Síndrome de Griscelli (Tipos 1, 2 e 3)

Classe de três doenças autossómicas recessivas do transporte dos melanossomas, definida pela diluição pigmentar com cabelo cinzento-prateado e grumos irregulares de melanina na haste do cabelo, em que o gene afetado determina se a doença é neurológica primária (tipo 1, MYO5A), imunológica com linfo-histiocitose hemofagocítica (tipo 2, RAB27A) ou apenas pigmentar (tipo 3, MLPH).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original

Em 1978, Claude Griscelli e colaboradores, em Paris, descreveram dois doentes não aparentados com albinismo parcial, infeções piogénicas frequentes e episódios agudos de febre, neutropenia e trombocitopenia [31]. A diluição pigmentar tinha características que a separavam de todos os albinismos humanos então conhecidos: grumos grandes de pigmento na haste do cabelo, acumulação de melanossomas no interior dos melanócitos, melanócitos com poucas e curtas expansões dendríticas e queratinócitos hipopigmentados, um quadro que os autores aproximaram do ratinho mutante dilute [31]. Apesar de um número adequado de linfócitos T e B, os doentes tinham hipogamaglobulinemia, não produziam anticorpos, não manifestavam hipersensibilidade cutânea retardada nem rejeitavam enxertos de pele; os granulócitos eram morfologicamente normais, sem os grânulos gigantes da síndrome de Chédiak-Higashi, e a história familiar sugeria transmissão autossómica recessiva [3, 31]. Uma das doentes era uma rapariga norte-africana de 11 anos cujos irmão e irmã, também de cabelo prateado, tinham morrido aos 30 e aos 18 meses [3]. No mesmo ano, Griscelli e Pruniéras publicaram a descrição dermatológica da nova síndrome de diluição pigmentar com imunodeficiência, origem do epónimo «Griscelli-Pruniéras» [7, 32].

Em 1994, Klein e colaboradores analisaram sete doentes consecutivos e definiram a história natural da forma imunológica: início entre os 4 meses e os 4 anos, «fases aceleradas» de infiltração linfo-histiocitária de vários órgãos, incluindo o cérebro e as meninges, desencadeadas por infeções, com pancitopenia, hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia e hipoproteinemia, ausência de hipersensibilidade retardada e função das células natural killer (NK) diminuída [33]. A doença era letal sem transplante de medula óssea, com idade média à morte de 5 anos; dos três doentes transplantados, dois morreram de infeção no pós-transplante imediato e um estava curado ao fim de 5 anos [33]. Até então só 19 doentes tinham sido descritos [3].

1.2. Elejalde e o debate sobre a forma neurológica

Em 1979, Elejalde e colaboradores descreveram, em três famílias consanguíneas colombianas com antepassados comuns cinco gerações antes, uma doença com disfunção profunda do SNC, cabelo cor de prata-chumbo, melanócitos e melanossomas anómalos e corpos de inclusão em fibroblastos, histiócitos da medula óssea e linfócitos, que designaram doença melanolisossomal neuroectodérmica [34]. Em 1999, Duran-McKinster e colaboradores reuniram sete doentes mexicanos com cabelo prateado e disfunção neurológica grave, sem compromisso imunitário, e admitiram que as síndromes de Elejalde e de Griscelli, embora distintas na clínica, pudessem ser alélicas [35].

1.3. Descoberta molecular

Em 1997, Pastural e colaboradores localizaram o locus da doença em 15q21, com uma pontuação LOD (logaritmo da razão de verosimilhanças) máxima de 4,40 numa região que contém MYO5A, o homólogo humano do gene dilute do ratinho, e descreveram variantes em dois doentes [1, 36]. Uma das duas variantes, p.Arg1246Cys, descrita num doente com imunodeficiência e «fase acelerada», foi depois reconhecida em errata como polimorfismo comum, com portadores homozigóticos saudáveis; a variante patogénica era p.Arg778Ter, numa rapariga turca com hipotonia, atraso motor e défice intelectual desde os 3 meses e sem infeções [8, 36]. Em 2000, o mesmo grupo verificou que em quatro outros doentes a miosina Va estava expressa e sem variantes, e a análise fina de haplótipos sugeriu um segundo gene a menos de 7,3 cM [37]. Nesse ano, Ménasché e colaboradores reduziram o intervalo candidato a 3,1 cM e identificaram variantes em RAB27A em 16 doentes: todos os doentes com variantes em RAB27A, e nenhum dos doentes com variantes em MYO5A, desenvolveram síndrome hemofagocítica, e só os linfócitos T deficientes em RAB27A tinham citotoxicidade e exocitose de grânulos reduzidas [38].

Em 2002, Anikster e colaboradores estudaram uma família árabe muçulmana com envolvimento neurológico variável, síndrome hemofagocítica e anomalias imunológicas, e encontraram MYO5A normal e uma deleção homozigótica de 67,5 kb que elimina RAB27A; propuseram que todos os doentes com síndrome de Griscelli teriam variantes em RAB27A, com envolvimento neurológico secundário, e que os doentes com variantes em MYO5A e doença neurológica primária sem defeito imunitário teriam síndrome de Elejalde [39]. Na resposta, o grupo de Paris admitiu a identidade entre a síndrome de Elejalde e a forma ligada a MYO5A pelo menos em parte dos doentes e propôs pesquisar RAB27A nos doentes com albinismo parcial e síndrome hemofagocítica, com ou sem envolvimento neurológico, e MYO5A nos doentes com doença neurológica primária sem síndrome hemofagocítica, distinção que deu origem às designações tipo 1 e tipo 2 [1, 40]. A série turca de Sanal e colaboradores, com 13 doentes, apoiou a correlação: os oito com variantes em RAB27A apresentaram síndrome hemofagocítica, os dois com variantes homozigóticas em MYO5A tinham défice neurológico primário sem suscetibilidade infecciosa, e três não tinham variante em RAB27A [41]. Em 2003, Ménasché e colaboradores identificaram em dois desses três doentes as causas da forma restrita à hipopigmentação: variantes em MLPH, ortólogo do gene do ratinho leaden (GS3), e uma deleção homozigótica do exão F de MYO5A, de expressão restrita a alguns tecidos [14].

1.4. Nomenclatura e classificações em vigor

O OMIM mantém três entradas fenotípicas (GS1 #214450, GS2 #607624, GS3 #609227) e uma entrada separada, sem base molecular, para a síndrome de Elejalde (256710), que não deve ser confundida com a «síndrome de Elejalde» 200995, sinónimo de displasia acrocefalopolidactílica [1, 3, 5, 12]. O Orphanet classifica a síndrome de Griscelli (ORPHA:381) como doença cutânea rara com três subtipos clínicos e mantém a doença melanolisossomal neuroectodérmica como entidade própria (ORPHA:33445) [7, 13]. Na classificação dos erros inatos da imunidade da IUIS de 2024, só a GS2 figura, no grupo das síndromes de linfo-histiocitose hemofagocítica familiar com hipopigmentação, ao lado da síndrome de Chédiak-Higashi (LYST) e das síndromes de Hermansky-Pudlak tipos 2 (AP3B1) e 10 (AP3D1) [19]. O GeneReviews não tem texto dedicado; o capítulo sobre albinismo oculocutâneo atribui à síndrome de Griscelli menos de 1% dos casos de albinismo e define os três subtipos pela presença ou ausência de défices neurológicos e imunológicos [16]. Os tratados de doenças metabólicas incluem a síndrome de Griscelli entre as doenças do tráfego celular com manifestações extraneurológicas (imunológicas, hemofagocíticas e de hipopigmentação), e o Oxford Desk Reference coloca-a, com as síndromes de Chédiak-Higashi e de Hermansky-Pudlak, entre as doenças de desregulação imunitária com hipopigmentação [42, 43]. Alguns textos de referência ainda descrevem a síndrome de Griscelli como doença por variantes em MYO5A com imunodeficiência, uma conflação histórica dos tipos 1 e 2 anterior a 2000 [44].

