Síndrome Endócrino-Cérebro-Osteodisplasia e Ciliopatias Relacionadas com ICK

Ciliopatia esquelética autossómica recessiva e letal no período perinatal, causada por variantes bialélicas no domínio catalítico da cinase CILK1 (antes ICK), com hidrocefalia, holoprosencefalia, fenda labiopalatina mediana, micromelia, polidactilia, hipoplasia da hipófise e das suprarrenais e anomalias genitais; inclui o fenótipo de costelas curtas-polidactilia do mesmo gene e, como formas alélicas, a displasia cranioectodérmica tipo 6 e a suscetibilidade à epilepsia mioclónica juvenil 10.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e lugar entre as ciliopatias

A síndrome endócrino-cérebro-osteodisplasia (ECO) é uma doença autossómica recessiva, letal no período neonatal, com anomalias múltiplas que envolvem três sistemas: a osteodisplasia (micromelia, encurvamento dos ossos longos, polidactilia pós-axial), as anomalias cerebrais (hidrocefalia, holoprosencefalia, ausência ou hipoplasia do corpo caloso, malformações do córtex) e a hipoplasia das glândulas endócrinas, em particular a hipófise e as suprarrenais, a que se juntam a fenda labial e palatina mediana e os genitais ambíguos [1]. O Orphanet define-a como uma síndrome malformativa com anomalias dos sistemas endócrino, cerebral e esquelético que resultam em mortalidade neonatal, com início neonatal ou na lactância [2]. A ECO pertence às ciliopatias, o grupo de doenças genéticas causadas por alteração da função dos cílios, e em particular às ciliopatias com envolvimento esquelético major, em que os cílios primários, organelos sensoriais únicos em cada célula, coordenam vias de sinalização do desenvolvimento como a do sonic hedgehog (SHH) [23, 24]. Os cílios primários funcionam como antenas da célula e participam na quebra da simetria embrionária, o que explica que as ciliopatias afetem o desenvolvimento de muitos órgãos ao mesmo tempo [23].

1.2. Descrição fundadora

Em 2009, Lahiry e colaboradores, na Universidade de Western Ontario, descreveram seis fetos e recém-nascidos afetados, nascidos entre 2002 e 2006 em duas fratrias de uma família Old Order Amish com dois casamentos consanguíneos, com um conjunto de anomalias endócrinas, cerebrais e esqueléticas que consideraram uma síndrome nova e distinta, a que deram o nome ECO [11]. Um recém-nascido morreu ao terceiro dia de vida, outro durante o parto, e as restantes gestações foram interrompidas entre as 23 e as 29 semanas por malformações graves identificadas na ecografia pré-natal [1, 11]. Por mapeamento de autozigotia em cinco afetados e três dos quatro progenitores, os autores localizaram o gene em 6p12.2–p12, numa região de cerca de 1,8 Mb, e identificaram em homozigotia uma variante de sentido trocado no gene ICK (intestinal cell kinase), p.(Arg272Gln), com ligação completa à doença (pontuação LOD, logaritmo da razão de verosimilhança de ligação, de dois pontos, de 3,61 com fração de recombinação nula) [11]. Os autores notaram semelhanças com a síndrome de costelas curtas-polidactilia tipo Majewski e com a síndrome de hidroletalus, mas os loci destas não se sobrepunham ao de ICK [11].

1.3. Marcos posteriores

Em 2016, Oud e colaboradores descreveram a segunda família no mundo: um feto turco de pais consanguíneos, inicialmente diagnosticado como displasia torácica de costelas curtas (SRTD, do inglês short-rib thoracic dysplasia) tipo II, com uma variante homozigótica diferente no mesmo gene, p.(Gly120Cys), e demonstraram em fibroblastos de um doente Amish uma redução da ciliogénese, confirmando que a ECO é uma ciliopatia grave [13]. No mesmo ano, Paige Taylor e colaboradores identificaram, numa coorte do International Skeletal Dysplasia Registry da Universidade da Califórnia em Los Angeles, um recém-nascido com fenótipo de síndrome de costelas curtas-polidactilia (SRPS, do inglês short rib-polydactyly syndrome) e a variante homozigótica p.(Glu80Lys), que anula a atividade de cinase, e concluíram que as variantes de ICK produzem um espetro alélico que vai da ECO à SRPS [15]. Em 2018, Bailey e colaboradores associaram variantes heterozigóticas raras do mesmo gene à epilepsia mioclónica juvenil (EMJ), numa família multigeracional do Belize e numa coorte de 310 probandos [12]. Em 2025, Sezer e colaboradores descreveram uma variante de enquadramento de leitura no domínio C-terminal não catalítico em cinco crianças de duas famílias turcomanas iraquianas com displasia cranioectodérmica, que sobreviveram à infância [14, 25].

1.4. Nomenclatura e reclassificações

A cinase foi clonada três vezes, a partir de uma biblioteca de ADN complementar de cérebro em 1999 (KIAA0936), da mucosa cólica em 2000, onde se expressa nas criptas intestinais e de onde vem o nome «intestinal cell kinase», e de células de carcinoma da laringe em 2002, com o nome MRK (MAK-related kinase) [5]. Como a proteína se expressa de forma ubíqua e atua no cílio primário, o símbolo aprovado pela HGNC (HUGO Gene Nomenclature Committee) passou a ser CILK1 (ciliogenesis-associated kinase 1) [5, 26]. A literatura clínica até 2018 usa ICK, e os textos posteriores usam CILK1; o artigo usa CILK1 para o gene e mantém ICK nas citações históricas. O OMIM mantém a entrada fenotípica 612651 para a ECO, que inclui também o doente com fenótipo de SRPS, e criou em 2018 a entrada 617924 para a suscetibilidade à EJM10 e em 2025 a entrada 621337 para a displasia cranioectodérmica tipo 6 (CED6) [1, 7, 14]. A Nosologia das Doenças Esqueléticas Genéticas de 2023 lista a «displasia endócrino-cérebro-osteo (ECO), relacionada com CILK1» no grupo 10, entre as SRPS e as SRTD [3]. Em novembro de 2025, o ClinGen agrupou as duas formas recessivas (ECO e CED6) numa entidade única, a ciliopatia relacionada com CILK1, e separou a forma dominante (EJM10), com base nas diferenças de herança, mecanismo molecular e fenótipo [4].

1.5. Entidades do âmbito

O artigo trata a ECO como entidade principal e descreve o espetro alélico de CILK1 de forma uniforme: a ECO clássica por variantes de sentido trocado no domínio de cinase (p.(Arg272Gln) e p.(Gly120Cys)), o fenótipo de SRPS por perda completa da atividade catalítica (p.(Glu80Lys)), a CED6 por uma variante truncante distal e a suscetibilidade à EJM10 por variantes heterozigóticas [5]. A CED6 (displasia cranioectodérmica ou síndrome de Sensenbrenner) e as epilepsias genéticas em geral entram no diagnóstico diferencial. Como a ECO se diagnostica sobretudo no contexto de uma displasia esquelética fetal ou neonatal com tórax estreito e polidactilia, o diagnóstico diferencial com as SRPS, as SRTD, a síndrome de hidroletalus e as síndromes orofaciodigitais ocupa parte do artigo, ao lado da síndrome de Joubert, da síndrome de Meckel-Gruber, da nefronoftise e das ciliopatias renais relacionadas, da síndrome de Bardet-Biedl e das polidactilias de causa genética.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

CILK1 situa-se em 6p12.1 (GRCh38 chr6:53 001 303–53 061 824; GRCh37 chr6:52 866 101–52 926 622) e o transcrito de referência MANE Select é NM_014920.5 (ENST00000676107.1), que codifica a proteína NP_055735.1 [4, 27]. A proteína tem 632 aminoácidos e uma massa calculada de 71,4 kDa; o domínio catalítico N-terminal tem 12 subdomínios e inclui no subdomínio VIII um motivo TDY de dupla fosforilação, semelhante ao das cinases ativadas por mitogénio (MAPK); seguem-se dois sinais putativos de localização nuclear e um domínio rico em prolina de ligação a SH3 [5]. A região C-terminal não catalítica é longa e intrinsecamente desordenada, e é necessária para a ligação aos substratos e para o direcionamento para o cílio [28]. O domínio catalítico partilha 38–40% de identidade com o das cinases dependentes de ciclinas (CDK) e das MAPK, e a arginina 272 está conservada nos 84 ortólogos conhecidos e no grupo CMGC de cinases (CDK, MAPK, GSK3, CLK) [11]. Existe uma isoforma ICKb, com 337 aminoácidos a menos e um C-terminal alternativo, sobretudo citoplasmática [11]. A expressão é ubíqua; o transcrito de cerca de 6 kb é mais abundante na placenta, no timo e no intestino delgado, ou no cérebro, na medula espinhal, no testículo e no ovário, consoante o método, e no cérebro destaca-se o corpo caloso [5]. No cérebro do murganho em desenvolvimento, a cinase expressa-se no epêndima dos ventrículos laterais, no plexo coroideu, no hipocampo, no neocórtex e nas células de Purkinje, e na cartilagem de crescimento sobretudo nos condrócitos proliferativos e pré-hipertróficos, com distribuição citoplasmática e nuclear [5, 15].

2.2. Função no cílio primário

A CILK1 pertence à família RCK (v-ros cross-hybridizing kinase) de serina/treonina-cinases, com a MAK (male germ cell-associated kinase) e a MOK, e os seus homólogos em Caenorhabditis elegans (dyf-5), Chlamydomonas reinhardtii (LF4p) e Leishmania mexicana (LmxMPK9) são reguladores negativos do comprimento dos cílios e flagelos [15]. A ativação depende da autofosforilação da tirosina 159, que dá a atividade basal, e da fosforilação da treonina 157 pela CCRK (cell cycle-related kinase, também CDK20), que dá a ativação completa; a fosforilação da tirosina 15 inativa-a parcialmente, e a fosfatase PP5 desativa-a [11, 15, 28]. A proteína KATNIP liga-se à região desordenada C-terminal no corpo basal e funciona como subunidade reguladora, aumentando os níveis e a fosforilação TDY da CILK1, a fosforilação dos seus substratos e a supressão do comprimento ciliar [29]. Variantes de KATNIP que causam síndrome de Joubert ligam-se à CILK1 mas não a ativam, o que liga mecanisticamente a CILK1 a esta ciliopatia [30]. Os substratos candidatos incluem a cinesina KIF3A, motor do transporte intraflagelar (IFT) anterógrado, a proteína antiapoptótica Scythe (BAT3) e o complexo mTORC1 [11, 28]. A falta de CILK1 acelera o IFT anterógrado e alonga os cílios [28]. Na retina do murganho, Mak e Ick cooperam como reguladores do IFT na ponta do cílio dos fotorrecetores, ativados pela Ccrk, e a perda das duas cinases destrói os axonemas e degenera a retina [31].

