Síndrome de Helsmoortel-Van der Aa (ADNP)

Perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com o gene ADNP (síndrome ADNP)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Helsmoortel-Van der Aa é uma perturbação do neurodesenvolvimento de transmissão autossómica dominante causada por variantes patogénicas heterozigóticas no gene ADNP (activity-dependent neuroprotector homeobox), localizado em 20q13.13. O quadro reúne deficiência intelectual (DI) de grau ligeiro a grave, atraso global do desenvolvimento com atraso marcado da linguagem expressiva, perturbação do espetro do autismo (PEA) ou traços autistas, hipotonia, uma fácies reconhecível e um conjunto de comorbilidades multissistémicas que incluem problemas gastrointestinais e alimentares, alterações visuais, cardiopatias congénitas, perturbações do sono, infeções recorrentes e manifestações endócrinas [1, 2]. A definição do Orphanet descreve-a como doença rara do neurodesenvolvimento caracterizada por DI, traços autistas, problemas gastrointestinais, hipotonia, atraso da fala, problemas de comportamento e de sono, insensibilidade à dor, crises epiléticas, anomalias estruturais cerebrais, dismorfias e problemas visuais, e classifica-a como síndrome malformativa [2].

1.1. Artigo fundador e descoberta molecular

A entidade foi delineada em 2014 por Céline Helsmoortel, A. T. Vulto-van Silfhout, B. P. Coe, Geert Vandeweyer e colaboradores, num trabalho publicado na Nature Genetics que reuniu dados de três estudos de sequenciação do exoma (240 doentes) e de uma ressequenciação dirigida por sondas de inversão molecular e análise de fusão de alta resolução em 2891 doentes com PEA sindrómica [4]. Entre 5776 doentes analisados foram identificadas dez variantes truncantes de ADNP em dez doentes com PEA, DI e dismorfias; nos nove em que os progenitores estavam disponíveis, todas eram de novo. As variantes, todas heterozigóticas de tipo frameshift ou nonsense, localizavam-se na porção C-terminal do último exão e estavam ausentes do projeto 1000 Genomes, de 1728 irmãos não afetados da Simons Simplex Collection e de 192 cromossomas de controlos belgas. O enriquecimento de variantes truncantes nos doentes, comparado com o Exome Sequencing Project e com os irmãos da coleção Simons, teve p = 0,001852 (razão de probabilidades 13,25), e a probabilidade de se observarem oito ou mais variantes truncantes de novo por acaso foi de 2,65 × 10⁻¹⁸ [4]. Os autores estimaram que as variantes de ADNP explicariam pelo menos 0,17% dos casos de PEA (intervalo de confiança binomial a 95% de 0,083% a 0,32%), o que a coloca entre as causas monogénicas mais frequentes de autismo [1, 4]. No mesmo ano, variantes de ADNP surgiram também noutros estudos de grandes coortes de autismo e de DI (Coe, De Rubeis, Pescosolido e o Deciphering Developmental Disorders em 2015, citados pelo GeneReviews), e Vandeweyer e colaboradores descreveram a ligação funcional entre o regulador transcricional ADNP e os complexos BAF (BRG1/BRM-associated factor, família SWI/SNF) [1, 14].

1.2. Marcos posteriores

A primeira descrição clínica sistemática veio da coorte internacional de 78 indivíduos reunida pelo consórcio ADNP entre janeiro de 2014 e outubro de 2016 (Van Dijck et al., Biological Psychiatry, 2019), através de revisão da literatura, colaboradores e contacto direto com as famílias, com questionário estruturado, fotografias e entrevistas [15]. Essa coorte é a base da descrição clínica do GeneReviews e estabeleceu a frequência das principais comorbilidades [1]. Em 2019 e 2020 foram descritas duas episinaturas de metilação do DNA em sangue periférico, dependentes da posição da variante, o que tornou a HVDAS a primeira doença mendeliana conhecida com dois perfis de metilação distintos associados ao mesmo gene [16, 17]. Em 2023 e 2024 o grupo de Antuérpia documentou variantes que levam à perda de função por mecanismos não truncantes, como uma inversão intragénica e uma variante do local aceitador de splicing detetada apenas por análise epigenética e transcriptómica [18, 19]. Em 2024 a sobreposição entre a episinatura de classe 2 e a da síndrome de blefarofimose com DI associada a SMARCA2 veio consolidar um fenótipo de blefarofimose dentro do espetro da HVDAS [20]. Em dezembro de 2025, uma revisão sistemática registada no PROSPERO reuniu 66 novos indivíduos da literatura, que, somados aos 78 de 2019, perfazem 144 com dados clínicos [6]. Em setembro de 2026 foram publicadas as primeiras recomendações clínicas dedicadas à doença, elaboradas por consenso de especialistas do Seaver Autism Center (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Nova Iorque) a partir de 209 casos publicados [3]. A edição de 2025 do GeneReviews, anterior a esse documento, afirmava não existirem diretrizes clínicas publicadas e baseava as suas recomendações na experiência dos autores [1].

1.3. Nomenclatura e entidades do âmbito

O epónimo inclui o apelido da primeira autora do artigo fundador, Céline Helsmoortel, que foi também coautora das edições de 2016 a 2021 do GeneReviews, redigido pelo grupo da Universidade de Antuérpia; a designação «síndrome ADNP» é usada como sinónimo pelas associações de doentes e pelo Orphanet em português [1, 2]. O GeneReviews adotou em 2025 o nome «ADNP-Related Helsmoortel-Van der Aa Syndrome», que acompanha a convenção de nomear as doenças pela relação com o gene [1, 3]. O Orphanet individualiza ainda, como entidade própria, a síndrome de blefarofimose com DI relacionada com ADNP (ORPHA:700160), com cerca de 30 casos ou famílias relatados e prevalência inferior a 1/1 000 000, sem número OMIM próprio [8]. Clinicamente, trata-se de uma apresentação dentro do espetro da HVDAS, associada a variantes da região do sinal de localização nuclear e à episinatura de classe 2, e é tratada neste artigo como subtipo fenotípico [6, 20, 21]. Não se conhecem doenças alélicas germinativas distintas da HVDAS [1].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene ADNP e a sua proteína

O gene ADNP ocupa a banda 20q13.13 (identificadores HGNC:15766, Entrez 23394, Ensembl ENSG00000101126, UniProt Q9H2P0) [22]. O transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é o NM_001282531.3, correspondente ao ENST00000621696.5 [5]. Segundo a anotação do GenBank, o NM_001282531.3 tem seis exões e a sequência codificante começa no exão 4, pelo que apenas os três últimos exões (4 a 6) são traduzidos; o transcrito NM_015339.5, usado na literatura mais antiga e na Tabela 7 do GeneReviews, tem cinco exões, com a sequência codificante a iniciar-se no exão 3, mas a numeração dos nucleótidos codificantes (c.) é idêntica nos dois [5, 23]. Esta diferença de anotação explica que o artigo fundador fale em «cinco exões, dos quais os três últimos são traduzidos» e o GeneReviews de 2025 em seis exões [1, 4]. O último exão (exão 6 no MANE) contém a maior parte da sequência codificante e concentra quase todas as variantes truncantes recorrentes [6, 23].

A proteína ADNP, com 1102 aminoácidos, contém nove dedos de zinco, o motivo NAP (octapéptido neuroprotetor NAPVSIPQ) adjacente a um sinal de localização nuclear (NLS) bipartido, um homeodomínio de ligação ao DNA e um motivo PxVxL de ligação à proteína 1 da heterocromatina (HP1) [1, 4]. ADNP foi identificado como gene responsivo ao péptido intestinal vasoativo (VIP), um neuropéptido com papel neuroprotetor e ativo no desenvolvimento embrionário, em particular no fecho do tubo neural, que protege neurónios lesados ao induzir a libertação de substâncias de sobrevivência pela glia [1]. A ADNP é um regulador da cromatina: a sua região C-terminal interage com as subunidades ARID1A, SMARCA4 e SMARCC2 do complexo de remodelação da cromatina BAF (SWI/SNF), liga-se à HP1 e regula, por remodelação da cromatina, a expressão de cerca de 400 genes [3, 4, 14]. A ADNP modula positivamente a via WNT/β-catenina, estabilizando a β-catenina (CTNNB1), e é necessária para a indução neural e a diferenciação neuronal; interage ainda com proteínas da dinâmica dos microtúbulos, função para a qual o motivo NAP é determinante [3, 22, 24].

2.2. Mecanismo de doença

O mecanismo de doença não está totalmente esclarecido e as fontes divergem na sua formulação [1, 3]. A maioria das variantes patogénicas são nonsense ou frameshift no último exão codificante, o que prevê truncagem da proteína; como não existe junção exão-exão a jusante, o ARN mensageiro (ARNm) mutante escapa à degradação mediada por codões sem sentido (NMD), e no estudo fundador o ARNm mutante foi detetado em linhas linfoblastoides dos doentes [1, 4]. Nessas células a expressão total de ADNP estava aumentada em 41%, à custa do alelo mutante, o que os autores interpretaram como perda de um mecanismo de retroalimentação negativa autorregulador, e a expressão do parálogo ADNP2 também estava aumentada [4]. Como todas as variantes eliminavam pelo menos 166 aminoácidos C-terminais e a região perdida medeia a ligação ao complexo BAF, Helsmoortel e colaboradores propuseram um efeito dominante negativo, em que a proteína truncada competiria com a proteína normal [4]. A proteína truncada não foi detetável em amostras de doentes com os métodos habituais, mas a sua existência foi rastreada por abordagens dirigidas, e não se exclui um efeito tóxico de ganho de função [1, 25–27]. Em contraste, uma variante do local aceitador de splicing (c.-5-1_-4del no NM_001282531.3) provocou salto do exão 4 e ausência de proteína truncada, apontando para haploinsuficiência como mecanismo nesse caso particular [1, 19]. A única inversão intragénica conhecida também causa perda de função [18]. O ClinGen atribui a ADNP uma pontuação de haploinsuficiência de 3 (evidência suficiente) [22]. As recomendações de 2026 descrevem a doença como resultado de haploinsuficiência, atribuindo essa leitura ao artigo fundador, o que não coincide com a hipótese de efeito dominante negativo formulada nesse mesmo artigo [3, 4]. A revisão sistemática de 2025 considera que a existência de duas episinaturas opostas, dependentes da posição da variante, contesta a haploinsuficiência como mecanismo primário, e que a associação de microdeleções que incluem ADNP à HVDAS assenta em evidência limitada [6]. O conjunto sugere que diferentes classes de variantes atuam por mecanismos diferentes: truncagens distais com produção de proteína anómala, perda de função em variantes não codificantes ou estruturais, e possível ganho de função em algumas variantes missense [6, 28, 29].

