Síndrome CCFDN (Catarata Congénita, Dismorfia Facial e Neuropatia)

Doença autossómica recessiva do desenvolvimento, exclusiva até hoje da população Roma, causada pela variante fundadora intrónica profunda NM_004715.5(CTDP1):c.863+389C>T, que reduz a fosfatase do domínio C-terminal da RNA polimerase II; associa cataratas congénitas com microcórnea, neuropatia hipomielinizante, dismorfia facial tardia, baixa estatura, hipogonadismo hipogonadotrófico, rabdomiólise parainfecciosa e risco anestésico.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição

A síndrome de cataratas congénitas, dismorfia facial e neuropatia (CCFDN) é uma doença autossómica recessiva do desenvolvimento que atinge o segmento anterior do olho, o crânio e a face, o sistema nervoso periférico e central e o sistema endócrino [1]. O diagnóstico estabelece-se pela identificação de variantes patogénicas bialélicas em CTDP1, e todos os doentes descritos são homozigóticos para uma única variante fundadora, NM_004715.5:c.863+389C>T, que só foi encontrada em pessoas de ascendência Roma [1, 17]. A doença é, por isso, geneticamente homogénea, e a homogeneidade explica a constância do fenótipo entre doentes [1, 18].

1.2. Descrição original

A entidade foi reconhecida na Bulgária durante um estudo da neuropatia hereditária sensitivo-motora do tipo Lom (HMSN-Lom), quando Tournev e colaboradores encontraram, sobretudo em Roma valáquios (um isolado genético de fundação recente), uma doença neurológica não descrita. Publicada em 1999 nos Annals of Neurology, a série incluiu 50 doentes de 19 genealogias alargadas, todos examinados clínica e eletrofisiologicamente, com pelo menos um doente de cada família internado em Sófia para estudo completo [19]. Os autores designaram-na CCFDN para destacar os traços salientes: cataratas congénitas e microcórnea reconhecidas no lactente, neuropatia predominantemente motora que começa nos membros inferiores, passa aos superiores e leva a incapacidade grave na terceira década, défice cognitivo não progressivo, sinais piramidais e coreia ligeira em alguns doentes, baixa estatura, dismorfia facial característica e hipogonadismo hipogonadotrófico [19]. A eletrofisiologia sugeria uma neuropatia hipomielinizante ou desmielinizante, confirmada por biópsia de nervo; no mesmo ano, o estudo de quatro biópsias de nervo sural (doentes de 4 a 32 anos) mostrou hipomielinização difusa, à qual se sobrepunham, nos mais velhos, desmielinização e degenerescência axonal [20]. O OMIM refere que a doença se distinguia da HMSN-Lom, também recessiva e presente nos mesmos grupos, e que a idade dos 50 doentes da série original ia dos 8 meses aos 40 anos [7].

1.3. «Marinesco-Sjögren com rabdomiólise» e a separação da síndrome de Marinesco-Sjögren

Um ano antes, em 1998, Müller-Felber e colaboradores tinham descrito quatro crianças de duas famílias ciganas alemãs com catarata congénita e ataxia, todas com polineuropatia desmielinizante clínica e neurofisiológica; três tiveram rabdomiólise aguda com fraqueza marcada e creatina cinase (CK) até 40 000 U/l depois de uma infeção viral, e os autores propuseram um «novo subtipo» de síndrome de Marinesco-Sjögren (MSS) com rabdomiólise [2]. Em 2002, Merlini e colaboradores estudaram três famílias ciganas italianas com fenótipo de MSS, neuropatia desmielinizante e mioglobinúria recorrente em 5 de 6 afetados; a análise de ligação em 18qter, onde o locus da CCFDN tinha sido mapeado, deu um lod score de 3,55, e os doentes partilhavam o haplótipo conservado dos cromossomas CCFDN, o que demonstrou que a «MSS com mioglobinúria» e a CCFDN são a mesma doença, causada por uma única mutação fundadora [3, 7]. No mesmo ano, Lagier-Tourenne e colaboradores compararam uma família cigana e uma família turca inicialmente diagnosticadas como MSS: a família cigana tinha traços de CCFDN e ligação a 18qter, enquanto a turca tinha MSS típica sem ligação a 18qter; os traços que distinguiam a MSS eram défice intelectual mais grave, atrofia cerebelosa marcada, miopatia crónica com ultraestrutura própria e ausência de neuropatia periférica, de dismorfia facial e de microcórnea [7, 21]. Em 2004, no 125.º workshop do European Neuromuscular Centre (ENMC), foi apresentada a rejeição do alelismo entre CCFDN e MSS, pela análise de CTDP1 em 19 famílias com MSS de várias etnias [10]. Até à identificação dos genes, em 2003 para a CCFDN e em 2005 para a MSS, as duas doenças foram designadas como MSS; Walter e colaboradores consideram provável que Marinesco tenha descrito, em 1931, doentes Roma romenos com CCFDN e que Sjögren, em 1950, tenha descrito a MSS, embora a família original de Marinesco nunca tenha sido estudada por eletroneurografia para documentar uma neuropatia desmielinizante [11]. A MSS relacionada com SIL1 entra no diagnóstico diferencial.

1.4. Marcos moleculares

Angelicheva e colaboradores localizaram o locus em 18q23-qter, entre D18S1141 e D18S1268, e o desequilíbrio de ligação com haplótipos muito conservados sugeriu homogeneidade genética e efeito fundador [7]. Em 2003, Varon e colaboradores refinaram o intervalo crítico para 155 kb por mapeamento de recombinações e verificaram que os cromossomas não transmitidos de alguns pais não afetados tinham o haplótipo da doença; assumindo que esses pais eram homozigóticos em todo o intervalo exceto na própria mutação, desenvolveram a abordagem «não totalmente idêntico por descendência» (NQIBD, not quite identical by descent) e identificaram a variante sequenciando o DNA de um único progenitor homozigótico para o haplótipo [22]. A substituição situa-se num elemento Alu antisense do intrão 6 de CTDP1, provoca um mecanismo raro de splicing aberrante com inserção de sequência Alu no mRNA, e os autores apresentaram a CCFDN como o primeiro defeito «puramente» transcricional da expressão génica mediada pela RNA polimerase II, dentro do grupo das «síndromes de transcrição» [10, 22]. Em 2004, Morar e colaboradores usaram esta e outras quatro variantes privadas dos Roma para reconstruir a história demográfica desta população fundadora [9].

1.5. Nomenclatura

O título atual do GeneReviews, CTDP1-Related Congenital Cataracts, Facial Dysmorphism, and Neuropathy, segue a proposta de nomenclatura diádica gene–fenótipo de Biesecker e colaboradores (2021) [1, 23]. O nome Orphanet é Congenital cataracts-facial dysmorphism-neuropathy syndrome [8]. A designação «MSS com rabdomiólise» é histórica e não deve ser usada [1]. A palavra «cigano» (Gypsy) aparece na literatura original; usa-se neste artigo «Roma», como na literatura recente, mantendo os nomes dos subgrupos tal como os estudos genéticos os definem (Rudari, Kalderash, Lom e outros) [9, 24].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene CTDP1 e a proteína FCP1

CTDP1 localiza-se em 18q23 e codifica a fosfatase do domínio C-terminal (CTD) da subunidade A da RNA polimerase II, conhecida como FCP1 (TFIIF-associating CTD phosphatase 1) [1, 5]. A FCP1 foi clonada em 1998 por rastreio de proteínas que interagem com RAP74, a subunidade maior do fator geral de transcrição TFIIF; o cDNA principal codifica uma proteína de 842 aminoácidos (FCP1A) e uma variante de splicing (FCP1B) perde os últimos 139 aminoácidos; o transcrito de cerca de 3,6 kb deteta-se em todos os tecidos estudados (coração, cérebro, placenta, pulmão, fígado, músculo esquelético, rim e pâncreas) [5]. O GeneReviews descreve duas isoformas por splicing alternativo: a isoforma a, com 12 exões e um transcrito de 3775 nucleótidos, e a isoforma b, com 11 exões e 3612 nucleótidos [1]. NM_004715.5 é o transcrito MANE Select [4].

A proteína é nuclear e ubíqua, com uma região catalítica N-terminal, um domínio BRCT (BRCA1 C-terminal) de ligação a fosfoproteínas, típico de proteínas de controlo do ciclo celular, e um sinal de localização nuclear C-terminal [1]. A estrutura cristalográfica de construções truncadas mostra uma arquitetura em Y formada pelo domínio de homologia FCP (FCPH), da superfamília das haloácido desidrogenases, com o motivo catalítico DxDxT, por um domínio α-helicoidal e pelo domínio BRCT, unidos por um ligador helicoidal; a FCP1 é a única fosfatase do proteoma humano com domínio BRCT [17].

2.2. Função: o «código CTD» e o ciclo de transcrição

O CTD da maior subunidade da RNA polimerase II (POLR2A) é a plataforma onde se recrutam e montam os complexos de iniciação, alongamento, processamento do mRNA e terminação, e o padrão de fosforilação das serinas 2 e 5 das suas repetições define a fase do ciclo de transcrição em que a polimerase se encontra [1]. A FCP1 liga-se a RAP74 e remove de forma processiva os fosfatos do CTD, devolvendo a polimerase à forma hipofosforilada capaz de reiniciar a transcrição [5, 17]. Experiências in vitro implicaram-na em praticamente todas as fases do ciclo, na mobilização de polimerase armazenada em forma fosforilada, no recrutamento da maquinaria de splicing e na remodelação da cromatina por metilação de histonas [1]. A FCP1 forma complexos com MEP50, componente da montagem dos pequenos ribonucleoproteicos nucleares (snRNP) do spliceossoma, e interage com componentes desses snRNP, o que a coloca na ligação entre alongamento e splicing [5].

Trabalhos de 2025 e 2026 alargaram este quadro. A subunidade RPB7 recruta a FCP1 para a polimerase; aí, a desfosforilação do CTD e das regiões de ligação de RPB1 impede que a polimerase hiperfosforilada seja ubiquitinada pela ligase CUL3 e degradada, o que liga a FCP1 à estabilidade da polimerase e à reiniciação [17, 25]. Em 2026, o mesmo grupo mostrou que a FCP1 controla um intermediário de fosforilação da polimerase enriquecido em Tyr1, Ser5 e Ser7 do CTD, é necessária para o recrutamento do complexo Mediator à cromatina e para a eficiência transcricional, desfosforila fatores de splicing, e que a sua depleção provoca retenção generalizada de intrões e splicing aberrante de exões cassete [26]. Estes resultados são de biologia celular e não foram ainda relacionados com tecidos de doentes. A FCP1 também desfosforila o fator TIF-IA da RNA polimerase I (biogénese ribossómica) e interage, pelo domínio BRCT, com FANCA, FANCI e FANCD2 da via da anemia de Fanconi, com efeito na reparação por recombinação homóloga [17].

