Síndrome de Exposição Fetal ao Valproato

Perturbação do espetro fetal do valproato (Fetal Valproate Spectrum Disorder, FVSD)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

A perturbação do espetro fetal do valproato (FVSD, do inglês fetal valproate spectrum disorder) é o conjunto das consequências estruturais, dismórficas e neurodesenvolvimentais da exposição pré-natal ao ácido valproico e aos seus sais, que o Orphanet define como doença teratogénica rara caracterizada por dismorfia facial própria, anomalias congénitas e atraso do desenvolvimento, sobretudo da linguagem e da comunicação [1]. O termo «espetro» foi proposto pelo consenso da Rede Europeia de Referência para malformações congénitas e défice intelectual (ERN-ITHACA) em 2019, por analogia com o espetro alcoólico fetal, porque a afeção do neurodesenvolvimento existe sem malformações e sem dismorfia facial; os défices cognitivos são mais frequentes do que as malformações, e os estudos que excluíram crianças com malformação major mantêm a redução do quociente de inteligência (QI) e o excesso de PEA [12]. O Orphanet adotou a designação FVSD para a entidade ORPHA:1906, que se integra no grupo ORPHA:370068 das síndromes fetais por anticonvulsivantes (FACS, fetal anticonvulsant syndrome), ao lado das embriopatias pela hidantoína, pela carbamazepina e pela trimetadiona [1, 2]. O Oxford Desk Reference usa FACS como termo comum aos efeitos do valproato, da fenitoína, da carbamazepina e do fenobarbital [3]. A exposição a outros medicamentos anticrise (ASM, antiseizure medications) e a embriopatia pela hidantoína entram aqui apenas como comparadores de risco e diagnósticos diferenciais. O artigo inclui também a questão da exposição paterna ao valproato na espermatogénese, que a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) avaliou entre 2023 e 2026.

1.2. Panorama histórico

A suspeita de que os anticonvulsivantes eram teratogénicos foi apresentada por Meadow em 1968, numa carta ao Lancet, com a evidência epidemiológica de Fedrick e de Monson e colaboradores em 1973, numa época anterior à comercialização do valproato [23, 24]; no Oxford Record Linkage Study, Fedrick encontrou defeitos congénitos em 13,8% dos nados-vivos de 168 mulheres com epilepsia (223 lactentes), contra 5,6% nos controlos (p<0,0005) [25]. O valproato foi autorizado na Europa em meados da década de 1970 [12]; nos Estados Unidos da América (EUA), o ácido valproico (Depakene®) foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) a 28 de fevereiro de 1978 e o valproato semissódico ou divalproato de sódio (Depakote®) a 10 de março de 1983 [26]. Em 1982, Robert e Guibaud, a partir do registo de malformações da região Rhône-Alpes (Lyon), publicaram no Lancet a associação entre ácido valproico materno e defeitos do tubo neural (DTN) [27, 28]; o consenso ERN-ITHACA atribui o primeiro alerta epidemiológico da mesma região a Bjerkedal e colaboradores, também em 1982 [12]. Em 1984, DiLiberti e colaboradores descreveram sete crianças com um padrão malformativo e dismórfico mais amplo, a que chamaram «fetal valproate syndrome» [12, 29], e Hanson e colaboradores comunicaram observações semelhantes no mesmo ano, num resumo de congresso que não está indexado no PubMed [28]. Em 1988, Ardinger e colaboradores verificaram o fenótipo em 19 crianças expostas e descreveram como traços próprios do valproato a crista metópica proeminente, o estreitamento bifrontal com défice do rebordo orbitário externo, a traqueomalácia, o pé boto com coluna intacta e o mielomeningocelo lombossagrado; o Smith cita este trabalho com a data de 1986, mas o artigo é de 1988 [28, 30]. Em 2001, Kozma reviu 69 casos publicados entre 1978 e 2000 e descreveu dois irmãos afetados, documentando a recorrência em gravidezes sucessivas expostas [4]; no mesmo ano, Phiel e colaboradores e Göttlicher e colaboradores identificaram a inibição das desacetilases de histonas (HDAC) como ação direta do valproato [31, 32].

1.3. Do risco malformativo ao risco neurodesenvolvimental

Na década de 2000, os registos prospetivos de gravidez (o registo internacional prospetivo EURAP, com 42 países; o registo norte-americano NAAPR, North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry, também designado NAAED; e o registo do Reino Unido) estabeleceram que o valproato tem a taxa de malformações mais alta entre os ASM e um efeito dependente da dose [7, 33]. O estudo prospetivo NEAD (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs), em 25 centros dos EUA e do Reino Unido, mostrou QI inferior aos 3 e aos 6 anos após exposição ao valproato, e estudos populacionais dinamarqueses quantificaram o excesso de PEA e de perturbação de hiperatividade com défice de atenção (PHDA) [14, 34–36]. Esta evidência deu origem a sucessivas medidas regulamentares: a comunicação da FDA de 2013, que contraindicou o valproato na profilaxia da enxaqueca em grávidas [15]; a arbitragem europeia de 2014, pedida pela agência britânica Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) [11]; a de 2018, pedida pela agência francesa ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament), que criou o PPP [18]; as medidas britânicas de 2023–2025, que exigem dois especialistas para iniciar o valproato antes dos 55 anos [37]; e as medidas precaucionais de 2024 para homens tratados, mantidas pelo Comité de Avaliação do Risco em Farmacovigilância (PRAC) em junho de 2026 apesar de a evidência posterior ser inconsistente [38, 39].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Ausência de gene causal

A FVSD é uma entidade teratogénica e não monogénica: não há gene causal, padrão de herança mendeliano nem variantes a normalizar segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) [1]. A genética intervém de três formas. Primeiro, o risco numa gravidez concreta depende do fármaco, do metabolismo materno e fetal e de uma suscetibilidade genética que as fontes descrevem como provável mas não caracterizam [3]. O OMIM classifica a entidade como suscetibilidade à embriopatia pelo valproato, sem gene associado, e apoia essa hipótese em duas observações: Malm e colaboradores (2002) descreveram três famílias em que todos os filhos expostos estavam afetados (três numa fratria e dois em cada uma das outras duas), e Faiella e colaboradores (2000) mostraram, no ratinho, que fatores parentais condicionam a suscetibilidade fetal às malformações induzidas pelo valproato, muitas delas transformações homeóticas, e que o valproato altera a expressão de genes HOX em células humanas de carcinoma embrionário pluripotentes [5]. Segundo, a epilepsia materna pode ter causa genética própria, que o consenso ERN-ITHACA recomenda considerar e investigar, porque condiciona o risco de crises na criança e o diagnóstico diferencial do atraso do desenvolvimento [12]. Terceiro, a avaliação genética da criança exposta tem de excluir causas monogénicas e cromossómicas de atraso e dismorfia, incluindo microdeleções e microduplicações que predispõem à epilepsia e que podem ter sido herdadas da mãe (15q11.2, 15q13.3, 16p13.11) [3]. A doença mitocondrial por variantes em POLG é contraindicação do valproato pelo risco de insuficiência hepática, mas não tem relação com a FVSD [40].

2.2. Inibição das desacetilases de histonas

O valproato foi considerado durante anos um antagonista do folato, mas hoje conhece-se como inibidor potente das HDAC, mecanismo proposto para os DTN e para os outros defeitos [41]. Phiel e colaboradores mostraram que o ácido valproico ativa a expressão génica dependente da via Wnt por uma via distinta da do lítio, através da inibição direta da HDAC (concentração inibitória a 50% para a HDAC1 de 0,4 mM); em níveis terapêuticos imita a tricostatina A na hiperacetilação de histonas, o valproato e a tricostatina A têm efeitos teratogénicos semelhantes em embriões de vertebrados e os análogos não teratogénicos do valproato não inibem a HDAC nem ativam a transcrição [31]. Göttlicher e colaboradores confirmaram que o valproato se liga provavelmente ao centro catalítico da enzima, alivia a repressão transcricional dependente de HDAC e causa hiperacetilação de histonas in vitro e in vivo [32]. O Oxford atribui o mecanismo HDAC a Vassar e Fuchs (1991), mas o artigo indicado na sua bibliografia trata do fator de crescimento transformante alfa (TGF-alfa) na epiderme de ratinhos transgénicos e não refere o valproato nem as HDAC; as fontes primárias são as de 2001 [31, 32, 41]. A dissociação entre teratogenicidade e antagonismo do folato explica que a suplementação com ácido fólico não tenha eficácia demonstrada na prevenção das malformações induzidas pelo valproato [40, 42].

2.3. Relação com a dose e janelas de exposição

As malformações relacionam-se com a dose no primeiro trimestre: no EURAP, a taxa de MCM aumentou com a dose à conceção para o valproato (p<0,0001), e mesmo doses ≤650 mg/dia tiveram risco superior ao do levetiracetam (razão de probabilidades, OR, 2,43; intervalo de confiança, IC, a 95% 1,30–4,55) [7]. No registo australiano, a dose média de valproato foi de 2081 mg nas gravidezes com defeitos congénitos e de 1149 mg nas restantes (p<0,0001) [3, 43]. A análise dose-resposta do EURAP de 2011 (42 países; dose à conceção; MCM avaliadas até aos 12 meses; 1010 gravidezes expostas ao ácido valproico, 1402 à carbamazepina, 1280 à lamotrigina e 217 ao fenobarbital) mostrou aumento das malformações com a dose para os quatro fármacos; as taxas mais baixas ocorreram com lamotrigina <300 mg/dia (2,0%; IC 95% 1,19–3,24) e carbamazepina <400 mg/dia (3,4%; 1,11–7,71), e o valproato e o fenobarbital tiveram risco significativamente maior em todas as doses do que a lamotrigina <300 mg/dia; a história parental de MCM associou-se a OR 4,4 (2,06–9,23) [44]. A Figura 6.2 do Oxford reproduz esta análise, com os estratos de valproato <700 mg/dia (n=431), 700–1499 mg/dia (n=480) e ≥1500 mg/dia (n=99) e taxas crescentes de cerca de 6%, 11% e 25% na leitura gráfica, que não são valores publicados no resumo; a legenda do livro atribui a figura a um artigo do EURAP de 2006 que trata do controlo das crises na gravidez e não das malformações [3, 44, 45]. O consenso ERN-ITHACA refere um risco de malformação de cerca de 11%, que chega a 24% acima de 1500 mg/dia [12]. A força-tarefa da Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE) de 2019 resume que todos os registos mostram risco crescente com a dose de valproato, com limiares de risco mais alto de 500 mg/dia no NAAPR, 600 mg/dia no registo do Reino Unido e Irlanda e 650 mg/dia no EURAP, e que, no EURAP, o valproato em dose baixa associado a outro fármaco se acompanhou de menos MCM do que o valproato em dose alta em monoterapia [9]. Na coorte nacional sul-coreana de 2013–2021, o valproato em monoterapia no primeiro trimestre associou-se a OR 1,46 (1,11–1,91) de anomalias congénitas e, a partir de 500 mg/dia, a OR 1,57 (1,12–2,19) [46]. A FDA conclui que não é possível estabelecer uma dose limiar abaixo da qual não exista risco, e o texto europeu do RCM diz o mesmo [40, 47]. As janelas diferem por desfecho: os DTN resultam de exposição nas primeiras semanas, porque a neurulação primária decorre entre os dias 18 e 26 após a fertilização, a espinha bífida aberta resulta da falha de encerramento das pregas neurais caudais nos dias 24–26 e o tubo neural está normalmente fechado aos 28 dias [41, 48]; os defeitos de redução dos membros de exposição entre as 5 e as 11 semanas de gestação [49], enquanto o efeito sobre o QI não se atribui a um período específico, porque no NEAD a exposição se manteve toda a gravidez; a FDA considera que a exposição em qualquer momento da gravidez pode reduzir o QI, e o RCM europeu afirma que o período de risco é incerto e que não se pode excluir um risco durante toda a gravidez [15, 40, 47]. Na coorte francesa da ANSM e da Caixa Nacional de Seguro de Doença (CNAM), o risco de perturbações mentais e do comportamento foi maior com exposição prolongada (razão de riscos, HR, 5,5; 4,0–7,4) e com exposição só no 2.º ou 3.º trimestre (HR 3,0; 1,3–6,6) do que com exposição só no 1.º trimestre (HR 1,0; 0,4–2,6), resultado que não exclui risco com exposição limitada ao 1.º trimestre [50]. O Oxford sublinha que a gravidade é imprevisível mesmo com a mesma exposição, porque depende da farmacometabolização do complexo fetoplacentário, em parte geneticamente determinada: uma mulher pode manter a mesma dose de valproato em três gravidezes e ter apenas um filho afetado [51]. No NEAD, a dose de valproato correlacionou-se negativamente com o QI aos 6 anos (r=−0,56; p<0,0001), com as capacidades verbais e não verbais, a memória e as funções executivas, sem correlação para os outros ASM [14]. Doses diárias elevadas no fim da gravidez aumentam a probabilidade de sintomas de abstinência neonatal [3]. O PNDS francês de 2017 resume as janelas em semanas de amenorreia: a exposição limitada à fase embrionária (antes das 12 semanas) associa-se a dismorfia e malformações, com efeito intelectual variável; a exposição iniciada só na fase fetal (depois das 12 semanas) não causa malformação, causa pouca ou nenhuma dismorfia, mas mantém o risco psicointelectual [22]. O mesmo protocolo relaciona a gravidade do fenótipo com o número de medicamentos anticrise associados ao valproato, com a dose e com o período de exposição, e lembra que a relação com a dose não é linear no indivíduo: há efeitos com doses baixas e crianças sem anomalias após doses altas [22].

2.4. Mecanismos teciduais

Os DTN induzidos pelo valproato afetam predominantemente as regiões lombar baixa e sagrada [41]. O ácido valproico atua na morfogénese do membro, como a talidomida, a varfarina e a fenitoína, num mecanismo distinto da disrupção vascular (misoprostol, biópsia das vilosidades coriónicas) [49]. Nos modelos animais (ratinho, rato, coelho, macaco) o valproato causa malformações esqueléticas, cardíacas e urogenitais e, no ratinho, DTN correlacionados com os picos de concentração materna, além de défices cognitivos, locomotores e sociais na descendência [40]; foram descritos DTN ocultos em modelos animais [12]. A hipótese do bloqueio da corrente IKr (canal hERG) com arritmia embrionária e lesão hipóxica aplica-se à fenitoína, ao fenobarbital e à carbamazepina, e não ao valproato, que não figura entre os bloqueadores IKr estudados por Danielsson e colaboradores [23, 52].

2.5. Assinatura epigenética

Um consórcio de França, Reino Unido, Espanha e Canadá identificou uma episinatura de metilação do DNA no sangue periférico de indivíduos com exposição pré-natal ao valproato, presente na maioria dos afetados, com um classificador que distingue os expostos dos controlos e de uma ampla gama de síndromes com episinatura conhecida, e com enriquecimento em genes de adesão celular da superfamília das caderinas; é o primeiro biomarcador epigenético de sangue periférico para uma perturbação teratogénica pré-natal [17]. O resumo não apresenta o número de indivíduos nem os valores de sensibilidade e especificidade, e um dos autores declara ser acionista da empresa que comercializa o teste EpiSign [17].

2.6. Exposição paterna: plausibilidade e confundimento

Para a exposição paterna, a hipótese biológica é um efeito sobre a espermatogénese, e os estudos definem a janela de exposição como o uso de valproato nos 3 meses antes da conceção [38, 53]. O valproato causa infertilidade masculina, por vezes reversível após suspensão ou redução da dose, e toxicidade testicular em animais [37, 40]. A coorte norueguesa MoBa mostrou que os pais tratados com valproato tinham pontuações poligénicas de risco para epilepsia mais altas do que os tratados com lamotrigina ou levetiracetam (diferença média 0,66; IC 95% 0,21–1,11), e que essas pontuações partilham 428 genes de vias do neurodesenvolvimento com a PHDA e a PEA, o que sustenta um confundimento genético pela indicação na associação observada em alguns estudos [54].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto

A FVSD não tem tratamento que modifique a lesão estabelecida, pelo que a história natural descrita corresponde à evolução da exposição e às intervenções sintomáticas (cirurgia das malformações, apoio educativo, terapias). O espetro vai de crianças com malformações múltiplas e dismorfia evidente a crianças sem malformação e sem dismorfia, cujo único efeito é cognitivo ou comportamental; os défices cognitivos e neuropsicológicos ocorrem frequentemente sem os traços físicos [12, 28]. Na revisão de Kozma de 69 casos expostos só ao valproato (1978–2000), uma série clínica enviesada para os casos graves, as anomalias musculoesqueléticas surgiram em 62%, os defeitos cutâneos minor em 30%, os cardiovasculares em 26%, os genitais em 22% e os pulmonares em 16%, com DTN em 3%; 12% morreram na infância e 29% dos sobreviventes tinham atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, com restrição de crescimento em 15% e sobrecrescimento em 9% [4]. Na série de Ardinger e colaboradores (19 crianças expostas), o crescimento não se alterou de forma consistente em monoterapia, e o atraso do desenvolvimento ou a alteração neurológica atingiram 71% das crianças em monoterapia e 90% das expostas em politerapia [30]. No estudo retrospetivo populacional de Grampian (Escócia), com 293 filhos de 149 mães tratadas com ASM entre 1976 e 2000 e com todos os fármacos agregados, os expostos tiveram abstinência neonatal em 20%, malformações em 14% (5% nos irmãos não expostos), atraso do desenvolvimento em 24% (11%), dismorfia facial em 52% (25%), problemas médicos na infância em 31% (13%) e perturbações do comportamento em 20% (5%) [55]. A síntese do PNDS francês para o médico assistente agrupa as consequências da exposição em cinco tipos: alterações do crescimento fetal (restrição de crescimento ou macrossomia) e síndrome de abstinência nas primeiras 12–48 horas; malformações em cerca de 10% das crianças; dismorfia quase sempre presente, de intensidade variável e nem sempre persistente no adulto; perturbações do neurodesenvolvimento e da aprendizagem em 30–40%; e doenças orgânicas evolutivas, como hérnias inguinais e umbilicais, traqueomalácia, hiperlaxidão, escoliose muito frequente, défices visuais e auditivos e infeções otorrinolaringológicas frequentes na primeira infância [22]. O protocolo sublinha o efeito da dose e a potenciação pela associação de vários anticonvulsivantes [22].

