Síndrome de Gillespie e Doenças Relacionadas com ITPR1

Família alélica do recetor do inositol 1,4,5-trifosfato tipo 1: síndrome de Gillespie (hipoplasia parcial da íris, hipotonia congénita, ataxia cerebelosa não progressiva e défice cognitivo variável), ataxia espinocerebelosa tipo 29 (congénita, não progressiva) e ataxia espinocerebelosa tipo 15/16 (do adulto, muito lentamente progressiva).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

As ataxias espinocerebelosas dominantes por variantes convencionais, as ataxias cerebelosas hereditárias de início precoce e a aniridia congénita por PAX6 entram no diagnóstico diferencial.

1. Introdução

1.1. Descrição original e casuística anterior à genética molecular

Em 1965, o oftalmologista Frederick D. Gillespie descreveu dois irmãos adultos, uma mulher de 22 anos e um homem de 19 anos, que combinavam aniridia parcial congénita, ataxia cerebelosa e «oligofrenia», com cariótipo normal [2, 26, 27]. Nas décadas seguintes acumularam-se relatos isolados ou familiares com a mesma tríade: um rapaz com aniridia parcial bilateral ao nascimento, hipotonia persistente, tremor de atenção e fala escandida, que melhorou o desempenho motor com a idade (Sarsfield, 1971); um irmão, uma irmã e o filho desta em duas gerações (Crawfurd e colaboradores, 1979); dois irmãos numa fratria de três, todos com hipoplasia cerebelosa, um deles com estenose pulmonar congénita (Wittig e colaboradores, 1988); e uma mãe com a filha (Verhulst e colaboradores, 1993) [2]. Em 1997, Nelson e colaboradores consideraram a anomalia da íris específica e patognomónica, permitindo um diagnóstico presuntivo nos primeiros meses de vida a partir do exame à lâmpada de fenda, que mostra um bordo pupilar festonado, tufos de tiras da íris inseridos a intervalos regulares na face anterior do cristalino, restos frequentes da membrana pupilar e córnea e cristalino transparentes [2].

Até 2016, as famílias publicadas (revistas por Mariën e colaboradores em 2008, que reuniam 12) sugeriam ora herança autossómica recessiva (irmãos de pais não afetados, consanguinidade), ora dominante (transmissão de mãe para filha), e alguns autores admitiram transmissão ligada ao X [2, 19]. Em 2016, Gerber e colaboradores contavam 22 famílias desde 1965: três pares de irmãos compatíveis com herança recessiva, duas famílias com transmissão de uma mãe afetada à descendência e 18 casos isolados [9]. A pesquisa de variantes em PAX6, o gene da aniridia clássica, foi negativa em várias famílias (Glaser e colaboradores, 1994, com segregação independente dos marcadores de 11p), e os dois casos «semelhantes a Gillespie» com variantes de PAX6 (Ticho, 2006; Graziano, 2007) não tinham o bordo festonado característico [2, 19]. Uma menina com translocação equilibrada de novo t(X;11)(p22.32;p12) e fenótipo sugestivo (Dollfus, 1998) mostrou mais tarde ter disrupção de PHF21A, gene da síndrome de Potocki-Shaffer [2, 18].

1.2. Da ataxia dominante pura à família alélica de ITPR1

A primeira doença humana atribuída a ITPR1 foi uma ataxia do adulto. Em 2001, Storey e colaboradores descreveram uma família australiana de ascendência anglo-céltica com ataxia cerebelosa «pura» de progressão muito lenta, em que os três membros menos afetados tinham apenas ataxia ligeira da marcha após três ou mais décadas de doença; o locus recebeu o nome de SCA15 e foi mapeado em 3pter-p24.2 [4, 5]. No mesmo ano, Miyoshi e colaboradores descreveram uma família japonesa de quatro gerações com ataxia pura e tremor cefálico, inicialmente ligada a 8q e designada SCA16 [5]. Em 2007, van de Leemput e colaboradores partiram de uma doença do movimento autossómica recessiva grave em ratinhos de laboratório, causada por uma deleção em fase de 18 pares de bases em Itpr1 que reduzia a expressão nas células de Purkinje, e demonstraram deleções heterozigóticas da porção 5' de ITPR1 (exões 1–10, 1–40 e 1–44) em três famílias com SCA15 [28]. Em 2008, Iwaki e colaboradores encontraram na família da SCA16, entretanto religada a 3p26, uma deleção de 313 318 pares de bases que removia os exões 1 a 48 de ITPR1 sem atingir SUMF1, e concluíram que a haploinsuficiência de ITPR1 causa as duas entidades; a designação SCA16 foi abandonada e é hoje um termo «vazio», como SCA9 e SCA24 [4, 29]. No mesmo ano, Hara e colaboradores descreveram, em duas famílias japonesas com ataxia e tremor postural, uma deleção de 414 quilobases de todo o gene e uma variante missense [30].

A ataxia congénita foi o segundo fenótipo. Em 2004, Dudding e colaboradores ligaram a 3p (lod score de 4,26) uma ataxia cerebelosa congénita não progressiva com défice cognitivo numa família australiana de quatro gerações, numa região sobreposta ao locus da SCA15 [31]. Em 2012, Huang e colaboradores identificaram por sequenciação do exoma uma variante missense heterozigótica de ITPR1 nessa família e outra numa família canadiana, demonstrando que a alteração da função do recetor, e não apenas a perda de uma cópia, causa uma ataxia congénita distinta; o fenótipo recebeu a designação SCA29 [3, 32].

A síndrome de Gillespie foi o terceiro. Em abril de 2016, dois grupos publicaram em simultâneo, na mesma revista, a sua base molecular. McEntagart e colaboradores, a partir de três doentes do estudo britânico e irlandês Deciphering Developmental Disorders (DDD) e de dez doentes adicionais, encontraram variantes ultra-raras em apenas três resíduos do recetor, quase sempre de novo, e propuseram um efeito dominante-negativo [10]. Gerber e colaboradores, em cinco famílias, encontraram variantes truncantes homozigóticas ou em heterozigotia composta e variantes heterozigóticas de novo, estabelecendo que a síndrome pode ser recessiva ou dominante [9]. Os 22 casos com teste genético reunidos até 2018 tinham todos variantes em ITPR1, pelo que a síndrome é considerada monogénica [19].

1.3. Nomenclatura e classificação

As designações em uso são as do OMIM e do Orphanet. A síndrome de Gillespie (GLSP, OMIM 206700) corresponde ao ORPHA:1065, «síndrome de aniridia, ataxia cerebelosa e défice intelectual», classificada como síndrome malformativa [1, 2]. A SCA29 (OMIM 117360, ORPHA:208513) inclui as antigas designações de ataxia cerebelosa congénita não progressiva dominante e de aplasia do vérmis cerebeloso; a SCA15 (OMIM 606658) inclui a antiga SCA16, e o Orphanet mantém a designação conjunta «SCA type 15/16» (ORPHA:98769) [3, 5, 15, 16]. O termo «aniridia» aplicado à síndrome de Gillespie é impreciso: a íris não está ausente, mas tem uma forma característica de hipoplasia com aplasia do tecido central ao colarete, e o achado de apresentação é a midríase congénita [10, 19]. A síndrome distingue-se das duas ataxias alélicas precisamente por esta anomalia da íris, que resulta de variantes dominantes específicas que alteram domínios do canal ou de variantes bialélicas que comprometem por completo a função do gene [18].

Desde 2016, a fronteira entre as entidades tornou-se menos nítida. Variantes recorrentes da síndrome de Gillespie foram encontradas em crianças com ataxia congénita sem anomalia da íris, uma mãe e um filho com a mesma variante podem ter fenótipos de SCA15 e de SCA29, e foram descritos fenótipos adicionais (hipoplasia pontocerebelosa grave, «paralisia cerebral atáxica», síndrome de miose e ataxia, neuropatia sensitiva, doença do movimento sem ataxia e hidropisia fetal) [7, 33–36]. A revisão de Hall e colaboradores e a coorte de Tolonen e colaboradores tratam por isso o conjunto como um espetro de doenças relacionadas com ITPR1, em que o diagnóstico de uma entidade nomeada depende da combinação entre a variante, a idade de início e a presença de hipoplasia da íris [7, 19, 22].

1.4. Definição das entidades

A síndrome de Gillespie define-se pela associação de hipoplasia parcial bilateral da íris com bordo pupilar festonado (que se manifesta como pupilas fixas e dilatadas desde o nascimento) a hipotonia congénita, ataxia cerebelosa não progressiva, atrofia ou hipoplasia cerebelosa e défice cognitivo de grau variável, com confirmação de variante patogénica em ITPR1 em heterozigotia dominante-negativa ou em estado bialélico [9, 10, 18]. A SCA29 define-se por início congénito ou no primeiro ano de vida, hipotonia, atraso motor e da linguagem, ataxia da marcha e dos membros estática ou muito lentamente progressiva, défice cognitivo ligeiro a moderado e íris normal, causada por variantes heterozigóticas em fase (sobretudo missense) de ITPR1 [3, 12]. A SCA15 define-se por ataxia cerebelosa de início no adulto (ocasionalmente na infância tardia), de progressão muito lenta, com tremor frequente e ausência de outros sinais neurológicos relevantes, causada sobretudo por deleções heterozigóticas de ITPR1 [4, 5].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e o recetor do inositol 1,4,5-trifosfato tipo 1

ITPR1 localiza-se em 3p26.1 (coordenadas GRCh38 3:4 493 348–4 847 506), tem 58 exões e codifica o recetor do inositol 1,4,5-trifosfato tipo 1 (IP3R1), um canal intracelular de libertação de cálcio ativado pelo inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) [4, 6]. O IP3 é um segundo mensageiro gerado pela fosfolipase C a partir do fosfatidilinositol-4,5-bifosfato, depois da ativação de recetores acoplados a proteínas G; ao ligar-se ao recetor, liberta o cálcio armazenado no retículo endoplasmático [6, 11]. Os três recetores IP3 (codificados por ITPR1, ITPR2 e ITPR3) formam canais homo e heterotetraméricos com mais de 1 megadalton, todas as células expressam pelo menos um deles, e ITPR1 está enriquecido no sistema nervoso, enquanto ITPR2 e ITPR3 predominam no aparelho digestivo [9]. O IP3R1 é o recetor IP3 dominante das células de Purkinje, o único neurónio eferente do córtex cerebeloso, onde regula o desenvolvimento e a homeostasia do cálcio; está também concentrado no hipocampo (CA1), no caudado-putâmen e no córtex cerebral, regiões que não são clinicamente afetadas nestas doenças [4, 6, 7]. As células de Purkinje parecem ser o tipo celular humano mais sensível à disfunção do recetor, o que explica o predomínio cerebeloso das manifestações [10, 22].