No ratinho, a deleção bialélica de Ctdp1 é letal antes do dia embrionário 7,5, e os fibroblastos embrionários sem a proteína param o ciclo em G1 e G2/M; os heterozigóticos, com 40–50% da proteína no cérebro, pulmão, baço e coração, não têm fenótipo semelhante à CCFDN [17, 27]. Estes dados são compatíveis com a observação de que a doença humana resulta de um défice parcial e não de perda completa [1, 17].

2.3. A variante fundadora c.863+389C>T

Fontes: VariantValidator, ClinVar e OMIM [4–6].

A substituição C>T situa-se 389 pares de bases a jusante da junção exão 6/intrão 6, dentro de um elemento Alu em orientação antisense [18]. Cria um local dador de splicing canónico (gt) que ativa um aceitador críptico 95 nucleótidos a montante; o aceitador críptico é usado com o dador normal do intrão 6 para remover a parte a montante do intrão, e o dador novo é usado com o aceitador normal para remover a parte a jusante, de modo que 95 nucleótidos de sequência Alu ficam inseridos no mRNA processado e introduzem um codão de terminação prematuro 17 codões a jusante do exão 6 [1]. O transcrito mutado é degradado por decaimento mediado por codão sem sentido ou origina uma proteína truncada sem sinal de localização nuclear [5, 17]. A exonização deve-se ao dador criado pela substituição e não à sequência Alu em si; um mecanismo semelhante só tinha sido descrito no défice de ornitina aminotransferase [17, 24].

O efeito é parcial. Por RT-PCR com amplificação competitiva alelo-específica, coexistem o produto normal (193 pb) e o aberrante (288 pb) em fibroblastos, linfoblastos, mioblastos e células de Schwann de doentes, e a quantificação em tempo real mostrou transcrito normal em 15–35% dos níveis de controlo, variando com o tipo celular e as condições de cultura [1, 17]. Estima-se que cerca de 30% da proteína seja normal e completa, e o limiar para o fenótipo situa-se perto desse valor [17]. Desconhece-se se a perda completa da proteína em humanos daria outro fenótipo ou seria compatível com a vida [1].

2.4. Mecanismo tecidual

A mutação exprime-se em todos os tipos celulares estudados, mas o fenótipo limita-se a alguns tecidos; a explicação mais discutida é a diferença entre tecidos nos mecanismos de compensação e no contributo de outras fosfatases do CTD [18]. No nervo periférico, a densidade de fibras mielinizadas é normal e a alteração principal é uma hipomielinização difusa, isto é, as células de Schwann não produzem mielina com a espessura adequada ao diâmetro do axónio; nos doentes mais velhos sobrepõem-se desmielinização, remielinização e degenerescência axonal [17, 20]. Não há anomalias morfológicas das células de Schwann nem do axónio, e não se esclareceu se o defeito é um sinal axonal anómalo, uma falha de resposta da célula de Schwann ou um defeito primário desta [1, 17]. No olho, as anomalias atingem sobretudo as estruturas do segmento anterior derivadas da ectoderme de superfície e começam antes do nascimento [10]. Para a rabdomiólise parainfecciosa, Kalaydjieva propôs que a maquinaria de transcrição com défice parcial de FCP1 não consegue responder ao aumento de exigência imposto pelo estado febril [18]; Makrygianni e colaboradores sugeriram desregulação das proteínas de choque térmico, segundo a revisão de Sabau [17]. Ambas as propostas são hipóteses.

2.5. Herança, penetrância e genótipo–fenótipo

A herança é autossómica recessiva; os heterozigóticos são assintomáticos e não desenvolvem a doença [1]. Todos os doentes descritos são homozigóticos para a mesma variante, e o fenótipo é consistente, com pouca variação [1]. A revisão de 2025 descreve, mesmo assim, gravidade clínica variável e variabilidade intrafamiliar, com casos isolados de cardiomiopatia, epilepsia ou microcefalia adquirida, e propõe procurar modificadores genéticos e ambientais [17]. Não há doenças alélicas conhecidas de CTDP1 [1].

2.6. Outras variantes de CTDP1

O GeneReviews não regista outra variante patogénica além de c.863+389C>T, nem deleções ou duplicações [1]. No ClinVar, a variante NM_004715.5:c.2062C>T p.(Arg688Ter) foi submetida para CCFDN com classificações conflituosas, e as fontes consultadas não descrevem doentes com ela [28]. Em 2006, Kalaydjieva previa que doentes não Roma com fenótipo semelhante pudessem ter outras variantes do mesmo gene, provavelmente intrónicas ou reguladoras e com défice parcial, e aconselhava guardar células cultivadas para análise de RNA [18]. Na coorte húngara de doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT), CTDP1 foi responsável por 0,8% dos doentes; como o gene só foi pesquisado para a variante fundadora em doentes Roma, estes casos correspondem a CCFDN pela variante fundadora e não a outra forma alélica [29]. A revisão de Sabau inclui CTDP1 entre os genes de CMT recessiva desmielinizante, e a coorte de Walter propõe classificar a CCFDN como neuropatia sensitivo-motora desmielinizante recessiva [11, 17].

2.7. Origem e idade da variante

O haplótipo ancestral é partilhado por todos os cromossomas afetados, o que indica um evento mutacional único [9, 17]. Na análise de 129 cromossomas CCFDN com 16 marcadores em 5,34 cM, Morar e colaboradores encontraram 54 haplótipos, com dois grupos principais (A e B) em mais de 90% dos cromossomas, presentes em comunidades Rudari de vários países europeus, com cerca de 10% de haplótipos únicos partilhados e diferenças geográficas significativas [9]. A idade da mutação nos Rudari foi estimada em 500 anos (intervalo de confiança a 95% de 400 a 650), com gerações de 25 anos, enquanto a fundação da população Roma europeia no seu conjunto se situa há cerca de 32–40 gerações e os eventos fundadores secundários há 16–25 gerações [9]. Barešić e Peričić Salihović relacionam esta idade com o início da escravatura dos Roma no território da atual Roménia [30]. A origem recente num haplótipo comum, que persiste também em cromossomas normais da mesma população, torna problemático o diagnóstico por análise de ligação [18].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes que sustentam a descrição

A descrição clínica assenta em poucas séries, quase todas europeias e de centros de referência. O GeneReviews contabiliza cerca de 190 doentes identificados até 2022 [1]. As séries principais são a búlgara original (50 doentes de 19 genealogias, 1999) [19], a de 28 crianças búlgaras dos 4 meses aos 16 anos apresentada em 2004 [10], a oftalmológica de nove rapazes de cinco genealogias do leste da Sérvia (1,3–16,8 anos) [31], a de dez crianças checas não aparentadas (2014) [24], a coorte de 16 doentes seguidos durante 10 anos em Munique e Viena (2014) [11] e a coorte cognitiva e de imagem de 22 doentes búlgaros dos 4 aos 47 anos (2015) [32]. O resto são casos isolados da Grécia, Roménia, Hungria, Itália, Países Baixos e República Checa [17]. Nenhuma série é de base populacional, e a evolução descrita mistura história natural com efeitos da cirurgia ocular, da reabilitação e da ortopedia.

A coorte de Walter é a única com seguimento longitudinal. Reuniu 16 doentes Roma tradicionais com confirmação molecular, de 1 a 30 anos na primeira observação, originários dos Balcãs e da Europa Central e residentes na Alemanha ou na Áustria, com genealogias compatíveis com herança recessiva e pais endogâmicos mas não consanguíneos; foram seguidos em consulta externa em Viena e Munique, com as mesmas escalas na primeira avaliação e 10 anos depois, mas nem todos completaram o período, porque um doente se perdeu do seguimento e dois foram diagnosticados mais tarde [11]. O estudo foi registado no ClinicalTrials.gov como NCT01902940 [11, 33]. Na primeira observação, todos tinham cataratas congénitas operadas nas primeiras semanas de vida, estrabismo, dismorfia facial, baixa estatura, o pé cavo típico das neuropatias de Charcot-Marie-Tooth e neuropatia desmielinizante grave; nenhum conseguia andar em pontas ou em calcanhares, e nenhum tinha défice intelectual marcado, sinais piramidais ou doença do movimento [11]. Os dados individuais clínicos e eletrofisiológicos estão nas tabelas suplementares do artigo; as figuras mostram os doentes na primeira avaliação e 10 anos depois [11].

Fonte: GeneReviews, a partir dos cerca de 190 doentes publicados [1].

3.2. Olho

As cataratas congénitas são a primeira manifestação e são invariáveis; são bilaterais, com opacidades corticais ou subcapsulares anteriores ou posteriores com turvação do núcleo adjacente, ou totais [1, 18]. Na série de nove doentes do leste da Sérvia, as cataratas foram diagnosticadas com idade média de 3,4 semanas, e microcórnea e microftalmia (documentada pelo comprimento axial) estavam presentes em todos [10]. As pupilas são pequenas, com margens fibróticas, contraem-se lentamente à luz e dilatam pouco com midriáticos [1]. Todas as crianças dessa série tinham síndrome da pálpebra flácida (floppy eyelid), pseudoptose, nistagmo e esotropia congénita, e a acuidade visual de longe tinha défice moderado a grave, com a de perto menos afetada (défice ligeiro a moderado) [31]. O nistagmo pendular horizontal é muito comum e não depende do défice visual, e o fundo ocular é normal [1]. Outros achados descritos são pestanas longas e densas e estrabismo [18].

Na série checa, todos os doentes tinham cataratas densas e microftalmia bilaterais, com diâmetro corneano horizontal de 7,5 a 9 mm no lactente; todos foram operados no primeiro ano de vida, por extração extracapsular ou lensectomia via pars plicata, e a afaquia foi corrigida com lentes de contacto; seis tinham nistagmo; a acuidade visual final com a melhor correção variou entre 0,02 e 0,5 (média de 0,1) por ambliopia; e havia glaucoma secundário em 8 olhos de 5 doentes no último seguimento [24]. A cirurgia é complicada pelas micropupilas e por reações inflamatórias e de corpo estranho exageradas, que originam membranas de oclusão pupilar e opacificação capsular posterior com reintervenções frequentes; a pálpebra flácida e a reação às lentes de contacto causam conjuntivite papilar crónica, disfunção das glândulas de Meibomius e, na adolescência, espessamento palpebral e pseudoptose [10].

