Síndrome de Currarino e Agenesia Sacral (Regressão Caudal)

Espetro das disgenesias caudais: síndrome de Currarino por haploinsuficiência de MNX1, síndrome de regressão caudal e agenesia sagrada esporádica ou associada à diabetes materna, agenesia sagrada com anomalias vertebrais por TBXT, diabetes neonatal permanente por MNX1 bialélico e sirenomelia como extremo do espetro

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Âmbito e definições

As disgenesias caudais formam um conjunto de malformações da extremidade caudal do embrião que atingem, em proporções variáveis, a coluna sagrada e lombar, a medula espinhal terminal, o intestino posterior, o aparelho urogenital e os membros inferiores [3, 31]. Dentro deste conjunto distinguem-se entidades com base etiológica e prognóstica diferente. A síndrome de Currarino é uma forma autossómica dominante de disgenesia sagrada hereditária, causada na maioria dos casos familiares por variantes heterozigotas de perda de função no gene MNX1, e define-se pela tríade de malformação sagrada, massa pré-sagrada e malformação anorretal [1, 20]. A síndrome de regressão caudal, também designada sequência de displasia caudal ou, em sentido lato, agenesia sagrada, é um defeito de término prematuro do desenvolvimento da coluna, que vai da ausência isolada do cóccix à agenesia sagrada total com falta de vértebras lombares, acompanhado de défice neurológico e de anomalias viscerais; é geralmente esporádica e tem na diabetes materna pré-gestacional o principal fator de risco conhecido [2, 3, 25]. A sirenomelia, com um único membro inferior na linha média, é considerada por muitos autores a forma extrema do espetro de regressão caudal, embora a relação patogénica entre ambas continue a ser debatida [9, 17]. Completam o espetro duas entidades monogénicas raras: a agenesia sagrada com anomalias vertebrais por variantes bialélicas de TBXT e a diabetes neonatal permanente por variantes bialélicas de MNX1, que pode acompanhar-se de agenesia sagrada e ânus imperfurado [13, 21]. A associação VACTERL, que partilha com estas entidades as anomalias vertebrais e anorretais, a embriofetopatia diabética materna no seu conjunto, a diabetes neonatal monogénica (incluindo a síndrome de Wolcott-Rallison), os defeitos do tubo neural e a espinha bífida e a doença de Hirschsprung entram no diagnóstico diferencial. Neste artigo, essas entidades são abordadas apenas no que respeita ao espetro caudal.

O artigo agrupa a síndrome de Currarino e a agenesia sagrada. A Orphanet reúne a síndrome de regressão caudal e a sirenomelia no grupo clínico «espetro regressão caudal–sirenomelia» (ORPHA:444941) e classifica a embriopatia diabética como entidade própria (ORPHA:1926) [32, 33]. Na OMIM, a entrada #600145 tem como título «defeito sagrado com meningocelo anterior» (SDAM) e inclui, como entidades incluídas, a síndrome de disgenesia caudal, a síndrome de regressão caudal, a agenesia sagrada e a sirenomelia; a única relação fenótipo-gene registada nessa entrada é com VANGL1 [4].

1.2. Antecedentes históricos da síndrome de Currarino

O primeiro relato compatível com a síndrome foi publicado por Roger L. J. Kennedy em 1926 [20]. Em 1981, Guido Currarino, Coln e Votteler descreveram a associação de anomalias anorretais, sagradas e pré-sagradas como uma tríade com origem embrionária comum, no artigo que deu nome à síndrome [20, 34]. A anomalia sagrada que descreveram, uma agenesia parcial do sacro com a primeira vértebra sagrada íntegra e forma de foice ou de cimitarra, é considerada característica desta síndrome [1]. Em 1983, Yates e colaboradores documentaram a transmissão autossómica dominante dos defeitos sagrados anteriores [20]. Lynch e colaboradores mapearam em 1995 o locus da agenesia sagrada dominante em 7q36, com um lod score máximo de 4,38 com o marcador D7S559, numa região que inclui o locus de holoprosencefalia HPE3 [1]. Em 1998, Ross e colaboradores identificaram variantes específicas de cada família no gene homeobox HLXB9, que até então se julgava mapeado em 1q41-q42.1 e expresso em tecidos linfoides e pancreáticos, e propuseram que uma malformação da extremidade caudal da notocorda, por volta do estádio 7 de Carnegie (16 dias pós-ovulação), com neurulação secundária aberrante, explica o padrão de anomalias [35]. Hagan et al. e Belloni et al. confirmaram em 2000 o papel do gene em séries maiores [36, 37]. O gene recebeu depois o símbolo MNX1 (motor neuron and pancreas homeobox 1) [11].

1.3. Antecedentes históricos da regressão caudal e da sirenomelia

A sirenomelia é a forma de disgenesia caudal descrita há mais tempo: as primeiras descrições objetivas atribuem-se a Rocheus (1542) e Palfyn (1553), e Saint-Hilaire (1836) e Förster (1861) dividiram-na em variantes [3]. A era moderna começou com Duhamel, que em 1961 cunhou a expressão «síndrome de regressão caudal» e propôs que a sirenomelia e as formas menores, até ao ânus imperfurado, fossem expressões de uma deficiência primária do mesoderme caudal; distinguiu um tipo sereia, com membros fundidos, e um tipo anquípode, com joelhos fletidos, ancas em abdução e pterígio poplíteo [3, 9]. A associação com a diabetes materna foi descrita por Rusnak e Driscoll (1965) e por Passarge e Lenz (1966), e a ocorrência em irmãos por Finer et al. (1978) e Stewart e Stoll (1979), segundo o Smith [2]. Em 1986, Stevenson e colaboradores propuseram a teoria do «roubo vascular» da artéria vitelina para a sirenomelia, que a separava patogenicamente da displasia caudal [9]. Duesterhoeft et al. (2007) descreveram cinco doentes com regressão caudal e artéria umbilical abdominal aberrante, e Thottungal et al. (2010) observaram artéria umbilical única de origem aórtica em casos de disgenesia caudal e artérias normais em casos de sirenomelia, o que reforçou a hipótese de um contínuo patogénico [4, 17].

1.4. Classificações clínicas e radiológicas em uso

As classificações da disgenesia caudal respondem a perguntas diferentes, e várias estão em uso simultâneo. A de Renshaw (1978) gradua a agenesia vertebral: os tipos 1 e 2 correspondem a hipoplasia parcial ou completa do sacro e os tipos 3 e 4 à ausência de vértebras lombares; alguns autores acrescentam um tipo 5, a sirenomelia [3]. A de Pang (1993) divide a agenesia sagrada em cinco tipos ósseos e acrescenta a morfologia e o nível de terminação do cone medular, o que lhe dá valor prognóstico neurológico [18, 25]. Welch e Aterman (1984) propuseram quatro tipos clínicos, um não familiar associado à diabetes materna e três familiares, e Cama et al. (1996) cinco categorias ósseas, das quais apenas o hemisacro se associa a variantes de MNX1 [1, 4]. Guille et al. classificaram os doentes pelo potencial de marcha, com base na relação entre a coluna e a pelve, e Stocker e Heifetz dividiram a sirenomelia em sete tipos segundo os ossos presentes [3].

Na síndrome de Currarino, Martucciello et al. propuseram em 2004 a divisão em formas completa, ligeira e mínima, e Crétolle et al. sugeriram em 2008 que os defeitos do tubo neural (medula ancorada, filum espessado ou gordo, lipoma medular e quistos neuroentéricos) fossem considerados uma quarta característica major [20, 38]. Numa série multicêntrica italiana de 45 doentes, 44,5% tinham a forma completa, 42,2% a ligeira e 13,3% a mínima [39].

1.5. Nomenclatura e correções

O antigo símbolo HLXB9 e o nome da proteína HB9 persistem na literatura anterior a 2010 e nalguns livros de referência; o símbolo aprovado é MNX1 [2, 11]. A designação OMIM 259100 «Currarino idiopathic osteoarthropathy» refere-se a uma osteoartropatia hipertrófica primária, sem relação com a tríade de Currarino [1, 40]. O capítulo do GeneReviews sobre diabetes neonatal permanente afirma que não se conhecem outros fenótipos associados a variantes germinais de MNX1; essa frase não considera a síndrome de Currarino, que a OMIM e a literatura atribuem a variantes heterozigotas do mesmo gene [1, 7]. Num artigo de revisão, o doente homozigoto para p.(Phe248Leu) é descrito como do sexo feminino, mas a tabela do relato elaborado pelos mesmos laboratórios que o publicaram indica sexo masculino, que é a informação seguida aqui [20, 21].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Embriologia comum da extremidade caudal

A medula sagrada, os corpos vertebrais caudais, o intestino posterior e parte do aparelho urogenital derivam de uma população indiferenciada de células na região da linha primitiva, a massa celular caudal, que conduz a neurulação secundária [3]. No botão caudal humano, o tubo neural, a notocorda, os sómitos e o intestino posterior formam-se a partir de células pluripotentes do epiblasto por volta do estádio 12 de Carnegie, que corresponde a 29–31 dias de idade embrionária [20]. A paragem do desenvolvimento do mesoderme caudal antes da quarta semana, numa zona onde se encontram os neurónios caudais, a medula, o intestino posterior e os elementos do encerramento do tubo neural, explica que as anomalias vertebrais coexistam com anomalias anorretais, geniturinárias e neurológicas [3]. Na síndrome de Currarino, a hipótese clássica atribui a tríade a um defeito primário da notocorda caudal: algumas células não migrariam a partir do nó primitivo, a notocorda ficaria defeituosa ou dividida e formar-se-ia uma comunicação entre o intestino, ventral, e os elementos neurais, dorsais, o que daria origem ao meningocelo anterior, aos quistos entéricos e à anomalia anorretal; remanescentes da linha primitiva persistiriam na região sacrococcígea como teratoma [20, 35].

2.2. MNX1: estrutura, expressão e função

O gene MNX1 situa-se em 7q36.3, tem três exões e codifica uma proteína canónica de 401 aminoácidos (UniProt P50219) com um homeodomínio entre os aminoácidos 241 e 300 e um trato de polialaninas de comprimento variável, entre 12 e 18 resíduos, a partir do aminoácido 121 [20]. O transcrito MANE Select é o NM_005515.4, que codifica NP_005506.3 [41]. Uma isoforma curta de 189 resíduos, com um primeiro exão alternativo que codifica um N-terminal distinto de 19 aminoácidos, está anotada na UniProt, mas Dworschak et al. não detetaram o respetivo ARN mensageiro em sangue, saliva nem hipocampo, o que torna improvável que variantes nesse exão expliquem os casos sem variante identificada [20]. A proteína HB9 é um fator de transcrição que se liga a elementos reguladores de genes-alvo e os reprime; com LMO4, estabelece a identidade dos motoneurónios, bloqueando a ativação de genes de interneurónio pelo complexo ISL1-LHX3, e é necessária ao desenvolvimento pancreático e à especificação do destino celular [11].