Cada subunidade tem um domínio supressor N-terminal (aminoácidos 1–223 na isoforma MANE), cuja perda aumenta a afinidade do domínio seguinte para o IP3; um domínio de ligação ao IP3 (226–578); um extenso domínio regulador citosólico (605–2217), local de interação com proteínas e de modificações pós-traducionais; e um domínio transmembranar com seis hélices que formam o poro do canal (2227–2758), seguido de uma cauda C-terminal citosólica [7, 19]. O tetrâmero tem a forma de um cogumelo, com o pé inserido na membrana do retículo e o chapéu exposto ao citosol; a abertura do poro exige a ligação de quatro moléculas de IP3, uma por subunidade, e a mudança conformacional propaga-se a grande distância até ao domínio do canal [7]. Entre os reguladores conhecidos contam-se a anidrase carbónica VIII (CA8, também designada CARP), que se liga aos resíduos 1387–1647 do domínio modulador e reduz a afinidade para o IP3, a proteína IRBIT, que compete com o IP3 no domínio N-terminal, a ERp44, que inibe o canal a partir do lúmen do retículo, e a proteína ITPRIP, que aumenta a inibição dependente do cálcio [6, 12, 19]. O recetor participa ainda na transferência de cálcio do retículo para a mitocôndria, num complexo com HSPA9 e VDAC1, e na apoptose [6, 22].

2.2. Isoformas, transcritos e normalização da nomenclatura

O splicing alternativo em três locais (S1, S2 e S3, correspondentes aos exões 12, 40–42 e 23) gera várias isoformas, e a literatura descreveu variantes em pelo menos três transcritos diferentes, o que confundiu durante anos a comparação entre doentes [7, 9]. O transcrito NM_002222 (variante 2) não tem o exão 12 e codifica uma proteína de 2695 aminoácidos (NP_002213.4), usada no artigo retirado do GeneReviews; o NM_001099952 (variante 1, 59 exões) foi usado por Gerber e colaboradores e por Zambonin e colaboradores; o NM_001168272.1 (2743 aminoácidos, UniProt Q14643-2) foi usado por McEntagart e colaboradores e por Hall e colaboradores [4, 9, 10, 12, 19]. Os três locais de splicing são expressos no cerebelo humano do período fetal à idade adulta, com predomínio pós-natal das isoformas sem S3 [7]. Tolonen e colaboradores propuseram por isso mapear todas as variantes no transcrito mais longo, NM_001378452.1, que contém os três locais e codifica a isoforma canónica de 2758 aminoácidos (UniProt Q14643-1; Ensembl ENST00000649015.2); é o transcrito MANE Select confirmado no VariantValidator, e a revisão de Ciaccio e colaboradores reescreveu nele todos os casos publicados da síndrome de Gillespie [7, 8, 18].

As conversões entre transcritos não são uma soma constante: entre a numeração de Q14643-2 e a do transcrito MANE há uma diferença de 15 resíduos na região C-terminal, enquanto entre NM_001099952 e o transcrito MANE a numeração coincide até à região do exão 23 e difere depois em 9 ou 48 resíduos, consoante a posição [8]. A tabela seguinte apresenta as conversões confirmadas no VariantValidator (GRCh38) para as variantes citadas neste texto; nenhuma foi calculada manualmente.

As mesmas variantes aparecem, por isso, com números diferentes conforme a fonte: a deleção recorrente da síndrome de Gillespie é Lys2563del em Gerber, Lys2596del em McEntagart e Lys2611del no transcrito MANE; a variante da SCA15 japonesa é Pro1059Leu no GeneReviews, Pro1068Leu em McEntagart, P1074L em Zambonin e Pro1083Leu no transcrito MANE; e a variante recessiva da SCA29 é Leu1787Pro em Klar, Leu1820Pro em Hall e Leu1835Pro no transcrito MANE [4, 8, 10, 12, 14, 19]. No ClinVar, p.(Gly2554Arg) está classificada como patogénica ou provavelmente patogénica e p.(Lys2611del) como patogénica, ambas por vários submissores sem conflito, e p.(Arg269Trp) como patogénica ou provavelmente patogénica [37].

2.3. Mecanismos moleculares por entidade

SCA15: haploinsuficiência. Cerca de 96% das variantes descritas no capítulo do GeneReviews são deleções de exões ou do gene inteiro, muitas vezes estendidas ao gene vizinho SUMF1: exões 1–10 de ITPR1 com exões 1–3 de SUMF1, exões 1–40 ou 1–44 com os mesmos exões de SUMF1, exões 1–48 sem SUMF1 e o gene inteiro com o exão 1 de SUMF1 [4]. Nas séries alemã e francesa, as deleções tinham 183 a 423 quilobases, eram próprias de cada família e incluíam ITPR1 e SUMF1, ITPR1, SUMF1 e SETMAR, ou apenas ITPR1; uma preservava os exões 1 e 2 da região 5' não traduzida [5]. Na família japonesa com deleção total, a expressão do ARN mensageiro de ITPR1 e de SUMF1 era metade da normal [30]. O mecanismo presumido é a haploinsuficiência, e a ausência de defeito da íris na SCA15 sugere que metade da atividade do canal é suficiente para o desenvolvimento do esfíncter pupilar [4, 10]. A razão pela qual a perda de uma cópia só se manifesta no adulto permanece por explicar; Tolonen e colaboradores especulam que a diversidade de transcritos no cerebelo possa contribuir [7].

SCA29: perda de função não haploinsuficiente e, em alguns casos, ganho de função. As variantes da SCA29 são missense ou pequenas deleções e inserções em fase; nenhuma das 12 variantes da série de Zambonin cria um codão de terminação prematuro, o que aponta para desregulação do recetor e não para perda de uma cópia [12]. As variantes recorrentes do domínio de ligação ao IP3 (p.Thr267Met, p.Arg269Trp e os resíduos Tyr567 e Arg568) alteram as pontes de hidrogénio com o IP3, reduzem a afinidade para o ligando e exercem efeito dominante-negativo; em células HEK293, todas as variantes de novo estudadas por Synofzik e colaboradores reduziam a libertação de cálcio induzida pelo IP3 [7, 20]. Em sentido oposto, p.Arg36Cys do domínio supressor aumenta a afinidade para o IP3 e transforma o sinal de cálcio de transitório em sigmoide, e p.Val1562Met e p.Ser1502Asp perturbam a inibição pela CA8, configurando ganho de função [3, 7]. Em 2026 foi descrita uma nova variante de ganho de função do domínio supressor, p.(Tyr131His), numa criança com tremor e distonia sem ataxia [38].

Síndrome de Gillespie dominante: efeito dominante-negativo. As variantes heterozigóticas da síndrome concentram-se em poucos resíduos situados no domínio transmembranar ou junto dele, perto do centro do canal (Glu2109, Gly2554, Asn2591, Phe2601 e a deleção de Lys2611, na numeração MANE) [18, 19]. Gly2554 situa-se imediatamente antes do filtro de seletividade iónica, e a sua substituição experimental por alanina abole a atividade do canal [10]. McEntagart e colaboradores desenvolveram uma abordagem estrutural, aplicável a outros canais multiméricos, que mostra que as variantes dominante-negativas desestabilizam menos a proteína do que as recessivas (p ≤ 0,0015), o que permite a montagem de tetrâmeros sem função; como o recetor é um tetrâmero, só 1 em 16 complexos conteria quatro subunidades normais se a montagem fosse aleatória [10, 19]. Gerber e colaboradores confirmaram que a deleção de Lys2611 não forma canais funcionais e que, coexpressa com o recetor normal numa proporção de 6 para 1, reduz a amplitude do sinal de cálcio e a percentagem de células responsivas (5,66% ± 1,46% contra 20,71% ± 2,11% com o recetor normal isolado) [9]. Em linhas linfoblastoides de doentes, a proporção de células com marcação para ITPR1 era de 30–50%, contra menos de 20% nos controlos, o que foi interpretado como perturbação da retroação da sinalização nuclear de cálcio [10].

Síndrome de Gillespie recessiva: alelos hipomórficos. As variantes bialélicas são truncantes (sem sentido, desvio da grelha de leitura, alteração de splicing ou deleção de exões) e localizam-se nos três primeiros domínios do recetor [7, 18]. O ARN mensageiro de uma doente homozigótica para p.(Gln1567*) estava reduzido por decaimento mediado por codões sem sentido (expressão relativa de 0,21 contra 0,74 nos controlos), e os dois alelos de splicing de uma doente francesa produziam, além do transcrito anómalo, algum transcrito normal; os fragmentos truncados não formavam canais e não interferiam com os recetores endógenos nas condições testadas [9]. Como os pais portadores destes alelos não têm doença, admite-se que funcionem como perdas parciais de função, sem efeito de haploinsuficiência [19].

Porque é que a íris é afetada. Os ratinhos heterozigóticos nulos para Itpr1 têm alterações motoras ligeiras e defeitos menores da íris, distintos dos da síndrome, e os homozigóticos morrem in utero ou antes do desmame com ataxia grave e epilepsia [9, 10, 19]. McEntagart e colaboradores propõem que a hipoplasia da íris exija perda completa da atividade do recetor ou uma disrupção estrutural específica das interações do tetrâmero, e notam que variantes de ACTA2 produzem uma íris muito semelhante, com hipótese de interação entre as duas proteínas no músculo liso [10]. O IP3R1 regula a formação dos tecidos do segmento anterior derivados da crista neural num modelo animal (Kinoshita, 2021) [39]. Foi também proposta a existência de um local de início da transcrição a jusante, antes do exão 57, que explicaria a aniridia por variantes C-terminais, mas a hipótese não explica as variantes partilhadas com a SCA29 nem as truncantes N-terminais da forma recessiva [7].