3.3. Crescimento, face e esqueleto

O défice de crescimento começa in utero. Em 22 lactentes de termo, o peso ao nascer foi de 3,22 ± 0,48 kg nos rapazes (referência 3,9 ± 0,5 kg) e 3,06 ± 0,53 kg nas raparigas (referência 3,8 ± 0,6 kg), e o comprimento de 47,88 ± 3,91 cm e 46,75 ± 4,19 cm (referências 53,1 ± 2,1 e 52,5 ± 2,1 cm) [1]. Na série original, os homens adultos mediam 149,2 ± 5 cm e pesavam 47 ± 7,2 kg (referência 173 ± 6,8 cm e 73,9 ± 10,4 kg), e as mulheres 142,4 ± 8,2 cm e 45,8 ± 7,6 kg (referência 160,3 ± 6,4 cm e 63 ± 10,7 kg) [1]. O perímetro cefálico é pequeno, mas proporcional à estatura [18].

A dismorfia facial surge no fim da infância e é mais evidente no homem adulto: face média proeminente com nariz bem desenvolvido, espessamento dos tecidos periorais, dentição anterior projetada para a frente e micrognatia ou hipognatismo [1, 10]. Nas fotografias da série checa, o filtro nasal proeminente vê-se sobretudo nas crianças mais velhas, e as crianças pequenas têm aspeto quase normal [24]. As deformidades esqueléticas são secundárias à neuropatia: pé cavo ou equinovaro com dedos em garra, contraturas interfalângicas em flexão e mão em garra estão presentes em todos os adultos, e a cifoescoliose pode reduzir a capacidade vital [1, 18]. Na série checa, os dois doentes mais velhos tinham escoliose grave progressiva desde a adolescência e dois tinham atrofia distal grave com encurtamento do tendão de Aquiles [24].

3.4. Neuropatia periférica

A neuropatia é hipomielinizante, simétrica e de predomínio distal, inicialmente motora [1]. Nas 28 crianças búlgaras, o atraso motor foi constante e todas começaram a andar entre os 2 e os 3 anos, muitas com marcha instável; os sinais de neuropatia motora dos membros inferiores (reflexos diminuídos ou abolidos, fraqueza distal, deformidades dos pés) apareceram depois dos 4 anos e foram seguidos pelo atingimento dos membros superiores; as alterações sensitivas (dormência) dos membros inferiores surgem depois dos 10 anos [1, 10]. Na coorte de Chamova, a idade média de início da marcha foi de 2,76 ± 1,29 anos, com apenas dois doentes a andar dentro do intervalo normal e um que nunca andou [32]. Na série checa, nenhuma criança andou antes dos 2 anos, algumas só depois dos 6, e a marcha foi descrita como «paleocerebelosa» em todas [24].

A condução nervosa evolui de forma característica. A velocidade de condução nervosa (VCN) é normal aos 4–8 meses, quando a mielinização começa, diminui em todos depois dos 18 meses, desce progressivamente até aos 4 anos e estabiliza em cerca de 20 m/s entre os 4 e os 10 anos [1, 10]. Na coorte de Walter, a VCN era normal até aos 18 meses, descia para cerca de 20 m/s por volta dos 10 anos e depois estabilizava [11]. As latências motoras distais prolongam-se nos membros inferiores depois dos 4 anos e nos superiores depois dos 8 [10]. Os potenciais de ação sensitivos têm inicialmente amplitude normal, o que traduz uma lentificação uniforme de todas as fibras, própria de uma hipomielinização congénita; com a progressão, as amplitudes sensitivas e motoras diminuem e o potencial sural pode desaparecer depois dos 10 anos, sinal de perda axonal secundária [1, 11]. Nas crianças checas, as VCN motoras situavam-se entre 20 e 35 m/s e eram mais baixas nos mais velhos [24]. A eletromiografia mostra alterações neurogénicas distais em todos os doentes testados [1]. Na coorte de Walter, a eletroneurografia foi feita nos 16 doentes e a eletromiografia nos seis que tiveram fraqueza proximal e episódios de rabdomiólise; as alterações neurogénicas distais estavam presentes em todos, e os potenciais evocados auditivos do tronco cerebral, registados em sete doentes, foram normais, o que sugere que os nervos cranianos não são atingidos [11].

A natureza da lesão mielínica é discutida. O GeneReviews e os estudos búlgaros de biópsia descrevem uma hipomielinização congénita [1, 20]. Walter e colaboradores interpretam a VCN quase normal nos mais novos, seguida de descida e estabilização, como sinal de desmielinização e não de hipomielinização, e propõem classificar a CCFDN como neuropatia sensitivo-motora desmielinizante recessiva; admitem duas alternativas, uma desmielinização sobreposta a uma hipomielinização primária do desenvolvimento, ou uma condução nervosa (e talvez uma mielina) que não amadurece para além do estado do lactente [11].

Na coorte de Walter, a paresia dos pequenos músculos da mão e dos extensores do pé agravou-se em todos os 16 doentes ao longo de 10 anos, e os autores concluíram que a perda axonal é o principal determinante da incapacidade a longo prazo [11]. A abolição dos reflexos osteotendinosos, começando nos membros inferiores, foi universal, e nenhum doente se queixou de perda sensitiva nas mãos ou nos pés; a incapacidade era maior nas crianças mais velhas e nos adultos, e foi máxima no doente que não teve acesso a fisioterapia na primeira infância [11]. A fraqueza distal não diferiu entre os doentes com e sem rabdomiólise, e só os que tiveram rabdomiólise desenvolveram fraqueza proximal [11]. A evolução para incapacidade grave na terceira década é a descrição clássica [1, 19].

As medidas funcionais da coorte de Walter quantificam esta incapacidade. A escala de Vignos (1, marcha independente com subida de escadas; 9, dependência de cadeira de rodas) variou entre 1 e 7 na primeira avaliação e 10 anos depois; a média dos doentes reavaliados passou de 2,9 para 2,7 segundo os resultados (2,6 segundo a discussão do mesmo artigo), sem correlação clara com a idade, e os doentes com pontuação superior a 4 na primeira avaliação não melhoraram [11]. A prova de marcha de 10 metros, a prova dos nove pinos (9-Hole Peg Test, motricidade fina) e a pontuação de neuropatia de Charcot-Marie-Tooth (CMTNS) só foram aplicadas na reavaliação: a velocidade de marcha foi de 0,4 a 1 m/s (média 0,5 m/s), contra uma média de 1,5 m/s numa população britânica saudável com idade mediana de 19 anos; a prova dos nove pinos demorou 30,5 a 106 segundos com a mão dominante (média 57) e 30 a 214 segundos com a não dominante (média 90); e a CMTNS variou entre 8 e 27 (média 13), sem relação com a idade [11]. Sem medição inicial destas três provas, os valores descrevem o estado no fim do seguimento e não a sua evolução.

3.5. Sistema nervoso central

O desenvolvimento intelectual inicial é lento, e a maioria das crianças começa a falar por volta dos 3 anos [1]. Na coorte de Chamova (22 doentes, 11 homens e 11 mulheres, idade média 23,5 ± 13,66 anos), a idade média de início da fala foi 2,98 ± 2,15 anos (1,3 a 12 anos); 18 doentes tinham défice intelectual ligeiro e 4 inteligência limítrofe, nenhum tinha inteligência normal nem défice moderado ou grave, e todos os domínios testados (inteligência geral, memória verbal, funções executivas, linguagem) estavam afetados de forma semelhante [32]. A comparação foi feita com 24 controlos emparelhados do mesmo contexto social e escolar, e não houve correlação entre o défice cognitivo e a idade nem a gravidade motora, o que sugere um défice não progressivo [32]. Os doentes estavam socialmente integrados, mas precisavam de orientação no dia a dia [32]. O GeneReviews estima que cerca de 10% dos doentes tenham desempenho normal ou limítrofe e recomenda interpretar os testes tendo em conta o défice visual, a escolaridade e a língua em que são aplicados [1]. Na coorte de Walter, a avaliação psicológica de sete crianças (bateria de Kaufman em quatro e teste de inteligência de Hamburgo-Wechsler para crianças, HAWIK-III, em três) deu valores subnormais a limítrofes; a maioria dos doentes frequentou a escola pública e concluiu o ensino secundário com certificado, e só alguns precisaram de escola especial ou de ensino integrado; todas as crianças eram bilingues em alemão e servo-croata, e algumas falavam uma terceira língua [11].

O atingimento cerebeloso (ataxia, nistagmo, tremor intencional, dismetria) é variável [1]. Entre as 28 crianças búlgaras, seis com mais de 6 anos tinham ataxia [10]; na coorte de Chamova, cinco tinham ataxia ligeira, com pontuação de Klockgether entre 7 e 11 em 35 [32]; e na coorte de Walter a pontuação de ataxia de Klockgether (cada item de 0, melhor, a 5, pior) foi de 6 a 25 (média 15) na primeira avaliação e de 4 a 20 (média 11) 10 anos depois, com melhoria na maioria dos doentes; o artigo indica também uma melhoria média de 1,7 pontos em 10 anos, valor que não coincide com a diferença entre as duas médias [11]. Nessa coorte, a ataxia foi o sintoma predominante na infância e a causa do atraso da marcha (a maioria andou aos 2 anos), melhorou com fisioterapia regular e só voltou a agravar-se muitos anos depois, com a progressão da neuropatia; os autores contestam a designação de marcha «paleocerebelosa», porque nenhuma RM mostrou anomalias cerebelosas [11, 24]. Sinais piramidais sem espasticidade, coreia e outras hipercinesias, tremor postural dos membros superiores e respostas plantares em extensão ocorrem em alguns doentes [1, 18, 32]. Na coorte de Walter, nenhum dos 16 doentes tinha sinais piramidais nem doença do movimento [11]. O eletroencefalograma é muitas vezes anómalo, com atividade lenta difusa [18].

A ressonância magnética (RM) mostra alterações que aumentam com a idade e podem faltar em crianças [18]. Na coorte de Chamova, a RM estava alterada em 19 de 20 doentes (95%): atrofia cerebral com dilatação dos ventrículos laterais e dos espaços subaracnoideus em 18 (ligeira em 7, moderada em 6, grave em 5), hiperintensidades da substância branca em 18 (frontais periventriculares em 17, parieto-occipitais em 9, fibras em U frontais em 7 e parieto-occipitais em 6), orla periventricular em 13, perda de volume da substância branca em 4, corpo caloso fino em 3 e atrofia cerebelosa num único doente [32]. As pontuações de gravidade (escala adaptada da leucodistrofia metacromática, máximo 33) variaram entre 0 e 18, com valores acima de 10 em três doentes de 37 a 46 anos; todos os adultos tinham mielinização central completa, padrão diferente das leucodistrofias hipomielinizantes, e só a memória verbal de curto prazo se correlacionou com as alterações de imagem [32]. Num rapaz italiano de 10 anos, as lesões focais da substância branca supratentorial progrediram em exames seriados, excluídas outras causas, e os autores sugeriram um mecanismo desmielinizante comum ao nervo e ao cérebro [34]. Em cinco doentes estudados por RM de tensor de difusão, o coeficiente de difusão aparente aumentado e a anisotropia fracionada reduzida no vérmis e no bulbo sugeriram perda axonal [1, 10]. Ao contrário da MSS, a atrofia cerebelosa não é típica [32]. Na coorte de Walter, a RM cerebral, feita em 13 doentes entre 1 e 19 anos e quase sempre antes do diagnóstico molecular, foi normal em seis e mostrou alterações inespecíficas em sete, sobretudo dilatação ventricular, com atrofia difusa ligeira num lactente de 1 ano e gliose periventricular inespecífica num doente de 18 anos; nenhum tinha atrofia cerebelosa [11].