2.3. Mecanismo das variantes da ECO e da SRPS

A variante p.(Arg272Gln) dos doentes Amish desfaz a ligação iónica da arginina 272 com o glutamato 189, que fica exposto à superfície; os programas Rosetta e Eris preveem uma perda de estabilidade de 5,1 e 3,4 kcal/mol, respetivamente [11]. A proteína mutante localiza-se no núcleo em 9,78% das células transfetadas, contra 71,9% da selvagem, e não fosforila a proteína básica da mielina in vitro [11]. Medida pela autofosforilação da tirosina 159, a variante conserva cerca de um terço da atividade basal [15]. A variante p.(Gly120Cys) do feto turco, também no domínio catalítico, mantém a localização nuclear, mas as duas variantes acumulam-se numa ponta ciliar abaulada em cerca de 75% das células ciliadas, enquanto a proteína selvagem se distribui pelo axonema com enriquecimento na base em 92%; nos fibroblastos de um doente com p.(Arg272Gln) a ciliogénese está reduzida, com cílios de comprimento normal [13]. A variante p.(Glu80Lys) substitui um resíduo com carga negativa por um com carga positiva na interface de ligação ao ATP, anula a atividade de cinase e a autofosforilação, desloca a proteína para a ponta do cílio, e os fibroblastos do doente têm cílios finos, longos e torcidos [15]. Nesses fibroblastos, o processamento do GLI3 está alterado, com aumento da forma completa em relação à forma repressora e redução da expressão de GLI1 e PTCH1; como o equilíbrio entre as duas formas de GLI3 determina a especificação dos dedos, este desequilíbrio é a explicação proposta para a polidactilia [15]. A ERK basal está aumentada nos fibroblastos, mas a sua inibição não encurta os cílios, e as placas de crescimento dos murganhos Ick−/− têm, pelo contrário, menos ERK fosforilada [15]. Os autores interpretam a diferença entre ECO e SRPS como dependente do grau de atividade catalítica residual: cerca de um terço com p.(Arg272Gln), quase nula com p.(Glu80Lys) [15]. Lahiry e colaboradores sugeriram ainda que várias malformações (fenda labiopalatina, sindactilia, persistência da fusão palpebral, pregas urogenitais não fundidas) refletem um defeito de apoptose, tendo em conta a fosforilação da Scythe pela cinase [11].

2.4. Modelos animais

Os murganhos Ick−/− têm a placa de crescimento desorganizada, com zona proliferativa curta, colunas hipertróficas pobres, condrócitos pequenos e menos matriz extracelular, menos trabéculas e encurvamento médio-diafisário dos ossos longos, com semelhanças histológicas com a displasia tanatofórica [5, 15]. Os murganhos com a variante p.(Arg272Gln) em homozigotia (knock-in) morrem ao nascer por insuficiência respiratória, com ramificação pulmonar reduzida, défice de espaço aéreo, diferenciação mesenquimatosa anómala, cílios alongados e alteração da sinalização hedgehog e da autofagia [32]. O mesmo modelo reproduz os membros curtos e a polidactilia, e revela deformação da coluna com disco intervertebral defeituoso, mineralização reduzida da coluna, das costelas e dos ossos longos e menos condrócitos hipertróficos que expressam colagénio tipo X [33]. A fenda palatina dos murganhos mutantes resulta de proliferação reduzida das cristas palatinas, com adesão e fusão normais [34]. Em modelos com deleção dirigida, a falta de Cilk1 nos ductos coletores renais causa doença renal poliquística, a falta no mesênquima intestinal impede a manutenção dos cílios e a morfogénese das vilosidades, e a falta nos dentes produz dentes supranumerários diastemais dependentes do nível de sinalização hedgehog [35–37].

2.5. Herança e espetro alélico

A ECO e a CED6 são autossómicas recessivas; nas famílias publicadas os progenitores eram heterozigóticos e não afetados [11, 13, 14]. A EJM10 é catalogada como autossómica dominante com penetrância incompleta, sob a forma de suscetibilidade [7]. O mesmo gene tem, assim, dois padrões de herança, ligados a tipos diferentes de variantes e a fenótipos distintos, e o ClinGen avalia-os como entidades separadas [4]. A tabela seguinte resume as entidades.

2.6. Variantes e nomenclatura

A HGVS (Human Genome Variation Society) recomenda descrever as variantes em relação a um transcrito de referência com versão, de preferência o MANE Select. A literatura de CILK1 usou transcritos diferentes, e a variante dos doentes Amish aparece no artigo fundador e no OMIM como «c.1305G>A», numa numeração contada a partir do início do ADN complementar (GI 156671211) e não do codão de iniciação [5, 11]. No VariantValidator, NM_016513.5:c.1305G>A corresponde a uma variante sinónima, p.(Leu435=), pelo que essa notação não deve ser usada; a descrição correta é NM_014920.5:c.815G>A p.(Arg272Gln), já usada por Oud e colaboradores em 2016 [13, 27]. A tabela seguinte reúne as variantes citadas, normalizadas no VariantValidator (GRCh38) e com a classificação no ClinVar à data da consulta (31 de outubro de 2026).

O ClinVar contém ainda variantes submetidas sem publicação associada identificada e classificadas por um único laboratório como provavelmente patogénicas para a ECO, NM_014920.5:c.1024C>T p.(Gln342Ter) (VCV005002900) e NM_014920.5:c.-172-1G>A (VCV004526597), e NM_014920.5:c.271A>T p.(Lys91Ter) como provavelmente patogénica para uma «doença relacionada com CILK1» (VCV004995130), o que indica a existência de casos adicionais cujo fenótipo não foi descrito na literatura [38]. As grandes deleções de 6p12 que incluem o gene, registadas como patogénicas, não são atribuíveis à CILK1 isoladamente [38].

2.7. Variantes fundadoras

A variante c.815G>A foi encontrada em 5 de 257 controlos Old Order Amish saudáveis, todos heterozigóticos e de fora da família afetada, o que dá uma frequência alélica de 0,97% e uma frequência de portadores de cerca de 1 em 51; os autores estimaram que cerca de 1 em 10 000 Amish seria homozigótico [11]. A variante não foi encontrada em 2855 indivíduos de seis grupos étnicos não Amish, o que a torna uma variante privada desta comunidade [11]. A variante p.(Gly120Cys) não estava presente em 72 exomas turcos internos, em 1020 exomas turcos do projeto nacional TUBITAK nem na base ExAC [13]. A variante da CED6 situa-se num haplótipo partilhado de cerca de 19 Mb, compatível com efeito fundador na população turcomana iraquiana [5, 25].

2.8. Correlação genótipo-fenótipo

As variantes da ECO e da SRPS situam-se no domínio de cinase e reduzem ou abolem a atividade catalítica, enquanto a variante da CED6 se situa no domínio C-terminal não catalítico, escapa ao decaimento do ARN mensageiro mediado por mutações sem sentido por estar no último exão, e se associa a sobrevivência [5, 25]. Na CED6, os cílios dos fibroblastos são cerca de duas vezes mais compridos e os componentes do IFT (IFT70, IFT88) acumulam-se na ponta, o que indica um defeito do transporte retrógrado [5]. Com apenas três famílias de ECO publicadas, a correlação entre o grau de atividade residual e o predomínio de holoprosencefalia (Amish) ou de displasia de costelas curtas (p.(Glu80Lys)) é uma hipótese dos autores, não uma regra demonstrada [15].

2.9. A associação com a epilepsia mioclónica juvenil

Bailey e colaboradores identificaram numa família de 37 membros do Belize, de ascendência europeia e ameríndia, com 12 afetados vivos em quatro gerações, ligação a 6p12.2 (LOD máximo 3,35) e a variante heterozigótica p.(Lys305Thr), que cossegregava com os 12 afetados e estava também em 3 familiares não afetados [12]. Na triagem do gene em 310 probandos com EMJ do consórcio GENESS (Genetic Epilepsies Studies, com centros nos Estados Unidos, México, Honduras, Brasil e Japão), 24 tinham variantes (8%), 21 variantes ausentes ou extremamente raras no gnomAD foram encontradas em 22 doentes (7%), 13 das 24 variantes tinham significância em análise caso-controlo com razão de probabilidades superior a 5, e apenas quatro (p.(Lys305Thr), p.(Lys220Glu), p.(Ala615Thr) e p.(Arg632Ter)) foram classificadas como patogénicas pelos critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology) [7, 12]. Houve cossegregação em 9 famílias e ausência de segregação em 3 [12]. Em experiências de eletroporação no neocórtex embrionário de murganho, as variantes alteraram a migração radial, a mitose e a saída do ciclo celular e aumentaram a apoptose (exceto p.(Ala615Thr)), e os murganhos Ick+/− tiveram mais convulsões tónico-clónicas sob isoflurano (P=0,02) e mais polipontas difusas (P=0,047), o que levou os autores a propor haploinsuficiência [12]. Esta interpretação foi contestada: num estudo independente com registos eletrocorticográficos prolongados, nem os murganhos Cilk1+/− nem os heterozigóticos para p.(Arg272Gln) tiveram crises espontâneas ou provocadas pela recuperação do isoflurano, e as células heterozigóticas têm cílios normais [39]. Os estudos celulares mostram que as variantes da EMJ perdem a capacidade de limitar o comprimento ciliar e ganham a de promover a ciliogénese, e que o equivalente murino de p.(Ala615Thr) aumenta a ciliação e a sinalização hedgehog com um único alelo e compromete a regulação pela KATNIP, o que sugere um mecanismo diferente da simples haploinsuficiência [28, 40]. Os índices populacionais do gene (pLI 0 e LOEUF 0,78 no gnomAD v4) não indicam intolerância à perda de função [4]. No ClinVar, as quatro variantes da EJM10 estão como significado incerto ou fator de risco, e o ClinGen separou a EJM10 para avaliação pelo grupo de peritos de epilepsia [4, 38].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Base de dados

A descrição clínica da ECO assenta em três famílias: seis fetos e recém-nascidos Old Order Amish nascidos entre 2002 e 2006, descritos individualmente por Lahiry e colaboradores, a que Oud e colaboradores juntaram um sétimo afetado da mesma família numa tabela atualizada; um feto turco interrompido às 33 semanas; e um recém-nascido com fenótipo de SRPS que morreu horas depois do parto [11, 13, 15]. Os denominadores são, por isso, muito pequenos, várias características só foram procuradas nos casos com autópsia, e as percentagens não devem ser lidas como frequências populacionais.

