Síndrome de Edwards (Trissomia 18)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

Trissomia 18 (Síndrome de Edwards): Diretrizes de Vigilância, Diagnóstico e Seguimento Clínico

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0. Tabela de Referência Inicial

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1. Introdução

A trissomia 18 foi individualizada como entidade nosológica distinta em 1960, quando três grupos de investigadores, de forma quase simultânea, associaram um padrão característico de malformações congénitas múltiplas à presença de um cromossoma 18 extra. O grupo de John Hilton Edwards, em Oxford, publicou no Lancet a descrição de recém-nascidos com um conjunto reprodutível de anomalias — mãos cerradas, esterno curto, orelhas de implantação baixa e atraso de crescimento marcado — associando-as pela primeira vez a uma trissomia autossómica que viria a ser identificada como do par 18 [16]. Praticamente na mesma altura, Klaus Patau e colaboradores descreveram, também no Lancet, um segundo quadro de anomalias congénitas múltiplas causado por um autossoma extra, correspondente ao que hoje se designa trissomia 13 [17], enquanto David W. Smith e a sua equipa publicaram no Journal of Pediatrics uma caracterização independente de uma nova síndrome de trissomia autossómica com fenótipo semelhante ao descrito por Edwards [18]. A designação "síndrome de Edwards" consolidou-se na literatura de língua inglesa em homenagem ao autor da primeira publicação, ainda que a caracterização clínica detalhada se deva, em larga medida, ao trabalho posterior de Smith e da sua escola de dismorfologia.

Este marco histórico ocorreu num período de grande efervescência da citogenética humana, poucos anos após o estabelecimento do número correto de cromossomas humanos (46) e da descrição da trissomia 21 por Jérôme Lejeune, em 1959. A trissomia 18 tornou-se, assim, a segunda síndrome de trissomia autossómica total identificável por cariótipo de rotina, e permanece até hoje a segunda mais frequente entre os recém-nascidos vivos, depois da trissomia 21 [3,7,8].

Ao longo das seis décadas subsequentes, a compreensão da história natural da trissomia 18 evoluiu de forma substancial. As séries clínicas da década de 1990, nomeadamente os trabalhos de Root e Carey e de Baty e colaboradores, estabeleceram os parâmetros clássicos de sobrevivência extremamente reduzida e de grave compromisso do neurodesenvolvimento que durante décadas justificaram uma abordagem quase exclusivamente paliativa [10,11,19]. Estudos populacionais mais recentes, como o de Rasmussen e colaboradores nos Estados Unidos e, posteriormente, o de Meyer e colaboradores, documentaram de forma mais precisa a mortalidade estratificada por idade gestacional, peso ao nascer e presença de intervenção cirúrgica, revelando uma heterogeneidade de desfechos maior do que anteriormente reconhecida [20,21]. Na mesma linha, o estudo de coorte populacional de Nelson e colaboradores no Ontário (Canadá), publicado no JAMA em 2016, e a análise de Kosiv e colaboradores sobre cirurgia cardíaca congénita, publicada na Pediatrics em 2017, documentaram sobrevivência a longo prazo numa fração dos doentes e menor mortalidade hospitalar nos doentes operados [22,23]. Esta evolução do conhecimento culminou, em agosto de 2025, na publicação pela Academia Americana de Pediatria de um relatório clínico formal sobre os cuidados a prestar a lactentes e crianças com trissomia 13 e trissomia 18, que reconhece explicitamente que estas condições não devem ser caracterizadas como "incompatíveis com a vida" e que recomenda um processo de decisão partilhada, individualizado e não determinado apenas pelo diagnóstico cromossómico [24]. Esta aula procura sintetizar este corpo de conhecimento, desde a fisiopatologia molecular até à vigilância clínica sistematizada, com base nas referências fundadoras da síndrome, na revisão de referência de Cereda e Carey publicada na Orphanet Journal of Rare Diseases [3], nas diretrizes de vigilância de Kepple, Fishler e Peeples [9] e no relatório clínico mais recente da Academia Americana de Pediatria [24].

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2. Genética Molecular e Fisiopatologia

A trissomia 18 resulta da presença de uma cópia extra, total ou parcial, do cromossoma 18, perfazendo três cópias em vez das duas habituais em células diploides. Não se trata, portanto, de uma doença monogénica com um gene causal único e uma classificação de variantes segundo o sistema ACMG (Colégio Americano de Genética Médica e Genómica) de cinco classes, mas sim de uma aneuploidia autossómica cuja gravidade fenotípica decorre do desequilíbrio de dosagem génica gerado pela sobre-expressão simultânea de centenas de genes localizados no cromossoma 18.

2.1 Trissomia livre

Na grande maioria dos casos (aproximadamente 94%), a trissomia é livre e homogénea — todas as células do indivíduo possuem três cópias completas do cromossoma 18 (cariótipo 47,XX,+18 ou 47,XY,+18) — e resulta de um erro de segregação cromossómica durante a gametogénese materna [2,3,5]. Cerca de 85% dos casos são de origem materna, com um efeito de idade materna marcado, à semelhança da trissomia 21 [5]. Ao contrário de outras trissomias humanas, em que o erro de segregação é mais frequente na meiose I, cerca de 50% dos erros de não disjunção na oogénese ocorrem na meiose II [2,3]. Este mecanismo está fortemente associado à idade materna avançada, sendo a idade média materna ao nascimento de um filho com trissomia 18 completa de aproximadamente 32 anos, valor que reflete o aumento exponencial da taxa de não disjunção meiótica com o envelhecimento oocitário [3,7,8]. Numa série brasileira, 63% dos fetos afetados tinham mães com idade superior a 35 anos [2].

2.2 Mosaicismo

Uma minoria dos casos, inferior a 5% (cerca de 4%), corresponde a mosaicismo, em que coexistem no mesmo indivíduo uma linha celular trissómica e uma linha celular euploide normal, como resultado de um erro mitótico pós-zigótico [2,3]. O grau de mosaicismo — habitualmente estimado por análise de linfócitos de sangue periférico, ainda que possa não refletir com precisão a proporção de células trissómicas noutros tecidos — correlaciona-se de forma imperfeita com a gravidade clínica; existem indivíduos com elevadas percentagens de células trissómicas em sangue periférico e fenótipo relativamente atenuado, o que sublinha a limitação desta correlação genótipo-fenótipo [3,4]. O mosaicismo para um cromossoma 18 adicional associa-se a sobrevivência mais longa e a qualquer grau de variação entre uma criança fenotipicamente normal e o padrão malformativo completo [8].

2.3 Trissomia parcial e translocações

Uma terceira via etiológica, mais rara (aproximadamente 2% dos casos), corresponde à trissomia parcial, geralmente decorrente de uma translocação cromossómica desequilibrada herdada de um progenitor portador de uma translocação recíproca ou robertsoniana equilibrada [2,3]. Nestas situações, apenas um segmento do cromossoma 18 se encontra triplicado, e o fenótipo resultante depende criticamente da localização e extensão do segmento envolvido. A trissomia isolada do braço curto (18p) tende a associar-se a um quadro clínico marcadamente mais ligeiro e inespecífico, com défice cognitivo variável e, nalguns casos, praticamente ausente, ao passo que a trissomia do braço longo (18q), sobretudo quando envolve a região 18q12.1 a 18q21.2, reproduz de forma mais fiel o fenótipo completo da síndrome. Esta observação levou à proposta de uma "região crítica" nesse intervalo, cuja triplicação parece ser necessária e suficiente para a expressão da maior parte das características cardinais da síndrome, incluindo o compromisso cognitivo grave, ainda que não exista, até à data, um gene único identificado como responsável pela totalidade do fenótipo — ao contrário do que sucede em síndromes de genes contíguos mais bem delimitadas [7]. Quando é identificada uma translocação, é mandatória a realização de cariótipo aos progenitores, na medida em que a identificação de um progenitor portador de uma translocação equilibrada tem implicações diretas no aconselhamento sobre o risco de recorrência em gestações futuras [3,8].

A correlação entre o segmento triplicado e o fenótipo encontra-se descrita no quadro seguinte [8]:

2.4 Fisiopatologia

Do ponto de vista fisiopatológico, o excesso de dosagem génica ao longo do cromossoma 18 perturba múltiplos processos de organogénese durante o desenvolvimento embrionário e fetal precoce, nomeadamente a morfogénese cardíaca, a migração e proliferação neuronal, a formação do tubo neural e das estruturas da fossa posterior, e o desenvolvimento do esqueleto axial e apendicular. Este compromisso pluriorgânico simultâneo explica a natureza sindrómica e multissistémica da trissomia 18, com mais de 130 anomalias distintas já descritas na literatura, nenhuma delas patognomónica isoladamente, mas cuja associação característica permite um reconhecimento clínico com elevado grau de suspeição [7,8,16,18]. Nos estudos neuropatológicos descrevem-se anomalias do feixe piramidal, paucidade de mielinização e microgiria [8].