3.6. Endocrinologia e osso

A hormona de crescimento está no limite inferior do normal, com subida pronunciada após hipoglicemia induzida por insulina, o que sugere um défice regulador ligeiro [1]. O desenvolvimento sexual secundário e a menarca são normais, mas a maioria das mulheres adultas refere ciclos irregulares e amenorreia secundária entre os 25 e os 35 anos [1]. Mais de metade dos adultos de ambos os sexos tem hipogonadismo hipogonadotrófico, com testosterona baixa e hormona folículo-estimulante (FSH) subnormal nos homens e estradiol baixo e hormona luteinizante (LH) subnormal nas mulheres [1, 19]. Kalaydjieva considerou, em 2006, que a classificação como hipogonadotrófico não era conclusiva e que o problema poderia residir na expressão génica gonadal [18]. O efeito sobre a fertilidade não foi estudado [1]. A densidade mineral óssea está diminuída no osso cortical e trabecular, provavelmente pela combinação de hipogonadismo e baixa atividade física [1, 18].

A coorte de Walter diverge da búlgara no eixo gonadal: os níveis hormonais foram normais para a idade em todos os doentes estudados, a puberdade começou na idade habitual em todos e uma doente teve depois um filho saudável, embora a tabela de resultados registe valores isolados baixos de estrogénio numa doente e de testosterona num doente [11]. A densidade óssea, medida por tomografia computorizada quantitativa periférica ou por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA) em 12 doentes, foi normal em quatro e mostrou osteopenia ligeira em dois, osteoporose moderada em dois e osteoporose marcada em quatro, num caso num doente dependente de cadeira de rodas; a osteoporose acompanhou o défice de vitamina D em alguns doentes, não em todos [11]. Os autores escrevem que a osteoporose não foi frequente, ao contrário das séries búlgaras, e atribuem-no aos cuidados de saúde e ao acesso regular à fisioterapia na Alemanha e na Áustria; a tabela do próprio artigo regista, porém, osteoporose em metade dos doentes avaliados [11].

A mesma coorte encontrou défices de vitaminas lipossolúveis, até então não descritos na CCFDN. Em 14 doentes, a vitamina D estava baixa em 8, a vitamina E em 5 e a vitamina A em 4, com vitaminas do complexo B, vitamina K e caroteno normais em todos; as vitaminas A e E estavam baixas sobretudo nos doentes com rabdomiólise recorrente, associação que os autores admitem poder ser casual num subgrupo tão pequeno [11]. O perfil lipídico foi normal em 13 de 14 doentes (12 de 13 segundo a discussão), com um colesterol elevado; a quilomicronemia pós-prandial, avaliada por ultracentrifugação e eletroforese, estava ausente em 4 de 6 doentes segundo o texto (a tabela regista sete doentes testados, com ausência em cinco), e os autores sugerem uma relação com a doença de retenção de quilomícrons, já descrita com défice de vitamina E em doentes com diagnóstico de MSS [11]. A hormona paratiroideia estava ligeiramente elevada em 3 dos 14 doentes, com vitamina D baixa, e o cálcio e o fosfato séricos foram normais em todos [11]. Marinesco tinha comparado a doença que descreveu a uma avitaminose [11]. Foi descrita uma criança com orquidopexia bilateral [17, 35] e hérnia inguinal congénita em dois irmãos [17].

3.7. Músculo: rabdomiólise parainfecciosa

A rabdomiólise parainfecciosa é a complicação aguda mais grave e pode ser parte integrante do fenótipo [1]. Surge depois de uma doença febril, sobretudo viral, com fraqueza proximal aguda e intensa, mialgias, mioglobinúria e CK muito elevada; fora destes episódios, a fraqueza proximal não é típica [1]. Os episódios tendem a recorrer e são dramáticos, mas nas séries publicadas resolveram sem progredir para insuficiência renal aguda [1]. Na coorte de Walter, 6 dos 16 doentes tiveram fraqueza proximal aguda e grave com mialgias, rabdomiólise, mioglobinúria e hiperCKemia após infeções febris, com CK de 2 000 a 40 000 U/l durante os episódios e normal ou ligeiramente elevada entre eles; quatro tiveram episódios repetidos [11]. Dois irmãos, os mais graves, ficaram dependentes de cadeira de rodas aos 22 anos, depois do quarto episódio, com fraqueza proximal permanente; o resumo do artigo refere perda definitiva da marcha em 3 doentes, mas o texto dos resultados identifica apenas estes dois [11]. A numeração dos doentes com rabdomiólise também difere entre os resultados (doentes 1–5 e 11) e a discussão (doentes 1–5 e 12), que soma estes casos aos 9 doentes então publicados no mundo [11]. A eletromiografia durante os episódios mostrou alterações miopáticas proximais que desapareceram depois da recuperação [1, 11]. Na série alemã de 1998, a CK chegou a 40 000 U/l e normalizou em 2 semanas em todas as crianças, a recuperação motora demorou cerca de um mês em duas, e uma criança com recorrências ficou com incapacidade grave [2]. Mastroyianni e colaboradores descreveram o primeiro caso grego, um rapaz homozigótico para a variante fundadora com neuropatia desmielinizante (VCN motora de 25 m/s e sensitiva de 35 m/s): aos 3,5 anos, na convalescença de uma infeção respiratória febril por vírus influenza A, teve fraqueza aguda com dor muscular e abdominal, CK de 48 530 U/l, mioglobinúria, lactato desidrogenase de 5 930 U/l e transaminases elevadas, com CK-MB, ureia, creatinina, eletrólitos e carnitina normais; a CK normalizou em 10 dias, mas a criança não conseguiu andar durante 6 semanas [36]. Aos 5,5 anos, 5 dias depois de uma infeção febril sem agente identificado (influenza A e B negativos), repetiu o episódio com CK máxima de 44 174 U/l, normalizada em 12 dias, não conseguiu sentar-se durante 3 semanas e só voltou a andar, com marcha instável, na 9.ª semana, com recuperação parcial [36]. A tabela desse artigo reúne os seis doentes então publicados (um italiano, quatro alemães e o grego): o primeiro episódio surgiu sempre na infância (entre os 2 e os 7 anos nos casos datados), alguns dias depois de uma doença febril, com CK entre 1 767 U/l (valor medido só 2 semanas depois do início das mialgias) e 52 072 U/l, e o intervalo até à recuperação variou entre 3 semanas e 1 ano; no mesmo doente, os episódios seguintes tenderam a ter recuperação mais lenta (por exemplo, 3 semanas no primeiro e 3 meses no segundo episódio de um rapaz alemão) [36]. Um dos doentes alemães teve apenas mialgias intensas durante as infeções febris, sem fraqueza prolongada, e mialgias depois de exercício prolongado; os autores apontam o exercício prolongado e a anestesia geral como outros desencadeantes possíveis [36]. Na série checa, 3 de 10 crianças tiveram rabdomiólise após infeção viral; um rapaz teve quatro episódios, aos 9, 12, 15 e 16 anos, sempre com recuperação para o estado anterior [24]. No seu segundo episódio, a CK foi de 679 μkat/l no primeiro dia (cerca de 300 vezes o limite superior de 2,27 μkat/l) e desceu para 542, 235, 150, 51, 20,27 e 3,76 μkat/l nos dias 2, 4, 6, 9, 12 e 18; no primeiro episódio, tratado com diurese forçada sem diálise, havia anticorpos elevados contra vírus Coxsackie e adenovírus, sem atingimento miocárdico nem renal [24]. Uma rapariga da mesma série teve CK inicial de 627 μkat/l aos 7 anos, e foi a eletromiografia desse episódio que revelou a neuropatia desmielinizante [24]. A recuperação pode demorar entre 2 e 6 meses e até um ano, e os episódios recorrentes agravam a neuropatia [1]. A frequência real da rabdomiólise e os seus desencadeantes não estão determinados [18].

A biópsia muscular mostra alterações miopáticas ligeiras com fibras necróticas dispersas, histoquímica normal para miofosforilase e fosfofrutocinase e ausência de patologia mitocondrial [1]. No doente mais grave da coorte de Walter, a RM muscular dos membros inferiores proximais mostrou atrofia simétrica generalizada com degeneração gorda e, com gadolínio, edema difuso compatível com a rabdomiólise; a biópsia, feita antes, tinha variação normal do calibre das fibras, sem inflamação nem necrose, histoquímica sem defeito do metabolismo mitocondrial, lipídico ou do glicogénio, mitocôndrias de tamanho normal à microscopia eletrónica e enzimas da cadeia respiratória normais [11]. Os autores pedem que a CCFDN seja incluída na lista das doenças neurogenéticas que causam rabdomiólise recorrente [11]. Um doente teve mialgias com exercício prolongado [1].

3.8. Achados raros

A revisão de 2025 reúne achados descritos em casos isolados, cuja relação causal com a CCFDN não está estabelecida: cardiomiopatia dilatada grave desencadeada por doença febril, com colapso cardiorrespiratório fatal num rapaz grego, cuja irmã tinha microcefalia, distonia, ataxia e neuropatia desmielinizante com perda axonal [17, 37]; epilepsia tónico-clónica generalizada responsiva aos antiepiléticos habituais numa rapariga romena [17]; displasia congénita da anca com inteligência normal numa rapariga Roma de origem húngara estudada nos Países Baixos [17, 38]; e, numa criança checa, megaureter e hidronefrose detetados no rastreio pré-natal [24]. Uma família checa consanguínea tinha simultaneamente CCFDN num tio e nanoftalmia por uma variante homozigótica de PRSS56 na sobrinha e no pai desta, o que mostra que duas doenças fundadoras oculares podem coexistir na mesma família [39].

3.9. Gravidez

Só três mulheres com CCFDN tiveram filhos descritos; as gestações decorreram sem intercorrências e chegaram ao termo [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No recém-nascido e no lactente, a suspeita nasce no exame oftalmológico. Cataratas bilaterais com microcórnea, microftalmia e micropupilas num lactente de ascendência Roma tornam a CCFDN o diagnóstico mais provável, e a combinação dos achados oculares com a informação étnica permite o diagnóstico numa idade em que as manifestações não oftalmológicas ainda não são aparentes [1, 18, 31]. A restrição do crescimento intrauterino e o baixo peso ao nascer reforçam a suspeita [1].