No embrião humano, entre os estádios de Carnegie 12 e 21 (29–55 dias), Hagan et al. detetaram expressão de MNX1 na placa basal da medula e do rombencéfalo, nos motoneurónios ao longo de toda a medula, na faringe, no esófago, no estômago e no pâncreas, mas não na notocorda do botão caudal [20, 36]. O ratinho com inativação homozigota de Mnx1 tem agenesia do pâncreas dorsal e ilhéus de Langerhans anómalos, sem anomalias sagradas nem do intestino posterior, e o heterozigoto não tem fenótipo, o que mostra uma divergência entre espécies que limita o uso destes modelos [20]. Em células pancreáticas embrionárias de ratinho, a inativação de Mnx1 desvia as células beta para um destino semelhante ao das células delta [21]. Os modelos que mais se aproximam da síndrome de Currarino são não genéticos ou de outros genes: a administração de etretinato ao 9.º dia de gestação produz em todos os embriões meningocelo sagrado anterior e defeito sagrado, com malformação anorretal em cerca de três quartos; a variante murina recessiva p.Cys470Arg de Pcsk5 e a deficiência de Gdf11, uma proteína ativada por PCSK5, reproduzem um fenótipo misto de VACTERL, regressão caudal e Currarino, com expressão ectópica de Mnx1 no botão caudal; o ácido retinoico todo-trans inibe Pcsk5 e Gdf11 no intestino posterior e induz um fenótipo semelhante [20].

2.3. Espetro mutacional e mecanismo na síndrome de Currarino

O mecanismo é a haploinsuficiência. Na série de 50 casos índice de Crétolle et al., as variantes truncantes (frameshift e nonsense) representavam 57% das identificadas, e foram descritas pela primeira vez três anomalias citogenéticas que incluíam o gene [42]. Hagan et al. encontraram, em 22 casos índice com variante, 19 intragénicas, das quais 11 introduziam previsivelmente um codão de terminação prematuro e 8 eram missense agrupadas no homeodomínio, sempre com substituição não conservadora de aminoácidos muito conservados [36]. Merello et al. descreveram, em 28 doentes italianos, 10 variantes novas e 4 recorrentes, incluindo duas frameshift (p.Ser4IlefsX52 e p.Phe248SerfsX35), seis missense (p.Pro27Leu, p.Gly103Arg, p.Leu254Pro, p.Leu278Pro, p.Glu282Lys e p.Arg292Gly), uma nonsense (p.Lys297X) e uma sinónima (p.Gln290Gln), e contabilizaram 82 variantes publicadas até 2013 [24]. Estas são as designações proteicas publicadas, sem descrição nucleotídica no resumo, e nenhuma figura no ClinVar, pelo que não se convertem para NM_005515.4 [24]. Em 2021, a revisão de Dworschak et al. contava cerca de 120 variantes de nucleótido único heterozigotas patogénicas, e deleções grandes ou rearranjos de 7q36 como causa menos frequente [20]. O índice pLI de MNX1 no gnomAD é 0,79, abaixo do limiar habitual de 0,9, o que os autores atribuem ao pequeno número de variantes observadas (intervalo de confiança a 90% da razão observado/esperado entre 0,04 e 0,5); não há variantes truncantes em homozigotia no gnomAD [20].

A proporção de doentes com variante identificada depende do contexto familiar. Hagan et al. encontraram variante em 20 de 21 doentes com forma familiar e em 2 de 7 esporádicos, e admitiram mosaicismo não detetado ou heterogeneidade genética nos restantes [36]. Crétolle et al. estimaram uma taxa de deteção de cerca de 50%, que chegava a 90% nos casos familiares, e notaram que 19 dos 24 doentes sem variante tinham diferenças fenotípicas subtis em relação aos restantes [42]. Na revisão de mais de 60 estudos, que reuniu 296 casos não relacionados (117 familiares e 172 esporádicos), não se identificou variante em 9 familiares (7,7%) e em 117 esporádicos (68%), o que corresponde a uma taxa de deteção global de 57,4%; dos 168 casos índice com alteração de MNX1, 108 (64,3%) pertenciam a famílias com vários afetados e 55 (32,7%) eram esporádicos [20]. Merello et al. e Cuturilo et al. resumem estes dados dizendo que as variantes de MNX1 explicam quase todos os casos familiares e cerca de 30% dos esporádicos [23, 24].

2.4. Deleções 7q36 e anomalias cromossómicas

As deleções de 7q36 que incluem MNX1 produzem a síndrome de Currarino como parte de um fenótipo mais extenso. Quando incluem SHH, associam-se a holoprosencefalia, e o défice intelectual é frequente [43]. Hagan et al. observaram que os três doentes com microdeleção eram os únicos com atraso do desenvolvimento, e um deles, com deleção que abrangia SHH, tinha incisivo maxilar central único, uma microforma de holoprosencefalia [1, 36]. Wang et al. (1999) descreveram uma mãe portadora de uma translocação equilibrada t(7;12)(q36;q24) com dois filhos monossómicos para 7q36 e disgenesia sagrada [1]. Cuturilo et al. confirmaram que a deleção 7q se associa a défice intelectual, atraso de crescimento, dismorfia facial e malformações adicionais, ao passo que as variantes intragénicas produzem habitualmente a tríade sem esses sinais [23]. Em 2026 foi publicado o primeiro caso coreano de tríade completa com deleção terminal isolada 7q35–q36.3 de 12 Mb, numa rapariga de 9 meses [44]. Fora de 7q36, foram descritas raras anomalias em doentes com fenótipo de Currarino: trissomia parcial de 13q e 20p, duplicações de 3q (uma pura de 7,9 Mb em 3q26.32-q27.2, de novo, num doente sem variante de MNX1, com tríade, atraso, malformações do sistema nervoso central e dismorfia), dissomia funcional de Xp com deleção Xq13.2-q28 e duplicação 3q25.33-q29, excesso de heterocromatina 9qh, deleção 18p de novo e um locus em 6q25.3 de 0,3 Mb definido em doentes com deleções 6q [20]. A dosagem de genes em 3q distal poderá explicar uma parte dos casos negativos para MNX1 [20].

2.5. Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

Não existe correlação clinicamente útil entre o tipo de variante intragénica e o fenótipo: doentes aparentados e não aparentados com a mesma variante podem ter quadros muito diferentes [20, 42]. Köchling et al. estudaram 23 portadores de 9 famílias: 10 eram assintomáticos, mas todos tinham alterações radiológicas, e só 8 tinham a tríade completa [1]. Numa família de três gerações com uma variante frameshift, 7 de 9 portadores tinham teratomas confirmados, 3 deles inicialmente assintomáticos, e apenas 2 a tríade completa [1]. Gémeos monozigóticos com a mesma variante, NM_005515.4:c.780C>G p.(Phe260Leu), tiveram gravidades diferentes, tal como dois pares de gémeos descritos antes [41, 45]. A única associação quantitativa vem de Costanzo et al.: entre os doentes com variante de MNX1, 56,5% tinham a forma completa, contra 13% entre os doentes sem variante (p = 0,0085), sem relação entre o subtipo e o número de anomalias associadas (p = 0,5102); os autores concluíram que MNX1 determina sobretudo a expressão e a gravidade da tríade, e que as anomalias associadas dependem de outros loci [39]. Os modificadores propostos incluem a atividade transcricional do alelo normal e variantes ou diferenças de expressão dos ARN antissentido MNX1-AS1 e MNX1-AS2 [20].

A expressão é tão variável que penetrância e expressividade se confundem na prática. A OMIM refere que até 33% dos doentes são assintomáticos [1]. O Oxford Desk Reference indica que quase um terço dos portadores na série de Crétolle eram assintomáticos [46]. Lynch et al., ao rever 205 doentes, identificaram apenas dois portadores (1%) sem qualquer sinal radiológico, e na revisão de Dworschak et al. 25 portadores eram negativos após exame físico extenso, mas 2 tinham obstipação e 8 não tinham feito exames de imagem, o que leva os autores a distinguir o portador assintomático do portador não afetado [20]. A obstipação crónica desde a infância é muitas vezes a única manifestação nos familiares [20].

O trato de polialaninas do exão 1 é polimórfico. Na população europeia de ascendência caucasiana, o alelo (CGC)11 tem uma frequência de 90,23%, (CGC)8 0,6%, (CGC)9 7,47% e (CGC)12 1,7%; em chineses, (CGC)11 representa 50%, (CGC)9 33% e (CGC)12 16,2%, com distribuições semelhantes em japoneses e iorubás [20, 37]. Estas variações de comprimento não se associam a fenótipo; um único doente com uma contração (CGC)5, ausente nos controlos, foi descrito, e não se conhecem expansões patogénicas de MNX1 [20]. Num estudo caso-controlo, o comprimento da repetição GCC também não modificou o risco de regressão caudal [12].

2.6. Outros genes candidatos na síndrome de Currarino

A pesquisa de variantes em SHH foi negativa numa família com oito afetados, em sete casos esporádicos e em 15 doentes com malformação anorretal e hipodesenvolvimento sagrado, e um doente com Currarino e microforma de holoprosencefalia tinha uma deleção 7q36.3 de 2,7 Mb que não incluía SHH [20]. A sequenciação de exoma em trios esporádicos sugeriu candidatos (ETV3L, NCAPD3 e ARID5A numa série; CDH2, ITIH2, HOXB4 e TLE4 noutra) que não foram confirmados [20]. Elementos não codificantes conservados próximos de MNX1, com atividade de enhancer no peixe-zebra, são candidatos a variantes reguladoras que os métodos habituais não detetam [20].

2.7. Diabetes neonatal permanente por MNX1 bialélico

As variantes bialélicas de MNX1 causam diabetes neonatal permanente com herança autossómica recessiva e representam cerca de 1% desta doença [7]. Flanagan et al. procuraram variantes homozigotas em 29 genes de fatores de transcrição do pâncreas em 37 doentes consanguíneos com diabetes neonatal permanente e estabeleceram MNX1 e NKX2-2 como genes causais no ser humano [14]. Bonnefond et al. tinham identificado, por mapeamento de homozigotia, a variante p.Phe272Leu na hélice 2 do homeodomínio numa rapariga de pais consanguíneos com diabetes isolada [47]. Os três casos publicados até 2023 resumem-se na tabela seguinte; as variantes estão normalizadas no transcrito MANE Select [21, 41].

Os três doentes tiveram restrição de crescimento intrauterino, sinal de défice grave de secreção de insulina in utero [21]. Uma terceira variante homozigota, que afeta o codão de iniciação e é descrita na literatura como p.Met1Thr (designação publicada, sem descrição nucleotídica nem registo no ClinVar; notação atual de uma variante deste codão: p.(Met1?)), foi encontrada num feto de pais consanguíneos que morreu minutos após o nascimento com restrição de crescimento, fenda palatina, ânus imperfurado, agenesia escrotal e agenesia da coluna lombar e sagrada e da medula; três outros recém-nascidos do casal morreram com fenótipo semelhante, e os pais heterozigotos eram saudáveis [20, 41]. Os pais heterozigotos para p.Phe248Leu e p.Phe272Leu não tinham sinais de Currarino. A explicação proposta é que estas missense recessivas do homeodomínio não abolem toda a função de MNX1, mas apenas parte dela, incluindo o desenvolvimento das células beta; nunca foram encontradas em doentes com Currarino [21]. Os dois doentes com fenótipo sindrómico eram do sexo masculino, o que levou à hipótese, não demonstrada, de expressão de MNX1 enviesada pelo sexo [21]. A diabetes não faz parte da síndrome de Currarino, e nunca se demonstrou agenesia pancreática nestes doentes [20, 21].