A tabela resume os dados de [11, 13, 15].

3.2. Sistema nervoso central

As alterações neuropatológicas descritas nos doentes Amish com autópsia são extensas: holoprosencefalia (falta de separação dos elementos diencefálicos, forma semilobar monoventricular com fusão dos núcleos da base e dos tálamos num caso, agenesia diencefálica noutro), agenesia ou hipoplasia do corpo caloso, ausência do septo pelúcido, aqueduto cerebral dismórfico ou estenosado, ausência dos bolbos olfativos, malformação do córtex frontal e occipital com polimicrogiria focal ou sulcação rudimentar, malformação do tronco cerebral, cerebelo pequeno ou com pedúnculos dismórficos e hemorrágico, agenesia do hipocampo, heterotopia glioneuronal leptomeníngea e malformação da medula espinhal [11]. A hidrocefalia apresentava-se como dilatação ventricular com ausência do terceiro ventrículo; os autores propuseram que o sobrecrescimento das estruturas diencefálicas mediais oblitera o terceiro ventrículo e causa a hidrocefalia secundária, com rotura ou ausência do septo pelúcido [11]. Num dos fetos, a hidrocefalia obrigou à drenagem de 350 ml de líquido cefalorraquidiano dos ventrículos para permitir o parto vaginal [11]. O perímetro cefálico estava acima do percentil 97 em dois dos Amish e no feto turco [11, 13].

3.3. Face e cavidade oral

A face caracteriza-se por hipoplasia do andar médio e raiz nasal larga e plana (6/6), micrognatia (6/6), olhos pequenos e encovados, orelhas displásicas e de implantação baixa, excesso de pele submentoniana e lábio inferior deficiente lateralmente [11]. A fenda palatina mediana e a fenda labial mediana ou bilateral são quase constantes, a pré-maxila pode estar ausente, e há relatos de hipoplasia ou ausência da epiglote e da laringe e de dois dentes supranumerários às 29 semanas [11]. O feto turco tinha fronte alta e larga, hipertelorismo, nariz muito pequeno com narinas antevertidas, pseudofenda mediana do lábio superior, fenda do palato mole, dentes natais, fusão labiogengival, crista alveolar irregular, língua fundida ao palato inferior, freios múltiplos e orelhas baixas e rodadas para trás, o que aproximou o quadro das síndromes orofaciodigitais [13]. O recém-nascido com p.(Glu80Lys) tinha fontanela anterior de 7×7 cm com suturas muito afastadas, bossa frontal, nariz curto e arrebitado com asas em tenda, microstomia e orelhas sem anti-hélix [15].

3.4. Esqueleto

Todos os doentes têm micromelia, com encurvamento do rádio e do cúbito, desvio cubital das mãos, braquidactilia, sindactilia, ancas em abdução e afastamento entre o primeiro e o segundo dedos dos pés; o encurvamento das pernas foi visto em 2 de 6 Amish [11]. No único doente Amish com radiografias analisadas pelo International Skeletal Dysplasia Registry, as diáfises eram curtas, os cúbitos curtos e encurvados, as tíbias curtas e ovoides, o fémur curto e ovoide, o ílio anómalo e o teto acetabular hipoplásico [11]. O feto turco tinha ossos tubulares muito curtos, fémures em torpedo, tíbias ovoides hipoplásicas com perónios muito curtos, ossificação epifisária prematura nos joelhos, costelas curtas, ossificação vertebral ligeiramente deficiente e ílios pequenos de contorno normal, um conjunto semelhante ao da SRTD tipo II (Majewski) [13]. O recém-nascido com p.(Glu80Lys) tinha tórax longo e estreito com costelas curtas horizontais, clavículas relativamente longas, úmeros e fémures curtos, rádios, cúbitos, tíbias e perónios encurvados, metáfises lisas e ílio longo e estreito com teto acetabular liso e ísquios altos [15]. A polidactilia é pós-axial nos Amish e no doente com p.(Glu80Lys), e combinada (pós-axial nas mãos, pré-axial nos pés) no feto turco [11, 13, 15].

3.5. Sistema endócrino e genitais

A hipófise estava ausente ou não identificável nos dois doentes Amish com autópsia que a descreveram, e as suprarrenais eram hipoplásicas em dois e ausentes num [11]. Num dos fetos, o rastreio pré-natal integrado foi positivo para trissomia 21, com estriol não conjugado de 0,18 MoM (múltiplos da mediana) e alfafetoproteína de 0,48 MoM, e os autores admitiram que a hipoplasia suprarrenal explicasse o estriol baixo [11]. Nos fetos 46,XY, a diferenciação dos genitais externos foi anómala em graus variáveis: microfalo com escroto hipoplásico, criptorquidia bilateral e, num caso, reversão sexual com grandes lábios hipoplásicos; no feto turco também havia reversão sexual, e no doente com p.(Glu80Lys) os genitais externos estavam ausentes [11, 13, 15]. Num dos Amish havia metaplasia escamosa da uretra e das glândulas periuretrais da próstata [11]. Não foram publicados doseamentos hormonais pós-natais.

3.6. Outros órgãos

Os rins dos doentes Amish mostravam túbulos quisticamente dilatados na medula e no córtex, e o fígado tinha placas ductais circulares persistentes, sinal de malformação da placa ductal [11]. O feto turco tinha rins grandes e hiperecogénicos às 19 semanas, enquanto o doente com p.(Glu80Lys) não tinha anomalias renais [13, 15]. Foram descritos estômago tubular ou pequeno, hipoplasia pulmonar e, nos Amish, ausência de cardiopatia; o feto turco tinha uma comunicação interventricular [11, 13]. O peso estava acima do percentil 90 em quatro das seis medições nos Amish, o que os autores atribuíram em parte ao excesso de líquido da hidrocefalia grave [11].

3.7. Gravidez e período perinatal

Nas gestações Amish em que se fez ecografia, as anomalias múltiplas (ventriculomegalia, fenda labial, membros curtos) foram detetadas no segundo trimestre; houve polidrâmnio numa gestação e trabalho de parto espontâneo em duas, às 33–34 semanas [11]. No feto turco, a ecografia das 16 semanas mostrou higroma quístico, edema do couro cabeludo, ascite, ventriculomegalia bilateral, ossos tubulares muito curtos, polidactilia e costelas curtas, e a das 19 semanas rins grandes e hiperecogénicos e uma comunicação interventricular [13]. Um dos recém-nascidos Amish não teve respiração espontânea, foi intubado durante um dia, extubado e levado para casa em cuidados paliativos, e morreu ao terceiro dia [11]. O recém-nascido com p.(Glu80Lys) nasceu às 38 semanas com 4050 g, 44 cm e índice de Apgar de 2, 6 e 7, foi intubado por insuficiência respiratória e morreu em poucas horas [15].

3.8. Forma alélica com sobrevivência: displasia cranioectodérmica 6

As cinco crianças com CED6 sobreviveram à infância; quatro estavam vivas aos 5 meses e aos 3, 7 e 10 anos, e uma morreu de doença hepática crónica aos 9 anos [14]. Todas tinham baixa estatura desproporcionada com braquidactilia dos dedos das mãos e dos pés e laxidez articular, displasia ectodérmica (cabelo, sobrancelhas e pestanas escassos, anomalias dentárias, pele laxa), envolvimento renal (rins hiperecogénicos, dilatação piélica e, em parte, doença renal crónica terminal) e doença hepática (de elevação das transaminases a cirrose); quatro tinham macrocefalia relativa com hidrocefalia externa [14]. Na genealogia de seis gerações de uma das famílias havia mais 11 familiares com suspeita não confirmada, todos falecidos, a maioria entre 1 e 13 anos [14]. Não havia epilepsia em nenhuma das duas famílias [14].

3.9. Forma alélica dominante: epilepsia mioclónica juvenil 10

A EMJ é a epilepsia generalizada genética mais frequente e a causa mais comum de crises em adolescentes e adultos jovens; caracteriza-se por mioclonias ao despertar, sobretudo após privação de sono ou álcool, e por polipontas generalizadas no eletroencefalograma (EEG) [12]. A Liga Internacional contra a Epilepsia (ILAE) inclui-a, em 2022, entre as quatro síndromes de epilepsia generalizada idiopática [41]. Na família do Belize com p.(Lys305Thr), dos 12 afetados, 3 tinham EMJ, 2 só crises mioclónico-tónico-clónicas, 2 convulsões febris com ausências da infância ou mioclonias neonatais, 1 só convulsões febris e 4 eram assintomáticos com polipontas no EEG [12]. Entre os 34 familiares afetados não probandos de todas as famílias com variantes, 5 (15%) tinham EMJ, 10 (29%) crises mioclónico-tónico-clónicas, 4 (12%) ausências picnoléticas com ou sem essas crises, 4 (12%) convulsões febris isoladas ou com ausências ou mioclonias, e 11 (32%) eram assintomáticos com polipontas ou pontas focais no EEG [7, 12]. O EEG mostra tipicamente complexos poliponta-onda de 3,5–5 Hz, a idade de início varia entre os primeiros anos de vida e a adolescência, e nenhum doente tinha fotossensibilidade [7]. As fontes consultadas não descrevem epilepsia nos progenitores heterozigóticos das crianças com ECO, mas também não referem que tenha sido procurada.

