Síndrome Cutâneo-Esquelética Hipofosfatémica e RASopatias Cutâneas em Mosaico

Associação de nevos epidérmicos e/ou melanocíticos, displasia esquelética em mosaico e hipofosfatemia mediada pelo fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23), causada por variantes ativadoras pós-zigóticas de HRAS, NRAS ou KRAS; integrada na classe das síndromes de nevo epidérmico e das RASopatias em mosaico (síndrome de Schimmelpenning-Feuerstein-Mims, facomatose pigmentoqueratótica, síndrome do nevo melanocítico congénito).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Das síndromes de nevo epidérmico à CSHS

A história da síndrome cutâneo-esquelética hipofosfatémica começa nas descrições das síndromes de nevo epidérmico. Em 1957, Schimmelpenning documentou um nevo epidérmico associado a anomalias neurológicas e, em 1962, Feuerstein e Mims descreveram dois doentes sem parentesco com nevo sebáceo linear da linha média da face, epilepsia, alterações focais do eletroencefalograma e défice intelectual, o que fixou a tríade clássica de nevo sebáceo, convulsões e défice intelectual [7, 40]. Mehregan e Pinkus (1965) descreveram a história natural dos nevos organoides, com uma fase inicial de alopecia e folículos pilosos primitivos, uma fase verrucosa na puberdade e uma fase tardia de tumores benignos ou malignos [4, 7]. Zaremba (1978) reviu 37 casos publicados sob vários epónimos e propôs a designação «facomatose do nevo de Jadassohn», e Baker et al. (1987), numa revisão de 60 casos, observaram que as complicações do sistema nervoso central (SNC) eram mais frequentes com nevos da cabeça e, em regra, ipsilaterais à lesão cutânea [7].

A associação com raquitismo foi reconhecida antes da descoberta do FGF23. Aschinberg et al. (1977) descreveram um rapaz de 5 anos com nevos verrucosos lineares e raquitismo grave, com fosfato sérico de 2,0 mg/dL (normal 3,0–4,5), reabsorção tubular de fosfato reduzida, FA elevada e PTH e cálcio normais; a excisão de lesões descritas como fibroangiomas da face e do membro inferior normalizou o fosfato em quatro semanas, e o homogeneizado das lesões, injetado num cão, aumentou a fosfatúria em uma hora sem alterar o fosfato sérico [7, 50]. Seguiram-se relatos de melhoria após excisão ou ablação dos nevos (Ivker et al.; Saraswat et al., 2003), confundidos pela manutenção simultânea de fosfato e calcitriol ou pela ausência de seguimento [2, 50]. Carey et al. (1986) interpretaram o raquitismo hipofosfatémico da síndrome do nevo sebáceo linear como uma variante da osteomalacia induzida por tumor (TIO), leitura que o Smith ainda reproduz, ao referir reversão das lesões raquíticas, da fraqueza muscular, da dor óssea e das alterações bioquímicas após remoção cirúrgica das lesões cutâneas [4].

A primeira demonstração de FGF23 plasmático elevado coube a Hoffman et al. (2005), num adolescente de ascendência coreana com síndrome do nevo sebáceo linear desde antes do primeiro ano, raquitismo hipofosfatémico desde os 7 anos e fraturas de insuficiência ipsilaterais ao nevo; o FGF23 normalizou após octreotido e excisão do nevo [5, 7]. No mesmo ano, Heike et al. descreveram um homem de 19 anos com lesões cutâneas lineares direitas, raquitismo hipofosfatémico e lesões ósseas focais ipsilaterais, com FGF23 elevado e sem variante em GNAS, e, numa revisão de 33 casos de síndrome do nevo epidérmico com doença esquelética, encontraram 8 (24 %) com doença óssea assimétrica mais grave do lado do nevo; propuseram que o osso focal fosse a fonte do FGF23 [7]. Narazaki et al. (2012) confirmaram FGF23 sérico elevado (123 pg/mL; referência <50 pg/mL) numa rapariga japonesa de 5 anos com síndrome do nevo sebáceo linear, claudicação e fraturas múltiplas do membro superior e inferior esquerdos, com fosfato de 2,1 mg/dL, FA de 1935 U/L, TmP/GFR de 1,9 mg/dL e PTH e imunoglobulina E (IgE) normais; a PCR quantitativa em amostras de 1 a 6 mm de profundidade de uma lesão occipital não detetou mRNA de FGF23 [51]. Nesta doente, alfacalcidol (0,5 µg/dia) com fosfato (3,6 g/dia) durante 10 meses, seguido de alfacalcidol isolado em dose de 3,0 µg/dia, a par de excisões cosméticas anuais, levou o fosfato a 4,1 mg/dL aos 8 anos, com FA ainda de 1283 U/L [51].

1.2. Descoberta molecular e definição da entidade

Em 2012, Groesser et al. demonstraram variantes pós-zigóticas de HRAS e KRAS no nevo sebáceo e na síndrome de Schimmelpenning, com HRAS c.37G>C p.(Gly13Arg) presente na maioria dos nevos sebáceos isolados, e, em 2013, que a facomatose pigmentoqueratótica resulta de uma variante pós-zigótica de HRAS numa célula progenitora multipotente; este achado refutou a hipótese de manchas gémeas (twin spot) com duas mutações recessivas [4, 7, 21]. Em 2014, Lim et al. estudaram cinco doentes com FGF23 sérico elevado e lesões ósseas (quatro com nevos epidérmicos extensos e um com nevo melanocítico congénito gigante) e identificaram, por sequenciação do exoma, variantes somáticas ativadoras de HRAS ou NRAS na pele afetada e a mesma variante no osso displásico, sem segunda mutação recorrente; foi a primeira evidência de que a ativação patológica de RAS no osso, tecido de origem do FGF23, se associa a FGF23 elevado, hipofosfatemia e osteomalacia [1]. No osso displásico de dois desses doentes, a sequenciação de Sanger encontrou a mesma variante da pele (HRAS p.(Gly13Arg) num, NRAS p.(Gln61Arg) no outro), ausente do osso normal adjacente; no doente com CMN gigante, a lesão óssea era negativa para o marcador melanocítico MelanA, o que afasta metástase melanocítica e indica origem osteogénica independente, e a imuno-histoquímica não detetou FGF23 na pele lesional de quatro doentes nem num nevo sebáceo esporádico, com um tumor de TIO como controlo positivo [1]. Na revisão da literatura que acompanhou o estudo, os autores contaram 27 relatos de raquitismo hipofosfatémico com nevo epidérmico e um com CMN, todos com lesões cutâneas em 10 % a 60 % da superfície corporal e com displasia esquelética, e propuseram para esta associação a designação CSHS [1]. A partir deste trabalho, a CSHS foi definida como entidade multissistémica com lesões ósseas focais, lesões cutâneas e FGF23 circulante elevado, por ganho de função na via RAS/MAPK [3, 50].

Ovejero et al. (2016) descreveram o espetro clínico e a história natural com base numa coorte prospetiva de cinco doentes do National Institutes of Health (NIH) e numa revisão de 45 relatos com 51 doentes, e estabeleceram três observações que orientam a clínica atual: a hipofosfatemia não é congénita, o fosfato com calcitriol trata o raquitismo e a remoção dos nevos não tem eficácia demonstrada [2]. Em 2023, modelos murinos do mesmo grupo mostraram que a expressão de HRAS ativado no osso, e não na pele, causa excesso de FGF23 bioativo, hipofosfatemia e osteomalacia [42]. Em 2021 foi publicado o primeiro tratamento de CSHS com o anticorpo anti-FGF23 burosumab [37] e, em 2022, o primeiro com o inibidor de MEK trametinib [39].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A nomenclatura acumulou sobreposições: o OMIM agrupa sob #163200 as designações síndrome de Schimmelpenning-Feuerstein-Mims, síndrome do nevo sebáceo linear, facomatose do nevo de Jadassohn, facomatose do nevo organoide e, como designação antiga, síndrome do nevo epidérmico [7]; o Orphanet mantém a síndrome do nevo epidérmico como grupo (ORPHA:35125) e entradas para a síndrome do nevo sebáceo linear (ORPHA:2612, com os sinónimos síndrome de Schimmelpenning e síndrome de Solomon), para a síndrome do nevo verrucoso linear (ORPHA:2611) e para a facomatose pigmentoqueratótica (ORPHA:2874), e retirou a antiga entrada do nevo epidérmico com raquitismo resistente à vitamina D (ORPHA:2694) [8–10, 23, 24]. Numa revisão sistemática de 95 casos, Torchia e Happle propuseram renomear a facomatose pigmentoqueratótica como facomatose espilossebácea, por associar nevo spilus papular em bandeira e nevo sebáceo segundo as linhas de Blaschko [11]. O conceito de RASopatias em mosaico agrupa estas entidades pela via molecular comum [35, 52].

1.4. Definições operacionais do artigo

A CSHS define-se pela associação de nevos epidérmicos (queratinocíticos ou sebáceos) e/ou melanocíticos, displasia esquelética em mosaico e hipofosfatemia mediada por FGF23 [2]. Para a revisão de 2016 foram incluídos os relatos de nevo epidérmico, nevo melanocítico congénito ou facomatose pigmentoqueratótica com raquitismo e/ou lesões esqueléticas displásicas focais e sem história familiar de doença esquelética hereditária [2]; uma série chinesa de 2025 usou como critérios a hipofosfatemia persistente, nevos epidérmicos e/ou melanocíticos múltiplos, anomalias esqueléticas radiológicas e confirmação de variante de HRAS por sequenciação de nova geração (NGS) [41]. A SFM define-se pelo nevo sebáceo linear, em regra facial, com anomalias ipsilaterais variáveis do SNC, do olho e do esqueleto [7]; a facomatose pigmentoqueratótica, pela coexistência de nevo sebáceo e nevo lentiginoso salpicado [10, 11]; e a síndrome do nevo melanocítico congénito, pelos critérios de Kinsler (2012): nevo melanocítico congénito (CMN) com tamanho adulto projetado superior a 5 cm ou mais de um CMN ao nascimento, com envolvimento neurológico e/ou pelo menos três traços faciais típicos [12]. As mesmas variantes de HRAS e KRAS ocorrem em SFM, PPK, CSHS, nevo epidérmico queratinocítico e CMN, pelo que a fronteira entre entidades é clínica e não molecular [29, 35].

1.5. Lipomatose encefalocraniocutânea e síndrome oculoectodérmica

Haberland e Perou descreveram em 1970 a lipomatose encefalocraniocutânea (ECCL, encephalocraniocutaneous lipomatosis) como uma disgenesia ectomesodérmica com défice intelectual profundo, convulsões de início precoce, lipomatose temporofrontal unilateral, lipomatose cerebral e leptomeníngea ipsilateral, malformações e calcificações cerebrais e lipomas do crânio, do olho e do coração [14, 31]. A entidade é também designada síndrome de Haberland ou síndrome de Fishman, e foi incluída no grupo da síndrome oculoectodérmica das RASopatias em mosaico [13, 53]. Durante duas décadas discutiu-se se seria uma forma localizada da síndrome de Proteus: Wiedemann e Burgio (1986) consideraram-na uma variante, McCall et al. (1992) compararam três doentes com 50 casos de Proteus e 9 de ECCL e concluíram tratar-se de entidades distintas, e Moog et al. (2007) consolidaram a distinção, porque na ECCL os lipomas e os nevos lipomatosos estão presentes ao nascer e não progridem, e faltam o nevo de tecido conjuntivo cerebriforme e o sobrecrescimento assimétrico progressivo e distorcivo da síndrome de Proteus [14]. Hunter propôs os primeiros critérios de diagnóstico em 2006; Moog reviu-os em 2009 a partir de 54 doentes, e o GeneReviews adaptou-os em 2022, admitindo também o diagnóstico molecular nos doentes com achados sugestivos que não cumprem os critérios clínicos [13, 36].

A síndrome oculoectodérmica (OES, oculoectodermal syndrome; também aplasia cútis congénita com dermoides epibulbares ou síndrome de Toriello-Lacassie-Droste) foi descrita por Toriello et al. em 1993 em dois rapazes não aparentados com aplasia cútis congénita, dermoides epibulbares e hiperpigmentação cutânea [15, 27]. Ardinger et al. (2007) reviram 15 casos pelos critérios de Hunter, dos quais 8 tinham diagnóstico definitivo e 7 diagnóstico provável de ECCL, e propuseram que a OES fosse uma variante ligeira da ECCL, distinta sobretudo pela ausência de anomalias intracranianas na imagem [14, 15]. A genética molecular confirmou a relação: Peacock et al. (2015) identificaram variantes somáticas de KRAS na OES, Bennett et al. (2016) variantes em mosaico de FGFR1 na ECCL e Boppudi et al. (2016) variantes do codão 146 de KRAS em três doentes com OES e num com ECCL [54–56]. A inclusão da OES no espetro da ECCL é considerada controversa pelo GeneReviews, porque alguns doentes com diagnóstico clínico de OES não cumprem os critérios da ECCL nem têm variante de KRAS identificada, o que pode refletir a dificuldade técnica do teste em mosaico [13]. Para efeitos operacionais, a ECCL designa o quadro que cumpre os critérios revistos de Moog ou que associa achados sugestivos a uma variante ativadora em mosaico de FGFR1 ou KRAS, e a OES o quadro com aplasia cútis do couro cabeludo e dermoides epibulbares sem lipomas do sistema nervoso central (SNC) [13, 15].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. As GTPases RAS e o mosaicismo letal

HRAS, KRAS e NRAS codificam GTPases pequenas da via RAS/MAPK que ciclam entre a forma ativa ligada ao trifosfato de guanosina (GTP) e a forma inativa ligada ao difosfato de guanosina (GDP); as variantes encontradas em nevos e neoplasias, nos codões 12, 13 e 61, favorecem a ligação ao GTP ou impedem a sua hidrólise, mantendo a proteína e a sinalização a jusante constitutivamente ativas [3, 50]. A ativação de RAS ativa a cinase RAF, que fosforila a cinase MEK (cinase das cinases ativadas por mitogénios) e mantém ativa a via das cinases ativadas por mitogénios (MAPK) [3]; a variante HRAS p.(Gly13Arg) ativa também a via da fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K)/AKT [4, 7]. O mecanismo é de ganho de função, sem papel para deleções ou duplicações, e o ClinGen atribuiu a HRAS sensibilidade à dosagem 0/0 [57]. Muitas destas variantes, sobreponíveis às mutações somáticas de cancro, são consideradas incompatíveis com a sobrevivência pré-natal quando germinativas, e sobrevivem em mosaico [58, 59]; Happle propôs, em 1986, que a SFM resulta de uma mutação dominante letal que sobrevive por mosaicismo, a mesma hipótese aplicada à síndrome de Proteus e à síndrome de McCune-Albright [7].

O momento da mutação no desenvolvimento determina a extensão: uma mutação precoce produz grande área de tecido afetado, uma mutação tardia afeta áreas menores, e uma mutação anterior à gastrulação pode atingir tecidos de mais de uma camada germinativa [3]. Na CSHS, a presença da mesma variante em tecidos de origem ectodérmica (pele) e mesodérmica (osso) indica uma mutação anterior à gastrulação, com mosaicismo multilinhagem [1, 50]. Os nevos epidérmicos (queratinocíticos e sebáceos) e os nevos melanocíticos congénitos resultam de variantes RAS pós-zigóticas; a microdissecção a laser com sequenciação do exoma localizou a variante nos queratinócitos e sebócitos das lesões, mas não na derme subjacente, nos leucócitos nem na pele adjacente não afetada [4, 50]. Na facomatose pigmentoqueratótica a mesma variante está em queratinócitos e melanócitos, o que implica mutagénese num progenitor anterior, e Ovejero et al. sugerem que este facto explica a maior frequência de lesões em tecidos não ectodérmicos, como o esqueleto, na PPK do que na maioria dos nevos epidérmicos [2, 50]. A pele mosaica distribui-se segundo as linhas de Blaschko, em padrão filoide ou em grandes manchas em manto que cruzam a linha média [50]; gémeos monozigóticos discordantes para a SFM reforçam a origem pós-zigótica [7].

