Síndrome de Cushing de Causa Genética

Classe das formas hereditárias, pós-zigóticas e somáticas de hipercortisolismo endógeno: doença adrenocortical micronodular bilateral (doença adrenocortical nodular pigmentada primária isolada ou no complexo de Carney; PRKAR1A, PRKACA, PRKACB, PDE11A, PDE8B), doença adrenocortical macronodular bilateral (ARMC5, KDM1A, MEN1, GNAS), adenoma adrenocortical com PRKACA p.Leu206Arg somático, síndrome de McCune-Albright com Cushing neonatal, carcinoma adrenocortical em síndromes de predisposição (Li-Fraumeni, Beckwith-Wiedemann, MEN1, Lynch) e doença de Cushing de base genética (USP8, MEN1, CDKN1B, DICER1, Lynch, CDH23, AIP)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A síndrome de Cushing (SC) endógena é o conjunto de manifestações causadas pela exposição crónica a excesso de cortisol produzido pelo próprio organismo. Divide-se em formas dependentes da hormona adrenocorticotrófica (ACTH), de origem hipofisária (doença de Cushing, DC) ou ectópica, e formas independentes da ACTH, de origem suprarrenal [1, 2]. A causa genética pode ser constitucional (germinativa, transmissível), pós-zigótica (mosaico, sem transmissão vertical) ou somática (restrita ao tumor). A primeira tabela resume a classe; a segunda identifica cada entidade.

1. Introdução

1.1 Âmbito e conceito de classe

A síndrome de Cushing de causa genética não é uma doença única, mas um conjunto de entidades que partilham o mesmo desfecho fisiológico, o excesso crónico de cortisol, e que diferem na origem do sinal que o produz. Em todas elas o fenótipo hormonal resulta de uma de três vias: ativação constitutiva da sinalização do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) e da proteína cinase A (PKA) nas células adrenocorticais; perda de genes supressores tumorais que leva à proliferação clonal de nódulos suprarrenais secretores; ou proliferação de células corticotróficas hipofisárias que segregam ACTH. A organização por classe permite tratar de forma uniforme a doença micronodular bilateral, a doença macronodular bilateral, o adenoma suprarrenal com variante somática, o hipercortisolismo neonatal da síndrome de McCune-Albright (SMA), o carcinoma adrenocortical (CAC) das síndromes de predisposição ao cancro e a doença de Cushing com base genética [5, 19, 24].

O complexo de Carney (CNC), a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) e a MEN4, a SMA, a síndrome de Li-Fraumeni, o espetro de Beckwith-Wiedemann (BWS), a predisposição tumoral DICER1 e a síndrome de Lynch surgem aqui pela sua relação com o hipercortisolismo. Este artigo trata o hipercortisolismo como fenótipo comum, com os critérios de suspeita, o diagnóstico bioquímico e genético, o tratamento e a vigilância próprios do excesso de cortisol, e aprofunda a PPNAD isolada, a doença micronodular isolada associada a PDE11A e PDE8B, o ganho de cópias de PRKACA, a PBMAH associada a ARMC5 e a KDM1A, o adenoma com PRKACA p.Leu206Arg e a doença de Cushing associada a USP8.

1.2 Descrições fundadoras

McCune e Albright descreveram em 1936 e 1937 a associação de displasia fibrosa poliostótica, manchas café com leite e puberdade precoce, mais tarde reconhecida como uma síndrome de hiperfunção endócrina autónoma [63]. A hiperplasia macronodular bilateral foi descrita por Kirschner e colaboradores em 1964, numa mulher de 40 anos com SC de longa evolução, e recebeu ao longo do tempo várias designações (AIMBAD, MMAD, AIMAH, MAH, BMAH, PMAH) [5, 45]. Em 1985, Carney e colaboradores reuniram 40 doentes (16 homens e 24 mulheres) com um «complexo de mixomas, pigmentação pontilhada e hiperatividade endócrina»: 29 tinham mixoma cardíaco, 18 tinham PPNAD (11 com síndrome de Cushing), 10 fibroadenomas mamários mixoides, 9 tumores testiculares e 4 adenoma hipofisário com gigantismo ou acromegalia; a idade média ao diagnóstico do primeiro componente foi de 18 anos e 9 das 12 mortes resultaram do mixoma cardíaco [64].

A família suíça descrita por Schweizer-Cagianut e colaboradores em 1980 e 1982 é considerada a primeira descrição abrangente do quadro: dois irmãos tinham SC por displasia micronodular suprarrenal, um irmão mais velho tinha morrido aos 5 anos de mixoma auricular, e a autópsia da irmã revelou mixoma cardíaco, fibroadenomas mamários de estroma mixoide e pigmentação perioral fina, o que levou a propor a designação «síndrome suíça» [29]. As siglas NAME (nevos, mixoma auricular, neurofibromas mixoides, efélides) e LAMB (lentigos, mixoma auricular, mixomas mucocutâneos, nevos azuis) designaram o mesmo quadro até à adoção de «complexo de Carney», proposta por Bain em 1986, que também o distingue da tríade de Carney [29]. Em 1995, Carney reconstituiu a história de Minnie G., doente observada por Harvey Cushing em 1910 e incluída na monografia de 1912, e admitiu que pudesse ter o complexo; a genealogia da família alargada não revelou outros afetados [29].

A expressão «doença adrenocortical nodular pigmentada primária» foi proposta em 1984 por Shenoy, Carpenter e Carney, a partir de quatro doentes de 12 a 21 anos curados por suprarrenalectomia: as glândulas tinham peso diminuído, normal ou pouco aumentado, com múltiplos nódulos <4 mm negros, castanhos, verde-escuros, vermelhos ou amarelos, lipofuscina nas células corticais aumentadas e atrofia com perda da zonação normal entre os nódulos [33]. Descrições familiares anteriores eram provavelmente da mesma doença: quatro irmãos com SC desde a adolescência e nódulos corticais amarelos de 0,3–1,5 cm (Arce, 1978), dois irmãos com hiperplasia micronodular bilateral e SC desde o nascimento (Donaldson, 1981) e duas irmãs em que a doença foi atribuída a imunoglobulinas estimuladoras da esteroidogénese, hipótese anterior à identificação dos genes da via AMPc–PKA [33].

Antes da identificação de ARMC5, várias famílias sugeriam uma forma hereditária da hiperplasia macronodular. Findlay e colaboradores descreveram em 1993 mãe e filha com SC aos 38 anos; Minami e colaboradores, em 1996, dois irmãos japoneses (a probanda, de 69 anos, com equimoses, miopatia, HTA e declínio cognitivo, morreu de hemorragia subaracnoideia, e o irmão morreu no pós-operatório), com dois outros irmãos sem fenótipo cushingoide mas com suprarrenais aumentadas e supressão anómala com dexametasona; Nies e colaboradores, em 2002, uma família com três mulheres sintomáticas e um pai portador obrigatório sem sintomas, com hiperplasia nodular e supressão anómala, o que levou a propor herança autossómica dominante; e Lee e colaboradores, em 2005, duas irmãs asiáticas com SC aos 46 e aos 58 anos, ambas com meningioma, cuja relação com a doença suprarrenal ficou então em aberto [45]. A associação entre PBMAH e meningioma veio a ser explicada mais tarde pelas variantes de ARMC5 (secção 2.7). Na hipófise, a DC familiar sem MEN1 aparente foi descrita antes da genética molecular em tia e sobrinha de uma família consanguínea (Salti e Mufarrij, 1981), em duas irmãs adolescentes, cujos autores admitiram que pudessem representar a primeira geração de uma família MEN1 (Swinburn e Holdaway, 1988), e em duas irmãs de 38 e 40 anos com adenoma corticotrófico confirmado na cirurgia e cálcio sérico normal (Gardner e colaboradores, 1989) [55].

O primeiro doente com Cushing dependente de alimentos, descrito por Hamet e colaboradores em 1987, era um homem de 41 anos com adenoma suprarrenal unilateral, HTA, obesidade central e fraqueza muscular com 2 anos de evolução, cortisol baixo de manhã e em jejum e subida após as refeições; os autores atribuíram-no a um fator humoral libertado pela ingestão [47]. Em 1992, dois grupos descreveram de forma independente o Cushing dependente de alimentos na hiperplasia macronodular. Lacroix e colaboradores estudaram uma mulher de 48 anos com hiperplasia nodular, ACTH indetetável, cortisol em jejum baixo-normal e subida do cortisol de 4 vezes com glicose oral, de 4,8 vezes com refeição lipídica e de 2,6 vezes com refeição proteica, mas sem resposta à glicose intravenosa; a perfusão de GIP aumentou o cortisol, o que levou ao conceito de expressão «ilícita» de recetores do GIP no córtex suprarrenal [65]. Reznik e colaboradores descreveram uma mulher de 49 anos com cortisol em jejum de 83–207 nmol/L que subia a 455 nmol/L depois da refeição, CLU de 453–690 nmol/dia não suprimível com dexametasona em dose alta e resposta de 3,7 vezes ao GIP intravenoso; o octreotido inibiu a subida pós-prandial e melhorou o quadro clínico [66]. A expressão ectópica do recetor do GIP no córtex suprarrenal como mecanismo foi demonstrada por de Herder e colaboradores (1996) e por Lebrethon e colaboradores (1998) [47].

1.3 Marcos da descoberta molecular

Weinstein e colaboradores identificaram em 1991 variantes ativadoras no exão 8 de GNAS (subunidade α estimuladora da proteína G, Gsα) nos tecidos de quatro doentes com SMA, incluindo as suprarrenais: p.Arg201His em dois e p.Arg201Cys em dois, com proporção de células mutadas variável entre tecidos, como é próprio de um mosaico surgido no início da embriogénese [67]. Em 2000, Kirschner e colaboradores mostraram que o CNC autossómico dominante estava ligado a 2p16 e 17q22-24 e identificaram variantes em PRKAR1A, o gene da subunidade reguladora RIα da PKA; num estudo de 54 famílias detetaram 15 variantes diferentes em 22 (40,7%), quase todas geradoras de codão de terminação prematuro e de degradação do mRNA, e descreveram o CNC como «a primeira doença humana causada por mutações da holoenzima PKA» [68, 69].

O varrimento genómico de doentes com hiperplasia adrenocortical sem defeito conhecido identificou em 2006 perda de heterozigotia em 2q31-2q35 e variantes que perturbam a isoforma 4 da fosfodiesterase 11A (PDE11A) em três famílias [70]; em 2008 foi descrita uma variante na fosfodiesterase específica do AMPc PDE8B [71]. Em 2013, Assié e colaboradores encontraram variantes de ARMC5 nos tumores de 18 de 33 doentes (55%) com hiperplasia macronodular, sempre com os dois alelos atingidos, um germinativo e outro somático [72]. Em 2014, três grupos descreveram a variante somática recorrente de PRKACA (subunidade catalítica Cα da PKA) nos adenomas produtores de cortisol [40, 43, 73] e foi relatado um rearranjo germinativo de PRKACB num doente com CNC [74]. Em 2015 foram descritas as variantes somáticas de USP8 nos corticotropinomas [56, 75]. O papel de KDM1A na PBMAH dependente do GIP foi estabelecido entre 2021 e 2022 [21, 76] e quantificado em 2025 num rastreio de 301 casos índice [48]. O blastoma hipofisário, entidade reconhecida desde 2008, foi identificado em 2014 como característica patognomónica de variante germinativa de DICER1 [77].

1.4 Nomenclatura e reclassificações

A classificação de 2022 da Organização Mundial da Saúde (OMS) dos tumores adrenocorticais reorganizou a doença nodular em doença nodular esporádica, doença adrenocortical micronodular bilateral (que inclui a PPNAD e a iMAD) e doença adrenocortical macronodular bilateral, designação que substitui «hiperplasia macronodular bilateral primária» e reconhece a suscetibilidade germinativa e a natureza clonal de cada nódulo [4]. O termo «independente da ACTH» foi reconsiderado porque parte destas glândulas produz ACTH por via parácrina; «BMAH secundária» designa a hiperplasia por estímulo crónico de ACTH (DC, secreção ectópica, hiperplasia suprarrenal congénita) [5]. O Orphanet considera obsoletos os códigos ORPHA:189439 (PPNAD), ORPHA:189424 e ORPHA:553 e usa ORPHA:647772 para a PPNAD isolada, ORPHA:647782 para a iMAD e ORPHA:189427 para a SC por doença macronodular bilateral [32, 35, 44]. A «tríade de Carney» (tumor do estroma gastrointestinal, condroma pulmonar e paraganglioma extrassuprarrenal) é uma entidade sem relação com PRKAR1A [19, 78]. O OMIM mantém a numeração clássica por gene: AIMAH1 (219080) para a forma com variante somática de GNAS, AIMAH2 (615954) para ARMC5 e AIMAH3 (620990) para KDM1A; PPNAD1 (610489) para PRKAR1A, PPNAD2 (610475) para PDE11A e PPNAD3 (614190) para PDE8B [36, 37, 45]. A mesma série inclui a PPNAD4 (615830), atribuída ao ganho de cópias de 19p13 que contém PRKACA e que reúne na mesma entrada o Cushing suprarrenal por variante somática de PRKACA; o CNC divide-se em CNC1 (160980, PRKAR1A) e CNC2 (605244, fenótipo ligado a 2p16 sem base molecular conhecida); a DC por variante somática de USP8 corresponde ao adenoma hipofisário 4 secretor de ACTH (PITA4, 219090); e a AIMAH3 tem como sinónimo «Cushing dependente de alimentos» (FDCS) [29, 30, 39, 47, 55]. A AIMAH2 e a AIMAH3 figuram no OMIM entre chavetas, a notação de suscetibilidade, coerente com a necessidade de um segundo evento somático [46, 47]. A entrada AIMAH1 refere que 10–15% da SC suprarrenal resultam de doença adrenocortical bilateral primária e que a AIMAH representava menos de 1% das causas de SC endógena nas séries de 1998–2005, estimativa anterior ao reconhecimento das formas incidentais e da MACS [45]. Por coerência com a literatura clínica, o texto usa PBMAH e BMAD como sinónimos.

1.5 Definições operacionais

A PPNAD é uma doença adrenocortical com glândulas de tamanho normal a aumentado e múltiplos nódulos corticais pequenos (<1 cm) pigmentados por lipofuscina, rodeados por atrofia internodular, associada a Cushing suprarrenal e raramente a macronódulos [32]. A iMAD tem micronódulos bilaterais múltiplos (<1 cm), em geral sem pigmentação nem atrofia internodular, predominantemente em crianças e adultos jovens do sexo feminino [35]. A PBMAH é definida por macronódulos benignos bilaterais (>1 cm) que produzem quantidades variáveis de cortisol de forma autónoma [44]. A doença de Cushing é a SC dependente da ACTH por adenoma corticotrófico hipofisário [54]. A secreção autónoma ligeira de cortisol (MACS) é definida pelas diretrizes europeias como cortisol >50 nmol/L (>1,8 µg/dL) após 1 mg de dexametasona sem sinais de SC manifesta [79]. A «doença adrenocortical bimórfica primária» designa a histologia suprarrenal do Cushing da SMA [80].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Mecanismo comum: a via AMPc–PKA no córtex suprarrenal

A ACTH liga-se ao recetor de melanocortina 2 da célula fasciculada, ativa a proteína Gsα e aumenta o AMPc. A holoenzima PKA é formada por duas subunidades reguladoras e duas catalíticas; o AMPc liga-se às reguladoras, que libertam as catalíticas para fosforilar alvos como o fator de transcrição CREB, e a subunidade reguladora RIα, codificada por PRKAR1A, funciona como travão do sistema [6]. A sinalização termina pela hidrólise do AMPc por fosfodiesterases, entre as quais a PDE11A (dupla especificidade para AMPc e monofosfato de guanosina cíclico, GMPc) e a PDE8B (a de maior afinidade conhecida para o AMPc) [8, 9]. Qualquer defeito que aumente o sinal neste eixo tem o mesmo efeito final: proliferação de células adrenocorticais e esteroidogénese que dispensa a ACTH. A perda de RIα (PRKAR1A), o ganho de dose ou de função da subunidade catalítica (PRKACA, PRKACB), a perda de hidrólise do AMPc (PDE11A, PDE8B) e a ativação constitutiva de Gsα (GNAS) explicam a maior parte da doença micronodular e dos adenomas produtores de cortisol, enquanto ARMC5 e KDM1A atuam por mecanismos distintos [5, 19, 40].

2.2 PRKAR1A e o complexo de Carney

O CNC resulta de haploinsuficiência de PRKAR1A (ClinGen: haploinsuficiência com evidência suficiente, sem evidência de triplossensibilidade); nos tumores, a inativação bialélica aumenta a sinalização da PKA, e a resposta ao AMPc é quase duas vezes maior nos tumores de CNC do que nos tumores sem CNC [6, 19]. Os alelos germinativos são em geral nulos: 14 das 15 variantes da série de Kirschner geravam codão de terminação prematuro e uma atingia o codão iniciador, com mRNA instável por degradação mediada por codões sem sentido e proteína truncada ausente [69]. A sequenciação deteta uma variante em ~60% dos probandos (114 de 185 famílias, 62%, na série de Bertherat) e em ~80% dos doentes com CNC e Cushing por PPNAD; deleções e duplicações explicam ~10% adicionais, e numa série de 51 doentes negativos na sequenciação 11 (21,6%) tinham deleções de 17q24.2-q24.3 de 328 pb a 3 Mb, em geral com fenótipo grave ou invulgar por haploinsuficiência de genes vizinhos [19, 81]. Cerca de 20% das famílias com CNC estavam ligadas ao locus 2p16 (CNC2), cujo gene não foi identificado [19]. A ligação a 2p16 foi estabelecida por Stratakis e colaboradores em 101 doentes de 11 famílias norte-americanas, dos quais 62% tinham mixomas cutâneos, 30% mixomas cardíacos, 31% SC e 8% acromegalia; famílias estudadas depois excluíram tanto 17q como 2p16, o que deixa espaço para um terceiro locus, e uma das famílias inicialmente atribuídas a 2p16 veio a revelar ligação a 17q [30]. Nos tumores de doentes com CNC, incluindo portadores de variante de PRKAR1A, a região 2p16 tem alterações citogenéticas em 87% de 46 amostras analisadas por hibridação in situ fluorescente, sobretudo amplificações, o que indica participação desta região também como evento somático [30].

As correlações genótipo-fenótipo têm consequência prática. A PPNAD isolada (por vezes com lentigos) diagnosticada antes dos 8 anos raramente tem variante de PRKAR1A. As variantes c.709-7_709-2del e c.1A>G p.(Met1?) são as mais frequentes na PPNAD isolada e as únicas com penetrância incompleta conhecida; quando se expressam, dão CNC ligeiro, sobretudo PPNAD com ou sem lentigos. A variante recorrente c.491_492del associa-se a mais lentigos, mixoma cardíaco e tumores da tiroide; as variantes exónicas dão mais lentigos, schwannoma melanocítico psamomatoso, acromegalia e mixoma cardíaco do que as intrónicas; as grandes deleções dão fenótipos mais graves [19]. O GeneReviews escreve a consequência proteica de c.491_492del como «p.Val164ArgfsTer5»; a validação no VariantValidator com o transcrito MANE NM_002734.5 dá p.(Val164AspfsTer5), notação usada neste artigo [82]. Numa coorte de referência de São Paulo com 18 casos índice de PPNAD (15 com CNC e 3 isolados), variantes germinativas patogénicas ou provavelmente patogénicas de PRKAR1A estavam presentes em 70,6% dos probandos, duplicações germinativas de PRKACA em dois, e os segundos eventos somáticos incluíam duplicação de PRKACA, deleção com desvio de grelha de PRKAR1A e perda de heterozigotia de 17q24.2; o rastreio em cascata identificou 20 portadores, 8 dos quais assintomáticos com MACS [83]. Uma revisão sistemática de 210 doentes publicados com PPNAD (151 genotipados) encontrou PRKAR1A em 79,5% [34].

A haploinsuficiência não é o único mecanismo. Numa série de 51 probandos com CNC, 33 (65%) tinham variante de PRKAR1A, todas com perda de expressão do alelo exceto a missense NM_002734.5:c.220C>T p.(Arg74Cys) (descrita originalmente como «307C>T», em numeração antiga do ADNc; classificada no ClinVar como de significado incerto), encontrada numa família inglesa com fenótipo típico, que produz proteína estável com atividade da PKA aumentada, tal como outras seis variantes que escapam à degradação do mRNA [31, 82, 84]. A variante do sítio dador do intrão 6 (NM_002734.5:c.708+1G>T; «IVS6+1G>T» na nomenclatura histórica), descrita em mãe e filho, provoca exclusão do exão 6 e uma proteína mais curta que ativa a via no núcleo; a mãe tinha doença grave, com lentigos, mixoma cardíaco, PPNAD e bócio multinodular tóxico, e morreu de adenocarcinoma pancreático com metástases hepáticas [31]. Na PPNAD isolada, Groussin e colaboradores identificaram variantes germinativas inativadoras de PRKAR1A nos cinco doentes estudados, de novo em três; numa mulher de 18 anos com SC, um macronódulo suprarrenal direito de 2,5 cm simulava um adenoma, e o segundo evento, uma deleção de 16 pb do sítio aceitador do exão 4B, estava apenas nesse nódulo [31, 33]. A deleção c.709-7_709-2del foi depois encontrada em 12 famílias não aparentadas referenciadas por SC com PPNAD, nove sem história familiar e só uma com critérios de CNC, e havia familiares portadores sem qualquer manifestação, base da penetrância baixa atribuída a esta variante [31]. Há também variantes somáticas de PRKAR1A em tumores adrenocorticais esporádicos (três casos numa série de 2003) [31]. Nos modelos murinos, a haploinsuficiência de Prkar1a não reproduz os mixomas cardíacos nem a pigmentação, mas predispõe a sarcomas e carcinomas hepatocelulares; a redução de ~50% da proteína por transgene antisense causa hiperplasia adrenocortical com excesso de corticosterona e perda de heterozigotia nos tumores suprarrenais e tiroideus, e a via Wnt é a principal via ativada nos tumores [31].

