Síndrome EEC e Outras Doenças Relacionadas com TP63

Família alélica de displasias ectodérmicas, malformações dos membros e fendas orofaciais causadas por variantes heterozigóticas no gene TP63: síndrome EEC3, síndrome AEC (Hay-Wells, que inclui a síndrome de Rapp-Hodgkin), síndrome ADULT, síndrome membro-mamária, malformação mão-pé fendido tipo 4, fenda orofacial isolada tipo 8 e insuficiência ovárica prematura tipo 21.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

As doenças relacionadas com TP63 formam uma classe sindrómica: um único gene, sete fenótipos com número próprio no OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) e uma sobreposição clínica tão extensa que a mesma variante pode produzir fenótipos com nomes diferentes dentro de uma família [1–3].

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A associação entre mão ou pé fendido e fenda labial foi observada muito antes de se compreender a sua base comum. A primeira descrição é atribuída a Eckhold e Marten, em 1803, e Cockayne publicou em 1936 uma família com fenda palatina, lábio leporino, dacriocistite e mão e pé fendidos [5, 21]. Walker e Clodius descreveram em 1963 três genealogias com combinação de mão-pé fendido e fenda labiopalatina, sugerindo uma herança dominante irregular [12]. Em 1970, Rüdiger, Haase e Passarge reconheceram que alguns destes doentes tinham também displasia ectodérmica e propuseram a designação síndrome EEC, a partir das iniciais de ectrodactyly, ectodermal dysplasia e clefting, numa menina com ectrodactilia das duas mãos e de um pé, displasia ectodérmica com queratite grave e fenda labiopalatina [12, 22]. Bixler e colaboradores acrescentaram casos em 1972, e a série brasileira de Rodini e Richieri-Costa (1990), com 20 doentes, contribuiu para a delimitação clínica e genética da síndrome [5]. Em 1995, Buss e colaboradores reuniram 24 casos num estudo nacional no Reino Unido, e em 1996 Roelfsema e Cobben analisaram 230 casos publicados, 116 familiares e 114 esporádicos, estabelecendo as frequências de referência das manifestações e uma penetrância entre 93% e 98% [12, 23].

A linha das displasias ectodérmicas com fenda seguiu um caminho paralelo. Rapp e Hodgkin descreveram em 1968 uma mãe e dois filhos com displasia ectodérmica anidrótica, fenda labial e fenda palatina, nariz estreito e boca pequena, numa combinação ainda não registada [24, 25]. Hay e Wells publicaram em 1976 sete doentes de quatro famílias com anquilobléfaro filiforme adnato, defeitos ectodérmicos (perda parcial ou total do cabelo, unhas ausentes ou distróficas, dentes pontiagudos e espaçados, anidrose parcial) e fenda labiopalatina, com transmissão autossómica dominante [26]. A sobreposição entre as duas entidades foi discutida desde 1994, quando Cambiaghi e colaboradores perguntaram se seriam a mesma doença [27]. Propping e Zerres descreveram em 1993 uma família alemã com pelo menos sete afetados vivos, hipodontia ou perda precoce dos dentes definitivos, ectrodactilia, obstrução lacrimal, onicodisplasia e efélides excessivas, para a qual criaram o acrónimo ADULT (acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth) [28]. Em 1999, van Bokhoven e colaboradores descreveram numa grande família neerlandesa de nove gerações a síndrome membro-mamária, com anomalias graves das mãos e pés e hipoplasia ou aplasia da glândula mamária e do mamilo, e localizaram-na em 3q27 com um lod score máximo de 12,01 [29, 30].

1.2. Marcos da descoberta molecular

O mapeamento da síndrome membro-mamária em 3q27 foi o ponto de partida. Celli e colaboradores, em Nijmegen, mostraram em 1999 que cinco famílias com síndrome EEC se ligavam ao mesmo intervalo de 3 cM e identificaram no gene p63, homólogo de p53 localizado nesse intervalo, variantes heterozigóticas em nove famílias não aparentadas: oito substituições de aminoácidos previstas para abolir a ligação ao DNA e um frameshift que afetava a isoforma α mas não as isoformas β e γ; seis das nove eram transições C>T em dinucleótidos CpG, e os estudos de transativação explicavam o carácter dominante [2, 31]. Em 2000, Ianakiev e colaboradores demonstraram variantes de p63 em famílias com malformação mão-pé fendido isolada (SHFM4) [32]. Em 2001 seguiram-se três publicações decisivas: van Bokhoven e colaboradores encontraram variantes de p63 em 40 de 43 doentes ou famílias com EEC, concentradas nos codões 204, 227, 279, 280 e 304 da numeração histórica, mas apenas em 4 de 35 casos de mão-pé fendido isolada, e descreveram frameshifts nos exões 13 e 14 em duas famílias com síndrome membro-mamária [33]; McGrath e colaboradores identificaram variantes missense no domínio SAM (sterile alpha motif) em oito famílias com síndrome de Hay-Wells [34]; e Amiel e colaboradores descreveram a primeira variante de TP63 na síndrome ADULT [35]. Propping e colaboradores tinham mostrado em 2000 que a família ADULT original se ligava a 3q27 (lod score 4,82), o que tornava as duas síndromes alélicas [36].

A síndrome de Rapp-Hodgkin foi ligada a TP63 em 2003 por Kantaputra e colaboradores, com a variante S545P (numeração histórica, = NM_003722.5:c.1738T>C p.(Ser580Pro); ClinVar 6545, patogénica) de novo no domínio SAM num rapaz tailandês, e no mesmo ano por Bougeard e por Dianzani, este último numa família em que a mãe tivera anquilobléfaro discreto corrigido ao nascimento [25, 37, 38]. Em 2006, Leoyklang e colaboradores encontraram a variante R313G (numeração histórica, = NM_003722.5:c.1054A>G p.(Arg352Gly); ClinVar 6547, classificada como de significado incerto) de novo numa criança tailandesa com fenda labial não sindrómica, a primeira prova de TP63 em fenda isolada [38–40]. Rinne e colaboradores publicaram em 2006 a atualização de 227 doentes com variantes de p63, que estabeleceu pelo menos seis síndromes alélicas e mostrou que cinco variantes recorrentes explicavam quase 90% dos doentes com EEC [41]. A insuficiência ovárica prematura isolada foi associada a TP63 em 2019, por Tucker e colaboradores, com variantes nonsense no último exão [42], e passou a constituir a entrada OMIM 620311 depois dos trabalhos de 2022 e 2023 [11, 43, 44].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A nomenclatura desta classe acumula designações históricas que convém conhecer para ler a literatura. A sigla EEC1 (OMIM 129900) designa a forma ligada a 7q11.2–q21.3, proposta a partir de oito relatos de síndrome EEC com anomalias do cromossoma 7 e de uma família japonesa com translocação t(7;9)(q11.21;p12); o gene desta forma continua por identificar e a região coincide com o locus SHFM1 (DLX5/DLX6) [1, 12]. A sigla EEC2 designou uma família neerlandesa ligada ao cromossoma 19 por O'Quinn e colaboradores em 1998; van Bokhoven e colaboradores encontraram depois nessa família a variante R227Q de TP63, a ligação ao cromossoma 19 foi considerada fortuita e a entrada OMIM 602077 foi transferida para 604292 [45, 46]. A sigla EEC3 (604292) designa a forma causada por TP63. O atlas Bone Dysplasias situa a família EEC2 em 9p13–q13, o que não corresponde à publicação original nem ao OMIM; a localização 9p12 aparece na translocação t(7;9) associada à EEC1 [12, 47].

As síndromes de Hay-Wells e de Rapp-Hodgkin são hoje tratadas como expressões variáveis de uma única doença, a síndrome AEC, porque partilham variantes (três idênticas entre 42 variantes descritas até 2010, por exemplo a I510T (numeração histórica, = NM_003722.5:c.1646T>C p.(Ile549Thr)), encontrada num doente com AEC e noutro com RHS) e porque o anquilobléfaro, o traço que as distinguia, é muitas vezes subtil, transitório e lisa antes de ser reconhecido [1, 25, 48, 49]. Clements e colaboradores propuseram em 2010 o abandono dos epónimos em favor de «síndrome AEC» [48]. O Orphanet acompanhou esta fusão: o código ORPHA:3022 (síndrome de Rapp-Hodgkin) e o ORPHA:1888 (displasia ectodérmica com ectrodactilia sem fenda, OMIM 129810) constavam como inativos na consulta de outubro de 2026, ao passo que o ORPHA:1071 (AEC) e o ORPHA:1072 (anquilobléfaro filiforme adnato com fenda palatina, subtipo clínico) se mantêm ativos [50–52]. Algumas fontes contêm erros que não devem ser reproduzidos: o Oxford Desk Reference situa TP63 em 7q21–22, o que confunde o gene com o locus EEC1 [53]; as publicações fundadoras usam 3q27, ao passo que a citobanda atual no OMIM e no NCBI é 3q28 [2, 31]; o GeneGuidance atribui a fenda orofacial tipo 8 ao número 129400, que pertence à síndrome de Rapp-Hodgkin [14]; e alguns relatos de caso atribuem o número 129900 (EEC1) à EEC causada por TP63 [7].

1.4. Definição das entidades

A síndrome EEC3 define-se pela combinação, em proporções variáveis, de malformação dos raios centrais das mãos e pés (da sindactilia à mão-pé fendido tetramélica), displasia ectodérmica, fenda labial com ou sem fenda palatina e anomalias do sistema lacrimal, em doente com variante patogénica de TP63; nenhum sinal isolado, incluindo a ectrodactilia, é obrigatório [1, 5, 47]. A síndrome AEC define-se pela tríade anquilobléfaro filiforme adnato, defeitos ectodérmicos e fenda labial e/ou palatina, com erosões cutâneas neonatais e do couro cabeludo como traço próprio [1, 6]. A síndrome ADULT reúne ectrodactilia ou sindactilia, efélides excessivas, hipoplasia mamária e outras alterações ectodérmicas, sem fenda orofacial [8, 54]. A síndrome membro-mamária combina anomalias graves das mãos e pés com hipoplasia mamária e mamilar, alterações ectodérmicas sobretudo dentárias e ungueais e fenda palatina variável, sem alterações da pele e do cabelo [9, 30]. A SHFM4 é a malformação mão-pé fendido isolada por TP63, em que a displasia ectodérmica e a fenda orofacial são critérios de exclusão [1]. A fenda orofacial tipo 8 é a fenda labial com ou sem fenda palatina sem outros sinais de doença TP63 [1, 55]. A insuficiência ovárica prematura tipo 21 é a perda da função ovárica antes dos 40 anos, com amenorreia e hormona folículo-estimulante (FSH) elevada, por variantes que ativam constitutivamente a isoforma TAp63α do oócito [11, 43, 44].

1.5. Classificações em vigor

Coexistem quatro sistemas de classificação. O GeneReviews agrupa seis fenótipos sobrepostos (AEC com RHS, ADULT, EEC3, membro-mamária, SHFM4 e fenda orofacial tipo 8) e não inclui a insuficiência ovárica, que considera ausente da lista de fenótipos germinativos conhecidos [1]. O OMIM regista oito fenótipos ligados ao gene, contando separadamente a AEC e a RHS e incluindo a POF21 [2]. O GeneGuidance assinala que a POF21 tem classificação GenCC forte ou moderada, o que torna a omissão do GeneReviews uma desatualização e não uma divergência científica [14]. A classificação das displasias ectodérmicas acordada no painel internacional de 2017 no NIH (National Institutes of Health) define estas condições como doenças genéticas que afetam o desenvolvimento ou a homeostase de dois ou mais derivados ectodérmicos (cabelo, dentes, unhas, certas glândulas) e cataloga-as por via molecular, sendo a via p63 uma das três principais, a par das vias EDA/NF-κB e WNT [56]. A primeira atualização quinquenal, de 2022, acrescentou o atributo «congénita» à definição e lista na via p63 a ADULT, a EEC, a síndrome membro-mamária e a AEC com RHS, junto da displasia ectodérmica com ectrodactilia e distrofia macular causada por CDH3 [57]. A classificação clínica de Freire-Maia, elaborada no Brasil nos anos 1970, separava o grupo A (pelo menos dois de cabelo, dentes, unhas e glândulas sudoríparas) do grupo B (um destes e outro tecido ectodérmico, como a glândula mamária), e continua a ser citada como antecedente histórico [56]. A classificação funcional de Lamartine, de 2003, colocava p63 no subgrupo dos reguladores da transcrição [58].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene TP63, os promotores e as isoformas

O gene TP63 (OMIM 603273) situa-se em 3q28 e codifica a proteína p63, um fator de transcrição da família p53 [2, 14]. A sua organização explica boa parte da diversidade clínica da classe. Dois promotores alternativos produzem isoformas com extremidade amino-terminal diferente: as isoformas TA, com domínio de transativação completo, e as isoformas ΔN, que começam num exão alternativo e não têm esse domínio; o splicing alternativo da extremidade carboxi-terminal gera, em cada uma, as variantes α, β e γ (e ainda δ e ε) [14]. O transcrito MANE Select é o NM_003722.5 (variante de transcrito 1, TAp63α), que codifica a proteína NP_003713.3 com 680 aminoácidos; o NM_001114980.2 codifica a ΔNp63α (NP_001108452.1), com 586 aminoácidos, 94 a menos do que a TAp63α [13]. O GeneReviews refere a ΔNp63α como «39 aminoácidos mais curta» e indica o transcrito NM_001114982.1; a verificação nas bases RefSeq mostra que o NM_001114982.1 corresponde à variante 6 (393 aminoácidos) e que a diferença de 39 aminoácidos é a que separa as duas sequências TA históricas (GenBank AF075430 e AF091627), não a TA da ΔN [1, 13, 59]. Esta diferença de 39 resíduos é a origem de quase todas as discrepâncias de numeração da literatura.

