Síndrome de Deleção 2q37 (Braquidactilia-Deficiência Intelectual) e Perturbações Relacionadas com HDAC4

Classe das alterações da banda 2q37 e do gene HDAC4: síndrome de deleção ou microdeleção 2q37, terminal ou intersticial (síndrome braquidactilia-deficiência intelectual, síndrome semelhante à osteodistrofia hereditária de Albright), haploinsufficiência isolada de HDAC4 por deleções pequenas ou variantes de perda de função, perturbação do neurodesenvolvimento com hipotonia central e dismorfia facial por variantes missense de HDAC4 no local de ligação às proteínas 14-3-3, e rearranjos 2q37.1 com sobre-expressão do peptídeo natriurético tipo C.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A deleção da porção terminal do braço longo do cromossoma 2 foi descrita pela primeira vez por Gorski e colaboradores em 1989, num lactente do sexo masculino, hipotónico e com dismorfia ligeira, cujo cariótipo era 46,XY,del(2)(q37) [10, 22]. Nos anos seguintes acumularam-se relatos de deleções visíveis no cariótipo e, com a introdução das sondas de hibridação in situ fluorescente (FISH) subteloméricas e, mais tarde, do microarray cromossómico, de deleções submicroscópicas, até a condição se tornar uma das síndromes de deleção subtelomérica mais frequentemente reconhecidas [9, 10]. Leroy e colaboradores contaram mais de 115 doentes publicados entre 1983 e 2012, dos quais 74 com deleção 2q37 pura (71 distais e 3 intersticiais) e 41 com rearranjos associados (37 translocações recíprocas e 4 deleções com duplicação invertida); só em 27 desses 115 doentes a deleção tinha sido mapeada com precisão [9]. Um relato de 2026 refere cerca de 150 casos descritos em todo o mundo [14].

O marco conceptual seguinte foi a ligação entre a deleção e o fenótipo da osteodistrofia hereditária de Albright (AHO). Em 1995, Wilson e colaboradores descreveram cinco doentes com braquimetafalangia e DI semelhantes às da AHO; quatro tinham deleções 2q37 visíveis e de novo, e o quinto, com cariótipo normal e bioatividade normal da subunidade alfa da proteína G estimuladora (Gsα), tinha uma microdeleção 2q37 demonstrada por marcadores polimórficos e FISH [23]. A região comum incluía o marcador mais telomérico do braço longo, D2S125, e os autores propuseram rastrear deleções 2q37 em todos os doentes com braquimetafalangia e DI e considerar a região candidata para a braquidactilia tipo E [23]. No mesmo ano, Phelan e colaboradores descreveram quatro doentes não relacionados, todos normocalcémicos e com fenótipo de AHO compatível com pseudopseudo-hipoparatiroidismo (PPHP), portadores de pequenas deleções terminais del(2)(q37), a primeira anomalia cariotípica consistente associada à AHO [24]. Daí os nomes «síndrome semelhante à AHO» e «osteodistrofia hereditária de Albright tipo 3», que coexistem com o de síndrome braquidactilia-deficiência intelectual (BDMR), adotado pelo OMIM [1–3].

A procura do gene responsável pela braquidactilia avançou por estreitamento sucessivo da região crítica: Giardino e colaboradores restringiram-na a 2q37-qter a partir de uma translocação desequilibrada críptica t(2;6)(q37.3;q26); Shrimpton e colaboradores reduziram-na a cerca de 3 Mb e propuseram GPR35, GPC1 e STK25; Aldred e colaboradores definiram, em 20 doentes com monossomia 2q37.3, intervalos mínimos de deleção para os fenótipos principais [25]; e Chaabouni e colaboradores delimitaram uma região de cerca de 2 Mb em 2q37.3 contendo HDAC4, GPC1 e STK25 [2, 3, 26]. Em 2010, Williams e colaboradores analisaram seis indivíduos com deleções sobreponíveis em 2q37.3, reduziram os candidatos de mais de 20 genes para um único, HDAC4, e identificaram variantes de novo intragénicas de HDAC4 em doentes com o mesmo fenótipo e sem deleção; concluíram que a haploinsuficiência de HDAC4 causa a BDMR e mostraram que a perda de HDAC4 reduz a expressão de RAI1, o gene da síndrome de Smith-Magenis [27]. Essa conclusão foi depois matizada por famílias com deleções pequenas que incluem HDAC4 e cognição normal ou sem braquidactilia (Villavicencio-Lorini 2013, Wheeler 2014, Jean-Marçais 2015), o que levou o OMIM a reclassificar as duas variantes intragénicas originais como variantes de significado incerto e a manter a relação entre a deleção de HDAC4 e o fenótipo como «associação pendente de confirmação» [7, 11, 28, 29].

Em 2021, Wakeling e colaboradores descreveram uma entidade alélica distinta: sete doentes com variantes missense de novo de HDAC4 concentradas no local de ligação às proteínas 14-3-3, com um fenótipo neurológico grave que os autores separaram explicitamente da BDMR; o OMIM catalogou-a como NEDCHF (#619797) [4, 5]. Em 2023, Takeyari e colaboradores relataram a primeira família com BDMR e uma variante missense de HDAC4 fora desse local, interpretada como de perda de função [30].

1.1 Nomenclatura e reclassificações

O OMIM usa o título «Chromosome 2q37 deletion syndrome» com os títulos alternativos «Albright hereditary osteodystrophy-like syndrome» e «brachydactyly-mental retardation syndrome; BDMR», e marca a entrada com o símbolo de síndrome de genes contíguos [2]. O Orphanet classifica a condição como «2q37 microdeletion syndrome» (ORPHA:1001), com os sinónimos «Albright hereditary osteodystrophy type 3», «brachydactyly-intellectual disability syndrome», «Del(2)(q37)», «Deletion 2q37» e «Monosomy 2q37qter», e codifica-a no CID-10 em Q93.5 [1]. O atlas de displasias ósseas de Spranger e colaboradores inclui a «mental retardation/brachydactyly syndrome» e a «AHO-like syndrome» na secção de braquidactilia tipo E e recomenda reservar o termo braquidactilia E para a forma autossómica dominante em que o encurtamento dos metacárpicos e metatársicos é o sinal dominante [15]. A designação «deficiência intelectual» substitui a expressão histórica «mental retardation» do nome em inglês. O GeneGuidance associa a microdeleção 2q37 ao número OMIM 619797, o que é um erro de mapeamento: o número da síndrome de deleção é 600430, e 619797 corresponde à NEDCHF [2, 4, 12].

1.2 Entidades da classe

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Arquitetura da região e tipos de rearranjo

A banda 2q37 é a última do braço longo do cromossoma 2 e divide-se nas subbandas 2q37.1, 2q37.2 e 2q37.3; na referência hg19 contém pelo menos 197 genes entre 230,7 e 243,2 Mb [6]. A subbanda mais distal inclui uma pequena região subtelomérica, 2qtel, com deleções e duplicações polimórficas sem efeito clínico, presentes em cerca de 5% da população; em três de oito famílias estudadas por Leroy e colaboradores, um dos progenitores era portador desse polimorfismo, que não deve ser confundido com a deleção patogénica [9]. A base de dados ClinGen classifica a região «2q telomere» (chr2:241 988 449–242 157 305) e uma região populacional adjacente com pontuação 40, «sensibilidade à dosagem improvável» [35].

As regiões subteloméricas são densas em genes, pelo que desequilíbrios pequenos podem ter efeito clínico marcado [38]. Uma deleção terminal pode estabilizar-se por três mecanismos: regeneração do telómero («cicatrização telomérica»), retenção do telómero original com formação de uma deleção intersticial, ou captura de outra sequência telomérica por rearranjo, com formação de um cromossoma derivado; as deleções terminais podem ainda resultar da segregação desequilibrada de uma translocação recíproca, caso em que coexistem com a duplicação de um segmento do cromossoma parceiro [38]. Na 2q37 observam-se todos estes tipos: deleções terminais isoladas, deleções intersticiais, inversões, cromossomas em anel e derivados de translocação, estes últimos com uma trissomia parcial associada que modifica o fenótipo [3, 6, 9].

A maioria das deleções terminais tem entre 2 e 9 Mb; o GeneReviews indica uma maior deleção telomérica de cerca de 10 Mb e uma menor frequentemente de 3 a 4 Mb, com a menor deleção terminal então conhecida de 2,7 Mb e uma deleção terminal paterna de 1,6 Mb num doente com atraso e dismorfia [3, 6]. Cerca de 80% das deleções são visíveis no cariótipo e 20% são crípticas [10]. Não há pontos de quebra recorrentes [6].

2.2 O gene HDAC4

HDAC4 (2q37.3; GRCh38 2:239 048 168–239 401 649) codifica a histona desacetilase 4, uma desacetilase da classe IIa homóloga da Hda1 da levedura [7]. O transcrito MANE Select é NM_001378414.1 (proteína NP_001365343.1); a literatura mais antiga usa NM_006037.3/.4 (27 exões; proteína de 1 084 aminoácidos, NP_006028.2) [3, 8]. A proteína de cerca de 1 085 aminoácidos tem o domínio catalítico a partir do resíduo 802, com as histidinas 802 e 803 necessárias à atividade; não se liga diretamente ao ADN, mas é recrutada pelos fatores de transcrição MEF2C e MEF2D, cuja atividade reprime, e faz a ponte com o complexo correpressor NCOR2–HDAC3 [7]. Tem um domínio de ligação à calmodulina sobreposto ao de ligação ao MEF2, pelo que o cálcio liberta o MEF2 da repressão [7]. A localização celular de HDAC4 é regulada por fosforilação: a ligação às proteínas 14-3-3 retém-na no citoplasma e a desfosforilação permite a entrada no núcleo [4, 12].

No esqueleto, HDAC4 é expressa nos condrócitos pré-hipertróficos e inibe o fator de transcrição RUNX2, necessário à hipertrofia condrocitária; os ratinhos sem Hdac4 têm ossificação prematura por hipertrofia ectópica e precoce dos condrócitos, e a sobre-expressão de Hdac4 inibe a hipertrofia e a diferenciação [7]. A cinase SIK3 forma um complexo com Hdac4 nos condrócitos hipertróficos e fixa-a no citoplasma; sem SIK3, Hdac4 acumula-se no núcleo, reprime Mef2c e bloqueia a hipertrofia [7]. HDAC4 é ainda alvo do microARN miR-140, específico da cartilagem [7]. Este mecanismo explica a braquidactilia tipo E: a perda de uma cópia de HDAC4 liberta a hipertrofia condrocitária e leva ao encerramento prematuro das placas de crescimento dos metacárpicos e metatársicos, sobretudo do quarto e do quinto raios [7, 15]. A sinalização da PTH e da PTHrP através do recetor PTH1R, da Gsα e do AMPc controla a mesma diferenciação condrocitária, e as suas perturbações inativadoras (iPPSD) também encurtam os metacárpicos por encerramento prematuro das epífises, o que explica a semelhança entre a deleção 2q37 e a AHO [15, 39].

