Síndrome de Hajdu-Cheney, Osteólises Hereditárias e Perturbações por PDGFRB (Penttinen e Kosaki)

Grupo 29 da nosologia das doenças genéticas do esqueleto: síndrome de Hajdu-Cheney (NOTCH2), osteólise multicêntrica carpotársica (MAFB), osteólise multicêntrica com nodulose e artropatia (MMP2) e síndrome de Winchester (MMP14).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

As duas entidades seguintes partilham com o núcleo do artigo a reabsorção de osso já formado e a sobreposição clínica com as osteólises multicêntricas, e identificam-se com os mesmos campos.

1. Introdução

1.1. As osteólises como categoria de doença óssea constitucional

A classificação das doenças genéticas do esqueleto distingue as disostoses, que são malformações de ossos isolados, as displasias, que afetam o tecido condro-ósseo de forma generalizada, as disrupções, de causa extraesquelética, e as osteólises, perturbações regressivas que reabsorvem osso já formado [2, 9]. A revisão de 2023 da nosologia das doenças genéticas do esqueleto reúne no grupo 29, «grupo das osteólises», doze entidades com mecanismos diferentes: a osteólise expansiva familiar (TNFRSF11A), três formas de displasia mandibuloacral (LMNA, ZMPSTE24, MTX2), a progéria de Hutchinson-Gilford (LMNA), as duas formas de osteólise multicêntrica com nodulose e artropatia (MMP2 e MMP14), a síndrome de Hajdu-Cheney (NOTCH2), a osteólise multicêntrica carpotársica (MAFB), a síndrome de Penttinen (PDGFRB), a progéria de Néstor-Guillermo (BANF1) e a forma crónica do adulto da doença de Farber (ASAH1) [9]. A mesma nota da nosologia lembra que várias doenças neurológicas, as duplicações de PTHLH, a picnodisostose, a displasia cleidocraniana, a síndrome de Keutel e a displasia de Singleton-Merten também produzem acro-osteólise [9].

Este artigo trata a classe com o núcleo clínico que partilha a designação de «osteólise multicêntrica» e a acro-osteólise de causa monogénica: a síndrome de Hajdu-Cheney (HCS), a osteólise multicêntrica carpotársica (MCTO), a osteólise multicêntrica com nodulose e artropatia (MONA) e a síndrome de Winchester. As restantes entidades do grupo 29 entram aqui na tabela da classe e no diagnóstico diferencial.

1.2. Tabela da classe: grupo 29 da nosologia de 2023

Na nosologia, a progéria de Néstor-Guillermo é identificada pelo número MIM do gene BANF1 (603811) [9].

1.3. Síndrome de Hajdu-Cheney: da descrição radiológica ao gene

Nicholas Hajdu e R. Kauntze descreveram em 1948, sob o título «displasia craniosquelética», um contabilista de 37 anos com impressão basilar, disostose craniofacial e periférica e osteoporose vertebral, que viria a morrer doze anos depois de complicações neurológicas [1, 14]. Em 1965, William Cheney publicou uma família da península superior do Michigan em que a mãe, de 57 anos, e quatro dos seis filhos, com 35, 26, 21 e 13 anos, tinham acro-osteólise, múltiplos ossos wormianos e hipoplasia do ramo mandibular; Cheney sublinhou que, ao contrário da picnodisostose, recessiva e com osteosclerose, a doença da família combinava osteoporose e impressão basilar [1, 3]. Herrmann, Zugibe, Gilbert e Opitz reviram em 1973 os casos publicados, propuseram o epónimo e a designação «artrodento-osteodisplasia» e interpretaram as alterações das falanges distais como «pseudo-osteólise», isto é, um defeito de desenvolvimento do osso e não a destruição de osso já formado [1]. Brennan e Pauli (2001) acrescentaram seis doentes de duas famílias e reviram 57 casos da literatura, mostrando que as manifestações mudam e se agravam com a idade e que os problemas médicos se agrupam em faixas etárias definidas [1, 53].

A síndrome de perónio serpentiforme com rins poliquísticos (SFPKS) foi descrita a partir de 1986 em raparigas com perónios longos em forma de «S», rins quísticos e fácies peculiar, primeiro como variante da síndrome de Melnick-Needles e depois como entidade própria; como todos os casos iniciais eram do sexo feminino, chegou a propor-se uma herança dominante ligada ao X [1]. Kaplan e colaboradores (1995) e Ramos e colaboradores (1998) defenderam que SFPKS e HCS eram a mesma doença, com base na sobreposição clínica e na presença de rins quísticos em doentes típicos de HCS [1, 2]. A prova molecular surgiu em 2012, quando Gray e colaboradores encontraram variantes truncantes do exão 34 de NOTCH2 em duas doentes com SFPKS, uma delas descrita por Albano e colaboradores no Brasil em 2007 [1, 54]. Narumi e colaboradores (2013) reviram 37 doentes com HCS e 4 com SFPKS e encontraram acro-osteólise em doentes com SFPKS e perónios encurvados em doentes com HCS, o que reforçou a interpretação de uma entidade única [55].

Em março de 2011, dois grupos publicaram em simultâneo, por sequenciação de exoma, a causa molecular da HCS: Simpson e colaboradores identificaram uma série alélica de variantes de NOTCH2 que truncam a proteína antes ou dentro do domínio PEST (rico em prolina, glutamato, serina e treonina), e Isidor e colaboradores encontraram variantes nonsense e de alteração da grelha de leitura no último exão em cinco de seis doentes [56, 57]. Majewski e colaboradores confirmaram o achado em sete famílias e Zhao e colaboradores em nove doentes [58, 59].

1.4. Osteólises multicêntricas recessivas: Torg, Winchester e NAO

Em 1969 foram publicadas duas descrições independentes. Torg e colaboradores descreveram, entre os filhos de primos em segundo grau duplos, uma osteólise multicêntrica recessiva com colapso e reabsorção dos ossos do carpo e do tarso, osteoporose, córtex fina e aumento do calibre dos ossos tubulares [6]. Winchester e colaboradores descreveram duas irmãs, filhas de primos porto-riquenhos, com contraturas articulares graves, opacidades corneanas periféricas, fácies grosseira, dissolução do carpo e do tarso e osteoporose generalizada, numa doença que então classificaram como «nova mucopolissacaridose ácida» por simular a artrite reumatoide; Hollister e colaboradores mostraram em 1974 que se tratava de uma doença do tecido conjuntivo não lisossómica [8, 27]. Em 2000, Al-Mayouf e colaboradores descreveram dez doentes de seis famílias consanguíneas sauditas com nodulose, artropatia e osteólise (síndrome NAO), e Al-Aqeel e colaboradores uma família saudita com almofadas fibrocolagenosas palmares e plantares dolorosas [6, 27].

Martignetti e colaboradores mapearam em 2001 o locus da NAO em 16q12-q21 por homozigotia nas famílias sauditas, identificaram duas variantes de MMP2 e mostraram ausência de atividade da enzima no soro e nos fibroblastos dos doentes [60]. Zankl e colaboradores mostraram depois que doentes com diagnóstico de Winchester (2005) e de Torg (2007) também tinham variantes bialélicas de MMP2, e a revisão de 2006 da nosologia passou a tratar Torg e Winchester como uma só entidade, com a NAO como variante [6]. Em 2012, Evans e colaboradores estudaram fibroblastos de uma das doentes originais de Winchester, não encontraram variante em MMP2 e identificaram uma variante homozigótica em MMP14, que codifica o ativador membranar da pró-MMP2; os doentes com variantes de MMP2 rotulados como Winchester foram reclassificados como MONA [8, 61]. O GeneReviews adota a designação MONA para Torg, Winchester-Torg e NAO, e a nosologia de 2023 chama-lhe «MONA relacionada com MMP2», reservando a forma relacionada com MMP14 para a família de Winchester [7, 9]. De Vos e colaboradores (2019) reviram 63 doentes com variantes em SH3PXD2B (síndrome de Frank-ter Haar), MMP14 ou MMP2, encontraram sobreposição clínica marcada e propuseram agrupá-los num «espetro de remodelação defeituosa do colagénio» (DECORS), proposta ainda não adotada pela nosologia de 2023 [9, 62].

1.5. Osteólise multicêntrica carpotársica

A osteólise hereditária do carpo com nefropatia foi descrita por Shurtleff e colaboradores em 1964 numa família com onze afetados em três gerações, com hipertensão arterial e insuficiência renal por espessamento arteriolar [4, 5]. Seguiram-se as descrições de Caffey (pai e filho, o pai falecido de uremia), de Torg e Steel (1968), de Gluck e Miller (1972, famílias sem nefropatia), de Kohler (1973, aspeto marfanoide), de Whyte (1978) e de Carnevale (1987, face triangular, olhos proeminentes e micrognatia) [4]. A transmissão de homem para homem em várias famílias confirmou a herança autossómica dominante [4]. Em 2012, Zankl e colaboradores encontraram, por sequenciação de exoma, variantes missense agrupadas numa região de 51 pares de bases do único exão de MAFB em onze casos simplex e em duas famílias, incluindo doentes sem nefropatia [63].

1.6. O espetro de ganho de função de PDGFRB

Penttinen e colaboradores descreveram em 1997 um rapaz finlandês de 10 anos com aspeto prematuramente envelhecido, maturação óssea e desenvolvimento dentário atrasados, acro-osteólise pronunciada com braquidactilia e lesões cutâneas duras e confluentes que se assemelhavam clínica e histologicamente à fibromatose hialina juvenil, com crescimento linear e inteligência normais [30]. Zufferey e colaboradores reuniram em 2013 dois doentes não relacionados com o mesmo quadro, acrescentaram os pterígios oculares, as lesões queloides difusas e a retração maxilar com pseudoprognatismo como sinais reconhecíveis desde o nascimento, e excluíram LMNA, ZMPSTE24, BANF1, COL3A1, FGFR1, FGFR2 e TWIST [30, 64]. Johnston e colaboradores identificaram em 2015, por sequenciação de exoma, a variante de novo NM_002609.4:c.1994T>C p.(Val665Ala) de PDGFRB num doente e confirmaram-na nos outros três, incluindo o doente original de Penttinen, demonstrando sinalização constitutiva independente do ligando através de STAT3 e de PLCγ [11, 65].

Em paralelo, Takenouchi e colaboradores descreveram em 2015 duas raparigas japonesas não relacionadas com sobrecrescimento esquelético pós-natal, fácies sobreponível, pele hiperelástica e frágil, escoliose, lesões extensas da substância branca periventricular e deterioração neurológica, e identificaram a variante de novo c.1751C>G p.(Pro584Arg) do mesmo gene; a entidade recebeu o nome de síndrome de sobrecrescimento de Kosaki [11, 31]. Minatogawa e colaboradores acrescentaram em 2017 a segunda variante recorrente, c.1696T>C p.(Trp566Arg), e organizaram as doenças de PDGFRB segundo o efeito funcional: as variantes hipermórficas causam KOGS, miofibromatose infantil e síndrome de Penttinen, e as hipomórficas causam calcificação idiopática dos gânglios da base [66]. Bredrup e colaboradores mostraram em 2019 que a variante c.1997A>G p.(Asn666Ser) produz uma forma grave do extremo do espetro de Penttinen, com neovascularização corneana e perda visual, e em 2021 que a substituição vizinha p.(Asn666Tyr) causa a displasia pterígio ocular-queloide digital por autoativação dependente da temperatura, mais intensa à temperatura corneana de 32 °C do que a 37 °C [67, 68].

A revisão de 12 doentes de Wenger e colaboradores mostrou sobreposição substancial entre as entidades descritas como distintas e propôs tratá-las como um espetro único de doenças por variantes ativadoras de PDGFRB, com fenótipo que depende da variante, da idade e do mosaicismo [49]. O consórcio internacional «Knowing and Treating Kosaki/Penttinen Syndromes», criado em 2019 em Dijon e sediado na ERN ITHACA, assumiu a mesma posição e passou a designar as duas doenças como KOGS/PS, por considerar que a distinção não tem valor clínico nem biológico [41, 48].

1.7. Síndrome de Frank-ter Haar e o espetro de remodelação defeituosa do colagénio

Frank e colaboradores descreveram em 1973 uma menina beduína de 18 meses, filha de pais consanguíneos, com megalocórnea, anomalias esqueléticas múltiplas e atraso do desenvolvimento [34]. Ter Haar e colaboradores publicaram em 1982 três doentes cujas alterações ósseas e faciais foram atribuídas à síndrome de Melnick-Needles, mas que tinham glaucoma bilateral e cardiopatia congénita [34]. Hamel e colaboradores concluíram em 1995 que a herança recessiva, o glaucoma congénito e a cardiopatia definiam uma entidade distinta, a que chamaram síndrome de ter Haar, e Maas e colaboradores propuseram em 2004 a designação Frank-ter Haar em reconhecimento da descrição inicial [34, 35]. A síndrome dermatocardiosquelética descrita por Borrone e colaboradores em 1993 em dois irmãos, com pele espessa, acne conglobata, osteólise, hipertrofia gengival e prolapso mitral, foi considerada uma doença separada até Wilson e colaboradores identificarem em 2014 variantes de SH3PXD2B nas duas famílias que a definiam, mostrando que as duas descrições correspondem à mesma doença observada em idades diferentes [34, 69].

Iqbal e colaboradores identificaram o gene em 2010 por mapeamento de homozigotia em 16 doentes de 12 famílias, que convergiu numa região de 0,27 Mb em 5q35.1 com um único gene, SH3PXD2B, que codifica a proteína adaptadora TKS4 dos podossomas [34, 47]. As variantes bialélicas de perda de função explicam cerca de metade dos doentes com o diagnóstico clínico, e os doentes com e sem variante identificada são clinicamente indistinguíveis [35, 69]. De Vos e colaboradores propuseram em 2019 reunir a síndrome de Frank-ter Haar com a MONA e a síndrome de Winchester num espetro de remodelação defeituosa do colagénio, designado DECORS, pela sobreposição clínica e pela convergência mecanística na degradação pericelular da matriz [62].

1.8. Definições usadas neste artigo

Acro-osteólise designa a reabsorção das falanges distais, desde a perda do tufo até ao desaparecimento quase completo da falange [2]. Osteólise multicêntrica designa a destruição progressiva de vários ossos, em regra do carpo e do tarso, com extensão às articulações interfalângicas e às grandes articulações [5, 27]. A HCS define-se como a doença por variante truncante heterozigótica do exão 34 de NOTCH2, incluindo a SFPKS [1, 9]. A MCTO define-se como a doença por variante missense heterozigótica no domínio de transativação de MAFB [15, 63]. A MONA define-se pela presença de variantes bialélicas de MMP2 ou pela ausência de atividade de MMP2 com o quadro clínico e radiológico típico [7]. A síndrome de Winchester define-se pela presença de variantes bialélicas de MMP14 [8]. As síndromes de Penttinen e de Kosaki definem-se pela presença de uma variante heterozigótica ativadora de PDGFRB, com os fenótipos reunidos na designação KOGS/PS do consórcio internacional, e a síndrome de Frank-ter Haar pela presença de variantes bialélicas de perda de função de SH3PXD2B ou pelo quadro clínico e radiológico característico sem variante identificada [34, 35, 41].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Princípio comum: remodelação óssea desregulada por ganho ou perda de função

As quatro entidades do núcleo do artigo resultam de mecanismos moleculares distintos que convergem num fenótipo de reabsorção óssea localizada e de osteopenia. Na HCS e na MCTO, variantes heterozigóticas produzem proteínas mais estáveis e com atividade persistente (ganho de função), enquanto na MONA e na síndrome de Winchester a perda bialélica de atividade de duas metaloproteinases da matriz compromete a remodelação do colagénio [7, 14, 16, 62]. A mesma lógica explica as doenças alélicas: a perda de função de NOTCH2 causa a síndrome de Alagille tipo 2 e a perda de função de MAFB causa a síndrome de Duane tipo 3, ambas sem osteólise [10, 12, 16]. As duas entidades acrescentadas ao artigo repetem os dois extremos deste eixo: o ganho de função de PDGFRB ativa de forma constitutiva um recetor de tirosina-cinase mesenquimatoso, e a perda de função de SH3PXD2B desorganiza o podossoma, a estrutura que coordena a proteólise pericelular com a migração celular e que é também o local de ação da MMP14 e da filamina A [47, 62, 65].

2.2. NOTCH2 e síndrome de Hajdu-Cheney

Gene e proteína. NOTCH2 situa-se em 1p12, tem 34 exões e codifica um recetor transmembranar de passagem única com 2471 aminoácidos, com repetições do tipo fator de crescimento epidérmico (EGF) e lin-12/Notch no domínio extracelular, um domínio transmembranar e, no domínio intracelular (NICD), o módulo de associação a RBPJ (RAM), as repetições de anquirina, sinais de localização nuclear e, na extremidade C-terminal, o domínio PEST [10, 14]. A ligação aos ligandos JAG1, JAG2 ou DLL1 de uma célula vizinha provoca a clivagem pela protease ADAM e depois pela gama-secretase; o NICD libertado entra no núcleo, forma um complexo com RBPJ e Mastermind-like e ativa genes-alvo como HES1, HES5, HEY1, HEY2 e HEYL [10, 14]. O domínio PEST é necessário para a ubiquitinação e degradação proteassómica do NICD [14].