2.4. Espetro de variantes por entidade

Na coorte de Tolonen e colaboradores, as variantes fora dos três agrupamentos funcionais deviam ser interpretadas com cautela: o terço final do domínio regulador é o mais tolerante a variação missense na população, e no projeto 100 000 Genomes a densidade de variantes excluídas como benignas nesse domínio era 2 a 14 vezes maior do que nos outros [7]. Synofzik e colaboradores encontraram, numa coorte europeia de ataxia de início precoce, 10 variantes de ITPR1, das quais 7 (70%) eram herdadas de um progenitor saudável e, em 3 de 6 desses doentes, havia uma variante causal noutro gene; os algoritmos bioinformáticos não distinguiam estas variantes das de novo, mas o estudo funcional sim [20].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

As variantes N-terminais associam-se apenas à SCA29, enquanto as C-terminais do canal podem causar síndrome de Gillespie ou SCA29; as truncantes homozigóticas só foram descritas na síndrome de Gillespie [7]. Mesmo as variantes «típicas» não são inteiramente específicas: p.(Gly2554Arg), p.(Lys2611del) e p.(Gly2666Glu), associadas sobretudo à síndrome, foram encontradas em indivíduos sem aniridia, e casos publicados como SCA29 tinham a variante recorrente Gly2554Arg [7, 19]. Dentro da síndrome de Gillespie, não há diferenças clínicas ou radiológicas consistentes entre as variantes dominantes, e doentes com o mesmo resíduo alterado podem ter desde inteligência normal até défice moderado; a forma recessiva é, no conjunto, mais grave nos planos cognitivo, motor e sistémico [10, 18]. Dentro da SCA29, a mesma variante produz quadros diferentes em indivíduos não relacionados e na mesma família, e a cognição estava preservada numa família russa de quatro gerações com p.Val1562Met, enquanto a família australiana com a mesma variante tinha défice cognitivo [12]. Numa família italiana, o probando tinha SCA29 e a mãe um quadro tardio e ligeiro compatível com SCA15, com a mesma variante [33]. Na coorte europeia de Cunha e colaboradores (91 portadores de variantes em ITPR1), as deleções associaram-se apenas a início no adulto, mais de três quartos dos portadores de missense tinham doença infantil, e o tipo de variante e a alteração de carga influenciavam o fenótipo mais do que os algoritmos de previsão sugeriam [41].

2.6. Herança, penetrância, expressividade e mosaicismo

A SCA15 é autossómica dominante; todos os doentes descritos no GeneReviews tinham um progenitor afetado, e a penetrância, embora desconhecida, parece alta ou completa nas gerações mais velhas das famílias estudadas, com a ressalva de que o início pode ocorrer até aos 72 anos [4]. Numa família japonesa, os pais de três irmãos afetados pareciam não afetados, e numa família alemã um portador obrigatório morreu assintomático aos 31 anos [4]. Em 22 pares progenitor-descendente, o início foi em média 9 anos mais precoce nos filhos, com uma amplitude entre 40 anos mais cedo e 34 anos mais tarde; os dados não permitem concluir pela antecipação, que é improvável num mecanismo de deleção [4].

A SCA29 é autossómica dominante e frequentemente de novo: 8 das 10 variantes esporádicas da série de Zambonin foram confirmadas como de novo, e 52% (24/46) dos probandos da coorte de Tolonen tinham variantes de novo [7, 12]. Duas irmãs de ascendência maori com p.Thr267Met herdaram a variante de uma mãe não afetada com mosaicismo germinal, e uma família com três afetados com a mesma variante foi atribuída a mosaicismo germinal parental [13, 42]. Uma família consanguínea com seis afetados mostrou que uma missense homozigótica pode causar SCA29 recessiva de início infantil, com hipoplasia cerebelosa subclínica nos portadores heterozigóticos [14].

A síndrome de Gillespie tem dois padrões de herança comprovados. A forma dominante resulta quase sempre de variantes de novo; as exceções são a transmissão de mãe para filha da variante NM_001378452.1:c.6326A>G p.(Glu2109Gly) (publicada como NM_001168272.1:c.6281A>G p.(Glu2094Gly)) e, em 2026, uma família em que o pai e três filhos tinham a hipoplasia característica da íris e a variante c.5970A>C p.(Gln1990His) herdada do pai (designação publicada, sem transcrito no resumo; no VariantValidator só NM_002222.7 dá esta descrição, que corresponde a NM_001378452.1:c.6159A>C p.(Gln2053His), registada no ClinVar como de significado incerto) [8, 10, 37, 43]. A forma recessiva resulta de variantes bialélicas, várias vezes em famílias consanguíneas, como a tunisina e as duas brasileiras descritas [9, 18, 44]. Segundo a revisão de 2024, dos 37 casos então publicados com confirmação molecular, 29 tinham a forma dominante e 8 a recessiva [18]. Não há evidência de não penetrância na síndrome: todos os portadores de variante patogénica dominante descritos são afetados, e os portadores heterozigóticos dos alelos recessivos são saudáveis [19]. O registo de Homburg descreve a síndrome como recessiva, enquanto o OMIM e o tratado de Saudubray registam os dois padrões; a divergência resolve-se pela existência comprovada de ambos [2, 11, 45].

2.7. Doenças alélicas, fenótipos alargados e condições relacionadas

Além das três entidades nomeadas, foram atribuídos a ITPR1 vários fenótipos menos frequentes. Uma variante de novo no domínio transmembranar, p.(Ile2550Asn) na numeração do OMIM, causou hipoplasia pontocerebelosa grave não progressiva sem anomalia ocular além de estrabismo (van Dijk, 2017) [2]. Crianças com o diagnóstico clínico de «paralisia cerebral atáxica» tinham variantes de novo e neuroimagem normal [3, 19]. A síndrome de miose e ataxia, com ataxia precoce não progressiva e pupilas mióticas, foi descrita com variantes do domínio supressor (p.Arg36Cys numa mãe e dois filhos; p.Arg36Pro num doente isolado) e, em 2026, numa família de quatro gerações com p.(Phe2629Ser), que reduz a libertação de cálcio, íris fina na tomografia de coerência ótica e ausência de défice intelectual [3, 34, 35]. Foram ainda descritos dois fetos com hidropisia não imune e variantes missense de novo, dois irmãos com dismotilidade gastrointestinal, crianças com atraso da linguagem, perturbação do espetro do autismo e intolerância ao esforço sem ataxia congénita, uma mulher com neuropatia atáxica sensitiva e deleção terminal de 3p que incluía o gene, e associações com microssomia hemifacial [7, 36, 46–48]. Estes fenótipos assentam em relatos isolados e devem ser interpretados como extensões possíveis do espetro, não como manifestações estabelecidas.

As deleções terminais de 3p que incluem ITPR1 fazem parte da síndrome de deleção 3p (OMIM 613792), um quadro de genes contíguos com atraso do desenvolvimento, restrição do crescimento e dismorfias, para cujo défice intelectual ITPR1 foi proposto como candidato [6]. Quando uma deleção de 3p26 inclui também SUMF1, o portador tem risco de SCA15 mas não de deficiência múltipla de sulfatases, salvo se o outro alelo de SUMF1 tiver uma variante patogénica [4]. Fora da genética germinativa, a autoimunidade contra o IP3R1 (anticorpos anti-Sj) causa uma ataxia cerebelosa autoimune, por vezes paraneoplásica, além de neuropatia, disautonomia e declínio cognitivo [49].

2.8. Modelos animais e celulares

O ratinho com deleção homozigótica em fase de 18 pares de bases em Itpr1 (exão 18) tem uma doença do movimento recessiva grave e níveis muito baixos do recetor nas células de Purkinje [5, 28]. O ratinho heterozigótico nulo tem pior coordenação no teste do rotarod, e o homozigótico nulo tem ataxia grave e epilepsia com morte precoce, sem fenótipo celular evidente [3, 7, 9]. Em 2025 foram geradas, por edição CRISPR/Cas9, linhas de células estaminais pluripotentes induzidas ITPR1+/− com controlo isogénico para modelar a SCA15/16 [50].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Quadro comparativo das três entidades

3.2. Síndrome de Gillespie: olho

A anomalia ocular é a manifestação mais precoce e o elemento que define a síndrome. A íris é bilateralmente hipoplásica, com aplasia do tecido situado entre o colarete e o bordo pupilar, o que deixa um bordo festonado («em grinalda»), e com tiras iridolenticulares que se inserem a intervalos regulares na cápsula anterior do cristalino; os restos da membrana pupilar são frequentes [2, 10, 19]. Este aspeto corresponde a uma falha do desenvolvimento ou da manutenção do músculo esfíncter da pupila, de origem ectodérmica, e do estroma mesodérmico adjacente na ponta distal da íris fetal, estruturas que se formam entre os 85 e os 175 dias de gestação [10, 19]. Clinicamente, o lactente tem pupilas fixas e dilatadas, com reflexo fotomotor ausente ou muito lento, e os pais podem referir fotofobia desde a infância [9, 18, 51].

Ao contrário da aniridia por PAX6, que é uma doença de todo o olho, os defeitos oculares da síndrome de Gillespie limitam-se essencialmente à íris: a córnea e o cristalino são transparentes, a hipoplasia foveal é rara, e não há queratopatia, catarata nem glaucoma descritos como parte do quadro [10, 18, 19, 52]. Na coorte de Daruich e colaboradores, todos os doentes com a síndrome tinham estrutura foveal normal na tomografia de coerência ótica [39]. A acuidade visual pode, ainda assim, estar diminuída: na revisão de 2024, vários doentes tinham défice visual ligeiro a moderado (por exemplo, 5/10 e 3/10 num rapaz de 8 anos), a menina do Sri Lanca do caso ilustrativo tinha 6/30 bilateralmente, e foram descritos esotropia, exoforia, hipermetropia, astigmatismo, ptose bilateral e alterações retinianas de predomínio escotópico no eletrorretinograma [18, 51]. Os potenciais evocados visuais e o eletrorretinograma estavam alterados em 1 de 4 doentes testados [18]. A íris foi por vezes interpretada inicialmente como coloboma, com suspeita de glaucoma que não se confirmou no seguimento [18].

3.3. Síndrome de Gillespie: neurologia e desenvolvimento motor

Todos os 39 doentes da revisão de Ciaccio e colaboradores partilhavam midríase, ataxia e hipotonia [18]. A hipotonia é congénita e domina o primeiro ano; os marcos motores estão atrasados em todos os doentes com dados (23 de 33): a idade de sentar sem apoio variou entre 7 e 40 meses (média de 21 meses, mediana de 18 meses), e os doentes com variantes bialélicas foram os mais lentos, dois a sentar-se só depois dos 3 anos e três apenas com controlo cefálico [18]. A marcha é em regra possível apenas com apoio: 11 doentes não andavam, mesmo com ajuda (quatro deles ainda muito novos), e nos restantes 12 a marcha surgiu entre os 2 anos e 6 meses e os 16 anos (média e mediana de 7,5 anos); nenhum portador de variante em Gly2554 andava aos 3 anos [18]. A síndrome atáxica que se instala inclui dispraxia oculomotora, nistagmo horizontal, disartria, dismetria, disdiadococinesia, tremor de intenção, titubação do tronco e marcha atáxica, com hiper-reflexia e sinal de Babinski em alguns doentes [18, 51].