2.8. Etiologia da síndrome de regressão caudal

A regressão caudal é etiologicamente heterogénea e, na maioria dos casos, de causa desconhecida [2, 3]. MNX1 não está implicado: Merello et al. não encontraram variantes patogénicas em 48 doentes com regressão caudal sem fenótipo de Currarino, e Belloni et al. mostraram que, das cinco categorias ósseas de Cama, só o hemisacro se associa a variantes deste gene [1, 12]. As revisões descrevem um modelo multifatorial e poligénico, com contribuição ambiental demonstrada por estudos de gémeos e um número importante de alvos ligados à regulação do ácido retinoico, cuja desregulação produz em modelos animais malformações caudais [3, 48]. Foram propostos como genes candidatos CDX2, CDX1, CYP26A1 (variantes F186L e C358R, designações publicadas sem correspondência no ClinVar, com défice grave do catabolismo do ácido retinoico), PLZF (ZBTB16), ID1 (variantes missense herdadas do pai em duas de três crianças com agenesia sagrada não sindrómica) e, em modelos animais, Mbtps1 [3]. O estudo-piloto de exoma e CNV de Porsch et al. em quatro trios caucasianos encontrou variantes de novo em SPTBN5, MORN1 e ZNF330, variantes herdadas previsivelmente danosas em PDZD2 (homozigota) e CLTCL1 (heterozigotia composta), variantes em PTEN, GLTSCR2 e VANGL1 e duas deleções (3q13.13 de novo e 8p23.2 homozigota) sobrepostas a CNV de fenótipos semelhantes [31]. Há sobreposição genética potencial entre a regressão caudal e a associação VACTERL [48].

A OMIM atribui a entrada #600145 a VANGL1 com base em Kibar et al. (2007), que, ao estudar 144 doentes com defeitos do tubo neural e 106 controlos, encontraram a variante heterozigota V239I numa rapariga italiana de 10 anos com regressão caudal grave (agenesia sagrada tipo IV de Pang), lipomielosquise, malformação anorretal, hidromielia e medula ancorada; a mãe, sem sinais clínicos, era portadora de uma variante surgida de novo nela, e o irmão tinha um seio dérmico [4]. A variante abole a ligação de VANGL1 às proteínas dishevelled 1, 2 e 3 [49]. No transcrito MANE Select NM_138959.3, as variantes de Kibar escrevem-se c.715G>A p.(Val239Ile), c.821G>A p.(Arg274Gln) e c.983T>C p.(Met328Thr) [41]. Estudos posteriores mostraram enriquecimento de variantes raras de VANGL1 em disrafismos (p = 7,0 × 10⁻⁵ contra controlos), com penetrância incompleta e frequente herança de um progenitor não afetado; nem o ClinGen nem a classificação GenCC atribuem a VANGL1 mais do que evidência limitada para disgenesia caudal familiar, e uma variante heterozigota deve ser relatada como fator de suscetibilidade [49].

2.9. Diabetes materna e embriopatia diabética

A diabetes materna pré-gestacional é o fator de risco mais conhecido da regressão caudal [25, 31]. O mecanismo não está esclarecido: o ambiente hiperglicémico altera em simultâneo várias vias teratogénicas, incluindo o metabolismo do inositol, as prostaglandinas e as espécies reativas de oxigénio; a hipoglicemia é teratogénica em modelos animais, mas essa associação não foi estabelecida no ser humano [50]. O risco limita-se à diabetes presente na conceção e não se observa na diabetes gestacional [50]. A magnitude e a interpretação dos números exigem atenção ao que cada estudo mede, e são discutidas nas secções 8 e 9. A hipótese de que MNX1 participe na agenesia sagrada das gestações diabéticas, cuja prevalência foi estimada como 200 a 250 vezes superior, não encontrou apoio, porque nunca se identificou variante de MNX1 nesses casos [20].

2.10. Agenesia sagrada com anomalias vertebrais por TBXT

O gene TBXT (brachyury, 6q27) é o membro fundador da família T-box e é indispensável à formação e diferenciação do mesoderme e ao desenvolvimento axial [13]. Postma et al. descreveram quatro doentes de três famílias consanguíneas com agenesia sagrada, canal notocordal persistente e ossificação anómala dos corpos vertebrais, e identificaram por mapeamento de homozigotia uma região de 4,1 Mb em 6q27 e a variante homozigota p.His171Arg no domínio T-box, que no transcrito MANE Select se escreve NM_001366285.2:c.512A>G p.(His171Arg) [13, 41]. A proteína mutante perde cerca de metade da capacidade de ligação ao ADN, aumenta o crescimento celular e altera a expressão de genes da ossificação, da manutenção da notocorda e do mesoderme axial [6]. A agenesia sagrada e a notocorda persistente foram detetadas no período pré-natal em três doentes; a estrutura notocordal tubular foi sendo substituída por corpos vertebrais nas ecografias seguintes; dois irmãos morreram no período neonatal, um deles com agenesia sagrada e renal esquerda, cloaca persistente com atresia anal e fendas verticais dos corpos vertebrais [6]. Os autores recomendam avaliar a ossificação vertebral em todos os doentes com agenesia sagrada [13]. A variante heterozigota p.Ala338Val de TBXT (rs117097130, frequência alélica de 0,004835 no ExAC) foi encontrada em doentes com agenesia sagrada, síndrome de Klippel-Feil ou malformações vertebrais, sempre herdada de um progenitor não afetado; o seu papel permanece incerto [20].

2.11. Sirenomelia: hipóteses patogénicas

Duas hipóteses explicam a sirenomelia. Na do roubo vascular, o sangue regressa à placenta por um único vaso calibroso derivado do complexo da artéria vitelina, com origem na aorta abaixo do diafragma, em vez das duas artérias umbilicais ilíacas; a aorta distal fica subordinada e sem ramos renais nem mesentérico inferior, e as estruturas caudais ficam privadas de fluxo, o que explica o membro único com joelhos e pés em alinhamento posterior, a ausência do sacro, do reto, dos genitais, dos rins e da bexiga, e a variabilidade entre casos [9]. Na de deficiência primária do mesoderme caudal, a artéria única é consequência e não causa, e a sirenomelia e a displasia caudal são extremos de um mesmo espetro; esta hipótese apoia-se em casos de sirenomelia com artérias umbilicais normais e de displasia caudal com artéria umbilical abdominal aberrante [9, 17]. O Smith mantém a separação como controversa, e a Orphanet descreve a distinção entre sirenomelia, regressão caudal, disgenesia caudal familiar e VACTERL como debatida [2, 10].

2.12. Normalização das variantes citadas

As variantes de Merello et al. mantêm-se na nomenclatura proteica do artigo original, sem conversão para o nível nucleotídico [24].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Síndrome de Currarino: visão de conjunto

A tríade clássica compreende uma malformação sagrada, uma anomalia do intestino posterior e uma massa pré-sagrada [42]. A malformação sagrada típica é o hemisacro em foice ou em cimitarra, com a primeira vértebra sagrada íntegra e ausência parcial de S2–S5, ou a agenesia sagrada total abaixo de S2 [42, 46]. A anomalia do intestino posterior vai da malformação anorretal, frequentemente uma estenose anal, à obstipação crónica e à pseudo-obstrução intestinal crónica sem malformação anatómica [2, 27]. A massa pré-sagrada pode ser um meningocelo anterior, um teratoma, um quisto entérico, uma duplicação retal ou uma combinação destes [2, 20]. O Oxford Desk Reference indica malformação anorretal em 57% e massa pré-sagrada em 64% dos doentes [26]. A tríade é muitas vezes incompleta, mesmo dentro de uma família, e as anomalias associadas são a regra: estavam presentes em 84,5% de 45 doentes italianos e em 80% de 15 crianças chinesas com a forma completa [39, 52].

3.2. Sistema digestivo

A obstipação crónica é o sintoma de apresentação mais frequente nos casos diagnosticados depois do período neonatal e é muitas vezes a única manifestação nos familiares portadores [20, 46]. A malformação anorretal mais clássica é a estenose anal, mas em séries recentes predominam as fístulas retoperineais: entre 15 crianças de Pequim com forma completa havia 6 fístulas retoperineais, 2 retovestibulares, 2 retouretrais, uma retovesicovaginal, uma retonavicular, uma atresia anal, uma cloaca e uma estenose anal [2, 52]. A doença de Hirschsprung e outras disganglionoses foram encontradas em metade dos seis doentes da série de Martucciello, que as consideraram parte da síndrome; na série de Pequim, a biópsia intraoperatória do topo retal mostrou ausência de células ganglionares em 2 de 15 [38, 52]. É necessário distinguir esta doença do megacólon secundário à dificuldade de esvaziamento por ânus estenótico ou mal posicionado, como ilustra o caso da secção 10 [51, 52]. Crétolle et al. descreveram 8 de 29 doentes com pseudo-obstrução intestinal crónica sem malformação anorretal [27]. Outras anomalias digestivas descritas incluem atresia esofágica e divertículo de Meckel [52].

3.3. Massa pré-sagrada

O meningocelo sagrado anterior é uma herniação da dura através do defeito sagrado anterior; pode comunicar com o canal raquidiano e, por fístula com o intestino, ser porta de entrada de infeção do sistema nervoso central [1, 27]. O teratoma pré-sagrado é na maioria dos casos maduro. Na série multicêntrica norte-americana do Midwest Pediatric Surgery Consortium (203 ressecções de teratoma sacrococcígeo entre 2010 e 2020, 25 com síndrome de Currarino), todos os teratomas da síndrome eram maduros, contra 27% de imaturos e 12% de malignos nos restantes; eram mais pequenos (mediana de 3,3 cm contra 8,0 cm), sobretudo do tipo IV de Altman, isto é, completamente internos (87% contra 17%), e foram diagnosticados depois do nascimento em 80% dos casos, contra 25% [54]. Outras lesões pré-sagradas descritas são o quisto entérico, o lipoma, a duplicação retal e, em 2026, um ependimoma mixopapilar associado a teratoma retrorretal e um tumor neuroendócrino num teratoma [20, 55]. Um meningocelo anterior pode aumentar de volume e, num adulto, comprimiu o ureter de um rim único, com hidronefrose grave e subida da creatinina [55, 56].

3.4. Risco de malignização

A malignização do teratoma pré-sagrado na síndrome de Currarino é rara mas está documentada, tanto em crianças como em adultos [20, 57]. Yoshida et al. contaram malignidade em 6 de cerca de 300 crianças publicadas, 4 delas após recidiva de uma excisão primária, e em 4 adultos [58]. Numa família de três gerações, o probando de 22 anos teve malignização de um teratoma pré-sagrado [1]. Dois estudos comparativos quantificaram a diferença em relação ao teratoma sacrococcígeo isolado. No estudo nacional neerlandês (1981–2010; 205 teratomas sacrococcígeos e 16 doentes com Currarino), a sobrevida livre de malignidade foi de 80% e 58% a um e dois anos no teratoma sacrococcígeo, contra 100% aos dois anos na síndrome de Currarino (p = 0,017) [59]. No SCT-study, uma coorte retrospetiva global de 132 instituições em 62 países, foram analisados 3388 doentes (3183 com teratoma sacrococcígeo e 205 com Currarino): a proporção com malignidade na ressecção inicial foi de 10,3% a um ano e 31,9% a dois anos no teratoma sacrococcígeo, contra 4,2% aos dois anos na síndrome de Currarino (p < 0,001); a histologia da recidiva foi maligna em 35,4% dos teratomas sacrococcígeos recidivados (n = 114) e em 5,9% dos da síndrome (n = 1; p = 0,005), e a sobrevida foi semelhante (94,9% contra 96,9%; p = 0,343) [60]. Estes dados, de nível de evidência III, indicam que a malignidade é rara mas não nula na síndrome de Currarino e que o risco aumenta com a idade no teratoma sacrococcígeo isolado [60].