A isoforma ΔNp63α é a predominante nos epitélios estratificados: o promotor ΔN é o único ativo nas células epidérmicas ao longo da estratificação e em muitos epitélios, incluindo pele, tecidos orais e glândula mamária [1]. A isoforma TA é expressa em nível baixo noutros tecidos: nos oócitos, onde elimina as células com dano do DNA; na cóclea, onde regula a via Notch; na miogénese tardia; e no desenvolvimento dos cardiomiócitos [1, 14]. A proteína tem, do lado amino-terminal para o carboxi-terminal, um domínio de transativação (ausente nas formas ΔN, que têm um domínio de transativação alternativo próprio), o domínio de ligação ao DNA (DBD, DNA-binding domain), uma região de oligomerização que permite a formação de dímeros e tetrâmeros, o domínio SAM, que medeia interações proteína-proteína, e o domínio inibidor da transativação (TID, transactivation inhibitory domain), presente só nas isoformas α, que mantém a TAp63α num dímero inativo [1, 11, 18, 43].

2.2. Função no desenvolvimento ectodérmico e dos membros

A p63 é um regulador mestre do compromisso e da diferenciação das células ectodérmicas e mantém os compartimentos de células estaminais e progenitoras dos epitélios [1, 57]. Os ratinhos sem p63 nascem com truncagem dos membros, defeitos craniofaciais e ausência de todos os epitélios pavimentosos e dos seus derivados, incluindo as glândulas mamárias, lacrimais e salivares; a truncagem dos membros resulta da falha de manutenção da crista ectodérmica apical do botão do membro [2]. Na crista apical, a p63 ativa DLX5, DLX6 e FGF8; as variantes do DBD associadas à EEC e à SHFM4 reduzem a ativação dos promotores de DLX5 e DLX6, o que liga mecanisticamente a SHFM4 à SHFM1, causada pelo próprio DLX5 [2, 60]. A p63 regula também IRF6, o gene da síndrome de Van der Woude, num circuito de retroalimentação relevante para a fenda labial, e induz direta ou indiretamente RIPK4 e EDAR, o que explica a interligação com a via EDA/NF-κB das displasias ectodérmicas hipoidróticas [56, 57, 60].

Na epiderme, a ΔNp63α mantém a adesão celular, favorece os marcadores precoces e inibe os tardios da diferenciação, modula a transcrição dependente de Notch1 e determina a identidade epidérmica [18]. Entre os seus alvos diretos contam-se FRAS1 (matriz extracelular e membrana basal), IKKα (diferenciação terminal), PERP (proteína desmossómica cuja ausência no ratinho causa letalidade pós-natal superior a 95% na primeira semana, bolhas orais e cutâneas e infeções graves nos sobreviventes) e ZNF750, KLF4 e GRHL3, fatores da diferenciação epidérmica [2, 18, 61]. A p63 do domínio SAM interage com a ABBP1, proteína que favorece o splicing epitelial K-SAM do FGFR2, e com a SCAF4; as variantes AEC abolem estas interações [18]. Na pele erodida e intacta de doentes com AEC, a análise de expressão mostrou redução de FRAS1, do colagénio VII, de proteínas do envelope cornificado (SPRR1A, SPRR4, LCE5A, hornerina), de transportadores lipídicos como a ALOX15B e de várias queratinas do cabelo, o que traduz defeitos simultâneos da adesão, da barreira e do folículo piloso [62]. Na córnea, a ΔNp63α sustenta o potencial proliferativo das células estaminais do epitélio límbico, e o seu defeito explica a insuficiência límbica progressiva da EEC [59, 63].

2.3. Mecanismos moleculares por fenótipo

Os mecanismos diferem consoante o domínio atingido, e é essa diferença que sustenta a separação das entidades. Na EEC3, todas as variantes causais conhecidas no GeneReviews são missense no DBD que perturbam a ligação ao DNA; foram descritas também alterações de splicing e frameshifts [1, 31, 64]. A proteína mutante interfere com a proteína normal nos complexos diméricos e tetraméricos, com efeito dominante-negativo [1]. Nas variantes do DBD, os resíduos atingidos na EEC3 contactam diretamente o DNA ou coordenam o zinco, ao passo que os atingidos na SHFM4 servem sobretudo a manutenção estrutural do domínio [32, 65].

Na síndrome AEC, cerca de 82% das variantes situam-se no domínio SAM e 18% no domínio amino-terminal próprio da ΔNp63; o domínio SAM e o TID do exão 14 concentram a maior parte [1, 66]. As variantes do SAM desestabilizam o domínio e causam mal enrolamento e agregação da p63, que arrasta a proteína normal e outros membros da família p53 para agregados, reduzindo a ligação ao DNA e as funções de ativação e de repressão; a redução da tendência para agregar restaura a atividade transcricional, o que define a AEC como uma doença de agregação proteica [2, 67]. As variantes AEC reprimem ZNF750, KLF4 e GRHL3 e comprometem a diferenciação epidérmica sem alterar a proliferação; a expressão exógena de ZNF750 em tecido modelo resgata a maioria dos genes-alvo [2, 61]. O knockdown da ΔNp63 na epiderme murina produz erosões com proliferação suprabasal, diferenciação terminal atrasada e anomalias da membrana basal, um fenótipo indistinguível da AEC [18, 68]. A indução de PERP está comprometida com alguns mutantes AEC e não com outros, o que pode explicar parte da variabilidade [69]. Nas variantes amino-terminais com codão de terminação prematuro (por exemplo p.Gln11Ter), a tradução reinicia na metionina seguinte e produz uma isoforma ΔNp63α ligeiramente encurtada, sem um domínio de transativação não canónico; não se trata de um alelo nulo, e o efeito continua a ser dominante [70].

Na síndrome ADULT, as variantes clássicas atingem a arginina 337 da numeração atual (arginina 298 da numeração histórica) no DBD, mas, ao contrário das variantes da EEC, conferem ganho de função, por revelarem um segundo domínio de transativação ativo sobre a isoforma ΔNp63γ [1, 2, 54]. Na síndrome membro-mamária, as variantes situam-se entre o domínio de transativação e o DBD ou são truncantes nos exões 13 e 14 (domínio SAM e TID), com efeito provavelmente dominante-negativo [1, 33]. Na fenda orofacial tipo 8, as deleções de grande parte de TP63 e as variantes de perda de função indicam haploinsuficiência, um mecanismo distinto do das síndromes [1, 71]. Na POF21, as variantes que comprometem o TID desfazem o dímero inativo da TAp63α e geram um tetrâmero constitutivamente ativo, que aumenta a transcrição dos alvos pró-apoptóticos e acelera a perda de oócitos mesmo sem dano do DNA; o núcleo conservado do TID (resíduos 643 a 655) e as truncagens anteriores a ele concentram as variantes [11, 43]. Os ratinhos com deleção do TID perdem rapidamente os oócitos depois do nascimento, e os portadores de p.Arg647Cys perdem-nos mais devagar [11].

2.4. Espetro de variantes e normalização da nomenclatura

O ClinVar registava, em outubro de 2026, 199 variantes de TP63 classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas; as condições mais citadas nas submissões eram «not provided» (78), «TP63-related spectrum disorders» (70), «TP63-related disorder» (31), EEC3 (25), RHS (22), AEC (16), ADULT (16), SHFM4 (15), fenda orofacial tipo 8 (10), POF21 (9) e síndrome membro-mamária (10), contagens de submissões e não de doentes [38]. A maior parte das variantes são substituições de aminoácido; as cinco variantes recorrentes da EEC são transições C>T em ilhas CpG e explicam quase 90% dos doentes [2, 41].

A literatura fundadora usa a numeração da sequência TAp63α original (AF075430), à qual faltam os 39 aminoácidos amino-terminais da sequência atual; por isso, nas posições confirmadas, a numeração atual no NM_003722.5 corresponde à histórica mais 39 [40, 59]. Esta regra só se aplica às variantes efetivamente confirmadas; as restantes conversões exigem verificação. A tabela reúne, em nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society), as correspondências confirmadas no ClinVar (campo de nomes alternativos) e no VariantValidator (GRCh38) [38, 40].

Outras variantes citadas nas secções seguintes foram normalizadas no VariantValidator: c.1681T>C p.(Cys561Arg), c.1927C>T p.(Arg643Ter), c.1445T>C p.(Ile482Thr), c.1037C>G p.(Ala346Gly) e c.925A>G p.(Asn309Asp), esta última assumindo que os autores usaram o transcrito MANE [40, 60, 72–75]. A variante c.1568T>C, descrita como p.(Leu523Pro) num doente com AEC, não valida no NM_003722.5 (a base de referência nessa posição é A), pelo que a notação c. dos autores pertence a outra numeração e não pode ser usada como HGVS atual [40, 59]. A variante descrita como c.1198_1208delACCATTCCTGAinsTGT p.(Thr400fs) em gémeas com AEC não foi normalizada e mantém-se na notação dos autores [76]. Na síndrome ADULT, o texto do GeneReviews fala em arginina 337 e o título do artigo de Rinne de 2006 em arginina 298: as duas designações referem o mesmo codão em numerações diferentes, como confirmam o ClinVar e o VariantValidator [1, 38, 54].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

A distribuição das variantes por domínio é a base da classificação molecular, embora não seja absoluta.

Esta tabela descreve tendências. A mesma variante produz fenótipos diferentes: a p.(Arg243Trp) causa EEC e ADULT, a p.(Arg319His) causa EEC clássica e mão-pé fendido isolada, e a p.(Arg266Gln) causou EEC3 num filho e ADULT no pai [3, 60, 79]. A p.(Arg266Gln) associa-se a dificuldades miccionais graves, a obstrução nasolacrimal, a cabelo e sobrancelhas escassos, a unhas distróficas, a hipodontia e a menor frequência de fenda: quatro de seis casos ou famílias com EEC e esta variante tinham a alteração urológica [3, 80]. As argininas 318 e 343 (R279 e R304 históricas) associam-se à doença ocular mais grave [59, 81]. Na SHFM4, as variantes que poupam os resíduos de contacto com o DNA e de coordenação do zinco tendem a dar só malformação dos membros, ao passo que as que os atingem dão fenótipos duplos SHFM4/EEC3, num gradiente EEC3 > SHFM4/EEC3 > só SHFM4 [65]. As variantes nonsense do subdomínio carboxi-terminal do TID (Q673*, W658*, R655*, K671*, Q672*) produzem um espetro EEC3-like variável, e as variantes do motivo de sumoilação p.(Glu678Gln) e p.(Glu678Ter) são as variantes «só SHFM4» mais fiáveis [65]. Na AEC, a coorte do simpósio de 2006 não permitiu identificar correlações genótipo-fenótipo [18, 82].

2.6. Herança, penetrância, expressividade e mosaicismo

Todas as doenças da classe têm herança autossómica dominante [1, 2]. Cerca de 30% dos doentes com AEC têm um progenitor afetado e cerca de 70% têm uma variante de novo; a mesma proporção parece aplicar-se às outras doenças TP63, segundo dados não publicados dos autores do GeneReviews [1]. A expressividade é variável dentro de cada família e entre famílias, e as manifestações parciais são frequentes [47, 49]. A penetrância da EEC foi estimada entre 93% e 98% na análise de 230 casos publicados [12], e Alves e colaboradores descreveram-na como praticamente completa, com raros casos discutíveis de não penetrância [60]. Na SHFM4, a revisão de 72 famílias com 182 portadores encontrou não penetrância em 7,7% (14/182), 9,4% nas famílias com variantes «só SHFM4» (6/64) e 6,8% nas famílias com fenótipo duplo SHFM4/EEC3 (8/118); a taxa de não penetrância na EEC3 isolada não está documentada [65]. A penetrância reduzida foi descrita também na ADULT, num pai cujo único sinal eram efélides do dorso e dos ombros, e numa família chinesa com p.(Arg319His) em que uma irmã e o avô portadores tinham membros normais [35, 79].

O mosaicismo é um fator constante desta classe. Barrow e colaboradores detetaram mosaicismo germinativo no fundador de uma família com EEC [64]. Enriquez e colaboradores descreveram dois fetos irmãos com anomalias urogenitais, mão-pé fendido e fenda labiopalatina bilateral, ambos com c.1051G>A p.(Asp351Asn), filhos de pais clinicamente normais e sem a variante no DNA linfocitário [83]. Kosaki e colaboradores descreveram um lactente japonês com mão-pé fendido e fenda labiopalatina por p.(Arg243Trp) (R204W histórica) cujo pai tinha mão-pé fendido, ausência de fenda, pigmentação em espiral ao longo das linhas de Blaschko, cabelo grisalho numa metade do couro cabeludo e mosaicismo da variante no sangue e no cabelo, ao passo que a maioria dos espermatozoides a transportava [46, 47, 84]. Na AEC, alguns pais clinicamente normais tiveram mais do que um filho afetado, e numa família a variante dos gémeos dizigóticos estava presente na mãe sem fenótipo [1]. Duas irmãs com AEC e p.Leu523Pro (notação dos autores) eram filhas de pais não afetados com mosaicismo germinativo demonstrado pelo mesmo grupo [59]. Na POF21, a transmissão faz-se também pelo pai: a p.(Arg643Ter) dinamarquesa, a p.(Arg647Cys) e a p.(Arg643Gln) chinesas foram herdadas de pais do sexo masculino sem fenótipo ovárico, o que torna os homens portadores transmissores [11, 43, 73].