O curso é não progressivo. Nos doentes seguidos ao longo de anos, a instabilidade persiste (pontuações da Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, SARA, de 23 aos 8 anos e de 25 aos 16 anos nos dois doentes italianos), mas desenvolvem-se mecanismos de compensação que permitem ganhos motores lentos e constantes, e a doente de 17 anos manteve-se estável desde a infância [18]. O GeneGuidance e o Oxford Desk Reference descrevem a ataxia como não progressiva, apesar da atrofia cerebelosa progressiva na imagem [22, 53]. O eletroencefalograma pode mostrar anomalias epileptiformes sem crises clínicas, e uma mioclonia neonatal transitória foi descrita num caso [18].

3.4. Síndrome de Gillespie: cognição e comportamento

O défice intelectual, que deu origem ao termo «oligofrenia», não é constante. Na revisão de 2024, com dados em 23 doentes, 4 (17%) tinham inteligência normal, 17 (74%) défice ligeiro a moderado e 2 (9%) défice grave; os únicos com défice grave e nenhum dos que tinham inteligência normal eram portadores de variantes bialélicas [18]. Nos doentes sem défice intelectual descreveram-se fraquezas na integração visuomotora e na velocidade de processamento: um rapaz de 8 anos tinha quociente de inteligência total de 70, com compreensão verbal de 74, raciocínio percetivo de 82, memória de trabalho de 94 e velocidade de processamento de 59 [18]. Mariën e colaboradores estudaram uma mãe e uma filha com a síndrome e encontraram um quociente verbal significativamente superior ao de realização e um padrão compatível com síndrome cognitivo-afetiva cerebelosa (disfunção executiva pré-frontal, perturbação da memória e da organização visuoespacial, alterações da fluência e do discurso, desinibição na mãe e inibição na filha), e não um atraso global [54]. Na menina do Sri Lanca, o quociente verbal era também superior ao não verbal [51]. Foram ainda descritas perturbações da atenção, emocionais e sociais subclínicas e dificuldades de aprendizagem escolar [18].

3.5. Síndrome de Gillespie: neuroimagem

A ressonância magnética (RM) mostra atrofia cerebelosa em todos os doentes da revisão de 2024, com predomínio no vérmis e, por vezes, hipersinal do córtex hemisférico, dos pedúnculos e das folhas cerebelosas ou do centro semioval; quatro a cinco doentes tinham alterações inespecíficas da substância branca supratentorial [18]. A primeira RM pode ser normal: em quatro doentes, um exame entre os 3 e os 18 meses não mostrava alterações, e a atrofia surgiu depois (por exemplo, RM normal aos 3 meses e atrofia aos 18 meses; normal aos 6 meses e atrofia aos 4 anos) [9, 18]. Dos oito doentes com RM de seguimento avaliável, sete mostraram progressão da atrofia, que nos doentes italianos estabilizou entre os 4 e os 8 anos sem agravamento clínico [18]. Num adulto de 37 anos, a atrofia era moderada e predominava no vérmis e na região superior, com hipersinal periventricular frontal; numa mulher de 52 anos havia ainda hipersinais da substância branca e atrofia cerebral ligeira [10].

3.6. Síndrome de Gillespie: manifestações fora do sistema nervoso e do olho

A síndrome não se associa habitualmente a malformações graves. O crescimento é normal na maioria; baixa estatura foi registada em três doentes, baixo peso em três e macrocefalia relativa ou absoluta em cinco dos doze com dados; as dismorfias faciais, quando descritas, não têm padrão reconhecível [18]. Os problemas médicos mais recorrentes são a escoliose ou cifose (cinco doentes) e as cardiopatias congénitas (quatro doentes), com estenose valvular pulmonar, foramen oval patente, atresia pulmonar com comunicações interauricular e interventricular, ventrículo direito e válvula tricúspide hipoplásicos [18, 19]. Na coorte de Tolonen e colaboradores, que inclui SCA29 e síndrome de Gillespie, os defeitos septais ocorreram em 9% (3/35) e a estenose pulmonar em 6% (2/35), e os autores contaram pelo menos sete casos publicados com cardiopatia, uma frequência superior à esperada na população, embora a causalidade não esteja estabelecida [7]. Foram ainda descritos refluxo gastroesofágico, má rotação intestinal, rim displásico pleioquístico, hipoplasia renal com pielectasia, obstrução da junção pieloureteral, agenesia do peitoral, metatarso curto, pé plano, colelitíase, puberdade precoce, tiroidite autoimune, imperfuração do hímen e hemangiomas planos [18, 27, 44, 51]. Os doentes com a forma recessiva têm, no conjunto, mais malformações e pior estado geral [18].

3.7. Ataxia espinocerebelosa tipo 29

Na série de 21 indivíduos (Estados Unidos, Austrália, Canadá e Israel, maioritariamente de ascendência norte-europeia; idades de 28 meses a 49 anos), os sintomas foram reconhecidos entre o nascimento e os 20 meses [12]. A apresentação fez-se por hipotonia (38%), atraso motor (38%), ataxia (19%), atraso global (11%) e má fixação ocular (10%), e o curso foi não progressivo em 20 dos 21 (95%), com melhoria lenta em vários domínios em 13 [12]. O atraso motor grosseiro existia em todos, o fino em 19 de 19, o da linguagem em 19 de 21, e o desenvolvimento social e adaptativo estava preservado em 9 de 19; nenhum se sentava sozinho aos 12 meses, a maioria ficou de pé entre os 2 e os 3 anos, 11 andavam sem apoio entre os 2 e os 7 anos e 10 ainda não andavam de forma independente entre os 3 e os 12 anos [12]. Os sinais cerebelosos mais frequentes eram a ataxia da marcha (100%), a disartria (84%), a dismetria (83%), o tremor de intenção (81%), a disdiadococinesia (69%), o nistagmo (52%), as sacadas anómalas (44%) e a apraxia oculomotora (40%); a hipotonia precoce (85%) melhorou na infância em parte dos doentes, e dois tinham hipotonia axial com hipertonia persistente dos membros [12]. O défice cognitivo estava presente em 85%, ligeiro em 60% e moderado em 20%, e todos os doentes em idade escolar frequentavam o ensino com adaptações, a maioria no ensino regular [12].

A coorte de 46 probandos com variantes missense (Reino Unido e colaborações internacionais) confirmou o quadro: início congénito em 48% e no primeiro ano em 44%; sentar sem apoio depois do primeiro ano em 67%; marcha independente não adquirida em 50% na última avaliação; atraso motor em 93%, da fala em 76% e global em 60%; défice intelectual formal em 45%; ataxia em 97%, hipotonia em 87%, dismetria em 71% e tremor em 67% [7]. A cognição era normal em 13,9% (5/34) e os sintomas motores eram limitados em 14,3% (4/28) [7]. A família australiana original tinha pelo menos 20 afetados em quatro gerações, todos com ataxia congénita ou marcha tardia e de base alargada e com défice cognitivo mais incapacitante do que a ataxia; cinco referiam melhoria da coordenação com a idade [3]. Na família canadiana, a probanda iniciou crises focais complexas aos 5 anos, controladas com medicação, e o pai, de 45 anos, completara o ensino secundário apesar de dificuldades escolares [3]. As crises epiléticas ocorreram em 10% da série de 2017 (um dos doentes tinha também uma variante de GRIN2A) e em 9% da coorte de 2023; o estrabismo em 24%, o refluxo gastroesofágico em 14%, e perturbações do sono, estereotipias, perturbação do espetro do autismo e microcefalia pós-natal em casos isolados [7, 12].

3.8. Ataxia espinocerebelosa tipo 15

A descrição clínica do GeneReviews assenta em 67 afetados de 20 famílias (Austrália, Japão, França, Alemanha, Itália e Reino Unido), com início entre os 7 e os 72 anos [4]. O quadro inicial é uma ataxia da marcha de progressão muito lenta, muitas vezes com disartria atáxica; o tremor cefálico ou truncal, com ou sem tremor dos membros superiores, ocorre em menos de 30% e pode coincidir com a ataxia ou precedê-la, e casos isolados começaram por deterioração da escrita, instabilidade com o movimento (por exemplo, em escadas rolantes) ou mioclonia [4]. O nistagmo evocado pelo olhar, por vezes transitório, existe em cerca de 80% dos doentes segundo os critérios do GeneReviews (o mesmo capítulo refere 60% na secção do diagnóstico diferencial), o ganho do reflexo vestíbulo-ocular está reduzido em cerca de metade dos membros de duas famílias, e alguns têm hiper-reflexia ligeira, em regra sem espasticidade [4]. Foram descritas, numa família cada, discinesias orolinguais, mioquimia perioral e coreia [4].

A progressão é lenta. Os nove afetados das duas famílias australianas mantinham marcha independente após uma média de 31 anos de sintomas (10 a 54 anos), dois com bengala; os 13 doentes franceses após uma média de 22 anos (6 a 43 anos); 8 de 10 alemães deambulavam após uma média de 9 anos; e um doente japonês estava em cadeira de rodas após 40 anos [4]. Em contraste, o OMIM resume a série alemã de Synofzik como necessitando de andarilho ou cadeira de rodas 15 a 17 anos após o início, com tremor de ação ou postural em 7 de 10 e tremor de intenção em todos, sinais piramidais ou dos cordões posteriores ligeiros e, em dois doentes, manifestações psiquiátricas anteriores à ataxia [5]. A disfagia ligeira surge em regra após duas ou mais décadas (2 de 9 australianos, 2 de 9 franceses, 4 de 10 alemães e 5 de 9 italianos), e a oscilopsia induzida pelo movimento foi referida 40 anos após o início num doente; não foram descritas complicações potencialmente fatais, como disfunção bulbar grave [4]. A cognição está em regra preservada; o défice cognitivo descrito em duas famílias pode corresponder à disfunção executiva ligeira comum às doenças cerebelosas [4]. A RM mostra atrofia do vérmis rostral e dorsal, com hemisférios normais ou ligeiramente atróficos e tronco e hemisférios cerebrais poupados, e a condução nervosa é normal ou quase normal [4]. Na coorte europeia de Cunha e colaboradores, o início adulto nos portadores de variantes de ITPR1 ocorreu aos 33,4 ± 14,9 anos, e a depressão ou ansiedade foram mais prováveis nos portadores de deleções, com duração média de doença de 11,5 anos [41].