No sistema nervoso, HDAC4 participa na sobrevivência neuronal (retina) e na regulação do sono: ratinhos heterozigóticos para uma variante de splicing com redução marcada de Hdac4 são saudáveis e férteis mas têm mais sono não-REM, e a SIK3 promove o sono fosforilando Hdac4 na serina 245 [7]. Estes dados ajudam a interpretar a frequência de perturbações do sono, embora não demonstrem causalidade no ser humano.

2.3 Haploinsuficiência de HDAC4: evidência e limites

A favor do papel central de HDAC4 estão a sobreposição mínima de 200 kb definida por Williams e colaboradores, o doente com deleção terminal de 2,68 Mb distal a HDAC4 que tinha atraso, obesidade, comportamento autista e convulsões mas não braquidactilia, e as duas variantes intragénicas de novo (uma inserção de 1 pb no exão 19, na nomenclatura histórica 2399insC, com desvio da grelha de leitura sem degradação mediada por codões sem sentido; e uma deleção de 65 pb no intrão 5 com provável alteração do splicing dos exões 5 e 6) [2, 7, 27]. Morris e colaboradores descreveram uma mãe com translocação equilibrada críptica t(2;10) e sintomas ligeiros (expressão de HDAC4 de 67% do normal) e o filho com monossomia 2q37.1 e trissomia 10q26.1 e fenótipo mais grave (expressão de 23%), sugerindo um efeito de dose [3, 40]. Le e colaboradores, na revisão de 101 casos publicados somados a 2 doentes novos, concluíram que HDAC4 é o principal contribuinte genético, com penetrância incompleta [16].

Contra a suficiência de HDAC4 estão três famílias: Villavicencio-Lorini e colaboradores (três gerações, deleção intersticial de cerca de 800 kb com HDAC4, FLJ43879 e TWIST2, atraso muito ligeiro e dismorfia, nenhum com braquidactilia), Wheeler e colaboradores (mãe e dois filhos com deleção de 887 kb incluindo toda a sequência codificante de HDAC4, inteligência normal e BDE na mãe e no filho mais velho) e Jean-Marçais e colaboradores (pai e três filhos com deleção de 491 a 813 kb incluindo HDAC4 e TWIST2, BDE e baixa estatura sem DI) [2, 11, 28, 29]. Na série de Leroy, dois doentes com deleção de HDAC4 não tinham braquidactilia, e na de Gavril um doente sem perda de HDAC4 tinha BDE [6, 9]. Em consequência, o OMIM reclassificou as variantes de Williams como de significado incerto e o ClinGen atribui a HDAC4 a pontuação de haploinsuficiência 1 («pouca evidência de patogenicidade por dosagem»), sem evidência de triplossensibilidade [7, 35]. A leitura atual é a de um gene necessário para a braquidactilia na maioria dos casos e contribuinte para o fenótipo neurocomportamental, com penetrância incompleta e expressividade variável, num fundo em que outros genes da região e o fundo genético modulam o resultado [9, 16].

2.4 Outros genes da região e correlações por fenótipo

O tamanho da deleção correlaciona-se mal com a gravidade: Fisch e colaboradores observaram os quocientes de inteligência e de desenvolvimento mais altos nas deleções maiores (10,1 e 9,5 Mb) e os mais baixos nas menores (7,9 e 6,6 Mb), sem associação com o ponto de quebra; foram descritas deleções de 9,5 a 10 Mb com fenótipo ligeiro e de 828 kb com fenótipo grave [6, 41]. As correlações propostas resultam da sobreposição de deleções em séries pequenas e devem ser lidas como hipóteses. O PNDS francês resume a mesma evidência em três pontos operacionais: dos genes da banda, onze têm um papel potencial no fenótipo sem implicação demonstrada; HDAC4 e PER2, em 2q37.3, estão quase sempre incluídos na região crítica, e a haploinsuficiência de HDAC4 explica sobretudo a braquidactilia, os traços faciais, as alterações do crescimento e do peso e as perturbações neurocomportamentais; e as anomalias do aparelho urinário e do cérebro parecem concentrar-se nas deleções proximais, que começam em 2q37.1, as mesmas que, por serem as maiores, se associam com mais frequência ao excesso de peso [9, 13].

Ogura e colaboradores compararam dois rapazes japoneses: um com deleção de 3,2 Mb que incluía HDAC4 e fenótipo BDMR típico, outro com deleção de 2,3 Mb sem HDAC4, inteligência normal e aprendizagem tardia de competências motoras complexas; ambos tinham um perfil de dispraxia visuoespacial, o que aponta para outros genes de neurodesenvolvimento teloméricos a HDAC4 [33]. Iwata-Otsubo e colaboradores descreveram a menor deleção 2q37.3 distal a HDAC4 (827,1 kb, 16 genes OMIM) num rapaz de 4 anos com atraso da linguagem, comportamento alterado, dismorfia ligeira e braquiclinodactilia do quinto dedo, herdada de uma mãe com dificuldades de aprendizagem [32]. Uma família brasileira de Brasília com deleção a jusante de HDAC4 tinha DI, dismorfia, microcefalia e cardiopatia congénita, sem BDE [6, 34].

2.5 Genes recessivos na região e desmascaramento

Uma deleção hemizigótica pode revelar uma variante patogénica recessiva no alelo remanescente; o Oxford Desk Reference refere este mecanismo entre as explicações de discordância de fenótipo entre progenitor e filho portadores da mesma CNV [43]. Na 2q37 situam-se genes de doenças autossómicas recessivas com relevância prática: UGT1A1 (2q37.1), cujas variantes causam as síndromes de Gilbert e de Crigler-Najjar tipos 1 e 2 — a inserção do promotor de Gilbert, A(TA)7TAA, está em heterozigotia em cerca de 50% e em homozigotia em 9% das populações europeias e norte-americanas [44]; D2HGDH (2q37.3), causa da acidúria D-2-hidroxiglutárica tipo I quando bialélica [45]; DIS3L2 (2q37.1), causa da síndrome de Perlman [3]; COL6A3 (miopatia de Bethlem 1), TWIST2 (síndrome de Barber-Say), PER2 (síndrome de fase do sono avançada) e CAPN10 (suscetibilidade à diabetes tipo 2), listados entre os genes deletados em casos publicados [46, 47]. A ClinGen atribui a D2HGDH e TWIST2 a pontuação 30, «gene associado a fenótipo autossómico recessivo» [35]. As fontes consultadas não quantificam a frequência de doença recessiva desmascarada na deleção 2q37; a icterícia prolongada ou uma acidúria orgânica num portador justificam a sequenciação do alelo remanescente (inferência a partir do mecanismo descrito).

2.6 NEDCHF: o alelo de ganho de função regulador

As sete variantes da série de Wakeling e colaboradores afetam um único segmento regulador, o local de ligação às proteínas 14-3-3 [4, 5]. Normalizadas no VariantValidator, as variantes são, no transcrito MANE NM_001378414.1 (numeração idêntica à de NM_006037.4 nesta região): c.743C>T p.(Pro248Leu) (NC_000002.12:g.239144705G>A), presente em quatro doentes; c.742C>G p.(Pro248Ala) (g.239144706G>C); c.740A>G p.(Glu247Gly) (g.239144708T>C); e c.731C>A p.(Thr244Lys) (g.239156654G>T), todas de novo e ausentes do gnomAD [7, 8]. A coimunoprecipitação mostrou menor ligação à 14-3-3β para p.(Thr244Lys) e p.(Glu247Gly), com menor sequestro citoplasmático e maior quantidade de HDAC4 nuclear [7]. O mecanismo não é a haploinsuficiência: trata-se de um ganho de atividade nuclear inapropriada, que uma deleção ou uma variante truncante não reproduzem [12]. Em ratinhos, a expressão de Hdac4 constitutivamente nuclear reduz o sono não-REM, o que mostra que o excesso nuclear tem consequências opostas às da perda [7].

2.7 Outras variantes de HDAC4 descritas

Takeyari e colaboradores identificaram, numa família japonesa com quatro afetados, a variante NM_001378414.1:c.2204G>A p.(Arg735Gln) (NC_000002.12:g.239102805C>T), ausente na mãe não afetada e situada fora do local 14-3-3, interpretada como de perda de função e responsável por BDMR [8, 30]. Ianniello e colaboradores relataram em 2025 uma variante de novo de desvio da grelha de leitura, NM_006037.4:c.3136_3137del p.(Gln1046AspfsTer29), que no transcrito MANE corresponde a NM_001378414.1:c.3151_3152del p.(Gln1051AspfsTer29) (NC_000002.12:g.239053538_239053539del), numa rapariga com atraso psicomotor global, hipotonia, epilepsia evoluída para síndrome de Lennox-Gastaut e malformação cortical do tipo polimicrogiria [8, 48]. As duas variantes intragénicas de Williams (2010) foram publicadas em nomenclatura anterior às normas atuais e não foram normalizadas para o transcrito MANE nas fontes consultadas; o OMIM classifica-as como de significado incerto [7]. Os relatórios devem indicar o transcrito MANE, porque a numeração diverge entre NM_006037.4 e NM_001378414.1 na região 3' do gene.

2.8 Rearranjos 2q37.1 e o peptídeo natriurético tipo C

NPPC, em 2q37.1, codifica o peptídeo natriurético tipo C (CNP), que atua no recetor NPR2 e regula a ossificação endocondral; a ativação da via aumenta o GMPc, inibe a via MAPK da sinalização FGFR3 e estimula o crescimento das placas cartilagíneas [36]. Translocações equilibradas com pontos de quebra agrupados em 2q37.1, junto à extremidade 5' de DIS3L2, separam NPPC de um elemento regulador cis negativo à distância e causam sobre-expressão de CNP, com sobrecrescimento pós-natal, hábito marfanoide, aracnodactilia e hálux longo (síndrome de sobrecrescimento por sobre-expressão de CNP, MIM 615923) [36, 37]. Tassano e colaboradores descreveram duas deleções 2q37 com efeitos opostos: uma deleção intersticial 2q37.1 de 1,9 Mb que incluía NPPC e os exões 1 a 14 de DIS3L2, com baixa estatura patológica e CNP plasmático e expressão normais; e uma deleção 2q37.1q37.3 de 4,5 Mb, que interrompia DIS3L2 no exão 6, com hábito marfanoide, aracnodactilia, sindactilia ligeira, escoliose grave, CNP-22 plasmático mais de quatro vezes superior ao dos controlos e sobre-expressão de NPPC [37]. A posição do ponto de quebra proximal em 2q37.1 pode, assim, alterar o crescimento em sentidos opostos.