Mecanismo das variantes. Todas as variantes associadas à HCS são nonsense ou pequenas deleções e duplicações com alteração da grelha de leitura no exão 34, o último exão, a montante ou no início do domínio PEST [10, 56, 57]. Por se situarem no último exão, os transcritos escapam ao decaimento mediado por mutações nonsense (NMD): os níveis de ARN mensageiro mutante são equivalentes aos de controlos e a proteína truncada é expressa nos fibroblastos dos doentes [10, 14]. A proteína conserva tudo o que é necessário para formar o complexo transcricional, mas perde os sinais de degradação; Fukushima e colaboradores mostraram que os mutantes escapam à proteólise dependente da ubiquitina-ligase SCF-FBW7 [14, 70]. O resultado é uma sinalização NOTCH2 sustentada, isto é, um ganho de função [56, 57]. Variantes somáticas com perda do PEST de NOTCH2 ocorrem no linfoma da zona marginal esplénica e aumentam a transativação em ensaios repórter, o que confirma o efeito da perda do PEST [14].

Efeito no osso. O NOTCH2 estimula a osteoclastogénese: atua com RELA no promotor de NFATC1 e induz a diferenciação osteoclástica dependente do ligando do recetor ativador do fator nuclear kappa-B (RANKL) [14, 17]. As biópsias ilíacas de doentes mostram menos osso trabecular, remodelação normal ou aumentada e formação normal ou diminuída; em dois casos havia mais osteoclastos com osteoblastos normais ou aumentados [14]. Num estudo de cinco crianças, a histomorfometria revelou reabsorção e número de osteoclastos aumentados, mineralização heterogénea e osso imaturo entrelaçado, com formação trabecular normal ou elevada [71]. As lesões de acro-osteólise acompanham-se de neovascularização, inflamação e fibrose [14]. No modelo murino Notch2Q2319X, criado por uma mutação pontual 6955C>T no locus Notch2 a montante do domínio PEST, os heterozigóticos têm osteopenia cortical e trabecular por reabsorção aumentada, aumento da expressão de Tnfsf11 (RANKL) nos osteoblastos e osteócitos e osteoclastogénese aumentada em cultura [72, 73]. As manifestações craniofaciais refletem o papel do Notch no desenvolvimento do esqueleto, a baixa estatura pode resultar da inibição da condrogénese e as cardiopatias congénitas do papel do Notch no desenvolvimento cardiovascular, enquanto o mecanismo da doença periodontal e dos rins quísticos permanece por esclarecer [14].

Espetro de variantes e normalização. O transcrito de referência MANE Select é NM_024408.4 (proteína NP_077719.2) [11]. A tabela seguinte reúne variantes citadas neste artigo, normalizadas no VariantValidator (GRCh38) [11].

O OMIM regista ainda c.6460delT (designação publicada, sem correspondência no transcrito NM_024408.4, em que a posição c.6460 é uma citosina), NM_024408.4:c.7119T>G p.(Tyr2373Ter) e, só ao nível da proteína (NP_077719.2), p.(Gln2317Ter), p.(Glu2299Ter) (doente de Rosser com SFPKS) e p.(Gln2389Ter) (doente brasileira de Albano com SFPKS) [10]. Uma variante nova de duplicação no exão 34 (NM_024408.4:c.6614dup p.(His2205GlnfsTer2)) foi descrita em 2025 num adolescente de 15 anos [76]. Simpson e colaboradores identificaram variantes de novo em 8 de 14 probandos [1].

Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e variabilidade. Não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida: a mesma variante p.(Gln2223Ter) produziu numa mãe acro-osteólise grave, fraturas vertebrais múltiplas e esplenomegalia e, no filho, fraturas vertebrais aos 11 anos sem acro-osteólise aos 15 anos [74]. A penetrância está pouco estudada, e Canalis e Zanotti admitem que alguns doentes com osteoporose idiopática grave possam ser formas de baixa penetrância de HCS, o que é uma hipótese dos autores e não um dado demonstrado [14].

Doença alélica: síndrome de Alagille tipo 2. Variantes de perda de função de NOTCH2 (por exemplo, NM_024408.4:c.5930-1G>A ou c.1331G>A p.(Cys444Tyr)) causam a síndrome de Alagille tipo 2 (MIM 610205), com colestase por paucidade de ductos biliares, cardiopatia e anomalias renais [10]. Cerca de 94% dos casos de Alagille devem-se a JAG1; McDaniell e colaboradores encontraram variantes de NOTCH2 em 2 de 11 famílias sem variante de JAG1; o Smith's refere que menos de 1% dos doentes com Alagille têm variantes de NOTCH2 e o manual brasileiro SGRT atribui-lhe 2% dos casos, sem indicar a fonte primária [10, 77, 78]. O mecanismo é oposto ao da HCS, e as duas doenças não se sobrepõem clinicamente [17].

2.3. MAFB e osteólise multicêntrica carpotársica

Gene e proteína. MAFB situa-se em 20q12, tem um único exão de cerca de 3 kb e codifica um fator de transcrição de 323 aminoácidos da família das proteínas Maf grandes, com um domínio de transativação N-terminal rico em prolina, serina e treonina, duas repetições de histidina, uma região de homologia alargada (EHR), um domínio básico de ligação ao ADN e um fecho de leucina C-terminal [12, 16]. A MafB liga-se a elementos de reconhecimento Maf (MARE) como homodímero ou heterodímero com proteínas da família AP-1, regula a diferenciação de monócitos e macrófagos, das células alfa e beta pancreáticas e dos podócitos, é necessária à segmentação do rombencéfalo e ao nervo abducente e inibe a osteoclastogénese induzida por RANKL por interação com c-Fos, Mitf e NFATc1 [5, 12, 16].

Variantes. Todas as variantes da MCTO descritas são missense heterozigóticas que alteram um de 12 aminoácidos entre os resíduos 54 e 71 do domínio de transativação, uma região conservada em todas as proteínas Maf grandes que contém os locais de fosforilação pela GSK3 (Ser54, Thr58, Thr62, Ser66) e o local de fosforilação inicial (Ser70) [15, 16]. A série europeia de 54 doentes encontrou 18 variantes, 3 delas novas [15]. O transcrito MANE Select é NM_005461.5 (NP_005452.2) [11].

O OMIM regista também, ao nível da proteína (NP_005452.2), p.(Thr62Pro), p.(Ser70Ala), p.(Pro71Ser) (duas crianças de 3 e 7 anos ainda sem doença renal) e p.(Pro71Leu) (com doença renal) [12]. Em 2025, três irmãos tunisinos com NM_005461.5:c.187C>T p.(Pro63Ser) e, em 2026, uma nova variante missense na mesma região foram publicados [23, 82].

Mecanismo. As proteínas mutantes não são fosforiladas de forma completa, tornam-se mais estáveis e acumulam-se; a variante NM_005461.5:c.206C>T p.(Ser69Leu) aumentou a estabilidade e a transativação in vitro [16, 17, 80]. O ratinho com a variante MCTO em homozigotia (MafbMCTO/MCTO) desenvolve glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) com acumulação de MAFB e ativação da via IGF-1/PI3K/AKT nos glomérulos, enquanto o ratinho MafbMCTO/- (com menos MAFB) não tem albuminúria nem lesão renal, o que indica que o excesso de MAFB é nocivo [83]. Persiste um paradoxo: a MafB inibe a osteoclastogénese, mas as variantes de ganho de função associam-se a reabsorção osteoclástica aumentada; a perda de função de MAFB (síndrome de Duane tipo 3) não produz osteólise [16]. Ma e colaboradores propõem que a osteólise do carpo e do tarso dependa também de um defeito de formação óssea: em ratinhos normais, o carpo e o rádio e cúbito distais ossificam por uma variante subarticular da ossificação endocondral, em zonas onde MafB, MMP2 e MMP14 se expressam intensamente; células estaminais pluripotentes induzidas de um doente com NP_005452.2:p.(Pro59Leu) diferenciadas em osteoblastos e condrócitos mostraram redução de RUNX2, osteocalcina, osteopontina, COL2A1 e agrecano [16]. Uma criança acompanhada desde os 18 meses tinha compartimentos articulares hipoplásicos e apenas 67%, 50%, 40% e 14% dos ossos do carpo esperados aos 2,5, 3, 3,5 e 4–5 anos, o que é compatível com falha de formação além da destruição [84]. A explicação da nefropatia é a função da MafB nos podócitos, onde regula as fases tardias da diferenciação e a formação dos pedicelos [15].

Penetrância, mosaicismo e variabilidade. A penetrância é elevada, mas há exceções: a variante NM_005461.5:c.167C>T p.(Ser56Phe) foi encontrada na mãe, numa irmã e na avó materna clinicamente normais de um probando típico [16]. Närhi e colaboradores descreveram um pai com NP_005452.2:p.(Pro63Arg) em mosaico, com GESF e transplante renal aos 27 anos mas sem osteólise nas radiografias, cujo filho tinha MCTO clássica com GESF [16, 85]. Na série europeia, entre os pais portadores com dados clínicos, dois estavam diagnosticados, quatro tinham um diagnóstico prévio de artrite e dois eram portadores assintomáticos, um deles em mosaico [15]. Não há correlação genótipo-fenótipo, e a gravidade da osteólise não corresponde à presença ou ausência de nefropatia [5, 16].

Doenças alélicas. Variantes de perda de função (deleções de 1 pb com alteração da grelha de leitura, deleção de cerca de 600 kb que inclui só MAFB) causam a síndrome de retração de Duane tipo 3 (MIM 617041), com ou sem surdez; a variante NM_005461.5:c.803del p.(Asn268MetfsTer125), de efeito dominante-negativo, associa surdez [12]. Uma variante no domínio de ligação ao ADN causa GESF com síndrome de Duane, e a variante stop-gain NM_005461.5:c.590C>A p.(Ser197Ter) causou GESF sem osteólise [15, 86]. Estes dados sustentam a sugestão de considerar MAFB em doentes com GESF isolada [85].

2.4. MMP2, MMP14 e osteólise multicêntrica recessiva

Genes e proteínas. MMP2 (16q12.2; 13 exões) codifica a gelatinase A, colagenase do tipo IV de 72 kDa, uma metaloproteinase de zinco secretada com péptido-sinal, propéptido, domínio catalítico (com três repetições de tipo fibronectina II) e domínio hemopexina [7, 13]. MMP14 (14q11.2) codifica a metaloproteinase de membrana tipo 1 (MT1-MMP), que degrada colagénios na superfície celular e ativa a pró-MMP2 em conjunto com o inibidor TIMP2 [13, 16, 17]. Os transcritos MANE Select são NM_004530.6 (MMP2) e NM_004995.4 (MMP14) [11].

Mecanismo. As variantes de MMP2 (missense, nonsense, splicing e deleções) são em geral privadas e homozigóticas e levam à perda da atividade gelatinolítica; os doentes têm ausência completa de atividade na zimografia em gelatina [7, 60]. A perda de função de MMP2 explica, segundo Vu, a fibrose tecidular por disfunção dos fibroblastos, a artrite e a osteólise por aumento da atividade osteoclástica e a dismorfia craniofacial e a osteopenia por disfunção dos osteoblastos [13]. Os ratinhos sem Mmp2 têm perda progressiva de densidade mineral óssea, destruição da cartilagem articular, alterações do desenvolvimento craniofacial e dos ossos longos e cerca de metade dos osteoblastos e osteoclastos aos 4 dias de vida, diferença quase resolvida às 4 semanas [6, 7]. Na síndrome de Winchester, a variante NM_004995.4:c.50C>G p.(Thr17Arg) do péptido-sinal de MT1-MMP reduz a localização membranar e a ativação da pró-MMP2; um alelo hipomórfico c.332G>A p.(Arg111His) com atividade catalítica residual causou um fenótipo mais ligeiro e estável em dois irmãos neerlandeses, o que indica que a atividade catalítica residual de MMP14 determina a gravidade [8, 61, 87].

Variantes normalizadas.

O OMIM regista ainda NM_004530.6:c.732C>A p.(Tyr244Ter) (família saudita), c.1488delTGG p.Val400del (numeração histórica; a proteína corresponde a NP_004521.1:p.(Val400del)) (irmãs de origem argelina) e c.1357delC (designação publicada, sem correspondência confirmada no transcrito MANE) (doente com Torg) [13].

Correlação genótipo-fenótipo e doenças alélicas. Não há correlação genótipo-fenótipo na MONA, e irmãos com as mesmas variantes podem diferir na idade de início e na gravidade [7, 89]. Não se conhecem outras doenças germinativas por perda de função de MMP2; variantes somáticas de MMP2 em cancros gástrico, colorretal, do ovário, da mama, do pulmão e em melanoma não são hereditárias [7]. Duplicações em 16q12 que incluem IRX5, IRX6 e os exões 1 a 11 de MMP2 associam-se a distrofia de cones autossómica dominante com defeito tritan precoce, por um mecanismo que não é a perda de função de MMP2 [13].

2.5. PDGFRB e o espetro Penttinen-Kosaki

O gene PDGFRB ocupa 5q32 e codifica a subunidade β do recetor do fator de crescimento derivado das plaquetas, um recetor de tirosina-cinase dimérico expresso de forma ubíqua e determinante na proliferação e na diferenciação das células mesenquimatosas do osso, da pele, dos vasos e do tecido adiposo [30, 41]. O recetor é mantido inativo por um travão molecular formado pelo domínio justamembranar e pela região da dobradilha do domínio cinase; as variantes que causam doença monogénica concentram-se precisamente nestas duas regiões e desfazem a autoinibição, pelo que o recetor se autofosforila e sinaliza sem ligando [40, 44, 67].

O espetro de variantes é estreito e recorrente. A síndrome de Penttinen resulta quase sempre de NM_002609.4:c.1994T>C p.(Val665Ala), presente nos quatro doentes de Johnston e nos casos publicados depois; a forma grave com neovascularização corneana resulta de c.1997A>G p.(Asn666Ser); c.1996A>C p.(Asn666His) produz um fenótipo descrito como semelhante ao de Penttinen e c.1996A>T p.(Asn666Tyr) a displasia pterígio ocular-queloide digital [11, 48, 65, 67, 68]. O KOGS resulta de c.1751C>G p.(Pro584Arg) ou de c.1696T>C p.(Trp566Arg), ambas no domínio justamembranar, e de c.1477A>T p.(Ser493Cys) num doente [11, 31, 45, 66]. A miofibromatose infantil associa-se a variantes como p.(Pro660Thr) e p.(Asn666Lys), de capacidade ativadora menor, que na linha germinativa exigem um segundo acontecimento em cis para ativar completamente o recetor [37, 67]. A variante c.1685A>G p.(Tyr562Cys) foi encontrada em mosaicismo em doentes com sobrecrescimento segmentar e aneurismas fusiformes [11, 36].

A correlação entre o genótipo e o fenótipo depende do grau e do perfil de ativação, e não apenas da sua existência. Em modelos murinos com ativação constitutiva de Pdgfrb, a via STAT1 determina se o resultado é consumpção dos tecidos ou sobrecrescimento: os animais com Stat1 inativado deixam de ter autoinflamação letal e passam a ter sobrecrescimento progressivo [90]. A variante p.(Val665Ala) da síndrome de Penttinen ativa de forma constitutiva a STAT1, o que é coerente com a destruição tecidual que a caracteriza, enquanto as variantes do KOGS levam a sinalização que favorece o crescimento do tecido conjuntivo [40, 90, 91]. A dependência da temperatura explica por que substituições do mesmo codão 666 produzem doenças tão diferentes: a p.(Asn666Tyr) autoativa-se sobretudo a 32 °C, a temperatura média da córnea e das extremidades, e a doença limita-se à córnea e aos dedos, enquanto a p.(Asn666Ser) está igualmente ativa a 32 °C e a 37 °C e causa doença generalizada [68].

Todas as variantes germinativas descritas nas síndromes de Penttinen e de Kosaki surgiram de novo, e não há casos familiares destas duas entidades; em contrapartida, descreveu-se uma família numerosa com uma variante ativadora, expressividade muito variável, doença de início tardio e duas mortes súbitas, o que mostra que a penetrância completa observada nos casos esporádicos não se generaliza a todas as variantes [30, 31, 49].

2.6. SH3PXD2B e síndrome de Frank-ter Haar

O gene SH3PXD2B, em 5q35.1, codifica a TKS4, uma proteína adaptadora com um domínio de homologia a phox e quatro domínios SH3 que é substrato da cinase Src [35, 47]. A TKS4 é necessária à formação dos podossomas e dos invadopódios, protrusões da membrana ricas em actina que concentram metaloproteinases e acoplam a degradação da matriz extracelular à migração celular [47, 92]. A perda da proteína compromete esta função: a matriz deixa de ser degradada e acumula-se, hipótese com que Durand e colaboradores explicam o agravamento progressivo da fácies e o glaucoma refratário [42]. O mesmo mecanismo liga a doença à MMP14 e à filamina A, ambas componentes do podossoma do osteoclasto, e justifica a semelhança radiológica com a síndrome de Melnick-Needles e com a MONA [35, 62].

As variantes descritas são de perda de função: deleções de genes completos ou de exões, variantes de local de splicing, variantes sem sentido e deslocamentos do quadro de leitura. Iqbal e colaboradores encontraram variantes homozigóticas em 7 de 13 famílias, Wilson e colaboradores acrescentaram uma variante de local de splicing e uma deleção de 12 583 pares de bases nas duas famílias com diagnóstico de síndrome de Borrone, Zrhidri e colaboradores descreveram a primeira doente heterozigótica composta, com NM_001017995.3:c.806G>A p.(Trp269Ter) de origem materna e c.892del p.(Asp299ThrfsTer44) de origem paterna, e Massadeh e colaboradores uma variante missense homozigótica c.280C>G p.(Arg94Gly) numa família saudita consanguínea [11, 47, 69, 93, 94]. A variante c.969del p.(Arg324GlyfsTer19) foi descrita em três doentes, dois com evolução favorável e um com morte respiratória aos 4 meses e meio, o que mostra que a mesma variante admite gravidades muito diferentes [11, 42]. Bendon e colaboradores descreveram três irmãos com deleção do exão 13, dois deles com craniossinostose sagital e hipertensão intracraniana [95].