1.5. Definição das entidades

A síndrome de Griscelli tipo 1 resulta de variantes bialélicas em MYO5A e associa a diluição pigmentar a um défice neurológico primário, presente desde a infância precoce, sem imunodeficiência nem risco de HLH [1, 14]. A síndrome de Griscelli tipo 2 resulta de variantes bialélicas em RAB27A e é um erro inato da imunidade com defeito da citotoxicidade dependente de grânulos e predisposição para HLH; a diluição pigmentar pode faltar e o envolvimento neurológico, quando existe, resulta em regra da infiltração inflamatória do SNC [3, 20, 45]. A síndrome de Griscelli tipo 3 resulta de variantes bialélicas em MLPH e limita-se à diluição pigmentar [5, 14]. A importância clínica da separação é desigual: a GS2 é uma emergência hematológica com indicação de transplante, enquanto a GS1 e a GS3 não têm indicação para transplante [25].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O complexo tripartido do melanossoma

Os melanossomas maduros são transportados ao longo dos microtúbulos até à periferia do melanócito, onde têm de ser capturados na rede cortical de actina antes de serem transferidos para os queratinócitos [46]. Essa captura depende de um complexo de três proteínas: a GTPase RAB27A, ligada à membrana do melanossoma na sua forma ativa ligada a trifosfato de guanosina (GTP); a melanofilina (MLPH, também designada Slac2-a ou exofilina-3), que funciona como elo intermédio; e a miosina Va (MYO5A), motor que se desloca sobre os filamentos de actina [24, 47]. O domínio N-terminal de homologia Slp da melanofilina (SHD, Slp homology domain) liga-se à região switch II da RAB27A ativa, e a extremidade oposta liga-se à cauda da miosina Va numa região codificada pelo exão F, de expressão específica do melanócito [8, 24]. A falha de qualquer elemento do complexo deixa os melanossomas agregados à volta do núcleo, as dendrites sem pigmento e os queratinócitos vizinhos pouco pigmentados, porque o defeito é de transporte e não de síntese de melanina; a tirosinase e a melanização dos melanossomas mantêm-se [31, 46]. Esta é a base do fenótipo pigmentar comum aos três tipos: cabelo com brilho cinzento-prateado e grumos grandes e irregulares de pigmento na haste [14].

2.2. Porque o gene determina o fenótipo

A miosina Va está também presente nos neurónios, onde participa no transporte de organelos e vesículas e na exocitose, o que explica o défice neurológico primário da GS1 e a doença neurológica do ratinho dilute [1, 22]. Não tem papel na exocitose dos grânulos citotóxicos dos linfócitos: os linfócitos T com défice de miosina Va têm citotoxicidade normal [38]. A RAB27A, pelo contrário, é necessária nos linfócitos T citotóxicos e nas células NK para a maturação, a ancoragem e a preparação (priming) dos grânulos líticos com perforina na sinapse imunológica, através da ligação ao efetor MUNC13-4; a sua perda bloqueia a libertação dos grânulos, impede a eliminação das células infetadas e a terminação da resposta imunitária, e conduz à ativação descontrolada de linfócitos e macrófagos que define a HLH [20, 48]. A melanofilina só participa no ramo pigmentar da via da RAB27A, pelo que a GS3 poupa o sistema imunitário e o sistema nervoso [14, 46]. A deleção homozigótica do exão F de MYO5A elimina apenas a isoforma do melanócito que se liga à melanofilina e preserva a função cerebral da miosina Va, reproduzindo o fenótipo da GS3 [8, 14].

Nas plaquetas, a RAB27B, proteína próxima, compensa a falta de RAB27A: o ratinho ashen (deficiente em Rab27a) tem plaquetas morfológica e funcionalmente normais, e a expressão transgénica de Rab27a ou de Rab27b corrige a cor da pelagem; como a RAB27B não é expressa nos melanócitos nem nos linfócitos citotóxicos, a patologia da GS2 concentra-se nestas células [49]. Esta redundância explica que a função plaquetar e os grânulos densos estejam preservados em todos os tipos de Griscelli, ao contrário do que sucede nas síndromes de Hermansky-Pudlak e de Chédiak-Higashi [15]. Os modelos murinos correspondem aos três genes: dilute (Myo5a), ashen (Rab27a) e leaden (Mlph) [1, 14].

2.3. Tabela da classe

2.4. MYO5A e a síndrome de Griscelli tipo 1

As variantes descritas na GS1 são sobretudo de perda de função: p.Arg778Ter na doente turca de Pastural (1997), que trunca a proteína de 1078 aminoácidos; uma inserção de 47 pb no nucleótido 4634 que remove a maior parte do domínio globular; e variantes sem sentido em duas famílias egípcias, entre as quais p.Gln704Ter em dois irmãos [1, 8]. Em 2026 foi descrita a variante NM_001382347.1:c.3508C>T p.(Gln1170Ter), no exão 26 de 42, classificada como provavelmente patogénica pelos critérios do ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology), numa criança afegã [9, 22]. A numeração difere entre o transcrito histórico NM_000259.3 e o transcrito MANE NM_001382347.1 a jusante dos exões de expressão alternativa: a variante espanhola publicada como NM_000259.3:c.5152C>T p.(Gln1718Ter) corresponde, no MANE, a NM_001382347.1:c.5227C>T p.(Gln1743Ter) (NC_000015.10:g.52319067G>A), enquanto c.3508C>T tem a mesma numeração nos dois transcritos [9, 21]. A deleção de 2439 pb que remove o exão F, descrita numa rapariga turca e, em 2014, num rapaz de 3 anos com desenvolvimento normal, define a forma só pigmentar ligada a MYO5A [8, 14]. A variante p.Arg1246Cys é um polimorfismo e não deve ser interpretada como patogénica [8].

2.5. RAB27A e a síndrome de Griscelli tipo 2

O gene RAB27A tem sete exões, os dois primeiros não codificantes, e a proteína tem duas regiões que mudam de conformação com a ligação de GTP (switch I, codificada no exão 3, e switch II, entre os exões 4 e 5) [20]. Na revisão de Maimaris e colaboradores, que reuniu 149 doentes publicados até novembro de 2023 ou seguidos no Great Ormond Street Hospital, em Londres, havia relatório genético em 139 (93%), com 56 variantes patogénicas distintas distribuídas por todo o gene, incluindo variantes intrónicas e estruturais, e predomínio da homozigotia [20]. As variantes estruturais têm relevância prática: a deleção fundadora de 67,5 kb da família árabe de Anikster, e uma duplicação em tandem de cerca de 38 kb dos exões 2 a 5, homozigótica em sete probandos sauditas consanguíneos com haplótipo comum, não detetável por sequenciação e identificada por análise de variantes de número de cópias (CNV) [3, 39].

A literatura usa sobretudo o transcrito NM_004580; para estas três variantes a numeração c. coincide com a do transcrito MANE NM_183235.3 [9, 50].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo na GS2

Maimaris e colaboradores compararam 56 doentes com variantes bialélicas de truncagem proteica (PTV, protein-truncating variants) e 41 com variantes hipomórficas (missense bialélicas ou combinações com expressão residual) [20]. Os doentes com PTV tiveram mais albinismo parcial (45/56, 80%, contra 20/41, 49%) e mais HLH sistémica (24/56, 43%, no texto do artigo; o resumo indica 44/56, 79%) do que os doentes com variantes hipomórficas (9/41, 22%); a HLH isolada do SNC foi mais frequente com variantes hipomórficas (8/41, 20%, contra 2/56, 4%; p=0,002; o resumo indica 42% e 2%), e só um doente com PTV não tinha qualquer sinal de albinismo, contra 19 com variantes hipomórficas (2% contra 46%) [20]. A idade mediana de início foi de 0,4 anos (intervalo interquartil, IQR, 0,25–2,7) com PTV e de 5,4 anos (IQR 1,65–9) com variantes hipomórficas (p<0,0001), e a sobrevida foi menor com PTV [20]. As três variantes fundadoras ilustram a heterogeneidade: entre 19 doentes homozigóticos para p.Arg82Cys, só 4 (21%) tiveram HLH sistémica e 4 (21%) albinismo, e 5 (26%) HLH do SNC; entre 18 com c.514_518del, 15 (83%) tiveram HLH sistémica e 13 (72%) albinismo, sem HLH isolada do SNC; entre 12 com p.Arg184Ter, todos tinham albinismo, 3 (25%) HLH sistémica e 5 (41%) HLH do SNC [20].