2.9 Herança, penetrância e modificadores

A deleção comporta-se como um traço autossómico dominante. A grande maioria é de novo; cerca de 5% das deleções publicadas resultaram de translocação ou inversão equilibrada num progenitor, algumas crípticas [3, 10]. O PNDS francês indica uma proporção bastante diferente, 75% de deleções de novo e 25% encontradas num dos progenitores, sem citar a série de origem; o número é incompatível com a ausência de deleções herdadas na série francesa de 14 doentes e com os cerca de 5% das compilações, e só se aproxima delas se somar os rearranjos equilibrados parentais às deleções intersticiais pequenas transmitidas por progenitores pouco afetados, descritas em várias famílias a partir de 2013 [9, 11, 13, 28]. Em qualquer dos cenários, a consequência prática é a mesma: o estudo dos progenitores é obrigatório. Na série de Leroy nenhum doente herdou a deleção, a origem parental foi paterna em cinco e materna em quatro, sem efeito no fenótipo, e não se demonstrou efeito de impressão genómica [3, 9]. O GeneReviews de 2013 descrevia penetrância completa com variabilidade, mas os dados posteriores de famílias com deleções pequenas e a revisão de 103 doentes mostram penetrância incompleta de componentes centrais como a BDE e a DI [3, 16, 28]. Fatores que modificam o fenótipo: CNV adicionais (trissomias parciais nos derivados de translocação; duplicações 1p36, 20p12.3, 6p25, 3q29, 9q34 ou 11p15 em séries publicadas), variantes no alelo remanescente e o fundo genético [6, 9, 49]. Foi descrito mosaicismo somático (46,XX,1qh+/46,XX,1qh+,del(2q37.3) em 8 de 30 metafases) com fenótipo típico [6].

2.10 Rearranjos complexos e interação com a sinalização PTH

A coexistência de deleção 2q37 e de outras alterações explica fenótipos atípicos: um rearranjo complexo com duplicação 2p25 e deleção 2q37.2q37.3 associou-se a défice grave de hormona de crescimento com hipoplasia hipofisária [50]; uma deleção 2q37.1 de 8,2 Mb com duas duplicações associou-se a um tumor do estroma dos cordões sexuais do testículo aos 3 meses [49]. Elli e colaboradores descreveram os primeiros dois doentes com defeito de impressão de GNAS (PHP1B/iPPSD3) e deleção 2q37 simultâneos, e uma fração de doentes com deleção 2q37 tem resistência ligeira à PTH, o que sugere interação dos produtos destes genes com a via Gsα–AMPc [51, 52]. Um estudo de arquitetura nuclear em células mesenquimais de uma família com deleção parcial de HDAC4 encontrou posições e interações intercromossómicas alteradas entre os cromossomas 2, 12 e 17, um dado de investigação sem aplicação clínica [53].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Frequência das manifestações nas principais séries

As frequências publicadas variam com o modo de ascertação, o tamanho das séries, a inclusão de rearranjos associados e a idade dos doentes, e a maioria provém de relatos de casos compilados, não de coortes populacionais. A tabela reúne as fontes com denominador conhecido.

Fontes da tabela: [3, 6, 9, 10, 16, 41]. A diferença entre os 77% de BDE da compilação de Leroy e os 48% de Le reflete critérios de inclusão diferentes; Leroy atribui a discrepância no peso à falta de curvas de índice de massa corporal (IMC) para a idade nos relatos antigos e à heterogeneidade semântica entre «excesso de peso» e «obesidade» [9]. A proporção de sexo feminino é superior à masculina (44 rapazes e 65 raparigas na compilação de 112) [3, 9].

3.2 Fácies e crescimento

A fácies é o sinal mais constante e mantém-se na idade adulta (doente de 39 anos na série francesa) [9]. O livro de Smith descreve cabelo escasso, sobrancelhas escassas e arqueadas, bossa frontal, face redonda com bochechas cheias, hipoplasia do andar médio, olhos encovados, epicanto, fendas palpebrais oblíquas para cima, raiz nasal deprimida, nariz curto com narinas hipoplásicas ou entalhadas, columela proeminente e baixa, filtro curto, lábio superior fino com arco de Cupido hipoplásico, palato alto e microtia [10]. Na série de Leroy predominavam o nariz pequeno com ponta em V (11/13), a boca pequena com lábios finos (12/13), o filtro liso (11/13), as pálpebras finas (10/13), as fendas palpebrais estreitas (8/13), as orelhas baixas (8/13), o queixo grande (7/13), o cabelo indomável com implantação baixa (6/13), a bossa frontal (5/13) e os malares salientes (5/13) [9]. Na revisão de 103 doentes as frequências foram: implantação baixa do cabelo 46%, bossa frontal 41%, lábio superior fino 39%, face larga 35%, sobrancelhas arqueadas 32%, fendas palpebrais curtas 27%, raiz nasal deprimida 25%, olhos encovados 19%, columela proeminente 18% e asas nasais hipoplásicas 15% [6]. O fenótipo facial pode ser subtil e foi distinguido por estereofotogrametria [3]. A série romena acrescentou sobrancelhas espessas (5/9), implantação alta do cabelo (2/9), microcefalia (6/9) e uma craniossinostose [6].

O crescimento segue padrões variados. A baixa estatura pós-natal pode só se tornar evidente na idade adulta; alguns doentes têm sobrecrescimento precoce, encerramento prematuro das epífises e baixa estatura final [10]. As dificuldades alimentares e o refluxo gastroesofágico podem causar atraso de crescimento no lactente [3, 10]. O défice de hormona de crescimento foi descrito em poucos doentes: três relatos até 2017, com aumento da velocidade de crescimento após tratamento, e um caso grave com hipoplasia hipofisária num rearranjo complexo [47, 50]. Macrossomia ao nascer e macrocefalia com ressonância magnética normal foram descritas numa criança colombiana [46].

3.3 Mãos, pés e esqueleto

A braquidactilia tipo E caracteriza-se por encurtamento dos metacárpicos e metatársicos, mais frequente no quarto e no quinto raios, por vezes só no quarto, simétrico e causado pelo encerramento prematuro das placas de crescimento; a falange distal do polegar é muitas vezes curta [10, 15]. A manifestação aparece na meia-infância e pode não ser aparente em crianças pequenas, embora tenha sido descrita antes de 1 ano; não tem implicação funcional [3, 15]. A revisão de 101 casos publicados e 2 doentes novos quantifica essa dependência da idade: a BDE foi registada em 48% do total, mas em 70% quando se contaram apenas os 31 doentes avaliados com 10 anos ou mais, e o raio mais afetado foi o quarto, no metacarpo em 37% e no metatarso em 27%, seguido do quinto e do terceiro [16]. Uma mão radiologicamente normal numa criança pequena não afasta, por isso, o diagnóstico. Na série de Leroy foi detetada desde os 4 anos; a braquimetacarpia estava presente em 9/13, sempre mais grave no quarto raio (quinto raio em quatro, terceiro e quarto num), e a braquimetatarsia em 6/11 [9]. Alguns doentes com BDE e atraso do desenvolvimento têm também sindactilia [54]. Acompanham-na mãos e pés pequenos, braquimetafalangia, clinodactilia do quinto dedo, sindactilia cutânea ligeira, almofadas digitais fetais persistentes, pregas palmares anómalas, hálux largo (6/14) e assimetria dos membros (2/14) [9, 10]. A hipermobilidade e a laxidão articulares, a luxação articular, a escoliose, o pectus carinatum ou excavatum, o genu valgum ou recurvatum e o pé plano são comuns [3, 10]. A osteopenia foi encontrada em vários doentes a partir dos 3 anos, sem implicações clínicas definidas [3]. Foram relatadas exostoses e fraturas acidentais [51].

3.4 Neurodesenvolvimento, cognição e comportamento

A maioria dos doentes tem atraso do desenvolvimento ou DI ligeira a moderada, mas o espetro vai da DI grave, com ausência de linguagem aos 9 e 11 anos em dois doentes franceses, até à cognição na média (uma estudante universitária com autismo) e a funções profissionais protegidas (um assistente de biblioteca) [3, 9]. Fisch e colaboradores aplicaram uma bateria cognitivo-comportamental a nove crianças de 3,9 a 17,75 anos: QI de 36 a 59 nas cinco avaliadas com a Stanford-Binet (4.ª edição), comportamento adaptativo muito abaixo do esperado na escala de Vineland (quociente de desenvolvimento do mínimo da escala a 55) e pontuação na escala CARS no espetro do autismo em cinco de oito (63%) [41]. A linguagem e as competências sociais podem melhorar com a idade, o que torna o diagnóstico clínico mais difícil em idades posteriores [46].

As alterações do comportamento são frequentes e heterogéneas. Na revisão de 103 doentes: PEA 30%, comportamento repetitivo 24%, hiperatividade 15%, agressividade 12%, disposição amistosa 12%, atraso das competências sociais 10% e défice de atenção 9% [6]. Os doentes com variantes intragénicas descritos por Williams tinham diminuição da sensibilidade à dor, onicotilomania, autoagressão (bater com a cabeça, morder-se, beliscar a pele com cicatrizes), birras agressivas, estereotipias, comportamento de procura de alimentos e perturbações do sono, um perfil que motivou a suspeita inicial de síndrome de Smith-Magenis [2, 27]. Na série de Leroy, 10/12 tinham comportamento anómalo, 7/12 PEA e 4/12 défice de atenção ou hiperatividade [9]. Na série romena só um doente tinha PEA, mas quatro tinham estereotipias, simpatia excessiva, crises de riso, agressividade ou perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) [6]. Foram descritos défices de perceção visuoespacial e dispraxia do desenvolvimento [33]. Uma rapariga com deleção 2q37.1 de novo reunia DI, dismorfia, anomalias digestivas e traços autistas, um conjunto que os autores consideraram uma síndrome identificável [55]. Um terço dos adolescentes e adultos acompanhados pela Unique tem perturbação do sono [21].

3.5 Epilepsia e sistema nervoso central

As crises epiléticas ocorrem em 16% a 35% dos doentes, consoante a fonte, e são generalizadas tónico-clónicas, parciais ou mioclónicas; também se observam convulsões febris [3, 6, 9]. Na maioria das crianças não há malformação cerebral subjacente e as crises respondem bem aos antiepiléticos habituais; entre 12 adultos da Unique, dois tiveram crises na infância, controladas, com resolução aos 10 anos num deles [21]. As malformações cerebrais (10% na revisão de 103) incluem agenesia ou hipoplasia do corpo caloso, malformação de Dandy-Walker, atrofia cerebral, holoprosencefalia, ventriculomegalia, hidrocefalia, quisto subependimário e anomalias cerebelosas [3, 6, 10]. A hipotonia é frequente no lactente (27% na revisão de 103) [6]. Microcefalia ocorre em cerca de 10% segundo Smith e foi mais frequente em séries recentes [6, 10].

3.6 Coração e vasos

A cardiopatia congénita ocorre em 16% a 30% dos doentes, sobretudo comunicações interventriculares e interauriculares e canal arterial; foram também descritas coarctação e hipoplasia do arco aórtico, tetralogia de Fallot, estenose aórtica subvalvular e válvula aórtica bicúspide [2, 3, 6, 10, 14, 31]. Uma criança japonesa de 8 meses com comunicações interauricular e interventricular, canal arterial e estenose da câmara de saída do ventrículo direito teve, no pós-operatório, taquicardia ectópica juncional que exigiu oxigenação por membrana extracorporal venoarterial prolongada, técnica de substituição renal prolongada e encerramento torácico diferido [56]. A miocardiopatia dilatada foi descrita como achado ocasional [10, 47]. A revisão da literatura precisa a gravidade do conjunto: das 16% de anomalias cardíacas registadas, a maioria era ligeira, com comunicações interventriculares ou interauriculares e sopros não específicos, a coarctação e as anomalias do arco aórtico foram descritas num pequeno número de doentes, e as anomalias valvulares ou as malformações maiores ocorreram em 3 dos 101 casos revistos [16]. O rastreio cardíaco ao diagnóstico justifica-se, portanto, pela possibilidade de uma lesão corrigível e não por um risco elevado de cardiopatia grave.