3.2. Malformações congénitas major: frequência

Os registos prospetivos são a melhor fonte para o risco absoluto. A tabela reúne as séries com denominador conhecido; os números não são diretamente comparáveis porque diferem a época, a idade de avaliação (5 dias a 1 ano), a definição de malformação e a dose.

A FDA resume que a taxa de malformações com valproato é cerca de quatro vezes a observada com outros ASM em monoterapia e, no registo NAAED, de 9–11% com uma dose média de 1000 mg/dia, até cinco vezes a de outros ASM; a politerapia com valproato aumenta ainda o risco [40]. O risco de base nos EUA é de 2–4% para malformações major [40], e de 2,4–2,9% na síntese da diretriz da Academia Americana de Neurologia (AAN), da Sociedade Americana de Epilepsia (AES) e da Sociedade de Medicina Materno-Fetal (SMFM) [42]. A meta-análise em rede citada pela ILAE dá ao valproato um OR de MCM de 2,93 (2,36–3,69) contra não expostos, o mais alto dos fármacos comparados (topiramato 1,90; fenobarbital 1,83; fenitoína 1,67; carbamazepina 1,37; lamotrigina 0,96; levetiracetam 0,72), e a revisão Cochrane de 2016 um RR de 5,69 (3,33–9,73) contra filhos de mulheres sem epilepsia [9]. No EURAP, a prevalência global de MCM desceu 27% em 14 anos, em paralelo com a menor utilização do valproato e da carbamazepina [9]. A estimativa coreana, obtida com códigos administrativos, é inferior às dos registos prospetivos; noutra análise coreana, a exposição contínua ao valproato em dupla terapia associou-se a RR ajustado de 3,40 (1,36–8,48) para malformações e de 5,50 (1,29–23,51) para malformações cardíacas, com risco maior na exposição prolongada do que na limitada ao 1.º trimestre [46, 57]. O PNDS francês de 2017 situa o risco global de MCM entre 5 e 11%, 2 a 7 vezes o associado a outro medicamento anticrise (carbamazepina, lamotrigina, fenitoína, fenobarbital) e 3 a 4 vezes o da população geral, e indica taxas de 5,6% abaixo de 700 mg/dia, 10,4% entre 700 e 1500 mg/dia e 24,2% acima de 1500 mg/dia [22]. Os limites de dose são os dos três estratos do EURAP de 2011 descritos na secção 2.3, e as taxas são compatíveis com a leitura gráfica da Figura 6.2 do Oxford [3, 44].

3.3. Malformações específicas

O estudo EUROCAT de Jentink e colaboradores combinou uma meta-análise de 8 coortes (1565 gravidezes expostas, 118 MCM), que identificou 14 malformações candidatas, com um estudo caso-controlo em registos populacionais europeus que incluiu 180 registos de exposição ao valproato em monoterapia [13].

Os DTN do valproato são predominantemente lombossagrados [41]. A frequência de DTN difere conforme o denominador e a definição: cerca de 5% no Oxford, 1–2% para espinha bífida na FDA e na revisão de Yerby, 1,4% na síntese AAN e 3% na série de Kozma [3, 4, 40, 42, 58]. O Oxford refere um aumento relativo de cerca de dez vezes; a fonte que cita apresenta as prevalências (1–2% com valproato, 0,5% com carbamazepina) e não esse risco relativo [41, 58]. A literatura inicial associou o valproato à fenda labial [61], mas o consenso ERN-ITHACA, com base nos dados EUROCAT, conclui que a fenda labial não está aumentada e que o risco se concentra na fenda palatina isolada [3, 12]. As cardiopatias descritas vão dos defeitos septais (comunicação interauricular tipo ostium secundum, comunicação interventricular perimembranosa) à coartação da aorta, ao coração esquerdo hipoplásico, à estenose valvular aórtica, à interrupção do arco aórtico e à atresia pulmonar sem comunicação interventricular [28]. Na classe dos anticonvulsivantes, o Oxford estima um risco de cardiopatia congénita de 1,8%, três vezes o de base [62]. Na coorte francesa de 2007–2014 (14 322 grávidas expostas e 8701 nados-vivos expostos), o valproato na epilepsia associou-se de forma significativa a espinha bífida, comunicação interauricular ou interventricular, hipoplasia do ventrículo esquerdo, atresia pulmonar, fenda palatina, atresia anorretal, hipospádias e polidactilia pré-axial [59]. Na análise agrupada de 32 coortes citada pela ILAE, o valproato teve prevalência alta de DTN e de hipospádias, sem associação específica para a lamotrigina, o levetiracetam, a carbamazepina, a oxcarbazepina ou a gabapentina [9]. O PNDS francês de 2017 retoma as razões de probabilidades do estudo EUROCAT (hipospádias 4,8; craniossinostose, sobretudo trigonocefalia, 6,8; fenda palatina 5,2; polidactilia 2,2) e dá para a espinha bífida um risco de 1–3%, cerca de 30 vezes o da população geral, com anencefalia excecional [22] [13]. O risco de cardiopatia é 2 a 3 vezes o da população geral, com predomínio de comunicações interventriculares e interauriculares, estenoses aórticas e pulmonares e persistência do canal arterial [22]. Nos membros, o protocolo inclui rádio curto ou ausente, polegar ausente ou trifalângico, polidactilia pré-axial e mão fendida; refere ainda malformações pulmonares, laríngeas (hipoplasia), cerebrais e renais, e malformações oculares raras (colobomas da íris ou da retina, microftalmia, catarata congénita); a síntese para o médico assistente acrescenta o onfalocelo [22]. O PNDS adverte que algumas malformações escapam ao diagnóstico pré-natal e neonatal [22]. As três estimativas do risco relativo de espinha bífida (cerca de 30 vezes no PNDS, cerca de 20 no consenso ERN-ITHACA e OR 12,7 no EUROCAT) refletem denominadores e comparadores diferentes [22] [12, 13].

3.4. Dismorfia craniofacial

A face é o traço mais reconhecível e é mais marcada com o valproato do que com os outros ASM [3]. Inclui diâmetro bifrontal estreito com crista metópica e, por vezes, trigonocefalia; fronte alta; pregas epicânticas que se continuam com um sulco infraorbitário; hipertelorismo ou telecanto; raiz nasal larga e baixa, nariz curto com narinas antevertidas; hipoplasia do andar médio; filtro longo e liso; lábio superior fino; boca pequena com comissuras descaídas e lábio inferior evertido; micrognatia; e sobrancelhas arqueadas [3, 12, 28]. A série de Kozma acrescenta orelhas pequenas e lábio superior longo [4], e a de Ardinger o défice do rebordo orbitário externo com estreitamento bifrontal [30]. Os traços variam com a idade e atenuam-se no adulto jovem, embora continuem reconhecíveis, pelo que o consenso recomenda rever fotografias de idades mais jovens [12]. A Figura 2 do consenso ERN-ITHACA mostra três indivíduos expostos de idades crescentes (criança pequena, criança em idade escolar, mulher jovem adulta) com narinas antevertidas, boca pequena, lábio superior fino, lábio inferior evertido, filtro aplanado e relevo da linha média frontal, menos marcados na adulta (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6642533/figure/Fig2/) [12]. A medicação anticrise tomada pela própria criança pode tornar os traços mais grosseiros e causar hipertrofia gengival, um efeito pós-natal que não deve ser confundido com a dismorfia da FVSD [63, 64]. O PNDS francês acrescenta à lista sobrancelhas arqueadas e lateralizadas, fendas palpebrais por vezes oblíquas para baixo e para fora, narinas evertidas, antevertidas ou horizontais, columela apagada, dorso nasal plano e largo ou, por vezes, estreito, lábio inferior descaído, boca horizontal, microrretrognatia e orelhas displásicas, muitas vezes de implantação baixa [22]. Distingue duas formas evolutivas: uma dismorfia moderada, em que os afetados se parecem mais entre si do que diferem da população geral (homomorfia) e conservam semelhanças com os pais, com «desaparecimento do morfotipo» e traços mais finos, não discriminantes, com o crescimento; e uma dismorfia acentuada, que persiste ou se agrava e marca a morfologia da criança mais velha e do adulto [22]. A dismorfia reconhece-se melhor entre 1 e 5 anos, varia na mesma fratria exposta a doses iguais e entre gémeos, parece mais evidente nas raparigas pequenas, e deve valorizar-se o afastamento em relação ao morfotipo parental (os filhos parecem-se menos com os pais do que com outras crianças afetadas) [22]. A face associada à carbamazepina ou à fenitoína tem traços mais finos e mais verticais, a do espetro alcoólico fetal tem aspetos sobreponíveis, e o protocolo admite o uso de programas de análise facial e recomenda o parecer de um dismorfologista [22]. O anexo 3 do PNDS inclui uma ficha clínica de suspeita de exposição in utero, que começa por pedir as fotografias da infância e enumera os sinais a pesquisar, do baixo peso ao nascer (<3.º centil) às anomalias craniofaciais, oculares, cardíacas, laríngeas, geniturinárias e dos membros [22].

3.5. Membros e sistema musculoesquelético

Na revisão de Kozma, segundo o Oxford, as contraturas de pequenas articulações com dedos longos sobrepostos ocorreram em 36%, a deformidade do pé em 30%, as anomalias do polegar em 17% e os defeitos radiais em 16%; o resumo do artigo apresenta apenas a proporção global de anomalias musculoesqueléticas (62%) [3, 4]. Descrevem-se dedos das mãos e dos pés longos e finos, unhas hiperconvexas, hipoplasia ungueal, pé boto equinovaro, polidactilia pós-axial, polegares trifalângicos, defeitos pré-axiais dos pés e defeitos do raio radial que vão da eminência tenar plana à aplasia do rádio [12, 28]. O Oxford atribui à carbamazepina e ao álcool, por ação vasodilatadora, hipoplasia radial, o que torna o defeito radial um achado partilhado e não exclusivo do valproato [65]. A associação de craniossinostose com aplasia ou hipoplasia radial reproduz o fenótipo da síndrome de Baller-Gerold [66]: Santos de Oliveira e colaboradores descreveram três doentes expostos ao valproato com sinostose metópica e malformações do membro superior compatíveis com esse fenótipo, tratados com reconstrução frontocraniana, e, revendo 32 doentes publicados com o diagnóstico de Baller-Gerold, concluíram que o fenótipo é heterogéneo [67]. A laxidez articular é frequente: Moore e colaboradores, numa amostra recrutada por um grupo de apoio, encontraram hipermobilidade em 24 de 34 crianças expostas ao valproato em monoterapia e em 10 de 12 em politerapia, com hérnia em 4 e hipotonia frequente; a hipermobilidade traduz-se em dores nas pernas, necessidade de ortóteses, dificuldade com escadas e com a escrita e fadiga [12]. A Figura 3 do consenso mostra dedos dos pés hipoplásicos e sobrepostos e aplanamento dos arcos plantares por laxidez (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6642533/figure/Fig3/) [12]. O pé boto é muitas vezes postural, e os dedos sobrepostos ou hipoplásicos não costumam precisar de tratamento [12]. Fora das malformações, o PNDS francês descreve, em combinações variáveis, braquidactilia harmoniosa ou não, encurtamento dos 4.º e 5.º metacarpos ou metatarsos, aracnodactilia, sindactilias habitualmente moderadas, polegar digitalizado no plano da mão ou hipoplásico, dedos hiperlaxos, hipoplasia ungueal moderada, pregas palmares anómalas, clinodactilias e pés planos, a documentar com podoscópio [22]. No esqueleto axial e nas grandes articulações acrescenta pectus excavatum ou carinatum, tórax estreito, escoliose e cifose, báscula da bacia, displasia da anca, genu valgum e hiperlaxidão dos punhos, das mãos e das grandes articulações; a síntese para o médico assistente classifica a escoliose como muito frequente [22].

3.6. Olhos, audição e via aérea

Glover e colaboradores estudaram 46 crianças com síndrome fetal por anticonvulsivantes confirmada (37 expostas ao valproato, 29 em monoterapia): 67% tinham anomalias oculares, 41% erros refrativos, 24% astigmatismo, 20% estrabismo e 11% anisometropia, com miopia em 14 de 28 (50%) das expostas ao valproato em monoterapia e um caso de catarata congénita bilateral; os autores recomendaram rastreio visual pré-escolar de todas as crianças expostas a ASM [68]. O consenso ERN-ITHACA, citando o mesmo grupo, refere miopia superior a −4 dioptrias em 28,6% e sublinha que a miopia passa muitas vezes despercebida [12]. O Smith e o Oxford descrevem ainda coloboma da íris e coriorretiniano, microftalmia, defeitos da íris, catarata, opacidades da córnea, nistagmo, esotropia, anomalias do canal lacrimal e, mais raramente, displasia septo-ótica e hipoplasia do nervo ótico; o coloboma, que o Oxford associa ao trabalho de Glover, não é referido no resumo deste [3, 28, 68–70]. Numa análise da base de farmacovigilância VigiBase, com 676 notificações de anomalias oculares congénitas após exposição in utero a medicamentos, o ácido valproico figurou entre os fármacos suspeitos, num desenho descritivo que não estabelece causalidade [71]. A otite serosa foi relatada em 33% no Oxford e em 44% das crianças expostas ao valproato numa amostra de grupo de apoio, mas a coorte prospetiva de Liverpool e Manchester não encontrou diferença em otite ou audição, pelo que o consenso não a considera específica; a hiperacusia é referida pelos pais sem estudo formal, e há hipoacusia e surdez descritas [3, 12, 40]. A laringomalácia, a traqueomalácia e o estridor estão aumentados, e foram descritas hipoplasia laríngea e estenose subglótica [12, 28, 30]. O PNDS francês descreve infeções otorrinolaringológicas recorrentes, com recurso frequente a tubos transtimpânicos, amigdalectomia e adenoidectomia, perturbações da audição e estrabismo, e recomenda que um coloboma da íris faça considerar outros diagnósticos conforme os sinais associados (síndrome do olho de gato, síndrome CHARGE) [22].

3.7. Sistema geniturinário e outras anomalias

Além das hipospádias, descrevem-se hipoplasia renal, sistema coletor anómalo, hidronefrose, mau controlo vesical e enurese [12, 28]. Na coorte de Liverpool e Manchester, os problemas vesicais funcionais aos 6 anos tiveram frequência semelhante nos expostos (12/196; 6,1%) e nos controlos (14/256; 5,4%) [12]. Outras anomalias descritas incluem hérnias inguinais e umbilicais, onfalocelo, mamilos supranumerários, hemangiomas, anomalias pigmentares, defeitos do couro cabeludo, tórax largo, costela bífida, hipoplasia pulmonar, atrofia cerebral e quisto do septo pelúcido [12, 28]. O RCM europeu acrescenta, na mulher tratada, amenorreia, ovários poliquísticos e aumento da testosterona, e no homem um possível compromisso da fertilidade, reversível após a suspensão segundo relatos de casos [47]. O PNDS francês alarga a lista a outros órgãos: tecidos de suporte (hérnias da linha branca, inguinais e umbilicais, bursites); crescimento (baixa estatura, mas também estatura alta, macrocefalia e excesso de peso); pele (aplasia cutânea do vértex, hemangiomas, manchas café com leite ou acrómicas, estrias, nevos); aparelho renourinário (enurese, refluxo vesicoureteral e infeções); e, entre outras, encoprese e epilepsia [22].

3.8. Período neonatal

A maioria dos recém-nascidos expostos tem um período neonatal normal [12]. As doses altas no fim da gravidez associam-se a abstinência, com irritabilidade, tremores, má alimentação e convulsões neonatais [3, 72]. Os dados são divergentes: Thisted e colaboradores descreveram abstinência ou hipoglicemia em 13 de 22 expostos, mas um estudo prospetivo de 227 mulheres com epilepsia e 315 controlos não encontrou diferença em problemas neonatais nem em internamento em unidade de cuidados intensivos neonatais, e um estudo norueguês com 215 expostos não encontrou aumento de hipoglicemia [12]. O NEAD não encontrou diferença no índice de Apgar, mas dois estudos maiores mostraram quase o dobro do risco de Apgar baixo [12]. A FDA descreve hipoglicemia neonatal, insuficiência hepática fatal em lactentes expostos in utero e, na grávida, trombocitopenia e hipofibrinogenemia com diminuição dos fatores de coagulação, que podem causar hemorragia neonatal, incluindo morte [40]. O RCM europeu descreve no recém-nascido uma síndrome hemorrágica muito rara (trombocitopenia, hipofibrinogenemia ou diminuição de outros fatores; a afibrinogenemia pode ser fatal), distinta do défice de fatores dependentes da vitamina K causado pelos indutores enzimáticos, e recomenda investigar no recém-nascido as plaquetas, o fibrinogénio, os testes de coagulação e os fatores; descreve ainda hipoglicemia neonatal após exposição no 3.º trimestre, hipotiroidismo neonatal e síndrome de abstinência com exposição no último trimestre (agitação, irritabilidade, hiperexcitabilidade, tremor, hipercinesia, alterações do tónus, convulsões e dificuldades alimentares) [47]. O valproato não é indutor enzimático, pelo que a doença hemorrágica do recém-nascido por défice de vitamina K não aumenta salvo uso concomitante de indutores [12]. O peso ao nascer não difere na coorte de Liverpool e Manchester [12], mas a diretriz AAN/AES/SMFM considera possível um excesso de recém-nascidos leves para a idade gestacional com valproato ou topiramato [42]. No EURAP, com 15 893 nados-vivos únicos expostos entre 1999 e 2023, o ácido valproico (n=1829) associou-se a um centil de peso ao nascer 2,54 pontos inferior ao da lamotrigina (IC 95% −4,50 a −0,58), um efeito menor do que o do topiramato (−11,93) ou do fenobarbital (−8,08); a associação lamotrigina e valproato (n=258) não diferiu da lamotrigina em monoterapia [73]. Na Escócia, em mais de 900 000 gravidezes concebidas entre 2010 e 2023 com comparadores emparelhados, o valproato associou-se a perda gestacional (OR ajustado 1,92; 1,50–2,47), a condições congénitas (1,85; 1,06–3,21) e a preocupações de desenvolvimento (1,43; 1,01–2,03) [74]. O folheto do serviço britânico de informação teratológica (UKTIS) refere um estudo em que doses superiores a 750 mg/dia poderão aumentar o aborto espontâneo, contra um risco de base de 1 em 5 gravidezes [75]. O PNDS francês situa a abstinência nas primeiras 12–48 horas, com irritabilidade, hipotonia, convulsões e dificuldades alimentares, e relaciona-a com as doses tomadas no 3.º trimestre [22]. Atribui a hipoglicemia neonatal a dois mecanismos (menor produção endógena de glicogénio e disfunção da glicólise) e refere casos raros de hiperamonemia neonatal em filhos de mães tratadas com doses altas, sem outra causa encontrada [22]. Nas mulheres com epilepsia, a restrição de crescimento intrauterino e a prematuridade são mais frequentes, o índice de Apgar é globalmente mais baixo, e a boa adaptação à vida extrauterina ocorre em 92–96% dos recém-nascidos, contra 98% na população geral [22]. A epilepsia da própria criança não faz parte do quadro da embriofetopatia e deve levar a procurar uma epilepsia familiar de causa genética [22].