2.7. Doenças alélicas, modificadores e associações em estudo

A classe é, por definição, um conjunto de doenças alélicas, e as fronteiras entre elas são em parte artificiais: Alves e colaboradores consideram «algo artificial» a distinção entre EEC e ADULT, e Valenzise e colaboradores descreveram a variante ADULT p.(Arg337Gln) num rapaz de 17 anos com displasia ectodérmica e cardiomiopatia arritmogénica do ventrículo direito, sem sinais cutâneos ou dos membros, cuja mãe portadora tinha só hipodontia e atelia [60, 85]. Numa família com SHFM6 por variante homozigótica de WNT10B, todos os afetados menos um tinham também um polimorfismo de inserção no promotor de TP63 (rs34201045), o que sugere um efeito modificador ainda não confirmado [1, 2]. O OMIM lista ainda, como associação pendente de confirmação, a variação de TP63 no risco de cancro do pulmão [2]. A possibilidade de predisposição para neoplasias epiteliais em portadores germinativos assenta em casos isolados (carcinoma espinocelular oral num portador ADULT, carcinoma espinocelular cutâneo num homem com variante do TID, linfoma B difuso de grandes células numa menina japonesa com EEC3 e p.Asp312Gly histórica), sem estudo que demonstre um risco aumentado [46, 54, 78].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Manifestações comuns à classe

As doenças relacionadas com TP63 combinam em proporções variáveis três grupos de manifestações: displasia ectodérmica (hipoidrose, displasia ungueal, cabelo escasso, anomalias dentárias), fenda orofacial e malformação mão-pé fendido ou sindactilia [1, 31]. A estes juntam-se a obstrução do canal lacrimal, a hipopigmentação, a hipoplasia das mamas e dos mamilos e as hipospádias. Três achados pertencem, cada um, a uma só entidade: o anquilobléfaro filiforme adnato (fios de tecido que fundem total ou parcialmente as pálpebras superior e inferior) e as erosões cutâneas do couro cabeludo com cicatriz e alopecia, ambos próprios da AEC, e as efélides excessivas, próprias da ADULT [1]. A tabela comparativa do GeneReviews resume a distribuição dos traços.

Fonte: adaptado do GeneReviews, Tabela 2 [1]. A POF21 não figura na tabela original; manifesta-se por insuficiência ovárica com ou sem sinais discretos de LMS [11, 73].

3.2. Síndrome EEC3

As manifestações estão presentes ao nascimento [1, 47]. Os números publicados variam com a forma de recolha, e convém saber de onde vem cada um.

Fontes: [1, 5, 12, 23, 41, 65].

O Smith's Recognizable Patterns apresenta 84%, 68%, 59% e 52% para membros, fenda, anomalias lacrimais e geniturinárias, respetivamente; os três primeiros valores coincidem com a série de Roelfsema e Cobben, e o quarto parece resultar da leitura dos 52 doentes com anomalias urogenitais dessa série como percentagem [5, 12]. Os denominadores da série original são os que permitem comparar as frequências. Os casos isolados eram mais graves do que os familiares, e a variabilidade entre famílias era maior do que dentro de cada família [12]. Na comparação da revisão de 2025, a EEC3 (série de Rinne de 2006) tinha ectrodactilia em 68%, displasia ectodérmica em 50% e fenda em 37%, e as alterações do cabelo, da glândula lacrimal, das unhas e dos dentes atingiam 51–55%, as da pele e da mama 34% cada [65].

Membros. O espetro vai da sindactilia cutânea ligeira à monodactilia; tipicamente há ectrodactilia com sindactilia dos dedos restantes, por vezes polissindactilia e polidactilia pré-axial e duplicação digital [1, 47]. A assimetria intraindividual e a variação entre parentes são a regra [86].

Pele, cabelo, unhas e dentes. A pele é seca e clara, com hiperqueratose ligeira e sem erosões; o cabelo é louro-prateado, grosso, seco e escasso, com sobrancelhas e pestanas escassas; as unhas são finas, quebradiças e estriadas; os dentes são cónicos, pequenos, com hipodontia e suscetibilidade a cáries [1, 5, 53]. A microscopia ótica do cabelo é normal, mas a microscopia eletrónica de varrimento mostra distorção do bolbo e sulcos longitudinais da haste [1, 5]. Na família neerlandesa com EEC3 seguida desde 1996, a maioria dos afetados tinha cabelo louro, escasso e de crescimento lento, hiperpigmentação periorbitária e cáries, e oito estavam desdentados no exame, o que levou os autores a recomendar exames dentários sistemáticos [46]. A hipoidrose é incomum na EEC3, ao contrário da AEC e da ADULT [1, 87].

Olho. A ausência de pontos lacrimais, presente em cerca de 90%, causa lacrimejo, blefarite, dacriocistite, queratoconjuntivite e fotofobia, com ulceração e cicatriz da córnea [1, 23]. O problema ocular principal, segundo o Smith, é o defeito das glândulas de Meibomius com filme lacrimal instável [5]. Na série de 23 doentes de 19 famílias do Reino Unido, Irlanda e Itália, todos tinham envolvimento ocular, e 61% (14/23) desenvolveram deficiência de células estaminais límbicas (LSCD, limbal stem cell deficiency), relacionada com a idade e não com a gravidade global da síndrome nem com a variante, com queratopatia progressiva, pannus vascularizado denso e perda visual [63]. Na série de Veneza de 2023, a doença ocular deteriorou-se rapidamente entre a terceira e a quinta décadas, com transparência, neovascularização e pannus a agravarem-se com a idade, até à falência total da superfície ocular aos 61 anos numa doente [59]. Uma revisão de casos publicados encontrou anomalias da drenagem lacrimal em 87% e atresia do canal lacrimal em 59%, valores sujeitos a viés de publicação [21].

Aparelho geniturinário. As anomalias geniturinárias incluem megaureter, sistema coletor duplicado, refluxo vesicoureteral, ureterocelo, divertículos vesicais, agenesia ou displasia renal, hidronefrose, estenose uretral, micropénis, criptorquidia, hipospádias e septo vaginal transverso [5, 47]. A uropatia obstrutiva pode começar antes do nascimento e, nas formas graves, causar hidronefrose intrauterina, oligoâmnios, hipoplasia pulmonar e morte perinatal [12, 47]. As dificuldades miccionais com epitélio vesical fino e atrófico, descritas na família neerlandesa, melhoraram com um glicosaminoglicano sulfonado sintético e tendiam a melhorar com a idade; noutros doentes exigiram uretrotomia, autocateterismo ou reimplantação ureteral [46, 80].

Outras manifestações. A hipoacusia de condução e as infeções respiratórias crónicas ou recorrentes (6%) são ocasionais; o défice intelectual ocorre em cerca de 7%, e a maioria dos doentes tem inteligência normal [5, 47]. Foram descritos atresia das coanas, atresia anal e onfalocelo, défice de hormona de crescimento, hipogonadismo hipogonadotrófico e diabetes insípida central; estes três últimos, quando associados a holoprosencefalia, podem corresponder a síndrome de Hartsfield mal classificada [5, 12]. Alves e colaboradores descreveram hipoacusia neurossensorial bilateral e hipotiroidismo numa probanda brasileira [60], e Bothra e colaboradores fraturas ósseas múltiplas num adolescente [21]; são observações isoladas.

3.3. Síndrome AEC (Hay-Wells, incluindo Rapp-Hodgkin)

As manifestações estão presentes ao nascimento. A melhor descrição sistemática provém do Workshop sobre erosões cutâneas de 2003 (12 doentes, 6 rapazes e 6 raparigas, de 1 mês a 15 anos, nascidos de termo com peso adequado à idade gestacional, 11 com história familiar) e do Simpósio Internacional de 2006 em Houston (23 afetados de 13 famílias, 18 avaliados no protocolo do Baylor College of Medicine), amostras pequenas e selecionadas [17, 18, 82]. Na revisão da literatura que acompanha o relatório do Workshop, o anquilobléfaro filiforme adnato surge em cerca de 70% dos casos, a eritrodermia congénita em 90%, as erosões extensas do couro cabeludo em 70% e a fenda palatina, com ou sem fenda labial, em 80%; a intolerância ao calor e a hipoidrose foram referidas em até 50%, sem demonstração objetiva de disfunção écrina [17].

Fontes: [1, 17, 18, 88–92].

Olhos e pálpebras. O anquilobléfaro filiforme adnato está presente em cerca de 70% dos recém-nascidos; as aderências parciais podem ser subtis e lisar espontaneamente antes de reconhecidas, e por isso o sinal não serve para separar AEC de RHS [1, 48]. A ausência ou atresia dos pontos lacrimais causa conjuntivite e blefarite crónicas, muitas vezes não reconhecidas na primeira infância [1, 93]. A blefarite é desproporcionadamente maior do que a conjuntivite, as glândulas sudoríparas palpebrais parecem ausentes, os orifícios dos canais lacrimais extruem detritos e concreções, e as pestanas e sobrancelhas estão desalinhadas, finas e escassas [17, 18]. Na série de Veneza, as duas irmãs com AEC tinham glândulas de Meibomius ausentes, defeitos epiteliais recorrentes e neovascularização desde a adolescência [59].

Pele. Quase todos os recém-nascidos têm erosões superficiais, de muito limitadas a um envolvimento corporal total com risco de vida, tipicamente no couro cabeludo [1]. A eritrodermia congénita, com eritema difuso e erosões, ocorre em 70–90% dos lactentes, e a pele pode parecer brilhante e membranosa; uma das irmãs da série de Veneza nasceu como bebé colódio [1, 59]. O GeneReviews descreve no texto este aspeto de membrana colódio e, na tabela de diferencial, afirma que a AEC não se associa a membrana colódio nem a ictiose; o aspeto existe, mas sem a evolução ictiótica [1]. As erosões são recorrentes e intermitentes na infância e na idade adulta, na cabeça e pescoço, palmas, plantas, pregas e canais auditivos [1, 18]. As erosões graves do couro cabeludo causam alopecia cicatricial e hipotricose, achado que não ocorre nas outras doenças TP63 [1]. As infeções do couro cabeludo podem evoluir para granulomas crónicos graves, e o tecido de granulação exuberante é favorecido pelos pensos oclusivos [1, 49, 94]. Nos lactentes de pele escura pode haver hipopigmentação facial em máscara, que melhora com a idade; na pele clara aparece hiperpigmentação reticulada do pescoço e das pregas, que evolui para cicatrizes cribriformes, reticuladas, estreladas ou punctiformes nos ombros, dorso e tórax [1]. A histologia da pele não lesional mostra atrofia ligeira, ortoqueratose focal, dermatite linfocítica perivascular superficial e melanófagos dispersos, sem achados patognomónicos [95]. Há queratodermia palmoplantar com erosões e, nos doentes com fenótipo RHS, a biópsia palmar mostrou descolamento dos queratinócitos das camadas superiores e queratinócitos apoptóticos [37, 49]. Segundo o GeneSkin, a doença não é progressiva e as erosões do couro cabeludo melhoram com a idade na maioria [93].

Cabelo, unhas e glândulas sudoríparas. O cabelo é claro, grosso, áspero e quebradiço, com aspeto de fibra de vidro ou impenteável; a microscopia mostra pili torti, pili trianguli et canaliculi, sulcos e perda de pigmento [1, 95]. As unhas estão alteradas em todos: distróficas, finas, moles ou ausentes, com pregas ungueais proximais caracteristicamente ausentes, pterígio e estrias longitudinais; o aspeto hiperconvexo antes descrito não é o mais frequente, e as alterações ungueais podem mudar ao longo do tempo [17, 18, 96]. Em alguns doentes há menos poros e sudação reduzida, mas sem a hipertermia da displasia ectodérmica hipoidrótica; a hipertermia é rara e limitada à primeira infância [1, 49, 87].

Face, cavidade oral, ouvido e voz. A fenda está presente em todos, sob a forma de fenda submucosa, do palato mole e/ou duro, só labial ou labiopalatina, e a fenda mista (fenda labiopalatina num familiar e fenda palatina isolada noutro) ocorre nesta síndrome, ao contrário da maioria das síndromes com fenda [1, 49, 88]. A face torna-se mais característica com a idade: hipoplasia maxilar, micrognatia, raiz nasal larga, asas nasais pouco desenvolvidas, vermelhão superior fino, filtro curto e orelhas pequenas, por vezes em taça [1, 49]. Há trismo em 35% [91]. Os adultos têm em média 4,75 dentes definitivos (0 a 12), sobretudo primeiros molares, caninos e incisivos superiores, e só 22% tinham substituição protética dos dentes em falta [90]. Todos os doentes da série de Cole tinham história de otite, 93% dos testados tinham hipoacusia de condução, sete com défice moderado a grave (41–90 dB), 61% precisaram de miringotomia com tubos de ventilação, 69% tinham rouquidão ou problemas de voz e 88% tinham fala abaixo do esperado para a idade; os problemas oroauditivos persistiam depois do encerramento da fenda [88]. O revestimento mucoso deficiente das cordas vocais pode afetar a voz [49].

Membros e aparelho geniturinário. Os membros estão mais envolvidos do que se pensava: sindactilia completa bilateral 2–3 dos pés em 47%, sindactilia 3–4 dos pés em 18%, membrana ou sindactilia 3–4 das mãos em 24% e dedos em martelo em 47% dos 17 doentes de Sutton; mão-pé fendido em 2 de 17 (12%) [1, 91, 92]. As hipospádias atingem a maioria dos rapazes [91]. Nas raparigas, o corpo perineal pequeno dá o aspeto de ânus em posição anterior, e foi descrito hímen imperfurado [17]. Foram descritos micropénis, secura e erosões vaginais [49, 94].

Crescimento e nutrição. Os z-scores médios do peso ao nascer e da estatura para a idade são significativamente inferiores aos da referência; o peso para a idade aumenta com a idade à custa de gordura corporal; pelo menos um quarto dos doentes tem problemas nutricionais ou gastrointestinais (suplementos de fórmula, gastrostomia, refluxo gastroesofágico, obstipação), e a baixa estatura com perímetro cefálico preservado está presente em quase todos [89, 91]. A má progressão ponderal é desproporcionada em relação à das crianças com fenda isolada [18].