3.7 Aparelho digestivo, nutrição e peso

As dificuldades alimentares e o refluxo gastroesofágico, por vezes grave e cirúrgico, são comuns no lactente [3, 10]. As malformações digestivas incluem má rotação intestinal, atresia ou estenose duodenal, estenose pilórica, hérnia do hiato, atresia esofágica, atresia anal ou ânus anterior e malformação anorretal; as hérnias umbilicais e inguinais são frequentes [3, 6, 9, 10]. Foi relatado volvo esplénico [57]. O excesso de peso aumenta com a idade e acelera na puberdade, com distribuição ginoide nas raparigas; metade dos adolescentes e adultos da Unique não tinha problema de peso, e a dieta e o exercício bastavam na maioria [3, 21]. Na série francesa, o excesso de peso (IMC acima de +1 DP para a idade, curvas da Organização Mundial da Saúde de 2007) estava presente em cinco doentes com mais de 4 anos e a obesidade (acima de +2 DP) em três com mais de 7 anos, sobretudo nas deleções maiores do que 4,8 Mb [9]. Na série romena quatro de nove doentes tinham baixo peso, dois deles com CNV associadas ou malformações digestivas, e cinco tinham uma acumulação de gordura na parte superior do tórax [6]. Uma criança japonesa com vómitos habituais tinha erosão dentária, cáries múltiplas, palato alto, arcada maxilar estreita e apinhamento anterior grave [14].

3.8 Rim, aparelho geniturinário e tumores

Estão descritas anomalias renais e urinárias (rim em ferradura, rim ectópico, megaureter, refluxo vesicoureteral), rins quísticos como achado tardio, criptorquidia, hipospádias, gónadas hipoplásicas e útero bicorne [3, 9, 10, 31]. Uma mãe e uma filha com deleção 2q37 de 4 Mb tinham síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser [58]. Foi descrita pielonefrite xantogranulomatosa focal numa criança [59].

O tumor de Wilms foi relatado em três crianças com deleção 2q37 isolada (Conrad 1995, Olson 1995, Viot-Szoboszlai 1998), todas diagnosticadas antes dos 2 anos, e em dois doentes com rearranjos (der(2)t(2;15)(q37;q22) e add(2)(q35)), diagnosticados entre os 2 e os 3 anos [3]. Em todos os casos com deleção isolada, o ponto de quebra centromérico era proximal a 2q37.1, e não ao nível mais frequente de 2q37.3 [60]. A estimativa de risco varia: cerca de 1% para deleções 2q (Jones 2011, citado pelo GeneReviews), menos de 3% para o conjunto das deleções 2q37 (Oxford Desk Reference) e menos de 5% para as que poupam 2q37.1 [3, 10, 60]. Estas estimativas assentam em relatos de casos sem denominador populacional, e o rastreio de uma grande série de deleções terminais 2q não encontrou outros casos [3]. Foi descrito um tumor do estroma dos cordões sexuais do testículo aos 3 meses num rapaz com deleção 2q37.1 de 8,2 Mb e CNV adicionais [49].

3.9 Endocrinologia e metabolismo ósseo

Os doentes com deleção 2q37 não têm, em regra, resistência hormonal nem ossificações subcutâneas, ao contrário da AHO por defeitos de GNAS, e a bioatividade da Gsα é normal [3, 23, 61]. Há exceções: Elli e colaboradores encontraram deleções 2q37 em 4 de 73 doentes (5,5%) com diagnóstico clínico prévio de pseudo-hipoparatiroidismo tipo 1A ou PPHP sem defeito molecular conhecido; os quatro tinham braquidactilia e défice cognitivo, três tinham resistência ligeira à PTH (PTH 135, 130 e 83 pg/mL; cálcio 8,82, 7,97 e 7,9 mg/dL) e todos tinham hiperfosfatemia, com 25-hidroxivitamina D e TSH normais e sem ossificações ectópicas [51]. Um homem chinês com hipocalcemia, PTH elevada, baixa estatura, obesidade, face redonda e quarto metacárpico curto, sem alteração de GNAS ou STX16 no MS-MLPA, tinha uma deleção 2q37 de cerca de 4,18 Mb identificada por sequenciação do exoma; os autores contaram seis relatos prévios desta associação [52]. Na família com a variante p.(Arg735Gln) de HDAC4, dois de quatro afetados tinham hipotiroidismo [30]. A puberdade ocorre geralmente em idade habitual, mas foram descritas puberdade precoce ou tardia e adrenarca precoce; sete de oito raparigas e mulheres da Unique tinham sintomas pré-menstruais disruptivos [21]. Foi relatada menarca seguida de amenorreia secundária [3].

3.10 Outros sistemas

Os achados oftalmológicos incluem estrabismo, erros refrativos, coloboma da íris e ptose; os auditivos, hipoacusia congénita ou neurossensorial e atresia do canal auditivo externo [2, 3, 10, 47]. Os cutâneos incluem eczema moderado a grave, pele translúcida com telangiectasias, laxidão cutânea, hipertricose e alopecia [3, 6, 10]. Foram descritos mamilos afastados, invertidos, baixos ou supranumerários, asma, infeções respiratórias recorrentes com défice de anticorpos, traqueomalácia, hérnia diafragmática e fenda palatina [9, 10, 31, 46]. O PNDS francês estima em cerca de 30% a proporção de doentes com malformações de mais de um sistema (cerebrais, cardíacas habitualmente minor, urogenitais e digestivas) e acrescenta à lista a microftalmia, a traqueolaringomalácia, a retrognatia com fenda velopalatina ou sequência de Pierre Robin, a síndrome de apneia-hipopneia obstrutiva do sono, as otites de repetição, as anomalias do número e da posição dos dentes e as anomalias das ancas; considera os erros refrativos frequentes e a ressonância magnética cerebral alterada em mais de metade dos doentes, quase sempre com achados inespecíficos [13]. O mesmo protocolo recomenda que o médico assistente pesquise, a partir da idade adulta, sinais de lúpus eritematoso sistémico e de doença inflamatória intestinal; a recomendação apoia-se em estudos de associação genómica que situam um locus de suscetibilidade ao lúpus em 2q37 e em relatos isolados de alterações imunitárias em portadores, e não numa frequência medida nesta síndrome [9, 13].

3.11 Adolescência e idade adulta

Os dados sobre adultos são escassos: cerca de 23 adultos tinham sido descritos na literatura quando a Unique compilou 39 adolescentes e adultos [21]. A maioria vive com a família ou em residências; um adulto vivia sozinho com apoio para as compras semanais [21]. São relatados alterações do humor, comportamento obsessivo-compulsivo e agressividade, por vezes com necessidade de acompanhamento psiquiátrico [21]. Uma mulher de 21 anos com DI moderada teve um episódio psicótico breve, com agitação, pressão do discurso, delírios niilistas e alteração do sono e da alimentação, precedido por fatores de stresse familiar e por uma infeção respiratória, que melhorou com antipsicótico em dose baixa e acompanhamento conjunto pela psiquiatria geral e pela psiquiatria da DI [62]. A reprodução é possível: mulheres afetadas tiveram filhos, transmissões familiares de deleções pequenas estão documentadas e não há relatos de homens com deleção visível que tenham tido descendência [3, 10, 11, 58].

3.12 NEDCHF

Os sete doentes de Wakeling e colaboradores, com 2 a 20 anos, tinham todos DI e hipotonia central; três não falavam, três usavam palavras isoladas e um tinha fala fluente após terapia; só um andava autonomamente [4]. Três de seis tinham crises epiléticas e dois de três uma doença do movimento; a ressonância magnética era anormal em cinco de sete (atrofia cerebelosa em dois e ventriculomegalia em dois) [4]. A dismorfia incluía hipertelorismo (4/5), lábio inferior cheio (5/6), dentes afastados (4/6), implantação do cabelo frontal em remoinho para cima (4/7), fendas palpebrais longas (5/6) e orelhas grandes (3/5); havia sialorreia em todos os avaliados (6/6), perturbação do sono em três, cifose ou escoliose em quatro, luxação congénita da anca em dois e encerramento tardio da fontanela anterior em dois [4]. Este quadro difere da BDMR pela gravidade motora e de linguagem e pela ausência de braquidactilia [5, 30].

3.13 Variabilidade e fenótipos inesperados

A variabilidade é a regra. Doentes com a mesma deleção, incluindo irmãos, têm fenótipos diferentes, e deleções grandes podem ter expressão ligeira [6, 41]. Alguns doentes com deleções puras não têm os sinais mais reconhecíveis ou têm um quadro mais grave, como uma síndrome de Felty (artrite reumatoide, esplenomegália e neutropenia) num doente com deleção de PDCD1 [9]. Fenótipos inesperados devem motivar a pesquisa de CNV adicionais e de variantes no alelo remanescente [9, 49].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

No recém-nascido e no lactente, a suspeita surge perante hipotonia com dificuldades alimentares, refluxo e atraso de crescimento, associados a dismorfia facial ligeira (sobrancelhas finas e arqueadas, olhos encovados, columela proeminente com asas nasais hipoplásicas, lábio superior fino), cardiopatia septal, hérnias, mamilos anómalos ou malformações digestivas [3, 10, 31]. Nesta idade a braquidactilia está ausente ou é subtil, pelo que a sua falta não afasta o diagnóstico [3, 9].

Na idade pré-escolar e escolar, o quadro típico combina atraso do desenvolvimento e da linguagem, comportamento no espetro do autismo ou hiperatividade, perturbação do sono, ganho de peso progressivo e encurtamento do quarto e do quinto metacárpicos ou metatársicos [3, 9]. Um gesto simples no exame é pedir à criança que feche o punho e observar o perfil dos nós dos dedos: a depressão do quarto e do quinto nós sugere metacárpicos curtos e justifica a radiografia das mãos [63]. Na abordagem da obesidade com atraso, a AHO tem obesidade grave a partir dos 6 meses, enquanto a síndrome de Prader-Willi a tem a partir dos 18 a 24 meses [63].

O PNDS francês descreve três outros contextos de descoberta. No adolescente e no adulto observados em consulta de genética por DI, a associação de baixa estatura, excesso de peso, BDE e fácies sugestiva, em particular a forma do nariz (ponta em V, asas hipoplásicas, filtro liso e lábio superior fino), leva à suspeita clínica [13]. A generalização do CMA permite também diagnósticos sem suspeita prévia em pessoas com DI ou perturbação do comportamento aparentemente isoladas, mais frequentemente adultos em quem os sinais morfológicos não tinham sido reconhecidos [13]. O diagnóstico pré-natal fora de uma história familiar era excecional em 2019, mas tende a aumentar com o uso do CMA perante anomalias ecográficas [13].