3.9. Neurodesenvolvimento

O consenso ERN-ITHACA estima atraso do desenvolvimento em cerca de 30% das crianças expostas, com risco maior quando há sinais físicos de embriopatia, mas presente também sem malformações e dependente da dose [12]. A EMA fundamentou as medidas de 2014 em problemas do desenvolvimento em até 30–40% das crianças em idade pré-escolar (atraso da marcha e da fala, défices de memória, de fala e de linguagem, menor capacidade intelectual) [11]; o RCM resultante acrescenta um QI aos 6 anos em média 7–10 pontos inferior ao das crianças expostas a outros ASM, um risco de défice intelectual possivelmente independente do QI materno, PEA cerca de 3 vezes e autismo infantil cerca de 5 vezes mais frequentes do que na população dos estudos e dados limitados a favor de mais sintomas de PHDA [47]. Os défices mudam com a idade: na primeira infância predominam o atraso cognitivo, da fala e motor; na idade escolar afetam o QI, a linguagem, a memória, a atenção e a função executiva [28]. A discrepância entre o QI verbal, inferior, e o não verbal é o traço cognitivo mais característico, com défice da memória de trabalho auditiva [12, 28].

As estimativas ajustadas reunidas pela FDA variam entre estudos: PEA de 1,6 (IC 95% 0,98–2,5) a 6,4 (3,5–11,5), défice intelectual de 1,6 (0,9–2,9) a 9,6 (3,5–26,2) e PHDA de 0,7 (0,4–1,1) a 2,2 (1,3–3,5), com limitações de confundimento pela indicação, confundimento residual, seguimento curto e exposição inferida por prescrições [40]. A diferença entre o aHR de PEA na população geral e o observado nos filhos de mães com epilepsia, no estudo dinamarquês, ilustra o peso da indicação [35]. Na coorte francesa, o risco aumentou com a dose média diária, com HR de 2,0 (1,0–4,0), 2,2 (1,2–4,2) e 6,5 (4,6–9,2) nos tercis ≤730, 731–1100 e >1100 mg/dia, e com a dose cumulativa (até HR 7,6; 5,4–10,8); a lamotrigina teve risco cerca de 3 vezes menor do que o valproato, e a sua associação (HR 1,6) desapareceu nos filhos de mães sem doença psiquiátrica [50]. Na revisão Cochrane de Bromley e colaboradores (22 coortes prospetivas e 6 estudos de registos, pesquisa até maio de 2014), o QI das crianças expostas ao valproato foi inferior ao dos filhos de mulheres sem epilepsia (diferença média −8,94; −11,96 a −5,92; 76 contra 552 crianças) e ao dos filhos de mulheres com epilepsia não tratada (−8,17; −12,80 a −3,55), e inferior ao das crianças expostas à carbamazepina (8,69 pontos; 5,51–11,87), à lamotrigina (10,80; 7,17–14,42) e à fenitoína (9,25; 4,78–13,72); o QI dos expostos à carbamazepina não diferiu do dos controlos (−0,03), e seis estudos mostraram efeito de dose, com pior resultado a partir de 800–1000 mg/dia [84]. Em 2020, a Cochrane acrescentou a esta revisão uma nota editorial por não conformidade com a sua política de conflitos de interesse, com atualização prevista [84]. Segundo o consenso ERN-ITHACA, 20–30% das crianças expostas ficam abaixo da média [3, 12]; a ILAE, na idade escolar, refere redução do QI de 7–11 pontos, 20–40% das crianças abaixo da média e necessidade de apoio educativo em 29–48%, dependente da dose, que chega a 74% nas crianças com embriopatia diagnosticada clinicamente, e indica que doses inferiores a 400 mg/dia já se associaram a menor QI verbal e a maior necessidade de apoio educativo [9]. A prevalência de PEA foi de 6,3% num estudo prospetivo de Manchester e de 8,9% num estudo populacional escocês, e os traços autistas atingiram 7,7% em monoterapia e 46,7% em politerapia num grupo pequeno; muitas crianças sem critérios de PEA têm dificuldades de comunicação social [12]. As necessidades educativas especiais aumentam 3,4 vezes, e cerca de oito vezes com doses superiores a 800 mg/dia; na Dinamarca, os expostos tiveram notas mais baixas em dinamarquês e matemática [12]. Uma meta-análise de 17 estudos (854 142 participantes) estimou para o valproato um RR de dificuldades educativas de 2,38 (1,25–4,53), contra 1,3 (1,01–1,69) para qualquer ASM [85]. Descrevem-se ainda menor funcionamento motor e adaptativo, menores competências sociais e problemas de comportamento [28, 76]. A politerapia que inclui valproato associa-se a capacidades cognitivas mais baixas do que a monoterapia [28]. O NEAD encontrou dextralidade menos frequente nos expostos ao valproato (79%) do que na amostra normativa (93%) [14]; no estudo norte-americano MONEAD, com pouca exposição ao valproato, não houve diferença global de lateralidade aos 6 anos entre 351 filhos de mulheres com epilepsia e 105 de mulheres saudáveis [86]. Os resultados de Taiwan e da Austrália divergem dos do NEAD, das coortes nórdicas e da coorte francesa: o desenho entre irmãos tem baixa potência e é sensível a diferenças de exposição entre irmãos, e a amostra australiana de expostos ao valproato é pequena [82, 83]. O PNDS francês de 2017 estima as perturbações do desenvolvimento intelectual, da aprendizagem e do comportamento em 30–40% das crianças e adultos expostos, provavelmente subestimadas, com quociente de desenvolvimento ou QI em média 10 pontos inferior, efeito de dose não observado com a carbamazepina, a fenitoína ou o topiramato, risco maior a partir de 800 mg/dia e resultados idênticos quando a mãe foi tratada por outra doença que não a epilepsia [22]. Descreve dois perfis: nos casos graves, atraso global das aquisições; nos menos graves, QI na zona normal baixa (70–90), com competências verbais inferiores às restantes, dificuldades de compreensão e de expressão e, em algumas crianças, um perfil próximo da disfasia; a motricidade global e a atenção são também frequentemente afetadas [22]. As malformações associadas acompanham-se de QI mais baixo, e a restrição de crescimento e a hipoglicemia precoce são cofatores de risco; corrigir cedo a hiperlaxidão e os défices visuais reduz o seu impacto no desenvolvimento [22]. A PHDA é descrita com frequência, mas a eficácia do tratamento farmacológico não está estabelecida nesta doença [22]. Quanto ao autismo, o PNDS afirma não dispor de dados epidemiológicos, embora o comunicado da EMA de 2014 que reproduz no anexo 5 refira um risco de PEA cerca de 3 vezes e de autismo infantil cerca de 5 vezes o da população geral [22] [11, 35]. Os sintomas que permitem o diagnóstico surgem por volta dos 30 meses, mas os pais notam antes sinais de alteração da maturação, entre os 12 e os 18 meses: perda de um sono antes regular, estagnação do vocabulário depois das primeiras palavras, qualquer regressão, dificuldades de interação e intolerâncias sensoriais; o protocolo recomenda iniciar a intervenção sem esperar pela confirmação, feita num centro de recursos do autismo [22]. A ansiedade, a depressão, as crises de cólera e as pequenas dificuldades de inserção social são frequentes e associam-se muitas vezes às perturbações da linguagem, mas têm bom prognóstico; a avaliação neuropsicológica deve repetir-se da infância à idade adulta [22].

3.10. Crescimento, saúde geral e idade adulta

O atraso de crescimento e a microcefalia são pouco frequentes, embora a microcefalia possa ocorrer com algumas politerapias [3]. No NEAD, a microcefalia (abaixo do percentil 3) foi mais frequente com carbamazepina e valproato ao nascimento e normalizou aos 2 anos, e em dados suecos o perímetro cefálico foi 0,2 desvios-padrão inferior com valproato do que com lamotrigina [9]. Na coorte de Liverpool e Manchester (57 expostos ao valproato em monoterapia e 283 controlos), não houve diferença de estatura, peso ou perímetro cefálico aos 6 anos, mas as consultas médicas por asma, eczema, infeções respiratórias e otite foram mais frequentes nos expostos (35% em monoterapia, 46% em politerapia, 23% nos controlos); o grupo de consenso observou aumento de peso a partir da puberdade e relatos de puberdade precoce que não foram estudados [12]. Num inquérito transversal do projeto europeu ConcePTION a cuidadores no Reino Unido, Irlanda, Nova Zelândia, EUA e Austrália, as pessoas expostas ao valproato em monoterapia (n=88) tinham problemas de saúde física numa mediana de 6 de 12 sistemas com doses ≥1000 mg/dia e de 5 com doses <1000 mg/dia, contra 1 nos não expostos (n=18), com pior saúde, dor e limitação das atividades (p<0,001) que persistiam na idade adulta [87]. Na idade adulta, Bromley e colaboradores avaliaram 18 indivíduos com mais de 16 anos com diagnóstico confirmado e encontraram excesso de défice intelectual (QI<70), compreensão verbal e raciocínio fracos e afeção da memória de trabalho auditiva e da velocidade de processamento; os défices persistem e afetam a independência, o emprego, a saúde mental e as relações, sem doença médica específica do adulto conhecida, e os pais identificam a transição dos 16 aos 20 anos como o período mais difícil [12]. Num estudo qualitativo com 13 adultos jovens com FVSD (21–37 anos) e 17 pais, os participantes descreveram desafios físicos, mentais e do desenvolvimento ao longo da vida, dificuldades no emprego, na vida independente e nas relações, e serviços para adultos limitados ou ausentes [88].

3.11. Dimensão populacional em França

A ANSM estimou em abril de 2017, segundo a revista Prescrire, que entre 1967 e 2016 nasceram em França 41 200–75 300 crianças expostas ao valproato ou derivados e que 2150–4100 tiveram pelo menos uma malformação congénita major (1900–3800 filhos de mães com epilepsia, com risco cerca de 4 vezes o de base, e 250–300 de mães com perturbação bipolar, com risco cerca de 2 vezes); a estimativa exclui perdas fetais, interrupções da gravidez e perturbações do neurodesenvolvimento sem malformação [59]. Na coorte francesa de 2007–2014, as gravidezes expostas por ano desceram de 2316 para 1333; a indicação foi a epilepsia em 57% e a perturbação bipolar em 43%; 85% das exposições ocorreram nos dois primeiros meses, com duração média de 117 dias na epilepsia e de 44 dias na perturbação bipolar [59]. A estimativa de 16 600–30 400 crianças com perturbações do neurodesenvolvimento entre 1967 e 2016 foi divulgada pela imprensa especializada em junho de 2018 e não consta do relatório técnico da ANSM e da CNAM desse mês, que apresenta os riscos relativos e não números absolutos; é uma estimativa modelada e não uma contagem de casos [50, 89]. Desde o plano de ação francês, o número de mulheres em idade fértil tratadas com valproato desceu 45% e o de crianças nascidas de gravidezes expostas 66%, segundo o Sistema Nacional de Dados de Saúde (SNDS) [90].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. O ponto de partida é a anamnese da exposição

O diagnóstico só é possível quando se pergunta pela exposição. O Oxford recomenda, perante uma criança com dismorfia e atraso, um heredograma de três gerações, o tipo e a dose exatos de cada medicamento anticrise na gravidez (o que pode exigir o processo obstétrico), outras exposições teratogénicas (álcool, diabetes ou outra doença materna), as crises maternas na gravidez, no parto e no período perinatal, o peso ao nascer, os sintomas de abstinência neonatal (tremores, convulsões, má alimentação) e a história desenvolvimental e comportamental detalhada [3]. Os antiepiléticos estão entre os fármacos teratogénicos mais prescritos a mulheres em idade fértil, e os anticonvulsivantes usam-se cada vez mais na enxaqueca e na perturbação bipolar, pelo que a exposição não se limita às mães com epilepsia [3]. Uma vez que a maioria das gravidezes em pessoas com epilepsia não é planeada (mais de 65% no registo americano Epilepsy Birth Control Registry, n=1114), o regime à conceção é muitas vezes o regime em curso [42]. O PNDS francês identifica três contextos de descoberta (diagnóstico pré-natal, malformação descoberta no período neonatal e criança acompanhada por perturbação do neurodesenvolvimento) e detalha a anamnese: natureza da epilepsia materna ou da perturbação bipolar, a sua história, o caráter familiar, a vigilância na gravidez e o número de crises; os medicamentos anticrise tomados (número, doses, associações, denominação comum e nome comercial), a adesão, as variações de dose e as interrupções; os achados ecográficos, eventualmente completados por RM fetal ou ecocardiografia fetal; as modalidades do parto; e o heredograma dos dois ramos parentais e da fratria [22]. A suspeita assenta em cinco critérios: exposição ao valproato em toda ou parte da gravidez, isolado ou com outros anticonvulsivantes; sinais morfológicos faciais, esqueléticos ou das extremidades; malformações; perturbações cognitivas ou do comportamento; e atingimentos orgânicos variáveis [22]. A síntese para o médico assistente admite o diagnóstico perante um feixe de argumentos, mesmo quando há outra causa possível, e pede a procura de patologia associada (prematuridade, anomalia genética, complicações dos cuidados) [22].

4.2. Contextos de suspeita por idade

4.3. Exame físico orientado

O exame inclui estatura, peso e perímetro cefálico; crista metópica, hipertelorismo ou telecanto, pregas epicânticas e sulco infraorbitário; nariz curto, comprimento e lisura do filtro, lábio superior fino, eversão do lábio inferior e fenda labial ou palatina; nas mãos e pés, laxidez articular, hipoplasia ungueal, rigidez das interfalângicas, dedos longos sobrepostos, dedos dos pés hipoplásicos ou sobrepostos e pé boto; auscultação cardíaca; genitais (hipospádias); e o dorso, à procura de sinais de espinha bífida oculta [3]. O consenso acrescenta a observação dos antebraços e das mãos no primeiro ano (polegar hipoplásico, eminência tenar plana) e a pontuação de Beighton quando há hipermobilidade [12].

4.4. Sinais de urgência

São sinais de urgência a dificuldade respiratória ou o estridor por laringomalácia ou traqueomalácia, que exigem avaliação por cirurgião da via aérea; o onfalocelo, que exige cirurgia imediata; a hemorragia neonatal ou a icterícia no recém-nascido de mãe com alteração da coagulação ou da função hepática, que o RCM europeu manda investigar com plaquetas, fibrinogénio, testes de coagulação e doseamento de fatores; a hipoglicemia; e as convulsões neonatais por abstinência [3, 12, 40, 47]. Na grávida tratada, a suspensão abrupta do valproato é um sinal de alarme em si, pelo risco de estado de mal epilético com hipoxia materna e fetal [40]. Não existe rastreio neonatal para a FVSD; o reconhecimento depende da informação sobre a exposição transmitida à equipa neonatal [12].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos ERN-ITHACA

Não há teste confirmatório nem biomarcador específico validado; o diagnóstico é clínico e exige exposição documentada [3, 12]. O Oxford enuncia o princípio geral de que uma síndrome teratogénica se diagnostica depois de excluída uma causa genética ou outra da anomalia, com cautela adicional quando os dados de exposição são escassos ou quando o fenótipo assenta em poucos relatos com investigação genética limitada [51]. O consenso ERN-ITHACA de 2019, que retomou critérios anteriores de Dean e colaboradores para a síndrome fetal por anticonvulsivantes, estabeleceu que o diagnóstico de FVSD exige todos os critérios essenciais e dois critérios sugestivos, ou um critério sugestivo e uma pontuação de apoio igual ou superior a 3 [12].

Os critérios não exigem dismorfia nem malformação, o que permite diagnosticar a forma exclusivamente neurodesenvolvimental, desde que o perfil cognitivo ou a PEA se acompanhem de outro critério [12]. O valor de 6–15% para a PEA e o risco de cerca de 20 vezes para a espinha bífida são os do consenso; o estudo EUROCAT dá um OR de 12,7 para a espinha bífida [12, 13]. Os critérios foram formulados por consenso de peritos (16 membros, com representação de doentes; acordo graduado em +++ >75%, ++ 50–74%, + 25–49%; evidência A quando apoiada na literatura ou em consenso total, B quando é boa prática sem evidência específica) e não têm sensibilidade nem especificidade estimadas [12]. O PNDS francês de 2017, anterior ao consenso, afirma que não existe pontuação diagnóstica: o diagnóstico assenta na exposição e na presença de todos ou de parte dos sinais morfológicos, malformativos, neurodesenvolvimentais e orgânicos, e nenhum teste materno ou parental está validado [22]. Em vez de diagnóstico diferencial, o protocolo fala de diagnósticos ou comorbilidades «sobrepostos»: uma doença genética identificada não exclui a embriofetopatia, porque a exposição pode agravar essa doença ou imitá-la [22]. Esta posição difere da do consenso ERN-ITHACA, que exige como critério essencial a ausência de outro diagnóstico que explique o fenótipo [12].

