Síndrome do Cromossoma 15 em Anel

Anomalia cromossómica estrutural em que um cromossoma 15 circular substitui um dos homólogos, com perda variável de material terminal de 15p e 15q (sobretudo 15q26, onde se situa IGF1R) e instabilidade mitótica própria dos cromossomas em anel; restrição de crescimento de início pré-natal, microcefalia, défice intelectual variável e alterações pigmentares cutâneas são os traços mais constantes.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Os cromossomas em anel como classe

A designação «cromossoma em anel» descreve a forma circular que o cromossoma apresenta à microscopia ótica numa metáfase. Na sua forma constitucional clássica, o anel substitui um dos dois homólogos e o cariótipo escreve-se 46,r(A), em que A identifica o cromossoma envolvido; os anéis supranumerários pequenos, que se somam aos dois homólogos normais, pertencem a outra categoria, a dos cromossomas marcadores supranumerários (SMC, supernumerary marker chromosomes) [9, 20]. A Orphanet agrupa estas entidades sob ORPHA:363203 e mantém uma entrada para cada anel autossómico, do r(1) ao r(22), e para os anéis dos cromossomas sexuais [2, 30]. Na nomenclatura citogenómica internacional, a abreviatura «r» designa o anel (por exemplo, 46,X,r(X)) [31]; a versão em vigor é a ISCN 2024 (An International System for Human Cytogenomic Nomenclature), que unifica a descrição dos resultados obtidos por cariótipo, FISH, microarray e sequenciação e introduz pela primeira vez a notação para mapeamento genómico [32, 33].

O fenótipo de qualquer anel autossómico resulta de duas componentes sobrepostas. A primeira é a monossomia dos segmentos terminais perdidos na formação do anel, específica de cada cromossoma e de cada ponto de quebra. A segunda é comum a todos os anéis e foi designada «fenótipo do cromossoma em anel» (ring syndrome): a instabilidade do anel na mitose leva à perda, à duplicação ou à quebra do anel em parte das células, com morte celular e restrição do crescimento, mesmo quando o anel não perdeu material detetável [20]. Este segundo componente explica que crianças com anéis de cromossomas diferentes partilhem baixa estatura, microcefalia, défice intelectual e manchas pigmentares [20, 34].

1.2. Descrição do r(15) e marcos históricos

A primeira descrição do anel do cromossoma 15 é atribuída a Jacobsen, em 1966 (atribuição indireta, segundo a revisão de Chen e colaboradores) [10]. Em 1985, Wilson e colaboradores descreveram um rapaz com restrição de crescimento pré e pós-natal, face triangular, clinodactilia do quinto dedo e desproporção dos membros, com r(15) em todos os leucócitos; a revisão dos casos então conhecidos delimitou uma síndrome malformativa associada à perda de 15q26.2→qter e mostrou que a microcefalia, o défice intelectual, as anomalias dos membros e a cardiopatia eram mais marcados no r(15) do que na síndrome de Silver-Russell (SRS), pelo que a presença destes sinais num fenótipo «Silver-Russell» justificava cariótipo [35]. Em 1988, Butler e colaboradores descreveram dois doentes e reviram 25 casos, fornecendo as primeiras frequências: atraso de crescimento em 100%, défice intelectual de grau variável em 95%, microcefalia em 88% e idade óssea atrasada em 75% [36].

A ligação ao recetor do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF1R) surgiu no início da década de 1990. Em 1991, Roback e colaboradores localizaram IGF1R distalmente a 15q26.1 a partir de uma criança com deleção 15q26.1-qter e monozigotia para o gene [11]. Em 1993, Tamura e colaboradores demonstraram por Southern blot e FISH a deleção de IGF1R numa rapariga com r(15)(p12q26.3) de novo e fenótipo semelhante ao da SRS, o que permitiu atribuir o gene a 15q26.3 [37]. Em 1995, Peoples e colaboradores estudaram cinco doentes com r(15): os três com atraso de crescimento grave eram hemizigóticos para IGF1R e o doente com baixa estatura limítrofe conservava duas cópias, estabelecendo a correlação entre a dosagem do gene e o crescimento [38]. Em 1996, Rogan e colaboradores, num estudo com participação de Curitiba (Brasil), mostraram que doentes com SRS eram diploides para marcadores de 15q distal, separando molecularmente as duas entidades [39].

A partir de 2004, a FISH com sondas BAC e, depois, a hibridação genómica comparativa em microarray (aCGH) delimitaram os pontos de quebra: Tümer e colaboradores situaram-nos numa janela de 4,5–6,5 Mb proximal ao telómero de 15q em três doentes, com IGF1R perdido nos três e NR2F2 (COUP-TFII) incluído na deleção do caso com cardiopatia [40]; Glass e colaboradores mostraram, com aCGH, que dois anéis citogeneticamente indistinguíveis podiam diferir na extensão da deleção e que a gravidade acompanhava o tamanho da perda [41]. Em 2017, Cannarella e colaboradores documentaram em linfócitos de uma doente com r(15) a redução do ARN mensageiro e da proteína IGF1R e a ausência de autofosforilação do recetor após estímulo com IGF-1 [13]. As revisões de 2018 a 2022 reuniram entre 89 e 116 casos publicados [10, 21, 22].

1.3. Definição das entidades do artigo

Síndrome do cromossoma 15 em anel (r(15)). Anomalia cromossómica constitucional em que um cromossoma 15 em anel substitui um dos homólogos, habitualmente com perda de material terminal de 15q (pontos de quebra entre 15q26.1 e 15qter) e de 15p; a Orphanet define-a pela associação de atraso de crescimento pré e/ou pós-natal, défice intelectual variável, baixa estatura, dismorfia (microcefalia, face triangular, bossa frontal, hipertelorismo, raiz nasal larga, palato ogival, micrognatia, anomalias auriculares), anomalias das mãos e dos pés e manchas hiper ou hipopigmentadas múltiplas, com cardiopatia e malformações renais nas formas graves [1, 10].

Síndrome de deleção 15q26-qter. Monossomia terminal de 15q sem anel, por deleção simples ou translocação desequilibrada. O OMIM regista-a como síndrome de deleção de genes contíguos (612626), com o título alternativo de síndrome de Drayer, a partir de dois irmãos descritos em 1977 nos quais Rump e colaboradores identificaram em 2008 uma deleção de 5,8 Mb em 15q26.2-qter [3]. A Orphanet designa-a «Distal deletion 15q syndrome» (ORPHA:1596) [4].

Resistência ao IGF-1 por defeito de IGF1R. Restrição de crescimento intrauterino e pós-natal com microcefalia e IGF-1 sérico normal ou elevado, causada por variantes heterozigóticas, homozigóticas ou heterozigóticas compostas de IGF1R, ou por deleções intragénicas ou de todo o gene (OMIM 270450; ORPHA:73273) [5–7].

Cromossoma marcador supranumerário pequeno em anel do 15 (sSMC r(15)). Anel pequeno somado a dois cromossomas 15 normais, em geral derivado da região pericentromérica; o risco clínico depende da presença de eucromatina de 15q11-q13 e da eventual UPD do 15 associada. É uma entidade distinta do r(15) clássico e é tratada no diagnóstico diferencial [8, 9, 28].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Formação do anel

Um cromossoma em anel forma-se por dois mecanismos. No mais frequente, ocorrem quebras nos braços curto e longo e as extremidades partidas do segmento que contém o centrómero reúnem-se, com perda (monossomia) dos dois segmentos terminais. No segundo, as extremidades fundem-se ao nível dos telómeros ou das regiões subteloméricas, sem perda de material com significado, o que permite um fenótipo próximo do normal [20, 21]. No r(15), a perda de 15p (braço curto acrocêntrico com genes de ARN ribossómico repetidos noutros acrocêntricos) não tem consequência clínica conhecida; o fenótipo depende sobretudo da perda de 15q terminal [28]. A presença de região organizadora nucleolar (NOR) no anel, demonstrada por coloração pela prata no caso de Guilherme e colaboradores, ilustra que o ponto de quebra em 15p pode ser muito distal [24].

2.2. Instabilidade mitótica e mosaicismo dinâmico

O anel replica-se na interfase como qualquer cromossoma. Sem troca entre cromatídeos-irmãos (SCE, sister chromatid exchange), os dois anéis-filhos separam-se de forma simétrica. Uma SCE única cria um anel duplo dicêntrico que, puxado para polos opostos na anáfase, pode partir; duas SCE no mesmo sentido produzem anéis entrelaçados, que também tendem a partir ou a não segregar; uma segunda SCE em sentido oposto restaura a situação inicial [20]. O resultado é o aparecimento, em cada divisão, de células sem anel (monossomia 15, provavelmente inviável), com dois anéis, com anel dicêntrico, com anel partido ou aberto, e de anéis de tamanho diferente entre células e entre tecidos, o chamado mosaicismo dinâmico [20, 21]. Quanto maior o anel, maior a probabilidade de perturbação mitótica [20]. A legenda da figura de referência do manual de Oxford refere a meiose, mas o texto descreve a divisão somática; o mecanismo exposto é mitótico.

A quantificação de Guilherme e colaboradores mostra a ordem de grandeza deste fenómeno: em 300 metáfases de linfócitos da mesma doente, as células com perda do anel ou com aberrações secundárias (dois anéis monocêntricos, anel entrelaçado, anel dicêntrico, anel partido ou aberto) representavam 4,7% aos 8 anos e 7,7% aos 28 anos [24]. O cariótipo pré-natal de Glass e colaboradores ilustra a mesma heterogeneidade numa só amostra: mos 46,XX,r(15)(p11.2q26)[32]/45,XX,−15[13]/47,XX,r(15)x2[3]/46,XX,dic r(15)[1]/46,XX[2] [41]. Na revisão de Chen e colaboradores, 8 de 44 casos com dados citogenéticos eram mosaicos para o r(15); nos restantes, o anel estava presente em todas as células analisadas. Foram também descritos mosaicismos r(15)/15qs+ e r(15) com sSMC(15) adicional, e o anel foi observado em amniócitos, vilosidades coriónicas, sangue, medula óssea e pele [10]. Shao e colaboradores descreveram um mosaico com quatro linhas, incluindo anéis compostos por dois cromossomas 15 (r(15;15)) e monossomia 15 [42].

A instabilidade é considerada a causa da restrição de crescimento comum a todos os anéis, independente dos genes perdidos, pela perda de células e pela disfunção da divisão celular [20, 24]. No r(15), este componente soma-se à haploinsuficiência de IGF1R [24].

2.3. A região 15q26 e os pontos de quebra

Em 11 casos de r(15) estudados por microarray (aCGH ou microarray de polimorfismos de nucleótido único, SNP), os pontos de quebra situaram-se entre 15q26.1 e 15qter: oito deleções terminais e três intersticiais, com tamanho entre 500 kb e 8 Mb [10]. Nos três doentes de Tümer e colaboradores, os pontos de quebra agrupavam-se 4,5–6,5 Mb proximalmente ao telómero de 15q [40]. Rogan e colaboradores identificaram pelo menos três locais de quebra distintos perto do telómero e um anel com deleção terminal e intersticial no mesmo cromossoma [39]. Na deleção 15q26-qter sem anel, os irmãos da síndrome de Drayer tinham uma deleção recorrente de 5,8 Mb em 15q26.2-qter, com ponto de quebra proximal a 94,52 Mb [3].

Os casos publicados permitiram propor regiões críticas. Hatem e colaboradores, a partir de um feto com restrição de crescimento intrauterino (RCIU) e hérnia diafragmática congénita (HDC), situaram a região crítica da HDC em 15q26.1-q26.2 e a da RCIU em 15q26.3 [43]; a revisão de Traisrisilp e colaboradores retoma a região da HDC em 15q26.1-q26.2, habitualmente perdida no r(15) [44].

2.4. IGF1R: estrutura, função e mecanismo

IGF1R (OMIM 147370; HGNC:5465; 15q26.3) tem 21 exões [11]; as coordenadas GRCh38 do ClinGen (chr15:98 648 539–98 964 530) cobrem cerca de 316 kb, valor concordante com o tamanho de 315 991 pb indicado por Cannarella e colaboradores e superior à estimativa de cerca de 100 kb publicada em 1992 [11–13]. O transcrito de referência MANE Select é NM_000875.5 (proteína NP_000866.1) [12, 45]. O gene codifica um precursor de 1367 aminoácidos com péptido-sinal de 30 resíduos; a clivagem do pró-recetor gera as subunidades α (extracelular, ligação do ligando) e β (transmembranar, com domínio tirosina-cinase), à semelhança do recetor da insulina [11]. O recetor liga o IGF-1 com alta afinidade e o IGF-2 e a insulina com menor afinidade; a ligação desencadeia autofosforilação e fosforilação dos substratos IRS1 e IRS2, ativando as vias PI3K-AKT e RAS-MAPK, que regulam o crescimento pré e pós-natal, a síntese proteica e a sobrevivência celular [7]. Em tecidos humanos juvenis, a expressão de IGF1R é bialélica, ao contrário do que foi descrito no ratinho, em que Igf1r e Igf2r são imprintados; a origem parental do alelo perdido não deverá, por isso, alterar o efeito da haploinsuficiência [11]. No ratinho, a inativação homozigótica de Igf1r reduz o tamanho ao nascer para cerca de 45% do normal e é letal por insuficiência respiratória [11].

O défice resultante é de sinalização e não de ligando: a criança tem resistência celular ao IGF-1 e não falta de IGF-1. Os mecanismos descritos incluem haploinsuficiência, redução da biossíntese do recetor, interferência com a ligação do ligando ou com a sinalização transmembranar e perda da atividade tirosina-cinase [7, 46]. A atenuação da retroação negativa sobre o eixo somatotrófico tende a elevar o IGF-1 circulante acima da média para a idade, imagem inversa da deficiência primária de IGF-1 [7]. O ClinGen classifica IGF1R com evidência suficiente de haploinsuficiência (pontuação 3) e sem evidência de triplossensibilidade (0), com métricas de intolerância à perda de função pLI 1 e LOEUF 0,39 [12]. Deleções de IGF1R não foram observadas em indivíduos saudáveis [10].

A prova funcional no r(15) vem de dois estudos. De Lacerda e colaboradores, em Curitiba, demonstraram numa rapariga com r(15) redução de 50% do ADN e do ARN mensageiro de IGF1R, ligação de IGF-1 marcado aos fibroblastos de 0,69% contra 1,41% no controlo e resistência in vivo à administração de curta duração de IGF-1 recombinante [47]. Cannarella e colaboradores observaram, em linfócitos de uma doente com 46,XX,r(15)(p10q26.2), ARN mensageiro de IGF1R inferior a metade do controlo, conteúdo proteico reduzido e autofosforilação do recetor indetetável após IGF-1 10 nM; os autores reconhecem a limitação de terem usado um controlo masculino de 17 anos [13].

O efeito de dose funciona nos dois sentidos. A duplicação distal de 15q (15q25/26-qter) causa a chamada síndrome de sobrecrescimento 15q, embora o sobrecrescimento ocorra em 42–53% dos doentes revistos e a RCIU ou o atraso de crescimento em 12–25%, o que mostra que três cópias de IGF1R não bastam para o sobrecrescimento [13, 48]. Nagai e colaboradores descreveram numa família com translocação t(13;15) sobrecrescimento pós-natal na trissomia 15q e RCIU na monossomia 15q (atribuição indireta, segundo o manual de Oxford) [49].

A literatura oncológica sobre IGF1R refere-se a sobre-expressão somática em tumores, onde o recetor é fator antiapoptótico e alvo terapêutico; uma perda de função germinativa numa criança com baixa estatura é uma doença do crescimento e não implica predisposição tumoral [7].