2.3. Consequências celulares e teciduais

As variantes de ADNP causam defeitos na remodelação da cromatina com alterações generalizadas da metilação do DNA, que atingem genes de organização do citoesqueleto, de transmissão sináptica, de desenvolvimento do sistema nervoso, de ligação ao cálcio e da via WNT, com neurogénese defeituosa, e afetam também a via da autofagia [1, 30]. No cerebelo de um caso de autópsia observaram-se alterações de metilação e da expressão de genes mitocondriais [31]. Em células com variantes diferentes descreveram-se perturbações distintas do diálogo entre citoplasma e núcleo e alterações nucleocitoesqueléticas [26, 32]. Em modelos murinos com variantes que reproduzem as humanas observaram-se diferenças marcadas entre sexos na expressão génica periférica, patologia sináptica e da proteína tau, e, num modelo com variante frameshift, perturbação da sinalização Wnt com defeitos cromatino-citoesqueléticos e comportamento de tipo autista nos machos [27, 33]. Estes dados provêm de modelos e não demonstram, por si, a fisiopatologia humana de cada manifestação.

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

Na revisão sistemática de 2025, 105 indivíduos com variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas tinham 48 variantes proteicas únicas: 11 nonsense, 28 frameshift, 7 missense, uma inversão intragénica (c.-89-3923_201+2793inv) e uma variante do local aceitador de splicing [6]. Segundo os autores das recomendações de 2026, o ClinVar continha 111 variantes únicas patogénicas e 49 provavelmente patogénicas, das quais 98 frameshift e 45 nonsense, raras variantes de splicing e das regiões não traduzidas, e oito missense (seis provavelmente patogénicas e duas patogénicas) [3]. A sequenciação deteta 99% das variantes patogénicas conhecidas; a deleção heterozigótica que inclui o gene inteiro foi relatada apenas uma vez, por microarray cromossómico [1, 34]. O artigo fundador referia ainda deleções de 313 kb a 3,31 Mb que incluíam ADNP e 5 a 23 outros genes em bases de dados como o DECIPHER, quatro delas de novo [4]. A tabela seguinte normaliza as variantes mais frequentes no transcrito MANE segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) (validação no VariantValidator e consulta do ClinVar em 9 de outubro de 2026).

Fontes da tabela: [5–7, 19, 32, 35].

A p.(Tyr719Ter) é a variante recorrente mais frequente, e a Tabela 7 do GeneReviews descreve-a como situada «no exão 4», designação que não corresponde à anotação atual: no NM_001282531.3 o codão 719 fica no exão 6, o último, tal como as restantes variantes truncantes recorrentes [1, 23]. A p.(Val180GlyfsTer17), encontrada em cinco indivíduos não relacionados, constitui um ponto quente N-terminal identificado na revisão de 2025; a validação no VariantValidator confirmou a terminação no codão 17 do novo quadro de leitura, e não no 81 que aparece numa passagem do artigo [5, 6]. A variante c.-5-1_-4del atinge o local aceitador de splicing do exão 4 do transcrito MANE, onde se inicia a sequência codificante; o GeneReviews regista-a como deleção de novo de 3 pb não codificante, com salto do exão 4 demonstrado por transcriptoma [1, 19].

As variantes missense exigem interpretação cautelosa. O gene tolera em geral variação missense segundo as métricas de constrangimento do gnomAD, e as missense raras são habitualmente classificadas como de significado incerto ou benignas quando herdadas de progenitor não afetado [3, 28]. A revisão de 2025 lista p.Val619Phe (dois indivíduos), p.Arg532Glu, p.Gln67His, p.Ser802Phe, p.Gln362Glu, p.Cys687Arg e p.Arg730Gly, cuja relevância patogénica considera incerta e dependente de validação funcional [6]. Em 2026 foram publicados dois estudos funcionais: a variante de novo c.2405C>T p.(Ser802Phe), no homeodomínio, numa mulher italiana de 24 anos, com modelação estrutural que sugere maior afinidade da ADNP pelo DNA e hipótese de ganho de função, sendo apenas a quarta missense com papel causal documentado; e a variante de novo p.(Cys687Arg), no nono dedo de zinco, que alterou a localização subnuclear, redistribuiu a proteína normal, perturbou a migração neuronal em eletroporação in utero e aumentou marcas bivalentes em genes de diferenciação GABAérgica em células estaminais pluripotentes induzidas, com efeitos de tipo ganho de função numa única linha celular de doente [28, 29].

2.5. Herança, penetrância e expressividade

A herança é autossómica dominante e a grande maioria das variantes surge de novo: na revisão de 2025, 92 dos 105 indivíduos (87,6%) tinham variante confirmada de novo, 13 (12,4%) herança desconhecida e nenhum herança demonstrada [6]. A penetrância é, contudo, inferior a 100%. Na coorte de 78 houve duas famílias em que o probando herdou a variante de um progenitor não afetado [1]. Em 2026, a primeira série turca descreveu uma família com p.(Ile939SerfsTer4) no exão terminal em que o pai de 47 anos era quase assintomático (apenas obesidade), a irmã de 17 anos tinha expressão muito ligeira (sem atraso do neurodesenvolvimento relatado, sem anomalias major, com oligoâmnios na gestação e erupção dentária precoce) e o probando de 2,5 anos tinha doença grave, num contexto confundido por encefalopatia hipóxico-isquémica neonatal de estádio 3 [7]. Os autores concluíram por penetrância reduzida e expressividade intrafamiliar variável e recomendam testar os progenitores mesmo quando aparentemente assintomáticos [7]. O Orphanet regista a herança como desconhecida, mas o OMIM e o GeneReviews classificam-na como autossómica dominante [1, 2]. O mosaicismo pós-zigótico no probando é possível, e o mosaicismo parental não foi relatado até 2025 [1, 36].

2.6. Episinaturas e correlações genótipo-fenótipo

A posição da variante determina dois perfis de metilação do DNA em sangue periférico. A classe 1 (epi-ADNP-1), com cerca de 6000 dinucleótidos CpG maioritariamente hipometilados, associa-se a variantes situadas fora do intervalo c.2000–c.2340, isto é, nas porções N-terminal ou C-terminal distal; a classe 2 (epi-ADNP-2), com cerca de 1000 CpG predominantemente hipermetilados, associa-se a variantes dentro desse intervalo, que abrange o NLS e a porção proximal do homeodomínio (aproximadamente codões 667 a 780) [1, 16, 22]. Na série original de 22 doentes, o classificador separou os dois perfis com sensibilidade e especificidade completas, reclassificou variantes de significado incerto e identificou três doentes entre 1150 indivíduos com atraso do desenvolvimento sem diagnóstico [16, 22]. A replicação independente em 24 doentes confirmou as duas classes mas encontrou diferenças fenotípicas limitadas entre elas, sem evidência de que um maior número de alterações de metilação signifique doença mais grave, e desaconselhou o uso das assinaturas para estratificação clínica; numa coorte prospetiva de 32 indivíduos, apenas o atraso maior da marcha distinguiu a classe 2 [3, 17].

Os dados de correlação são modestos e por vezes contraditórios. Com o PhenoScore, que combina análise facial e termos da Human Phenotype Ontology (HPO), infeções recorrentes, problemas gastrointestinais (refluxo, obstipação, dificuldades alimentares) e baixa estatura foram duas a três vezes mais frequentes na classe 2, enquanto os problemas do neurodesenvolvimento foram mais frequentes na classe 1 segundo o GeneReviews [1, 37]. A revisão sistemática de 2025, pelo contrário, associa a classe 2 a PEA mais frequente e mais grave e a atraso motor mais marcado [6]. No caso dos gémeos dizigóticos, uma variante N-terminal com episinatura de classe 1 coexistiu com um dos fenótipos mais graves da série, o que contraria a ideia de que a classe 1 corresponde a formas mais ligeiras [32]. Na coorte de 78, os portadores de p.(Tyr719Ter) adquiriram a marcha mais tarde e tinham limiar de dor mais elevado do que os restantes; o resumo do artigo descreve-os como mais gravemente afetados [1, 15]. A p.(Tyr719Ter) e variantes vizinhas associam-se à blefarofimose, e as variantes distais ao NLS, como a p.(Arg730Ter), à ptose e à disfunção oromotora [6, 21]. Os indivíduos com blefarofimose partilham uma episinatura com a síndrome de blefarofimose com DI associada a SMARCA2: num estudo de 2024, 12 indivíduos com variantes truncantes de classe 2 e 15 com variantes de SMARCA2 tinham um perfil comum, designado «BIS-HVDAS» [6, 20]. Um caso de 2026 com hipoacusia e deficiência do nervo coclear levou os autores a propor uma correlação audiológica com o genótipo, ainda sem confirmação em séries [38]. A conclusão das recomendações de 2026 é que as correlações genótipo-fenótipo conhecidas não justificam recomendações médicas distintas por genótipo [3].

2.7. Doenças alélicas e modificadores

Não há doenças alélicas germinativas descritas além da HVDAS [1]. As microdeleções de 20q13.13–q13.2 que incluem ADNP juntamente com outros genes de desenvolvimento, como SALL4 e KCNB1, produzem fenótipos combinados e não devem ser equiparadas à HVDAS clássica [6]. Não estão descritos modificadores genéticos validados; as diferenças entre sexos observadas em modelos murinos não têm ainda correspondência clínica demonstrada [27, 39].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e o que medem

A história natural conhecida provém de três conjuntos que se sobrepõem parcialmente. O primeiro é a coorte internacional de 78 indivíduos (2014–2016), em que se baseia o GeneReviews, com percentagens apresentadas sem denominadores por item [1, 15]. O segundo é a revisão sistemática de Antuérpia, que reuniu 66 novos indivíduos de 26 publicações (15 países; 29 do sexo masculino e 37 do feminino; idade mediana na avaliação de 9 anos, intervalo de 8 meses a 27 anos) e os somou aos 78 de 2019, apresentando cada traço com numerador e denominador, sendo o denominador o número de indivíduos em que o traço foi avaliado ou relatado [6]. O terceiro é a revisão descritiva que fundamenta as recomendações de 2026, com 209 casos de 28 publicações até julho de 2026, sem avaliação de qualidade nem de risco de viés [3]. Todos estes dados descrevem crianças e adolescentes, em grande parte já sob cuidados médicos e terapias, e estão sujeitos a viés de publicação a favor dos casos mais graves; a ausência de um traço num relato não significa que estivesse ausente, e o seguimento longitudinal é escasso [6]. Não existem coortes de doentes não tratados que permitam separar com rigor a história natural da doença tratada.