Entre o primeiro e o quarto ano, o sinal é o atraso motor: as crianças sentam-se tarde, andam entre os 2 e os 3 anos com marcha instável e falam por volta dos 3 anos; a VCN, normal até aos 18 meses, cai depois para a faixa desmielinizante [1, 10]. Lassuthova e colaboradores descrevem uma tríade de alerta: catarata congénita bilateral, atraso do desenvolvimento e neuropatia desmielinizante mais tardia [24]. Depois dos 4 anos tornam-se evidentes a arreflexia, a fraqueza distal e as deformidades dos pés; depois dos 10, as alterações sensitivas; no fim da infância, a dismorfia facial; e no adulto, a baixa estatura, o hipogonadismo e, nas mulheres, a amenorreia secundária [1].

Os critérios clínicos sugestivos do GeneReviews são: cataratas congénitas bilaterais, microcórnea e micropupilas; dismorfia facial ligeira desde o fim da infância; neuropatia periférica hipo ou desmielinizante; défice intelectual ligeiro não progressivo; restrição do crescimento intrauterino com baixa estatura e baixo peso no adulto; e história familiar compatível com herança autossómica recessiva, cuja ausência não exclui o diagnóstico [1].

4.2. Contextos que atrasam o diagnóstico

Na série checa, o diagnóstico correto nunca foi feito antes dos 2 anos; uma criança com rabdomiólise aos 2 anos foi inicialmente diagnosticada como síndrome de Guillain-Barré e só aos 4 anos recebeu o diagnóstico certo [24]. A criança descrita por Masters e colaboradores teve o mesmo erro inicial [17]. Várias crianças foram rotuladas como MSS antes do estudo molecular [2, 3], e um homem checo, tio da probanda de uma família com nanoftalmia, só teve o diagnóstico definitivo aos 41 anos [17, 39]. Em lactentes Roma, o défice de galactocinase, também fundador nesta população, é o principal diagnóstico alternativo das cataratas [1].

4.3. Sinais de urgência

Fraqueza muscular aguda, sobretudo proximal, com mialgias ou urina escura nos dias que se seguem a uma doença febril indica rabdomiólise e obriga a avaliação imediata, com doseamento de CK, mioglobina urinária, eletrólitos e função renal [1, 24]. Os doentes e os cuidadores devem conhecer este risco para procurarem cuidados aos primeiros sintomas e assim prevenir a lesão renal aguda [1, 18]. Na rabdomiólise associada à anestesia podem surgir bradicardia súbita com ondas T apiculadas ou paragem cardíaca por hipercaliemia [35]. No período perioperatório, convulsões, edema pulmonar e estridor inspiratório são complicações descritas [1, 12]. Uma perda de visão de novo ou dor ocular depois da cirurgia de cataratas pode traduzir membrana de oclusão pupilar, opacificação capsular ou glaucoma secundário [10, 24].

4.4. Rastreio neonatal

Não há rastreio neonatal molecular da CCFDN. A República Checa introduziu em 2005 o rastreio neonatal de cataratas congénitas, e Lassuthova e colaboradores propõem testar a variante fundadora em todas as crianças Roma com catarata congénita detetada nesse rastreio [24]. Hudec e colaboradores reiteram a recomendação de testar todas as crianças Roma com catarata congénita [35].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

O diagnóstico estabelece-se pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em CTDP1 [1]. Kalaydjieva propôs, em 2006, critérios clínicos primários (cataratas congénitas bilaterais com microcórnea, microftalmia e micropupilas; atraso do desenvolvimento; baixa estatura e baixo peso; neuropatia hipo ou desmielinizante; dismorfia facial ligeira; hipogonadismo ligeiro) e adicionais (défice cognitivo ligeiro; atrofia cerebral e medular na imagem; rabdomiólise pós-infecciosa; osteoporose), com diagnóstico clínico apoiado pela eletrofisiologia e pela imagem e diagnóstico definitivo molecular [18]. A homozigotia para c.863+389C>T confirma o diagnóstico [1].

5.2. Testes complementares

5.3. Testes moleculares e os seus limites

Os 100% referem-se à proporção das variantes patogénicas conhecidas que o método deteta, e não à sensibilidade clínica num doente com fenótipo semelhante; um resultado negativo na pesquisa dirigida não exclui uma variante diferente em CTDP1 nem outro diagnóstico [1, 18]. Um exoma limitado às regiões codificantes e às junções exão–intrão não cobre uma posição a 389 nucleótidos do exão, e a variante não aparece num painel de neuropatias ou de cataratas que não a inclua explicitamente [1]. Na família checa com nanoftalmia, o exoma identificou a variante de PRSS56, mas a CCFDN do tio foi confirmada por pesquisa dirigida, e os autores sublinham que a avaliação fenotípica e o conhecimento das variantes fundadoras continuam necessários [39]. A análise de ligação é pouco fiável porque o haplótipo ancestral persiste em cromossomas normais da mesma população [18]. Em doentes não Roma com fenótipo compatível, Kalaydjieva recomendava sequenciar CTDP1 e SIL1 e guardar células cultivadas para estudo de RNA, porque outras variantes de CTDP1, a existirem, provavelmente teriam também um efeito parcial e seriam intrónicas ou reguladoras [18].

5.4. Interpretação e relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_004715.5), a variante em HGVS (c.863+389C>T; p.?), a coordenada genómica, a zigosidade, a classificação segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, quando houver duas variantes diferentes, a confirmação de que estão em trans por estudo dos pais [1, 4]. A nomenclatura histórica IVS6+389C>T deve ser convertida [1]. Variantes de significado incerto (VUS) em homozigotia, ou uma variante patogénica com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [1]. O estudo dos pais é recomendado para confirmar a heterozigotia de ambos [1].

5.5. Algoritmo

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecidas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1]. Kalaydjieva recomendava a análise em DNA de vilosidades coriónicas [18], e foi descrito um diagnóstico pré-natal numa gravidez subsequente de uma família grega [40]. O fenótipo ecográfico pré-natal não está descrito nas fontes consultadas.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

AR: autossómica recessiva; AD: autossómica dominante; LX: ligada ao X; VCN: velocidade de condução nervosa.

6.2. Défice de galactocinase

No lactente Roma com cataratas, quando ainda não há outros sinais, o défice de galactocinase é o diferencial principal [1, 18]. Também é uma doença fundadora dos Roma: Kalaydjieva e colaboradores identificaram em 1999 a variante p.(Pro28Thr) de GALK1 em seis famílias búlgaras, e o OMIM atribui-lhe os casos de cataratas juvenis descritos por Gitzelmann numa família cigana em 1967 [41]. A variante, normalizada como NM_000154.2:c.82C>A p.(Pro28Thr), está classificada como patogénica ou provavelmente patogénica no ClinVar [4, 42]. Na série de Morar, a frequência de portadores era 1,54% no conjunto de 1301 controlos Roma, com 6,45% entre os Lom e 2,88% entre os Rudari [9]. A distinção faz-se pelo exame oftalmológico especializado, que procura as outras manifestações oculares da CCFDN, e pela pesquisa das duas variantes fundadoras; a importância prática é que as cataratas do défice de galactocinase se previnem com dieta isenta de lactose [18, 41].

6.3. Síndrome de Marinesco-Sjögren

A MSS foi o diagnóstico atribuído às primeiras famílias com CCFDN fora da Bulgária, e é o diferencial com mais sobreposição: cataratas, atraso do desenvolvimento, baixa estatura, ataxia e hipogonadismo existem nas duas [3, 21]. Kalaydjieva resumiu as diferenças numa tabela que se mantém útil [18]:

Fonte: Kalaydjieva 2006 [18].

O GeneReviews indica como discriminadores mais úteis o exame oftalmológico (atingimento extenso do segmento anterior na CCFDN), a neurofisiologia (VCN reduzidas na CCFDN), a neuroimagem (atrofia cerebelosa na MSS) e a ultraestrutura da biópsia muscular, considerada específica da MSS [1]. No plano cognitivo, a CCFDN é homogénea (limítrofe a ligeiro), enquanto a MSS vai da inteligência normal ao défice grave [32]. O OMIM descreve o hipogonadismo da MSS como hipergonadotrófico [43]. Na coorte de Walter, a ataxia foi o sintoma predominante na infância, ao contrário da classificação de «rara» da tabela de Kalaydjieva, mas melhorou com a idade, e nenhuma das 13 RM cerebrais mostrou atrofia cerebelosa, o que mantém a imagem como discriminador [11]. A MSS relacionada com SIL1 é o principal diagnóstico diferencial.

6.4. GBA2 e INTS1

A doença relacionada com GBA2 foi descrita numa família com fenótipo semelhante a MSS, com desenvolvimento inicial normal, ataxia progressiva no início da infância, espasticidade dos membros inferiores, neuropatia axonal, declínio cognitivo ligeiro e cataratas só mais tarde; corresponde, no OMIM, à paraplegia espástica autossómica recessiva 46, com sinais cerebelosos, défice cognitivo e cataratas em alguns doentes [1, 44, 45]. A neuropatia axonal, a espasticidade e o início pós-natal separam-na da CCFDN.

A doença do neurodesenvolvimento relacionada com INTS1 partilha cataratas, baixa estatura e dismorfia, mas não tem neuropatia periférica [1]. As séries do OMIM descrevem cataratas entre 1 e 3 anos, por vezes com microftalmia ou microcórnea, défice intelectual moderado a grave com fala ausente ou pobre em muitos doentes, e imagem cerebral habitualmente normal [46]. Um caso polaco publicado em 2025, com duas variantes missense novas em heterozigotia composta, alarga o espectro para formas mais ligeiras, com fala preservada e sem défice intelectual em alguns doentes descritos [47]. INTS1 e CTDP1 participam na mesma via de regulação da RNA polimerase II, o que pode explicar a sobreposição [17].

6.5. Neuropatias hereditárias nos Roma e CMT desmielinizante

A criança Roma com neuropatia desmielinizante deve ser estudada para as variantes fundadoras conhecidas nesta população. A HMSN-Lom (CMT4D, por NDRG1 p.(Arg148Ter)) é a forma de CMT mais comum nos Roma, com 104 casos conhecidos só na Bulgária em 2004, e associa-se a surdez na terceira década, sem cataratas [10, 48]. A HMSN-Russe é outra neuropatia recessiva grave descrita nos mesmos grupos [10]. A síndrome miasténica congénita por CHRNE 1267delG e a distrofia muscular das cinturas 2C por SGCG p.(Cys283Tyr) completam o grupo das doenças neuromusculares fundadoras, e cerca de um em cada dez Roma europeus é portador de uma das quatro variantes (NDRG1, CHRNE, CTDP1, SGCG) [10]. Na coorte húngara de CMT, a variante de CTDP1 explicou 0,8% de todos os doentes, o mesmo que EGR2, o que justifica incluí-la nos painéis de neuropatia desmielinizante usados em populações com doentes Roma [17, 29]. As sarcoglicanopatias (LGMD R3, R4, R5 e R6) entram também no diagnóstico diferencial.