Os modelos animais reproduzem o quadro humano e esclarecem a sua base celular. Os ratinhos nulos para Sh3pxd2b têm anomalias esqueléticas, oculares e cardíacas que reproduzem a maioria dos defeitos, e os ratinhos nee, com uma variante espontânea do mesmo gene, desenvolvem aderências iridocorneanas circunferenciais com bloqueio do escoamento do humor aquoso, pressão intraocular de 30,8 ± 12,5 mmHg aos 3 a 4 meses e glaucoma de início precoce com perda axonal [34]. A caracterização recente do crânio destes animais mostrou suturas desorganizadas, osteorregeneração reduzida e proliferação e migração celular diminuídas por podossomas disfuncionais, sobretudo nos tecidos derivados da crista neural [96]. No osso adulto, os ratinhos sem Tks4 têm alterações do sistema trabecular e sinais de osteoporose com expressão reduzida de Runx2 e de osteocalcina, e a biópsia de um doente mostrou aumento da separação e da porosidade trabeculares [97]. Um modelo de peixe-zebra com mutação de sh3pxd2b desenvolve fibrose dérmica e musculosquelética com contraturas, reproduzindo a componente fibrótica do espetro DECORS, enquanto o modelo com perda de mmp14 reproduz sobretudo as alterações ósseas [92].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Síndrome de Hajdu-Cheney

Características gerais. A HCS tem três traços que dificultam o reconhecimento: fenótipo variável, espetro de manifestações amplo que raramente se encontra completo num só doente e progressão dependente da idade [22]. Brennan e Pauli dividiram a evolução em sete fases etárias (menos de 1 ano, 1–5, 6–12, 13–19, 20–33, 36–65 e mais de 65 anos) e mostraram que as anomalias renais predominam ao nascimento e na primeira infância, as fraturas múltiplas e as infeções recorrentes na infância e as manifestações neurológicas e articulares na idade adulta [1, 22]. Na revisão de Brennan e Pauli de 57 casos, a maioria tinha acro-osteólise e alterações digitais, e mais de metade tinha baixa estatura, micrognatia, dentição anómala, hipermobilidade articular, ossos wormianos, suturas abertas, platibasia, alterações da sela turca e do clivus e densidade óssea diminuída [1]. Narumi e colaboradores encontraram 13 manifestações em mais de 75% dos doentes com variante de NOTCH2 confirmada, entre elas os traços craniofaciais, a acro-osteólise, os ossos wormianos e a osteoporose [55].

Crânio e face. O crânio é dolicocéfalo, com ossos wormianos múltiplos, suturas e fontanelas que permanecem abertas até à idade adulta, calvária espessa, ausência de seio frontal, sela turca alongada e batrocefalia, isto é, protuberância da escama occipital com sulco profundo nas suturas lambdoides [1–3]. A face evolui com a idade: sinofris, hipotelorismo e epicanto podem surgir nos dois primeiros anos e a fácies torna-se depois mais grosseira; no adulto observam-se cabelo grosso, sobrancelhas e pestanas espessas, hipertelorismo com telecanto, fendas palpebrais descendentes, hipoplasia do andar médio, filtro longo, orelhas baixas com lóbulos proeminentes, nariz largo com narinas antevertidas, micrognatia com palato alto ou fenda palatina e pescoço curto [3, 14]. A mandíbula é hipoplásica, com reabsorção dos côndilos e dos ramos em alguns doentes e incisura antegonial [2]. Uma rapariga de 15 anos descrita por O'Reilly e Shaw tinha perímetro cefálico acima do percentil 98 com fossa hipofisária alargada [1].

Dentes. A reabsorção do processo alveolar e a doença periodontal levam à perda precoce dos dentes; na mesma doente de O'Reilly e Shaw, os dentes definitivos perderam-se pouco depois da erupção [1, 3, 14].

Mãos e pés. A acro-osteólise falângica é progressiva, desde a perda de parte do tufo até ao desaparecimento quase completo da falange distal, por vezes mais marcada a meio da falange; nos casos graves atinge as extremidades distais das falanges médias e as cabeças dos metacarpos e metatarsos [2]. Os dedos das mãos são mais afetados do que os dos pés; os dedos e as unhas são curtos e largos, com pseudo-hipocratismo [3]. A acro-osteólise surge em regra entre os 3 e os 5 anos segundo o BONE, ou só no fim da infância ou na adolescência segundo o Smith's, e pode acompanhar-se de dor, tumefação e alterações sensitivas [2, 3, 14]. Udell e colaboradores descreveram um homem de 27 anos com sete anos de perda progressiva e dolorosa das falanges distais, cuja mãe teve «dedos que encolhiam» a partir dos 50 anos [1].

Esqueleto axial e ossos longos. A osteoporose generalizada é uma das características principais e leva a fraturas vertebrais por compressão na maioria dos adultos jovens, com vértebras bicôncavas, cifoescoliose e agravamento da baixa estatura [2, 3]. Na série combinada de Pittaway e colaboradores, 75% dos doentes com mais de 10 anos tinham fraturas vertebrais [24]. As fraturas de ossos longos e curtos são frequentes e a pseudartrose é mais comum do que o esperado [3]. Há discrepância de comprimento entre ossos longos pares, com genu valgum e luxação da cabeça do rádio, perónios longos e encurvados (serpentiformes), cúbitos encurvados com subluxação radiocubital e metáfises largas [2, 3]. A altura adulta situa-se entre 140 e 160 cm, mas pode ser normal [2]. A laxidão articular, a luxação da rótula e as hérnias são comuns [1].

Sistema nervoso. A platibasia com invaginação basilar ocorre em cerca de metade dos doentes e é a complicação mais grave: provoca cefaleias occipitais, sinais de nervos cranianos e cerebelosos, parestesias, hidrocefalia, malformação de Chiari, siringomielia e, nos casos extremos, paragem respiratória central [2, 3, 14]. Ades e colaboradores descreveram uma criança com invaginação basilar, malformação de Chiari e obstrução do líquido cefalorraquidiano ao nível do foramen magno, tratada com derivação ventriculoperitoneal aos 10 anos [1]. Outras alterações neurológicas descritas são o meningocelo lateral e a ectasia dural [3, 22]. O desenvolvimento intelectual é em regra normal, embora o défice intelectual figure entre as manifestações ocasionais [3, 26].

Audição e voz. A hipoacusia pode ser de condução ou neurossensorial [2]. Em 2025 e 2026 foram descritas, por tomografia computorizada (TC) de alta resolução, desmineralização difusa e simétrica do osso temporal com atingimento dos ossículos e da cápsula ótica num homem de 36 anos com hipoacusia de condução bilateral [98, 99]. Um quarto dos doentes tem voz grave, rouca, nasal ou áspera, e há relato de paralisia bilateral das cordas vocais [1, 3].

Rim. Os rins quísticos, por vezes com aspeto ecográfico semelhante ao da doença renal poliquística autossómica dominante, podem evoluir para insuficiência renal terminal, e a hipertensão arterial associa-se às anomalias renais [1–3]. Um adolescente brasileiro com HCS tinha também uma variante provavelmente patogénica de PKD1 herdada do pai com doença renal poliquística, o que mostra que os quistos renais de um doente com HCS podem ter uma segunda causa monogénica [100].

Coração e outros órgãos. As cardiopatias congénitas (canal arterial persistente, defeitos septais, valvulopatias) ocorrem em 10 a 20% dos casos segundo uma revisão de 2026 [22, 74]. Kaler e colaboradores descreveram uma mulher com insuficiência mitral grave e estenose aórtica que necessitou de substituição da válvula mitral aos 14 anos, pacemaker aos 18 anos por bloqueio cardíaco e substituição da válvula aórtica aos 20 anos [1]. Outras manifestações são a esplenomegalia, a má rotação intestinal, a criptorquidia e o hipospadias, a deformidade torácica com restrição ventilatória e infeções respiratórias, o hirsutismo e as úlceras plantares [3, 22, 74].

Síndrome de perónio serpentiforme com rins poliquísticos. A SFPKS caracteriza-se por perónios e rádios encurvados em «S», rins quísticos congénitos, micrognatia, baixa estatura, hipoacusia, cardiopatia congénita e, por vezes, menos acro-osteólise [1, 75]. Numa doente brasileira acompanhada até aos 18 anos havia canal arterial e comunicação interventricular, hipoacusia neurossensorial bilateral, ossos wormianos, perónios serpentiformes e rins poliquísticos com função normal; aos 18 anos tinha baixa estatura, hipotiroidismo, batrocefalia e invaginação basilar sem compressão medular, com apenas adelgaçamento ligeiro das falanges distais [1]. Uma recém-nascida japonesa descrita em 2026 teve encurtamento do cúbito (−5,5 desvios-padrão) e do rádio desde as 20 semanas de gestação, micrognatia, canal arterial e comunicação interauricular (com clipagem do canal aos 22 dias por insuficiência cardíaca), hipoacusia de 60 dB, quistos renais a partir dos 4 meses e marcha autónoma aos 15 meses [75]. Alguns autores consideram a SFPKS a forma mais grave do espetro [26].

Doença tratada versus história natural. Os dados acima correspondem sobretudo à história natural, porque a maioria dos doentes publicados não recebeu tratamento dirigido ao osso. Os doentes tratados com bisfosfonatos ou denosumab ganharam densidade mineral óssea, mas a acro-osteólise progrediu nos casos com seguimento radiológico, e a densidade mineral óssea pode não refletir o risco de fratura: o filho da família italiana teve fraturas vertebrais múltiplas com escore Z lombar de −1,2 [24, 25, 74].

3.2. Osteólise multicêntrica carpotársica

Esqueleto. Após um período variável de desenvolvimento normal, a doença começa com dor, tumefação e calor dos punhos e dos tornozelos, com períodos sem dor, por vezes de forma assimétrica [5, 15]. Na série europeia de 54 doentes, 98,1% (53/54) tinham doença óssea (a exceção era um portador em mosaico), a idade mediana de início foi de 2 anos (intervalo interquartil 1–4) e todos tinham envolvimento dos membros superiores, com os membros inferiores atingidos em cerca de 70%; os locais mais atingidos foram, por ordem, o carpo, o tarso, os cotovelos, os dedos e os joelhos; um terço tinha escoliose e três tinham deformidade cervical ou malformação de Chiari [15]. O envolvimento dos pés e tornozelos atrasa a marcha, e algumas crianças andam de joelhos para evitar a dor [16].

Radiologia. O carpo e o tarso são pequenos, com espaços intercárpicos estreitos e irregulares, e são destruídos progressivamente até desaparecerem, com extensão às bases dos metacarpos e metatarsos; no pé, a osteólise começa em regra no astrágalo e surge depois da das mãos; nos casos graves há erosão das diáfises metacárpicas, envolvimento interfalângico tardio e destruição de cotovelos, joelhos e ancas, com luxação radioumeral [5]. As figuras do BONE mostram um rapaz sem ossos do carpo visíveis aos 2,3 anos, com o rádio a articular com as bases dos metacarpos aos 5,5 anos, e um adulto com cabeça femoral reabsorvida e luxada aos 23 anos [5]. Os metacarpos e as falanges ficam relativamente preservados nas formas típicas [4].

Rim. A nefropatia atingiu 70% (38/54) dos doentes da série europeia, nunca como primeira manifestação, com uma mediana de 5 anos (intervalo interquartil 1–11,3) após o início ósseo e idade mediana de 7 anos (intervalo de 8 meses a 29 anos) [15]. A apresentação mais frequente é a proteinúria, subnefrótica em 67%, e 20% tinham já insuficiência renal ao diagnóstico renal; a proteinúria em intervalo nefrótico nunca se acompanhou de síndrome nefrótico [15]. A biópsia renal, feita em 11 dos 38 doentes, mostrou GESF em 82%, com transformação microvilositária e apagamento dos pedicelos dos podócitos [15, 16]. Com um seguimento mediano de 9 anos após o início renal, 63% chegaram aos 18 anos com função renal preservada, 17 doentes progrediram para doença renal terminal até à terceira década, com idade mediana de 17 anos (intervalo interquartil 9,3–20), 13 receberam transplante renal e 5 estavam em diálise; não houve recorrência no enxerto [15]. Bennett e colaboradores descreveram uma doente com proteinúria aos 16 anos, pressão arterial normal até aos 20 anos e hipertensão de 240/140 mmHg aos 22 anos, que morreu pouco depois com azotemia e lesões vasculares renais [4]. Nos onze casos simplex de Zankl, cinco tinham sido transplantados, três tinham função muito reduzida e os três sem doença renal tinham menos de 7 anos, enquanto nas duas famílias com NM_005461.5:c.161C>T p.(Ser54Leu) os adultos não tinham nefropatia [4]. A gravidade da osteólise não prediz a nefropatia [5].

Face e outros órgãos. A dismorfia facial é ligeira: face triangular, olhos proeminentes, micrognatia, lábio superior fino e narinas hipoplásicas; alguns doentes têm aspeto marfanoide ou uma face «de boneca» com bochechas cheias [4, 5, 84]. Na série europeia, 48% tinham manifestações fora do osso e do rim: dismorfia facial em 31%, défice intelectual ou alterações neurológicas em 7%, alterações oculares (opacidade corneana, queratite, exoftalmia) em 15% e hipoacusia de condução em 3%; foram descritos isoladamente hérnia diafragmática, asma, alopecia, aneurisma aórtico, insuficiência mitral, hipotiroidismo e aracnodactilia, e uma mulher teve pré-eclâmpsia [15]. Shinohara e colaboradores descreveram opacidades corneanas e estenose valvular pulmonar [5]. Os marcadores sistémicos de inflamação são habitualmente normais, mas a ressonância magnética (RM) e a ecografia documentam sinovite localizada em alguns doentes [16, 84].

3.3. Osteólise multicêntrica, nodulose e artropatia (MONA)

Frequência dos achados. Nos 51 doentes de 31 famílias com confirmação molecular, a doença articular e a osteólise progressiva estavam presentes em cerca de 100%, a osteopenia em 100%, a fácies grosseira em cerca de 86%, os nódulos subcutâneos em cerca de 80%, a hipertrofia gengival em cerca de 35% e a cardiopatia congénita em mais de 30% [7].

Articulações e osso. As crianças são normais ao nascimento e a doença começa em regra entre os 6 meses e os 6 anos [7]. As pequenas articulações das mãos e dos pés são as primeiras atingidas, com dor, tumefação, rigidez e contraturas em flexão, encurtamento progressivo dos dedos e deformidades; os joelhos têm tumefação e contraturas na maioria, a anca é menos atingida, e punhos, tornozelos e cotovelos também se envolvem [7]. Todos os doentes acabam por precisar de ajuda na mobilidade, e os mais graves ficam em cadeira de rodas entre os 3 e os 12 anos [7]. A osteoporose leva a fraturas de ossos longos e vértebras; a estatura é normal no início e baixa mais tarde; há escoliose e cifose em alguns doentes [7]. Radiologicamente, os ossos do carpo e do tarso, inicialmente bem formados, adelgaçam e tornam-se pequenos e irregulares ou desaparecem, com erosões e depois fusões interfalângicas, metacarpofalângicas e das grandes articulações, alargamento das diáfises metacárpicas, metatársicas e falângicas com córtex fina (mais marcado na forma de Torg) e osteopenia grave [7, 27]. Nas famílias sauditas havia ainda subtubulação distal mais marcada nos membros superiores, suturas cranianas escleróticas, braquicefalia e alargamento das extremidades mediais das clavículas [6].

Pele, face e olhos. Os nódulos subcutâneos firmes, sobretudo palmares e plantares, podem depender da idade e são característicos da NAO e da forma de Torg [7, 27]. A pele pode estar espessada e hiperpigmentada, com lesões hiperpigmentadas serpiginosas em poucos doentes e pregas cutâneas redundantes nas mãos e nos pés pela destruição do osso subjacente [7]. A face torna-se grosseira, com nariz bulboso, proptose, estrabismo e hipertrofia gengival [7]. As opacidades corneanas são ocasionais e a visão mantém-se; um estudo de imagem multimodal de 2024 descreveu opacidades corneanas posteriores [7, 101]. O intelecto é normal [7].

Coração. Um terço dos doentes tem cardiopatia congénita (transposição das grandes artérias, comunicação interauricular ou interventricular, válvula aórtica bicúspide, prolapso mitral) [7]. Castberg e colaboradores descreveram um rapaz de 5 anos com dupla saída do ventrículo direito, comunicação interventricular e coarctação da aorta e contaram 6 doentes com cardiopatia entre 24 casos publicados [102].

Variabilidade e manifestações novas. Irmãos com as mesmas variantes podem diferir na idade de início e na gravidade [7]. Em 2026, dois irmãos com MMP2 p.(Arg550Ter) em homozigotia tiveram evolução diferente: o mais velho com deformidades graves dos pés, nodulose plantar extensa e marcha limitada, o mais novo com evolução esquelética mais ligeira mas com envolvimento do nervo ótico e hipertensão intracraniana; ambos tiveram alterações hepatobiliares neonatais, com atresia biliar confirmada no mais velho [89]. Uma doente italiana descrita como Winchester (e depois reclassificada como MONA) teve diabetes tipo 1 e hipotiroidismo, que os autores consideraram possivelmente fortuitos [6].