Fontes da tabela: coorte de 78 [1]; revisão de 2025 [6]; revisão de 2026 [3]. As frequências das duas revisões não são independentes, porque ambas incluem muitos dos mesmos doentes. A diferença na PEA (93% contra 75%) pode resultar de critérios de registo distintos («comportamento autista» em 2025, «PEA ou traços autistas» em 2026) e da heterogeneidade da avaliação nos relatos; a baixa estatura de 73% em 2026 assenta num denominador de 11 e contrasta com 27% em 99 indivíduos na revisão de 2025 [3, 6].

3.2. Desenvolvimento e perfil cognitivo

Todos os indivíduos descritos têm atraso do desenvolvimento e quase todos DI; na coorte de 78, a DI era grave em 52%, moderada em 36% e ligeira em 12% [1]. A hipotonia infantil é frequente e marca o atraso motor: na coorte de 78, a idade média de sentar sem apoio foi de 13 meses e a da marcha de 2,5 anos, e na revisão de 2025 (n = 58 e n = 64) as médias foram de 11,5 e 27 meses, com 76 de 88 indivíduos (86,4%) a adquirirem marcha independente [1, 6]. A linguagem expressiva é o domínio mais atingido, variando desde a ausência de palavras até ao uso de frases; as primeiras palavras surgiram em média aos 35,5 meses (n = 49), cerca de 29% dos indivíduos não tinham fala, e na nova coorte de 2025 11 de 14 (idade média de 8 anos e 7 meses) eram não verbais [1, 6]. A linguagem recetiva é relativamente preservada face à expressiva, e muitos usam gestos ou língua gestual; a apraxia da fala e a disfunção oromotora contribuem para o défice [3, 6]. Em estudos psicométricos citados pela revisão de 2025, o quociente verbal médio foi de 32,64 e o não verbal de 31,18, com défices globais nas escalas Differential Ability Scales-II (n = 21) e Vineland-III (n = 4) [6]. Dados longitudinais de nove indivíduos sugerem desaceleração, plateau ou declínio de competências na adolescência e na idade adulta, e a regressão foi relatada em cerca de um quinto dos indivíduos avaliados [3, 6]. O controlo de esfíncteres é tardio em mais de 80% [1, 6].

3.3. Comportamento, processamento sensorial e sono

A PEA ou os traços autistas são característicos, com estereotipias, interação social comprometida, interesse sensorial intenso, comportamentos de lamber e inspeção visual prolongada de objetos [1, 6]. A PHDA, a ansiedade, os comportamentos obsessivo-compulsivos, as perturbações do humor, a agressividade e as birras são frequentes, e a autoagressão pode ser grave: um caso de 2026 descreve uma rapariga de 10 anos, não verbal, com rutura ocular por autoagressão [1, 3, 40]. O limiar de dor elevado, presente em cerca de dois terços, pode atrasar o reconhecimento de fraturas, otites ou dor abdominal, e as alterações do processamento sensorial atingem cerca de 67% [6]. As perturbações do sono, com dificuldade em adormecer, despertares noturnos e ritmo sono-vigília irregular, afetam cerca de 70% [3, 6]. Num estudo de 2026 de 248 indivíduos com doenças neurogenéticas, que incluiu doentes com HVDAS em número não indicado no resumo, identificaram-se cinco perfis de sono (sintomatologia baixa, sonolência matinal, insónia, sintomatologia elevada e resistência à hora de deitar), associando-se o perfil de insónia a mais autoagressão [41]. Muitos indivíduos descritos foram tratados com antipsicóticos ou estimulantes para problemas de comportamento [6].

3.4. Manifestações neurológicas e neuroimagem

As crises epiléticas atingem 15 a 22% dos indivíduos, sem semiologia consistente: ausências, crises focais com perturbação da consciência, epilepsia com ponta-onda contínua durante o sono lento e crises não classificadas [1, 3]. A hipertonia ocorre numa minoria (6,5%), e a marcha é frequentemente atípica: a marcha atáxica foi descrita em todos os sete relatos da revisão de 2025 que a avaliaram, e um estudo cinemático de 12 indivíduos mostrou velocidade reduzida, passo mais curto e base alargada [6]. Um indivíduo tinha polineuropatia motora axonal grave nos quatro membros [6]. A ressonância magnética (RM) cerebral é anómala em cerca de metade dos estudados (63/131), sem padrão específico [3]. O GeneReviews descreve subdesenvolvimento dos lobos frontais com padrão giral simplificado e hipoplasia ocasional do bulbo olfativo e do quiasma ótico, corpo caloso fino ou curto, hipoplasia do vermis inferior, operculação anómala e frequentemente assimétrica da cisura de Sylvius, dilatação dos ventrículos laterais, sobretudo frontal, e espaços perivasculares alargados [1]. Nas séries agregadas, a ventriculomegalia (33,8%), a hipoplasia do corpo caloso (19,3%), a atrofia cerebral (21,4%), as alterações da substância branca (15,2%), a mielinização atrasada (14,5%) e a displasia cortical (3,4%) são as alterações mais relatadas, geralmente ligeiras e inespecíficas, e por isso não sugerem o diagnóstico por si [1, 6]. Os potenciais evocados visuais transitórios de 12 crianças com HVDAS, comparados com 46 crianças autistas sem causa genética e 19 com desenvolvimento típico, mostraram amplitudes menores e latências maiores das ondas P60 e N75 e alteração da coerência, propostos como biomarcador para ensaios [42].

3.5. Fácies, cavidade oral e dentes

A fácies característica foi reconhecida em 97% da coorte de 78: fronte proeminente, linha de implantação anterior do cabelo alta, ptose, fendas palpebrais oblíquas para baixo, pestanas proeminentes, raiz nasal larga e deprimida, nariz curto com ponta cheia e arrebitada, filtro longo, vermelhão superior fino, dentes espaçados, queixo pontiagudo e orelhas pequenas, de implantação baixa, proeminentes ou em forma de concha [1]. A Figura 1 do GeneReviews, reproduzida de Van Dijck et al. (2019), mostra estes traços em fotografias frontais e de perfil (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK355518/) [1]. Na revisão de 2025, os traços mais frequentes foram o vermelhão superior fino (72,4%), a fronte proeminente (65,4%), a ponte nasal larga ou deprimida (55,9%), a ponta nasal bulbosa ou arrebitada (55,3%), a linha de implantação alta (54,9%), as anomalias do pavilhão auricular (53,9%) e as fendas palpebrais oblíquas para baixo (50%), descrevendo-se ainda achados orais pouco relatados antes, como lábio superior em tenda, microstomia, retrognatia, palato arqueado, apinhamento dentário e um caso com suspeita de hipomineralização molar-incisivo [6]. A erupção dentária precoce é um sinal distintivo: num inquérito parental de 2017, 44 de 54 crianças tinham a dentição decídua quase completa, incluindo molares, no primeiro ano de vida, e na revisão de 2025 o sinal foi registado em 44 de 73 indivíduos (60,3%) [6, 43]. O dado de 2017 depende de relato parental e está sujeito a viés de recordação [43].

3.6. Alimentação e aparelho digestivo

As dificuldades alimentares surgem desde o período neonatal, com sucção e mastigação fracas, disfagia, risco de aspiração, refluxo gastroesofágico, vómitos frequentes ou ruminação, obstipação e falta de saciedade; alguns doentes necessitam de gastrostomia [1, 3]. Na revisão de 2025, o refluxo atingiu 62%, a obstipação 51,2%, a disfunção oromotora 46%, a hiperfagia 43,1%, a disfagia para líquidos 32,8%, os vómitos 31,8%, a aspiração 23% e a gastrostomia 13,4% [6]. Os autores das recomendações de 2026 atribuem a disfunção digestiva a hipotonia do pavimento pélvico e do músculo liso, dismotilidade cólica, sensibilidade retal e visceral alteradas e disfunção autonómica [3]. A obesidade, sobretudo troncular, foi registada em 8% da coorte de 78 e em 32% dos 99 indivíduos com dados na revisão de 2026, diferença que pode relacionar-se com a idade dos indivíduos incluídos e com definições distintas (obesidade troncular contra índice de massa corporal superior a 30) [1, 3].

3.7. Visão

Mais de metade dos doentes tem problemas visuais, sobretudo hipermetropia e estrabismo; o défice visual cerebral, documentado em 41% da coorte de 78 e em 45% dos 40 indivíduos com avaliação detalhada, é frequentemente subdiagnosticado [1, 6]. Descrevem-se também ptose, miopia, astigmatismo, nistagmo, coloboma, cataratas congénitas, ectrópio e pálpebras evertidas ou entalhadas [1, 6].

3.8. Ouvido, audição e via aérea

Os problemas otológicos atingiram 32% da coorte de 78; entre estes, 88% tinham canais auditivos estreitos, 86% otites médias frequentes e 73% tubos de ventilação, e a hipoacusia, presente em 12%, foi identificada na primeira infância [1]. Na revisão de 2026, a hipoacusia foi registada em 19% [3]. Em 2026 foi descrito o primeiro caso de hipoacusia unilateral com deficiência do nervo coclear ipsilateral, numa criança com p.(Asp877ValfsTer36) [38]. A apneia obstrutiva do sono afeta 11 a 13% dos avaliados e justifica avaliação da via aérea [3, 6].

3.9. Coração

Cerca de 38% da coorte de 78 e 49 de 108 indivíduos da revisão de 2025 com dados cardíacos tinham cardiopatia estrutural congénita, sem relato de doença cardíaca adquirida [1, 6]. A comunicação interauricular é a mais frequente (16 a 22%), seguida da comunicação interventricular, do canal arterial patente, do foramen ovale patente e do prolapso da válvula mitral; a tetralogia de Fallot e o arco aórtico direito foram descritos em casos isolados [1, 3, 6].