O fenótipo semelhante à AHO (DI, braquimetafalangia dos raios 3 a 5, baixa estatura e obesidade) é a apresentação clássica das deleções distais; o Oxford Desk Reference lembra que alguns doentes com fenótipo AHO-like, BDE e atraso do desenvolvimento têm deleção 2q37 que inclui HDAC4 [3, 10, 64]. Em qualquer doente com suspeita clínica de AHO, PPHP ou pseudo-hipoparatiroidismo sem defeito de GNAS, sobretudo se tiver DI, alterações do comportamento e hiperfosfatemia ou PTH elevada, deve pesquisar-se a deleção 2q37 [39, 51, 52]. Também deve ser considerada em doentes referenciados por suspeita de síndrome de Smith-Magenis, Kabuki ou CHARGE (atresia das coanas em portadores de translocação desequilibrada t(2;21)) com testes específicos negativos [2, 3].

São sinais de alerta clínico: massa abdominal, hematúria ou hipertensão numa criança pequena com deleção que inclua 2q37.1 (tumor de Wilms) [3, 60]; crises epiléticas novas; vómitos persistentes ou dor abdominal aguda (má rotação, volvo) [10, 57]; sinais de insuficiência cardíaca (cardiopatia congénita ou miocardiopatia) [47]; hipocalcemia sintomática [51]; desaceleração do crescimento com IGF-1 baixo (défice de hormona de crescimento) [47]; regressão comportamental, agitação ou sintomas psicóticos em adolescentes e adultos [62]. Não existe rastreio neonatal para esta condição. No período pré-natal a deleção pode escapar ao cariótipo convencional: num feto estudado por translucência da nuca aumentada, o cariótipo foi normal e só o array pós-natal revelou o rearranjo 2p25/2q37 [50].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios

Não há critérios clínicos formais validados para a síndrome de deleção 2q37; o diagnóstico é citogenómico e define-se pela demonstração de uma deleção que inclua parte ou toda a banda 2q37, interpretada como patogénica segundo as normas da ACMG/ClinGen [3, 65]. O GeneReviews enumera os elementos que motivam a suspeita: atraso do desenvolvimento ou DI, braquimetafalangia dos raios 3 a 5 (muitas vezes só do quarto), baixa estatura, obesidade, hipotonia, fácies característica, autismo ou PEA, hipermobilidade ou luxação articular e escoliose; a associação dos quatro primeiros constitui o fenótipo AHO-like [3]. Para o diagnóstico diferencial com as perturbações inativadoras da sinalização PTH/PTHrP (iPPSD), o consenso internacional de 2018 define a AHO por dois critérios maiores, a BDE com fusão prematura das epífises e a baixa estatura no adulto em relação ao progenitor não afetado, e três adicionais (constituição atarracada, face redonda e obesidade, ossificações ectópicas); a resistência à PTH define-se pela associação de hipocalcemia, hiperfosfatemia e PTH elevada sem défice de vitamina D e com magnésio e função renal normais [39]. A BDE é partilhada por muitas condições e, para o diagnóstico de iPPSD, deve juntar-se a outro critério maior ou a dois menores [51]. Na deleção 2q37, a bioatividade da Gsα, o AMPc após estímulo e o cálcio sérico são normais na maioria dos doentes [61].

5.2 Testes por ordem e limites

O CMA normal não exclui a NEDCHF nem uma variante intragénica de HDAC4, e uma sequenciação de HDAC4 normal não exclui a deleção 2q37 [12]. O PNDS francês aceita como meios de confirmação o cariótipo com FISH locus-específica 2q37, o CMA, a qPCR, a MLPA e a análise de CNV em dados de sequenciação, e reserva ao cariótipo e à FISH o estudo da mecânica cromossómica (deleção pura ou associada a outro rearranjo) e ao CMA a definição dos pontos de quebra; perante um quadro sugestivo com pesquisa de deleção negativa, recomenda reavaliação clínica e sequenciação de HDAC4 em primeira intenção [13]. A proporção de deleções visíveis no cariótipo (80–85%) não é a sensibilidade clínica do teste para a síndrome, porque depende do modo de ascertação das séries históricas, enriquecidas em deleções grandes [3].

5.3 Interpretação e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar a nomenclatura ISCN com coordenadas e versão do genoma (por exemplo, arr[GRCh37] 2q37.2q37.3(236869919_242782258)x1, uma perda heterozigótica de 5,912 Mb classificada como patogénica), o tipo de alteração (terminal ou intersticial), a inclusão ou não de HDAC4 e de 2q37.1, os genes de relevância clínica abrangidos (incluindo genes de doenças recessivas como UGT1A1 e D2HGDH) e a presença de outras CNV [43, 46, 65]. A classificação de uma deleção pequena limitada a HDAC4 exige cuidado: a ClinGen atribui a HDAC4 pontuação de haploinsuficiência 1, e há famílias com deleções que incluem o gene e fenótipo mínimo [11, 28, 35]. Nas variantes de sequência, o relatório deve indicar o transcrito MANE (NM_001378414.1), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a origem (de novo ou herdada) e a classe ACMG/AMP, distinguindo as variantes no local de ligação 14-3-3 (NEDCHF) das de perda de função (BDMR) [5, 8, 30]. As variantes de significado incerto beneficiam do estudo de segregação e da comparação fenotípica; as duas variantes originais de Williams permanecem classificadas pelo OMIM como de significado incerto [7].

5.4 Estudo dos progenitores

O estudo dos progenitores é obrigatório nas deleções subteloméricas, para excluir uma translocação ou inversão equilibrada críptica com implicações para futuras gestações e para outros familiares; como o array pode ser normal num portador equilibrado, usa-se o cariótipo, a FISH ou a sequenciação do genoma [3, 10, 18]. O achado de um polimorfismo 2qtel num progenitor não tem o mesmo significado que a deleção do doente [9]. Nas deleções intersticiais pequenas, um progenitor pouco afetado pode ser portador da mesma deleção [11, 32].

5.5 Investigação complementar dirigida

Perante um fenótipo de AHO, a investigação inclui cálcio, fósforo, PTH, 25-hidroxivitamina D, TSH e T4 livre, e radiografia das mãos [39, 63]. Se houver suspeita de iPPSD, a exclusão de defeitos de GNAS (sequenciação e MS-MLPA) precede ou acompanha o CMA; Elli e colaboradores recomendam pesquisar a deleção 2q37 nos doentes iPPSDx com braquidactilia, DI ou alterações do comportamento e PTH elevada [51, 52]. Nos doentes com atraso de crescimento e IGF-1 baixo, avalia-se a secreção de hormona de crescimento [47]. O PNDS francês afasta os diagnósticos do locus GNAS (AHO, pseudo-hipoparatiroidismo, PPHP) pela normalidade do cálcio, do fósforo e da PTH e pelo estudo de GNAS por sequenciação, MLPA e análise de metilação, e a síndrome de Prader-Willi, evocada pela associação de atraso, excesso de peso e hipotonia axial, pela análise de metilação de 15q11 [13].

5.6 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Nas famílias com rearranjo equilibrado ou deleção conhecida, o diagnóstico pré-natal faz-se em vilosidades coriónicas (10 a 12 semanas) ou em amniócitos (15 a 18 semanas), por CMA ou cariótipo com confirmação por FISH, porque as deleções terminais são difíceis de visualizar em células fetais; o diagnóstico genético pré-implantação é possível depois de identificada a alteração familiar [3]. Na deteção incidental pré-natal, o prognóstico individual é incerto, dada a variabilidade [3, 16]. Em França, o acompanhamento pré-natal articula-se com os centros pluridisciplinares de diagnóstico pré-natal (CPDPN), que reúnem obstetras, parteiras, geneticistas, conselheiros em genética, pediatras, cirurgiões e psicólogos; se, após um diagnóstico pré-natal, o casal pedir uma interrupção médica da gravidez, a decisão é discutida no CPDPN a que o pedido é dirigido [13].

5.7 Avaliação após o diagnóstico

5.8 Algoritmo diagnóstico

1. Criança com DD/DI, PEA ou malformações, com ou sem fenótipo AHO-like → CMA [3, 17].
2. CMA com deleção 2q37 → definir tamanho, inclusão de HDAC4 e de 2q37.1, genes recessivos e CNV associadas; estudo dos progenitores por cariótipo/FISH (e CMA se a deleção for intersticial pequena) [3, 18].
3. Derivado de translocação ou anel sugerido → cariótipo do doente [3].
4. CMA normal com fenótipo AHO-like → cálcio, fósforo, PTH e TSH; se compatível com iPPSD, estudo de GNAS; se negativo, sequenciação de HDAC4 ou exoma [3, 39, 51].
5. Hipotonia central grave, DI profunda e sialorreia sem braquidactilia, com CMA normal → exoma, com atenção às missense de HDAC4 no local 14-3-3 [4, 12].

6. Diagnóstico Diferencial

A osteodistrofia hereditária de Albright é o diferencial principal. As mãos podem ser indistinguíveis, mas a deleção 2q37 não cursa com ossificações subcutâneas e só excecionalmente com resistência hormonal, a Gsα é normal e a DI e as alterações do comportamento são mais frequentes [3, 51, 69]. Na AHO por GNAS, a falange distal do polegar é o osso mais frequentemente encurtado, seguida do quarto, quinto e terceiro metacárpicos, e há epífises em cone e calcificações periarticulares em cerca de metade dos doentes [69]. A estatura final na AHO varia entre 137 e 152 cm e o QI médio ronda 60 [67]. O atlas de Spranger insiste em que o estudo cromossómico é necessário para distinguir as duas condições [69]; a Tabela 13.12.1 do mesmo atlas resume o perfil laboratorial: na del 2q37.3, cálcio, AMPc após estímulo e Gsα eritrocitária normais [61].

A síndrome de Smith-Magenis partilha a autoagressão, a onicotilomania, a perturbação do sono, a procura de alimentos e a obesidade; vários doentes com BDMR foram referenciados com essa suspeita, e Williams e colaboradores demonstraram que a perda de HDAC4 reduz a expressão de RAI1, o que dá uma base molecular à sobreposição [2, 16, 27]. O CMA distingue as duas na maioria dos casos.

As braquidactilias isoladas tipo E (HOXD13, PTHLH) não têm DI nem dismorfia relevante, e a forma PDE3A associa hipertensão arterial grave na infância [68]. Outras condições com metacárpicos curtos incluem a síndrome de carcinoma basocelular nevoide, a síndrome de Biemond, a síndrome 5p, as exostoses múltiplas e causas adquiridas por encerramento prematuro das epífises, como a drepanocitose e a artrite idiopática juvenil [15].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios

Não existe tratamento dirigido à deleção 2q37, à haploinsuficiência de HDAC4 ou à NEDCHF; não há diretriz internacional de sociedade científica, ensaio aleatorizado ou medicamento autorizado para estas condições [12, 72]. O único protocolo nacional específico é o PNDS francês de 2019, elaborado sob a responsabilidade da HAS pelos centros de referência de anomalias do desenvolvimento de Caen e de Reims, com a filière AnDDI-Rares, médicos de família, outras especialidades, profissionais não médicos e associações de doentes; assenta em revisão da literatura e consenso de peritos e confirma que não há tratamento curativo [13]. Os inibidores de histona desacetilases usados em oncologia não têm qualquer papel e atuariam, na NEDCHF, no sentido contrário ao do mecanismo de regulação alterada [12]. A gestão é multidisciplinar, coordenada por um geneticista clínico ou outro médico com experiência em doentes com necessidades complexas, e envolve genética, terapia da fala, terapia ocupacional, fisioterapia, pediatria do desenvolvimento, neurologia, cardiologia, gastrenterologia, nutrição, oftalmologia e audiologia, consoante a idade e os problemas presentes [3]. As recomendações disponíveis provêm do GeneReviews retirado em 2013, do PNDS, de revisões e séries de casos e, para o tumor de Wilms, dos grupos de trabalho da American Association for Cancer Research (AACR), e têm nível de evidência de opinião de peritos [3, 13, 19, 71]. O PNDS atribui a coordenação a um médico do centro de referência ou de competência, articulado com o médico de família ou o pediatra, a quem cabem a coordenação dos cuidados de proximidade, a verificação de que o aconselhamento genético foi feito, a pesquisa de complicações com a equipa de referência, as intercorrências (infeções, alterações do comportamento, ajustes de medicação), a prevenção (vacinação em dia, rastreios) e o apoio psicológico e médico-social à família [13].