5.2. Investigações e os seus limites

O consenso exige microarray cromossómico e estudo do X frágil normais e a exclusão de outras síndromes (acordo +++, evidência A) [12]. O Oxford acrescenta aminoácidos e ácidos orgânicos urinários e outras investigações conforme o quadro, e chama a atenção para as microdeleções 15q11.2, 15q13.3 e 16p13.11, que predispõem à epilepsia e podem estar presentes na mãe e no filho [3]. O microarray não deteta variantes de nucleótido único nem pequenas inserções ou deleções, pelo que um resultado normal não exclui uma causa monogénica de atraso, de epilepsia ou de dismorfia; quando o fenótipo é atípico, a mãe tem epilepsia de causa genética provável ou há história familiar, o consenso recomenda considerar o estudo genético da predisposição às crises e o Oxford recomenda investigação adicional [3, 12]. Um diagnóstico genético alternativo não exclui por si um efeito sobreposto do valproato, mas o critério essencial «nenhum outro diagnóstico que explique o fenótipo» deixa de estar cumprido. A avaliação neuropsicológica ou psicológica clínica faz parte do diagnóstico, salvo défice grave evidente: no lactente avaliam-se a cognição, a fala e a motricidade; na idade escolar, o QI, a linguagem, a memória, a atenção e as funções executivas (acordo ++, evidência A) [12]. A ecocardiografia, a ecografia renal e a radiografia dos membros documentam os critérios de apoio [12]. A episinatura de metilação do DNA no sangue periférico distingue a maioria dos expostos afetados dos controlos e de outras síndromes com episinatura, mas o desempenho numérico não foi publicado no resumo consultado e o teste não integra os critérios de 2019 [17]. O PNDS francês não define um balanço-tipo e ajusta o balanço inicial à idade e ao exame; a Tabela 5.2a compara-o com o do consenso europeu [22] [12].

Tabela 5.2a. Balanço inicial segundo o PNDS francês (2017) e o consenso ERN-ITHACA (2019) [12, 22]

5.3. Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal dirige-se às malformações e não deteta o efeito neurodesenvolvimental. Perante uma exposição numa gravidez em curso, o Oxford recomenda registar o fármaco, a dose, a idade gestacional da exposição, a saúde materna e o heredograma, e fazer uma ecografia morfológica detalhada dirigida às malformações esperadas para a natureza e o momento da exposição [51]. A ecografia deteta a anencefalia às 11–12 semanas e os defeitos abertos grandes desde cerca das 13 semanas [41]. No estudo EUROCAT de Boyd e colaboradores (18 registos de 11 países, 670 766 partos), a sensibilidade pré-natal da ecografia foi de 98% para a anencefalia isolada (n=166) e de 75% para a espinha bífida isolada (68% identificada corretamente; n=252), com variação entre centros de 33% a 100%; a ecografia dirigida pode ter sensibilidade maior [41, 95]. A alfafetoproteína (AFP) sérica materna, com limiar de 2,5 múltiplos da mediana (MoM) às 16 semanas, deteta 82% das espinhas bífidas com 1,9% de falsos positivos, não deteta os DTN fechados e é menos sensível em mulheres tratadas com valproato, pelo que deve associar-se à ecografia morfológica detalhada [41]; segundo o Real Colégio de Obstetras e Ginecologistas britânico (RCOG), a combinação de AFP sérica e ecografia eleva a deteção dos DTN para 94–100% [96].

As fontes divergem no calendário. O consenso ERN-ITHACA recomenda ecografias às cerca de 13 e 20 semanas, feitas por ecografista informado da exposição e das anomalias a procurar, e não exige exames adicionais se o coração for bem visualizado às 20 semanas; a fenda palatina e algumas cardiopatias podem escapar [12]. O RCOG recomenda a ecografia detalhada do programa britânico de rastreio de anomalias fetais entre as 18+0 e as 20+6 semanas (grau D) e não encontrou estudos sobre a ecocardiografia fetal de rotina [96]; a ILAE recomenda ecografia morfológica detalhada às 18–22 semanas por especialista, ecocardiografia fetal só com indicação clínica e ecografias seriadas perante suspeita de restrição de crescimento [9]; o folheto do UKTIS admite a ecografia morfológica a partir das cerca de 16 semanas quando a exposição ocorreu no 1.º trimestre [75]. A diretriz AAN/AES/SMFM recomenda ecografia anatómica detalhada para qualquer ASM (nível B) e vigilância do crescimento fetal ao longo da gravidez com valproato ou topiramato (nível B) [42]. O RCM europeu manda instituir vigilância pré-natal especializada para os DTN e outras malformações quando a gravidez decorre sob valproato [97]. A FDA recomenda oferecer diagnóstico pré-natal de DTN e outros defeitos [40]. Na fonte brasileira consultada, o diagnóstico dos defeitos de fechamento do tubo neural (DFTN) deve ser pré-natal: ecografia pélvica ou transvaginal a partir das 12 semanas no 1.º trimestre, translucência da nuca entre as 11 e as 14 semanas apresentada como teste de triagem, AFP no líquido amniótico por amniocentese às 14–16 semanas e, no 2.º e 3.º trimestres, ecografia bidimensional e tridimensional da coluna fetal e dos sinais da malformação de Arnold-Chiari [98]. A obesidade materna reduz a qualidade da imagem, como ilustra o caso da secção 10, em que nem o defeito radial nem a cardiopatia foram vistos às 20 semanas [91]. A amniocentese é pouco usada para os DTN, dada a eficácia da ecografia associada ao rastreio sérico [41]. Perante um DTN diagnosticado, o Oxford recomenda definir o tipo (aberto ou fechado) e o isolamento por exame ou autópsia: anomalias adicionais, presentes em mais de 20% dos casos, devem fazer reconsiderar uma síndrome ou uma cromossomopatia, o cariótipo não se pede por rotina no DTN isolado e a análise genómica (microarray, painel, exoma ou genoma) reserva-se para os casos com sinais sindrómicos [41]. O diagnóstico genético pré-implantação não tem aplicação, porque não há variante causal.

5.4. Algoritmo prático

1. Documentar a exposição (fármaco, dose diária, período da gravidez, politerapia, níveis plasmáticos se existirem), a partir dos registos obstétricos ou de prescrição [3, 12].
2. Exame dismorfológico e sistémico por clínico com experiência na FVSD, com revisão de fotografias de idades anteriores [12].
3. Microarray cromossómico e estudo do X frágil; exclusão do espetro alcoólico fetal e de outras teratopatias; investigação genética adicional se o fenótipo for atípico ou houver história familiar [3, 12].
4. Avaliação do desenvolvimento ou neuropsicológica adequada à idade [12].
5. Ecocardiograma e ecografia renal (recomendados de forma sistemática no recém-nascido exposto), avaliação oftalmológica e auditiva [12].
6. Aplicar os critérios (todos os essenciais + 2 sugestivos, ou 1 sugestivo + ≥3 pontos de apoio) e registar o diagnóstico como FVSD [12].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

O primeiro diferencial é a exposição a outros medicamentos anticrise ou a politerapia, incluindo a embriopatia por hidantoína: a face é menos marcada e o risco de DTN e de efeito neurodesenvolvimental é menor; com a carbamazepina o risco de DTN é cerca de 1%, contra cerca de 5% com o valproato, e a hipoplasia ungueal é mais característica [3]. Na politerapia que inclui valproato, o fenótipo atribui-se em geral ao valproato, mas o risco total é maior [28, 81]. O segundo é o espetro alcoólico fetal, cuja exclusão é um critério essencial porque o filtro liso e o lábio superior fino são comuns às duas exposições [12, 102]. O terceiro é o atraso do desenvolvimento de causa genética, sobretudo as variantes de número de cópias associadas à epilepsia materna e o X frágil, que justificam o microarray e o estudo do FMR1 em todos os casos [3, 12]. No feto ou no recém-nascido com defeito radial e anomalia facial, Kikuchi e colaboradores propõem distinguir pela anomalia facial associada: a ponte nasal plana ou o nariz em sela sugerem FVSD; a micrognatia, trissomia 18, Cornelia de Lange, disostose acrofacial, Baller-Gerold ou TAR; a fenda labial ou palatina, trissomia 13, Roberts ou Aase; a microftalmia, anemia de Fanconi; o hipertelorismo, Holt-Oram [91]. Esta orientação provém de um relato de caso e de revisão narrativa, e não foi validada prospetivamente.

Dentro do grupo FACS, a distinção faz-se pela distribuição dos achados. O Smith descreve uma «fácies anticonvulsivante» semelhante com a carbamazepina, a hidantoína, a primidona e o fenobarbital, risco aumentado de meningomielocelo com a carbamazepina, de fendas orais com as hidantoínas e a carbamazepina e de cardiopatias com o fenobarbital e a carbamazepina, e maior risco com a politerapia [23]. Na prática, as unhas e as falanges distais hipoplásicas e o crescimento deficiente favorecem a hidantoína, e os DTN, a fenda palatina isolada, os defeitos radiais e a face com trigonocefalia e sulcos infraorbitários favorecem o valproato [23, 28]. O Orphanet descreve a face da síndrome fetal da carbamazepina e a da trimetadiona como semelhantes, em parte, à do valproato, e associa a exposição combinada à carbamazepina e ao valproato a atraso significativo do desenvolvimento, sobretudo da inteligência verbal [100, 101]. O grupo FACS (ORPHA:370068) não tem definição própria no Orphanet [2].

No apêndice de diagnóstico diferencial por anomalia do Smith, a síndrome fetal do valproato figura como achado frequente na bossa frontal ou fronte central proeminente, na deslocação lateral dos cantos internos com fendas palpebrais curtas, nas pregas epicânticas internas, na raiz nasal baixa e na raiz nasal larga, no nariz curto com narinas antevertidas, na hipoplasia maxilar com palato estreito ou ogival, na fenda labial com ou sem fenda palatina (categoria em que o Smith mantém a síndrome, embora os dados EUROCAT não mostrem aumento da fenda labial [12]), no filtro longo, na microstomia, nas unhas hiperconvexas e na malformação cardíaca; e como achado ocasional na surdez, no meningomielocelo, nos defeitos lacrimais, no estrabismo, no nistagmo, na microftalmia, na opacidade da córnea, na catarata, na micrognatia, na fenda palatina ou úvula bífida sem fenda labial, nas anomalias da laringe, nos mamilos supranumerários, na costela bífida, na hipoplasia ou aplasia do polegar e do rádio, no polegar trifalângico, na polidactilia, na limitação da extensão articular, na alteração da pigmentação cutânea, nas hérnias inguinais ou umbilicais, no onfalocelo, na malformação renal e na genitália ambígua ou hipospádias [107]. Estas listas de categorias permitem cruzar o achado dominante com as outras síndromes que o mesmo apêndice associa a cada anomalia [107].

O PNDS francês organiza o diferencial por grupos: outras fetopatias (fenitoína, carbamazepina, espetro alcoólico fetal); anomalias cromossómicas, com microarray perante PEA, défice intelectual, autismo atípico ou conjunto de sinais dismórficos ou malformativos, e estudo do X frágil perante défice intelectual ou PEA, sobretudo no rapaz; e síndromes monogénicas sugeridas por uma associação particular de sinais, entre as quais cita a síndrome de Baller-Gerold (craniossinostose coronal e anomalias do raio radial), a anemia de Fanconi (hipoplasia do polegar, restrição de crescimento, pancitopenia) e a síndrome de Smith-Lemli-Opitz (hipospádias, restrição de crescimento, anomalias das extremidades) [22]. Se for identificado um microrrearranjo, herdado ou não, o protocolo manda avaliar o papel respetivo das duas causas, e a descoberta pode justificar estudos nos pais e na família com informação sobre riscos específicos [22].

Perante um DTN, o Oxford recomenda perguntar pela epilepsia materna e pelo uso de valproato, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou primidona no primeiro trimestre [41]. Os polimorfismos MTHFR C677T e A1298C (nomenclatura histórica, = NM_005957.5:c.665C>T p.(Ala222Val) e NM_005957.5:c.1286A>C p.(Glu429Ala)) associaram-se a um risco de DTN cerca de 1,8 vezes apenas em populações não hispânicas, e os genes de predisposição a DTN não se testam na prática clínica [41]. Os riscos de recorrência empíricos da herança multifatorial dos DTN não se aplicam ao DTN por valproato, cujo risco depende da exposição (secção 8.1) [41]. Duas armadilhas resultam da medicação da própria criança: os traços faciais podem tornar-se grosseiros, e uma criança com crises mal controladas sob doses altas de ASM pode aparentar regressão do desenvolvimento [64, 106]. Na síndrome de Noonan e noutras RASopatias, o Oxford recomenda perguntar pela exposição pré-natal a álcool e anticonvulsivantes, pela sobreposição de traços dismórficos [105].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento farmacológico específico para a FVSD [12], nem ensaios de intervenção com esse objetivo nas pesquisas feitas no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 [108]. A gestão tem três planos: a prevenção primária, que consiste em evitar a exposição fetal ao valproato pela escolha terapêutica e pelas medidas regulamentares; a gestão da gravidez já exposta, em que a prioridade é o controlo das crises maternas; e a gestão sintomática e a vigilância da criança e do adulto com FVSD, segundo o consenso ERN-ITHACA. Em todos os planos, a decisão sobre o valproato pertence ao especialista que trata a doença materna (epilepsia, perturbação bipolar ou enxaqueca), em articulação com obstetrícia e genética.

7.2. O valproato: substâncias, indicações e posologia

Os medicamentos com valproato incluem o ácido valproico, o valproato de sódio, o valproato de magnésio, o valproato semissódico (divalproato de sódio, divalproex) e a valpromida, com autorizações nacionais em todos os Estados-Membros da União Europeia (UE), na Noruega e na Islândia [18]. Na UE estão indicados na epilepsia e na perturbação bipolar e, em alguns países, na profilaxia da enxaqueca; a lista da EMA inclui, entre outras, as marcas Depakine®, Depakin®, Depakote®, Diplexil®, Epilim®, Convulex®, Episenta®, Ergenyl® e Orfiril® [18]. Em França, o PNDS de 2017 cita Dépakine®, Dépakine Chrono®, Micropakine®, Dépakote®, Dépamide® (valpromida) e os genéricos, e o valproato não está autorizado em França na prevenção da enxaqueca [22]. No Reino Unido comercializam-se Belvo®, Convulex®, Depakote®, Dyzantil®, Epilim®, Epilim Chrono®/Chronosphere®, Episenta®, Epival® e Syonell® [37]. Nos EUA, o ácido valproico comercializa-se como Depakene® e o divalproato de sódio como Depakote® (comprimidos de libertação retardada), Depakote® Sprinkle (cápsulas) e Depakote® ER (libertação prolongada) [26]. As indicações norte-americanas atuais são os episódios maníacos da perturbação bipolar, a monoterapia e a terapêutica adjuvante das crises parciais complexas e das ausências simples e complexas, a terapêutica adjuvante em múltiplos tipos de crises que incluam ausências e a profilaxia da enxaqueca [40]. Em Portugal, o Infomed do INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde) listava em 2024 o Ácido Valpróico Generis, o Ácido Valpróico Ratiopharm 300 mg e 500 mg, o Depakine®, o Depakine Chrono® 300 e 500, o Depakine Chronosphere®, o Diplexil® (150, 300, 500 e 1000), o Diplexil-R®, o Epixival® e o Valproato de sódio Altan [109]. Em França comercializam-se Dépakine®, Micropakine®, Dépakote®, Dépamide®, Divalcote® e genéricos [110]; nos EUA, o MotherToBaby lista ainda Stavzor® e Depacon® [111]. As fontes consultadas não identificam as marcas autorizadas no Brasil.

O valproato é aqui o agente causal e não um tratamento da FVSD; a posologia interessa porque o risco fetal depende da dose. A tabela resume o rótulo da FDA para o Depakote® e o texto harmonizado das secções 4.2 a 4.6 do RCM europeu definido pela arbitragem de 2018; o texto harmonizado não fixa doses numéricas, e os RCM nacionais (por exemplo, Depakine® e Diplexil® em Portugal) não foram lidos individualmente.

Os efeitos adversos graves que motivam a advertência em caixa do rótulo norte-americano são a hepatotoxicidade (maior risco abaixo dos 2 anos e na doença mitocondrial por variantes em POLG), o risco fetal e a pancreatite; a trombocitopenia aumenta com concentrações de vale acima de 110 µg/mL nas mulheres [40]. Para a dose e o risco fetal, os limiares citados variam com a fonte e não devem ser fundidos: a orientação MHRA de 2016 reproduzida no Oxford recomendava evitar doses ≥700 mg/dia; a revisão Cochrane associou doses >800 mg/dia a mais efeitos cognitivos; o Oxford refere mais malformações acima de 900 mg/dia; o caso de Kikuchi refere risco maior acima de 1000 mg/dia ou de níveis de 70 µg/mL; o consenso ERN-ITHACA, até 24% de malformações acima de 1500 mg/dia; o EURAP mostrou risco aumentado já com ≤650 mg/dia; a ILAE situa os limiares de risco mais alto em 500–650 mg/dia conforme o registo; na coorte francesa da ANSM, o risco de perturbações do neurodesenvolvimento triplicou no tercil >1100 mg/dia; e o UKTIS associa as doses >1000 mg/dia ao risco mais alto [3, 7, 9, 12, 50, 75, 91]. A FDA e o RCM europeu concluem que não há dose sem risco [40, 47]. A divisão da dose diária e a libertação prolongada, que a EMA recomenda para evitar picos plasmáticos, não têm dados clínicos de que reduzam o risco teratogénico [9, 97].

7.3. Estado regulamentar comparado

Fontes da tabela: [3, 11, 12, 15, 18, 19, 26, 37–40, 109, 112–115].