Imunidade e infeção. Alguns doentes têm neutropenia de causa indeterminada, infeções recorrentes da pele e do ouvido, e houve lactentes com bacteriemia e morte por sépsis; uma criança tinha síndrome linfoproliferativa autoimune [18]. Uma das irmãs da série de Veneza tinha linfócitos B e T auxiliares baixos ao nascimento e foi internada no primeiro ano por broncopneumopatia intersticial com desidratação grave [59]. Helenius e colaboradores descreveram imunodeficiência e insuficiência mitral secundária a dilatação das cavidades esquerdas num prematuro com sobreposição EEC/AEC [72]. As culturas das lesões do couro cabeludo mostram com frequência Staphylococcus aureus resistente à meticilina adquirido na comunidade e Pseudomonas aeruginosa [94].

Desenvolvimento e impacto psicossocial. O desenvolvimento cognitivo é geralmente normal, com atraso ligeiro da linguagem secundário à hipoacusia e à fenda em parte dos doentes [7, 94]. O funcionamento das famílias é variável: algumas referem poucos efeitos, outras qualidade de vida reduzida e impacto negativo na criança e na família [97].

Achados raros. Foram descritos atresia das coanas, atresia dos canais auditivos externos, mamilos supranumerários, comunicação interventricular, canal arterial persistente, ausência do freio lingual, tumor de Wilms e sinéquias alveolares [7, 49, 92]. Na síndrome de Rapp-Hodgkin com variante TP63, foram descritas distrofia corneana do tipo Groenouw e menopausa precoce aos 28 e 35 anos numa mãe e filha, o que antecipou a associação com insuficiência ovárica [25].

3.4. Síndrome ADULT

As manifestações estão presentes ao nascimento e podem acentuar-se com a idade, exceto as efélides, que surgem em áreas expostas ao sol num subgrupo e progridem com a idade e a exposição [1]. A sindactilia dos dedos das mãos e dos pés é a anomalia dos membros mais frequente, e a ectrodactilia está presente em parte dos doentes; a pele é seca sem erosões, por vezes atrófica, fotossensível ou com dermatite; o cabelo é claro e fino, com sobrancelhas e pestanas escassas e alopecia frontal; as unhas são displásicas; há dentes cónicos, hipodontia e perda precoce dos dentes definitivos [1, 85]. A diminuição subjetiva da sudação é universal e referida como intolerância ao calor, sem hipertermia [1]. A atresia do canal lacrimal causa conjuntivite e blefarite crónicas; numa doente chinesa com variante atípica, a obstrução foi corrigida por dacriocistorrinostomia com implante de canal lacrimal artificial [1, 77]. A hipoplasia mamária e/ou mamilar é frequente, sobretudo nas mulheres [1]. A ADULT distingue-se da EEC pelo lábio e palato normais e da LMS pelo envolvimento ectodérmico mais marcado [54]. Uma família brasileira com p.(Arg337Gln) mostrou adermatoglifia em todos os afetados, descoberta pelas dificuldades na recolha de impressões digitais para documentos de identificação [85, 98]. Um doente com sobreposição ADULT-AEC foi diagnosticado aos 60 anos [99].

3.5. Síndrome membro-mamária

As anomalias dos membros (mão-pé fendido e sindactilia, além de defeitos de duplicação e de fusão) estão presentes em 75–85%; a hipoplasia ou aplasia mamilar é quase constante e a aplasia ou hipoplasia da glândula mamária atinge 90% das mulheres [1, 30]. A atresia do canal lacrimal ocorre em cerca de metade, a displasia ungueal em 30%, a hipodontia em 10–15% e a fenda em 25–30%, sob a forma de fenda palatina isolada, fenda submucosa ou úvula bífida; as alterações da pele e do cabelo estão tipicamente ausentes [1, 29]. Segundo van Bokhoven e Brunner, a LMS distingue-se da EEC pela hipoplasia mamária constante, pela ausência de alterações da pele e do cabelo e pela fenda palatina isolada, que não ocorre na EEC [2]. Foram descritos ânus em posição anterior e fossetas auriculares [30]. Uma doente previamente descrita com LMS apresentou aos 14 anos amenorreia primária com ausência de útero e ovários na ressonância magnética e hipogonadismo hipergonadotrófico, o primeiro caso de disgenesia gonadal feminina neste grupo [30, 100]. A família dinamarquesa de Mathorne, com seis afetados em duas gerações e a variante c.1927C>T p.(Arg643Ter), tinha anomalias mamilares em todos (supranumerários, fendidos, pequenos, em forma de feijão ou afastados), atresia lacrimal em quatro e anomalias dentárias em três, sem defeitos dos membros; as duas irmãs tinham agenesia ovárica e hipoplasia uterina [30, 73].

3.6. SHFM4

A malformação dos raios centrais do autópode inclui fendas medianas das mãos e pés, monodactilia, sindactilia e aplasia ou hipoplasia das falanges, metacarpos e metatarsos [1, 65]. Por definição, a displasia ectodérmica e a fenda orofacial excluem o diagnóstico de SHFM4; na prática, a revisão de 2025 mostrou que, entre 152 portadores classificados como SHFM4, a ectrodactilia estava presente em 91%, a displasia ectodérmica em 30% e a fenda em 7%; os sinais ectodérmicos mais frequentes eram os dentários (25%), cutâneos (19%), do cabelo (19%) e das unhas (18%), e, excluindo os portadores de p.(Arg337Gln), a displasia ectodérmica estava presente em 23% (32/137) [1, 65]. A SHFM4 e a EEC3 formam assim um contínuo, em que a classificação do probando depende do exame cuidadoso dos derivados ectodérmicos dos familiares. A penetrância reduzida foi descrita desde 1988 [101]. Uma variante p.(Arg319His) numa família chinesa associou-se a sobre-expressão de TP63, PERP, CDH3 e DLX5 em RNA-seq [79]. Num estudo de 2003, as variantes de p63 não eram causa major de mão-pé fendido não sindrómica, e van Bokhoven encontrou-as em apenas 4 de 35 casos [33, 102].

3.7. Fenda orofacial tipo 8

A variante patogénica de TP63 foi identificada em três indivíduos com fenda labial ou labiopalatina aparentemente não sindrómica: uma menina tailandesa de 4 anos, entre 100 doentes rastreados (variante R313G de novo, = p.(Arg352Gly), ausente em 500 controlos), e um menino de 3 anos e o pai com uma duplicação de 2 pb, sem outros traços de doença TP63 depois de avaliação [1, 2, 39, 103]. As deleções parciais do gene e as variantes de perda de função foram descritas em três famílias com fenda orofacial e/ou hipodontia, por vezes com anomalias menores da pele e das unhas [71]. Em 62 doentes com fenda não sindrómica do Iowa, o rastreio de p63 não encontrou variantes [64]. A contribuição de TP63 para as fendas isoladas é, portanto, pequena.

3.8. Insuficiência ovárica prematura tipo 21

A insuficiência ovárica prematura (POI, premature ovarian insufficiency) define-se por perturbação menstrual e FSH elevada antes dos 40 anos, e conhecem-se mais de 80 genes potencialmente causais, a maioria sem causa identificada em cada doente [43]. As primeiras doentes com variantes de TP63 tinham POI isolada com amenorreia primária e variantes nonsense de novo no último exão [42]. Tucker e colaboradores descreveram depois três variantes missense em POI não sindrómica: p.(Arg97Pro), numa doente e numa tia afetada, p.(Arg647Cys), herdada do pai, e p.(Tyr18Cys), sem efeito funcional demonstrado [43]. Na coorte chinesa de 1 030 mulheres com POI isolada, nove variantes heterozigóticas em 11 doentes explicavam 0,78% (8/1 030) dos casos, com amenorreia primária ou secundária entre os 13 e os 29 anos; a p.(Arg647Cys) foi encontrada em três doentes não aparentadas [11]. Vanderschelden e colaboradores encontraram duas variantes pontuais e uma alteração intragénica do número de cópias que atingia o primeiro exão das isoformas ΔN em três mulheres com POI isolada [104]. O espetro inclui POI esporádica, familiar, isolada e sindrómica, esta última com sinais de LMS [73, 104]. Em Portugal, Falcão Cardoso e colaboradores, no Porto, descreveram uma rapariga de 15 anos com amenorreia primária, ausência de telarca, hipogonadismo hipergonadotrófico, cariótipo 46,XX, útero hipoplásico (14 × 9 × 10 mm) e ovários não identificáveis na ressonância magnética, com uma variante patogénica nova de TP63 [105].

3.9. Fenótipos alargados e manifestações na idade adulta

A expressão das doenças TP63 no adulto continua a ser descrita. Um homem asiático de 68 anos com c.1768C>T p.(Pro590Ser) no TID tinha anodontia completa desde a esfoliação dos dentes decíduos, alopecia total aos 30 anos, hipoidrose, queratodermia palmoplantar grave com fissuras hemorrágicas, distrofia de todas as unhas e carcinoma espinocelular cutâneo púbico aos 60 anos, sem malformações dos membros nem fenda [78]. Rinne e colaboradores discutiram um carcinoma espinocelular oral num portador da variante ADULT [54]. Kantaputra e colaboradores descreveram amelogénese imperfeita, pré-molar supranumerário e fusão de incisivos numa família com variante de splicing c.588-2A>C [106]. Uma família chinesa com variante de splicing tinha uma EEC3 atípica e ligeira [107]. Sodero e colaboradores descreveram um recém-nascido com EEC3, tetralogia de Fallot, atresia esofágica com fístula e hipospádias penoescrotais [108]. Estes relatos isolados não estabelecem frequências.

3.10. História natural e efeito do tratamento

A história natural difere entre entidades. Na EEC3, os doentes são cognitivamente normais e adaptam-se depois da reconstrução da fenda e dos membros; a morbilidade a longo prazo depende sobretudo do olho e, em parte, do aparelho urinário [5, 63]. Na AEC, a mortalidade concentra-se no período neonatal e na primeira infância (17% de mortes na infância na série de 12 doentes de 2003, por desidratação, desequilíbrio eletrolítico ou sépsis), e depois desta fase o prognóstico global é descrito como bom, com esperança de vida normal, embora sem dados de sobrevida de coortes [7, 18, 94]. Os dados disponíveis são de doentes tratados, e as séries não comparam desfechos com e sem uma intervenção; a evolução das erosões, da nutrição e da audição reflete em cada série os cuidados prestados.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

Período pré-natal. A ecografia pode mostrar fenda labial, mão ou pé fendido e uropatia obstrutiva; a EEC foi diagnosticada por ecografia a partir das 14 semanas e, em famílias conhecidas, depois das 16 semanas pela deteção da fenda [12, 47]. A hidronefrose fetal em gémeas com AEC e as anomalias urogenitais fetais em irmãos com EEC por mosaicismo germinativo mostram que o achado urinário pode preceder o reconhecimento da síndrome [76, 83].

Recém-nascido. A combinação de fenda orofacial com mão-pé fendido, sindactilia, unhas displásicas ou cabelo escasso deve motivar a procura de pontos lacrimais e de anquilobléfaro [109, 110]. Um recém-nascido com fenda palatina, eritrodermia, erosões superficiais (sobretudo do couro cabeludo) e fios de tecido entre as pálpebras tem AEC até prova em contrário [1, 7]. O anquilobléfaro pode lisar nas primeiras horas ou dias, e a sua ausência não exclui a AEC [1, 48]. As erosões neonatais levam com frequência ao diagnóstico inicial de epidermólise bolhosa (25% na série de 2003) ou de eritrodermia ictiosiforme congénita [18, 74, 94].

Lactente e criança. Os sinais de suspeita incluem a infeção recorrente do couro cabeludo com alopecia cicatricial, as conjuntivites e blefarites de repetição com epífora, a hipodontia com dentes cónicos, o cabelo claro, áspero e escasso, a otite média recorrente com hipoacusia, a má progressão ponderal desproporcionada à fenda e as hipospádias [1, 18, 88]. Numa criança com fenda, o exame dos pontos lacrimais e dos raios digitais é o passo mais útil para distinguir a EEC das fendas isoladas, e o exame dos pais (fenda submucosa, úvula bífida, mãos e pés, dentes, unhas) pode revelar uma forma ligeira [109]. As dificuldades miccionais, a disúria ou o esforço miccional numa criança com displasia ectodérmica devem levar a estudar o aparelho urinário, sobretudo com p.(Arg266Gln) [46, 80].

Adolescente. A amenorreia primária ou secundária com FSH elevada, a ausência de telarca ou a hipoplasia mamária, com ou sem anomalias mamilares, atresia lacrimal ou hipodontia na doente ou nos familiares, sugerem POF21 ou LMS [11, 73, 105].

Adulto. A doença ocular progressiva com pannus, neovascularização corneana e simbléfaro pode ser o motivo de consulta: na série de Veneza, dois de oito doentes tinham sido diagnosticados inicialmente com penfigoide cicatricial ou ocular, aos 29 e aos 59 anos, e uma doente com EEC tinha sido tratada como queratite herpética [59, 111]. A combinação de queratodermia palmoplantar grave, anodontia e alopecia num adulto sem malformações pode corresponder a uma variante do TID [78]. As efélides excessivas com hipodontia e hipoplasia mamária num progenitor de criança afetada sugerem ADULT com expressão mínima [35].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico para as doenças TP63. O rastreio auditivo universal do recém-nascido é útil, mas a hipoacusia da AEC é sobretudo de condução e adquirida por otite, pelo que um rastreio neonatal normal não dispensa a vigilância audiológica [7, 88].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais para nenhuma das doenças TP63 [1]. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em TP63; uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. A designação da entidade (EEC3, AEC, ADULT, LMS, SHFM4) é clínica e assenta na combinação dos traços da tabela comparativa, sabendo que nenhum sinal é obrigatório e que a mesma família pode ter membros com rótulos diferentes [3, 5, 47]. Na prática, a designação «doença relacionada com TP63», seguida da descrição do fenótipo, evita classificações artificiais e é usada pelo ClinVar na maioria das submissões [38, 60].