A dissociação entre pigmentação e imunidade tem explicação estrutural. Cetica e colaboradores identificaram seis doentes com GS2 sem albinismo, com variantes nos resíduos Arg141, Tyr159 ou Ser163 que impedem a ligação da RAB27A à MUNC13-4 sem afetar a ligação à melanofilina [45]. Ohishi e colaboradores descreveram a variante NM_183235.3:c.428T>C p.(Val143Ala), que perturba as ligações às proteínas SLP2-A e MUNC13-4 e preserva a ligação à melanofilina, e contaram, até 2020, 16 doentes de 12 famílias com GS2 sine albinism, com variantes em resíduos de superfície (Arg80, Arg82, Arg141, Val143) que provavelmente contactam a MUNC13-4; a variante Arg184, pelo contrário, desestabiliza a proteína [48]. Em 2026, Tanaka e colaboradores mostraram, em duas crianças japonesas heterozigóticas compostas, que cada alelo pode afetar de forma diferente o transporte de melanossomas e a função citotóxica: a combinação c.217T>C p.(Trp73Arg)/c.428T>C p.(Val143Ala) (NM_183235.3) preservou a pigmentação porque p.Val143Ala mantém a ligação à melanofilina, e c.345C>G p.(Ser115Arg) restaurou a distribuição periférica dos melanossomas em melanócitos deficientes em RAB27A, enquanto a desgranulação estava abolida nas duas crianças [52, 53]. Estudos bioquímicos anteriores mostraram que as substituições NM_183235.3:c.454G>C p.(Ala152Pro) e c.389T>C p.(Leu130Pro) comprometem o enrolamento e a ligação de nucleótidos, e que c.217T>G p.(Trp73Gly) impede a interação com os efetores específicos tanto no melanócito como na célula citotóxica [53, 54].

2.7. MLPH e a síndrome de Griscelli tipo 3

A variante recorrente é p.(Arg35Trp), no domínio SHD1, que impede a ligação à RAB27A: descrita num doente francês de origem turca, em sete doentes de três famílias árabes muçulmanas da região de Hebron (sugestivo de efeito fundador), numa criança árabe e numa mulher argelina [5, 14, 46]. Normalizada no transcrito MANE, corresponde a NM_024101.7:c.103C>T p.(Arg35Trp) (NC_000002.12:g.237493529C>T), classificada como patogénica ou provavelmente patogénica no ClinVar por vários submissores sem conflito [9, 55]. A literatura apresenta notações discordantes para a mesma alteração proteica: «c.102C>T» na série de 2012 e «c.104G>T» num relato de 2026; no transcrito MANE, c.104G>T corresponderia a p.(Arg35Leu), pelo que a designação válida é c.103C>T [9, 46, 56]. Outras variantes descritas são p.Glu98Ter num rapaz turco, p.Arg35Gln em duas irmãs etíopes e p.(Asp25His) (NM_024101.7:c.73G>C), também no SHD1, no primeiro doente chinês, com redução da ligação à RAB27A e agregação perinuclear de melanossomas em melanócitos transfetados [5, 24]. Até 2021 estavam registadas apenas cinco variantes de MLPH associadas à GS3 [24].

2.8. Herança, penetrância e expressividade

Os três tipos são autossómicos recessivos, com pais heterozigóticos assintomáticos; as fontes consultadas não descrevem herança dominante nem fenótipo em heterozigóticos [1, 3, 5]. Na GS2 a consanguinidade estava presente em 97 de 149 doentes (65,1%) [20]. A expressividade da GS2 é variável dentro da mesma família: irmãos com a mesma variante podem apresentar-se um com doença neurológica isolada e outro com HLH sistémica, e na série do Catar 2 de 12 portadores homozigóticos de p.Arg82Cys estavam assintomáticos [3, 50]. Os doentes assintomáticos identificados por rastreio familiar continuam em risco de HLH, cuja ocorrência depende de desencadeantes, sobretudo infeções virais [20, 33].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Pele e cabelo nos três tipos

O traço comum da classe é um cabelo com brilho cinzento-prateado, que se estende às sobrancelhas e às pestanas, e uma pele mais clara do que a dos irmãos e pais [5, 16]. A hipopigmentação cutânea é em geral ligeira e pode faltar: em três doentes egípcios com GS1 o cabelo era prateado sem hipopigmentação cutânea, e alguns doentes desenvolvem uma pele bronzeada com a exposição solar ou lesões hiperpigmentadas em áreas fotoexpostas [1, 5, 12]. Uma menina indiana de 7 anos com GS3 tinha cabelo prateado nas regiões frontal e temporal e máculas hipo e hiperpigmentadas generalizadas, cobertas por pelos finos acinzentados [56]. Na GS2, a pigmentação é a manifestação mais variável: entre 149 doentes, 75 (50%) tinham cabelo cinzento-prateado e 32 (21%) pele hipopigmentada, 105 (70%) tinham pelo menos um sinal de albinismo parcial e 31 (21%) não tinham nenhum [20]. Uma criança afegã com GS1 tinha cabelo castanho-claro, apenas mais claro do que o dos pais, e o defeito só se tornou evidente à microscopia [22]. A dermatopatologia mostra melanócitos basais aumentados e hiperpigmentados ao lado de queratinócitos pouco pigmentados [21]. Na GS2 foram descritos granulomas dérmicos [57].

3.2. Síndrome de Griscelli tipo 2: imunidade e linfo-histiocitose hemofagocítica

A coorte de 149 doentes de Maimaris e colaboradores (141 publicados e 8 novos, de Londres) é a maior descrição da história natural, com as limitações de uma revisão retrospetiva da literatura sujeita a viés de publicação, em que a maior série individual tinha 16 doentes [20]. A idade mediana ao diagnóstico foi de 1,5 anos (de 10 dias a 42 anos), a idade mediana de início de 1,5 anos (IQR 0,3–5), a idade mediana à HLH de 1,4 anos (IQR 0,4–4,1) e a idade mediana à morte de 4,75 anos (IQR 0,96–10) [20]. As manifestações de apresentação foram febre (94; 63%), esplenomegalia (92; 62%), hepatomegalia (88; 59%), manifestações neurológicas (61; 41%) e fraqueza muscular ou mialgias (33; 22%); 40 doentes (27%) tinham história de infeções, mais de metade virais, e 12 (8%) eram assintomáticos, identificados por história familiar [20]. A HLH ocorreu em 119 doentes (80%; sem informação em 12): HLH sistémica isolada em 52 (35%), sistémica com envolvimento do SNC em 49 (33%) e HLH isolada do SNC em 18 (12%) [20]. Cinco doentes (3%) desenvolveram linfoma, dois deles linfoma B de grandes células associado ao vírus Epstein-Barr (EBV), tratados com quimioterapia [20].

A HLH manifesta-se por febre prolongada, hepatoesplenomegalia, citopenias, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia e ferritina muito elevada, com hemofagocitose na medula, no fígado, no baço ou nos gânglios [23, 33]. Na descrição de Klein (1994), as fases aceleradas surgiam após infeções virais e bacterianas e incluíam infiltração das meninges e do cérebro [33]. Na série de Ménasché (2000), o primeiro episódio ocorreu antes dos 6 meses na maioria dos 16 doentes, aos 3 anos em três e aos 8 anos num [3]. Uma apresentação neonatal com hepatoesplenomegalia, hepatite, pancitopenia e cabelo prateado foi descrita por Mancini e colaboradores [3]. Na descrição original, os doentes tinham hipogamaglobulinemia e ausência de hipersensibilidade retardada, achados que Klein interpretou como secundários; a classificação atual da IUIS indica linfócitos T e B circulantes normais e atividade NK e de linfócitos T citotóxicos diminuída [19, 31, 33].

3.3. Síndrome de Griscelli tipo 2: sistema nervoso central

O envolvimento neurológico é frequente na GS2: 46% na coorte de 2024 e 67% dos doentes publicados até 2010 na revisão sueca de Meeths, em que cinco de seis doentes próprios tinham sintomas neurológicos [20, 51]. Entre os 149 doentes, 55 (37%) tinham ataxia ou estrabismo, 21 (14%) convulsões e 15 (10%) atraso do desenvolvimento ou disfunção cognitiva [20]. O mecanismo é a infiltração linfo-histiocitária do encéfalo e das meninges, documentada em autópsias com hemorragias e infiltrados em todas as secções e em biópsias cerebelosas [3]. A doença do SNC pode surgir sem qualquer sinal sistémico: hidrocefalia obstrutiva aos 32 meses sem alterações hematológicas nem organomegalias; deterioração neurológica isolada aos 6 anos num rapaz jordano, com irmãos portadores da mesma variante neurologicamente normais; ataxia, espasticidade e hipomielinização numa rapariga egípcia de 5 anos sem sinais clínicos de imunodeficiência; doença da substância branca sem hemofagocitose numa rapariga árabe de 11 anos [3]. A designação PAID foi criada por Harfi (1992) para oito famílias sauditas com albinismo parcial, imunodeficiência e desmielinização progressiva, uma das quais tinha variante em RAB27A [3]. A neuroimagem pode mostrar lesões da substância branca, perda de volume, hipogenesia do corpo caloso e um padrão simplificado de sulcos e circunvoluções [57, 58]. Em 2026 foi publicado o caso de uma rapariga italiana de 5 anos com nevrite ótica e anticorpos anti-MOG (glicoproteína do oligodendrócito associada à mielina) positivos em título baixo, tratada como doença associada a anti-MOG durante mais de quatro anos, com recidivas no tronco cerebral e no cerebelo e hidrocefalia, em quem o cabelo prateado levou, aos 9,6 anos, ao estudo genético e ao diagnóstico de GS2; morreu aos 10 anos [59].