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3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

O fenótipo da trissomia 18 é definido por um conjunto reprodutível de achados dismórficos associados a malformações estruturais major, cuja combinação — mais do que qualquer achado isolado — sustenta o reconhecimento clínico.

Crescimento e apresentação geral. Os fetos e recém-nascidos com trissomia 18 apresentam, tipicamente, restrição de crescimento intrauterino, com peso médio ao nascimento nitidamente inferior ao esperado para a idade gestacional, atividade fetal reduzida, polidrâmnios, placenta pequena e artéria umbilical única. O peso médio ao nascimento é de 2.340 g numa série [8] e de 2.240 g noutra, com peso, comprimento e perímetro cefálico abaixo do percentil 3 e má progressão ponderal pós-natal [5]. A duração da gestação encontra-se alterada: cerca de um terço dos recém-nascidos é prematuro e um terço pós-termo [8]. Observa-se também hipoplasia do músculo esquelético e do tecido celular subcutâneo e adiposo [8]. No período neonatal observa-se hipotonia inicial, seguida de hipertonia progressiva, choro fraco, resposta diminuída a estímulos sonoros e dificuldade de sucção marcada.

Craniofacial. As características mais constantes incluem occipital proeminente com diâmetro bifrontal estreito, microcefalia, fissuras palpebrais curtas, orelhas de implantação baixa e frequentemente malformadas, boca pequena com arco palatino estreito e micrognatia. Fenda labial e/ou palatina surgem numa minoria relevante de casos. Em 10% a 50% dos casos descrevem-se fontanelas amplas, hipoplasia dos rebordos orbitários, pregas epicânticas internas, ptose palpebral, opacidade da córnea e alterações retinianas (pregas, hipopigmentação, displasia, áreas de hemorragia e gliose) [8]; os fundos oculares são habitualmente muito pálidos [5]. Achados mais raros (menos de 10%) incluem ossos wormianos, sela turca rasa e alongada, fissuras palpebrais oblíquas, hipertelorismo, coloboma da íris, catarata, microftalmia e atresia dos coanos [2,8].

Extremidades. O achado talvez mais reconhecível da síndrome é a postura característica das mãos, com punhos cerrados e sobreposição do segundo dedo sobre o terceiro e do quinto sobre o quarto, associada a hipoplasia ungueal e, frequentemente, a padrão dermatoglífico de arcos em seis ou mais polpas digitais. A presença de arcos nos dez dedos das mãos raramente é encontrada noutra condição; a lente de um otoscópio (sem o espéculo) permite visualizar as impressões digitais do recém-nascido, embora este achado seja atualmente pouco documentado [5]. Descrevem-se ainda camptodactilia, ausência da prega de flexão distal do quinto dedo (com ou sem ausência das pregas distais do terceiro e quarto dedos) e hipoplasia ungueal mais marcada no quinto dedo e nos dedos dos pés [5,8]. Nos pés, é comum a deformidade em "cadeira de balanço" (pé em mata-borrão), com calcâneo proeminente e hálux curto e dorsiflexionado. Em 10% a 50% dos casos ocorrem desvio cubital ou radial da mão, polegar hipoplásico ou ausente, prega palmar única, pé equinovaro e sindactilia do segundo e terceiro dedos dos pés; com frequência inferior a 10%, sindactilia do terceiro e quarto dedos da mão, polidactilia, metacarpos curtos do quinto dedo, ectrodactilia e aplasia radial [8].

Tórax, parede abdominal e esqueleto. O esterno é curto, com número reduzido de centros de ossificação, e os mamilos são pequenos; em 10% a 50% dos casos o tórax é relativamente largo, com ou sem mamilos afastados [8]. A radiografia do tórax mostra habitualmente irregularidade das costelas [5]. São frequentes as hérnias inguinais ou umbilicais e a diástase dos retos, a pelve pequena e a abdução limitada da anca [8]. Com frequência inferior a 10% descrevem-se ossificação incompleta da clavícula, hemivértebras, vértebras fundidas, pescoço curto, escoliose, anomalias costais, pectus excavatum e luxação da anca [8].

Pele. Pele redundante, hirsutismo ligeiro da fronte e do dorso e cútis marmorata proeminente; hemangiomas surgem numa minoria [8].

Cardiovascular. As cardiopatias congénitas afetam entre 45% e mais de 90% dos doentes, consoante a série considerada, sendo o achado sistémico mais consistentemente associado a morbimortalidade. Numa revisão de referência em genética clínica, pelo menos 90% dos doentes têm cardiopatia congénita, habitualmente comunicação interventricular com ou sem displasia valvular, e a grande maioria apresenta displasia polivalvular [5]. Os defeitos mais frequentes são o defeito do septo ventricular, a persistência do canal arterial e o defeito do septo atrial; formas mais complexas, como a dupla via de saída do ventrículo direito, os defeitos do septo atrioventricular ou a síndrome de coração esquerdo hipoplásico, ocorrem numa minoria, mas condicionam significativamente o prognóstico e a elegibilidade cirúrgica. É frequente a coexistência de múltiplas lesões cardíacas no mesmo doente. Em 10% a 50% dos casos descrevem-se válvulas aórtica e/ou pulmonar bicúspides, nodularidade dos folhetos valvulares, estenose pulmonar e coarctação da aorta; com frequência inferior a 10%, artéria coronária anómala, transposição das grandes artérias, tetralogia de Fallot, dextrocardia, artéria subclávia aberrante e proliferação da íntima arterial com alterações arterioscleróticas e calcificação da média [8].

Respiratório. A apneia central e a insuficiência respiratória constituem causas major de mortalidade precoce. A obstrução das vias aéreas superiores, a doença pulmonar parenquimatosa e a hipertensão pulmonar contribuem para uma elevada necessidade de suporte ventilatório nos doentes submetidos a cuidados intensivos, com taxas de extubação bem-sucedida historicamente baixas. Em 10% a 50% dos casos ocorre segmentação anómala ou ausência do pulmão direito, e hipoplasia muscular do diafragma com ou sem eventração [8]; a hérnia diafragmática congénita associa-se à trissomia 18, que deve ser excluída por estudo cromossómico perante este achado pré-natal [25].

Neurológico. Para além do compromisso cognitivo grave, quase universal nos sobreviventes, descrevem-se anomalias estruturais do sistema nervoso central, das quais os quistos do plexo coroide e a hipoplasia cerebelosa são as mais frequentes; anomalias mais raras incluem a malformação de Dandy-Walker, defeitos do tubo neural e agenesia do corpo caloso. Outras anomalias descritas em menos de 10% dos casos incluem paralisia facial, paucidade de mielinização, microgiria (polimicrogiria), hidrocefalia, anomalias do feixe piramidal e mielomeningocelo [2,8]. A apneia central de origem neurológica e as crises epiléticas — descritas em cerca de um quarto a metade dos doentes mais velhos, frequentemente com fotossensibilidade como fator desencadeante — são complicações funcionais relevantes para a sobrevivência e qualidade de vida. As crises descritas são parciais complexas e tónico-clónicas generalizadas, frequentemente de difícil controlo [8]; a fotofobia é comum nas crianças sobreviventes [5].

Gastrointestinal e nutricional. A dificuldade alimentar é praticamente universal, decorrente tanto de anomalias estruturais (onfalocele, atresia esofágica, hérnia diafragmática, entre outras) como de descoordenação da deglutição de origem neuromuscular, com risco aumentado de aspiração. O refluxo gastroesofágico é muito frequente [5]. Em 10% a 50% dos casos descrevem-se divertículo de Meckel, tecido pancreático e/ou esplénico heterotópico, onfalocele, rotação incompleta do cólon e ânus malposicionado ou em funil; com frequência inferior a 10%, estenose hipertrófica do piloro, atresia biliar extra-hepática, vesícula biliar hipoplásica, litíase biliar, ânus imperfurado e fístula traqueoesofágica [8].