2.5. Outros genes de 15q26 e correlações propostas

A interpretação desta tabela exige cautela. Nem todos os doentes com estatura inferior a −3 desvios-padrão (DP) têm deleção de IGF1R [10], e há anéis com restrição de crescimento sem perda do gene: Szabó e colaboradores descreveram um r(15) com deleção de 1 Mb em 15q26.3 que poupava IGF1R, associado a um sSMC(15) com ganho de 2,6 Mb em 15q11.2, numa criança com atraso de crescimento grave [50]; na família iraniana de Kalantari e colaboradores, a deleção de 563 kb em 15q26.3 não incluía IGF1R e os portadores tinham baixa estatura [18]. Estes casos sustentam um contributo do próprio anel (instabilidade mitótica) ou da região distal a IGF1R. No extremo oposto, Shao e colaboradores descreveram um anel sem deleção detetável e com microduplicação de 2,0 Mb em 15q26.3 (CHSY1, ALDH1A3, LRRK1, LINS1) numa mulher com fenótipo ligeiro diagnosticada por infertilidade [42].

Os dados do OMIM sobre os genes candidatos permitem separar o que é plausível por efeito de dosagem do que só o seria pelo desmascaramento de um alelo recessivo. Para NR2F2, Al Turki e colaboradores identificaram oito variantes heterozigóticas em dez doentes com cardiopatias congénitas diversas (defeito do septo auriculoventricular, tetralogia de Fallot, estenose aórtica com CIV, síndrome do coração esquerdo hipoplásico e coartação da aorta), incluindo uma translocação equilibrada de novo com ponto de quebra no primeiro intrão, prevista como alelo nulo; em duas famílias, a variante foi herdada de um progenitor não afetado, o que indica penetrância incompleta [14]. Foram também descritas variantes de NR2F2 numa criança com CIA e HDC esquerda e em doentes com HDC isolada, e o ratinho com inativação condicional do gene desenvolve hérnias diafragmáticas posterolaterais de tipo Bochdalek, semelhantes às de doentes com deleção de 5 Mb em 15q26.1-q26.2 [14]. Variantes de desvio da grelha de leitura de NR2F2 foram identificadas em três crianças 46,XX com virilização genital e cardiopatia congénita, e Carvalheira e colaboradores descreveram um homem 46,XX de 20 anos com diferença do desenvolvimento sexual (DDS) ovotesticular, coartação da aorta e síndrome de blefarofimose-ptose-epicanto inverso, portador de uma deleção de novo de 3 Mb em 15q26.2 que inclui NR2F2 e SPATA8 [14]. As fontes consultadas não descrevem DDS em doentes com r(15). Para MEF2A, a deleção de 21 pb descrita numa família com doença coronária de transmissão dominante foi depois encontrada em controlos, sem cossegregação com a doença coronária precoce nas respetivas famílias, e Biggio e colaboradores propuseram o gene como candidato à HDC pela frequência de anomalias de 15q24-q26 nesta malformação [15]. CHSY1 e LINS1 associam-se a doenças recessivas (síndrome de Temtamy e perturbação do desenvolvimento intelectual tipo 27, ambas descritas em famílias consanguíneas), pelo que a deleção de um alelo só teria consequência clínica previsível se o alelo restante tivesse uma variante patogénica [16, 17].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo e modificadores

As séries não são concordantes quanto à relação entre o tamanho da deleção e a gravidade. Glass e colaboradores associaram a gravidade ao tamanho da perda (cerca de 6 Mb no caso grave; só um clone subtelomérico e um intersticial perdidos numa mulher de 31 anos com vida independente) [41], e Peoples e colaboradores associaram o atraso de crescimento grave à hemizigotia para IGF1R [38]; Rogan e colaboradores não encontraram correlação entre a gravidade do atraso de crescimento e o tamanho do intervalo deletado [39]. Na série de Chen e colaboradores, doentes com deleções de tamanho semelhante mas mosaicismo do anel tinham dismorfia e alterações esqueléticas mais marcadas do que um doente não mosaico, e os autores propõem como modificadores o grau de mosaicismo, a instabilidade do anel (ganhos e perdas adicionais) e a origem parental [10]. Outras variáveis citadas são a perda de eucromatina de 15p e/ou 15q, o mosaicismo tecidular e um eventual efeito de posição pela circularização, este último uma hipótese [24]. Em mosaicos com uma linha celular normal (anel de origem pós-zigótica), a proporção diferente de células anómalas em cada hemicorpo pode produzir assimetria, e as manchas pigmentares em mosaico são um marcador desse fenómeno [20, 28].

O cromossoma 15 contém a região imprintada 15q11-q13. O r(15) clássico conserva esta região e o fenótipo não depende da origem parental do anel na maior parte dos casos; a Unique indica que o anel deriva com igual probabilidade do 15 paterno ou materno [28]. Rogan e colaboradores associaram, em vários doentes, a origem parental do anel a traços de Prader-Willi ou de Angelman e propuseram como explicação a perda pós-zigótica do anel com UPD do 15 intacto em alguns tecidos (hipótese) [39]; Tümer e colaboradores descreveram um doente com traços semelhantes aos de Prader-Willi [40]. No estudo de Cannarella e colaboradores, a ausência de alelos paternos na região deletada e a conclusão dos autores de que o rearranjo não seria de origem paterna são afirmações contraditórias, pelo que a origem parental desse anel não se pode deduzir da publicação [13].

2.7. Variantes de IGF1R e nomenclatura

O espetro molecular da resistência ao IGF-1 inclui variantes de sentido trocado, sem sentido, de splicing, deleções intragénicas e deleções de todo o gene, estas últimas em geral parte de uma deleção terminal 15q26 [5, 7]. Os heterozigóticos têm em regra fenótipo mais ligeiro do que os raros heterozigóticos compostos ou homozigóticos [5, 7]. A deleção intragénica mais pequena publicada até 2010 abrangia os exões 11 a 21 (95 kb) e segregava com baixa estatura em sete membros de uma família neerlandesa de três gerações, com IGF-1 normal e sem sinal consistente de resistência periférica [3].

A numeração das variantes históricas do OMIM não é homogénea: algumas usam a numeração da proteína madura (sem o péptido-sinal de 30 aminoácidos) e outras a do precursor. A tabela seguinte apresenta apenas conversões validadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE; as variantes cuja notação c. não está publicada na fonte consultada mantêm-se com a designação histórica, sem conversão.

As coordenadas genómicas das deleções dos casos de r(15) foram publicadas em montagens antigas (hg18 em Guilherme 2012; hg19 em Shao 2020; montagem não declarada em Paz-y-Miño 2018) e não se convertem aqui para GRCh38 [21, 24, 42].

2.8. Doenças alélicas e entidades relacionadas

Do mesmo locus derivam quatro situações com sobreposição clínica: o r(15) com perda de IGF1R; a deleção terminal pura 15q26-qter, com fenótipo de crescimento sobreponível [3, 10]; a resistência ao IGF-1 por variantes pontuais ou deleções intragénicas, sem o componente de instabilidade do anel e em regra sem os genes vizinhos [5]; e a duplicação distal de 15q, com sobrecrescimento em parte dos doentes [13]. A síndrome de Bloom, causada por variantes bialélicas de BLM (OMIM 604610), situa-se na mesma região (15q26.1) mas é uma doença autossómica recessiva de reparação do ADN, sem relação mecanística com o anel [53, 54].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes das frequências e os seus limites

Não existem coortes populacionais do r(15). As frequências clínicas provêm de revisões de casos publicados, sujeitas a viés de publicação (casos graves ou invulgares), a dados incompletos por doente e a denominadores variáveis. As três revisões principais medem coisas diferentes: Butler e colaboradores (1988) reviram 25 casos [36]; Paz-y-Miño e colaboradores (2018) reuniram 97 casos publicados desde 1966 e o seu caso, mas dividiram sempre por 98, contando os casos sem informação como ausentes, o que subestima as frequências [21]; Chen e colaboradores (2021) identificaram 116 casos publicados até março de 2021, analisaram 78 com dados utilizáveis e o seu caso e calcularam cada frequência sobre os doentes com informação disponível para esse item [10]. O guia da associação Unique acrescenta dados de famílias membros (inquéritos de 2004 e 2017), sem denominadores fixos [28].

Fontes: [10, 21, 36]. SNC, sistema nervoso central; CIA, comunicação interauricular; CIV, comunicação interventricular.

Os três conjuntos convergem num núcleo formado pela restrição de crescimento de início pré-natal, pela microcefalia e pelo défice intelectual ou atraso do desenvolvimento; Paz-y-Miño e colaboradores consideram que não se estabeleceu um fenótipo comum além destes traços com frequência superior a 40% [21]. Na revisão de Chen e colaboradores, a idade média ao diagnóstico pós-natal foi de 9,7 anos e havia 40 mulheres para 24 homens, predomínio feminino sem explicação conhecida [10].

3.2. Crescimento

A restrição de crescimento começa no período fetal. Nos casos revistos por Paz-y-Miño e colaboradores, o peso e o comprimento médios ao nascer eram de 2252 g e 43,94 cm nas raparigas e de 2345 g e 46,29 cm nos rapazes [21]; em 12 bebés de famílias Unique o peso ao nascer variou entre 1,1 e 2,8 kg (média de 2,1 kg, incluindo três prematuros) [28]. O crescimento pós-natal mantém-se abaixo da média, sem recuperação, com corpo proporcionado; a Unique refere um comprimento ao nascer de cerca de 48 cm e uma estatura adulta esperada de cerca de 152 cm na maioria, com extremos previstos entre 91 e 137 cm [28]. Nos adultos não tratados com hormona de crescimento (GH) publicados, a estatura final situou-se entre −6,8 e −2,5 DP, e a doente brasileira seguida durante 20 anos por Guilherme e colaboradores atingiu 146,5 cm (−2,6 DP) [10, 24]. A idade óssea está atrasada na maioria dos casos com avaliação [10]. A Unique regista o caso de um adolescente que quase parou de crescer durante seis meses sem GH [28].

O componente de crescimento do r(15) sobrepõe-se ao da haploinsuficiência de IGF1R, que, isolada, produz uma estatura típica de −2,5 a −3 DP com idade óssea atrasada [55], e ao componente inespecífico do anel [20]. O IGF-1 sérico nos doentes com r(15) publicados encontra-se dentro do intervalo de referência ou acima da média: 448 ng/mL (referência 143–693) aos 11,5 anos no caso de Chen e colaboradores e 186 ng/mL (referência 87,4–399,3) aos 11 anos no caso de Cannarella e colaboradores [10, 13].

3.3. Crânio e face

A microcefalia é o sinal que mais separa o r(15) da SRS, em que o perímetro cefálico (PC) é relativamente preservado [56, 57]. As alterações faciais descritas incluem face triangular, micrognatia ou retrognatia, raiz nasal larga, palato ogival, orelhas de implantação baixa ou displásicas, hipertelorismo, comissuras labiais descaídas, estrabismo, epicanto, fendas palpebrais curtas, filtro curto, bossa frontal e cabelo temporal escasso [10, 21]. Com a idade, os traços faciais tendem a atenuar-se [24]. Foram descritas trigonocefalia e craniossinostose com necessidade de craniotomia num membro da Unique e hipoplasia do corpo caloso [28].

3.4. Desenvolvimento, cognição e comportamento

O défice intelectual é em regra ligeiro a moderado no r(15), o que difere da descrição geral dos anéis autossómicos no manual de Oxford (moderado a grave) [20, 28]. Na série de Butler e colaboradores, as crianças sentaram em média aos 11 meses e andaram aos 22 meses; nas famílias Unique sentaram aos 10 meses (5–18) e andaram aos 23 meses (10 meses a 3 anos). A hipotonia afeta cerca de um quarto [28]. As primeiras palavras surgiram em média aos 20 meses em seis crianças da série de Butler; todas as famílias Unique relatam dificuldades de fala e linguagem, com compreensão superior à expressão, e a língua gestual é útil [28]. Na aprendizagem, a memória é frequentemente boa e a abstração e a matemática mais difíceis; a maioria frequenta a escola regular com apoio [28]. Paz-y-Miño e colaboradores descrevem uma lactente com desenvolvimento psicomotor normal aos 15 meses, o que mostra que o atraso não é universal [21].

O comportamento descrito é sociável e cooperante, com excesso de familiaridade com estranhos, birras e teimosia; há casos isolados de perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), depressão e perturbação obsessivo-compulsiva num adulto [28]. A doente de Guilherme e colaboradores desenvolveu na idade adulta ingestão alimentar compulsiva e agressividade quando contrariada [24]. Na série de Fryns, citada por Guilherme e colaboradores, as dificuldades verbais marcadas entre os 4 e os 6 anos desapareceram mais tarde e o défice de atenção com hiperatividade regrediu antes dos 7 anos (atribuição indireta) [24]. Os problemas de sono (apneia ligeira, despertares) são frequentes em algum momento e melhoram com a idade [28].

As convulsões são pouco frequentes: dois membros da Unique (crises focais tratadas com fenobarbital, sem crises após os 2 anos; ausências) e um adulto com suspeita [28]; a revisão de Chen inclui convulsões no grupo das alterações do SNC [10].

3.5. Pele e anexos

As manchas café-com-leite (33,8% na revisão de Chen) e as manchas hipo ou hipercrómicas (15,6%) são achados característicos [10]. O manual de Oxford refere que as manchas café-com-leite associadas a cromossomas em anel são indistinguíveis das da neurofibromatose tipo 1 [34]. Boente e colaboradores descreveram em duas raparigas com r(15) manchas café-com-leite pequenas emparelhadas com máculas hipopigmentadas (didimose, twin spotting), quadro designado cutis tricolor parvimaculata [58]; Ribeiro Dias Barroso e colaboradores descreveram o mesmo quadro numa rapariga de 2 anos [59]. A Unique atribui as manchas ao mosaicismo do anel e cita uma rapariga com ponto de quebra muito distal, sem genes funcionais perdidos, que tinha manchas e encanecimento precoce (Morava 2003, atribuição indireta) [28]. No adulto foram descritos hirsutismo, pele seca, cabelo fino e acantose nigricans [24].

3.6. Esqueleto, mãos e pés

As deformidades esqueléticas afetam cerca de metade dos doentes com dados: clinodactilia (27,1%), braquidactilia (22,9%), mãos e pés pequenos (20,3%), pé equinovaro (11,4%) e cifose (8,6%) [10]. Outros achados são braquimesofalangia, polegares hipoplásicos de implantação proximal, sindactilia, aracnodactilia, escoliose, displasia da anca, hipermobilidade articular, luxação da rótula e sinostose dos cotovelos [21, 24, 28]. A doente de Cannarella e colaboradores tinha uma falange extranumerária no terceiro dedo de ambas as mãos e hipoplasia das falanges do segundo e terceiro dedos [13]. Alhashem e colaboradores descreveram 11 pares de costelas e ectopia renal cruzada fundida [22].

3.7. Coração

A cardiopatia congénita ocorre em 20,8% na revisão de Chen e em um terço a um quinto nas séries citadas pela Unique [10, 28]. Os defeitos descritos incluem CIA, CIV, canal arterial persistente, estenose pulmonar, hipoplasia da aorta, atresia ou hipoplasia mitral, hipoplasia auricular e cardiomiopatia dilatada [10, 21]. Foi descrita taquicardia ectópica juncional pós-natal numa criança e bradicardia num adulto [28]. A relação com a perda de NR2F2 não é constante [10]; as variantes de perda de função deste gene causam cardiopatias congénitas com penetrância incompleta, o que é compatível com essa inconstância [14].

3.8. Aparelho urogenital, puberdade e fertilidade

As alterações urogenitais (33,3%) incluem criptorquidia, hipogenitalismo, fimose, hipospádias, hipoplasia uterina, hipoplasia renal e rins poliquísticos [10]. Na série de Butler, a criptorquidia afetava cerca de um terço dos rapazes e as hipospádias cerca de um quinto [28]. As alterações renais atingem até um quinto (hidronefrose ligeira, rim pequeno funcional) [28]. Nos homens, a oligozoospermia, a astenozoospermia e a azoospermia são frequentes e a maioria é infértil; nas mulheres, o desenvolvimento sexual e a função gonádica são em regra normais, com hipoplasia uterina descrita em algumas [10, 24]. A puberdade é habitualmente normal (menarca por volta dos 12 anos em duas raparigas da Unique; menstruações regulares desde os 14 anos na doente de Guilherme), com um homem com puberdade incompleta [24, 28]. O caso de Chen e colaboradores iniciou puberdade central aos 11,5 anos e tinha um quisto do mesossalpinge, primeira descrição desta associação [10].