3.10. Crescimento e sistema endócrino

O peso, o comprimento e o perímetro cefálico ao nascer são habitualmente normais (peso médio 3061 g em 63 indivíduos; perímetro cefálico médio 34,6 cm) [1, 6]. A baixa estatura (abaixo de −2 desvios-padrão) atinge 23 a 27% dos indivíduos com 2 a 23 anos, e o défice de hormona de crescimento foi documentado em 11 a 12% dos avaliados [1, 6]. As alterações tiroideias, sobretudo hipotiroidismo, atingem cerca de 15 a 19%, e a puberdade precoce, com pelos púbicos ou menarca precoces, foi descrita em 24 a 33% dos avaliados, com denominadores pequenos [1, 3, 6]. Uma mulher de 24 anos com variante missense tinha hirsutismo, hiperandrogenismo e amenorreia secundária, e um caso da revisão de 2025 tinha ovários poliquísticos [6, 28].

3.11. Aparelho urinário e genital

A criptorquidia atinge cerca de 42% dos rapazes avaliados, e os genitais externos pequenos 11% [6]. As anomalias congénitas do rim e do trato urinário (rim solitário, refluxo vesicoureteral bilateral, ureteres estreitos, sistema coletor duplicado) foram registadas em 13 a 17% [1, 3, 32]. As infeções urinárias de repetição, a enurese e a incontinência são problemas funcionais frequentes [1, 3].

3.12. Sistema músculo-esquelético, mãos e pés

A hipermobilidade articular afeta cerca de 38 a 39%; descrevem-se escoliose, displasia ou luxação da anca e doença de Perthes, deformidades torácicas (22% na coorte de 78, incluindo pectus excavatum, pectus carinatum ou tórax estreito) e deformidades cranianas (14%: plagiocefalia, trigonocefalia, braquicefalia), com craniossinostose metópica em dois indivíduos [1, 3]. As anomalias das mãos e dos pés, presentes em 62% da coorte de 78, incluem clinodactilia ou quintos dedos curtos, polidactilia, almofadas digitais fetais, articulações interfalângicas e falanges distais proeminentes, prega palmar transversa única, anomalias ungueais, malformações dos dedos dos pés, pé plano e afastamento entre o primeiro e o segundo dedos do pé (sandal gap) [1, 6].

3.13. Infeções, imunidade e pele

Cerca de metade dos doentes tem infeções recorrentes, sobretudo das vias respiratórias superiores e do trato urinário; foram descritos casos isolados de osteomielite do perónio distal e do calcâneo [1, 6]. Não está definido um defeito imunitário subjacente. Na pele, um caso apresentou derme fina confirmada histologicamente, hiperqueratose periarticular e cicatrização lenta, com queratinócitos de proliferação reduzida e diferenciação prematura [6]. A retenção prolongada do coto umbilical com infeção foi relatada em dois probandos não relacionados da série turca [7].

3.14. Fenótipo de blefarofimose

Um subgrupo de doentes, em geral com variantes truncantes na região de p.(Tyr719Ter) e episinatura de classe 2, apresenta blefarofimose com DI, quadro que o Orphanet individualiza como ORPHA:700160 [8, 20, 21]. Este fenótipo sobrepõe-se ao da síndrome de blefarofimose com DI associada a SMARCA2, com a qual partilha a episinatura, e entra no diferencial da síndrome de blefarofimose-ptose-epicanto inverso: o Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation recomenda estudar KAT6B e ADNP em indivíduos com blefarofimose e DI sem rearranjos que envolvam FOXL2 [20, 44].

3.15. Período pré-natal e idade adulta

As anomalias pré-natais são raras e inespecíficas e a maioria dos diagnósticos faz-se após o nascimento [1]. Cerca de 16% dos indivíduos nasceram prematuros, proporção semelhante à da população geral [6]. Foram descritos restrição de crescimento intrauterino com microcefalia proporcional, forma anómala do crânio e alterações da substância branca num feto diagnosticado por teste genómico, bem como malformações esqueléticas, hérnia diafragmática congénita, ventriculomegalia e cardiopatia noutros fetos [6, 45]. A informação sobre adultos é escassa: o indivíduo mais velho conhecido dos autores do GeneReviews tinha 69 anos, a mulher italiana de 24 anos com p.(Ser802Phe) mantinha DI, défice visual, fala gravemente afetada, obesidade troncular, sono fragmentado e agressividade, e o pai portador da família turca era quase assintomático aos 47 anos [1, 7, 28].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Não existem critérios clínicos de consenso, e a HVDAS deve ser considerada em qualquer criança com atraso global do desenvolvimento ou DI, sobretudo quando associados a PEA, hipotonia e comorbilidades multissistémicas [1]. Os achados que aumentam a suspeita variam com a idade. No lactente, a hipotonia, as dificuldades de sucção e deglutição, o refluxo, a cardiopatia congénita (em particular a comunicação interauricular), o estrabismo ou a ausência de fixação visual por défice visual cerebral, a criptorquidia e, sobretudo, a erupção precoce de vários dentes decíduos, incluindo molares, antes do primeiro aniversário, são pistas úteis [1, 6, 43]. Na criança pequena, o atraso marcado da linguagem expressiva com compreensão relativamente melhor, a marcha tardia e atípica, os traços autistas com forte interesse sensorial, a aparente insensibilidade à dor, a perturbação do sono, a obstipação e as infeções respiratórias ou urinárias de repetição completam o quadro [1, 6]. A combinação de fronte proeminente com linha de implantação alta, raiz nasal larga, nariz curto de ponta arrebitada, filtro longo, lábio superior fino e dentes espaçados tem valor quando presente, mas a fácies é subtil em muitos doentes [1]. A blefarofimose com DI sem alteração de FOXL2 deve fazer pensar em ADNP [8, 44]. Na idade escolar e na adolescência, a regressão, a puberdade precoce, a baixa estatura e a obesidade podem ser os motivos de consulta [3, 6]. A história familiar é habitualmente negativa (caso isolado), embora a transmissão a partir de progenitor pouco afetado esteja descrita [1, 7].

Os sinais de alerta que exigem avaliação dirigida, e não apenas acompanhamento de rotina, são a tosse ou engasgamento às refeições, pneumonias de repetição ou fraco ganho ponderal, que sugerem aspiração; os episódios paroxísticos ou a perda de competências, que exigem eletroencefalograma (EEG) noturno ou prolongado; os sinais neurológicos focais, o crescimento anómalo do perímetro cefálico ou a deterioração neurológica rápida, que justificam RM; as alterações bruscas do comportamento ou do sono sem causa aparente, que podem traduzir dor (refluxo, obstipação, otite, fratura) num doente com limiar doloroso elevado e comunicação limitada; a febre sem foco, que obriga a excluir infeção urinária; e a autoagressão com risco de lesão grave, que requer intervenção comportamental e psiquiátrica urgente [1, 3, 40]. Não existe rastreio neonatal para a HVDAS, porque não há marcador bioquímico [22].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

O diagnóstico é molecular e estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em ADNP, classificada segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [1, 46]. Uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Não existe biomarcador bioquímico, enzimático ou imagiológico confirmatório [22].

5.2. Escolha dos testes

Como o fenótipo é pouco específico, a maioria dos doentes é diagnosticada por testes genómicos abrangentes. A diretriz da ACMG de 2021, baseada em evidência graduada pelo método GRADE, recomenda fortemente considerar a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes pediátricos com anomalias congénitas de início antes de um ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI de início antes dos 18 anos, sublinhando o maior rendimento e a possível custo-efetividade quando pedida precocemente [9]. O relatório clínico da American Academy of Pediatrics (AAP) de 2025 propõe um teste orientado pelo fenótipo quando este sugere uma síndrome concreta e, nos restantes casos, uma abordagem agnóstica escolhida pelo rendimento diagnóstico, pela complexidade e pelo impacto na gestão, sem substituir a avaliação por neurologia, pediatria do desenvolvimento ou genética clínica [10]. O GeneReviews admite como alternativas o microarray cromossómico ou um painel multigénico de DI e PEA, e reserva o teste de gene único (sequenciação de ADNP seguida, se negativa, de análise dirigida de deleções e duplicações) para os raros casos em que os achados são suficientemente distintivos [1]. Se o exoma não identificar a variante, recomenda-se o genoma, que identificou a única inversão intragénica conhecida depois de exoma e microarray negativos [1, 18, 47].

Fontes da tabela: [1, 18, 19, 34]. A proporção de 99% refere-se às variantes patogénicas conhecidas que a sequenciação deteta, e não à sensibilidade clínica do teste para a síndrome, que depende da cobertura do laboratório, da classe de variante e da existência de alterações ainda não detetáveis [1]. Os genes incluídos nos painéis e a respetiva sensibilidade variam entre laboratórios e ao longo do tempo [1].

5.3. Episinatura e ferramentas complementares

A análise de episinatura em DNA de sangue periférico, incluindo DNA armazenado, pode esclarecer o diagnóstico em pessoas com clínica sugestiva e VUS em ADNP ou testes moleculares não diagnósticos [1]. Ajuda a reclassificar VUS e foi decisiva no caso da variante c.-5-1_-4del, em que o exoma não detetou a deleção não codificante e a episinatura orientou o estudo do transcriptoma, que demonstrou salto do exão 4 [1, 19]. Tem, porém, limites: a episinatura de classe 2 é partilhada com a síndrome de blefarofimose com DI associada a SMARCA2, pelo que não é absolutamente específica do gene; uma episinatura negativa não exclui a patogenicidade de uma variante; e deve ser interpretada com a sequência e o fenótipo, nunca em sua substituição [6, 20, 22]. O PhenoScore, que combina análise de fotografias faciais com termos HPO, deu apoio ao diagnóstico no caso de splicing e quantifica a semelhança fenotípica com a síndrome (0,92 no caso de gémeos descrito na secção 10, contra 0,11 no irmão não afetado) [19, 32, 37]. O grupo de Antuérpia disponibiliza-se para rever VUS em ADNP [1].