7.2 Desenvolvimento, comunicação e educação

Os lactentes beneficiam de intervenção precoce e as crianças em idade escolar de um plano educativo individual, com terapia ocupacional, fisioterapia e terapia da fala integradas [3]. A avaliação periódica do neurodesenvolvimento e do comportamento orienta os apoios, e as competências de linguagem e sociais podem melhorar ao longo da infância [3, 46]. Nos doentes com perfil de dispraxia visuoespacial, a avaliação neuropsicológica detalhada identifica défices específicos que o QI global não capta [33]. O PNDS concretiza o percurso por idades. Do nascimento à idade pré-escolar, avalia-se o atraso psicomotor e institui-se fisioterapia na hipotonia ou no atraso das aquisições, com psicomotricidade e terapia da fala, de preferência numa estrutura multidisciplinar de intervenção precoce (em França, os CAMSP) [13]. Entre os 5 e os 11 anos, a avaliação neuropsicológica e escolar orienta a escolarização: ensino regular com ou sem acompanhante e apoios terapêuticos, unidades de inclusão escolar, ensino adaptado ou instituição médico-educativa, conforme o nível; a orientação é decidida pela Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) com os pais e as equipas [13]. As intervenções seguem os princípios da abordagem orientada para a tarefa: tarefas com significado para a criança, empenho ativo e voluntário, ambiente favorável, fatores motivacionais identificados e progressão com repetição das situações motoras; incluem terapia da fala, fisioterapia, psicomotricidade, terapia ocupacional e integração sensorial [13]. A aquisição das competências básicas de autonomia (higiene, vestir) e de meios de expressão adaptados é encorajada, porque condiciona o bem-estar do adulto [13].

7.3 Comportamento, sono e saúde mental

As alterações do comportamento (PEA, hiperatividade, agressividade, autoagressão, estereotipias) são abordadas com intervenções comportamentais e educativas e, quando necessário, com psicofármacos usados nas mesmas indicações na população geral; não há estudos dos fármacos nesta síndrome, pelo que as doses seguintes provêm dos rótulos das indicações aprovadas e representam extrapolação para a deleção 2q37 [73–75]. A perturbação do sono, presente em um terço dos adolescentes e adultos, aborda-se primeiro com medidas de higiene do sono [21, 75]. A melatonina de libertação prolongada (Slenyto®, autorização centralizada da União Europeia, válida em Portugal) está indicada na insónia de crianças e adolescentes de 2 a 18 anos com PEA e/ou doenças neurogenéticas com secreção diurna aberrante de melatonina ou despertares noturnos, quando a higiene do sono foi insuficiente [75]. Na irritabilidade associada à perturbação autista, a risperidona e o aripiprazol têm indicação aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos [73, 74]. Na UE, a risperidona está autorizada a partir dos 5 anos só para o tratamento sintomático de curta duração (até 6 semanas) da agressividade persistente na perturbação do comportamento, em crianças e adolescentes com funcionamento intelectual abaixo da média ou défice intelectual. A dose inicial é de 0,25 mg/dia abaixo de 50 kg (ótimo de 0,5 mg/dia; máximo de 0,75 mg/dia) e de 0,5 mg/dia a partir de 50 kg (ótimo de 1 mg/dia; máximo de 1,5 mg/dia). A perturbação do espetro do autismo não é indicação europeia [76]. Os episódios psiquiátricos agudos no adulto foram tratados com antipsicótico em dose baixa e acompanhamento conjunto da psiquiatria geral e da psiquiatria da DI [21, 62]. Como alguns doentes têm sensibilidade reduzida à dor, uma causa dolorosa deve ser procurada perante alteração recente do comportamento ou autoagressão [2]. O PNDS considera a terapia comportamental e os psicotrópicos frequentemente necessários, sobretudo no défice de atenção e nas perturbações de ansiedade, após avaliação neuropsicológica e, se preciso, psiquiátrica, e acrescenta as técnicas de relaxamento; o comportamento e as dificuldades da família em geri-lo devem ser avaliados cedo e regularmente, com apoio psicológico e parecer psiquiátrico quando se pondera medicação [13]. As perturbações do sono são pesquisadas ativamente e tratadas [13].

7.4 Epilepsia

As crises tratam-se com antiepiléticos convencionais escolhidos pelo tipo de crise e de síndrome epilética; a maioria das crianças com deleção 2q37 responde bem e não tem malformação cerebral subjacente [12, 21]. Não há dados que favoreçam um antiepilético específico nesta condição. Nas formas graves, como a evolução para síndrome de Lennox-Gastaut descrita com uma variante truncante de HDAC4, a abordagem segue a das encefalopatias epiléticas [48].

7.5 Crescimento, alimentação e peso

A alimentação do lactente, o refluxo gastroesofágico e o atraso de crescimento são tratados pela nutrição e pela gastrenterologia; o refluxo pode exigir cirurgia [3]. A prevenção da obesidade baseia-se num estilo de vida ativo e em hábitos alimentares adequados desde a infância, com monitorização do IMC para a idade; o ganho de peso acelera com frequência na puberdade, e a dieta e o exercício bastam na maioria dos casos, embora alguns doentes necessitem de controlo do acesso à comida [3, 9, 21]. As fontes consultadas não descrevem tratamento farmacológico da obesidade nesta síndrome. O PNDS recomenda uma alimentação equilibrada e rica em fibras e atividade física regular adaptada, associadas a apoio psicológico, com acompanhamento por médico nutricionista ou dietista quando necessário, e admite a cirurgia bariátrica na obesidade mórbida que cumpra os critérios habituais e sem contraindicação; o baixo peso trata-se pelas regras gerais [13]. O mesmo protocolo atribui à atividade física e à dieta um efeito favorável também sobre o comportamento [13].

O refluxo gastroesofágico e as alterações do trânsito (diarreia, obstipação) tratam-se sintomaticamente na criança e no adulto, depois de afastada uma causa orgânica (má rotação intestinal, intolerância alimentar, doença inflamatória intestinal); a obstipação é tratada por conforto e para prevenir a diverticulose, e a doença celíaca é pesquisada perante sinais sugestivos [13]. O PNDS pede suplementação em vitamina D segundo as recomendações pediátricas em vigor, mantida na adolescência, sem dose própria [13]. O consenso francês de 2022 da Sociedade Francesa de Pediatria, aplicável por extrapolação, recomenda 400 a 800 UI/dia de colecalciferol dos 0 aos 18 anos e 800 a 1600 UI/dia dos 2 aos 18 anos quando há menor disponibilidade de vitamina D, incluindo a obesidade; se a adesão diária falhar, aceita doses intermitentes (50 000 UI de 3 em 3 meses, ou 80 000 a 100 000 UI duas vezes no outono e no inverno; nos grupos de risco, 50 000 UI de 6 em 6 semanas ou 80 000 a 100 000 UI de 3 em 3 meses) e desaconselha doses únicas de 200 000 UI [77]. Como a obesidade é frequente na deleção 2q37, o intervalo de 800 a 1600 UI/dia é o aplicável a muitos adolescentes.

A baixa estatura justifica avaliação endócrina. Nos doentes com défice de hormona de crescimento demonstrado, a somatropina foi usada com aumento da velocidade de crescimento em quatro relatos [47, 50]. A dose de referência é a do défice de hormona de crescimento pediátrico: 0,16 a 0,24 mg/kg/semana por via subcutânea no rótulo FDA do Genotropin® e 0,025 a 0,035 mg/kg/dia (0,7 a 1,0 mg/m²/dia) no resumo das características do medicamento europeu (RCM) da somatropina Omnitrope®, a suspender quando as epífises estiverem fundidas [78, 79]. O doente de Cho e colaboradores recebeu 0,55 mg/kg/semana, acima do intervalo de rótulo para esta indicação [47, 78]. A baixa estatura sem défice de hormona de crescimento demonstrado não é indicação aprovada na deleção 2q37, e a somatropina não tem indicação na braquidactilia.

7.6 Coração, rim e outras malformações

As cardiopatias congénitas seguem as indicações cirúrgicas habituais; o relato de uma evolução pós-operatória complicada com taquicardia ectópica juncional e necessidade de oxigenação por membrana extracorporal sugere planeamento perioperatório cuidadoso nas cardiopatias complexas [56]. A miocardiopatia dilatada foi tratada com captopril, furosemida, espironolactona, carvedilol e digoxina, com melhoria da fração de ejeção de 26% para 53,6% [47]. As hérnias, as malformações digestivas, a fenda palatina, o pé boto, a criptorquidia e a escoliose seguem o tratamento cirúrgico ou ortopédico habitual [3, 9]. A higiene oral, o tratamento das cáries e a ortodontia adiada até haver colaboração suficiente permitiram, num doente, dez anos sem cáries novas [14]. Segundo o PNDS, a maioria das cardiopatias congénitas exige apenas vigilância e raramente tratamento cirúrgico ou percutâneo, e as malformações renais e urinárias tratam-se sem especificidade ligada à síndrome [13].

O PNDS detalha o tratamento sensorial e oral. Na oftalmologia, os erros refrativos corrigem-se com óculos e o estrabismo com oclusão de um olho, com ou sem cirurgia; mede-se o globo ocular para pesquisar microftalmia [13]. Na otorrinolaringologia, a otite serosa trata-se com tubos de ventilação transtimpânicos, a fenda oral com cirurgia, a hipoacusia com prótese auditiva e a apneia-hipopneia obstrutiva do sono com ventilação por pressão positiva [13]. Na saúde oral, recomenda higiene dentária, seguimento regular e parecer especializado nas anomalias do número de dentes e na má oclusão; o exame dentário, difícil em doentes com DI e ansiedade, pode fazer-se em estruturas preparadas para pessoas com deficiência (em França, a rede Handident), com sedação consciente por mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto (MEOPA) na ausência de contraindicação ou, se preciso, com anestesia [13]. A posologia e as contraindicações do MEOPA figuram na tabela de posologia [80].

A estática da coluna e dos pés e a hiperlaxidão articular são avaliadas regularmente, com o impacto funcional e postural; algumas alterações do pé exigem ortóteses, e a hiperlaxidão invalidante pode beneficiar de fisioterapia de predomínio propriocetivo e de vestuário compressivo, sem especificidade ligada à síndrome [13].