2.2. FGF23 e o eixo fosfato–vitamina D

O FGF23 é uma hormona de 251 aminoácidos (com péptido-sinal de 24) segregada pelos osteócitos; a forma intacta é a biologicamente ativa, a clivagem entre Arg179 e Ser180 inativa-a, e a O-glicosilação pela GALNT3 em Thr178 protege-a dessa clivagem [19, 50]. O FGF23 atua no túbulo proximal através do complexo FGFR1c–α-Klotho, reduzindo os cotransportadores de sódio-fosfato NaPi-2a e NaPi-2c (fosfatúria) e suprimindo a 1α-hidroxilase e estimulando a 24-hidroxilase, o que reduz a síntese de 1,25-(OH)2D e a absorção intestinal de fosfato e cálcio [19, 37, 50]. O resultado é hipofosfatemia com perda renal de fosfato, calcitriol baixo ou inapropriadamente normal, raquitismo na criança e osteomalacia no adulto, a mesma fisiopatologia da XLH, da hipofosfatemia autossómica dominante (ADHR) e da TIO [6, 60].

2.3. Fonte do FGF23: osso displásico e não pele

A hipótese de um fator fosfatúrico de origem cutânea, baseada nos relatos de excisão e no ensaio em cão de Aschinberg, não foi confirmada: o FGF23 não foi detetado por imunolocalização nem por reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa nos nevos dos cinco doentes de Lim et al., nem nos nevos de outros relatos, a maioria dos nevos epidérmicos e melanocíticos não causa hipofosfatemia, e a análise cuidadosa do ensaio em cão mostra que o fosfato sérico do animal não desceu [2, 50, 51]. A biópsia da crista ilíaca de um doente adulto da coorte do NIH revelou HRAS p.(Gly13Arg) em cerca de 30 % das colónias clonais de células estromais da medula óssea, mostrando que a própria lesão óssea é um mosaico [2]. Em modelos murinos, a expressão induzível de HRAS p.(Gly12Val) no esqueleto apendicular aumentou o FGF23 total 52 vezes e o FGF23 intacto 38 vezes, com hipofosfatemia, fosfatúria e osteomalacia; os enxertos de queratinócitos com Hras p.(Gly12Arg) (proteína murina) formaram lesões papilomatosas com FGF23 intacto e fosfato normais, apenas com aumento do FGF23 total (fragmentos C-terminais), atribuído a inflamação [42]. Estes dados, de nível pré-clínico, apoiam o osso displásico portador da variante RAS como fonte primária do FGF23 bioativo [3, 42]. Uma consequência laboratorial é que o FGF23 C-terminal pode subir por fragmentos inativos e que o FGF23 intacto reflete melhor a atividade hormonal [32, 42].

O mecanismo pelo qual RAS ativo aumenta o FGF23 não está estabelecido. A via FGFR1–RAS–MAPK parece um regulador mais direto da produção de FGF23 do que a via Gαs–AMP cíclico (AMPc)–proteína cinase A (PKA) da displasia fibrosa: as variantes ativadoras de FGFR1 da displasia osteoglofónica causam hipofosfatemia mediada por FGF23, a estimulação e a inibição de Fgfr1 em células ósseas de murganho aumentam e reduzem o FGF23 bioativo, e uma fusão FN1–FGFR1 foi encontrada em 9 de 14 tumores mesenquimatosos fosfatúricos [3, 50]. Esta diferença é invocada para explicar a maior prevalência de hipofosfatemia na CSHS (cerca de 50 % dos casos publicados) do que numa grande coorte de displasia fibrosa/McCune-Albright (16 %, observação não publicada dos autores) [3]. Lim et al. levantaram também a hipótese de que a interface entre células mutantes e selvagens seja necessária, porque as RASopatias germinativas (Noonan, Costello) não têm FGF23 elevado nem raquitismo hipofosfatémico [50]. A gravidade da perda de fosfato acompanha a carga de doença esquelética [3].

2.4. Osteomalacia lesional e fragilidade intrínseca

As lesões ósseas da CSHS têm osteomalacia marcada, com até 80 % das superfícies ósseas cobertas por osteoide, matriz sobretudo lamelar com pequenas áreas de osso entrelaçado irregularmente mineralizadas e hipercelulares, trabéculas desconectadas e cortical porótica, osteoclastos menos proeminentes do que na displasia fibrosa e hematopoiese preservada [3]. A osteomalacia lesional persiste mesmo sem hipofosfatemia franca, o que aponta para disfunção osteoblástica própria do osso mutado [3]. Em linhas celulares de murganho, HRAS p.(Gly12Ser) e p.(Gly12Val) aumentam a osteopontina e inibem a diferenciação osteoblástica, e Abebe et al. levantam a hipótese de que um excesso focal de osteopontina contribua para a cura incompleta das fraturas independentemente do FGF23 [29, 33]. A tomografia computorizada quantitativa periférica de alta resolução (HR-pQCT) de seis doentes chineses mostrou, em comparação com controlos com XLH emparelhados, menor densidade mineral volumétrica total e trabecular, cortical relativamente preservada, trabéculas mais finas e mais separadas e menor rigidez e carga de rotura estimadas no rádio e na tíbia [61].

2.5. Espetro de variantes e nomenclatura

As variantes descritas são somáticas, em mosaico, e localizam-se nos pontos quentes dos codões 12, 13 e 61 (e, em KRAS, também 117 e 146); a tabela seguinte usa a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) sobre os transcritos MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI), validados no VariantValidator [62].

Nas regiões de HRAS em causa as coordenadas coincidem em GRCh37 e GRCh38 (533874 e 534286), pelo que as indicações «hg19» e «hg38» dos relatos publicados se referem à mesma posição [37, 41, 62]. Por serem pós-zigóticas, estas variantes não se classificam como germinativas pelos critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); a mesma alteração em HRAS com significado de síndrome de Costello quando constitucional tem significado de mosaicismo localizado quando presente apenas no tecido lesional, e os dois achados não se transferem entre si [57]. A fração alélica (VAF) nos tecidos afetados variou entre 3 % e 84 % nas séries publicadas, com ausência da variante no sangue e na pele sã [29, 35]. Até 2020, apenas NRAS p.(Gln61Arg) e HRAS p.(Gly13Arg) tinham sido associados à CSHS [3]; desde então foram acrescentadas HRAS p.(Gln61Arg) [37, 41, 63] e, segundo Carli et al., NRAS (NM_002524.5) c.182A>T p.(Gln61Leu), c.34G>T p.(Gly12Cys) e c.37G>C p.(Gly13Arg) [39, 62].

2.6. Correlações genótipo–fenótipo

Numa revisão sistemática de 50 doentes com SFM e variante confirmada (30 KRAS, 17 HRAS, 3 NRAS), as alterações do SNC foram mais frequentes com KRAS (83 % contra 41 %; odds ratio [OR] 7,6; intervalo de confiança [IC] de 95 % 2,0–30,3), tal como as oftalmológicas (73 % contra 24 %; OR 8,9; IC 2,2–35,6), enquanto as esqueléticas predominaram com HRAS (65 % contra 27 %; OR 5,0; IC 1,4–18,1) e todos os 11 doentes com raquitismo hipofosfatémico tinham variante em HRAS ou NRAS [29]. Os tumores malignos ocorreram em 60 % dos doentes com HRAS p.(Gly13Arg), contra 13 % do grupo KRAS (OR 9,7; IC 1,9–50,6), e as doenças renais (rins poliquísticos, nefroblastomatose, tumor de Wilms) só com KRAS [29]. Uma análise combinada de 53 casos com HRAS e 41 com KRAS da literatura e de uma coorte russa confirmou a associação de HRAS com raquitismo hipofosfatémico e neoplasias malignas, e de KRAS com alterações oftalmológicas (71 % contra 21 %; OR 9,2), neurológicas (78 % contra 40 %; OR 5,4), cardiovasculares, malformações linfáticas e alterações renais; coloboma, coristoma e dermoides epibulbares ocorreram só com KRAS [35]. Morren et al. descreveram KRAS em 50 % dos nevos epidérmicos sindrómicos, sobretudo nevo sebáceo, OES e ECCL, e HRAS sobretudo nos nevos queratinocíticos sindrómicos e na PPK [52]. Numa série chinesa de seis doentes com CSHS (Pequim, 2015–2025; quatro do sexo masculino; mediana de idade de 12 anos), todos com nevos epidérmicos lineares, a pesquisa no sangue foi negativa em todos e a pele lesional mostrou HRAS p.(Gly13Arg) em três, HRAS p.(Gln61Arg) em dois e NRAS p.(Gln61Arg) num; não se identificaram diferenças bioquímicas ou de carga sistémica entre os três genótipos, e os autores atribuíram a variabilidade ao momento e à distribuição da mutação no embrião [61]. Estas correlações derivam de casos publicados, com viés de publicação, e servem para orientar a vigilância, não para prever o fenótipo individual [29, 35].

2.7. Doenças alélicas

As variantes germinativas dos mesmos genes causam outras doenças: HRAS germinativo causa a síndrome de Costello, com mais de 95 % das variantes nos resíduos Gly12 ou Gly13 e p.(Gly12Ser) a mais comum; KRAS e NRAS germinativos causam formas de síndrome de Noonan e síndrome cardiofaciocutânea [28, 65]. Em mosaico, HRAS causa também nevo spilus, nevo de Spitz e nevo de cabelo lanoso, NRAS a síndrome do nevo melanocítico congénito e a melanose neurocutânea, e KRAS a OES, parte dos casos de ECCL, malformações linfáticas e fibromas não ossificantes [12, 14, 15, 21, 30, 66]. Nos nevos epidérmicos queratinocíticos não sindrómicos, variantes de FGFR3 (sobretudo NM_000142.5:c.742C>T p.(Arg248Cys)) e PIK3CA (NM_006218.4:c.1634A>G p.(Glu545Gly)) explicam outra parte dos casos [21]. O tratamento destas doenças segue o das RASopatias e do PROS.

2.8. Genética da ECCL e da OES

O FGFR1 (8p11.23) codifica o recetor 1 do fator de crescimento de fibroblastos, um recetor tirosina-cinase que sinaliza através da via RAS–MAPK, e o KRAS (12p12.1) é uma das GTPases RAS que regulam a atividade dessa via [13]. Bennett et al. sequenciaram o exoma de vários tecidos afetados de cinco doentes não aparentados e encontraram duas variantes em mosaico no domínio tirosina-cinase do FGFR1, cada uma em dois doentes; a sequenciação dirigida numa segunda coorte de quatro doentes identificou mais um portador, a fração alélica variou entre 23 % e 55 % em fibroblastos de tecido afetado, e as variantes não foram detetadas no sangue nem na saliva [14, 55]. Os fibroblastos dos doentes tinham níveis aumentados de FGFR e de FRS2 (substrato direto do FGFR1) fosforilados e ativação constitutiva da via RAS–MAPK; os dois resíduos são os mais frequentemente mutados do FGFR1 em cancros humanos, sobretudo gliomas do SNC, incluindo o astrocitoma pilocítico, o tumor que ocorre em excesso na ECCL [55]. Todas as variantes descritas são de ganho de função, e a faixa de variantes compatíveis com malformação e sobrevivência é estreita, o que explica o pequeno número de variantes recorrentes [13].

As variantes da tabela foram normalizadas no VariantValidator sobre os transcritos MANE Select [62]. Peacock et al. descreveram as variantes de KRAS da OES no transcrito NM_033360.3 (isoforma 4A), e na secção de patogénese molecular do GeneReviews a variante do FGFR1 aparece uma vez numerada como p.Asn547Lys, sem transcrito indicado, enquanto a tabela do mesmo capítulo, o OMIM e o transcrito MANE dão p.(Asn546Lys) [13, 14, 54].

Na tabela de testes do GeneReviews, 14 de 25 doentes com confirmação molecular (56 %) tinham variante de FGFR1 e 11 (44 %) de KRAS, estes últimos quatro com fenótipo de ECCL e sete com fenótipo de OES [13]. Comparados com os portadores de FGFR1, os doentes com KRAS têm menos lipomas do SNC, nenhum astrocitoma descrito e mais assimetria corporal, mosaicismo pigmentar (hiper ou hipopigmentação), nevos epidérmicos e outras malformações; os autores sublinham que estas diferenças assentam em poucos doentes e que justificam a confirmação molecular, porque a vigilância difere [13]. O astrocitoma pilocítico foi descrito em 6 de 14 doentes com ECCL por FGFR1 (43 %) e em nenhum com KRAS [13]. Variantes de NRAS foram descritas num recém-nascido neerlandês com fenótipo de OES (p.(Gln61Arg), fração alélica de 16 % na pele, ausente no sangue) e numa lactente com ECCL e lipoma intracraniano (p.(Gly13Arg)) [20, 71]. Um fenótipo de ECCL foi também descrito num doente com neurofibromatose tipo 1, com a variante germinativa de NF1 em todos os tecidos e uma segunda variante somática, no outro alelo, no tecido cerebral e em lesões de células gigantes de ambos os maxilares; esta inativação bialélica em mosaico (mosaicismo de tipo 2 de Happle), originada no início da embriogénese, converge na mesma ativação da via RAS–MAPK [72].

O espetro estende-se à síndrome de Schimmelpenning-Feuerstein-Mims (SFM): a variante KRAS p.(Ala146Thr) foi encontrada num doente finlandês com SFM clinicamente confirmada e vários traços de OES e ECCL, e numa coorte mexicana KRAS p.(Gly12Asp) causou SFM em dois doentes, enquanto FGFR1 p.(Asn546Lys) e KRAS p.(Ala146Val) causaram ECCL e KRAS p.(Ala146Thr) e p.(Ala146Val) causaram OES [67, 69]. A deteção de KRAS p.(Ala146Thr) no nevo psiloliparus de um doente belga com OES (54 % na epiderme e 5 % na derme e hipoderme) mostrou que este nevo não é exclusivo da ECCL e afastou a hipótese de manchas gémeas não alélicas (didimose aplasticopsilolipara) para explicar a coexistência de aplasia cútis e nevo psiloliparus [68]. Em tumores isolados, sem outros sinais de ECCL, as variantes somáticas de FGFR1 ou KRAS são frequentes e não implicam predisposição hereditária [13]. As fontes de referência divergem quanto ao KRAS: é gene causal no GeneReviews e na entrada OMIM da OES, mas a anotação Orphanet da ECCL mantém-no como gene candidato, o que reflete a data das anotações e não uma contradição dos dados primários [13, 15, 26].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência

A descrição do espetro da CSHS assenta em dados retrospetivos e em casos publicados. A coorte prospetiva do NIH incluiu cinco doentes (três com nevos epidérmicos, um com PPK e um com CMN gigante, definido como CMN com 20 cm ou mais na idade adulta) e foi completada por uma revisão de 45 relatos com 51 doentes publicados até 2016, dos quais 61 % do sexo masculino e de origens étnicas diversas [2]. A revisão sistemática de 2025 sobre a SFM reuniu 50 doentes com variante confirmada, com razão feminino:masculino de 1,6:1, 13 doentes com menos de 1 ano, 25 entre 1 e 18 anos e 12 adultos [29]. A meta-análise de 2024 sobre cancro em RASopatias em mosaico multilinhagem incluiu 69 doentes com variante em HRAS ou KRAS (62,3 % do sexo masculino), publicados entre 1971 e 2023 [58]. Estes números descrevem casos publicados, sujeitos a viés de publicação, e não estimam frequências populacionais.

3.2. Pele

Na revisão de 2016, os nevos epidérmicos estavam presentes em 57 % dos doentes, a PPK em 32 % e o CMN gigante em 8 % [2]. Os nevos epidérmicos (cerca de 60 % dos doentes com CSHS) derivam de células ectodérmicas: os queratinocíticos surgem no tronco e membros como placas lineares ou em espiral, da cor da pele a hiperpigmentadas, e os sebáceos, na cabeça e pescoço, como placas lisas e cerosas, por vezes com alopecia e reações eczematosas [3]. Os nevos melanocíticos (cerca de 40 %) derivam da crista neural; os CMN gigantes podem cobrir grandes áreas, com folículos pilosos infiltrados por melanócitos mutados e aspeto piloso [3]. Manchas café-com-leite semelhantes às da síndrome de McCune-Albright também ocorrem, e muitos doentes têm vários tipos de lesão sobrepostos [3]. Histologicamente, os nevos epidérmicos mostram acantose, papilomatose, hiperqueratose e hiperplasia sebácea, e os CMN gigantes infiltração melanocítica em toda a espessura da derme [50].