3.9. Olhos, audição e dentes

Cerca de três quartos dos membros da Unique têm alterações visuais: estrabismo (com frequência corrigido cirurgicamente), miopia elevada, astigmatismo e alterações maculares [28]. Puchalska-Niedbał e colaboradores trataram de forma conservadora uma exotropia de 60 dioptrias prismáticas com ambliopia, obtendo um desvio residual de 10 dioptrias, acuidade visual de 1,0 em ambos os olhos e visão binocular normal [60]. Cerca de um terço tem hipoacusia, sobretudo de condução [28]. As alterações dentárias incluem erupção tardia, esmalte frágil, apinhamento, bruxismo e dentes ectópicos no palato [21, 28].

3.10. Alimentação e aparelho digestivo

Todas as famílias Unique relatam dificuldades alimentares iniciais (sucção fraca, palato alto em cerca de um quinto, refluxo gastroesofágico, eventual fundoplicatura ou gastrostomia) e apetite reduzido, ultrapassados com o tempo [28]. Foram descritas doença de Hirschsprung e obstipação crónica grave em casos isolados [28]. Na idade adulta, o excesso de peso surge em parte dos doentes (9,2% na revisão de Paz-y-Miño; obesidade centrípeta e índice de massa corporal de 27,23 kg/m² aos 27 anos na doente de Guilherme) [21, 24].

3.11. Manifestações pré-natais

Nos sete fetos com r(15) publicados até janeiro de 2022 com dados ecográficos, os achados foram a restrição de crescimento fetal (RCF) em 5/6 (83,3%), a HDC em 4/6 (66,7%), a prega da nuca espessada em 4/7 (57,1%), as posturas anómalas dos membros em 3/6, as orelhas baixas em 3/6, o oligoâmnios em 2/5 e a cardiopatia congénita em 2/5 [44]. Estes casos representam formas graves e não refletem os fetos com ecografia normal que nascem e são diagnosticados mais tarde; a maioria dos sobreviventes não teve diagnóstico pré-natal [44]. Nas gravidezes de 11 famílias Unique, quatro decorreram sem problemas, seis tiveram feto pequeno, três oligoâmnios, uma polidrâmnios e três terminaram em parto prematuro por volta dos sete meses [28].

3.12. Entidades relacionadas: deleção 15q26-qter e defeitos de IGF1R

A deleção terminal pura de 15q tem o mesmo fenótipo de crescimento do r(15) [10]. A Orphanet descreve restrição de crescimento pré e pós-natal, atraso do desenvolvimento, défice intelectual variável, anomalias das mãos e pés (braquidactilia, clinodactilia, pé equinovaro, hipoplasia ungueal, dedos de implantação proximal) e dismorfia craniofacial ligeira, com linfedema neonatal, cardiopatia, aplasia cutis congénita, dilatação da raiz da aorta e perturbação do espetro do autismo (PEA) descritos [4]. Na síndrome de Drayer, os dois irmãos tinham microcefalia, défice intelectual moderado a grave, blefarofimose, hipoacusia, CIA e ausência das falanges médias do segundo e quinto dedos [3]. A diretriz internacional sobre crianças LIG acrescenta HDC, hipoacusia e hipoplasia pulmonar [3, 25].

Nos defeitos de IGF1R por variante pontual ou pequena deleção, a tríade constante é a RCIU, o crescimento pós-natal sem recuperação e a microcefalia, com IGF-1 acima da média para a idade [7, 46]. Na série de Leiden (Walenkamp e colaboradores, 2019; 18 doentes com variantes e 7 com deleções 15q incluindo IGF1R), o peso, o comprimento e o PC ao nascer médios foram de −2,1, −2,7 e −1,6 DP; na apresentação, a estatura era de −3,0 DP, o PC de −2,5 DP e o IGF-1 de +1,2 DP; 15 de 19 tinham problemas alimentares [61]. O IGF-1 pode estar baixo nos primeiros anos devido às dificuldades alimentares [7]. O atraso do desenvolvimento é variável e não universal; os primeiros doentes descritos eram os mais graves [7]. A diretriz LIG estima que as variantes ou deleções heterozigóticas de IGF1R expliquem 1–2% das crianças LIG com baixa estatura, com peso ao nascer entre −3,5 e −1,5 DP e comprimento entre −5,0 e +0,3 DP [25]. Num inquérito a adultos portadores (Göpel e colaboradores, 2020), não se detetou excesso de comorbilidades em relação a adultos nascidos LIG, com números pequenos [7, 62]. Nos casos bialélicos do OMIM surgem diabetes insulinodependente na adolescência, hiperinsulinismo e fenótipo progeroide [5].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

O manual de Oxford descreve três vias de apuramento dos cromossomas em anel: a investigação de uma criança com atraso do desenvolvimento, dismorfia e/ou crescimento deficiente, que é a mais frequente; uma anomalia fetal; e o achado incidental numa amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas [20]. Para o r(15) em particular, as situações de suspeita são as seguintes.

4.2. Sinais de alerta

A associação de baixa estatura de início pré-natal com microcefalia é o principal sinal de alerta. Wilson e colaboradores já recomendavam o cariótipo quando a microcefalia, o défice intelectual, a dismorfia, as anomalias dos membros ou a cardiopatia acompanham um quadro sugestivo de SRS [35], e a revisão de Fokstuen e Kotzot mostra que o r(15) e a deleção 15qter não têm macrocefalia relativa e têm défice intelectual mais grave do que a SRS [56]. A diretriz LIG de 2023 estabelece que valores de IGF-1 repetidamente superiores a +1 DP numa criança com microcefalia exigem estudo de IGF1R e que um IGF-1 alto com dose baixa de GH durante o tratamento deve levar a considerar esse estudo [25]. As manchas pigmentares em mosaico ou a assimetria corporal sugerem mosaicismo cromossómico e justificam estudar outro tecido se o sangue for normal [20, 66].

4.3. Situações urgentes

No recém-nascido, a HDC com hipoplasia pulmonar é a manifestação com maior risco imediato: no caso de Britto e colaboradores, a criança nasceu às 36 semanas com 1430 g e morreu às 2 horas por insuficiência respiratória [64]. As cardiopatias congénitas complexas (hipoplasia da aorta, coartação) exigem avaliação cardiológica neonatal [3, 44]. As dificuldades alimentares graves podem justificar alimentação por sonda ou gastrostomia [28]. Na deleção 15q26 foram descritas hipoglicemias recorrentes numa criança [3]. Em crianças sob GH, a dor na anca ou no joelho com claudicação, as cefaleias persistentes com alterações visuais e a progressão da escoliose são sinais de alerta descritos nos rótulos [67].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para o r(15) nem para os defeitos de IGF1R.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Definição diagnóstica

Não existem critérios clínicos formais para o r(15). O diagnóstico é citogenético: demonstração de um cromossoma 15 em anel que substitui um dos homólogos, com caracterização da perda de material por microarray ou técnica equivalente [10, 20]. Como o fenótipo frequente é inespecífico, o diagnóstico é tardio (idade média de 9,7 anos nos casos pós-natais publicados) [10].

5.2. Exames citogenéticos e genómicos

Microarray cromossómico. O consenso do consórcio ISCA (International Standard Cytogenomic Array), baseado em 33 estudos com 21 698 doentes, mostrou um rendimento diagnóstico de 15–20% do microarray cromossómico em doentes com atraso do desenvolvimento, défice intelectual, PEA ou anomalias congénitas múltiplas, contra cerca de 3% do cariótipo, e recomendou-o como teste de primeira linha; o mesmo consenso reconhece que os rearranjos equilibrados e o mosaicismo de baixo nível não são em geral detetados [23]. No contexto dos anéis, a pista no microarray é a perda de material das extremidades dos dois braços do mesmo cromossoma; no r(15), a perda de 15p não é visível na maioria das plataformas (braço acrocêntrico), pelo que o achado habitual é uma deleção terminal 15q26 [10, 20]. Na diretriz LIG, o microarray identifica uma variação do número de cópias (CNV) patogénica em cerca de 15% das crianças LIG com baixa estatura e síndrome não reconhecida [25]. Os microarrays de SNP são mais sensíveis do que os de oligonucleótidos para estimar a fração de mosaicismo [66].

Cariótipo convencional. O microarray mostra a deleção mas não mostra o anel; o cariótipo com bandas G é necessário para demonstrar a estrutura em anel, para documentar o mosaicismo dinâmico e para o aconselhamento [20, 23, 24]. Na doente de Guilherme e colaboradores, o microarray de SNP não detetou o mosaicismo dinâmico visível no cariótipo [24]. O manual de Oxford recomenda contar 30 células para pesquisar mosaicismo (30 células sem mosaicismo excluem um mosaicismo de 10% com 95% de confiança) e pedir à citogenética uma fotografia anotada do anel, útil no aconselhamento [20, 66]. O mesmo manual recorda, a propósito dos anéis 14 e 20, que os anéis em mosaico se detetam melhor por cariótipo [68].

FISH e outras técnicas. A FISH com sondas subteloméricas de 15q e com sondas de IGF1R confirma a deleção e a presença do anel; foi a técnica que permitiu o primeiro diagnóstico pré-natal com caracterização da deleção terminal [37, 63]. A amplificação multiplex dependente de ligação de sondas (MLPA) deteta deleções de IGF1R, inteiras ou intragénicas [3, 69, 70]. A sequenciação do exoma com análise de CNV detetou a deleção de 4,5 Mb no caso de Chen e colaboradores, confirmada por PCR quantitativa [10].

Tecidos alternativos. Se a suspeita de mosaicismo persistir com microarray e cariótipo de linfócitos normais, deve estudar-se outro tecido (fibroblastos de biópsia cutânea, saliva, FISH em esfregaço bucal) e avisar o laboratório, porque o software do microarray pode não assinalar o mosaicismo [66].

Estudo parental. Recomenda-se cariótipo e microarray dos pais, com contagem de 30 células para mosaicismo, para distinguir um anel de novo de um anel herdado [20].

5.3. Nomenclatura do resultado

O resultado segue a ISCN 2024 [32, 33]. Dois exemplos publicados mostram a notação combinada de cariótipo e microarray, 46,XX,r(15)(p13q26.2)dn.arr 15q26.2q26.3(94,810,000-100,338,900)×1, com coordenadas em hg18 [24], e a notação de um mosaico dinâmico, mos 46,XX,r(15)(p11.2q26)[32]/45,XX,−15[13]/47,XX,r(15)x2[3]/46,XX,dic r(15)[1]/46,XX[2] [41].

O relatório deve indicar a montagem genómica, as coordenadas da deleção, o número de cópias, os genes perdidos (em particular IGF1R e NR2F2), a estimativa de mosaicismo e o número de células analisadas no cariótipo. Para variantes de sequência de IGF1R, o relatório deve conter o gene, o transcrito com versão (NM_000875.5), a notação HGVS c. e p., a zigosidade e a classe segundo os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology) [12, 45]. As variantes de significado incerto (VUS) de IGF1R exigem estudo de segregação com fenótipo (estatura e PC dos pais) e, quando disponível, estudo funcional em fibroblastos, como nos casos do OMIM [5].

5.4. Avaliação endócrina e do eixo IGF

A avaliação do eixo somatotrófico inclui medições seriadas de estatura, peso, velocidade de crescimento e PC; IGF-1 e proteína de ligação 3 do IGF (IGFBP-3) expressos em DP para a idade; prova de estimulação de GH quando há suspeita de défice; avaliação da homeostase glicose-insulina (glicemia e insulina em jejum com o índice de avaliação do modelo homeostático, HOMA, ou prova de tolerância à glicose oral, PTGO) e idade óssea [7]. A diretriz LIG recomenda hormonas tiroideias e IGF-1 (± IGFBP-3) e reserva a prova de GH para a suspeita de défice [25]. No r(15), os picos de GH publicados variam entre valores baixos (4,69 ng/mL com levodopa no caso de Chen) e normais (até 35,6 ng/mL com clonidina) [10]; um pico baixo isolado não se deve interpretar como défice sem confirmação, porque o IGF-1 está habitualmente normal ou alto [10, 61].

Um IGF-1 acima da média ou elevado numa criança com RCIU, sem recuperação pós-natal e com microcefalia aponta para resistência ao IGF-1, mas nenhum valor de IGF-1 distingue um defeito de IGF1R de outras causas de resistência; a confirmação exige análise de número de cópias e sequenciação [7]. O score clínico de Walenkamp e colaboradores (peso e comprimento ao nascer, baixa estatura, microcefalia e IGF-1) teve sensibilidade de 76% para selecionar doentes para estudo de IGF1R [61].

5.5. Limites dos testes

Um resultado negativo num só tecido não exclui mosaicismo. Uma deleção 15q26 no microarray não distingue um r(15) de uma deleção terminal simples ou de uma translocação desequilibrada; só o cariótipo, eventualmente com FISH, faz essa distinção, que tem consequências para o risco de recorrência [20, 69].

5.6. Diagnóstico pré-natal

O r(15) pode ser identificado em amniócitos, vilosidades coriónicas e sangue fetal [10, 44]. Nos sete fetos publicados até 2022, a idade gestacional média ao diagnóstico ecográfico foi de 17,4 ± 8,7 semanas e a idade materna de 30,9 ± 3,0 anos [44]. Não há marcadores séricos maternos específicos e a ecografia precoce pode ser normal [44]; no caso de Manolakos e colaboradores, a ecografia das 11 semanas era normal e a autópsia mostrou HDC, rins poliquísticos e anomalias dos membros [44]. A ecografia tridimensional em modo de renderização ajuda a avaliar orelhas baixas e raiz nasal deprimida [64]. Liu e colaboradores fizeram o primeiro diagnóstico pré-natal (prega da nuca de 8 mm e RCIU às 20 semanas; amniocentese 46,XY,r(15); FISH telomérica com deleção terminal de 15q) [63]. No feto de Traisrisilp e colaboradores, a cordocentese mostrou 45,XX,del(15)[4]/46,XX,r(15)[26] [44]. No pré-natal, o mosaicismo para anel ou marcador exige interpretação específica, porque o mosaicismo das vilosidades pode não representar o feto [71].

5.7. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela de diferencial

6.2. Síndrome de Silver-Russell

A SRS é o diferencial clínico principal e o mais frequentemente confundido com o r(15): ambos têm restrição de crescimento de início pré-natal, face triangular, clinodactilia do quinto dedo e manchas café-com-leite [35, 37]. A SRS cursa com comprimento e peso ao nascer perto de −2 DP, recuperação pós-natal mínima, PC preservado com macrocefalia relativa, encerramento tardio da fontanela anterior, assimetria corporal, comissuras labiais descaídas, sudorese excessiva, hipoglicemia de jejum entre os 10 meses e os 2–3 anos, dificuldades alimentares em 86% e dificuldades de aprendizagem em cerca de um terço [57]; a estatura adulta média sem tratamento é de cerca de −4 DP [25]. A perda de metilação da ICR1 em 11p15 explica 38–64% dos casos e a UPD 7 materna 5–10% [56]; o OMIM regista ainda formas causadas por variantes de IGF2, PLAG1 e HMGA2 [73]. Rogan e colaboradores mostraram que os doentes com SRS são diploides para 15q distal [39].