5.2. Avaliação clínica dirigida

A avaliação inclui documentação fotográfica e exame sistemático dos derivados ectodérmicos (cabelo, unhas, dentes, pele, glândulas), dos pontos lacrimais e pálpebras, do palato (fenda submucosa, úvula bífida), das mãos e pés com radiografia, das mamas e mamilos e dos genitais [47, 109, 110]. O exame dos pais é parte do diagnóstico, dado o mosaicismo e a expressividade mínima [1, 84]. Os exames de suporte são inespecíficos: a biópsia cutânea na AEC mostra atrofia ligeira, ortoqueratose focal e dermatite perivascular sem achado patognomónico; a microscopia do cabelo mostra pili torti e pili trianguli et canaliculi, achados comuns a outras displasias ectodérmicas; o teste do iodo-amido do suor palmar raramente ajuda [14, 93, 95]. O relatório do Workshop de 2003 conclui que a microscopia ótica da pele não estabelece o diagnóstico de AEC, porque nenhum achado histológico é constante, e que a biópsia serve sobretudo para excluir outros diagnósticos, em particular a epidermólise bolhosa [17]. Não existe biomarcador bioquímico. Na suspeita de POF21, o hipogonadismo hipergonadotrófico (FSH elevada), o cariótipo 46,XX e a ecografia ou ressonância pélvica documentam a insuficiência ovárica [43, 105].

5.3. Testes genéticos e algoritmo

5.4. Desempenho e limites dos testes

Segundo os dados do HGMD (Human Gene Mutation Database) citados pelo GeneReviews, a sequenciação deteta 99% das variantes patogénicas conhecidas de TP63; este valor é a proporção das variantes descritas que o método consegue detetar, não a sensibilidade clínica, que depende da exatidão do diagnóstico clínico e não foi medida [1]. Na EEC3, van Bokhoven encontrou variantes em 40 de 43 doentes ou famílias (93%) [33]; na AEC, a coorte do simpósio confirmou variantes em 21 de 24 participantes testados, e os três sem variante incluíam dois familiares não afetados e um doente com fenótipo ligeiramente diferente [2, 66]; na mão-pé fendido isolada, a taxa foi de 4 em 35 [33]. A análise de deleções e duplicações tem um rendimento baixo: uma deleção de quatro exões numa pessoa com EEC3 e deleções parciais em famílias com fenda orofacial [1, 71, 113]. Os limites a conhecer são o mosaicismo de baixo nível no sangue, as variantes intrónicas profundas e de splicing não canónico, as variantes em exões alternativos (exão 3' das isoformas ΔN, exão TA*) que podem ser omitidos por painéis que analisem apenas o transcrito canónico, e os rearranjos estruturais, como a translocação t(3;15)(q28;q21) descrita numa família com SHFM4 [1, 65, 84, 104]. Um resultado negativo não exclui uma doença TP63, nem uma causa genética de outra natureza.

5.5. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão (NM_003722.5 por defeito, MANE Select), a variante em nomenclatura HGVS (c. e p.), a coordenada genómica com a versão do genoma, a zigosidade, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology) e, quando útil, a correspondência com a numeração histórica [38, 40]. A confusão entre numeração histórica e atual é frequente em relatos de caso e pode gerar notações que não validam no transcrito de referência [59]. Para classificar uma variante nova, contam o domínio atingido, a ocorrência de novo com parentalidade confirmada, a segregação, a ausência no gnomAD e os estudos funcionais publicados para o resíduo [1, 11]. A ocorrência de novo só é confirmada quando a maternidade e a paternidade foram verificadas; caso contrário é presumida [1].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante familiar, o teste pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT-M) são possíveis [1]. Como a mesma variante pode dar fenótipos muito diferentes, a identificação da variante no feto não prediz a gravidade, e a ecografia detalhada para fendas, mão-pé fendido e uropatia é mais útil para estimar o fenótipo do que o teste molecular isolado [49, 114]. Na ausência de variante conhecida, a ecografia permite a suspeita, mas os achados não distinguem a EEC de outras causas de fenda e de mão-pé fendido [114]. O PGT-M independente de probando, com deteção direta da variante e haplotipagem por marcadores STR (short tandem repeats) ligados a TP63, foi usado num homem com variante de novo confirmada no esperma [75].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. O recém-nascido com erosões: AEC, epidermólise bolhosa e ictiose

A distinção mais urgente é a da AEC com a epidermólise bolhosa e com as ictioses congénitas, porque as três se apresentam com pele desnudada, eritrodermia ou membrana colódio no período neonatal. Na AEC, as erosões são mais superficiais, não há bolhas, e a fenda palatina, o anquilobléfaro, as unhas displásicas e o cabelo escasso apontam para o diagnóstico; a dermatopatologia ajuda a separá-la da epidermólise bolhosa [1]. O relatório do Workshop de 2003 recomenda incluir a AEC no diferencial do bebé colódio e da epidermólise bolhosa e reconhecer os traços congénitos (fenda facial, anquilobléfaro, anomalias dos membros, erosões acentuadas no couro cabeludo sem bolhas, atingimento só das camadas mais superficiais da epiderme), para evitar investigações invasivas desnecessárias de epidermólise bolhosa [17]. O erro é frequente: 25% dos doentes do Workshop de 2003 receberam primeiro o diagnóstico de epidermólise bolhosa, e o diagnóstico de AEC chegou ao ano de idade numa lactente chinesa diagnosticada antes como epidermólise bolhosa e como eritrodermia ictiosiforme congénita [17, 74]. A síndrome CHANDS partilha o anquilobléfaro e as alterações do cabelo, mas não tem fenda nem erosões, e a síndrome cocoon 2 associa anquilobléfaro, fenda e displasia ectodérmica a hipogamaglobulinemia [1, 115]. A recessiva CLPED1 (NECTIN1) entra também no diferencial da AEC [34]. O anquilobléfaro filiforme adnato isolado ou com fenda palatina ocorre também na síndrome do pterígio poplíteo (IRF6) e na trissomia 18, pelo que o achado palpebral, sem os sinais ectodérmicos, não é exclusivo da AEC [125].

6.3. Ectrodactilia com fenda ou displasia ectodérmica

Perante mão-pé fendido, a presença de sinais ectodérmicos, lacrimais ou de fenda orienta para TP63, e a sua ausência para as outras formas de mão-pé fendido, em particular a duplicação 10q24 e DLX5 [1, 15]. A ausência de displasia ectodérmica não exclui TP63, porque a SHFM4 é causada pelo mesmo gene e porque 7,7% dos portadores não têm fenótipo [65]. A síndrome de Hartsfield partilha a ectrodactilia e a fenda labiopalatina, e é provável que doentes antes classificados como EEC com holoprosencefalia, diabetes insípida central, défice de hormona de crescimento e hipogonadismo hipogonadotrófico tenham afinal síndrome de Hartsfield por perda de função de FGFR1; nos casos fetais, a confusão é fácil, e a neuroimagem é o teste discriminante [5, 47, 121]. A displasia ectodérmica com ectrodactilia e distrofia macular, por CDH3, distingue-se pela fundoscopia [57]. A mão-pé fendido com deficiência de ossos longos distingue-se pela aplasia ou hipoplasia tibial e pela ausência de displasia ectodérmica [120]. A hipoplasia dérmica focal e a síndrome de Adams-Oliver associam alterações cutâneas ou do couro cabeludo a defeitos distais dos membros, com lesões cutâneas de padrão próprio [123, 124].

6.4. Displasia ectodérmica com fenda, sem ectrodactilia

Entre as displasias ectodérmicas, a fenda orofacial aponta para TP63 e afasta a displasia ectodérmica hipoidrótica, em que a fenda não é típica e a hipoidrose compromete a termorregulação, o que não acontece nas doenças TP63 [1]. A AEC e a EEC3 sem defeitos dos membros podem ser indistinguíveis da síndrome de Zlotogora-Ogur (NECTIN1), de herança recessiva e com sindactilia parcial [47, 57]. Na displasia ectodérmica com sindactilia por NECTIN4 não há ectrodactilia nem fenda [47].

6.5. Hipoplasia mamária e mamilar com anomalias dos membros

A síndrome ulnar-mamária (TBX3) partilha a hipoplasia mamária e mamilar com a LMS e a ADULT, mas os defeitos dos membros são pós-axiais e cubitais, e podem existir defeitos da condução cardíaca e hipogonadismo masculino [118]. Um doente ADULT com hipoplasia do raio cubital e ânus imperfurado ilustra a sobreposição entre as duas [85]. A síndrome escalpe-orelha-mamilo sobrepõe-se à síndrome ulnar-mamária e à EEC [122].

6.6. Fenda isolada

Numa criança com fenda aparentemente isolada, a probabilidade de TP63 é baixa, e as causas monogénicas mais frequentes são outras, como IRF6 (Van der Woude, a forma sindrómica de fenda mais comum), TBX22 (fenda palatina ligada ao X com anquiloglossia) e MSX1 (cerca de 2% das fendas labiais não sindrómicas, a considerar quando há anomalias dentárias co-segregantes) [109]. O exame dos pontos lacrimais, dos dentes, das unhas, das mãos e dos pés da criança e dos pais é o teste clínico discriminante [109].

6.7. Doença da superfície ocular no adulto

No adulto com simbléfaro, cicatrização conjuntival e neovascularização corneana, o penfigoide das membranas mucosas é o diagnóstico mais considerado, e dois dos oito doentes da série de Veneza foram tratados como penfigoide antes de se reconhecer a EEC [59]. A queratite herpética foi o diagnóstico inicial de uma doente com pannus bilateral [111]. A procura de fenda, unhas, dentes, cabelo e malformações das mãos e pés, mesmo ligeiras, orienta o diagnóstico.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e estado das diretrizes

Não existe tratamento dirigido à causa nem diretriz clínica formal para as doenças TP63; o GeneReviews regista que nenhuma diretriz foi publicada, e a pesquisa em 2026 na ERN-Skin, na filière francesa FIMARAD e na literatura não encontrou documento posterior [1, 19, 126]. A gestão assenta numa equipa multidisciplinar que reúne genética clínica, dermatologia, oftalmologia, otorrinolaringologia, audiologia, medicina dentária e prostodontia, cirurgia plástica, cirurgia da mão, urologia, nutrição e gastrenterologia, endocrinologia e psicologia [1, 18]. Os documentos de consenso disponíveis são os seguintes.

A tabela de tratamento do GeneReviews, completada pelas outras fontes, resume as medidas por manifestação.

7.2. Período neonatal na síndrome AEC

O recém-nascido com AEC e erosões extensas precisa de internamento em cuidados intensivos neonatais, com monitorização da temperatura, dos eletrólitos e da infeção, e com hidratação intravenosa enquanto as perdas transepidérmicas forem importantes [1, 7, 76]. Na recém-nascida de Palermo, a hidratação intravenosa nos primeiros dias, os antibióticos e antifúngicos tópicos e os cremes emolientes e reepitelizantes levaram à resolução das erosões do corpo, persistindo lesões do couro cabeludo [7]. Nas gémeas descritas por Caceres, a abordagem incluiu antibióticos de largo espetro e aciclovir até exclusão de infeção, humidificador com desmame gradual, limpeza com detergente sintético suave e vaselina branca abundante [76]; a antibioterapia empírica dessa abordagem diverge da recomendação do GeneReviews, que reserva os antibióticos para a infeção comprovada por cultura [1]. A sépsis e a desidratação explicam a mortalidade na infância descrita na série de 2003 [17, 18]. O relatório do Workshop recomenda, nos lactentes com erosões graves, a incubadora com vapor de água adicional para manter humidade ambiente elevada, o internamento prolongado com vigilância das infeções secundárias por bactérias gram-positivas, gram-negativas e leveduras, e cuidados de enfermagem domiciliários prolongados depois da alta; embora os relatos de caso descrevam a normalização da pele erosionada nas primeiras semanas, vários lactentes apresentados no Workshop tiveram feridas crónicas com infeções de risco vital, que cicatrizaram com cicatrizes atróficas [17]. A fenda palatina e as dificuldades de alimentação podem exigir sonda nasogástrica; 58% (7/12) dos doentes de 2003 foram alimentados por sonda no período neonatal [17, 18].

