EAU Guidelines Office; 2026. Secção 4.9, Cystine stones. Disponível em: https://uroweb.org/guidelines/urolithiasis/chapter/metabolic-evaluation-and-recurrence-prevention
38. Sayol-Torres L, Valenzuela MI, Tomasini R, Fernández-Alvarez P, Clemente M, Yeste D. Prolyl endopeptidase-like deficiency associated with growth hormone deficiency. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2023;15(2):205-209. doi:10.4274/jcrpe.galenos.2021.2021.0128 PMID: 34693706. PMC10234053.
39. MetabERN — European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders. Subrede AOA (Aminoacid and organic acids related disorders). Disponível em: https://metab.ern-net.eu/
40. ERKNet — European Rare Kidney Disease Reference Network. Grupo de trabalho «Metabolic & Stone Disorders»; registo EUROCYS. Disponível em: https://www.erknet.org/
41. ERN EURO-NMD — European Reference Network for rare neuromuscular diseases. Disponível em: https://ern-euro-nmd.eu
42. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Lysinuric protein intolerance. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 253–258.
43. Shih VE, Efron ML, Moser HW. Hyperornithinemia, hyperammonemia, and homocitrullinuria. A new disorder of amino acid metabolism associated with myoclonic seizures and mental retardation. Am J Dis Child. 1969;117(1):83-92. doi:10.1001/archpedi.1969.02100030085009 PMID: 5782534.
44. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Hyperornithinemia, hyperammonemia, homocitrullinuria syndrome. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 247–252.
45. National Center for Biotechnology Information. ClinVar — PREPL e SLC25A15 (submissões dos genes, consulta a 01/11/2026). Bethesda (MD): National Library of Medicine. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=PREPL%5Bgene%5D e https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=SLC25A15%5Bgene%5D
46. Camacho JA, Obie C, Biery B, Goodman BK, Hu CA, Almashanu S, et al. Hyperornithinaemia-hyperammonaemia-homocitrullinuria syndrome is caused by mutations in a gene encoding a mitochondrial ornithine transporter. Nat Genet. 1999;22(2):151-158. doi:10.1038/9658 PMID: 10369256.
47. Eisner BH, Goldfarb DS, Baum MA, Langman CB, Curhan GC, Preminger GM, et al. Evaluation and Medical Management of Patients with Cystine Nephrolithiasis: A Consensus Statement. J Endourol. 2020;34(11):1103-1110. doi:10.1089/end.2019.0703 PMID: 32066273. PMC7869875.
48. Calonge MJ, Gasparini P, Chillarón J, Chillón M, Gallucci M, Rousaud F, et al. Cystinuria caused by mutations in rBAT, a gene involved in the transport of cystine. Nat Genet. 1994;6(4):420-425. doi:10.1038/ng0494-420 PMID: 8054986.
49. Feliubadaló L, Font M, Purroy J, Rousaud F, Estivill X, Nunes V, et al. Non-type I cystinuria caused by mutations in SLC7A9, encoding a subunit (bo,+AT) of rBAT. Nat Genet. 1999;23(1):52-57. doi:10.1038/12652 PMID: 10471498.
50. Rosier K, McDevitt MT, Smet J, Floyd BJ, Verschoore M, Marcaida MJ, et al. Prolyl endopeptidase-like is a (thio)esterase involved in mitochondrial respiratory chain function. iScience. 2021;24(12):103460. doi:10.1016/j.isci.2021.103460 PMID: 34888501. PMC8634043.
51. Baumgartner MR, Valle D, Dionisi-Vici C. Disorders of ornithine and proline metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 21, section 21.2. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_21
52. Häberle J, Rubio V. Disorders of the urea cycle and related enzymes. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 19.
53. Debray FG, Lambert M, Lemieux B, Soucy JF, Drouin R, Fenyves D, et al. Phenotypic variability among patients with hyperornithinaemia-hyperammonaemia-homocitrullinuria syndrome homozygous for the delF188 mutation in SLC25A15. J Med Genet. 2008;45(11):759-764. doi:10.1136/jmg.2008.059097 PMID: 18978333.
54. Kido J, Sugawara K, Yano N, Nakamura K. Genotypic and clinical characteristics of long-term surviving adult patients with urea cycle disorders in Japan. Orphanet J Rare Dis. 2026;21(1):380. doi:10.1186/s13023-026-04524-x PMID: 42947209. PMC13715130.
55. Silfverberg T, Sahlander F, Enlund M, Oscarson M, Hårdstedt M. Late onset hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome - how web searching by the family solved unexplained unconsciousness: a case report. J Med Case Rep. 2018;12(1):274. doi:10.1186/s13256-018-1794-9 PMID: 30243302. PMC6151189.