3.9. Outras apresentações do espetro ITPR1

A hipoplasia pontocerebelosa grave, a «paralisia cerebral atáxica» com RM normal e a síndrome de miose e ataxia completam o espetro neurológico infantil (ver 2.7). Na família de quatro gerações com p.(Phe2629Ser), a probanda tinha, aos 60–62 anos, ataxia axial ligeira não progressiva (SARA 5,5), movimentos em espelho, perseguição ocular sacádica e miose com adaptação lenta ao escuro, sem atrofia cerebelosa aos 59 anos [35]. Nas três crianças de Terry e colaboradores, uma com p.(Gly2554Trp), outra com deleção de 7,1 Mb de 3p26.1–p26.3 e outra com p.(Tyr2634His), não havia anomalia oftalmológica nem ataxia congénita, mas sim atraso da linguagem, perturbação do espetro do autismo, intolerância ao esforço e ataxia de início mais tardio na infância [47]. Nos dois fetos com hidropisia não imune detetada às 22 semanas, um nasceu às 36 semanas e 6 dias com hipotonia grave, válvula aórtica bicúspide, comunicação interauricular, refluxo vesicoureteral de grau 5, doença renal crónica e atraso do desenvolvimento aos 5 anos [36]. Uma deleção terminal de cerca de 6,5 Mb de 3p foi encontrada numa mulher de 35 anos com neuropatia atáxica sensitiva assimétrica dos membros superiores, inicialmente tratada como neuropatia vasculítica [48]. Dois irmãos com variante missense tinham obstipação crónica e gastroparesia, plausivelmente por disfunção das células intersticiais de Cajal, onde o recetor inicia as correntes de pacemaker [46].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Recém-nascido e lactente

A apresentação típica da síndrome de Gillespie é a descoberta de pupilas fixas e dilatadas num lactente hipotónico, muitas vezes nos primeiros meses de vida e por vezes no exame ocular de rotina do recém-nascido [2, 9, 27]. Num dos doentes italianos, a midríase e a hipotonia foram notadas às 3 semanas, durante uma ida à urgência por vómitos em jato [18]. A combinação de aniridia aparente e hipotonia deve fazer considerar a síndrome, e a observação da íris à lâmpada de fenda distingue-a da midríase congénita neurogénica e da aniridia por PAX6 [9, 51]. As idades de diagnóstico publicadas antes da era molecular iam de 1,5 a 18 anos, e há adolescentes e adultos diagnosticados tardiamente, o que mostra que o sinal ocular nem sempre é reconhecido [51]. Na SCA29, a hipotonia e o atraso motor são os motivos mais frequentes de observação no primeiro ano, mas não são específicos; a sua combinação justifica uma consulta precoce de neurologia pediátrica e de genética [12]. Não existe rastreio neonatal para as doenças relacionadas com ITPR1.

4.2. Criança

Na criança com ataxia congénita, as pistas para ITPR1 são um curso estático ou de melhoria lenta, um atraso motor desproporcionado em relação ao social e adaptativo, uma RM que pode ser normal no primeiro ano e mostrar depois atrofia cerebelosa de predomínio superior, e a ausência de outros sinais sistémicos [7, 12, 33]. Muitos destes doentes são inicialmente classificados como tendo paralisia cerebral atáxica [3, 55]. A hipoplasia da íris pode passar despercebida ou ser confundida com coloboma; por isso, a série de Zambonin recomenda avaliação oftalmológica em todas as crianças com SCA29, e o Oxford Desk Reference lista a aniridia entre os achados a procurar perante uma anomalia cerebelosa, tal como a ataxia cerebelosa deve ser procurada perante uma aniridia [12, 53, 56]. A diretriz europeia ANIRIDIA-NET recomenda, na criança com aniridia e suspeita de atraso do desenvolvimento, exame neurológico e RM para excluir anomalias cerebelosas sugestivas de síndrome de Gillespie [21]. Uma miose congénita com ataxia não progressiva sugere a síndrome de miose e ataxia, associada a variantes do domínio supressor e do canal [34, 35].

4.3. Adulto

No adulto, a SCA15 deve ser considerada perante uma ataxia de progressão muito lenta (ainda com marcha independente após 20 a 30 anos de sintomas), sem outros sinais neurológicos além de tremor postural e cinético (frequente e por vezes inaugural) e de hiper-reflexia ligeira, com história familiar autossómica dominante [4]. O tremor cefálico, quando presente, sugere mais a SCA15 do que outras ataxias hereditárias, e as sacadas lentas evidentes apontam antes para a SCA2 [4]. O tremor dos membros pode levar a um diagnóstico inicial de tremor essencial e o desequilíbrio a uma investigação vestibular [17]. Uma deleção de ITPR1 deve também ser considerada perante uma neuropatia atáxica sensitiva inexplicada [48].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não existem critérios diagnósticos formais validados para nenhuma das três entidades. Para a síndrome de Gillespie, o achado ocular é considerado obrigatório: a hipoplasia parcial da íris com bordo festonado e tiras iridolenticulares demonstra a natureza do desenvolvimento da anomalia e exclui a midríase congénita neurogénica, e Gagrani e colaboradores reafirmam que o bordo festonado é essencial ao diagnóstico [9, 43]. A revisão de Ciaccio e colaboradores usou como critério de inclusão a presença dos três sinais principais (hipoplasia da íris, atrofia cerebelosa e ataxia) com variante patogénica confirmada em ITPR1 [18]. Para a SCA15, o GeneReviews propunha considerar o diagnóstico perante ataxia muito lentamente progressiva, ausência de sinais neurológicos além de tremor e hiper-reflexia ligeira e história familiar autossómica dominante, depois de excluídas por teste molecular as SCA5, 6, 8, 11, 12, 14 e 27 [4].

5.2. Exame oftalmológico

O exame à lâmpada de fenda, com e sem dilatação, documenta o padrão da íris, os restos da membrana pupilar e a transparência da córnea e do cristalino [2, 22]. A tomografia de coerência ótica (OCT) macular é útil para excluir hipoplasia foveal, que é frequente na aniridia por PAX6 e rara na síndrome de Gillespie, e pode ser adiada até a criança colaborar [19, 39]. A OCT do segmento anterior mostrou, na síndrome de miose e ataxia, uma íris muito fina sem transiluminação, distinta da microcoria congénita [35]. Os potenciais evocados visuais e o eletrorretinograma podem estar alterados, mas não são diagnósticos [18].

5.3. Neuroimagem e outros exames não genéticos

A RM cerebral confirma a atrofia ou hipoplasia cerebelosa; nenhum biomarcador bioquímico ou metabólico reflete a disfunção de ITPR1 [22]. Na série de Romaniello e colaboradores, um padrão de atrofia das porções superiores do vérmis e dos hemisférios cerebelosos, sem alteração de sinal cortical, com cérebro supratentorial normal e sem história de lesão hipóxico-isquémica, estava presente em 83% (15/18) dos doentes com variante causal; quando este padrão foi usado para selecionar doentes de duas bases de imagem, a sequenciação de ITPR1 foi positiva em 4 de 5 [33]. A atrofia vermiana superior também ocorre em recém-nascidos com hipóxia-isquemia, o que limita a especificidade do sinal [33]. Uma RM normal no primeiro ano não exclui o diagnóstico, porque a atrofia surge muitas vezes entre os 18 meses e os 8 anos, e três doentes com SCA29 tinham RM normal aos 3, 4 e 39 anos [12, 18]. Na SCA15, a RM mostra atrofia do vérmis rostral e dorsal e confirma a ausência de alterações extracerebelosas [4]. A avaliação inicial recomendada para as ataxias hereditárias inclui uma escala padronizada (SARA) como linha de base, estudos eletrofisiológicos se houver suspeita de neuropatia, e avaliação cognitiva com a escala da síndrome cognitivo-afetiva cerebelosa (CCAS) [17].

5.4. Testes genéticos por cenário clínico

Nas aniridias, o array é importante para detetar deleções que incluam WT1 (que determinam o rastreio do tumor de Wilms) e deleções de PAX6 ou das suas regiões reguladoras; Hall e colaboradores não distinguem a investigação dos casos esporádicos e familiares, exceto quando a variante familiar já é conhecida [19]. No consenso da European Federation of Neurological Societies e da European Neurological Society (EFNS/ENS) de 2014, as ataxias com história familiar dominante devem ser rastreadas em primeira linha para SCA1, 2, 3, 6, 7 e 17 (nível B), e os painéis NGS e o exoma ou genoma eram já apontados como a evolução previsível da investigação [58]. Os painéis baseados em sequenciação e o exoma não detetam expansões de repetições, pelo que, num adulto com ataxia dominante, um painel negativo para variantes convencionais não substitui o estudo das expansões [17].

5.5. Limites dos testes

Na SCA15, a sequenciação isolada identificou a variante em apenas 1 de 23 probandos, contra 22 de 23 com análise de deleções/duplicações; por isso o teste deve começar pela dosagem génica [4]. A combinação dos dois métodos identificou variante em todos os doentes testados com ligação a ITPR1 [4]. Van de Leemput e colaboradores notaram que a sequenciação direta falhara e que os estudos de dosagem eram indispensáveis [5].

Na síndrome de Gillespie, um teste dirigido apenas aos exões do domínio transmembranar (por exemplo, exões 57–60, ou os exões codificantes 46 e 52–56 do transcrito NM_001168272.1), usado em alguns laboratórios por concentrar os hotspots, não deteta as variantes truncantes das formas recessivas nem variantes intrónicas profundas [10, 18, 51]. Keehan e colaboradores descreveram um rapaz de 5 anos com a síndrome e exoma clínico negativo em quem a sequenciação do genoma encontrou a variante intrónica de novo NM_001378452.1:c.5980-17G>A, cujo efeito (retenção de 15 nucleótidos do intrão 45 e inserção de cinco aminoácidos) só foi demonstrado em ADN complementar de fibroblastos [18, 40]. Uma deleção homozigótica dos exões 3 e 4, que inclui o codão de iniciação, foi detetada a partir do exoma e confirmada por array-CGH [27]. O mosaicismo parental pode não ser detetado em leucócitos, e a ausência da variante nos pais não exclui a recorrência [13, 17]. Um resultado negativo não exclui, portanto, o diagnóstico.