O primeiro consenso internacional (2017) definia a SRS clinicamente, pelo score de Netchine-Harbison (NH-CSS), e aceitava que um resultado molecular normal não a excluía [79]. O segundo consenso, publicado em linha em 23 de setembro de 2026 (com uma correção dos autores em 30 de setembro) e elaborado por um processo de tipo Delphi, torna o diagnóstico molecular: a SRS define-se pela perda de metilação em 11p15 H19/IGF2:IG-DMR (por alteração de imprinting, CNV ou upd(11)mat) ou pela upd(7)mat (recomendação 1.1), e o limiar para o estudo molecular deve ser mais baixo abaixo dos 2 anos, na adolescência e na idade adulta, por falta de dados auxológicos (recomendação 1.3) [72]. Um NH-CSS ≥ 4 ocorre em 96% dos doentes com perda de metilação 11p15 e em 93% dos doentes com upd(7)mat, mas tem baixa especificidade; o termo «SRS suspeita» fica reservado a quem tenha, por volta dos 2 anos, NH-CSS ≥ 4 com macrocefalia relativa nos primeiros 28 dias e fronte proeminente, estudo molecular abrangente negativo e discussão com um clínico com experiência na síndrome (recomendação 2.1) [72]. A primeira linha molecular é o estudo de metilação de H19/IGF2:IG-DMR e KCNQ1OT1:TSS-DMR (11p15), de GRB10:alt-TSS-DMR e MEST:alt-TSS-DMR (cromossoma 7) e de MEG3:TSS-DMR (14q32), que diagnostica também a síndrome de Temple; só depois de excluídas estas alterações se propõe a pesquisa de SNV, CNV e UPD, incluindo pelo menos IGF2, CDKN1C, HMGA2 e PLAG1 (recomendações 4.3–4.8), e um relatório negativo deve declarar que não exclui a SRS nem o mosaicismo (recomendação 4.9) [72]. O consenso considera as variantes de PLAG1 e HMGA2 entidades distintas, por não se associarem de forma consistente à macrocefalia relativa, e não inclui IGF2 nem CDKN1C na definição molecular por falta de dados fenotípicos [72]. Entre as pistas de diagnóstico alternativo, enumera o perímetro cefálico inferior a −2 DP (variante ou deleção de IGF1R, PLAG1, HMGA2, upd(20)mat, doenças de instabilidade cromossómica), a estatura de um progenitor inferior a −2 DP, a consanguinidade, o atraso global do desenvolvimento ou o défice intelectual (CNV) e o eritema facial fotossensível (síndrome de Bloom); nas doenças de instabilidade cromossómica, como a síndrome de Bloom, a GH só deve usar-se com cautela, depois de discussão com a equipa de hemato-oncologia e com seguimento apertado (recomendação 3.1 e texto de apoio) [72]. Para o r(15), a consequência é que um doente com fenótipo semelhante ao da SRS e r(15) deve ser identificado pela aberração cromossómica e não rotulado como SRS, conclusão já defendida por Fokstuen e Kotzot ao reverem as aberrações cromossómicas com fenótipo SRS (duplicações 11p15, deleções 12q14, r(15), deleção 15qter e outras), que não têm macrocefalia relativa e têm défice intelectual mais acentuado [56, 72]. O consenso não se refere especificamente aos cromossomas em anel; pelas suas próprias pistas, a microcefalia e o atraso do desenvolvimento, frequentes no r(15), orientam para o cariótipo e o microarray a par do estudo de metilação [72].

6.3. Deleção terminal 15q26 sem anel

A diferença entre o r(15) e a deleção terminal simples é citogenética e não clínica: o fenótipo de crescimento é o mesmo, e a sinopse do OMIM e a revisão de Cannarella e colaboradores descrevem baixa estatura, baixo peso ao nascer, microcefalia, atraso psicomotor, micrognatia, face triangular, orelhas baixas, estrabismo, blefarofimose, raiz nasal larga, cardiopatias septais, hipospádias, criptorquidia, micropénis, braquidactilia, falanges médias ausentes ou hipoplásicas e pé equinovaro [3, 13]. Guilherme e colaboradores contaram cerca de 12 deleções distais puras de 15q26 publicadas até 2012, com HDC, cardiopatias complexas, anomalias renais e hipoplasia pulmonar entre os achados [24]. O manual de Oxford afirma que não há deleções submicroscópicas de 15q descritas [49]; a afirmação está ultrapassada pela microdeleção 15q26 com IGF1R de Rudaks e colaboradores (2011) e pela deleção intragénica de 95 kb da família de Veenma e colaboradores (2010) [3, 80]. A distinção tem duas consequências práticas: a deleção pode resultar de uma translocação desequilibrada, como no doente turco de Çelik e colaboradores com deleção 15q26.3 de 3,3 Mb e duplicação 9p24.3p24.2 de 2,6 Mb [69], o que obriga a estudar os pais; e não há instabilidade mitótica.

6.4. Resistência ao IGF-1 por variantes de IGF1R

Os doentes com variantes pontuais de IGF1R partilham a tríade de crescimento do r(15) mas, em regra, sem as malformações associadas aos genes vizinhos e sem o componente de anel [7, 46]. O OMIM documenta herança dominante com transmissão materna (mãe e filhos com RCIU e baixa estatura) e herança recessiva em famílias consanguíneas, com fenótipos mais graves (CIV, fenótipo progeroide, diabetes) [5]. A série de Leiden, que juntou 18 doentes com variantes e 7 com deleções, mostrou fenótipos semelhantes nos dois grupos [61].

6.5. Cromossomas 15 supranumerários pequenos e UPD 15

Os SMC encontram-se em cerca de 3 por 1000 crianças investigadas por atraso do desenvolvimento, contra 0,5 por 1000 nados-vivos; cerca de 70% derivam de acrocêntricos, e os derivados do 15 (idic(15)/inv dup(15)) estão entre os mais frequentes [9]. O fenótipo depende de o marcador conter a região crítica de Prader-Willi/Angelman (sonda SNRPN): os marcadores do 15 sem essa região associam-se quase sempre a fenótipo normal, e quando o marcador contém eucromatina de uma região imprintada deve estudar-se a UPD no probando e nos pais [9]. A Unique distingue o anel supranumerário do 15 do r(15) clássico e refere que os mosaicos com anel supranumerário e UPD podem dar quadros de Prader-Willi (UPD materna) ou Angelman (UPD paterna) [28]. Lee Curtis e colaboradores descreveram um sSMC em anel do 15 de origem materna associado a UPD paterna do 15 em mosaico, provavelmente por resgate de trissomia, que tornou homozigótica uma variante patogénica de SLC12A1 e causou síndrome de Bartter tipo 1 [8]. A idic(15) tem uma prevalência à nascença de 1–9/100 000 segundo a Orphanet e manifesta-se por hipotonia central, atraso global, défice intelectual, PEA e convulsões [76].

6.6. Síndrome de Bloom

O gene BLM situa-se em 15q26.1, mas a síndrome de Bloom é uma doença autossómica recessiva de instabilidade cromossómica por defeito de uma helicase RecQ, com défice de crescimento pré-natal (comprimento médio ao nascer de 43,4–43,8 cm e peso de 1,87–1,89 kg; estatura adulta média de 148,5 cm nos homens e 141,5 cm nas mulheres), microcefalia ligeira com dolicocefalia, eritema telangiectásico facial fotossensível, áreas hiper e hipopigmentadas, imunodeficiência, diabetes e risco de neoplasia (20% segundo o manual de Oxford) [53, 54, 74, 75]. O diferencial é relevante porque a diretriz LIG desaconselha a GH em doenças com predisposição oncológica elevada, como as síndromes de instabilidade cromossómica e os defeitos de reparação do ADN [25].

6.7. Classe dos cromossomas em anel: classificação e tabela de tipos

A classe organiza-se segundo três critérios. O primeiro é a relação com o complemento cromossómico: anéis que substituem um homólogo (46,r) e anéis supranumerários pequenos, estes classificados como SMC [9, 20]. O segundo é o cromossoma de origem, que define as entradas da Orphanet (ORPHA:363203 e subentradas por cromossoma) [2, 30]. O terceiro é o conteúdo do anel: perda de segmentos terminais (fenótipo de monossomia somado ao de anel) ou fusão telomérica sem perda (fenótipo de anel isolado ou ausente) [20, 21]. Os anéis X dividem-se ainda em grandes (variante de Turner, com mosaicismo 45,X ou 46,XX) e pequenos sem XIST (dissomia X funcional, défice intelectual que pode ser grave) [20]. A classe como um todo tem uma prevalência à nascença de 1–9/100 000 (média de 2,0/100 000) segundo a Orphanet, que cita Jacobs e colaboradores (1975); o resumo deste estudo de aptidão reprodutiva não apresenta essa estimativa [2, 81]. Os anéis em geral representam 0,5% dos rearranjos que causam a síndrome cri du chat [82].

A tabela seguinte resume as definições da Orphanet para cada anel. A coluna «casos» indica contagens bibliográficas citadas pela Orphanet, não prevalência; para quase todos, a prevalência é inferior a 1/1 000 000 ou desconhecida. Nenhum destes anéis tem entrada OMIM fenotípica própria nas fontes consultadas.

Fonte da tabela, salvo indicação: [30]. Os traços comuns (restrição de crescimento, microcefalia, manchas café-com-leite, défice intelectual) refletem o componente de anel; os traços distintivos (catarata no r(16), lisencefalia no r(17), epilepsia no r(20), défice de GH no r(18)) refletem os genes perdidos.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento dirigido à causa do r(15) nem diretriz específica para a condição. A gestão é multidisciplinar e assenta em três eixos: tratamento do défice de crescimento, sobretudo com GH; deteção e tratamento das malformações e das complicações (cardíacas, renais, auditivas, visuais, ortopédicas, dentárias); e apoio ao desenvolvimento e à aprendizagem [10, 28]. O manual de Oxford recomenda, para qualquer anel, consultar o mapa génico das regiões perdidas para identificar genes de doença que justifiquem vigilância específica, como genes supressores tumorais ou genes de doença dominante [20]; no r(15), os genes perdidos com interesse clínico estabelecido são IGF1R e, nas deleções maiores, NR2F2 [12, 40].

7.2. Hormona de crescimento (somatropina)

Fundamento e enquadramento. A GH recombinante é a única terapêutica farmacológica estudada no r(15) [10, 86]. O r(15) não é uma indicação aprovada; o tratamento faz-se ao abrigo da indicação de criança nascida LIG sem recuperação de crescimento, cumprindo os critérios dessa indicação, ou fora de indicação quando não os cumpre [7, 25]. A diretriz internacional LIG de 2023 (dez sociedades de endocrinologia pediátrica, incluindo a Sociedade Europeia de Endocrinologia Pediátrica, ESPE, e a Pediatric Endocrine Society, PES) é a referência para a dose; aplica-se ao r(15) por extrapolação, porque o r(15) partilha a restrição de crescimento de início pré-natal e a haploinsuficiência de IGF1R, um dos defeitos genéticos que a própria diretriz enumera entre as causas de LIG [25]. Muitas autorizações nacionais excluem crianças com traços sugestivos de síndrome dismórfica (com exceção da SRS), pelo que a elegibilidade de uma criança com r(15) se decide caso a caso [25].

Resultados no r(15) e nos defeitos de IGF1R. A revisão de Chen e colaboradores reuniu dez doentes com r(15) tratados com GH (dois com terapêutica combinada, com análogo da hormona libertadora de gonadotrofinas, GnRHa, ou oxandrolona): início aos 6,5 ± 3,9 anos, duração de 1,8 ± 1,4 anos, e, nos seis com dados, estatura de −4,9 ± 1,1 DP antes e −3,8 ± 0,6 DP depois, com ganho de +1,1 ± 0,9 DP (p < 0,05), sem recuperação completa [10]. A revisão sistemática de Wannes e colaboradores (13 doentes, incluindo um caso novo tratado com dose elevada) encontrou um ganho mediano de +1 DP (0,3–1,8) em 1,7 anos e um aumento da velocidade de crescimento de 4,1 cm/ano [86]. Na série britânica de Ho e colaboradores (sete crianças com deleção 15q26 incluindo IGF1R, três delas com r(15)), o ganho mediano foi de +0,6 DP ao primeiro ano (n = 7), +1,3 DP aos 5 anos (n = 4) e +1,4 DP aos 10 anos (n = 3); quatro atingiram a estatura final com variação mediana de +1,1 DP (0 a +3,3) [87]. As três doentes com r(15) desta série tiveram ganhos de +0,5 a +1,0 DP no primeiro ano e duas atingiram −2,1 e −2,5 DP de estatura final após 12 anos de tratamento [69]. Glass e colaboradores descreveram boa resposta no primeiro ano e estagnação no segundo [10]; Nuutinen e colaboradores, uma subida de −6,2 para −4,4 DP em dois anos [88]; e Tümer e colaboradores, um rapaz tratado com 164 cm aos 18 anos (−1,4 DP) [10].

Nos defeitos de IGF1R em geral, Çelik e colaboradores reviram 28 doentes tratados: um ganho de pelo menos 0,5 DP no primeiro ano ocorreu em 61% das deleções terminais ou r(15) e em 35% das variantes pontuais, e um ganho de pelo menos 1 DP na última avaliação em 69% e 42%, respetivamente; 46% dos que não ganharam 0,5 DP no primeiro ano chegaram a 1 DP com tratamento prolongado [69]. Na série de Leiden, a GH em dose de 1,1 mg/m²/dia durante três anos deu ganhos de +0,9 DP com variantes (n = 12) e +1,3 DP com deleções (n = 7), com IGF-1 médio de +3,5 DP, acima do observado em crianças LIG tratadas (+1,8 DP) [61]. Na comparação de Göpel e colaboradores (23 portadores de variantes de IGF1R contra 34 crianças LIG), o ganho no primeiro ano foi de 0,29 contra 0,65 DP e a proporção de maus respondedores de 53% contra 17%; os bons respondedores com variante atingiram níveis comparáveis aos das crianças LIG [62]. A resistência à insulina, igual antes do tratamento, foi maior nos portadores de variantes durante a GH [62]. Há resultados individuais favoráveis com início precoce, como a rapariga com deleção 15q26.2→qter tratada desde os 5 anos que atingiu estatura adulta normal [70] e a criança portuguesa com variantes bialélicas tratada desde os 13 meses [51].

Dose de referência (diretriz). Nas crianças nascidas LIG, a diretriz recomenda doses entre 0,033 e 0,067 mg/kg/dia (o limite superior, 0,067 mg/kg/dia, é o máximo do intervalo recomendado), com início a 0,033 mg/kg/dia (equivalente a cerca de 1 mg/m²/dia); a dose aumenta-se dentro do intervalo se o ganho de estatura no primeiro ano for inferior a 0,5 DP, e uma dose inicial mais alta pode considerar-se nas crianças mais afetadas; não se deve iniciar a 0,067 mg/kg/dia, porque essa dose eleva o IGF-1 para perto ou acima de +2 DP sem ganho adicional de estatura adulta; o IGF-1 deve manter-se até +2 DP e a dose não se titula apenas pelo IGF-1 [25]. A administração é subcutânea e diária, repartida por 6–7 injeções semanais nos rótulos [89, 90]. A literatura sobre IGF1R diverge quanto à dose: Çelik e colaboradores, citando Leal e colaboradores, defendem doses superiores à habitual para ultrapassar a resistência do recetor, enquanto Göpel e colaboradores não encontraram associação entre dose e resposta [62, 69]. Como o IGF-1 está habitualmente elevado nestes doentes, o limite de +2 DP é atingido com doses mais baixas; a diretriz assinala que um IGF-1 alto com dose baixa deve levar a pesquisar um defeito de IGF1R ou uma síndrome com predisposição tumoral, como as síndromes de Bloom ou de Fanconi, e a discutir o tratamento com os pais [25].

Doses nos rótulos (comparação). Os rótulos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e os resumos das características do medicamento (RCM) aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e pelo INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, Portugal) diferem da diretriz em dois pontos: a idade mínima e a forma de exprimir a dose.