Geniturinário. As malformações renais — rim em ferradura, duplicação do sistema coletor, displasia renal, hidronefrose — são frequentes e justificam avaliação ecográfica sistemática após o nascimento. Descrevem-se ainda rim ectópico e rim poliquístico (pequenos quistos) [8], e os rins apresentam habitualmente lobulação fetal [5]. A criptorquidia é frequente no sexo masculino; no sexo feminino, a hipoplasia dos grandes lábios com clitóris proeminente surge em 10% a 50% dos casos; com frequência inferior a 10%, hipospádias e escroto bífido no sexo masculino e útero bífido e hipoplasia ovárica no sexo feminino [8].

Endócrino. Hipoplasia da tiroide ou das suprarrenais e hipoplasia tímica foram descritas numa minoria [8].

Oncológico e hematológico. Os doentes com trissomia 18 apresentam um risco aumentado, embora ainda pouco quantificado com precisão epidemiológica, de neoplasias embrionárias, sobretudo hepatoblastoma e, com menor frequência, tumor de Wilms [26,27]. A revisão de Cereda e Carey contabilizou pelo menos oito casos de tumor de Wilms (risco estimado de cerca de 1%) e sete casos de hepatoblastoma descritos na literatura [3]; o tumor de Wilms foi descrito em sobreviventes de longo prazo [5]. No período neonatal são também comuns citopenias transitórias, nomeadamente trombocitopenia.

Ortopédico e otorrinolaringológico. A escoliose de origem predominantemente miopática, as contraturas articulares e a displasia da anca associam-se a limitação funcional progressiva; a perda auditiva neurossensorial e as anomalias estruturais do ouvido justificam avaliação audiológica sistemática precoce.

3.1 Frequência dos achados

As tabelas seguintes sintetizam a frequência dos achados segundo duas fontes de dismorfologia; a divergência pontual de valores reflete as diferentes séries de origem.

Fonte: [2].

Fonte: [8] (CIV — comunicação interventricular; CIA — comunicação interauricular; SNC — sistema nervoso central).

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4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A suspeita clínica de trissomia 18 assenta na identificação de um padrão combinado de achados, e não em qualquer sinal isolado, dado que nenhuma das anomalias descritas é, por si só, patognomónica [7]. No período pré-natal, os sinais ecográficos que devem motivar aprofundamento diagnóstico incluem a restrição de crescimento intrauterino de início precoce e desproporcionado, o polidrâmnios, a artéria umbilical única, os quistos do plexo coroide (sobretudo quando bilaterais e associados a outros achados), a sobreposição digital fetal, o pé em posição anómala e qualquer cardiopatia congénita estrutural identificada na ecografia morfológica das 18-20 semanas — momento em que a sensibilidade de deteção da síndrome atinge 90-95% nas séries de rastreio sistemático [3]. Mais de 90% dos fetos afetados apresentam pelo menos uma anomalia ecográfica e 55% apresentam duas ou mais [3].

4.1 Formas de apresentação pré-natal

A apresentação pré-natal pode ocorrer por: (1) translucência da nuca aumentada e/ou outra suspeita, como onfalocele, às 11–13 semanas; (2) perfil de rastreio sérico materno anómalo no primeiro ou segundo trimestre; (3) resultado inesperado em amniocentese realizada por outra indicação às 16–18 semanas; (4) ecografia fetal anómala às 19–22 semanas (restrição de crescimento intrauterino, quistos do plexo coroide, cardiopatia congénita — habitualmente comunicação interventricular ampla —, anomalias renais, onfalocele, dedos sobrepostos, pé em mata-borrão), habitualmente com anomalias múltiplas; (5) restrição de crescimento intrauterino frequentemente só detetada após as 32 semanas, polidrâmnios (30–60%) ou morte fetal intrauterina [5].

4.2 Reconhecimento neonatal

No período neonatal, a combinação de um recém-nascido pequeno para a idade gestacional, hipertónico, com punhos cerrados de padrão característico, occipital proeminente, orelhas de baixa implantação e um sopro cardíaco à auscultação deve motivar avaliação genética urgente e cariótipo, mesmo na ausência de diagnóstico pré-natal prévio. Os achados mais marcantes no recém-nascido são o baixo peso para a idade gestacional, o esterno curto, a cardiopatia congénita e as anomalias das mãos e dos pés [5]. A persistência de dificuldades alimentares marcadas, associada a episódios de apneia central no recém-nascido dismórfico, reforça a suspeição clínica e justifica investigação cromossómica expedita, dado que o diagnóstico precoce condiciona diretamente o planeamento da avaliação cardiovascular, renal e neurológica subsequente. O peso ao nascer marcadamente reduzido é um elemento de orientação perante defeitos do raio radial, em que a trissomia 18 deve ser excluída no contexto pré-natal ou neonatal [28].

Na avaliação clínica, os pontos-chave da anamnese são a história da gravidez e a árvore genealógica (breve, quando o cariótipo +18 já é conhecido), e os pontos-chave do exame são os parâmetros de crescimento, os traços dismórficos (occipital proeminente, orelhas simples, dedos sobrepostos, esterno curto, hálux curto, pé em mata-borrão) e o exame cardíaco [5]. As fotografias clínicas de recém-nascidos e de uma criança mais velha com trissomia 18 (mãos cerradas, pernas cruzadas, pelve estreita, rebordos supraorbitários hipoplásicos, occipital proeminente, orelhas baixas e malformadas, sobreposição do indicador sobre o terceiro dedo, hálux curto dorsifletido e calcâneo proeminente) encontram-se no atlas de Smith [8].

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5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

O diagnóstico definitivo de trissomia 18 é sempre citogenético ou molecular, não existindo critérios clínicos suficientes para uma confirmação definitiva sem estudo cromossómico.

Rastreio pré-natal. O rastreio contemporâneo assenta predominantemente na análise de ADN fetal livre circulante no plasma materno (cfDNA, também designado NIPT — teste pré-natal não invasivo), atualmente recomendado pelo Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG), pelo Colégio Americano de Genética Médica e Genómica (ACMG) e pela Sociedade de Medicina Materno-Fetal como o método de rastreio mais sensível e específico para as trissomias comuns, devendo ser disponibilizado a todas as gestantes independentemente da idade materna ou do risco basal [29,30]. Uma metanálise de referência publicada por Taylor-Phillips e colaboradores estimou uma sensibilidade combinada de aproximadamente 97,4% e uma especificidade próxima de 99,9% para a deteção da trissomia 18 por cfDNA [12], valores corroborados por estudos de validação clínica subsequentes, incluindo o ensaio multicêntrico de Norton e colaboradores publicado no New England Journal of Medicine [13]. Não obstante esta elevada acurácia, o cfDNA permanece um teste de rastreio, e não diagnóstico: um resultado positivo — sobretudo em populações de baixo risco basal, onde o valor preditivo positivo é substancialmente inferior ao observado em populações de alto risco — deve ser sempre confirmado por diagnóstico invasivo antes de qualquer decisão clínica ou reprodutiva definitiva [29,30]. A ecografia morfológica do segundo trimestre mantém um papel complementar essencial, tanto na deteção de marcadores sonográficos sugestivos como na caracterização detalhada de anomalias estruturais que o cfDNA não permite avaliar, nomeadamente defeitos do tubo neural e anomalias da parede abdominal.

Rastreio combinado e bioquímico. No primeiro trimestre existe um algoritmo de risco para as trissomias 13 e 18 que combina a translucência da nuca com a fração livre da beta-hCG (gonadotrofina coriónica humana) e a PAPP-A (proteína plasmática A associada à gravidez) no soro materno [5]. No rastreio sérico do segundo trimestre, atualmente menos utilizado, as medianas nas gestações afetadas encontram-se todas diminuídas: alfa-fetoproteína 0,43 MoM (múltiplos da mediana), estriol não conjugado 0,43 MoM e hCG 0,36 MoM [5]. A combinação de rastreio do primeiro trimestre, NIPT, rastreio do segundo trimestre e ecografia morfológica detalhada às 19–20 semanas permite detetar mais de 80% das gestações afetadas [5]; a sensibilidade do rastreio combinado é de pelo menos 78% [3]. A translucência da nuca, o perfil biofísico, o perfil bioquímico do primeiro trimestre e a ecografia morfológica constituem exames de rastreio; o cariótipo em material de placenta, líquido amniótico ou sangue do cordão umbilical, a hibridação in situ por fluorescência (FISH), o NIPT e o array-CGH (hibridação genómica comparativa em microarray) são os exames citogenéticos e moleculares utilizados [2].