5.6. Interpretação do resultado e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a sua versão (de preferência o MANE Select NM_001378452.1), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) ao nível do ADN complementar e da proteína, a zigosidade, a origem (de novo, herdada, desconhecida) e a classe segundo as regras do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [7]. Como a mesma variante surge com números diferentes nos vários transcritos, a comparação com a literatura e com o ClinVar exige conversão por uma ferramenta como o VariantValidator [7, 8]. A classificação laboratorial também varia: na coorte de Tolonen e colaboradores, 36% das variantes eram patogénicas, 46% provavelmente patogénicas e 18% de significado incerto [7]. Na revisão de Ciaccio e colaboradores, a variante nova p.(Gly2554Val), de novo e ausente da base populacional Genome Aggregation Database (gnomAD), foi classificada como patogénica pelos critérios PM2, PM5, PP2 e PS2 [18].

Três regras práticas decorrem da literatura. Primeiro, uma variante missense fora dos agrupamentos funcionais (N-terminal, região de ligação à CA8 e domínio do canal), sobretudo no terço final do domínio regulador, é provavelmente benigna, salvo prova em contrário [7]. Segundo, uma variante missense herdada de um progenitor saudável não deve ser aceite como causa de SCA29 sem confirmação funcional, porque 70% das variantes de uma coorte europeia de ataxia precoce eram herdadas e muitas não tinham impacto detetável, enquanto todas as de novo reduziam a libertação de cálcio [20]. Terceiro, um resultado ITPR1 não é autoexplicativo: o mesmo gene abrange uma ataxia congénita estática, uma ataxia progressiva do adulto e uma ataxia sindrómica com doença da íris, e a correlação com o exame oftalmológico e a idade de início é indispensável [22, 41]. A ClinGen não emitiu parecer de acionabilidade para ITPR1 [22].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis [4, 17]. As anomalias da íris e da fossa posterior não têm tradução ecográfica fiável descrita nas fontes consultadas. Harris e colaboradores descreveram, porém, dois fetos com hidropisia não imune às 22 semanas, com dilatação do trato urinário, ventriculomegalia, cisterna magna alargada, cardiomegalia e derrame pericárdico, em que o exoma em trio no líquido amniótico identificou variantes missense de novo provavelmente patogénicas de ITPR1, c.7636G>A p.(Val2531Met) e c.34G>A p.(Gly12Arg) (NM_001378452.1) [36]. Este achado inclui ITPR1 no diferencial genético da hidropisia fetal, mas assenta em dois casos.

5.8. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferencial da íris: aniridia clássica, WAGR e ACTA2

A distinção mais importante, pelas suas consequências, é com a aniridia por PAX6. A aniridia clássica é uma doença de todo o olho, com hipoplasia foveal, nistagmo, queratopatia progressiva, catarata e glaucoma, e a hipoplasia da íris vai desde defeitos subtis até à ausência completa; a síndrome de Gillespie, pelo contrário, tem a doença ocular limitada à íris, com aspeto festonado, e raramente tem hipoplasia foveal [10, 39, 52]. Num lactente com aniridia sem diagnóstico genético, a primeira preocupação é a deleção 11p13 que inclui WT1, porque cerca de 30% das aniridias esporádicas correspondem a síndrome WAGR e o risco de tumor de Wilms é 67 vezes superior ao da população; o tumor surge em 80–100% dos casos entre o primeiro e o quinto ano [52]. O Oxford Desk Reference e a diretriz ANIRIDIA-NET recomendam ecografia renal enquanto se aguardam os resultados genéticos e a pesquisa de deleções [21, 56]. Num registo alemão de 337 doentes com aniridia congénita, 93% dos 187 testados tinham variante em PAX6, 10,7% destes tinham WAGR, e apenas um doente (0,3%) tinha síndrome de Gillespie [45]. Num rastreio britânico de 173 aniridias não sindrómicas sem variante de PAX6, nenhuma tinha variante de ITPR1 [10].

A disfunção multissistémica do músculo liso por variantes de ACTA2 no codão Arg179 produz uma íris praticamente indistinguível, com pupilas fixas dilatadas [19, 57]. A distinção tem implicações prognósticas sérias, porque estes doentes têm aneurismas aórticos com dissecção na infância e na adolescência, doença cerebrovascular tipo moyamoya com acidente vascular cerebral, hipertensão pulmonar e hipoperistalse intestinal [19, 57]. Na maior série de doentes com ACTA2 p.Arg179 (33 indivíduos), o único achado presente ao nascimento em todos, além da íris, era cardíaco: canal arterial persistente grande (91%) ou defeito do septo aortopulmonar (9%); Hall e colaboradores propõem por isso testar ACTA2 quando a íris tipo Gillespie se acompanha destes achados cardíacos, o que torna o ecocardiograma parte da avaliação inicial [19]. Como a síndrome de Gillespie também se associa a cardiopatias (estenose pulmonar, foramen oval patente, defeitos septais), o tipo de cardiopatia é o elemento discriminante [7, 18].

6.3. Diferencial da ataxia congénita

A SCA29 e a síndrome de Gillespie fazem parte do grupo das ataxias cerebelosas congénitas não progressivas, cuja heterogeneidade genética é grande [18, 55]. Numa coorte brasileira de 30 doentes com ataxia congénita estudados por exoma, o diagnóstico foi obtido em 46,7%, com variantes em 11 genes (entre eles ITPR1 em dois doentes), predomínio de variantes monoalélicas em casos esporádicos e maior rendimento nas síndromes cerebelosas «plus» [55]. O Oxford Desk Reference orienta a avaliação de uma anomalia cerebelosa pela procura de sinais associados: aniridia (Gillespie), apraxia oculomotora e nistagmo (ciliopatias), quistos da língua e frénulos múltiplos (Joubert e síndromes orofaciodigitais), polidactilia, fraqueza muscular (distrofias musculares com anomalias oculares e cerebrais), aplasia medular, fibrose hepática e alterações renais [53]. Na família com ataxia congénita, nistagmo para cima e episódios tardios de vertigem e ataxia descrita por Furman e por Jen, a ligação a 3p foi excluída, o que lembra que a ataxia congénita dominante não progressiva é geneticamente heterogénea [3]. No mesmo diferencial de ataxia congénita com hipotonia e atraso do desenvolvimento entra a perturbação do neurodesenvolvimento por variantes heterozigóticas de EBF3 (HADDS), em regra de novo, com íris normal, atraso da fala, estrabismo, menor resposta à dor e disfunção vesical neurogénica [60].

6.4. Diferencial da ataxia dominante do adulto

A SCA15 pertence ao grupo das ataxias dominantes relativamente puras e lentamente progressivas, com tremor precoce, que inclui as SCA5, 6, 8, 11, 12, 14, 19/22, 21, 23, 26, 27, 28 e 30 [4]. As SCA8 e SCA30 podem ter fenótipo quase idêntico, e a distinção clínica das SCA5, 11, 19/22, 21, 23, 26 e 27 pode ser impossível; o tremor cefálico favorece a SCA15, o curso é mais agressivo nas SCA1, 2 e 3, e as sacadas lentas da SCA2 não ocorrem na SCA15 [4]. A atrofia cerebelosa pura na RM é partilhada por muitas outras SCA [4]. Na coorte europeia de 756 indivíduos com SCA não expansivas em sete genes, nenhuma característica distinguia de forma fiável uma SCA das outras, o que reforça a necessidade de teste genético com análise de número de cópias [41]. A ataxia autoimune com anticorpos anti-ITPR1 é o diferencial adquirido que partilha o antigénio: tem início no adulto, pode associar-se a neoplasia, a neuropatia, a disautonomia e a declínio cognitivo, e o líquido cefalorraquidiano mostra pleocitose e síntese intratecal de imunoglobulinas [49].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe terapêutica modificadora da doença para nenhum dos fenótipos relacionados com ITPR1, nem diretriz clínica específica para a síndrome de Gillespie, a SCA29 ou a SCA15 [18, 22]. A gestão segue os princípios das ataxias hereditárias e, na síndrome de Gillespie, acrescenta o acompanhamento oftalmológico e do desenvolvimento [17, 22]. O objetivo do tratamento de suporte é maximizar a função e reduzir as complicações, com uma equipa que inclui neurologia, fisiatria, fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala, ortopedia, nutrição, pneumologia e saúde mental [17]. A educação do doente e da família é considerada a base da gestão [4]. Na síndrome de Gillespie e na SCA29, o carácter não progressivo da ataxia, com ganhos motores ao longo da infância, é uma informação central para a família e para os terapeutas e orienta a intensidade e a duração da reabilitação [12, 18].

7.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

7.3. Reabilitação e intervenção no desenvolvimento

A intervenção precoce é o tratamento com maior impacto nas formas congénitas. A série de Zambonin recomenda a identificação precoce dos atrasos e a referenciação a pediatria do desenvolvimento, fisioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala, e considera que a intervenção dirigida deve ser o padrão de cuidados, pelos ganhos significativos e atempados que permite [12]. Nos doentes mais velhos dessa série, dispositivos como andarilhos e ortóteses tornozelo-pé permitiram marcha independente assistida, e todos os doentes em idade escolar frequentavam o ensino com adaptações individualizadas [12]. Não se sabe se a melhoria observada se deve à intervenção ou à história natural; as gerações mais velhas da família australiana, que não tiveram intervenção dirigida, também melhoraram [12].

Para as ataxias hereditárias em geral, o GeneReviews recomenda fisioterapia com exercícios de equilíbrio, treino de marcha e fortalecimento, terapia ocupacional para as atividades de vida diária, dispositivos adaptativos para a mobilidade (bengalas, andarilhos, rampas para cadeiras motorizadas), alimentação (talheres pesados) e vestir (ganchos), adaptações domiciliárias para prevenir quedas (barras de apoio, assentos sanitários elevados), controlo do peso e, nas ataxias degenerativas, reabilitação em internamento [17]. A revisão sistemática da American Academy of Neurology (AAN) de 2018 concluiu que quatro semanas de reabilitação em internamento provavelmente melhoram a ataxia e a função nas ataxias degenerativas (um estudo de classe I), e o consenso europeu EFNS/ENS de 2014 considerou haver evidência de classe II para a fisioterapia e de classe III para a terapia ocupacional [58, 61]. Na SCA15, o exercício e a fisioterapia não demonstraram travar a progressão, mas recomenda-se manter a atividade [4]. A disartria trata-se com terapia da fala e, quando necessário, com métodos alternativos de comunicação; a disfagia, com modificação da consistência dos alimentos guiada por videoesofagograma; o ganho ponderal insuficiente, com avaliação nutricional e suplementos [17]. Para as alterações cognitivas e psiquiátricas, recomenda-se o tratamento farmacológico habitual e intervenções cognitivo-comportamentais, incluindo programas de reabilitação neuropsicológica [17].