3.10. História natural e doença tratada

Todos os casos de ECO publicados terminaram em morte fetal, morte no parto ou nas primeiras horas ou dias de vida, ou em interrupção médica da gravidez, e não há descrição de doença tratada nem de sobrevivência prolongada [11, 13, 15]. A letalidade resulta da conjugação das malformações cerebrais, da hipoplasia pulmonar e, nos fenótipos de costelas curtas, da restrição torácica, tal como nas SRPS, em que a morte por insuficiência respiratória secundária a hipoplasia pulmonar ocorre nos primeiros dias em todos os lactentes [24, 32]. A ausência de sobreviventes em três famílias não demonstra que as variantes hipomórficas de CILK1 sejam sempre letais, como mostra a CED6 [14].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A ECO deve ser considerada quando a ecografia do segundo trimestre mostra a associação de ventriculomegalia ou hidrocefalia, fenda labial ou palatina mediana, ossos longos curtos e encurvados e polidactilia, com ou sem costelas curtas, rins hiperecogénicos, higroma quístico ou hidropisia [11, 13]. A combinação de anomalias cerebrais da linha média (holoprosencefalia, agenesia do corpo caloso) com displasia esquelética de costelas curtas e polidactilia é a que distingue a ECO da maioria das SRTD, em que as malformações cerebrais major são menos frequentes [11, 17]. Um rastreio bioquímico com estriol muito baixo pode refletir hipoplasia suprarrenal, mas foi observado num único feto e não serve como marcador [11]. A consanguinidade parental, a pertença a uma comunidade fundadora (Old Order Amish) e o antecedente de um feto anterior com displasia esquelética e malformações cerebrais aumentam a probabilidade prévia [11, 13]. Perante ossos longos abaixo do percentil 5 ou 2 desvios-padrão abaixo da média antes das 24 semanas, a orientação para um centro com experiência em displasias esqueléticas e aconselhamento genético é recomendada [42].

4.2. Recém-nascido

No recém-nascido, os sinais que orientam para uma ciliopatia esquelética são o tórax estreito em sino, as costelas curtas, os membros curtos, a polidactilia, as anomalias da boca, da língua e dos freios e os genitais pequenos ou ambíguos [23]. A associação com hidrocefalia, holoprosencefalia, fusão palpebral, fenda mediana e hipoplasia suprarrenal ou hipofisária aponta para a ECO [1, 11]. A história de nados-mortos ou mortes neonatais na família e a consanguinidade fazem parte da anamnese de qualquer suspeita de ciliopatia [23].

4.3. Sinais de urgência

A insuficiência respiratória ao nascer, por hipoplasia pulmonar e restrição torácica, é a urgência dominante e a causa habitual da morte [15, 24]. A hidrocefalia grave pode condicionar o modo de parto [11]. A hipoplasia ou ausência das suprarrenais e da hipófise, documentada nas autópsias, implica risco de insuficiência suprarrenal e de hipopituitarismo num recém-nascido que sobreviva às primeiras horas; nenhuma das fontes descreve a avaliação hormonal ou a substituição em doentes vivos, pelo que a sua avaliação segue os princípios gerais da neonatologia [11].

4.4. Epilepsia mioclónica juvenil

Na EMJ, a suspeita de uma causa monogénica com implicações familiares é rara, e a associação com CILK1 não está estabelecida para uso clínico [4, 38]. A identificação de uma variante heterozigótica rara de CILK1 num doente com EMJ, num painel de epilepsia, não justifica por si só testar familiares com fins preditivos [38].

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a ECO nem para as ciliopatias esqueléticas.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais para a ECO. O diagnóstico é molecular: duas variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas de CILK1 em trans (em homozigotia nas três famílias publicadas) num feto ou recém-nascido com uma displasia esquelética de membros curtos e polidactilia associada a malformações cerebrais da linha média, fenda mediana ou hipoplasia endócrina [1, 4]. A validade da associação gene-doença para a forma recessiva é «definitiva» segundo o ClinGen, o que permite interpretar variantes bialélicas de CILK1 em contexto diagnóstico [4].

5.2. Avaliação pré-natal da displasia esquelética

As recomendações da International Skeletal Dysplasia Society publicadas no Genetics in Medicine em 2009 indicam que, perante ossos longos no percentil 5 ou abaixo, ou mais de 3 desvios-padrão abaixo da média, o feto deve ser avaliado num centro com experiência em displasias esqueléticas [42]. Devem medir-se e comparar-se com valores normativos o crânio (diâmetro biparietal e perímetro cefálico), o perfil facial, a mandíbula, a clavícula, a omoplata, o perímetro torácico, os corpos vertebrais, todos os ossos longos e as mãos e os pés; a suspeita é forte quando os ossos longos estão mais de 3 desvios-padrão abaixo da média e o perímetro cefálico acima do percentil 75 [42]. A letalidade estima-se pela razão entre o perímetro torácico e o abdominal, em que um valor inferior a 0,6 sugere fortemente uma doença letal perinatal, e pela razão entre o comprimento do fémur e o perímetro abdominal, em que o valor de 0,16 tem o mesmo significado, com exceções conhecidas [42]. O esqueleto fetal é visível por ecografia bidimensional a partir das 14 semanas [42]. A abordagem ecográfica sistemática continua a ser necessária na era do exoma, porque a interpretação das variantes depende de uma fenotipagem precisa [43]. Os autores de 2009 desaconselham a radiografia in utero, pela resolução insuficiente [42].

5.3. Avaliação pós-natal e post mortem

Todo o feto ou recém-nascido com suspeita de displasia esquelética deve ter confirmação clínica e radiológica depois do parto: radiografias anteroposteriores do esqueleto apendicular com mãos e pés e radiografias anteroposterior e de perfil do crânio e da coluna, fotografias e, sempre que adequado, autópsia, que é a fonte de informação diagnóstica mais útil [42]. O patologista deve colher cartilagem e osso, idealmente fémures e úmeros, para análise histomorfológica, e devem guardar-se fibroblastos, cartilagem, osso ou ADN para estudo molecular, dado o risco de recorrência [42]. Na ECO, a autópsia permitiu documentar a holoprosencefalia, a agenesia da hipófise e a hipoplasia suprarrenal, que a ecografia não mostra [11]. Os registos de displasias esqueléticas (International Skeletal Dysplasia Registry, European Skeletal Dysplasia Network) e os centros qualificados devem ser usados quando o diagnóstico é incerto [42].

5.4. Testes genéticos

A diretriz do ACMG de 2021, baseada no método GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), recomenda de forma forte considerar a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes pediátricos com anomalias congénitas de início antes de 1 ano, por ter maior rendimento do que os testes convencionais [16]. Nas displasias de costelas curtas, o diagnóstico genético faz-se habitualmente por exoma dirigido com painéis de genes ciliares, e quando não se encontra nenhuma variante, ou só uma, devem considerar-se genes ainda desconhecidos [17]. Numa coorte de 152 famílias do International Skeletal Dysplasia Registry com SRPS, SRTD de Jeune ou síndrome de Ellis-van Creveld, o exoma identificou variantes causais em 120 (79%), em 14 genes, sobretudo DYNC2H1; CILK1 estava representado por uma única família em publicações anteriores do mesmo registo [44]. A probabilidade de uma variante de CILK1 numa displasia de costelas curtas não selecionada é, assim, baixa, e o gene só é encontrado se o painel o incluir ou se a análise for de exoma ou genoma; a Nosologia de 2023 inclui-o no grupo das ciliopatias esqueléticas [3]. A composição dos painéis comerciais não foi avaliada pelas fontes consultadas. Na comunidade Old Order Amish, a pesquisa dirigida da variante c.815G>A é uma primeira etapa lógica, por analogia com a pesquisa dirigida da variante fundadora EVC NM_153717.3:c.1886+5G>T que o GeneReviews recomenda para a síndrome de Ellis-van Creveld nesta população [10, 11].

5.5. Limites dos testes

A sequenciação do exoma deteta variantes de sentido trocado, sem sentido, de splicing canónico e pequenas inserções ou deleções, mas não deteta de forma fiável deleções ou duplicações de exões, variantes intrónicas profundas ou regulatórias, nem estruturas complexas, e um resultado negativo não exclui a doença [10]. No caso de CILK1, o ClinVar regista uma variante de splicing a montante do primeiro exão codificante (NM_014920.5:c.-172-1G>A), situada fora das regiões habitualmente cobertas por alguns painéis [38]. As grandes deleções de 6p12 que incluem o gene são detetáveis por microarray ou análise de número de cópias, e em contexto recessivo uma deleção em trans com uma variante pontual seria compatível com a doença, cenário que não foi publicado [38]. A interpretação das variantes de sentido trocado requer cautela, porque a ECO é rara e o ClinVar contém mais de 300 registos para o gene, muitos de significado incerto [38].

5.6. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene (CILK1, com o símbolo anterior ICK), o transcrito com versão (NM_014920.5), a nomenclatura HGVS de ADN complementar e de proteína, a zigosidade, a fase confirmada por estudo dos progenitores e a classe ACMG/AMP. A nomenclatura histórica «c.1305G>A» para p.(Arg272Gln) não corresponde ao transcrito atual e deve ser convertida para c.815G>A [13, 27]. Uma variante heterozigótica isolada de CILK1 num feto com displasia esquelética não explica o fenótipo, e uma variante heterozigótica rara num doente com EMJ deve ser reportada no contexto da evidência disputada, sem a apresentar como causal: no ClinVar as variantes da EJM10 estão como significado incerto ou fator de risco [38, 39].