Confirmação diagnóstica. A confirmação definitiva, pré-natal (por amniocentese ou biópsia de vilosidades coriónicas) ou pós-natal (por colheita de sangue periférico), realiza-se por cariótipo convencional, que permite identificar não apenas a presença da trissomia mas também distinguir entre trissomia livre, mosaicismo e translocação — distinção com implicações prognósticas e de aconselhamento genético relevantes. O cariótipo com bandas G em sangue periférico é o padrão-ouro pós-natal [2]. A análise por microarray cromossómico (CMA) constitui uma alternativa ou complemento válido, com maior resolução para a deleção/duplicação de segmentos, ainda que não permita, por si só, identificar rearranjos equilibrados nos progenitores. A FISH ou a QF-PCR (reação em cadeia da polimerase quantitativa fluorescente) permitem a exclusão rápida da trissomia 18 e da triploidia no contexto pré-natal ou neonatal [28]. O estudo cromossómico dos progenitores não está indicado quando o resultado é uma trissomia 18 livre simples [5].

Avaliação pós-natal sistemática. Confirmado o diagnóstico, a avaliação inicial recomendada inclui ecocardiograma (dada a elevada prevalência de cardiopatia estrutural), ecografia renal e abdominal, ecografia e/ou ressonância magnética transfontanelar, avaliação audiológica, avaliação oftalmológica pediátrica e hemograma completo com diferencial, seguindo as diretrizes sistematizadas por Kepple, Fishler e Peeples [9], posteriormente incorporadas no relatório clínico da Academia Americana de Pediatria de 2025 [24]. A radiografia do tórax (irregularidade costal) e o registo fotográfico clínico completam a investigação [5].

5.1 Limites dos testes e conteúdo do relatório

Cada teste responde a uma pergunta diferente, e o seu limite deve constar do relatório e do aconselhamento. O ADN livre circulante analisado no plasma materno é sobretudo de origem placentária (citotrofoblasto), pelo que o resultado reflete a placenta e não necessariamente o feto: o mosaicismo confinado à placenta pode originar falsos positivos e, no sentido inverso, falsos negativos. Num caso publicado em 2026, três testes de ADN livre consecutivos deram baixo risco numa gravidez com trissomia 18 fetal confirmada por amniocentese, em presença de translucência da nuca aumentada, hidrópsia e regurgitação tricúspide; a análise placentária mostrou mosaicismo com até 76% de células trissómicas na face fetal e 20% na face materna, o que reduziu a «fração fetal efetiva» abaixo do limiar de deteção do teste (cerca de 4%) [31]. Por isso, um resultado de baixo risco não exclui a trissomia 18 perante anomalias ecográficas, e a decisão de diagnóstico invasivo assenta nos achados ecográficos e não apenas no rastreio [30,31].

O cariótipo com bandas G deteta a trissomia livre, distingue-a da translocação e do mosaicismo, e é o único destes métodos que identifica rearranjos equilibrados nos progenitores; a sua resolução é, contudo, da ordem de vários milhões de pares de bases, e a deteção de mosaicismo depende do número de células analisadas: a contagem habitual de 20 metáfases exclui, com 95% de confiança, um mosaicismo de 14% ou mais, mas não níveis inferiores [32]. Perante suspeita clínica de mosaicismo com cariótipo de sangue normal, a contagem de mais células ou a análise de um segundo tecido (fibroblastos, células da mucosa bucal) aumenta a sensibilidade, e a proporção encontrada num tecido não prediz a de outros tecidos [3,4]. A QF-PCR e a FISH em núcleos interfásicos dão uma resposta rápida, mas limitada aos cromossomas testados. O microarray cromossómico deteta ganhos parciais com maior resolução e permite delimitar a região triplicada nas trissomias parciais, mas não deteta rearranjos equilibrados e pode não identificar mosaicismo de baixo nível.

O relatório citogenético deve indicar o tecido analisado, o número de células contadas e a fórmula na nomenclatura internacional em vigor (ISCN 2024), por exemplo 47,XX,+18 na trissomia livre ou mos 47,XY,+18[n]/46,XY[n] no mosaicismo, com o número de células de cada linha entre parênteses retos [33]; no microarray, a fórmula deve indicar a montagem genómica (por exemplo GRCh38) e as coordenadas do segmento ganho. Nas trissomias parciais e nas variações do número de cópias de menor dimensão, a classificação segue as normas técnicas conjuntas do ACMG e da ClinGen (Clinical Genome Resource) para variações do número de cópias constitucionais, em cinco classes (patogénica, provavelmente patogénica, significado incerto, provavelmente benigna, benigna) [34]. A nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) e o transcrito de referência MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) não se aplicam à aneuploidia de um cromossoma inteiro; aplicam-se, com o transcrito e a versão indicados no relatório, apenas quando se estuda um diagnóstico diferencial monogénico (por exemplo, CHD7 na síndrome CHARGE ou NIPBL na síndrome de Cornelia de Lange). Uma variação do número de cópias de significado incerto não passa a patogénica por o fenótipo ser compatível nem por segregação parcial na família: o estudo dos progenitores descreve-se como investigação da origem (de novo ou herdada), e a reclassificação exige critérios formais [34].

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6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da trissomia 18 deve considerar, em primeiro lugar, a trissomia 13 (síndrome de Patau), com a qual partilha múltiplas características — restrição de crescimento, cardiopatia congénita, anomalias do sistema nervoso central e prognóstico global reservado — mas que se distingue pela maior frequência de holoprosencefalia, polidactilia pós-axial e defeitos da linha média facial (fenda labial/palatina bilateral, ciclopia nas formas mais graves), achados menos típicos da trissomia 18. A triploidia (69 cromossomas) pode simular alguns aspetos do fenótipo, mas associa-se tipicamente a placentomegalia molar parcial e assimetria de crescimento marcada, sendo facilmente distinguida por cariótipo. Outras entidades a considerar no diagnóstico diferencial clínico incluem a síndrome de Pena-Shokeir (sequência de acinesia fetal, com contraturas articulares e hipoplasia pulmonar, mas cariótipo normal), a síndrome CHARGE (coloboma, cardiopatia, atresia dos coanos, atraso de crescimento, anomalias genitais e auriculares, associada a variantes patogénicas no gene CHD7) e outras síndromes de restrição de crescimento intrauterino sindrómico associadas a malformações cardíacas e renais. A distinção definitiva entre estas entidades e a trissomia 18 depende, em última análise, do estudo cromossómico, sublinhando a centralidade do cariótipo ou da análise por microarray no algoritmo diagnóstico.

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7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

A trissomia 18 é uma aneuploidia cromossómica, e não uma doença monogénica com um alvo molecular passível de correção farmacológica ou génica. Não existe, até à data, qualquer fármaco aprovado pelas agências reguladoras (FDA, EMA ou INFARMED) com indicação específica para corrigir o mecanismo fisiopatológico subjacente à trissomia 18, nem ensaios clínicos pivotais de terapêutica dirigida em curso para esta condição. A gestão clínica é, portanto, predominantemente sintomática, de suporte e, quando indicada e desejada pela família, cirúrgica ou intervencionista — e não farmacológica dirigida à causa.

Decisão partilhada e planeamento de cuidados. O relatório clínico da Academia Americana de Pediatria de 2025 estabelece como princípio central que a decisão sobre o grau de intervenção — desde cuidados exclusivamente paliativos e de conforto até à intervenção cirúrgica completa — deve resultar de um processo de decisão partilhada entre a equipa médica e a família, informado pelos valores e objetivos desta última, e não determinado de forma automática ou categórica apenas pelo diagnóstico cromossómico [24]. Este documento representa uma mudança de paradigma relativamente às décadas anteriores, em que a generalidade das famílias recebia exclusivamente a opção de cuidados paliativos, sem discussão de alternativas de intervenção ativa [9,24]. Esta posição histórica está expressa em textos de referência: o atlas de Smith refere que, estabelecido o diagnóstico, a limitação de meios extraordinários de prolongamento da vida deve ser seriamente considerada, tendo em conta os sentimentos dos pais e as circunstâncias individuais de cada criança [8], e um manual brasileiro indica que o tratamento depende das comorbilidades, que, devido ao mau prognóstico, se evitam tecnologias assistivas de alta complexidade e procedimentos invasivos, e que se indicam cuidados paliativos [2]. A sobrevivência é mais longa nos lactentes tratados de forma intensiva [5].