7.3. Pele e couro cabeludo

As recomendações de cuidados de pele específicas da AEC são as do Workshop de 2003 sobre erosões e cicatrização, publicadas em 2005; os autores declaram que assentam numa experiência coletiva limitada e não em dados de evidência, e que o tratamento pode falhar [17]. No recém-nascido com erosões extensas, o objetivo é reduzir o risco elevado de infeção e de toxicidade por absorção percutânea: banho diário, conforme a tolerância, com limpeza suave com cotonete, usando água simples, lixívia diluída ou clorexidina, precedido de analgesia quando necessário; aplicação de vaselina simples e gaze impregnada de vaselina, dispensadas de embalagens de uso único; e, entre as mudanças de penso, uma solução de Dakin muito diluída, de hipoclorito a 0,025% [17]. Os irritantes e as causas potenciais de inflamação devem ser evitados. O desbridamento extenso, os enxertos cutâneos tradicionais e os substitutos artificiais de pele não tiveram êxito nos lactentes da série; os enxertos em punch ou em pastilha foram sugeridos como alternativa, sem experiência na AEC [17]. Nas crianças mais velhas, os problemas dominantes passam a ser a dor, o tempo consumido nos cuidados de feridas e de pele e o prurido, e o risco de infeção secundária é menor do que no lactente; a vigilância da infeção deve equilibrar-se com um uso contido de antimicrobianos empíricos, a manutenção de uma barreira cutânea íntegra é a forma mais segura de evitar a infeção, e uma cultura positiva acompanhada de dor crescente, rubor, edema e sintomas sistémicos trata-se de forma tão dirigida quanto possível [17]. O relatório do simpósio de 2009 reitera a recusa das medidas agressivas e a preferência pela limpeza delicada e pelos emolientes simples [18]. O GeneReviews acrescenta os banhos periódicos com lixívia diluída (solução de Dakin) para prevenir a infeção secundária, desaconselha os pensos oclusivos, que favorecem o tecido de granulação, e reserva os antibióticos para a infeção comprovada por cultura [1]. Para comparação, o consenso europeu multicêntrico de cuidados de pele na epidermólise bolhosa, a genodermatose erosiva com que a AEC é confundida no período neonatal, propõe para as lesões extensas ou colonizadas banhos de 15–20 minutos por dia com um antisséptico suave — hipoclorito de sódio em 5–10 mL por 5 L de água, ácido acético até 0,25%, clorexidina a 0,1% ou poli-hexanida —, também precedidos de analgesia, com colheita para cultura depois da lavagem com soro fisiológico quando há suspeita de infeção [127]. As duas recomendações coincidem na analgesia, nos antissépticos suaves e na colheita dirigida para cultura, mas a da AEC usa a solução de Dakin a 0,025% entre mudanças de penso e não fixa a duração do banho; as diluições da epidermólise bolhosa não foram estudadas na AEC. Na dermatite erosiva e pustulosa crónica do couro cabeludo, refratária aos cuidados de feridas clássicos, dois doentes com a forma Rapp-Hodgkin melhoraram de forma acentuada com corticoides tópicos de potência elevada; os autores aproximam esta inflamação da dermatose pustulosa erosiva do couro cabeludo do idoso, e a evidência limita-se a esses dois casos [128]. A erosão do couro cabeludo é talvez a manifestação mais incapacitante: a gestão por etapas vai dos banhos diários, do desbridamento ligeiro e dos emolientes à excisão cutânea extensa; os enxertos tiveram sucesso limitado, e uma tentativa com matriz dérmica acelular numa doente com doença grave do couro cabeludo falhou [129]. No rapaz de Botucatu, as exulcerações do couro cabeludo com tecido de granulação exuberante e colonização por S. aureus resistente à meticilina e P. aeruginosa não melhoraram nos primeiros anos com cuidados locais e antimicrobianos; a remoção delicada das crostas, os pensos não aderentes, vários desbridamentos superficiais do tecido de granulação sob anestesia tópica e as espumas de hidropolímero com prata, trocadas a cada quatro dias, foram seguidos de ausência de novas exulcerações a partir dos sete anos [94]. Estas condutas de um caso não se apresentam como rotina; os desbridamentos superficiais sob anestesia tópica aproximam-se mais da limpeza suave admitida pelo Workshop do que do desbridamento extenso, que falhou nos lactentes da série de 2003 [17]. O GeneSkin resume as medidas em emolientes, antissépticos, pensos adequados e antibioterapia para as infeções secundárias [93]. A proteção solar das áreas hipopigmentadas e das efélides completa os cuidados [1].

As tetraciclinas, sobretudo a doxiciclina, foram recomendadas pelos participantes do simpósio pela dupla ação antimicrobiana e inibidora das metaloproteinases da matriz [18, 92]. O Workshop de 2003 foi mais longe: considerou que uma avaliação de risco e benefício pode justificar um ensaio de doxiciclina em crianças com menos de 8 anos com erosões persistentes do couro cabeludo, apesar do risco de coloração dentária, e atribuiu o êxito observado à possível inibição da angiogénese, que tornaria estas erosões semelhantes a úlceras com reepitelização deficiente [17]. Trata-se de uso fora da indicação aprovada, e nenhuma das fontes do consenso indica dose ou duração. Em Portugal, o RCM (resumo das características do medicamento) de Vibramicina® (doxiciclina 100 mg, comprimido dispersível) indica para infeções, nos adultos e nos adolescentes dos 12 aos 17 anos, 200 mg no primeiro dia e 100 mg por dia depois; entre os 8 e os 11 anos o uso tem de ser justificado, com 4,4 mg/kg no primeiro dia e 2,2 mg/kg por dia depois nas crianças com 45 kg ou menos (até 4,4 mg/kg nas infeções graves); e contraindica o uso antes dos 8 anos, pelo risco de alteração permanente da cor dos dentes [130]. Esta posologia é a do rótulo para infeções, e o seu uso nas erosões da AEC é uma extrapolação. A restrição etária pesa nesta doença, cujas erosões mais graves ocorrem nos primeiros anos de vida, e é aqui que as fontes divergem: o RCM contraindica a doxiciclina antes dos 8 anos, enquanto o Workshop admitiu o seu ensaio nessa idade perante erosões persistentes do couro cabeludo [17, 130]. A fotossensibilidade descrita no RCM soma-se à vulnerabilidade solar da pele hipopigmentada [1, 130].

7.4. Olho e vias lacrimais

A avaliação oftalmológica deve ser precoce e contínua [1, 5]. Os pontos lacrimais ausentes e a obstrução nasolacrimal tratam-se por sondagem, intubação ou cirurgia; nos casos complexos da EEC, com estenose dos pontos, anatomia nasal anómala, desvio septal e hipertrofia dos cornetos, as sondagens, a dacriocistorrinostomia externa e a conjuntivodacriocistorrinostomia com tubo de Jones falharam repetidamente, e a cirurgia endoscópica combinada (septoplastia, turbinoplastia e dacriocistorrinostomia com intubação monocanalicular) melhorou cerca de 75% da epífora num adolescente, com prolapso do stent à terceira semana [21]. A reconstrução cirúrgica da drenagem lacrimal melhora o desfecho ocular [5]. Os rolhões lacrimais foram usados num olho de uma doente da série de Veneza [59].

O olho seco e a disfunção das glândulas de Meibomius tratam-se com lubrificantes, higiene palpebral e compressas mornas [1, 59]. O esquema do centro de Veneza consiste em corticoide tópico em concentração ajustada a cada doente, com omissão intencional dos anti-inflamatórios não esteroides, higiene palpebral e compressas mornas todas as noites e colírio de ácido hialurónico diário; os autores sublinham que estas medidas aliviam os sintomas mas não travaram a progressão da insuficiência límbica [59]. As lentes esclerais personalizadas, usadas durante dez anos numa adolescente com olho seco grave, neovascularização, pannus e insuficiência límbica, associaram-se a progressão mínima dos sinais oculares e a melhor conforto e acuidade, com interrupções pela dificuldade de colocação e remoção causada pela ectrodactilia [131]. Na doença avançada, as cirurgias de catarata, queratoplastia e enxerto de membrana amniótica tiveram complicações infeciosas e terminaram em falência da superfície ocular num doente [59]. Os tratamentos médicos e cirúrgicos da insuficiência límbica da EEC têm benefício limitado, o que motiva as abordagens experimentais descritas em 7.11 [81]. A remoção das pestanas em distiquíase foi necessária em duas irmãs com AEC [59].

7.5. Fenda, ouvido, fala e via aérea

A fenda é tratada pela equipa de fendas segundo os protocolos gerais, com palatoplastia entre os 6 meses e os 3 anos nos casos descritos [1, 7, 59, 94]. Na AEC, a hipoacusia de condução por otite média crónica trata-se com miringotomia e tubos de ventilação, e os problemas de voz, fala e alimentação persistem com frequência depois do encerramento da fenda, o que justifica terapia da fala [1, 88]. A sequência de Pierre Robin, presente numa das gémeas de Caceres, exigiu cirurgia pelas dificuldades alimentares ligadas à retrognatia [76]. O trismo (35% na AEC) e a micrognatia são fatores a considerar no planeamento da via aérea [49, 91]. A atresia das coanas foi descrita na EEC e na AEC e deve ser procurada perante obstrução nasal neonatal [5, 92].

7.6. Saúde oral e reabilitação dentária

A hipodontia e os dentes cónicos exigem prevenção precoce da cárie, preservação das dentições decídua e mista e reabilitação protética: próteses removíveis na infância e implantes na adolescência ou no início da idade adulta, com pontes e implantes no adulto [1, 93, 132]. A revisão de âmbito de 2023 sobre a gestão oral na EEC incluiu 15 estudos, quase todos relatos de caso, sem ensaios aleatorizados, e atribui ao odontopediatra o papel principal [132]. O consenso internacional Delphi publicado em 2013 tratou da reabilitação de crianças com displasia ectodérmica, sobretudo dos implantes em doentes em crescimento [133]. Onze equipas de odontopediatria, prostodontia e ortodontia da Suécia, França, Reino Unido, EUA, Hong Kong e Austrália responderam a um questionário de 90 perguntas em 19 áreas clínicas; o consenso abrangeu 61% das perguntas na primeira ronda, mais 21% na segunda e mais 8% na terceira, e as 9 perguntas restantes (10%) foram resolvidas numa reunião presencial em Londres, financiada pela Associação Dentária Britânica e por um fabricante de implantes [133]. O consenso não gradua a evidência; os autores declaram que os dados clínicos disponíveis não respondiam a todas as perguntas e que, por isso, a redação final é conservadora [133]. As respostas acordadas nas perguntas sem consenso prévio foram as seguintes: as radiografias só se fazem quando clinicamente justificadas para a avaliação diagnóstica, sem justificação para o uso rotineiro em doentes jovens (foi referido que a ortopantomografia não deve preceder os 6 anos para esclarecer as agenesias e que 10 radiografias intraorais são uma alternativa); a indicação de sedação de uma criança ainda sem capacidade de cooperação depende dos requisitos éticos e legais de cada país, e prefere-se uma abordagem conservadora com treino da criança, por exemplo a familiarização prévia com o alginato e a moldeira; a função orofacial é avaliada como problema individual, com a ajuda dos pais ou cuidadores, e o rastreio Nordic Orofacial Test–Screening, usado em 46 centros suecos, é um instrumento rápido mas não obrigatório; aos 2–3 anos, uma prótese parcial removível é uma opção possível, raramente indicada nessa idade; e dos 6 aos 11 anos as opções são a prótese parcial removível e/ou os implantes mandibulares [133]. Sobre os implantes em osso em crescimento sem osso alveolar, o consenso concluiu que os dados clínicos e experimentais são insuficientes para recomendar implantes no maxilar superior neste grupo, em que se aguarda o fim do crescimento e as próteses parciais removíveis têm dado bons resultados, e que, a partir dos 7–8 anos, os implantes podem ser colocados na região anterior da mandíbula quando clinicamente justificados [133]. Os dados discutidos incluíram um seguimento sueco de 20 anos de 40 implantes em 6 doentes, com complicações em 52% dos implantes, mais no maxilar do que na mandíbula, fratura em 11% e perda em 15%; outro estudo com 36% de complicações protéticas; uma série francesa de enxertos ósseos maxilares em displasia ectodérmica, com 50% de falências de causa não esclarecida, em equipas especializadas; e seis maxilares edêntulos tratados num centro com sobredentaduras aos 6–9 anos, sem complicações mas sem seguimento a longo prazo [133]. O consenso acrescentou que não há evidência para usar configurações de implantes diferentes das usadas em doentes sem a doença, que os cantilevers devem ter o menor comprimento possível, que não há evidência para os mini-implantes, e que a escolha perante a perda de dimensão vertical por anquilose de molares decíduos depende da evidência (ainda inexistente), da opinião do doente e dos cuidadores, dos recursos e da experiência da equipa, sendo aceitáveis os implantes imediatos após extração e o autotransplante dentário, este muito dependente do operador [133]. O grupo acordou um ensaio multicêntrico cruzado em crianças de 8 a 15 anos com anodontia mandibular, para comparar a sobredentadura sobre dois implantes com a prótese fixa sobre quatro implantes [133]. A revisão sistemática de 2025 resume a mesma posição (implantes na região anterior da mandíbula a partir dos 7–8 anos em casos necessários) e contrapõe-lhe várias revisões sistemáticas que propõem uma idade mínima de 10 anos e as recomendações históricas que adiavam os implantes até ao fim do crescimento (16–18 anos) [134]. As conferências de consenso de Jönköping (1996 e 1998) tinham fixado em cerca de 6 anos a idade mínima para implantes na mandíbula anodôntica da displasia ectodérmica hipoidrótica, com sobredentadura removível sobre um implante em cada região canina; perante perdas precoces de implantes em crianças suecas, atribuídas à dimensão reduzida dos maxilares e à dureza do osso, o centro nacional sueco de doenças raras orais passou a recomendar adiar a cirurgia até cerca dos 8 anos nas crianças sem dentes na mandíbula, colocar implantes adicionais e prótese fixa a partir dos 18 anos e, nas crianças com alguns dentes, usar próteses dento-suportadas até ao fim do crescimento [135]. Estas recomendações derivam sobretudo da displasia ectodérmica hipoidrótica, e a sua aplicação às doenças TP63, em que a fenda palatina e a reparação cirúrgica condicionam o osso maxilar, é uma extrapolação. A revisão sistemática de 2025 (23 estudos de 1994 a 2024, quase todos relatos e séries; 46 doentes dos 3 aos 18 anos, 192 implantes, todos com implantes mandibulares) encontrou sobrevivência dos implantes de 97,9% dos 3 aos 7 anos (12 doentes, seguimento médio de 5,7 anos), 100% dos 8 aos 12 anos (21 doentes, 4,2 anos) e 91,3% dos 13 aos 18 anos (5 doentes, 8 anos), com complicações em 66,7%, 23,8% e 20% dos doentes, respetivamente; as complicações (implantes submersos ou rodados pelo crescimento, refação ou rebasamento da prótese) resolveram-se com cirurgia ou ajuste protético, e os implantes maxilares tiveram menor sobrevivência (3 perdas em 32) [134]. A heterogeneidade dos estudos e o número reduzido de doentes por grupo etário impedem uma idade mínima baseada em evidência [134]. Numa rapariga de 12 anos com AEC e edentulismo total, os implantes foram considerados contraindicados pelo crescimento craniofacial e pelos limites da reparação da fenda, e a prótese removível total bimaxilar melhorou a mastigação, a fala, a estética e a confiança [136]. Na AEC, só 22% dos doentes tinham substituição protética dos dentes em falta, o que os autores atribuem ao tratamento da fenda palatina e ao não reconhecimento dos defeitos orais como parte da doença [90]. Um ensaio cruzado egípcio em curso compara sobredentaduras impressas em 3D com sobredentaduras acrílicas convencionais em doentes com displasia ectodérmica dos 10 aos 35 anos [137].