7.4. Programa europeu de prevenção da gravidez

A arbitragem de 2014, iniciada em outubro de 2013 a pedido da MHRA ao abrigo do artigo 31.º da Diretiva 2001/83/CE, terminou com uma posição de consenso do Grupo de Coordenação para os Procedimentos de Reconhecimento Mútuo e Descentralizado (CMDh): não prescrever valproato para epilepsia ou perturbação bipolar a grávidas, a mulheres que possam engravidar ou a raparigas, salvo ineficácia ou intolerância das alternativas; contraceção eficaz; início e supervisão por médico experiente; e, na profilaxia da enxaqueca, não usar na gravidez, excluir gravidez antes de iniciar e não prescrever sem contraceção [11]. Como as mulheres continuavam a não receber a informação adequada, a ANSM pediu nova arbitragem a 9 de março de 2017; o CMDh endossou as medidas por maioria a 21 de março de 2018 e a Comissão Europeia adotou a decisão juridicamente vinculativa a 31 de maio de 2018 [18]. O procedimento incluiu uma audiência pública da EMA em setembro de 2017, com contributos de famílias afetadas [18].

O PPP compreende a avaliação do potencial de engravidar de cada doente; testes de gravidez antes de iniciar e durante o tratamento conforme necessário; aconselhamento sobre os riscos e a necessidade de contraceção eficaz durante todo o tratamento; revisão do tratamento por especialista pelo menos uma vez por ano; e um formulário anual de reconhecimento do risco assinado pela doente e pelo prescritor [18]. A embalagem passou a ter uma advertência visual, com um cartão do doente anexo que o farmacêutico revê em cada dispensa, e os materiais educacionais para doentes e profissionais foram atualizados [18]. Para mulheres que planeiam engravidar, deve decidir-se uma alternativa com consulta especializada, reconhecendo-se que há um pequeno número de mulheres com epilepsia sem alternativa adequada, que devem ser apoiadas e aconselhadas [18]. Os titulares ficaram obrigados a estudos sobre a natureza e a extensão dos riscos, à monitorização do uso, a inquéritos sobre a eficácia das medidas, ao uso de registos para caracterizar a síndrome fetal por anticonvulsivantes com valproato em comparação com outros ASM e a um estudo observacional retrospetivo, do qual resultou o estudo de exposição paterna avaliado em 2023–2024 [18, 38]. As doentes não devem parar o valproato sem consultar o médico [18].

O texto harmonizado do RCM de 2018 concretiza estas condições [97]. Na epilepsia, o valproato está contraindicado na gravidez salvo ausência de alternativa adequada e, nas mulheres com potencial de engravidar, salvo cumprimento do PPP; na perturbação bipolar e na profilaxia da enxaqueca, onde esta indicação existe, está contraindicado na gravidez sem exceção. A gravidez exclui-se antes do início com um teste de gravidez plasmático negativo confirmado por um profissional de saúde, e os testes repetem-se durante o tratamento conforme necessário. A contraceção exige pelo menos um método eficaz, de preferência independente da utilizadora (dispositivo intrauterino ou implante), ou dois métodos complementares incluindo um de barreira, mesmo em caso de amenorreia; as condições aplicam-se também a mulheres sem atividade sexual atual, salvo razões convincentes, a juízo do prescritor, para ausência de risco. Nas raparigas, os pais ou cuidadores devem contactar o especialista na menarca, a informação completa é dada depois da menarca, a necessidade do tratamento reavalia-se todos os anos e deve tentar-se mudar para uma alternativa antes da idade adulta. Na epilepsia, todo o esforço deve ser feito para mudar para uma alternativa antes da conceção e antes de suspender a contraceção; na perturbação bipolar e na enxaqueca, o valproato suspende-se e substitui-se antes da conceção. Perante uma gravidez, a doente é referenciada de imediato ao especialista, e a doente e o parceiro a um especialista em teratologia. O farmacêutico entrega o cartão da doente em cada dispensa e aconselha a não suspender o tratamento e a contactar o especialista. Os materiais educacionais são o guia do profissional, o guia da doente, o cartão da doente e o formulário anual de reconhecimento do risco [97]. O RCM recorda que as crises tónico-clónicas e o estado de mal epilético com hipoxia podem implicar risco de morte para a mãe e para o feto [97].

Em Portugal, o INFARMED transpôs a posição do CMDh pela Circular Informativa n.º 054/CD/550.20.001, de 29 de março de 2018, que proibiu o valproato na enxaqueca e na perturbação bipolar durante a gravidez, limitou o uso na epilepsia durante a gravidez à ausência de alternativa e o uso em mulheres em idade fértil às condições do PPP, incluindo raparigas antes da puberdade, com alerta visual na embalagem e cartão da doente [19]. Em junho de 2017, um comunicado do INFARMED, acompanhado de uma infografia, já indicava interromper de imediato o valproato em caso de gravidez apenas na prevenção da enxaqueca e não o interromper na epilepsia e na doença bipolar sem contactar o médico com a máxima urgência [116]. As medidas para homens chegaram aos profissionais pela Circular Informativa n.º 006/CD/550.20.001, de 19 de janeiro de 2024, conhecida nas fontes consultadas pela divulgação da Direção Regional da Saúde da Madeira [115]. O Boletim de Farmacovigilância de setembro e outubro de 2024 resume as nove medidas do prescritor nas mulheres em idade fértil (avaliar o potencial de engravidar; explicar os riscos à doente e ao parceiro; teste de gravidez negativo por análise ao sangue antes e durante o tratamento; contraceção eficaz; planear a gravidez; consultar com urgência em caso de gravidez; revisão pelo menos anual; Guia da Doente; Formulário anual de reconhecimento de risco) e as medidas nos homens (instituição e supervisão por especialista; contraceção eficaz, incluindo da parceira, durante o tratamento e até pelo menos 3 meses depois; não doar esperma; revisão regular; considerar alternativas se planeia conceber; Guia do Doente), e informa que os materiais educacionais foram publicados no Infomed a 23 de setembro de 2024, destinados à neurologia, psiquiatria, medicina geral e familiar, psiquiatria da infância e neuropediatria [109]. O Centro de Informação do Medicamento do INFARMED (CIMI; cimi@infarmed.pt; Linha do Medicamento 800 222 444) responde a pedidos de informação [19].

7.5. Medidas nacionais no Reino Unido e em França

O Reino Unido adotou regras próprias e mais restritivas do que as da UE. Desde janeiro de 2024, o valproato só deve ser prescrito a doentes de ambos os sexos com menos de 55 anos quando dois especialistas concordam que a doença não responde a outros tratamentos e que os benefícios superam os riscos [37]. Nas mulheres e raparigas com potencial de engravidar, o PPP e o formulário anual são obrigatórios, com contra-assinatura de um segundo especialista no início e assinatura de um só especialista nas revisões seguintes; os homens com menos de 55 anos que iniciam o valproato preenchem um formulário masculino de reconhecimento do risco [37]. A cronologia inclui o alerta nacional de segurança de novembro de 2023, a entrada em vigor em janeiro de 2024, a recomendação precaucional de contraceção para homens e parceiras em setembro de 2024, a limitação, em fevereiro de 2025, da revisão por dois especialistas nos homens aos que iniciam o tratamento, e novos materiais educacionais em junho de 2025 [37]. O segundo especialista pode ser um neurologista ou psiquiatra consultor, um pediatra com interesse em epilepsia, um enfermeiro especialista ou um farmacêutico especialista, conforme a determinação local, e o valproato é sempre dispensado na embalagem completa com as advertências [37]. A MHRA comunica aos doentes um risco de cerca de 1 em 9 (11%) de defeito congénito e de 3 a 4 em 10 de problemas do desenvolvimento precoce, que descreve como gravemente incapacitantes e permanentes [37]. A prescrição é monitorizada por relatórios semestrais da base de dados de cuidados primários CPRD Aurum [37]. Numa série temporal de 4 879 978 prescrições em Inglaterra entre janeiro de 2022 e abril de 2025, o alerta nacional de segurança de 2023 associou-se a uma mudança de tendência de −85,2 doentes por mês (IC 95% −122,9 a −47,5), sem efeito na prescrição de lamotrigina ou de levetiracetam [117]. A diretriz NG217 do NICE (National Institute for Health and Care Excellence), atualizada a 5 de agosto de 2026, incorpora as regras da MHRA: não iniciar valproato abaixo dos 55 anos, em ambos os sexos, salvo se dois especialistas concordarem e documentarem de forma independente que não há outro tratamento eficaz e tolerado ou que há razões convincentes para que os riscos reprodutivos não se apliquem; nas mulheres e raparigas com potencial de engravidar, só após falha das outras opções, com discussão dos riscos e PPP; nos rapazes e homens, contraceção eficaz (preservativo e contraceção da parceira) durante o tratamento e 3 meses depois, e informação sobre a fertilidade e as opções aos que planeiam ter filhos no ano seguinte [118].

Em França, segundo o comunicado do EPI-PHARE de novembro de 2025 sobre a exposição paterna (secção 8.3), a prescrição inicial de valproato e derivados em adolescentes e homens suscetíveis de ter filhos ficou reservada, desde 6 de janeiro de 2025, a neurologistas, psiquiatras e pediatras, e a dispensa passou a exigir um atestado de informação partilhada assinado pelo médico e pelo doente (para os inícios desde 6 de janeiro de 2025 e para as renovações desde 30 de junho de 2025) [114]; segundo a associação Épilepsie-France, a restrição de janeiro de 2025 abrangeu também a carbamazepina e o topiramato [110]. Na pediatria francesa, o uso de valproato desceu 37% entre 2014 e 2023 (de 58 845 para 37 014 doentes) e 62% nas raparigas (de 23 480 para 8975) [119]. As regras francesas em vigor quando o PNDS foi publicado, em março de 2017, eram as seguintes: não prescrever valproato a raparigas, adolescentes, mulheres com potencial de engravidar ou grávidas, salvo falha das outras terapêuticas; contraceção eficaz obrigatória nas adolescentes e mulheres tratadas; consulta rápida do especialista perante um projeto de gravidez ou uma gravidez; prescrição inicial por neurologista, psiquiatra ou pediatra, repetida pelo menos uma vez por ano, com assinatura de um acordo de cuidados pela doente; renovação por qualquer médico [22]. O protocolo regista que a França desencadeou, a 20 de fevereiro de 2017, uma arbitragem europeia destinada a contraindicar o valproato nas indicações psiquiátricas durante a gravidez e nas mulheres sem contraceção eficaz; a página da EMA data de 9 de março de 2017 o pedido formal da ANSM (secção 7.4) [22] [18]. A educação terapêutica da mulher jovem com epilepsia, antes de qualquer gravidez, inclui no PNDS a reavaliação anual da epilepsia, o ajuste da dose e a vigilância das complicações, a mudança de medicamento anticrise e a otimização das doses antes da gravidez, a contraceção com gravidez planeada e a entrega do folheto de informação e do cartão da doente da ANSM [22].

7.6. Diretrizes clínicas

A diretriz AAN/AES/SMFM de 2024, baseada numa revisão sistemática até agosto de 2022 e que substitui o parâmetro da AAN de 2009, é a mais recente; os níveis A («deve») e B («deveria») traduzem a força da recomendação [42].

A recomendação 2B baseia-se no EURAP, em que as crises tónico-clónicas generalizadas ou focais com evolução bilateral na gravidez foram duas vezes mais prováveis quando o valproato foi retirado ou substituído do que quando foi mantido [42]. A força-tarefa da Comissão para os Assuntos Europeus da Liga Internacional contra a Epilepsia (CEA-ILAE) e da Academia Europeia de Neurologia (EAN), em 2015, após a arbitragem de 2014, recomendou evitar o valproato sempre que possível em mulheres com potencial de engravidar; decidir de forma partilhada com avaliação do risco e do benefício por tipo de crise; discutir as alternativas quando o valproato é o mais eficaz; não o usar em primeira linha na epilepsia focal; admiti-lo em primeira linha nas síndromes em que é o mais eficaz, incluindo as epilepsias generalizadas idiopáticas com crises tónico-clónicas, e quando a gravidez é muito improvável (deficiência intelectual ou física significativa); e manter seguimento regular [120]. Esta orientação é anterior ao PPP de 2018, que tornou o valproato contraindicado nas mulheres com potencial de engravidar fora do programa; a admissão em primeira linha proposta em 2015 tem hoje de se enquadrar nas regras do PPP [18, 120]. A força-tarefa da ILAE sobre a mulher e a gravidez publicou em 2019 uma revisão dos riscos das crises e da teratogenicidade, da farmacocinética na gravidez e da otimização pré-concecional, com recomendações por opinião de peritos [9]. A tabela compara as recomendações das diretrizes europeias e internacionais que complementam a norte-americana.

A ILAE ilustra o aconselhamento com dois casos. Numa mulher com epilepsia mioclónica juvenil controlada com valproato 800 mg/dia após falha da lamotrigina e do levetiracetam, a informação a dar inclui um risco de MCM de 7–10%, uma redução do QI de 7–10 pontos e um risco de autismo cerca de 5 vezes maior; as alternativas zonisamida e topiramato têm dados limitados (MCM cerca de 4,5% com topiramato), e uma opção é reduzir o valproato e associar lamotrigina. Numa grávida às 7 semanas sob valproato 900 mg/dia, o período de maior risco malformativo já decorreu, o risco neurodesenvolvimental depende da dose (aumenta acima de 800–1000 mg/dia, mas existe abaixo de 800 mg/dia), e a mudança na gravidez implica 7–8 semanas de politerapia e risco de crises tónico-clónicas, pelo que a decisão é partilhada [9]. A 2.ª edição da diretriz do RCOG estava em preparação em outubro de 2026 [96]. Uma revisão sistemática de 14 diretrizes internacionais (avaliação com o instrumento AGREE II, Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation) encontrou consenso no aconselhamento pré-concecional, no ácido fólico, no parto vaginal, na amamentação e em evitar o valproato, e divergência na escolha do ASM, na monitorização dos níveis e na dose e duração do ácido fólico [121]. O Oxford, com base na orientação MHRA de 2016, acrescenta reavaliar a indicação e considerar a retirada gradual nas mulheres em remissão com baixo risco de recidiva que aceitem o risco, visar a monoterapia na dose mínima eficaz, medir a concentração plasmática quando a dose estiver otimizada e monitorizar os níveis de lamotrigina e possivelmente de oxcarbazepina e levetiracetam durante a gravidez [3]. As divergências entre as fontes dizem respeito à admissão do valproato em primeira linha (ILAE/EAN 2015 versus PPP), ao número de especialistas exigido (um na UE, dois no Reino Unido), às medidas para homens (UE, Reino Unido e França versus EUA), à monitorização dos níveis séricos (AAN e Oxford versus RCOG), à vitamina K neonatal (todos os recém-nascidos na ILAE, só os expostos a indutores no RCOG) e à dose de ácido fólico (secção 7.7).

O PNDS francês de 2017 difere das diretrizes mais recentes em vários pontos, resumidos na Tabela 7.6a [22].

Tabela 7.6a. Divergências entre o PNDS francês (2017) e as outras fontes citadas [9, 12, 22, 47, 96, 118]

7.7. Ácido fólico

A dose de ácido fólico é o ponto de maior divergência entre as fontes, e a sua eficácia contra os efeitos do valproato não está demonstrada.

O ensaio do Medical Research Council (MRC) de 1991, que excluiu mulheres com epilepsia, mostrou que 4 mg/dia de ácido fólico protegeram 72% das mulheres com DTN prévio de nova ocorrência (RR 0,28; IC 95% 0,12–0,71); é a base das doses altas de prevenção da recorrência, e não um ensaio em grávidas sob ASM [41, 122]. No NEAD, o folato periconcecional associou-se a QI mais alto aos 6 anos (108 contra 101) em todos os grupos de fármacos, um achado secundário e não aleatorizado [14, 15]; no MONEAD, o folato periconcecional associou-se a melhores resultados não verbais aos 6 anos (coeficiente 2,54; IC 95% 0,93–4,15) [86]. Como o mecanismo teratogénico do valproato não depende exclusivamente do antagonismo do folato, a suplementação não substitui a escolha de um fármaco alternativo [41, 42, 97]. O sinal de cancro infantil com doses ≥1 mg/dia, observado num único estudo, é o argumento da diretriz norte-americana para não usar doses altas por rotina, ao passo que o RCOG, o UKTIS e o consenso ERN-ITHACA admitem 4–5 mg/dia [12, 42, 75, 96]. A dose de 5 mg no Reino Unido vem do RCOG e do UKTIS, e não da NG217 nem da orientação da MHRA, que não indicam dose; o resumo clínico do NICE (Clinical Knowledge Summaries) com a dose de folato só é acessível a partir do Reino Unido e não foi lido [75, 96, 118]. A prática acompanha esta divergência: num inquérito a 52 peritos internacionais, 73,1% recomendavam 1–2 mg/dia, 15,4% 0,4–0,8 mg/dia e 36,5% doses mais altas com valproato [123]; numa maternidade de Dublim, em 10 anos e 250 grávidas sob ASM, 75,2% fizeram folato pré-concecional (65,6% em dose alta de 5 mg, 9,6% em 0,4 mg), mas o cumprimento da diretriz nacional irlandesa de 5 mg foi de 30,8% nas 16 grávidas sob valproato, contra 76,0% nas restantes [124]. Se ocorrer um DTN apesar do folato em dose alta, o Oxford recomenda reconsiderar uma associação sindrómica e mantém a dose alta na gravidez seguinte, com pouca expectativa de benefício [41].