Avaliação e gestão cardíaca. Nos doentes com cardiopatia estrutural hemodinamicamente significativa cujas famílias optam por intervenção ativa, a reparação cirúrgica — mais frequentemente do defeito do septo ventricular — tem-se associado, em séries observacionais recentes, incluindo análises da base de dados de cirurgia cardíaca congénita da Sociedade de Cirurgiões Torácicos, a taxas de sobrevivência pós-operatória e a médio prazo substancialmente superiores às historicamente descritas em coortes geridas apenas farmacologicamente, ainda que o impacto global sobre a qualidade de vida a longo prazo continue a carecer de estudos prospetivos de maior dimensão [24]. Numa análise de 1.020 lactentes com trissomia 18 (91% com cardiopatia congénita), a cirurgia cardíaca foi realizada em 7% e associou-se a mortalidade hospitalar 64% inferior, diferença mantida ao longo de 24 meses de seguimento [23]. Na revisão de Cereda e Carey, 82–91% dos doentes com trissomia 18 sobreviveram a cirurgias cardíacas paliativas e corretivas, e numa série japonesa a sobrevivência mediana pós-operatória foi de 179 dias [3]. A decisão cirúrgica deve ser individualizada, considerando a complexidade da lesão cardíaca, a presença de comorbilidades major (sobretudo respiratórias e neurológicas) e os objetivos de cuidado da família.

Outras intervenções cirúrgicas. Na coorte do Ontário, 13,8% das crianças com trissomia 18 foram submetidas a cirurgia (desde miringotomia até reparação cardíaca complexa), com sobrevivência a um ano após a primeira cirurgia de 68,6% [22]. Na série de Baty, 13% dos sobreviventes foram operados no período neonatal [8].

Suporte respiratório. A gestão da apneia e da insuficiência respiratória inclui, consoante a gravidade e as decisões de cuidado estabelecidas, suporte ventilatório não invasivo ou invasivo, e vigilância especial no período pós-operatório, dado o risco aumentado de depressão respiratória após qualquer intervenção cirúrgica.

Suporte nutricional. Dada a dificuldade alimentar praticamente universal, a maioria dos doentes acaba por necessitar de alimentação por sonda nasogástrica ou, para suporte nutricional prolongado, gastrostomia. A alimentação por sonda nasogástrica é habitualmente necessária no início, podendo passar a gastrostomia nos que sobrevivem além dos 6 meses; dada a elevada frequência de refluxo gastroesofágico, deve considerar-se a sua profilaxia [5]. A avaliação por videofluoroscopia da deglutição está indicada em qualquer doente que receba uma proporção significativa da nutrição por via oral, com o objetivo de identificar aspiração franca ou silenciosa.

Prevenção de infeção respiratória. Dado o risco aumentado de morbilidade respiratória grave associada a infeção por vírus sincicial respiratório (VSR) neste grupo de doentes — muitos dos quais apresentam cardiopatia congénita hemodinamicamente significativa e/ou doença pulmonar crónica — deve considerar-se a profilaxia com palivizumab (nome comercial Synagis®), um anticorpo monoclonal humanizado anti-VSR administrado por via intramuscular na dose de 15 mg/kg uma vez por mês durante a época sazonal de circulação do vírus, em crianças com menos de 2 anos (o RCM europeu não fixa um número máximo de doses por época, mas a maior parte da experiência, incluindo os ensaios de fase III, corresponde a 5 injeções; após cirurgia com circulação extracorporal, dose adicional de 15 mg/kg logo que a criança esteja estável), seguindo os critérios de elegibilidade estabelecidos pela Academia Americana de Pediatria para lactentes com cardiopatia congénita hemodinamicamente significativa [35]. Os efeitos adversos mais frequentemente descritos são reações locais no local de injeção, febre e, raramente, reações de hipersensibilidade; não existe evidência de aumento de eventos adversos graves específico para a população com trissomia 18. Atualização: o palivizumab deixou de ser a profilaxia de primeira escolha e fica reservado para situações em que não haja acesso às alternativas atuais (continua registado na FDA como medicamento sujeito a receita, segundo o Drugs@FDA consultado em outubro de 2026), tendo sido substituído na prática clínica pelos anticorpos monoclonais de longa ação nirsevimab (Beyfortus®, aprovado pela FDA em 2023) e clesrovimab (Enflonsia®, aprovado pela FDA em 2025), administrados em dose única intramuscular por época; o nirsevimab é administrado na dose de 50 mg em lactentes com menos de 5 kg e de 100 mg nos restantes, na primeira época, e na dose de 200 mg (duas injeções de 100 mg) na segunda época em crianças que mantêm risco elevado (até aos 24 meses segundo o rótulo da FDA; dos 8 aos 19 meses segundo a AAP), o que inclui a cardiopatia congénita hemodinamicamente significativa, ao passo que o clesrovimab não está recomendado a partir dos 8 meses de idade [36,37]. Os rótulos americano e europeu do nirsevimab e do clesrovimab recomendam ainda uma dose adicional logo que a criança esteja estável após cirurgia cardíaca com circulação extracorporal, situação frequente nos lactentes com trissomia 18 operados [38–40]. Em Portugal, o nirsevimab foi administrado num programa sazonal na época de 2024–2025; num estudo caso-controlo com teste negativo da rede de vigilância VigiRSV (341 crianças com menos de 24 meses, 91,2% sem doença crónica conhecida), a efetividade ajustada contra a hospitalização associada ao VSR foi de 78,5% (IC 95%: 59,3–89,0%) [41]; este estudo não incluiu um número relevante de crianças com cardiopatia ou anomalias cromossómicas, pelo que a sua aplicação a este grupo é uma extrapolação. No Brasil, o acesso a estes anticorpos depende das decisões do Ministério da Saúde e da CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS), e a autorização sanitária não equivale a incorporação no SUS.

Imunizações. Não houve evidência de aumento de reações adversas às vacinas na série de história natural de Baty [8].

Gestão de crises epiléticas. Quando presentes, as crises epiléticas devem ser tratadas de acordo com os princípios gerais da epileptologia pediátrica, com seleção do fármaco antiepilético individualizada em função do tipo de crise, das comorbilidades (nomeadamente cardíacas, pela interação farmacológica e pelo risco de prolongamento do intervalo QT com alguns agentes) e da resposta clínica; a literatura específica sobre eficácia comparativa de diferentes antiepiléticos nesta população é limitada a séries pequenas, pelo que não existe, atualmente, um esquema posológico validado e específico para a trissomia 18 — esta é uma lacuna de evidência que deve ser explicitamente reconhecida, e não colmatada por extrapolação não sustentada.

Vigilância oncológica. Dado o risco aumentado de hepatoblastoma, as diretrizes de consenso internacional para síndromes de predisposição a tumores embrionários recomendam ecografia abdominal completa e doseamento sérico de alfa-fetoproteína a cada três meses, desde o nascimento até aos quatro anos de idade [26]. Deve estabelecer-se um valor basal de alfa-fetoproteína o mais precocemente possível, reconhecendo que os valores são fisiologicamente elevados no período neonatal e devem declinar progressivamente nos primeiros seis meses de vida; uma elevação superior a 50-100 ng/mL relativamente à tendência esperada deve motivar repetição em seis semanas e reavaliação ecográfica, com ressonância magnética reservada para elevações mantidas [26]. Para o tumor de Wilms, a evidência é menos consensual quanto à necessidade de rastreio sistemático, mas os centros que o recomendam propõem ecografias renais a cada três a seis meses a partir do primeiro ano de idade.

Rastreio e vigilância multissistémica. A tabela seguinte sintetiza, de forma consolidada, o protocolo de vigilância proposto por Kepple, Fishler e Peeples e amplamente adotado na prática clínica contemporânea [9]:

(ECMO — oxigenação por membrana extracorporal.)

7.1 Natureza da evidência e estudos principais

Não existem ensaios aleatorizados de intervenção na trissomia 18, e o ClinicalTrials.gov não regista ensaios terapêuticos para esta condição (os estudos registados dizem respeito ao rastreio pré-natal, a instrumentos de decisão e a cuidados paliativos). A evidência sobre intervenção ativa é, por isso, observacional, e convém distinguir os níveis: o relatório clínico da Academia Americana de Pediatria de 2025 é um documento de orientação de uma sociedade científica, baseado em revisão da literatura e em princípios éticos [24]; o consenso da Associação Americana de Cirurgia Torácica de 2023 resulta de um processo Delphi de peritos [42]; as metanálises disponíveis agregam coortes retrospetivas com risco de viés moderado e certeza muito baixa [43,44]; os relatos de caso documentam possibilidades, não frequências [45]. Nenhum destes documentos é uma autorização regulamentar, e as recomendações americanas não vinculam os sistemas de saúde português ou brasileiro.