6.6. Rabdomiólise e fraqueza aguda

Uma criança com fraqueza aguda depois de uma infeção pode ser diagnosticada como síndrome de Guillain-Barré, como sucedeu em pelo menos dois casos publicados [17, 24]. A CK muito elevada, a mioglobinúria, a história de cataratas operadas e a neuropatia crónica prévia orientam para a CCFDN. A biópsia muscular da CCFDN tem histoquímica normal para miofosforilase e fosfofrutocinase e não mostra patologia mitocondrial, o que afasta, no contexto, as glicogenoses musculares e as miopatias mitocondriais como explicação da rabdomiólise [1]. A relação com a hipertermia maligna é discutida na secção 7.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e base de evidência

Não há tratamento dirigido ao defeito molecular nem fármaco autorizado para a CCFDN, e o GeneReviews regista que não existem diretrizes de prática clínica publicadas [1]. As recomendações disponíveis são opinião de peritos, baseada em coortes observacionais: as do GeneReviews para a gestão geral e a recomendação anestésica OrphanAnesthesia, projeto da Sociedade Alemã de Anestesiologia e Medicina Intensiva (DGAI), elaborada por dois anestesiologistas e publicada em 2023 [1, 12]. Não há ensaios controlados de nenhuma intervenção [33]. A gestão é multidisciplinar (oftalmologia pediátrica, neuropediatria e neurologia, medicina física e de reabilitação, ortopedia, endocrinologia, anestesiologia e genética), e as manifestações mais incapacitantes, embora não curáveis, são geríveis, permitindo qualidade de vida e atividades diárias aceitáveis [18].

Fontes: [1, 10–12].

7.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

O GeneReviews recomenda exame oftalmológico (cataratas e restantes manifestações oculares); exame neurológico com estudo da condução nervosa (neuropatia e sinais cerebelosos); avaliação por ortopedia, medicina física e reabilitação, fisioterapia e terapia ocupacional (motricidade grossa e fina, mobilidade, atividades da vida diária, necessidade de ajudas técnicas); avaliação do desenvolvimento (motor, adaptativo, cognitivo, fala e linguagem; necessidade de intervenção precoce ou educação especial); avaliação endocrinológica (crescimento, fertilidade, osteopenia); e aconselhamento genético [1].

7.3. Olho

As cataratas são tratadas cirurgicamente, e todas as crianças das séries publicadas foram operadas no primeiro ano de vida [1, 24]. As micropupilas com margens fibróticas dificultam a cirurgia e podem exigir métodos mecânicos de dilatação da pupila [1]. As reações inflamatórias pós-operatórias são exageradas, e a reação de corpo estranho às lentes de contacto e às lentes intraoculares é intensa e inespecífica; as lentes intraoculares são, em geral, mais bem toleradas do que as lentes de contacto, e o seguimento pós-operatório tem de ser apertado [1, 18]. As membranas de oclusão pupilar podem exigir cirurgia reconstrutiva e a opacificação capsular leva a reintervenções frequentes [10]. A conjuntivite papilar crónica e a disfunção das glândulas de Meibomius associadas à pálpebra flácida e às lentes de contacto requerem tratamento da superfície ocular [10]. O glaucoma secundário (8 olhos em 5 de 10 crianças checas) justifica seguimento oftalmológico vitalício, e a ambliopia é o principal limite da acuidade final [24].

7.4. Neuropatia, ortopedia e reabilitação

A neuropatia trata-se de forma sintomática por medicina física e de reabilitação, com cirurgia ortopédica corretiva das deformidades ósseas secundárias e ajudas de posicionamento e mobilidade [1]. A fisioterapia procura maximizar a mobilidade e reduzir as complicações ortopédicas tardias (contraturas, escoliose, luxação da anca); a terapia ocupacional trabalha a motricidade fina para a alimentação, a higiene, o vestir e a escrita; e as ajudas técnicas incluem cadeira de rodas, andarilho e ortóteses [1]. Na coorte de Walter, a fisioterapia precoce e mantida trouxe benefício funcional, e as escalas de ataxia estabilizaram ou melhoraram; o doente sem acesso a fisioterapia na primeira infância teve a incapacidade mais grave da coorte, e os autores juntam à cirurgia precoce das cataratas e à fisioterapia a cirurgia das deformidades dos pés como intervenções-chave para a autonomia [7, 11]. A reabilitação deve dirigir-se à prevenção e ao tratamento da escoliose e das deformidades dos pés, e mesmo as crianças que só andam depois dos 6 anos podem progredir [24]. A escoliose neuromuscular grave pode exigir correção cirúrgica, como no caso descrito na secção 10 [35]. Os sinais cerebelosos tratam-se com fisioterapia e terapia ocupacional [1].

7.5. Desenvolvimento e educação

O GeneReviews recomenda intervenção precoce dos 0 aos 3 anos (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala, apoio para défice sensorial), educação pré-escolar com plano educativo individual dos 3 aos 5 anos, acompanhamento por pediatra do desenvolvimento e um plano de transição na adolescência; a equipa educativa deve incluir um técnico de apoio à visão, e a comunicação aumentativa e alternativa ajuda quem tem dificuldades de expressão sem prejudicar a fala [1]. Estas recomendações refletem o sistema dos Estados Unidos e adaptam-se à organização de cada país [1]. A avaliação cognitiva deve ter em conta o défice visual, a escolaridade e a língua do doente [1].

7.6. Rabdomiólise parainfecciosa

Doentes e cuidadores devem saber que a rabdomiólise surge habitualmente depois de uma doença febril, e qualquer sinal (fraqueza muscular, urina escura) exige avaliação urgente [1]. O objetivo imediato é prevenir a lesão renal aguda [18]. O tratamento de suporte não está protocolado para a CCFDN; um rapaz checo foi tratado com diurese forçada, sem necessidade de diálise [24]. A única descrição publicada de um esquema de corticoterapia é a da coorte de Walter, que o GeneReviews resume como opção de tratamento (corticoterapia oral de 2 a 3 semanas, sem indicar o fármaco nem a dose) [1, 11]. Dos 6 doentes com rabdomiólise, a maioria recebeu corticoides orais durante 2 a 3 semanas, com recuperação completa 2 a 6 meses depois do início do tratamento; nos 4 doentes com episódios repetidos, o tratamento foi iniciado em cada episódio pouco depois do início dos sintomas, com prednisona 2 mg/kg de peso por dia, reduzida até à suspensão, em geral, em 4 semanas, e a recuperação foi lenta, em 4 a 6 meses [11]. O artigo não indica dose máxima, esquema de redução, número exato de doentes tratados além destes quatro nem efeitos adversos [11]. A justificação dos autores é a hipótese de um mecanismo inflamatório, e a resposta é descrita como presumida: a biópsia do doente mais grave não tinha inflamação, não houve grupo de controlo, os dois irmãos mais graves ficaram com fraqueza proximal permanente apesar de tratamentos repetidos, e a recuperação espontânea em 2 semanas a 1 mês também está descrita [2, 11]. Nenhuma das outras fontes lidas (Sabau, Müller-Felber, Mastroyianni, Lassuthova) indica um corticoide ou uma dose [2, 17, 24, 36].

A dose de referência é a da série de Walter. Os rótulos dos glucocorticoides orais servem só de comparação; nenhum inclui a rabdomiólise, pelo que o uso é fora das indicações aprovadas. Em Portugal, o comparador é a prednisolona, e a aplicação da dose de Walter a este fármaco assume a equivalência de dose entre prednisona e prednisolona indicada no rótulo da FDA:

Fontes: [11, 50, 51].

O RCM adverte que os glucocorticoides mascaram sinais de infeção e que doentes com infeções virais em curso precisam de vigilância estreita, o que é relevante porque a rabdomiólise da CCFDN surge precisamente após infeções; adverte ainda que o tratamento prolongado pode causar cataratas subcapsulares posteriores e glaucoma, atrasar o crescimento da criança e agravar a osteoporose, três problemas já presentes na doença [50]. Um ciclo de 2 a 4 semanas expõe menos a estes efeitos do que um tratamento prolongado, mas a decisão é individual. A dose de Walter corresponde ao dobro da dose diária pediátrica habitual do RCM da prednisolona (cerca de 1 mg/kg); a série de Walter não define dose máxima, e o RCM indica não haver dose máxima conhecida [11, 50].

Mastroyianni e colaboradores defendem que a prevenção e o diagnóstico precoce da rabdomiólise façam parte da gestão, que doentes e cuidadores recebam educação sobre a prevenção e o tratamento dos episódios e, com base na informação então disponível, que a vacinação contra a gripe seja recomendada aos doentes com CCFDN, recomendação retomada pela revisão de Sabau [17, 36]. Os mesmos autores lembram que a lise muscular provoca hiperfosfatemia, hipercaliemia, hipo ou hipercalcemia, hiperuricemia e mioglobinúria, e que, se estas alterações não forem corrigidas a tempo com diurese alcalina forçada, a lesão renal aguda e a morte por arritmia podem ocorrer; trata-se do princípio geral de tratamento da rabdomiólise, sem protocolo próprio da CCFDN [36]. Walter e colaboradores levantaram a hipótese de benefício da suplementação com vitaminas lipossolúveis, depois de encontrarem défices de vitaminas D, E e A em parte dos doentes; propuseram suplementar quando os níveis estavam baixos, com doseamento de controlo, mas a adesão foi baixa, o artigo não indica preparações nem doses, e o benefício, incluindo sobre a rabdomiólise, não foi avaliado, pelo que os autores pedem estudos para o determinar [11, 17]. O exercício prolongado provocou mialgias num doente [1].

7.7. Endocrinologia, crescimento e osso

O défice de crescimento não tem tratamento conhecido; a hormona de crescimento está no limite inferior do normal e o GeneReviews não espera efeito considerável do tratamento com hormona de crescimento [1]. A terapêutica hormonal de substituição pode ser considerada em mulheres jovens com amenorreia secundária, pelo risco de osteoporose [1]. Os esquemas de substituição hormonal são os do hipogonadismo hipogonadotrófico em geral. Para a osteoporose, o GeneReviews recomenda reabilitação regular [1]. A coorte de Walter juntou à densitometria o doseamento das vitaminas A, D e E, da hormona paratiroideia, do cálcio e do fosfato, e propôs a suplementação dos défices com doseamento de controlo [11].