O nevo sebáceo está presente ao nascer como lesão amarela a laranja ou castanha, de aspeto ceroso, com défice ou excesso papilomatoso de elementos epidérmicos (glândulas sebáceas e folículos imaturos); na puberdade cresce por desenvolvimento hormonal das glândulas sebáceas e maturação das apócrinas e torna-se verrucoso [4]. O risco de tumor secundário, inicialmente estimado em 15–20 %, é de 2–3 % nos estudos mais recentes, com menos de 1 % de malignidade; tricoblastomas e outros tumores benignos representam cerca de 90 % e, entre os malignos, predomina o carcinoma basocelular, seguido de carcinoma sebáceo, carcinoma espinocelular e queratoacantoma [4]. O OMIM refere tumores secundários em cerca de 24 % dos nevos sebáceos (Groesser 2012), todos com a mesma variante do nevo, e a revisão de 2020 situa o risco de transformação maligna do nevo sebáceo abaixo de 1 % [3, 21]. A divergência reflete populações e definições diferentes (todos os tumores secundários contra malignidade). Os nevos epidérmicos queratinocíticos malignizam muito raramente, e o risco de melanoma no CMN gigante foi estimado entre menos de 1 % e 5 % [3].

Na síndrome do nevo melanocítico congénito, as lesões principais medem mais de 20 cm e até mais de 60 cm e podem cobrir até 80 % da superfície corporal, com centenas de lesões satélite; o risco de melanoma é de 1–2 % globalmente e de 10–15 % com nevos superiores a 40 cm [12]. O Smith descreve, na melanose neurocutânea, nevos gigantes em 66 % (em calção de banho ou lombossagrados) e três ou mais nevos congénitos sem lesão dominante em 34 %, com risco de melanoma cutâneo de 5–15 %, metade até aos 5 anos [73]. Um único CMN ocorre em 1 % dos recém-nascidos, e CMN múltiplos são sinal de mosaicismo de NRAS [74].

3.3. Esqueleto e metabolismo mineral

A hipofosfatemia não está presente ao nascer. Na coorte do NIH surgiu entre os 16 meses e os 12 anos e, nos relatos publicados, a idade média de início foi de 4 anos (mediana 2,7; desvio-padrão 3,6; intervalo 1–14 anos); quatro doentes sem raquitismo na primeira infância desenvolveram-no mais tarde [2]. Esta cronologia contrasta com a XLH, em que o raquitismo se manifesta habitualmente nos dois primeiros anos com o início da marcha [2, 6]. Os sintomas iniciais foram dor óssea, dismetria dos membros, deformidades e mobilidade reduzida [2].

Nos relatos publicados, as fraturas ocorreram em 29 de 51 doentes (57 %), frequentemente em osso displásico, as deformidades dos membros (sobretudo arqueamento) em 36 de 51 (70 %) e a escoliose em 21 de 51 (41 %) [2]. A escoliose parece multifatorial (osteomalacia, assimetria hemicorporal e vértebras displásicas) e foi descrita também em síndromes de nevo epidérmico sem hipofosfatemia [2]. A assimetria hemicorporal atinge até 20 % dos doentes [3].

A displasia esquelética atinge todos os compartimentos: na coorte do NIH, esqueleto apendicular e axial em todos os doentes, com bacia e crânio como áreas axiais mais afetadas e vértebras apenas num doente; na literatura, envolvimento apendicular e axial em 16 doentes, só apendicular em 9 e só axial em 1 [2]. A relação com a pele não é geográfica fora do crânio: com nevos unilaterais (n = 15), as lesões ósseas foram ipsilaterais em 10 (67 %) e bilaterais em 5 (33 %) [2]. No crânio e na face, a CSHS produz sobretudo osso hipoplásico (adelgaçamento assimétrico da calvária, hipoplasia maxilar e, nos casos graves, osteólise com grandes defeitos da calvária), com nevos epidérmicos frequentemente sobre o osso afetado, ao contrário da expansão óssea da displasia fibrosa [3]. Radiologicamente, as lesões são focos mistos líticos e escleróticos, quísticos ou «tipo displasia fibrosa», com junção córtico-medular mal definida, envolvimento cortical e algum festonamento endosteal, a par de sinais raquíticos clássicos (alargamento, desfiamento e escavação das metáfises, pseudofraturas) [2, 3, 60]. A histomorfometria de uma lesão da crista ilíaca mostrou osteomalacia grave, com volume de osteoide de 59 % do volume ósseo e superfície osteoide de 69,4 % [2]. Lesões fibro-ósseas congénitas localizadas (displasia osteofibrosa) foram descritas com nevos queratinocíticos e variantes de HRAS sem hipofosfatemia nem FGF23 significativamente elevado [49].

Nos achados bioquímicos, todos os doentes da coorte do NIH tinham FGF23 elevado, TRP inferior a 85 %, FA elevada e normocalcemia sem disfunção tubular; a PTH estava por vezes elevada com défice de vitamina D e a 1,25-(OH)2D era variável [2]. Nos seis doentes da literatura em que foi medido até 2016, o FGF23 estava elevado [2]. Na série molecular de 2014 (cinco doentes de 4 a 16 anos, quatro do sexo feminino), o FGF23 C-terminal variou entre 276 e 795 RU/mL (referência pediátrica 25–140 RU/mL) em quatro doentes e o FGF23 intacto foi de 104,5 pg/mL (referência 8–54 pg/mL) no quinto; o fosfato estava entre 1,5 e 2,3 mg/dL, o cálcio era normal, a FA estava elevada e a TRP variou entre 73 % e 85,7 %; a PTH estava elevada (88,5–90 pg/mL) nos dois doentes com défice de vitamina D, como hiperparatiroidismo secundário [1]. A gravidade pode ser extrema na adolescência: uma rapariga coreana de 13 anos com nevos sebáceos extensos desde o nascimento, deformidades progressivas dos membros inferiores desde os 5 anos e várias correções cirúrgicas, tratada com fosfato e vitamina D, tinha estatura de −4,5 desvios-padrão, cifoescoliose toracolombar com colapsos vertebrais múltiplos, cifose cervical e fratura de stress do colo do fémur; o fosfato era de 1,3 mg/dL, a FA de 2144 UI/L, a TRP de 51 % e a TmP/GFR de 0,66 mg/dL, com PTH intacta de 1436 pg/mL e cálcio total de 11,3 mg/dL, sem doseamento de FGF23 disponível [63]. A revisão de 2020 refere hipofosfatemia em cerca de 50 % dos casos publicados de CSHS [3].

3.4. Sistema nervoso, olho e outros órgãos

Na revisão de 2016, 23 de 51 doentes (45 %) tinham alterações neurológicas (défice intelectual, atraso do desenvolvimento, ventriculomegalia e alterações do eletroencefalograma, EEG), 13 (26 %) alterações oftalmológicas (sobretudo colobomas e dermoides oculares), 11 (21 %) assimetria corporal, 4 (8 %) malformações angiomatosas ou cardíacas e 4 (8 %) puberdade precoce [2]. Outras manifestações neurológicas descritas são macro e microcefalia, hemiplegia espástica, hiper-reflexia e melanose neurocutânea, esta sobretudo com CMN gigante posterior e nevos satélite [3]. As alterações oftalmológicas incluem colobomas, dermoides límbicos, estrabismo e opacidades da córnea [3].

Na SFM, o Smith descreve convulsões (tónico-clónicas, focais ou espasmos) com início entre os 2 meses e os 2 anos e controlo difícil, e défice intelectual moderado a grave, com inteligência normal ocasional; as anomalias ocasionais incluem hemimacrocefalia, hipoplasia cerebral e cerebelosa, quistos aracnoideus, hidrocefalia, hemiparesia, calcificações intracerebrais, lipodermoide da conjuntiva, catarata, colobomas, microftalmia, coartação da aorta, canal arterial, hipoplasia do coração esquerdo, comunicação interventricular, hamartomas renais, nefroblastoma, rim em ferradura, rabdomiossarcoma, malformações linfáticas e hemi-hipertrofia [4]. Na revisão de 2025, as alterações do SNC atingiram 68 % (epilepsia a mais frequente; hemimegalencefalia, polimicrogiria, lipomas intracranianos e intraespinhais, quistos aracnoideus, malformação de Chiari, astrocitoma), as oftalmológicas 56 %, as cardiovasculares 44 % (incluindo quilotórax, linfedema e displasia linfática), as esqueléticas 42 %, as renais 16 % (todas com KRAS), as reprodutivas 8 % (puberdade precoce desde 1 ano e 5 meses) e a surdez 12 % [29].

As endocrinopatias, à exceção do excesso de FGF23, não são frequentes na CSHS: a puberdade precoce central foi descrita em vários doentes, a maioria com anomalias neurológicas, e houve um feocromocitoma num adulto e nódulos tiroideus benignos e carcinoma medular da tiroide em crianças [3]. Dois doentes tinham anemia e trombocitopenia crónicas [3]. Uma doente adulta seguida no NIH desenvolveu hiperparatiroidismo primário por adenoma único, resecado aos 17 anos, depois de anos de fosfato e calcitriol [38]. Na série de 2014, todos os cinco doentes tinham lesões fora da pele e do osso: lipoma do tronco cerebral, nódulo tiroideu e hemangiomas esplénicos num; estenose subaórtica noutro; poroma écrino; massa coroideia intraventricular e massa não pigmentada do canto interno do olho; e colpocefalia com escassez da substância branca periventricular; a doente com CMN gigante morreu aos 4 anos por derrame pericárdico volumoso surgido durante a sedação para ressonância magnética [1]. Uma criança chinesa, com síndrome de West desde os 4 meses, atraso motor e da linguagem e anomalias palpebrais, apresentou diarreia crónica desde o nascimento, hipocaliemia transitória (2,09–3,5 mmol/L) e uma oclusão intestinal dinâmica sob burosumab, que os autores consideraram mais provavelmente própria da doença [75], e uma criança alemã com CSHS por NRAS teve insuficiência torácica com hipoplasia alveolar e hiperplasia de células neuroendócrinas [59].

3.5. Neoplasias

Na revisão de 2016 registaram-se 16 neoplasias benignas e 5 malignas, sem osteossarcoma nem outra malignidade óssea [2]. As neoplasias benignas extracutâneas incluem timoma, granuloma de células gigantes, leiomioma vesical, dermoides oculares e tumores vasculares; as malignas, rabdomiossarcoma congénito, carcinoma medular da tiroide e um tumor maligno do tronco cerebral [3]. Na meta-análise de 69 doentes com RASopatia em mosaico multilinhagem por HRAS ou KRAS, 12 (17,4 %) tiveram cancro: rabdomiossarcoma em 7 (todos na região urogenital, idade média de 13 meses, intervalo 1–48 meses), carcinoma basocelular em 2, carcinoma espinocelular em 1, tumor de Wilms em 1 e carcinoma urotelial em 1 [58]. A incidência cumulativa de cancro aos 20 anos foi de 20 % (IC 95 % 4–37 %), a taxa de risco anual atingiu 14 % nos dois primeiros anos de vida, e a razão de incidência padronizada (SIR) foi de 44 (IC 20–83) para todos os locais e de 800 (IC 320–1648) para os tecidos moles [58]. Os cancros concentraram-se nos portadores de HRAS p.(Gly13Arg) e KRAS p.(Gly12Asp), e nenhum doente com KRAS p.(Ala146Thr) teve cancro [58]. Na SFM, os malignos atingiram 22 % (rabdomiossarcoma embrionário inguinal em 4 doentes, orbitário em 1, tumor de Wilms bilateral, tumor do saco vitelino congénito e, em adultos, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, doença de Bowen e astrocitoma), 7 de 11 destas manifestações antes dos 5 anos [29]. Uma doente adulta com CSHS teve um carcinoma espinocelular num nevo facial resecado aos 15 anos [38]. Estas taxas provêm de casos publicados e podem estar sobrestimadas por viés de publicação [58].

3.6. História natural e doença tratada

A doença mineral tende a atenuar-se com a idade: um doente da coorte do NIH normalizou a bioquímica, os sintomas e a densidade mineral óssea aos 17 anos e outro reduziu a taxa de fraturas aos 12 anos; na literatura, dez doentes, a maioria com mais de 17 anos, tiveram melhoria (redução de dose, fim das fraturas, resolução da hipofosfatemia), mas cinco adultos jovens (até 23 anos) e um adulto mais velho mantiveram hipofosfatemia ou osteomalacia, e a displasia permaneceu visível na imagem mesmo com melhoria clínica [2]. Uma doente de 52 anos com SFM e raquitismo hipofosfatémico perdeu a fosfatúria após um período longo [7]. O mecanismo proposto, por analogia com a displasia fibrosa, é a apoptose ou senescência dependente da idade das células estaminais esqueléticas mutadas [2, 3]. A remissão não é universal, e a progressão para displasia óssea extensa na idade adulta também foi descrita [39]. Os dados de doença tratada (fosfato com calcitriol, burosumab, trametinib e cirurgia) estão descritos na secção 7.

3.7. Manifestações da ECCL e da OES

A ECCL é um espetro de anomalias sobretudo congénitas da pele, do olho e do SNC, com envolvimento menos frequente do osso e do coração; cerca de 40 % dos doentes têm alterações bilaterais da pele ou dos olhos, e o padrão das lesões cutâneas e oculares é constante e reconhecível mesmo quando a extensão varia [13]. A tabela reúne as frequências do GeneReviews, baseadas nas revisões de Moog et al. (2007), de Moog (2009) e de Bennett et al. (2016), e do estudo de neuroimagem de 52 doentes [13, 14, 36].

A gravidade das anomalias intracranianas não se correlaciona com o grau de atraso, com a epilepsia nem com a extensão das lesões cutâneas e oculares, pelo que a neuroimagem não permite prever o prognóstico [13, 31, 36]. Moog et al. interpretaram as anomalias cerebrais como secundárias a um defeito mesenquimatoso das derivadas da crista neural, com defeitos vasculares focais pré-natais na origem da atrofia assimétrica, da porencefalia, da ventriculomegalia e das calcificações [14]. Num lactente, a ecografia pré-natal mostrou estruturas intracranianas normais às 28 semanas e assimetria hemisférica com ventriculomegalia às 38 semanas, e as calcificações giriformes em duplo contorno surgiram aos 11 meses, o que documenta progressão antenatal e calcificação pós-natal [14]. Exceto os quistos ósseos e os tumores dos maxilares, as manifestações estão presentes ao nascer e não progridem [31]. As fontes consultadas sobre a ECCL e a OES não descrevem hipofosfatemia mediada por FGF23, ao contrário da CSHS; num adolescente finlandês com SFM, traços de OES e ECCL e KRAS p.(Ala146Thr) (33 % na pele afetada), com fibroma não ossificante da tíbia fraturado, linfedema e lipomas intracranianos e intraespinhais, o cálcio e o fósforo plasmáticos e urinários eram normais e a densitometria não mostrava raquitismo [13–15, 69].

Os gliomas de baixo grau podem surgir cedo: num lactente com ECCL, um astrocitoma pilocítico de grau II com traços pilomixoides do hipotálamo e do quiasma foi detetado aos 3 meses, numa RM pedida por atraso de crescimento, depois de uma RM inicial apenas com possível lipoma parietal [14]; numa criança de 5 anos com cefaleias, um astrocitoma pilocítico suprasselar foi parcialmente ressecado e progrediu sete anos depois [43]. Um relato de 2026 descreveu uma rapariga de 12 anos com lipoma da parede abdominal, sobrecrescimento ipsilateral do membro inferior, braquidactilia e lipomas espinhais, com FGFR1 em mosaico no tecido lipomatoso ressecado, o que alarga o fenótipo para fora da região craniofacial e reforça o teste em tecido [77]. O tumor de Wilms foi descrito numa criança com ECCL e restrição grave do crescimento, o que pode representar coincidência; tumor de Wilms e nefroblastomatose ocorreram em dois doentes com KRAS p.(Gly12Asp) e p.(Gly12Val) em mosaico, com fenótipos diferentes da ECCL e da OES [13]. Os cancros frequentemente associados a KRAS somático (pâncreas, cólon, pulmão) não foram descritos na ECCL por KRAS [13].