Estes resultados não permitem uma comparação direta entre estratégias. Os doentes operados foram selecionados por terem sobrevivido até à cirurgia, por terem maior peso e menos comorbilidades, e por pertencerem a famílias e centros que optaram pela intervenção, pelo que a associação com menor mortalidade inclui viés de seleção e de tempo imortal; as razões de probabilidades das metanálises, com intervalos de confiança muito largos, não devem ser lidas como efeito causal [43]. A metanálise que comparou cuidados intensivos com cuidados de conforto não encontrou diferença de sobrevivência, com apenas 211 doentes e heterogeneidade elevada, o que também não demonstra ausência de efeito [44]. Uma redução relativa da mortalidade hospitalar não informa sobre a sobrevivência absoluta a longo prazo nem sobre a carga de internamentos, que se mantém elevada após a cirurgia [47]. As medianas de sobrevivência das coortes populacionais (9 dias em Ontário) descrevem o conjunto dos nados-vivos e não o prognóstico de um lactente que já sobreviveu às primeiras semanas, e a sobrevivência aos 10 anos difere muito consoante o estado citogenético, pelo que dados agregados de trissomia completa, mosaico e parcial não devem ser transpostos para um subtipo [46]. Faltam, em todos os estudos, medidas validadas de qualidade de vida da criança e da família.

7.2 Situação regulamentar dos medicamentos usados

Não existe medicamento autorizado nos Estados Unidos ou na União Europeia com indicação específica para a trissomia 18. Os medicamentos usados nestas crianças são autorizados para indicações gerais (cardiopatia, epilepsia, refluxo, infeção) e a sua utilização segue o rótulo de cada fármaco quanto à idade, ao peso e à indicação; a trissomia 18 não é, por si só, critério de indicação nem de contraindicação. A profilaxia da infeção por VSR é o exemplo em que o rótulo contempla diretamente a cardiopatia congénita hemodinamicamente significativa.

A eficácia destes anticorpos em lactentes com cardiopatia não foi demonstrada em ensaios dedicados à trissomia 18. Para o palivizumab existe um ensaio aleatorizado em crianças com cardiopatia congénita hemodinamicamente significativa (1.287 crianças): as hospitalizações por VSR passaram de 9,7% com placebo para 5,3% com palivizumab, uma redução relativa de 45% (p=0,003) que corresponde a uma diferença absoluta de 4,4 pontos percentuais [49,51]. Para o nirsevimab e o clesrovimab, a eficácia foi demonstrada em lactentes saudáveis pré-termo e de termo (nirsevimab: infeção respiratória baixa por VSR com assistência médica de 1,2% vs 5,0% com placebo, eficácia de 74,9%, IC 95%: 50,6–87,3%; clesrovimab: 0,026 vs 0,065 casos em 5 meses, eficácia de 60,5%, IC 95%: 44,2–72,0%) e extrapolada para os lactentes com cardiopatia com base em exposição farmacocinética semelhante em ensaios comparativos com palivizumab que não tinham potência para eficácia [38,39]. A utilização destes anticorpos numa criança com trissomia 18 e cardiopatia é, assim, uma utilização dentro do rótulo (que se refere à idade e à época, não ao diagnóstico cromossómico), apoiada em extrapolação de eficácia; já a administração do clesrovimab numa segunda época, ou do nirsevimab depois dos 24 meses, seria uso fora de indicação em ambas as jurisdições.

O mesmo raciocínio aplica-se aos restantes fármacos: os antiepiléticos, os inibidores da bomba de protões ou os diuréticos usados nesta população não foram estudados na trissomia 18, e a evidência da sua eficácia é extrapolada da população pediátrica geral; se o fármaco está ou não fora de indicação depende do texto do rótulo quanto à idade e à indicação em cada jurisdição, e não do diagnóstico de trissomia 18.

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8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

O aconselhamento genético após um diagnóstico de trissomia 18 deve começar por esclarecer o mecanismo etiológico subjacente, dado que este condiciona diretamente o risco de recorrência. Na trissomia 18 livre e homogénea, decorrente de não disjunção meiótica esporádica, o risco de recorrência para gestações futuras é geralmente estimado em cerca de 1%, ligeiramente superior ao risco basal populacional, sendo este risco acrescido mais pronunciado em mulheres mais jovens no momento da gestação trissómica índice do que em mulheres já próximas da idade materna avançada [3,6]. As fontes concordam que o risco de recorrência em irmãos é baixo, mas citam valores ligeiramente diferentes: 0,55% (1/200) na série de Baty; nenhuma recorrência de +18 em 170 casos numa série japonesa; e um risco relativo de 3,1 após uma gestação prévia com trissomia 18 (De Souza), mais elevado em mulheres com menos de 35 anos na gestação índice; Cereda e Carey propõem o valor de 1% para aconselhamento [3,5,8]. Em mulheres com mais de 37 anos, o risco de uma gestação com trissomia 21 excede o risco de recorrência de trissomia 18 [5]. Quando o mecanismo identificado é uma translocação, é obrigatório o estudo cromossómico de ambos os progenitores: se um deles for portador de uma translocação equilibrada, o risco de recorrência pode ser substancialmente mais elevado e variável consoante o cromossoma envolvido e o tipo de translocação, justificando encaminhamento para aconselhamento genético especializado e discussão de opções de diagnóstico genético pré-implantação (PGT) em ciclos de procriação medicamente assistida, ou de diagnóstico pré-natal precoce em gestações espontâneas subsequentes. No mosaicismo, o risco de recorrência é habitualmente considerado próximo do da população geral, ainda que a literatura disponha de dados limitados sobre esta estimativa específica [4]. Já o risco para a descendência dos próprios indivíduos com mosaicismo é variável: de 12 afetados com mais de 20 anos, quatro tiveram um filho com trissomia 18 completa e outros três tiveram, no total, cinco filhos saudáveis [8].

Diagnóstico pré-natal em gestações subsequentes. Deve ser oferecido diagnóstico pré-natal invasivo por biópsia de vilosidades coriónicas ou amniocentese; dado o baixo risco de recorrência, alguns casais preferem a vigilância da gravidez através do rastreio do primeiro trimestre, do NIPT, do rastreio sérico do segundo trimestre e da ecografia morfológica detalhada às 19–20 semanas [5].

Para as gestações em curso com diagnóstico pré-natal confirmado de trissomia 18, o aconselhamento deve seguir os princípios de cuidado centrado na família, fornecendo informação equilibrada, atualizada e não diretiva sobre o espectro de desfechos possíveis — desde a perda fetal espontânea, extremamente frequente após diagnóstico pré-natal, até à sobrevivência prolongada nalguns casos —, sobre as opções disponíveis (incluindo a interrupção da gravidez, quando legalmente permitida e desejada pela família, ou a continuação da gestação com planeamento antecipado de cuidados neonatais) e sobre os recursos de apoio disponíveis, incluindo organizações de apoio a famílias, como a SOFT (Support Organization for Trisomy 18, 13, and Related Disorders), com atividade relevante nos Estados Unidos e ligações internacionais a grupos de apoio homólogos, como a SOFT UK (Support Organisation for Trisomy 18/13; http://www.soft.org.uk) no Reino Unido [5]. Na Europa, a rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA (European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability), que reúne centros de genética clínica e dismorfologia e pode apoiar a discussão de casos complexos [14]. A taxa de perda fetal espontânea a partir do segundo trimestre é de 36% [5]; segundo um manual brasileiro, apenas 2,5% dos fetos com trissomia 18 sobrevivem até ao nascimento e 30% dos que chegam ao segundo trimestre nascem vivos [2].

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9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A trissomia 18 não apresenta predominância étnica ou racial documentada, sendo o principal determinante epidemiológico conhecido a idade materna avançada, à semelhança do que se observa noutras trissomias autossómicas por não disjunção meiótica [3,16]. Existe, no entanto, um predomínio consistente do sexo feminino entre os nados-vivos, estimado em cerca de 3:1, cuja explicação mecanística não está totalmente esclarecida, sendo hipotetizada uma maior letalidade intrauterina de fetos masculinos afetados. Em apoio desta hipótese, nas gestações interrompidas eletivamente a razão de sexos aproxima-se da paridade (cerca de 48:51) [3].