2.3 PRKACA: ganho de cópias germinativo e variante somática p.Leu206Arg

Duplicações germinativas de 19p13 que incluem PRKACA foram descritas em 5 doentes de 4 famílias com hiperplasia adrenocortical produtora de cortisol, herdadas numa família e de novo noutra [19, 40]. Lodish e colaboradores caracterizaram 5 doentes com ganho de 19p13.2p13.12 que incluía todo o gene: duplicações em 3 (um esporádico e um par mãe-filho) e triplicações em 2 esporádicos; os três casos esporádicos tinham hiperplasia micronodular com suprarrenalectomia bilateral na primeira infância, mãe e filho tinham doença macronodular na idade adulta, e a triplicação associou-se a fenótipo mais grave [41]. A anatomia patológica destes 5 doentes (4 homens, 1 mulher, 2–43 anos) mostrou três padrões: PPNAD com atrofia extranodular, hiperplasia cortical com hiperplasia micronodular capsular e extracapsular, e adenoma; o doente com suprarrenalectomia unilateral manteve CLU elevado [42]. Está também descrita duplicação em mosaico com Cushing precoce e mucinose cutânea acral [7]. O ganho de cópias não é visível na sequenciação e exige microarray cromossómico ou outro teste de número de cópias [7]. Na série original, as duplicações estavam presentes em 5 de 35 doentes com SC manifesta por doença suprarrenal bilateral, tinham 294 kb a 2,7 Mb e incluíam sempre o gene inteiro; não havia duplicações completas de PRKACA na Database of Genomic Variants nem numa base de 2000 pessoas com deficiência intelectual ou malformações congénitas, e as células dos doentes tinham mais subunidade catalítica e maior atividade basal da PKA, compatíveis com ganho de função [39].

A variante somática de PRKACA é a alteração mais frequente nos adenomas unilaterais produtores de cortisol. Beuschlein e colaboradores encontraram-na em 8 de 10 adenomas por sequenciação do exoma e em 22 de 59 (37%) adenomas de doentes com SC manifesta, mas em nenhum de 40 doentes com hipercortisolismo subclínico nem em 82 com outros tumores suprarrenais [40]. Goh e colaboradores, com exoma de 25 pares tumor-normal, encontraram a variante em 35% dos adenomas com SC manifesta e mostraram que PRKACA, GNAS e CTNNB1 são mutuamente exclusivos; o resíduo Leu206 interage com a subunidade reguladora e a substituição abole essa ligação, com atividade basal da PKA aumentada [40, 43]. Numa série chinesa, a frequência foi de 69,2% (27 de 39) dos adenomas produtores de cortisol [73]. Sato e colaboradores encontraram-na em 52,3% e observaram que os adenomas com a variante eram menores e produziam mais cortisol do que os restantes [39]. A designação «L205R» de Cao corresponde à numeração da proteína sem a metionina inicial; «L206R» é a numeração HGVS. A notação nucleotídica «c.617A>C» da publicação original descreve a cadeia genómica, porque o gene está na cadeia negativa; com o transcrito MANE NM_002730.4 a notação correta é c.617T>G p.(Leu206Arg) [82]. A variante é somática e não implica risco para familiares [7].

2.4 PRKACB

Um doente com CNC tinha um rearranjo germinativo com quatro cópias de PRKACB (subunidade catalítica Cβ), com Cβ e atividade da PKA aumentadas em linfoblastos e fibroblastos [19, 74]. A alteração explica menos de 1% das famílias com CNC [85]. Este ganho de dose germinativo distingue-se das variantes missense de novo de PRKACB da displasia cardioacrofacial 2 (OMIM 619143), que não se acompanham de hipercortisolismo nas descrições disponíveis (secção 2.16) [86].

2.5 PDE11A e PDE8B: suscetibilidade e modificação de fenótipo

PDE11A comporta-se sobretudo como locus de suscetibilidade e modificador, não como gene mendeliano clássico. O OMIM regista a PPNAD2 (610475) como AD; o ClinGen não curou a validade da associação e as classificações do GenCC variam entre «forte» e «limitada» [8]. A entrada do OMIM assenta em duas variantes heterozigóticas diferentes em duas famílias não aparentadas da série de Horvath e colaboradores; o tecido suprarrenal mostrava perda de heterozigotia de 2q31-q35, menor expressão da proteína, nucleótidos cíclicos elevados e fosforilação de CREB, o mesmo mecanismo de aumento do AMPc da SMA e da PPNAD1 [36, 70]. Variantes missense de PDE11A são frequentes na população: em 150 doentes com CNC causado por PRKAR1A, 25,3% tinham variantes de PDE11A contra 6,8% dos controlos, com contribuição sugerida para tumores suprarrenais e testiculares [87]. Em 334 doentes com PBMAH fenotipados, variantes deletérias de PDE11A estavam presentes em 11,4%, independentemente de ARMC5, e associavam-se a CLU e cortisol da meia-noite mais baixos e a menos nódulos, ou seja, a uma forma atenuada [88]. O silenciamento conjunto de PRKAR1A e PDE11A aumenta a transcrição dependente de CRE acima de cada um isoladamente, o que fundamenta o papel modificador [8]. Os alelos truncantes raros têm comportamento mais próximo do mendeliano: na família descrita por Carling e colaboradores, a variante c.919C>T p.(Arg307Ter) segregava em três gerações com PPNAD [38] (secção 10). As variantes p.(Arg804His) e p.(Arg867Gly) são frequentes e foram encontradas em controlos e em 19% de 64 famílias com tumores de células germinativas do testículo [8].

A associação de PDE8B à iMAD (PPNAD3, OMIM 614190) é menos firme: assenta numa variante germinativa inativadora numa família e em variantes com impacto previsto numa série caso-controlo de tumores adrenocorticais [9, 71]. O caso índice era uma rapariga com SC aos 2 anos, suprarrenais aumentadas na TC e grânulos de pigmento na biópsia dos nódulos, com uma variante missense heterozigótica de PDE8B; o pai, obeso e hipertenso, tinha cortisol da meia-noite anómalo e hiperplasia suprarrenal ligeira, sem SC diagnosticada [37]. O OMIM não atribui modo de herança a esta entrada [37]. O fenótipo alélico mais sólido de PDE8B é a degenerescência estriatal autossómica dominante tipo 1 (ADSD1, OMIM 609161): disartria, marcha alterada e bradicinesia sem tremor e sem resposta à levodopa, com início na quarta ou quinta década e lesões simétricas do estriado na RM, descrita numa família alemã de três gerações (variante de perda de função), numa mulher portuguesa de 60 anos e em mãe e filho japoneses (variantes truncantes) [9, 89]. Nas fontes consultadas não há descrição de hipercortisolismo nas famílias com ADSD1 nem de doença estriatal nos portadores de PPNAD3 [37, 89].

2.6 GNAS: mosaico pós-zigótico e zona fetal suprarrenal

Na SMA, uma variante ativadora pós-zigótica de GNAS (p.Arg201His ou p.Arg201Cys; mais raramente no codão 227) mantém Gsα ativa e o AMPc elevado nas células que a transportam [18, 67]. O hipercortisolismo da SMA tem origem na zona fetal suprarrenal, que funciona de forma autónoma e involui depois do nascimento, o que explica o início neonatal, a remissão espontânea de parte dos casos e a raridade de Cushing novo depois do primeiro ano [18, 23]. A histologia de 9 doentes mostrou hiperplasia difusa e nodular com atrofia cortical e aparente hiperplasia da zona glomerulosa, reflexo da distribuição em mosaico das células mutadas e normais [80]. A variante de GNAS também é encontrada em adenomas produtores de cortisol e em PBMAH isolada (AIMAH1, OMIM 219080) [43, 49]. Fragoso e colaboradores identificaram as variantes somáticas p.(Arg201His) e p.(Arg201Ser) (NM_000516.7:c.602G>A e c.601C>A [82, 84]) no tecido suprarrenal de três doentes não aparentados com PBMAH, ausentes no sangue periférico e sem sinais de SMA, o que deixou em aberto se estes casos são formas limitadas da SMA ou entidades isoladas; numa série de 65 casos de SC suprarrenal independente da ACTH, Sato e colaboradores encontraram variantes somáticas no codão 201 (p.Arg201His e p.Arg201Cys) em 11 (16,9%), com tumores de diâmetro médio de 31,9 mm contra 37,7 mm sem variante [45]. Em 14 PBMAH esporádicas sem variante de PRKAR1A, Bourdeau e colaboradores observaram perda somática de heterozigotia de 2p16 em 91% dos tecidos e de 17q22-q24 em 73%, com atividade total da PKA superior à da suprarrenal normal [45]. Admite-se que a forma não mosaica destas variantes seja letal no embrião (hipótese de Happle, 1986), o que explica a ausência de transmissão familiar convincente da SMA; as discordâncias descritas ocorreram em gémeos monozigóticos [58].

2.7 ARMC5: supressor tumoral da PBMAH

ARMC5 codifica uma proteína com repetições armadillo que funciona como adaptador de reconhecimento de substrato de uma ligase de ubiquitina E3 dependente da culina 3 (BTB-CUL3-RBX1); entre os substratos estão a subunidade RPB1 da RNA polimerase II fosforilada em Ser5, SREBF e NRF1 [10, 20]. A inativação compromete a apoptose e diminui a esteroidogénese por célula: a PBMAH é uma grande massa de células individualmente pouco eficientes [10, 72]. O modelo é de dois eventos: variante germinativa heterozigótica inativadora e segundo evento somático (perda de heterozigotia de 16p ou variante pontual) em cada nódulo; Assié e colaboradores encontraram perda de 16p em 8 de 33 doentes (24%) e, em quatro portadores germinativos, segundos eventos diferentes em nódulos diferentes da mesma glândula [72]. A inativação bialélica germinativa nunca foi descrita e o modelo murino Armc5⁻/⁻ é letal no período embrionário [20].

A paisagem mutacional publicada em 2025 reuniu 146 variantes germinativas diferentes em 232 casos índice não relacionados: 46% missense, 45% truncantes, 3% de splicing, 4% em grelha e 2% grandes deleções, distribuídas por todo o gene sem ponto quente; as mais repetidas (numeração proteica publicada em NM_001105247.1, idêntica à do MANE NM_001105247.2, NP_001098717.1) foram p.(Arg267Ter), p.(Arg619Ter), p.(Arg764Ter) e p.(Arg898Trp) [20]. A interpretação de variantes missense exige cuidado: p.(Phe14Tyr), p.(Ile170Val) e p.(Pro507Leu) são polimorfismos frequentes, e p.(Pro731Arg), descrita em 10 casos índice, tem frequência alélica >0,001 e é provavelmente benigna; os autores propõem o segundo evento somático no nódulo como evidência funcional (critério PS3 do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology, ACMG/AMP) para 17 variantes missense [20]. As variantes germinativas estão presentes em 20–25% das PBMAH aparentemente esporádicas e em ~80% das familiares [5, 20]; em 352 doentes consecutivos de 12 centros europeus a frequência foi de 14,8% [90] e em 301 casos índice de 8 centros internacionais de 19,9% [48]. Não há evidência de papel de ARMC5 fora da PBMAH (tumores neuroendócrinos, hiperaldosteronismo, CAC) nem de evolução maligna da PBMAH em portadores [20].

Os portadores têm doença mais grave do que os doentes sem variante: CLU, cortisol após PSD e cortisol da meia-noite mais altos, ACTH mais suprimida, mais diabetes e hipertensão arterial (HTA), glândulas maiores e mais nodulares e maior proporção de doentes tratados; todos os portadores têm pelo menos MACS [20, 90]. As variantes truncantes associam-se a referenciação por SC manifesta em 56% contra 21% das não truncantes [20]. A penetrância é alta mas incompleta e mal quantificada, pela raridade e pelo início tardio; os familiares afetados são em geral mais novos e com doença atenuada [20]. As primeiras séries delimitaram o espetro: na de Assié, os 18 portadores (9 mulheres) tinham 30 a 73 anos, ACTH <5–10 pg/mL, cortisol após 1 mg de dexametasona de 3,6 a 36,7 µg/dL e CLU de 37 a 1463 µg/24 h, 15 com SC manifesta e 3 com SC subclínica [46]. Alencar e colaboradores descreveram uma família brasileira extensa com PBMAH e variante missense germinativa e encontraram outras variantes em 5 de 21 doentes aparentemente esporádicos e em 2 de 3 famílias, com evento somático nos 4 tecidos disponíveis [46]. Faucz e colaboradores detetaram variantes germinativas em 15 de 34 doentes (44,1%), metade das quais prevista como patogénica in silico; todos os portadores de variante prevista como patogénica tinham SC clínica, contra 14 de 27 (52%) dos restantes, o que antecipou a correlação com a gravidade e a dificuldade de interpretar as missense [46]. Gagliardi e colaboradores encontraram variantes em 4 de 5 famílias [46]. Um caso de 2022 juntou PBMAH subclínica (variante germinativa NM_001105247.2:c.2436del p.(Cys813ValfsTer104) e variante somática NM_001105247.2:c.231_265del p.(Ala78ArgfsTer13) no nódulo; o relato descreve a segunda como «p.A77Afs*13» e como homozigótica no ADN tumoral) [82, 91] a hipogamaglobulinemia e herpes labial recidivante mensal desde a adolescência; após a suprarrenalectomia unilateral, a ACTH tornou-se detetável, a IgG normalizou aos 24 meses e as infeções não recorreram, observação isolada que levanta, sem demonstrar, a hipótese de envolvimento imunitário [46]. Alterações de ARMC5 germinativas e somáticas foram descritas em meningiomas, incluindo familiares, sem estudos de ressonância magnética (RM) cerebral sistemática que permitam estimar a incidência [5, 20].

2.8 KDM1A: PBMAH dependente do GIP

KDM1A (LSD1) codifica uma desmetilase das histonas H3K4 e H3K9. Na PBMAH dependente do GIP, a variante germinativa truncante associa-se a perda somática do alelo selvagem por deleção de 1p, com ausência de mRNA e proteína KDM1A no tecido e sobre-expressão do recetor do GIP (GIPR), que liga a secreção de cortisol às refeições [21, 76]. Num estudo multicêntrico de 17 doentes com PBMAH dependente do GIP e SC (mediana de idade 43,3 anos; 15 mulheres), todos tinham variante germinativa patogénica ou provavelmente patogénica de KDM1A, nenhum de 29 controlos a tinha, e a sobre-expressão de GIPR foi de log2 7,99 [76]. Os doentes provinham de centros de França, Canadá, Itália, Grécia, Bélgica e Países Baixos, três deles de duas famílias, e o diagnóstico exigiu hipercortisolismo com cortisol e ACTH matinais baixos em jejum e subida do cortisol >50% após a refeição (ou após glicose oral ou perfusão de GIP); a inibição farmacológica ou a inativação de KDM1A por CRISPR-Cas9 em células adrenocorticais H295R aumentou o GIPR, o que liga diretamente o gene ao recetor ectópico [47]. A análise multiómica de 36 PBMAH operadas separou três grupos (inativação de ARMC5; Cushing dependente de alimentos com GIPR ectópico; fenótipo menos grave) e mostrou que KDM1A explica ~90% da PBMAH com Cushing dependente de alimentos, enquanto ARMC5 está ausente neste grupo [21]. Na série de Vaczlavik com Cushing dependente de alimentos (10 mulheres, mediana de 43,5 anos), 9 tinham variante inativadora germinativa, incluindo uma mãe e a filha, ambas com PBMAH e portadoras da mesma variante do sítio aceitador (NM_001009999.3:c.352-1G>A) [47, 84]. No rastreio germinativo de 301 casos índice consecutivos, KDM1A estava presente em 10 (3,3%), ARMC5 em 60 (19,9%) e nenhuma variante em 231 (76,8%); o Cushing dependente de alimentos ocorreu em todos os portadores de KDM1A e em nenhum dos outros grupos, e os 10 portadores eram mulheres [48]. KDM1A e ARMC5 parecem mutuamente exclusivos; KDM1A também predispõe a mieloma múltiplo familiar, e a histologia suprarrenal mostra metaplasia mieloide ou lipomatosa e >30% de células eosinófilas [5]. Na primeira família de Chasseloup, dois homens e uma mulher portadores tinham mieloma múltiplo ou gamapatia monoclonal de significado indeterminado sem PBMAH, e dois doentes da série de Vaczlavik tinham história pessoal ou familiar destas doenças [47]. A penetrância da PBMAH nos portadores de KDM1A é considerada relativamente baixa, porque exige o segundo evento somático [5]. Variantes missense de novo no sítio ativo de KDM1A causam uma doença do neurodesenvolvimento distinta (OMIM 616728), não descrita nos mesmos indivíduos [11]. Esta síndrome de fenda palatina, atraso psicomotor e dismorfia facial (CPRF) foi descrita em três rapazes com variantes heterozigóticas de novo (NM_001009999.3:c.2353T>C p.(Tyr785His), c.1207G>A p.(Glu403Lys) e c.1739A>G p.(Asp580Gly); a última foi classificada como de significado incerto na publicação e figura no ClinVar como patogénica ou provavelmente patogénica), com atraso do desenvolvimento e da linguagem, anomalias do palato, hipotonia, fissuras palpebrais oblíquas para baixo, fronte proeminente, ponte nasal larga e dentes espaçados [82, 84, 92]. O mecanismo e a herança diferem da PBMAH: na CPRF a variante missense é constitucional e de novo, na PBMAH a variante germinativa é em geral truncante e o fenótipo exige perda somática do segundo alelo [21, 92].

2.9 Recetores aberrantes acoplados à esteroidogénese

Na PBMAH, a secreção de cortisol é frequentemente regulada por recetores acoplados a proteínas G (GPCR) expressos de forma ectópica ou excessiva. Em quatro estudos com 87 doentes (52 com SC manifesta e 35 com SC ligeira), 80,5% tinham resposta aberrante a pelo menos um estímulo: vasopressina 53,2%, postura 44%, cisaprida ou metoclopramida (recetor 5-HT4) 33,8%, glucagon 27,3%, hormona libertadora de gonadotrofinas 16,7%, hormona libertadora da hormona do crescimento (GH) 16,7%, hormona libertadora de tireotrofina 12,1% e refeição ou GIP 11,5% [5]. Os recetores mais frequentes são AVPR1A, HTR4, ADRB1 e LHCGR, muitas vezes vários no mesmo tecido; as respostas a agonistas β-adrenérgicos e à vasopressina foram descritas em portadores de ARMC5, e a resposta ao GIP nunca, o que orienta para KDM1A [20]. Parte das glândulas produz ACTH localmente por células esteroidogénicas, com regulação autócrina ou parácrina [5, 93]. As descrições que fundaram o conceito incluem um homem de 56 anos cujo cortisol subia com a postura ortostática e com a hipoglicemia induzida pela insulina, controlado com propranolol (recetor β-adrenérgico); uma mulher de 36 anos com hipotensão ortostática em que a vasopressina estimulava cortisol, aldosterona e androgénios, com resposta vascular anómala persistente após a suprarrenalectomia; e uma mulher com SC manifesta apenas na gravidez, com cortisol estimulado pela LH, pela gonadotrofina coriónica humana (hCG) e por agonistas 5-HT4, em que a supressão prolongada da LH com leuprorrelina reverteu o quadro [45]. A sobre-expressão do recetor 5-HT4 foi encontrada no tecido de 4 de 6 doentes com PBMAH que respondiam à cisaprida, sem variantes no gene do recetor nos 2 sequenciados, e um estudo de 6 doentes encontrou 1 ou 2 recetores anómalos em todos [45].

2.10 PBMAH em síndromes hereditárias

A PBMAH sindrómica é rara (>95% dos casos são isolados) [20]. Na MEN1, as lesões adrenocorticais ocorrem em 20–73% dos doentes conforme o método de imagem, na maioria não funcionantes; menos de 10% hipersecretam, e entre estes a SC é das apresentações mais comuns [13]. Na base do Groupe d'étude des Tumeurs Endocrines (GTE), com 715 doentes, o aumento suprarrenal ocorreu em 20,4%, os tumores >10 mm em 10,1% da coorte, bilaterais em 12,5% destes, com hipersecreção em 15,3% dos tumores (mais hiperaldosteronismo) e CAC em 13,8% dos tumores contra 1,3% nos incidentalomas esporádicos [94]. Numa série de 67 doentes, 18 (26,8%) tinham lesões suprarrenais (8 bilaterais), das quais 3 com SC suprarrenal benigna e 4 carcinomas (3 funcionantes, 3 mortes) [95]. Numa série anterior de 31 doentes, 12 (37%) tinham aumento suprarrenal, bilateral em 7, na maioria sem alteração bioquímica do eixo; um desenvolveu carcinoma feminizante após 4 anos de vigilância de um aumento bilateral discreto, os 12 tinham tumor endócrino pancreático e as lesões benignas mantinham a heterozigotia em 11q13, o que levou os autores a interpretar a proliferação adrenocortical como fenómeno secundário e não como tumor de dois eventos em MEN1 [50]. Uma revisão de 2001 situava as lesões adrenocorticais em até 40% dos doentes, na maioria bilaterais, hiperplásicas e não funcionantes, com casos de hipercortisolismo e de hiperaldosteronismo [50]. O Oxford Desk Reference dá frequências mais baixas (tumores adrenocorticais em 5% na secção MEN1; 20–40% na tabela de padrões de cancro), diferença que reflete o rastreio imagiológico [78, 96]. Na polipose adenomatosa familiar (APC), o envolvimento suprarrenal ocorre em 16% (48 de 311), bilateral em 23% destes, e foram descritas PBMAH com inativação bialélica de APC; a PBMAH também foi descrita na leiomiomatose hereditária com carcinoma de células renais (FH) [5, 20].