5.4. Algoritmo prático

Perante uma criança com atraso global do desenvolvimento, DI ou PEA sindrómica, pede-se exoma (preferencialmente em trio) ou genoma como teste de primeira ou segunda linha [9, 10]. Se for identificada uma variante truncante no último exão de ADNP, ausente nas bases populacionais e de novo, o diagnóstico fica estabelecido; testam-se sempre os progenitores, mesmo que pareçam não afetados, porque a confirmação do estado de novo reforça a classificação e há penetrância incompleta [3, 7]. Se for identificada uma VUS (por exemplo, uma missense), recorre-se ao estudo de segregação, à análise de episinatura e, quando disponível, à avaliação funcional [1, 6]. Se o exoma for negativo e a suspeita clínica se mantiver (erupção dentária precoce, fácies e comorbilidades típicas), considera-se o genoma, a episinatura e a sequenciação do ARN (RNA-seq), que podem revelar variantes estruturais ou de splicing [1, 18, 19]. Um resultado negativo não exclui a doença.

5.5. Conteúdo do relatório e classificação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão (NM_001282531.3, MANE Select), a variante em nomenclatura HGVS ao nível do DNA codificante e da proteína, as coordenadas genómicas com a versão do genoma de referência, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP com os critérios aplicados e, quando conhecido, o estado de novo ou herdado [5, 46]. Como a literatura antiga usa o NM_015339 e notações não normalizadas (p. ex., «c.2156dupA» para variantes do codão 719), convém verificar a correspondência com o transcrito MANE antes de comparar uma variante com a literatura ou com o ClinVar [5, 6]. A inclusão da variante na zona da classe 2 (c.2000–c.2340) pode ser registada, sem que daí resulte uma recomendação clínica distinta [3].

5.6. Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal é raro, porque os achados ecográficos são inconstantes e inespecíficos [1, 6]. Quando um exoma fetal identifica uma variante de ADNP, o fenótipo pré-natal não permite classificar a variante de forma fiável, e a restrição de crescimento com microcefalia proporcional descrita num feto não é típica da doença pós-natal [6, 45]. Numa interrupção às 14 semanas e 3 dias por ventriculomegalia, plexos coroideus anómalos, ausência bilateral dos polegares, mão torta e canal auriculoventricular, a causa era uma deleção de novo de 20q13.13–q13.2 com 38 genes, entre eles SALL4, KCNB1 e ADNP, com fenótipo provavelmente combinado [6]. O teste pré-natal dirigido e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida (secção 8) [1].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da HVDAS abrange praticamente todas as causas de DI sindrómica com PEA, e na prática resolve-se pelo teste genómico. Os diferenciais mais próximos são as perturbações da DI relacionadas com o complexo SWI/SNF (SSRIDD), ou BAFopatias, porque a ADNP interage com subunidades do complexo BAF e as manifestações se sobrepõem: DI, atraso da fala e motor e fácies distintiva [1, 48, 49]. A síndrome de Coffin-Siris distingue-se habitualmente pela fácies mais grosseira, pelo cabelo escasso no couro cabeludo ou pela hipertricose [1, 49]. A síndrome de Nicolaides-Baraitser, associada a SMARCA2, merece atenção particular, porque um subgrupo de doentes com variantes de ADNP de classe 2 partilha com a síndrome de blefarofimose com DI associada a SMARCA2 tanto a episinatura como o fenótipo de blefarofimose [1, 20]. Na blefarofimose com DI, a síndrome de blefarofimose-ptose-epicanto inverso (FOXL2) e as doenças relacionadas com KAT6B são diferenciais clássicos, e o Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation recomenda estudar KAT6B e ADNP quando não há rearranjo de FOXL2 [21, 44]. As microdeleções de 20q13.13–q13.2 que incluem ADNP com genes contíguos, como SALL4 e KCNB1, originam quadros combinados; num feto com deleção de 38 genes havia ausência bilateral dos polegares e mão torta, anomalias que não pertencem à HVDAS [4, 6]. O GeneReviews remete ainda para as séries fenotípicas do OMIM de DI autossómica dominante (AD), autossómica recessiva (AR) e ligada ao X, sindrómica e não sindrómica [1].

Fontes da tabela: [1, 6, 20, 34, 44, 49].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e fontes das recomendações

Não existe tratamento dirigido autorizado para a HVDAS, e a abordagem é sintomática, multidisciplinar e coordenada por um médico assistente de referência, segundo o modelo de medical home da American Academy of Pediatrics [1, 3]. Três documentos orientam a gestão. O GeneReviews (2025) apresenta recomendações baseadas na experiência pessoal dos autores de Antuérpia, por não existirem então diretrizes publicadas [1]. A revisão sistemática de Antuérpia (dezembro de 2025) acrescenta recomendações clínicas sem graduação de evidência [6]. As recomendações do Seaver Autism Center (setembro de 2026) são as primeiras dedicadas à HVDAS e resultam de uma revisão descritiva de 209 casos e de consenso de especialistas de genética, psiquiatria, psicologia, neurologia, gastrenterologia, cardiologia, endocrinologia e nefrologia, com ginecologia e cuidados primários adaptados das normas gerais e revisão por uma representante dos pais; não têm graduação formal da força das recomendações nem do nível de evidência, e os autores declaram conflitos de interesses (a representante dos pais preside à ADNP Kids Research Foundation, e o autor sénior é consultor de várias empresas farmacêuticas) [3]. Nenhuma sociedade científica europeia publicou recomendações próprias.

7.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

7.3. Desenvolvimento, comunicação e educação

Todos os doentes devem ser referenciados, no momento do diagnóstico, para avaliação do desenvolvimento e para terapias de intervenção precoce (terapia da fala, terapia ocupacional, fisioterapia e intervenção comportamental) [3]. As recomendações de 2026 sublinham que as terapias devem ser frequentes e intensivas, que sessões semanais são tipicamente insuficientes, que devem decorrer em regime de 12 meses, sem interrupção no verão, e que a ausência de progresso ou a regressão devem levar a reavaliar o tipo, a frequência ou o prestador do serviço, e não a suspender a intervenção [3]. A análise comportamental aplicada (ABA), conduzida por um analista do comportamento certificado, e o ensino estruturado com horários visuais e histórias sociais são as intervenções recomendadas para a PEA; nos casos graves, um especialista comportamental deve avaliar a necessidade de apoio individual [1, 3]. Na linguagem, a terapia deve ser precoce e frequente (as recomendações dão como exemplo sessões de 30 minutos cinco dias por semana), incluir avaliação oromotora (mastigação, deglutição, apraxia da fala) e recorrer à técnica PROMPT quando há dificuldade oromotora [3]. A comunicação aumentativa e alternativa (CAA), desde a troca de imagens até dispositivos geradores de voz, deve ser introduzida quando a criança tem poucas ou nenhumas palavras; não prejudica a fala, antes a apoia, e deve ser articulada com o especialista de visão quando há défice visual cerebral [1, 3]. Nas atividades de vida diária, poucos doentes atingem independência completa, e o treino da higiene, alimentação, vestir e controlo de esfíncteres deve integrar o plano a partir da idade escolar [3]. O GeneReviews descreve o enquadramento dos Estados Unidos da América (EUA): intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, pré-escola de desenvolvimento dos 3 aos 5 anos, plano educativo individual revisto anualmente, plano 504, e planeamento da transição a partir da adolescência, com serviços escolares até aos 21 anos; estes enquadramentos variam entre países [1].

7.4. Comportamento e saúde mental

As intervenções comportamentais são a primeira linha para agressividade e autoagressão, com ABA, recolha sistemática de dados e ajuste do plano [3]. Não existem estudos de eficácia de fármacos na HVDAS além do ensaio de cetamina descrito adiante, e as recomendações de 2026 aconselham adaptar as abordagens usadas noutras perturbações do neurodesenvolvimento, lembrando que estes doentes podem ser mais sensíveis às doses padrão e mais vulneráveis a efeitos paradoxais, o que exige vigilância apertada dos efeitos adversos [3]. A tabela resume as classes referidas nas fontes. Nenhuma fonte consultada indica doses específicas para a HVDAS; a posologia segue o resumo das características do medicamento (RCM) de cada fármaco e a prática da pedopsiquiatria, e todos estes usos são fora da indicação aprovada no que respeita à HVDAS.

O caso tratado com naltrexona era o de uma rapariga de 10 anos, não verbal, com PEA e autoagressão crónica que causou rutura ocular, na qual vários antipsicóticos e benzodiazepinas tinham tido benefício limitado [40]. Trata-se de evidência de nível muito baixo, que não fundamenta uma recomendação. Para agressividade ou comportamento destrutivo graves, o GeneReviews recomenda referenciação a pedopsiquiatria [1].

7.5. Sono

A higiene do sono é o primeiro passo [3]. Quando insuficiente, as recomendações de 2026 indicam como fármacos a considerar a melatonina, a clonidina, a trazodona, a doxepina e a mirtazapina, sem doses e sem estudos na HVDAS; o uso destes fármacos para a insónia pediátrica associada a perturbações do neurodesenvolvimento é, em geral, fora da indicação aprovada [3]. A suspeita de apneia obstrutiva do sono, presente em 11 a 13% dos doentes, justifica avaliação da via aérea por otorrinolaringologia [3, 6]. No ensaio de cetamina não houve melhoria do sono [11].

7.6. Epilepsia

As crises tratam-se com antiepiléticos escolhidos por neurologista experiente segundo o tipo de crise; muitos fármacos podem ser eficazes e nenhum demonstrou eficácia específica nesta doença [1]. O EEG faz-se apenas perante suspeita de crises, e um registo noturno ou de 24 horas justifica-se perante regressão ou perda de competências, dada a possibilidade de epilepsia com ponta-onda contínua durante o sono lento [1, 3]. A educação dos cuidadores sobre crises e o seu reconhecimento faz parte da gestão [1]. Nas raparigas e mulheres, a carbamazepina e o topiramato podem reduzir a eficácia dos contracetivos orais [3].

7.7. Motricidade, tónus e sistema músculo-esquelético

A fisioterapia procura maximizar a mobilidade e reduzir o risco de complicações ortopédicas tardias, como contraturas, escoliose e luxação da anca, e inclui ajudas técnicas (cadeira de rodas, andarilho, cadeira de banho, ortóteses, carrinhos adaptados); a terapia ocupacional trabalha a motricidade fina e as atividades de vida diária [1, 3]. Perante hipertonia ou distonia, o GeneReviews refere a consulta de especialistas para considerar baclofeno, tizanidina, toxina botulínica (Botox®), fármacos antiparkinsónicos ou cirurgia ortopédica, sem indicar doses [1]. As deformidades cranianas, a escoliose, as deformidades torácicas e as alterações da anca seguem o tratamento padrão por cirurgião craniofacial ou ortopedista [1].