A prevalência ao nascimento varia entre séries populacionais, situando-se entre aproximadamente 1:3.600 e 1:10.000 nados-vivos, sendo a prevalência global — incluindo perdas fetais espontâneas e interrupções de gravidez após diagnóstico pré-natal — substancialmente mais elevada, próxima de 1:2.500 conceções [3]. Outras estimativas incluem 0,3 por 1.000 recém-nascidos [8], 1:7.900 nados-vivos [5] e 1:6.000 a 1:8.000 nascidos vivos, com estimativas recentes tão baixas como 1:8.600 a 1:10.000 e prevalência global de 1:2.500 a 1:2.600 [2,3]. Esta discrepância reflete a elevada taxa de perda fetal espontânea e de interrupção eletiva após diagnóstico pré-natal em muitos sistemas de saúde, um fator de confundimento relevante na interpretação de dados de prevalência ao nascimento entre diferentes países e sistemas de registo.

Não existem, até ao momento, dados robustos que documentem um efeito fundador populacional específico para a trissomia 18, ao contrário do que se observa nalgumas doenças monogénicas recessivas em populações geograficamente ou culturalmente isoladas — o que é expectável, dado tratar-se de um evento de não disjunção meiótica esporádico, não hereditário na forma livre, e portanto não sujeito aos mecanismos de deriva génica e consanguinidade que geram efeitos fundadores. Relativamente a diferenças na prática clínica entre regiões, é de assinalar uma variação documentada e relevante nas taxas de intervenção cirúrgica cardíaca oferecida a estes doentes: séries japonesas têm reportado taxas de sobrevivência a um e dois anos superiores às historicamente descritas na Europa e na América do Norte, associadas a uma adoção mais precoce e sistemática de terapêutica farmacológica cardíaca e, nalguns centros, de cirurgia corretiva, ilustrando como a variabilidade na prática clínica — e não apenas a biologia da doença — condiciona significativamente os desfechos reportados [24]. Os registos de base populacional permitem separar a prevalência total da prevalência em nados-vivos. Em 21 registos europeus da rede EUROCAT (6,1 milhões de nascimentos, 1990–2009), a prevalência total da trissomia 18 (nados-vivos, mortes fetais a partir das 20 semanas e interrupções por anomalia fetal) foi de 5,0 por 10.000 nascimentos (IC 95%: 4,8–5,1) e a prevalência em nados-vivos de 1,04 por 10.000 (IC 95%: 0,96–1,12); a prevalência total aumentou com a idade materna, enquanto a prevalência em nados-vivos se manteve estável pelo efeito do diagnóstico pré-natal [52]. Numa análise de 24 registos de 18 países da Europa, das Américas e da Ásia (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research), a prevalência total média nos registos que incluem interrupções foi de 4,08 por 10.000 (IC 95%: 3,01–5,15) e a prevalência em nados-vivos de 1,07 por 10.000 (IC 95%: 0,77–1,38), mais elevada onde a interrupção não é permitida; esta análise incluiu registos hospitalares sul-americanos — o ECLAMC (Estudo Colaborativo Latino-Americano de Malformações Congénitas, 538 casos de trissomia 18 entre 1995 e 2014), a rede argentina RENAC e registos colombianos —, sem prevalência brasileira própria [53]. Os números destes registos medem coisas diferentes e não devem ser confundidos: a prevalência total depende da inclusão de perdas fetais e interrupções, e a prevalência em nados-vivos depende do acesso ao diagnóstico pré-natal e à interrupção.

No Brasil, os dados publicados são sobretudo séries de centros de referência, que descrevem os doentes atendidos e não a prevalência populacional. Num serviço de genética clínica de referência em Porto Alegre, 64 doentes com trissomia 18 confirmada por cariótipo (1975–2020), na maioria internados em cuidados intensivos, tinham fenda labial em 4,68% e fenda labiopalatina em 3,11% [54]. Num hospital universitário quaternário de São Paulo (2014–2018), entre 27 recém-nascidos com trissomia 18 e cardiopatia internados em cuidados intensivos, a mortalidade intra-hospitalar foi de 59%, quatro doentes do conjunto com trissomia 13 ou 18 foram operados ao coração e foram oferecidos cuidados paliativos a 54% [55]. Numa maternidade de referência de alto risco fetal no Rio de Janeiro participante no ECLAMC (2018–2023), a síndrome de Edwards foi a segunda síndrome genética mais frequente entre os recém-nascidos com cardiopatia congénita (29 de 95 casos sindrómicos), com diagnóstico pré-natal em 93,3% dos casos de cardiopatia [56]. Em Portugal, o Registo Nacional de Anomalias Congénitas (RENAC), do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, é de base populacional e segue as normas EUROCAT; documentou, entre 1997 e 2016, diagnóstico pré-natal em 56,1% dos casos registados de anomalias congénitas [57], mas não foi identificada nas fontes consultadas uma publicação com a prevalência específica da trissomia 18 em Portugal, o que não significa que esses dados não existam no registo. O manual brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar reproduz as estimativas internacionais (1:6.000 a 1:8.000 nascidos vivos) e uma proporção de 63% de mães com mais de 35 anos, sem dados de registo populacional brasileiro próprios [2].

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10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso composto: diagnóstico pré-natal e decisão partilhada

Descreve-se um caso clínico composto, com fins exclusivamente didáticos, não correspondendo a um doente real identificável.

Gestante de 38 anos, primigesta, é referenciada após ecografia morfológica das 20 semanas ter identificado restrição de crescimento fetal simétrica, artéria umbilical única, quisto do plexo coroide bilateral e uma imagem compatível com defeito do septo ventricular. O rastreio por ADN fetal livre circulante, realizado previamente por indicação de idade materna avançada, havia reportado risco aumentado para trissomia 18. Perante estes achados concordantes, é proposta amniocentese, cujo cariótipo confirma 47,XX,+18, trissomia livre e homogénea. É realizada consulta de aconselhamento genético multidisciplinar, envolvendo geneticista, neonatologista e obstetra de medicina materno-fetal, na qual é discutido de forma equilibrada o espectro de desfechos possíveis, as opções reprodutivas disponíveis e, no caso de a família optar por prosseguir a gestação, o planeamento antecipado de cuidados neonatais, incluindo a possibilidade de intervenção cardíaca caso a família assim o deseje.

Após decisão informada da família de prosseguir a gestação com plano de cuidados ativos, o parto ocorre às 37 semanas por cesariana eletiva, sem intercorrências major imediatas. O recém-nascido, sexo feminino, apresenta peso de 2100g, hipotonia axial com hipertonia distal, punhos cerrados com sobreposição digital característica, occipital proeminente e orelhas de implantação baixa. O ecocardiograma neonatal confirma defeito do septo ventricular perimembranoso de dimensão moderada, sem repercussão hemodinâmica imediata significativa. A ecografia renal é normal, e a avaliação audiológica identifica hipoacusia neurossensorial ligeira bilateral. Inicia-se alimentação por sonda nasogástrica por dificuldade de sucção-deglutição documentada em videofluoroscopia, com plano de reavaliação para gastrostomia caso a necessidade se prolongue além de algumas semanas.

Aos quatro meses de idade, com progressão de sintomas de insuficiência cardíaca associados ao defeito septal, a equipa cardiológica pediátrica discute com a família, no âmbito de um processo de decisão partilhada explícito, os riscos e potenciais benefícios da correção cirúrgica, sendo a intervenção realizada com sucesso e sem intercorrências major peri-operatórias, exigindo oito dias de ventilação mecânica pós-operatória. É iniciado o protocolo de vigilância oncológica com alfa-fetoproteína e ecografia abdominal trimestrais, mantendo-se, aos dezoito meses de seguimento, sem evidência de neoplasia embrionária, com desenvolvimento psicomotor lentificado mas progressivo, sorrindo e interagindo com os familiares, e sem novos internamentos por descompensação respiratória major desde a alta cirúrgica.

Este caso ilustra o afastamento progressivo, na prática clínica contemporânea, de uma abordagem exclusivamente paliativa determinística, em favor de um modelo de decisão partilhada informada, individualizada e centrada nos valores e objetivos da família, tal como preconizado pelo relatório clínico da Academia Americana de Pediatria de 2025 [24].