2.11 Doença de Cushing de base genética

Os corticotropinomas são predominantemente esporádicos e monoclonais, com expressão abundante do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) [24]. Variantes somáticas de ganho de função de USP8, uma desubiquitinase endossómica, agrupam-se no motivo de ligação à proteína 14-3-3 (resíduos 718–720), reduzem essa ligação, aumentam a clivagem e a atividade da enzima, diminuem a degradação do EGFR e aumentam a transcrição de POMC [12, 75]. Reincke e colaboradores encontraram-nas em 4 de 10 corticotropinomas por exoma [75]; numa série multicêntrica de 145 doentes, estavam presentes em 48 de 134 adenomas funcionantes (36%) e em nenhum de 11 silenciosos, com 41% nos adultos contra 17% nas crianças, 43% nas mulheres contra 17% nos homens, idade ao diagnóstico de 36 contra 44 anos e tumores de 10 ± 7 mm [56]. O consenso da Pituitary Society dá uma frequência de 36–60% e refere que o estado de USP8 pode prever recidiva e resposta ao pasireotido [24]. Numa série chinesa, Ma e colaboradores encontraram variantes somáticas de USP8 em 8 de 12 corticotropinomas por exoma e em 67 de 108 (62%) na validação, contra nenhum de 150 adenomas de outros tipos; três variantes recorrentes do exão 14 representavam mais de 77%, não houve variantes germinativas, a frequência foi de 67,7% nas mulheres contra 38,1% nos homens, os tumores com variante eram pequenos e difusos na sela e os sem variante maiores e com extensão parasselar, e a taxa e o tempo de recidiva não diferiram com o estado de USP8 [55]. A variação entre 36% e 62% reflete as séries e os métodos [55, 56]. A resistência dos corticotropinomas ao retrocontrolo glicocorticoide relaciona-se também com a perda ou deslocalização de BRG1 ou HDAC2, necessárias à repressão de POMC pelo recetor dos glicocorticoides, observada em 17 de 36 adenomas (47%) [55]. Raramente há variantes somáticas de NR3C1, BRAF, USP48 ou TP53 [24]. A variante germinativa de USP8 é excecional: uma rapariga com DC diagnosticada aos 14 anos e recidivante, atraso de desenvolvimento, dismorfias, hiperqueratose ictiosiforme, doença pulmonar e renal crónicas, miocardiopatia dilatada, hiperinsulinismo prévio e défice parcial de GH tinha a variante de novo c.2155T>C p.(Ser719Pro) no sangue e no tumor [97]; uma deleção germinativa de novo de 22 kb que inclui o ponto quente foi descrita numa criança com atraso grave do desenvolvimento e disfunção multiorgânica, sem menção de DC no resumo [98].

Entre as síndromes hereditárias, a MEN1 associa-se a adenomas hipofisários em 30–40% dos doentes, dos quais os secretores de ACTH são <5%; quatro crianças de 11–13 anos tiveram DC como primeira manifestação, e há adenomas plurihormonais e carcinoides tímicos com secreção ectópica de ACTH [13]. Numa série franco-belga de 324 doentes, a doença hipofisária ocorreu em 42%, com idade média de início de 38 anos (12–83), mais em mulheres (50% contra 31%), em 85% como macroadenoma e com normalização da hipersecreção após tratamento em só 42% dos adenomas secretores [50]. A SC é mais frequente nos doentes com síndrome de Zollinger-Ellison do que se supunha (8% numa série): 3 de 16 doentes com essa síndrome e MEN1 tinham DC, enquanto nos casos esporádicos a SC resultava de secreção ectópica de ACTH pelo gastrinoma, um dos fatores associados à morte relacionada com o gastrinoma numa coorte de 212 doentes seguidos em média 13,8 anos [50]. Estão descritas DC em mãe e filha com MEN1 e discordância em gémeos monozigóticos de 25 anos, só um dos quais com DC [50]. Na MEN4 (CDKN1B), os tumores hipofisários são a segunda manifestação mais frequente e os secretores de ACTH os mais comuns, e uma série sobretudo pediátrica de DC encontrou variantes de CDKN1B em até 2,6% [14, 53]. O PNDS francês situa a DC em 1–2,5% dos portadores de MEN1, mais raramente na MEN4 e ainda mais no CNC, nota que na criança pode ser a primeira manifestação destas síndromes e associa-a também a variantes germinativas de AIP, no adulto e na criança, estando presente em 2,6–16% dos adenomas hipofisários isolados familiares [22]. A primeira doente com MEN4 e corticotropinoma, uma mulher neerlandesa sem história familiar, teve na quinta década adenoma hipofisário secretor de ACTH, carcinoma neuroendócrino de pequenas células do colo uterino e hiperparatiroidismo; nas coortes de doentes com fenótipo MEN sem variante de MEN1, CDKN1B explicou 1 de 37, 1 de 27 (3,7%), 1 de 15 e 1 de 25 casos [52]. O blastoma hipofisário, tumor da primeira infância que se apresenta com Cushing, oftalmoplegia ou diabetes insípida e ACTH elevada, tinha variante germinativa de DICER1 em 9 de 10 lactentes e segundo evento em 9 de 10 tumores, sobretudo no domínio RNase IIIb [15, 77]. Na síndrome de Lynch, a doença hipofisária tem baixa penetrância e inclui macroadenomas secretores de ACTH [85]; um homem de 51 anos com variante em MSH2, carcinoma do cólon e DC grave teve um carcinoma corticotrófico com défice concordante das proteínas de reparação, e na coorte sueca de 910 portadores houve 3 tumores hipofisários clinicamente relevantes contra 1 esperado [99]. CDH23 (PITA5, OMIM 617540) foi associado a adenomas hipofisários familiares e esporádicos, incluindo secretores de ACTH nos esporádicos, num único estudo chinês sem replicação noutras coortes [13, 85, 100]. Nesse estudo, quatro famílias tinham adenomas secretores de GH e não funcionantes com transmissão compatível com herança autossómica dominante de penetrância incompleta ou dependente da idade; no exoma de 125 doentes com adenoma esporádico, 15 (12,0%) tinham variantes de CDH23 (13 heterozigóticas e 2 homozigóticas), 4 deles com tumores secretores de ACTH, contra 2 de 260 controlos (0,8%); os tumores com variante eram menores e menos invasivos, e as variantes, nos domínios extracelulares da caderina, não tiveram estudo funcional [101]. As variantes de AIP não parecem aumentar o risco de corticotropinoma: só um tumor misto ACTH/prolactina com variante de perda de função foi descrito [85]. O consenso de 2021 inclui MEN1, RET, AIP, PRKAR1A, CDKN1B, DICER1, SDHx e CABLES1 entre os genes que podem predispor à DC pediátrica [24, 102].

2.12 Carcinoma adrenocortical em síndromes de predisposição

O CAC é um dos cinco cancros nucleares da síndrome de Li-Fraumeni e ocorre em 6–13% dos portadores de variante de TP53, sobretudo em idade pediátrica e, no adulto, tipicamente antes dos 40 anos [16]. Nas crianças com CAC, 50–90% têm variante germinativa de TP53; nos adultos, até 5% têm TP53 e ~3% síndrome de Lynch [25]. A variante fundadora p.(Arg337His) (NM_000546.6:c.1010G>A), frequente no Sul e Sudeste do Brasil, confere risco elevado de CAC pediátrico com risco menor de outros cancros: o CAC representou 55% dos cancros infantis e 23% dos do adulto numa série, com herança materna em 72% [16]. A penetrância de tumor adrenocortical pediátrico foi estimada em 9,9% (IC95% 8,7–11,1%) em 30 famílias do Sul do Brasil, com haplótipo comum que indica efeito fundador [103, 104]. No BWS, a citomegalia adrenocortical é patognomónica e o CAC figura entre os tumores embrionários, com risco de 1,1% na dissomia uniparental paterna [17]. O CAC está ainda descrito na MEN1, na polipose adenomatosa familiar e no CNC [25]. Cerca de 50–60% dos CAC têm excesso hormonal, frequentemente cortisol [26].

2.13 Neurofibromatose tipo 1: associação casuística

As fontes de referência sobre neurofibromatose tipo 1 (NF1) não incluem a SC entre as manifestações; a única endocrinopatia suprarrenal descrita é o feocromocitoma, em menos de 1% dos adultos [60]. Há dois casos publicados: um homem de 64 anos com SC por ACTH ectópica, com precursores de ACTH de 126 pmol/L, atribuída a um neurofibroma plexiforme retroperitoneal com transformação em tumor maligno da bainha do nervo periférico, com resolução bioquímica após imatinib [61]; e um doente com hiperplasia macronodular e hipercortisolismo independente da ACTH com perda do alelo NF1 selvagem no tecido, acompanhado de um modelo murino com suprarrenais aumentadas e excesso de corticosterona [62]. As revisões de classe não incluem NF1 entre as causas de SC, e a relação deve ser lida como associação rara, sem indicação para rastreio de hipercortisolismo na NF1 constitucional ou segmentar [5, 20].

2.14 Tabela dos tipos da classe

LCCSCT: tumor de células de Sertoli calcificante de células grandes.

2.15 Variantes normalizadas

Todas as conversões foram confirmadas no VariantValidator com transcritos MANE Select e GRCh38 [82]. As variantes de USP8 p.(Ser718Pro) e p.(Pro720Leu) e de GNAS p.(Gln227Arg) são exemplos da notação MANE da alteração proteica e não reproduzem a notação c. de uma publicação.

Os transcritos MANE de referência são NM_001105247.2 para ARMC5 (a paisagem mutacional de 2025 usou NM_001105247.1), NM_001009999.3 para KDM1A, NM_016953.4 para PDE11A, NM_001370259.2 para MEN1 e NM_002730.4 para PRKACA [20, 82].

2.16 Penetrância, expressividade e doenças alélicas

A penetrância do CNC é >95% aos 50 anos, mas a expressão de PPNAD com Cushing é variável: ocorre em 70% das mulheres afetadas antes dos 45 anos e em 45% dos homens, e a evidência histológica de PPNAD está presente em quase todos os doentes autopsiados [19]. O PNDS francês dá PPNAD em ~60% dos doentes com CNC, PPNAD isolada, sem outras manifestações do complexo, em ~12% e variante de PRKAR1A em mais de 70% dos CNC; a diferença face às frequências do GeneReviews depende de se contar a PPNAD com Cushing ou a histológica e da origem das séries (secção 7.17) [19, 22]. O mesmo protocolo refere casos pediátricos de SC por hiperplasia micronodular ou macronodular no BWS, no ganho de cópias de PRKACA e com variante de PDE8B, e PBMAH isolada no adulto com amplificação de PRKACA [22]. Nas formas de suscetibilidade (PDE11A, KDM1A) e na PBMAH por ARMC5, a penetrância é incompleta e depende de segundos eventos somáticos [5, 20]. Os mesmos genes causam doenças alélicas sem hipercortisolismo, cuja confusão leva a erros de interpretação: acrodisostose tipo 1 por variantes de PRKAR1A nos domínios de ligação ao AMPc, com resistência hormonal (efeito oposto ao do CNC); displasia cardioacrofacial 1 (OMIM 619142) por variante germinativa de PRKACA p.Gly137Arg (três famílias com polidactilia pós-axial, braquidactilia, membros curtos, defeitos do septo auriculoventricular ou aurícula única e dismorfia facial; num caso índice a variante estava em mosaico, com fração alélica de 0,28, e foi transmitida aos filhos, e noutra família o pai não afetado era mosaico, com fração de 0,16) e displasia cardioacrofacial 2 (OMIM 619143) por PRKACB [105]; fusão somática DNAJB1-PRKACA no carcinoma hepatocelular fibrolamelar; degenerescência estriatal por PDE8B; doença do neurodesenvolvimento por missense de novo de KDM1A; paraparesia espástica 59 autossómica recessiva por USP8; e as restantes formas do espetro GNAS [6, 7, 9, 11, 12]. O PDE11A e o fundo genético modificam o fenótipo do CNC e da PBMAH [87, 88]. Na displasia cardioacrofacial 2, quatro probandos não aparentados (Dinamarca, França e Austrália) com variantes missense de novo de PRKACB, uma delas em mosaico (fração alélica 0,32), tinham aurícula única ou defeito do septo auriculoventricular, polidactilia pós-axial, mãos e pés curtos e largos, anomalias dentárias e atraso do desenvolvimento em três; dois tinham recebido o diagnóstico clínico de síndrome de Ellis-van Creveld [86]. Na acrodisostose tipo 1, as variantes de PRKAR1A atingem o domínio B de ligação ao AMPc (a mais repetida é a truncante de novo NM_002734.5:c.1102C>T p.(Arg368Ter), descrita originalmente como «1101C>T»), e a subunidade reguladora mantém-se ligada à catalítica sem se dissociar com o AMPc, com resistência à paratormona (PTH) e à tireotrofina (TSH), braquidactilia grave e epífises em cone [31, 82, 84].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Manifestações comuns do excesso de cortisol

O quadro clínico do hipercortisolismo é o mesmo em todas as entidades da classe e varia com a intensidade, a duração e a idade. As características que melhor discriminam a SC, embora pouco sensíveis, são as equimoses fáceis, a pletora facial, a miopatia proximal, as estrias vermelho-violáceas com mais de 1 cm e, na criança, o ganho de peso com velocidade de crescimento a diminuir [1]. São menos discriminativas a depressão, a fadiga, o ganho de peso, a giba, a face cheia, a obesidade central, o preenchimento supraclavicular, a pele fina, o edema, a acne, o hirsutismo, a má cicatrização e as alterações menstruais; na criança, o crescimento lento, a baixa estatura, a virilização, a pseudopuberdade precoce ou o atraso pubertário [1]. A SC é mais provável quando HTA, osteoporose vertebral, diabetes tipo 2, hipocaliemia, litíase renal ou infeções invulgares surgem em idade jovem [1]. Na DC, a prevalência das comorbilidades é de 50–95% para HTA, 20–45% para diabetes, 25–100% para obesidade, 16–60% para dislipidemia, 28–50% para osteoporose, 15–50% para fraturas, 15–18% para tromboembolismo venoso (TEV) e 20% para infeções [26]. As fraturas vertebrais ocorrem em 30–50% e o risco de TEV é mais de 10 vezes superior ao de doentes operados por adenoma hipofisário não funcionante [24]. A recuperação após a cura é incompleta: a síndrome metabólica afeta pelo menos dois terços dos doentes, o excesso de peso e a HTA persistem em até 25%, há défices de memória declarativa e atrofia do hipocampo parcialmente reversível, e a densidade mineral óssea recupera em 4–5 anos [2].

Na criança, a SC endógena é rara antes dos 18 anos e manifesta-se sobretudo por ausência de ganho de altura com ganho de peso; acima dos 6 anos a DC é a causa mais frequente e nas crianças mais novas predominam as causas suprarrenais [24]. Na criança com DC, o défice grave de GH (<9 mU/L) ocorre em 31% e o parcial (<30 mU/L) em 54% [24].

O PNDS francês reúne a frequência dos sinais de SC de todas as causas: obesidade ou ganho de peso em 95% (100% na criança), acumulação facio-troncular da gordura e face em lua cheia em 90%, diminuição da libido em 90%, pele fina e frágil em 85%, irregularidade menstrual em 80%, abrandamento do crescimento em 70–80% das crianças, HTA e hirsutismo em 75%, depressão ou labilidade emocional em 70%, equimoses em 65%, intolerância à glicose e fraqueza muscular em 60%, osteopenia ou fratura e litíase urinária em 50% e hipocaliemia em 20–60% [22]. Nas séries que o protocolo cita, a HTA ocorre em 58–85% dos adultos e em 47–49% das crianças, a desmineralização óssea em 64–100% (osteopenia em 40–78%, osteoporose em 22–57%, fraturas em 11–76%, mais de metade microfraturas vertebrais assintomáticas) e as perturbações psiquiátricas em 50–80%, com depressão predominante, irritabilidade, despertar precoce e défice da memória declarativa, que precedem muitas vezes os sinais físicos [22]. Na criança, o abrandamento da velocidade de crescimento é constante, metade tem altura abaixo de −2 desvios-padrão ao diagnóstico, e a associação de crescimento lento com ganho de peso, visível na curva do índice de massa corporal, basta para investigar, porque a HTA, as estrias e a distribuição facio-troncular podem faltar [22]. Por ordem de frequência, as causas pediátricas são a iatrogénica, a hipofisária (75–90% das formas endógenas, sobretudo peripubertária), a suprarrenal (~15%, neonatal na SMA ou aos 2–5 anos no CAC) e a ectópica (<1%); 70–90% dos casos surgem na criança mais velha e no adolescente [22]. No CAC pediátrico predomina o hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, virilização), que pode atenuar o atraso estatural, e o hipercortisolismo cíclico da PPNAD nem sempre atrasa o crescimento antes dos 7–8 anos [22].

3.2 PPNAD no complexo de Carney

A PPNAD é o tumor endócrino mais frequente do CNC e causa hipercortisolismo independente da ACTH, com início insidioso: numa minoria manifesta-se nos 2–3 primeiros anos de vida e na maioria na segunda ou terceira década [19]. Na criança surgem primeiro o aumento de peso e a paragem do crescimento; no adulto, obesidade central, fácies em lua, hirsutismo, estrias, HTA, giba, fraqueza muscular, equimoses e perturbação psicológica [19]. A PPNAD clínica ocorre em ~25% dos doentes com CNC, e as restantes manifestações têm as frequências seguintes: pigmentação cutânea >70%, mixomas cutâneos ou mucosos >50%, mixoma cardíaco 30–50%, mixoma mamário 30–50%, hiperplasia somatomamotrófica ou adenoma secretor de GH até 75% (acromegalia clínica em ~10% dos adultos), tumor de células de Sertoli calcificante de células grandes em >50% dos homens, tumores da tiroide até 75% e schwannoma melanocítico psamomatoso em ~10% [19]. A esperança média de vida é de ~50 anos, com mortes por mixoma cardíaco, schwannoma melanocítico, carcinoma da tiroide e tumores pancreáticos ou testiculares metastáticos [19]. Na coorte de São Paulo, 83% dos probandos com PPNAD tinham SC manifesta e 17% SC cíclica, 61% tinham lentigos e 22% mixomas cardíacos [83]. Muito raramente o CNC tem uma só manifestação, como PPNAD ou acromegalia isoladas [19]. Nas 11 famílias norte-americanas usadas para mapear o CNC2, a SC estava presente em 31% de 101 doentes [30]. Numa série da Clínica Mayo, os mixomas cardíacos sindrómicos diferiam dos esporádicos pela idade mais jovem, pela ocorrência familiar, pela localização ventricular (13% contra 0%), pela multiplicidade (50% contra 1%) e pela recidiva (18% contra 0%) [29]. O seguimento de 50 anos de uma doente observada aos 17 anos por SC, com suprarrenais castanhas mosqueadas, mostrou um irmão gémeo dizigótico com o mesmo quadro e uma filha com PPNAD e schwannoma nasofaríngeo [29].

3.3 PPNAD isolada e doença micronodular associada a PDE11A

O fenótipo associado a PDE11A é o de Cushing suprarrenal micronodular bilateral na infância ou no adulto jovem, com falência de crescimento, osteopenia ou fratura de fragilidade, amenorreia e traços cushingoides variáveis, e com subida paradoxal do cortisol após dexametasona em dose alta [8]. A histologia mostra em geral pouca pigmentação e não há outros tumores [19]. Na descrição original da PPNAD2, a maioria das glândulas tinha tamanho e peso normais, com múltiplos nódulos pequenos amarelos a castanho-escuros sobre um córtex de aspeto uniforme; ao microscópio havia hiperplasia cortical difusa moderada com nódulos na maioria não pigmentados, defeitos capsulares múltiplos e excrescências corticais extrassuprarrenais com micronódulos, e a microscopia eletrónica mostrou grânulos de lipofuscina [36]. O hipercortisolismo pode ser ligeiro e as glândulas parecer normais na tomografia computorizada (TC), como no caso da secção 10 [38].

3.4 Ganho de cópias de PRKACA

Os doentes com ganho de cópias de PRKACA apresentam Cushing independente da ACTH, com hiperplasia micronodular na primeira infância (os três casos esporádicos de Lodish foram submetidos a suprarrenalectomia bilateral nessa idade) e macronodular no adulto (par mãe-filho) [41]. A triplicação associou-se a fenótipo mais grave [41].

3.5 Adenoma produtor de cortisol com PRKACA somático

Os adenomas com p.Leu206Arg associam-se a SC manifesta e estão ausentes nos doentes com hipercortisolismo subclínico [40]. São menores e produzem mais cortisol do que os adenomas sem a variante [39]. Não há manifestações extrassuprarrenais nem risco familiar.

3.6 PBMAH associada a ARMC5

A PBMAH apresenta-se tipicamente entre os 45 e os 65 anos, com ~60% de mulheres, muitas vezes como achado incidental na TC [5]. Menos de 25% dos doentes diagnosticados atualmente têm os sinais clássicos de SC; a diabetes ocorre em 30–40%, a HTA em 65–85%, a osteoporose em pelo menos 20% e a hipocaliemia em ~10% (o que obriga a pesquisar cossecreção de aldosterona), podendo haver hiperandrogenismo [5]. A PBMAH representa 15–20% dos incidentalomas bilaterais e até um terço das lesões corticais bilaterais benignas [5]. O curso pré-diagnóstico é longo e insidioso [10]. Nas séries anteriores à genética molecular, a apresentação ocorria na quinta ou sexta década, cerca de 10 anos mais tarde do que nas outras causas de SC; em 9 doentes submetidos a suprarrenalectomia bilateral curativa (idade média 56 anos), 8 tinham HTA, havia sinais subtis de SC até 20 anos antes, as glândulas pesavam em conjunto 16,7–218 g com nódulos de 1–4,2 cm, e nenhum doente desenvolveu síndrome de Nelson nem malignidade; numa série de imagem de 11 doentes, as glândulas atingiam 300 g em conjunto e os nódulos 5 cm, com manifestações clínicas ligeiras em muitos [45]. Nas famílias (até 45 famílias com 170 afetados descritas), os casos índice foram diagnosticados entre os 38 e os 69 anos e os familiares tinham alterações desde os 17 anos [5]. Os portadores de ARMC5 têm doença mais grave: em 352 doentes, o CLU foi de 2,32 contra 1,11 vezes o limite superior do normal (LSN), o diâmetro suprarrenal máximo de 104 contra 83 mm e a proporção de tratados de 67,9% contra 36,8% [90]. A histologia corresponde ao subtipo 1 da PBMAH (nódulos amarelos coalescentes com 70–90% de células claras e septos fibrosos) [20]. O meningioma é a única associação tumoral extrassuprarrenal descrita [20].

3.7 PBMAH dependente do GIP associada a KDM1A

O Cushing dependente de alimentos tem um perfil próprio: cortisol baixo em jejum de manhã, que sobe após as refeições, e cortisol alto à meia-noite, com ritmo invertido [48]. Na série de 301 casos índice, o CLU foi de 3,0 vezes o LSN nos portadores de KDM1A contra 1,36 nos de ARMC5 e 0,66 nos doentes sem variante; o cortisol matinal em jejum foi de 192, 407 e 428 nmol/L e o cortisol da meia-noite de 487, 297 e 172 nmol/L, respetivamente [48]. Todos os portadores de KDM1A eram mulheres, contra 65% nos portadores de ARMC5 e 67% nos doentes sem variante [48]. Em familiares de portadores de KDM1A foram descritos mieloma múltiplo e gamapatia monoclonal [5].