56. Mosher TL, Czepiel KS, Neu MB, Fernandez ACC, Browne LW, Niehaus AD, et al. Biochemical testing and pathology reveal rare cause of pediatric acute liver failure: Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome. JPGN Rep. 2026:e70206 (publicado em linha a 27/07/2026). doi:10.1002/jpr3.70206 PMID: 42516736. PMC13403024.
57. Maselli RA. Presynaptic congenital myasthenic syndromes. Muscle Nerve. 2026;74(Suppl 1):S41-S51. doi:10.1002/mus.70106 PMID: 42383533. PMC13599454.
58. Bartholdi D, Asadollahi R, Oneda B, Schmitt-Mechelke T, Tonella P, Baumer A, et al. Further delineation of genotype-phenotype correlation in homozygous 2p21 deletion syndromes: first description of patients without cystinuria. Am J Med Genet A. 2013;161A(8):1853-1859. doi:10.1002/ajmg.a.35994 PMID: 23794250.
59. Shchagina O, Bessonova L, Bychkov I, Beskorovainaya T, Poliakov A. A family case of congenital myasthenic syndrome-22 induced by different combinations of molecular causes in siblings. Genes (Basel). 2020;11(7):821. doi:10.3390/genes11070821 PMID: 32707643. PMC7397044.
60. Bhalla K, Rosier K, Monnens Y, Meulemans S, Vervoort E, Thorrez L, et al. Similar metabolic pathways are affected in both congenital myasthenic syndrome-22 and Prader-Willi syndrome. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2024;1870(5):167175. doi:10.1016/j.bbadis.2024.167175 PMID: 38626828.
61. Kim SZ, Song WJ, Nyhan WL, Ficicioglu C, Mandell R, Shih VE. Long-term follow-up of four patients affected by HHH syndrome. Clin Chim Acta. 2012;413(13-14):1151-1155. doi:10.1016/j.cca.2012.03.015 PMID: 22465082.
62. Ho B, MacKenzie J, Walia J, Geraghty M, Smith G, Nedvidek J, et al. Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome in pregnancy: Considerations for management and review of the literature. JIMD Rep. 2019;46(1):28-34. doi:10.1002/jmd2.12025 PMID: 31240152. PMC6498866.
63. Towheed A, Hietanen CL, Kamath VG, Singh LN, Ho A, Engelstad K, et al. Hypotonia-cystinuria 2p21 deletion syndrome: intrafamilial variability of clinical expression. Ann Clin Transl Neurol. 2021;8(11):2199-2204. doi:10.1002/acn3.51464 PMID: 34612606. PMC8607452.
64. Yang Q, Hua R, Qian J, Yi S, Shen F, Zhang Q, et al. PREPL deficiency: a homozygous splice site PREPL mutation in a patient with congenital myasthenic syndrome and absence of ovaries and hypoplasia of uterus. Front Genet. 2020;11:198. doi:10.3389/fgene.2020.00198 PMID: 32218803. PMC7078161.
65. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Argininemia. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 241–246.
66. Edvardsson VO, Sahota A, Palsson R. Adenine phosphoribosyltransferase deficiency. 2012 Aug 30 [updated 2019 Sep 26]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK100238/
67. Morris AAM, Jones S. Medications used in the treatment of inborn errors of metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 45.
68. U.S. Food and Drug Administration. Sodium phenylacetate and sodium benzoate injection 10%/10% (Ammonul; NDA020645, aprovado 17/02/2005) — prescribing information (genérico Zydus, rótulo de 30/10/2023). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=0f17c50f-3761-4470-bf3b-63837a287b8a
69. European Medicines Agency. Orphan designations: EU/3/10/738 (glycerol phenylbutyrate, HHH), EU/3/16/1730 (sodium benzoate, ornithine translocase deficiency), EU/3/18/2036 (L-cystine bis(N-methylpiperazide), cystinuria), EU/3/19/2239 (tripotassium citrate monohydrate/potassium hydrogen carbonate, cystinuria), EU/3/21/2445 (L-ergothioneine, cystinuria). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu-3-19-2239
70. European Medicines Agency. Ravicti (glycerol phenylbutyrate) — EPAR; autorização de 26/11/2015; Ammonaps (07/12/1999); Pheburane (30/07/2013). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ravicti
71. U.S. Food and Drug Administration. Ravicti (glycerol phenylbutyrate) oral liquid — prescribing information (Horizon; NDA203284; rótulo de 29/10/2025). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=900e7dc0-9afe-4f50-80de-90567bb78519
72. U.S. Food and Drug Administration. Buphenyl (sodium phenylbutyrate) tablets and powder — prescribing information (Horizon; NDA020572/NDA020573; rótulo de 30/10/2024). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=463a36fa-3eb2-4326-8bd0-c8c7a11bca3a
73. ClinicalTrials.gov. NCT07773246 — Phase 1/2 Study of KRRO-121 in Healthy Volunteers and Patients With UCD (a recrutar). Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07773246
74. ClinicalTrials.gov. NCT03933410 — UNLOCKED: A Phase 2, Open-label Trial With KB195 in Subjects With a Urea Cycle Disorder (terminado em 02/03/2021). Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03933410
75. Carvalho M, Matos ACC, Santos DRD, Barreto DV, Barreto FC, Rodrigues FG, et al. Brazilian Guidelines on evaluation and clinical management of Nephrolithiasis: Brazilian Society of Nephrology. J Bras Nefrol. 2025;47(2):e20240189. doi:10.1590/2175-8239-jbn-2024-0189en PMID: 40080792. PMC11913452.