10.2 Caso publicado: adolescente de 16 anos com trissomia 18 completa

Tate, Ward e Snider descreveram em 2025 uma adolescente de 16 anos com trissomia 18 completa confirmada por cariótipo, observada numa consulta de vigilância pediátrica por agravamento de crises epiléticas [45]. Os pais tinham sido aconselhados, ao nascimento, a preparar-se para a morte e a não optar por cirurgia, mas decidiram pela intervenção: no período neonatal foi corrigido um onfalocelo e uma má rotação intestinal e colocada gastrostomia, da qual continuava dependente, e aos três meses foram encerrados uma comunicação interauricular, uma comunicação interventricular e um canal arterial; tinha ainda válvula aórtica bicúspide, malformação de Dandy-Walker, bexiga neurogénica com infeções urinárias recorrentes, apneia obstrutiva do sono e hipoacusia. Foi submetida ao longo da vida a apendicectomia, colecistectomia, resseção de abcesso renal, biópsia hepática e remoção de cálculo vesical. As crises começaram aos 9 anos e evoluíram para epilepsia mioclónica e generalizada refratária, classificada como síndrome de Lennox-Gastaut, com estimulador do nervo vago implantado aos 13 anos e falência de vários antiepiléticos. Progrediu no desenvolvimento até quase andar sem apoio, mas aos 11 anos sofreu um evento encefalopático de causa não esclarecida, seguido de regressão neurológica e estagnação do crescimento. Ao exame, era não verbal e totalmente dependente, com occipital proeminente, micrognatia, orelhas de implantação baixa, mãos cerradas, contraturas em flexão dos joelhos, pés tortos e displasia da anca direita; a equipa de cuidados paliativos acompanhava a família. Nas curvas gerais dos Centers for Disease Control and Prevention, a estatura e o peso estavam abaixo dos percentis 3 e 1, mas nas curvas específicas da trissomia 18 a progressão era a esperada até aos 11 anos; estas curvas, com a marcação dos dados da doente, são as figuras 1 e 2 do artigo original, de acesso aberto (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11822554/) [10,45].

O caso documenta uma sobrevivência longa, não uma probabilidade: corresponde ao pequeno grupo que, nas coortes populacionais, ultrapassa os 10 anos [22,46]. Mostra também que a cirurgia cardíaca precoce é compatível com sobrevivência prolongada, que a morbilidade não cardíaca (epilepsia, alimentação, infeções urinárias e respiratórias, ortopedia) domina a vida adulta e que as curvas de crescimento específicas da síndrome evitam interpretar como falência de crescimento o que é a evolução esperada. Os fármacos e procedimentos usados nesta doente são decisões individuais dos autores e não constituem recomendação de rotina.

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11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

A trissomia 18 continua a associar-se a uma mortalidade global elevada, estimada entre 75% e 95% no primeiro ano de vida nas séries populacionais mais amplas, sendo a apneia central, a insuficiência respiratória e as complicações da cardiopatia congénita as causas mais frequentemente implicadas [9,20]. Setenta por cento dos óbitos devem-se a paragem cardiorrespiratória, sendo a apneia central um fator major no período neonatal e no primeiro ano [5]. Historicamente, a sobrevivência mediana em coortes não sujeitas a intervenção ativa situava-se em apenas algumas semanas, com apenas 5% a 10% dos afetados a atingir o primeiro ano de vida [10,11]. Os valores publicados de sobrevivência mediana variam entre 3 e 14,5 dias; 60–75% sobrevivem 24 horas, 22–44% um mês e cerca de 50% mais de uma semana [2,3,5,8]. Uma fonte de referência indica uma esperança de vida mediana de 4 dias, com amplitude grande, desde a incapacidade de estabelecer respiração ao nascer até mais de 2 anos [5]; outra refere que 50% morrem na primeira semana e muitos dos restantes nos 12 meses seguintes, com sobrevivência mediana de 14,5 dias [8]. Estudos mais recentes, refletindo a crescente adoção de intervenções de suporte e, nalguns casos, cirúrgicas, têm documentado proporções mais elevadas de sobrevivência além do primeiro ano — estimadas entre 3% e 25%, consoante a intensidade e o número de intervenções médicas oferecidas — bem como um número crescente de sobreviventes de longo prazo, incluindo relatos de doentes que atingiram a segunda década de vida [9,21]. Na coorte populacional do Ontário (254 crianças com trissomia 18, nascidas entre 1991 e 2012), a sobrevivência mediana foi de 9 dias, a sobrevivência a um ano de 12,6% e a sobrevivência a dez anos de 9,8% [22]. Na análise internacional de 24 registos, a mortalidade mediana na primeira semana foi de 42%, metade dela no primeiro dia, e a mortalidade no primeiro ano de 88% nos 16 registos com seguimento completo, com cerca de 10% de sobreviventes ao primeiro ano e uma sobrevivência acumulada aos 5 anos de cerca de 7,7% [53]. No registo de anomalias congénitas do Texas (503 nados-vivos com trissomia 18 nascidos entre 1999 e 2008), 8,6% sobreviveram até aos 10 anos; a sobrevivência aos 10 anos foi de 6,6% na trissomia completa e de 43,8% na trissomia em mosaico ou parcial, e o estado não completo explicou 27,9% da sobrevivência aos 10 anos (fração atribuível populacional) [46]. Estes valores aplicam-se ao conjunto dos nados-vivos de cada registo e não devem ser transferidos de um subtipo citogenético para outro. Existem pelo menos 10 relatos de crianças afetadas com mais de 10 anos [8], e Baty e colaboradores descreveram um doente com +18 com 19 anos [5]. Na série de Baty, os sobreviventes permaneceram em média 16,3 dias em cuidados intensivos neonatais e 10,1 dias sob ventilação mecânica [8]. As complicações respiratórias e cardiovasculares são as principais causas de mortalidade, e 100% dos casos apresentam deficiência intelectual grave [2].

Os sobreviventes de longo prazo apresentam, de forma consistente, défice cognitivo grave e atraso motor marcado, sendo a marcha independente rara mesmo entre os que sobrevivem além da primeira infância, e a comunicação verbal habitualmente limitada a um número reduzido de palavras. O quociente de desenvolvimento (idade de desenvolvimento/idade cronológica) é em média de 0,18, correspondendo a atraso grave a profundo, e diminui nas crianças mais velhas [5]. Não obstante, é importante que os profissionais de saúde e as famílias reconheçam que estas crianças continuam a progredir ao longo do tempo — o défice relativamente aos marcos de desenvolvimento típico não decorre de perda de competências adquiridas, mas antes de um ritmo de aquisição substancialmente mais lento —, e que muitas delas demonstram capacidade de reconhecer familiares e cuidadores, exprimir preferências e interagir afetivamente com o seu ambiente, aspetos centrais a transmitir no aconselhamento familiar para evitar uma perspetiva exclusivamente centrada no défice. Algumas crianças mais velhas sorriem, riem e relacionam-se com as suas famílias, e todas adquirem alguma maturação psicomotora e continuam a aprender [8]; entre as competências descritas incluem-se a compreensão de palavras e frases, o uso de andarilho, a alimentação autónoma e o cumprimento de ordens simples [3].

O seguimento a longo prazo deve manter a vigilância multissistémica sistematizada descrita na Secção 7, com particular atenção à monitorização do crescimento segundo curvas específicas para a trissomia 18 (e não as curvas populacionais gerais), à reavaliação cardiológica periódica, à vigilância ortopédica da escoliose a partir dos dois anos de idade, e à continuidade do apoio em terapia ocupacional, fisioterapia e terapia da fala, iniciadas o mais precocemente possível e ajustadas às necessidades específicas de cada doente. As curvas de comprimento, peso e perímetro cefálico específicas da trissomia 18 foram publicadas por Baty e colaboradores [8,10].

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12. Resumo e Considerações Finais

A trissomia 18 é uma aneuploidia autossómica multissistémica, com uma história natural marcada por elevada mortalidade precoce, mas cujo espectro de desfechos se tem revelado mais heterogéneo do que historicamente reconhecido, à medida que mais centros adotam abordagens de decisão partilhada e, nalguns casos, intervenções ativas de suporte e correção cirúrgica. O diagnóstico apoia-se hoje em rastreio pré-natal por ADN fetal livre circulante de elevada sensibilidade e especificidade, sempre confirmado por estudo cromossómico definitivo. A gestão clínica, na ausência de qualquer terapêutica dirigida ao mecanismo cromossómico subjacente, assenta na vigilância sistemática e coordenada dos múltiplos sistemas orgânicos afetados — cardiovascular, respiratório, neurológico, renal, oncológico, auditivo, oftalmológico, ortopédico e nutricional — e num processo contínuo de decisão partilhada com a família, informado por evidência atualizada e não determinado de forma automática pelo diagnóstico genético. A evolução recente das diretrizes internacionais, culminando no relatório clínico da Academia Americana de Pediatria de 2025, reflete um reconhecimento crescente de que estas crianças e as suas famílias têm direito a cuidados individualizados, compassivos e cientificamente fundamentados ao longo de toda a trajetória clínica, independentemente da sua duração.

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