3.4. Síndrome de Griscelli tipo 2: início tardio e formas sem albinismo

Dezasseis dos 149 doentes (11%) iniciaram sintomas aos 10 anos ou mais: oito tinham variantes missense homozigóticas e um uma PTV homozigótica; a apresentação mais frequente foi HLH sistémica (10; 63%), com HLH do SNC em 8 (50%), infeção viral à apresentação em 8 (50%), EBV em 5 (31%), e 11 (69%) não tinham albinismo parcial [20]. Uma mulher alemã de 18 anos apresentou-se com febre, tosse, epistaxe, perda de memória transitória e choque, esplenomegalia e pancitopenia (leucócitos 930/µl, hemoglobina 8,0 g/dl, plaquetas 17/nl), sem albinismo aparente, e o defeito de desgranulação das células NK conduziu ao diagnóstico de GS2 [60]. A variante fundadora do Catar p.Arg82Cys associa-se a apresentações atípicas, com HLH isolada do SNC e pigmentação normal, que atrasam o diagnóstico; na série de 12 doentes de seis famílias do Catar, a manifestação inicial foi cutânea em 42%, neurológica em 33% e imunitária em 25%, a HLH ocorreu em 33% e as quatro mortes (33%) foram atribuídas a HLH [20, 50].

3.5. Síndrome de Griscelli tipo 1

A GS1 manifesta-se nos primeiros meses de vida por hipotonia, atraso do desenvolvimento motor, défice intelectual e, em parte dos doentes, convulsões, sem infeções de repetição nem HLH [1, 38]. A doente original de Pastural tinha hipotonia, atraso motor e défice intelectual desde os 3 meses [8]. Duas irmãs iraquianas, filhas de pais consanguíneos, tinham movimentos oculares erráticos, convulsões, hipotonia e atraso psicomotor, e evoluíram com escoliose e dependência de cadeira de rodas [1]. Em duas famílias egípcias, os três doentes tinham hipotonia e atraso do desenvolvimento, um tinha convulsões controladas e a ressonância magnética (RM) de um deles mostrou fissuras de Sylvius alargadas em «asa de morcego»; numa das famílias, o irmão mais novo, diagnosticado e estimulado mais cedo, teve atraso ligeiro com progressos, ao contrário do mais velho [1, 8]. Uma rapariga espanhola de 10 anos, filha de pais consanguíneos e com uma irmã gémea de fenótipo semelhante, tinha atraso do desenvolvimento, epilepsia com crises tónico-clónicas, escoliose neuromuscular grave, refluxo gastroesofágico e estava em estudo por puberdade precoce [21]. Um doente turco com GS1 estava vivo aos 21 anos com défice mental e motor grave como único problema [25]. Os doentes com deleção do exão F de MYO5A não têm manifestações neurológicas nem imunológicas: a doente turca original manteve-se só com diluição pigmentar até aos 21 anos [8, 25].

3.6. Síndrome de Elejalde

Os doentes descritos como síndrome de Elejalde têm cabelo prateado, défice neurológico grave desde a infância ou a primeira infância (hipotonia grave, convulsões, défice intelectual), pele hipopigmentada com bronzeamento após exposição solar e, em parte deles, alterações oculares [12, 35]. Na série mexicana de Duran-McKinster, o início neurológico variou entre 1 mês e 11 anos, quatro doentes tinham défice desde os primeiros meses e três tiveram desenvolvimento normal seguido de regressão súbita; quatro morreram entre 6 meses e 3 anos após o início [35]. Outros doentes tinham exotropia, nistagmo, ataxia, atrofia ótica bilateral, função macular comprometida, intolerância ao calor e ao sol e atrofia cerebelosa e cortical, sempre com imunidade normal [12]. Até 2001 estavam publicados cerca de dez casos, incluindo uma rapariga brasileira de 6 anos seguida em São Paulo [61]. Bahadoran distinguiu dois grupos: os doentes originais colombianos, com corpos de inclusão noutras células e maturação anómala dos melanócitos, e os doentes posteriores, clínica e histologicamente sobreponíveis à GS1 [12].

3.7. Síndrome de Griscelli tipo 3

A GS3 limita-se à pigmentação: cabelo, sobrancelhas e pestanas cinzento-prateados e pele clara, sem doença neurológica nem imunológica [5, 14]. O doente turco original apresentou-se aos 10 anos e mantinha apenas a diluição pigmentar aos 24 anos; duas crianças turcas não tiveram outras manifestações em 4 e 2 anos de seguimento [5, 25]. Na série de Westbroek, cinco de sete doentes de famílias muito consanguíneas tinham apenas o fenótipo pigmentar, e as anomalias adicionais de dois (atraso psicomotor e traços marfanoides) foram atribuídas a outros genes [46]. Uma mulher argelina de 31 anos tinha cabelo branco-acinzentado desde a infância e lesões hiperpigmentadas em áreas fotoexpostas desde os 12 anos [5]. Uma criança árabe de 3 anos com GS3 tinha também hipoplasia do coração esquerdo, considerada independente porque o irmão afetado não tinha cardiopatia [5, 62]. A idade média ao diagnóstico ronda os 10 anos, o que sugere subdiagnóstico de uma condição que não motiva cuidados médicos [5].

3.8. Olhos

O GeneReviews descreve os aspetos oculares da síndrome de Griscelli como variáveis, sem a constelação típica do albinismo oculocutâneo [16]. Os achados oculares relatados concentram-se na GS1 e na síndrome de Elejalde (nistagmo, estrabismo, diplopia, atrofia ótica, alterações retinianas e maculares) e, na GS2, decorrem da doença inflamatória do SNC (estrabismo, nevrite ótica) [12, 20, 25, 59]. As fontes consultadas não descrevem séries oftalmológicas sistemáticas.

3.9. Síntese por tipo

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A combinação de cabelo cinzento-prateado, sobrancelhas e pestanas claras e pele mais clara do que a dos familiares, num lactente ou numa criança, deve levar à microscopia da haste do cabelo e à pergunta que orienta todo o resto: há sinais de inflamação sistémica ou de doença do SNC [21, 51]. A síndrome de Griscelli é também uma causa a considerar perante:

4.2. Sinais de urgência

Na criança com fenótipo de Griscelli, febre persistente, hepatoesplenomegalia, citopenias, alterações das provas hepáticas, hipofibrinogenemia, ferritina elevada, sinais neurológicos de novo (convulsões, alteração da consciência, ataxia, paresias de pares cranianos, sinais de hipertensão intracraniana) ou pleocitose do líquido cefalorraquidiano (LCR) são sinais de HLH, com indicação para internamento, estudo imediato e discussão com uma equipa com experiência em HLH [23, 26]. A gravidade e a evolução clínica, e não o número de critérios cumpridos, orientam a decisão de tratar; a HLH isolada do SNC frequentemente não cumpre os critérios sistémicos [26].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico para a síndrome de Griscelli. O estudo belga Baby Detect, de rastreio neonatal genómico universal na Federação Valónia-Bruxelas, inscreveu 6824 recém-nascidos e incluiu a síndrome de Griscelli e a linfo-histiocitose hemofagocítica familiar na sua lista de condições; o registo está concluído, e as fontes consultadas não incluem resultados publicados para estas condições [63]. Antes da era molecular, o diagnóstico pré-natal foi feito pela microscopia do cabelo fetal [3].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios formais para a síndrome de Griscelli como classe; o diagnóstico assenta na diluição pigmentar com o padrão característico da haste do cabelo e na identificação de variantes bialélicas num dos três genes, que atribui o tipo [14, 25]. A microscopia confirma a categoria mas não distingue os três tipos, e uma pigmentação normal não exclui a GS2 [20, 22]. O episódio de HLH na GS2 diagnostica-se pelos critérios revistos da Histiocyte Society (2024), validados num estudo caso-controlo de 366 crianças com menos de 16 anos com FHL (n=341) ou GS2 (n=25) contra 374 crianças com artrite idiopática juvenil sistémica e 690 com infeções febris ou sépsis [23]. Pelos critérios de 2024, o diagnóstico de FHL (e, por extensão, da HLH da GS2) estabelece-se por uma de três vias:

A atividade das células NK saiu da lista de critérios clínicos; os critérios HLH-2004 sem essa variável tiveram exatidão de 99% contra infeções e inflamação sistémica [23]. Os dados genéticos ou celulares isolados indicam risco e só são diagnósticos na presença de sinais ou sintomas, que incluem inflamação isolada do SNC e hepatite ou falência hepática isoladas [23].