3.4. Síndrome de Winchester (MMP14)

As duas irmãs originais tinham contraturas articulares graves, opacidades corneanas periféricas, fácies grosseira, dissolução do carpo e do tarso e osteoporose generalizada, com alterações que simulavam artrite reumatoide avançada [8]. Outros doentes descritos com este diagnóstico tinham hipertrofia gengival, pele espessa, coriácea e hipertricótica, alterações eletrocardiográficas e excreção urinária de oligossacarídeos aumentada, mas nem todos tiveram confirmação molecular [8, 27]. Os dois irmãos neerlandeses com p.Arg111His, inicialmente rotulados como síndrome dermatocardiosquelética de Borrone, tinham acne grave, prolapso mitral com valvuloplastia, fácies grosseira e prognata, dedos curtos e largos e alterações vertebrais, sem osteólise aos 17 e 19 anos e sem agravamento apreciável no seguimento [8, 87].

3.5. Síndromes de Penttinen e de Kosaki (espetro de ganho de função de PDGFRB)

Crescimento e esqueleto. O crescimento pré-natal é normal nas duas entidades. Na síndrome de Penttinen o crescimento linear é normal ou aumentado, mas a estatura final é limitada pela cifoescoliose e pelas contraturas, e dois doentes tinham estatura elevada na infância [30, 64]. No KOGS a aceleração do crescimento começa entre a primeira e a segunda infância e atinge valores extremos: na doente original, a estatura, o segmento inferior e o comprimento da mão e do pé estavam acima de +4 desvios-padrão aos 14 anos, e nos dois casos de Minatogawa a estatura estava a +2,3 e a +3,8 desvios-padrão [31, 66]. A idade óssea estava avançada no único doente em que foi determinada [43]. A escoliose é constante e pode ser de início precoce e rapidamente progressiva mesmo depois de cirurgia, com início aos 4 anos num doente [31, 45]. Descrevem-se ainda anomalias vertebrais, pectus excavatum, ulnas curtas, escalopamento do rádio distal e do acetábulo, luxação das cabeças do rádio, luxação articular e osteoporose precoce [43, 45]. A acro-osteólise é a marca esquelética da síndrome de Penttinen: atinge todas as falanges distais, acompanha-se de braquidactilia com polegares e halux largos e espatulados, agrava-se com a idade e documentou-se radiologicamente desde os 3 anos num doente seguido até à idade adulta [30, 39]. A osteopenia é generalizada, com fraturas múltiplas e fontanelas que se mantinham abertas aos 29 anos no doente original, cada uma com cerca de 5 por 3 centímetros [30].

Pele, cabelo e unhas. As duas entidades têm pele fina e translúcida com padrão venoso visível, mas em direções opostas: na síndrome de Penttinen predominam a lipoatrofia, a atrofia epidérmica e dérmica, as lesões queloides hipertróficas em zonas de pressão, a esclerodermia progressiva, as úlceras crónicas e a hiperqueratose palmoplantar que chega a limitar a marcha; no KOGS a pele é hiperelástica e frágil, com cicatrizes alargadas e distrofia unguial, e a lipodistrofia instala-se mais tarde, por volta dos 8 anos, dando o aspeto progeroide [30, 31, 43, 45]. O cabelo é esparso e fino nas duas. Um doente com a variante p.(Asn666Ser) desenvolveu um carcinoma espinocelular na planta do pé que obrigou a amputação abaixo do joelho [30].

Face e cavidade oral. A fácies da síndrome de Penttinen caracteriza-se pela retração pré-maxilar e maxilar progressiva com pseudoprognatismo, proptose por órbitas superficiais, nariz estreito, filtro e palato estreitos, e torna-se mais marcada com a idade, acrescentando exoftalmia, pavilhões auriculares pequenos e microstomia [30, 39]. A erupção dentária é atrasada, com retenção de dentes decíduos e erupção parcial dos definitivos [30, 32]. No KOGS a fácies inclui fronte e cristas supraorbitárias proeminentes, proptose, ptose, estrabismo, fendas palpebrais inclinadas para baixo, ponte nasal larga, hipoplasia maxilar, lábio superior fino, mento pontiagudo e dentes muito espaçados, com forma craniana anómala por protrusão da fossa posterior [31, 43, 45].

Olho. A doença ocular é uma das principais causas de incapacidade. Descrevem-se pterígios oculares, recorrentes depois de excisão, neovascularização e opacificação corneanas com perda visual grave na forma com p.(Asn666Ser), edema corneano, nanoftalmia, estrias retinianas e ângulos oclusíveis no doente original de Penttinen, e pterígios oculares, disgenesia do segmento anterior e glaucoma no KOGS [30, 45, 67].

Sistema nervoso e neurodesenvolvimento. O KOGS tem envolvimento neurológico constante e progressivo: hipotonia neonatal, atraso da linguagem, défice intelectual que se agrava com a idade (numa doente o quociente de inteligência passou de 73 aos 6 anos para menos de 40 aos 13 anos), deterioração neurológica e manifestações psiquiátricas com depressão, ansiedade e sintomas esquizofrénicos, incluindo alucinações auditivas, na adolescência [31, 43]. A imagem mostra lesões hiperintensas extensas da substância branca periventricular sem calcificações intracranianas, hidrocefalia com variante de Dandy-Walker, disgenesia cerebelosa, quistos aracnoides da fossa posterior e dilatação ventricular [31, 43, 44]. Na síndrome de Penttinen a inteligência é habitualmente normal, mas descreveram-se hidrocefalia com necessidade de derivação desde as primeiras semanas, convulsões, macrocefalia, adelgaçamento da calota com fontanela anterior ampla, espaços subaracnoideos de convexidade alargados atravessados por trabéculas aracnoides vascularizadas, lipomatose epidural espinhal e cone medular baixo numa doente de 10 anos, que sofreu uma fratura craniana deprimida com hematomas epidurais bilaterais após uma queda de uma cadeira [30, 67, 103].

Sistema vascular. O envolvimento arterial condiciona a mortalidade. A imagem em série dos dois doentes originais com KOGS mostrou dilatação progressiva das artérias basilar e vertebrais e alterações dilatadoras e tortuosas das coronárias, a começar na adolescência e no início da terceira década, com aspeto radiológico comparável ao da síndrome de Ehlers-Danlos vascular e da síndrome de Loeys-Dietz [104]. Na série de Foster, dois doentes tinham aneurisma fusiforme da artéria basilar, o doente mais velho conhecido (53 anos) teve trombose e acidente vascular cerebral, e um doente de 21 anos morreu de rotura [45]. Os aneurismas fusiformes foram também descritos em doentes com variantes em mosaico, e a revisão respetiva reuniu dez doentes com aneurismas no espetro de PDGFRB [36]. Observaram-se ainda hematomas recorrentes e tendência hemorrágica [45, 48].

Tumores e outras manifestações. Os miofibromas pertencem ao espetro e podem ser solitários, multicêntricos ou disseminados; surgiram em dois dos cinco primeiros doentes com KOGS e num deles como tumor mandibular de 3 centímetros aos 8 anos [31, 43, 49]. São manifestações ocasionais a craniossinostose, as bandas de constrição, a hipoglicemia recorrente na primeira infância, a predisposição para celulite, a esplenomegalia e a síndrome do túnel cárpico, excecional na idade pediátrica e descrita num doente com KOGS, com achados cirúrgicos semelhantes aos das mucopolissacaridoses [45, 105]. O doente original de Penttinen tinha hipoacusia neurossensorial e tirotropina elevada, e as provas de função tiroideia integram a avaliação recomendada [30, 41].

História natural. A doença é degenerativa nas duas entidades: as anomalias do tecido conjuntivo, as contraturas articulares, a rigidez cutânea e o envolvimento vascular agravam-se com a idade, e a função acumula perdas [45, 48]. Os lactentes e as crianças pequenas têm poucos sinais, e o número de manifestações aumenta com a idade, o que explica diagnósticos tardios e descrições fenotípicas muito diferentes do mesmo genótipo [49]. A sobrevida é variável: um doente com síndrome de Penttinen morreu aos 20 anos de insuficiência respiratória restritiva e caquexia, outro morreu aos 21 anos de rotura de aneurisma, e há doentes com KOGS vivos aos 53 e 57 anos [45, 48, 64].

3.6. Síndrome de Frank-ter Haar

Craniofacial. O quadro é reconhecível ao nascimento: braquicefalia com occipital plano, fontanelas amplas de fecho tardio com múltiplos ossos wormianos, fronte proeminente, hipertelorismo, olhos proeminentes, bochechas cheias, narinas antevertidas, orelhas salientes e simples, micrognatia e, mais tarde, hirsutismo [35, 38]. A radiografia mostra hipoplasia dos ossos da face e, em alguns doentes, esclerose da base do crânio e das mastoides [35]. A fácies agrava-se progressivamente, tornando-se grosseira, o que levantou a hipótese de doença metabólica antes da identificação do gene [34]. A craniossinostose sagital com hipertensão intracraniana foi descrita em dois de três irmãos com deleção do exão 13, e a fusão prematura das suturas sagital e lambdoide no doente de Wilson [69, 95].

Olho. A megalocórnea, com ou sem glaucoma, é o sinal cardinal e está presente desde o nascimento em grande parte dos doentes [34, 35]. O glaucoma congénito é frequentemente bilateral e pode evoluir para buftalmia grave e refratária ao tratamento [34, 42]. Descrevem-se ainda colobomas, astigmatismo elevado contra a regra e descolamento da retina sem traumatismo numa criança de 3 anos, pelo que o exame oftalmológico detalhado se justifica em todos os doentes [106].

Esqueleto. As clavículas são espessas e as costelas podem ser espessas; os corpos vertebrais são altos com concavidade anterior, com cifose toracolombar, escalopamento e bico anterior em alguns doentes; os ilíacos são largos com encurtamento ligeiro das escotaduras isquiáticas maiores; os ossos longos estão submodelados e por vezes ligeiramente encurvados, e os ossos tubulares da mão e do pé são curtos e largos [35]. São achados clínicos a camptodactilia, a braquidactilia, as contraturas em flexão de outras articulações, a cifoescoliose e o cóccix proeminente com prega cutânea [34, 35]. A osteopenia generalizada, com cavidade medular alargada e córtex adelgaçado, foi documentada no doente de Wilson, e um doente estudado por micro-TC tinha separação e porosidade trabeculares aumentadas, em paralelo com o fenótipo dos ratinhos sem Tks4 [69, 97]. A osteólise pertence à forma descrita como síndrome de Borrone, e não ao quadro neonatal clássico [34, 35].

Coração e aparelho respiratório. A insuficiência valvular, sobretudo mitral, é a principal causa de morte; pode não ser aparente ao nascimento e progredir rapidamente durante a lactência ou a primeira infância, e associa-se por vezes a cardiopatia congénita como a comunicação interventricular, a comunicação interauricular ou o ventrículo direito de dupla saída com insuficiência tricúspide [34, 35, 107]. A mortalidade precoce deve-se à doença cardíaca grave ou à suscetibilidade a infeções respiratórias, e a deformidade da parede torácica gera défice ventilatório restritivo [35, 69]. Um doente teve insuficiência respiratória progressiva com morte aos 4 meses e meio, a primeira forma letal por compromisso respiratório descrita [42].

Pele, gengivas e dentes. Na forma dermatocardiosquelética, a pele é espessa, há acne conglobata desfigurante, hipertrofia gengival com erupção dentária comprometida e papilomatose lingual; o doente mais velho descrito tinha perdido todos os dentes aos 36 anos [34, 35]. A biópsia gengival mostrou fibroblastos com estruturas membranares citoplasmáticas contendo fibras de colagénio, achado coerente com a falha da degradação pericelular da matriz [69].

Neurodesenvolvimento e história natural. O atraso do desenvolvimento é variável e nem sempre está presente: entre os doentes das descrições originais apenas um foi referido com atraso, enquanto outros tinham atraso motor, hipotonia, corpo caloso fino ou défice intelectual grave [34, 42]. O prognóstico é reservado: vários doentes morreram antes dos 2 anos, outros chegaram à adolescência e à idade adulta, e as contraturas progressivas levaram a dependência de cadeira de rodas aos 5 anos num doente que morreu aos 8 anos por insuficiência cardíaca e respiratória [34, 35, 69]. Dos 40 doentes publicados com diagnóstico clínico, 20 tinham variante identificada, e a mesma variante c.969del foi associada a evolução favorável em dois doentes e a morte precoce num terceiro, pelo que a gravidade não se prevê pelo genótipo [42].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

Período pré-natal e recém-nascido. O encurtamento isolado do antebraço na ecografia do segundo trimestre, com micrognatia, cardiopatia e rins hiperecogénicos ou quísticos no período neonatal, levou ao diagnóstico precoce de SFPKS [75]. As anomalias renais e cardíacas são as manifestações de HCS mais frequentes nesta idade [1, 22].

Lactente e criança pequena. Na HCS, a fácies grosseira e a micrognatia levam muitas vezes ao diagnóstico errado de outras síndromes de fácies grosseira, como a síndrome de Noonan; a fontanela anterior que se mantém aberta, os ossos wormianos e as infeções recorrentes devem lembrar a HCS [2, 3, 26]. Na MCTO e na MONA, a tumefação dolorosa dos punhos, tornozelos ou pequenas articulações entre os 6 meses e os 6 anos, a recusa em apoiar os pés ou a marcha sobre os joelhos e as contraturas em flexão são os primeiros sinais [7, 15, 16].

Criança em idade escolar e adolescente. Fraturas de fragilidade (vertebrais, metatársicas, de ossos longos), dedos que encurtam, perda precoce de dentes definitivos e cefaleias occipitais sugerem HCS [3, 24, 100]. A osteólise carpotársica com marcadores de inflamação normais ou pouco elevados e a resposta fraca aos tratamentos da artrite idiopática juvenil (AIJ) sugerem MCTO ou MONA [16, 102].

Lactente e criança pequena (continuação). No espetro de PDGFRB, as lesões cutâneas estreladas semelhantes a cicatrizes, a pele fina com vasos visíveis, o cabelo esparso, a rigidez articular e um miofibroma levam ao diagnóstico de síndrome de Penttinen na primeira infância, e um doente foi diagnosticado antes dos 8 meses [30, 108]. A aceleração do crescimento com fácies característica, pele hiperelástica e frágil e lesões da substância branca na ressonância magnética sugere KOGS [31, 44]. Na síndrome de Frank-ter Haar, a megalocórnea ou o glaucoma congénito num recém-nascido com fontanelas amplas, hipertelorismo, micrognatia, cóccix proeminente com prega cutânea e cardiopatia é a apresentação típica [34, 35].

Adulto. A HCS pode ser diagnosticada em adultos com acro-osteólise e osteoporose; uma mulher de 85 anos foi diagnosticada a partir de uma dactilite infeciosa que revelou osteólise distal em vários dedos [109]. Na MCTO, os pais portadores podem ter recebido o diagnóstico de artrite ou ser assintomáticos, e a GESF isolada no adulto pode ser a única manifestação de um mosaicismo [15, 85].

4.2. Sinais de alerta

4.3. Sinais de urgência

A compressão do tronco cerebral por invaginação basilar progressiva pode causar insuficiência respiratória central e morte, mesmo após cirurgia descompressiva, e exige avaliação imediata quando surgem sinais bulbares ou respiratórios [14, 26]. A hidrocefalia obstrutiva manifesta-se por cefaleia, vómitos e alterações da consciência [1, 26]. Na MCTO, a hipertensão arterial grave e a insuficiência renal podem ser a primeira manifestação reconhecida da nefropatia [4, 15]. Após a suspensão de denosumab, a hipercalcemia sintomática exige vigilância do cálcio sérico [80, 110]. No espetro de PDGFRB, a rotura de um aneurisma intracraniano é a urgência mais grave e causou a morte de um doente de 21 anos, e o acidente vascular cerebral por trombose ocorreu no doente mais velho descrito; a cefaleia súbita intensa, o défice neurológico focal ou a dor torácica exigem imagem vascular imediata [45, 104]. A calota adelgaçada da síndrome de Penttinen favorece fraturas cranianas deprimidas e hematomas epidurais após traumatismos menores [103]. Na síndrome de Frank-ter Haar, o agravamento rápido da insuficiência valvular durante a lactência pode causar insuficiência cardíaca aguda, e a infeção respiratória num doente com défice restritivo pode ser fatal [35, 69].

4.4. Rastreio neonatal

Nenhuma destas doenças está incluída em programas de rastreio neonatal, e não há biomarcador neonatal validado [7, 14]. O mesmo se aplica ao espetro de PDGFRB e à síndrome de Frank-ter Haar, embora nesta última o rastreio oftalmológico neonatal do glaucoma congénito, já praticado por indicação clínica, detete de facto a manifestação mais precoce [35, 106].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos da síndrome de Hajdu-Cheney

Brennan e Pauli propuseram critérios baseados na London Dysmorphology Database, com os itens acro-osteólise, ossos wormianos ou suturas abertas, platibasia, perda dentária precoce, micrognatia, fácies grosseira, cabelo grosso, achatamento do andar médio, baixa estatura (abaixo do percentil 5) e história familiar documentada [22, 53].

A diferença entre adultos e crianças reflete a aparição tardia da acro-osteólise [22]. A confirmação faz-se pela sequenciação do exão 34 de NOTCH2 [14, 22].