Os RCM europeu e português determinam ainda a suspensão após o primeiro ano se a velocidade de crescimento for inferior a +1 DP e a suspensão quando a velocidade for inferior a 2 cm/ano e a idade óssea superior a 14 anos nas raparigas ou 16 anos nos rapazes [92, 93]. A diretriz recomenda suspender quando a velocidade é inferior a 1 cm em 6 meses com epífises fechadas, ou perante falta de adesão ou ausência repetida de resposta [25]. Göpel e colaboradores recomendam reavaliar de forma crítica e periódica o benefício do tratamento nos portadores de defeitos de IGF1R [62]. Nos ensaios europeus LIG do Omnitrope®, as doses de 0,033 e 0,067 mg/kg/dia até à estatura final deram ganhos de +1,90 e +2,19 DP em 56 doentes com estatura final ou quase final [92].

Critérios regulamentares da indicação LIG. Segundo a tabela comparativa da diretriz, a idade mínima de início é de 2 anos nos EUA e na América Latina, 3 anos no Japão e 4 anos na Europa; o limiar de estatura é −2,0 DP nos EUA e na América Latina e −2,5 DP na Europa e no Japão; a Europa e o Japão exigem velocidade de crescimento inferior a 0 DP e a Europa uma distância à estatura-alvo superior a 1 DP; o rótulo da FDA não fixa limiar de DP [25].

Apresentações. Em Portugal, o RCM consultado é o do Genotropin® 5,3 mg/1 ml e 12 mg/1 ml, pó e solvente para solução injetável (somatropina; primeira autorização em 1992) [93]. No Brasil, segundo os dados abertos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), estão registadas várias somatropinas (Genotropin®, Norditropin®, Omnitrope®, Saizen®, Biomatrop®, Criscy®, Eutropin®, Hormotrop® e a somatropina de Bio-Manguinhos), o somapacitano (Sogroya®) e a somatrogona (Genryzon®); as indicações aprovadas no Brasil não constam dos dados abertos consultados [94].

Contraindicações, efeitos adversos e gestão. O rótulo do Genotropin® contraindica a GH na doença crítica aguda após cirurgia cardíaca aberta ou abdominal, politraumatismo ou insuficiência respiratória aguda, na síndrome de Prader-Willi com obesidade grave ou compromisso respiratório grave, na neoplasia ativa, na hipersensibilidade, na retinopatia diabética proliferativa ou não proliferativa grave e com epífises fechadas [67]. As advertências incluem segunda neoplasia em sobreviventes de cancro, intolerância à glicose e diabetes (vigiar a glicemia), hipertensão intracraniana (excluir papiledema), retenção hídrica, hipoadrenalismo, hipotiroidismo (vigiar a função tiroideia), epifisiólise da cabeça do fémur (avaliar claudicação ou dor na anca ou no joelho), progressão de escoliose e pancreatite [67]. No RCM europeu, os efeitos relacionados com a retenção de líquidos (edema periférico, artralgia) são muito frequentes e a rigidez musculoesquelética, as mialgias e as parestesias frequentes, em regra ligeiros, nos primeiros meses, e regridem espontaneamente ou com redução da dose; cerca de 1% dos doentes forma anticorpos sem consequência clínica [92]. Na criança LIG, o RCM exige insulina e glicemia em jejum antes do tratamento e anualmente, PTGO se houver risco de diabetes (história familiar, obesidade, resistência grave à insulina, acantose nigricans), não administrar com diabetes manifesta, IGF-1 antes e duas vezes por ano, não iniciar perto do início da puberdade, e refere experiência limitada na SRS [92, 93]. A diretriz LIG regista que a GH baixa a tiroxina livre em 14% das crianças por aumento da conversão em tri-iodotironina, sem disfunção tiroideia, e reduz a sensibilidade à insulina sem diabetes tipo 2 nos estudos de longa duração; o projeto SAGhE não mostrou aumento global de cancro em crianças LIG tratadas, e uma coorte sueca encontrou uma razão de riscos de eventos cardiovasculares de 1,97 (intervalo de confiança a 95%, IC 95%, 1,28–3,04), com risco absoluto baixo [25]. Nos portadores de defeitos de IGF1R, o aumento da resistência à insulina durante a GH justifica vigilância glicometabólica específica [7, 62]. Num rapaz com deleção de IGF1R tratado com GH, surgiram hipogonadismo hipogonadotrófico parcial, hipotiroidismo central e insuficiência suprarrenal central limítrofe; os autores recomendam vigiar a puberdade e a função tiroideia nestes doentes [69].

7.3. Hormona de crescimento de ação prolongada

O somapacitano (Sogroya®, Novo Nordisk) é um derivado da GH com administração semanal. A FDA aprovou em 27 de fevereiro de 2026 a extensão da indicação a crianças a partir dos 2,5 anos com baixa estatura nascidas LIG sem recuperação até aos 2 anos, à síndrome de Noonan e à baixa estatura idiopática, com dose de 0,24 mg/kg/semana (peso real) por via subcutânea (0,16 mg/kg/semana no défice de GH), individualizada pela resposta de crescimento e sem dose máxima pediátrica definida no rótulo (o máximo de 8 mg/semana refere-se ao adulto com défice de GH) [95]. O ensaio de suporte, de fase 3, aberto, aleatorizado e com comparador ativo (NCT05330325), incluiu 142 crianças LIG pré-púberes (2,6–10,7 anos; estatura basal média −3 DP); à semana 52, a velocidade de crescimento anualizada foi de 11,0 cm/ano com somapacitano (n = 70), 9,4 cm/ano com somatropina 0,035 mg/kg/dia (n = 37) e 11,1 cm/ano com somatropina 0,067 mg/kg/dia (n = 35); a diferença contra 0,035 mg/kg/dia foi de +1,6 cm/ano (IC 95% 0,91–2,23) e contra 0,067 mg/kg/dia de −0,1 cm/ano (IC 95% −0,75 a 0,60) [95]. As reações adversas mais frequentes na coorte LIG foram nasofaringite (26% com somapacitano), infeções respiratórias (26%), febre (19%), tosse (16%), otite (13%), diarreia e vómitos (10% cada); houve um caso de hipertrofia adenoamigdalina tratada cirurgicamente [95].

Na União Europeia, o Sogroya® tem autorização desde 31 de março de 2021 para o défice de GH pediátrico a partir dos 3 anos e para o défice de GH do adulto. Em 17 de setembro de 2026, após reexame de um parecer inicial de maio de 2026, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) adotou parecer positivo para três novas indicações pediátricas: LIG (com os mesmos critérios de estatura, velocidade e idade de 4 anos das somatropinas), síndrome de Noonan e baixa estatura idiopática, esta última só após reexame. A decisão da Comissão Europeia estava pendente à data de consulta, pelo que a indicação LIG ainda não está autorizada na UE [96]. Em Portugal, o Infomed lista o Sogroya® como autorizado e comercializado em canetas pré-cheias de 5 mg/1,5 ml, 10 mg/1,5 ml e 15 mg/1,5 ml [97]. O RCM em vigor, de autorização centralizada (primeira autorização em 31 de março de 2021), mantém como indicações o défice de GH pediátrico a partir dos 3 anos e o défice de GH do adulto; na criança, a dose inicial é de 0,16 mg/kg/semana por via subcutânea, titulada pelo IGF-1 colhido 4 dias após a injeção (alvo entre −2 e +2 DP, de preferência perto de 0; se o valor se mantiver acima de +2 DP numa segunda determinação, redução de 0,04 mg/kg/semana; aumentos posteriores de no máximo 0,02 mg/kg/semana até 0,16 mg/kg/semana), com avaliação a cada 6–12 meses e suspensão quando a velocidade de crescimento for inferior a 2 cm/ano e a idade óssea superior a 14 anos nas raparigas ou 16 anos nos rapazes [98]. A dose LIG de 0,24 mg/kg/semana do rótulo da FDA é 50% superior ao máximo pediátrico do RCM europeu, que se refere ao défice de GH; não existe ainda dose europeia aprovada para LIG [95, 98]. A somatrogona (Ngenla®) está aprovada nos EUA apenas para o défice de GH pediátrico a partir dos 3 anos [99]. Não há dados destes fármacos no r(15) nem em defeitos de IGF1R; o seu uso nestas situações seria extrapolação da indicação LIG (nos EUA) ou fora de indicação (na UE) [95, 96].

7.4. Análogos da hormona libertadora de gonadotrofinas

A diretriz LIG recomenda acrescentar dois anos de GnRHa à GH quando a estatura adulta prevista no início da puberdade é inferior a −2,5 DP, com um ganho médio de estatura adulta de 6,6 cm [25]. É uma utilização fora das indicações do rótulo, que se referem à puberdade precoce central. No r(15), Chen e colaboradores associaram triptorrelina 3,75 mg por via intramuscular a cada 28 dias (quatro doses) à GH numa rapariga com puberdade central aos 11,5 anos [10]; na família neerlandesa com deleção intragénica de IGF1R, o tratamento combinado com GH e hormona libertadora de hormona luteinizante desde os 14 anos permitiu uma recuperação de 32,3 cm em 4,6 anos [3]. Nas formulações com rótulo pediátrico da FDA, a triptorrelina de libertação prolongada (Triptodur®) administra-se em injeção intramuscular de 22,5 mg a cada 24 semanas a partir dos 2 anos, com controlo da hormona luteinizante ou dos esteroides sexuais 1–2 meses após o início e da estatura a cada 3–6 meses [100]; a leuprorrelina (Lupron Depot-Ped®) usa-se em dose mensal de 7,5 mg (até 25 kg), 11,25 mg (mais de 25 a 37,5 kg) ou 15 mg (mais de 37,5 kg), ou em formulações trimestrais (11,25 ou 30 mg) e semestral (45 mg) [101]. A dose de triptorrelina usada no caso de Chen corresponde à formulação mensal de 3,75 mg; não há dose de diretriz específica para o adiamento da puberdade em crianças LIG.

Em Portugal, a triptorrelina está autorizada e comercializada como Decapeptyl® 3,75 mg (administração mensal), Decapeptyl® LP 11,25 mg (trimestral) e Decapeptyl® LP 22,5 mg (semestral), todos com indicação na puberdade precoce central iniciada antes dos 8 anos nas raparigas e dos 10 anos nos rapazes [102–104]. Na puberdade precoce central, os RCM preveem Decapeptyl® 3,75 mg por via intramuscular a cada 28 dias com dose ajustada ao peso (metade do volume reconstituído abaixo de 20 kg, dois terços entre 20 e 30 kg e a dose completa acima de 30 kg), Decapeptyl® LP 11,25 mg por via intramuscular a cada 3 meses e Decapeptyl® LP 22,5 mg por via intramuscular a cada 6 meses (24 semanas) a partir dos 2 anos; a via subcutânea não foi estudada em crianças, e o tratamento deve parar por volta da idade fisiológica da puberdade, sem continuar nas raparigas com maturação óssea superior a 12–13 anos e com interrupção aconselhada nos rapazes com maturação óssea de 13–14 anos [102–104]. A dose de 3,75 mg a cada 28 dias usada no caso de Chen e colaboradores coincide com a dose completa que o RCM português prevê para crianças com mais de 30 kg. O adiamento de uma puberdade iniciada em idade normal numa criança LIG ou com r(15) está fora das indicações destes RCM, limitadas à puberdade precoce central; a referência para esta utilização é a recomendação da diretriz LIG [25, 102].

7.5. IGF-1 recombinante (mecasermina): agente a evitar

A mecasermina (Increlex®) está aprovada pela FDA para a deficiência primária grave de IGF-1 (estatura ≤ −3,0 DP e IGF-1 basal ≤ −3,0 DP com GH normal ou elevada) e para a deleção do gene da GH com anticorpos neutralizantes, a partir dos 2 anos, e o rótulo afirma que não substitui a GH nas indicações desta [105]. A dose do rótulo é de 0,04–0,08 mg/kg duas vezes por dia por via subcutânea, aumentável em 0,04 mg/kg por dose até ao máximo de 0,12 mg/kg duas vezes por dia, administrada perto de uma refeição pelo risco de hipoglicemia grave [105]. A diretriz da PES de 2016 limita o uso do IGF-1 recombinante à deficiência primária de IGF-1 [77]. As crianças com r(15) ou defeitos de IGF1R têm IGF-1 normal ou elevado e não cumprem esta definição; fornecer mais ligando não compensa um recetor deficiente [7, 61]. O único uso publicado no r(15) é o estudo fisiológico de De Lacerda e colaboradores, com 40, 60 e 80 µg/kg duas vezes por dia durante 2–2,5 dias em cada dose, que mostrou excreção urinária de azoto inalterada, aumento de 60% do cálcio urinário e supressão não significativa da GH, ou seja, resistência in vivo [47]. A mecasermina não tem papel terapêutico no r(15).

7.6. Intervenções não farmacológicas e cirúrgicas

Todos os membros da Unique com informação fizeram fisioterapia, iniciada entre o nascimento e os 12 meses, com benefício referido para rolar, sentar e andar; a maioria fez terapia ocupacional desde os 4 meses (coordenação, uso da mão, estimulação oral) e terapia da fala desde cerca de 1 ano até à idade escolar, e a língua gestual foi útil durante a aquisição da linguagem [28]. O estrabismo foi corrigido cirurgicamente na maioria dos membros da Unique com estrabismo [28]; Puchalska-Niedbał e colaboradores mostraram que o tratamento conservador (correção refrativa e prismática, oclusão e exercícios ortópticos, dos 15 meses aos 8 anos) pode corrigir uma exotropia grande com ambliopia [60]. A hipoacusia de condução tratou-se com tubos de ventilação em dois membros e com reconstrução do ouvido médio num adulto; a displasia da anca com arnês em dois casos e cirurgia num; as dificuldades alimentares com sonda, gastrostomia ou fundoplicatura em casos selecionados; e a craniossinostose com craniotomia [28]. As cardiopatias seguem o tratamento habitual de cada lesão: no caso de Chen e colaboradores, a CIV detetada aos 7 meses foi encerrada aos 6 anos [10]. O apoio escolar e as adaptações curriculares permitem à maioria frequentar a escola regular [28]. No aconselhamento e nas decisões terapêuticas de pessoas com dificuldades de aprendizagem, o manual de Oxford recomenda tempo de consulta amplo e consentimento adequado para cada intervenção [20].

7.7. Situação regulamentar comparada

7.8. Ensaios e séries de tratamento

Os dados de tratamento no r(15) provêm exclusivamente de relatos e séries retrospetivas pequenas, sem grupo de controlo nem aleatorização, com doses, idades de início e durações heterogéneas e com viés de publicação a favor das respostas favoráveis. Os ensaios controlados existentes foram feitos em crianças LIG sem síndrome identificada, e a sua aplicação ao r(15) é uma extrapolação; não há comparação direta entre o somapacitano e a somatropina diária no r(15), e os resultados de ensaios diferentes não se comparam entre si. Os dados de IGF1R incluem um resultado desfavorável (Göpel: três vezes mais maus respondedores do que as crianças LIG) que limita a expectativa de ganho. Uma pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não identificou ensaios específicos do r(15) ou da haploinsuficiência de IGF1R; este resultado não prova a inexistência de estudos noutros registos [107].

7.9. Novidades dos últimos 12 meses

Em investigação pré-clínica, Kim e colaboradores mostraram que a reprogramação de fibroblastos com cromossomas em anel em células estaminais pluripotentes induzidas elimina o anel e o substitui por uma cópia duplicada do homólogo normal (isodissomia uniparental compensatória), e propuseram uma futura «terapia cromossómica»; não há aplicação humana [108]. Para o cromossoma 15, uma isodissomia compensatória teria o risco adicional de UPD numa região imprintada, consideração que decorre da biologia do 15q11-q13 [9].