3.5. Sistema nervoso

O disrafismo espinhal oculto existe em cerca de 60% dos doentes descritos e inclui medula ancorada, filum terminale espessado ou gordo, lipoma intradural, lipomielomeningocelo e quistos neuroentéricos [20, 22]. O risco de síndrome de medula ancorada parece maior quando há lipoma e menor quando a massa é um teratoma ou um meningocelo anterior [22]. Numa série de 95 doentes, a medula ancorada (55,8%) não se associou à idade, ao sexo, à gravidade da deformidade sagrada, ao tipo de malformação anorretal nem ao tipo de massa, o que obriga a procurá-la em todos os doentes [45]. As manifestações incluem défices sensitivos sacrococcígeos, défices motores ou sensitivos dos membros inferiores, alterações da marcha, disfunção do esfíncter anal e défices neurológicos focais [52]. A complicação neurológica mais grave é a meningite por infeção ascendente através da comunicação entre o intestino, a massa e o espaço subaracnoideu; foram descritas meningite por Escherichia coli e uma cerebrite e aracnoidite polimicrobianas fatais numa lactente de 6 meses [1, 58]. O atraso do desenvolvimento não faz parte da síndrome por variante intragénica e, quando presente, sugere uma deleção 7q36 [20, 23].

3.6. Aparelho urinário e genital

As anomalias geniturinárias incluem rim em ferradura, rim duplo ou único, refluxo vesicoureteral, hidronefrose, bexiga neurogénica, infeções urinárias recorrentes e incontinência urinária [20]. As anomalias müllerianas (útero bicorne, vagina septada, agenesia ou hipoplasia do útero e da vagina) chegam a 15% dos casos [20]. Na série de Génova, a função urinária foi boa na maioria: de 16 doentes avaliados com estudo clínico, radiológico e urodinâmico, um tinha hiperatividade do detrusor, dois infeções urinárias recorrentes e dois refluxo vesicoureteral; os dois com lipomielosquise tinham bexiga neurogénica, os restantes urinavam espontaneamente, e a função renal era normal em todos [53]. Na série de Pequim, 9 de 10 crianças com mais de 4 anos tinham pontuação normal no índice de sintomas de disfunção miccional (DVSS) e nenhuma precisou de cateterismo [52]. A literatura reunida por Tan et al. aponta incontinência urinária em 14–36% e bexiga neurogénica em 3,4% [52].

3.7. Outras manifestações

Na série de Pequim, um terço das crianças tinha cardiopatia, duas delas com necessidade de cirurgia (tetralogia de Fallot e comunicação interventricular), 20% anomalias urinárias, 20% anomalias útero-vaginais e 13,3% deformidades esqueléticas [52]. A mesma série mostrou um declínio dos índices antropométricos com a idade nas crianças com mais de 2 anos: média do Z-score do peso de −0,42 ± 1,30, da altura de −0,28 ± 1,45 e do índice de massa corporal de −0,46 ± 1,50, com 24,9% de baixo peso e pior evolução acima dos 8 anos; os autores consideram este achado gerador de hipóteses [52]. A coexistência com a anomalia de duplicação caudal é excecional [56].

3.8. Idade ao diagnóstico, sexo e evolução natural

Cerca de 80% dos casos são diagnosticados antes dos 16 anos, mas o diagnóstico tardio no adulto é frequente pela variabilidade do fenótipo [20]. Em séries cirúrgicas, cerca de 90% das crianças foram diagnosticadas antes dos 3 anos [52]. A formação de massa não diagnosticada pode manifestar-se tarde: a OMIM descreve, na entidade SDAM, apresentação na idade adulta por parto obstruído, obstipação crónica ou meningite [4]. A razão entre sexos é discutida: 179 mulheres (58,1%) e 129 homens (41,9%) entre 308 portadores e familiares testados, ou seja, uma razão de 1,39:1; Haga et al. estimaram 6:1 nos adultos e 2:1 nas crianças, e o excesso feminino pode refletir viés de averiguação pelos sintomas ginecológicos e urológicos [20].

3.9. Resultados funcionais após cirurgia

Os resultados funcionais a longo prazo foram durante muito tempo mal descritos, e Yoshida et al. admitiram que a incidência de disfunção intestinal e urinária estava subestimada [58]. Em dez doentes japoneses seguidos entre 2004 e 2020, as complicações pós-operatórias precoces atingiram 80%, sobretudo disúria transitória, mais frequente quando a última vértebra sagrada normal era mais alta (p = 0,024) e na forma completa (p = 0,033); a longo prazo, 40% tiveram obstipação intratável com necessidade de irrigação retal e 30% disúria intratável com cateterismo intermitente limpo [61]. Em 32 doentes de Pequim com forma completa, avaliados com idade mediana de 9 anos, a pontuação total de Rintala foi de 16,5, com sujidade fecal em 78,1% e obstipação em 50%, mas qualidade de vida elevada no PedsQL 4.0 (96,8); a displasia sagrada total (β = −3,86; p = 0,026) e as complicações perioperatórias relacionadas com a massa pré-sagrada (β = −6,24; p = 0,002) previram pior função intestinal, e a ressecção do megarretossigmoide não a melhorou, associando-se a mais sujidade (100% contra 44,4%; p = 0,034) [62]. Na outra série de Pequim, 7 de 10 crianças com mais de 4 anos tinham função defecatória boa, 2 razoável e 1 má (a criança com doença de Hirschsprung), e, numa análise agrupada de 89 doentes, a disfunção defecatória foi de 39,3% e a urinária de 11,9% [52]. No teratoma da síndrome de Currarino, a incontinência urinária (44% contra 28%; p = 0,048) e a obstipação (76% contra 32%; p < 0,001) foram mais frequentes do que no teratoma sacrococcígeo isolado [54].

3.10. Síndrome de regressão caudal: espetro clínico

A apresentação depende do nível da agenesia e da morfologia do cone medular [3, 25]. As revisões ortopédicas simplificam o espetro em três grupos: sirenomelia, agenesia sagrada completa e agenesia sagrada parcial [3].

Na agenesia sagrada completa, com ou sem falta de vértebras lombares (tipos I e II de Pang), os ilíacos podem estar fundidos ou articular entre si ou com a última vértebra; há cifose espinopélvica, por vezes escoliose, e por vezes uma pseudoarticulação móvel entre a coluna e a pelve [3]. A pelve é estreita, as nádegas são planas, a fenda interglútea é curta e há covinhas nas nádegas [2, 3]. Os membros inferiores ficam em posição de «Buda», com contraturas em flexão dos joelhos, pterígio poplíteo e ancas em abdução, e o pé boto neurogénico é frequente [3]. O défice motor corresponde à última vértebra presente, o défice sensitivo é irregular e menos marcado do que o motor, e a maioria dos doentes desloca-se em cadeira de rodas; a marcha domiciliária com ortóteses só é possível quando todas as vértebras lombares existem e o défice motor é lombar baixo [3]. O Smith descreve, nos casos mais graves, um recém-nascido com tronco superior normal e segmento inferior curto, flexão e abdução das ancas e pterígios poplíteos secundários às contraturas de origem neurológica, com pé boto equinovaro ou calcaneovalgo [2].

Na agenesia parcial, o espetro vai da ausência assintomática do cóccix, descoberta por acaso na adolescência, a défices neurológicos e problemas ortopédicos em vários níveis [3]. A agenesia ligeira afeta sobretudo os músculos inervados por S2–S5 (períneo, pavimento pélvico e músculos intrínsecos do pé), com disfunção dos esfíncteres uretral e anal, por vezes disfunção sexual masculina, pé cavo com dedos em garra e pé pendente; com nível L5–S1, as pernas são hipoplásicas e afiladas; a agenesia unilateral pode associar-se a hipoplasia de todo o membro, e os sintomas podem ser assimétricos [3]. Mais de 80% dos doentes têm defeitos dos membros ou ósseos extravertebrais, sobretudo encurtamento ou hipoplasia, pé boto, pterígio poplíteo e contraturas, e até 63% têm deformidades dos pés [3]. As anomalias da coluna incluem defeitos de formação e de segmentação, escoliose, cifose anómala, medula ancorada e terminação abrupta da medula [3]. No grupo 2 de Pang, com medula ancorada, o défice neurológico pode ser progressivo pela tração e compressão das raízes sagradas durante o crescimento [3].

As manifestações urológicas determinam boa parte do prognóstico. A agenesia renal unilateral com refluxo vesicoureteral é frequente e contribui para o risco de insuficiência renal [2]. A ausência de mais de uma vértebra sagrada pode causar bexiga neuropática, sobretudo com defeitos entre S2 e S4; o diagnóstico tardio associa-se a infeções urinárias recorrentes, incontinência e lesão renal, e mesmo a agenesia sagrada isolada pode causar bexiga neurogénica de apresentação tardia [3]. A incontinência fecal afeta cerca de um terço dos doentes, com o ânus imperfurado como fator de risco [3]. Como manifestações ocasionais estão descritos ânus imperfurado, fenda labial e palatina, microcefalia e mielomeningocelo [2]. A cognição, a audição e a fala são geralmente normais [3, 63].

3.11. Malformação anorretal com agenesia sagrada

A coorte de Amsterdão de 41 doentes com malformação anorretal e agenesia sagrada nascidos entre 2000 e 2024, com idade mediana de seguimento de 11,2 anos, quantifica o peso funcional desta associação [18]. A agenesia era sobretudo parcial (tipo III de Pang em 75,6%), a terminação medular era anómala em 61%, havia medula ancorada em 24,4%, anomalias estruturais urológicas em 48,8%, associação VACTERL em 58,5% e uma síndrome em 14,6% (três com síndrome de Currarino) [18]. Dos 33 doentes com 4 ou mais anos, 66,7% usaram irrigação transanal, iniciada em mediana aos 4,6 anos, e apenas 12,1% eram continentes sem ela; a incontinência fecal foi de 26,3% nos utilizadores e de 71,4% nos não utilizadores (p = 0,015) [18]. O cateterismo intermitente limpo foi iniciado em 43,9%, quase sempre por bexiga neurogénica confirmada por urodinâmica, em mediana aos 2,1 meses; 24,4% tiveram cirurgia urológica, e 34,1% precisaram de irrigação e cateterismo em conjunto, com continência completa em 64,3% destes [18]. A necessidade destas intervenções associou-se à complexidade da malformação anorretal e não à gravidade radiológica da agenesia sagrada [18]. Num estudo anterior com urodinâmica de rotina, a bexiga neurogénica existia em 77% dos doentes com malformação anorretal e agenesia sagrada, contra 18% com malformação isolada [18].