5.7. Algoritmo prático

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as variantes familiares estão identificadas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis, como em qualquer doença autossómica recessiva com variantes conhecidas [42]. A diretriz de 2009 recomenda oferecer teste molecular nas gestações em risco de homozigotia ou heterozigotia composta e, quando a ecografia sugere letalidade, basear o aconselhamento nos achados clínicos e considerar o teste molecular para confirmação [42]. Na ausência de variantes conhecidas, a ecografia do segundo trimestre detetou as anomalias nas gestações Amish e às 16 semanas no feto turco [11, 13].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Síndromes de costelas curtas-polidactilia e displasias torácicas de costelas curtas

As SRPS e as SRTD formam um espetro de ciliopatias esqueléticas autossómicas recessivas com caixa torácica constrita, costelas curtas, ossos tubulares curtos e teto acetabular em tridente, com polidactilia variável e anomalias viscerais que diferem entre as formas; algumas são letais no período neonatal por insuficiência respiratória e outras são compatíveis com a vida [46]. O OMIM numera-as de SRTD1 a SRTD22: SRTD2 por IFT80, SRTD3 por DYNC2H1, SRTD4 por TTC21B, SRTD5 por WDR19, SRTD6 por NEK1, SRTD7 por WDR35, SRTD8 por WDR60, SRTD9 por IFT140, SRTD10 por IFT172, SRTD11 por WDR34, SRTD12 (Beemer-Langer), SRTD13 por CEP120, SRTD14 por KIAA0586, SRTD15 por DYNC2LI1, SRTD16 por IFT52, SRTD17 por TCTEX1D2, SRTD18 por IFT43, SRTD19 por IFT81, SRTD20 por INTU, SRTD21 por KIAA0753 e SRTD22 por FGF4; a SRTD1 está apenas mapeada em 15q13 [46]. A ECO não recebeu número de SRTD no OMIM, mas a Nosologia de 2023 coloca-a imediatamente a seguir às SRPS, no mesmo grupo [1, 3]. Entre as SRPS, a do tipo I (Saldino-Noonan) é a mais grave, com metáfises irregulares com esporões longitudinais e defeitos de ossificação vertebral, e a do tipo II (Majewski) caracteriza-se pelas tíbias curtas e ovoides, a fenda labial mediana e a polissindactilia [24]. O feto turco com ECO tinha precisamente um esqueleto semelhante ao da SRTD tipo II, e o doente com p.(Glu80Lys) foi incluído pelos autores numa coorte de SRTD/SRPS, o que mostra que, sem estudo molecular, a ECO se confunde com estas entidades [13, 15]. Lahiry e colaboradores sublinharam que as costelas curtas da Majewski e as cardiopatias da Mohr-Majewski não estavam presentes nos doentes Amish, e o SMITH refere a ocorrência de anomalias cerebrais (paquigiria, vermis pequeno, ventriculomegalia, ausência de bolbos olfativos) só ocasionalmente na SRPS tipo II [11, 24]. As tabelas do Bone Dysplasias e da Nosologia mostram a heterogeneidade: a anomalia cerebral está presente na SRTD de Jeune, na Saldino-Noonan, na OFD IV e na Beemer-Langer, e a fenda labiopalatina na Majewski, na OFD IV e na Beemer-Langer [3, 17]. Na SRTD não letal, as complicações renais, hepáticas e retinianas surgem em cerca de 20% dos sobreviventes e aumentam com a idade [17].

6.3. Síndrome de hidroletalus

A síndrome de hidroletalus, descrita em 1981 sobretudo em famílias finlandesas, partilha com a ECO a hidrocefalia de início pré-natal, a ausência do corpo caloso e do septo pelúcido, o hamartoma hipotalâmico ou a ausência da hipófise ocasional, a micrognatia, a fenda labial ou palatina, a polidactilia e as anomalias genitais [47]. Distingue-se pela fenda da base do crânio em buraco de fechadura, constante, pela cardiopatia em metade dos casos (habitualmente canal auriculoventricular), pela lobação pulmonar anómala e pela ausência de micromelia grave e de costelas curtas [47]. A prevalência ao nascer na Finlândia é de 5 por 100 000 [49]. A doença é causada por variantes bialélicas de HYLS1 (HLS1) e KIF7 (HLS2), também genes ciliares [48]. Lahiry e colaboradores discutiram ainda o quadro de «Majewski-hidroletalus», com membros e costelas curtos e tíbias anómalas associados a hidrâmnios, hidrocefalia e osso occipital em buraco de fechadura [11].

6.4. Síndromes orofaciodigitais e síndrome de Meckel-Gruber

A distinção entre a SRPS tipo Majewski e a síndrome orofaciodigital IV (Mohr-Majewski) é difícil e exige estudo molecular; na OFD IV as costelas são finas e distorcidas mas não curtas, a sobrevivência além do período neonatal é possível e a tíbia é menos afetada [17]. Os achados orofaciais do feto turco com ECO (freios múltiplos, fusão labiogengival, língua fundida ao palato, dentes natais) aproximam-no deste grupo [13]. A síndrome de Meckel-Gruber combina encefalocelo occipital, rins multiquísticos grandes, fibrose hepática e polidactilia pós-axial [23].

6.5. Causas cromossómicas e holoprosencefalia

A trissomia 13 e a pseudotrissomia 13 (MIM 264480), com holoprosencefalia, hidrocefalia, polidactilia, cardiopatia e fácies de trissomia 13 sem alteração cromossómica, entram no diferencial da ECO, e o cariótipo ou o microarray devem preceder ou acompanhar o exoma [11]. A ausência de cardiopatia nos doentes Amish com ECO é um elemento que os autores usaram para os distinguir [11].

6.6. Epilepsia mioclónica juvenil

A EMJ tem heterogeneidade genética: o OMIM lista loci de suscetibilidade com genes identificados (EJM5 por GABRA1, EJM6 por CACNB4, EJM8 por CLCN2, EJM10 por CILK1) e loci identificados apenas por ligação (EJM2, EJM3, EJM4, EJM9), e reclassificou como polimorfismo a variante de GABRD que definia a EJM7 [50]. A EMJ representa até 26% das epilepsias generalizadas idiopáticas [50].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento dirigido à ECO nem diretriz clínica específica desta síndrome ou das ciliopatias relacionadas com CILK1. A gestão assenta no diagnóstico pré-natal precoce, no aconselhamento sobre o prognóstico, na decisão partilhada sobre a continuação da gravidez, no planeamento do parto e nos cuidados perinatais e paliativos, segundo as recomendações gerais para as displasias esqueléticas fetais [42]. Para a CED6 aplicam-se as medidas próprias da displasia cranioectodérmica, e para a EJM10 o tratamento da EMJ.

7.2. Gravidez em curso com diagnóstico de ECO

Quando a ecografia sugere uma displasia letal, as conclusões devem ser transmitidas aos médicos assistentes e à grávida, e o aconselhamento baseia-se nos achados clínicos, com teste molecular para confirmação [42]. Se a gravidez prosseguir até uma idade gestacional viável, a diretriz recomenda iniciar antes do parto a consulta conjunta de obstetrícia, neonatologia, anestesia e genética e definir um plano de cuidados [42]. Nos relatos da ECO, uma hidrocefalia grave obrigou à drenagem de líquido cefalorraquidiano dos ventrículos para permitir o parto vaginal, e um recém-nascido sem respiração espontânea foi intubado, extubado no dia seguinte e levado para casa em cuidados paliativos [11]. Estas condutas são descrições de casos e não recomendações; as fontes consultadas não comparam estratégias de parto nem de suporte ventilatório na ECO. Quando a gravidez termina antes da viabilidade, a confirmação radiológica e a autópsia com colheita de tecido e ADN são recomendadas [42].

7.3. Recém-nascido vivo

O suporte ventilatório na insuficiência respiratória por hipoplasia pulmonar é a medida imediata, e a sua continuação depende do diagnóstico, do prognóstico comunicado e da decisão dos pais [15, 42]. A hipoplasia ou agenesia da hipófise e das suprarrenais documentada nas autópsias justifica, num recém-nascido com ECO que sobreviva, a avaliação da glicemia, do cortisol e da função hipofisária segundo os protocolos de neonatologia; as fontes não descrevem doseamentos hormonais nem tratamento de substituição em doentes com ECO [11]. Nas formas não letais do espetro das costelas curtas, a cirurgia de expansão torácica melhora a função respiratória e permite a sobrevivência mesmo com caixas torácicas muito restritivas, mas nenhuma criança com ECO sobreviveu o suficiente para que essa opção fosse considerada [17, 51].

7.4. Displasia cranioectodérmica 6

O tratamento da CED6 inclui a vigilância e o tratamento da doença renal e hepática, das infeções e das alterações do crescimento; o tratamento específico da CED é o da craniossinostose (craniotomia), das infeções e da doença renal [14, 17].

7.5. Epilepsia mioclónica juvenil 10

Não há tratamento específico para a EMJ associada a variantes de CILK1, e as fontes consultadas não descrevem a resposta aos fármacos nos doentes com estas variantes. O tratamento é o da EMJ, que a diretriz NG217 do NICE (National Institute for Health and Care Excellence), publicada em 27 de abril de 2022 e atualizada pela última vez em 5 de agosto de 2026, inclui nas epilepsias generalizadas idiopáticas [18]. A tabela resume as recomendações aplicáveis.

O comité do NICE considerou que o valproato de sódio é o fármaco mais eficaz nas epilepsias generalizadas idiopáticas, que a lamotrigina se associa a menos efeitos adversos que levam à suspensão e a melhor qualidade de vida, e que o tratamento prolongado com valproato reduz a densidade mineral óssea e aumenta o risco de osteomalácia, devendo considerar-se suplementação nas pessoas em risco [18]. A diretriz incorpora as medidas de segurança da MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency): não iniciar valproato pela primeira vez em pessoas de ambos os sexos com menos de 55 anos, salvo se dois especialistas documentarem de forma independente que não existe outro tratamento eficaz e tolerado ou que os riscos reprodutivos não se aplicam; em mulheres e raparigas com potencial reprodutivo, usá-lo só se as outras opções falharem, depois de discutidos os riscos para o feto e com o programa de prevenção da gravidez; nos rapazes e homens, recomendar contraceção eficaz (preservativo e contraceção da parceira) durante o tratamento e nos 3 meses seguintes, e discutir os riscos de fertilidade com os que planeiam ter filhos no ano seguinte [18]. As doses, as formulações e os ajustes destes fármacos não são específicos da EJM10 e seguem as recomendações gerais das epilepsias genéticas e os resumos das características do medicamento (RCM).

7.6. Situação regulamentar

A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 31 de outubro de 2026 não devolveu estudos para «CILK1», «endocrine-cerebro-osteodysplasia» ou «short rib polydactyly» [52]. A ausência de registos nessa base não demonstra que não existam outros processos, e as bases regulamentares de designação órfã não foram consultadas para esta entidade.

7.7. Ensaios e estudos clínicos

Não existem ensaios de intervenção na ECO, na CED6 ou na EJM10. O estudo listado é genético e observacional, não testa tratamentos e não é específico de CILK1.

7.8. Investigação pré-clínica

Em murganhos com mutação de Cilk1, a ativação farmacológica da via SHH por um agonista do Smoothened (SAG) administrado durante a gestação corrigiu vários defeitos congénitos, incluindo a fenda palatina; os autores propõem a modulação pré-natal da via hedgehog como possível estratégia nas ciliopatias, mas o estudo é exclusivamente animal [34]. Num modelo de retinite pigmentosa por Mak, a entrega génica de Ick e a inibição dos recetores de FGF (reguladores negativos da Ick) atenuaram a degenerescência retiniana, o que aponta a ativação da CILK1 como alvo para a retinite pigmentosa por MAK, não para a ECO [31]. Na doença renal poliquística por deleção de Cilk1 nos ductos coletores, a redução da proteína KLC3 travou a progressão dos quistos em murganhos [35]. Nenhuma destas abordagens foi testada em humanos.