Na OES, as lesões do couro cabeludo são áreas atróficas, não cicatriciais e sem cabelo, muitas vezes múltiplas e assimétricas, por vezes com hamartomas, e associam-se a dermoides epibulbares uni ou bilaterais, apêndices cutâneos da pálpebra superior, hiperpigmentação linear segundo as linhas de Blaschko e, raramente, lesões semelhantes a nevos epidérmicos [15]. Foram descritos atraso de crescimento, linfedema, defeitos cardiovasculares, atraso do desenvolvimento, epilepsia, dificuldades de aprendizagem e alterações do comportamento; os fibromas não ossificantes dos ossos longos e os granulomas de células gigantes dos maxilares dependem da idade e tornam-se frequentes a partir dos 5 anos [15, 56]. A RM craniana, feita em cerca de 60 % dos doentes com OES, pode mostrar quistos aracnoideus, assimetria hemisférica ou dilatação ventricular ligeira, mas não foram descritos lipomas nem tumores cerebrais [13]. Dois doentes com OES tiveram coarctação da aorta descendente, vasculopatia arterio-oclusiva cerebral e colaterais de tipo moyamoya, com convulsões, acidentes isquémicos transitórios recorrentes e acidentes vasculares cerebrais na primeira infância [15]. Num dos rapazes da descrição original, os fibromas não ossificantes regrediram espontaneamente após a maturidade esquelética e aos 25 anos estava saudável e com cognição normal; noutros doentes, as lesões progrediram com fraturas repetidas apesar da cirurgia ortopédica [15, 30].

Numa série oftalmológica de Xangai (2000–2020), os 27 doentes (12 com SFM e 15 com OES-ECCL; 41 olhos; idade média na primeira consulta de 5,7 anos) tinham todos coristomas epibulbares, sempre com envolvimento simultâneo da conjuntiva e da córnea; o envolvimento foi bilateral em 51,9 %, 11 de 14 lesões excisadas eram coristomas complexos, 89 % tinham coloboma palpebral, 48 % estrabismo e 44 % alterações do fundo ocular, incluindo hipoplasia do nervo ótico [78]. A microftalmia com coloboma pode ser a manifestação que leva à consulta: numa rapariga, os achados extraoculares sugeriram ECCL, confirmada por KRAS p.(Ala146Pro) em tecidos afetados e ausente no sangue, o que motivou vigilância tumoral [70].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita de CSHS nasce de duas portas de entrada. A primeira é a criança com nevo epidérmico, nevo sebáceo, PPK ou CMN extenso em seguimento dermatológico, em quem o início tardio e variável da hipofosfatemia (1 a 14 anos) justifica a avaliação periódica do fosfato sérico [2]; Lim et al. recomendam medir fosfato e FGF23 sempre que um doente com nevos tenha doença esquelética [50]. A segunda é a criança ou o adulto com raquitismo, osteomalacia, fraturas, deformidades, dor óssea ou fraqueza proximal, em quem o exame da pele revela lesões em mosaico; num caso brasileiro, uma rapariga com CMN gigante foi inicialmente avaliada por suspeita de distrofia muscular (sinal de Gowers, paraparesia com sinais piramidais) antes de se identificar hipofosfatemia de 0,5 mmol/L e FA de 4590 U/L, e os autores recomendam medir fosfato, TmP/GFR e FA perante nevos gigantes com fraqueza, dor, baixa estatura ou deformidades dos membros [79]. A orientação internacional para a TIO recomenda medir o fosfato sérico em qualquer doente com dor ou fraqueza muscular crónicas, fraturas de fragilidade ou dor óssea (recomendação forte) [34].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

São sinais de alerta a dor óssea com limitação da marcha, a perda da marcha independente, a dismetria dos membros inferiores, o arqueamento progressivo, a escoliose, as fraturas de baixa energia ou repetidas e as pseudofraturas (zonas de Looser) [2, 41, 80]. A hipofosfatemia grave pode exigir fosfato intravenoso: numa criança alemã com SFM, o fosfato desceu para 0,37 mmol/L e a FA subiu até 812 U/L, com fraturas patológicas e necessidade de fosfato intravenoso contínuo de 10 mmol/kg/dia por intolerância digestiva [40]; num rapaz italiano, o fosfato de 0,47 mmol/L acompanhou-se de raquitismo de pontuação 10/10 e paragem do crescimento [39]. A insuficiência respiratória por deformidade torácica grave foi descrita [59]. Nas crianças pequenas, uma massa abdominal, pélvica, inguinal, paratesticular ou orbitária deve fazer pensar em rabdomiossarcoma, dado o pico de risco nos primeiros dois anos [35, 40, 58]. A expansão rápida de uma lesão óssea deve motivar exclusão de malignidade, embora não haja relatos de osteossarcoma [3]. Em lactentes com CMN de diâmetro superior a 2 cm na região craniana ou sobre a coluna, ou com mais de 20 nevos satélite, o Smith recomenda ressonância magnética (RM) cerebral para detetar melanose neurocutânea [73], e convulsões, sinais de hipertensão intracraniana ou regressão do desenvolvimento antes dos 2 anos sugerem envolvimento leptomeníngeo [73].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a CSHS. Os nevos são visíveis ao nascer, mas a hipofosfatemia não está presente nessa fase, pelo que o reconhecimento depende da vigilância clínica e bioquímica ao longo da infância [2].

4.4. Reconhecimento da ECCL e da OES

A ECCL e a OES reconhecem-se no recém-nascido pela associação de uma placa alopécica mole e lipomatosa ou de aplasia cútis do couro cabeludo com dermoide epibulbar e apêndices cutâneos perioculares, em regra do mesmo lado [13, 15]. O GeneReviews recomenda suspeitar de ECCL perante pelo menos um critério major em dois sistemas diferentes, ou perante nevo psiloliparus comprovado por biópsia ou possível com um critério minor num segundo sistema não cutâneo [13]. A microftalmia, o coloboma e o dermoide epibulbar levam muitas vezes à oftalmologia antes da avaliação genética, e o exame cutâneo e neurológico desses doentes orienta o diagnóstico [70, 78]. São sinais de alerta as convulsões, a macrocefalia progressiva ou os sinais de hipertensão intracraniana por hidrocefalia, as alterações do tónus ou novos défices neurológicos, a cefaleia persistente ou a alteração visual (glioma suprasselar ou das vias óticas), a dor óssea ou a fratura de baixa energia (fibromas não ossificantes), a tumefação dos maxilares ou o deslocamento dentário e, nos doentes com coarctação, os episódios isquémicos cerebrais [13, 15, 30, 43].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios diagnósticos formais validados por consenso para a CSHS. Na prática publicada, o diagnóstico assenta em três componentes: lesões cutâneas em mosaico (nevo epidérmico, nevo sebáceo, PPK ou CMN), doença esquelética (raquitismo, osteomalacia ou lesões displásicas) e hipofosfatemia mediada por FGF23, com confirmação molecular em tecido lesional quando disponível [2, 41, 79]. As definições operacionais da revisão de 2016 e da série chinesa de 2025 estão na secção 1.4 [2, 41]. Em vários doentes publicados, o diagnóstico foi clínico, porque a variante não foi encontrada no tecido testado [33] ou o teste de RAS em pele não estava disponível na região [79].

5.2. Bioquímica da hipofosfatemia

O fosfato sérico deve ser medido de manhã, em jejum, e interpretado com valores de referência para a idade, porque é fisiologicamente mais alto nas crianças pequenas; no adulto, a hipofosfatemia define-se por valores inferiores a 0,8 mmol/L (2,5 mg/dL), e a hipofosfatemia crónica exige dois valores baixos com pelo menos duas semanas de intervalo [34]. A avaliação inclui hemograma, fosfato em jejum, creatinina, cálcio, albumina, FA total, PTH, 25-hidroxivitamina D, 1,25-(OH)2D e FGF23 [34]. A perda renal de fosfato demonstra-se com a reabsorção tubular de fosfato, calculada em amostras simultâneas de sangue e urina (segunda urina da manhã ou urina não cronometrada após jejum noturno): TRP = 1 − [(fosfato urinário ÷ fosfato plasmático) × (creatinina plasmática ÷ creatinina urinária)]; se TRP ≤ 0,86, TmP/GFR = TRP × fosfato plasmático; se TRP > 0,86, TmP/GFR = 0,3 × TRP / [1 − (0,8 × TRP)] × fosfato plasmático; o nomograma de Walton-Bijvoet pode sobrestimar o valor nas crianças, e a equação de Stark pode ser mais exata na idade pediátrica [6, 34]. Os valores normais de TmP/GFR dependem da idade (tabela seguinte).

Fonte: GeneReviews XLH, com base em Payne (1998) [6].

Na hipofosfatemia mediada por FGF23, o cálcio e a 25-hidroxivitamina D são normais (um défice de vitamina D deve ser corrigido antes de concluir), não há hipercalciúria antes do tratamento e a 1,25-(OH)2D é baixa ou inapropriadamente normal [6, 34]. Uma 1,25-(OH)2D ligeiramente elevada não exclui o diagnóstico: uma criança canadiana com nevos sebáceos lineares tinha 1,25-(OH)2D de 220 pmol/L (48–190), com calciúria baixa-normal, em contraste com o raquitismo hipofosfatémico hereditário com hipercalciúria (HHRH, SLC34A3), em que a 1,25-(OH)2D é muito alta e há hipercalciúria e nefrocalcinose [33]. A PTH pode estar elevada quando coexiste défice de vitamina D [2].

5.3. FGF23: ensaios e pontos de corte

Os valores de referência laboratoriais do FGF23 foram estabelecidos em indivíduos normofosfatémicos; perante hipofosfatemia, a resposta fisiológica é um FGF23 baixo, e um valor «normal» é inapropriado [32, 33]. Num estudo do NIH com 149 doentes hipofosfatémicos (123 com hipofosfatemia mediada por FGF23, incluindo 5 com CSHS), um FGF23 intacto (iFGF23) de 27 pg/mL distinguiu com sensibilidade e especificidade de 100 % as formas mediadas por FGF23 das independentes; para o FGF23 C-terminal (cFGF23), o corte de 90 RU/mL foi 100 % sensível e específico apenas para separar a TIO das formas independentes, havendo sobreposição entre 45 e 90 RU/mL entre formas genéticas de excesso de FGF23 e formas independentes, e o uso do limite superior laboratorial de 180 RU/mL teria levado a erro diagnóstico em mais de metade dos doentes com hipofosfatemia mediada por FGF23 [32]. Valores de cFGF23 inferiores a 45 RU/mL têm sensibilidade de 100 % para formas independentes [32, 33]. O iFGF23 é, por isso, o ensaio preferível [32]. Os ensaios não estão padronizados e são influenciados pela função renal, por dietas ricas em fosfato e por fármacos; o FGF23 não é interpretável sob burosumab, porque os ensaios não distinguem o FGF23 livre do ligado ao anticorpo [34, 81]. Nos doentes com CSHS publicados, o cFGF23 variou entre valores inapropriadamente normais (63 RU/mL) e superiores a 70 000 RU/mL [33, 59].

5.4. Imagem

As radiografias mostram sinais de raquitismo (alargamento, desfiamento e escavação metafisários, trabéculas grosseiras, arqueamento, pseudofraturas) e as lesões displásicas mistas líticas e escleróticas, quísticas ou com festonamento endosteal [2, 3, 60]. A cintigrafia óssea de corpo inteiro foi usada para mapear a extensão do envolvimento esquelético [38, 61], e a tomografia computorizada (TC) confirmou uma zona de Looser assintomática [33]. Nas lesões fibro-ósseas localizadas sem alteração bioquímica, a imagem e a histologia identificaram displasia osteofibrosa, o que justifica avaliar o osso mesmo com bioquímica normal [49]. Quando há CMN extenso ou nevos craniofaciais com sintomas neurológicos, a RM cerebral avalia malformações e melanose neurocutânea [3, 73].

5.5. Teste molecular

O teste confirma o mosaicismo RAS e tem limites próprios. As variantes estão restritas ao tecido afetado: nas séries publicadas foram detetadas na pele lesional, no osso displásico, no tecido ocular e nos tumores, e não no sangue, na pele não afetada nem no pulmão [29, 35, 48, 59]. Numa criança chinesa, um painel de 541 genes de genodermatoses (profundidade média de 650×) identificou HRAS c.37G>C p.(Gly13Arg) na pele, e a sequenciação de amplicão ultraprofunda (3466 a 5881 leituras) mostrou a variante em 20 % das leituras da pele lesional, em cerca de 1 % no sangue e na mucosa oral e em menos de 1 % nos folículos pilosos e na pele sã; numa compilação de 12 casos geneticamente confirmados, todos tinham a variante na pele lesional, quatro no osso displásico, nas células estromais da medula ou num timoma, e nenhum no sangue, nos folículos, na saliva ou na pele normal, e os autores concluíram que o tecido lesional (pele, osso) é preferível à mucosa oral e aos folículos [75]. Na ECCL, por analogia, o sangue, a zaragatoa bucal e a saliva foram uniformemente negativos, à exceção de um doente com fração alélica igual ou inferior a 1 % por PCR digital em gotículas, e o GeneReviews recomenda testar tecido afetado com métodos sensíveis a mosaicismo de baixo nível e não pedir pesquisa de deleções e duplicações [13]. Os métodos usados nos casos de CSHS incluem a sequenciação de Sanger de todos os exões de HRAS, NRAS e KRAS [50], a sequenciação do exoma de pele [37], a NGS de amplicões com cobertura média de cerca de 5000× (fração alélica de 21,3 %) [59] e painéis RAS/MAPK com limite de deteção de 2 % [35]. No estudo de 2014, o exoma emparelhado de pele lesional e sangue identificou em cada doente uma única variante somática, presente em 25 % a 39 % das leituras da pele e ausente do sangue nos quatro doentes com amostra emparelhada (no quinto, ausente da medula óssea normal), sem segunda mutação recorrente nem perda de heterozigotia; os autores atribuíram as frações alélicas inferiores a 50 % à mistura de tecido normal na biópsia [1]. Num relato coreano, a sequenciação de Sanger dos exões codificantes de KRAS, NRAS e HRAS na pele lesional bastou para identificar HRAS p.(Gln61Arg), ausente do sangue e da pele sã, depois de a análise germinativa de PHEX e FGF23 ter sido negativa [63].

Um resultado negativo não exclui a CSHS: numa criança canadiana, um painel de 31 genes de RASopatias e um microarray do tecido excisado não identificaram variante, e o diagnóstico foi clínico [33]; o exoma do sangue foi negativo num doente cuja pele tinha HRAS p.(Gln61Arg) com fração alélica de 62 % [35]. A proporção de células mutadas varia entre tecidos e entre biópsias da mesma lesão; no osso, a variante estava em cerca de 30 % das colónias de células estromais [2]. A pesquisa de variantes germinativas dos genes de perda de fosfato (PHEX, FGF23, DMP1, ENPP1, FGFR1, GALNT3, SLC34A1, SLC34A3, SLC9A3R1) é útil quando a apresentação é atípica ou a ligação entre pele e hipofosfatemia é incerta [38, 79]; no exoma do sangue dos doentes de 2014 não houve variantes germinativas em 18 genes do metabolismo do fosfato [1]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_005343.4), a HGVS, o tecido analisado, a profundidade e a fração alélica; como a variante é somática, a classificação germinativa ACMG/AMP não se aplica diretamente, e o achado não deve ser confundido com a síndrome de Costello, que exige variante constitucional [57, 62].

5.6. Algoritmo prático

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

A CSHS não tem indicação para diagnóstico pré-natal ou pré-implantação dirigido, porque a variante é pós-zigótica, não está presente na linha germinativa dos pais e não há casos familiares descritos [3, 7].