3.8 MEN1 e MEN4

Na MEN1, os adenomas hipofisários ocorrem em 30–40% dos doentes (15–55% conforme a série), são a primeira manifestação em 25% dos casos esporádicos e 10% dos familiares, e distribuem-se em prolactinomas 60%, secretores de GH 25%, GH/prolactina 10%, secretores de ACTH <5% e não funcionantes <10% [13]. A penetrância global da MEN1 é de ~94% aos 50 anos; numa série de 63 famílias, foi de 7%, 52%, 87% e 98% aos 10, 20, 30 e 40 anos, e mais de 10% das variantes eram de novo [50]. As lesões adrenocorticais são a primeira neoplasia em 6% dos doentes, concomitantes em 33% e posteriores em 61% [5]. Os carcinoides tímicos raramente segregam ACTH, mas podem causar SC ectópica [13]. Na MEN4, o tumor hipofisário é a manifestação inicial em ~23%, mais vezes microadenoma, com idade mediana ao diagnóstico de 39 anos (5–79); numa série de 65 doentes, os tumores hipofisários ocorreram em 30–45% (33% secretores de ACTH) e os tumores adrenocorticais em ~4–7% [14, 106].

3.9 Doença de Cushing associada a USP8 e formas hipofisárias raras

Os corticotropinomas com USP8 somático são pequenos, com secreção elevada de ACTH, mais frequentes em mulheres jovens e em adultos do que em crianças, e associam-se inversamente à insuficiência suprarrenal pós-operatória [56, 85]. A forma germinativa associa DC recidivante a atraso de desenvolvimento, dismorfias, hiperqueratose ictiosiforme, doença pulmonar e renal crónica, miocardiopatia dilatada, hiperinsulinismo e défice de GH [97]. O blastoma hipofisário ocorre sobretudo até aos 2 anos, com Cushing, oftalmoplegia ou diabetes insípida [15]. Na síndrome de Lynch, os tumores hipofisários são raros mas podem ser agressivos [99].

3.10 Cushing neonatal da síndrome de McCune-Albright

Na coorte do NIH, a SC ocorreu em 7,1% de 112 doentes com SMA; juntando 21 casos publicados, a mediana de idade ao diagnóstico foi de 3 meses, com fácies cushingoide em 66,7%, atraso de crescimento em 60,0%, baixo peso ao nascer em 50,0%, doença hepática em 36,7% e doença cardíaca em 26,7% [23]. Seis doentes (20,0%) morreram, quatro após suprarrenalectomia, e a morte foi mais provável com doença cardíaca (odds ratio 13,3); dos 23 sobreviventes, 13 fizeram suprarrenalectomia e 10 tiveram resolução espontânea, e dois destes mantinham função autónoma de baixo nível com insuficiência suprarrenal bioquímica 3 e 15 anos depois [23]. A perturbação cognitiva ou do desenvolvimento ocorreu em 44,4% dos doentes com SC contra 4,8% dos restantes [23]. Clinicamente, o lactente apresenta HTA, pletora facial, obesidade abdominal, atraso do desenvolvimento, fraco ganho ponderal, crescimento linear diminuído e baixo peso para a idade gestacional [18]. O hipercortisolismo é improvável depois do primeiro ano e o risco é considerado nulo depois dos 3 anos [18]. Em crianças, a SMA pode também apresentar-se como hiperplasia macronodular bilateral, com curso agressivo e fatal ou com remissão espontânea [2]. Kirk e colaboradores descreveram cinco crianças (quatro raparigas) com SC antes dos 6 meses: duas tiveram resolução espontânea e três precisaram de suprarrenalectomia bilateral, numa delas aos 3 meses por hiperplasia nodular; todas as raparigas tiveram puberdade precoce e três crianças tinham nefrocalcinose, atribuída pelos autores à hipercalciúria induzida pelo cortisol [58]. Há também descrição de SC presente ao nascimento, com hipertiroidismo e pigmentação cutânea [58].

3.11 Carcinoma adrenocortical nas síndromes de predisposição

O CAC pediátrico manifesta-se por virilização, por Cushing ou por ambos, e o exame da criança com síndrome de Li-Fraumeni inclui a procura de aspeto cushingoide e de virilização [16]. No rastreio neonatal do Paraná, os portadores de p.(Arg337His) tinham tumores adrenocorticais mais pequenos quando vigiados [59] (secção 9). No adulto, o CAC tem incidência de 0,7–2,0 por milhão por ano, pico aos 40–60 anos e 55–60% de mulheres [25].

3.12 Formas cíclicas e evolução sem tratamento

A SC cíclica, com pelo menos dois picos e um vale de produção de cortisol, foi descrita em 17% dos probandos com PPNAD da coorte de São Paulo [83]. Numa coorte internacional de 110 doentes com SC cíclica de todas as causas (76% mulheres, mediana de 44 anos), a origem foi hipofisária em 64%, ectópica em 23%, suprarrenal em 3% e oculta em 11%; os picos de CLU tiveram mediana de 7,40 vezes o LSN e os vales de 0,31, os ciclos foram irregulares em 86%, houve insuficiência suprarrenal espontânea em 28%, e a imagem falhou o tumor em 32% [107]. Sem tratamento eficaz, a sobrevida mediana da SC era de 4,6 anos em 1952 [2]. Os dados de história natural do CNC, da PBMAH e da SMA provêm de séries de centros de referência com doentes em grande parte tratados; a proporção de remissão espontânea na SMA e a evolução de portadores assintomáticos de ARMC5 ou PRKAR1A com MACS não estão estabelecidas em coortes prospetivas [5, 23, 83].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando pesquisar hipercortisolismo

A Endocrine Society recomenda testar a SC em doentes com características invulgares para a idade (osteoporose ou HTA em jovens), em doentes com características múltiplas e progressivas, sobretudo as mais discriminativas, em crianças com percentil de altura a descer e peso a subir, e em doentes com incidentaloma suprarrenal compatível com adenoma; desaconselha o rastreio alargado de outros grupos [1]. As diretrizes europeias de 2023 recomendam a PSD com 1 mg em todos os incidentalomas suprarrenais, exceto em doentes frágeis com esperança de vida limitada [79]. O PNDS francês recomenda pesquisar a SC perante distribuição facio-troncular da gordura ou pelo menos um sinal de hipercatabolismo (fragilidade cutânea, equimoses, estrias, amiotrofia proximal, osteoporose), perante manifestação rara para a idade (HTA antes dos 40 anos, osteoporose no homem antes dos 50 anos), evolução invulgar sob tratamento convencional e perante qualquer tumor suprarrenal, adenoma hipofisário ou tumor capaz de secreção ectópica de ACTH, sobretudo com hipocaliemia [22]. A SC é rara nas doenças comuns que imita, com <1% dos doentes com diabetes tipo 2 não selecionados e 0,5–1,5% dos hipertensos, pelo que nestes grupos o estudo bioquímico exige sinais orientadores; nos incidentalomas suprarrenais, a secreção de cortisol está presente em 1–29% e a SC manifesta em 1–3% [22]. Na osteoporose, a decisão de testar pesa a gravidade, as fraturas vertebrais, o sexo masculino, a idade <50 anos e os sinais de hipercatabolismo; na mulher com oligomenorreia ou amenorreia associada a obesidade ou hirsutismo procuram-se sinais de SC [22]. A suspeita de SC numa grávida ou numa criança é referenciada de imediato a um centro de referência ou de competência [22].

4.2 Quando suspeitar de causa genética

A suspeita de causa genética assenta na idade, no padrão de imagem, na bioquímica e nas manifestações associadas. A tabela seguinte resume os contextos que orientam o teste.

4.3 Sinais de urgência

O hipercortisolismo grave exige tratamento em 24–72 horas quando há complicações com risco de vida: infeção grave, embolia pulmonar ou outro TEV, complicações cardiovasculares ou psicose aguda [2]. Os sinais de alerta incluem hipocaliemia profunda, hiperglicemia descontrolada, HTA grave, miopatia incapacitante e CLU >5 vezes o LSN [2, 26]. No lactente com SMA, a combinação de Cushing com doença cardíaca ou hepática define um grupo de mortalidade elevada [23]. Após suprarrenalectomia bilateral, ou durante terapêutica com inibidores da esteroidogénese, a insuficiência suprarrenal aguda é a urgência principal, com crises suprarrenais de 9,3 por 100 doentes-ano após suprarrenalectomia bilateral [2]. O doente com PPNAD conhecida e mixoma cardíaco tem risco de embolia, e a deteção de CNC num doente com PPNAD obriga a procurar mixoma auricular [2]. O PNDS define a SC grave como hipercortisolismo clínico-bioquímico intenso, em geral com hipocaliemia e complicações com risco de vida a curto prazo, por vezes de forma puramente catabólica sem acumulação de gordura, causado sobretudo por secreção ectópica de ACTH e mais raramente por DC ou CAC, que exige internamento e tratamento rápido [22].

4.4 Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal do hipercortisolismo. No estado do Paraná (Brasil) foi oferecido rastreio neonatal gratuito da variante TP53 p.(Arg337His) a 180 000 recém-nascidos: 171 649 foram rastreados e 461 eram portadores (0,27%); até abril de 2012, os tumores adrenocorticais surgiram em 11 portadores e em 2 não portadores rastreados, 347 de 699 portadores (49,6%) aceitaram vigilância, os tumores detetados em vigilância foram mais pequenos e os não participantes tiveram tumores mais avançados (4 em estádio III, 2 mortes) [59]. O GeneReviews recomenda testar dirigidamente a variante p.(Arg337His) em primeiro lugar perante qualquer cancro pediátrico em indivíduo de ascendência do Sul ou Sudeste do Brasil [16].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Primeira etapa: confirmar o hipercortisolismo endógeno

Antes de qualquer teste é obrigatório excluir glicocorticoides exógenos por anamnese farmacológica, incluindo vias tópica, inalada e intra-articular [1]. O teste inicial é um dos seguintes, escolhido conforme o doente: CLU (pelo menos duas colheitas), cortisol salivar noturno (duas medições), PSD noturna com 1 mg, ou PSD com 2 mg/dia durante 48 horas [1]. O consenso da Pituitary Society de 2021 recomenda começar pela PSD, pelo CLU ou pelo cortisol salivar noturno conforme a disponibilidade e, perante suspeita de tumor suprarrenal, começar pela PSD [24]. Os critérios e o desempenho constam da tabela.

ELISA: ensaio imunoenzimático; LC-MS/MS: cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem; CRH: hormona libertadora da corticotrofina.

As diretrizes não recomendam o cortisol sérico ou a ACTH aleatórios, os 17-cetosteroides urinários, a prova de hipoglicemia insulínica, a loperamida, a imagem hipofisária ou suprarrenal nem a PSD com 8 mg para o diagnóstico do hipercortisolismo [1]. Dois testes concordantes positivos, excluídos os estados de pseudo-Cushing, levam aos testes de causa; dois concordantes negativos encerram a investigação, salvo suspeita de forma cíclica; resultados discordantes exigem seguimento [1]. Os estados de pseudo-Cushing incluem gravidez, depressão e outras doenças psiquiátricas, dependência alcoólica, resistência aos glicocorticoides, obesidade mórbida e diabetes mal controlada; o CLU é quase sempre <3 vezes o normal, e a dexametasona-CRH, a PSD de 48 h ou a desmopressina podem distinguir, com vigilância de 3–6 meses [1, 24]. A CRH ovina não está disponível nos EUA, Canadá, Brasil, Argentina e México [24].

Várias situações mudam a escolha do teste. Na gravidez usa-se o CLU e não a dexametasona, e no segundo e terceiro trimestres o CLU só indica SC acima de 3 vezes o LSN; com antiepiléticos indutores não se usa a dexametasona; na insuficiência renal grave prefere-se a PSD ao CLU; na suspeita de forma cíclica usam-se o CLU ou o cortisol salivar noturno repetidos; no incidentaloma, a PSD ou o cortisol noturno em vez do CLU [1]. A PSD é falsamente positiva em 50% das mulheres sob contraceção oral, que deve ser suspensa 6 semanas antes [1]. Os fármacos que interferem incluem indutores do CYP3A4 que aceleram a dexametasona (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, primidona, rifampicina, rifapentina, etossuximida, pioglitazona, hipericão), inibidores que a atrasam (aprepitant, itraconazol, ritonavir, fluoxetina, diltiazem, cimetidina), estrogénios e mitotano (aumentam a globulina de ligação aos corticosteroides) e o alcaçuz e a carbenoxolona (aumentam o CLU) [1, 24].

O PNDS francês concretiza a primeira etapa. O CLU de 24 h acompanha-se de creatininúria, que mostra se a colheita está completa, perde valor com diurese >5 L ou depuração da creatinina <60 mL/min, tem variabilidade intraindividual de ~50% na DC (várias colheitas) e é praticamente diagnóstico acima de 3–4 vezes o LSN; a espectrometria de massa dá valores mais baixos do que os imunoensaios, com ganho diagnóstico mínimo se o imunoensaio for específico e tiver valores de referência próprios [22]. O cortisol salivar noturno faz-se em dois dias não consecutivos, é pouco alterado pela contraceção estroprogestativa, sobe com hemorragia gengival e, à data do protocolo, não era reembolsado em França; o cortisol sérico à meia-noite <50 nmol/L exclui a SC, mas exige internamento [22]. Na PSD de 1 mg, o PNDS adota o limiar de 50 nmol/L (18 µg/L), e não o de 138 nmol/L, pela sensibilidade e pelos dados de morbimortalidade cardiovascular dos incidentalomas, e sugere medir a dexametasona em simultâneo para identificar falsos positivos por absorção ou metabolismo hepático variáveis [22]. A sequência proposta é: com o primeiro teste normal, só se faz um segundo perante suspeita clínica forte; com o primeiro anómalo, faz-se de imediato um segundo teste de primeira linha; com dois testes anómalos não é necessário um teste de segunda linha sistemático; com resultados discordantes ou próximos dos limiares, fazem-se em meio especializado o ciclo do cortisol de 24 h ou a PSD de 2 mg/dia durante 48 h [22]. Na insuficiência renal, o CLU não serve e os outros testes podem ser falsamente anómalos, pelo que se começa pela PSD de 1 mg e pelo cortisol noturno, ambos úteis quando normais; os trabalhadores por turnos que invertem o ritmo são testados depois de 7 dias sem trabalho noturno [22]. Na SC flutuante, a suspeita nasce da discordância entre a clínica e a bioquímica, os surtos acompanham-se em geral de hipercortisolismo franco e o cortisol salivar repetido no domicílio durante o surto é o teste mais prático; um quadro flutuante pode também resultar de toma oculta de glicocorticoides [22]. No pseudo-Cushing (depressão, alcoolismo crónico, anorexia nervosa), o CLU não ultrapassa 4 vezes o LSN e o ritmo circadiano mantém-se; na dúvida usam-se, sem hierarquia de desempenho, o cortisol noturno repetido, a desmopressina, a PSD de 48 h ou a PSD combinada com CRH, e o CSPI não deve ser feito [22].

Na criança, o PNDS considera o CLU de 24 h, idealmente em 3 dias consecutivos e referido à creatininúria ou à superfície corporal, o teste de eleição na criança mais velha; o cortisol sérico vespertino >4,4 µg/dL (122 nmol/L) é muito sensível mas menos prático; perante CLU não francamente elevado, usa-se em primeiro lugar a PSD com 15 µg/kg de dexametasona (máximo 1 mg) à meia-noite, com cortisol às 8 h >50 nmol/L a favor de SC, limiar extrapolado do adulto por falta de dados de sensibilidade e especificidade pediátricos [22].

5.2 Segunda etapa: dependência da ACTH e localização

Com hipercortisolismo confirmado, a ACTH plasmática separa as formas dependentes das independentes da ACTH. Nas formas dependentes, a RM hipofisária é o método de escolha; a RM de 1,5 T deteta ~50% dos microadenomas e cerca de um terço das RM são negativas, pelo que se sugere 3 T [24]. Nenhum teste isolado distingue com certeza a DC da secreção ectópica. O cateterismo dos seios petrosos inferiores (CSPI) é o padrão de referência, com gradiente central/periférico <2 em basal ou <3 após estímulo sugestivo de secreção ectópica, medição de prolactina e doente em fase hipercortisolémica; é dispensável com tumor ≥10 mm e testes dinâmicos concordantes, recomendado com tumor <6 mm e preferido pela maioria com tumor de 6–9 mm, e não serve para lateralizar [24]. O 68Ga-DOTATATE localiza ~65% dos tumores ectópicos [24]. Na criança, o CSPI tem papel mais limitado e a dexametasona-CRH não é útil [24]. Na SC cíclica, a fase ativa deve ser documentada antes dos testes dinâmicos e do CSPI; na coorte internacional, 18% dos CSPI foram feitos em vale e 8% dos doentes foram operados no local errado [24, 107].

O PNDS precisa os limiares da ACTH: colheita às 8–9 h, repetida pelo menos duas vezes com cortisol simultâneo, em laboratório especializado pela fragilidade da molécula; <10 ng/L (2,2 pmol/L) em duas ocasiões confirma a origem suprarrenal, e 10–20 ng/L é uma zona cinzenta (DC ligeira de secreção flutuante, hipercortisolismo suprarrenal ligeiro com supressão incompleta, secreção paracrina de ACTH na suprarrenal) em que uma resposta da ACTH à CRH >50% do valor basal ou com pico >30 ng/L exclui a origem suprarrenal e a TC suprarrenal é legítima [22]. Na criança, a ACTH <5 ng/L favorece a origem suprarrenal e valores de 5–29 ng/L levam a dupla imagem (TC suprarrenal e RM hipofisária) [22]. Na via dependente da ACTH, a probabilidade de DC ultrapassa 90% numa mulher de meia-idade com SC moderada, sem hipocaliemia nem ACTH muito alta e instalada em mais de um ano, enquanto a idade avançada, o sexo masculino, a progressão rápida, o catabolismo intenso, a hipocaliemia, o CLU muito acima de 5 vezes o LSN, o cortisol >1000 nmol/L e a ACTH >150 ng/L sugerem secreção ectópica; o protocolo pede pelo menos dois testes dinâmicos numa estratégia não invasiva, considera o CSPI (gradiente ≥2 em basal ou ≥3 após CRH, ou com desmopressina) o teste de melhor desempenho, com complicações graves bem abaixo de 1% em mãos experientes, e lembra que os corticotropinomas têm mediana de 5 mm [22]. Na criança peripubertária, a SC dependente da ACTH é DC na esmagadora maioria dos casos mesmo com RM normal, e o CSPI fica reservado a situações particulares em centro perito [22]. As conversões usadas são cortisol 50 nmol/L = 18 µg/L e ACTH 2,2 pmol/L = 10 ng/L [22].

5.3 Imagem suprarrenal, lesões bilaterais e MACS

A TC é o exame inicial nas formas independentes da ACTH. Na PPNAD as glândulas são frequentemente normais ou ligeiramente aumentadas, com nódulos milimétricos que a TC pode não mostrar [8, 38]. As diretrizes europeias de 2023 recomendam avaliar individualmente cada lesão de um incidentaloma bilateral, com o mesmo estudo hormonal da lesão unilateral, e sugerem quatro categorias: hiperplasia bilateral (macronodular), adenomas bilaterais, duas massas semelhantes não adenomatosas e duas massas diferentes [79]. Na hiperplasia bilateral sem secreção autónoma sugerem medir a 17-hidroxiprogesterona para excluir hiperplasia suprarrenal congénita por défice de 21-hidroxilase; excluída esta, considera-se PBMAH, em que a 17-hidroxiprogesterona também pode estar elevada mas a ACTH está suprimida [79]. O cortisol pós-PSD ≤50 nmol/L exclui secreção autónoma e >50 nmol/L sem sinais de SC manifesta define MACS, sem as subcategorias de 2016; a MACS não tem risco alto de evolução para SC manifesta, mas obriga a rastrear HTA, diabetes tipo 2 e fraturas vertebrais [79]. Na PBMAH com MACS, o número de nódulos correlaciona-se com a probabilidade de variante de ARMC5 [79]. A cintigrafia com norcolesterol pode mostrar captação assimétrica que orienta a suprarrenalectomia unilateral [108, 109]. A captação de fluorodesoxiglicose na tomografia por emissão de positrões não indica malignidade nesta classe: foi descrita captação bilateral numa mulher de 32 anos com PPNAD [29].

O PNDS acrescenta critérios de imagem. Na TC, uma lesão ≤30 mm, homogénea e com densidade espontânea ≤20 UH, ou ≤40 mm com ≤15 UH, teria valor preditivo positivo de benignidade de 100%, e uma massa volumosa, heterogénea, pobre em gordura ou com crescimento ≥20% do maior diâmetro em 6 meses faz suspeitar de CAC; a RM com desvio químico não está validada nos tumores secretores; na PET com FDG, uma razão de captação tumor/fígado >1,5 sugere malignidade e acima de 2 tem como principal diferencial o oncocitoma (razão muitas vezes >4) [22]. O critério de densidade do PNDS é mais permissivo do que o da diretriz europeia de 2023, que fica como referência: só a massa homogénea com ≤10 UH dispensa mais imagem; com 11–20 UH, <4 cm e sem excesso hormonal significativo sugere-se imagem adicional imediata ou TC sem contraste aos 12 meses, e a massa ≥4 cm heterogénea ou com >20 UH discute-se em reunião multidisciplinar [79]. Na suspeita de PPNAD, a imagem morfológica pode mostrar suprarrenais aparentemente normais, alterações unilaterais ou bilaterais e macronódulos coexistentes, e a imagem funcional cortical, com qualquer marcador, mostra em geral hiperfixação bilateral, eventualmente assimétrica; na PBMAH, a cintigrafia com 131I-norcolesterol pode discutir-se antes de uma suprarrenalectomia unilateral, sobretudo com massas de volume semelhante, a doença pode ser hipermetabólica no FDG e, em casos selecionados em reunião multidisciplinar, o cateterismo das veias suprarrenais com cortisol, adrenalina e aldosterona ajuda a lateralizar a secreção [22]. O protocolo pede que a imagem suprarrenal seja feita ou revista num centro de referência ou de competência antes de decidir a estratégia [22].