5.2. Critérios da MONA e da MCTO

Não existem critérios formais para a MONA; o diagnóstico estabelece-se num probando com achados clínicos e radiológicos característicos e variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas de MMP2, ou com atividade diminuída da MMP2 por zimografia em gelatina [7]. A presença de duas variantes de significado incerto, ou de uma variante patogénica e uma de significado incerto, não estabelece nem exclui o diagnóstico [7]. A MCTO também não tem critérios clínicos formais; o padrão radiológico de osteólise carpotársica levanta a suspeita, e a identificação de uma variante heterozigótica no domínio de transativação de MAFB estabelece o diagnóstico [16, 17].

5.3. Critérios do espetro de PDGFRB e da síndrome de Frank-ter Haar

Nenhuma das duas tem critérios formais. No espetro de PDGFRB o diagnóstico assenta na identificação de uma variante ativadora conhecida, em regra uma das recorrentes do domínio justamembranar ou da região da dobradilha, num doente com o quadro clínico; o consórcio internacional recomenda que uma variante nova seja submetida a ensaios celulares de mutagénese para estabelecer a patogenicidade antes de se considerar tratamento dirigido [41, 46]. Na síndrome de Frank-ter Haar, a combinação de megalocórnea, fontanelas amplas, fácies característica, cóccix proeminente com prega cutânea, camptodactilia e submodelação óssea estabelece o diagnóstico clínico, que a identificação de variantes bialélicas de SH3PXD2B confirma; um teste negativo não o exclui, porque metade dos doentes com o quadro completo não tem variante identificada e os dois grupos são indistinguíveis [35, 42, 47].

5.4. Exames complementares

Imagem. As radiografias das mãos, dos pés e do crânio são o exame não molecular principal: acro-osteólise, ossos wormianos e platibasia na HCS; destruição do carpo e do tarso nas osteólises multicêntricas, com alargamento das diáfises tubulares na MONA, que não existe na MCTO [5, 17, 27]. O levantamento esquelético completo está indicado no diagnóstico de MONA [7]. A RM da junção craniocervical documenta a platibasia, a invaginação basilar, a malformação de Chiari e a siringomielia [2, 26]. Na MCTO, a RM e a ecografia articular mostram sinovite e derrame, e a RM precoce ajudou ao diagnóstico em crianças pequenas [84, 111]. A TC de alta resolução do osso temporal mostra a desmineralização da cápsula ótica e dos ossículos nos doentes com HCS e hipoacusia [98]. No espetro de PDGFRB, a avaliação de imagem é dominada pelos vasos e pelo encéfalo: ecografia cardíaca e eletrocardiograma, Doppler dos troncos supra-aórticos por equipa experiente, angio-TC com contraste da aorta total até aos troncos supra-aórticos e à base do crânio sincronizada com o eletrocardiograma (ou angio-RM como alternativa) e ressonância magnética cerebral com contraste para deteção de aneurismas intracranianos; a radiografia das mãos documenta a acro-osteólise e a densitometria a osteopenia [36, 41]. Na síndrome de Frank-ter Haar, o levantamento esquelético documenta os ossos wormianos, as clavículas espessas, os corpos vertebrais altos com concavidade anterior, os ilíacos largos e a submodelação dos ossos longos, e o ecocardiograma avalia a competência valvular [35].

Densitometria. A densitometria por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) avalia a osteoporose, mas os critérios estabelecidos para a osteoporose pós-menopáusica podem não se aplicar a esta forma secundária, e a relação entre densidade e risco de fratura não está estabelecida [14]. Nas crianças usa-se o escore Z ajustado à altura [112]. A tomografia computorizada quantitativa periférica de alta resolução (HR-pQCT) mostrou défice cortical predominante e permitiu acompanhar a resposta ao tratamento [74, 100].

Laboratório. Não há biomarcador diagnóstico da HCS [14, 17]. Os marcadores de remodelação podem estar normais ou elevados; numa doente com HCS havia RANKL elevado e osteoprotegerina baixa, e num doente com MCTO p.Ser69Leu havia remodelação elevada e RANKL sérico muito aumentado [74, 81]. Na MCTO pedem-se análise de urina com quantificação da proteinúria (razão proteínas/creatinina) e função renal desde o diagnóstico [15, 16]. Na MONA, a zimografia em gelatina em soro, células ou tecidos mostra perda completa da atividade de MMP2 [7]. A velocidade de sedimentação e a proteína C reativa normais ou pouco elevadas ajudam a distinguir as osteólises da AIJ, embora uma criança com MCTO tenha tido anemia inflamatória e trombocitose [7, 113].

5.5. Testes moleculares e seus limites

O relatório do espetro de PDGFRB deve indicar NM_002609.4 e o da síndrome de Frank-ter Haar NM_001017995.3, com a mesma informação de zigosidade e de classificação [11]. A percentagem de variantes detetáveis por um método não é a sensibilidade clínica do teste: com tão poucos doentes publicados, a proporção de doentes com quadro típico e teste negativo não é conhecida. O GeneReviews propõe duas vias: teste dirigido (gene isolado ou painel) quando o quadro é característico, e exoma ou genoma quando o diagnóstico não foi considerado [7]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_024408.4, NM_005461.5, NM_004530.6 ou NM_004995.4), a nomenclatura HGVS nos níveis c. e p., a zigosidade e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [7, 11]. Na MONA, recomenda-se testar os pais para confirmar que ambos são heterozigóticos e para excluir uma variante de novo ou uma isodissomia uniparental [7]. Na MCTO, recomenda-se testar os pais mesmo que sejam assintomáticos, pela possibilidade de penetrância incompleta e de mosaicismo [15, 16].

5.6. Algoritmo diagnóstico

1. Criança ou adulto com acro-osteólise ou osteólise carpotársica: radiografias das mãos, dos pés e do crânio; excluir causas adquiridas de acro-osteólise (doenças do tecido conjuntivo, neuropatias, traumatismo, congelação, psoríase) [14].
2. Se houver ossos wormianos, suturas abertas, platibasia, perda dentária precoce ou fraturas de fragilidade: sequenciação de NOTCH2, DXA, RM craniocervical, ecografia renal e ecocardiograma [14, 17, 26].
3. Se houver destruição do carpo e do tarso sem diáfises alargadas e sem nódulos: sequenciação de MAFB, análise de urina e função renal [5, 16].
4. Se houver nódulos palmares ou plantares, fácies grosseira, hipertrofia gengival ou consanguinidade: sequenciação de MMP2 (e MMP14), zimografia se o teste genético for inconclusivo, ecocardiograma e exame oftalmológico [7].
5. Se houver acro-osteólise com aspeto progeroide, lipoatrofia, lesões queloides e retração maxilar, ou sobrecrescimento pós-natal com pele hiperelástica e lesões da substância branca: sequenciação de PDGFRB, exame oftalmológico com lâmpada de fenda, ressonância magnética cerebral e imagem vascular dos troncos supra-aórticos [30, 31, 41].
6. Se houver megalocórnea ou glaucoma congénito com fontanelas amplas, cóccix proeminente com prega cutânea e submodelação óssea: sequenciação de SH3PXD2B, ecocardiograma e levantamento esquelético [34, 35].
7. Se o quadro for atípico ou o teste dirigido negativo: painel de displasias esqueléticas ou exoma, que cobre também SH3PXD2B, PDGFRB, ANTXR2, TNFRSF11A, LMNA, ZMPSTE24 e CTSK [7, 9].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes da família, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis para as três doenças [7, 14, 26]. Na HCS, os sinais ecográficos são inespecíficos; o encurtamento do antebraço no segundo trimestre foi descrito num caso de SFPKS [75]. Na síndrome de Frank-ter Haar, que é recessiva e tem início antenatal ou neonatal, o diagnóstico pré-natal dirigido às variantes da família e o teste genético pré-implantação aplicam-se aos casais com um filho afetado, e a restrição de crescimento intrauterino foi o primeiro sinal num doente [38, 42]. No espetro de PDGFRB, em que todos os casos descritos resultam de variantes de novo, o diagnóstico pré-natal tem indicação apenas quando um progenitor é portador ou tem mosaicismo documentado [30, 36].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

Artrite idiopática juvenil. É o diagnóstico errado mais frequente na MCTO e na MONA: 30% dos doentes com MCTO da série europeia tinham sido diagnosticados com doença reumatológica, e o atraso diagnóstico médio foi de 3,8 anos (intervalo 0–35) numa revisão e superior a 5 anos noutra [15, 16]. Na AIJ, a inflamação e a dor são mais intensas, sobretudo numa fase tardia, a velocidade de sedimentação (VS) e a proteína C reativa (PCR) estão elevadas e não há osteólise carpotársica progressiva; a distinção radiológica é difícil no início e torna-se fácil quando a osteólise é evidente [5, 7]. A confusão tem consequências: 15% dos doentes com MCTO receberam AINE potencialmente nefrotóxicos, e os tratamentos imunossupressores da AIJ não travam a osteólise na MONA [15, 102]. Infeções bacterianas e osteomielite tuberculosa também podem simular estas doenças clínica e radiologicamente [7]. Séries recentes da Índia e de outros países continuam a descrever doentes com MONA tratados durante anos como AIJ antes do diagnóstico molecular [89, 120].

Acro-osteólise adquirida. Antes de considerar a HCS é necessário excluir esclerodermia, lúpus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, artrite reumatoide, fenómeno de Raynaud, congelação, traumatismo, neuropatias, diabetes, porfíria, psoríase e sarcoidose [14, 22]. A HCS distingue-se pela associação de osteoporose generalizada, ossos wormianos, alterações craniofaciais e perda dentária [14].

Osteoporose de início precoce. A osteoporose primária e secundária, a osteogénese imperfeita e a osteoporose juvenil idiopática entram no diferencial da HCS quando a acro-osteólise ainda não surgiu; numa criança com fraturas vertebrais e acro-osteólise ausente, o diagnóstico só foi feito por estudo da família [14, 74]. A síndrome de Werner, a progéria, a síndrome de Ehlers-Danlos e a displasia cleidocraniana também foram listadas [14]. O atlas de displasias ósseas, no capítulo da osteogénese imperfeita de tipo I, indica como traços que distinguem a HCS da osteogénese imperfeita a fácies característica, as falanges distais curtas e os perónios desproporcionadamente longos, muitas vezes serpentiformes, e nota que a osteoporose juvenil idiopática começa no meio ou no fim da infância, atinge o esqueleto axial mais do que as extremidades e não se acompanha de ossos wormianos nem de defeitos oculares ou dentários [121].

Diferencial dentro das osteólises multicêntricas. A MCTO não tem o alargamento das diáfises dos ossos tubulares das mãos e dos pés da MONA, tem menos envolvimento interfalângico e progride menos; a MONA associa nódulos subcutâneos e a forma de Winchester opacidades corneanas [5, 27]. A herança autossómica dominante da MCTO contrasta com a recessiva da MONA [27]. A síndrome de François (MIM 221800), com nódulos periarticulares de aspeto xantomatoso e distrofia corneana, tem estatuto nosológico incerto [27]. Na SFPKS, a angulação aguda dos rádios, das ulnas e dos perónios com ossos longos delgados distingue-a da displasia mesomélica de tipo Reardon-Kozlowski, que tem ossos longos largos [122]. O espetro DECORS proposto por De Vos reúne MONA, Winchester e Frank-ter Haar pela sobreposição clínica [62]. O Orphanet regista ainda uma osteólise carpotársica autossómica recessiva sem gene identificado (ORPHA:2775) [123].

Dentro do espetro de PDGFRB. As fronteiras entre as entidades descritas são clinicamente permeáveis: doentes com diagnóstico inicial de KOGS desenvolveram miofibromas, doentes com miofibromatose infantil desenvolveram aneurismas vasculares, e há doentes com caracteres cruzados entre as duas síndromes ou com apresentações que não se classificam em nenhuma entidade definida [41, 49]. A distinção prática entre a síndrome de Penttinen e o KOGS assenta no sentido do efeito sobre o tecido conjuntivo: destruição com acro-osteólise, lipoatrofia e esclerodermia na primeira, crescimento com estatura alta, pele hiperelástica e miofibromas no segundo; a variante identificada é mais informativa do que o rótulo clínico, porque determina a sensibilidade esperada a cada inibidor [40, 46, 68]. Dentro das osteólises, a síndrome de Penttinen distingue-se da HCS pela ausência de ossos wormianos abundantes, de invaginação basilar e de quistos renais e pela presença de lesões queloides, lipoatrofia e doença corneana, e distingue-se da displasia mandibuloacral e da progéria pela ausência de aterosclerose precoce e pelo padrão cutâneo queloide [30, 39, 52].

Síndrome de Frank-ter Haar e os seus diferenciais próprios. O atlas de displasias ósseas lista quatro diferenciais que não dependem da osteólise: a síndrome de Melnick-Needles, que partilha a fácies e a falha de modelação mas tem costelas torcidas e encurvamento e irregularidades corticais marcadas; a HCS, que partilha a gestalt facial mas tem acro-osteólise e batrocefalia; a síndrome de perónio serpentiforme com rins poliquísticos, que se distingue pelo encurvamento torcido do perónio e pelos quistos renais; e a síndrome megalocórnea-défice intelectual, com fácies e anomalias oculares semelhantes mas sem alterações esqueléticas evidentes [35]. As alterações cutâneas progressivas da forma de Borrone podem ser confundidas com a síndrome de Costello [35]. A fibromatose hialina entra no diferencial pela hipertrofia gengival e pelos nódulos, e a síndrome de Frank-ter Haar partilha com a MONA e com a síndrome de Winchester o mecanismo de remodelação defeituosa do colagénio que sustenta o espetro DECORS [62, 115].

Displasia mandibuloacral e picnodisostose. Partilham com a HCS os ossos wormianos e a acro-osteólise; a displasia mandibuloacral tem hipoplasia mandibular profunda, hipoplasia clavicular, lipodistrofia e pele atrófica, e a picnodisostose tem densidade óssea aumentada e mandíbula retilínea [2, 52, 116].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e estado da evidência

Não existe tratamento modificador aprovado nem diretriz de sociedade científica ou de rede europeia de referência para a HCS, a MCTO, a MONA ou a síndrome de Winchester; a pesquisa realizada em 1 de novembro de 2026 não encontrou ensaios clínicos de intervenção registados para estas doenças [7, 14, 16, 124]. As recomendações disponíveis são as do GeneReviews para a MONA, baseadas em opinião de peritos, e as conclusões de séries de casos e revisões; as doses de fármacos ósseos usam-se por analogia com a osteogénese imperfeita e a osteoporose pediátrica, sempre fora das condições dos rótulos [7, 112, 125]. O tratamento é multidisciplinar e orientado pelas complicações: genética clínica, endocrinologia ou doenças ósseas, reumatologia, ortopedia, neurocirurgia, nefrologia, cardiologia, oftalmologia, otorrinolaringologia, medicina dentária, fisioterapia e terapia ocupacional e serviço social [7, 16, 22].

7.2. Síndrome de Hajdu-Cheney

Osteoporose: bisfosfonatos. Pittaway e colaboradores reuniram 17 cursos de bisfosfonato em 15 doentes (7 novos, de 6 a 39 anos, e 8 publicados); a densidade mineral óssea lombar média antes do tratamento correspondia a um escore Z de −2,9 (desvio-padrão 1,2), aumentou em 14 dos 17 cursos (82%) e o ganho foi menor quanto mais tarde se iniciou o tratamento (coeficiente de correlação −0,624; p = 0,01) [24]. Nos 7 doentes novos, o escore Z passou de −3,4 para −2,7 após uma mediana de 4,5 anos, diferença sem significado estatístico (p = 0,158); uma doente ganhou 1,4 desvios-padrão com pamidronato entre os 8 e os 10 anos, perdeu 2,6 desvios-padrão nos 14 anos seguintes sem tratamento e ganhou menos com ácido zoledrónico aos 24 anos [24]. Não houve evidência de prevenção da acro-osteólise, e a perda óssea lombar pode ser rápida após a suspensão [24]. Num estudo de cinco crianças de 6,7 a 15,3 anos tratadas durante 1 a 10 anos com pamidronato, ácido zoledrónico ou alendronato, a espessura e a densidade cortical do rádio e a densidade lombar aumentaram, mas o ganho não se manteve após a suspensão [71]. Relatos isolados descrevem melhoria da densidade e da altura vertebral com ácido zoledrónico durante dois anos num rapaz de 15 anos e com alendronato semanal, exercício de impacto, dieta rica em cálcio e vitamina D durante três anos num adolescente com HCS e doença renal poliquística, e ausência de efeito do ácido zoledrónico sobre a acro-osteólise numa mulher adulta [76, 100, 126]. O Smith's resume que o bisfosfonato não atua sobre a acro-osteólise, mas melhora a densidade vertebral, sobretudo em doentes mais novos [3].

Fonte: [24]. As doses são as usadas pelos centros, não uma recomendação.

Osteoporose: denosumab. Numa mulher de 33 anos com a variante p.(Gln2223Ter), depois de pamidronato, clodronato e ranelato de estrôncio sem benefício, o denosumab 60 mg por via subcutânea a cada 6 meses, com vitamina D3 10 000 UI por semana, aumentou a densidade mineral óssea em 6,8% na coluna lombar e 2,6% no colo do fémur em dois anos, sem novas fraturas, mas a acro-osteólise progrediu [25, 74]. No seguimento publicado em 2026, a doente teve uma fratura do tornozelo depois de uma interrupção temporária do denosumab para uma artroplastia da anca; com a retoma, a densidade manteve-se estável entre 2022 e 2025 (escore T lombar −3,5) [74].

Osteoporose: anabolizantes. McKiernan descreveu dois anos de terapêutica integrada antirremodelação e anabólica (teriparatida), e Canalis e Zanotti referem um doente cuja densidade aumentou com teriparatida, sem dados sobre a proteção contra fraturas [14, 127]. Os mesmos autores lembram que a ativação prolongada do Notch provoca osteossarcoma em modelos murinos, o que constitui uma preocupação teórica no uso da teriparatida nesta doença [14].