76. U.S. Food and Drug Administration. Depen (penicillamine) titratable tablets — prescribing information (Viatris; NDA019854; rótulo de 21/09/2025). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=38f8ae60-b354-11de-8a39-0800200c9a66
77. INFARMED. Acalka 1080 mg comprimido de libertação modificada (citrato de potássio) — Resumo das Características do Medicamento. Infomed (med_id 8921). Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=8921&tipo_doc=rcm
78. INFARMED. Uralyt-U granulado (ácido cítrico + citrato de potássio + citrato de sódio) — Resumo das Características do Medicamento (28/06/2023). Infomed (med_id 8905). Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=8905&tipo_doc=rcm
79. U.S. Food and Drug Administration. Urocit-K (potassium citrate) extended-release tablets — prescribing information (Mission Pharmacal; NDA019071; rótulo de 02/12/2021). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=72cdea1b-2240-41db-987d-86d5c6aaa978
80. U.S. Food and Drug Administration. Thiola EC (tiopronin) delayed-release tablets — prescribing information (Mission Pharmacal; NDA211843; rótulo de 07/10/2025); Thiola (NDA019569; aprovado 11/08/1988; rótulo de 27/08/2026); Venxxiva (ANDA216990; rótulo de 22/12/2025). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=20298a52-a194-a161-8632-d84b6f26e23c
81. INFARMED. Kelatine 300 mg comprimidos revestidos (D-penicilamina) — Resumo das Características do Medicamento (aprovado em 01/04/2022). Infomed. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
82. INFARMED. Infomed — pesquisa por «tiopronina» (sem medicamentos autorizados), consultado em 31/10/2026. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
83. ClinicalTrials.gov. NCT04137978 e NCT04147871 — ADV7103 in cystinuria (retirados). Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04147871
84. ClinicalTrials.gov. NCT02910531 — The Effect of Lipoic Acid Natural Supplement on Cystine Stone Formation (resultados publicados no registo; última atualização 15/04/2026). Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02910531
85. ClinicalTrials.gov. NCT04818034 — The Effect of SGLT2 Inhibitors on Cystine Stone Formation: A Preliminary Study (resultados no registo); NCT05058859 (retirado). Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04818034
86. Zambudio Munuera A, Rodriguez Parras P, Galan Llopis JA, Grases Freixedas F, Cano Garcia MDC, Arrabal-Martin M, et al. Cystinuria: Diagnosis, Medical and Surgical Management, and Emerging Therapies. A Narrative Review. Res Rep Urol. 2026;18:629402. doi:10.2147/rru.s629402 PMID: 42542789. PMC13428097.
87. INFARMED. Resumo das Características do Medicamento — Mestinon 60 mg comprimidos revestidos (brometo de piridostigmina). Texto aprovado em 08/07/2020. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
88. U.S. Food and Drug Administration. MESTINON (pyridostigmine bromide) tablets, oral solution and TIMESPAN tablets — prescribing information. Bausch Health US. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/
89. INFARMED. Resumo das Características do Medicamento — Genotropin (somatropina), pó e solvente para solução injetável. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
90. ClinicalTrials.gov. Sulfamethoxazole for the treatment of primary PREPL deficiency (NCT02640443). Universitair Ziekenhuis Brussel e KU Leuven. Registo consultado em 01/11/2026. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02640443
91. Schaefer B, Garba A, Wu X. Outcomes of Tiopronin and D-Penicillamine Therapy in Pediatric Cystinuria: A Clinical Comparison of Two Cases. Reports (MDPI). 2025;8(3):163. doi:10.3390/reports8030163 PMID: 40981121. PMC12452493.