5.2. Microscopia da haste do cabelo

A microscopia ótica de cabelos arrancados é rápida, barata e não invasiva [21]. Na síndrome de Griscelli, a haste mostra grumos de melanina grandes e irregulares, concentrados sobretudo na medula, com distribuição intermitente; na síndrome de Chédiak-Higashi, os grânulos são regulares, distribuídos uniformemente e maiores do que os normais [21, 64]. Valente e colaboradores, em São Paulo, mostraram que a luz comum identifica ambos os padrões mas não os distingue com segurança, e que a luz polarizada os separa: a haste da Chédiak-Higashi tem refringência brilhante e policromática, a da Griscelli aparece uniformemente branca [64]. Na criança afegã com GS1 e cabelo castanho-claro, a microscopia mostrou pigmentação heterogénea com agregados finos (<2 µm) e grosseiros (>4 µm) [22]. Na GS2 sem albinismo a haste pode ser normal; a microscopia eletrónica de transmissão de uma criança japonesa mostrou melanossomas maduros distribuídos uniformemente no córtex [52]. A biópsia cutânea mostra melanócitos basais repletos de melanossomas e queratinócitos vizinhos hipopigmentados; a microscopia eletrónica revela agregados irregulares de melanina, melanossomas de estádio IV e dendrites curtas [21].

5.3. Estudo imunológico e funcional

Perante o fenótipo de Griscelli, o estudo inicial inclui hemograma com esfregaço (sem grânulos gigantes nos neutrófilos, ao contrário da Chédiak-Higashi), provas hepáticas, ferritina, triglicéridos, fibrinogénio e sCD25 [15, 23]. A função dos linfócitos citotóxicos avalia-se pela desgranulação, medindo por citometria de fluxo a expressão de CD107a à superfície após estimulação; o ensaio combinado das células NK e dos linfócitos T CD8+ é mais sensível e específico do que o das NK isoladas [23]. No laboratório de Londres, o resultado é anormal quando o aumento de CD107a entre a amostra estimulada e a não estimulada é inferior a 0,5% nos linfócitos T citotóxicos após anti-CD3 e/ou inferior a 5% nas células NK após fito-hemaglutinina; os limiares são próprios de cada laboratório [20, 23]. Nas duas crianças japonesas com GS2, a desgranulação NK foi de 4,0% e 3,5% (controlos 30–38%) e a dos linfócitos T CD8+ de 0,7% e 1,4% (controlos 17–21%) [52]. A expressão de perforina é normal na GS2, o que a separa da FHL tipo 2 [17, 23].

O ensaio tem limites demonstrados. Entre 46 doentes com GS2 com resultado disponível, 41 (88%) tinham libertação de grânulos reduzida ou ausente; cinco doentes de uma família alargada do Catar, homozigóticos para p.Arg82Cys, tiveram ensaios de desgranulação e de citotoxicidade NK normais ou equívocos em repetidas ocasiões [20]. Na série sueca, três de seis doentes tinham atividade NK dentro dos valores de referência, embora baixa [51]. Um ensaio normal não exclui a GS2, e o teste genético é necessário mesmo com função normal [20].

5.4. Teste genético

O teste de primeira linha é a sequenciação dos três genes, em painel de hipopigmentação ou de HLH, ou por exoma, que deve incluir análise de variantes de número de cópias: a duplicação de cerca de 38 kb dos exões 2 a 5 de RAB27A não é detetada por sequenciação, e a deleção de 2439 pb do exão F de MYO5A e a deleção de 67,5 kb de RAB27A exigem métodos de deteção de deleções [3, 8, 39]. Uma variante patogénica em RAB27A não detetada é uma possibilidade real: numa rapariga mexicana com fenótipo de GS2, citotoxicidade NK diminuída e expressão reduzida de RAB27A, não foi encontrada variante no gene [57]. Nos critérios de 2024, combinações bialélicas de deleções extensas, variantes sem sentido ou aberrações bem caracterizadas bastam para o diagnóstico genético; uma combinação com pelo menos uma variante missense rara ou não codificante, ou uma variante de significado incerto (VUS), exige validação funcional [23]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão (NM_183235.3 para RAB27A, NM_001382347.1 para MYO5A e NM_024101.7 para MLPH, que são os transcritos MANE), a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society), a zigosidade, a classe ACMG/AMP e o estudo de segregação parental [9, 23]. A notação de algumas variantes publicadas é inconsistente com o transcrito de referência (por exemplo, MLPH p.Arg35Trp descrita como c.102C>T ou c.104G>T), pelo que a comparação com a literatura deve fazer-se pela coordenada genómica ou pela notação normalizada [9, 46, 56].

5.5. Algoritmo prático

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificadas as variantes familiares, é possível o diagnóstico pré-natal em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico e o teste genético pré-implantação (PGT) [22]. Antes da identificação dos genes, Durandy e colaboradores fizeram o diagnóstico pré-natal da síndrome de Griscelli pela observação do cabelo fetal, com 12 fetos de risco negativos e 4 positivos no conjunto das síndromes de albinismo com imunodeficiência [3].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Síndrome de Chédiak-Higashi

É o diferencial mais próximo da GS2, porque também associa albinismo parcial, defeito da citotoxicidade dependente de grânulos e HLH, e figura no mesmo grupo da classificação da IUIS [15, 19]. Distingue-se pelos grânulos gigantes em todos os leucócitos, pela diátese hemorrágica ligeira, pela doença neurológica degenerativa de início tardio, que o transplante não previne, e pelo padrão da haste; na Griscelli as plaquetas têm grânulos densos e função normais e os neutrófilos não têm grânulos gigantes [15]. Desde a descrição original, a ausência de grânulos gigantes e a atividade normal da protease específica dos leucócitos, muito baixa na Chédiak-Higashi, separaram as duas síndromes [3, 66]. A síndrome de Chédiak-Higashi entra no diagnóstico diferencial.

6.3. Síndromes de Hermansky-Pudlak tipos 2 e 10

Partilham com a GS2 o albinismo e o defeito de citotoxicidade, mas a diátese hemorrágica por ausência de grânulos densos e o albinismo oculocutâneo completo são próprios das Hermansky-Pudlak [18, 19]. Na HPS2 o risco de HLH é baixo, porque o defeito citotóxico é moderado: num inquérito a 22 doentes, só um desenvolveu HLH letal, e este tinha também uma variante heterozigótica em RAB27A [65].

6.4. Linfo-histiocitose hemofagocítica familiar

Sem pigmentação anómala, a GS2 é clinicamente indistinguível da FHL. Na série sueca, cinco de seis doentes com GS2 tinham recebido inicialmente o diagnóstico de FHL, e os autores concluíram que a GS2 pode passar despercebida em crianças de cabelo claro [51]. Nos doentes com HLH primária e pigmentação normal sem variante nos genes de FHL, a sequenciação de RAB27A deve fazer parte do estudo [45].