7.10. Agentes e situações a evitar

A mecasermina não deve ser usada (ver 7.5). A GH está contraindicada na doença crítica aguda pós-cirurgia cardíaca aberta ou abdominal, no politraumatismo e na insuficiência respiratória aguda, devendo ser suspensa nessas situações, e não deve iniciar-se com neoplasia ativa ou epífises fechadas [67]. A diretriz LIG desaconselha a GH em doenças com predisposição oncológica elevada, como as síndromes de instabilidade cromossómica e os defeitos de reparação do ADN, o que torna importante excluir a síndrome de Bloom perante um quadro de restrição de crescimento com microcefalia e alterações pigmentares [25, 74]. As fontes consultadas não descrevem predisposição oncológica no r(15), e a literatura sobre o papel de IGF1R em tumores refere-se a sobre-expressão somática, não aplicável à haploinsuficiência germinativa [7].

7.11. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

As mulheres com r(15) são provavelmente férteis, mas a gravidez é de alto risco pela baixa estatura, pelo útero pequeno e pela possibilidade de transmitir o anel; nas famílias descritas houve abortos e filhos afetados [10, 28]. A GH pediátrica mantém-se até à estatura final e suspende-se segundo os critérios de 7.2 [25, 92]. No contexto perioperatório, a contraindicação da GH na doença crítica aguda após cirurgia major implica suspendê-la [67]; as fontes consultadas não descrevem recomendações anestésicas específicas para o r(15), mas a micrognatia, a retrognatia e as cardiopatias descritas devem ser tidas em conta na avaliação pré-anestésica [10, 24]. Na transição para a idade adulta, a doente de Guilherme e colaboradores ilustra os problemas que emergem: excesso de peso com obesidade centrípeta, acantose nigricans, hipotiroidismo subclínico e alterações do comportamento alimentar [24]; o segundo consenso da SRS sublinha o risco metabólico aumentado da adolescência à idade adulta nas doenças com restrição de crescimento pré-natal [72], e a diretriz LIG inclui, no fim do tratamento com GH, a avaliação de estatura, peso, pressão arterial, função tiroideia, lípidos e idade óssea [25]. A autonomia adulta é variável, de residência apoiada a programas de transição [28].

7.12. Recomendações e divergências entre fontes

As fontes divergem em quatro pontos. Primeiro, na idade de início da GH: 2 anos nos rótulos dos EUA, 4 anos nos RCM europeu e português, e a idade em que a recuperação se torna improvável (3–4 anos na maioria) na diretriz [25, 67, 92]. Segundo, na dose: a diretriz inicia a 0,033 mg/kg/dia e permite subir até 0,067 mg/kg/dia, o RCM europeu fixa 0,035 mg/kg/dia, e a literatura sobre IGF1R divide-se entre doses mais altas e ausência de relação dose-resposta [25, 62, 69, 92]. Terceiro, na frequência do IGF-1: aos 3–6 meses e depois pelo menos anualmente na diretriz, e duas vezes por ano no RCM [25, 92]. Quarto, na elegibilidade: muitos critérios regulamentares excluem síndromes dismórficas, enquanto a literatura do r(15) e da deleção 15q26 recomenda uma prova terapêutica individual, com reavaliação periódica [25, 62, 87]. Neste artigo, a dose de referência é a da diretriz e os rótulos servem de comparação.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Origem do anel e risco de recorrência

O r(15) surge habitualmente de novo, por erro na gametogénese ou, mais raramente, no embrião [28]. Para a classe dos anéis, 99% dos casos são esporádicos, e nos casos familiares a mãe é a progenitora transmissora em 90% [20]. Quando o cariótipo dos pais é normal (incluindo a pesquisa de mosaicismo em 30 células), o risco de recorrência é baixo, estimado em menos de 1% para os anéis em geral, com dados escassos e uma pequena possibilidade de mosaicismo germinativo [20, 28]. Quando um dos pais é portador, o risco de transmissão para cada filho é de cerca de 40% para os anéis em geral [20].

A transmissão materna do r(15) está documentada em várias famílias: Fujimaki e colaboradores descreveram uma mãe e os seus dois filhos com r(15) [109]; Horigome e colaboradores, uma mãe e um filho de 2 anos com r(15) e um filho normal [19]; e Kalantari e colaboradores, a primeira transmissão vertical em três gerações consecutivas (um homem subfértil, a sua mãe e o seu filho recém-nascido) [18]. Na revisão de Chen e colaboradores, seis mulheres com r(15) eram férteis, com risco aumentado de aborto e de descendência afetada, enquanto quatro homens eram inférteis e um teve um filho [10]. A Unique sublinha que o anel afeta com igual probabilidade o 15 paterno ou materno [28].

Em descendentes de progenitores com mosaicismo para um anel foi observado mosaicismo com uma linha celular normal, fenómeno difícil de explicar que poderá corresponder à abertura do anel (descrito por Speevak e colaboradores num r(19) herdado; atribuição indireta) [20]. A instabilidade dos anéis pode também gerar novos anéis na geração seguinte [21].

8.2. Fertilidade masculina

Os anéis em geral associam-se a subfertilidade masculina [20]. Nos homens com r(15) descritos predominam a criptorquidia, a hipoplasia genital, a oligozoospermia, a astenozoospermia e a azoospermia, e alguns foram diagnosticados por infertilidade [10, 28, 110]. Nishikawa e colaboradores injetaram espermatozoides móveis de um homem com oligozoospermia grave e r(15) em oócitos de ratinho enucleados: os pró-núcleos analisados tinham cariótipo normal e nenhum continha o anel, e a capacidade de fertilização diminuiu com a razão de aspeto da cabeça do espermatozoide (85,2%, 76,2% e 64,3%); os autores interpretam o resultado como seleção contra os espermatozoides portadores do anel, com a limitação de se tratar de um único doente [65]. Kalantari e colaboradores documentaram a paternidade de um homem infértil com r(15), cujo filho herdou o anel [18].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Após um filho com r(15) de novo, pode oferecer-se biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese para tranquilização [20]; a Unique recomenda discutir a amniocentese na gravidez seguinte, porque o anel é visível em amniócitos [28]. Num achado de mosaicismo para anel ou marcador nas vilosidades, a interpretação segue as regras do mosaicismo pré-natal, e o risco de recorrência é negligenciável quando o mosaicismo resulta de não disjunção mitótica [71]. Quando um dos pais é portador, o diagnóstico pré-natal deve incluir cariótipo (para o anel e o mosaicismo) e microarray (para a deleção) [20, 23]. A ecografia tem limites: os achados fetais descritos (RCF, HDC, prega da nuca, cardiopatia) concentram-se nos casos graves, e uma ecografia normal não exclui o r(15) [44].

As recomendações de boas práticas da ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) de 2020 para o teste genético pré-implantação de rearranjos estruturais (PGT-SR) descrevem as técnicas disponíveis (FISH, aCGH, microarray de SNP, sequenciação de nova geração) e os seus limites: a FISH não distingue um embrião equilibrado de um normal nem deteta UPD, e segmentos abaixo da resolução ou com quebras perto do telómero podem escapar ao aCGH [111]. O documento não trata especificamente os cromossomas em anel; a sua aplicação a uma mulher ou a um homem com r(15) é uma extrapolação, em que a deleção 15q26 de vários megabases está ao alcance das técnicas genómicas, mas o mosaicismo do anel e a UPD 15 exigem desenho específico do teste [111].

8.4. Aconselhamento

O aconselhamento deve abordar a variabilidade do fenótipo (determinada pela extensão da deleção, pelo mosaicismo e pela instabilidade do anel), a ausência de tratamento causal, os resultados modestos e variáveis da GH e o risco reprodutivo dos próprios doentes [10, 20]. A fotografia anotada do anel e o heredograma de três gerações, com perguntas sobre a saúde, o desenvolvimento e a escolaridade dos pais, são instrumentos úteis [20]. Nos adolescentes e adultos com dificuldades de aprendizagem, o aconselhamento reprodutivo requer tempo adequado e consentimento apropriado; a decisão sobre o diagnóstico pré-natal num anel familiar deve ter em conta estas circunstâncias [20]. Quando um dos pais é portador do anel, o estudo dos irmãos e de outros familiares segue o cariótipo parental [20]. Nos defeitos de IGF1R com transmissão dominante, a estatura e o PC dos pais orientam a segregação, e os progenitores portadores podem ter apenas baixa estatura [5, 7].

Quanto aos marcadores supranumerários do 15, os casos de novo têm risco de recorrência muito baixo, e os familiares têm risco de transmissão elevado, raramente com fenótipo anómalo [9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada número mede

Não existe estimativa populacional da prevalência ou da incidência do r(15). Os números disponíveis medem coisas diferentes. A Orphanet classifica a prevalência pontual como inferior a 1/1 000 000 e cita cerca de 50 casos descritos, a partir de Glass e colaboradores (2006) [1, 41]. As revisões de casos publicados contam 97 casos até 2018, 89 até 2022 (Alhashem, segundo a sua pesquisa) e 116 até março de 2021 (Chen), números que refletem a literatura e não a frequência na população [10, 21, 22]. Para a classe dos anéis, a Orphanet indica uma prevalência à nascença de 1–9/100 000 (média de 2,0/100 000), atribuída a Jacobs e colaboradores (1975) [2]; o resumo desse estudo, que analisou a aptidão reprodutiva em famílias com aberrações estruturais, não apresenta a estimativa, e o texto integral não foi consultado [81]. Para a deleção distal 15q, a Orphanet cita cerca de 30 casos (Rudaks 2011) [4, 80]. Para os defeitos de IGF1R, a diretriz LIG estima uma frequência de 1–2% entre as crianças LIG com baixa estatura, uma proporção numa população selecionada e não uma prevalência [25]; o GeneGuidance não identifica prevalência populacional fundamentada [7].

Algumas pessoas com r(15) poderão nunca ter sido diagnosticadas, sobretudo adultos com fenótipo ligeiro [28]; o diagnóstico de uma mulher de 30 anos por infertilidade ilustra esta possibilidade [42]. Nas revisões, as mulheres predominam (40 para 24 na série de Chen), sem explicação conhecida [10, 18].

9.2. Distribuição geográfica dos casos publicados

Os casos publicados provêm de todos os continentes, sem efeito fundador descrito. Na Europa, há casos e séries da Finlândia, da Dinamarca, Suécia e Alemanha, da Hungria, da Polónia, da Itália, dos Países Baixos e do Reino Unido [13, 40, 50, 60, 61, 87, 88]; nos EUA, as primeiras séries clínicas e moleculares [36, 38, 41] e o caso de sSMC r(15) com UPD [8]. Fora destas regiões há casos da China, do Japão, de Taiwan, da Tailândia, do Irão, da Arábia Saudita, da Tunísia, da Turquia, do Equador e da Argentina [10, 18, 19, 21, 22, 43, 44, 58, 63, 69, 86]. O caso equatoriano é de uma lactente mestiça da região amazónica, numa população com ancestralidade estimada de 63,1% nativa americana, 30,3% europeia e 6,6% africana [21].

O Brasil contribuiu com vários trabalhos: o estudo molecular de 15q distal com a participação de Curitiba (Rogan 1996) [39], o estudo da resistência in vivo ao IGF-1 em Curitiba (De Lacerda 1999) [47], o seguimento citogenético e molecular de 20 anos em São Paulo (Guilherme 2012) [24], o diagnóstico pré-natal por ecografia tridimensional em São Paulo (Britto 2014) [64] e a revisão científica do guia da Unique por uma investigadora da Universidade Federal de São Paulo [28]. De Portugal, as fontes consultadas incluem um caso de defeito bialélico de IGF1R com diagnóstico pré-natal (Sá Pinto 2026) [51]; não foram encontrados casos portugueses de r(15) nas fontes consultadas, o que não demonstra a sua inexistência.

9.3. Populações especiais

Nas mulheres com r(15), a gravidez exige vigilância obstétrica pela baixa estatura, pela hipoplasia uterina descrita e pelo risco de transmissão e de aborto [24, 28]. Os adultos com défice intelectual requerem adaptações na comunicação e no consentimento [20]. Os doentes com fenótipo ligeiro e mosaicismo podem chegar à consulta apenas por infertilidade [42].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, os doentes podem ser referenciados à ERN ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders), que tem grupos de trabalho em perturbações do neurodesenvolvimento e medicina fetal e um registo próprio [26], e à Endo-ERN (European Reference Network on Rare Endocrine Conditions), através dos grupos temáticos de crescimento e síndromes genéticas de obesidade (MTG5) e de desenvolvimento e maturação sexual (MTG7) [27]. A associação britânica Unique (Rare Chromosome Disorder Support Group) publica um guia para famílias sobre o r(15), compilado em 2004 e revisto em 2018 [20, 28]. A Chromosome Disorder Outreach, nos EUA, apoia famílias com doenças cromossómicas, com materiais em inglês, espanhol e árabe; no Brasil, o Instituto Vidas Raras apoia pessoas com doenças raras, sem conteúdo específico do r(15) identificado [29]. A página da Orphanet para o r(15) é ORPHA:96177 [1].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Guilherme e colaboradores, da Universidade Federal de São Paulo, publicaram em 2012 o seguimento citogenético e molecular de 20 anos de uma mulher com r(15) [24]. Era a terceira filha de pais saudáveis e não consanguíneos (mãe caucasiana, pai de origem asiática), com quatro irmãos. Ao nascer pesava 2050 g (abaixo do percentil 5), media 48 cm (percentil 5) e tinha PC de 30 cm (abaixo de −2 DP).

Na primeira avaliação genética, aos 8 anos e 10 meses, media 106 cm e pesava 17 kg (ambos abaixo do percentil 5), com PC de 48 cm (abaixo de −2 DP). Tinha microcefalia, braquicefalia, fronte alta, exotropia, asas nasais hipoplásicas, palato alto, retrognatia, joelhos hiperextensíveis, pele seca e áspera nos membros inferiores, hirsutismo generalizado, quatro manchas café-com-leite, pequenas manchas hipocrómicas disseminadas e escoliose dorsolombar; o défice intelectual era ligeiro, com repertório verbal reduzido e personalidade dócil e cooperante. O cariótipo de linfócitos com bandas G (1989) mostrou um cromossoma 15 em anel no lugar de um 15 normal; a coloração pela prata identificou a região organizadora nucleolar no anel, e os cariótipos dos pais eram normais [24].

Aos 27 anos e 3 meses, a doente media 146,5 cm (abaixo do percentil 3; −2,6 DP segundo a revisão de Chen e colaboradores), pesava 58 kg (índice de massa corporal de 27,23 kg/m²) e mantinha PC de 51,5 cm (abaixo de −2 DP). Tinha obesidade centrípeta, cabelo escasso e fino, exotropia esquerda, lábio superior fino, polegares hipoplásicos de implantação proximal, manchas hipopigmentadas em folha disseminadas, acantose nigricans, pele seca e hipotiroidismo subclínico; tinha menstruações regulares desde os 14 anos. Do ponto de vista comportamental, apresentava ingestão alimentar compulsiva e agressividade quando contrariada, e não sabia ler nem escrever [10, 24]. Nunca recebeu GH.

O estudo citogenético repetido em 300 metáfases mostrou células com perda do anel ou com aberrações secundárias (dois anéis monocêntricos, anéis entrelaçados, anel dicêntrico, anel partido ou aberto) em 4,7% aos 8 anos e em 7,7% aos 28 anos, isto é, um mosaicismo dinâmico com ligeiro aumento em 20 anos. O microarray de SNP (Affymetrix 6.0, hg18) definiu o cariótipo como 46,XX,r(15)(p13q26.2)dn.arr 15q26.2q26.3(94,810,000-100,338,900)×1: uma deleção terminal de 5,5 Mb com 25 genes, incluindo IGF1R. O microarray não detetou o mosaicismo dinâmico visível no cariótipo [24]. A figura 1 do artigo (cariótipo parcial com o anel, dois anéis monocêntricos, anel aberto, FISH centromérica com anel dicêntrico e gráfico do microarray com a deleção terminal) está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3459701/figure/F1/ [24].