7.9. Novidades dos últimos 6–12 meses

Em 26 de novembro de 2025, o grupo de peritos do ClinGen para doenças renais quísticas e ciliopatias classificou como «definitiva» a validade da associação entre CILK1 e a ciliopatia autossómica recessiva, agrupando a ECO e a CED6 e deixando a EJM10 para avaliação separada (nível: curadoria de evidência) [4]. A descrição da CED6 em 2025 alargou o espetro a uma forma com sobrevivência (nível: série de casos) [25]. Em 2025, a demonstração de que variantes de KATNIP associadas à síndrome de Joubert não ativam a CILK1 ligou a cinase a outra ciliopatia (nível: pré-clínico) [30], e em 2025 e 2026 os modelos murinos de deleção de Cilk1 mostraram papéis no desenvolvimento dentário e intestinal (nível: pré-clínico) [36, 37]. O ClinVar recebeu submissões de variantes provavelmente patogénicas para a ECO sem publicação associada (nível: submissão de laboratório) [38]. Não houve ensaios clínicos, pedidos regulamentares nem autorizações.

7.10. Populações especiais

Na gravidez de um feto com ECO, a hidrocefalia grave e o polidrâmnio podem condicionar o parto, e o enquadramento legal da interrupção da gravidez depende da jurisdição (secção 8). Nas mulheres com EMJ e potencial reprodutivo, a escolha do antiepilético obedece às restrições ao valproato e ao topiramato descritas na secção 7.5 [18]. As fontes não descrevem gravidez em mulheres portadoras de variantes de CILK1 com EMJ.

7.11. Recomendações das diretrizes e divergências

As recomendações aplicáveis vêm de documentos gerais: a diretriz de 2009 para o diagnóstico pré-natal das displasias esqueléticas [42], a diretriz do ACMG de 2021 sobre exoma e genoma em anomalias congénitas [16] e a NG217 do NICE para a EMJ [18]. Não há divergência entre sociedades sobre a ECO, por falta de documentos específicos. Na EJM10, a divergência é de evidência e não de recomendação: o OMIM mantém a entrada de suscetibilidade, o artigo original atribui 7% dos casos da coorte a variantes de CILK1, um estudo murino independente não reproduziu o fenótipo epilético e o ClinVar classifica as variantes como significado incerto, enquanto o ClinGen ainda não publicou a avaliação desta associação [4, 7, 12, 38, 39].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência na ECO

A ECO é autossómica recessiva: quando os dois progenitores são heterozigóticos, cada gravidez tem 25% de probabilidade de um feto afetado, 50% de um portador e 25% de um não portador [10, 11]. Nas famílias publicadas, os progenitores eram heterozigóticos e não afetados, e na família Amish houve vários fetos afetados em duas fratrias ligadas por consanguinidade [11, 13]. Os portadores heterozigóticos de variantes da ECO não têm, segundo as fontes, manifestações descritas; a possibilidade de suscetibilidade a epilepsia nos portadores, sugerida pela associação com a EJM10, não foi estudada nas famílias com ECO e não está estabelecida [12, 39].

8.2. Teste de portadores e teste em cascata

Identificadas as variantes do caso índice, o estudo dos progenitores confirma a fase e o teste dos irmãos adultos e dos parceiros permite estimar o risco de futuras gestações. Na comunidade Old Order Amish, a frequência de portadores de c.815G>A foi de 5 em 257 controlos saudáveis (cerca de 1 em 51), e a probabilidade de dois membros não aparentados da comunidade serem ambos portadores é, por isso, apreciável, ao contrário do que acontece fora dela, onde a variante não foi encontrada em 2855 indivíduos [11]. Em casais consanguíneos de outras origens, como na família turca, o risco depende da variante familiar [13]. Em menores, o teste de portador sem benefício médico imediato deve ser adiado até à idade de decisão autónoma, segundo os princípios gerais da genética clínica.

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares conhecidas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas no primeiro trimestre ou por amniocentese, e o diagnóstico genético pré-implantação, permitem identificar fetos ou embriões afetados; a diretriz de 2009 recomenda oferecer teste molecular nas gestações em risco e identificar as variantes dos progenitores, idealmente antes da gravidez [42]. A ecografia do segundo trimestre detetou as anomalias em todas as gestações Amish em que foi feita, e a ecografia das 16 semanas mostrou-as no feto turco [11, 13].

8.4. Enquadramento legal da interrupção da gravidez em Portugal

Em Portugal, o artigo 142.º do Código Penal (redação da Lei n.º 16/2007) declara não punível a interrupção da gravidez feita por médico, em estabelecimento de saúde oficial ou oficialmente reconhecido e com consentimento da grávida, quando houver seguros motivos para prever que o nascituro virá a sofrer, de forma incurável, de grave doença ou malformação congénita, se realizada nas primeiras 24 semanas, exceto nos fetos inviáveis, em que pode ser praticada a todo o tempo [53]. A verificação das circunstâncias é certificada em atestado escrito e assinado antes da intervenção por um médico diferente daquele que a realiza, e o consentimento é prestado em documento assinado, sempre que possível com antecedência mínima de três dias [53]. As fontes consultadas não incluem a legislação brasileira.

8.5. Epilepsia mioclónica juvenil 10

A EJM10 é catalogada como autossómica dominante com penetrância incompleta: o risco de transmissão de uma variante heterozigótica é de 50% em cada gravidez, mas a probabilidade de doença num portador é desconhecida, porque nas famílias descritas houve portadores sem epilepsia e familiares só com alterações do EEG [7, 12]. Dada a classificação das variantes como significado incerto e a falta de reprodução do fenótipo em murganhos, o teste preditivo de familiares assintomáticos não tem utilidade clínica demonstrada [38, 39]. Quanto ao risco empírico de epilepsia nos familiares de primeiro grau de um doente com epilepsia generalizada idiopática, sem considerar o genótipo, o Oxford Desk Reference cita um risco cumulativo de 4,7% até aos 40 anos nos familiares de primeiro grau num estudo de epilepsias, com concordância maior nos gémeos monozigóticos (0,62) do que nos dizigóticos (0,18) [54]. Um casal em que ambos sejam portadores de variantes de CILK1 teria, além disso, risco de 25% de um filho com uma forma recessiva, mas a gravidade dependeria das variantes, que na EJM10 são diferentes das da ECO.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

O Orphanet regista 7 casos ou famílias de ECO, com base nos artigos de 2009 e 2016, e classifica a prevalência como inferior a 1 por 1 000 000 [2]. As publicações descrevem três famílias e cerca de nove afetados: seis a sete fetos e recém-nascidos Old Order Amish, um feto turco e um recém-nascido de origem não indicada [11, 13, 15]. Estes números contam casos publicados e não medem a frequência da doença; as submissões recentes ao ClinVar sugerem outros casos não publicados [38]. Para as entidades vizinhas, o Orphanet regista 34 casos ou famílias de SRPS tipo Majewski, uma prevalência ao nascer da síndrome de Jeune de 1,4 por 100 000 na Europa (EUROCAT, 2005–2012) e de 5 por 100 000 da síndrome de hidroletalus na Finlândia [49, 55, 56]. A EMJ tem uma prevalência de 1,7 por 100 000 num estudo norueguês, afeta cerca de 8,5 milhões de pessoas no mundo segundo as estimativas citadas por Bailey e colaboradores, e representa até 26% das epilepsias generalizadas idiopáticas [9, 12, 50].

9.2. Populações fundadoras

A variante c.815G>A p.(Arg272Gln) é privada da comunidade Old Order Amish, com frequência alélica de 0,97% e uma frequência estimada de homozigóticos de cerca de 1 em 10 000 nesta população [11]. A comunidade Amish tem outras variantes fundadoras de ciliopatias esqueléticas, como a variante EVC NM_153717.3:c.1886+5G>T da síndrome de Ellis-van Creveld no condado de Lancaster, na Pensilvânia [10]. A família turca era consanguínea e a variante p.(Gly120Cys) estava ausente de 1092 exomas turcos [13]. A CED6 tem efeito fundador na população turcomana iraquiana de Tal Afar [25]. A coorte da EJM10 era sobretudo de ascendência mista europeia e ameríndia (17 dos 24 probandos com variantes), europeia (4) e japonesa (3), recrutada em centros dos Estados Unidos, México, Honduras, Brasil e Japão; o texto principal não indica quantos doentes brasileiros tinham variantes [12].

9.3. Dados europeus, portugueses e brasileiros

As fontes consultadas não incluem casos europeus de ECO, nem dados de Portugal ou do Brasil, o que não demonstra a sua inexistência. O capítulo do GeneReviews sobre a síndrome de Ellis-van Creveld, útil no diferencial, é da autoria de um grupo do Serviço de Genética Médica do Centro Hospitalar Universitário de Santo António, no Porto [10]. O estudo observacional NCT03400371 recruta doentes com EMJ no Reino Unido, na Europa e na América do Norte [52].