7.7. Membros

A cirurgia da mão e do pé e a terapia ocupacional visam otimizar a função; a correção da mão fendida e dos pés foi realizada na primeira infância nos casos descritos [1, 59]. As malformações graves dos ossos da perna associadas à mão-pé fendido levaram à amputação num doente brasileiro [60]. A ectrodactilia limita tarefas finas como a colocação de lentes de contacto, o que interessa ao planeamento ocular [131].

7.8. Aparelho geniturinário

As hipospádias corrigem-se pela urologia pediátrica; a hipospádia glandar dispensou intervenção num doente, e a fimose com aderências balanoprepuciais foi corrigida aos quatro anos [94]. Na EEC3, as anomalias obstrutivas (estenose uretral, ureterocelo, megaureter, divertículos vesicais) podem exigir uretrotomia interna, dilatações repetidas, autocateterismo intermitente ou reimplantação ureteral [46, 80]. Na família neerlandesa, as dificuldades miccionais com epitélio vesical atrófico melhoraram com um glicosaminoglicano sulfonado sintético, e nos doentes de Maclean as dificuldades graves persistiram na idade adulta, com cistite intersticial comprovada por biópsia, sem resposta à terapêutica oral tentada [46, 80].

7.9. Crescimento e nutrição

A maioria das crianças com AEC tem má progressão ponderal e precisa de suplementação nutricional; muitas precisaram de gastrostomia, que deve ser considerada precocemente quando a criança não progride [1, 18]. Pelo menos um quarto tem problemas nutricionais ou gastrointestinais, incluindo refluxo gastroesofágico e obstipação, e o peso melhora com a suplementação, embora a estatura se mantenha inferior à da referência [1, 89]. No rapaz de Botucatu, a intolerância e a recusa da via oral levaram a sonda nasoentérica e depois a gastrostomia aos três anos, com tolerância oral só aos sete [94]. Nenhum doente do simpósio de 2006 tinha sido avaliado por endoscopia, e as causas da má progressão não estão esclarecidas [18].

7.10. Função ovárica, mamas e puberdade

Na POF21 e na LMS com insuficiência ovárica, a reposição estrogénica induz o desenvolvimento pubertário: na rapariga portuguesa, o estradiol transdérmico em doses crescentes levou a telarca Tanner 4 e ao crescimento do útero de 14 para 35 mm de comprimento, e nas irmãs dinamarquesas o tratamento estrogénico normalizou o tamanho uterino e permitiu menstruações, o que indica que a hipoplasia uterina era secundária à insuficiência ovárica [30, 73, 105]. As fontes não descrevem o esquema de doses, que segue a prática geral da indução pubertária. Huang e colaboradores defendem o diagnóstico precoce das portadoras, para permitir intervenção sobre a fertilidade, e a identificação dos portadores do sexo masculino, que transmitem a variante [11]. A hipoplasia ou assimetria mamária pode ser corrigida por cirurgia plástica [1].

7.11. Investigação terapêutica e novidades dos últimos doze meses

Toda a investigação dirigida a TP63 está em fase pré-clínica, e nenhum ensaio intervencional em humanos foi encontrado no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026; esta pesquisa negativa não prova a inexistência de ensaios noutros registos [1, 16]. As abordagens seguem três linhas.

Os achados dos últimos doze meses (novembro de 2025 a outubro de 2026) são: a estratégia de troca de isoforma por edição génica, publicada em linha em dezembro de 2025 [141]; a pré-impressão sobre a disrupção alelo-específica na córnea [139]; o primeiro PGT-M independente de probando com nascimento de uma criança sem a variante [75]; o primeiro caso português de POF21 [105]; a descrição de carcinoma espinocelular cutâneo num adulto com variante do TID [78]; uma EEC3 atípica por variante de splicing [107]; um fenótipo ADULT-AEC diagnosticado aos 60 anos [99]; um relato de AEC centrado no diagnóstico clínico [143]; uma série de três famílias chinesas com SHFM4 [144]; e a reabilitação protética de uma adolescente edêntula [136]. Nenhum resultou em autorização, parecer regulamentar ou ensaio clínico.

7.12. Estado regulamentar

7.13. Estudos registados e limites da evidência

Não há ensaios aleatorizados nem estudos comparativos de qualquer intervenção nas doenças TP63. As recomendações de cuidados de pele derivam de opinião de peritos reunidos em 2003 e 2006, as de saúde oral de relatos de caso e de um consenso Delphi sem graduação da evidência, e as oftalmológicas da experiência de centros [17, 18, 59, 132, 133]. Os resultados de casos isolados, como a ausência de novas exulcerações depois do uso de pensos de prata ou a estabilidade ocular com lentes esclerais, não permitem separar o efeito da intervenção da melhoria espontânea com a idade descrita na AEC [93, 94, 131]. A raridade e a variabilidade clínica com a mesma variante dificultam os ensaios, como reconhecem os autores da série de Veneza [59].

7.14. Agentes e circunstâncias a evitar

A exposição solar prolongada deve ser evitada, para prevenir as queimaduras das áreas hipopigmentadas e o aumento do contraste entre placas hiper e hipopigmentadas na AEC e para limitar as efélides na ADULT [1]. Os pensos oclusivos devem ser evitados nas erosões, por estimularem o tecido de granulação [1]. O desbridamento agressivo e os enxertos devem ser evitados no couro cabeludo [18, 129]. A antibioterapia empírica sem infeção comprovada não é recomendada fora do contexto de suspeita de sépsis [1]. As tetraciclinas não devem ser usadas antes dos 8 anos [130]. No olho, o centro de Veneza evita intencionalmente os anti-inflamatórios não esteroides tópicos [59].

7.15. Gravidez, perioperatório e transição

As fontes consultadas não descrevem séries de gravidezes em mulheres com doenças TP63. A gravidez de uma mulher afetada levanta duas questões: a probabilidade de 50% de transmissão, com a vigilância ecográfica do feto descrita em 8.3, e a fertilidade, que pode estar comprometida nas portadoras de variantes que causam insuficiência ovárica [1, 11]. A doxiciclina não deve ser usada na gravidez salvo se o benefício compensar o risco, e é desaconselhada na amamentação pelo efeito no desenvolvimento dentário [130]. No perioperatório, a fragilidade cutânea da AEC, o trismo, a micrognatia e a fenda palatina são os fatores relevantes descritos nas fontes; não foram encontradas recomendações anestésicas específicas [1, 76, 91]. A transição para a medicina de adultos deve preservar o seguimento oftalmológico, porque a doença da superfície ocular agrava-se entre a terceira e a quinta décadas, e o seguimento dentário e protético, porque os implantes se planeiam no fim do crescimento [1, 59]. As dificuldades miccionais da EEC3 podem persistir no adulto [80].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

Todas as doenças TP63 têm herança autossómica dominante [1]. O aconselhamento tem de transmitir duas ideias em simultâneo: o risco de transmissão da variante é de 50% para cada filho de um portador, mas o fenótipo do filho não é previsível a partir do fenótipo do progenitor, pela expressividade variável e pela penetrância incompleta [1, 86]. Uma mãe com ectrodactilia ligeira pode ter um filho com mão-pé fendido tetramélico e fenda labiopalatina, e o contrário também ocorre; a mesma variante pode receber nomes diferentes em gerações sucessivas [3, 60, 86].

O mosaicismo germinativo está documentado em várias famílias: o fundador de uma família EEC do Iowa, os pais de dois fetos irmãos com EEC grave, os pais de duas irmãs com AEC e a mãe sem fenótipo de gémeos dizigóticos com AEC [1, 59, 64, 83]. No caso descrito por Kosaki, o pai tinha mosaicismo no sangue e no cabelo, mas a maioria dos espermatozoides transportava a variante, o que ilustra a diferença entre a fração somática e a germinativa [46, 84]. Por isso, um teste negativo no sangue dos pais não reduz o risco de recorrência a zero, e uma família com dois filhos afetados de pais aparentemente normais deve ser estudada para mosaicismo [1]. Na família sul-africana de Spranger e Schapera, três irmãos não afetados de pais normais tiveram filhos afetados, e um descendente não afetado transmitiu a doença, o que demonstra a não penetrância ao longo de gerações [101, 112].

8.2. Teste em cascata e familiares em risco

Os familiares em risco devem ser esclarecidos, mesmo assintomáticos, para permitir a vigilância precoce dos dentes e da audição e o aconselhamento reprodutivo [1]. O teste da variante familiar nos pais é o primeiro passo em qualquer caso simplex, e o exame clínico cuidadoso dos pais (unhas, dentes, mamilos, pontos lacrimais, pigmentação cutânea, mãos e pés) pode revelar uma expressão mínima ou um mosaicismo [1, 35, 84]. Uma história familiar aparentemente negativa só pode ser considerada negativa depois do teste de ambos os pais [1]. Nas famílias com POF21, o teste dos homens tem interesse reprodutivo, porque são transmissores sem fenótipo, e o das mulheres portadoras permite a intervenção precoce sobre a fertilidade defendida pelos autores [11]. Não há indicação de teste para portadores em sentido recessivo, porque todas as entidades são dominantes.

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante familiar, o teste pré-natal e o PGT-M são possíveis, e o aconselhamento deve abordar as perspetivas diferentes sobre o seu uso, num contexto em que a gravidade não é previsível [1]. A ecografia detalhada para fenda, mão-pé fendido e uropatia é o complemento indispensável do teste molecular, e pode ser mais útil para estimar o fenótipo do que a variante isolada [49, 114]. A EEC foi identificada ecograficamente a partir das 14 semanas por ecografia transvaginal num feto de pais não afetados, e a uropatia obstrutiva pode surgir antes do nascimento [12, 47]. Em Taiwan, um homem de 34 anos com traços EEC e a variante c.925A>G de novo, confirmada no DNA espermático, fez três ciclos de fertilização in vitro com PGT-M por deteção direta e haplotipagem STR, combinado com teste de aneuploidias; de 17 blastocistos, seis eram de baixo risco para a variante e dois destes euploides, e a transferência de um embrião resultou num recém-nascido saudável sem a variante [75]. A haplotipagem a partir dos embriões permitiu contornar a falta de familiares para definir o haplótipo de risco [75].

8.4. Fertilidade e planeamento familiar

O planeamento familiar deve ser discutido idealmente antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou em risco [1]. Nas portadoras de variantes do TID ou de outras variantes associadas a insuficiência ovárica, a fertilidade pode estar reduzida, e Huang e colaboradores defendem a intervenção precoce [11]. A menopausa precoce aos 28 e 35 anos numa família com RHS, e a disgenesia gonadal numa doente com LMS, mostram que a avaliação da reserva ovárica interessa também às formas sindrómicas [25, 100].

8.5. Menores

O teste de menores assintomáticos de famílias afetadas tem utilidade clínica direta, porque orienta a vigilância dentária, audiológica e oftalmológica desde a infância [1]. Nas famílias com POF21, o teste de raparigas antes da puberdade permite antecipar a avaliação pubertária e a discussão sobre fertilidade, e a decisão deve envolver a família e, conforme a maturidade, a própria criança [11, 105].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

A prevalência das doenças TP63, individual e coletivamente, é desconhecida [1]. Os números disponíveis medem coisas diferentes e não devem ser somados nem convertidos uns nos outros.

A comparação com a displasia ectodérmica hipoidrótica ligada ao X, cuja prevalência com confirmação molecular foi de 1,6/100 000 na Dinamarca, mostra a ordem de grandeza das displasias ectodérmicas mais comuns e sugere que as doenças TP63 são mais raras, sem que exista estimativa populacional que o confirme [56]. A ausência de dados de prevalência populacional nas fontes não significa que não existam estudos regionais não consultados.

9.2. Distribuição geográfica e populações descritas

As doenças TP63 foram descritas em todas as populações, sem efeito fundador conhecido; as variantes recorrentes da EEC são transições C>T em dinucleótidos CpG, que surgem repetidamente de novo [2, 41]. A literatura de base provém sobretudo da Europa e dos EUA: as famílias neerlandesas da LMS e da EEC3 (com o seguimento de 26 afetados em 2011), a família alemã da ADULT, as famílias finlandesa, italiana e dinamarquesa com variantes na arginina 337, a série britânica de 24 doentes com EEC, a série do Reino Unido, Irlanda e Itália de doença ocular e a coorte norte-americana do simpósio da NFED [18, 23, 28, 29, 46, 63, 85]. Na Ásia, contam-se a variante R313G (= p.(Arg352Gly)) de fenda isolada numa série tailandesa de 100 doentes, a RHS tailandesa com S545P (= p.(Ser580Pro)), as famílias chinesas com SHFM4 e a coorte chinesa de POI [11, 37, 39, 65, 144]. Na África do Sul, a família de Spranger e Schapera e a família de Ianakiev, ambas da província do Cabo, foram as primeiras com SHFM4 [112].