5.4 Provas dirigidas a cada entidade

O teste de Liddle modificado (dexametasona em dose baixa seguida de dose alta, com cortisol urinário) é a confirmação bioquímica isolada mais específica da PPNAD: a subida paradoxal dos glicocorticoides urinários com a dexametasona é critério major do CNC [6, 19]. Numa série de 13 doentes com PPNAD, 9 (70%) tiveram subida paradoxal do cortisol livre urinário no sexto dia da prova, resposta que os separou dos doentes com hiperplasia macronodular [33]. O exame oftalmológico contribui para o diagnóstico clínico: em 63 doentes com CNC, havia lentigos faciais e palpebrais em 70%, lesões pigmentadas da carúncula ou da prega semilunar conjuntival em 27% e mixomas palpebrais em 16% [29]. Os critérios de diagnóstico clínico do CNC exigem dois critérios major, ou um critério major com variante de PRKAR1A [19, 110]. O PNDS descreve a subida paradoxal >50% do CLU após dexametasona de 8 mg como específica mas presente em só 38% dos doentes operados por PPNAD, o que limita o valor de uma prova negativa; na criança, o esquema usa 8 doses de dexametasona de 6/6 h com 7,5 µg/kg por dose (máximo 0,5 mg por dose) [22].

Na PBMAH, a PSD isolada pode não detetar a forma dependente de alimentos, porque o cortisol em jejum noturno é baixo [5]. A razão entre o cortisol plasmático matinal em jejum e o cortisol da meia-noite <0,65 detetou o Cushing dependente de alimentos com sensibilidade e especificidade de 100% em 301 casos índice e indica o teste de KDM1A; a razão identifica a fisiologia, não o gene [48]. Bertherat e colaboradores recomendam rastrear o GIPR ectópico em todas as PBMAH com cortisol antes e 2 horas depois de 75 g de glicose oral ou de uma refeição mista, considerando positiva uma subida reprodutível >50%; a confirmação inclui ausência de resposta à glicose intravenosa, inibição pelo octreotido e perfusão de GIP [5]. O protocolo de recetores aberrantes in vivo testa postura, refeição, vasopressina, metoclopramida ou cisaprida, hormona libertadora de gonadotrofinas, hormona libertadora de tireotrofina, glucagon e hormona libertadora de GH [5]; a Endocrine Society considerou em 2015 a avaliação detalhada «um empreendimento de investigação» [2]. O PNDS reserva estas provas para centros especializados [22].

Na SMA, a avaliação suprarrenal é recomendada na apresentação inicial de todos os doentes, independentemente dos sintomas, com estudo do hipercortisolismo nos lactentes com sinais clínicos; a vigilância bioquímica de rotina não está indicada [18]. Na MEN4 com suspeita de DC, usam-se o CLU, o cortisol salivar noturno ou a PSD de 1 mg, com testes dinâmicos se o rastreio for anómalo [14].

5.5 Algoritmo de orientação

5.6 Teste genético por fenótipo

O painel de sequenciação de nova geração (NGS) dirigido é a abordagem recomendada para a PBMAH, com interpretação das variantes missense pelos critérios ACMG/AMP, aconselhamento genético e consentimento escrito [5]. A escolha dos genes segue o fenótipo.

PNA: ácido nucleico peptídico (técnica de enriquecimento do alelo mutado). Nas formas somáticas (USP8, PRKACA NM_002730.4:c.617T>G p.(Leu206Arg)), a sequenciação do tumor tem interesse de investigação ou prognóstico e não serve para avaliar risco familiar [7, 12]. As diretrizes europeias de CAC de 2018 não fazem recomendação a favor ou contra testes somáticos [25].

O PNDS francês recomenda procurar sistematicamente uma predisposição genética nas formas suprarrenais bilaterais, com painel de NGS capaz de detetar variantes pontuais e grandes rearranjos (descritos em ARMC5, PRKACA, PRKAR1A, MEN1 e APC); se o painel for negativo, o processo é apresentado na reunião multidisciplinar nacional do centro de referência para exoma ou genoma no Plano France Médecine Génomique 2025, e na DC aplica-se a mesma estratégia, com exoma dirigido inicial [22]. Segundo o protocolo, em 2020 a predisposição ao adenoma produtor de cortisol só estava descrita na MEN1 e na polipose adenomatosa familiar, e o CAC do adulto revela síndrome de predisposição constitucional (Li-Fraumeni, Lynch) em 1–5%, o que justifica anamnese pessoal e familiar cuidadosa e discussão do teste genético mesmo sem orientação clínica [22].

5.7 Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui causa genética. A sequenciação de PRKAR1A não deteta grandes deleções, que exigem análise de número de cópias, e o ganho de cópias de PRKACA só é visível no microarray cromossómico [7, 81]. Na PBMAH, o segundo evento somático não aparece no teste constitucional, e mais de 75% dos casos índice ficam sem causa molecular identificada [10, 20]. Na SMA, o mosaicismo faz com que a variante de GNAS possa estar ausente no sangue; o tecido afetado tem maior sensibilidade, sobretudo de órgãos endócrinos, e a pele menor [18]. Num estudo de 113 doentes com pelo menos um sinal de SMA, a variante do codão 201 foi detetada em 43% no conjunto e em mais de 90% quando havia tecido afetado, com exceção da pele (3 de 11 amostras positivas); no sangue, a deteção foi de 46% nos doentes com a tríade clássica, de 21% com dois sinais e de 8% com um sinal [58]. Os algoritmos de filtragem podem eliminar variantes relevantes: no caso de Carling, o primeiro relatório foi negativo porque a variante truncante de PDE11A foi classificada como provavelmente benigna e omitida, e só foi identificada após reanálise dirigida à variante familiar [38]. Nem a bioquímica nem a histologia identificam o gene da PPNAD [8]. As variantes missense frequentes de PDE11A (p.(Arg804His), p.(Arg867Gly)) estão presentes em controlos e não devem ser relatadas como causa mendeliana [8, 87]. Em ARMC5, várias variantes missense publicadas como patogénicas têm frequência populacional incompatível com essa classificação [20].

5.8 Conteúdo do relatório, VUS e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo, NM_002734.5 para PRKAR1A e NM_001105247.2 para ARMC5), a notação HGVS nucleotídica e proteica, a zigosidade, o tipo de amostra (sangue ou tecido, com fração alélica quando há suspeita de mosaico), o método (sequenciação, análise de número de cópias, microarray) e a classe ACMG/AMP [5, 82]. Uma variante de significado incerto (VUS) em PRKAR1A não estabelece nem exclui o diagnóstico de CNC [19]. Na PBMAH, a demonstração do segundo evento somático no nódulo, a segregação familiar e a frequência populacional são os elementos que permitem reclassificar variantes missense [20]. O caso de PBMAH com a VUS ARMC5 c.2525T>C p.(Phe842Ser) ilustra que uma VUS não serve para afirmar causalidade nem orientar testes preditivos; os autores planearam estudo de segregação [108].

5.9 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar de PRKAR1A é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [19]. Na MEN1, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas é possível quando a variante familiar é conhecida [96]. Na ecografia fetal, um tumor cardíaco pode sugerir CNC [19]. Para ARMC5, KDM1A e TP53, as fontes consultadas não descrevem experiência específica de diagnóstico pré-natal; a aplicação técnica é a mesma que para qualquer variante AD conhecida, e a decisão depende da penetrância incompleta e do início tardio, que pesam no aconselhamento (secção 8). Na SMA, a variante é pós-zigótica e o risco de recorrência é muito baixo, pelo que não há indicação para diagnóstico pré-natal [18, 111]. Em França, o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação nas entidades sindrómicas complexas que incluem SC decide-se depois de discutido o processo num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN) [22].

5.10 Avaliação inicial da gravidade e das comorbilidades

O PNDS francês pede que todas as complicações sejam procuradas, pelo menos clinicamente, e que a escolha terapêutica pondere a idade, os antecedentes, o desejo de gravidez e a capacidade de adesão [22]. A tabela resume o estudo proposto.

TP e TTPa: tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ativada; BNP: peptídeo natriurético tipo B; MAPA: monitorização ambulatória da PA de 24 h; CMV: citomegalovírus; IGRA: teste de libertação de interferão gama; DOC: 11-desoxicorticosterona; DHEA: desidroepiandrosterona.

A informação dada no anúncio, com suporte escrito, cobre a fisiopatologia, as complicações, os sinais de alarme, as opções terapêuticas e os seus limites, o seguimento e a importância da adesão; na mulher em idade fértil, inclui a necessidade de contraceção fiável durante o hipercortisolismo e sob certos tratamentos e as contraindicações transitórias à gravidez e à amamentação; na criança, é dada aos dois pais e à criança, adaptada à idade, com o oncologista pediátrico se houver tumor maligno [22].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

AR: autossómica recessiva; X-LAG: acrogigantismo ligado ao X; PitNET: tumor neuroendócrino hipofisário.

6.2 Distinções principais

A primeira distinção é entre hipercortisolismo patológico e estados de pseudo-Cushing, que partilham alterações bioquímicas moderadas sem tumor; a repetição dos testes e a vigilância evolutiva são mais úteis do que um teste isolado [1, 24]. A segunda é a dependência da ACTH: a ACTH suprimida aponta para doença suprarrenal (PPNAD, PBMAH, adenoma, CAC, SMA), enquanto a ACTH não suprimida aponta para DC ou secreção ectópica [24]. Dentro da doença suprarrenal bilateral, a PPNAD tem nódulos <1 cm, glândulas por vezes normais na TC, início na infância ou no adulto jovem e resposta paradoxal à dexametasona; a PBMAH tem macronódulos >1 cm e glândulas muito aumentadas no adulto de meia-idade; a hiperplasia secundária e a hiperplasia suprarrenal congénita mantêm a ACTH elevada [5, 32, 44, 79].

Na criança com Cushing, a idade orienta o diagnóstico: no lactente com menos de um ano, a SMA e o blastoma hipofisário; até aos 6 anos, as causas suprarrenais (incluindo o CAC na síndrome de Li-Fraumeni e no BWS e o ganho de cópias de PRKACA); acima dos 6 anos, a DC [23, 24, 41, 77]. Um CAC pediátrico pode manifestar-se por virilização, por Cushing ou por ambos, e o exame da criança procura os dois sinais [16].

A tríade de Carney (sem relação com PRKAR1A) e a síndrome de Carney-Stratakis (tumor do estroma gastrointestinal e paraganglioma) partilham o epónimo, mas não causam PPNAD [19, 78]. A variante com trismo e pseudocamptodactilia por MYH8 também partilha o nome sem relação com hipercortisolismo [112]. A NF1 e a forma segmentar em mosaico têm só associação casuística com SC, quer por ACTH ectópica de tumor maligno da bainha nervosa, quer por hiperplasia macronodular com segundo evento em NF1 [61, 62].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e objetivos

Na SC manifesta, o objetivo é normalizar o cortisol ou a sua ação no recetor e tratar as comorbilidades; não se trata para baixar o cortisol sem diagnóstico estabelecido, e sugere-se não tratar a alteração bioquímica limítrofe sem sinais específicos [2]. A Endocrine Society recomenda educação do doente e da família, tratamento das comorbilidades dependentes do cortisol (psiquiátricas, diabetes, HTA, hipocaliemia, infeções, dislipidemia, osteoporose, condição física), seguimento por equipa multidisciplinar com endocrinologista experiente, avaliação do risco trombótico, profilaxia perioperatória do TEV e vacinação adequada à idade (gripe, herpes-zóster, pneumocócica) [2]. A primeira linha é a resseção da lesão primária na DC, na secreção ectópica e na doença suprarrenal, incluindo a bilateral, salvo quando a cirurgia não é possível ou não reduz de forma significativa o excesso de glicocorticoides [2]. O consenso da Pituitary Society recomenda tratamento em centros de excelência de tumores hipofisários [24]. O PNDS francês fixa como objetivos a exérese da lesão causal, a correção do hipercortisolismo, a recuperação de uma função corticotrófica normal e o tratamento das complicações, com decisão multidisciplinar num centro de referência ou de competência; a prescrição fora da autorização de introdução no mercado (AMM) é feita sob responsabilidade do prescritor, que informa o doente, e decide-se caso a caso em reunião de concertação pluridisciplinar [22].

7.2 Cirurgia por entidade

PPNAD e CNC. A suprarrenalectomia bilateral laparoscópica é o tratamento definitivo de escolha e curativo na maioria dos casos, em qualquer idade [2, 19]. Em alguns doentes pediátricos a suprarrenalectomia unilateral produz melhoria clínica e bioquímica, mas há recidiva que exige remover a segunda glândula [2]. A revisão sistemática de 210 PPNAD discute a suprarrenalectomia unilateral como opção para preservar um curso perinatal mais seguro em mulheres com desejo de fertilidade [34]. No portador sem hipercortisolismo não há tratamento; na família de Carling, a cirurgia foi feita só depois de demonstrado hipercortisolismo ligeiro com repercussão no crescimento e na puberdade [38]. A Endocrine Society recomenda rastrear periodicamente os doentes com PPNAD para manifestações do CNC, sobretudo mixoma auricular, e testar os familiares quando se confirma CNC [2]. O PNDS francês indica a suprarrenalectomia bilateral endoscópica na ausência de limitação técnica, os anticortisólicos em situações particulares e a suprarrenalectomia unilateral só em casos muito particulares, depois de avaliação morfológica que inclua cintigrafia com 131I-norcolesterol [22].

Ganho de cópias de PRKACA. Quatro de cinco doentes fizeram suprarrenalectomia bilateral, com bom resultado a longo prazo; o doente com suprarrenalectomia unilateral manteve CLU elevado [42].

PBMAH. O tratamento é reservado à SC manifesta ou à forma ligeira sintomática; os nódulos não secretores não se tratam [5, 115]. Com CLU normal, ACTH normal, cortisol pós-PSD <138 nmol/L (<5 µg/dL) e sem comorbilidades, a vigilância sem cirurgia é razoável [5]. A Endocrine Society de 2015 recomendava a resseção cirúrgica da doença suprarrenal bilateral e a suprarrenalectomia bilateral laparoscópica como tratamento cirúrgico de escolha, admitindo a remoção da glândula maior em doentes mais velhos [2]. Os dados posteriores favorecem a suprarrenalectomia unilateral da glândula maior: em 31 publicações com 286 doentes, a remissão inicial foi de 77%, a recidiva de 29% e o completamento contralateral de 31%, com mediana até à segunda cirurgia de 22 meses na SC manifesta e de 72 meses na forma ligeira; a insuficiência suprarrenal transitória é frequente (50% numa série) [5]. Segundo a revisão de 2026, a suprarrenalectomia unilateral normaliza o cortisol em 60% e causa insuficiência suprarrenal em 20%, mas há recidiva em 55% dos doentes com SC manifesta por hiperplasia bilateral, enquanto a bilateral completa não tem recidiva [26]. As diretrizes europeias de 2023 sugerem não fazer suprarrenalectomia bilateral sem sinais de SC manifesta e individualizar a MACS bilateral (idade, sexo, grau de autonomia, comorbilidades, preferência) [79]. Na PBMAH com cossecreção de aldosterona, o cateterismo venoso suprarrenal corrigido pelas metanefrinas pode orientar a cirurgia [5]. O PNDS escolhe entre a cirurgia unilateral e a bilateral pelos dados clínicos, hormonais e de imagem, e admite terapêutica anticortisólica ou bloqueio dos recetores aberrantes em centro perito [22].

Adenoma unilateral. A suprarrenalectomia unilateral por cirurgião experiente é recomendada em toda a doença unilateral benigna e cura 100% dos adenomas com resseção completa [2, 26]. A insuficiência suprarrenal pode durar meses a anos após a cirurgia [79]. O PNDS admite preparação médica com anticortisólico antes da cirurgia, por via laparoscópica, e indica hidrocortisona per e pós-operatória, transitória durante meses ou anos ou vitalícia [22].

Doença de Cushing. A adenomectomia seletiva transesfenoidal (CTE) por neurocirurgião hipofisário experiente é o tratamento de escolha em crianças e adultos [2]. A remissão (cortisol pós-operatório <55 nmol/L, <2 µg/dL) ocorre em ~80% dos microadenomas e ~60% dos macroadenomas; o hipopituitarismo novo ocorre em ~10% e a diabetes insípida permanente, a fístula de líquido cefalorraquidiano e o TEV em <5%, com mortalidade <1% [24]. A recidiva ocorre em 5–35%, metade nos primeiros 5 anos e metade até 10 anos ou mais; a reoperação, quando há tumor visível, dá remissão em 37–88% [24]. A Endocrine Society recomenda medir o sódio várias vezes nos dias 5–14 após a CTE (hiponatremia em 5–10%), a tiroxina livre e a prolactina em 1–2 semanas, e RM 1–3 meses após cirurgia bem-sucedida [2]. Na MEN1, a excisão do corticotropinoma curou 92% dos microadenomas e 67% dos macroadenomas na série de Beckers [13]; na MEN4, recomenda-se cirurgia por cirurgião com experiência hipofisária [14]. O blastoma hipofisário segue a abordagem da síndrome de predisposição tumoral DICER1. O PNDS francês dá remissão de 80–90% no microadenoma acessível e não invasivo, admite a CTE com RM negativa se os testes dinâmicos ou o CSPI confirmarem a origem hipofisária, refere que algumas equipas adiam a hidrocortisona pós-operatória para seguir o cortisol e reintervir de imediato se não houver cura, nota diabetes insípida pós-operatória mais frequente do que noutros adenomas e, perante falha, discute reoperação, terapêutica médica, suprarrenalectomia bilateral ou radioterapia; o macroadenoma invasivo pode exigir cirurgia de descompressão, radioterapia e terapêutica antissecretora, e o desejo de gravidez a curto prazo contraindica a terapêutica médica, exceto a cabergolina, o que leva muitas vezes a discutir a suprarrenalectomia bilateral [22]. Na criança, a CTE é a primeira linha, com cura de 45–85%, comparável à do adulto nas equipas peritas mas com mais recidivas, recidiva mais precoce e mais insuficiência ante-hipofisária pós-operatória; a radioterapia na recidiva causa défice de GH em 90% e, mais raramente, défice tirotrófico ou gonadotrófico, e não há dados de longo prazo sobre o desenvolvimento cognitivo nem sobre a radiocirurgia estereotáxica pediátrica [22].

Radioterapia. A radioterapia convencional (45–50 Gy em frações <2 Gy) ou a radiocirurgia (~20 Gy) dão remissão em cerca de dois terços dos doentes ao longo de anos, com controlo tumoral de ~95% e hipopituitarismo em 25–50%; numa série de radiocirurgia com 278 doentes seguidos 5,6 anos, o controlo foi de 80% e o controlo duradouro de 57% [24]. A Endocrine Society recomenda confirmar a eficácia da terapêutica médica antes da radioterapia e medir o cortisol sem medicação a cada 6–12 meses depois dela [2].

Suprarrenalectomia bilateral na DC e na secreção ectópica. Está indicada na secreção ectópica oculta ou metastática, como medida de emergência e como último recurso na DC [2, 24]. Numa revisão de 23 estudos com 739 doentes, a morbilidade cirúrgica foi de 18% e a mortalidade mediana de 3% (<1% na DC); o cortisol residual por tecido acessório ocorreu em 3–34%, a recidiva da SC em <2% e as crises suprarrenais em 9,3 por 100 doentes-ano; a mortalidade aos 10 anos foi de 3% na DC, 10% na hiperplasia suprarrenal bilateral e 44% na secreção ectópica [2]. A síndrome de Nelson ocorreu em 21% dos adultos operados por DC, com progressão do corticotropinoma na RM em 50% [2]; o consenso de 2021 dá uma progressão de 25–40% aos 5–10 anos e recomenda ACTH e RM a partir de 6 meses [24]. Por não ser influenciada pela gravidez, é preferível na mulher com plano de gravidez imediato [24].

CAC. A cirurgia é feita por cirurgiões experientes, com resseção em bloco, após discussão multidisciplinar e avaliação endócrina; o mitotano adjuvante é sugerido com risco alto de recidiva (estádio III da European Network for the Study of Adrenal Tumors, ENSAT, resseção R1 ou Ki67 >10%) [25]. Os doentes com hipercortisolismo operados recebem hidrocortisona perioperatória [25].

7.3 Terapêutica médica: indicações e estratégia

A terapêutica médica tem quatro indicações: segunda linha após CTE não curativa na DC (com ou sem radioterapia), primeira linha na secreção ectópica oculta ou metastática, adjuvante no CAC e controlo pré-operatório quando a cirurgia é adiada ou há complicações graves [2, 24]. Na doença suprarrenal bilateral genética é também uma alternativa vitalícia à cirurgia [5, 115]. Os inibidores da esteroidogénese são a primeira escolha quando é preciso normalizar o cortisol depressa: o osilodrostat e a metirapona atuam em horas, o cetoconazol em dias e o etomidato intravenoso nos casos muito graves; na DC ligeira com tumor residual podem preferir-se o pasireotido ou a cabergolina [24]. A ordem de eficácia na normalização do CLU descrita no consenso é osilodrostat > metirapona > cetoconazol > pasireotido > cabergolina [24]. Os fármacos dirigidos à hipófise são em geral ineficazes nas causas suprarrenais [2]. Há duas estratégias: titulação até à normalização do cortisol, ou «bloquear e substituir», com bloqueio completo e hidrocortisona de substituição, preferível na doença grave, cíclica ou de controlo difícil [2, 26]. Recomenda-se mudar de fármaco se o cortisol se mantiver elevado depois de 2–3 meses na dose máxima tolerada [24].

A revisão de 2026 propõe ajustar a intensidade ao grau de hipercortisolismo: com CLU médio <5 vezes o LSN, titulação lenta a partir de doses mínimas com controlo a cada 2–3 semanas; com 5–10 vezes sem complicações, doses altas desde o início com controlo a cada 5–7 dias ou bloquear e substituir; acima de 10 vezes ou com complicações, doses muito altas de osilodrostat ou metirapona, ou a combinação de cetoconazol com metirapona, bloquear e substituir e titulação a cada 2–3 dias, frequentemente em internamento [26]. O sexo também pesa: o cetoconazol reduz os androgénios (útil na mulher com hiperandrogenismo e a evitar no homem com hipogonadismo), enquanto a metirapona e o osilodrostat os aumentam [26].

7.4 Fármacos e doses

A dose de referência é a das diretrizes e da revisão de peritos; a do rótulo indica-se ao lado como comparação, assinalando quando a dose da diretriz está fora das condições do rótulo. Na hipercortisolemia grave, a nota da Endocrine Society admite duplicar a dose inicial quando o CLU é >5 vezes o normal [2].