Acro-osteólise dolorosa. Na doente italiana, a acro-osteólise dolorosa da segunda articulação interfalângica distal tinha sinal inflamatório em Doppler; um anti-TNF (adalimumab, substituído por golimumab por reação cutânea) durante cerca de 18 meses reduziu a dor e fez desaparecer o sinal Doppler, com volume ósseo estável em HR-pQCT; trata-se de um relato único [74].

Neurocirurgia e coluna. A cirurgia da impressão basilar está indicada quando há compressão [2]. As técnicas descritas incluem a derivação ventriculoperitoneal para a hidrocefalia, a descompressão do foramen magno com fixação occipitocervical, a craniodese preparatória e a suspensão da abóbada craniana quando as suturas abertas complicam a invaginação basilar [1, 26]. Basaran e colaboradores defendem a estabilização precoce quando a progressão está documentada, artrodeses longas em vez de curtas e otimização prévia da qualidade óssea, decisões a individualizar numa equipa da junção craniovertebral [26]. Estão descritas cirurgias da cifose cervical em osso osteoporótico, reconstrução vertebral e osteotomias do rádio, e a cifoescoliose pode exigir colete e artrodese [1, 22].

Dentes, audição e outros. Os cuidados dentários (incluindo restaurações e reabilitação dentária) e as próteses auditivas fazem parte do tratamento [2, 22]. As anomalias renais, cardíacas e a hipertensão tratam-se segundo as normas habituais [3, 26].

Pré-clínico. No modelo Notch2Q2319X, anticorpos dirigidos à região reguladora negativa de Notch2 reverteram a osteopenia cortical e trabecular, e oligonucleótidos antisense anti-Notch2 por via subcutânea reduziram a expressão de Notch2, dos genes-alvo Hey e de Tnfsf11 e melhoraram a osteopenia trabecular, com menos osteoclastos [72, 73]. Estes estudos são pré-clínicos e não há ensaio em humanos; a inibição excessiva do Notch pode, em animais, originar tumores vasculares [14, 73].

7.3. Osteólise multicêntrica carpotársica

Osso. Os bisfosfonatos e o denosumab não travaram a destruição do carpo e do tarso, embora melhorem a osteopenia generalizada [16]. Num rapaz com p.Ser69Leu tratado com denosumab 0,5 mg/kg por via subcutânea a cada 12 e depois a cada 8 semanas durante 47 meses, os marcadores de remodelação baixaram, a densidade aumentou e a função renal manteve-se, mas as erosões, o estreitamento articular e a perda de mobilidade progrediram; durante o desmame (0,5, 0,25 e 0,125 mg/kg) teve hipercalcemia sintomática e hipercalciúria, tratadas com hidratação e ácido zoledrónico intravenoso, e os autores desaconselham o denosumab [17, 80]. Noutro doente com a mesma variante, alta remodelação e RANKL sérico elevado, o denosumab durante dois anos melhorou a densidade e os sintomas e a osteólise estabilizou, com recidiva dos sintomas após a suspensão [80, 81]. Uma criança chinesa de 4 anos tratada com metotrexato, metilprednisolona e denosumab não se deteriorou num seguimento curto [111].

Inflamação articular. Nalguns doentes há sinovite documentada por imagem e alívio sintomático com anti-inflamatórios e fármacos antirreumáticos: numa criança, o metotrexato com tocilizumab (antagonista do recetor da interleucina 6) aliviou a dor e permitiu a marcha autónoma aos 24 meses, e após a suspensão do metotrexato usou-se tofacitinib [84]. Numa criança de 10 anos, metotrexato, naproxeno e triamcinolona intra-articular melhoraram os sintomas e a anemia inflamatória, mas a progressão radiológica continuou [113]. Ma e colaboradores admitem um papel adjuvante destes fármacos num subgrupo com inflamação articular, sob vigilância renal estrita, porque muitos doentes já estão em risco de insuficiência renal [16]. Na série europeia, 15% dos doentes receberam AINE potencialmente nefrotóxicos antes do diagnóstico, e um grupo tunisino associou o uso de AINE ao aparecimento da nefropatia [15, 82].

Nefropatia. O tratamento base é antiproteinúrico: os inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, usados em 30% dos doentes com envolvimento renal, deram remissão parcial ou completa da proteinúria em 66,6% [15]. Os corticoides foram ineficazes nos dois doentes em que se usaram [15]. As normas do grupo Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) e da International Pediatric Nephrology Association (IPNA), citadas por Drovandi, desaconselham a imunossupressão nas formas monogénicas de síndrome nefrótico ou GESF [15]. Contudo, a ciclosporina A deu remissão completa num rapaz de 9 anos com GESF (proteinúria abaixo de 200 mg/24 h em 11 meses, com 150 mg/dia e níveis entre 80 e 120) e redução da proteinúria de cerca de 2,0 para 0,27 g/g de creatinina em 13 meses num doente com GESF por variante stop-gain de MAFB [15, 86]. A ciclosporina causa fibrose tubulointersticial a longo prazo, e o seu papel exige confirmação [15]. O transplante renal é eficaz e a doença não recidiva no enxerto [15]. No ratinho MafbMCTO/MCTO, o imatinib reduziu a albuminúria ao inibir a via PI3K/AKT, um resultado pré-clínico [83, 128].

Reabilitação. A abordagem multidisciplinar inclui fisioterapia e terapia ocupacional, ortopedia e serviço social, com o objetivo de preservar a função das mãos e a marcha [16].

7.4. MONA e síndrome de Winchester

O GeneReviews recomenda um tratamento de suporte [7].

Phadke e colaboradores trataram dois irmãos com pamidronato intravenoso durante três anos: a densidade axial melhorou, mas a osteoporose e a osteólise apendicular pioraram e não houve melhoria clínica [129]. Pichler e colaboradores trataram três doentes com pamidronato ou ácido zoledrónico (estudo observacional NCT02823925, Innsbruck): a dor esquelética reduziu-se de forma acentuada em todos pouco depois do início, a densidade aumentou, a amplitude de movimento não melhorou de forma significativa e um doente andava com ajuda aos 14 anos; os autores defendem o início precoce [124, 130]. Em 2026, o ácido zoledrónico intermitente melhorou a densidade em dois irmãos, sem corrigir as deformidades estabelecidas [89]. Metotrexato, etanercept e prednisolona não travaram a progressão num rapaz com MONA tratado como AIJ [102].

7.5. Espetro de ganho de função de PDGFRB: inibidores da tirosina-cinase

O ganho de função de PDGFRB é, de todas as entidades deste artigo, a única com uma terapêutica dirigida ao mecanismo da doença. Os inibidores da tirosina-cinase imatinib, dasatinib, sunitinib e sorafenib inibem o PDGFRβ e foram desenvolvidos para a leucemia mieloide crónica com cromossoma Filadélfia e para o tumor do estroma gastrointestinal [41, 131, 132]. A primeira utilização numa doença de PDGFRB ocorreu em 2016, num doente com miofibromatose infantil grave refratária à quimioterapia convencional; os resultados levaram ao uso em mais casos de miofibromatose, com regressão dos miofibromas, e depois à extensão ao espetro KOGS/PS [37, 41]. Não existe autorização de introdução no mercado para nenhuma destas indicações: o tratamento é feito em uso compassivo e fora de indicação, com autorização caso a caso, e o acesso depende do sistema de saúde de cada país [41, 48].

Imatinib. O imatinib (Glivec® na União Europeia, Gleevec® nos Estados Unidos) é um inibidor oral do BCR-ABL, do c-KIT, do CSF-1R e dos PDGFR α e β, disponível em comprimidos de 100 e 400 mg [131, 133]. Na série do consórcio, a dose foi gerida por oncologistas e hematologistas com escalonamento progressivo até aos alvos usados na leucemia mieloide crónica, conforme a tolerância: um adulto de 57 anos começou com 100 mg/dia e subiu até 400 mg/dia, duas crianças atingiram 300 mg/dia, uma criança de 9 anos e 10 meses foi tratada com 170 mg/m²/dia e outra, a primeira doente com KOGS tratada com imatinib, com 340 mg/m²/dia [134], e um lactente iniciou o tratamento aos 8 meses de idade [48, 108]. Estas doses observadas são a referência prática, por não existir diretriz para a condição; o rótulo cita-se como comparação: 400 mg/dia no adulto com leucemia mieloide crónica em fase crónica, com escalonamento possível até 600 mg/dia, e 600 mg/dia nas fases acelerada e blástica, com escalonamento até um máximo de 800 mg/dia repartidos em duas tomas de 400 mg; na criança, 340 mg/m²/dia sem exceder 600 mg/dia, em dose única ou repartida em duas tomas, sempre com uma refeição e um copo grande de água, e sem experiência abaixo de 1 ano de idade [131]. Num doente, a velocidade de crescimento diminuiu e a dose foi reduzida a 400 mg em dias alternados e depois progressivamente a 200, 150 e 100 mg/dia, com manutenção do benefício ao longo de nove anos de tratamento e estatura final de 190,5 cm, acima da estimativa parental de 182 cm [48].

Dasatinib. O dasatinib (Sprycel®) inibe o BCR-ABL, as cinases da família SRC, o c-KIT, os recetores EPH e o PDGFRβ, e é usado sobretudo em segunda linha [48, 132]. Na série, dois doentes passaram de imatinib para dasatinib com 50 mg/dia aumentados para 100 mg/dia, e um adulto com síndrome de Penttinen começou com 70 mg/dia e subiu para 140 mg/dia, dose mantida durante três anos e oito meses [48, 135]. O rótulo, citado como comparação, indica 100 mg/dia no adulto em fase crónica e 140 mg/dia nas fases avançadas, sendo esta a dose máxima do rótulo no adulto, e na criança uma dose diária inicial ajustada ao peso: 40 mg dos 10 aos 20 kg, 60 mg dos 20 aos 30 kg, 70 mg dos 30 aos 45 kg e 100 mg a partir dos 45 kg, máximo pediátrico do rótulo, com recálculo a cada três meses e sem recomendação de comprimidos abaixo de 10 kg [132].

Sunitinib. O sunitinib (Sutent®) inibe o c-KIT, os PDGFR α e β, os recetores do fator de crescimento do endotélio vascular, o FLT3, o RET e o CSF-1R [48, 136]. Uma criança de 6 anos com KOGS e miofibromas iniciou 12,5 mg/dia e manteve o tratamento 25 meses; o rótulo, única fonte de dose publicada para o fármaco, indica no adulto 50 mg/dia, dose máxima aprovada, durante as primeiras 4 semanas de cada ciclo de 6 semanas no tumor do estroma gastrointestinal e no carcinoma de células renais avançado, e 37,5 mg/dia nos tumores neuroendócrinos pancreáticos, e não define dose nem máximo pediátricos, pelo que a dose usada na criança corresponde a uma extrapolação declarada a partir de indicações de adultos [48, 136].

Eficácia publicada. O consórcio reuniu oito doentes tratados de sete países, quatro novos e quatro com seguimento atualizado: imatinib em 8 de 8, dasatinib em 3 de 8 e sunitinib em 1 de 8, com duração média de 44,4 meses (desvio-padrão 29,8; intervalo de 3,5 meses a 8 anos) e idade de início entre os 6 e os 57 anos, seis na infância e dois na idade adulta [48]. Todos melhoraram em semanas a meses, com efeitos adversos mínimos: seis melhoraram o desempenho motor, seis a pele, o cabelo ou as unhas, vários a dor, a flexibilidade, as contraturas e as anomalias oculares, e todos referiram melhoria do bem-estar geral [48]. Um adulto de 57 anos teve 30% menos dor dorsal aos dois meses, melhor marcha e ausência de recidiva do pterígio corneano, antes operado de forma repetida; uma criança com sunitinib deixou de ter crises tónico-clónicas antes incontroláveis ao fim de seis meses e teve resolução de um miofibroma orbitário na ressonância magnética aos sete meses [48]. A eficácia diminuiu com o tempo em parte dos doentes, o que motivou a mudança de inibidor, situação análoga à da leucemia mieloide crónica, em que cerca de 20% dos doentes que respondem ao imatinib acabam por perder a resposta; até à data não se observou perda de eficácia com o dasatinib, observação que a duração do seguimento não permite generalizar [48]. Wenger e colaboradores trataram três doentes com imatinib em monoterapia, com resposta rápida e marcada, incluindo os dois primeiros lactentes com miofibromas multicêntricos tratados sem quimioterapia e um doente com a variante recorrente p.(Val665Ala) [49]. McPheron e colaboradores iniciaram imatinib aos 8 meses numa criança com síndrome de Penttinen e, após quatro anos, descreveram crescimento de cabelo espesso, melhoria marcada da textura cutânea e da rigidez articular, ausência de acro-osteólise, angiografia por ressonância magnética sem aneurismas nem ectasia e queda da estatura do percentil 90 para o 75 [108]. Um doente seguido durante nove anos manteve o benefício, e uma interrupção voluntária aos 12 anos fez reaparecer a tumefação das mãos e dos pés em três dias [48].

Limitações da evidência. Não há ensaio clínico nem grupo de controlo: a evidência é constituída por relatos e por uma série observacional de oito doentes, com inibidores diferentes, doses diferentes e avaliações não uniformizadas, pelo que a comparação entre doentes não é válida e a relação benefício-risco não está estabelecida [41, 48]. A definição de um desfecho único é difícil pela heterogeneidade fenotípica, pela idade e pelas expectativas de cada doente, razão pela qual o consórcio adotou medidas centradas no doente, como a escala de alcance de objetivos, considerada mais adequada do que as escalas de qualidade de vida numa doença de sintomas oscilantes [48]. Numa doença naturalmente progressiva, a estabilização clínica pode ser em si um resultado relevante, e a progressão durante o tratamento não demonstra falência, podendo refletir a história natural [48].

Efeitos adversos e sua gestão. Na série, a maioria dos efeitos adversos foi cutânea ou analítica e resolveu-se espontaneamente: secura da pele e das mucosas, fadiga e humor depressivo transitórios com dasatinib, creatina-cinase elevada, deficiência de ferro, anemia e alteração do gosto com imatinib, edema, equimoses e alterações hematológicas ligeiras, e um episódio transitório de hipoglicemia assintomática de 47 mg/dL com sunitinib [48]. Apenas dois acontecimentos obrigaram a alterar o tratamento: a desaceleração da velocidade de crescimento, que levou à redução da dose de imatinib, e uma diarreia com sangue, hipoalbuminemia e calprotectina elevada sob dasatinib, que surgiu às dez semanas, recidivou na reescalada e obrigou à suspensão ao terceiro mês, com retorno ao imatinib [48]. As toxicidades de classe a vigiar são as citopenias, a retenção de líquidos e o edema, os sintomas gastrointestinais, as reações cutâneas, a fadiga e a elevação das enzimas hepáticas [48]. O rótulo do imatinib acrescenta hemorragia de grau 3 ou 4, perfuração gastrointestinal, insuficiência cardíaca congestiva e disfunção ventricular esquerda, hepatotoxicidade grave com casos fatais, hipotiroidismo nos doentes tiroidectomizados sob levotiroxina, síndrome de lise tumoral e declínio da função renal, e recomenda hemograma completo semanal no primeiro mês, quinzenal no segundo e periódico depois, provas de função hepática antes do início e mensais, pesagem regular e vigilância do crescimento nas crianças, por já ter sido descrito atraso de crescimento em crianças e pré-adolescentes com efeitos a longo prazo desconhecidos [131].

Escolha do inibidor e ensaios em fibroblastos. A sensibilidade aos inibidores depende da substituição: um estudo sistemático in vitro mostrou que as variantes ativadoras recorrentes respondem de forma diferente a cada inibidor, de modo coerente com os dados clínicos, e as duas variantes recorrentes do KOGS mostraram sensibilidade ao imatinib [40, 46]. Em cinco dos oito doentes da série, o início ou a mudança de tratamento foi orientado por estudos funcionais em fibroblastos do próprio doente; num adulto com síndrome de Penttinen, a resposta parcial ao imatinib levou a ensaios que mostraram maior inibição do PDGFRβ e dos alvos a jusante P-AKT e P-STAT pelo dasatinib, e a mudança trouxe redução adicional das contraturas em flexão e da induração cutânea [48, 135]. O consórcio recomenda estes ensaios antes do início do tratamento ou em caso de resposta insuficiente, quando a variante do doente nunca foi testada, mas assinala que não estão normalizados, que as condições de cultura e as leituras variam e que a correlação entre a inibição ex vivo e a resposta clínica continua limitada [41, 48]. Um doente com displasia pterígio ocular-queloide digital não respondeu ao imatinib, o que confirma que a resposta não é uniforme no espetro [41].

Medidas não farmacológicas e cirurgia. O controlo ótimo da pressão arterial é recomendado em todos os doentes com envolvimento vascular, e a imagem arterial corporal total com ecocardiograma deve ser obtida após o diagnóstico, com repetição a 6 a 12 meses quando se deteta um aneurisma [36, 104]. A dolicoectasia das artérias basilar e vertebrais pode ter complicações fatais mesmo com intervenção neurocirúrgica [104]. A cirurgia da escoliose é frequente mas o agravamento pode continuar depois dela, e um doente teve queda da velocidade de crescimento após a intervenção vertebral [31, 45]. Os pterígios oculares recidivam depois da excisão, e um doente deixou de os ter sob inibidor [48]. A descompressão do túnel cárpico, a fisioterapia para as contraturas, a derivação da hidrocefalia e a cranioplastia completam o tratamento de suporte [103, 105].