5.8. Critérios e teste molecular na ECCL e na OES

Os critérios clínicos revistos por Moog (2009) e adaptados pelo GeneReviews distribuem-se por sistema [13, 36]:

O diagnóstico clínico estabelece-se perante envolvimento de pelo menos três sistemas com critérios major em pelo menos dois; perante envolvimento de pelo menos três sistemas em que um critério major seja nevo psiloliparus comprovado por biópsia ou possível com outro critério minor cutâneo; ou perante pelo menos um critério major em cada um de dois sistemas, sendo um deles nevo psiloliparus comprovado ou possível com outro critério minor cutâneo [13, 36]. O diagnóstico molecular estabelece-se num doente com achados sugestivos que não cumpre os critérios e tem variante ativadora em mosaico de FGFR1 ou KRAS [13].

A avaliação inicial inclui RM e angio-RM cerebral e medular (lipomas, tumores, malformações e anomalias vasculares), eletroencefalograma se houver convulsões, exame oftalmológico, exame cutâneo completo, levantamento esquelético a considerar (osteomas, fibromas ossificantes, lesões líticas), observação dentária com imagem dos maxilares se indicado e, nos portadores de KRAS com variante do codão 12, ecografia renal basal até aos 8 anos [13]. Na biópsia do nevo psiloliparus observa-se perda difusa de folículos pilosos, músculos eretores do pelo isolados e infiltração lobular de adipócitos na derme; nos apêndices perioculares, estroma fibrovascular, adipócitos dérmicos rodeados por feixes de colagénio e nevos de tecido conjuntivo; os dermoides epibulbares podem conter glândula lacrimal, cartilagem e tecido adiposo sob epitélio pavimentoso estratificado não queratinizado [76]. O nevo psiloliparus isolado, sem manifestações extracutâneas após dois anos de seguimento, também foi descrito, pelo que não é, por si só, diagnóstico de ECCL [76].

Todas as variantes descritas são pós-zigóticas e o teste deve usar tecido afetado, por vezes mais de um: o rendimento é maior em culturas de fibroblastos da pele sobre o nevo psiloliparus, em fibromas não ossificantes e em dermoides, mas o GeneReviews recomenda privilegiar o ácido desoxirribonucleico (ADN) extraído diretamente do tecido, sem cultura, porque o efeito da cultura na fração alélica é incerto [13]. O lipoma, o osso e a pele não afetada têm níveis intermédios e usam-se quando não houver biópsias de maior rendimento [13]. A sequenciação do sangue, da mucosa oral e da saliva foi uniformemente negativa, com uma exceção em que a reação em cadeia da polimerase digital em gotas (ddPCR) detetou no sangue uma fração alélica igual ou inferior a 1 %, pelo que estas amostras devem ser evitadas [13]. Como as variantes se concentram em poucos codões, a análise dirigida das variantes de FGFR1 seguida da de KRAS, ou um painel com ambos os genes, é adequada quando a suspeita é clara; a sequenciação profunda por amplicões ou a ddPCR são os métodos recomendados para o mosaicismo de baixo nível, e o exoma ou o genoma de um tecido adequado servem para os fenótipos atípicos [13]. A análise de deleções e duplicações não está indicada, porque todas as variantes são de ganho de função [13].

As frações alélicas descritas vão de menos de 10 % a 40 % no tecido lesional na OES e de 23 % a 55 % nos fibroblastos na ECCL [15, 55]. Numa coorte mexicana, a sequenciação de Sanger detetou as variantes em biópsias de pele e de dermoides (entre 13 % e 52 %), mas uma variante abaixo de 10 % exigiu sequenciação massiva paralela, e nenhuma foi detetada em leucócitos nem em células bucais [67]. Um resultado negativo não exclui a ECCL num doente que cumpra os critérios clínicos, e há muitos mais doentes com diagnóstico clínico do que molecular [13]. Num recém-nascido com fenótipo de OES, a sequenciação completa do FGFR1 e a pesquisa de alterações do número de cópias por amplificação de sondas dependente de ligação (MLPA) foram negativas, e um painel de pontos quentes com identificadores moleculares únicos detetou NRAS p.(Gln61Arg) a 16 % na pele, o que justifica incluir NRAS e HRAS nos painéis [71]. O relatório deve indicar o tecido analisado, o método e o seu limite de deteção, o gene, o transcrito e a versão, a variante em HGVS e a fração alélica. Nos doentes sem diagnóstico molecular, o GeneReviews recomenda guardar ADN de tecido afetado, além do ADN de linfócitos [13].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial tem dois eixos: o da hipofosfatemia com perda renal de fosfato e o das lesões cutâneas e ósseas em mosaico. A CSHS distingue-se dos raquitismos hereditários pela ausência de transmissão familiar, pela presença de nevos em mosaico e de lesões ósseas focais, e pelo início tardio da hipofosfatemia; distingue-se das outras RASopatias em mosaico pela hipofosfatemia mediada por FGF23 [2, 6].

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

A XLH é o principal diferencial da hipofosfatemia: a bioquímica da CSHS é indistinguível da XLH, mas a XLH tem transmissão ligada ao X, início com a marcha, osso radiologicamente denso, craniossinostose e entesopatia, e não tem nevos nem lesões ósseas focais [6]. A ADHR pode iniciar-se tarde e regredir, como a CSHS, mas a variante de FGF23 é germinativa e há história familiar com penetrância incompleta [83]. A TIO partilha o mecanismo (FGF23 ectópico ou focal) e a melhoria com a remoção da fonte; a orientação internacional sobre TIO inclui a CSHS entre as causas de hipofosfatemia mediada por FGF23 a excluir, e recomenda excluir formas hereditárias antes de procurar o tumor em crianças e adultos jovens [34]. Historicamente, o raquitismo da síndrome do nevo sebáceo linear foi interpretado como variante de TIO com origem nos nevos, interpretação que os dados de 2016 e 2023 não sustentam [2, 4, 42].

A displasia fibrosa e a síndrome de McCune-Albright são o diferencial mais próximo, porque partilham o mosaicismo de uma GTPase, as manchas pigmentadas e o FGF23 produzido pelo osso displásico [3]. Distinguem-se pela imagem (na displasia fibrosa, lesões expansivas com cortical mais adelgaçada; na CSHS, lesões mais heterogéneas, mistas, com junção córtico-medular mal definida e, no crânio, hipoplasia em vez de expansão), pela histologia (na CSHS, hematopoiese preservada, menos osteoclastos e mais osteoide), pela frequência de hipofosfatemia (16 % na displasia fibrosa contra cerca de 50 % na CSHS) e pelas endocrinopatias da McCune-Albright [3]. Heike et al. excluíram variante de GNAS num doente com nevo epidérmico, hipofosfatemia e lesões ósseas ipsilaterais [7].

Entre as RASopatias em mosaico, a hipofosfatemia é o traço que separa a CSHS da SFM, da PPK, do nevo epidérmico sindrómico e da síndrome do nevo melanocítico congénito; as mesmas variantes ocorrem em todas, e a CSHS pode coexistir com qualquer delas [29, 35, 48]. A ECCL e a OES, também ligadas a KRAS em mosaico, distinguem-se pelo nevo psiloliparus, pelos lipomas do SNC, pelos dermoides epibulbares e pela aplasia cútis [13–15]. A síndrome de Costello exige variante constitucional de HRAS; um doente com Costello em mosaico pode ter apenas alterações cutâneas em manchas ou um fenótipo completo, e um sangue negativo não exclui o mosaicismo [28, 57]. O espetro PIK3CA e a síndrome de Proteus podem incluir nevos epidérmicos com sobrecrescimento, e um painel que inclua PIK3CA identificou PROS num doente com suspeita de SFM [35].

Na ECCL e na OES, o diferencial faz-se dentro das RASopatias em mosaico e com as malformações que partilham dermoides epibulbares ou aplasia cútis. A SFM tem como marca nevos sebáceos e outros nevos epidérmicos segundo as linhas de Blaschko, raros na ECCL, mas partilha coristomas, colobomas, hemimegalencefalia, malformações e atrofia corticais, quistos porencefálicos, calcificações, lipomas ocasionais e lesões ósseas focais; existem fenótipos intermédios com a mesma variante de KRAS [13, 69]. A melanose neurocutânea pode, raramente, apresentar achados cutâneos, oculares ou cerebrais de OES ou de ECCL [13]. A síndrome oculocerebrocutânea (Delleman) partilha lesões cutâneas focais da cabeça e do pescoço e anomalias oculares e cerebrais, mas tem microftalmia quística e uma malformação mesencéfalo-rombencefálica própria, e a sua causa não está identificada [13]. A síndrome de Proteus distingue-se pelo nevo de tecido conjuntivo cerebriforme e pelo sobrecrescimento progressivo e distorcivo, ausentes na ECCL, cujos lipomas são congénitos e não progressivos [14]. Os dermoides epibulbares ocorrem também na síndrome de Goldenhar, e a aplasia cútis congénita surge isolada ou nas síndromes de Adams-Oliver e de Carmi, sem o conjunto de achados da OES [15]. A associação de uma criança com ECCL a lipomatose múltipla familiar levou a propor o HMGA2 como fator predisponente, hipótese anterior à identificação de FGFR1 e KRAS e não confirmada [14].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e fontes das recomendações

Não existe diretriz ou consenso específico da CSHS nem das síndromes de nevo epidérmico. As recomendações deste artigo combinam a evidência própria da CSHS (uma série retrospetiva com revisão de 56 doentes, modelos murinos e cerca de uma dúzia de relatos ou ensaios de doente único com burosumab ou trametinib) com recomendações de doenças com o mesmo mecanismo, declaradas como extrapolação: as recomendações europeias de 2025 para a XLH, a orientação global de 2023 para a TIO, o GeneReviews da XLH e as propostas de vigilância oncológica para RASopatias [2, 6, 34, 42, 58, 64, 81]. A gestão é multidisciplinar, com dermatologia, endocrinologia, pediatria, ortopedia, medicina física e reabilitação, neurologia, oftalmologia e oncologia pediátrica [3, 50]. Os objetivos são curar o raquitismo e a osteomalacia, reduzir a dor e as fraturas, corrigir as deformidades que limitam a função, vigiar as complicações multissistémicas e detetar precocemente as neoplasias [2, 3, 58].

7.2. Remoção dos nevos: não recomendada para a hipofosfatemia

A remoção dos nevos foi proposta com base nos relatos históricos, mas a evidência não a sustenta. Na revisão de 2016, 20 dos 51 doentes publicados fizeram excisão cirúrgica, dermoabrasão ou ablação com laser de CO2 para corrigir a hipofosfatemia; o fosfato e os sintomas melhoraram em 12 (60 %) e ficaram inalterados em 7 (35 %), mas a melhoria estava confundida pelo início ou manutenção simultânea de fosfato e calcitriol, e só em dois doentes se sugeriu uma associação direta [2]. Na coorte do NIH, a ablação extensa com laser de CO2 num doente e a excisão cirúrgica noutro não alteraram as alterações minerais nem a qualidade de vida referida [2, 50]. Numa doente brasileira, excisões repetidas não normalizaram o fosfato nem os sintomas [79]. O FGF23 não é expresso nos nevos e os modelos murinos indicam o osso como fonte do FGF23 bioativo [42, 50]. Lim et al. e Ovejero et al. desaconselham a excisão ou ablação dos nevos como tratamento da hipofosfatemia, por serem procedimentos dolorosos, por vezes repetidos, em crianças, sem benefício demonstrado [42, 50]. A remoção de nevos para prevenção oncológica também não é recomendada; a pele deve ser vigiada por dermatologista [3]. A cirurgia de lesões cutâneas mantém indicações próprias, independentes do fosfato: tumores secundários, sintomas locais, estética, e a curetagem neonatal de CMN gigante descrita num caso [4, 48]. No nevo sebáceo, o Smith refere que a excisão cirúrgica precoce deve ser considerada, por causa do risco de tumores secundários [4].

7.3. Fosfato oral com vitamina D ativa

O fosfato oral combinado com calcitriol ou alfacalcidol foi, até à introdução do burosumab, o único tratamento médico com eficácia descrita. Na coorte do NIH, todos os doentes com boa adesão melhoraram (cura do raquitismo, menos dor e fraqueza, início da marcha, melhoria bioquímica), e um doente com resposta fraca na infância melhorou na adolescência [2]. Na literatura, dos 26 doentes tratados com fosfato e calcitriol ou outro análogo ativo, 19 (73 %) tiveram melhoria significativa, 4 (15 %) resposta inicial insuficiente com melhoria posterior e 2 (8 %) eficácia limitada; dos 11 tratados com vitamina D não ativa (ergocalciferol ou colecalciferol), só 2 (18 %) melhoraram [2]. A vitamina D ativa é necessária porque o FGF23 suprime a 1α-hidroxilase [2]. O fosfato isolado está contraindicado, porque agrava o hiperparatiroidismo secundário [6, 34].

As doses usadas na CSHS não foram estudadas de forma sistemática; a referência são as recomendações de 2025 para a XLH, aplicadas por extrapolação (o capítulo sobre fosfato e vitamina D ativa nas crianças manteve as recomendações de 2019), com o GeneReviews como comparação para o adulto [6, 81, 86].

As doses descritas em doentes com CSHS ficaram dentro destes intervalos ou acima deles por necessidade: fosfato de 20 a 27 mg/kg/dia com calcitriol de 17 a 26 ng/kg/dia numa criança canadiana [33]; fosfato de 35 mg/kg/dia, depois 60 mg/kg/dia, com calcitriol 0,5 µg/dia numa criança italiana [39]; fosfato de 2,5 a 5 mmol/kg/dia com alfacalcidol de 0,025 a 0,1 µg/kg/dia numa criança alemã, que acabou por precisar de fosfato intravenoso contínuo de 10 mmol/kg/dia [40]; e, numa adulta, calcitriol 0,75 µg/dia em duas tomas com fosfato 250 mg quatro vezes por dia [38]. O GeneReviews salienta que normalizar o fosfato sérico não é o objetivo desta terapêutica, porque um fosfato normal indica frequentemente sobretratamento, e que a FA pode subir paradoxalmente durante a cura do raquitismo [6].

Os efeitos adversos são os da XLH: diarreia, cólicas e dor abdominal (os mais frequentes, atenuados pela subida gradual da dose), hiperparatiroidismo secundário (aumentar o calcitriol se o cálcio e a calciúria o permitirem e/ou reduzir o fosfato), hipercalcemia e hipercalciúria (reduzir o calcitriol), nefrocalcinose (25–60 % na XLH tratada) e litíase (cerca de 10 %), e calcificações ectópicas [6]. As recomendações europeias pedem calciúria dentro do normal, hidratação regular, citrato de potássio e restrição de sódio na hipercalciúria, e redução ou suspensão da vitamina D ativa durante imobilizações superiores a uma semana [81]. Na CSHS foram descritas intolerância digestiva com má adesão [37, 40, 79], nefrocalcinose tipo 2a [59] e, numa adulta, litíase renal com PTH elevada que culminou em hiperparatiroidismo primário por adenoma [38]. O cinacalcete e a hidroclorotiazida foram mal tolerados nessa doente [38]; o cinacalcete reduz a PTH e aumenta a reabsorção de fosfato, mas pode causar hipocalcemia e prolongamento do QT, e o seu uso deve ser limitado [6, 34].

7.4. Tratamento ortopédico e reabilitação

Na CSHS, a gestão esquelética é sobretudo cirúrgica (reparação e prevenção de fraturas e deformidades), não há terapêutica médica conhecida que altere o curso da displasia e não há relatos de uso de antirreabsortivos, menos racionais porque a osteoclastogénese é pouco proeminente no tecido displásico [3]. O GeneReviews da XLH refere que os bisfosfonatos podem agravar a osteomalacia [6]. Uma série chinesa de três rapazes de 5 a 12 anos com CSHS e deformidades múltiplas descreveu osteotomias multissegmentares com fixação intramedular, segundo as técnicas da osteogénese imperfeita: hastes telescópicas de Fassier-Duval no fémur quando as fises estão abertas, haste de Peter-Williams na tíbia e cavilhas elásticas no rádio e cúbito, estadiadas em várias intervenções [41]. As placas excêntricas foram consideradas inadequadas por causa da baixa densidade óssea, e num doente houve fratura sob a placa com desaperto dos parafusos [41]. As pontuações funcionais melhoraram (índice de Barthel de 44 para 71 e medida de independência funcional pediátrica, WeeFIM, de 83 para 104 num doente; Barthel de 72 para 85 e WeeFIM de 102 para 115 noutro aos três meses), mas no doente mais grave a escoliose progrediu e manteve-se a necessidade de ajuda para ficar de pé após quatro anos [41]. Numa adulta com CSHS, as hastes intramedulares do fémur e da tíbia evoluíram com pseudartrose e as osteotomias tibiais tiveram sucesso parcial antes do burosumab [38]. As recomendações europeias para a XLH, aplicáveis por analogia, recomendam considerar tratamento médico nos adultos com cirurgia ortopédica ou de implantes dentários planeada [81]. A deformidade mecânica persistente pode impedir a cura de zonas de Looser mesmo com fosfato normal, e a correção cirúrgica do eixo pode ser necessária [33]. A reabilitação inclui fisioterapia para marcha e força, ortóteses e meios auxiliares de marcha; nos casos tratados com burosumab, a autonomia da marcha foi medida pelo teste de marcha de 6 minutos e por questionários de qualidade de vida [37, 38, 59].