UCI: unidade de cuidados intensivos; PA: pressão arterial.

Osilodrostat. No ensaio LINC-3, a hipocortisolemia ocorreu em ~metade dos doentes e exigiu glicocorticoide em 36%; os efeitos dos precursores (hipocaliemia, HTA) em 42% e o hirsutismo em 11% das mulheres [24]. Antes de iniciar, corrigem-se o potássio e o magnésio e faz-se eletrocardiograma basal e na primeira semana; suspende-se se o intervalo QT corrigido (QTc) ultrapassar 480 ms; a hipocortisolemia pode persistir após a suspensão [116]. A resposta tem efeito tardio de ~3 semanas, razão para não acelerar a titulação na doença não grave, e é possível a toma única ao fim da tarde nos doentes controlados [26]. A medição do cortisol deve usar LC-MS/MS ou imunoensaio muito específico, pela reação cruzada com o 11-desoxicortisol [26]. O rótulo não tem contraindicações além da hipersensibilidade, mas a revisão de 2026 considera-o contraindicado na gravidez, na criança e no adolescente por falta de dados [26, 117].

Metirapona. Os efeitos adversos são HTA (até 48%), edema (3–23%), hipocaliemia (7–14%) e hirsutismo ou acne (5–71%), por acumulação de precursores mineralocorticoides e androgénicos; o alvo é CLU normal ou cortisol sérico médio de 150–300 nmol/L ao longo do dia [2, 26]. A depuração não se altera na insuficiência renal ou hepática até à cirrose, e a fenitoína e o fenobarbital aceleram o metabolismo [2, 26]. Está contraindicada na insuficiência adrenocortical primária evidente [118].

Cetoconazol. A hepatotoxicidade idiossincrática grave ocorre em ~1 em 15 000 expostos; a elevação ligeira das transaminases ocorre em 10–15% e permite continuar se <3 vezes o LSN [2]. O RCM europeu exige enzimas hepáticas e bilirrubina antes de iniciar, não iniciar com enzimas >2 vezes o LSN, controlo semanal no primeiro mês, mensal durante 6 meses e semanal durante um mês após cada aumento; com enzimas <3 vezes o LSN reduz-se pelo menos 200 mg/dia e com ≥3 vezes suspende-se definitivamente [120]. O fármaco exige acidez gástrica (evitar antiácidos e inibidores da bomba de protões), prolonga o QTc, causa hipogonadismo masculino e tem interações extensas por inibição do CYP3A4; o RCM contraindica-o na gravidez e na amamentação e com estatinas metabolizadas pelo CYP3A4, eplerenona, metadona, quinidina, dronedarona, pimozida, dabigatrano, midazolam oral, triazolam, alprazolam, quetiapina e lurasidona, entre outros [26, 120]. Na experiência pediátrica descrita no RCM (24 doentes), houve 2 casos de hepatotoxicidade grave, incluindo a morte de uma rapariga de 14 anos com DC tratada com 200 mg 2×/dia [120].

Levocetoconazol. O rótulo americano tem aviso em caixa de hepatotoxicidade e de prolongamento do QT e contraindica o fármaco na cirrose, na doença hepática aguda ou crónica mal controlada, com transaminases basais >3 vezes o LSN, colelitíase sintomática recorrente, lesão hepática prévia por azóis, QTcF basal >470 ms ou síndrome de QT longo [121]. O QT prolongado ocorreu em 5% e a transaminite nas primeiras 8 semanas, reversível; não causa hipogonadismo masculino, e a revisão de 2026 conclui que não há grandes vantagens face ao cetoconazol [26].

Pasireotido. A hiperglicemia ocorre em ~70–75%, e metade dos doentes precisa de antidiabéticos novos ou ajustados; antes de iniciar avaliam-se glicemia, hemoglobina glicada, provas hepáticas, eletrocardiograma, ecografia vesicular, potássio e magnésio, e reavalia-se aos 3–4 meses [2, 24, 122]. A resposta é melhor com CLU ≤5 vezes o LSN, e os tumores com USP8 mutado, mais pequenos e com mais SSTR5, podem responder melhor [24, 26]. Não é recomendado em crianças [24].

Cabergolina. Pode causar perturbação do controlo de impulsos e deve evitar-se na doença bipolar; recomenda-se ecocardiograma no início e a cada 2–5 anos [24, 26].

Mifepristona. Não tem biomarcador de resposta, porque o cortisol sobe; a ACTH aumentou mais de 2 vezes em 31 de 43 doentes com DC e 3 macroadenomas cresceram [2]. Causa hipocaliemia (tratada com espironolactona), espessamento endometrial e hemorragia vaginal; a insuficiência suprarrenal trata-se com suspensão e dexametasona 2–8 mg/dia [2, 26]. O rótulo tem aviso em caixa de interrupção da gravidez e contraindica a associação com sinvastatina, lovastatina e substratos do CYP3A de índice terapêutico estreito [124].

Mitotano. O início é lento, a descontinuação por efeitos adversos chega a 28–29%, com efeitos gastrointestinais em 47% e neurológicos em 30%; aumenta a globulina de ligação aos corticosteroides e induz o CYP3A4, pelo que a hidrocortisona de substituição tem de ser aumentada (em um terço segundo a Endocrine Society; 2–3 vezes segundo o consenso de 2021) e a dexametasona deve evitar-se [2, 24, 26]. Os níveis plasmáticos medem-se a cada 3–4 semanas até ao planalto e depois a cada 6–12 semanas, em vale matinal ≥12 h após a última dose; a neurotoxicidade grave ocorre acima de 20 mg/L [25, 125]. O rótulo americano tem aviso em caixa de crise suprarrenal em choque, trauma grave ou infeção; é teratogénico e a gravidez deve ser adiada até 5 anos após o fim do tratamento [26, 125].

Etomidato. Exige monitorização em UCI, com cortisol a cada 4–6 h; as doses habituais de 0,04–0,05 mg/kg/h raramente sedam (a anestesia usa 0,2–0,4 mg/kg/h); as formulações com propilenoglicol causam tromboflebite, hemólise, lesão tubular e acidose láctica e devem administrar-se por via central; reduz-se a dose na insuficiência renal [2, 24, 26]. Numa revisão de 76 casos, 80,9% sobreviveram até ao tratamento definitivo [26].

Combinações. Cetoconazol com metirapona normalizou o CLU ao mês em 73% de 14 doentes com secreção ectópica e 86% de 8 com CAC; o regime triplo de mitotano 3,0–5,0 g/dia, metirapona 3,0–4,5 g/dia e cetoconazol 400–1200 mg/dia controlou 64% de 11 doentes críticos, com hipocaliemia em todos [2, 26]. Na DC, pasireotido com cabergolina ou cetoconazol com cabergolina são combinações descritas; no ensaio CAPACITY, pasireotido com ou sem cabergolina normalizou o CLU em 37,9% à semana 35 [24, 26].

O PNDS francês tem um quadro próprio de posologias indicativas, que coincide em geral com a referência e diverge nalguns máximos (secção 7.17).

SST2: recetor da somatostatina tipo 2.

O protocolo acrescenta pormenores de segurança. O cetoconazol eleva as enzimas hepáticas em 5–10%, exige enzimas semanais no primeiro mês e após cada aumento, eletrocardiograma antes e durante o tratamento, é contraindicado com estatinas metabolizadas pelo CYP3A4, dabigatrano, alprazolam e metadona, e os indutores do CYP3A4 reduzem a sua eficácia [22]. O osilodrostat (semivida de ~4 h, contra ~2 h da metirapona) pode causar insuficiência suprarrenal tardia, que se previne com educação terapêutica e carta individual de insuficiência suprarrenal, e exige eletrocardiograma antes e depois do início e correção da hipocaliemia, da hipocalcemia e da hipomagnesemia [22]. O mitotano leva 30% dos doentes a parar por intolerância digestiva e neurológica, tem índice terapêutico de 14–20 mg/L no CAC com neurotoxicidade acima de 20 mg/L, e a gravidez é proscrita enquanto o fármaco for detetável no plasma [22]. O pasireotido atua sobre o SST5, muito expresso em 30% dos corticotropinomas, é eficaz em cerca de metade dos hipercortisolismos moderados, pode reduzir o adenoma e causa hiperglicemia, litíase biliar e, raramente, síncope e QTc longo [22]. A mifepristona causa hipocaliemia em um terço, por vezes grave, e espessamento endometrial em 20% das mulheres [22]. O protocolo descreve as combinações de inibidores da esteroidogénese e a de pasireotido, cabergolina e cetoconazol, cuja segurança não foi estudada de forma sistemática, os análogos da somatostatina nos tumores ectópicos com SST2 e, no carcinoma medular da tiroide com secreção ectópica de ACTH (tumor que pode surgir na MEN2), o vandetanib e o sorafenib, com efeito antissecretor direto [22]. Sob metirapona, osilodrostat e etomidato, a acumulação de 11-desoxicortisol falseia por reação cruzada certos imunoensaios do cortisol, o que indica LC-MS/MS; sob mitotano, o aumento da globulina de ligação aos corticosteroides eleva o cortisol total com qualquer técnica, incluindo LC-MS/MS [22]. Por serem doentes polimedicados, o PNDS recomenda conciliação medicamentosa à entrada e à saída do internamento, por profissionais formados e em equipa pluridisciplinar, com ligação formal entre hospital e ambulatório [22].

7.5 Terapêutica dirigida à PBMAH e aos recetores aberrantes

A Endocrine Society sugere terapêutica que bloqueie recetores hormonais aberrantes na BMAH quando estes são demonstrados [2]. Na prática, a resposta destes fármacos é parcial ou transitória e a cirurgia mantém-se como tratamento definitivo [5]. A tabela resume as opções descritas na revisão de 2023, com o nível de evidência na PBMAH.

LH/hCG: hormona luteinizante e gonadotrofina coriónica humana; SC (via): subcutânea.

Nos portadores de ARMC5 não há tratamento dirigido ao gene; a decisão segue o grau de hipercortisolismo e as comorbilidades [2, 5]. Nos portadores de KDM1A, a suprarrenalectomia unilateral é favorecida e menos vezes se usam inibidores da síntese de cortisol ou bloqueadores do recetor aberrante [5, 11]. Na MACS com lesões bilaterais, contraindicação ou recusa da cirurgia, a revisão de 2026 descreve doses baixas de metirapona (500 mg às 18 h e 250 mg às 22 h, n=6, com normalização do ritmo), de cetoconazol (200–400 mg/dia, um doente com hiperplasia macronodular bilateral) e de mifepristona (200 mg 2×/dia durante 4 semanas ou 300 mg/dia durante 6 meses), com melhoria da glicemia, da PA e do peso [26]. Estas doses provêm de séries pequenas e estão fora das condições de dose dos rótulos. O ajuste da dose ao ritmo, com doses mais altas à noite, e o esquema bloquear e substituir na forma cíclica são opções descritas; o trilostano suprimiu parcialmente sem travar o crescimento, e o mitotano raramente se usa [5].

7.6 Cushing neonatal da síndrome de McCune-Albright

As diretrizes são difíceis de estabelecer pela raridade, e os lactentes estão frequentemente em estado crítico à apresentação [18]. O algoritmo do GeneReviews (figura 16, consultada) indica a metirapona como primeira linha pela baixa hepatotoxicidade, com dose inicial de 300 mg/m²/dia em 2 tomas, dose habitual de bloqueio de 600 mg/m²/dia e dose máxima de 1200 mg/m²/dia; o etomidato reserva-se para doentes críticos instáveis para cirurgia, em associação à metirapona, com dose inicial de 0,25 mg e dose habitual de bloqueio de 1 mg/kg (a figura não especifica a unidade temporal da perfusão); o mitotano e o cetoconazol têm pouca experiência na SMA e devem usar-se com cautela pela hepatotoxicidade [18]. A metirapona é preferida ao cetoconazol nas crianças com alterações hepáticas, frequentes na SMA [18, 23]. O RCM português da metirapona não tem posologia pediátrica para o tratamento do SC e manda ajustar individualmente pelo cortisol e pela tolerabilidade; a dose do GeneReviews está, por isso, fora das condições do rótulo [118]. A revisão de 2026 refere o uso prolongado de supositórios de metirapona em crianças, com melhoria e sem efeitos no desenvolvimento [26].

No tratamento a longo prazo, a suprarrenalectomia bilateral é habitualmente necessária; a unilateral pode considerar-se se a doença estiver limitada a um lado na TC, e foi descrita num rapaz de 1 ano com doença assimétrica, com normalização do ritmo da ACTH e do cortisol e do CLU [18, 109]. A resolução espontânea, por involução da zona fetal, ocorreu em cerca de um terço segundo a figura do GeneReviews e em 10 de 23 sobreviventes na série do NIH, o que justifica a vigilância nos casos ligeiros, com decisão individual que pondere a gravidade, a capacidade de controlo médico e o efeito do hipercortisolismo no neurodesenvolvimento [18, 23]. A Endocrine Society admite terapêutica médica nos casos ligeiros, porque foi descrita remissão espontânea durante o controlo farmacológico, e indica suprarrenalectomia bilateral nos casos graves com HTA [2]. As crianças com história de hipercortisolismo na SMA devem ser referenciadas para intervenção precoce no neurodesenvolvimento [18].

7.7 Crianças e adolescentes

A cirurgia é a primeira linha na criança, como no adulto [24]. Na terapêutica médica, o consenso de 2021 indica o cetoconazol ou a metirapona com monitorização pelo cortisol matinal, bloquear e substituir com metirapona como opção, e não recomenda o pasireotido; os ensaios de osilodrostat pediátrico estavam em curso [24]. O cetoconazol está autorizado na UE a partir dos 12 anos com as doses de adulto; a farmacocinética com 5–10 mg/kg/dia (≈200–800 mg/dia) é semelhante à do adulto, mas a hepatotoxicidade pode ser mais frequente no adolescente [120]. O osilodrostat, o pasireotido, o levocetoconazol e a mifepristona não têm segurança e eficácia estabelecidas abaixo dos 18 anos [116, 117, 121, 123, 124]. O mitotano pediátrico inicia-se com 1,5–3,5 g/m²/dia com objetivo de 4 g/m²/dia, com atenção quando os níveis chegam a 10 mg/L [126]. A tromboprofilaxia não é feita por rotina na criança pelo risco hemorrágico [24]. Após a cura, a recuperação suprarrenal demora ~12 meses, o défice de GH deve ser avaliado aos 3–6 meses e tratado de imediato, e a obesidade não reverte totalmente [24]; o défice de GH persiste em mais de metade das crianças nos primeiros 12 meses e a altura final fica frequentemente abaixo do alvo genético [2].

O PNDS francês acrescenta que a terapêutica farmacológica na criança só se decide caso a caso em reunião de concertação pluridisciplinar nacional, que não há avaliação dos fármacos em pediatria (nem na DC nem no tratamento pós-operatório do CAC) e que, em França, a metirapona é o único fármaco com AMM para todas as causas de SC e todas as idades, ao passo que o cetoconazol está autorizado a partir dos 12 anos, o osilodrostat e o pasireotido só no adulto e a cabergolina não tem segurança estabelecida abaixo dos 16 anos [22]. Na criança, o protocolo recomenda suplemento de cálcio se o aporte alimentar for inferior a 300 mg/dia, vitamina D sistemática de 800–1600 UI/dia, densitometria no seguimento a partir dos 5 anos, avaliação da GH 3 meses após CTE ou radioterapia e tratamento transitório com GH, frequentemente indicado pelo atraso estatural e pela latência da recuperação somatotrófica [22].

7.8 Gravidez e lactação

Estão descritas cerca de 300 gravidezes com SC, com pré-eclâmpsia, diabetes gestacional e morbilidade materno-fetal; o tratamento ativo reduz as perdas fetais [26]. Nos casos ligeiros tratam-se as comorbilidades, usa-se heparina de baixo peso molecular (HBPM) e adia-se o tratamento definitivo para o pós-parto; nos graves, a cirurgia (hipofisária ou, mais vezes, suprarrenal) faz-se no segundo trimestre, antes das 24 semanas [26]. Nenhum fármaco está aprovado na gravidez; a metirapona (500–3000 mg/dia) e a cabergolina são as opções preferidas, com alvo de cortisol sérico de 2–3 vezes o LSN e CLU de ~1,5 vezes o LSN [24, 26]. O cetoconazol é menos seguro (feminização do feto masculino, sobretudo no primeiro trimestre) e está contraindicado no RCM, tal como na amamentação; o osilodrostat, o pasireotido e o levocetoconazol não têm experiência; o mitotano e a mifepristona estão contraindicados [26, 120, 124]. A metirapona atravessa a placenta, exige vigilância da PA e da pré-eclâmpsia e, no recém-nascido, do cortisol e dos eletrólitos ao nascer e na semana seguinte; é excretada no leite [2, 118]. O osilodrostat exige teste de gravidez, contraceção eficaz até pelo menos 1 semana após a última dose e suspensão da amamentação durante esse período [117]. Durante a SC ativa e a terapêutica médica recomenda-se contraceção sem estrogénios [26]. O consenso Delphi de 2025 considera a gravidez e o puerpério até às 6 semanas fatores de risco que justificam tromboprofilaxia e recomenda em geral anticoagulação profilática durante toda a gravidez, seja qual for o cortisol (secção 7.10) [129]. Para o CAC suspeito na gravidez, as diretrizes europeias recomendam resseção imediata em qualquer trimestre [25]. A suprarrenalectomia unilateral na PPNAD é discutida como forma de preservar a fertilidade e um curso perinatal mais seguro [34], e o CNC pode associar-se a maior risco de aborto espontâneo e a fertilidade masculina diminuída [19].

O PNDS francês descreve o diagnóstico na gravidez, com menos de 300 casos publicados entre 1952 e 2020. Suspeita-se perante HTA ou diabetes com distribuição facio-troncular, estrias marcadas, amiotrofia das cinturas, acne, hirsutismo ou hipocaliemia, e a pré-eclâmpsia, a restrição de crescimento fetal e as fraturas podem ser reveladoras [22]. O primeiro teste é o cortisol salivar noturno, pouco alterado no primeiro e segundo trimestres; a ausência de ritmo circadiano é sempre patológica e o CLU acima de 3–4 vezes o LSN é em geral patológico em qualquer termo, enquanto o cortisol sérico à meia-noite e a PSD não são utilizáveis [22]. Para a causa, fazem-se ACTH e ecografia suprarrenal (uma ecografia negativa não exclui tumor), RM suprarrenal sem contraste se a ACTH for indetetável ou baixa e RM hipofisária sem contraste se for normal ou alta, de preferência após o primeiro trimestre; não se fazem testes dinâmicos, o CSPI não é recomendado e, ao contrário do que sucede fora da gravidez, a causa suprarrenal é a mais frequente [22]. Se for preciso gadolínio, informa-se a doente do balanço benefício-risco e preferem-se o gadobenato (MultiHance®) ou o gadoteridol (ProHance®) [22]. No tratamento, o controlo sintomático é central e foi o único tratamento nalgumas DC pouco evolutivas; a CTE discute-se sobretudo no segundo trimestre, o CAC justifica cirurgia rápida e o adenoma pode esperar se o tratamento sintomático for eficaz, embora a incerteza histológica e a gravidade possam levar a operar durante a gravidez [22].

7.9 Hipercortisolismo grave e urgência

O tratamento urgente (24–72 h) está indicado perante complicações com risco de vida [2]. No hipercortisolismo grave, a revisão de 2026 indica osilodrostat oral (10–20 mg/dia com +10 mg/dia a cada 72 h) ou metirapona (1500 mg/dia com +750 mg a cada 72 h até 3750 mg/dia), com ou sem cetoconazol (800 mg/dia com subida rápida até 1200 mg/dia em combinação), e etomidato intravenoso em UCI quando não há via oral ou a gravidade o exige [26]. A profilaxia de pneumonia por Pneumocystis jirovecii com cotrimoxazol (800/160 mg 3×/semana ou 400/80 mg/dia) e a anticoagulação estão indicadas sobretudo no doente acamado ou com CLU >5 vezes o normal [2, 26]. A suprarrenalectomia bilateral é a medida de salvamento quando o tratamento médico otimizado, incluindo combinações, não controla o hipercortisolismo [2, 24]. O PNDS considera em geral necessária, ao iniciar o tratamento de uma SC grave, a profilaxia da pneumocistose com sulfametoxazol-trimetoprim (Bactrim® em França), e reserva o etomidato à UCI [22].

7.10 Tromboprofilaxia, comorbilidades e vacinação

O risco de TEV espontâneo na SC tem odds ratio de 17,82 (IC95% 15,24–20,85) numa revisão de 48 estudos com 7142 doentes, e 45% dos episódios ocorrem nos 6 meses após a cirurgia [26]. Os estudos populacionais reunidos pelo consenso Delphi de 2025 quantificam o risco em vários momentos: na coorte nacional neerlandesa, a incidência de TEV foi de 14,6 por 1000 pessoas-ano (IC95% 10,3–20,1), contra 1–2 na população geral, já de 14,1 antes do tratamento, e o risco nos 3 meses após a cirurgia foi de 3,4% (IC95% 2,0–5,9) na SC dependente da ACTH; na população dinamarquesa de 1980–2010, o hazard ratio foi de 2,6 (IC95% 1,5–4,7), com excesso já presente 3 anos antes do diagnóstico e de 20,6 (IC95% 7,8–53,9) no ano seguinte ao diagnóstico; no registo sueco, a razão padronizada de incidência de trombose venosa profunda foi de 13,8 nos 3 anos antes do diagnóstico, de 18,3 do diagnóstico até 1 ano após a remissão e de 4,9 na remissão prolongada [129]. O risco de TEV após suprarrenalectomia por SC foi de 2,6% numa série retrospetiva, a incidência agregada após CTE por DC foi de 2%, a reintervenção cirúrgica teve hazard ratio de 2,18 (IC95% 1,38–3,45) no registo europeu ERCUSYN, e a maioria dos estudos não encontrou relação entre a intensidade do hipercortisolismo medida pelo CLU e o risco de TEV [129]. O estado pró-coagulante resulta do aumento do fator VIII, do fator de von Willebrand, do fibrinogénio e do inibidor do ativador do plasminogénio tipo 1, com fibrinólise diminuída, e pode demorar até 1 ano a normalizar após a cirurgia [129].