3.12. Embriopatia diabética

Na coorte populacional do Norte de Inglaterra (1996–2008; 401 149 gestações únicas, 1677 de mulheres com diabetes pré-existente), a taxa de anomalias congénitas major não cromossómicas foi de 71,6 por 1000 gestações em diabéticas (IC 95% 59,6–84,9), com risco relativo de 3,8 (3,2–4,5) e aumento de três a seis vezes em todos os grupos comuns de anomalias [64]. Segundo o Oxford Desk Reference, que transcreve os riscos relativos dessa coorte, o risco relativo é de 170 para a displasia caudal, 57 para as perturbações da lateralidade, 5 para os defeitos do tubo neural e 3 para as cardiopatias congénitas [50]. O mesmo livro sublinha que, mesmo com este risco relativo, a displasia caudal ocorre em números absolutos tão frequentemente em filhos de mulheres não diabéticas como de diabéticas, e que a VACTERL e a sirenomelia, embora com risco relativo aumentado, são mais frequentes em filhos de mulheres sem diabetes [50]. A hipoplasia femoral com fácies invulgar é uma fenocópia da embriopatia diabética, e a coexistência de regressão caudal aponta a etiologia materna [65, 66]. Não há na literatura preocupação quanto ao neurodesenvolvimento dos filhos de mulheres diabéticas [50].

3.13. Agenesia sagrada com anomalias vertebrais, diabetes neonatal por MNX1 e sirenomelia

A SAVA manifesta-se no período pré-natal com agenesia sagrada e canal notocordal persistente, e pode associar-se a cloaca, atresia anal e agenesia renal; dois dos quatro doentes descritos morreram no período neonatal [6]. A diabetes neonatal por MNX1 começa nas primeiras semanas, por vezes em cetoacidose, e pode acompanhar-se de agenesia sagrada, ânus imperfurado, bexiga neurogénica e hipoplasia pulmonar (secção 2.7) [21]. Na sirenomelia, a série do ICBDSR (19 sistemas de vigilância, 249 casos) mostra 47% de nados-vivos, 71,2% de prematuros e 88,2% com menos de 2500 g; o sexo foi ambíguo em 47%; metade dos casos tinha defeitos genitais, do intestino grosso e urinários, e 10–15% defeitos da coluna inferior, artéria umbilical única ou anómala, defeitos dos membros superiores, cardíacos ou do sistema nervoso central [19]. A maioria dos fetos é nado-morta ou morre durante ou logo após o parto, sobretudo por agenesia renal bilateral e malformações cardíacas, e a sobrevida para além de um ano é excecional [3, 10].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

No período pré-natal, a suspeita surge perante agenesia sagrada, massa pré-sagrada quística ou sólida, dilatação intestinal, ventriculomegalia com disrafismo ou um membro inferior único [1, 19, 25]. Uma massa pélvica quística com hidrocolpos sugere cloaca, e uma massa quística abdominal precoce que desaparece não exclui malformação anorretal [29]. O diagnóstico pré-natal de síndrome de Currarino é raro quando a doença não é conhecida na família; em Lisboa, uma RM fetal pedida por defeitos da coluna fetal mostrou alterações semelhantes na mãe assintomática, o que levou ao diagnóstico de ambas [67]. Na diabetes pré-gestacional, a deteção ecográfica de anomalias fetais é menor do que noutras grávidas (30% contra 73% numa série), em grande parte pela qualidade de imagem associada à obesidade materna [50].

No recém-nascido, qualquer malformação anorretal obriga a pesquisar a coluna e o sacro: Heij et al. encontraram anomalias lombossagradas na RM de 30% das malformações anorretais baixas e 50% das altas, e a diretriz europeia estima que 10–60% dos doentes com malformação anorretal têm medula ancorada ou outra anomalia espinhal [26, 29]. A ausência de ânus normal, a distensão abdominal com vómitos e o atraso na eliminação de mecónio são as queixas que levam ao diagnóstico neonatal da forma completa [52]. Sinais de regressão caudal no recém-nascido são as nádegas planas com fenda interglútea curta, as covinhas glúteas, o segmento inferior curto, as contraturas com pterígio poplíteo e o pé boto [2]. Num filho de mãe diabética, estes sinais orientam para embriopatia diabética, e a hipoplasia femoral com fácies invulgar faz parte do mesmo diferencial [65, 66].

Na criança e no adulto, a suspeita de síndrome de Currarino deve surgir perante obstipação grave desde o início da vida, sobretudo com estenose anal, megacólon ou um diagnóstico prévio de doença de Hirschsprung sem confirmação histológica, perante uma massa retrorretal palpável ao toque retal, abcessos perianais ou glúteos recorrentes, meningite com microrganismos entéricos, anomalias müllerianas ou bexiga neurogénica [1, 46, 51]. A dermatite da fralda grave precoce e a falha do treino de esfíncteres podem ser os primeiros sinais de incontinência fecal e bexiga neurogénica por agenesia sagrada não diagnosticada [3]. A coocorrência de anomalia sagrada e massa pré-sagrada é tão característica que Merello et al. a propõem como indicação para estudar MNX1 [24]. A história familiar de obstipação crónica, cirurgia neonatal ou colostomia deve ser pesquisada ativamente numa árvore de três gerações [26].

4.2. Sinais de alerta e situações urgentes

4.3. Rastreio

Não existe rastreio neonatal bioquímico para estas entidades. A diretriz europeia recomenda que todos os recém-nascidos com malformação anorretal façam radiografia da coluna e do sacro, ecografia do canal raquidiano no primeiro mês e ecografia renal e das vias urinárias nas primeiras semanas [29]. Um estudo observacional norte-americano que pretendia rastrear por ecografia espinhal a agenesia sagrada em recém-nascidos assintomáticos de mães com diabetes pré-gestacional (NCT05033275, 60 participantes) foi terminado por fim do financiamento e não publicou resultados no registo [68]. Nos familiares de um doente com síndrome de Currarino, a imagem do sacro é o teste prático de rastreio pela expressividade variável [11, 20].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico

Não há critérios de diagnóstico formalmente validados para nenhuma destas entidades. A síndrome de Currarino diagnostica-se clinicamente pela tríade completa ou por componentes dela num contexto familiar compatível, e o diagnóstico mantém-se mesmo sem variante identificada [20]. Martucciello et al. definiram as formas completa, ligeira e mínima, e Crétolle et al. recomendaram caracterizar sempre os quatro componentes: anomalia anorretal, defeito sagrado, massa pré-sagrada e medula espinhal [27, 38]. A regressão caudal diagnostica-se radiologicamente pelo grau de agenesia vertebral e pela morfologia do cone, segundo as classificações de Pang e Renshaw [25]. A SAVA diagnostica-se pela combinação de agenesia sagrada e ossificação vertebral anómala com confirmação molecular de TBXT [13].

5.2. Imagem

A radiografia ou a TC do sacro mostram o sacro em foice ou a agenesia abaixo de S2; a RM lombossagrada e pélvica é indispensável para demonstrar a massa pré-sagrada, a sua comunicação com o canal raquidiano, a medula ancorada e o lipoma do cone [11, 27]. Para os doentes e os seus pais, Dworschak et al. propõem uma sequência de ecografia espinhal e pélvica, radiografia sagrada e RM quando os achados forem duvidosos ou incompletos [20]. Na regressão caudal, Krishnan et al. recomendam RM fetal após ecografia obstétrica, RM pós-natal precoce e alargamento do campo de visão da RM lombossagrada ao retroperitoneu, sem banda de saturação, para avaliar rins, bexiga e anomalias sindrómicas; as massas sagradas e as anomalias do filum devem ser identificadas porque podem exigir cirurgia [25]. Na agenesia sagrada, deve avaliar-se a ossificação dos corpos vertebrais pela possibilidade de SAVA [13]. Os estudos contrastados e a avaliação fisiológica anorretal caracterizam a anomalia do intestino posterior; a biópsia retal por sucção, ou a biópsia intraoperatória do topo retal, é necessária para distinguir a doença de Hirschsprung do megacólon secundário [38, 52]. A ecocardiografia deve ser feita no diagnóstico inicial [26, 52].

5.3. Testes genéticos

Na síndrome de Currarino, a estratégia de Cuturilo et al. separa dois cenários: com a tríade clássica e crescimento, inteligência e fácies normais, sequencia-se primeiro MNX1 e, só se for negativo, faz-se microarray cromossómico; com atraso de crescimento, dismorfia facial ou défice intelectual, o microarray é o primeiro teste [23]. Merello et al. acrescentaram MLPA nos doentes sem variante de sequência para excluir deleções intragénicas ou do gene completo [24]. Dworschak et al. sugerem sequenciação de exoma e cariotipagem molecular nos casos negativos, para identificar outros genes [20]. A diretriz europeia recomenda fortemente a consulta de genética clínica em toda a malformação anorretal com pelo menos outra anomalia (grau B) [29]. Na regressão caudal com anomalias múltiplas, o Oxford Desk Reference recomenda análise genómica (array, painel, exoma ou genoma) e o armazenamento de ADN [26]. Na diabetes neonatal, a análise é feita por painel de todos os genes conhecidos; o laboratório de Exeter testou primeiro ABCC8, KCNJ11 e INS por Sanger e depois um painel de nova geração, e o GeneReviews indica deteção de 100% das variantes de MNX1 por sequenciação [7, 21].

5.4. Limites dos testes

Uma análise de MNX1 negativa não exclui a síndrome de Currarino: cerca de 68% dos esporádicos e 7,7% dos familiares ficam sem variante identificada, e a proporção global de deteção é de 57,4% [20]. Esta proporção mede a fração de doentes com diagnóstico clínico em que se encontrou variante e não a sensibilidade analítica do método. As razões possíveis incluem variantes intrónicas, do promotor ou de elementos reguladores distantes, que os métodos habituais não cobrem, mosaicismo, outros genes e erros de diagnóstico clínico [20, 24, 36]. A sequenciação isolada falha as deleções do gene completo e as deleções 7q36, que exigem MLPA ou microarray [23, 24]. O trato de polialaninas é um polimorfismo comum e as variações de comprimento entre 12 e 18 resíduos não devem ser relatadas como patogénicas [20]. Em VANGL1 e na variante p.Ala338Val de TBXT, a penetrância incompleta e a herança a partir de progenitores saudáveis impedem atribuir causalidade a uma variante heterozigota isolada [20, 49]. Na regressão caudal não sindrómica, não existe teste genético com rendimento estabelecido.

5.5. Relatório genético

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (para MNX1, NM_005515.4), a descrição HGVS nucleotídica e proteica, a zigosidade, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e, para deleções, as coordenadas genómicas e os genes incluídos, em particular SHH [23, 41]. As variantes de significado incerto beneficiam do estudo de segregação com imagem do sacro dos familiares, porque muitos portadores só têm alterações radiológicas [1, 20]. Na diabetes neonatal, a homozigotia esperada em filhos de pais consanguíneos deve ser confirmada pelo estudo dos pais [21].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com variante familiar conhecida, é possível o diagnóstico pré-natal molecular e o diagnóstico genético pré-implantação [26, 51]. Sem variante conhecida, a ecografia e a RM fetal podem identificar agenesia sagrada, massa pré-sagrada e disrafismo, mas a expressividade variável impede prever a gravidade a partir do genótipo [1, 67]. Crétolle et al. descreveram um diagnóstico ecográfico às 22 semanas numa segunda gravidez de uma mãe portadora, com ventriculomegalia grave e disrafismo [1]. Um caso pré-natal inicialmente interpretado como associação VACTERL foi reclassificado como síndrome de Currarino por RM [69], e o diagnóstico ecográfico pré-natal de regressão caudal num filho de mãe diabética foi descrito em 2025 [70]. Na diabetes pré-gestacional, o NICE recomenda ecografia morfológica às 20 semanas com avaliação do coração fetal (quatro câmaras, câmaras de saída e três vasos) [28]. O rastreio sérico materno de defeitos do tubo neural exige informar o laboratório da diabetes para ajuste das normas da alfafetoproteína [50].