7.5. Burosumab

O burosumab (Crysvita®) é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 (IgG1) totalmente humano que se liga ao FGF23 e inibe a sua atividade, restaurando a reabsorção tubular de fosfato e a síntese de 1,25-(OH)2D [37, 89]. Está autorizado para a XLH e para a hipofosfatemia relacionada com FGF23 na TIO; o seu uso na CSHS é fora de indicação em todas as jurisdições consultadas: Food and Drug Administration (FDA), Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e Comissão Europeia (CE), INFARMED e Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) [88–91]. Na XLH pediátrica, um ensaio aleatorizado de fase 3 em crianças de 1 a 12 anos (burosumab n = 29, fosfato com vitamina D ativa n = 32, 64 semanas) mostrou melhoria superior dos sinais radiológicos de raquitismo, da deformidade dos membros inferiores e da altura com o burosumab, e melhoria do teste de marcha de 6 minutos às 64 semanas mas não às 40 [6, 89]; em adultos com XLH, as fraturas e pseudofraturas curaram completamente em 43 % com burosumab contra 7 % com placebo às 24 semanas [33]. As fontes consultadas não reportam os intervalos de confiança destes resultados.

7.5.1. Experiência publicada na CSHS

Estes relatos mostram uma resposta bioquímica rápida e consistente (fosfato, TmP/GFR, 1,25-(OH)2D e FA normalizados em semanas) e melhoria clínica na maioria, com variabilidade da dose necessária: várias crianças precisaram de doses inferiores às da XLH, entre 0,2 e 0,7 mg/kg a cada duas semanas [33, 37, 59, 79], e uma rapariga de 11 anos manteve fosfato normal com 0,3 mg/kg a cada três semanas, depois de cinco doses suspensas por fosfato acima do normal [92], enquanto outras precisaram de doses até 2 mg/kg [80]; nos adultos, um homem de 20 anos manteve a resposta durante 288 semanas com 0,3 mg/kg a cada quatro semanas [92], e a doente adulta com doença grave precisou de 0,9 mg/kg a cada quatro semanas [38]. Os dois ensaios de Sugarman et al. foram financiados pelo fabricante, e o texto foi redigido com apoio de redação médica do promotor [92]. Khadora e Mughal atribuíram a menor necessidade a uma menor produção de FGF23 pelas lesões focais e propuseram iniciar com 0,4 mg/kg a cada duas semanas [37]; Abebe et al. associaram-na a uma osteomalacia sistémica ligeira na biópsia do lado não afetado [33]; Tosi et al. associaram a dose mais alta da sua doente à maior gravidade e notaram que a remissão espontânea da idade adulta pode explicar doses baixas noutros adultos [38]. As duas revisões de 2025 atribuem a Merz et al. doses de 0,3–0,4 mg/kg, que correspondem ao caso de Khadora; o artigo original de Merz descreve 0,4, depois 0,8 e por fim 0,7 mg/kg [33, 59, 95].

A melhoria clínica não é universal nem completa: persistiram zonas de Looser após 12 e 26 meses e surgiu uma zona de Looser nova com fosfato normal, o que sugere que a displasia focal e a carga mecânica contribuem para a fragilidade independentemente do FGF23 [33, 37]; num doente russo, a bioquímica normalizou sem melhoria clínica aos seis meses [35]. Não se sabe se o burosumab corrige a osteomalacia lesional, que existe mesmo em doentes normofosfatémicos, nem se tem efeito na proliferação das lesões; a revisão de 2020 pedia esse estudo antes do uso por rotina [3]. Uma revisão de 2025 sobre doenças em mosaico com excesso de FGF23 observou que, na CSHS, o burosumab normaliza os marcadores ósseos incluindo a FA e melhora as lesões ósseas, enquanto na McCune-Albright os marcadores melhoram sem normalizar sempre [95]. As vantagens descritas sobre a terapêutica convencional são a administração a cada duas ou quatro semanas, a melhor tolerância digestiva e a menor hipercalciúria [3]; os modelos murinos levaram Ovejero et al. a recomendar considerar fosfato com calcitriol ou burosumab [42].

7.5.2. Dose: referência e comparação

Não há dose de burosumab estabelecida para a CSHS. A referência adotada é a das recomendações europeias de 2025 para a XLH (condição análoga, mesmo fármaco, extrapolação declarada), e as doses do rótulo FDA e do resumo das características do medicamento (RCM) da EMA para a XLH e para a TIO citam-se como comparação [81, 89, 90].

Fontes da tabela: [33, 37, 38, 79, 81, 89, 90].

Antes de iniciar, o fosfato oral e os análogos ativos da vitamina D suspendem-se pelo menos uma semana; o fosfato em jejum tem de estar abaixo do intervalo de referência para a idade; a vitamina D não ativa pode ser mantida ou iniciada; o cálcio mede-se antes, uma a duas semanas após o início e após cada ajuste [89, 90]. A injeção é subcutânea (braço, abdómen, nádega ou coxa), com volume máximo de 1,5 mL por local; a primeira dose autoadministrada após início ou alteração deve ser supervisionada, e a autoadministração ou administração por familiares após formação é possível [81, 90]. As doses podem ser dadas até três dias antes ou depois da data prevista [90]. O FGF23 não serve para monitorizar o tratamento (grau A) [81]. As formulações são frascos de 10, 20 e 30 mg/mL e, na União Europeia, seringas pré-cheias de 10, 20 e 30 mg; para doses inferiores a 10 mg usa-se o frasco de 10 mg/mL [89, 90].

As contraindicações são a hipersensibilidade, o uso concomitante de fosfato oral ou análogos ativos da vitamina D, o fosfato em jejum acima do normal para a idade e o compromisso renal grave ou a doença renal terminal [89, 90]. As advertências incluem hipersensibilidade (suspender se grave), hiperfosfatemia com risco de nefrocalcinose e mineralização ectópica, reações no local de injeção e hipercalcemia e hiperparatiroidismo: o risco de hipercalcemia aumenta com hiperparatiroidismo prévio, imobilização prolongada, desidratação, hipervitaminose D ou compromisso renal, foi descrita hipercalcemia grave no hiperparatiroidismo terciário, e o burosumab não deve ser administrado com hipercalcemia moderada a grave (superior a 3 mmol/L) até ao seu controlo [89, 90]. A informação de segurança sobre hipercalcemia grave no hiperparatiroidismo terciário foi acrescentada ao RCM europeu por variação com parecer de 18/09/2025 e decisão de 21/11/2025, e o rótulo FDA atual inclui a advertência de hipercalcemia; Tosi et al. referem que a experiência pós-comercialização com hipercalcemia e PTH aumentada levou a uma alteração recente do rótulo do fabricante [38, 89, 90]. No Brasil, a carta do titular aos profissionais de saúde de 18/11/2025, publicada pela ANVISA, transmite a mesma advertência, com casos de hipercalcemia no início do tratamento e PTH basal elevada em parte dos doentes com cálcio basal elevado [96]. Esta advertência é pertinente na CSHS: um doente pediátrico tratado no ensaio NCT04320316 manteve PTH próxima de 330 pg/mL e chegou a cálcio de 13,4 mg/dL ao fim de um ano [93], uma doente argentina teve hipercalciúria com calcemia até 10,8 mg/dL [80] e uma adulta com antecedente de hiperparatiroidismo teve litíase sintomática na sétima semana [38]. Os efeitos adversos mais comuns na XLH pediátrica (≥25 %) foram pirexia, reação no local de injeção, tosse, vómitos, dor nas extremidades, cefaleia, abcesso dentário e cáries; na XLH adulta, lombalgia, cefaleia, infeção dentária, síndrome das pernas inquietas, vitamina D diminuída, tonturas, obstipação, espasmos musculares e fosfato aumentado; na TIO (>10 %), abcesso dentário, espasmos, tonturas, obstipação, reação local, erupção cutânea e cefaleia [89]. Os frascos contêm sorbitol (45,91 mg/mL), contraindicado na intolerância hereditária à frutose, e polissorbato 80 [90]. A coadministração com calcimiméticos está contraindicada pelo risco de hipocalcemia, e podem surgir anticorpos anti-fármaco com perda de efeito [6].

7.5.3. Situação regulamentar

Fontes da tabela: [88–91, 96]. A orientação global para a TIO refere aprovação do burosumab na TIO não ressecável ou não localizável na União Europeia, nos EUA, no Japão e na China [34]. Nos casos publicados, o burosumab foi obtido por aprovação de comissões de farmácia hospitalar, por ensaios de doente único ou por uso fora de indicação com consentimento [37, 38, 59].

7.6. Inibição de MEK (trametinib)

A inibição de MEK atua a jusante de RAS e, ao contrário do burosumab, dirige-se ao mecanismo molecular em todos os tecidos portadores da variante [39, 40]. O trametinib (Mekinist®) é um inibidor reversível de MEK1/MEK2 autorizado para tumores com variante BRAF V600 (melanoma, carcinoma pulmonar de não pequenas células, carcinoma anaplásico da tiroide, tumores sólidos e glioma de baixo grau pediátrico em associação com dabrafenib), sem indicação para RASopatias em mosaico; o rótulo FDA refere que a segurança e a eficácia em monoterapia em idade pediátrica não estão estabelecidas [97, 98]. Em Portugal estão autorizados e comercializados os comprimidos de 0,5 mg e 2 mg [87]; no Brasil o Mekinist tem registo ativo [88].

Na CSHS, a evidência resume-se a dois casos. Num rapaz italiano com CSHS por NRAS p.(Gln61Arg) (fração alélica de 29 %), nevo epidérmico e lipo-hamartomas do couro cabeludo, coristoma ocular, polimicrogiria hemisférica e linfangioma pleural com quilotórax, o raquitismo grave aos 4 anos e 6 meses (fosfato 0,47 mmol/L, TRP 72–80 %) não respondeu a fosfato até 60 mg/kg/dia com calcitriol; o trametinib a 0,032 mg/kg/dia, em uso compassivo aprovado por comissão de ética, normalizou o fosfato ao 11.º dia (1,21 mmol/L) com TRP de 95–99 %, e a dose foi reduzida para 0,025 mg/kg/dia por tendência a hiperfosfatemia (1,9 mmol/L) [39]. Ao 15.º dia houve síndrome do osso faminto (cálcio mínimo 2,1 mmol/L), tratada com cálcio 1500 mg/dia; a FA normalizou, a densidade mineral óssea do corpo inteiro passou de Z −2,3 para +1,1 aos 15 meses, houve crescimento de recuperação, regressão estável do quilotórax e redução da espessura dos hamartomas; os efeitos laboratoriais foram potássio até 5,4 mEq/L sem arritmia e creatina-cinase entre 305 e 565 U/L sem sintomas [39]. Numa rapariga alemã com SFM por HRAS c.37G>C p.(Gly13Arg), rabdomiossarcoma embrionário da órbita aos 10 meses e raquitismo hipofosfatémico assimétrico com fraturas patológicas, FGF23 C-terminal de 424 kRU/L e TRP de 40 %, dependente de fosfato intravenoso contínuo, o trametinib a 0,025 mg/kg/dia (0,25 mg) aos 26 meses permitiu suspender o fosfato intravenoso numa semana e o oral num mês, com TRP de 40 % para 80 % e depois 92,8 %, PTH de 46 para 17 pmol/L, FA de 812 para 280 U/L aos cinco meses, melhoria radiológica aos dois meses e marcha independente em três meses; manteve calcitriol, sem recidiva tumoral 29 meses após o diagnóstico [40]. A vigilância incluiu oftalmologia e cardiologia pediátrica regulares, e os autores notam que não há recomendações sobre a duração ou a suspensão [40]. Em duas crianças com OES e fibromas não ossificantes poliostóticos por KRAS em mosaico, o trametinib parou as fraturas e reossificou as lesões, que reapareceram um ano após a suspensão [30]; a inibição de MEK também foi usada em malformações linfáticas por KRAS em mosaico [66].

As doses usadas (0,025–0,032 mg/kg/dia) são as doses pediátricas por peso do rótulo da solução oral (por exemplo, 0,35 mg para 10 kg, 0,55 mg para 14–17 kg, 0,7 mg para 18–21 kg, 2 mg para 51 kg ou mais, uma vez por dia, em jejum), que é a referência de comparação, porque não há diretriz para esta utilização [39, 40, 97]. O rótulo indica comprimidos apenas a partir de 26 kg (26–37 kg 1 mg; 38–50 kg 1,5 mg; 51 kg ou mais 2 mg) [97]. As advertências do rótulo incluem hemorragia, colite e perfuração gastrointestinal, tromboembolismo venoso, cardiomiopatia (fração de ejeção antes, ao fim de um mês e depois a cada dois a três meses), toxicidade ocular (suspender definitivamente na oclusão venosa retiniana), pneumonite, toxicidade cutânea grave, hiperglicemia e linfo-histiocitose hemofagocítica, e, em ratos jovens, redução do comprimento ósseo e distrofia corneana a exposições de 0,3 vezes a humana [97]. Os autores italianos escolheram a inibição de MEK em vez do burosumab para atuar em todos os tecidos afetados (quilotórax, pele) e os alemães por causa do rabdomiossarcoma refratário [39, 40]. Trata-se de evidência de nível de relato de caso, com risco conhecido de efeitos adversos e sem dados de longo prazo.

7.7. Ensaios registados e investigação

Não há ensaios aleatorizados na CSHS; os dados de eficácia vêm de relatos e ensaios de doente único, com seleção dos casos favoráveis, ausência de comparador, colheitas em momentos diferentes (pico ou vale) e doenças de gravidade e idade diferentes, pelo que não permitem comparar o burosumab com o trametinib nem com a terapêutica convencional [33, 38]. Os resultados da XLH (ensaio aleatorizado pediátrico, ensaio controlado com placebo em adultos) e da TIO (dois ensaios de fase 2) sustentam o mecanismo, mas não a magnitude do efeito na CSHS, em que existe displasia focal além da hipofosfatemia [6, 34, 38]. O infigratinib, inibidor de FGFR1–3 proposto em 2016 para a CSHS, foi estudado em tumores fosfatúricos não ressecáveis, mas o ensaio NCT03510455 foi terminado por eventos oculares acima do esperado e por não atingir o desfecho primário [2, 34]. O cinacalcete, também referido em 2016 como opção emergente, não tem dados na CSHS e foi mal tolerado numa doente adulta [2, 38].

7.8. Novidades dos últimos 6 a 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados: um ensaio de doente único com 156 semanas de burosumab numa adulta com CSHS (resultado publicado, nível de série de caso) [38]; uma série chinesa de seis doentes com caracterização por HR-pQCT (estudo observacional) [61]; uma coorte russa de 18 doentes com análise genótipo–fenótipo combinada com a literatura e dois casos de burosumab (estudo observacional) [35]; uma série de três casos de cirurgia ortopédica [41]; uma revisão sistemática de 50 casos de SFM com variante confirmada [29]; e dois casos de trametinib em fibromas não ossificantes por KRAS em mosaico [30]. No plano regulamentar, a EMA estendeu a indicação do burosumab na XLH aos lactentes desde o nascimento até menos de 1 ano (parecer de 23/04/2026, decisão da Comissão Europeia de 29/05/2026), a FDA aprovou um suplemento de eficácia em 23/04/2026, e o RCM europeu passou a incluir a hipercalcemia grave no hiperparatiroidismo terciário (decisão de 21/11/2025); nenhuma destas decisões abrange a CSHS [89, 90]. Está registado, ainda sem recrutamento, um estudo piloto de sirolimus tópico em nevos epidérmicos [104]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 31/10/2026 não identificou ensaios em recrutamento de burosumab ou de inibidores de MEK sistémicos especificamente na CSHS, o que não exclui estudos não registados ou em preparação.