O consenso Delphi de 2025, promovido pela Endo-ERN com 18 peritos de 11 países e definido por concordância ≥75%, é a primeira tomada de posição dedicada ao tema e formulou 14 recomendações [129]. As doses de HBPM são as profiláticas padronizadas ajustadas ao peso de cada país, com ajuste na obesidade e na insuficiência renal decidido pelo endocrinologista ou hematologista responsável; o consenso não fixa uma molécula nem uma dose [129].

IMC: índice de massa corporal.

Na prática, o consenso descreve o perioperatório assim: HBPM profilática antes da cirurgia, com a última dose 24 h antes; reinício 24 h depois da cirurgia e manutenção até 3 meses após a normalização do cortisol e a mobilização, entendendo-se por normalização o cortisol sérico pós-operatório <5 µg/dL (<138 nmol/L) ou <2 µg/dL (<50 nmol/L) após CTE, o hipocortisolismo com substituição em dose fisiológica ou o CLU normal sob terapêutica médica [129]. No CSPI, a HBPM profilática mantém-se; a HBPM em dose terapêutica suspende-se 24 h antes e retoma-se 48 h depois, com dose profilática no intervalo; os anticoagulantes orais diretos (ACOD) suspendem-se 24–72 h antes e retomam-se 48 h depois, com HBPM profilática no intervalo; no doente sem profilaxia, inicia-se HBPM profilática 12 h após o procedimento [129]. Perante TEV, a HBPM é a terapêutica inicial preferida quando o evento surge nas primeiras 6 semanas do pós-operatório, pela eventual necessidade de reintervenção; fora desse período pode usar-se HBPM ou ACOD em dose terapêutica, segundo as diretrizes gerais de TEV [129]. Os ACOD como profilaxia na SC são uso fora de indicação, sem dados de segurança nesta população e com risco hemorrágico relatado superior ao da HBPM; a proposta de os preferir onde existam teve 41% de concordância [129]. O mitotano altera a hemostase e a função hepática e, associado à HBPM, aumenta o risco hemorrágico, o que exige vigilância da hemorragia, da função renal e das plaquetas e eventual ajuste da HBPM [129]. Os fatores que aumentam o risco hemorrágico incluem hemorragia ativa, doença hemorrágica adquirida (como insuficiência hepática), outros anticoagulantes, acidente vascular cerebral agudo, plaquetas <75 × 10⁹/L, PA >200 mmHg sistólica ou >120 mmHg diastólica, doenças hemorrágicas hereditárias não tratadas e cirurgia recente ou planeada; trombocitopenia grave, doença hepática avançada, trombocitopenia induzida pela heparina e insuficiência renal exigem decisão individual [129]. Na gravidez com SC, a anticoagulação profilática durante toda a gestação é em geral recomendada, seja qual for o cortisol [129]. Na SC ligeira e na MACS não houve evidência suficiente para recomendar (as propostas obtiveram 41–59% de concordância), e a duração ótima após a cura e o papel dos ACOD ficaram como prioridades de investigação [129].

O consenso de 2021 recomenda deambulação precoce e meias de compressão e sugere HBPM nos doentes de risco, com duração pós-operatória de 1–2 dias a 2–3 meses [24]. Na HTA, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os antagonistas do recetor da angiotensina são primeira linha, com alvo ≤130/80 mmHg e espironolactona na hipocaliemia [26]. Os bifosfonatos estão recomendados na DC persistente mesmo com densidade mineral óssea normal, o FRAX não está validado e a reabilitação física é recomendada a todos [24].

O PNDS francês detalha a prevenção das complicações. Na pele, evitam-se traumatismos e irritações, tratam-se cedo as lesões (com dermatologista ou especialista de queimados se necessário), usa-se proteção solar de índice 50+, trata-se o hirsutismo e previnem-se as úlceras gastroduodenais com inibidores da bomba de protões (fora de AMM em prevenção primária) [22]. No músculo, faz-se cinesiterapia de manutenção na fase grave e reforço muscular depois [22]. No osso, previnem-se as quedas, evitam-se o tabaco, o álcool e o excesso de sal, assegura-se um aporte de cálcio de 800–1200 mg/dia com vigilância da calciúria e uma 25-hidroxivitamina D acima de 30 ng/mL (75 nmol/L), e não se faz substituição estroprogestativa ou androgénica durante o hipercortisolismo, pelo risco trombótico; por analogia com a osteoporose cortisónica, o bifosfonato ou a teriparatida (fora de AMM, com reumatologista) consideram-se perante fratura osteoporótica ou T-score ≤−2,5 na coluna ou no fémur total, com exame dentário prévio pelo risco de osteonecrose da mandíbula, sem teriparatida no doente jovem, com experiência limitada a 2 anos para os bifosfonatos e a 36 meses para a teriparatida, e com densitometria de controlo a 1 ano se o hipercortisolismo persistir sem tratamento ósseo [22]. No metabolismo, tratam-se a diabetes e a dislipidemia (estatinas, fibratos, ezetimiba) com vigilância hepática reforçada se associadas ao cetoconazol ou ao mitotano, e ajustam-se rapidamente após a correção da SC [22]. Na HTA, recomendam-se dieta pobre em sal e correção da hipocaliemia, com espironolactona (ou eplerenona) preferida na hipocaliemia, inibidores da enzima de conversão ou antagonistas da angiotensina, que controlam a PA em ~50%, bloqueadores beta antes de cirurgia em doentes de alto risco cardiovascular e vigilância da hipocaliemia e da hipercalciúria sob furosemida [22]. Na trombose, aconselham-se meias de contenção ou compressão pneumática intermitente com mobilização precoce, e a anticoagulação decide-se caso a caso no perioperatório (suprarrenalectomia, CTE, CSPI), no hipercortisolismo intenso ou na mobilidade reduzida, mantida mais de 4 semanas após a correção cirúrgica da SC [22]. No risco cardiovascular global, a aspirina antiagregante fica à decisão do endocrinologista ou do cardiologista, atendendo também à fragilidade vascular, com dissecções de grandes vasos descritas [22]. Nas infeções, propõe-se profilaxia da tuberculose nos antecedentes não tratados ou no contacto recente com tuberculose contagiosa, e a vacinação antipneumocócica e antigripal discute-se caso a caso; ao iniciar o tratamento de uma SC grave, o protocolo considera muitas vezes necessária a profilaxia da pneumocistose com sulfametoxazol + trimetoprim (Bactrim®) [22]. A Endocrine Society refere a mesma profilaxia (dapsona na alergia às sulfonamidas), sobretudo no doente acamado ou com CLU >5 vezes o LSN [2]. Nos eixos endócrinos, não se faz substituição gonadal na fase aguda, usam-se gonadotrofinas para restaurar a fertilidade no défice gonadotrófico, a GH segue as indicações autorizadas e a substituição tirotrófica ou pós-hipofisária faz-se após cirurgia hipofisária quando há défice [22]. Na psiquiatria, a avaliação por psiquiatra é muitas vezes necessária, com ansiolíticos, hipnóticos, neurolépticos, antidepressivos ou eletroconvulsivoterapia conforme o quadro; a resposta aos inibidores seletivos da recaptação da serotonina pode ser transitória, a depressão e os défices cognitivos podem persistir após a cura, e as psicoterapias complementares (cognitivo-comportamental, de apoio, psicodinâmica) fazem-se com psicólogos hospitalares ou de ambulatório [22]. A cirurgia plástica e reparadora (parede abdominal, mama, ginecomastia, queloides) faz-se à distância da SC, informando do risco de cicatrizes pigmentadas na melanodermia e comunicando ao anestesista e ao cirurgião o estado corticossuprarrenal do doente [22].

7.11 Perioperatório, substituição glicocorticoide e recuperação do eixo

Após a remissão cirúrgica, a substituição glicocorticoide e a educação sobre insuficiência suprarrenal são obrigatórias [2]. A Endocrine Society recomenda hidrocortisona 10–12 mg/m²/dia em 2–3 tomas, a primeira ao acordar; doses suprafisiológicas não têm estudos controlados [2]. No esquema bloquear e substituir, a revisão de 2026 usa hidrocortisona 15–20 mg/dia em 2–3 tomas ou prednisolona 3–5 mg/dia [26]. Após suprarrenalectomia bilateral a substituição gluco- e mineralocorticoide é vitalícia [2]. Para a fludrocortisona, as diretrizes consultadas sobre SC não indicam dose; o rótulo americano, na substituição da insuficiência suprarrenal primária (condição análoga), indica 0,1 mg/dia (intervalo de 0,1 mg 3×/semana a 0,2 mg/dia), reduzindo a 0,05 mg/dia se surgir HTA, associada a hidrocortisona 10–30 mg/dia em doses divididas, e não estabelece segurança e eficácia na criança [130]. Na adolescente do caso da secção 10 usaram-se hidrocortisona 8 mg/m²/dia (5–5–2,5 mg de 8/8 h) e fludrocortisona 0,1 mg/dia após suprarrenalectomia bilateral [38]. O doente com substituição deve aumentar a dose em doença ou stress, ter um kit de emergência com glicocorticoide injetável e iniciar ele próprio o glicocorticoide na insuficiência suprarrenal moderada ou grave antes de contactar a equipa [26, 85].

A recuperação do eixo demora 6–12 meses após a resseção de tumores produtores de ACTH e ~18 meses após suprarrenalectomia unilateral (12,6 ± 3,3 meses numa série pediátrica); avalia-se com cortisol matinal antes da dose a cada 3 meses, prova de ACTH quando o cortisol for ≥7,4 µg/dL (200 nmol/L), e considera-se recuperado com cortisol basal ou estimulado ≥18 µg/dL (500 nmol/L); com <5 µg/dL (138 nmol/L) mantém-se a substituição e repete-se em 3–6 meses [2]. A síndrome de privação de glicocorticoides (anorexia, náuseas, mialgias, artralgias, descamação, depressão) pode durar mais de um ano [2]. O osilodrostat pode causar insuficiência suprarrenal prolongada após a suspensão (7 casos com 1,4 a 36 meses) [26]. Antes de cirurgia suprarrenal num doente com MEN1, as catecolaminas urinárias devem ser medidas para excluir feocromocitoma [13].

O PNDS remete a substituição para os consensos da Société Française d'Endocrinologie e da Société Française d'Endocrinologie et Diabétologie Pédiatrique (hidrocortisona oral ou parentérica e fludrocortisona após suprarrenalectomia bilateral), chama a atenção para a síndrome de privação com astenia e dores após correção rápida, e dá prioridade à educação terapêutica sobre insuficiência suprarrenal após suprarrenalectomia bilateral ou sob anticortisólicos potentes; os centros de referência e de competência fornecem uma carta de insuficiência suprarrenal [22]. Os critérios de cura variam: cortisol matinal <50 nmol/L (18 µg/L) na definição estrita, ou ciclo do cortisol ou CLU normais na definição menos exigente, em ambos os casos com desaparecimento dos sinais clínicos [22].

7.12 Agentes a evitar e interações

Na investigação, devem evitar-se os estrogénios orais antes da PSD e conhecer os fármacos que alteram o metabolismo da dexametasona [1]. Com o cetoconazol e o levocetoconazol, evitam-se os inibidores da bomba de protões e os antiácidos e os fármacos que prolongam o QT ou são substratos sensíveis do CYP3A4 [120, 121]. Com a mifepristona, evitam-se a sinvastatina, a lovastatina e os substratos do CYP3A de índice estreito, reduz-se a varfarina e não se usa em doentes que precisem de corticoides sistémicos vitais [26, 124]. Com o mitotano, a dexametasona deve evitar-se e a hidrocortisona tem de ser aumentada [2]. O cetoconazol deve ser evitado com transaminases >3 vezes o LSN e no homem com hipogonadismo; a cabergolina, na doença bipolar ou com perturbação do controlo de impulsos [24, 26].

7.13 Transição para a idade adulta

As diretrizes da Endocrine Society e da Pituitary Society não descrevem protocolos formais de transição para esta classe; o PNDS francês propõe um esquema próprio. Os elementos a transferir são os mesmos das síndromes de base: plano de substituição e de emergência suprarrenal, vigilância do CNC, da MEN1, da síndrome de Li-Fraumeni ou da SMA (secção 11), aconselhamento reprodutivo e, nos doentes com suprarrenalectomia na infância, avaliação do crescimento, da puberdade e do défice de GH [2, 19, 24].

Segundo o PNDS, a preparação começa por volta dos 12–14 anos e dura até um ano antes da transferência, com informação sobre as condições, autonomização progressiva (avaliação dos conhecimentos, afastamento gradual dos pais, questionário, reforço da educação terapêutica sobre a medicação e os procedimentos administrativos) e identificação precoce do especialista de adultos e do médico de família; a transferência faz-se entre os 16 e os 20 anos (por volta dos 18 anos ou no fim da puberdade), idealmente num período de estabilidade clínica, psicológica e social, com uma ou duas consultas conjuntas ou alternadas em menos de um ano, envio prévio de síntese, resultados e ficha de ligação, relatório de cada consulta ao médico de família e ao pediatra e possibilidade de o pediatra recontactar o jovem se o seguimento falhar [22].

7.14 Situação regulamentar comparada

DM2: diabetes mellitus tipo 2; CHMP: Comité dos Medicamentos para Uso Humano da EMA; PDUFA: Prescription Drug User Fee Act.

7.15 Ensaios principais

OR: odds ratio; AUC: área sob a curva.

Estes ensaios não permitem comparação indireta entre fármacos: diferem na população (DC apenas, SC de qualquer causa, hipercortisolismo ligeiro), no desenho (retirada aleatorizada, braço único, controlo com placebo) e na definição de resposta. Os desenhos de retirada aleatorizada (LINC-3, LOGICS, GRACE) só incluem respondedores da fase aberta e medem manutenção, não eficácia inicial [24]. Nenhum ensaio incluiu especificamente doentes com causa genética identificada nem crianças, e o único estudo pediátrico de osilodrostat (NCT03708900, fase 2, 12 doentes previstos) estava em recrutamento, sem resultados, com conclusão prevista em 2027 [139]. O GRADIENT, na população suprarrenal, não atingiu o objetivo primário, embora o promotor refira que a FDA o considerou evidência confirmatória [134, 138]. Os dados do CATALYST provêm do promotor, sem publicação revista por pares localizada [135]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov não identificou ensaios terapêuticos dirigidos à PBMAH, a KDM1A, ao CNC ou ao Cushing da SMA, apenas estudos de história natural concluídos dos NIH; a pesquisa negativa não prova inexistência [139].

7.16 Novidades dos últimos 12 meses

As novidades regulatórias e científicas entre outubro de 2025 e outubro de 2026 são as seguintes, com o nível de evidência de cada uma. Na regulamentação (fontes oficiais): o rótulo americano do osilodrostat foi atualizado em 2025-11-18, depois do alargamento para SC de qualquer causa (2025-04-15) [116, 131]; o rótulo do levocetoconazol foi revisto em 2026-03-10 [121]. No relacorilant (comunicado e relatórios do promotor à Securities and Exchange Commission, SEC): a FDA emitiu uma CRL em 2025-12-30 para a hipertensão secundária ao hipercortisolismo, reconhecendo que o GRACE atingiu o objetivo primário mas sem avaliação benefício-risco favorável; o pedido foi ressubmetido em 2026-06-17 com data de decisão em 2026-12-17 [134, 135]. Nas publicações revistas por pares: o ensaio prospetivo PROMPT da metirapona [136]; o consenso Delphi sobre tromboprofilaxia [129]; a coorte internacional de SC cíclica [107]; a revisão com recomendações práticas de doses [26]; o consenso Delphi ENSAT Kids sobre o CAC pediátrico, lido só em resumo [140]; a coorte de PPNAD de São Paulo [83]; o caso familiar de PDE11A [38]; e a estimativa de portadores de ARMC5 e KDM1A no gnomAD [141]. Na fase de desenvolvimento (estudos humanos iniciais citados pela revisão de 2026): o atumelnant (antagonista oral do recetor MC2R; fase 1b/2, NCT05804669) normalizou o CLU em 5 doentes com SC dependente da ACTH após 80 mg durante 10 dias; o anticorpo anti-ACTH LuAg13909 está em fase 2; o clofutribeno (inibidor da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1) foi estudado em ensaio aleatorizado; o seliciclib (400 mg 2×/dia, fase 2 com 9 mulheres) reduziu o CLU em 42% sem normalização e com toxicidade hepática de grau 4 em 2; o gefitinib foi estudado na DC com USP8 mutado (NCT02484755); os inibidores de USP8 e o antagonista do GIPR são pré-clínicos [5, 26, 142].

7.17 Divergências entre fontes

As recomendações diferem em vários pontos. Na PBMAH, a Endocrine Society de 2015 recomendava a suprarrenalectomia bilateral como tratamento cirúrgico de escolha, enquanto a revisão de 2023 e as diretrizes europeias de 2023 favorecem a unilateral da glândula maior e desaconselham a bilateral sem SC manifesta, aceitando a maior taxa de recidiva [2, 5, 79]. Para o rastreio de familiares de portadores de ARMC5, a Endocrine Society de 2015 propunha a PSD «até haver testes genéticos disponíveis», hoje substituída pelo teste da variante familiar [2, 5]. A dose máxima de cetoconazol de 1600 mg/dia da Endocrine Society ultrapassa o máximo de 1200 mg/dia do RCM europeu e do consenso de 2021 [2, 24, 120]. O aumento da hidrocortisona sob mitotano é de um terço na Endocrine Society e de 2–3 vezes no consenso de 2021 [2, 24]. A tromboprofilaxia passou de sugestão perioperatória (Endocrine Society 2015) para consideração desde o diagnóstico até 3 meses após a remissão (Delphi 2025), com o consenso de 2021 numa posição intermédia [2, 24, 129]. O consenso de 2021 inclui as meias de compressão entre as medidas recomendadas, enquanto o Delphi de 2025 as desaconselha na SC (87% de concordância) por falta de benefício e risco cutâneo [24, 129]. A frequência de resolução espontânea do Cushing da SMA é de «cerca de metade dos sobreviventes» no texto do GeneReviews e de «cerca de um terço» na sua figura 16, e foi de 10 em 23 sobreviventes na série do NIH [18, 23]. Entre os rótulos, a titulação do osilodrostat é mais lenta na FDA (intervalo mínimo de 2 semanas) do que na EMA (1–2 semanas), e a dose inicial de pasireotido SC pode ser 0,9 mg só nos EUA [116, 117, 122, 123]. Quanto ao valor prognóstico de USP8 na DC, o consenso de 2021 admite que preveja a recidiva, enquanto a série chinesa de Ma não encontrou diferença na taxa nem no tempo de recidiva [24, 55].

O PNDS francês acrescenta divergências próprias. A incidência que indica (1,2–5 por milhão por ano) tem limites mais largos do que a da revisão de 2023 (1,8–3,2) [5, 22]. Dá PPNAD em ~60% dos doentes com CNC, contra ~25% numa passagem do GeneReviews e 70% das mulheres e 45% dos homens noutra; a diferença depende de se contar a PPNAD com Cushing ou a histológica e da origem das séries [19, 22]. A subida paradoxal do CLU com dexametasona surge em 38% das PPNAD operadas no PNDS e em 70% da série de 13 doentes descrita no OMIM [22, 33]. No pseudo-Cushing, o CLU não ultrapassa 4 vezes o LSN no PNDS e em geral 3 vezes na Endocrine Society [1, 22]. Na gravidez, o PNDS considera patológico o CLU acima de 3–4 vezes o LSN em qualquer termo, enquanto a Endocrine Society aplica o limiar de 3 vezes ao segundo e terceiro trimestres [1, 22]. Na DC em remissão, o PNDS repete a avaliação anual durante pelo menos 10 anos, e o consenso de 2021 propõe vigilância anual vitalícia [22, 24]. Na tromboprofilaxia, o PNDS aconselha meias de contenção ou compressão pneumática e anticoagulação caso a caso mantida mais de 4 semanas após a correção, ao passo que o Delphi de 2025 desaconselha as meias e propõe HBPM até 3 meses após a remissão [22, 129]. A vacinação antipneumocócica e antigripal é discutida caso a caso no PNDS e recomendada pela Endocrine Society [2, 22]. Na TC suprarrenal, o PNDS admite como benigna uma lesão homogénea ≤30 mm com ≤20 UH ou ≤40 mm com ≤15 UH, enquanto a diretriz europeia de 2023 limita esse estatuto a ≤10 UH e pede imagem adicional ou controlo aos 12 meses entre 11 e 20 UH [22, 79]. Nas doses, o máximo da cabergolina (4 mg/semana) é inferior aos 7 mg/semana das séries citadas na revisão de 2026, o intervalo da mifepristona (200–1000 mg/dia) começa abaixo da dose inicial do rótulo americano, o mitotano chega a 8–9 g/dia com níveis plasmáticos e a dose alta de etomidato (0,5–1 mg/kg/h) excede o máximo de 0,3 mg/kg/h da revisão; a referência mantém-se nas doses da tabela principal da secção 7.4 [22, 26, 124]. Quanto ao estatuto, o PNDS dá a metirapona como autorizada em França em todas as idades, enquanto o RCM português não tem posologia pediátrica para o tratamento da SC [22, 118].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Riscos de recorrência por mecanismo

O aconselhamento depende de o defeito ser germinativo, pós-zigótico ou somático, e esta distinção é a primeira informação a dar à família. A tabela resume os cenários.

8.2 Teste em cascata e teste preditivo

Na PBMAH, a herança AD justifica oferecer o teste da variante familiar a todos os familiares adultos de 1.º grau dos casos índice portadores; num estudo multicêntrico, o rastreio de 8 familiares de 1.º grau de 3 casos índice identificou 4 portadores [5, 10]. Os familiares de casos índice sem variante identificada fazem exame clínico e PSD, sobretudo acima dos 50 anos [5]. As fontes sobre PBMAH tratam o teste em familiares adultos e não definem idade pediátrica para o teste preditivo, coerente com o início na idade adulta [5]. No CNC, o teste da variante familiar identifica os portadores que precisam de vigilância desde a infância, incluindo ecocardiograma, e a Endocrine Society recomenda testar os familiares quando se confirma CNC num doente com PPNAD [2, 19]. Na coorte de São Paulo, o rastreio em cascata identificou 20 portadores, 8 deles assintomáticos com MACS [83]. Na MEN4, o risco pediátrico é baixo e é possível adiar o teste preditivo até aos 18 anos, segundo a posição da American Society of Clinical Oncology (ASCO) [14]. Na síndrome de Li-Fraumeni, o risco de CAC começa no nascimento e o teste preditivo e a vigilância iniciam-se na infância [16].