5.7. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Síndrome de Currarino versus regressão caudal

A distinção tem consequências diretas no aconselhamento. A síndrome de Currarino é dominante, o hemisacro tem forma característica com S1 íntegra, e a massa pré-sagrada e a história familiar de obstipação apontam para ela; a regressão caudal é habitualmente esporádica, a agenesia é simétrica ou envolve a coluna lombar, e não há massa pré-sagrada [1, 2]. As variantes de MNX1 nunca foram encontradas na regressão caudal sem fenótipo de Currarino [12]. A OMIM chama a atenção para a sobreposição: alguns doentes classificados como SDAM ou outras formas familiares de agenesia sagrada podem ter tido síndrome de Currarino, já que a tríade só está completa numa minoria dos portadores [4].

6.3. Massa pré-sagrada: teratoma da síndrome versus teratoma sacrococcígeo isolado

O teratoma sacrococcígeo isolado tem incidência de 1/35 000 a 1/40 000 nados-vivos, predomina no sexo feminino (4:1), é muito vascular, pode causar insuficiência cardíaca de alto débito com hidropisia fetal, e é classificado por Altman em quatro tipos, dos quais os tipos I e II, predominantemente externos, representam 76% [46]. O teratoma da síndrome de Currarino é quase sempre interno (tipo IV), menor, diagnosticado depois do nascimento e maduro, e associa-se a malformação sagrada típica [54]. O risco de malignidade é muito menor do que no teratoma sacrococcígeo isolado (secção 3.4), e a identificação da síndrome muda o aconselhamento familiar [59, 60]. Os gémeos monozigóticos têm excesso de teratoma sacrococcígeo e de sirenomelia, e o gémeo menos afetado pode ter um grau menor do mesmo defeito [74, 75].

6.4. Regressão caudal versus sirenomelia e VACTERL

A sirenomelia distingue-se pela fusão dos membros inferiores e pela letalidade; o risco é 100 a 150 vezes maior em gémeos monozigóticos, e a prevalência aumenta com idade materna inferior a 20 anos [19, 75]. A associação com extrofia vesical, ciclopia ou holoprosencefalia e gémeo acárdico é superior ao esperado [19]. A associação VACTERL partilha as anomalias vertebrais e anorretais, mas as vértebras atingidas são sobretudo torácicas e lombares, com hemivértebras, e os membros inferiores são poupados; a coorte de Amsterdão mostra que mais de metade dos doentes com malformação anorretal e agenesia sagrada cumprem critérios de VACTERL, o que ilustra a sobreposição [18, 26]. A diretriz europeia recomenda procurar sistematicamente as anomalias VACTERL em toda a malformação anorretal [29].

6.5. Obstipação crónica e megacólon

A obstipação grave com megacólon numa criança com estenose anal ou massa retrorretal deve fazer pensar na síndrome de Currarino antes de se assumir doença de Hirschsprung; a confirmação histológica da presença de células ganglionares evita ressecções desnecessárias [51]. A doença de Hirschsprung pode, no entanto, coexistir com a síndrome e piorar o prognóstico funcional [38, 52].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e base de evidência

Não existe terapêutica farmacológica dirigida à síndrome de Currarino, à regressão caudal nem à SAVA; o tratamento é cirúrgico, reabilitador e de suporte, e é conduzido por equipas multidisciplinares de cirurgia pediátrica, neurocirurgia, urologia, ortopedia, gastrenterologia, genética e enfermagem especializada [3, 27]. Não há diretrizes específicas destas entidades: as recomendações aplicáveis vêm da diretriz da ERN eUROGEN para as malformações anorretais (2024–2025, elaborada com a ERN ERNICA pelo método ADAPTE e com recomendações maioritariamente de grau D, isto é, opinião de peritos), do protocolo de centro de Martucciello et al. para a síndrome de Currarino, de revisões ortopédicas e de séries retrospetivas [29, 38, 76, 77]. Na diabetes neonatal por MNX1, a referência é o capítulo do GeneReviews sobre diabetes neonatal permanente, e na prevenção da embriopatia diabética a diretriz NICE NG3 [7, 28].

7.2. Síndrome de Currarino: planeamento cirúrgico

A mensagem central das séries publicadas é que os quatro componentes (anomalia anorretal, defeito sagrado, massa pré-sagrada e medula) têm de estar definidos antes da primeira cirurgia [11, 27]. Crétolle et al. operaram 25 de 29 doentes, 7 deles num só tempo que tratou as malformações intestinais e pré-sagradas e, quando necessário, a medula, e concluíram que a avaliação dos quatro componentes permite esta abordagem [27]. A medula ancorada e a comunicação entre a massa e o canal raquidiano devem ser identificadas antes da cirurgia pelo risco neurológico e infeccioso [11, 27]. Martucciello et al. propõem uma calendarização racional dos procedimentos multidisciplinares e defendem que o diagnóstico e o tratamento precoces evitam a morbilidade e a mortalidade de uma massa pré-sagrada não diagnosticada [38].

Na prática, a sequência varia com a anatomia. Na série de Pequim de 15 crianças com forma completa, dois terços fizeram cirurgia faseada com enterostomia inicial; 20% fizeram primeiro a anoplastia e depois a ressecção da massa, e 13,3% anoplastia e ressecção num só tempo; a idade mediana à anoplastia foi de 53 dias, houve uma única complicação perioperatória (fístula de líquido cefalorraquidiano) e três doentes tiveram libertação medular no mesmo tempo da reparação neurocirúrgica pré-sagrada [52]. As técnicas usadas incluem a anorretoplastia sagital posterior (PSARP) e anterior (ASARP), o procedimento de Soave e a reparação de lipomielomeningocelo [52]. Nos adultos com meningocelo anterior volumoso, a abordagem neurocirúrgica por laminectomia sagrada, desancoragem medular, secção do filum e desconexão da fístula entre a medula e o meningocelo resolveu a compressão ureteral e os sintomas num caso [56].

7.3. Massa pré-sagrada e teratoma

A ressecção da massa com exame histológico faz parte do tratamento, porque o exame distingue o meningocelo do teratoma e identifica a malignização [11, 52]. Alguns autores recomendam a remoção do teratoma mesmo em doentes assintomáticos, e não há biomarcadores que prevejam a malignidade [20]. Os dados de 2025 e 2026 sugerem que, na síndrome de Currarino, os teratomas são maduros, a ressecção é habitualmente completa e a recidiva baixa (4% contra 10% no teratoma sacrococcígeo isolado; p = 0,18), e os autores norte-americanos propõem adaptar a vigilância para reduzir imagem desnecessária [54]. O SCT-study confirma que a malignidade é rara (4,2% aos dois anos), mas existe [60]. As recidivas e o agravamento das massas, cerca de 4% dos doentes, ocorrem em idades mais avançadas do que a média das séries pediátricas, o que fundamenta a avaliação pélvica pós-operatória periódica [52]. Estes dados são retrospetivos (nível III) e não definem um intervalo de vigilância validado.

7.4. Malformação anorretal: recomendações da ERN eUROGEN

O Oxford Desk Reference descreve a sequência clássica de colostomia neonatal e anastomose posterior consoante a anatomia e o prognóstico de continência [26]. Numa análise agrupada exploratória de 89 doentes com síndrome de Currarino, a anoplastia antes de um ano associou-se a menos disfunção defecatória (p = 0,03), mas sem ajuste para a gravidade da displasia sagrada, a medula ancorada ou a doença de Hirschsprung; os próprios autores tratam esta associação como geradora de hipóteses [52]. A recomendação europeia de reconstrução no primeiro ano é concordante [76].

7.5. Gestão intestinal

A gestão intestinal a longo prazo é necessária para a obstipação crónica e a pseudo-obstrução da síndrome de Currarino [11]. As ferramentas são as da malformação anorretal: laxantes, enemas, irrigação transanal e irrigação anterógrada [18, 76]. Na coorte de Amsterdão, a irrigação transanal foi usada por dois terços dos doentes com malformação anorretal e agenesia sagrada, 86% mantiveram-na, e os utilizadores tinham menos incontinência fecal; os autores defendem o aconselhamento antecipado de que a continência espontânea é improvável [18]. Nas séries de síndrome de Currarino, foram usados enemas de glicerina e lactulose, e 40% dos doentes japoneses precisaram de irrigação retal [52, 61]. A ressecção do megarretossigmoide na forma completa não melhorou a função intestinal e associou-se a mais sujidade fecal, o que favorece a abordagem conservadora [62]. A dermatite perineal previne-se com banhos de assento, pomadas de zinco e cremes barreira [76]. As doses de laxantes e de soluções de irrigação seguem os protocolos pediátricos gerais e os respetivos rótulos; não há posologia específica destas entidades nas fontes consultadas.

7.6. Bexiga neurogénica e proteção renal

O objetivo é preservar a função renal [3, 18]. Esposito et al. propuseram ecografia em todos os recém-nascidos com risco de anomalias urológicas e estudo urodinâmico ou videourodinâmico perante alterações [3]. Na coorte de Amsterdão, o cateterismo intermitente limpo foi iniciado em mediana aos 2,1 meses, em regime proativo de proteção renal, e associou-se a anticolinérgicos e profilaxia antibiótica; 53% dos doentes em cateterismo precisaram de cirurgia urológica adicional (vesicostomia ou ureterostomia nos lactentes, reimplantação ureteral e ampliação vesical com canal cateterizável de Mitrofanoff ou Monti nas crianças mais velhas) [18]. A escolha e a dose do anticolinérgico seguem as normas gerais da bexiga neurogénica pediátrica, que não foram objeto deste artigo.

7.7. Neurocirurgia

A libertação da medula ancorada e a ressecção de lesões mielodisplásicas estão indicadas nos doentes com lesões de ancoragem, em particular no tipo de «falha de regressão» de Lee, em que o défice pode agravar-se; o mielomeningocelo associado é operado precocemente [3]. Na síndrome de Currarino, a neurocirurgia integra-se, quando possível, no mesmo tempo da cirurgia pré-sagrada e anorretal [27, 52]. Na série de Génova, 8 de 16 doentes foram operados por defeitos do tubo neural [53].