7.9. Agentes e circunstâncias a evitar

Devem evitar-se o fosfato oral sem vitamina D ativa (agrava o hiperparatiroidismo) [6, 34], a vitamina D ativa ou o fosfato durante o tratamento com burosumab (contraindicado pelo risco de hiperfosfatemia) [89, 90], os calcimiméticos com burosumab (hipocalcemia) [6], a vitamina D ativa em doses mantidas durante imobilizações prolongadas (hipercalcemia) [81], e a excisão ou ablação dos nevos com o objetivo de corrigir o fosfato [42, 50]. Os bisfosfonatos podem agravar a osteomalacia [6] e não há relatos do seu uso na CSHS [3]. Nos doentes com variante de HRAS e vigilância oncológica, o doseamento urinário de catecolaminas não é útil para rastrear neuroblastoma na síndrome de Costello, por estar elevado sem tumor [64].

7.10. Gravidez, lactação e contraceção

Não há dados de gravidez na CSHS nas fontes consultadas. Com burosumab, as mulheres com potencial para engravidar devem usar contraceção eficaz durante o tratamento e até pelo menos 14 semanas após a última dose; o fármaco não é recomendado na gravidez, por haver toxicidade reprodutiva em animais (em macacos, perda fetal tardia e parto pré-termo a exposições 15 vezes superiores à dose máxima humana, com hiperfosfatemia materna e mineralização placentária), e só deve ser usado durante o aleitamento se clinicamente necessário, sobretudo após os primeiros dias pós-parto [89, 90]. O GeneReviews da XLH acrescenta que o burosumab atravessa a placenta e que a gravidez e o burosumab aumentam ambos a 1,25-(OH)2D, com risco de hipercalcemia e litíase; na XLH, a maioria das mulheres sob fosfato e vitamina D ativa mantém-nos durante a gravidez com vigilância da relação cálcio/creatinina urinária [6]. Os estudos animais mostraram efeitos nos órgãos reprodutivos masculinos, sem dados humanos sobre fertilidade [90]. O trametinib pode causar dano fetal (foi embriotóxico e abortivo em coelhos a exposições de cerca de 0,3 vezes a humana), pode reduzir a fertilidade e não deve ser usado durante a amamentação; o rótulo pede aconselhamento sobre planeamento e prevenção da gravidez [97].

7.11. Perioperatório e transição

Na TIO, a orientação global recomenda iniciar a terapêutica médica logo após o diagnóstico bioquímico, para preparar o esqueleto para a cirurgia e reduzir a síndrome do osso faminto [34]; na CSHS, a série cirúrgica chinesa preferiu a fixação intramedular às placas, pela baixa densidade óssea [41]. A imobilização prolongada é fator de risco de hipercalcemia sob burosumab, e na XLH recomenda-se reduzir ou suspender a vitamina D ativa durante imobilizações superiores a uma semana [81, 90]. A orientação global para a TIO refere que iniciar burosumab antes da cirurgia pode reduzir a síndrome do osso faminto e o hiperparatiroidismo pós-operatórios, com base num caso [34]; na CSHS, a síndrome do osso faminto surgiu após o início do trametinib [39]. A sedação e a anestesia exigem avaliação prévia das lesões extracutâneas descritas (estenose subaórtica, massas intracranianas, lipoma do tronco cerebral): na série de 2014, a criança com CMN gigante morreu aos 4 anos por derrame pericárdico volumoso surgido durante a sedação para ressonância magnética [1]. Na transição para a idade adulta, a remissão etária de parte dos doentes justifica reavaliar a necessidade de tratamento e a dose [2, 38]; as recomendações XLH sugerem manter o tratamento até meados da terceira década, idade do pico de massa óssea, e não tratar por rotina adultos assintomáticos [81]. A vigilância oncológica e dermatológica continua na idade adulta, pelo risco de carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular e carcinoma urotelial [38, 58].

7.12. Gestão da ECCL e da OES

Não existem diretrizes de prática clínica para a ECCL nem para a OES; as recomendações do GeneReviews de 2022 são de peritos e orientam a avaliação inicial, o tratamento das manifestações e a vigilância [13, 76]. A maioria das lesões cutâneas não exige tratamento; o nevo psiloliparus, a alopecia, a aplasia focal e os apêndices cutâneos tratam-se pela dermatologia ou pela cirurgia plástica quando há indicação funcional ou estética [13]. Os coristomas e as outras anomalias oculares tratam-se pela oftalmologia, com excisão quando ameaçam a visão ou a superfície ocular, e os doentes com défice visual significativo precisam de apoio visual precoce e escolar [13, 78]. A epilepsia trata-se com antiepiléticos convencionais por neurologista experiente, sem fármaco demonstrado como específico; na epilepsia refratária com lesão hemisférica, a cirurgia de desconexão ou de ressecção hemisférica é uma opção, como no doente com fenótipo de ECCL por NF1 bialélico submetido a hemisferectomia anatómica [13, 72]. Na hidrocefalia, a ventriculostomia endoscópica do terceiro ventrículo é em geral preferida para aliviar a hipertensão intracraniana, e a derivação ventriculoperitoneal também é usada; os lipomas espinhais sintomáticos têm indicação cirúrgica para preservar a função neurológica, com vigilância da progressão das lesões lipomatosas e das deformidades vertebrais [105]. Os tumores dos maxilares tratam-se pela medicina dentária e pela cirurgia maxilofacial, as lesões ósseas líticas pela ortopedia e o tumor de Wilms pelos protocolos oncológicos habituais [13]. O atraso do desenvolvimento exige intervenção precoce, fisioterapia, terapia ocupacional e da fala, avaliação da alimentação e apoio educativo individualizado [13].

Os gliomas de baixo grau tratam-se segundo os protocolos de neuro-oncologia pediátrica [13]. O mecanismo sugere a inibição de MEK como abordagem dirigida: num rapaz com ECCL por FGFR1 p.(Lys656Glu) e astrocitoma pilocítico suprasselar que progrediu apesar de três linhas de quimioterapia (vinblastina; carboplatina com vincristina; irinotecano com bevacizumab), o trametinib fora de indicação estabilizou o tumor ao fim de seis meses [43]. Em duas crianças francesas com OES por KRAS p.(Gly13Asp) e p.(Ala146Thr) (frações alélicas de 25 % e 24,9 % na pele) e fibromas não ossificantes poliostóticos com fraturas repetidas apesar de várias cirurgias, o trametinib em suspensão oral a 0,02 mg/kg/dia, em acesso compassivo autorizado pela agência francesa do medicamento e iniciado aos 6 e aos 8,5 anos, eliminou as fraturas e a dor e reossificou todos os fibromas ao fim de seis meses; o doente que usava cadeira de rodas voltou a andar ao sexto mês, e o outro passou de 44 % para 83 % da capacidade prevista na prova de marcha de seis minutos aos 18 meses [30]. Os efeitos adversos foram cutâneos e ligeiros (descoloração do cabelo, lesões acneiformes, xerose, atraso de cicatrização), com elevação assintomática da creatina-cinase (3,5 e 1,5 vezes o limite superior do normal); a pele, os olhos, o coração e o cérebro não se modificaram; no primeiro doente, a dose foi reduzida após um ano e suspensa dois anos depois, e 15 meses após a suspensão reapareceram os fibromas e um granuloma central de células gigantes dos maxilares [30]. In vitro, as duas variantes aumentaram a fosforilação de ERK e o trametinib reduziu-a de forma dependente da dose [30]. O mesmo doente tivera, aos 9 meses, correção cirúrgica de coarctação da aorta complicada por derrames pleurais e pericárdicos recorrentes (quilotórax), resolvidos com três meses de sirolimus; a inibição de MEK foi também eficaz em malformações linfáticas por KRAS em mosaico [30, 66].

A dose de 0,02 mg/kg/dia ficou abaixo da dose do rótulo da solução oral de trametinib (Mekinist®) por peso (por exemplo, 0,7 mg/dia para 18–21 kg e 1 mg/dia para 30–33 kg, cerca de 0,03–0,04 mg/kg/dia; máximo de 2 mg/dia a partir de 51 kg, uma vez por dia), autorizada no glioma de baixo grau pediátrico com BRAF V600E (NM_004333.6:c.1799T>A p.(Val600Glu)) em associação com dabrafenib, que é a referência de comparação porque não há diretriz para a ECCL nem para a OES [30, 97]. As advertências do rótulo e a vigilância sob trametinib constam da subsecção 7.6 e da tabela de vigilância. Trata-se de evidência de nível de relato de caso (três doentes), sem dados de duração ótima, com recidiva após a suspensão e sem estudos de inibidores de FGFR na ECCL nas fontes consultadas. Não há terapêutica génica em desenvolvimento para estas entidades, e a pesquisa no ClinicalTrials.gov em 1 de novembro de 2026 não identificou ensaios registados para a ECCL ou a OES, o que não exclui estudos não registados. Entre meados de 2025 e outubro de 2026 foram publicados, ao nível de relato de caso, a segunda ECCL por NRAS (a primeira com lipoma intracraniano), uma ECCL por FGFR1 com lipomas extracranianos e sobrecrescimento de um membro, uma ECCL com microftalmia e coloboma por KRAS p.(Ala146Pro), um caso brasileiro e os dois casos de trametinib nos fibromas não ossificantes da OES, além de uma revisão da histopatologia [20, 30, 70, 76, 77, 105].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência

A CSHS e as outras RASopatias cutâneas em mosaico resultam de variantes pós-zigóticas, ausentes no sangue dos doentes e, por definição, nos pais; todos os casos de SFM descritos são esporádicos, sem história familiar nas revisões sistemáticas, e foram descritos gémeos monozigóticos discordantes [3, 7, 29]. O risco de recorrência para os irmãos não está aumentado de forma documentada nas fontes consultadas. Os relatos antigos de nevo sebáceo do couro cabeludo em mãe e filha, em três gerações e em meios-irmãos, anteriores à era molecular, não têm confirmação genética [7].

O risco para a descendência do doente depende de a variante estar presente nas células germinativas, o que nenhum estudo consultado documentou na CSHS [50]. Por analogia, a SFM é interpretada como uma mutação que seria letal se constitucional e que sobrevive apenas em mosaico, e as variantes destas doenças, quando germinativas, são consideradas incompatíveis com a vida pré-natal [7, 58]. Para variantes com equivalente germinativo viável, como HRAS (NM_005343.4) c.34G>A p.(Gly12Ser) ou c.37G>T p.(Gly13Cys), descritas na síndrome de Costello [57], a transmissão de um mosaicismo gonadal causaria a doença constitucional correspondente (síndrome de Costello): na síndrome de Costello, um pai com mosaicismo somático e germinativo para HRAS tinha apenas alterações cutâneas em manchas e um filho com Costello típico [28]. As fontes consultadas não descrevem transmissão de CSHS a descendentes.

8.2. Teste de familiares e diagnóstico pré-natal

O teste dos pais e irmãos não tem indicação na ausência de sinais, porque a variante não é herdada; o achado de uma variante somática no tecido do doente nada diz sobre os familiares [57]. O diagnóstico pré-natal ou pré-implantação dirigido à variante do doente não tem fundamento quando a variante está confinada a tecidos somáticos [7]. Numa gravidez de um doente, a avaliação deve incidir na saúde materna (metabolismo do fosfato e do cálcio, medicação) e, se houver dúvida sobre mosaicismo gonadal de uma variante viável, discutir-se em consulta de genética.

8.3. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento explica a origem não hereditária e esporádica da doença, a variabilidade fenotípica dependente do momento da mutação e da distribuição dos tecidos afetados, a ausência de culpa parental, a necessidade de seguimento multidisciplinar prolongado, o risco oncológico aumentado nos primeiros anos e na idade adulta, e a diferença entre um resultado em tecido lesional (mosaicismo) e um resultado constitucional (por exemplo, síndrome de Costello) [3, 57, 58]. O consentimento para biópsia de pele deve incluir o objetivo diagnóstico molecular, porque o sangue tem baixo rendimento [29]. Nos menores, as decisões sobre tratamentos fora de indicação (burosumab, trametinib) foram tomadas com consentimento informado dos pais e aprovação de comissões institucionais [37, 39, 40]. Os doentes e as famílias podem ser orientados para associações de doentes e redes europeias (secção 9.4).

8.4. ECCL e OES

A ECCL não é reconhecidamente hereditária: não foram confirmadas transmissão vertical nem recorrência em irmãos, nenhum progenitor de um doente teve manifestações distintivas, e o risco para os irmãos é considerado igual ao da população geral, dado o mecanismo pós-zigótico [13]. Os dados reprodutivos dos adultos com ECCL são escassos e não incluem casos de transmissão vertical; o aconselhamento explica que nenhuma gravidez tem risco nulo, mas que a evidência não indica risco de recorrência aumentado [13]. O diagnóstico pré-natal em regra não está indicado, e os autores do GeneReviews não reconhecem papel para o diagnóstico genético pré-implantação [13]. Para a OES, Toriello et al. admitiram em 1993 uma mutação dominante nova sem excluir herança autossómica recessiva, hipóteses ultrapassadas pela demonstração de variantes somáticas de KRAS ausentes nos leucócitos [15]. A descrição de uma criança com ECCL cujo pai e avó paterna tinham lipomatose múltipla familiar não modificou esta avaliação [14]. Nos doentes sem diagnóstico molecular, recomenda-se guardar ADN de tecido afetado e de linfócitos, e o aconselhamento dos adultos jovens afetados sobre riscos e opções reprodutivas é apropriado [13].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada número mede

Não há estudos populacionais da CSHS. O número mais citado (56 casos) é a soma dos cinco doentes da coorte do NIH e dos 51 casos publicados compatíveis até 2016, e mede casos descritos, não prevalência [2, 3]. Desde então foram publicados casos adicionais com confirmação molecular, entre os quais os tratados com burosumab e trametinib, e uma série chinesa de 2026 reviu 24 casos de CSHS geneticamente confirmados [37, 39, 61]. A revisão de 2020 considera a CSHS muito mais rara do que a displasia fibrosa e a síndrome de McCune-Albright, esta com prevalência estimada entre 1:1 000 000 e 1:100 000 [3]. A hipofosfatemia foi referida em cerca de 50 % dos casos publicados de CSHS, proporção que depende da definição usada [3].

As frequências das lesões cutâneas são mais robustas: nevos epidérmicos em cerca de 1 em 1000 pessoas ou nascimentos, nevo sebáceo em cerca de 0,3 % dos recém-nascidos, e CMN único em 1 % dos recém-nascidos [2, 21, 29, 74]. Como a grande maioria dos nevos isolados não se associa a hipofosfatemia, estas frequências não permitem estimar a da CSHS [2]. A PPK (cerca de 30–40 relatos até 2016; 95 casos bem estabelecidos numa revisão posterior; classe Orphanet inferior a 1/1 000 000) estava presente em 16 dos 51 casos publicados de CSHS, o que sugere que a probabilidade de CSHS é proporcionalmente maior na PPK do que nos nevos epidérmicos [2, 10, 11]. O Orphanet regista cerca de 400 casos publicados de síndrome do nevo epidérmico, com prevalência desconhecida [8]. Nos 51 casos publicados até 2016, 61 % eram do sexo masculino; na SFM com variante confirmada, a razão feminino:masculino foi de 1,6:1 [2, 29].

9.2. Distribuição geográfica

Os casos publicados provêm de origens étnicas diversas, sem efeito fundador descrito, como seria de esperar numa doença de mutação somática esporádica [2]. Os relatos com dados individuais incluem doentes dos EUA (coorte do NIH, incluída num estudo de história natural de doenças ósseas e minerais, e ensaios de doente único) [2, 38, 93, 106], do Canadá [33], da Alemanha [40, 59], de Itália [39], do Reino Unido [48], da Bélgica [49], da Rússia [35], da Argentina [80], dos Emirados Árabes Unidos [37], da Coreia do Sul [63], do Japão [51] e da China [41, 61, 75]. Do Brasil há um caso com burosumab em Florianópolis, em que o teste de RAS em pele não estava disponível comercialmente na região [79]. Um relato publicado em 2010 por Moreira et al. descreveu uma criança com síndrome do nevo epidérmico com lesões serpiginosas à direita, fraqueza generalizada, osteopenia difusa e raquitismo hipofosfatémico, corrigidos com tratamento médico; a afiliação dos autores não consta das bases consultadas [107]. As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos de Portugal ou do Brasil.