7.6. Síndrome de Frank-ter Haar

Não existe tratamento dirigido nem diretriz. O prognóstico é reservado e a conduta é sintomática e multidisciplinar, orientada pelas três causas principais de morbilidade e mortalidade: o glaucoma, a doença valvular e a insuficiência respiratória [35, 42]. O glaucoma congénito exige tratamento oftalmológico precoce e é frequentemente refratário, com agravamento da buftalmia apesar da intervenção [34, 42]. A insuficiência valvular, sobretudo mitral, pode não existir ao nascimento e progredir rapidamente na lactência, pelo que a reavaliação ecocardiográfica é necessária mesmo depois de um exame normal; a correção cirúrgica da cardiopatia congénita associada foi realizada com sucesso, e um doente foi operado de comunicação interauricular e interventricular [35, 107]. A suscetibilidade a infeções respiratórias e o défice ventilatório restritivo pela deformidade da parede torácica justificam vacinação completa, limiar baixo para tratar infeções respiratórias e avaliação da função respiratória antes de qualquer cirurgia [35, 69]. A craniossinostose com hipertensão intracraniana exige avaliação neurocirúrgica e correção [95]. A hiperplasia gengival pode impedir a erupção dentária e exigir cirurgia, e a acne conglobata da forma de Borrone requer tratamento dermatológico [34, 69]. A fisioterapia e as ajudas técnicas respondem às contraturas progressivas, que levaram um doente a usar cadeira de rodas aos 5 anos [69]. As únicas perspetivas terapêuticas são pré-clínicas: o modelo de peixe-zebra com mutação de sh3pxd2b foi proposto como plataforma de rastreio de fármacos dirigidos à fibrose do espetro DECORS, sem qualquer estudo em humanos [92].

7.7. Fármacos ósseos: doses de referência por analogia

Como nenhuma das doenças tem dose publicada em diretriz própria, a referência pediátrica é o consenso do Australasian Paediatric Endocrine Group (APEG) de 2018 sobre bisfosfonatos em crianças e adolescentes, desenvolvido sobretudo para a osteogénese imperfeita e a osteoporose primária e aqui aplicado por extrapolação, fora das condições dos rótulos [112]. A revisão de Sakka e Cheung serve de comparação [125]. Nos adultos, a dose de comparação é a do rótulo para a osteoporose [110, 137–139].

A dose da diretriz de referência (APEG) é a que se usa nas crianças, e as doses do rótulo servem de comparação: o APEG admite até 5 mg/ano de ácido zoledrónico, Sakka e Cheung limitam a 4 mg por perfusão, e o rótulo aplica-se apenas a adultos com osteoporose e doença de Paget [112, 125, 137]. Aclasta® e Prolia® têm autorização centralizada na União Europeia, válida em Portugal [138, 139].

7.8. Situação regulamentar

7.9. Ensaios e estudos terapêuticos

Na parte do espetro de PDGFRB valem as mesmas restrições, agravadas pelo número de doentes: oito doentes tratados com três fármacos diferentes, sem grupo de controlo e com desfechos definidos caso a caso, não permitem quantificar o benefício nem compará-lo entre inibidores, e a única comparação planeada entre tratados e não tratados é o estudo observacional do consórcio, ainda sem resultados [41, 48]. Nenhum estudo tem grupo de controlo, e a densidade mineral óssea é um desfecho substituto: nenhum estudo mediu a redução de fraturas, e a melhoria densitométrica coexistiu com novas fraturas e com progressão da osteólise [24, 74, 80]. A comparação entre séries não é válida pela heterogeneidade de idades, fármacos e métodos de densitometria. Os resultados negativos (pamidronato na MONA, denosumab e bisfosfonatos na osteólise da MCTO, imunossupressores na MONA) estão incluídos na tabela e no texto [16, 102, 129].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados apenas estudos pré-clínicos e relatos de casos, sem ensaios clínicos nem decisões regulamentares. No plano pré-clínico, o ratinho com a variante MCTO em homozigotia mostrou acumulação de MAFB, GESF e ativação da via IGF-1/PI3K/AKT, e o imatinib reduziu a albuminúria; o editorial do Journal of the American Society of Nephrology identifica esta via como alvo terapêutico potencial, ainda sem estudo em humanos [83, 128]. No plano clínico (relatos), surgiram a evolução longitudinal de uma família italiana com HCS tratada com denosumab, neridronato e anti-TNF, a descrição de uma SFPKS com encurtamento fetal dos membros, a caracterização do osso temporal na HCS, o diagnóstico de HCS aos 85 anos, a descrição de três irmãos tunisinos com MCTO e de uma nova variante de MAFB, e de dois irmãos com MONA e manifestações hepatobiliares e neuro-oftalmológicas [23, 74, 75, 82, 89, 98, 109]. No espetro de PDGFRB, o mesmo período trouxe a série observacional do consórcio internacional com oito doentes tratados com inibidores da tirosina-cinase, uma revisão molecular e clínica de 17 casos de KOGS que confirmou a ativação independente do ligando das duas variantes recorrentes e a sua sensibilidade ao imatinib, um estudo in vitro sistemático da sensibilidade das variantes ativadoras aos vários inibidores, um relato de tratamento com imatinib iniciado aos 8 meses com quatro anos de seguimento, a descrição da evolução de uma síndrome de Penttinen desde os 3 anos com acro-osteólise radiológica já presente nessa idade, e um estudo da fosforilação dependente da temperatura das variantes do codão 666 [39, 40, 46, 48, 108, 146]. Na síndrome de Frank-ter Haar, a novidade é a caracterização do fenótipo craniofacial do ratinho Sh3Pxd2b, com suturas desorganizadas, osteorregeneração reduzida e podossomas disfuncionais, um resultado pré-clínico [96]. Uma pesquisa sem resultados não demonstra que não existam ensaios em preparação.

7.11. Agentes e circunstâncias a evitar

O traumatismo físico deve ser evitado para reduzir o risco de fratura na MONA, e a mesma precaução aplica-se à HCS pela osteoporose [7, 24]. Na MCTO, os AINE e outros fármacos nefrotóxicos devem evitar-se ou usar-se sob vigilância da função renal [15, 16]. Os corticoides e os imunossupressores não têm benefício na MONA e devem evitar-se [7]. O denosumab não deve ser suspenso sem plano de transição, pelo risco de hipercalcemia e de perda óssea de rebound [80, 110]. A teriparatida levanta uma preocupação teórica na HCS por causa do osteossarcoma em modelos de ativação do Notch [14]. Na HCS com invaginação basilar, a anestesia e qualquer cirurgia devem ser planeadas em centro com experiência, com planeamento perioperatório detalhado [22, 26]. Nos doentes do espetro de PDGFRB sob inibidor da tirosina-cinase devem evitar-se os indutores potentes do CYP3A4, incluindo o hipericão, e os inibidores potentes do CYP3A4 e o sumo de toranja, que alteram de forma relevante a exposição ao fármaco [131, 132]. A interrupção não planeada do inibidor faz reaparecer os sintomas em dias, pelo que as pausas devem ser decididas com a equipa que prescreve [48]. O traumatismo deve evitar-se pela fragilidade cutânea, pela tendência hemorrágica e pelo adelgaçamento da calota, que facilitou uma fratura craniana deprimida com hematomas epidurais após uma queda banal [45, 103]. Na síndrome de Frank-ter Haar, a intubação traqueal difícil está descrita em dois doentes, pelo que nenhuma cirurgia eletiva deve iniciar-se sem o material de via aérea difícil disponível [107, 147].

7.12. Gravidez, perioperatório e transição

Não há informação sobre a gestão da gravidez na MONA [7]. Na MCTO, uma mulher teve pré-eclâmpsia, e a nefropatia preexistente aumenta o risco na gravidez [15]. O denosumab está contraindicado na gravidez e exige teste de gravidez antes de iniciar em mulheres em idade fértil [110]. Na HCS, a anestesia requer planeamento pela micrognatia, pela instabilidade cervical e pela invaginação basilar, e há estudos dirigidos à anestesia e à analgesia pós-operatória destes doentes [22]. O imatinib pode causar dano fetal com base em dados humanos e animais, com relatos de abortamento espontâneo e de anomalias congénitas em gravidezes expostas e teratogenicidade em estudos de reprodução no rato; o rótulo recomenda evitar a gravidez durante o tratamento e usar contraceção eficaz até 14 dias após a sua suspensão, o que torna o aconselhamento contraceptivo parte do início do tratamento em adolescentes e adultos em idade fértil [131]. Nos doentes com aneurismas, a gravidez e o parto devem ser planeados com cardiologia e neurorradiologia, uma recomendação que decorre da história natural vascular e não de dados obstétricos publicados nestas doenças [45, 104]. Na síndrome de Frank-ter Haar, o risco perioperatório concentra-se na via aérea difícil, na doença valvular e no défice ventilatório restritivo, e nenhuma fonte consultada aborda a gravidez em doentes afetadas [35, 107, 147]. A transição para os serviços de adultos deve manter a vigilância neurológica, renal e óssea, porque as complicações neurológicas da HCS e a doença renal terminal da MCTO surgem sobretudo na adolescência e na idade adulta jovem [3, 15]. No espetro de PDGFRB, a transição tem de garantir a continuidade da imagem vascular e do acesso ao inibidor, porque os aneurismas e as complicações vasculares aparecem na adolescência e no início da idade adulta [45, 104].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Síndrome de Hajdu-Cheney

A HCS transmite-se de forma autossómica dominante, e cada filho de uma pessoa afetada tem 50% de probabilidade de herdar a variante [3, 26]. A maioria dos casos é esporádica por variante de novo: na série de Simpson, 8 de 14 probandos tinham variantes de novo [1, 14]. A expressividade é muito variável dentro da mesma família, como mostram a mãe gravemente afetada e o filho com fraturas vertebrais mas sem acro-osteólise da família italiana, pelo que a gravidade num descendente não se prevê pela gravidade no progenitor [74]. A penetrância está mal caracterizada [14]. Quando os pais de um caso esporádico são clinicamente normais e não têm a variante no sangue, o risco de recorrência para os irmãos é baixo, mas não nulo, pela possibilidade de mosaicismo germinativo, fenómeno conhecido nas doenças dominantes, embora não documentado nas fontes consultadas sobre a HCS. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante da família é conhecida [14, 26].

8.2. Osteólise multicêntrica carpotársica

A MCTO é autossómica dominante, com risco de 50% para cada filho de um portador [5, 23]. Na série europeia, 60% (13/22) dos casos com pais testados eram de novo e 40% (9/22) herdados; entre os pais portadores com dados, um quarto era assintomático e metade tinha um diagnóstico prévio de artrite [15]. Estão descritos mosaicismo somático parental (pai com GESF e transplante renal, sem osteólise) e mosaicismo gonadal com penetrância parcial, e há famílias com portadores clinicamente normais [15, 16, 85]. Por isso, recomenda-se testar os dois pais de cada probando, mesmo quando são assintomáticos; o mosaicismo de baixo nível pode exigir o estudo de outros tecidos, como o cabelo [16, 85]. O risco de nefropatia num portador não se prevê pela variante nem pela gravidade óssea [5, 15].

8.3. MONA e síndrome de Winchester

A MONA e a síndrome de Winchester são autossómicas recessivas. Os pais de um afetado são heterozigóticos obrigatórios, e o teste dos pais confirma a heterozigotia e permite estimar o risco de recorrência; se só um dos pais for portador, considera-se uma variante de novo no probando, um mosaicismo pós-zigótico parental ou uma isodissomia uniparental [7]. Cada irmão de um afetado tem, à conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador [7]. Os heterozigóticos não têm risco de doença [7]. Os filhos de um afetado são portadores obrigatórios e os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores [7]. A consanguinidade é frequente nas famílias publicadas (Arábia Saudita, Paquistão, famílias de origem argelina, do sul de Itália e de Porto Rico) [6, 8, 88].

8.4. Espetro de ganho de função de PDGFRB

As síndromes de Penttinen e de Kosaki transmitem-se de forma autossómica dominante, mas todos os doentes publicados são casos simplex por variante de novo, confirmada no doente e ausente nos pais sempre que o ADN parental esteve disponível [30, 31, 66]. Em consequência, o risco de recorrência para os irmãos de um caso esporádico é baixo, limitado pela possibilidade teórica de mosaicismo germinativo num dos pais, e o risco para a descendência do próprio doente é de 50% se tiver filhos [30, 31]. Nenhum doente com estas duas síndromes teve descendência nas séries publicadas, e a reprodução é condicionada pela gravidade e pelo risco vascular [45, 48]. O quadro é diferente nas outras doenças do mesmo gene: a miofibromatose infantil familiar segue herança dominante com variantes germinativas de capacidade ativadora menor, que exigem um segundo acontecimento em cis para ativar completamente o recetor, o que explica a penetrância incompleta e a expressividade variável nestas famílias, e justifica o teste e a vigilância dos familiares em risco [37]. Numa família numerosa com uma variante ativadora, a expressividade variou muito, a doença manifestou-se tardiamente e ocorreram duas mortes súbitas, o que mostra que a ausência de sinais num adulto não exclui a presença da variante [49]. Nos fenótipos segmentares por mosaicismo pós-zigótico, como os associados a p.(Tyr562Cys), o risco de recorrência é mínimo, mas a variante pode não ser detetável no sangue, pelo que o estudo do tecido afetado é necessário antes de se tranquilizar a família [36]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação só têm indicação quando a variante está presente num progenitor [30].

8.5. Síndrome de Frank-ter Haar

A síndrome de Frank-ter Haar é autossómica recessiva: os pais de um afetado são heterozigóticos obrigatórios, cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador, e os filhos de um afetado são portadores obrigatórios [34, 35]. A consanguinidade é frequente nas famílias publicadas, de origem beduína, síria, libanesa, turca, saudita, marroquina, porto-riquenha, australiana e do norte de Itália, e várias famílias tinham mais do que um filho afetado, incluindo três irmãos numa delas [34, 93–95]. O aconselhamento tem uma limitação própria: cerca de metade dos doentes com o quadro clínico completo não tem variante identificada em SH3PXD2B, e nesses casos o risco de recorrência estima-se pela herança recessiva deduzida do padrão familiar e não pelo teste, o que impede o diagnóstico pré-natal molecular e o teste de portadores [35, 47]. A heterogeneidade genética é provável, e num doente sem variante a proteína TKS4 estava presente mas muito reduzida, o que sugere variantes em elementos reguladores não cobertos pela sequenciação habitual [47]. A gravidade não se prevê pelo genótipo: a mesma variante c.969del foi associada a evolução favorável em dois doentes e a morte respiratória aos 4 meses e meio num terceiro, informação necessária ao aconselhamento de um casal com um filho afetado [42].

8.6. Teste em cascata, portadores e menores

O teste de portadores nos familiares em risco exige a identificação prévia das variantes da família, e o aconselhamento sobre o risco e as opções reprodutivas deve ocorrer antes da gravidez, incluindo para jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o serem [7]. Nas doenças dominantes, o teste de familiares em idade pediátrica tem justificação clínica: na HCS permite iniciar a vigilância óssea e craniocervical e na MCTO a vigilância renal antes dos sintomas, como na família italiana em que o filho foi testado após uma fratura da clavícula aos 5 anos [15, 26, 74]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, recomenda-se guardar ADN para estudos futuros [7]. No espetro de PDGFRB, o teste em idade pediátrica tem uma consequência terapêutica direta, porque permite iniciar o inibidor e a vigilância vascular antes das complicações: um lactente diagnosticado aos 8 meses começou o tratamento nessa idade e, quatro anos depois, não tinha desenvolvido acro-osteólise nem aneurismas, e um doente adulto declarou que preferiria ter sido tratado antes de as complicações se instalarem [48, 108]. Na síndrome de Frank-ter Haar, o teste dos irmãos em risco permite antecipar o exame oftalmológico e o ecocardiograma no período neonatal [35, 106].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

Nenhuma destas doenças tem estudos de prevalência populacional; os números disponíveis são contagens de casos publicados. A HCS tem prevalência estimada pelo Orphanet inferior a 1 por milhão, com cerca de 100 casos contados pelo Orphanet a partir de Canalis e Zanotti, menos de 100 segundo esses autores, cerca de 50 segundo a revisão sistemática de 2020 e 50 a 100 segundo uma revisão de 2026; não há predomínio de sexo nem de grupo étnico [14, 18, 22, 74]. Para a MCTO, a série europeia reuniu 57 casos com diagnóstico genético publicados até maio de 2022 e 54 com dados utilizáveis, e uma publicação de 2026 refere menos de 60 casos confirmados na última década [15, 23]. Para a MONA, o GeneReviews contava 51 doentes de 31 famílias e o Orphanet 50 casos; a síndrome de Winchester tem duas famílias publicadas [7, 21]. A revisão de De Vos reuniu 63 doentes com variantes de SH3PXD2B, MMP14 ou MMP2 [62]. No espetro de PDGFRB, o Orphanet classifica as duas entidades com prevalência pontual inferior a 1 por milhão e conta 5 casos de síndrome de Penttinen e 2 de síndrome de Kosaki, contagens baseadas nas publicações iniciais; em 2025 estavam descritos cerca de 10 doentes com síndrome de Penttinen, e a revisão de 2026 reuniu 17 casos publicados de KOGS [32, 33, 39, 40]. O consórcio internacional identificou, até novembro de 2024, mais de 25 doentes em 13 países, publicados ou não, dos quais 7 estavam tratados com um inibidor da tirosina-cinase, número que constitui a melhor estimativa disponível da população conhecida e que excede as contagens bibliográficas [41]. Para a síndrome de Frank-ter Haar, o Orphanet contabiliza 30 casos e classifica a prevalência pontual como inferior a 1 por milhão; a revisão de 2020 identificou 40 doentes com diagnóstico clínico publicados, dos quais 20 com variante identificada [38, 42]. Estes números medem casos publicados e não a frequência real, que está provavelmente subestimada pela confusão com a AIJ e com outras síndromes.