7.7 Metabolismo fosfocálcico

Nos raros doentes com resistência à PTH, hipocalcemia e hiperfosfatemia, o tratamento segue o das iPPSD: correção aguda da hipocalcemia sintomática com gluconato de cálcio intravenoso e tratamento de manutenção com vitamina D ativa (calcitriol) ou colecalciferol e cálcio oral [39, 69]. A extrapolação a partir do pseudo-hipoparatiroidismo deve ser explícita, porque as fontes consultadas não descrevem a evolução tratada na deleção 2q37; o hipotiroidismo, descrito em dois membros de uma família com variante de HDAC4, trata-se pelas regras gerais [30].

7.8 Vigilância de tumor de Wilms

A posição mais recente da AACR substitui a de 2017 para a América do Norte e mantém a decisão individualizada [19]. As estimativas de risco disponíveis (cerca de 1% a menos de 3%) derivam de séries de casos sem denominador, e os casos descritos ocorreram antes dos 3 anos [3, 60]. Na prática, nas deleções que incluem 2q37.1, a vigilância por ecografia renal trimestral até aos 7 anos é uma opção a discutir com a família; nas deleções restritas a 2q37.2–2q37.3 não há indicação [3, 19].

7.9 Posologia de referência dos fármacos de suporte

7.10 Situação regulamentar

7.11 Ensaios clínicos e novidades

A pesquisa no ClinicalTrials.gov a 1 de novembro de 2026 não identificou ensaios terapêuticos para a deleção 2q37, a BDMR ou a NEDCHF [72]. Estão registados um registo online de pessoas com alterações genéticas e traços autistas que inclui a deleção 2q37 (NCT01238250, Simons Searchlight, em recrutamento), um registo geral de doenças raras (NCT01793168, em recrutamento) e um estudo observacional de Taiwan sobre variações do número de cópias de HDAC4 e a sua expressão em 35 doentes com PEA (NCT03670381, concluído em dezembro de 2017, sem resultados publicados nas fontes consultadas) [72]. Nos 12 meses anteriores à data de atualização, a literatura acrescentou relatos isolados: uma variante truncante de novo de HDAC4 com síndrome de Lennox-Gastaut e polimicrogiria (2025) e a gestão odontológica a longo prazo de um doente (2026), ambos ao nível de relato de caso [14, 48]. Não foram identificados comunicados, pedidos regulatórios ou autorizações. A ausência de resultados numa pesquisa não demonstra que não existam estudos em curso não registados.

7.12 Anestesia, gravidez e transição

As fontes consultadas não descrevem complicações anestésicas específicas; a avaliação pré-operatória deve considerar a cardiopatia, a traqueomalácia, a hipotonia, as malformações das vias aéreas superiores (fenda palatina, atresia das coanas) e a escoliose [3, 10, 56]. Não há dados sobre gravidez em mulheres com deleção 2q37 além de relatos de transmissão materna; a gravidez de uma mulher afetada justifica aconselhamento genético e acompanhamento obstétrico atento a malformações uterinas [3, 10, 58]. A transição para cuidados de adulto deve incluir o controlo do peso, a saúde mental, o sono, a epilepsia, a função cardíaca nos doentes com cardiopatia e o apoio à vida independente ou residencial [21]. O PNDS descreve a passagem da adolescência à idade adulta como um período delicado nos planos médico, paramédico, educativo e socioprofissional, e acrescenta à lista a vigilância pubertária, a contraceção e o aconselhamento genético sobre a descendência depois da puberdade, a vacinação em dia, a avaliação psicológica pelo risco de perturbações psiquiátricas tardias, a pesquisa de doenças autoimunes e a avaliação da exaustão dos cuidadores familiares [13]. A inserção socioprofissional é avaliada com um assistente social: balanço de competências, orientação para emprego adaptado ou protegido e processos de reconhecimento da deficiência [13]. A partir dos 18 anos discute-se com a família a necessidade de uma medida de proteção jurídica do adulto vulnerável (curatela, tutela ou habilitação familiar, no direito francês) [13]. O único procedimento com sedação que o PNDS aborda é o tratamento dentário sob MEOPA ou anestesia; a gravidez em mulheres portadoras não é tratada no protocolo [13].

7.13 Avaliação da dor

O PNDS dedica um anexo à avaliação da dor, porque a DI e as dificuldades de comunicação escondem-na e a sensibilidade à dor pode estar alterada; não há escala própria para a deleção 2q37 [2, 13]. A dor avalia-se com uma escala validada para a idade, a capacidade cognitiva e o contexto; prefere-se a autoavaliação quando possível e recorre-se à heteroavaliação abaixo dos 4 anos e em pessoas com polideficiência ou sem comunicação verbal; a escala usada na primeira cotação passa a ser a de referência para as seguintes [13]. Entre os 4 e os 6 anos, e em crianças mais velhas ou adultos com DI, usam-se duas escalas de autoavaliação em conjunto para testar a capacidade de autoavaliação [13]. Qualquer alteração do comportamento habitual deve evocar dor: além dos sinais clássicos, apatia ou regressão psicomotora, auto ou heteroagressividade, riso paradoxal e aumento dos movimentos anormais ou da espasticidade [13].

Fonte da tabela: anexo 3 do PNDS, adaptado pelo protocolo das recomendações da Sociedade Francesa de Estudo e Tratamento da Dor e do Centro Nacional de Recursos contra a Dor [13]. Perante dúvida, a avaliação numa consulta especializada de dor é útil [13].

7.14 Divergências entre o PNDS e as outras fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A maioria das deleções 2q37 é de novo e os progenitores têm cariótipo normal [3, 9]. Em cerca de 5% dos casos publicados, a deleção resultou de uma translocação recíproca equilibrada ou de uma inversão num progenitor, algumas crípticas, o que obriga ao estudo dos progenitores por cariótipo ou FISH, e não apenas por array [3, 10, 18]. O risco de recorrência para irmãos depende desse estudo. Com cariótipos parentais normais, o GeneReviews considera-o negligenciável; o Oxford Desk Reference estima cerca de 1% para CNV de novo aparentemente isoladas, por mosaicismo germinativo ou gonossómico de baixo nível, que não foi documentado na deleção 2q37 mas não pode ser excluído [3, 18]. Com um rearranjo equilibrado parental, o risco é mais elevado e depende do rearranjo; os familiares do portador devem ser estudados [3]. Se um progenitor tiver a mesma deleção ou uma variante de HDAC4, o risco para cada filho é de 50% [3, 18, 51]. O PNDS considera a consulta de genética indispensável após o diagnóstico, estima em cerca de 1% o risco de recorrência quando a deleção é de novo, atribuído ao mosaicismo germinativo, e trata como urgente o aconselhamento quando há uma gravidez em curso na família, com estudo cromossómico dos progenitores em sangue para excluir um rearranjo que envolva 2q37 [13]. A proporção de deleções encontradas num progenitor que o mesmo protocolo indica (25%) diverge da das compilações (cerca de 5%), sem alterar a indicação do estudo parental [3, 10, 13].

A comunicação do diagnóstico faz-se, segundo o PNDS, numa consulta dedicada e suficientemente longa, idealmente multidisciplinar, com pelo menos o médico que pediu o exame e um geneticista, eventualmente com um psicólogo, e de preferência com os dois progenitores quando o doente é uma criança; deve explicar a deleção e os seus limites (pontos de quebra) com as consequências esperadas, a necessidade de cuidados médicos e paramédicos adaptados, a pesquisa das complicações possíveis e a existência de associações de doentes [13].

A descendência de uma pessoa afetada tem risco de 50% de herdar a deleção [3, 51]. Mulheres afetadas tiveram filhos, e a transmissão de deleções intersticiais pequenas por progenitores com fenótipo ligeiro ou sem DI está documentada em várias gerações [10, 11, 28, 29]. A expressividade variável e a penetrância incompleta impedem prever a gravidade num filho a partir do fenótipo do progenitor: na família de Morris, a mãe com translocação equilibrada e expressão de HDAC4 de 67% tinha sintomas ligeiros e o filho com deleção desequilibrada era mais grave [40]. Uma mãe e uma filha com deleção de 4 Mb e síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser tiveram descendência por gestação de substituição, e os autores sublinham que a identificação da causa genética permite o diagnóstico genético pré-implantação [58].

O diagnóstico pré-natal (vilosidades coriónicas ou amniocentese, por CMA, cariótipo e FISH) e o diagnóstico genético pré-implantação estão disponíveis depois de identificada a alteração na família [3]. O achado de um polimorfismo 2qtel num progenitor não aumenta o risco de recorrência da deleção patogénica [9]. O teste de crianças em risco nas famílias com rearranjo equilibrado justifica-se pela possibilidade de vigilância de Wilms quando a deleção inclui 2q37.1 [3]. A NEDCHF resulta de variantes de novo; o risco de recorrência é baixo, limitado ao mosaicismo germinativo [4, 18].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

Não existem estudos de incidência ou prevalência populacional da deleção 2q37. O Orphanet atribui-lhe a classe de prevalência pontual mundial inferior a 1/1 000 000, sem valor médio, apoiada numa contagem de cerca de 115 casos publicados [1, 12]; este número mede casos descritos na literatura, não a frequência na população. A contagem cresceu para cerca de 150 casos em 2026 [14]. O PNDS francês de 2019 refere uma incidência inferior a 1/10 000 atribuída ao Orphanet, com mais de 115 casos publicados; o valor corresponde a uma classe de frequência mais alta do que a atual e não deriva de um estudo populacional, pelo que ambas as estimativas indicam apenas uma condição rara de frequência desconhecida [1, 13]. O GeneReviews considera a prevalência desconhecida e a síndrome provavelmente subdiagnosticada, pela dificuldade de reconhecer deleções terminais pequenas no cariótipo e de reconhecer clinicamente uma fácies por vezes subtil [3]. As deleções subteloméricas explicam cerca de 2,5% das dificuldades de aprendizagem, e num estudo dos telómeros de 11 688 indivíduos a deleção 2qtel pura foi encontrada em sete [9, 41]. Em séries de autismo, a deleção foi identificada em proporções baixas (um doente numa série de mais de 400 autistas) [3]. Numa coorte italiana de doentes com fenótipo de pseudo-hipoparatiroidismo sem defeito de GNAS, a prevalência de deleção 2q37 foi de 5,5% (4/73) — uma proporção numa população selecionada, não uma estimativa populacional [51].

As séries publicadas provêm dos Estados Unidos (revisão de 103 doentes; famílias de Wheeler e de Iwata-Otsubo; série neuropsicológica de Fisch), de França (14 doentes da rede de citogeneticistas de língua francesa), da Roménia (9 doentes de Iasi), de Itália (coorte iPPSDx; doentes com deleção de NPPC), do Japão, da Coreia, da China, da Turquia, de Israel, da Colômbia e do Brasil [6, 9, 16, 28, 32–34, 37, 41, 46, 47, 51, 52, 58, 59]. Não há populações fundadoras descritas, o que é esperado numa condição que surge maioritariamente de novo e sem pontos de quebra recorrentes [6, 9]. A compilação de 112 doentes mostra excesso de sexo feminino (65 para 44), sem explicação estabelecida [9]. O doente com a menor deleção distal a HDAC4 era afro-americano [32]. No Brasil foi descrita uma família de Brasília com deleção a jusante de HDAC4 [34]; na Colômbia, três doentes [46]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal.