7.8. Gravidez já exposta

Perante uma gravidez inesperada sob valproato, a mulher não deve parar a medicação sem falar com o neurologista; a suspensão abrupta pode causar estado de mal epilético com hipoxia materna e fetal [12, 40]. Os riscos das crises incluem acidentes, consequências sociais como a perda da carta de condução e a morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP), que figura entre as causas de morte materna; para o feto, trauma por queda, estado de mal epilético e crises prolongadas no parto, que ocorrem em 1–2% das mulheres com epilepsia [3]. As crises tónico-clónicas maternas frequentes na gravidez podem ter também consequências neurodesenvolvimentais fetais [125]. Em regra, a retirada ou a mudança de ASM com a gravidez já estabelecida tem mais riscos do que ganhos [3, 42]. Numa meta-análise de 9 estudos (3 na síntese quantitativa), as 277 mulheres que suspenderam ou mudaram o valproato antes ou durante a gravidez tiveram mais recorrência de crises tónico-clónicas na gravidez do que as 2206 que o mantiveram (OR 1,73; IC 95% 1,06–2,84), e 7,9–72,2% reiniciaram o valproato [126]. Num centro de Kerala (Índia), 10 de 18 mulheres sem crises há pelo menos 1 ano que mudaram de fármaco (55,6%) tiveram recorrência em 12 meses [127]. No registo australiano (2403 gravidezes), o valproato foi o fármaco com melhor manutenção da ausência de crises, e o levetiracetam o de melhor equilíbrio global entre controlo das crises e desfecho fetal [128]. O RCM europeu manda referenciar a mulher e o parceiro a um especialista em teratologia [97], e a ILAE recomenda rastrear depressão e ansiedade em cada trimestre e no pós-parto [9]. A gestão inclui consulta conjunta de obstetrícia e neurologia, ecografias às cerca de 13 e 20 semanas com ecografista informado, vigilância do crescimento fetal, oferta de diagnóstico pré-natal e, perante uma malformação major, a programação do parto num hospital com cuidados neonatais adequados [12, 40, 42]. A FDA recomenda monitorizar a coagulação materna (plaquetas, fibrinogénio, fatores) e, se alterada, a do recém-nascido, e vigiar a função hepática [40]. Na gravidez, a concentração sérica total de valproato pode descer até 23% sem descida da fração livre, pelo que a ILAE considera a monitorização opcional e, se feita, de preferência da fração livre; o RCOG não recomenda a monitorização de rotina dos níveis [9, 96]. O atraso de crescimento intrauterino e a cesariana não aumentaram de forma significativa na coorte de Liverpool e Manchester [12]. Toda a exposição deve ser registada num registo de gravidez (NAAED nos EUA, com inscrição pela própria doente pelo telefone 1-888-233-2334; EURAP; UK Medicines and Pregnancy Registry) e as suspeitas de efeitos fetais notificadas ao sistema de farmacovigilância [3, 37, 40]. O PNDS francês insiste em evitar as crises tónico-clónicas generalizadas na gravidez, porque causam hipoxia fetal e se associam a mais abortos espontâneos, mortes fetais in utero, hemorragias intracranianas e perturbações do desenvolvimento, e recomenda o equilíbrio clínico com a dose mínima de medicamento anticrise; o doseamento plasmático é recomendado, mas o equilíbrio clínico prevalece [22]. O protocolo indica uma mortalidade fetal de cerca de 3% com o valproato, igual à dos outros anticonvulsivantes, e um aumento significativo de pré-eclâmpsia, descolamento prematuro da placenta e hemorragia [22]. Perante achados ecográficos, a RM fetal ou a ecocardiografia fetal precisam o nível de uma espinha bífida, o caráter isolado de uma fenda ou a suspeita de cardiopatia [22].

7.9. Período neonatal e amamentação

O consenso recomenda que o recém-nascido seja examinado por um profissional que conheça a FVSD, com visualização direta do palato à procura de fenda submucosa, observação do raio radial, da coluna (fossetas sagradas >5 mm, altas ou com seio dérmico) e da crista metópica; ecografia renal pós-natal em todos os expostos (acordo +++, evidência A); ecocardiograma único (+++, B); vigilância da hipoglicemia; tratamento dos sinais de abstinência; avaliação pelo cirurgião da via aérea perante sintomas respiratórios, com endoscopia rígida sob anestesia geral se necessário; fisioterapia ou ortopedia para o pé boto; e coordenação do seguimento pediátrico antes da alta [12]. Uma suspeita de disrafismo (seio dérmico, fosseta grande ou alta, anomalia medular na ecografia) leva a imagiologia e a neurocirurgia pediátrica; as fossetas sagradas pequenas podem ser ignoradas [12]. O RCM europeu recomenda investigar no recém-nascido as plaquetas, o fibrinogénio, os testes de coagulação e os fatores de coagulação, pelo risco muito raro de síndrome hemorrágica, e descreve hipoglicemia e hipotiroidismo neonatais [47]. A vitamina K oral materna não é necessária, porque o valproato não é indutor enzimático; muitos países administram 1 mg intramuscular de vitamina K a todos os recém-nascidos, como recomenda a ILAE, enquanto o RCOG a dirige aos filhos de mulheres sob indutores enzimáticos [9, 12, 96]. O UKTIS recomenda observação neonatal para sinais de abstinência [75]. Um enfermeiro de epilepsia deve rever a mãe após o parto quanto às crises, à medicação, aos cuidados com a criança e à contraceção [12].

A amamentação deve ser encorajada segundo o consenso (+++, A), a ILAE e o NICE [9, 12, 118]. O RCM europeu, que refere excreção no leite de 1–10% dos níveis séricos maternos e alterações hematológicas descritas em lactentes amamentados, deixa a decisão entre amamentação e terapêutica a uma avaliação individual, com ênfase diferente da das diretrizes [47]; o RCOG descreve transferência mínima para o leite (razão leite/soro 0,01–0,1) [96], e o MotherToBaby refere níveis geralmente indetetáveis no lactente [111]. O valproato passa ao leite em concentrações de 0,4–3,9 µg/mL (1–10% das séricas maternas), e o soro do lactente atinge 0,7–4 µg/mL (1–6% do materno) [40]. No NEAD, o QI ajustado dos amamentados não foi inferior: 93 (n=11) contra 90 (n=24) aos 3 anos e 106 (n=11) contra 94 (n=25) aos 6 anos (p=0,04), e um estudo norueguês não encontrou impacto aos 6 e aos 18 meses [12, 40]. O lactente deve ser vigiado quanto a icterícia, equimoses ou hemorragia [40]. O PNDS francês reproduz quanto à amamentação o texto do RCM (excreção de 1–10% dos níveis séricos maternos, alterações hematológicas descritas, decisão individual) e recomenda para a vitamina K um esquema próprio de três doses (Tabela 7.6a) [22]. Propõe a inscrição da criança num registo de seguimento e o seguimento sistemático, com rastreio precoce, numa rede de recém-nascidos vulneráveis articulada com consultas num centro de ação médico-social precoce (CAMSP) [22]. Às mães com epilepsia que cuidam sozinhas do bebé aconselha mudar a fralda no chão e não dar banho à criança quando estão sozinhas [22].

7.10. Gestão da criança e do adulto com FVSD

A gestão é sintomática e multidisciplinar, coordenada por pediatra e depois por médico de família, com os intervalos da tabela de vigilância da secção 11. As malformações tratam-se segundo as indicações próprias: cirurgia da espinha bífida, da cardiopatia, da fenda palatina, das hipospádias e da craniossinostose (com referenciação à unidade craniofacial perante alteração da forma ou do crescimento do crânio), e ortopedia para o defeito radial e o pé boto [12]. A linguagem é o domínio prioritário: o consenso recomenda referenciar à terapia da fala até aos 2,5 anos perante preocupações e, se necessário, escolaridade com formação em necessidades de fala, linguagem e comunicação ou unidade de linguagem especializada [12]. A avaliação neuropsicológica antes ou durante o primeiro ano escolar orienta um plano educativo individualizado, e os educadores devem ser informados; na adolescência, recomenda-se tempo extra ou apoio de escriba nos exames [12]. A hipermobilidade com dores nas pernas avalia-se pela pontuação de Beighton; acima de 6, fisioterapia pediátrica e programa de exercício graduado (natação, soft play), com podologia e ortóteses para as deformidades do pé e terapia ocupacional quando a função da mão está afetada [12]. O risco de crises na criança está aumentado quando a mãe tem epilepsia, e o consenso recomenda considerar um teste genético de predisposição [12]. Na espinha bífida aberta, a reparação cirúrgica pós-natal é a base do tratamento e a derivação ventricular é frequente; a cesariana foi defendida e depois questionada; a cirurgia fetal do ensaio MOMS (Management of Myelomeningocele Study) reduziu para metade a derivação por hidrocefalia, diminuiu a herniação do rombencéfalo e melhorou a função motora, à custa de mais prematuridade e de deiscência uterina materna [41, 48]. A fonte brasileira consultada descreve a proteção do placódio com gaze humedecida em soro morno e cobertura plástica, decúbito ventral ou lateral, ambiente sem látex, antibiótico profilático (ampicilina e gentamicina), encerramento no 1.º dia de vida e derivação ventriculoperitoneal se houver hidrocefalia, e recomenda cesariana eletiva [98]. No adulto, recomenda-se avaliação anual de saúde para pessoas com dificuldades de aprendizagem, peso e dieta anuais, optometria anual, podologia, fisioterapia e terapia ocupacional ou ergonomia no trabalho [12].

O PNDS francês fixa os objetivos do tratamento: vigilância neonatal específica; correção cirúrgica das malformações; cuidados otorrinolaringológicos e vigilância do crescimento; avaliação e estimulação precoces do desenvolvimento psicomotor; cuidados da linguagem e da fala; prevenção e tratamento das perturbações do comportamento e psiquiátricas; apoio à escolaridade; e integração socioprofissional no adulto [22]. Nos cuidados otorrinolaringológicos, a otite seromucosa procura-se em cada consulta e trata-se para evitar a perda auditiva; as otites recorrentes sem cura completa justificam tubos transtimpânicos, com banhos de piscina permitidos com tampões auriculares; as rinossinusites repetidas tratam-se com desobstrução nasal uma ou mais vezes por dia na primeira infância; e a adenoidectomia ou a amigdalectomia podem melhorar a linguagem quando associadas a terapia da fala, por decisão de uma equipa de otorrinolaringologia pediátrica após discussão multidisciplinar [22]. A terapia da fala começa no recém-nascido se houver dificuldades de deglutição e, para a linguagem, antes do primeiro ano de vida, com orientação parental [22]. Na fenda velopalatina ou labiopalatina, o esquema habitual é a veloplastia por volta dos 6 meses, associada à queilorrinoplastia na fenda labiopalatina, e o encerramento da fenda óssea entre os 12 e os 18 meses; a insuficiência velofaríngea pode exigir velofaringoplastia [22]. Todas as crianças são observadas em oftalmologia desde os 6 meses e depois uma vez por ano, para rastrear miopia, erros refrativos, estrabismo e ambliopia; perante coloboma procuram-se microftalmia e glaucoma [22]. As malformações urogenitais, a craniossinostose, a hérnia diafragmática e as hérnias umbilicais e inguinais tratam-se em cirurgia ou neurocirurgia pediátrica; a espinha bífida é tratada por neurocirurgia no período pré-natal ou neonatal, as deformações vertebrais tardias por ortopedia, e a coluna vigia-se ao longo do crescimento, sobretudo na adolescência [22]. Na cardiopatia congénita, o PNDS remete para as recomendações francesas de prescrição antibiótica em medicina dentária: profilaxia da endocardite nas cardiopatias cianóticas não operadas, nas operadas com shunt residual, nas operadas com material protésico se houver shunt residual ou nos 6 meses seguintes à colocação, e nos portadores de prótese valvular [22]. Completam os cuidados a higiene oral com flúor e a ortodontia; a fisioterapia, a reabilitação funcional, as ortóteses e a cirurgia das deformações e da hiperlaxidão; a psicomotricidade desde o primeiro desfasamento, muitas vezes no primeiro ano; a terapia ocupacional; e o apoio psicológico ao doente, aos pais e aos irmãos, orientado por um balanço neuropsicológico [22]. Os medicamentos para perturbações do comportamento ou psiquiátricas no adolescente e no adulto prescrevem-se dentro de uma abordagem global e após discussão multidisciplinar; os fármacos sintomáticos citados no PNDS resumem-se na Tabela 7.10a [22].

Tabela 7.10a. Tratamentos sintomáticos citados no PNDS francês (2017) e comparação com os rótulos [22, 129–133]

7.11. Anestesia e período perioperatório

A avaliação pré-operatória inclui cardiologia e avaliação otorrinolaringológica (ORL) da via aérea superior; a micrognatia, a boca pequena e a fenda palatina predispõem a via aérea difícil; deve suspeitar-se de estenose subglótica, com ORL presente se necessário; e os recém-nascidos e lactentes devem ser monitorizados para apneias pós-operatórias (todas com acordo +++, evidência B) [12].

7.12. Evidência: estudos que sustentam as decisões

Não há ensaios aleatorizados de intervenção na FVSD nem sobre a prevenção dos seus efeitos; as pesquisas no ClinicalTrials.gov de outubro de 2026 sobre valproato com gravidez, exposição fetal ou paterna devolveram 17 estudos de intervenção sem pertinência (oncologia, síndrome de Wolfram, lesão renal), e uma pesquisa negativa não demonstra inexistência [108]. Com todos os tipos de estudo, os registos pertinentes são observacionais: NEAD (NCT00021866, concluído, 331 participantes), MONEAD (NCT01730170, concluído), NCT01097720 (desenvolvimento após lamotrigina, valproato ou carbamazepina, 298 participantes, estado desconhecido), NCT06499779 (Estrasburgo, estudo qualitativo sobre a prescrição de valproato em mulheres em idade fértil, 2024–2026) e NCT01231646 (autoanticorpos contra o recetor do folato sob valproato, concluído, 38 participantes) [108]. As decisões assentam em coortes observacionais.

Estes estudos não permitem comparações indiretas entre si, porque diferem na época, nos comparadores, na definição dos desfechos e na idade de avaliação. Os riscos relativos têm de ler-se com a taxa absoluta: um aHR de PEA de 2,9 corresponde a 4,42% nos expostos contra 1,53% na população [35], e o aHR de 1,50 do estudo paterno a cerca de 5% contra 3% [38]. A indicação (epilepsia materna ou paterna e a sua genética) é o principal confundidor: na Dinamarca, a restrição aos filhos de mães com epilepsia reduziu o aHR de PEA de 2,9 para 1,7, com IC a incluir 1 [35]. Os estudos de exposição paterna posteriores ao PASS foram, na sua maioria, negativos, com exceção do estudo francês EPI-PHARE, e entram na tabela pelo mesmo motivo que os positivos (secção 8.3). As coortes asiáticas recentes (Coreia, Taiwan) usam códigos administrativos e dão estimativas inferiores às dos registos prospetivos europeus e norte-americanos, o que não permite concluir por um risco menor nessas populações [46, 82].

7.13. Novidades recentes (julho de 2025 a outubro de 2026)

7.14. Transição

O consenso recomenda uma transição integrada da pediatria para os serviços de adultos com participação do doente (+++, A), entre os 16 e os 17 anos, com transferência para o médico de família acompanhada de um resumo e de uma lista de verificação do adulto, porque os pais identificam o período dos 16 aos 20 anos como o mais difícil [12]. Para a jovem com FVSD que toma ela própria medicação anticrise, aplicam-se as mesmas regras de prescrição e o mesmo PPP. O PNDS francês propõe uma equipa «pivô» que assegure a continuidade dos cuidados ao longo da vida, porque os intervenientes mudam com a idade, e pede acompanhamento nos períodos críticos: entrada na escola, aprendizagens, adolescência e passagem à idade adulta [22]. Entre os 16 e os 18 anos prevê a transição médica e, se necessário, institucional; no adulto, uma consulta anual de medicina geral ou de especialidade que inclui seguimento ginecológico com prevenção das complicações da gravidez, seguimento da fertilidade nos dois sexos e adaptação das condições de saúde ao meio profissional [22].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Natureza do risco e recorrência

A FVSD não é hereditária: o risco decorre da exposição e repete-se em cada gravidez exposta. Kozma descreveu dois irmãos afetados por exposição a valproato em monoterapia em gravidezes sucessivas [4, 28]. O Oxford atribui a Dean e colaboradores um risco de recorrência em irmãos de 39–55% se a mãe mantiver o mesmo fármaco na mesma dose [3], mas o artigo não contém esse intervalo [55]. Na coorte de Grampian, com todos os ASM agregados e numa época de politerapia frequente, 68 de 149 famílias tinham uma criança com malformação major ou atraso do desenvolvimento; contando o primeiro afetado como probando, 19 dos 65 irmãos expostos também estavam afetados, uma recorrência bruta de 29% (26%, 14 de 54, excluindo as famílias com história de atraso do desenvolvimento); pelo método do probando de Weinberg, que corrige a averiguação incompleta, a recorrência foi de 43%, e de 39% excluindo a história familiar positiva [55]. O desfecho é malformação major ou atraso do desenvolvimento, e não malformação major isolada, e o valor de 55% não aparece no artigo [55]. O Oxford acrescenta que o risco é alto se a mãe mantiver a mesma medicação e dose, mas que a gravidade é imprevisível e pode variar entre irmãos expostos à mesma dose [51]. Segundo a ILAE, a recorrência de MCM é elevada nas gravidezes seguintes a um filho com MCM, e no EURAP a história parental de MCM triplicou o risco; na análise dose-resposta do EURAP de 2011, o OR foi de 4,4 (2,06–9,23) [9, 44]. Os riscos empíricos da herança multifatorial dos DTN (por exemplo, 2–5% após um irmão afetado, consoante a incidência populacional) e a recorrência de 1,9% após um filho com DTN citada pelo Smith servem apenas para explicar a diferença entre o DTN multifatorial e o teratogénico, cujo risco depende da exposição [41, 48]. Para uma primeira gravidez exposta, os riscos de referência são os da população exposta: cerca de 10% de MCM, 1–2% de espinha bífida e 30–40% de problemas do desenvolvimento em idade pré-escolar [7, 11, 40]. Os filhos de uma pessoa com FVSD não têm risco aumentado por esse motivo, porque a lesão não se transmite; o risco reprodutivo dessa pessoa depende da medicação que ela própria tome.