6.5. Síndrome de Elejalde e outras causas de cabelo prateado com doença neurológica

A síndrome de Elejalde é clinicamente sobreponível à GS1, e vários autores propuseram que, pelo menos numa parte dos doentes, as duas sejam a mesma entidade; a descrição colombiana original tinha corpos de inclusão em fibroblastos e histiócitos que não fazem parte da GS1 [12, 39]. Perante uma criança com cabelo prateado e doença neurológica, a sequência é distinguir uma doença neurológica primária (GS1, Elejalde, Menkes, síndrome de Cross) de uma doença inflamatória do SNC por HLH (GS2, Chédiak-Higashi), porque a segunda tem tratamento urgente e potencialmente curativo [51, 57].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e documentos de referência

Não existe diretriz específica para a síndrome de Griscelli. A gestão da GS2 segue os documentos da Histiocyte Society sobre a HLH (critérios diagnósticos revistos de 2024 e recomendações de consenso de 2018 sobre a terapêutica com etoposido e o transplante) e as diretrizes do grupo de trabalho de erros inatos da EBMT/ESID (European Society for Blood and Marrow Transplantation/European Society for Immunodeficiencies) sobre o TCPH, publicadas em 2021 e atualizadas em 2026 [23, 26, 67, 68]. A GS1 e a GS3 não têm tratamento específico nem indicação para TCPH, porque não têm defeito hematopoiético [25, 69]. A posologia completa dos fármacos da HLH, os ajustes, as interações e a informação dos RCM portugueses seguem os protocolos da linfo-histiocitose hemofagocítica primária; aqui resumem-se os elementos que dizem respeito à GS2.

7.2. Síndrome de Griscelli tipo 2: tratamento da linfo-histiocitose hemofagocítica

O objetivo é controlar a hiperinflamação para chegar ao transplante em remissão, porque a remissão no momento do TCPH é um fator-chave da sobrevida [20, 67]. A aplicação rápida do protocolo HLH-94, que inclui etoposido, pode salvar a vida (consenso forte), deve ser feita em consulta com um perito em HLH e decide-se pela gravidade e evolução, não apenas pelo número de critérios; uma variante germinativa sem doença ativa não é indicação para iniciar HLH-94 [26]. Nos registos HLH-94 e HLH-2004, entre 1994 e 2004, os cinco doentes com GS2 responderam ao tratamento, foram todos transplantados e estavam vivos com um seguimento médio de 5,6 anos, embora com sequelas neurológicas [70]. Na revisão de 2024, 22 de 119 doentes com HLH (18%) receberam HLH-94 e 15 (13%) HLH-2004 como primeira linha; para a HLH do SNC, alguns relatos descrevem corticoides em dose alta e micofenolato de mofetil [20].

As doses da tabela são as dos protocolos HLH-94 e HLH-2004, que incluíram crianças com menos de 16 e de 18 anos, respetivamente; são calculadas por m² de superfície corporal (a ciclosporina por kg, e o metotrexato intratecal por idade), sem dose máxima definida na fonte [26, 71].

O protocolo HLH-2004 foi publicado em 2007 [72]. A ciclosporina foi antecipada para o início no HLH-2004 por inibir a produção de interferão-γ, mas essa alteração não melhorou significativamente os resultados (sobrevida a 5 anos de 61% no HLH-2004 contra 54% no HLH-94), e por isso o consenso de 2018 mantém o HLH-94 como referência [26, 71]. A HLH isolada do SNC, que muitas vezes não cumpre os critérios sistémicos e pode ser confundida com encefalite, vasculite, encefalomielite aguda disseminada ou esclerose múltipla, beneficia de terapêutica sistémica atempada segundo a experiência publicada [26]. O suporte inclui profilaxia de Pneumocystis jirovecii e antifúngica de largo espetro e a pesquisa semanal de EBV, citomegalovírus, adenovírus e fungos; os doentes em que se adia o tratamento devem ser reavaliados pelo menos diariamente [26]. A HLH é muitas vezes desencadeada por infeções virais, sobretudo pelo EBV, que deve ser procurado [20, 26].

Na doença refratária, recorrente ou progressiva, ou na intolerância à terapêutica convencional, o emapalumab (Gamifant®), anticorpo monoclonal anti-interferão-γ, está aprovado nos Estados Unidos para adultos e crianças com HLH primária [27]. A dose inicial do rótulo é de 1 mg/kg em perfusão intravenosa de 1 hora, 2 vezes por semana (a cada 3 a 4 dias), que pode ser aumentada até ao máximo de 10 mg/kg segundo critérios clínicos e laboratoriais, com dexametasona concomitante, até ao TCPH [27]. Antes do início exige-se rastreio de tuberculose latente; recomenda-se profilaxia de herpes zóster, Pneumocystis e fungos e vigilância de herpes zóster, adenovírus, EBV e citomegalovírus; as reações à perfusão ocorreram em 27% dos doentes com HLH primária, as reações adversas mais frequentes (≥20%) foram infeções, hipertensão, reações à perfusão e febre, e o rótulo tem uma advertência sobre o risco acrescido de infeção com vacinas vivas [27]. No ensaio de registo NI-0501-04 (NCT01818492), 5 das 27 crianças (19%) tinham GS2 [27]. Na União Europeia a autorização de introdução no mercado foi recusada, e a recusa foi mantida após reexame em novembro de 2020 [73]. O ruxolitinib, inibidor das cinases JAK1/2, não tem indicação aprovada na HLH; foi usado em relatos de GS2 em 2026 (10 mg/dia na reindução de uma recidiva do SNC numa criança japonesa que chegou ao transplante; 5 mg duas vezes por dia na rapariga italiana, que morreu antes do transplante), sem que estes relatos estabeleçam uma dose recomendada [52, 59]. As diretrizes EBMT/ESID consideram que a eficácia dos anticorpos anti-interferão-γ e dos inibidores JAK ainda tem de ser avaliada em estudos prospetivos, e a atualização de 2026 refere a sua promessa para melhorar o enxerto e reduzir a toxicidade [67, 68].

7.3. Síndrome de Griscelli tipo 2: transplante de células progenitoras hematopoiéticas

O TCPH alogénico é a única terapêutica curativa da GS2 e está indicado em todos os doentes que tiveram HLH, logo que a remissão seja obtida; a HLH familiar é, para a EBMT/ESID, uma indicação clara de transplante, e nas formas genéticas deve considerar-se o transplante preemptivo [20, 68]. A tipagem HLA do doente e dos irmãos e a procura de dador devem começar logo que o diagnóstico é provável; na primeira série com transplante de sangue periférico, os autores sublinharam que a procura de um dador não aparentado pode consumir tempo útil [69]. Os principais resultados publicados são:

Das complicações registadas em 34 doentes transplantados da revisão de 2024, 18 (52,9%) não tiveram complicações, 4 (11,8%) ficaram com sequelas neurológicas, 6 (17,6%) tiveram sépsis ou infeção, fatal em 5 (14,7%), e 5 dos 6 doentes que morreram tinham tido HLH sistémica ou do SNC antes do transplante [20]. Na série de Paris, a HLH neurológica antes do transplante foi o principal determinante das sequelas: dos sete doentes com envolvimento neurológico prévio, quatro sobreviveram e dois ficaram com sequelas [74]. Os regimes de condicionamento evoluíram de esquemas mieloablativos com bussulfano e ciclofosfamida, de toxicidade elevada, para esquemas de toxicidade reduzida; a combinação de fludarabina e melfalano melhorou a sobrevida precoce mas com quimerismo menos favorável, reativação viral tardia e doença do enxerto contra o hospedeiro aguda tardia, e o quimerismo misto é mais frequente com regimes baseados em treossulfano e melfalano [67]. Um quimerismo de células T superior a 20–30% é provavelmente suficiente para proteger da recidiva [67]. O tiotepa atravessa a barreira hematoencefálica, o que pode ser vantajoso nas formas com envolvimento do SNC, e recomenda-se defibrotide profilático em crianças com menos de 18 meses ou com envolvimento hepático, dado o risco de doença veno-oclusiva [67]. A dosagem individualizada do bussulfano por monitorização terapêutica é hoje o padrão [68]. A seroterapia (globulina antitimocítica ou alemtuzumab) deve ser considerada no condicionamento se a doença não estiver em remissão completa [67].

7.4. Doentes assintomáticos

Os irmãos com variantes bialélicas identificados por rastreio familiar estão em risco de HLH e devem ser vigiados de perto, com tratamento imediato ao primeiro sinal; alguns membros do comité da Histiocyte Society usam ciclosporina profilática até ao transplante em irmãos assintomáticos com variantes bialélicas graves identificadas ao nascimento [26]. A revisão de 2024 descreve cinco doentes transplantados preemptivamente sem HLH prévia e considera que estes doentes podem beneficiar do transplante preemptivo, mas que a variante p.Arg82Cys, com fenótipos ligeiros e ensaios funcionais por vezes normais, coloca um dilema sobre a indicação e o momento, a decidir caso a caso com base no risco de HLH, no risco de malignidade, na história familiar e no dador disponível [20]. A atualização EBMT/ESID de 2026 recomenda considerar o transplante preemptivo na maioria das formas genéticas de HLH [68].