7.8. Ortopedia e reabilitação na regressão caudal

A decisão ortopédica baseia-se no potencial de marcha e na estabilidade espinopélvica [3]. Nos doentes não ambulatórios sem obliquidade pélvica significativa, úlceras de pressão nem progressão da deformidade, recomenda-se tratamento conservador, porque a artrodese elimina a mobilidade da coluna usada nas transferências; a cirurgia (instrumentação posterior com fixação espinopélvica, de preferência com parafusos sagrados-alares-ilíacos S2AI, que têm menor risco de complicações) está indicada na deformidade progressiva e na instabilidade espinopélvica, sobretudo em doentes ambulatórios, e pode melhorar o sentar nos doentes em cadeira de rodas com obliquidade pélvica [3]. As complicações mais frequentes são a falência de implantes, a hemorragia, o atraso de cicatrização, as roturas durais e a pseudartrose; deve examinar-se a coluna cervical para excluir instabilidade atlantoaxial [3]. As contraturas em flexão do joelho com pterígio poplíteo são as mais difíceis de corrigir e só se operam com quadricípite funcional e potencial de marcha, com correção completa; a amputação ou desarticulação do joelho foi proposta por alguns autores para melhorar o sentar, mas é mal aceite pelos doentes e famílias [3]. A luxação da anca opera-se nos doentes que andam ou podem andar (grupo A de Guille), com recidiva frequente durante o crescimento [3]. As deformidades dos pés tratam-se inicialmente pelo método de Ponseti e, se necessário, cirurgicamente, com o objetivo de um pé plantígrado indolor nos doentes ambulatórios e de um pé que caiba no calçado e não provoque úlceras nos restantes; o agravamento da deformidade do pé deve levar a excluir medula ancorada [3]. A reabilitação contínua em colaboração com a família é parte do tratamento [3]. A associação de hormona de crescimento e reabilitação foi descrita num único caso, sem evidência que permita recomendá-la [3].

7.9. Diabetes neonatal permanente por MNX1

O tratamento é a insulina. O GeneReviews reserva as sulfonilureias orais para as formas por ABCC8 e KCNJ11; na forma por MNX1, uma prova com gliclazida até 1,2 mg/kg/dia falhou e o doente manteve-se insulinodependente [7, 21]. Os cuidados gerais incluem reidratação e insulina intravenosa em perfusão logo após o diagnóstico, insulina subcutânea quando o lactente está estável e a alimentar-se por via oral, dieta hipercalórica para recuperar peso e apoio ao desenvolvimento e educativo, especificamente recomendado nas formas por MNX1 [7]. O GeneReviews recomenda evitar, em crianças pequenas, os análogos de ação rápida (lispro e aspart) e a insulina regular de ação curta, salvo em perfusão intravenosa ou subcutânea contínua, pelo risco de hipoglicemia grave [7]. Os doentes descritos usaram doses entre 0,3 e 0,8 U/kg/dia; o terceiro caso, após cetoacidose tratada segundo a diretriz da ISPAD, passou de insulina NPH com lispro para glargina e depois degludec 0,8 U/kg/dia com lispro às refeições, com HbA1c de 8% aos 35 meses [21]. Estas doses são as de relatos individuais e não constituem uma posologia recomendada; o ajuste segue a glicemia.

7.10. Prevenção da embriopatia diabética

A glicemia periconcecional é o principal fator modificável de anomalias congénitas em mulheres com diabetes: na coorte do Norte de Inglaterra, o risco aumentou cerca de 30% (OR ajustado 1,3; IC 95% 1,2–1,4) por cada aumento de 1% (11 mmol/mol) da HbA1c acima de 6,3% (45 mmol/mol), e a nefropatia pré-existente foi preditor independente (OR ajustado 2,5) [64]. A diretriz NICE NG3 recomenda o seguinte às mulheres com diabetes que planeiam engravidar [28]:

A otimização deve ser feita antes da conceção, com seguimento obstétrico diferenciado em medicina materno-fetal [50]. Estes alvos destinam-se à prevenção de todas as anomalias e não existe estudo que quantifique a redução específica da regressão caudal.

7.11. Tabela regulamentar

A pesquisa no ClinicalTrials.gov (29 de outubro de 2026) não encontrou ensaios de intervenção terapêutica nestas entidades; não houve pedidos de autorização, pareceres do CHMP nem decisões regulamentares a registar [68, 78].

7.12. Estudos registados e estudos de resultados

Nenhum destes estudos é um ensaio aleatorizado, e as comparações entre séries de centros diferentes não são válidas. As diferenças de taxas refletem também o tipo de centro, a definição dos desfechos e o tempo de seguimento.

7.13. Gravidez, anestesia e transição

Nas mulheres com síndrome de Currarino, a massa pré-sagrada pode obstruir o parto, e as complicações obstétricas são uma das formas de apresentação na idade adulta [4]. As anomalias müllerianas justificam avaliação ginecológica, com ecografia pélvica perto da menarca se houver queixas [20, 77]. Antes de qualquer cirurgia pélvica ou sagrada, a medula ancorada e a eventual comunicação entre a massa e o canal raquidiano devem estar identificadas por RM, pelo risco neurológico [11, 27]. A transição para os cuidados de adultos deve começar por volta dos 12–14 anos e incluir atenção à sexualidade, à saúde mental e à qualidade de vida [77].

7.14. Novidades dos últimos 12 meses

Entre o final de 2025 e outubro de 2026 foram publicados apenas estudos observacionais e relatos de caso, sem ensaios clínicos nem decisões regulamentares. O SCT-study, a maior coorte comparativa publicada, quantificou o risco de malignização na síndrome de Currarino face ao teratoma sacrococcígeo (nível III; comentário convidado no mesmo número) [60, 79]. Dois estudos retrospetivos de Pequim descreveram os resultados intestinais, urinários e de crescimento e a ausência de benefício da ressecção do megarretossigmoide [52, 62]. Uma série de Chicago alargou o espetro das massas pré-sagradas ao ependimoma mixopapilar e ao tumor neuroendócrino [55]. Um estudo de Xangai com gémeos monozigóticos discordantes e 95 doentes documentou a frequência da medula ancorada (55,8%) e a ausência de preditores clínicos [45]. A coorte de Amsterdão quantificou a necessidade de irrigação e cateterismo na malformação anorretal com agenesia sagrada [18]. Foi ainda descrito o primeiro caso coreano por deleção terminal 7q isolada [44].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Síndrome de Currarino

A herança é autossómica dominante, e cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante [1, 51]. O aconselhamento tem de transmitir que a expressividade é imprevisível: a mesma variante produz desde a tríade completa com complicações graves até obstipação isolada ou alterações apenas radiológicas, mesmo entre gémeos monozigóticos, e quase um terço dos portadores é assintomático [20, 45, 46]. Lynch et al. estimaram os riscos de malformação em heterozigotos pelo método do probando de Weinberg em famílias que acompanhavam, mas os valores desse estudo não constam das fontes consultadas, que incluem apenas o resumo [80]. A existência de doentes com variante de MNX1 e completamente normais ao exame obriga a distinguir o portador assintomático, que pode ter alterações na imagem, do portador sem qualquer sinal [20].

O teste em cascata faz-se pela variante familiar quando ela é conhecida e, em qualquer caso, pela imagem do sacro dos familiares de primeiro grau, porque a avaliação radiológica identifica portadores com expressão mínima [11, 38]. Dworschak et al. recomendam estudar geneticamente os pais de todos os doentes, o que permitiria conhecer a verdadeira penetrância [20]. Num caso aparentemente esporádico, um progenitor pode ser portador assintomático com alterações sagradas na imagem, como sucedeu com a mãe identificada por RM fetal em Lisboa e com o pai do caso da secção 10 [51, 67]. Quando nenhum dos pais tem a variante, o risco de recorrência para os irmãos é baixo, mas o mosaicismo germinal não pode ser excluído; Hagan et al. admitiram mosaicismo somático não detetado em casos esporádicos sem variante [36]. Nos doentes com deleção 7q36, deve estudar-se o cariótipo dos pais para excluir uma translocação equilibrada, que implica risco elevado de recorrência com desequilíbrio [1].

Com variante conhecida, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação [26, 51]. A expressividade variável torna estas decisões difíceis, porque a presença da variante não prevê a gravidade; a imagem fetal pode mostrar agenesia sagrada ou massa, mas não exclui uma forma ligeira [1, 67]. Nas mulheres portadoras com massa pré-sagrada, a gravidez deve ser planeada com imagem prévia pelo risco de obstrução do parto [4]. Nos menores assintomáticos, a imagem sagrada tem utilidade clínica direta (deteção de massa ou medula ancorada), o que justifica a avaliação na infância, ao contrário de testes sem consequência clínica [20, 38].

8.2. Diabetes neonatal por MNX1 bialélico

A herança é autossómica recessiva: os pais são heterozigotos e cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado [7]. Os heterozigotos para as variantes descritas não tinham diabetes nem sinais de Currarino [21]. Os irmãos aparentemente saudáveis devem ser avaliados para identificar precocemente a hiperglicemia [7]. A recorrência de quatro mortes neonatais com fenótipo caudal grave num casal heterozigoto para uma variante do codão de iniciação ilustra o risco de 25% em cada gravidez [20].

8.3. Regressão caudal, embriopatia diabética e SAVA

Na regressão caudal isolada, a maioria dos casos é esporádica e o risco de recorrência é baixo, mas foram descritos irmãos afetados de pais não afetados [2]. Para as malformações anorretais isoladas, depois de excluídas causas sindrómicas e cromossómicas, o Oxford Desk Reference indica um risco de recorrência global de cerca de 1% [26]. Na embriopatia diabética, o risco na gravidez seguinte depende sobretudo do controlo glicémico periconcecional, e a intervenção é a otimização prévia da HbA1c com ácido fólico em dose elevada [28, 64]. Na coorte de Bell et al., o risco de malformação major foi de 1 em 9 com HbA1c periconcecional de 10% e de 1 em 33 com 6,1% [50]. A diabetes gestacional não aumenta este risco [50]. Na SAVA, a herança é autossómica recessiva, com 25% de risco para cada irmão, e as famílias descritas eram consanguíneas [6]. Nas famílias com SDAM, a herança é dominante [4]. Uma variante heterozigota de VANGL1 é um fator de suscetibilidade de baixa penetrância e não permite prever malformação num portador nem numa gravidez [49]. Nas perturbações de lateralidade com agenesia sagrada sem diagnóstico específico, o risco empírico para irmãos é de cerca de 5%, ou 25% com consanguinidade [71].

8.4. Sirenomelia

A sirenomelia é esporádica; a frequência de gemelaridade (9% contra 1% esperado) e o aumento com idade materna inferior a 20 anos são os únicos fatores populacionais conhecidos [19]. Nas gestações monozigóticas, a concordância para os defeitos precoces é de apenas 5–20% [74].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Síndrome de Currarino

A verdadeira prevalência é desconhecida pela variabilidade do fenótipo e pelos portadores assintomáticos [20]. A Orphanet indica uma prevalência pontual europeia de 1,0/100 000 (classe 1–9/100 000), com o estado «não validado» e sem fonte primária [15, 20]. A razão de sexos entre portadores e familiares testados é de 1,39 mulheres por homem, com possível viés de averiguação [20]. As séries publicadas vêm sobretudo da Europa (França, Itália, Países Baixos, Reino Unido), dos EUA, da China, da Coreia e do Japão, e não medem a frequência populacional [27, 39, 45, 52, 54, 59, 61]. A distribuição do polimorfismo de polialaninas difere entre europeus e asiáticos, sem significado clínico [20]. Em Portugal, a fonte consultada é um relato de diagnóstico pré-natal por RM num hospital de Lisboa [67]. As fontes consultadas não contêm dados brasileiros sobre a síndrome.