7.8. Alimentação, nutrição e aparelho digestivo

A disfunção oromotora deve ser avaliada em cada consulta, e o engasgamento, o fraco ganho ponderal, as infeções respiratórias frequentes ou a recusa alimentar justificam, com limiar baixo, avaliação clínica da alimentação ou estudo radiológico da deglutição [1]. O espessamento ou arrefecimento dos alimentos pode ajudar; nos casos graves, a sonda nasogástrica ou a gastrostomia asseguram a nutrição, e alguns doentes necessitam de gastrojejunostomia; na alimentação jejunal devem monitorizar-se os défices de cobre e de vitamina B12 [1, 3]. As recomendações de 2026 propõem avaliação precoce por gastrenterologista com experiência em perturbações do neurodesenvolvimento, neurogastrenterologia ou estudos de motilidade (esvaziamento gástrico, manometria antroduodenal) quando se suspeita de gastroparesia ou dismotilidade, e avaliação digestiva perante atraso de crescimento, problemas alimentares, dor abdominal ou alterações inexplicadas do comportamento ou do sono [3]. A obstipação previne-se e trata-se com laxantes osmóticos ou estimulantes e fibra solúvel, o refluxo segundo as normas habituais, e a ruminação requer intervenção comportamental intensiva [1, 3]. A obesidade e a hiperfagia justificam acompanhamento por nutricionista e monitorização metabólica [3].

7.9. Visão, audição, coração, sistema endócrino, rim e ginecologia

As alterações visuais e o estrabismo seguem o tratamento oftalmológico padrão; o défice visual cerebral beneficia de intervenção precoce (educação, habilitação, terapia ocupacional e consulta de baixa visão) para estimular o desenvolvimento visual, e os serviços de visão escolares devem integrar a equipa educativa [1]. A hipoacusia trata-se segundo as normas habituais; a perda auditiva pode ser condutiva ou neurossensorial e flutuar ou progredir, o que justifica reavaliações [1, 6]. A cardiopatia congénita é tratada por cardiologia pediátrica; no caso dos gémeos, a comunicação interauricular e um arco aórtico direito com anel vascular foram corrigidos cirurgicamente [1, 32]. O hipotiroidismo, a puberdade precoce e a obesidade seguem o tratamento endocrinológico padrão, e o défice de hormona de crescimento comprovado pode ser tratado com hormona de crescimento por endocrinologista; as fontes não descrevem resultados específicos deste tratamento na HVDAS [1, 6]. Na criptorquidia está indicada orquidopexia, e as anomalias renais ou as infeções urinárias recorrentes justificam nefrologia ou urologia; perante febre sem foco deve colher-se urina por cateter ou jato médio, e a enurese trata-se com higiene miccional e correção da obstipação [1, 3]. As recomendações ginecológicas adaptam as normas do American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) de 2025 para pessoas com deficiência: rastreio do cancro do colo do útero a cada cinco anos entre os 25 e os 65 anos, vacinação contra o vírus do papiloma humano na adolescência, exclusão de doença tiroideia, síndrome do ovário poliquístico e hiperprolactinemia (por exemplo, por antipsicóticos) perante irregularidades menstruais, e consideração de supressão menstrual ou contraceção hormonal quando há problemas de comportamento ou de higiene associados à menstruação [3].

7.10. Infeções recorrentes

As infeções recorrentes tratam-se segundo as normas habituais, com referenciação a infecciologia ou imunologia [1]. As fontes não descrevem um estudo imunológico padronizado nem profilaxia específica.

7.11. Cetamina em dose baixa

A cetamina foi proposta como terapia para a HVDAS porque estudos em roedores indicavam que induz a expressão de ADNP, evidência pré-clínica identificada com o sistema de raciocínio biomédico mediKanren [11]. O GeneReviews descreve-a como «agonista do recetor NMDA com atividade pró-glutamatérgica», mas o rótulo da Food and Drug Administration (FDA) do Ketalar® define a cetamina racémica como antagonista não seletivo e não competitivo do recetor do N-metil-D-aspartato (NMDA); a descrição correta é, portanto, a de antagonista [1, 51]. O único ensaio clínico com resultados na HVDAS é o NCT04388774, aberto, de braço único, de fase 1/2 no registo (o GeneReviews designa-o como fase II), promovido por Alexander Kolevzon na Icahn School of Medicine at Mount Sinai e financiado em parte pela ADNP Kids Research Foundation [1, 52, 53]. Entre agosto de 2020 e maio de 2021 foram incluídas dez crianças de 5 a 12 anos com diagnóstico molecular (3 raparigas e 7 rapazes; idade média 9,5 ± 2,3 anos; quociente de desenvolvimento total médio 28,81 ± 15,42; PEA em 4 e PHDA em 7; variantes frameshift em 6 e nonsense em 4) [11]. Cada criança recebeu uma dose única de cloridrato de cetamina racémica de 0,5 mg/kg por via intravenosa (IV), em perfusão por bomba durante 40 minutos, dose escolhida a partir das normas pediátricas de sedação e dos ensaios em depressão e perturbação de stress pós-traumático, sob uma autorização de investigação (IND) da FDA, com monitorização de sinais vitais durante a perfusão e em todas as visitas, eletrocardiograma e análises, e visitas no dia 1 e nas semanas 1, 2 e 4 [11, 52].

O desfecho primário, de segurança, foi o número de participantes com eventos adversos até à semana 4: nove em dez [52]. Todos os eventos foram ligeiros a moderados, nenhum foi grave e nenhum exigiu intervenção; durante a perfusão houve apenas náuseas e vómitos num participante com história prévia [11]. Os mais frequentes foram elação ou comportamento tolo em 5 de 10 (todos com história semelhante), sonolência ou fadiga em 4, agressividade em 4 (presente em todos na avaliação de base), diminuição do apetite em 3 (novo) e aumento da ansiedade em 3; irritabilidade, náuseas ou vómitos e inquietação ocorreram em 2 cada [11, 52]. Na análise de eficácia (base contra semana 1, teste de Wilcoxon, sem correção para comparações múltiplas), observaram-se melhorias nominalmente significativas em vários domínios, mantidas na maioria às semanas 2 e 4, sem melhoria do sono e sem alteração das pontuações-padrão de vocabulário recetivo e expressivo nem de integração visuomotora [11].

Fonte da tabela: [11]. No registo do ensaio, a melhoria na CGI foi de 1,5 (DP 0,53) à semana 2 e de 1,0 (DP 0,52) à semana 4 [52]. Nos biomarcadores eletrofisiológicos, a coerência de fase da resposta auditiva de estado estacionário aumentou na banda gama de 40 Hz e diminuiu na banda beta de 20 Hz (p = 0,05; 7 e 8 participantes analisáveis), e o seguimento ocular da atenção conjunta, analisável em apenas quatro, mostrou uma tendência não significativa (p = 0,068) [11]. No sangue periférico dos mesmos participantes, a cetamina produziu alterações transcriptómicas imediatas e profundas, sobretudo em vias de monócitos (aumento de processos imunitários e inflamatórios, diminuição do processamento de ARN e de funções metabólicas), que regressaram ao basal entre 24 horas e uma semana; a hipótese de aumento do ARNm de ADNP não se confirmou, porque a variância da expressão era demasiado alta para conclusões [1, 11, 54]. Em linhas linfoblastoides de doentes, apenas concentrações tóxicas de cetamina aumentaram a proteína ADNP, com alterações da α-tubulina e da β-actina [55].

As limitações reconhecidas pelos autores são o número reduzido de participantes, a ausência de placebo, o uso de escalas não validadas na HVDAS e a ausência de correção para múltiplas comparações; os próprios autores propõem um ensaio aleatorizado e controlado com placebo, com doses repetidas e maior número de doentes [11]. Num desenho aberto com avaliadores e pais conhecedores da intervenção, as melhorias de escalas preenchidas pelos cuidadores podem refletir efeito de expectativa e regressão para a média, e o estudo não estabelece eficácia [11, 22]. As recomendações de 2026, redigidas pela mesma equipa, apresentam o ensaio como tendo mostrado «melhorias significativas», formulação que deve ser lida à luz destas limitações [3]. Fora do contexto de ensaio, a cetamina não deve ser usada para tratar a HVDAS. O rótulo da FDA limita as indicações ao uso anestésico, afirma que a segurança e a eficácia abaixo dos 16 anos não estão estabelecidas, adverte para aumentos transitórios da pressão arterial, da frequência cardíaca e do índice cardíaco, para reações de emergência com confusão, para depressão respiratória com sobredosagem ou administração rápida, e para défices cognitivos possíveis com exposições superiores a três horas em crianças até aos três anos, com base em perda neuronal em animais jovens expostos a anestésicos bloqueadores do NMDA [51]. O consentimento do ensaio mencionava ainda que o uso repetido de cetamina se associa a alterações cerebrais, problemas cognitivos e aumento de citocinas inflamatórias [11].

7.12. Davunetida (NAP, CP201)

A davunetida é o octapéptido NAPVSIPQ, o motivo NAP da própria ADNP, formulado para administração intranasal [50, 56]. Em células com variantes de ADNP corrige alterações dos microtúbulos e do transporte entre núcleo e citoplasma, e penetra nos núcleos celulares [24, 26]. Em ratinhos com variantes de ADNP envelhecidos, os seus efeitos sobre a motricidade e o ritmo circadiano dependeram da mutação e do sexo, e o mesmo grupo de investigação descreve uma biodisponibilidade intranasal dependente do ciclo éstrico, argumentando a favor de doses específicas por sexo [39, 57]. Todos estes trabalhos são pré-clínicos e provêm do mesmo grupo de investigação (Gozes); a licença do péptido pertence à Ramot, da Universidade de Telavive, e foi cedida sucessivamente à Coronis Neurosciences (2017–2021) e à ExoNavis Therapeutics [24, 39, 56, 57]. Em adultos, a davunetida foi estudada pela Allon Therapeutics em défice cognitivo ligeiro, esquizofrenia, tauopatias e paralisia supranuclear progressiva; o ensaio de fase 2/3 nesta última (313 doentes, 30 mg intranasais duas vezes por dia contra placebo durante um ano) foi negativo em todos os desfechos primários, secundários e exploratórios e interrompeu o desenvolvimento nessa indicação [56, 58].