7.4. Cuidados oftalmológicos

As fontes consultadas não descrevem estudos de intervenções oftalmológicas específicas na síndrome de Gillespie. Como o defeito ocular se limita à íris, sem queratopatia, catarata ou glaucoma descritos como parte do quadro, o seguimento centra-se na acuidade visual, na refração, no estrabismo e na fotofobia [18, 19, 52]. A diretriz europeia ANIRIDIA-NET, escrita para a aniridia em geral, recomenda detetar e corrigir os erros refrativos, ajudas não óticas para baixa visão e lentes corretoras tintadas (de campo total ou reduzido) para a fotofobia; desaconselha lentes de contacto coloridas, tintadas ou protéticas na aniridia por causa da má condição da superfície ocular, um problema próprio da aniridia por PAX6 [21]. A transposição destas recomendações para a síndrome de Gillespie é uma extrapolação. A suspeita inicial de glaucoma, motivada pela confusão da íris com coloboma, não se confirmou no seguimento de uma doente italiana, cuja pressão intraocular se manteve normal [18].

7.5. Tratamento farmacológico sintomático

Nenhum fármaco foi estudado em doentes com variantes de ITPR1. O GeneReviews sugere considerar o riluzol, na dose de 100 mg por dia, como o único fármaco que demonstrou melhorar os sintomas atáxicos em ataxias de etiologia mista, com monitorização das enzimas hepáticas; esta recomendação apoia-se na revisão da AAN de 2018, que o PubMed assinala como retirada [17, 22, 61]. Essa revisão concluiu que o riluzol provavelmente melhora os sinais de ataxia às 8 semanas em ataxias de etiologia mista e aos 12 meses na ataxia de Friedreich e nas SCA (um estudo de classe I cada) [61]. O consenso EFNS/ENS de 2014 considerou que o riluzol (nível B) e a amantadina (nível C) podem dar alívio sintomático independentemente da etiologia [58]. A espasticidade pode ser tratada com baclofeno, tizanidina ou dantroleno, e as crises epiléticas, descritas numa minoria dos doentes com SCA29, responderam ao tratamento antiepilético habitual na família canadiana [3, 17]. O tratamento do tremor não foi descrito na SCA15, e nas famílias australianas o tremor não causou incapacidade relevante [4].

O rótulo da FDA indica que, nos ensaios, 50% e 8% dos doentes tratados com riluzol tiveram pelo menos uma elevação da alanina aminotransferase acima do limite superior e acima de três vezes esse limite, respetivamente, e 2% acima de cinco vezes, com o máximo nos primeiros três meses, e que foram descritos casos de lesão hepática medicamentosa, alguns fatais [62]. A amantadina e os fármacos antiespásticos e antiepiléticos são de uso habitual e não têm dose específica para estas doenças nas fontes consultadas.

7.6. Estado regulamentar

7.7. Ensaios clínicos, investigação e novidades dos últimos 12 meses

A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 31 de outubro de 2026, com os termos ITPR1, síndrome de Gillespie, SCA29 e SCA15, não identificou nenhum ensaio dirigido a estas doenças; os registos devolvidos eram registos gerais de doenças raras e ensaios noutras ataxias (ataxia de Friedreich, SCA1 e SCA3, ataxia-telangiectasia). Uma pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos não registados. No plano pré-clínico, Tolonen e colaboradores referem o primeiro potenciador do IP3R1 com evidência de reverter in vitro a perda de função das variantes p.Thr267Met e p.Arg269Trp, e propõem inibidores do recetor para as variantes de ganho de função; em 2025 foram publicadas linhas de células estaminais pluripotentes induzidas ITPR1+/− com controlo isogénico para modelar a SCA15/16 [7, 50].

7.8. Agentes e circunstâncias a evitar

Os doentes com ataxia têm sensibilidade anormal aos efeitos motores do álcool, pelo que é razoável limitar o seu consumo para reduzir o risco de quedas [4]. A obesidade agrava as dificuldades de marcha, e o controlo do peso faz parte da prevenção das complicações secundárias [4, 17]. Para prevenir fraturas por quedas, recomenda-se estimar a densidade mineral óssea e tratar a osteoporose, e, se as quedas forem frequentes, considerar um sistema de alarme pessoal [4]. As fontes consultadas não descrevem riscos anestésicos específicos nem fármacos contraindicados nas doenças relacionadas com ITPR1.

7.9. Populações especiais

Crianças. O seguimento da síndrome de Gillespie e da SCA29 é sobretudo pediátrico, com foco no desenvolvimento motor, na linguagem, na cognição e na escolaridade [12, 18]. Gravidez. As fontes consultadas não descrevem a evolução da gravidez em mulheres com doenças relacionadas com ITPR1; houve transmissão materna na síndrome de Gillespie (mãe e filha) e na SCA29, o que indica que a reprodução é possível [3, 10, 12]. Adultos e transição. Os adultos com SCA29 da família australiana mantinham marcha independente de base alargada, eram casados e tinham família, mas tinham dificuldades de leitura e escrita e não trabalhavam fora de casa; o principal obstáculo à independência funcional foi o défice cognitivo [12]. Há adultos com síndrome de Gillespie descritos até aos 55 anos, mas o número de doentes de meia-idade é insuficiente para orientar a transição com base em dados [18].

7.10. Recomendações das fontes de referência e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

8.2. Estudo dos progenitores e testes em cascata

Perante uma variante aparentemente de novo, recomenda-se testar os progenitores. Se a variante não for encontrada em nenhum deles e a parentalidade biológica estiver confirmada, a variante é de novo no probando ou herdada de um progenitor com mosaicismo germinal (ou somático e germinal); o teste em leucócitos não deteta todo o mosaicismo somático nem o mosaicismo exclusivamente germinal [17]. A família maori com SCA29 ilustra esta situação: duas irmãs afetadas herdaram p.Thr267Met de uma mãe não afetada com mosaicismo germinal [13]. Uma história familiar aparentemente negativa numa doença dominante pode ainda dever-se ao não reconhecimento da doença nos familiares, à morte precoce de um progenitor antes do início dos sintomas ou ao início tardio, situações relevantes na SCA15 [4, 17]. Na SCA15, uma deleção de 3p26 que inclua SUMF1 não confere risco de deficiência múltipla de sulfatases ao portador, mas, se o parceiro for portador de uma variante patogénica de SUMF1, a descendência pode ter essa doença recessiva [4]. Na forma recessiva da síndrome de Gillespie, os irmãos não afetados podem querer conhecer o seu estado de portador; no caso do Sri Lanca, a origem da variante não foi estudada porque os pais não planeavam mais filhos, e os autores assinalaram que o teste poderia ser útil aos irmãos quando adultos [51]. A identificação de portadores pressupõe a identificação prévia das variantes familiares [17].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Uma vez identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; o momento ideal para discutir o risco genético e estas opções é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos adultos jovens afetados ou em risco [4]. As perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal podem diferir entre profissionais e dentro das famílias, sobretudo numa doença como a SCA15, de início no adulto e progressão muito lenta [4]. Nos casos de novo, o diagnóstico pré-natal numa gravidez seguinte justifica-se pelo risco residual de mosaicismo germinal [17]. A hidropisia fetal não imune associada a variantes de novo de ITPR1 (dois casos) mostra que o exoma pré-natal pode revelar o gene numa gravidez sem história familiar [36]. Quando o diagnóstico molecular não foi alcançado, recomenda-se guardar ADN do probando para futuras reanálises [4].

8.4. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar que o mesmo gene produz doenças diferentes conforme o tipo e a localização da variante, que a gravidade não é previsível a partir do resíduo alterado, que a síndrome de Gillespie e a SCA29 são, em regra, não progressivas, com ganhos de desenvolvimento ao longo da infância, e que a atrofia cerebelosa na RM não implica degenerescência clínica [7, 12, 18]. Na SCA29, o risco de recorrência é baixo nos casos de novo e de 50% quando um progenitor está afetado [12]. Na SCA15, a variabilidade da idade de início (com diferenças entre progenitor e filho de 40 anos para mais cedo a 34 anos para mais tarde) impede prever a idade de início num portador [4]. A disponibilidade do teste genético permite um aconselhamento mais preciso, mas o seu custo continua a ser uma barreira nos países com menos recursos [51].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se sabe sobre a frequência e o que cada número mede

Não existe estimativa validada da prevalência populacional de nenhum fenótipo relacionado com ITPR1; as fontes consultadas, incluindo o GeneGuidance, não apresentam números populacionais [22]. Os dados disponíveis são proporções em coortes selecionadas, que medem a contribuição do gene para um grupo de doentes já referenciados e não a frequência na população.

Com base na série alemã, Synofzik e colaboradores consideraram a SCA15 a SCA não causada por repetições mais frequente na Europa Central [5]. McEntagart e colaboradores indicam que a haploinsuficiência de ITPR1 respondia por 2% das ataxias dominantes num rastreio de famílias bem caracterizadas, com início entre os 18 e os 66 anos [10]. A ausência de eventos ou de casos numa série não significa ausência de risco, e a escassez de doentes publicados reflete também o subdiagnóstico, já que a síndrome de Gillespie foi diagnosticada até aos 18 anos e a SCA29 é muitas vezes classificada como paralisia cerebral [51, 55].

9.2. Geografia, ascendência e casuística por região

As doenças relacionadas com ITPR1 foram descritas em todos os continentes, sem efeito fundador conhecido. A SCA15 foi descrita na Austrália (família índice de ascendência anglo-céltica), no Japão, em França, na Alemanha, em Itália e no Reino Unido [4]. A SCA29 foi descrita nos Estados Unidos, no Canadá, na Austrália e em Israel (sobretudo em doentes de ascendência norte-europeia, um de ascendência afro-americana e europeia e outro sefardita e asquenaze), na Nova Zelândia em doentes maori, no Brasil e na Índia [12, 13, 55, 65]. A síndrome de Gillespie foi descrita na Europa (Reino Unido, França, Itália, Grécia), na Tunísia, na ilha de Guadalupe, no Sri Lanca e no Brasil [9, 10, 18, 27, 44, 51]. A variante recorrente p.(Gly2554Arg) foi encontrada uma vez na base Exome Aggregation Consortium (ExAC), num indivíduo de ascendência africana recente sem dados fenotípicos [10].

O Brasil tem uma casuística relevante: uma menina filha de primos em primeiro grau (Luquetti, 2007) que se revelou homozigótica para p.(Arg728*), dois irmãos consanguíneos com p.(N984fs) homozigótica, estenose valvular pulmonar e, num deles, obstrução da junção pieloureteral, e a coorte brasileira de ataxia congénita [2, 9, 44, 55]. Uma imagem clínica brasileira destacou a aniridia como pista para o diagnóstico [66]. As fontes consultadas não incluem casos ou dados epidemiológicos de Portugal.