9.2. Regressão caudal e agenesia sagrada

As estimativas variam com a definição: cerca de 1–2/100 000 ou 1/60 000 nados-vivos para a regressão caudal em sentido clínico, 1–5/100 000 nados-vivos em revisões recentes, e menos de 0,5% quando se incluem as agenesias sagradas mínimas, que muitas vezes passam despercebidas [3, 18]. A Orphanet classifica a prevalência mundial como desconhecida e regista 1,75/100 000 nascimentos com base numa série de centro único de Perth, na Austrália Ocidental (16 casos de disgenesia caudal e 9 de sirenomelia) [16, 17]. Welch e Aterman estimaram para o defeito sagrado com meningocelo anterior uma frequência populacional de 0,14% [4]. A razão de sexos foi de 2,7 homens por mulher numa série e sem predomínio numa revisão de 83 casos [3].

A fração atribuível à diabetes materna varia com o estudo. O Smith refere que 16% dos casos de displasia caudal ocorrem em filhos de mães diabéticas, e a OMIM, citando Lynch et al., 15–25% [2, 4]. Nos 18 registos EUROCAT (1990–2005), a sequência de regressão caudal teve uma razão de probabilidades de 26,4 (IC 95% 8,98–77,64) nas gestações com diabetes pré-gestacional, mas apenas 17% de todos os casos de regressão caudal resultaram de uma gestação com diabetes [81]. Chan estimou que cerca de 1% dos filhos de mães diabéticas tem defeitos deste grupo, segundo a revisão de Jasiewicz e Kacki [3]. Estes números são compatíveis: o risco relativo é muito elevado, mas, como a diabetes pré-gestacional é rara, a maioria dos casos ocorre em gestações sem diabetes [50, 81].

9.3. Sirenomelia

O estudo do ICBDSR, com 19 sistemas de vigilância e 25 290 172 nascimentos, encontrou 249 casos, ou 0,98/100 000, com prevalência mais alta no registo mexicano [19]. Os valores por país registados na Orphanet a partir desse estudo são, por 100 000 nascimentos, 1,04 em França, 0,62 em Itália, 0,64 em Espanha, 0,54 nos Países Baixos, 0,7 na Finlândia, 0,74 nos EUA, 1,6 no Canadá, 2,36 no México e 1,36 na América Latina; a Colômbia tem um valor de 12/100 000 noutro estudo [10]. O valor da Orphanet de 0,98/100 000 associado ao Brasil cita o protocolo da Rede Brasileira de Doenças Raras, que não é uma medição da prevalência da sirenomelia [10].

9.4. Embriopatia diabética

A embriopatia diabética não tem prevalência validada na Orphanet [33]. Os números populacionais disponíveis são os de Bell et al. no Norte de Inglaterra e dos registos EUROCAT [64, 81]. A taxa de anomalias congénitas não difere entre diabetes tipo 1 e tipo 2 [50, 64].

9.5. Diabetes neonatal por MNX1

A incidência da diabetes neonatal é de 1/90 000 a 1/260 000 nados-vivos, cerca de metade permanente, e MNX1 explica cerca de 1% da forma permanente [7]. Dois dos três doentes descritos eram egípcios com a mesma variante, o que levou a propor um possível efeito fundador no Egito, ainda por estudar [21].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

A ERN eUROGEN, que reúne as malformações urogenitais raras, publicou com a ERN ERNICA a diretriz europeia para as malformações anorretais, que recomenda o seguimento vitalício em centro de referência e a referenciação a associações de doentes [29, 77]. A ERN ITHACA cobre as síndromes malformativas raras e tem um grupo de trabalho dedicado à espinha bífida e outros disrafismos [30]. A International Sacral Agenesis/Caudal Regression Association (iSACRA), fundada em 2012 nos EUA e membro da NORD, liga mais de 1500 pessoas e famílias e participou na revisão narrativa de Sánchez-Romero et al. sobre a agenesia sagrada [63, 82]. A associação italiana AIMAR, de doentes com malformações anorretais, é coautora da diretriz europeia [29].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Yang e Fan publicaram em 2025 o caso de uma família chinesa com síndrome de Currarino em que a doença passou despercebida durante cinco décadas [51]. O probando, um lactente do sexo masculino, teve desde o nascimento atraso na eliminação de mecónio, distensão abdominal e obstipação recorrentes. O exame mostrou um ânus estreito com defecação explosiva, e o clister opaco revelou megacólon. O enema e a dilatação anal aliviaram temporariamente os sintomas, mas, após a alta, a criança continuou dependente de óleo de parafina e de dilatações anais. Dois meses depois, o toque retal identificou uma massa na parede posterior do reto. O lactente foi submetido a exérese da massa e a cirurgia radical do megacólon; a histologia descreveu megacólon congénito e um teratoma maduro caudal, e o diagnóstico de síndrome de Currarino foi então estabelecido [51].

O irmão mais velho tinha sido internado duas vezes na infância por obstipação recorrente, febre e distensão, e fizera também cirurgia radical por megacólon com diagnóstico histológico de megacólon congénito. A história familiar revelou que, desde a década de 1970, sete familiares tinham sofrido de obstipação e distensão abdominal crónicas, incluindo o avô, o pai e uma irmã; três morreram, entre eles a irmã, na infância, com distensão, obstipação prolongada, febre recorrente e vómitos. Os autores atribuem estas mortes, por hipótese, a infeção ascendente para o sistema nervoso central através da massa pré-sagrada ou de uma comunicação com o canal raquidiano [51].

A sequenciação de exoma dos dois irmãos identificou a variante heterozigota NM_005515.4:c.852+1G>A em MNX1, que altera o local dador de splicing do intrão 2 e está classificada no ClinVar como provavelmente patogénica; a sequenciação de Sanger confirmou-a no pai [41, 51]. A TC lombossagrada mostrou três graus diferentes de displasia na mesma família: no probando, hipoplasia sagrada com S1 normal (tipo III de Pang); no irmão, hipoplasia hemissagrada (tipo IV); e no pai, apenas hipoplasia coccígea (tipo V) (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12049736/figure/F1/) [51]. A imuno-histoquímica dos cólons ressecados dos dois irmãos mostrou células ganglionares positivas para calretinina, o que indica que o megacólon era secundário à obstrução e não uma doença de Hirschsprung [51]. A família manifestou a intenção de recorrer a fertilização in vitro com diagnóstico genético pré-implantação [51].

O caso reúne vários pontos deste artigo: a obstipação como manifestação dominante e por vezes única, a expressividade variável dentro da família (do sacro gravemente displásico à hipoplasia coccígea isolada num pai aparentemente saudável), o risco de infeção grave e o diagnóstico errado de doença de Hirschsprung, que levou a ressecções que o reconhecimento precoce da síndrome e o tratamento da estenose anal poderiam ter evitado [20, 51]. A conduta descrita não corresponde ao planeamento recomendado pelas séries de referência, que pedem a caracterização dos quatro componentes por RM e a confirmação histológica da aganglionose antes da cirurgia [27, 38].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na síndrome de Currarino, o prognóstico vital é bom quando a massa pré-sagrada é tratada: a sobrevida no SCT-study foi de 96,9% [60]. A mortalidade evitável decorre sobretudo de infeção do sistema nervoso central e, raramente, de malignização, e o diagnóstico precoce é o principal fator modificável [38, 58]. A morbilidade funcional é frequente e duradoura: disfunção defecatória em cerca de 40% dos doentes operados, sujidade fecal em 78% numa série de formas completas, incontinência urinária em 14–36% e bexiga neurogénica em cerca de 3%, com pior função intestinal quando a displasia sagrada é total ou houve complicações perioperatórias da massa [52, 62]. A qualidade de vida relatada foi elevada numa série chinesa [62].

Na regressão caudal, o prognóstico depende do nível da agenesia, das anomalias associadas e da função renal; nas formas mais graves é mau, e a grande maioria dos sobreviventes precisa de seguimento urológico e ortopédico permanente [2, 63]. A cognição é habitualmente normal, e o objetivo do tratamento é a melhor função e qualidade de vida possíveis, com a noção de que os problemas se podem agravar com o crescimento [3]. Na malformação anorretal com agenesia sagrada, a continência espontânea é a exceção e a maioria dos doentes precisa de programas estruturados de gestão intestinal e vesical [18]. Na diabetes neonatal por MNX1, o prognóstico depende das anomalias extrapancreáticas: um dos três doentes descritos morreu aos 10 meses [21]. A sirenomelia é letal na maioria dos casos [10].

11.2. Vigilância

Não existem intervalos de vigilância validados para a síndrome de Currarino nem para a regressão caudal. A tabela reúne as recomendações das fontes, indicando quando se trata de diretriz, protocolo de centro ou prática descrita em séries.

O estudo francês NCT00780117 avaliou a RM lombossagrada anual como estratégia na síndrome de Currarino, sem resultados publicados no registo, e os dados norte-americanos de 2025 sugerem que a vigilância por imagem pode ser menos intensa do que no teratoma sacrococcígeo isolado [54, 78].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Currarino e a regressão caudal pertencem ao mesmo território embriológico, mas são entidades diferentes. A primeira é uma doença autossómica dominante por haploinsuficiência de MNX1, com um hemisacro característico, massa pré-sagrada e anomalia anorretal, e uma expressividade tão variável que muitos portadores só têm obstipação ou alterações na imagem; a variante é encontrada em quase todos os casos familiares e em cerca de um terço dos esporádicos, e as deleções 7q36 acrescentam défice intelectual e, por vezes, holoprosencefalia. A segunda é habitualmente esporádica, multifatorial e associada à diabetes pré-gestacional, que multiplica o risco mas explica apenas uma minoria dos casos; MNX1 não está envolvido, e VANGL1 e outros genes funcionam, quando muito, como fatores de suscetibilidade. Na periferia do espetro situam-se a SAVA por TBXT, recessiva e reconhecível pela ossificação vertebral anómala, a diabetes neonatal por MNX1 bialélico e a sirenomelia.

Na prática clínica, toda a malformação anorretal exige avaliação do sacro, da medula e dos rins no primeiro mês, e toda a obstipação grave com estenose anal, massa retrorretal ou suspeita de doença de Hirschsprung deve fazer considerar a síndrome de Currarino. Antes de operar, os quatro componentes (anorretal, sagrado, pré-sagrado e medular) devem estar caracterizados por RM, porque a comunicação da massa com o canal raquidiano e a medula ancorada são causa de meningite e de défice neurológico. O teratoma da síndrome é quase sempre maduro e o risco de malignização é muito inferior ao do teratoma sacrococcígeo isolado, mas não é nulo. A morbilidade intestinal e urinária a longo prazo é frequente e justifica seguimento multidisciplinar vitalício, com gestão intestinal estruturada, proteção renal e transição organizada. O teste genético começa pela sequenciação de MNX1 com análise de dosagem, ou pelo microarray se houver défice intelectual ou dismorfia, e um resultado negativo não afasta o diagnóstico. O aconselhamento tem de explicar a herança dominante com expressividade imprevisível e oferecer imagem do sacro aos familiares. Na regressão caudal associada à diabetes, a prevenção depende do controlo glicémico antes da conceção e do ácido fólico em dose elevada. Não há terapêuticas dirigidas nem ensaios em curso, e a evidência disponível é retrospetiva; os registos e as redes europeias de referência são o caminho para melhorar o conhecimento sobre estas doenças.

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