8.2. Aconselhamento antes de nova gravidez

Depois do nascimento de uma criança afetada, a mãe deve ser referenciada ao neurologista para avaliar a retirada do fármaco (se estiver sem crises há vários anos), a simplificação para monoterapia ou a redução da dose, sempre sem parar nem mudar a medicação sem falar com o especialista [3]; o Oxford insiste em que a revisão da medicação seja feita antes de nova gravidez, com o médico assistente [51]. O consenso ERN-ITHACA recomenda que o valproato seja supervisionado por especialista segundo as orientações da EMA e nacionais, que se considere e investigue a causa genética das crises maternas, que se avalie e comunique o risco de recorrência de crises no filho e que o ácido fólico comece 2–3 meses antes da conceção [12]. A diretriz AAN/AES/SMFM recomenda escolher o ASM e a dose o mais cedo possível antes da conceção, de preferência lamotrigina, levetiracetam ou oxcarbazepina, com taxas de MCM de 3,1%, 3,5% e 3,1% nas séries com mais de 1000 exposições [42]. Os dados mais antigos citados pelo Oxford apontam no mesmo sentido: no registo internacional da lamotrigina, 3 de 168 expostos em monoterapia (1,8%; IC 95% 0,5–5,5) tiveram malformações, contra 5 de 50 (10%) em politerapia com valproato [148]; no registo do Reino Unido e Irlanda, 2 de 304 expostos ao levetiracetam em monoterapia (0,70%; 0,19–2,51) [149]; o valor de 2,1% em 390 expostos à lamotrigina que o Oxford atribui ao registo do Reino Unido não consta do resumo da análise de 2006 [3, 56]. A contraceção eficaz faz parte do PPP enquanto durar o tratamento [18].

O PNDS francês atribui à consulta de genética cinco objetivos: estabelecer o diagnóstico e o risco de recorrência; estudar as comorbilidades; avaliar os riscos ligados às epilepsias familiares e à eventual transmissão da doença materna que inclui epilepsia; aconselhar a prevenção da recorrência pela modificação ou suspensão do tratamento; e pedir testes genéticos na criança com défice intelectual, com ou sem malformações, começando pelo X frágil e pelo microarray [22].

8.3. Exposição paterna

Em março de 2023, a EMA iniciou, ao abrigo do artigo 107p da Diretiva 2001/83/CE, a avaliação do estudo de segurança pós-autorização (PASS) EUPAS34201, uma obrigação do procedimento de 2018: um estudo retrospetivo em registos da Dinamarca, Noruega e Suécia que comparou os filhos de homens tratados com valproato nos 3 meses antes da conceção com os de homens tratados com lamotrigina ou levetiracetam [38]. Antes da conclusão, o PRAC identificou limitações na definição de perturbação do neurodesenvolvimento (PND) e no tipo de epilepsia, e os titulares comunicaram erros na base de dados norueguesa, que obrigaram a reanálise [150]. A meta-análise dos três países deu um HR ajustado de 1,50 (IC 95% 1,09–2,07) para PND (espetro do autismo, défice intelectual, perturbações da comunicação, PHDA e perturbações do movimento), com risco cumulativo ajustado de cerca de 5% contra cerca de 3%, sem diferença nas malformações congénitas; o estudo não avaliou os pais que pararam o valproato mais de 3 meses antes da conceção [38]. Na publicação, as PND após ponderação ocorreram em 5,6% contra 3,2% na Dinamarca, 4,0% contra 2,3% na Noruega e 5,6% contra 2,5% na Suécia; para as malformações (Dinamarca e Noruega), o OR não ajustado foi de 0,81 (0,48–1,36); os autores pediram cautela pela heterogeneidade, e a duração do seguimento foi mais longa no grupo valproato [53, 151]. O PRAC reconheceu que não foi possível estabelecer causalidade nem identificar tipos específicos de PND e considerou as medidas precaucionais [38].

Segundo a comunicação dirigida aos profissionais de saúde (DHPC), acordada pelo PRAC a 11 de janeiro de 2024 e pelo CMDh a 25 de janeiro e difundida em todos os Estados-Membros da UE e do Espaço Económico Europeu a 19 de fevereiro de 2024, o desfecho composto do PASS abrangeu a PEA, o défice intelectual, as perturbações da comunicação, a PHDA e as perturbações do movimento até aos 11 anos, o seguimento médio foi de 5,0–9,2 anos no grupo valproato e de 4,8–6,6 anos no grupo comparador, o risco cumulativo ajustado foi de 4,0–5,6% contra 2,3–3,2%, e o estudo não teve potência para os subtipos e sofreu de confundimento pela indicação e de diferente duração do seguimento [112]. As medidas recomendadas em janeiro de 2024 são: início e supervisão do valproato nos doentes do sexo masculino por especialista em epilepsia, perturbação bipolar ou enxaqueca; informação sobre o risco potencial; discussão da contraceção eficaz para o doente e para a parceira durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses depois de o parar; revisões regulares, sobretudo se o doente planeia conceber e antes de suspender a contraceção; não doar esperma durante o tratamento e durante pelo menos 3 meses depois; guia e cartão do doente masculino; e comunicação dirigida aos profissionais de saúde [38]. O doente não deve parar o tratamento sem consultar o médico, e se a parceira engravidar com exposição paterna nos 3 meses anteriores deve falar com o médico; a EMA não recomenda a interrupção da gravidez nesse cenário [38]. A MHRA comunica um risco de cerca de 5 em 100 filhos com PND, de causalidade incerta, e lembra a infertilidade masculina, possivelmente reversível [37]. Em Portugal, as mesmas medidas foram divulgadas pela Circular Informativa n.º 006/CD/550.20.001 e pelo Boletim de Farmacovigilância de 2024, com o Guia para o doente do sexo masculino [109, 115]. O rótulo da FDA de março de 2026 não contém recomendações sobre a exposição paterna [40].

O padrão dos estudos é coerente com o confundimento pela indicação: as estimativas brutas contra a população são elevadas e aproximam-se de 1 quando o comparador é outro ASM ou quando se restringe aos pais com epilepsia, e os pais tratados com valproato têm maior carga poligénica de epilepsia, partilhada com a PHDA e a PEA [54, 142, 145]. A meta-análise viva não incluiu o PASS entre os estudos elegíveis [138]. Em sentido contrário, o relatório francês EPI-PHARE, de novembro de 2025, lido na íntegra, encontrou uma associação [136]. Com base no registo EPI-MÈRES do SNDS, incluiu 2 832 850 nados-vivos de 2010–2015 com pai e mãe identificados, excluindo malformações cerebrais, procriação medicamente assistida e exposição materna ao ácido valproico, à valpromida, à carbamazepina ou ao topiramato; a exposição foi pelo menos uma dispensa paterna de valproato na epilepsia nos 4 meses antes da conceção (o comunicado de imprensa fala em 3 meses), com 4773 crianças expostas e 3115 filhos de pais tratados com lamotrigina ou levetiracetam, seguidas durante uma mediana de 11,9 e 11,2 anos [114, 136]. Pelo menos uma PND ocorreu em 583 (12,2%) contra 310 (10,0%); após ponderação por score de propensão, a taxa de incidência foi de 11,0 (10,1–11,9) contra 9,2 (8,1–10,2) por 1000 crianças-ano (HR 1,24; 1,07–1,44), e as perturbações do desenvolvimento intelectual tiveram HR 2,12 (1,02–4,30), com diferença de incidência de 0,35 por 1000 crianças-ano (0,01–1,03) e cerca de 3,5 casos adicionais cumulativos por 1000 crianças; a PHDA (HR 1,24; 0,92–1,65), a PEA (1,24; 0,82–1,87), as perturbações da comunicação (1,23; 1,00–1,52) e as da aprendizagem (1,08; 0,83–1,41) não tiveram aumento significativo na análise principal [136]. Nas análises de sensibilidade, o HR das perturbações do desenvolvimento intelectual manteve-se acima de 2 restringindo aos pais com epilepsia identificada (2,62; 1,07–6,41), excluindo as crianças com epilepsia (2,50; 1,07–5,83) ou os pais com perturbação mental (2,64; 1,17–5,96) e contra pais com epilepsia sem estes fármacos (2,10; 1,17–3,76), mas não contra pais que suspenderam o valproato (2,32; 0,94–5,76) [136]. Os autores apresentam-no como o maior estudo até à data, com mais de 8 vezes a dimensão do sueco e 5 vezes a do dinamarquês; trata-se de um relatório técnico de agência pública, que o PRAC incluiu na avaliação de 2026 [113, 136]. Comentários publicados em 2024 consideraram as medidas de 2024 insuficientemente fundamentadas [152, 153]. A 11 de junho de 2026, o PRAC concluiu que a evidência é inconsistente e que o papel causal do valproato é incerto, sem conseguir distinguir o efeito do fármaco do da condição do pai; manteve a exposição paterna como risco potencial importante e as medidas de 2024 até ao relatório final do PASS TANGO, um estudo de registos com ligação pai-mãe-filho na Dinamarca, Finlândia, Alemanha, Noruega e Suécia, com início planeado a 30 de setembro de 2026 e relatório final planeado a 30 de março de 2028 [39, 113, 147]. A recomendação, publicada a 6 de julho de 2026 (EMA/PRAC/124080/2026), pede aos titulares uma variação no prazo de 2 meses para alterar as secções 4.4 e 4.6 do RCM e o folheto: o novo texto mantém o HR de 1,50 e os riscos de 4,0–5,6% contra 2,3–3,2% do PASS, acrescenta que outros estudos populacionais não mostraram aumento do risco nos filhos de homens tratados com valproato em monoterapia nos 3–4 meses antes da conceção, que as diferenças de desenho e de controlo do confundimento podem explicar a discordância e que fatores diferentes do valproato, incluindo a doença paterna, podem contribuir para a associação, e mantém a contraceção eficaz, incluindo da parceira, durante pelo menos 3 meses após a suspensão e a proibição de doar esperma [113]. No folheto, a informação ao doente passa a ser de cerca de 5 em 100 crianças contra cerca de 3 em 100, sem certeza de que a causa seja o valproato [113]. Para os medicamentos de autorização nacional, a recomendação foi enviada ao CMDh para informação; a posição do CMDh e a data de entrada em vigor nos RCM nacionais não foram encontradas nas fontes consultadas [113]. O folheto do UKTIS (novembro de 2025) refere que os estudos não indicam aumento de malformações nem boa evidência de problemas de aprendizagem ou de comportamento após exposição paterna, recomendando a revisão da medicação apenas como precaução, e o MotherToBaby descreve os resultados como mistos [75, 111]. No aconselhamento de um homem tratado com valproato, a informação atual é que o risco, se existir, é inferior ao da exposição materna, que as medidas europeias e britânicas continuam em vigor e que a decisão de mudar de fármaco deve ser tomada com o especialista, sem suspensão por iniciativa própria [37–39].

8.4. Diagnóstico pré-natal e opções na gravidez exposta

Não há teste genético pré-natal nem pré-implantação, porque não há variante causal. O diagnóstico pré-natal é ecográfico (secção 5.3) e dirige-se às malformações; um resultado normal não exclui o efeito neurodesenvolvimental, que é a principal consequência e não tem marcador pré-natal [12, 40]. As opções perante uma malformação grave dependem da legislação de cada país e são discutidas em consulta de medicina fetal; a fonte brasileira consultada refere que a legislação brasileira permite a interrupção da gravidez na anencefalia e preconiza o diagnóstico pré-natal de risco nas grávidas com filho anterior afetado [98]. Os serviços de informação teratológica apoiam o aconselhamento da gravidez exposta: no Reino Unido, o UKTIS (https://uktis.org/), com monografias para profissionais na plataforma TOXBASE (https://www.toxbase.org, acesso com registo) e folhetos Bumps para doentes (https://www.medicinesinpregnancy.org/); na Europa, a rede ENTIS (https://www.entis-org.eu/); nos EUA, o MotherToBaby da OTIS (https://mothertobaby.org/; linha 866-626-6847) [51, 75, 111]. O programa canadiano Motherisk, também indicado pelo Oxford [51], não pôde ser confirmado como serviço ativo: em outubro de 2026, o domínio respondia sem conteúdo.

8.5. Aconselhamento das famílias e de menores

O aconselhamento das raparigas deve começar antes da puberdade ou ao iniciar o tratamento depois da menarca, porque o PPP se aplica a todas as raparigas e mulheres com potencial de engravidar e a FDA pede aconselhamento regular, sobretudo no início da puberdade [18, 40, 42]. Na criança com FVSD, o diagnóstico tem implicações familiares e legais: as associações de doentes apoiam o percurso até ao diagnóstico, os direitos sociais e educativos e, em alguns países, os processos de reparação [154, 155]. O consenso ERN-ITHACA disponibiliza folhas de informação para doentes e pais, para a equipa pediátrica, para o médico de família (com a lista de verificação do adulto) e para professores [12]. Os jovens adultos com FVSD e os seus pais descrevem necessidades que se prolongam para além da idade pediátrica, em particular no emprego, na vida independente e nas relações, com serviços para adultos limitados [88]. O Oxford antecipava em 2017 que as perguntas sobre exposição in utero e autismo se tornariam mais frequentes, com informação de longo prazo sobre o neurodesenvolvimento ainda limitada para muitos fármacos [51]. O PNDS francês pede que o diagnóstico seja comunicado numa consulta dedicada, pelo médico que o evoca, de preferência com um psicólogo presente; a explicação das características da síndrome, dos cuidados e do seguimento deve ser retomada mais tarde, com mais pormenor e sem a criança; os contactos de uma associação de doentes são entregues aos pais; propõe-se apoio psicológico aos pais e aos irmãos; e uma carta aos médicos correspondentes resume o que foi discutido [22]. A educação terapêutica começa no momento do anúncio e dirige-se aos pais e, mais tarde, ao próprio doente adulto: diagnóstico, consequências para o aconselhamento genético de cada familiar, consequências médicas e planeamento dos cuidados [22].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

A epidemiologia da FVSD tem três camadas que não devem ser confundidas: a frequência da exposição, o risco nos expostos e a prevalência da síndrome reconhecida. Cerca de 0,5% das grávidas tomam anticonvulsivantes por epilepsia, a que se somam as exposições na perturbação bipolar e na enxaqueca [3]. O risco nos expostos vem dos registos de gravidez (cerca de 10% de MCM; secção 3.2) e das coortes de neurodesenvolvimento (secção 3.9). A prevalência ao nascimento da síndrome reconhecida vem dos registos de anomalias congénitas, que captam os casos com malformação diagnosticada e não os efeitos exclusivamente neurodesenvolvimentais, pelo que subestimam o espetro completo [1, 6].

9.2. Europa

O estudo EUROCAT de Morris e colaboradores contou 28 casos de síndrome do valproato em 2,74 milhões de nascimentos de 15 registos europeus entre 2005 e 2014; a prevalência desceu de 0,22/10 000 em 2005–2006 para 0,03/10 000 em 2013–2014, e 17 dos casos vieram de um único registo, o da Ilha da Reunião, sem o qual a tendência decrescente deixou de ser significativa [6]. O Orphanet apresenta estes dados por área:

As fontes consultadas não explicam a concentração de casos na Reunião nem demonstram uma suscetibilidade populacional. Em França, a ANSM estimou 41 200–75 300 nados-vivos expostos e 2150–4100 crianças com MCM entre 1967 e 2016, e a estimativa modelada de 16 600–30 400 crianças com PND conhece-se apenas pela imprensa especializada (secção 3.11) [59, 89]. A coorte francesa da ANSM e da CNAM, com 1 721 990 nados-vivos, quantificou o risco neurodesenvolvimental (HR 3,7) e o efeito da dose [50], e o plano de ação francês reduziu em 66% os nascimentos de gravidezes expostas [90]. Na rede europeia DARWIN EU (seis países), a incidência e a prevalência do uso de valproato em mulheres de 12–55 anos desceram desde 2015 [139]; em Inglaterra, o alerta de 2023 acelerou a descida da prescrição [117]; na Escócia, um programa nacional de vigilância dos medicamentos na gravidez ligou mais de 900 000 gravidezes a desfechos maternos e infantis [74]; e na Irlanda, uma maternidade de Dublim documentou baixo cumprimento da dose de folato recomendada nas grávidas sob valproato [124]. Como termo de comparação, a prevalência média de DTN na Europa é de 0,94 por 1000 gravidezes (nados-vivos e interrupções), contra 1,3 na Austrália, 2,0 no Peru e 4,5 na China [41]. Nos registos nórdicos, os estudos de base populacional (Dinamarca, SCAN-AED) fornecem os denominadores mais completos para o neurodesenvolvimento [16, 35]. A França e o Reino Unido foram os países que pediram as arbitragens europeias, com associações de famílias ativas nos dois países [11, 18].

9.3. EUA e outras regiões

Nos EUA, o registo NAAPR, com confirmação das malformações por dismorfologista, dá 9,2% de MCM com valproato entre 1997 e 2023 [8]; a prevalência de espinha bífida na população geral é de 6–7/10 000 nascimentos segundo a rede nacional de prevenção de defeitos congénitos do Centers for Disease Control and Prevention (CDC), contra 100–200/10 000 após exposição ao valproato [40]. Em 17 centros académicos dos EUA, entre 2021 e 2022, o valproato foi prescrito a 492 de 12 908 grávidas com epilepsia (3,81%) e a 1419 grávidas no total, uma utilização que persiste apesar das advertências [140]; nos EUA, a espinha bífida aberta é mais prevalente nas gravidezes de mães hispânicas e menos nas de mães negras [41]. Na Austrália, o registo de 30 meses mostrou dose média mais alta nas gravidezes com defeitos [3, 43], e a iniciação de valproato desceu de 2,06 para 0,75 por 1000 mulheres de 15–49 anos por ano entre 2013 e 2021, num país sem PPP equivalente, em que 69% das mulheres que iniciaram valproato em 2021 não tinham contraceção prescrita [141]. Na Coreia do Sul, 0,24% das gravidezes de 2013–2021 tiveram exposição a ASM no 1.º trimestre [46], e em Taiwan 0,45% dos nascimentos de 2004–2016 [82]; a exposição paterna ao valproato atingiu 0,05% das conceções em Taiwan [142]. O relato indiano de Goyal e colaboradores observa que o valproato continua muito usado em países de recursos limitados [156], e um centro de Kerala documentou recorrência de crises em mais de metade das mulheres que mudaram de fármaco [127].