9.3. Populações especiais

Nas crianças pequenas, o risco de rabdomiossarcoma concentra-se nos primeiros quatro anos, e a hipofosfatemia surge em média aos 4 anos [2, 58]. Nos adolescentes e adultos jovens, a doença mineral pode remitir ou persistir, e a transição exige reavaliar o tratamento [2, 38]. Nos adultos persistem o risco de cancro cutâneo e urotelial e as sequelas esqueléticas [38, 58]. Os doentes com défice intelectual ou epilepsia precisam de apoio educativo e de adaptação dos esquemas terapêuticos (doses frequentes de fosfato), um dos fatores da má adesão descrita [3, 37]. Nas regiões sem acesso a teste molecular em tecido nem a burosumab, o diagnóstico assenta na clínica e na bioquímica e o tratamento no fosfato com vitamina D ativa [2, 79].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a CSHS cruza três redes europeias de referência (ERN): a ERN-Skin, com um grupo temático dedicado aos mosaicismos cutâneos; a ERN BOND, para doenças ósseas raras, incluindo os raquitismos hipofosfatémicos; e a ERN ITHACA, para anomalias congénitas e défice intelectual, pertinente na SFM com envolvimento neurológico [44–46]. Não foi encontrada associação de doentes específica da CSHS. Associações pertinentes são a ANDO Portugal (Associação Nacional de Displasias Ósseas, que inclui a XLH; https://www.andoportugal.org/), a Nevus Outreach nos EUA (nevos melanocíticos congénitos; https://www.nevus.org/), a Caring Matters Now no Reino Unido (nevos melanocíticos congénitos; https://www.caringmattersnow.co.uk/) e a XLH Network nos EUA (hipofosfatemia ligada ao X; https://xlhnetwork.org/). A revisão de 2020 sublinha a necessidade de um consórcio internacional para a CSHS, à semelhança do consórcio da displasia fibrosa e da síndrome de McCune-Albright [3].

9.5. ECCL e OES: casos descritos, distribuição e recursos

A prevalência da ECCL é desconhecida: o GeneReviews contava pelo menos 85 doentes publicados em 2022, o Orphanet regista 77 casos (fonte de 2014) e a classe de prevalência inferior a 1/1 000 000, e a revisão de Moog (2009) reuniu 54 [13, 26, 36]. Para a OES, o Orphanet regista 19 casos (fonte de 2014), e uma série de 2026 contava 25 doentes publicados [27, 30]. Estes números medem casos publicados e não a frequência populacional, e a fronteira imprecisa entre OES, ECCL e SFM torna-os dependentes da classificação usada. Os casos com dados individuais provêm de vários continentes, sem efeito fundador descrito: América do Norte (doentes da descrição molecular de Bennett et al.), Europa (Países Baixos, Bélgica, Finlândia e França), México (coorte de seis doentes com RASopatias oculocutâneas), China (série oftalmológica de 27 doentes de Xangai) e Brasil (caso de São Paulo publicado em 2026) [30, 55, 67–69, 71, 78, 105]. As fontes consultadas não incluem casos de Portugal. Na Europa, a ERN-Skin (mosaicismos cutâneos) e a ERN ITHACA (anomalias congénitas e défice intelectual) são as redes pertinentes, e o doente finlandês foi seguido num centro de referência da ERN-Skin com a genética clínica da ERN ITHACA [44, 46, 69]. O GeneReviews lista a associação de doentes Born a Hero e a página da MedlinePlus sobre a ECCL [13].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Khadora e Mughal descreveram, em 2021, uma rapariga dos Emirados Árabes Unidos, quinta filha de pais consanguíneos em segundo grau, nascida às 36 semanas com 2,6 kg, com um nevo epidérmico hiperpigmentado unilateral esquerdo que envolvia o couro cabeludo, a fronte, a mandíbula, a parte média da língua, o pescoço, o ombro, o membro superior, o tronco e a nádega, e uma comunicação interauricular [37]. A mãe notou dismetria dos membros inferiores ao primeiro ano. A doente foi referenciada à endocrinologia pediátrica aos 3 anos e 10 meses, depois de 10 meses de fosfato oral e alfacalcidol noutro hospital, com energia reduzida e mobilidade limitada (usava carrinho de passeio), desenvolvimento normal e sem convulsões [37]. Pesava 13 kg (−1,48 desvios-padrão) e media 100,5 cm (+0,20), tinha hipoplasia extensa do esmalte e o membro inferior esquerdo mais fino e cerca de 1 cm mais curto [37].

Após três dias sem tratamento, o fosfato em jejum era de 2,9 mg/dL (referência 3,4–5,5), a FA de 548 U/L (<281), o TmP/GFR de 2,8 mg/dL (4–8), o cálcio de 9,5 mg/dL, a PTH intacta de 12,5 pg/mL, a 25-hidroxivitamina D de 35,3 ng/mL, a 1,25-(OH)2D de 30,4 pg/mL (30–90, inapropriadamente normal) e o FGF23 C-terminal de 479 RU/mL (39–91) [37]. As radiografias mostravam alargamento e desfiamento das metáfises femorais distais, pseudofraturas do fémur proximal e do cúbito proximal esquerdos e áreas diafisárias de lucência e esclerose (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8502709/figure/f0010/) [37]. A sequenciação do exoma de uma biópsia do nevo identificou HRAS c.182A>G p.(Gln61Arg), ausente no ADN dos leucócitos, e o nevo está documentado na figura 1 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8502709/figure/f0005/) [37].

Durante 12 meses de fosfato (500 mg duas vezes por dia), alfacalcidol (500 ng/dia) e colecalciferol (600 UI/dia), a adesão foi má por intolerância digestiva, a FA manteve-se elevada, o raquitismo e as pseudofraturas não curaram e a astenia persistiu [37]. Com aprovação da comissão de medicamentos do hospital e protocolo baseado no RCM europeu, iniciou burosumab 0,8 mg/kg por via subcutânea a cada duas semanas, após uma semana sem fosfato nem alfacalcidol; depois de duas doses, o fosfato subiu para 6,1 mg/dL e a dose foi reduzida para 0,4 mg/kg, mantendo-se depois 5 mg (0,3–0,4 mg/kg) a cada duas semanas, administrados no hospital [37]. O fosfato e a FA normalizaram após as três primeiras doses (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8502709/figure/f0015/); aos 12 meses, o fosfato era de 5,0 mg/dL, a FA de 300 U/L, o TmP/GFR de 4,41 mg/dL e a 1,25-(OH)2D de 39,5 pg/mL, o teste de marcha de 6 minutos passou de 292 m (−2,3 desvios-padrão) para 388,6 m (−1,25) e a escala física do inventário pediátrico de qualidade de vida (PedsQL) de 43,75 para 81,25 [37]. As radiografias mostraram cura do raquitismo, cura parcial das pseudofraturas e melhoria da textura diafisária, sem reações no local de injeção nem outros efeitos adversos, e o crescimento seguiu os percentis 50 (altura) e 25 (peso) [37].

Este caso ilustra o início pré-escolar da hipofosfatemia, a relação ipsilateral entre nevo e lesões ósseas, a utilidade do TmP/GFR e do FGF23, a ausência da variante no sangue e a resposta bioquímica ao burosumab com dose inferior à da XLH. As condutas descritas não são rotina: o burosumab é fora de indicação na CSHS, a dose de manutenção foi definida pela resposta individual e os autores (um deles com honorários do fabricante) propuseram, a partir deste único doente, iniciar com 0,4 mg/kg [37]. Outros doentes publicados precisaram de doses diferentes, entre 0,2 e 2 mg/kg a cada duas semanas [33, 80].

O segundo caso ilustra a ECCL. Palhano et al. descreveram, em 2026, um rapaz de 5 anos seguido no Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, referenciado à dermatologia pediátrica por placas de alopecia do couro cabeludo no vértice e na região parietal direita e por anomalias oculares presentes desde o nascimento [105]. Tinha atraso do desenvolvimento psicomotor, convulsões, alterações do comportamento e hidrocefalia diagnosticada aos três meses, tratada com derivação ventriculoperitoneal, e fora operado para excisão parcial de um lipodermoide epibulbar (figura 1 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12856607/) [105]. No exame havia uma placa alopécica heterogénea do vértice, com áreas atróficas e áreas moles de consistência adiposa compatíveis com nevo psiloliparus, cuja biópsia parcial sugeriu aplasia cútis; efélides axilares do mesmo lado dos achados oculares e neurológicos (figura 2); craniossinostose sagital, baixa estatura, implantação posterior baixa do cabelo em V, orelha direita de implantação baixa com hélix dobrado, lábios finos com eversão do lábio superior e clinodactilia [105]. A RM mostrou múltiplos lipomas intracranianos, um deles na cisterna pontocerebelosa direita, um lipoma posterior à medula cervical, espessamento do tecido subcutâneo frontoparietal direito correspondente à alopecia (figura 3), redução de volume dos lobos frontal e temporal direitos, proeminência dos espaços do líquido cefalorraquidiano à direita e um pequeno quisto aracnoideu da fossa média direita [105]. Pelos critérios revistos, o doente tinha critérios major nos três sistemas (coristoma; nevo psiloliparus possível com critérios minor cutâneos; lipoma intracraniano), e o diagnóstico foi clínico, histológico e imagiológico, sem teste molecular relatado [13, 105]. Os autores interpretaram as efélides axilares, não descritas antes na ECCL, como expressão partilhada da ativação RAS–MAPK, à semelhança das manchas café com leite já descritas na ECCL [105]. O caso mostra a tríade cutânea, ocular e neurológica ipsilateral e a frequência com que o diagnóstico permanece clínico; sem confirmação molecular em tecido, mantém-se a vigilância cerebral recomendada para os doentes sem ECCL por KRAS comprovada [13].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da extensão da displasia esquelética, da gravidade e duração da hipofosfatemia, das manifestações neurológicas e do risco oncológico. Sem tratamento eficaz, a doença mineral causa dor, deformidades, fraturas e perda de mobilidade, com dependência de cadeira de rodas descrita em crianças e adultos [38, 50, 59]. Com fosfato e vitamina D ativa, 73 % dos doentes publicados tiveram melhoria significativa [2], e com burosumab a maioria dos casos publicados normalizou a bioquímica e melhorou a marcha, embora com pseudofraturas persistentes ou novas em alguns [33, 37, 38]. Parte dos doentes tem remissão da doença mineral na adolescência ou na idade adulta, mas outros mantêm hipofosfatemia ou osteomalacia, e a displasia permanece visível na imagem [2]. A escoliose pode progredir apesar da correção dos membros [41]. A incidência cumulativa de cancro em RASopatias em mosaico multilinhagem por HRAS ou KRAS foi de 20 % aos 20 anos, sobretudo por rabdomiossarcoma urogenital nos primeiros anos e, depois, por cancros cutâneos e uroteliais [58]. Na melanose neurocutânea associada ao CMN, a mortalidade precoce é elevada (apenas 10 % dos doentes descritos no Smith sobreviveram além dos 25 anos) [73]. As fontes consultadas não descrevem a esperança de vida da CSHS.

Na ECCL, cerca de dois terços dos doentes têm desenvolvimento normal ou atraso ligeiro e metade tem convulsões, por vezes refratárias; como as lesões são estáticas, a maioria leva uma vida globalmente normal, e são a epilepsia, o atraso do desenvolvimento e o glioma de baixo grau que determinam a evolução [13, 36, 53]. A neuroimagem não permite prever o prognóstico [31]. Na OES, os fibromas não ossificantes e os granulomas de células gigantes surgem nos primeiros anos e podem progredir até à maturidade esquelética ou recidivar após a suspensão do trametinib [15, 30]. As fontes consultadas não descrevem a esperança de vida na ECCL nem na OES.

11.2. Vigilância

Não há protocolo de vigilância validado para a CSHS. A tabela seguinte reúne as recomendações aplicáveis por extrapolação (XLH, rótulo do burosumab, RASopatias em mosaico) e as propostas dos autores das revisões da CSHS e da SFM, com a fonte de cada linha.

A vigilância oncológica proposta para as RASopatias em mosaico é uma recomendação de autores baseada numa meta-análise de casos publicados, sem validação prospetiva; difere da vigilância da síndrome de Costello germinativa, em que se propõe ecografia abdomino-pélvica até aos 14 anos e cistoscopia a cada 2 anos a partir dos 10 anos com decisão partilhada [58, 64]. Na síndrome de Costello, nenhuma das estratégias de rastreio oncológico demonstrou benefício até agora [57].

11.3. Seguimento a longo prazo

O seguimento é vitalício, coordenado por um centro com experiência em doenças ósseas metabólicas e em genodermatoses, com transição planeada para a medicina de adultos [3, 81]. Na idade adulta, reavalia-se a necessidade de tratamento da hipofosfatemia (remissão possível), mantém-se a vigilância dermatológica e urológica e trata-se a dor, a fadiga e as sequelas esqueléticas [2, 38, 58]. Os adultos com antecedentes de tratamento prolongado com fosfato e calcitriol precisam de vigilância de hiperparatiroidismo e de litíase [6, 38].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome cutâneo-esquelética hipofosfatémica é a forma das RASopatias cutâneas em mosaico em que a variante ativadora de HRAS, NRAS ou, mais raramente, KRAS, adquirida antes da gastrulação, atinge pele e osso, e em que o osso displásico produz FGF23 em excesso. Os doentes nascem com nevos epidérmicos, sebáceos, PPK ou CMN extensos e desenvolvem, em média aos 4 anos, hipofosfatemia com perda renal de fosfato, 1,25-(OH)2D inapropriada e FA elevada, com raquitismo, fraturas, deformidades e escoliose, a par de alterações neurológicas, oculares e de neoplasias. O diagnóstico exige medir periodicamente o fosfato nas crianças com nevos extensos, calcular o TmP/GFR, preferir o FGF23 intacto e confirmar o mosaicismo em tecido lesional por sequenciação de alta profundidade, sabendo que o sangue é em regra negativo e que um teste negativo não exclui a doença.

O tratamento de base continua a ser o fosfato oral com calcitriol ou alfacalcidol, eficaz em cerca de três quartos dos doentes publicados, com doses e vigilância extrapoladas da XLH. O burosumab, fora de indicação, melhorou ou normalizou a bioquímica em todos os casos publicados e melhorou a função na maioria, com necessidades de dose entre 0,2 e 2 mg/kg a cada duas semanas nas crianças e com alertas para hipercalcemia, hipercalciúria e litíase; o trametinib, em dois casos, corrigiu a perda de fosfato e outras manifestações do mosaicismo, com os riscos próprios da inibição de MEK. A remoção dos nevos não trata a hipofosfatemia. A cirurgia ortopédica com fixação intramedular corrige deformidades, e a vigilância oncológica precoce (rabdomiossarcoma urogenital nos primeiros anos, cancros cutâneos e uroteliais no adulto), dermatológica, neurológica e oftalmológica completa o seguimento. As lacunas principais são a ausência de estudos prospetivos, de critérios formais e de ensaios comparativos, que a criação de registos e de um consórcio internacional pode colmatar.

A lipomatose encefalocraniocutânea e a síndrome oculoectodérmica ocupam o extremo oculocutâneo da mesma classe: variantes em mosaico de FGFR1 e de KRAS, raramente de NRAS, causam nevo psiloliparus, aplasia cútis, coristomas oculares e, na ECCL, lipomas do SNC, com glioma de baixo grau nos portadores de FGFR1 e fibromas não ossificantes progressivos nos portadores de KRAS. O diagnóstico é sobretudo clínico, pelos critérios revistos de Moog, e o teste molecular exige tecido lesional e métodos de alta profundidade; a vigilância depende do gene, e a inibição de MEK permanece experimental, com dois relatos de resposta óssea e um de estabilização tumoral.

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