Na União Europeia, a davunetida recebeu designação de medicamento órfão para o tratamento da síndrome ADNP (EU/3/24/3007), com data de designação de 13 de dezembro de 2024 e publicação a 13 de janeiro de 2025, em nome da AdRes EU B.V.; a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) lembra que a designação órfã não significa que o medicamento esteja disponível ou autorizado [12]. Uma designação órfã anterior, para paralisia supranuclear progressiva (EU/3/10/728, 2010), foi retirada em 2013 [12, 22]. Nos EUA, a designação de medicamento órfão n.º DRU-2017-6243 para o tratamento da síndrome ADNP com CP201, atribuída à Coronis Neurosciences, é referida por uma revisão de 2020 assinada pela diretora científica da empresa e pela ADNP Kids Research Foundation, que a situa em 2018 juntamente com uma reunião pré-IND; a base oficial da FDA para designações órfãs não pôde ser consultada nesta revisão, pelo que a data e o estado atual da designação norte-americana assentam apenas nessas fontes secundárias [50, 53, 56]. Segundo a fundação, o fármaco nunca entrou em ensaios clínicos com a Coronis, dissolvida em 2021, e a fundação declara não apoiar o projeto nem as empresas associadas [53]. A Alzforum, citando o sítio da empresa sucessora ExoNavis Therapeutics, refere o início em outubro de 2024 de um ensaio de fase 3 em 97 crianças com variantes de ADNP, mas esse ensaio não consta do ClinicalTrials.gov, onde a pesquisa de outubro de 2026 não encontrou nenhum ensaio de davunetida na HVDAS; outros registos (europeu e israelita) não foram pesquisados [56, 58]. Na ausência de registo, de protocolo publicado ou de resultados, esse ensaio não pode ser tomado como evidência.

7.13. Outras abordagens em investigação

Os restantes alvos terapêuticos foram estudados apenas em modelos animais ou celulares. A inibição da desmetilase de histonas LSD1 melhorou défices sinápticos em ratinhos com variantes de Adnp; o everolimus melhorou défices cognitivos e sinápticos em ratinhos com silenciamento de ADNP no córtex pré-frontal; e um modelo murino com variante frameshift evidenciou a via Wnt como alvo potencial [33, 59, 60]. Não existem ensaios registados de terapia génica ou de oligonucleótidos antisentido para a HVDAS, o que não exclui trabalho pré-clínico não registado [58]. Estão em curso o estudo observacional do Seaver Autism Center (NCT03718936; 30 participantes previstos; medidas genéticas, médicas e neuropsicológicas; conclusão prevista em março de 2027) e o registo Simons Searchlight (NCT01238250), que incluem doentes com HVDAS e preparam medidas de desfecho para ensaios futuros [58, 61]. Os potenciais evocados visuais são um dos biomarcadores candidatos [42].

7.14. Estado regulamentar

Fontes da tabela: [3, 12, 50, 51, 53, 58]. O RCM europeu da cetamina não foi consultado; as indicações da cetamina na UE são autorizadas por procedimento nacional.

7.15. Ensaios e estudos clínicos

Fontes da tabela: [11, 40, 52, 54, 56, 58]. Não há ensaios aleatorizados na HVDAS. Os resultados de um ensaio aberto com dez participantes não podem ser comparados com os de outras intervenções, e as reduções de pontuações médias não equivalem a uma proporção de doentes com benefício clinicamente relevante. O ensaio negativo da davunetida em adultos com paralisia supranuclear progressiva não prediz o efeito numa doença de mecanismo diferente, mas mostra que a tolerabilidade e a atividade do péptido não se traduziram, nessa indicação, em benefício clínico.

7.16. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados: as primeiras recomendações clínicas dedicadas (consenso de peritos, setembro de 2026) [3]; a revisão sistemática de Antuérpia com 144 doentes (revisão sistemática de relatos de caso, dezembro de 2025) [6]; o estudo in vitro que mostra que a cetamina só aumenta a ADNP em concentrações tóxicas (pré-clínico, outubro de 2025) [55]; o caso de gémeos dizigóticos com caracterização multiómica (relato de caso) [32]; a primeira série turca, com penetrância reduzida intrafamiliar (série de casos) [7]; uma série indiana publicada em suplemento, cujo resumo não estava disponível [62]; dois estudos funcionais de variantes missense (relato de caso e estudo experimental) [28, 29]; os potenciais evocados visuais como biomarcador (estudo observacional) [42]; os perfis de sono em doenças neurogenéticas (estudo observacional) [41]; a deficiência do nervo coclear (relato de caso) [38]; a naltrexona na autoagressão (relato de caso) [40]; e vários estudos em modelos animais sobre davunetida, LSD1, everolimus e Wnt (pré-clínicos) [33, 39, 57, 60]. A designação órfã europeia da davunetida (dezembro de 2024) é uma decisão regulamentar de elegibilidade, e não uma autorização [12]. Não houve, no período, autorizações nem pareceres de autorização para a HVDAS em nenhuma das agências consultadas.

7.17. Precauções, gravidez, perioperatório e transição

Nenhum fármaco está especificamente contraindicado na HVDAS, mas as fontes chamam a atenção para a maior sensibilidade às doses padrão e para os efeitos paradoxais em perturbações do neurodesenvolvimento, para a monitorização metabólica com antipsicóticos de segunda geração e para a interação de alguns antiepiléticos com os contracetivos orais [3]. Não há dados publicados sobre gravidez em mulheres com HVDAS nem sobre reprodução de indivíduos afetados [1]. As fontes também não descrevem complicações anestésicas próprias da síndrome; as comorbilidades documentadas que interessam ao planeamento perioperatório são o risco de aspiração, a apneia obstrutiva do sono, a cardiopatia congénita, a hipotonia e o limiar de dor elevado, que dificulta a avaliação da dor pós-operatória num doente com comunicação limitada [1, 3]. A transição para os cuidados de adultos deve preparar-se na adolescência: nos EUA, os serviços escolares mantêm-se até aos 21 anos ao abrigo do Individuals with Disabilities Education Act, e as recomendações aconselham consulta jurídica sobre fundos fiduciários e elegibilidade para apoios; a vigilância psiquiátrica deve ser pelo menos anual na idade adulta [1, 3]. A avaliação contínua das necessidades de cuidados paliativos, enfermagem domiciliária e descanso do cuidador faz parte do acompanhamento [1].

7.18. Divergências entre as fontes

Fontes da tabela: [1, 3, 6]. Na prática, as recomendações de 2026, mais recentes e detalhadas por idade, servem de base ao seguimento descrito na secção 11, com a ressalva de que provêm de um único centro dos EUA e de consenso não graduado.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A maioria dos probandos cujos progenitores foram testados tem uma variante de novo, e a recorrência em irmãos não tinha sido relatada até 2025 [1, 6]. Recomenda-se testar sempre os progenitores após a identificação da variante, mesmo que pareçam não afetados, porque a penetrância é incompleta e há famílias em que a variante foi herdada de um progenitor sem doença aparente ou com expressão mínima [1, 3, 7]. O risco para os irmãos depende do resultado.

Fontes da tabela: [1, 7, 63]. Se a variante não for detetada em nenhum dos progenitores, pode ter surgido de novo no probando, de forma constitucional ou pós-zigótica, ou existir mosaicismo germinativo, isolado ou associado a mosaicismo somático, num progenitor; o DNA leucocitário pode não detetar todo o mosaicismo somático e não deteta o mosaicismo exclusivamente germinativo, e um progenitor com mosaicismo somático e germinativo pode, teoricamente, ter manifestações ligeiras ou mínimas [1, 36]. O risco para outros familiares depende do estado dos progenitores e é presumivelmente baixo [1].

8.2. Teste em cascata, menores e familiares

Não há recomendação de testar familiares em risco com o objetivo de antecipar intervenções médicas, porque não existe vigilância ou tratamento pré-sintomático que mude o prognóstico [1]. As fontes consultadas não tratam especificamente o teste de irmãos menores assintomáticos de um probando com variante herdada; como não há intervenção pré-sintomática, a sua utilidade é sobretudo reprodutiva futura, e o aconselhamento deve abordar a expressividade variável demonstrada nas famílias com penetrância reduzida [1, 7].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O momento ideal para discutir o risco e as opções reprodutivas é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos progenitores de crianças afetadas [1]. Identificada a variante familiar, são possíveis o teste molecular pré-natal e o teste genético pré-implantação [1]. No cenário de variante de novo, o risco residual de cerca de 1% por mosaicismo germinativo é o elemento a ponderar nessa decisão [1, 63]. A ecografia não é um método fiável de deteção, porque as anomalias pré-natais são raras e inespecíficas [1, 6]. As perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal e do teste pré-implantação diferem entre profissionais de saúde e famílias, e a decisão é pessoal [1].

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento genético deve ser oferecido a todas as famílias e incluir as características da doença, a expressividade variável, o risco de recorrência, o planeamento familiar e as oportunidades de participação em investigação, como os registos de doentes e os estudos de história natural [1, 3]. Deve também explicar que a classe de episinatura ou a variante específica não permitem, com os dados atuais, prever com segurança a gravidade individual [3, 17].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não existe uma estimativa validada da prevalência populacional da HVDAS. O Orphanet classifica a prevalência pontual mundial como desconhecida (Orphadata de junho de 2026) [2]. O número mais citado, 0,17% (IC 95% 0,083–0,32%), é a proporção de doentes com PEA com variante de ADNP na coorte de descoberta de 2014, que incluía 5776 doentes de coortes europeias e norte-americanas; mede a contribuição de ADNP para a PEA numa população verificada, e não a frequência da doença na população geral [1, 4]. As recomendações de 2026 citam uma prevalência de 1/20 000 a 1/100 000 «conforme a fonte» e cerca de 0,2% dos casos de PEA, sem descrever o método da estimativa populacional [3]. O número de casos publicados cresceu de 10 em 2014 e 78 em 2019 para 144 com dados clínicos em 2025 e 209 em 2026 [3, 4, 6, 15]. Como o exoma e o genoma se tornaram testes de primeira linha na DI, qualquer número atual tende a subestimar a frequência real [9, 22]. A síndrome de blefarofimose com DI relacionada com ADNP tem cerca de 30 casos ou famílias relatados e prevalência inferior a 1/1 000 000 segundo o Orphanet [8].