9.4. Redes europeias de referência e associações de doentes

Os casos de ECO e de outras ciliopatias esqueléticas enquadram-se na ERN ITHACA (síndromes malformativas raras, deficiência intelectual e outras perturbações do neurodesenvolvimento) e na ERN BOND (doenças ósseas raras); as complicações renais das ciliopatias, na ERKNet; e as epilepsias raras, na EpiCARE [19–22]. As associações de doentes incluem a Ciliopathy Alliance, recomendada pelo Oxford Desk Reference para as ciliopatias, a EURORDIS (organização europeia de doentes com doenças raras) e, para a epilepsia em Portugal, a Liga Portuguesa Contra a Epilepsia [23, 57–59]. Os registos de displasias esqueléticas (International Skeletal Dysplasia Registry e European Skeletal Dysplasia Network) apoiam o diagnóstico dos casos incertos [42].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Feto turco com ECO e a variante p.(Gly120Cys)

Oud e colaboradores descreveram em 2016 o primeiro filho de um casal turco consanguíneo [13]. A ecografia das 16 semanas mostrou higroma quístico, edema do couro cabeludo, ascite, ventriculomegalia bilateral, ossos tubulares muito curtos, polidactilia das mãos e dos pés e costelas curtas, e foi colocada a hipótese de SRTD; às 19 semanas acrescentavam-se rins grandes e hiperecogénicos e uma comunicação interventricular, e o cariótipo fetal era 46,XY [13]. A gravidez foi interrompida às 33 semanas. O feto pesava 2450 g (percentil 90–97), media 41 cm (percentil 10–25) e tinha perímetro cefálico de 34 cm (acima do percentil 97) [13]. O exame post mortem mostrou aspeto hidrópico, tórax curto e membros muito curtos, com defeitos orofaciodigitais: fronte alta e larga, olhos encovados, hipertelorismo, nariz muito pequeno com narinas antevertidas, pseudofenda mediana do lábio superior, fenda do palato mole, dentes natais, fusão labiogengival, crista alveolar irregular, língua fundida ao palato inferior, freios múltiplos, micrognatia, orelhas baixas e rodadas para trás, heptadactilia pós-axial das mãos e pré-axial dos pés, reversão sexual com pregas labiais hipoplásicas e ânus ectópico anterior [13]. As radiografias mostraram ossos tubulares muito curtos, fémures em torpedo, tíbias ovoides hipoplásicas, ossificação epifisária prematura nos membros inferiores, costelas curtas, ossificação vertebral ligeiramente deficiente e ílios pequenos de forma normal, semelhantes aos da SRTD tipo II [13]. O mapeamento de homozigotia delimitou quatro regiões candidatas, incluindo uma de 21 Mb no cromossoma 6, e a sequenciação do exoma do feto identificou, entre apenas cinco variantes homozigóticas nos blocos idênticos por descendência, a variante NM_014920.3:c.358G>T p.(Gly120Cys) em ICK, num resíduo de glicina conservado em todos os vertebrados, no domínio catalítico [13]. A variante era homozigótica no feto, heterozigótica nos dois progenitores e heterozigótica ou ausente em 20 outros familiares, e não existia no ExAC nem em 1092 exomas turcos [13]. Ao comparar o fenótipo com o dos fetos Amish, os autores concluíram que se tratava da segunda família com ECO no mundo, embora não tenha sido possível saber se o feto tinha as anomalias endócrinas típicas [13]. Em células transfetadas, a proteína mutante acumulou-se numa ponta ciliar abaulada, e os fibroblastos de um doente Amish mostraram ciliogénese reduzida [13]. A figura 1 do artigo reúne a genealogia, as fotografias e radiografias do feto (hidropisia, tetramicromelia, tórax estreito, polidactilia com dedos hipoplásicos, fenda labial e palatina, dentes natais, freios múltiplos) e o mapa da variante: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4827216/figure/Fig1/ [13]. A figura 2, com a localização ciliar das proteínas mutantes e a ciliogénese nos fibroblastos, está em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4827216/figure/Fig2/ [13].

10.2. Ensinamentos do caso

O caso mostra que a ECO pode apresentar-se no segundo trimestre como uma displasia de costelas curtas com polidactilia, indistinguível pela ecografia de uma SRPS tipo Majewski, e que a presença de anomalias orofaciais da linha média e de ventriculomegalia num feto com este padrão justifica incluir CILK1 na análise molecular [13]. Mostra também a variabilidade da síndrome: este feto não tinha holoprosencefalia, presente nos quatro Amish avaliados, e tinha uma comunicação interventricular, ausente nos Amish [13]. A interrupção da gravidez e o estudo post mortem relatados são a conduta deste caso, em conformidade com o que a diretriz das displasias esqueléticas fetais recomenda quanto à confirmação diagnóstica após o parto [42].

10.3. Recém-nascido com fenótipo de SRPS e a variante p.(Glu80Lys)

Para contraste, o doente descrito por Paige Taylor e colaboradores foi identificado por ecografia pré-natal com displasia esquelética grave, hidrocefalia, anomalias genitais e dismorfia craniofacial, nasceu às 38 semanas com 4050 g e índice de Apgar de 2, 6 e 7, foi intubado por insuficiência respiratória e morreu em poucas horas; tinha tórax longo e estreito com costelas curtas, polidactilia pós-axial nos quatro membros, pálpebras fundidas e ausência de genitais externos, e era homozigótico para NM_014920.5:c.238G>A p.(Glu80Lys), que anula a atividade de cinase [15]. As radiografias estão na figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5291234/figure/ddw240-F1/), cuja legenda foi consultada no texto integral [15].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico da ECO é letal: nos afetados publicados houve morte ao terceiro dia de vida, morte durante o parto, morte horas após o nascimento ou interrupção médica da gravidez entre as 23 e as 33 semanas [11, 13, 15]. Não há sobreviventes descritos, e os dados não permitem estimar a sobrevivência com cuidados intensivos prolongados. O modelo murino com p.(Arg272Gln) morre ao nascer por insuficiência respiratória, com hipoplasia pulmonar estrutural, o que sustenta que a causa da morte não depende apenas da restrição torácica [32]. A CED6 tem outro prognóstico, com sobrevivência na infância e morbilidade renal e hepática [14], e a EJM10 tem o prognóstico da EMJ, em que cerca de 16–17% dos doentes são resistentes aos fármacos segundo as estimativas citadas por Bailey e colaboradores [12].

11.2. Seguimento

Na ECO não há seguimento a longo prazo do doente; o seguimento é da família, com aconselhamento genético após a confirmação molecular, teste de portadores nos familiares interessados e planeamento das gestações seguintes [42]. A tabela resume as medidas, incluindo, para os raros casos não letais do espetro das costelas curtas, o protocolo de seguimento proposto para a síndrome de Jeune.

O protocolo da síndrome de Jeune, proposto por de Vries e colaboradores e citado pelo Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation, centra os dois primeiros anos na doença respiratória e não foi validado na ECO, em que não há sobreviventes [51]. O seguimento da CED6 obedece às recomendações próprias da displasia cranioectodérmica.

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome endócrino-cérebro-osteodisplasia é uma ciliopatia esquelética autossómica recessiva causada por variantes bialélicas no domínio de cinase de CILK1, o gene antes designado ICK, e foi descrita em 2009 numa família Old Order Amish, em que a variante c.815G>A p.(Arg272Gln) tem frequência alélica de 0,97% [11]. Combina malformações cerebrais da linha média (holoprosencefalia, hidrocefalia, agenesia do corpo caloso), fenda labiopalatina mediana, micromelia com encurvamento, polidactilia, hipoplasia hipofisária e suprarrenal e genitais anómalos, e todos os afetados publicados morreram no período perinatal ou tiveram interrupção médica da gravidez [11, 13, 15]. A segunda família, turca, e um recém-nascido com fenótipo de SRPS mostraram que a ECO se confunde com as displasias de costelas curtas-polidactilia, e o grau de perda da atividade de cinase foi proposto como explicação para a diferença entre os dois quadros [13, 15]. A CILK1 regula o comprimento ciliar e o transporte intraflagelar, e a sua perda altera o processamento do GLI3 e a sinalização hedgehog, com consequências no esqueleto, no pulmão e no cérebro [15, 32, 33]. O mesmo gene causa, por uma variante truncante distal, a displasia cranioectodérmica 6, com sobrevivência, e foi associado em heterozigotia à suscetibilidade à epilepsia mioclónica juvenil, uma associação que um estudo murino independente não reproduziu e que o ClinGen separou da forma recessiva, classificada como definitiva [4, 12, 25, 39]. O diagnóstico faz-se por exoma, genoma ou painel de ciliopatias esqueléticas que inclua o gene, com a nomenclatura atual NM_014920.5 em vez da notação histórica, e a gestão é a das displasias esqueléticas fetais letais: avaliação em centro diferenciado, aconselhamento, cuidados perinatais e paliativos, autópsia e aconselhamento reprodutivo com diagnóstico pré-natal ou pré-implantação nas gestações seguintes [16, 27, 42]. Não existem tratamentos nem ensaios clínicos, e a investigação limita-se a modelos animais [34].