8.3 Interpretação dos alelos de suscetibilidade

Os alelos de PDE11A exigem aconselhamento próprio. As variantes missense frequentes (p.(Arg804His), p.(Arg867Gly)) estão presentes em controlos e não justificam teste preditivo nem vigilância por si; os alelos truncantes raros, como p.(Arg307Ter), segregam com doença em algumas famílias e justificam avaliação bioquímica dos portadores [8, 38, 87]. O mesmo princípio aplica-se às variantes missense de ARMC5, várias das quais têm frequência populacional incompatível com patogenicidade [20]. A prevalência estimada de portadores de ARMC5 no gnomAD (37,5–64,1 por 100 000) mostra que a maior parte dos portadores não chega a diagnóstico de PBMAH, porque a penetrância é incompleta [141].

8.4 Opções reprodutivas

Com variante familiar conhecida de PRKAR1A, ARMC5, KDM1A, MEN1 ou TP53, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis; para o CNC o GeneReviews refere-os expressamente, e quando a causa não está identificada recomenda o armazenamento de DNA [19]. Na MEN1, o Oxford Desk Reference descreve o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas [96]. Nas formas de início adulto e penetrância incompleta (ARMC5, KDM1A), a decisão pesa a gravidade tratável da doença e a idade de início. Na SMA não há indicação, porque a variante é pós-zigótica [111]. A gravidez numa mulher com SC ativa tem riscos maternos e fetais e deve ser planeada após controlo, com contraceção sem estrogénios durante a doença ativa (secção 7.8) [26]. Na PPNAD, a suprarrenalectomia unilateral foi proposta para preservar a fertilidade, e o CNC pode associar-se a fertilidade masculina diminuída [19, 34].

8.5 Aconselhamento de menores

O aconselhamento de menores distingue as síndromes com risco pediátrico (CNC, MEN1, Li-Fraumeni, DICER1), em que o teste na infância tem benefício de vigilância, das formas de início adulto (ARMC5, KDM1A, PDE11A), em que as fontes consultadas só descrevem o teste em adultos [5, 13, 15, 16, 19]. Na SMA, a família deve saber que o risco de Cushing é considerado nulo depois dos 3 anos, mas que pode haver insuficiência suprarrenal tardia e atraso do neurodesenvolvimento, que justificam vigilância [18, 23]. O PNDS francês propõe aconselhamento genético conforme a etiologia e a investigação familiar e em todas as crianças com SC [22].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 O que cada número mede

As estimativas disponíveis medem coisas diferentes e não devem ser somadas nem convertidas umas nas outras. A tabela separa incidência e prevalência de doença, proporções em séries clínicas e frequência de portadores.

9.2 Estados Unidos e Europa

Os dados de coorte da classe vêm sobretudo de centros de referência dos EUA (NIH, para o CNC, o ganho de cópias de PRKACA e a SMA) e da Europa (consórcios francês, alemão e europeu para a PBMAH, a DC com USP8 e os adenomas com PRKACA) [19, 23, 40, 41, 56, 90]. A série de 185 famílias com CNC de Bertherat deu a taxa de deteção de PRKAR1A de 62% [19, 143], e o registo francês da MEN1 (GTE, 715 doentes, 1956–2008) a frequência das lesões suprarrenais [94]. A coorte sueca de 910 portadores de Lynch deu a única estimativa populacional de tumores hipofisários nessa síndrome [99].

9.3 Populações fundadoras e diferenças por ascendência

A variante TP53 p.(Arg337His) é o principal exemplo de efeito fundador da classe: está presente em 78–97% das crianças brasileiras com tumor adrenocortical, com haplótipo idêntico em 95% de 22 doentes não aparentados, e em mais de 90% dos tumores adrenocorticais pediátricos do Sul do Brasil [59, 104]. Em 30 famílias de 41 crianças com tumor adrenocortical do Sul do Brasil, todas as 40 testadas eram portadoras, 240 de 695 familiares da linhagem portadora eram positivos e a penetrância do tumor adrenocortical pediátrico foi de 9,9% [103]. No Paraná, 353 famílias somaram 1704 portadores, e o tumor adrenocortical foi o cancro mais frequente nas crianças portadoras (48 casos) [59]. Para ARMC5, a frequência de portadores no gnomAD é máxima em asiáticos orientais (111,4 a 173,7 por 100 000) e mínima no Médio Oriente (0 a 33,0) e em judeus asquenazes (6,8 a 27,0); a variante NP_001098717.1:p.(Arg454Trp) está enriquecida em asiáticos orientais e p.(Arg879Trp) em europeus não finlandeses, e para KDM1A a frequência é máxima no Médio Oriente (66,0) e mínima em finlandeses (6,2) [141]. As variantes de ARMC5 foram descritas nas Américas do Norte e do Sul, na Europa, no Médio Oriente, na Ásia e em doentes de ascendência africana [20]. O RCM europeu do osilodrostat recomenda dose inicial reduzida em doentes de ascendência asiática [117].

9.4 Portugal e Brasil

No Brasil, além do rastreio neonatal do p.(Arg337His), a coorte de PPNAD de São Paulo (18 casos índice) e a participação de São Paulo no rastreio internacional de 301 PBMAH são as fontes de dados genéticos da classe [48, 83]. Alencar e colaboradores descreveram uma família brasileira extensa com PBMAH e variante missense germinativa de ARMC5 (secção 2.7) [46]. O osilodrostat (Isturisa®) tem registo ativo desde dezembro de 2024 e o pasireotido nas formulações SC (Upelior®) e LAR (Signifor LP®); a metirapona, a mifepristona e o levocetoconazol não têm registo, e os registos de mitotano estão inativos [127]. Em Portugal, a metirapona (Metopirone®) tem RCM nacional com indicação no tratamento da SC endógena; o Infomed listou o pasireotido LAR como comercializado, e o osilodrostat e o cetoconazol para SC não apareceram na pesquisa com o filtro de comercialização [118, 132]. Nas fontes consultadas não há estimativas de prevalência portuguesas da classe; está descrito um caso português de doença micronodular isolada aos 23 meses.

9.5 Populações especiais

As crianças, as grávidas, os doentes com SC cíclica e os doentes com MACS têm particularidades de diagnóstico e tratamento descritas nas secções 5 e 7. Os idosos com incidentaloma bilateral e MACS são o grupo em que a PBMAH é mais frequentemente encontrada, e as diretrizes europeias dispensam a PSD nos doentes frágeis com esperança de vida limitada [79]. Os homens com ≥60 anos, sobretudo diabéticos e hipertensos, têm até 40% de falsos positivos do cortisol salivar noturno [1].

9.6 Redes europeias e associações de doentes

A Endo-ERN (European Reference Network on Rare Endocrine Conditions) é a rede europeia de referência para as doenças suprarrenais e hipofisárias raras, incluindo a SC, a PBMAH, a PPNAD e o CNC [27]. Para as síndromes de predisposição ao cancro (Li-Fraumeni, Lynch) a rede pertinente é a ERN GENTURIS, e para o CAC pediátrico a ERN PaedCan. As associações de doentes incluem a Cushing's Support & Research Foundation (CSRF, EUA) [144], a Carney Complex Community [145], a Pituitary Foundation (Reino Unido) [146] e a Association for Multiple Endocrine Neoplasia Disorders (AMEND) [96]. Nas fontes consultadas não se identificaram associações portuguesas ou brasileiras específicas da SC.

Em França, o PNDS «Syndrome de Cushing» foi coordenado pelo centro de referência das doenças raras da suprarrenal (Hospital Cochin, Paris) com os centros de competência, no âmbito da filière FIRENDO das doenças raras endócrinas; os contactos atualizados estão nos sítios do centro de referência e da FIRENDO, que disponibiliza documentos para doentes e questionários de impacto na vida diária para anexar aos pedidos sociais [22]. O diagnóstico confirmado dá direito ao regime de afeção de longa duração (ALD), com isenção do copagamento [22]. O seguimento faz-se num centro de referência ou de competência ou em ligação com ele, com o médico assistente a tratar as doenças intercorrentes; os programas de educação terapêutica dos centros, dirigidos às doenças hipofisárias e suprarrenais, incluem doentes com SC e podem envolver familiares, associações e doentes peritos [22]. A associação de doentes é a Association Surrénales, que o protocolo recomenda apresentar desde o diagnóstico; o apoio social inclui as Maisons Départementales des Personnes Handicapées, o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência, a prestação de compensação e o subsídio de adulto com deficiência, a adaptação do posto e do horário de trabalho (tempo parcial terapêutico) e a intervenção do médico do trabalho ou escolar [22].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Caso publicado: PPNAD familiar por PDE11A com intervenção precoce

Carling e colaboradores descreveram em 2026, num centro cirúrgico suprarrenal dos EUA, uma rapariga de 13,5 anos (idade óssea de 13 anos) referenciada por amenorreia primária, com telarca aos 10 anos, estagnação do crescimento (147 cm, 43,9 kg, índice de massa corporal 20,2 kg/m²) e fadiga ligeira; não tinha fácies em lua, giba nem estrias, e a PA era de 110/70 mmHg [38]. A densitometria mostrava osteopenia, com Z-score de −1,1 a −1,3 na coluna lombar, no colo do fémur e na anca total [38]. A história familiar abrangia três gerações: a mãe tivera PPNAD diagnosticada aos 19 anos, com SC grave e fraturas de fragilidade da anca, e fora submetida em 1998 a suprarrenalectomia bilateral aberta por via posterior, com ressecção das 12.as costelas, incisões de 18 cm e um mês de recuperação; a avó materna tivera SC grave tratada também com suprarrenalectomia bilateral aberta [38].

A avaliação bioquímica mostrou subida paradoxal do cortisol na PSD noturna com 8 mg (de 13,2 para 15,6 µg/dL), ACTH suprimida (7–8 pg/mL), CLU normal (43,7 µg/24 h; referência <45), cortisol salivar noturno ligeiramente elevado (0,09–0,12 µg/dL; referência <0,09) e eixo gonadotrófico suprimido (LH <0,02 mUI/mL, estradiol <15 pg/mL), compatíveis com hipercortisolismo suprarrenal ligeiro [38]. O teste genético identificou a variante heterozigótica de PDE11A c.919C>T p.(Arg307Ter) (NM_016953.4; NC_000002.12:g.178014454G>A, confirmada no VariantValidator) [38, 82]. O primeiro relatório laboratorial tinha sido negativo, porque o algoritmo classificou a variante como provavelmente benigna e não a relatou; só foi identificada depois de pedida a reanálise dirigida à variante familiar [38]. A TC suprarrenal com protocolo modificado mostrou glândulas de aspeto normal, com pouca gordura retroperitoneal própria da idade [38].

A equipa fez suprarrenalectomia total direita por retroperitoneoscopia posterior (18 minutos, sem complicações), que mostrou nódulos pigmentados de 2–5 mm; a histologia revelou hiperplasia adrenocortical com micronódulos pigmentados sem atipia, compatível com PPNAD [38]. Três meses depois foi feita a suprarrenalectomia total esquerda, com alta em menos de 24 horas em cada intervenção; a suprarrenalectomia parcial com preservação de 30% foi rejeitada pelo risco de recidiva e pela gravidade da doença familiar [38]. A doente iniciou hidrocortisona 5–5–2,5 mg de 8/8 h (8 mg/m²/dia) e fludrocortisona 0,1 mg/dia, sem crises suprarrenais nem síndrome de privação, e retomou o crescimento linear e a puberdade, com LH e estradiol em valores puberais [38]. A figura 1 do artigo (consultada) mostra a TC e os achados intraoperatórios (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12895349/figure/luaf329-F1/) e a figura 2 (consultada) a macroscopia, a histologia a 40× e 100× e a comparação entre as cicatrizes da filha e da mãe (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12895349/figure/luaf329-F2/) [38].

O caso ilustra quatro pontos da classe. Primeiro, um alelo truncante raro de PDE11A pode comportar-se como alelo mendeliano numa família, ao contrário das variantes missense frequentes, que são moduladoras [87, 88]. Segundo, a resposta paradoxal à dexametasona identifica a PPNAD quando o CLU é normal e a TC não mostra alterações [19]. Terceiro, um relatório negativo pode resultar da filtragem bioinformática e deve ser revisto quando há variante familiar conhecida. Quarto, o teste em cascata permitiu tratar a doença antes de complicações ósseas graves. A decisão de suprarrenalectomia bilateral num hipercortisolismo ligeiro com CLU normal é uma escolha do centro, apoiada na gravidade familiar e na repercussão no crescimento e na puberdade; as diretrizes indicam a suprarrenalectomia bilateral como tratamento definitivo da PPNAD, mas não definem o limiar bioquímico para operar portadores com doença ligeira, e a dose de hidrocortisona usada (8 mg/m²/dia) é inferior à proposta pela Endocrine Society para a substituição após cirurgia (10–12 mg/m²/dia) [2].

10.2 Caso complementar: PBMAH com variante de significado incerto em ARMC5

O'Connor-Ramiro e colaboradores descreveram em 2026, em Pamplona (Espanha), um homem de 63 anos com colite ulcerosa, depressão, coxartrose e HTA, sem sinais típicos de SC (índice de massa corporal 28,1 kg/m², PA 150/99 mmHg), com CLU de 154,8 µg/24 h (referência <100), ACTH <5 pg/mL, cortisol plasmático noturno de 11,45 µg/dL e cortisol de 12 µg/dL (331 nmol/L) após 1 mg de dexametasona; a RM mostrava suprarrenais de 45×43×60 e 50×30×62 mm [108]. Tinha HTA sem descida noturna, osteoporose, dislipidemia e pré-diabetes; a renina estava suprimida, mas o hiperaldosteronismo foi excluído pela prova do captopril, e os testes de recetores aberrantes (postura, refeição, hormona libertadora de tireotrofina 200 µg, hormona libertadora de gonadotrofinas 100 µg) foram negativos [108]. O painel de 9 genes (AIP, APC, ARMC5, CDKN1B, FH, GNAS, MC2R, MEN1, PRKACA) identificou a variante heterozigótica ARMC5 c.2525T>C p.(Phe842Ser), classificada como VUS (PM2, PP4) e confirmada no VariantValidator como NM_001105247.2:c.2525T>C (NC_000016.10:g.31466606T>C) [82, 108]. Tinha também hiperprolactinemia (81,11 ng/mL) com hipogonadismo hipogonadotrófico e um microadenoma hipofisário de 8×4 mm, tratado com cabergolina 0,5 mg 2×/semana, com desaparecimento do adenoma aos 18 meses [108].

Com a progressão do hipercortisolismo (CLU de 444,8 µg/24 h, >3 vezes o LSN), a cintigrafia com norcolesterol mostrou captação maior à direita e o doente fez suprarrenalectomia direita, seguida de insuficiência suprarrenal (cortisol basal 5,2 µg/dL; pico de 17 µg/dL na prova de ACTH) tratada com hidrocortisona durante cerca de 7 meses; o CLU foi de 24,8 µg/24 h ao fim de 5 meses e de 61,7 µg/24 h ao fim de 13 meses, e os anti-hipertensores foram suspensos [108]. As figuras 1 (RM hipofisária) e 2 (TC com suprarrenais aumentadas e cintigrafia), consultadas, estão em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12770818/figure/luaf288-F1/ e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12770818/figure/luaf288-F2/ [108]. O caso mostra a opção pela suprarrenalectomia unilateral da glândula dominante na PBMAH e a necessidade de vigilância de recidiva, que os autores estimam em 10–68%; a variante de ARMC5, por ser VUS, não sustenta causalidade da PBMAH nem do prolactinoma, e o estudo de segregação estava planeado [5, 108].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

A SC aumenta a mortalidade, sobretudo quando o hipercortisolismo persiste. Numa comparação de 343 doentes com 34 000 controlos, o hazard ratio (HR) de morte foi de 2,3 (IC95% 1,8–2,9); em 371 doentes com DC foi de 2,1 (1,5–2,8), com causas cardiovasculares em 48,5% e infeções em 18,2% das mortes; a ausência de remissão em 2 anos teve HR de 1,44 (1,00–2,17) [26]. A razão de mortalidade padronizada (SMR) foi de 4,99 (2,15–9,83) na doença persistente contra 1,66 (0,34–4,85) após remissão, e uma meta-análise de 14 estudos com 3691 doentes deu SMR de 3,0 (2,3–3,9) global, 2,8 na DC e 3,3 nas causas suprarrenais; a mortalidade por cancro aos 10 anos foi o dobro da dos controlos [26]. A Endocrine Society refere SMR de 1,7–4,8 na SC ativa e HR de 2,8–16 na persistência ou recidiva, com excesso de mortes cardiovasculares, por trombose venosa e por infeção [2]. Após suprarrenalectomia bilateral, a mortalidade aos 10 anos foi de 3% na DC, 10% na hiperplasia suprarrenal bilateral e 44% na secreção ectópica [2].

Por entidade, o CNC tem esperança média de vida de ~50 anos, determinada pelo mixoma cardíaco, pelo schwannoma melanocítico psamomatoso e pelos tumores malignos associados, mais do que pela PPNAD tratada [19]. Na PPNAD e no ganho de cópias de PRKACA, a suprarrenalectomia bilateral é curativa do hipercortisolismo, com bom resultado a longo prazo [2, 42]. Na PBMAH, a cirurgia bilateral não tem recidiva quando completa, e a unilateral tem recidiva em 29–55% conforme a série e o grau de hipercortisolismo [5, 26]. Na DC, a CTE dá remissão em ~80% dos microadenomas e ~60% dos macroadenomas, com recidiva de 5–35% [24]; na MEN1, a cura imediata foi de 92% e 67% [13]. No Cushing da SMA, a mortalidade foi de 20% na série do NIH, mais provável com doença cardíaca, e 44,4% dos doentes tiveram perturbação cognitiva ou do desenvolvimento [23]. No CAC das síndromes de predisposição, o prognóstico depende do estádio; no Paraná, os tumores detetados em vigilância foram mais pequenos e os não vigiados mais avançados [59].

O PNDS lembra que algumas complicações (síndrome metabólica, risco cardiovascular, repercussão óssea e estatural, défices cognitivos, impacto estético e na qualidade de vida) não se corrigem obrigatoriamente com a cura, e que a astenia física e cognitiva flutuante, a menor tolerância ao stress, as dores e a fraqueza muscular são as queixas que mais pesam na qualidade de vida, com uma deficiência pouco visível que o seguimento deve reconhecer [22].

11.2 Vigilância

UH: unidades de Hounsfield; DHEA-S: sulfato de desidroepiandrosterona; IGF-1: fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1.

As idades de início e os intervalos da vigilância de portadores de ARMC5 e KDM1A são opinião de peritos e devem ser definidos em coortes prospetivas [5]. Para os portadores de PRKAR1A ou PDE11A assintomáticos com MACS, as fontes consultadas não definem quando operar; a coorte de São Paulo documenta que estes portadores existem e a família de Carling foi operada após repercussão no crescimento e na puberdade [38, 83]. O PNDS justifica associar clínica e bioquímica porque os sinais clínicos de recidiva surgem tarde, e o cortisol noturno, sérico ou salivar, é um dos primeiros parâmetros a alterar-se, antes do CLU [22].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Cushing de causa genética agrupa entidades com um desfecho comum, o hipercortisolismo endógeno, e mecanismos distintos. A doença micronodular bilateral (PPNAD isolada ou no complexo de Carney) resulta do aumento da sinalização AMPc–PKA por perda de PRKAR1A, ganho de cópias de PRKACA ou PRKACB, ou perda de função de fosfodiesterases (PDE11A, PDE8B), e manifesta-se na criança e no adulto jovem com glândulas de aspeto por vezes normal e resposta paradoxal à dexametasona. A doença macronodular bilateral (PBMAH, hoje BMAD) é uma doença do adulto, frequentemente incidental, em que ARMC5 explica cerca de um quinto dos casos índice e quase todos os familiares, e KDM1A explica a forma dependente de alimentos mediada pelo recetor do GIP, identificável pela razão cortisol matinal/meia-noite <0,65. As formas somáticas (PRKACA p.Leu206Arg nos adenomas, USP8 nos corticotropinomas) e pós-zigóticas (GNAS na SMA) não têm implicações familiares, ao contrário das síndromes hereditárias com corticotropinoma (MEN1, MEN4, DICER1, Lynch) ou carcinoma adrenocortical (Li-Fraumeni, com a variante fundadora brasileira p.(Arg337His), BWS, MEN1).

O diagnóstico segue três etapas: confirmar o hipercortisolismo com dois testes concordantes (PSD de 1 mg, CLU, cortisol salivar noturno) depois de excluir glicocorticoides exógenos e estados de pseudo-Cushing; estabelecer a dependência da ACTH e localizar a lesão; e escolher o teste genético pelo fenótipo, sabendo que a sequenciação não deteta grandes deleções de PRKAR1A nem o ganho de cópias de PRKACA, que o segundo evento somático da PBMAH não aparece no sangue e que o mosaico da SMA exige tecido afetado. O tratamento definitivo é cirúrgico: suprarrenalectomia bilateral na PPNAD e na SMA grave, suprarrenalectomia unilateral da glândula maior ou bilateral na PBMAH conforme a gravidade, CTE na DC. Os inibidores da esteroidogénese (osilodrostat, metirapona, cetoconazol, levocetoconazol), o pasireotido, a cabergolina e a mifepristona controlam o hipercortisolismo antes ou em vez da cirurgia, com doses e indicações que diferem entre diretrizes e rótulos e entre os EUA, a UE, Portugal e o Brasil; nenhum está autorizado na gravidez, e na criança só o cetoconazol (a partir dos 12 anos, na UE) e o mitotano têm posologia em rótulo. A tromboprofilaxia, a substituição glicocorticoide com educação para a insuficiência suprarrenal e o tratamento das comorbilidades fazem parte do tratamento.

O seguimento é vitalício: deteção de recidiva após cirurgia, vigilância das manifestações extrassuprarrenais da síndrome de base e vigilância dos portadores identificados por teste em cascata. Persistem lacunas: a penetrância de ARMC5, KDM1A e dos alelos de PDE11A não está quantificada, os intervalos de vigilância dos portadores assentam em opinião de peritos, não há ensaios terapêuticos dirigidos às formas genéticas nem às crianças, e o relacorilant aguarda decisão regulatória nos EUA. Em França, o PNDS de 2022 organiza o percurso nos centros de referência e de competência da suprarrenal e difere das diretrizes internacionais nalguns limiares, doses e intervalos (secção 7.17) [22].

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