7.8. Anestesia e período perioperatório

A anestesia geral associou-se a edema pulmonar, estridor inspiratório, hipertermia maligna e convulsões; estas complicações não estão documentadas de forma inequívoca, mas o GeneReviews, Masters e Hudec recomendam uso cauteloso da anestesia geral, vigilância pós-operatória apertada e, possivelmente, cuidados intensivos [1, 18]. As cirurgias mais frequentes são as das cataratas, a correção da escoliose e das deformidades das extremidades e as transferências tendinosas; mais raramente, a correção de anomalias gonadais [12].

Fonte: OrphanAnesthesia [12].

Masters e colaboradores, a partir de uma criança operada em Birmingham, concluíram que os doentes têm risco de rabdomiólise com certos anestésicos mas não devem ser rotulados como suscetíveis à hipertermia maligna, e recomendaram evitar relaxantes despolarizantes, usar com cautela os não despolarizantes e minimizar os voláteis, segundo a revisão de Sabau [17]. Walter e colaboradores lembram que o único caso de hipertermia maligna, relatado em 1965 durante uma cirurgia de cataratas, não permite saber se o doente tinha CCFDN ou MSS, e que nenhum outro doente com CCFDN e rabdomiólise a teve; ainda assim, recomendam monitorização cuidadosa na anestesia geral e aconselhamento sobre esse risco [11]. A divergência é de grau: todas as fontes evitam a suxametónio e os voláteis quando possível, e o que difere é a classificação do risco como hipertermia maligna ou como rabdomiólise induzida pela anestesia [11, 12, 35]. As doses usadas no caso de Hudec (rocurónio 0,6 mg/kg em bólus único para a intubação, perfusões de propofol e remifentanil guiadas pelo índice bispectral) são as do relato e não constituem recomendação [35].

7.9. Gravidez, lactação e transição

Só três mulheres com CCFDN tiveram filhos descritos, com gestações sem intercorrências e de termo [1]. A anestesia obstétrica não está descrita [12]. Na gravidez, aplicam-se as precauções anestésicas da secção 7.8 e as advertências do RCM sobre corticoides se for necessário tratar uma rabdomiólise [12, 50]. A transição para os cuidados de adultos deve incluir a neurologia (neuropatia progressiva), a oftalmologia (glaucoma), a endocrinologia (hipogonadismo e osso) e o aconselhamento reprodutivo [1, 24].

7.10. Situação regulamentar, ensaios e novidades

Fontes: [11, 13, 50, 51].

O ClinicalTrials.gov tem um único registo dedicado à CCFDN, o estudo NCT01902940 (Natural History in CCFDN and IBM Syndromes, Ludwig-Maximilians-Universität de Munique): observacional, retrospetivo, com 350 participantes que incluem doentes com miopatias por corpos de inclusão, decorrido entre junho e outubro de 2013, concluído e sem resultados publicados no registo [33]. A publicação de Walter e colaboradores declara este registo e apresenta os dados dos 16 doentes com CCFDN seguidos durante 10 anos [11]. Não há ensaios de intervenção registados.

Fontes: [11, 33].

A ausência de ensaios e de designações encontrada nestas pesquisas não demonstra que não existam programas não registados. A revisão de Sabau e colaboradores, publicada em dezembro de 2025, discute abordagens apenas conceptuais, sem dados experimentais próprios: oligonucleótidos antisense de bloqueio estérico para mascarar o local críptico (segundo o modelo do nusinersen), moduladores de splicing de pequena molécula (segundo o modelo do risdiplam), substituição génica por vírus adenoassociado (o cDNA de cerca de 3,5 kb cabe no vetor, mas há preocupações com doses sistémicas altas e com a sobre-expressão), edição genómica (com o limite da reparação por recombinação homóloga em células pós-mitóticas) ou de RNA, e oligonucleótidos dirigidos a elementos inibitórios da região 5′ não traduzida para aumentar a tradução do transcrito normal, que corresponde a cerca de 30% da proteína [17]. A entrega ao nervo periférico e ao epitélio do cristalino é apontada como o principal obstáculo [17].

Novidades de novembro de 2025 a outubro de 2026, por nível de evidência: revisão conceptual (Sabau, dezembro de 2025) [17]; estudos pré-clínicos de mecanismo sobre o papel da FCP1 no intermediário de fosforilação da polimerase, no recrutamento do Mediator e no splicing (julho de 2026) [26]; revisão sobre a dinâmica de fosforilação da RNA polimerase II e doença humana (julho de 2026) [52]; e alargamento do espectro do diferencial INTS1 [47]. Não houve ensaios clínicos, comunicados, pareceres nem autorizações.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A herança é autossómica recessiva. Os pais de uma criança afetada são considerados heterozigóticos, e recomenda-se testá-los para confirmar o estado de portador e calcular o risco com segurança [1]. Cada irmão de um doente tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador [1]. Os filhos de um doente são portadores obrigatórios, a menos que o parceiro seja também afetado ou portador, o que é mais provável em comunidades endogâmicas com frequência elevada de portadores; cada irmão dos pais do probando tem 50% de probabilidade de ser portador [1]. Os heterozigóticos não desenvolvem a doença [1]. Não foi descrito mosaicismo germinativo nem variante de novo; dada a variante fundadora única, a homozigotia é a situação esperada [1].

8.2. Teste de portadores e teste em cascata

O teste de portadores exige que a variante familiar esteja identificada, o que nesta doença é quase sempre c.863+389C>T [1]. Pela endogamia de muitas comunidades Roma e pela maior frequência de casamentos consanguíneos, o GeneReviews recomenda considerar o teste nas famílias alargadas de ambos os pais e nos futuros parceiros de portadores [1]. Kalaydjieva acrescenta que, perante a frequência elevada da variante e a tradição endogâmica, a discussão da consanguinidade é irrelevante e pode ser contraproducente, e que a maioria das famílias aceita bem o aconselhamento e o teste preditivo [18]. Na Bulgária, programas-piloto comunitários integrados no Programa Nacional de Prevenção de Doenças Genéticas incluíram educação, rastreio de várias variantes fundadoras, aconselhamento genético, diagnóstico pré-natal das gestações de risco e formação de profissionais de saúde e mediadores Roma [10]; as amostras búlgaras do estudo de Morar provieram desse programa, com aconselhamento antes e depois do teste [9]. As diferenças marcadas de frequência entre grupos indicam que um programa de portadores deve ser desenhado para o grupo concreto: a variante é frequente nos Rudari e está ausente noutros grupos Vlax, como os Bayash da Croácia [10, 30].

8.3. Irmãos e menores

Os irmãos mais velhos e mais novos aparentemente assintomáticos de um doente devem ser testados, para iniciar cedo o tratamento oftalmológico, neurológico e endócrino [1]. Este teste tem benefício clínico direto e distingue-se do teste de portador em menores, que serve sobretudo a decisão reprodutiva futura; o aconselhamento sobre riscos e opções reprodutivas deve ser oferecido a jovens adultos afetados, portadores ou em risco de o ser [1].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O momento mais adequado para determinar o risco e discutir o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação é antes da gravidez [1]. Conhecida a variante, ambos são possíveis; Kalaydjieva aconselha a análise em DNA de vilosidades coriónicas, e uma família grega fez diagnóstico pré-natal na gravidez seguinte ao nascimento de uma criança afetada [1, 18, 40]. As perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal variam entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1]. O impacto do hipogonadismo hipogonadotrófico na fertilidade dos doentes não foi avaliado, e a experiência de gravidez em mulheres afetadas limita-se a três casos sem complicações [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que se sabe sobre a frequência

A prevalência é desconhecida [1]. O Orphanet classifica-a na classe <1/1 000 000, apenas como classe, e regista 170 casos; o GeneReviews conta cerca de 190 doentes até 2022 e o MedlinePlus cerca de 150, todos de etnia Roma [1, 8, 53]. Estes números medem casos publicados ou referenciados, não prevalência, e Sabau e Lassuthova consideram a doença subdiagnosticada [17, 24]. Nenhum doente nem portador foi identificado fora da população Roma [1].

9.2. Frequência de portadores por grupo

Fonte: Morar et al. 2004, Tabela 1 [9].

Os dados mostram uma variante concentrada num subgrupo: cerca de 7% entre os Rudari, um grupo endogâmico de fundação recente, e frequências muito mais baixas ou nulas noutros grupos da mesma categoria migratória [9, 18]. Na descoberta da variante, a triagem de 887 controlos encontrou 6,9% de portadores entre os Rudari, 0,6% em média noutros grupos Roma e nenhum entre europeus não Roma [5]. Nos Roma Bayash da Croácia (Baranja e Međimurje), um grupo Vlax, nenhum de 250 indivíduos testados era portador [30]. O GeneReviews resume em cerca de 7% nos Rudari e 1,4% na população Roma em geral [1]. A revisão de Sabau afirma que a variante esteve ausente em 832 controlos não Vlax e europeus; a tabela original mostra que 832 é o total de controlos Roma testados, com portadores em grupos balcânicos e espanhóis, pelo que essa leitura não corresponde à fonte [9, 17]. Somando as cinco variantes fundadoras estudadas por Morar, a frequência cumulativa de portadores foi de 12,9% [9].

9.3. Dados por região

Bulgária. É o país da descrição original, com mais de 70 casos investigados até 2004; um inquérito porta a porta em 1400 áreas residenciais, que cobriu cerca de 90% da população Roma, identificou 511 doentes com doenças neuromusculares, entre as quais a CCFDN era das mais proeminentes [10].

Europa central. Na República Checa, um único laboratório diagnosticou 10 crianças nascidas entre 1984 e 2004; com cerca de 4000 nascimentos Roma por ano, os autores estimaram uma incidência de 1 em 8000 nascimentos Roma, uma estimativa limitada pelo denominador aproximado e pelo provável subdiagnóstico [24]. Não encontraram portadores entre 116 controlos Roma anónimos da República Checa e da Eslováquia, o que situa a frequência observada abaixo de 0,9% numa população maioritariamente Romungro [24]. Na Hungria, o primeiro caso foi publicado em 2007, numa família Roma alargada, e os autores atribuem a chegada da variante à emigração de Roma Vlax no século XVIII [54]; na coorte húngara de CMT, 0,8% dos doentes tinham CCFDN [29].

Outros países europeus. Há casos na Roménia, Sérvia, Grécia, Itália, França e Países Baixos, e em migrantes na Áustria e na Alemanha [17, 18]. Em 2004, a CCFDN parecia comum entre migrantes recentes da antiga Jugoslávia [10]. As migrações de Roma da Europa central depois de 1989 para o Reino Unido, Bélgica, França, Espanha, Alemanha e Canadá alargam a área onde a doença pode aparecer [24].