13. Referências Bibliográficas

1. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #612651 ENDOCRINE-CEREBROOSTEODYSPLASIA; ECO. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição 09/09/2025. https://omim.org/entry/612651
2. Orphanet. Endocrine-cerebro-osteodysplasia syndrome. ORPHA:199332. Paris: INSERM; atualização dos dados 2026-06/07. https://www.orpha.net/en/disease/detail/199332
3. Unger S, Ferreira CR, Mortier GR, Ali H, Bertola DR, Calder A, et al. Nosology of genetic skeletal disorders: 2023 revision. Am J Med Genet A. 2023;191(5):1164-1209. doi:10.1002/ajmg.a.63132. PMID: 36779427. PMCID: PMC10081954.
4. ClinGen. CILK1 (HGNC:21219) — gene-disease validity: CILK1 ciliopathy, autosomal recessive, Definitive (Kidney Cystic and Ciliopathy Disorders GCEP, 26/11/2025). https://search.clinicalgenome.org/kb/genes/HGNC:21219
5. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *612325 CILIOGENESIS-ASSOCIATED KINASE 1; CILK1. Johns Hopkins University; última edição 08/10/2025. https://omim.org/entry/612325
6. GeneGuidance. Ficha do gene ICK (CILK1). Versão de 2026-09-26.
7. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #617924 EPILEPSY, JUVENILE MYOCLONIC, SUSCEPTIBILITY TO, 10; EJM10. Johns Hopkins University; última edição 07/07/2025. https://omim.org/entry/617924
8. Orphanet. Short rib-polydactyly syndrome. ORPHA:1505. https://www.orpha.net/en/disease/detail/1505
9. Orphanet. Juvenile myoclonic epilepsy. ORPHA:307. https://www.orpha.net/en/disease/detail/307
10. Da Silva JD, Tkachenko N, Soares AR. Ellis-van Creveld Syndrome. 2023 Oct 26. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK596643/
11. Lahiry P, Wang J, Robinson JF, Turowec JP, Litchfield DW, Lanktree MB, et al. A multiplex human syndrome implicates a key role for intestinal cell kinase in development of central nervous, skeletal, and endocrine systems. Am J Hum Genet. 2009;84(2):134-147. doi:10.1016/j.ajhg.2008.12.017. PMID: 19185282. PMCID: PMC2668000.
12. Bailey JN, de Nijs L, Bai D, Suzuki T, Miyamoto H, Tanaka M, et al. Variant intestinal-cell kinase in juvenile myoclonic epilepsy. N Engl J Med. 2018;378(11):1018-1028. doi:10.1056/NEJMoa1700175. PMID: 29539279.
13. Oud MM, Bonnard C, Mans DA, Altunoglu U, Tohari S, Ng AYJ, et al. A novel ICK mutation causes ciliary disruption and lethal endocrine-cerebro-osteodysplasia syndrome. Cilia. 2016;5:8. doi:10.1186/s13630-016-0029-1. PMID: 27069622. PMCID: PMC4827216.
14. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #621337 CRANIOECTODERMAL DYSPLASIA 6; CED6. Johns Hopkins University; última edição 08/10/2025. https://omim.org/entry/621337
15. Paige Taylor S, Kunova Bosakova M, Varecha M, Balek L, Barta T, Trantirek L, et al. An inactivating mutation in intestinal cell kinase, ICK, impairs hedgehog signalling and causes short rib-polydactyly syndrome. Hum Mol Genet. 2016;25(18):3998-4011. doi:10.1093/hmg/ddw240. PMID: 27466187. PMCID: PMC5291234.
16. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(11):2029-2037. doi:10.1038/s41436-021-01242-6. PMID: 34211152.
17. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Short rib (±polydactyly) dysplasias. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2018. p. 380–408.
18. National Institute for Health and Care Excellence. Epilepsies in children, young people and adults. NICE guideline NG217. London: NICE; 2022 (última atualização 5 de agosto de 2026). https://www.nice.org.uk/guidance/ng217
19. ERN ITHACA — European Reference Network on Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders. https://ern-ithaca.eu
20. ERN BOND — European Reference Network on Rare Bone Diseases. https://ernbond.eu
21. EpiCARE — European Reference Network for Rare and Complex Epilepsies. https://epi-care.eu
22. ERKNet — European Rare Kidney Disease Reference Network. https://www.erknet.org
23. Firth HV, Hurst JA. Ciliopathies. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 366–369.
24. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Short rib–polydactyly syndromes. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 474–477.
25. Sezer A, Oner SS, Saat H, Turan MG, Gungor T, Cevik S, et al. A homozygous frameshift variant in the CILK1 gene causes cranioectodermal dysplasia. Eur J Hum Genet. 2025;33(10):1240-1251. doi:10.1038/s41431-025-01902-0. PMID: 40615527. PMCID: PMC12479750.
26. Fu Z, Gailey CD, Wang EJ, Brautigan DL. Ciliogenesis associated kinase 1: targets and functions in various organ systems. FEBS Lett. 2019;593(21):2990-3002. doi:10.1002/1873-3468.13600. PMID: 31506943. PMCID: PMC6848764.
27. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166.
28. Wang EJ, Gailey CD, Brautigan DL, Fu Z. Functional alterations in ciliogenesis-associated kinase 1 (CILK1) that result from mutations linked to juvenile myoclonic epilepsy. Cells. 2020;9(3):694. doi:10.3390/cells9030694. PMID: 32178256. PMCID: PMC7140639.
29. Turner JS, McCabe EA, Kuang KW, Gailey CD, Brautigan DL, Limerick A, et al. The scaffold protein KATNIP enhances CILK1 control of primary cilia. Mol Cell Biol. 2023;43(9):472-480. doi:10.1080/10985549.2023.2246870. PMID: 37665596. PMCID: PMC10512882.
30. Carpenter EH, Chu CY, Limerick A, Brautigan DL, Fu Z. Human disease variants of KATNIP fail to support CILK1 activation and control of primary cilia. J Cell Sci. 2025;138(20):jcs264056. doi:10.1242/jcs.264056. PMID: 40621737. PMCID: PMC12624974.
31. Chaya T, Maeda Y, Tsutsumi R, Ando M, Ma Y, Kajimura N, et al. Ccrk-Mak/Ick signaling is a ciliary transport regulator essential for retinal photoreceptor survival. Life Sci Alliance. 2024;7(11):e202402880. doi:10.26508/lsa.202402880. PMID: 39293864. PMCID: PMC11412320.
32. Tong Y, Park SH, Wu D, Xu W, Guillot SJ, Jin L, et al. An essential role of intestinal cell kinase in lung development is linked to the perinatal lethality of human ECO syndrome. FEBS Lett. 2017;591(9):1247-1257. doi:10.1002/1873-3468.12644. PMID: 28380258. PMCID: PMC5466854.
33. Ding M, Jin L, Xie L, Park SH, Tong Y, Wu D, et al. A murine model for human ECO syndrome reveals a critical role of intestinal cell kinase in skeletal development. Calcif Tissue Int. 2018;102(3):348-357. doi:10.1007/s00223-017-0355-3. PMID: 29098359. PMCID: PMC5820141.
34. Shin JO, Song J, Choi HS, Lee J, Lee K, Ko HW, et al. Activation of sonic hedgehog signaling by a Smoothened agonist restores congenital defects in mouse models of endocrine-cerebro-osteodysplasia syndrome. EBioMedicine. 2019;49:305-317. doi:10.1016/j.ebiom.2019.10.016. PMID: 31662288. PMCID: PMC6945271.
35. Rah G, Cha H, Kim J, Song J, Kim H, Oh YK, et al. KLC3 regulates ciliary trafficking and cyst progression in CILK1 deficiency-related polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2022;33(9):1726-1741. doi:10.1681/ASN.2021111455. PMID: 35961787. PMCID: PMC9529174.
36. Song J, Je S, Lee B, Ko HW. Cilk1 is essential for mesenchymal cilia maintenance and epithelial-mesenchymal crosstalk in intestinal villus morphogenesis. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2026;20(3):101672. doi:10.1016/j.jcmgh.2025.101672. PMID: 41192595. PMCID: PMC12804004.
37. Kyeong M, Jeong JK, Adasooriya D, Kan S, Kim J, Song J, et al. Progressive tooth pattern changes in Cilk1-deficient mice depending on Hedgehog signaling. Int J Oral Sci. 2025;17(1):71. doi:10.1038/s41368-025-00405-4. PMID: 41320695. PMCID: PMC12665794.
38. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: CILK1[gene] (328 registos). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=CILK1%5Bgene%5D
39. Salvati KA, Mason AJ, Gailey CD, Wang EJ, Fu Z, Beenhakker MP. Mice harboring a non-functional CILK1/ICK allele fail to model the epileptic phenotype in patients carrying variant CILK1/ICK. Int J Mol Sci. 2021;22(16):8875. doi:10.3390/ijms22168875. PMID: 34445580. PMCID: PMC8396347.
40. Limerick A, McCabe EA, Turner JS, Kuang KW, Brautigan DL, Hao Y, et al. An epilepsy-associated CILK1 variant compromises KATNIP regulation and impairs primary cilia and Hedgehog signaling. Cells. 2024;13(15):1258. doi:10.3390/cells13151258. PMID: 39120290. PMCID: PMC11311665.
41. Hirsch E, French J, Scheffer IE, Bogacz A, Alsaadi T, Sperling MR, et al. ILAE definition of the idiopathic generalized epilepsy syndromes: position statement by the ILAE Task Force on Nosology and Definitions. Epilepsia. 2022;63(6):1475-1499. doi:10.1111/epi.17236. PMID: 35503716.
42. Krakow D, Lachman RS, Rimoin DL. Guidelines for the prenatal diagnosis of fetal skeletal dysplasias. Genet Med. 2009;11(2):127-133. doi:10.1097/GIM.0b013e3181971ccb. PMID: 19265753. PMCID: PMC2832320.
43. Pajkrt E, Chitty LS. A sonographic approach to the prenatal diagnosis of skeletal dysplasias. Prenat Diagn. 2019;39(9):701-719. doi:10.1002/pd.5501. PMID: 31173381.
44. Zhang W, Taylor SP, Ennis HA, Forlenza KN, Duran I, Li B, et al. Expanding the genetic architecture and phenotypic spectrum in the skeletal ciliopathies. Hum Mutat. 2018;39(1):152-166. doi:10.1002/humu.23362. PMID: 29068549. PMCID: PMC6198324.
45. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. %269860 SHORT-RIB THORACIC DYSPLASIA 12; SRTD12. Johns Hopkins University; última edição 03/15/2022. https://omim.org/entry/269860. Acesso em 31 de outubro de 2026.
46. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. %208500 SHORT-RIB THORACIC DYSPLASIA 1 WITH OR WITHOUT POLYDACTYLY; SRTD1. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição 07/02/2025. https://omim.org/entry/208500. Acesso em 31 de outubro de 2026.
47. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Hydrolethalus syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 254–255.
48. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #236680 HYDROLETHALUS SYNDROME 1; HLS1. Johns Hopkins University; última edição 01/17/2024. https://omim.org/entry/236680. Acesso em 31 de outubro de 2026.
49. Orphanet. Hydrolethalus. ORPHA:2189. https://www.orpha.net/en/disease/detail/2189
50. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #254770 EPILEPSY, MYOCLONIC JUVENILE; EJM. Johns Hopkins University; última edição 06/28/2024. https://omim.org/entry/254770. Acesso em 31 de outubro de 2026.
51. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Jeune thoracic dystrophy (asphyxiating thoracic dystrophy). In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 480–481.
52. King's College London. Biology of Juvenile Myoclonic Epilepsy (BIOJUME). ClinicalTrials.gov NCT03400371. https://clinicaltrials.gov/study/NCT03400371
53. Portugal. Código Penal, artigo 142.º (Interrupção da gravidez não punível), na redação da Lei n.º 16/2007, de 17 de abril. https://www.pgdlisboa.pt/leis/lei_mostra_articulado.php?artigo_id=109A0142&nid=109&tabela=leis
54. Firth HV, Hurst JA. Epilepsy in adults. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 416–419.
55. Orphanet. Short rib-polydactyly syndrome, Majewski type. ORPHA:93269. https://www.orpha.net/en/disease/detail/93269
56. Orphanet. Jeune syndrome. ORPHA:474. https://www.orpha.net/en/disease/detail/474
57. Ciliopathy Alliance [Internet]. London [acedido 2026-10-31]. Disponível em: https://www.ciliopathyalliance.org
58. EURORDIS — Rare Diseases Europe [Internet]. Paris [acedido 2026-10-31]. Disponível em: https://www.eurordis.org
59. Liga Portuguesa Contra a Epilepsia [Internet]. Porto [acedido 2026-10-31]. Disponível em: https://www.epilepsia.pt