7.5. Estado regulamentar comparado

7.6. Ensaios e séries de tratamento

O ensaio do emapalumab é de braço único, sem comparador, com doentes que mantinham dexametasona e, em parte, ciclosporina e terapêutica intratecal, o que impede isolar o efeito do anticorpo e foi o fundamento da recusa europeia [27, 73]. O HLH-2004 não mostrou benefício significativo da ciclosporina inicial em relação ao HLH-94, e os números de sobrevida referem-se a toda a população com HLH, não à GS2 isolada [26, 71]. As séries de transplante na GS2 são retrospetivas, de centro único ou compiladas da literatura, com viés de publicação, e não permitem comparar regimes de condicionamento [20, 74]. Não há ensaios terapêuticos específicos da síndrome de Griscelli registados no ClinicalTrials.gov; o estudo NCT01652092, de TCPH em imunodeficiências primárias com alemtuzumab, bussulfano e fludarabina, está ativo sem recrutamento [76].

7.7. Novidades dos últimos 12 meses

Na investigação pré-clínica, a correção de variantes dos exões 3 e 7 de RAB27A por CRISPR/Cas9 com reparação dirigida por homologia em células estaminais mesenquimatosas e células estaminais pluripotentes induzidas de doentes atingiu uma eficiência de 10% com o melhor RNA-guia (2024), e já em 2004 a transferência retroviral de RAB27A tinha restaurado a citotoxicidade de linfócitos T CD8+ de um rapaz brasileiro [77, 78]. Nenhuma destas abordagens chegou a ensaio clínico nas fontes consultadas.

7.8. Síndrome de Griscelli tipo 1 e síndrome de Elejalde

O tratamento é de suporte: estimulação e intervenção precoces, tratamento da epilepsia e acompanhamento da escoliose neuromuscular, que pode levar à perda de marcha [1, 21]. Numa família egípcia, o irmão diagnosticado e estimulado mais cedo teve atraso ligeiro e progressos, ao contrário do irmão mais velho com atraso grave, o que os autores atribuíram à intervenção precoce [1]. O transplante não tem indicação, porque o défice é neuronal e não hematopoiético [25, 69]. As fontes consultadas não descrevem fármacos antiepiléticos com eficácia própria na GS1; o tratamento segue o tipo de crises.

7.9. Síndrome de Griscelli tipo 3

Não é necessária terapêutica específica [25]. A ação clínica essencial é confirmar que o gene é MLPH e não RAB27A, para evitar tanto a vigilância e a preparação para transplante desnecessárias como a omissão da vigilância de HLH numa GS2 [20, 25]. As lesões hiperpigmentadas em áreas fotoexpostas descritas em adultos com GS3 e a pele clara justificam o aconselhamento de proteção solar, por extrapolação dos cuidados gerais da pele hipopigmentada [5].

7.10. Agentes e circunstâncias a evitar

Na GS2, as infeções virais, em particular pelo EBV, são o desencadeante mais frequente da HLH primária, e qualquer febre deve ser avaliada rapidamente [20, 26]. As fontes consultadas não incluem uma lista própria de fármacos ou vacinas a evitar na GS2; por analogia com a síndrome de Chédiak-Higashi, cujo GeneReviews contraindica as vacinas vivas pela imunodeficiência, a administração de vacinas vivas antes do transplante deve ser decidida com a equipa de imunologia [15]. Durante o tratamento com emapalumab aplica-se a advertência do rótulo sobre vacinas vivas [27]. Ao contrário da Chédiak-Higashi, a função plaquetar é normal na síndrome de Griscelli, pelo que as restrições aos anti-inflamatórios não esteroides daquela síndrome não se aplicam por razões hemorrágicas [15].

7.11. Gravidez, fertilidade e lactação

As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com GS2 transplantadas nem em mulheres com GS1. Uma mulher argelina com GS3 foi observada grávida de 32 semanas, com história pessoal e familiar de abortos de repetição cuja relação com a GS3 não foi estabelecida [5]. O rótulo do emapalumab não tem dados em grávidas; num estudo em ratinhas, um anticorpo murino substituto atravessou a placenta sem dano fetal [27]. Antes do condicionamento para o TCPH deve discutir-se a preservação da fertilidade: na mulher alemã de 18 anos com GS2, foi feita criopreservação de ovócitos antes do transplante [60].

7.12. Transição para a idade adulta

A GS2 pode surgir pela primeira vez na adolescência ou na idade adulta, até aos 42 anos, pelo que a hipótese deve ser conhecida dos internistas e hematologistas de adultos [20, 26]. Os sobreviventes transplantados necessitam de seguimento a longo prazo das sequelas neurológicas e do quimerismo, e os adultos com GS1 de cuidados de reabilitação e de neurologia de adultos [25, 74].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência

Nos três tipos, quando os dois pais são heterozigóticos, cada gravidez tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de um portador assintomático e 25% de um filho não afetado e não portador [21, 22]. Os portadores heterozigóticos não têm manifestações descritas nas fontes consultadas [3, 5]. A grande maioria das famílias publicadas é consanguínea (65,1% na coorte de GS2), e numa família com consanguinidade múltipla podem coexistir outras doenças recessivas, como sucedeu em duas crianças com GS3 e anomalias adicionais atribuídas a outros genes [20, 46]. Os filhos de um adulto afetado são portadores obrigatórios; o risco de terem filhos afetados depende de o outro progenitor ser portador, o que é mais provável em casamentos consanguíneos ou em populações com variantes fundadoras [20].

8.2. Teste em cascata e irmãos

Na GS2, os irmãos de um doente devem ser testados logo que as variantes familiares sejam conhecidas, incluindo os recém-nascidos, porque um irmão afetado pré-sintomático pode ser vigiado, receber tratamento precoce e ser transplantado antes da primeira HLH; 12 dos 149 doentes da coorte de 2024 foram diagnosticados desta forma [20, 26]. Um irmão HLA-compatível só pode ser dador se não for afetado, o que o teste das variantes familiares esclarece; na coorte de 2024, cinco transplantes usaram irmãos compatíveis [20]. A variabilidade intrafamiliar descrita na GS2, com um irmão neurológico e outro com HLH sistémica, ou com irmãos assintomáticos portadores da mesma variante, impede usar o fenótipo do probando para prever o de um irmão [3, 50]. A revisão de 2024 recomenda aconselhamento genético e rastreio nas famílias e nas regiões com variantes fundadoras, como o Catar para p.Arg82Cys [20].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, estão disponíveis o diagnóstico pré-natal e o PGT [22]. Na GS2, o conhecimento do diagnóstico antes ou logo após o nascimento permite a vigilância desde o primeiro dia e a consideração do transplante preemptivo [20, 68]. Na GS3, uma condição sem impacto na saúde, o pedido de diagnóstico pré-natal levanta questões que devem ser discutidas no aconselhamento; as fontes consultadas não tratam este ponto.

8.4. Aconselhamento de menores

O teste de irmãos menores de um doente com GS2 tem benefício médico direto e não deve ser adiado [20, 26]. O teste de portador em menores saudáveis não tem benefício médico imediato e as fontes consultadas não fazem recomendação específica para a síndrome de Griscelli.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

Não existem estudos populacionais de incidência ou prevalência. O Orphanet regista cerca de 150 casos ou famílias para a classe, cerca de 102 para a GS2, cerca de 20 para a GS1 e cerca de 13 para a GS3, todos com classe de prevalência inferior a 1/1 000 000; estes números são contagens de casos publicados e não estimativas de frequência [2, 4, 6, 7]. A revisão de 2024 reuniu 149 doentes com GS2 publicados até novembro de 2023 ou seguidos em Londres [20]. Em 2012 estavam publicados apenas dois doentes com GS3 e cerca de 20 com GS1, incluindo os descritos como síndrome de Elejalde [25], e até 2021 estavam registadas cinco variantes de MLPH [24]. A síndrome de Griscelli representa menos de 1% dos casos de albinismo [16]. A GS3, por não causar doença, é provavelmente subdiagnosticada [5, 46], e a GS2 sem albinismo pode ser diagnosticada como FHL [51].