9.2. Distribuição geográfica

A doença é pan-étnica e não há variantes fundadoras descritas; as variantes recorrentes, como p.(Tyr719Ter), surgem de novo em indivíduos não relacionados, o que traduz pontos de mutação recorrente e não efeito fundador [4, 6]. A coorte de 78 foi mundial, e a revisão de 2025 incluiu doentes de 15 países [6, 15]. Os dados norte-americanos provêm sobretudo do Seaver Autism Center, que conduziu o ensaio de cetamina, o estudo observacional e as recomendações de 2026 [3, 11]. Na Europa, o centro de referência científica é o grupo de Antuérpia, autor do GeneReviews, e foram publicados, entre outros, casos de Itália e a primeira série nacional da Turquia, em 2026 [1, 7, 28]. Foram também publicadas séries da China e da Índia [29, 62]. As fontes consultadas não incluíram dados de Portugal nem do Brasil, o que não demonstra a ausência de doentes diagnosticados nesses países. No ensaio de cetamina, 8 dos 10 participantes eram brancos e 2 hispânicos, o que limita a generalização dos resultados [11].

9.3. Populações especiais

Os adultos estão pouco representados nas séries, e o declínio ou plateau de competências na adolescência e na idade adulta é conhecido apenas por dados longitudinais de nove indivíduos [6]. As diferenças entre sexos observadas em modelos murinos, na expressão génica periférica, na resposta à davunetida e no comportamento motor e circadiano, ainda não têm correspondência clínica demonstrada [27, 39, 57]. Nas raparigas e mulheres, a puberdade precoce, as irregularidades menstruais e as necessidades de contraceção requerem atenção ginecológica adaptada à deficiência [3].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA, dedicada às anomalias congénitas raras e à deficiência intelectual (https://ern-ithaca.eu/) [13]. As associações de doentes listadas pelo GeneReviews são a ADNP Kids Research Foundation (EUA; https://www.adnpfoundation.org/), que mantém um registo internacional de doentes e de história natural, a ADNP Kids-HVDAS Belgium, a Amis de ADNP France, a ADNP Italia, a ADNP Asociace (República Checa) e a Mickcare Foundation (Países Baixos) [1, 3]. O registo Simons Searchlight (https://www.simonssearchlight.org/) recolhe dados de pessoas com alterações genéticas associadas ao autismo, incluindo ADNP [58, 61]. As fontes consultadas não identificaram associações específicas em Portugal ou no Brasil; o Orphanet funciona como diretório de associações europeias [2].

10. Caso Clínico Ilustrativo

D'Incal e colaboradores publicaram em 2025 o caso de um par de gémeos dizigóticos do sexo masculino, discordantes para a HVDAS, seguidos nos EUA e estudados em Antuérpia [32]. O gémeo afetado nasceu às 36 semanas por cesariana, indicada por prova de contração positiva e diminuição dos movimentos fetais. No período neonatal apresentava macrocefalia, dismorfias faciais, tórax pequeno, testículos não descidos e um sopro cardíaco; o ecocardiograma revelou comunicação interauricular e arco aórtico direito com anel vascular, ambos corrigidos cirurgicamente. As dificuldades alimentares levaram à colocação de gastrostomia nos primeiros meses, e o seguimento documentou aspiração silenciosa, refluxo gastroesofágico e obstipação crónica. Ao primeiro ano tinha a dentição completa, incluindo molares. A avaliação oftalmológica mostrou estrabismo, défice visual cortical, astigmatismo irregular e hipermetropia, e o doente teve crises epiléticas. No aparelho urogenital havia criptorquidia bilateral com atrofia testicular, hérnia inguinal congénita, sistema coletor renal duplicado e um abcesso renal direito; no plano endócrino, adrenarca precoce e hipotiroidismo subclínico. O desenvolvimento foi globalmente atrasado, com perturbação mista da linguagem recetiva e expressiva, apraxia da fala e problemas oromotores; aos 8 anos era não verbal, comunicando apenas por vocalizações. Foram diagnosticadas DI grave, PEA, perturbação do processamento sensorial e PHDA, com alterações do comportamento, ritmo sono-vigília irregular e apneia obstrutiva do sono. No exame (15 anos à data do estudo) tinha perturbação do planeamento motor, hipotonia e atrofia muscular global, contraturas dos cotovelos, extensão diminuída dos joelhos e das ancas na marcha, dismetria dos membros inferiores e pé plano bilateral. O irmão gémeo teve desenvolvimento normal [32].

O exoma identificou a variante heterozigótica de novo c.1046_1047delTG, p.Leu349ArgfsX49 (normalizada como NM_001282531.3:c.1046_1047del, p.(Leu349ArgfsTer49)), confirmada por sequenciação de Sanger e ausente no irmão; a variante, N-terminal, elimina o motivo NAP, o NLS e o homeodomínio [5, 32]. O PhenoScore foi de 0,92 no doente e de 0,11 no irmão. A análise de metilação mostrou uma episinatura de classe 1, com predomínio de hipometilação, e o RNA-seq de células mononucleares do sangue periférico mostrou 2329 genes sobre-expressos e 822 subexpressos, com enriquecimento em vias de organização da actina, sinalização Wnt, desenvolvimento cardíaco e imunidade [32]. A RM aos 6 meses mostrou mielinização atrasada e espaços subaracnoideus ligeiramente aumentados; aos 9 anos não havia alterações major, persistiam os espaços subaracnoideus aumentados e havia focos puntiformes de blooming temporais direitos, no putâmen posterior esquerdo e na margem ventricular do caudado esquerdo, inespecíficos (calcificações ou micro-hemorragias residuais), sem sinais de neurodegeneração [32]. A Figura 1 do artigo representa a proteína com a localização da variante, o eletroferograma de Sanger e a consequência proteica (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12599069/figure/Fig1/), e a Figura 4 mostra as RM aos 6 meses e aos 9 anos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12599069/figure/Fig4/); as figuras foram consultadas através das respetivas legendas [32].

O caso reúne quase todo o espetro da doença num só doente: hipotonia, dificuldades alimentares com aspiração, cardiopatia congénita, erupção dentária precoce, défice visual cerebral, epilepsia, anomalias urogenitais, alterações endócrinas, DI grave com PEA e ausência de fala. Ilustra também dois pontos de interpretação. A gravidade do fenótipo com uma episinatura de classe 1 contraria a associação entre esta classe e formas mais ligeiras, o que reforça a recomendação de não usar a classe de episinatura para prever o prognóstico individual [3, 17, 32]. E a discordância entre gémeos dizigóticos, que partilham o ambiente intrauterino e familiar, é coerente com uma variante de novo restrita ao irmão afetado. As análises de metilação, transcriptoma e PhenoScore foram realizadas em contexto de investigação e não constituem rotina clínica; a vigilância descrita no caso corresponde, no essencial, às recomendações gerais da secção 11.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A HVDAS é uma doença crónica do neurodesenvolvimento com DI permanente, em regra moderada a grave, e dependência variável nas atividades de vida diária; poucos doentes atingem independência completa [1, 3]. A maioria adquire a marcha (86% na revisão de 2025), mas cerca de 29% não desenvolvem linguagem oral [6]. Os dados longitudinais, limitados a nove indivíduos, sugerem desaceleração, plateau ou declínio de competências na adolescência e na idade adulta, e a regressão foi relatada em cerca de um quinto dos indivíduos avaliados [3, 6]. Não existem dados de sobrevida. O indivíduo mais velho conhecido dos autores do GeneReviews tinha 69 anos, e os adultos descritos chegaram à idade adulta com as comorbilidades da infância, o que o GeneGuidance interpreta como doença que não limita a vida no sentido habitual; não há, porém, dados que permitam quantificar a esperança de vida [1, 22]. As comorbilidades com maior potencial de morbilidade descritas nas fontes são a aspiração, das infeções recorrentes, da epilepsia, das complicações da cardiopatia congénita, da obesidade e dos problemas de comportamento, em grande parte tratáveis [1, 3].

11.2. Vigilância

A tabela combina as recomendações por idade do Seaver Autism Center (2026) com a tabela de vigilância do GeneReviews (2025). Onde divergem, indicam-se ambas.

O GeneReviews coloca a vigilância neurológica na periodicidade anual, com seguimento das crises conforme a clínica, mas o seu resumo inclui as crises entre os itens a vigiar em cada consulta; na prática, a pergunta sobre crises deve fazer parte de todas as consultas, e o exame neurológico formal é pelo menos anual [1, 3].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Helsmoortel-Van der Aa resulta de variantes heterozigóticas de ADNP, quase sempre truncantes, de novo e situadas no último exão, e é uma das causas monogénicas mais frequentes de PEA sindrómica, presente em cerca de 0,17% dos doentes com PEA da coorte de descoberta. O quadro associa DI, quase sempre moderada a grave, atraso marcado da linguagem expressiva, traços autistas, hipotonia, fácies reconhecível e comorbilidades em vários sistemas: dificuldades alimentares e aspiração, refluxo e obstipação, défice visual cerebral e estrabismo, cardiopatia congénita, infeções recorrentes, perturbações do sono, crises epiléticas, baixa estatura, alterações tiroideias e puberdade precoce. A erupção precoce da dentição decídua é um sinal de suspeição útil. O diagnóstico faz-se por exoma ou genoma no contexto da investigação de atraso do desenvolvimento, e a episinatura de metilação, com as suas duas classes, ajuda a interpretar variantes de significado incerto e a encontrar variantes não codificantes, sem permitir prever a gravidade individual. O mecanismo molecular continua em debate entre efeito dominante negativo, ganho de função e haploinsuficiência, e as variantes missense exigem validação funcional. Não há tratamento dirigido: a gestão assenta em intervenção precoce intensiva e contínua, comunicação aumentativa, intervenção comportamental, tratamento sintomático criterioso e vigilância multissistémica, agora organizada por idade nas recomendações de 2026. A cetamina em dose baixa foi bem tolerada num ensaio aberto de dez crianças, sem que a sua eficácia esteja estabelecida, e a davunetida tem designação órfã europeia sem ensaio registado na doença. O aconselhamento deve considerar a penetrância incompleta, o teste dos progenitores e o risco residual de mosaicismo germinativo. As principais lacunas são a ausência de estudos de prevalência populacional, de coortes de adultos e de ensaios controlados.

13. Referências Bibliográficas

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