O caso reúne os elementos centrais do artigo: restrição de crescimento de início pré-natal sem recuperação, microcefalia persistente, défice intelectual ligeiro, alterações pigmentares em mosaico, estatura adulta próxima de −2,6 DP sem tratamento, função gonádica feminina conservada, problemas metabólicos e comportamentais na idade adulta e a demonstração de que só o cariótipo revela a instabilidade do anel. A ausência de GH reflete a data do diagnóstico e não uma recomendação; a conduta atual seguiria a diretriz LIG (secção 7.2).

Um segundo caso, de Chen e colaboradores, ilustra o tratamento: rapariga chinesa com peso de 2000 g e comprimento de 42 cm ao nascer, CIV operada aos 6 anos, estatura de 126,9 cm (−3,45 DP) aos 11,5 anos, IGF-1 de 448 ng/mL, puberdade central iniciada e cariótipo 46,XX,r(15)[20] com deleção de 4,5 Mb em 15q26.2-q26.3 (incluindo IGF1R e MEF2A, com NR2F2 intacto). Recebeu GH 1,33 mg/dia (cerca de 0,033 mg/kg/dia para o peso de 40 kg) com triptorrelina 3,75 mg mensal; em seis meses cresceu 3,8 cm (velocidade de 7,6 cm/ano) e o IGF-1 subiu para 1077 ng/mL aos 3 meses, sem efeitos adversos referidos, com seguimento inferior a um ano [10]. As figuras do artigo mostram o quinto metacarpo curto e as manchas café-com-leite (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8683626/figure/mgg31842-fig-0001/) e os resultados de microarray de doentes com deleção 15q26 e r(15) (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8683626/figure/mgg31842-fig-0003/) [10]. O IGF-1 de 1077 ng/mL ultrapassa o limite superior de referência indicado pelos autores (693 ng/mL), o que diverge da recomendação da diretriz LIG de manter o IGF-1 até +2 DP [10, 25].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Não há dados de sobrevida nem de esperança de vida no r(15). O prognóstico vital é determinado sobretudo pelas malformações: nos fetos com HDC e RCF diagnosticados no pré-natal, os desfechos publicados foram interrupção da gravidez, morte fetal intraparto ou morte neonatal nas primeiras horas [44, 64]. Fora destas formas, há adultos com r(15) descritos em várias idades, incluindo uma mulher de 31 anos com vida independente [41], um adulto de 45 anos em residência apoiada depois de trabalho supervisionado [28] e a doente de Guilherme e colaboradores seguida até aos 28 anos [24].

A estatura adulta sem GH situa-se entre −6,8 e −2,5 DP nos casos publicados [10], e a Unique espera cerca de 152 cm na maioria [28]. Com GH, o ganho médio nas séries é de cerca de +1 DP, sem recuperação completa na maioria; os melhores resultados individuais publicados são 164 cm (−1,4 DP) num rapaz e −2,1 DP numa rapariga tratada desde os 1,8 anos durante 12,4 anos [10, 69, 87]. O desenvolvimento cognitivo é estável ao longo do tempo: no seguimento de Fryns, o QI manteve-se estável, as dificuldades verbais marcadas entre os 4 e os 6 anos desapareceram e a adaptação social foi normal; num doente em mosaico seguido 29 anos, a evolução clínica e a estabilidade do anel em vários tecidos mantiveram-se (atribuições indiretas, segundo Guilherme e colaboradores) [24]. O mosaicismo dinâmico pode aumentar ligeiramente com a idade (de 4,7% para 7,7% em 20 anos) [24]. Na idade adulta surgem excesso de peso, alterações metabólicas e do comportamento alimentar [21, 24]. Nos portadores adultos de variantes de IGF1R, um inquérito não mostrou excesso de comorbilidades em relação a adultos nascidos LIG, com amostra pequena [62].

11.2. Vigilância

Não há diretriz de vigilância específica para o r(15). A tabela seguinte combina a vigilância da diretriz LIG e dos RCM durante a GH, que tem intervalos publicados, com a avaliação dirigida às manifestações frequentes do r(15), para a qual não existem intervalos publicados e que segue a prática pediátrica geral.

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome do cromossoma 15 em anel é uma anomalia cromossómica rara, com cerca de uma centena de casos publicados, em que um cromossoma 15 circular substitui um dos homólogos. O fenótipo resulta da soma de dois componentes: a monossomia de 15q terminal, que na maioria dos doentes inclui IGF1R, gene com haploinsuficiência demonstrada, e a instabilidade mitótica comum a todos os anéis, que gera mosaicismo dinâmico e contribui para a restrição de crescimento mesmo quando IGF1R está conservado. A restrição de crescimento de início pré-natal, a microcefalia, o défice intelectual ligeiro a moderado com atraso da fala e as manchas café-com-leite associadas a máculas hipocrómicas formam o núcleo clínico; a cardiopatia, as malformações urogenitais e a HDC aparecem numa minoria e concentram o risco vital.

O diagnóstico exige duas técnicas: o microarray, que define a deleção e os genes perdidos, e o cariótipo, que demonstra o anel, o mosaicismo e a instabilidade e distingue o anel de uma deleção terminal simples ou de uma translocação desequilibrada. A microcefalia separa o r(15) da síndrome de Silver-Russell, que o segundo consenso internacional passou a definir por critérios moleculares; um IGF-1 normal ou alto aponta para resistência ao IGF-1 e afasta a deficiência de IGF-1.

Não há tratamento causal. A hormona de crescimento, usada por extrapolação da indicação LIG com a dose da diretriz de 2023 (início a 0,033 mg/kg/dia, até 0,067 mg/kg/dia, com IGF-1 até +2 DP), produz ganhos médios de cerca de +1 DP, variáveis e inferiores aos das crianças LIG sem defeito de IGF1R, com vigilância da glicose e da insulina. A mecasermina não está indicada. O somapacitano semanal foi aprovado nos EUA para crianças LIG em fevereiro de 2026 e recebeu parecer positivo do CHMP em setembro de 2026, sem dados no r(15). O seguimento é multidisciplinar, com avaliação cardíaca, renal, auditiva, visual, ortopédica e do desenvolvimento.