9.3. Brasil e Portugal

O Brasil tem uma contribuição histórica para esta classe. A classificação clínica de Freire-Maia das displasias ectodérmicas foi elaborada no Brasil nos anos 1970 [56]. A série de Rodini e Richieri-Costa (1990), com 20 doentes brasileiros com EEC, é uma das maiores séries clínicas anteriores à era molecular [5]. Bertola e colaboradores descreveram em 2000 um rapaz brasileiro de 5 anos com displasia ectodérmica, anquilobléfaro e atresia bilateral das coanas sem fenda, e encontraram depois a mesma variante I510T (= p.(Ile549Thr)) num doente com AEC e noutro com RHS, um dos argumentos para a unificação das duas síndromes [25, 92]. De Almeida e colaboradores, em Porto Alegre, descreveram a adermatoglifia como manifestação da ADULT e o fenótipo ADULT numa família com R298Q (numeração histórica, = NM_003722.5:c.1010G>A p.(Arg337Gln)) [98, 148]. Alves e colaboradores, em São Paulo, descreveram uma família de três gerações da região Norte com a variante p.(Ala346Gly) [60], e Amorim e colaboradores, em Botucatu, o seguimento de nove anos de um rapaz com AEC [94]. Em Portugal, o único caso identificado nas fontes é o da rapariga com POF21 seguida no Porto [105]. As fontes consultadas não descrevem séries portuguesas de EEC ou AEC, o que não demonstra a sua inexistência.

9.4. Populações especiais

Pele escura. Nos lactentes afro-americanos com AEC, a hipopigmentação facial em máscara pode dominar o quadro e melhora com a idade, ao passo que na pele clara predomina a hiperpigmentação reticulada do pescoço e das pregas [1]. Uma família afrodescendente com EEC, uma mãe e três dos quatro filhos, foi descrita em 1972 [12].

Gémeos. Foram descritos dois pares de gémeos monozigóticos com AEC; no par de Caceres, a sequência de Pierre Robin e a hipoacusia eram discordantes, o que mostra que a variabilidade não depende apenas do genótipo [49, 76].

Prematuros. Um prematuro de muito baixo peso com sobreposição EEC/AEC teve imunodeficiência e insuficiência mitral secundária [72].

Adultos e idosos. O diagnóstico pode ser feito tardiamente, aos 29, 59 ou 60 anos, depois de diagnósticos de penfigoide ou de queixas dermatológicas, e a doença ocular, a queratodermia e possivelmente as neoplasias cutâneas pesam mais nesta fase [59, 78, 99].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a ERN-Skin, coordenada a partir do Hospital Necker, em Paris, reúne 56 hospitais de 20 países e tem um grupo temático dedicado às displasias ectodérmicas, incluindo a incontinência pigmentar e as doenças associadas a p63; a sua página de diretrizes só lista documentos sobre a displasia ectodérmica hipoidrótica ligada ao X [19]. A investigação recente sobre a AEC envolveu centros desta rede [141]. Pelo âmbito, a ERN CRANIO (fendas e anomalias craniofaciais), a ERN-EYE (doença da superfície ocular) e a ERN ITHACA (malformações congénitas) são também pertinentes [19]. Em França, a filière FIMARAD dispõe de um protocolo nacional para a displasia ectodérmica anidrótica e nenhum para as doenças p63 [126]. O portal europeu GeneSkin disponibiliza fichas para profissionais sobre a AEC e a EEC [93, 149].

Nos EUA, a NFED mantém o Registo Internacional de Displasias Ectodérmicas, financiou o Workshop de 2003 e o Simpósio de 2006, e apoia investigação e famílias [1, 18, 20]. Outras associações citadas pelo GeneReviews são a Ectodermal Dysplasia Society (Reino Unido), a Selbsthilfegruppe Ektodermale Dysplasie e.V. (Alemanha, Áustria e Suíça), a American Cleft Palate-Craniofacial Association, a Children's Craniofacial Association e a Face Equality International [1]. As fontes consultadas não identificaram uma associação portuguesa ou brasileira específica de displasias ectodérmicas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Síndrome AEC neonatal com variante de novo (Palermo, 2021)

Serra e colaboradores descreveram uma recém-nascida, primeira filha de pais saudáveis e não consanguíneos, nascida de termo por parto vaginal após uma gravidez com hipertensão gestacional tratada com ácido acetilsalicílico e diabetes controlada [7]. O índice de Apgar foi de 9 e 10, o peso de 2 780 g (percentil 21), o comprimento de 47 cm (percentil 16) e o perímetro cefálico de 33 cm (percentil 29). No primeiro dia foi transferida para a unidade de cuidados intensivos neonatais por fenda palatina e dismorfia. O exame mostrou eritrodermia com descamação lamelar fina, erosões extensas no dorso, nas mãos e na região glútea, cabelo escasso e áspero, anquilobléfaro filiforme adnato, fenda palatina e displasia ungueal, a par de orelhas em concha, hipoplasia maxilar, raiz nasal larga, filtro curto, microstomia, lábios finos, microglossia, hipoplasia da falange distal do segundo dedo esquerdo e mamilos afastados. As perdas transdérmicas, sobretudo do couro cabeludo, exigiram hidratação intravenosa nos primeiros dias. Com antibióticos e antifúngicos tópicos e cremes emolientes e reepitelizantes, as erosões do corpo e a displasia ungueal resolveram, persistindo lesões eritematosas de tipo seborreico no couro cabeludo. As aderências palpebrais foram excisadas ao 10.º dia, sem complicações. O hemograma, os eletrólitos, as funções hepática, renal e tiroideia, as ecografias transfontanelar, cardíaca e abdominal e o rastreio auditivo foram normais.

A sequenciação de TP63 identificou a variante missense heterozigótica c.1727T>C p.(Ile576Thr) no exão 13, que codifica o domínio SAM, ausente nos pais e por isso de novo; no ClinVar, a variante está classificada como patogénica por vários submetentes, sem conflito [7, 38]. A doente teve alta com um mês e seguimento multidisciplinar em oftalmologia, dermatologia, cirurgia, estomatologia e neurodesenvolvimento. Fez palatoplastia aos 15 meses e terapia da fala por posição anómala da língua. As conjuntivites repetidas levaram ao diagnóstico de agenesia dos pontos lacrimais, com reconstrução cirúrgica planeada. Aos 17 meses pesava 8 400 g (percentil 6), media 74,5 cm (percentil 2) e tinha perímetro cefálico de 44,6 cm (percentil 13), segundo as curvas da Organização Mundial da Saúde; mantinha emolientes e cremes reepitelizantes, pequenas áreas de dermatite com erosões, crostas e alopecia cicatricial no couro cabeludo, cabelo, sobrancelhas e pestanas escassos, unhas finas e distróficas, oligodontia com dentes cónicos e um atraso ligeiro cognitivo e da linguagem, com marcos neuromotores regulares. A Figura 1 do artigo mostra as vistas frontal e lateral da dismorfia, do cabelo e das orelhas (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8479907/figure/Fig1/), e a Figura 2 o couro cabeludo antes e depois do tratamento prolongado (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8479907/figure/Fig2/) [7].

O caso reúne os elementos que definem a AEC no período neonatal: a tríade de anquilobléfaro, defeitos ectodérmicos e fenda palatina, a falência cutânea aguda com risco hidroeletrolítico, e a evolução para alopecia cicatricial, défice estaturo-ponderal e obstrução lacrimal reconhecida só depois das conjuntivites de repetição [1, 18]. A excisão das aderências ao 10.º dia contrasta com a autólise frequente dos fios pequenos descrita no GeneReviews, e as duas condutas dependem da dimensão das aderências [1]. O artigo atribui o número OMIM 129900 à EEC e 603273 à RHS; os números corretos são 604292 (EEC3) e 129400 (RHS), sendo 603273 o número do gene [25, 46].

10.2. Seguimento de nove anos na síndrome AEC (Botucatu, 2024)

Um segundo caso, brasileiro, mostra a evolução ao longo da infância. Amorim e colaboradores seguiram desde os quatro meses um rapaz nascido de termo, de pais não consanguíneos, com lesões ulceradas desde o nascimento no tronco, couro cabeludo, face e membros superiores, onicodistrofia de todas as unhas, anquilobléfaro corrigido na sala de partos, fenda palatina, deformidade do pavilhão auricular e micropénis, referenciado inicialmente como epidermólise bolhosa [94]. Nos primeiros três meses esteve internado por perdas transepidérmicas com desequilíbrio hidroeletrolítico, infeções cutâneas, otite e pneumonia. A recusa alimentar levou a sonda nasoentérica e a gastrostomia aos três anos, a mesma idade da correção da fenda, e a via oral só foi tolerada aos sete anos. As exulcerações do couro cabeludo, com granulação exuberante e colonização por S. aureus resistente à meticilina e P. aeruginosa, só deixaram de recorrer aos sete anos, depois de desbridamentos superficiais e pensos de espuma com prata. Aos nove anos tinha alopecia cicatricial, madarose, onicodistrofia, hipodontia com dentes cónicos, cicatrizes hipo e hipercrómicas e hipertróficas, anidrose generalizada com intolerância ao calor, xerose, baixa estatura, atraso ligeiro do desenvolvimento psicomotor e perfuração timpânica por otites de repetição. O teste molecular não é referido no artigo. As Figuras 1 (exulcerações do couro cabeludo, face, dorso e membros superiores aos quatro meses; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11551266/figure/fig0005/) e 4 (alopecia cicatricial e onicodistrofia aos nove anos; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11551266/figure/fig0020/) documentam esta evolução [94]. Os autores afirmam que na AEC só ocorre fenda palatina e que o envolvimento dos membros é mínimo; estas afirmações não correspondem às séries publicadas, que descrevem fenda labial em 47–83% e sindactilia dos pés em quase metade dos doentes [18, 89, 91].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico vital é dominado pelo período neonatal na AEC: na série de 12 doentes do Workshop de 2003, 2 (17%) morreram na infância, e foram descritas mortes por sépsis em lactentes [17, 18]. Depois da primeira infância, as fontes descrevem um prognóstico global bom e esperança de vida normal, sem estudos de sobrevida que o quantifiquem [7, 94]. As erosões do couro cabeludo melhoram com a idade na maioria, e a doença é descrita como não progressiva [93]. Na EEC3, a cognição é normal na maioria (défice intelectual em cerca de 7%), e a morbilidade a longo prazo depende do olho, com insuficiência límbica em 61% de uma série de 23 doentes e agravamento entre a terceira e a quinta décadas, e das anomalias urinárias [5, 59, 63]. Na ADULT e na LMS, o prognóstico depende sobretudo da função das mãos, da saúde oral e, nas mulheres, da função ovárica [1, 73]. A associação com neoplasias epiteliais assenta em casos isolados e não justifica, nas fontes consultadas, um programa de rastreio oncológico específico [46, 54, 78].

11.2. Avaliação inicial depois do diagnóstico

A ecografia renal e vesical não figura na tabela de avaliação inicial do GeneReviews; justifica-se porque as anomalias geniturinárias atingem 45% dos doentes com EEC3 e podem ser obstrutivas desde o período fetal [1, 47].

11.3. Vigilância

As fontes não fixam intervalos de vigilância: o GeneReviews remete a frequência das avaliações dentárias e audiológicas para o especialista, e o centro de Veneza recomenda monitorização regular da superfície ocular sem definir o intervalo [1, 59]. A tabela indica, para cada exame, a idade de início e o limiar de ação que as fontes sustentam.

12. Resumo e Considerações Finais

As doenças relacionadas com TP63 são um grupo de doenças autossómicas dominantes causadas por variantes de um fator de transcrição que governa o desenvolvimento dos epitélios pavimentosos, dos seus anexos e da crista ectodérmica apical dos membros. As síndromes EEC3, AEC (com a antiga síndrome de Rapp-Hodgkin), ADULT e membro-mamária, a SHFM4, a fenda orofacial tipo 8 e a insuficiência ovárica prematura tipo 21 resultam de mecanismos diferentes conforme o domínio atingido: interferência dominante-negativa das variantes do domínio de ligação ao DNA na EEC3, agregação proteica nas variantes do domínio SAM da AEC, ganho de função na arginina 337 da ADULT, haploinsuficiência na fenda isolada e ativação constitutiva da TAp63α do oócito na insuficiência ovárica. As fronteiras entre entidades são porosas, a mesma variante pode dar fenótipos diferentes na mesma família, a penetrância é incompleta em parte das famílias e o mosaicismo parental é frequente, o que dificulta o aconselhamento e obriga a examinar e testar os pais.

O diagnóstico é molecular, sobre uma suspeita clínica construída a partir da combinação de fenda, malformação dos raios centrais, displasia ectodérmica e anomalias lacrimais, ou, no recém-nascido, de fenda palatina com erosões cutâneas e anquilobléfaro, que a distinguem da epidermólise bolhosa e das ictioses. A leitura da literatura exige atenção à numeração das variantes, porque os trabalhos fundadores usam uma sequência sem os 39 aminoácidos iniciais da proteína de referência atual. O tratamento continua a ser sintomático e multidisciplinar, apoiado em consensos de peritos e não em ensaios: cuidados suaves de feridas e controlo da infeção na AEC, vigilância oftalmológica ao longo da vida pela insuficiência límbica da EEC, reabilitação da fenda, da audição, dos dentes e das mãos, atenção ao aparelho urinário e à função ovárica. As terapêuticas dirigidas em estudo, da reativação da p63 mutante ao silenciamento alélico e à troca de isoforma por edição génica, permanecem em fase pré-clínica.

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