9.2. Distribuição geográfica e populações fundadoras

Os doentes com GS2 descritos concentram-se em populações com consanguinidade elevada: na coorte de 2024, os doentes de ascendência catariana (20; 14%) e turca (15; 10%) foram os mais numerosos [20]. As três variantes fundadoras de RAB27A foram identificadas sobretudo em populações europeias e do Médio Oriente: p.Arg82Cys só em doentes do Catar, onde 12 doentes de seis famílias de uma tribo consanguínea foram descritos [20, 50]. Uma duplicação fundadora de RAB27A foi encontrada em sete famílias sauditas consanguíneas [3], e uma deleção fundadora de 67,5 kb numa família árabe muçulmana [39]. A variante MLPH p.(Arg35Trp) sugere um efeito fundador na região de Hebron [5]. A síndrome de Elejalde foi descrita originalmente em famílias da Colômbia e depois no México [34, 35]. Na Europa, há séries ou casos de França (as séries fundadoras de Paris), do Reino Unido, da Suécia, da Alemanha, da Itália e de Espanha [20, 21, 33, 51, 59, 60]. Contra a expectativa de subdiagnóstico do albinismo em peles claras, o albinismo parcial foi mais frequente nos doentes de ascendência europeia [20].

No Brasil, as fontes consultadas incluem o estudo de microscopia da haste com luz polarizada de São Paulo, um caso de síndrome de Elejalde em São Paulo e um rapaz brasileiro com GS2 heterozigótico composto (variante de splicing e NM_183235.3:c.352C>T p.(Gln118Ter)) em cujas células a transferência de RAB27A restaurou a citotoxicidade [3, 53, 61, 64, 78]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal; essa ausência não demonstra que não existam doentes portugueses.

9.3. Redes de referência e associações de doentes

10. Caso Clínico Ilustrativo

AmirKashani e colaboradores publicaram em 2026, na revista Case Reports in Immunology, o caso de uma rapariga afegã observada numa consulta de imunologia aos 27 meses [22]. Era a primeira filha de pais consanguíneos, nascida por cesariana com índices de Apgar normais, sem história familiar de doença semelhante, abortos ou mortes neonatais [22]. Os pais notaram hipotonia aos 2 meses; a criança só segurou a cabeça sem apoio aos 7 meses, sentou-se com apoio depois dos 12 meses e, aos 24 meses, rolava, ficava de pé com apoio e emitia alguns sons sem significado [22]. Não tinha convulsões nem défice visual, e o crescimento era normal; aos 12 meses tinha sido estudada por anemia, com a hipótese de talassemia minor [22]. O cabelo era castanho-claro desde o nascimento, mais claro do que o dos pais, sem o aspeto prateado típico, e a pele não chamava a atenção [22].

Aos 24 meses foi feita uma avaliação neurometabólica do atraso do desenvolvimento; os estudos imunológicos não mostraram defeito da citotoxicidade [22]. A sequenciação do exoma identificou em homozigotia a variante MYO5A c.3508C>T, que cria um codão de terminação prematuro no exão 26 de 42, classificada como provavelmente patogénica pelos critérios PVS1 e PM2 do ACMG; os dois pais eram heterozigóticos [22]. Normalizada no transcrito MANE, a variante é NM_001382347.1:c.3508C>T p.(Gln1170Ter) (NC_000015.10:g.52353930G>A), com a mesma numeração no transcrito histórico NM_000259.3 [9]. Só depois do resultado genético o cabelo foi examinado ao microscópio, que mostrou pigmentação heterogénea ao longo de cada fio e entre fios vizinhos, melanina distribuída de forma irregular no córtex e grumos dispersos, com agregados finos (<2 µm) e grosseiros (>4 µm) (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13311309/figure/fig-0001/) [22]. O diagnóstico foi de GS1, e a família recebeu aconselhamento genético sobre o risco de recorrência de 25% e sobre o diagnóstico pré-natal e pré-implantação [22].

O caso mostra três pontos. O primeiro é que o fenótipo pigmentar da GS1 pode ser discreto, e que a microscopia do cabelo pode revelar o defeito numa criança sem cabelo prateado [22]. O segundo é que, numa criança com hipotonia e atraso, a ausência de imunodeficiência e de defeito citotóxico é coerente com a GS1 e afasta a GS2, cuja doença neurológica é inflamatória e tratável [20, 38]. O terceiro é que o diagnóstico foi feito por exoma e não por suspeita clínica, o que sugere que outras crianças com GS1 de pigmentação pouco evidente estejam entre os doentes com atraso do desenvolvimento sem diagnóstico; os autores apresentam-no como o primeiro caso de GS1 sem o cabelo prateado característico [22].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por tipo

Na GS2 sem transplante, o prognóstico é grave: a descrição de 1994 considerava a doença invariavelmente letal sem transplante, com idade média à morte de 5 anos, e o Orphanet descreve-a como fatal, na maioria dos casos, na primeira década [4, 33]. Na coorte publicada de 149 doentes, a mortalidade foi de 34% (50/149), com idade mediana à morte de 4,75 anos; todos os doentes com HLH sistémica não transplantados pouco depois morreram ou ficaram com morbilidade significativa, e a mortalidade foi de 14% nos transplantados contra 58% nos não transplantados com seguimento conhecido [20]. Os doentes com PTV tiveram pior sobrevida do que os com variantes hipomórficas, e os doentes sem albinismo parcial tiveram, segundo os dados disponíveis, evolução mais favorável [20]. Depois do transplante, a cura do defeito imunitário é a regra nas séries publicadas (86% de sobrevida na compilação de 2024, 70% de cura na série de Paris, 10 de 11 doentes vivos sem doença em Riade), mas as sequelas neurológicas persistem em parte dos doentes e dependem sobretudo do envolvimento do SNC antes do transplante [20, 74, 75]. O linfoma, incluindo linfoma associado ao EBV, ocorreu em 3% da coorte [20].

Na GS1, o défice neurológico persiste; está descrita a sobrevivência até à idade adulta com défice mental e motor grave, a evolução para escoliose e dependência de cadeira de rodas, e uma evolução mais favorável quando a intervenção foi precoce [1, 25]. Na síndrome de Elejalde, quatro de sete doentes mexicanos morreram entre 6 meses e 3 anos após o início neurológico [35]. Na GS3 e na forma com deleção do exão F de MYO5A, o prognóstico é o da população geral, com doentes saudáveis aos 21 e 24 anos [25].

11.2. Vigilância

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Griscelli reúne três doenças autossómicas recessivas que partilham um defeito de captura dos melanossomas na periferia do melanócito, e por isso o mesmo cabelo cinzento-prateado com grumos irregulares de melanina na haste, mas que diferem pelo papel de cada gene fora da pele: a miosina Va nos neurónios (GS1, défice neurológico primário), a RAB27A nos grânulos citotóxicos dos linfócitos (GS2, linfo-histiocitose hemofagocítica) e a melanofilina apenas no melanócito (GS3, fenótipo só pigmentar). A identificação do gene é a decisão central, porque a GS2 é uma emergência tratável e curável pelo transplante, enquanto a GS1 e a GS3 não têm indicação para transplante. A forma mais frequente e mais grave é a GS2: na coorte publicada de 149 doentes, 80% tiveram HLH, 46% envolvimento do SNC, 21% não tinham albinismo e a mortalidade foi de 34%, mais baixa nos transplantados. As variantes que poupam a ligação à melanofilina e destroem a ligação à MUNC13-4 explicam a GS2 sem albinismo, e as formas de início tardio, até aos 42 anos, e as formas neurológicas isoladas fazem da sequenciação de RAB27A, com análise de CNV, um exame a incluir na investigação de qualquer HLH primária ou inflamação do SNC sem explicação. O ensaio de desgranulação é sensível mas pode ser normal em alguns genótipos, e os critérios de 2024 da Histiocyte Society aceitam o diagnóstico pelas vias genética, celular ou clínica. O tratamento da HLH segue o protocolo HLH-94 como ponte para o transplante, com o emapalumab aprovado nos EUA para a doença refratária e recusado na União Europeia, e o transplante, de preferência com a doença em remissão e antes do envolvimento do SNC, cura o defeito imunitário na maioria dos doentes. Os irmãos devem ser testados cedo, e nos irmãos afetados assintomáticos o transplante preemptivo deve ser ponderado. A GS1, sobreponível pelo menos em parte à síndrome de Elejalde, e a GS3 são raras, provavelmente subdiagnosticadas, e o seu reconhecimento evita tanto a omissão de uma GS2 como intervenções desnecessárias.

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