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA, dedicada às anomalias congénitas raras e à deficiência intelectual rara [20]. A associação Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group), sediada no Reino Unido, publica guias para famílias sobre a deleção 2q37 em crianças, adolescentes e adultos, revistos por clínicos, além de uma versão de leitura fácil (2026) [21]. O registo Simons Searchlight recolhe dados de pessoas com deleção 2q37 e traços autistas [72]. O GeneReviews não identificou associações específicas [3]. O PNDS remete também para as recomendações da Dyscerne, rede europeia de centros de especialização em dismorfologia [13].

Em França, a organização dos cuidados assenta nos centros de referência e de competência de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas, distribuídos por regiões (incluindo os territórios ultramarinos), integrados na filière AnDDI-Rares, e na filière DéfiScience para as deficiências intelectuais de causa rara; o PNDS foi coordenado pelo centro de referência de Caen, com o de Reims [13]. Os doentes são referenciados pelo médico de família a um serviço de pediatria ou a um especialista de adultos (neurologista, psiquiatra) e depois a um desses centros para confirmação do diagnóstico [13]. A síndrome justifica, consoante o quadro clínico, o pedido de inscrição como afeção de longa duração (ALD) e a constituição de um processo na MDPH [13]. O anexo social do PNDS enumera os apoios: antes dos 20 anos, a prestação de educação da criança com deficiência (AEEH), a prestação de compensação da deficiência (PCH) e a prestação diária de presença parental (AJPP); o cartão de mobilidade inclusão, com prioridade e estacionamento a partir de uma taxa de incapacidade de 50% e menção de invalidez a partir de 80%; a partir dos 20 anos, idade de passagem à idade adulta para a MDPH, a prestação para adultos com deficiência (AAH), com taxa de 80% ou de 50% a 79% com restrição substancial e duradoura de acesso ao emprego; e a orientação profissional para o meio ordinário, empresas adaptadas ou estabelecimentos de apoio pelo trabalho (ESAT), ou para estruturas residenciais e médicas (foyer de vie, FAM, MAS), pedida a partir dos 19 anos [13]. A Caisse Nationale de Solidarité pour l'Autonomie publicou um guia de apoio às MDPH para determinar a taxa de incapacidade nas anomalias cromossómicas [13]. Não existe associação de doentes específica em França nem nos países francófonos; as famílias são orientadas para a Valentin APAC, associação de portadores de anomalias cromossómicas que participou na redação do protocolo, e para a Alliance Maladies Rares [13].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Cho e colaboradores, do Samsung Medical Center (Seul), descreveram uma rapariga coreana, primeira filha de pais saudáveis não consanguíneos, nascida por cesariana às 35 semanas com 2 400 g (percentil 25–50), com microtia esquerda e pavilhão auricular direito em concha [47]. O cariótipo convencional foi 46,XX. Aos 2 anos foi diagnosticada uma paralisia facial periférica direita, que persistiu. O desenvolvimento foi ligeiramente atrasado: primeiras palavras aos 12 meses e marcha com apoio aos 15 meses; frequentava a escola regular com dificuldades de aprendizagem moderadas [47].

Aos 7 anos foi internada por tosse e vómitos; a radiografia mostrou cardiomegalia e o ecocardiograma disfunção miocárdica com dilatação do ventrículo esquerdo, interpretadas como miocardite com miocardiopatia dilatada e insuficiência cardíaca, com recuperação em três semanas. Quatro meses depois foi reinternada por febre, tonturas e dor torácica; a fração de ejeção estimada era de 26% e o diâmetro telediastólico do ventrículo esquerdo de 5,9 cm (Figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5495980/figure/F1/), e a ressonância magnética cardíaca mostrou miocardiopatia dilatada sem fibrose nem cardiopatia congénita [47]. Foi tratada com captopril, furosemida, espironolactona, carvedilol e digoxina [47].

Aos 10 anos foi observada em endocrinologia pediátrica por baixa estatura: 124,3 cm (−2,25 DP), 24,5 kg (−1,88 DP), IMC 15,9 kg/m² (−0,26 DP), estatura-alvo familiar de 163,5 cm, estádio de Tanner I [47]. Tinha raiz nasal plana, olhos encovados, sobrancelhas arqueadas, lábio superior fino e anomalias de ambos os pavilhões auriculares; a tomografia computorizada mostrou atresia óssea do canal auditivo externo esquerdo, com audição normal; tinha ptose miogénica congénita, operada por ressecção do músculo elevador [47]. As radiografias mostravam encurtamento bilateral do terceiro, quarto e quinto metatársicos e metacárpicos (Figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5495980/figure/F3/). Hemograma, cálcio, fosfato, creatinina, fosfatase alcalina, 25-hidroxivitamina D, função tiroideia, PTH e urina eram normais; o IGF-1 era de 64,9 ng/mL (z −2,4) e a idade óssea de 10 anos para uma idade cronológica de 10 anos e 3 meses; a ecografia renal era normal [47].

O cariótipo de alta resolução (550 bandas) e um array de 2,7 milhões de sondas revelaram uma deleção terminal de cerca de 8,3 Mb de 2q37.1 a 2qter, que incluía UGT1A4, UGT1A1, MLPH, COL6A3, PER2, TWIST2, HDAC4, NDUFA10, AGXT, KIF1A, PASK e D2HGDH; os pais tinham resultados normais (Figura 4: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5495980/figure/F4/) [47]. As provas de estimulação da hormona de crescimento mostraram picos de 7,56 ng/mL (L-dopa) e 8,63 ng/mL (glucagina), interpretados como défice parcial, e a ressonância magnética selar um quisto da pars intermedia [47]. Iniciou somatropina aos 10 anos, na dose de 0,55 mg/kg/semana; oito meses depois media 133,1 cm (−0,9 DP), com velocidade de crescimento de 8,8 cm e IGF-1 de 266,6 ng/mL (Figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5495980/figure/F2/) [47]. Aos 10 anos, sob medicação, não tinha sintomas de insuficiência cardíaca e a fração de ejeção era de 53,6%, com diâmetro telediastólico de 46,8 mm [47].

O caso reúne elementos clássicos da síndrome — fácies, braquimetafalangia dos raios 3 a 5, atraso ligeiro, baixa estatura e um cariótipo convencional normal que escondeu uma deleção de 8,3 Mb — com achados raros: miocardiopatia dilatada, paralisia facial periférica e défice parcial de hormona de crescimento [47]. Ilustra também dois pontos de gestão: a deleção inclui 2q37.1 e UGT1A1, o que tem implicações para a vigilância de Wilms na primeira infância e para a interpretação de uma hiperbilirrubinemia não conjugada, e a dose de somatropina usada excede o intervalo do rótulo para défice de hormona de crescimento, não devendo ser tomada como referência [19, 44, 78]. O diagnóstico de miocardite com miocardiopatia dilatada não permite atribuir a cardiomiopatia à deleção, e os autores consideram a relação incerta [47].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico vital depende sobretudo das malformações congénitas; a grande maioria dos doentes não tem esperança de vida encurtada, embora os adultos descritos sejam poucos (cerca de 23 na literatura e 39 adolescentes e adultos na compilação da Unique) [3, 21]. O prognóstico funcional é variável: a maioria tem DI ligeira a moderada e vive com a família ou em residências, alguns funcionam de forma quase autónoma e alguns portadores de deleções pequenas que incluem HDAC4 têm cognição normal [3, 11, 21, 28]. O tamanho da deleção não prevê o desempenho cognitivo [41]. O excesso de peso tende a aumentar com a idade, sobretudo a partir da puberdade, e é o principal problema médico evitável a longo prazo [9, 21]. As crises epiléticas tendem a ser controláveis [21]. Os rins quísticos e as crises surgem como achados tardios [31]. A saúde mental do adolescente e do adulto (alterações do humor, comportamento obsessivo-compulsivo, agressividade, episódios psicóticos breves) requer vigilância ativa [21, 62]. Na NEDCHF, o prognóstico motor e de comunicação é mais reservado, com marcha autónoma em um de sete doentes [4]. O PNDS francês fixa um calendário de consultas no centro de referência ou de competência, que é mais denso nos primeiros anos e se espaça depois: segundo o anexo de seguimento, mensal no primeiro ano, trimestral até aos 2 anos e semestral até aos 5, anual até aos 15, bienal até aos 25 e trienal na idade adulta, fora das situações urgentes; o texto do protocolo indica, para a mesma fase inicial, consultas mensais até aos 9 meses, trimestrais até aos 2 anos e anuais a partir daí [13]. A vigilância do tumor de Wilms e a repetição da ecografia renal para pesquisa de quistos não constam do PNDS e seguem a AACR e o GeneReviews [3, 13, 19].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de deleção 2q37 é uma das deleções subteloméricas mais reconhecíveis e resulta, na maioria dos casos, de uma deleção terminal de novo de 2 a 10 Mb, e numa minoria de um rearranjo equilibrado parental. O quadro combina dismorfia facial, atraso do desenvolvimento ou DI geralmente ligeira a moderada, alterações do comportamento frequentemente no espetro do autismo, braquidactilia tipo E que se torna evidente na meia-infância, ganho de peso progressivo e baixa estatura, com malformações cardíacas, digestivas, renais e do sistema nervoso numa parte dos doentes. As deleções distais reproduzem o fenótipo da osteodistrofia hereditária de Albright sem as ossificações subcutâneas e, em regra, sem resistência hormonal, embora uma pequena fração dos doentes com fenótipo de pseudo-hipoparatiroidismo sem defeito de GNAS tenha uma deleção 2q37 e resistência ligeira à PTH.

HDAC4, que reprime a hipertrofia condrocitária e reprime a transcrição dependente de MEF2, é o gene principal, mas não basta para explicar o quadro: deleções pequenas que o incluem podem dar apenas braquidactilia e baixa estatura, deleções que o poupam podem dar atraso e comportamento alterado, e a curadoria ClinGen considera ainda limitada a evidência de haploinsuficiência. As missense no local de ligação às proteínas 14-3-3 causam uma entidade distinta e mais grave, a NEDCHF, por aumento de HDAC4 nuclear. Os rearranjos de 2q37.1 podem alterar a expressão de NPPC e o crescimento, e a deleção pode desmascarar doenças recessivas de genes da região, como UGT1A1 e D2HGDH.

O diagnóstico assenta no microarray cromossómico, complementado pelo estudo cromossómico dos progenitores para excluir rearranjos equilibrados, e na sequenciação quando o array é normal. A gestão é sintomática e multidisciplinar, com ênfase na intervenção precoce, no apoio educativo, no tratamento do comportamento e do sono, na prevenção da obesidade, no controlo das crises, na correção das malformações e, nas deleções que incluem 2q37.1, na decisão partilhada sobre a vigilância ecográfica de tumor de Wilms até aos 7 anos. O risco de recorrência é baixo quando a deleção é de novo e de 50% para a descendência de um portador, com expressividade imprevisível.

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