A maioria dos casos é de novo, com risco de recorrência baixo após exclusão de mosaicismo parental. As mulheres com r(15) são em geral férteis e podem transmitir o anel; os homens são em geral inférteis, embora haja transmissão paterna documentada. A ausência de prevalência populacional, de ensaios específicos e de diretriz própria são as principais lacunas do conhecimento atual.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Ring chromosome 15 syndrome (ORPHA:96177). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/96177
2. Orphanet. Ring chromosome syndrome (ORPHA:363203). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/363203
3. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 612626: Chromosome 15q26-qter deletion syndrome (Drayer syndrome). Disponível em: https://omim.org/entry/612626 (consultado em out 2026)
4. Orphanet. Distal deletion 15q syndrome (ORPHA:1596). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/1596
5. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 270450: Insulin-like growth factor I, resistance to; IGF1RES. Disponível em: https://omim.org/entry/270450 (consultado em out 2026)
6. Orphanet. Growth delay due to insulin-like growth factor I resistance (ORPHA:73273). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/73273
7. GeneGuidance. IGF1R — Insulin-like growth factor-1 receptor. Consultado em 2026-09-26.
8. Lee Curtis D, Bekheirnia N, Potocki L, Matyakhina L, Bekheirnia MR. Paternal UPD(15) with disease-causing mutation and small supernumerary ring chromosome 15: a case report. Case Rep Genet. 2025;2025:4973753. doi:10.1155/crig/4973753. PMID 40761536; PMCID PMC12321432.
9. Firth HV, Hurst JA. Supernumerary marker chromosomes (SMCs)—postnatal. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 690–691.
10. Chen M, Ke X, Liang H, Gong F, Yang H, Wang L, et al. The phenotype and rhGH treatment response of ring chromosome 15 syndrome: case report and literature review. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(12):e1842. doi:10.1002/mgg3.1842. PMID 34747577; PMCID PMC8683626.
11. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 147370: Insulin-like growth factor I receptor; IGF1R. Disponível em: https://omim.org/entry/147370 (consultado em out 2026)
12. ClinGen. Dosage sensitivity curation: IGF1R (ISCA-11663; CCID:007315). Última avaliação 11 ago 2022. Disponível em: https://search.clinicalgenome.org/kb/gene-dosage/HGNC:5465
13. Cannarella R, Mattina T, Condorelli RA, Mongioì LM, Pandini G, La Vignera S, et al. Chromosome 15 structural abnormalities: effect on IGF1R gene expression and function. Endocr Connect. 2017;6(7):528-39. doi:10.1530/EC-17-0158. PMID 28899882; PMCID PMC5597972.
14. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *107773 NUCLEAR RECEPTOR SUBFAMILY 2, GROUP F, MEMBER 2; NR2F2. Johns Hopkins University; última edição em 16/01/2026. https://omim.org/entry/107773. Acesso em 29 de outubro de 2026.
15. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *600660 MYOCYTE ENHANCER FACTOR 2A; MEF2A. Johns Hopkins University; última edição em 08/05/2022. https://omim.org/entry/600660. Acesso em 29 de outubro de 2026.
16. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *608183 CHONDROITIN SULFATE SYNTHASE 1; CHSY1. Johns Hopkins University; última edição em 12/08/2020. https://omim.org/entry/608183. Acesso em 29 de outubro de 2026.
17. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *610350 LINES HOMOLOG 1; LINS1. Johns Hopkins University; última edição em 19/01/2022. https://omim.org/entry/610350. Acesso em 29 de outubro de 2026.
18. Kalantari H, Karimi H, Almadani SN, Fakhri M, Mokhtari P, Gourabi H, et al. Fecundity in an infertile man with r(15) - a challenge to the current paradigm. Reprod Biomed Online. 2018;36(2):210-8. doi:10.1016/j.rbmo.2017.10.115. PMID 29223476.
19. Horigome Y, Kondo I, Kuwajima K, Suzuki T. Familial occurrence of ring chromosome 15. Clin Genet. 1992;41(4):178-80. doi:10.1111/j.1399-0004.1992.tb03659.x. PMID 1576754.
20. Firth HV, Hurst JA. Ring chromosomes. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 682–683.
21. Paz-y-Miño C, Guevara-Aguirre J, Paz-y-Miño A, Velarde F, Armendáriz-Castillo I, Yumiceba V, et al. Ring chromosome 15 – cytogenetics and mapping arrays: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2018;12(1):340. doi:10.1186/s13256-018-1879-5. PMID 30442194; PMCID PMC6238305.
22. Alhashem A, Alazmeh S, Barakat A, Alfares A, Elghezal H. De novo ring chromosome 15: molecular cytogenetic and clinical characterization of first case from Saudi Arabia. J Pediatr Genet. 2022;11(4):320-3. doi:10.1055/s-0040-1721135. PMID 36267867; PMCID PMC9578776.
23. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749-64. doi:10.1016/j.ajhg.2010.04.006. PMID 20466091; PMCID PMC2869000.
24. Guilherme RS, Meloni VFA, Takeno SS, Pellegrino R, Brunoni D, Kulikowski LD, et al. Twenty-year cytogenetic and molecular follow-up of a patient with ring chromosome 15: a case report. J Med Case Rep. 2012;6:283. doi:10.1186/1752-1947-6-283. PMID 22958471; PMCID PMC3459701.
25. Hokken-Koelega ACS, van der Steen M, Boguszewski MCS, Cianfarani S, Dahlgren J, Horikawa R, et al. International consensus guideline on small for gestational age: etiology and management from infancy to early adulthood. Endocr Rev. 2023;44(3):539-65. doi:10.1210/endrev/bnad002. PMID 36635911; PMCID PMC10166266.
26. ERN ITHACA – European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders. Disponível em: https://ern-ithaca.eu/
27. Endo-ERN – European Reference Network on Rare Endocrine Conditions. Disponível em: https://endo-ern.eu/
28. Unique – Rare Chromosome Disorder Support Group. Ring 15 [guia para famílias]. Oxted (UK): Unique; 2004, revisto 2018 (V2). Disponível em: https://rarechromo.org/guide/ring-15/ (PDF: https://rarechromo.org/media/information/Chromosome%2015/Ring%2015%20FTNP.pdf).
29. Chromosome Disorder Outreach. Disponível em: https://www.chromodisorder.org/ ; Instituto Vidas Raras. Disponível em: https://vidasraras.org.br/
30. Orphanet. Ring chromosome 1–22, X small rings e Y syndromes (ORPHA:1437, 96171, 96172, 1447, 251043, 1448, 1449, 1450, 96173, 1438, 96175, 1439, 96176, 1440, 96178, 1441, 1442, 1443, 1444, 1445, 1446, 96201, 261529). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/<código>
31. Firth HV, Hurst JA. ISCN nomenclature. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 837–838.
32. ISCN 2024 – An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (2024). Hastings RJ, Moore S, Chia N, editors. Cytogenet Genome Res. 2024;164(Suppl 1):1-224. doi:10.1159/000538512. PMID 39571546.
33. Chia NL, Moore S, Hastings RJ. ISCN 2024: summary of revisions and new nomenclature. Cytogenet Genome Res. 2025;165(1):1-8. doi:10.1159/000544969. PMID 40159394.
34. Firth HV, Hurst JA. Patchy pigmented skin lesions (café au lait). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 278–279.
35. Wilson GN, Sauder SE, Bush M, Beitins IZ. Phenotypic delineation of ring chromosome 15 and Russell-Silver syndromes. J Med Genet. 1985;22(3):233-6. doi:10.1136/jmg.22.3.233. PMID 4040173; PMCID PMC1049433.
36. Butler MG, Fogo AB, Fuchs DA, Collins FS, Dev VG, Phillips JA. Two patients with ring chromosome 15 syndrome. Am J Med Genet. 1988;29(1):149-54. doi:10.1002/ajmg.1320290119. PMID 3278612; PMCID PMC5083070.
37. Tamura T, Tohma T, Ohta T, Soejima H, Harada N, Abe K, et al. Ring chromosome 15 involving deletion of the insulin-like growth factor 1 receptor gene in a patient with features of Silver-Russell syndrome. Clin Dysmorphol. 1993;2(2):106-13. doi:10.1097/00019605-199304000-00002. PMID 7506614.
38. Peoples R, Milatovich A, Francke U. Hemizygosity at the insulin-like growth factor I receptor (IGF1R) locus and growth failure in the ring chromosome 15 syndrome. Cytogenet Cell Genet. 1995;70(3-4):228-34. doi:10.1159/000134040. PMID 7789178.
39. Rogan PK, Seip JR, Driscoll DJ, Papenhausen PR, Johnson VP, Raskin S, et al. Distinct 15q genotypes in Russell-Silver and ring 15 syndromes. Am J Med Genet. 1996;62(1):10-5. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19960301)62:1<10::AID-AJMG3>3.0.CO;2-#. PMID 8779316; PMCID PMC5986579.
40. Tümer Z, Harboe TL, Blennow E, Kalscheuer VM, Tommerup N, Brøndum-Nielsen K. Molecular cytogenetic characterization of ring chromosome 15 in three unrelated patients. Am J Med Genet A. 2004;130A(4):340-4. doi:10.1002/ajmg.a.30035. PMID 15384084.
41. Glass IA, Rauen KA, Chen E, Parkes J, Alberston DG, Pinkel D, et al. Ring chromosome 15: characterization by array CGH. Hum Genet. 2006;118(5):611-7. doi:10.1007/s00439-005-0030-z. PMID 16267671.
42. Shao HY, Wang HL, Wu H, Liu XY, Miao ZY. Clinical, cytogenetic and molecular analyses of a rare case with ring chromosome 15 and review of the literature. Taiwan J Obstet Gynecol. 2020;59(6):980-4. doi:10.1016/j.tjog.2020.09.034. PMID 33218427.
43. Hatem E, Meriam BR, Walid D, Adenen M, Moez G, Ali S. Molecular characterization of a ring chromosome 15 in a fetus with intra uterine growth retardation and diaphragmatic hernia. Prenat Diagn. 2007;27(5):471-4. doi:10.1002/pd.1707. PMID 17380471.
44. Traisrisilp K, Yanase Y, Phirom K, Tongsong T. Prenatal sonographic features of ring chromosome 15: a case report and literature review. Diagnostics (Basel). 2022;12(4):885. doi:10.3390/diagnostics12040885. PMID 35453933; PMCID PMC9030570.
45. VariantValidator. Validação de NM_000875.5:c.155G>C, c.3476A>G, c.3722+1G>A, c.119G>T, c.361G>A, c.700G>A e c.2201G>T (GRCh38, MANE Select). Disponível em: https://rest.variantvalidator.org/ (consultado em 28 e 29 out 2026)
46. Walenkamp MJ, Losekoot M, Wit JM. Molecular IGF-1 and IGF-1 receptor defects: from genetics to clinical management. Endocr Dev. 2013;24:128-37. doi:10.1159/000342841. PMID 23392101.
47. de Lacerda L, Carvalho JA, Stannard B, Werner H, Boguszewski MC, Sandrini R, et al. In vitro and in vivo responses to short-term recombinant human insulin-like growth factor-1 (IGF-I) in a severely growth-retarded girl with ring chromosome 15 and deletion of a single allele for the type 1 IGF receptor gene. Clin Endocrinol (Oxf). 1999;51(5):541-50. doi:10.1046/j.1365-2265.1999.00799.x. PMID 10594514.
48. Firth HV, Hurst JA. Overgrowth. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 272–275.
49. Firth HV, Hurst JA. Deletions and duplications (microdeletions). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 660–665.
50. Szabó A, Czakó M, Hadzsiev K, Duga B, Bánfai Z, Komlósi K, et al. Small supernumerary marker chromosome 15 and a ring chromosome 15 associated with a 15q26.3 deletion excluding the IGF1R gene. Am J Med Genet A. 2018;176(2):443-9. doi:10.1002/ajmg.a.38566. PMID 29226546.
51. Sá Pinto M, Oliveira M, Ferrão T, Ramos F, Cardoso R, Leite AL. Early GH therapy and neurodevelopmental outcome in a child with compound heterozygous IGF1R variants. JCEM Case Rep. 2026;4(5):luag081. doi:10.1210/jcemcr/luag081. PMID 42022487; PMCID PMC13097125.
52. Eltan M, Sekizkardeş H, Canbek S, Yarar MH, Abalı S, Yavaş Abalı Z. Novel IGF1R variants in short stature: lessons from two patients and outcome of growth hormone therapy. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2026;18(3):519-26. doi:10.4274/jcrpe.galenos.2025.2024-12-7. PMID 40269620; PMCID PMC13554952.
53. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 604610: RecQ protein-like 3; RECQL3 (BLM). Disponível em: https://omim.org/entry/604610 (consultado em out 2026)
54. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 210900: Bloom syndrome; BLM. Disponível em: https://omim.org/entry/210900 (consultado em out 2026)
55. Firth HV, Hurst JA. Short stature. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 312–315.
56. Fokstuen S, Kotzot D. Chromosomal rearrangements in patients with clinical features of Silver-Russell syndrome. Am J Med Genet A. 2014;164A(6):1595-605. doi:10.1002/ajmg.a.36464. PMID 24664587.
57. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Silver-Russell syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 112–115.
58. Boente MDC, Bazan C, Montanari D. Cutis tricolor parvimaculata in two patients with ring chromosome 15 syndrome. Pediatr Dermatol. 2011;28(6):670-3. doi:10.1111/j.1525-1470.2011.01470.x. PMID 21995437.
59. Ribeiro Dias Barroso C, Silveira Gomes L, Abrantes Silvestre V, Yamada Utagawa C. Cutis tricolor parvimaculata in ring chromosome 15 syndrome: a case report. Pediatr Dermatol. 2018;35(3):e204-5. doi:10.1111/pde.13497. PMID 29658137.
60. Puchalska-Niedbał L, Zajączek S, Petriczko E, Kulik U. Ophthalmic treatment and vision care of a patient with rare ring chromosome 15: a case report. Case Rep Pediatr. 2014;2014:285132. doi:10.1155/2014/285132. PMID 24991444; PMCID PMC4065758.
61. Walenkamp MJE, Robers JML, Wit JM, Zandwijken GRJ, van Duyvenvoorde HA, Oostdijk W, et al. Phenotypic features and response to GH treatment of patients with a molecular defect of the IGF-1 receptor. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(8):3157-71. doi:10.1210/jc.2018-02065. PMID 30848790.
62. Göpel E, Rockstroh D, Pfäffle H, Schlicke M, Pozza SB, Gannagé-Yared MH, et al. A comprehensive cohort analysis comparing growth and GH therapy response in IGF1R mutation carriers and SGA children. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(4):e1705-17. doi:10.1210/clinem/dgz165. PMID 31680140.
63. Liu YH, Chang SD, Chen FP. Increased fetal nuchal fold leading to prenatal diagnosis of ring chromosome 15. Prenat Diagn. 2001;21(12):1031-3. doi:10.1002/pd.168. PMID 11746160.
64. Britto IS, Herbest SRS, Tedesco GD, Drummond CL, Bussamra LC, Araujo Júnior E, et al. Prenatal diagnosis of a fetus with ring chromosomal 15 by two- and three-dimensional ultrasonography. Case Rep Obstet Gynecol. 2014;2014:495702. doi:10.1155/2014/495702. PMID 25389503; PMCID PMC4217343.
65. Nishikawa K, Itoi F, Nagahara M, Jose M, Matsunaga A, Ueda J, et al. The normality of sperm in an infertile man with ring chromosome 15: a case report. J Assist Reprod Genet. 2018;35(2):251-6. doi:10.1007/s10815-017-1061-9. PMID 29063501; PMCID PMC5845033.
66. Firth HV, Hurst JA. Chromosomal mosaicism—postnatal. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 652–653.
67. Pfizer. GENOTROPIN (somatropin) for injection, prescribing information. BLA 020280. Revisão em vigor (openFDA effective_time 2026-08-04). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=ffebf88b-d257-4542-9808-74d9b7167765
68. Firth HV, Hurst JA. Seizures with developmental delay/intellectual disability. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 308–311.
69. Çelik NB, Losekoot M, Işık E, Gönç EN, Alikaşifoğlu A, Kandemir N, et al. Long-term growth hormone therapy in a patient with IGF1R deletion accompanied by delayed puberty and central hypothyroidism. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2024;16(4):481-8. doi:10.4274/jcrpe.galenos.2022.2022-8-1. PMID 36688726; PMCID PMC11629727.
70. Walenkamp MJ, de Muinck Keizer-Schrama SM, de Mos M, Kalf ME, van Duyvenvoorde HA, Boot AM, et al. Successful long-term growth hormone therapy in a girl with haploinsufficiency of the insulin-like growth factor-I receptor due to a terminal 15q26.2->qter deletion detected by multiplex ligation probe amplification. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2421-5. doi:10.1210/jc.2007-1789. PMID 18349070.
71. Firth HV, Hurst JA. Chromosomal mosaicism—prenatal. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 654–659.
72. Wakeling E, Davies JH, Giabicani E, O'Connell SM, Harbison MD, Perriere A, et al. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: second international consensus statement. Nat Rev Endocrinol. 2026 [publicado online 23 set 2026]. doi:10.1038/s41574-026-01303-3. PMID 42778655.
73. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 180860: Silver-Russell syndrome 1; SRS1. Disponível em: https://omim.org/entry/180860 (consultado em out 2026)
74. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Bloom syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 122–125.
75. Firth HV, Hurst JA. Wilms tumour. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 620–622.
76. Orphanet. Inverted duplicated chromosome 15 syndrome (ORPHA:3306). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/3306
77. Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C, Allen DB, Cohen LE, Quintos JB, et al. Guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-I treatment in children and adolescents: growth hormone deficiency, idiopathic short stature, and primary insulin-like growth factor-I deficiency. Horm Res Paediatr. 2016;86(6):361-97. doi:10.1159/000452150. PMID 27884013.
78. Ribeiro EM, coord. Hipomelanose de Ito. In: Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 206–207.
79. Wakeling EL, Brioude F, Lokulo-Sodipe O, O'Connell SM, Salem J, Bliek J, et al. Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(2):105-24. doi:10.1038/nrendo.2016.138. PMID 27585961.
80. Rudaks LI, Nicholl JK, Bratkovic D, Barnett CP. Short stature due to 15q26 microdeletion involving IGF1R: report of an additional case and review of the literature. Am J Med Genet A. 2011;155A(12):3139-43. doi:10.1002/ajmg.a.34310. PMID 22065603.
81. Jacobs PA, Frackiewicz A, Law P, Hilditch CJ, Morton NE. The effect of structural aberrations of the chromosomes on reproductive fitness in man. II. Results. Clin Genet. 1975;8(3):169-78. doi:10.1111/j.1399-0004.1975.tb01490.x. PMID 1175321.
82. Ribeiro EM, coord. Síndrome de Cri du Chat. In: Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 48–49.
83. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Deletion 13q syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 52–53.
84. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Miller-Dieker syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 258–261.
85. Firth HV, Hurst JA. Epilepsy in infants and children. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 410–415.
86. Wannes S, El Ahmer I, Rjiba K, Jemmali N, Abdallah HH, Haj RB, et al. Response to growth hormone therapy in ring chromosome 15: review and evidence from a new case on possible beneficial effect in neurodevelopment. Growth Horm IGF Res. 2023;71:101550. doi:10.1016/j.ghir.2023.101550. PMID 37531800.
87. Ho SC, Clayton P, Vasudevan P, Greening J, Wardhaugh B, Shaw N, et al. Recombinant human growth hormone therapy in children with chromosome 15q26 deletion. Horm Res Paediatr. 2015;83(6):424-30. doi:10.1159/000380949. PMID 25924833.
88. Nuutinen M, Kouvalainen K, Knip M. Good growth response to growth hormone treatment in the ring chromosome 15 syndrome. J Med Genet. 1995;32(6):486-7. doi:10.1136/jmg.32.6.486. PMID 7545237; PMCID PMC1050492.
89. Novo Nordisk. NORDITROPIN (somatropin) injection, prescribing information. BLA 021148 (effective 2025-07-07). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=1058e17c-9261-459c-a3e6-fae38d196c14
90. Sandoz. OMNITROPE (somatropin) injection, prescribing information. BLA 021426 (effective 2025-07-10). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=58d84ffa-4056-4e36-ad67-7bd4aef444a5
91. Eli Lilly. HUMATROPE (somatropin) for injection, prescribing information. BLA 019640 (effective 2026-08-20). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=a774e1ae-3997-49ee-8b0e-99a2b315d409
92. European Medicines Agency. Omnitrope (somatropin): EPAR e informação do produto (RCM). Autorização 12 abr 2006. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/omnitrope
93. INFARMED. Resumo das Características do Medicamento — Genotropin 5,3 mg/1 ml e 12 mg/1 ml pó e solvente para solução injetável. Infomed med_id 3847. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=3847&tipo_doc=rcm
94. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Dados abertos — medicamentos registados (DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv). Disponível em: https://dados.anvisa.gov.br/dados/DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv
95. Novo Nordisk. SOGROYA (somapacitan-beco) injection, prescribing information. BLA 761156 (effective 2026-02-25); suplementos S-012/S-014/S-015 aprovados 27 fev 2026 (Drugs@FDA). Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/761156s015lbl.pdf
96. European Medicines Agency. Sogroya (somapacitan): EPAR e «opinion on variation to marketing authorisation» (CHMP 17 set 2026). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/sogroya e https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/variation/sogroya
97. INFARMED. Infomed — Sogroya 5 mg/1,5 ml, 10 mg/1,5 ml e 15 mg/1,5 ml, solução injetável em caneta pré-cheia (somapacitano; Novo Nordisk A/S); med_id 690104, 667604 e 708064; autorizado, com apresentação comercializada. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/. Acesso em 29 de outubro de 2026.
98. Agência Europeia de Medicamentos. Sogroya (somapacitano) solução injetável em caneta pré-cheia — Resumo das Características do Medicamento (Anexo I, versão portuguesa; EU/1/20/1501/001-006; primeira autorização em 31/03/2021). Disponível em: https://www.ema.europa.eu/pt/documents/product-information/sogroya-epar-product-information_pt.pdf. Acesso em 29 de outubro de 2026.
99. Pfizer. NGENLA (somatrogon-ghla) injection, prescribing information. BLA 761184 (effective 2026-08-14). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=06dce529-b741-4a1b-8842-3ad77be6e308
100. Azurity Pharmaceuticals. TRIPTODUR (triptorelin) for extended-release injectable suspension, prescribing information. NDA 208956 (effective 2025-09-14). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=f41380e7-b830-432d-a5f5-a872932f107e
101. AbbVie. LUPRON DEPOT-PED (leuprolide acetate for depot suspension), prescribing information. NDA 020263 (effective 2025-11-14). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=e99f47d2-da10-3127-ecb3-e5d942ae6e81
102. INFARMED. Resumo das Características do Medicamento — Decapeptyl 3,75 mg pó e veículo para suspensão injetável (triptorrelina; Ipsen Portugal). Revisão do texto em 16/01/2025. Infomed med_id 2380. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=2380&tipo_doc=rcm. Acesso em 29 de outubro de 2026.
103. INFARMED. Resumo das Características do Medicamento — Decapeptyl LP 11,25 mg pó e veículo para suspensão injetável (triptorrelina; Ipsen Portugal). Revisão do texto em 16/01/2025. Infomed med_id 10871. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=10871&tipo_doc=rcm. Acesso em 29 de outubro de 2026.
104. INFARMED. Resumo das Características do Medicamento — Decapeptyl LP 22,5 mg pó e veículo para suspensão injetável (triptorrelina; Ipsen Portugal). Revisão do texto em 03/2026. Infomed med_id 48612. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=48612&tipo_doc=rcm. Acesso em 29 de outubro de 2026.
105. Eton Pharmaceuticals. INCRELEX (mecasermin) injection, prescribing information. BLA 021839 (effective 2026-05-18). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=d5b2b0e1-c523-468d-9a0b-4ae4e4a8dbce
106. Ferring. ZOMACTON (somatropin) for injection, prescribing information. BLA 019774 (effective 2026-04-20). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=85ba081b-bee0-4a9a-aa0f-ae5b5e9a0886
107. ClinicalTrials.gov. Pesquisas «ring chromosome 15», «IGF1R», «15q26», «ring chromosome» (API v2). Disponível em: https://clinicaltrials.gov/
108. Kim T, Plona K, Wynshaw-Boris A. A novel system for correcting large-scale chromosomal aberrations: ring chromosome correction via reprogramming into induced pluripotent stem cell (iPSC). Chromosoma. 2017;126(4):457-63. doi:10.1007/s00412-016-0621-6. PMID 27882407.
109. Fujimaki W, Baba K, Tatara K, Umezu R, Kusakawa S, Mashima Y. Ring chromosome 15 in a mother and her children. Hum Genet. 1987;76(3):302. doi:10.1007/BF00283630. PMID 3596600.
110. Moreau N, Teyssier M. Ring chromosome 15: report of a case in an infertile man. Clin Genet. 1982;21(4):272-9. doi:10.1111/j.1399-0004.1982.tb00763.x. PMID 7105474.
111. ESHRE PGT-SR/PGT-A Working Group; Coonen E, Rubio C, Christopikou D, Dimitriadou E, Gontar J, et al. ESHRE PGT Consortium good practice recommendations for the detection of structural and numerical chromosomal aberrations. Hum Reprod Open. 2020;2020(3):hoaa017. doi:10.1093/hropen/hoaa017. PMID 32500102; PMCID PMC7257111.