9.4. Portugal e Brasil

Em Portugal, as fontes oficiais consultadas documentam a transposição das medidas europeias pelo INFARMED (circulares de 2018 e de 2024, comunicado de 2017, Boletim de Farmacovigilância de 2024) e a lista dos medicamentos com valproato comercializados (secções 7.2 e 7.4) [19, 109, 115, 116], mas não apresentam dados epidemiológicos sobre a FVSD nem sobre o número de grávidas expostas; o resumo da análise do EURAP de 2026 não apresenta dados por país [73]. A ausência nas fontes consultadas não demonstra a inexistência de dados portugueses publicados. No Brasil, a fonte nacional consultada não tem dados específicos do valproato: refere uma prevalência de DFTN de 1–5 por 1000 nados-vivos conforme a região, mais comum no sexo feminino e em filhos de mães de 20–24 anos, com a anencefalia em cerca de um terço dos casos, inclui o uso de ácido valproico na epilepsia entre os fatores de risco (com a diabetes materna, a obesidade, o défice de zinco e a hipertermia) e recomenda ácido fólico 4 mg/dia apesar do enriquecimento das farinhas [98]. As fontes consultadas não identificam medidas da agência reguladora brasileira sobre o valproato na gravidez.

9.5. Populações especiais

Na mulher com epilepsia generalizada idiopática, o valproato é um dos ASM mais eficazes, o que cria o conflito central entre o controlo das crises e o risco fetal [42, 120]. Nas mulheres com deficiência intelectual ou física significativa, a ILAE/EAN admitia em 2015 o valproato em primeira linha quando a gravidez é muito improvável, um juízo que no quadro atual tem de respeitar o PPP [18, 120]. O caso da secção 10 ilustra a combinação de défice intelectual materno, obesidade, ausência de consulta pré-concecional e politerapia [91]. A exposição pelo leite materno é baixa e a amamentação é encorajada [12, 40]. Nos homens, as medidas europeias e britânicas aplicam-se desde 2024, e no Reino Unido o limite de idade de 55 anos abrange ambos os sexos [37, 38].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

A ERN-ITHACA (rede europeia de referência para síndromes malformativas raras, défice intelectual e outras perturbações do neurodesenvolvimento) é a rede de referência para a FVSD e autora do consenso de 2019, com grupos de trabalho para as perturbações do neurodesenvolvimento e para a espinha bífida; não foi encontrada atualização do consenso posterior a 2019 [12, 20]. A ERN EpiCARE (epilepsias raras e complexas) é pertinente para a gestão da epilepsia materna e aloja em 2026 a meta-análise viva sobre a exposição paterna [21, 138]. Em França, a APESAC (Association d'Aide aux Parents d'Enfants souffrant du Syndrome de l'Anti-Convulsivant) apoia as famílias, com secções dedicadas às mulheres e aos homens tratados e à indemnização [155], e a Épilepsie-France intervém junto das pessoas com epilepsia [110]. No Reino Unido e na Irlanda, a OACS (Organisation for Anti-Convulsant Syndrome), instituição de beneficência registada em Inglaterra e no País de Gales com o n.º 1116497, fundada em 1999, apoia famílias afetadas por síndromes fetais por anticonvulsivantes, com linha de apoio, grupos de pais, serviço de advocacia para benefícios sociais e necessidades educativas especiais e informação para profissionais; o sítio é www.oacscharity.org, que não respondia em outubro de 2026 e foi consultado numa cópia do Internet Archive de junho de 2026, e o antigo domínio oacs.org.uk pertence hoje a uma entidade sem relação com a doença [154]. A MHRA lista ainda o grupo Valproate Victims e associações de epilepsia e de saúde mental [37]. O Oxford indicava a FACS Association (facsa.org.uk) [3], cujo sítio deixou de estar disponível (resposta HTTP 410 em outubro de 2026). Para a espinha bífida e a hidrocefalia, o Oxford indica a associação britânica Shine (https://shinecharity.org.uk/) [41]. A comunidade «Fetal Anti-Convulsant Syndrome Community» funciona na plataforma RareConnect [154]. Os registos de gravidez (NAAED, EURAP, UK Medicines and Pregnancy Registry) e os serviços de informação teratológica (UKTIS e folhetos Bumps no Reino Unido, ENTIS na Europa, MotherToBaby nos EUA; secção 8.4) são também recursos para as doentes [7, 37, 40, 75, 111]. Em Portugal, o CIMI do INFARMED responde a pedidos de informação sobre medicamentos, e as reações adversas notificam-se no Portal RAM [19, 115]. Em França, o PNDS de 2017 foi elaborado pelo centro de referência das anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas do Oeste (CHU de Rennes, com o centro de competência de Vannes), com um grupo de trabalho multidisciplinar que incluiu a presidente da APESAC [22]. A rede de cuidados assenta nos seis centros de referência regionais das anomalias do desenvolvimento (Oeste, em Rennes; Este, em Dijon; Sudeste, em Lyon; Sudoeste, Occitânia e Reunião, em Bordéus; Ilha de França, no Hospital Robert-Debré, em Paris; e Noroeste, em Lille), federados na FeCLAD, nos centros de referência das doenças raras do desenvolvimento cerebral e da deficiência intelectual e nas filières AnDDI-Rares e DéfiScience [22]. A coordenação cabe ao geneticista clínico nas formas com malformações múltiplas, ao neuropediatra na malformação cerebral, na epilepsia ou na perturbação grave do neurodesenvolvimento, e ao pedopsiquiatra no autismo ou nas perturbações psiquiátricas ou do comportamento predominantes; em situações complexas recorre-se a um centro de referência das perturbações da linguagem e da aprendizagem (CRTLA), a um centro de recursos do autismo (CRA) ou a um centro de referência ou de competência das anomalias do desenvolvimento [22]. O apoio de proximidade usa o CAMSP, os centros médico-psicológicos e médico-psicopedagógicos, os serviços de educação especial e de cuidados domiciliários (SESSAD), as unidades de inclusão escolar (ULIS), o auxiliar de vida escolar, os institutos médico-educativos e o processo junto da casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH) [22]. Além da APESAC, o protocolo indica a Alliance Maladies Rares, a ADAPEI (apoio às pessoas com deficiência intelectual e às famílias) e as associações por órgão ou malformação listadas na Orphanet; o contacto com uma associação deve ser sempre proposto, ficando a decisão com a família [22].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Kikuchi e colaboradores descreveram em 2016 o diagnóstico ecográfico pré-natal de uma FVSD no Japão [91]. A mãe tinha 27 anos, era nulípara, tinha epilepsia desde 1 ano de idade (suspensão do tratamento aos 7 anos e recidiva aos 17), défice intelectual ligeiro e índice de massa corporal de 30 kg/m², e não teve consulta pré-concecional; foi referenciada às 13 semanas. Tomava valproato 1400 mg/dia (nível 80 µg/mL; intervalo de referência 40–100), fenobarbital 140 mg/dia (26,1 µg/mL) e carbamazepina 1200 mg/dia (10,5 µg/mL), e tinha cerca de três convulsões por semana apesar da politerapia, pelo que a redução ou a mudança do esquema foram consideradas difíceis; informada dos riscos, prosseguiu a gravidez com ácido fólico oral 5 mg/dia [91]. A ecografia das 20 semanas não detetou malformações, com imagem limitada pela obesidade. Às 25 semanas observou-se uma contratura do punho direito sugestiva de defeito do raio radial (Figura 1a e 1b, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5094134/figure/Fig1/). A partir das 32 semanas houve restrição de crescimento, vigiada por ecografia semanal; às 34 semanas, o peso fetal estimado era de 1660 g (−2,5 desvios-padrão, DP), o diâmetro biparietal de 74,9 mm (−2,8 DP), o cúbito direito media 35 mm (−8,4 DP) contra 53 mm à esquerda (−1,1 DP) e o rádio direito não era visível. Às 37 semanas, a ecografia tridimensional mostrou nariz em sela (Figura 1c) [91].

O parto foi espontâneo às 39 semanas e 2 dias; nasceu uma menina de 2056 g com índice de Apgar 8/8, com hipotonia generalizada ligeira, dificuldade respiratória, flexão e contratura do punho direito e ausência do raio radial direito na radiografia (Figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5094134/figure/Fig2/, em que o painel a mostra o punho fletido com os dedos fletidos sobre a palma e o painel b, a radiografia, o antebraço direito encurtado com ausência do rádio e mão em desvio radial, com antebraço esquerdo de aspeto completo) [91]. Tinha ainda comunicação interventricular, comunicação interauricular e canal arterial patente, não detetados antes do parto, e dismorfia com raiz nasal larga, nariz em sela, filtro pouco marcado e orelhas de implantação baixa. O canal arterial foi laqueado aos 13 dias e o antebraço direito imobilizado com gesso aos 89 dias. Aos 12 meses havia atraso do desenvolvimento e do crescimento [91]. Não foi feito estudo genético, pelo que o caso não cumpre o critério essencial de microarray e X frágil normais dos critérios ERN-ITHACA, publicados três anos depois; tem, porém, exposição documentada, dismorfia compatível e pontos de apoio por cardiopatia e defeito radial [12, 91].

O caso ilustra vários pontos: a politerapia com valproato em dose superior a 1000 mg/dia; a dificuldade de mudar o tratamento numa gravidez já estabelecida com crises frequentes; a limitação da ecografia na obesidade, com uma morfologia normal às 20 semanas; o defeito radial como sinal ecográfico mais tardio; e a ocorrência de malformações apesar do ácido fólico em dose alta, coerente com a ausência de proteção demonstrada [42, 91]. A manutenção da politerapia foi uma decisão do relato e não corresponde a uma recomendação de rotina. A dose de 5 mg/dia de ácido fólico coincide com a do RCOG e do UKTIS, mas não com a da diretriz norte-americana atual, que recomenda ≥0,4 mg/dia e desaconselha doses altas por rotina (secção 7.7) [42, 75, 96]. Um segundo caso, publicado na Índia por Goyal e colaboradores, descreve um rapaz de 11 meses, filho de casal consanguíneo, cuja mãe tomou 1000 mg/dia de valproato durante toda a gravidez: atraso global grave (sem controlo cefálico nem fala aos 11 meses), peso, comprimento e perímetro cefálico abaixo do percentil 3, fronte alta com proeminência bifrontal, raiz nasal deprimida e larga, narinas antevertidas, lábio superior fino, fenda palatina posterior, ausência do rádio e do polegar à esquerda, polegar rudimentar à direita, dedos dos pés sobrepostos, testículo esquerdo no canal inguinal e comunicação interauricular tipo ostium secundum de 1,6 mm [156].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da gravidade das malformações e, a longo prazo, do perfil neurodesenvolvimental. Na série clínica de Kozma, que reúne sobretudo casos graves publicados entre 1978 e 2000, 12% morreram na infância e 29% dos sobreviventes tinham atraso do desenvolvimento ou défice intelectual [4]; estes números não representam o conjunto dos expostos. Nas coortes prospetivas, o QI médio aos 6 anos situa-se 8–11 pontos abaixo do dos expostos a outros ASM (97 no NEAD), com 20–30% das crianças abaixo da média e risco de PEA de 2,7% a 15% conforme o estudo [12, 14–16, 35]. Os défices não desaparecem com a idade: as crianças podem «crescer para» dificuldades que só se tornam evidentes com as exigências escolares, pelo que uma avaliação única na primeira infância não basta, e os défices verbais e de memória de trabalho persistem na idade adulta, com impacto na independência e no emprego [12]. A dismorfia facial atenua-se com a idade [12]. Não há doença médica específica do adulto conhecida, e a esperança de vida dos sobreviventes sem malformações graves não está descrita nas fontes consultadas [12]. Muitas crianças precisam de apoio educativo, e os problemas de comportamento são frequentes [28]; segundo a ILAE, a necessidade de apoio educativo atinge 29–48% dos expostos e 74% das crianças com embriopatia diagnosticada clinicamente [9]. O inquérito ConcePTION descreve, além dos défices neurodesenvolvimentais, multimorbilidade física (mediana de 6 de 12 sistemas afetados com doses ≥1000 mg/dia), dor e limitação das atividades que persistem na idade adulta, o que alarga o quadro descrito pelo consenso de 2019, embora o desenho transversal por questionário a cuidadores limite a inferência [87].

Quando a FVSD inclui espinha bífida aberta, o prognóstico segue o da espinha bífida. Mais de 90% dos casos têm hidrocefalia e mais de 70% dos meningomielocelos uma malformação de Chiari II, que o Smith descreve como presente em praticamente todos [41, 48]. Numa coorte de 117 recém-nascidos consecutivos não selecionados operados por espinha bífida aberta (Hunt e Oakeshott, 2003), revista aos 35 anos, a morbimortalidade correlacionou-se com o nível sensitivo; segundo o Oxford, 54 estavam vivos, e entre os sobreviventes com nível sensitivo abaixo de L3 71% tinham derivação de líquido cefalorraquidiano, 88% QI de pelo menos 80, 67% andavam 50 m (com ajudas se necessário), 33% eram continentes, 58% viviam de forma independente e conduziam e 38% tinham emprego no mercado aberto; o livro não explicita o denominador destas percentagens [41]. A fonte brasileira consultada associa pior prognóstico aos níveis torácicos, à cifose, à hidrocefalia, à hidronefrose precoce e às anomalias associadas, e melhor prognóstico às lesões abaixo de L1 [98].

11.2. Tabela de vigilância

Os intervalos seguem a Tabela 5 do consenso ERN-ITHACA; o acordo e o nível de evidência indicam-se entre parênteses [12].

O anexo 8 do PNDS francês propõe um calendário por idade, resumido na Tabela 11.2a; os exames genéticos fazem-se uma só vez e os restantes conforme a clínica [22].

Tabela 11.2a. Seguimento médico e paramédico por idade segundo o PNDS francês (2017, anexo 8) [22]

As outras fontes consultadas (ILAE 2019, RCOG 2016, NICE NG217, UKTIS, RCM europeu) não definem um calendário de vigilância pediátrica: a ILAE limita-se a recomendar, na consulta materna pós-parto das cerca de 6 semanas, perguntar pela alimentação, pelo crescimento e pelo desenvolvimento do lactente, e o RCM manda investigar a coagulação neonatal e vigiar a hipoglicemia e o hipotiroidismo [9, 47]. O Oxford, numa formulação anterior, recomendava rastreio visual, audiometria, avaliação formal do desenvolvimento perante atraso e seguimento por pediatra comunitário perante problemas médicos, desenvolvimentais ou comportamentais significativos, sem intervalos definidos [3]. O consenso ERN-ITHACA previa atualização a cada dois anos, mas não foi encontrada versão posterior à de 2019 nas fontes consultadas [12].

12. Resumo e Considerações Finais

A perturbação do espetro fetal do valproato é a embriofetopatia com a taxa de malformações mais alta entre os medicamentos anticrise e uma causa evitável de malformação e de défice do neurodesenvolvimento. A exposição materna em monoterapia associa-se a cerca de 10% de malformações congénitas major (10,3% no EURAP, 9,2% no NAAPR), com espinha bífida lombossagrada, cardiopatia, fenda palatina, craniossinostose metópica, hipospádias e defeitos do raio radial, num efeito dependente da dose e sem limiar seguro; e a problemas do desenvolvimento em 30–40% das crianças em idade pré-escolar, com QI 8–11 pontos inferior, discrepância verbal < não verbal e excesso de PEA e PHDA, presentes também sem malformações nem dismorfia [7, 8, 11, 14, 35, 36]. O diagnóstico é clínico, exige exposição documentada, microarray e estudo do X frágil normais e exclusão de outras teratopatias, e usa os critérios ERN-ITHACA de 2019; a episinatura de metilação é um biomarcador em investigação [12, 17]. Não há tratamento específico; o seguimento é multidisciplinar, com ecografia renal e ecocardiograma neonatais, avaliação oftalmológica nos primeiros 6 meses e depois anual, rastreio da comunicação aos 18 meses, revisões anuais até à escola e aos 10 e 13–14 anos, e transição planeada [12].

A prevenção depende da prescrição. A UE contraindica o valproato nas mulheres e raparigas com potencial de engravidar fora do programa de prevenção da gravidez de 2018, o Reino Unido exige desde 2024 dois especialistas para iniciar o tratamento antes dos 55 anos em ambos os sexos, e os EUA mantêm uma advertência em caixa sem programa formal [18, 37, 40]. A diretriz AAN/AES/SMFM de 2024 recomenda evitar o valproato e preferir a lamotrigina, o levetiracetam ou a oxcarbazepina, mas também cautela em retirar um fármaco eficaz numa gravidez já estabelecida, porque as crises convulsivas têm riscos próprios [42]. A dose de ácido fólico diverge entre fontes (≥0,4 mg/dia na diretriz norte-americana e na ILAE; 5 mg/dia no RCOG e no UKTIS; 0,4–5 mg/dia no consenso ERN-ITHACA), e não há prova de que previna os efeitos do valproato [9, 12, 42, 75, 96]. Para a exposição paterna, o estudo de segurança nórdico que levou às medidas precaucionais europeias de 2024 (aHR 1,50; cerca de 5% contra 3%) não foi replicado por estudos dinamarqueses, norueguês-taiwaneses, sueco-noruegueses e taiwaneses nem por uma meta-análise viva (HR 1,03–1,06), com indícios de confundimento genético pela indicação, ao passo que o relatório francês EPI-PHARE encontrou um aumento ligeiro das PND (HR 1,24) e uma duplicação do défice intelectual (HR 2,12); o PRAC manteve a 11 de junho de 2026 as medidas até ao relatório final do PASS TANGO, planeado para 30 de março de 2028, e pediu a atualização do RCM [53, 54, 113, 136–138, 142, 144, 145, 147]. Em Portugal, o INFARMED transpôs o PPP em 2018 e as medidas para homens em 2024, sem dados epidemiológicos nacionais nas fontes consultadas; a fonte brasileira consultada trata dos DFTN e inclui o valproato entre os seus fatores de risco, sem dados específicos da FVSD [19, 98, 109].

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