9.3. Populações especiais e equidade

O custo do teste genético é uma barreira ao diagnóstico em países com menos recursos, como notaram os autores do caso do Sri Lanca, cujo teste foi feito gratuitamente no contexto de investigação [51]. Tolonen e colaboradores sublinham a necessidade de estudos prospetivos com maior diversidade genómica, que incluam populações sub-representadas [7]. A população maori era, até ao relato de 2019, pouco estudada quanto às ataxias genéticas [13].

9.4. Redes europeias de referência e associações de doentes

As redes europeias de referência pertinentes são a ERN-RND (doenças neurológicas raras, incluindo ataxias), a ERN-EYE (doenças oculares raras) e a ERN ITHACA (malformações congénitas raras e défice intelectual) [23–25]. Para a componente ocular, a Aniridia Europe, a Aniridia Network do Reino Unido e a Aniridia Foundation International são as associações indicadas na literatura [19, 67]. Para a ataxia, o GeneReviews lista a Ataxia UK, a federação europeia euro-ATAXIA, a National Ataxia Foundation (Estados Unidos), a federação espanhola FEDAES e o registo CoRDS da Sanford Research, este último também listado no ClinicalTrials.gov como registo e estudo de história natural de doenças raras [4].

10. Caso Clínico Ilustrativo

De Silva e colaboradores publicaram, em 2018, o primeiro caso sul-asiático de síndrome de Gillespie com confirmação molecular [51]. Tratava-se de uma menina de 10 anos, de etnia cingalesa, filha de pais saudáveis não consanguíneos e com dois irmãos mais velhos saudáveis, sem história familiar de doença ocular ou neurológica e com gravidez e parto sem intercorrências. Os pais tinham notado atraso do desenvolvimento, mas não tinham procurado cuidados médicos. A menina começou a andar sem apoio por volta dos 9 anos, com marcha muito instável; disse a primeira palavra aos 3 anos e, aos 10, formava frases de três a quatro palavras. A audição era normal e havia fotofobia desde a primeira infância [51].

Aos 10 anos, a altura (132 cm), o peso (26 kg) e o perímetro cefálico (51 cm) estavam entre os percentis 10 e 50, e não havia dismorfias. Na coxa direita existia uma mácula pigmentada de bordo serpiginoso, com 22 por 10 cm, de distribuição blaschkoide, que os autores interpretaram como possível mosaicismo cutâneo. O exame neurológico mostrou marcha atáxica, hipotonia, disdiadococinesia, tremor de intenção, nistagmo horizontal e disartria, sem sinais piramidais nem extrapiramidais, e havia pé plano bilateral. As pupilas estavam fixas e dilatadas, com reflexos fotomotores diminuídos; a lâmpada de fenda mostrou aniridia parcial bilateral com bordo festonado, sem restos da membrana pupilar, com córnea e cristalino transparentes e fundos oculares normais; a acuidade visual era de 6/30 em ambos os olhos. A figura 2 do artigo mostra os dois olhos com a pupila larga e o remanescente iridiano, e os membros inferiores com emaciação e pé plano (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6154888/figure/Fig2/). A avaliação psicométrica revelou dificuldade de aprendizagem moderada, com quociente verbal superior ao não verbal (Test of Nonverbal Intelligence, versão 3, pontuação de 70), memória de curto prazo normal e défice da memória de longo prazo [51].

A RM cerebral aos 10 anos mostrou hipoplasia cerebelosa com predomínio vermiano, atrofia cerebral e alterações da substância branca (figura 3 do artigo, cortes axial em FLAIR e sagital em T1 com setas: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6154888/figure/Fig3/). A radiografia da coluna cervical, o ecocardiograma e a ecografia abdominal eram normais. A sequenciação dirigida dos exões codificantes 46 e 52–56 do transcrito NM_001168272.1, que cobrem a região de Glu2094 e todo o domínio do canal de cálcio, identificou em heterozigotia a deleção recorrente c.7786_7788delAAG p.(Lys2596del), já descrita em sete doentes; no transcrito MANE corresponde a NM_001378452.1:c.7831_7833del p.(Lys2611del), classificada como patogénica no ClinVar [8, 37, 51]. Os pais, clinicamente não afetados, não foram testados por indisponibilidade de amostras, e, como não planeavam mais filhos, a confirmação do carácter de novo não foi prosseguida; os autores notaram que poderia vir a ser útil se os irmãos quisessem conhecer o seu estado [51]. O teste foi realizado gratuitamente, e os autores sublinharam o custo como barreira ao diagnóstico nos países em desenvolvimento [51].

O caso reúne os elementos que permitem o diagnóstico clínico (íris festonada com pupilas fixas, hipotonia, ataxia não progressiva com aquisição tardia da marcha e défice cognitivo com perfil verbal relativamente preservado) e mostra dois limites da prática: o atraso de uma década no diagnóstico, apesar de um sinal ocular presente desde o nascimento, e o uso de um teste dirigido aos exões do canal, que teria falhado uma forma recessiva ou uma variante intrónica [40, 51]. A falta de estudo dos progenitores deixou por estabelecer o risco de recorrência, que seria ligeiramente superior ao da população se a variante fosse de novo e de 50% se um progenitor fosse portador [17]. A comparação com os dois doentes italianos de Ciaccio e colaboradores, seguidos até aos 9 e aos 17 anos, mostra a mesma evolução não progressiva: o rapaz com p.(Gly2554Arg), diagnosticado com RM normal no primeiro ano, sentou-se aos 2 anos, andou com apoio aos 4, desenvolveu atrofia cerebelosa entre o primeiro e o quarto ano, estável aos 8, e tinha aos 8 anos quociente de inteligência total de 70 e SARA de 23; a rapariga com p.(Gly2554Val) manteve-se clinicamente estável até aos 17 anos, com SARA de 25 aos 16 anos e défice intelectual moderado [18].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na síndrome de Gillespie e na SCA29, o prognóstico motor é o de uma ataxia congénita não progressiva: os marcos são adquiridos tardiamente, com ganhos até à segunda infância e adolescência, e não se descreveu declínio funcional nem regressão, mesmo nos doentes em que a atrofia cerebelosa aumentou na RM [7, 12, 18]. Na síndrome de Gillespie, a marcha, quando adquirida, surgiu em média aos 7,5 anos, e cerca de metade dos doentes com dados não andava, mesmo com ajuda; os doentes com a forma recessiva têm o prognóstico motor, cognitivo e sistémico mais reservado [18]. Na SCA29, 11 de 21 doentes andavam sem apoio entre os 2 e os 7 anos, e os adultos da família australiana mantinham marcha autónoma até aos 49 anos; o défice cognitivo, mais do que a ataxia, limita a independência na idade adulta [3, 12]. A esperança de vida na síndrome de Gillespie não pode ser estimada, porque o número de doentes de meia-idade publicados é pequeno (o mais velho tinha 55 anos) [18]. Os autores da série de SCA29 descrevem os doentes, em geral, como saudáveis e com boa qualidade de vida apesar das limitações [12].

Na SCA15, a progressão é lenta: a marcha autónoma manteve-se 10 a 54 anos após o início nas famílias australianas e em média 22 anos nas francesas, e não se descreveram complicações potencialmente fatais [4]. A série alemã, com necessidade de andarilho ou cadeira de rodas 15 a 17 anos após o início, mostra que a evolução pode ser mais rápida em algumas famílias [5]. Na coorte europeia de SCA não expansivas, a progressão global era muito lenta [41]. As afirmações gerais do GeneReviews sobre as ataxias primárias (apoio na marcha 5–10 anos após o início e sobrevida raramente superior a 25 anos) referem-se às ataxias degenerativas comuns e não se aplicam a estas entidades [17].

11.2. Vigilância

Não existem diretrizes de vigilância publicadas para as ataxias hereditárias, nem para as doenças relacionadas com ITPR1; a tabela reúne as propostas das fontes de referência [17, 22].

12. Resumo e Considerações Finais

O gene ITPR1 codifica o recetor do inositol 1,4,5-trifosfato tipo 1, o canal que liberta o cálcio do retículo endoplasmático nas células de Purkinje. As suas variantes causam uma família de doenças cerebelosas com mecanismos distintos: a perda de uma cópia por deleção produz a SCA15, uma ataxia do adulto de progressão muito lenta, com tremor, que se diagnostica por análise de número de cópias e não por sequenciação; as variantes missense em fase, sobretudo do domínio de ligação ao IP3, da região de ligação à CA8 e do canal, produzem a SCA29, uma ataxia congénita não progressiva com défice cognitivo ligeiro a moderado e frequentemente de novo; e um repertório restrito de variantes dominante-negativas do canal, ou variantes bialélicas hipomórficas, produz a síndrome de Gillespie, que acrescenta uma hipoplasia da íris com bordo festonado e midríase fixa desde o nascimento.

Na prática, o sinal que permite reconhecer a síndrome de Gillespie no primeiro ano de vida é a pupila fixa e dilatada num lactente hipotónico, e o exame à lâmpada de fenda distingue-a da aniridia por PAX6 (doença panocular com hipoplasia foveal) e da disfunção multissistémica do músculo liso por ACTA2 (íris semelhante, com canal arterial persistente e risco vascular). A RM pode ser normal no primeiro ano e mostrar depois atrofia cerebelosa de predomínio superior, que não traduz degenerescência clínica. O teste genético deve cobrir todo o gene, as variantes de número de cópias e, se necessário, o genoma, e os resultados devem ser expressos no transcrito MANE NM_001378452.1, porque a mesma variante tem números diferentes nos vários transcritos. Uma variante missense herdada de um progenitor saudável ou situada fora dos agrupamentos funcionais exige cautela antes de ser aceite como causal.

Não existe tratamento dirigido; a intervenção precoce no desenvolvimento, a reabilitação e o acompanhamento oftalmológico, cognitivo e escolar são a base da gestão, e o riluzol tem apenas evidência indireta, em ataxias de outras causas. O prognóstico das formas congénitas é o de uma doença estática, com ganhos motores ao longo da infância, e o da SCA15 é o de uma ataxia que permite, na maioria, décadas de marcha autónoma. O aconselhamento genético distingue as formas de novo (com risco residual de mosaicismo germinal), as dominantes familiares (50%) e as recessivas (25%), e deve explicar que a gravidade não é previsível a partir da variante.

13. Referências Bibliográficas

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