9.2. Distribuição geográfica e populações fundadoras

A HCS foi descrita em vários continentes: nos EUA (família original de Cheney no Michigan), na Europa (doentes de origem europeia da série de Simpson; família italiana de duas gerações), no Brasil e na Ásia (recém-nascida de pais chineses seguida no Japão) [1, 74, 75, 100]. A MCTO foi descrita em várias etnias e países, incluindo a Europa (série de Génova e Paris), a América do Norte, a Índia (cinco famílias), a China, a Tunísia e o Brasil (primeira família brasileira, mãe e filha com NM_005461.5:c.161C>T p.(Ser54Leu)) [15, 16, 79–82, 111, 148]. A MONA concentra-se em famílias consanguíneas: a forma NAO foi descrita apenas na Arábia Saudita, e há coortes da Índia (13 doentes de 11 famílias) e famílias do Paquistão, além de casos europeus (doente italiana; irmãs de origem argelina descritas em França) [6, 7, 88, 149]. A variante MMP2 p.(Asp180Val) só foi observada na população do Sul da Ásia no gnomAD [88]. O espetro de PDGFRB não tem variantes fundadoras nem concentração geográfica, o que é coerente com a origem exclusivamente de novo das variantes: os doentes publicados são da Finlândia, de França, de Espanha, de Itália, da Noruega, da Suécia, dos Estados Unidos, do Reino Unido, do Japão, da Polónia, da Turquia, da Austrália, da África do Sul, da Índia e da China, e os doentes do consórcio distribuem-se por 13 países [30, 31, 41, 45, 48]. A síndrome de Frank-ter Haar, pelo contrário, concentra-se em famílias consanguíneas: as famílias publicadas são beduína, síria, libanesa, turca, saudita, marroquina, neerlandesa, porto-riquenha, australiana, indiana e do norte de Itália [34, 35, 93, 94].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não contêm dados de Portugal. No Brasil foram publicados a doente com SFPKS de Albano e colaboradores (São Paulo), confirmada molecularmente como HCS, a primeira família brasileira com MCTO e um adolescente com HCS e doença renal poliquística autossómica dominante seguido na Universidade de São Paulo [1, 54, 79, 100]. As fontes consultadas sobre o espetro de PDGFRB e sobre a síndrome de Frank-ter Haar também não contêm doentes de Portugal nem do Brasil, e nenhum dos 18 centros do consórcio internacional é português ou brasileiro [41, 48]. A ausência de dados portugueses nas fontes consultadas não demonstra que não existam doentes.

9.4. Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia de referência para doenças ósseas raras (ERN BOND) cobre as quatro entidades, e a rede europeia para doenças renais raras (ERKNet) cobre a nefropatia da MCTO; a série europeia de 54 doentes resultou de um inquérito do grupo de glomerulopatias hereditárias da ERKNet [15, 28, 29]. A associação italiana de osteólise multicêntrica carpotársica (AI.MCTO ODV) apoia doentes e investigação [15, 150]. As fontes consultadas não identificam associações de doentes específicas para a HCS ou para a MONA em Portugal ou no Brasil. As duas entidades acrescentadas estão cobertas pela rede europeia para as anomalias do desenvolvimento e o défice intelectual (ERN ITHACA) e pela ERN BOND nas manifestações esqueléticas [28, 50]. O consórcio «Knowing and Treating Kosaki/Penttinen Syndromes», criado em 2019 e sediado no centro de referência de Dijon, reúne 18 equipas de 13 países, reúne-se por via remota a cada seis meses, aceita novas equipas de forma contínua e mantém um sítio dedicado que permite o contacto de clínicos e de famílias; parte dos contactos chegou por iniciativa de familiares através das redes sociais [41, 151]. Este modelo, com recomendações de seguimento uniformizadas e um caderno de recolha eletrónico comum, foi concebido justamente porque a prevalência não permite montar um ensaio clínico [41].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Síndrome de Hajdu-Cheney com invaginação basilar progressiva

Basaran e colaboradores descreveram em 2025 um rapaz, filho único de pais não consanguíneos, com HCS confirmada por teste de NOTCH2 aos 11 anos [26]. Tinha dismorfia craniofacial, macrocefalia, hidrocefalia obstrutiva, malformação de Chiari, rins quísticos bilaterais, baixa estatura, hipoacusia bilateral e hipogonadismo hipogonadotrófico, com neurodesenvolvimento normal [26]. Aos 12 anos foi colocada uma derivação ventriculoperitoneal; a RM mostrou invaginação basilar, e um ano depois fez descompressão do foramen magno e de C0–C2 com fixação occipitocervical [26]. As radiografias de controlo mostraram progressão da invaginação, com deformação do clivus; a DXA da anca deu um escore Z de −4,4 e iniciou-se um bisfosfonato, cujo efeito não chegou a ser quantificado [26]. Perante os primeiros sinais de compressão do tronco cerebral foi aconselhada cirurgia combinada; o doente concluiu os estudos secundários e a família adiou a intervenção mais de dois anos [26]. Aos 18 anos foi internado com síndrome obstrutiva das vias aéreas, desregulação respiratória de origem neurológica, disfagia e rouquidão; a RM sagital mostrou ascensão da apófise odontoide e redução do ângulo entre o clivus e o eixo do áxis de cerca de 75° (aos 12 anos) para cerca de 50° [26]. Fez traqueostomia e uma craniodese preparatória, com reforço das suturas coronal e sagital por proteína morfogenética óssea e malha de titânio, para permitir depois tração com halo e artrodese occipitocervical longa; teve alta a pedido da família antes das etapas seguintes, não voltou às consultas e morreu cerca de oito semanas depois, de insuficiência respiratória central [26]. A figura 1 do artigo mostra a progressão da invaginação basilar em RM sagital ponderada em T2 aos 12 e aos 18 anos, e a figura 2 os múltiplos ossos wormianos lambdoides, os ossículos do ptério, o sistema de derivação e a instrumentação occipitocervical em TC tridimensional (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12468535/) [26].

O caso mostra que a invaginação basilar pode progredir durante o crescimento apesar da derivação e da fixação occipitocervical curta, e que as suturas abertas e a fragilidade óssea aceleram a deformação da base do crânio [26]. As condutas descritas (craniodese preparatória, tração com halo) são opções individuais de um centro e não uma norma; os autores propõem, sem validação prospetiva, RM da junção craniocervical ao diagnóstico e a cada 12 a 24 meses durante o crescimento [26]. A afirmação dos autores de que a síndrome de Alagille tipo 2 resulta de aumento da função de NOTCH2 contraria o mecanismo de perda de função documentado no OMIM [10, 26].

10.2. Síndrome de Penttinen seguida desde a primeira infância

Shimura e colaboradores descreveram em 2025 a evolução de um rapaz japonês desde a primeira infância até ao início da idade adulta [39]. Aos 3 anos, a atenção médica foi motivada por membros finos e dedos curtos; nessa altura já tinha hipoplasia maxilar, queloides e acro-osteólise visível na radiografia, achado que antecipa em vários anos o que estava descrito [39]. As três manifestações agravaram-se progressivamente; na adolescência instalaram-se contraturas articulares e escoliose [39]. A recessão maxilar progressiva e a esclerodermia alteraram de forma marcada a fácies ao longo do tempo, acrescentando exoftalmia, pavilhões auriculares pequenos, filtro curto e microstomia [39]. A sequenciação de Sanger identificou a variante de novo recorrente NM_002609.4:c.1994T>C p.(Val665Ala) [11, 39]. Os autores assinalam que, à data, apenas 10 doentes estavam descritos e que o fenótipo da primeira infância continuava mal caracterizado, lacuna que este seguimento longitudinal preenche em parte [39].

O caso tem duas consequências práticas. A primeira é que a acro-osteólise pode estar presente aos 3 anos, pelo que a radiografia das mãos num lactente ou numa criança pequena com lesões queloides e lipoatrofia pode confirmar a suspeita cedo. A segunda é comparativa: num doente da mesma condição tratado com imatinib desde os 8 meses, a acro-osteólise não se desenvolveu em quatro anos de seguimento, o que torna a história natural aqui descrita a referência contra a qual o efeito do tratamento precoce passa a ser avaliado, sem que a comparação entre dois doentes constitua demonstração de eficácia [39, 108].

10.3. Síndrome de Frank-ter Haar de evolução letal

Durand e colaboradores descreveram em 2020 uma criança nascida de pais não consanguíneos, com restrição de crescimento intrauterino, hipotonia, glaucoma congénito, apêndice caudal, escoliose, camptodactilia, comunicação interventricular, corpo caloso fino e traços craniofaciais sugestivos de síndrome de Frank-ter Haar [42]. A evolução caracterizou-se pelo agravamento da buftalmia, pelo progressivo engrossamento dos traços faciais e por insuficiência respiratória, que causou a morte aos 4 meses e meio; é a primeira descrição de fenótipo muito grave com compromisso respiratório letal nesta doença [42]. O diagnóstico foi confirmado pela variante homozigótica já conhecida NM_001017995.3:c.969del p.(Arg324GlyfsTer19) em SH3PXD2B [11, 42]. Dois dos três doentes descritos com esta variante tiveram evolução favorável, o que os autores invocam para sublinhar que o número de doentes publicados é insuficiente para caracterizar a história natural [42]. A hipótese fisiopatológica que propõem, de que a disfunção dos podossomas reduz a degradação da matriz extracelular e leva à sua acumulação, explicaria o engrossamento progressivo da face e o glaucoma refratário [42]. O caso não autoriza prognósticos individuais a partir da variante e serve de contraponto aos doentes que chegam à idade adulta, como o irmão mais velho da família de Borrone, vivo aos 36 anos [34, 42].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

HCS. Na maioria dos doentes a esperança de vida não está muito reduzida, mas a osteoporose com fraturas recorrentes causa morbilidade importante, e a invaginação basilar, presente em cerca de metade, é a principal causa de incapacidade neurológica e de mortalidade prematura, incluindo morte por paragem respiratória central [14, 24, 26]. O doente original de Hajdu morreu de complicações neurológicas 12 anos após a descrição, e um doente de Kaplan morreu aos 16 anos [1, 14]. A osteoporose e a acro-osteólise levam a dificuldade de marcha e dependência nas atividades de vida diária, e a doença renal quística pode progredir para insuficiência renal terminal [2, 22]. Não existem estudos de qualidade de vida nem de anos de vida saudável perdidos [22].

MCTO. A sobrevida é determinada pela nefropatia: na série europeia, 63% dos doentes chegaram aos 18 anos com função renal preservada, 17 progrediram para doença renal terminal com idade mediana de 17 anos e 13 foram transplantados sem recidiva no enxerto [15]. A destruição osteoarticular causa incapacidade progressiva das mãos e da marcha, embora haja formas limitadas ao carpo e ao tarso [5, 16].

MONA e Winchester. A destruição esquelética progride com incapacidade crescente; todos os doentes acabam por precisar de ajuda na mobilidade e os mais graves usam cadeira de rodas entre os 3 e os 12 anos; o intelecto é normal [7, 27]. Há doentes adultos descritos aos 31 e 35 anos [6, 27]. A cardiopatia congénita condiciona o prognóstico de um terço dos doentes [7].

Espetro de PDGFRB. A doença é degenerativa e multissistémica, com agravamento previsível das contraturas, da rigidez cutânea, da escoliose e do envolvimento vascular ao longo do tempo [48]. A mortalidade é determinada pelas complicações vasculares e respiratórias: um doente com síndrome de Penttinen morreu aos 20 anos de insuficiência respiratória restritiva com caquexia, um doente com KOGS morreu aos 21 anos de rotura de aneurisma da artéria basilar, o doente mais velho da série de Foster teve trombose e acidente vascular cerebral aos 53 anos, e duas mortes súbitas ocorreram numa família numerosa com uma variante ativadora [45, 49, 64]. A deterioração neurológica e psiquiátrica do KOGS condiciona a autonomia, com queda documentada do quociente de inteligência de 73 para menos de 40 em sete anos numa doente [31]. Há doentes vivos aos 53 e aos 57 anos, e a inteligência mantém-se normal na maioria dos doentes com síndrome de Penttinen [30, 45, 48]. Os dados de sobrevida provêm de casos isolados e não permitem estimativas de esperança de vida; a história natural está a ser caracterizada de forma prospetiva pelo consórcio internacional [41].

Síndrome de Frank-ter Haar. O prognóstico é reservado e as descrições iniciais sublinharam a morte precoce, por doença cardíaca grave ou por infeção respiratória [35]. Vários doentes morreram antes dos 2 anos, um aos 4 meses e meio por insuficiência respiratória e um aos 8 anos por insuficiência cardíaca congestiva por prolapso mitral com défice ventilatório restritivo associado [34, 42, 69]. A sobrevida até à adolescência e à idade adulta é possível: um doente foi seguido até aos 13 anos e os irmãos da família de Borrone chegaram aos 24 e aos 36 anos [34]. As contraturas progressivas limitam a mobilidade e levaram à dependência de cadeira de rodas aos 5 anos num doente, e o glaucoma refratário compromete a visão [42, 69]. Não há estudos de qualidade de vida.

11.2. Vigilância

As fontes não definem intervalos para a ecografia renal e a audição na HCS nem para a proteinúria na MCTO, e as recomendações de vigilância craniocervical provêm de um relato de caso, não de uma diretriz [15, 26]. As recomendações para o espetro de PDGFRB são as do consórcio internacional, construídas a partir dos dados de seguimento dos doentes conhecidos e da opinião de peritos, e não de estudos de rendimento diagnóstico; o próprio documento assinala que a periodicidade da ressonância magnética cerebral fica dependente da necessidade de anestesia geral e que vários exames são opcionais, decididos pelo quadro clínico [41]. Na síndrome de Frank-ter Haar não existe qualquer protocolo publicado, e os exames da tabela decorrem das manifestações descritas e das causas conhecidas de morte [35, 42].

12. Resumo e Considerações Finais

As osteólises hereditárias formam o grupo 29 da nosologia das doenças genéticas do esqueleto e reúnem doenças em que o osso já formado se reabsorve de forma localizada. A síndrome de Hajdu-Cheney resulta de variantes truncantes do último exão de NOTCH2 que estabilizam o domínio intracelular do recetor e aumentam a osteoclastogénese; associa acro-osteólise, osteoporose com fraturas vertebrais, ossos wormianos, suturas abertas, perda dentária precoce e, em cerca de metade dos doentes, invaginação basilar, que é a complicação mais grave, e inclui a síndrome de perónio serpentiforme com rins poliquísticos. A osteólise multicêntrica carpotársica deve-se a variantes missense no domínio de transativação de MAFB, começa por volta dos 2 anos com um quadro semelhante à artrite idiopática juvenil e associa glomeruloesclerose segmentar e focal em cerca de 70% dos doentes, com doença renal terminal numa parte deles antes dos 20 anos. A osteólise multicêntrica com nodulose e artropatia, recessiva e causada pela perda de atividade da MMP2, associa destruição carpotársica e interfalângica, osteopenia, nódulos palmares e plantares, fácies grosseira e cardiopatia congénita, e a síndrome de Winchester, por variantes de MMP14, tem um quadro sobreponível. O diagnóstico assenta nas radiografias das mãos, dos pés e do crânio e no teste genético, que deve preceder a imunossupressão prolongada quando há osteólise carpotársica. Não há tratamento modificador nem diretriz específica; os bisfosfonatos e o denosumab aumentam a densidade mineral óssea sem travar a osteólise, a nefropatia da MCTO trata-se com antiproteinúricos e transplante, e a vigilância craniocervical, óssea, renal, cardíaca e articular é a base do seguimento. O aconselhamento distingue a herança dominante, com frequentes variantes de novo e casos de mosaicismo, da herança recessiva da MONA. As terapêuticas dirigidas ao Notch2 e à via PI3K/AKT permanecem em fase pré-clínica. O artigo inclui ainda duas entidades que partilham o mecanismo de reabsorção e remodelação defeituosa do osso e do tecido conjuntivo. O ganho de função de PDGFRB, sempre por variante de novo numa região curta do recetor, produz um espetro contínuo que vai da destruição tecidual com acro-osteólise, lipoatrofia e lesões queloides da síndrome de Penttinen ao sobrecrescimento com pele hiperelástica, lesões da substância branca, deterioração neurológica e aneurismas fusiformes da síndrome de Kosaki, passando pela miofibromatose infantil; é a única condição deste artigo com terapêutica dirigida ao mecanismo, com resposta clínica em todos os doentes tratados com inibidores da tirosina-cinase, sempre em uso compassivo e fora de indicação, com perda parcial de eficácia em parte deles, e com um seguimento uniformizado proposto por um consórcio internacional que substitui o ensaio clínico impossível nesta raridade. A síndrome de Frank-ter Haar resulta da perda bialélica de SH3PXD2B, desorganiza o podossoma e associa megalocórnea com glaucoma congénito, fontanelas amplas, submodelação óssea, contraturas e insuficiência valvular progressiva, que com a infeção respiratória determina a mortalidade precoce; cerca de metade dos doentes com o quadro clínico não tem variante identificada, o que limita o diagnóstico pré-natal e o aconselhamento, e não existe tratamento dirigido.

13. Referências Bibliográficas

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