Península Ibérica e Portugal. No 125.º workshop do ENMC, os dados de Espanha (Catalunha e Valência) e de Portugal (recolhidos por questionário a todos os neuropediatras e neurologistas portugueses e ao departamento de genética molecular) mostraram que, nos Roma ibéricos, a distrofia muscular das cinturas 2C era a doença neuromuscular mais comum, seguida das neuropatias periféricas, e que a HMSN-Lom, a HMSN-Russe e a CCFDN tinham sido demonstradas em vários casos, sem separação por país; em alguns doentes portugueses com CMT havia ataxia cerebelosa associada [10]. No estudo de Morar, 1,19% de 84 Roma espanhóis eram portadores da variante [9].

Américas. Kalaydjieva menciona casos diagnosticados nos Estados Unidos e no Canadá, sem números [18]. As fontes consultadas não contêm dados do Brasil, o que não demonstra ausência de doentes.

9.4. Populações especiais e equidade

Os Roma europeus (estimados em 8 a 10 milhões) são uma população fundadora dividida em múltiplos subisolados social e linguisticamente distintos, com endogamia mantida [9]. A saúde geral dos Roma na Europa central e do sudeste é pior do que a da população maioritária, com menor esperança de vida, e a homogeneidade genética das doenças «privadas» simplifica e embaratece o diagnóstico e a prevenção [24]. A recolha de dados sobre a origem étnica é sensível, o que limitou, por exemplo, o número de controlos no estudo checo [24]. Os programas búlgaros incluíram mediadores Roma e a promoção do acesso igual aos serviços de saúde e sociais [10].

9.5. Redes europeias e recursos

Nenhuma fonte associa formalmente a CCFDN a uma rede europeia de referência; pelo âmbito, são pertinentes a EURO-NMD (doenças neuromusculares, incluindo neuropatias hereditárias), a ERN-EYE (doenças oculares raras) e a ERN ITHACA (anomalias congénitas e deficiência intelectual) [14–16]. O MedlinePlus Genetics tem uma página dedicada à doença, e o GeneReviews remete também para o National Eye Institute sobre cataratas [1, 53]. A recomendação OrphanAnesthesia está disponível gratuitamente para as equipas de anestesia [12]. As fontes consultadas não identificaram associações de doentes específicas da CCFDN; o Orphanet lista centros e organizações por país [8].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Hudec e colaboradores, do Hospital Universitário de Brno, descreveram em 2022 a anestesia de uma rapariga Roma de 13 anos com CCFDN para correção posterior de escoliose neuromuscular [35]. Tinha défice intelectual ligeiro, com comunicação preservada; andava sem apoio cerca de 20 metros e tinha limitação dos movimentos dos membros superiores pela neuropatia; a dismorfia facial consistia em filtro nasal e incisivos superiores proeminentes. A escoliose progredia, limitava a reabilitação e atingia um ângulo de Cobb de 83°, pelo que não foi prescrito colete. Uma anestesia geral anterior, para cirurgia de cataratas em Praga, decorrera sem complicações, sem registo da técnica. Tinha foramen oval patente e estenose da válvula pulmonar sem repercussão hemodinâmica, e não havia na família casos de rabdomiólise, convulsões ou CCFDN. Pesava 45 kg e media 136 cm, com a altura reduzida pela curva; a classificação de Mallampati era 1 e a classe III da American Society of Anesthesiologists (ASA). As análises eram normais; as provas funcionais respiratórias mostravam um padrão restritivo (capacidade vital forçada de 54% e volume expiratório máximo no primeiro segundo de 62%), e a radiografia mostrava a curva de 83° (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9131212/figure/F1/) [35].

A equipa optou por anestesia intravenosa total, para permitir a monitorização de potenciais evocados motores e para evitar a rabdomiólise associada a outras técnicas. A indução fez-se com propofol e perfusão de remifentanil a 0,1 µg/kg/min, e foi dado um único bólus de rocurónio de 0,6 mg/kg para a intubação; a laringoscopia direta com lâmina Macintosh 3 teve grau 1 de Cormack-Lehane, e um tubo com cuff de 6,5 mm foi colocado à primeira tentativa, sem dificuldade na ventilação por máscara. A profundidade anestésica foi mantida com índice bispectral entre 40 e 60, e a monitorização dos potenciais evocados só começou com razão do train-of-four acima de 90%. Os anestésicos voláteis foram evitados. A doente foi colocada em decúbito ventral com almofadas de gel pela osteoporose; a perda sanguínea foi de 1600 ml (36 ml/kg), com reposição de 754 ml de concentrado eritrocitário, 200 ml de plasma, 4000 mg de fibrinogénio, cristaloides e gelatina guiada por tromboelastometria e pela variação da pressão de pulso, além de ácido tranexâmico. Os potenciais evocados não variaram durante a artrodese de T2 a L2. A extubação fez-se 4 minutos depois do regresso ao decúbito dorsal [35].

Não houve rabdomiólise nem convulsões. O internamento em cuidados intensivos decorreu sem complicações cardiorrespiratórias, a ferida cicatrizou por primeira intenção e a doente teve alta ao 11.º dia, sem novo défice neurológico. Aos 6 meses, a escoliose estava compensada, com uma curva quase não mensurável e a instrumentação na posição correta (figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9131212/figure/F2/), e a doente mantinha fisioterapia regular [35]. Os autores associaram cada sinal da doença a um risco anestésico: as anomalias oculares à lesão ocular iatrogénica, a micrognatia, a proeminência malar, os incisivos e o filtro proeminentes e as anomalias cervicais à via aérea difícil, o atraso do desenvolvimento à cooperação limitada, a neuropatia à rabdomiólise, a escoliose à doença pulmonar restritiva e a osteoporose à lesão de posicionamento [35].

O caso mostra três pontos da gestão. O primeiro é que a via aérea, embora prevista como difícil, foi fácil, e a recomendação de ter o equipamento de via aérea difícil disponível mantém-se [12, 35]. O segundo é que a técnica sem voláteis nem despolarizantes, com rocurónio reversível por sugamadex e monitorização do bloqueio, corresponde à recomendação OrphanAnesthesia posteriormente escrita pelos mesmos autores, e não a uma conduta validada em série [12]. O terceiro é que as doses e os volumes do relato são os de uma doente concreta e não são recomendação de rotina. A dismorfia que justificou a preparação da via aérea pode ser comparada com as fotografias da série checa, em que o filtro nasal proeminente aparece sobretudo nas crianças mais velhas (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3976362/figure/F1/), e com o doente 5 dessa série, que teve rabdomiólise aos 2 anos e foi inicialmente diagnosticado como síndrome de Guillain-Barré (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3976362/figure/F6/) [24].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Não há seguimento prospetivo que permita estimar a esperança de vida; os doentes sobrevivem bem na idade adulta, com casos conhecidos acima dos 40 anos e doentes até aos 47 anos na coorte búlgara [18, 32]. A neuropatia progride até incapacidade grave na terceira década, e a perda axonal secundária é o principal determinante da incapacidade a longo prazo [1, 11]. Na coorte de Walter, 6 de 16 doentes tiveram rabdomiólise parainfecciosa; a perda definitiva da marcha é referida em 3 no resumo e documentada no texto em 2 irmãos, aos 22 anos, depois do quarto episódio, e as recorrências são o segundo determinante da evolução [11]. A recuperação de cada episódio demora 2 a 6 meses e pode chegar a 1 ano [1]. O défice cognitivo é ligeiro ou limítrofe e não se correlaciona com a idade, o que sugere não progressão, embora faltem estudos longitudinais; as alterações da RM agravam-se com a idade [32]. A ataxia melhora durante a infância (pontuação média de Klockgether de 15 para 11 em 10 anos) e só se agrava na idade adulta, com a neuropatia; a função motora global medida pela escala de Vignos manteve-se estável em 10 anos, mas os doentes com maior incapacidade inicial não melhoraram, e a velocidade de marcha no fim do seguimento era cerca de um terço da de jovens saudáveis [11]. Na série checa, a acuidade visual média final foi 0,1 e o glaucoma secundário atingiu metade dos doentes [24]. Nesse grupo, os doentes frequentavam escolas especiais; na coorte de Walter, a maioria frequentou a escola pública e concluiu o ensino secundário [7, 11, 24].

11.2. Vigilância

Os irmãos assintomáticos devem ser avaliados logo que se conheça o diagnóstico na família [1]. O doente deve ter consigo informação escrita sobre o risco de rabdomiólise e as precauções anestésicas, a mostrar em qualquer cirurgia ou episódio febril [1, 12].

12. Resumo e Considerações Finais

A CCFDN é uma doença autossómica recessiva do desenvolvimento, descrita até hoje apenas em pessoas Roma, sobretudo do grupo Rudari, em que cerca de 7% são portadores; todos os doentes conhecidos são homozigóticos para a mesma variante intrónica profunda de CTDP1, c.863+389C>T, que cria um local dador de splicing, insere 95 nucleótidos de sequência Alu no mRNA e deixa cerca de 15–35% de transcrito normal. O défice parcial da fosfatase do domínio C-terminal da RNA polimerase II torna-a uma síndrome de transcrição, com expressão ubíqua mas fenótipo limitado ao segmento anterior do olho, à mielina periférica e central, ao crescimento e ao eixo gonadal.

O diagnóstico é simples quando se pensa nele: um lactente Roma com cataratas congénitas bilaterais, microcórnea, microftalmia e micropupilas deve fazer a pesquisa dirigida da variante, a par da do défice de galactocinase. Fora deste contexto, a variante escapa a exomas e painéis que não cubram intrões profundos. O atraso motor, a queda da velocidade de condução depois dos 18 meses para cerca de 20 m/s, a dismorfia do fim da infância, a baixa estatura e o hipogonadismo hipogonadotrófico completam o quadro, e a ausência de atrofia cerebelosa marcada e de miopatia crónica separa-a da síndrome de Marinesco-Sjögren.

A gestão é de suporte: cirurgia precoce das cataratas com vigilância das reações inflamatórias e do glaucoma, reabilitação e ortopedia, apoio ao desenvolvimento e avaliação endocrinológica anual. Os dois riscos agudos são a rabdomiólise após infeções febris, que pode levar à perda definitiva da marcha e tratada na série de Walter com prednisona oral 2 mg/kg/dia (sem dose máxima definida na fonte) suspensa em cerca de 4 semanas, sem grupo de controlo, e as complicações anestésicas, que a recomendação OrphanAnesthesia aborda com anestesia intravenosa total, limitação de voláteis e de relaxantes despolarizantes, rocurónio com sugamadex e vigilância pós-operatória. Não há fármacos autorizados, designações órfãs europeias nem ensaios de intervenção; as terapias de correção do splicing são, por agora, propostas conceptuais. A prevenção assenta no teste de portadores dirigido aos grupos de maior frequência, com aconselhamento culturalmente adequado.

13. Referências Bibliográficas

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