Síndrome de Brugada

Canalopatia arritmogénica com elevação do segmento ST em derivações precordiais direitas, risco de fibrilhação ventricular e morte súbita em coração sem cardiopatia estrutural macroscópica; SCN5A como único gene com associação definitiva.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

Em 1992, Pedro e Josep Brugada publicaram no Journal of the American College of Cardiology a descrição de oito doentes, seis homens e duas mulheres, com episódios recorrentes de morte súbita abortada que não se enquadravam nas doenças então conhecidas. O eletrocardiograma em ritmo sinusal mostrava padrão de bloqueio de ramo direito, intervalo QT normal e elevação persistente do segmento ST de V1 a V2–V3, não explicada por isquemia, distúrbios eletrolíticos ou cardiopatia estrutural; as biópsias ventriculares de quatro doentes não mostraram alterações histológicas, a arritmia era uma taquicardia ventricular polimórfica rápida iniciada por uma extrassístole de acoplamento curto, a estimulação programada reproduziu-a em quatro dos sete doentes estudados e quatro tinham intervalo HV prolongado. Um doente medicado com amiodarona morreu subitamente durante a implantação de um pacemaker; os quatro doentes com cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI) estavam vivos no final do seguimento [20].

Em 1996, um grupo de cardiologistas japoneses propôs o epónimo «síndrome de Brugada». No ano seguinte, a entidade foi reconhecida como equivalente à síndrome de morte súbita noturna inexplicada descrita no Sudeste Asiático: bangungut nas Filipinas, lai tai na Tailândia, pokkuri no Japão, dolyeonsa na Coreia, dream disease no Havai e «síndrome de morte súbita masculina» na China, designações que se referiam a mortes noturnas de homens jovens aparentemente saudáveis, sem lesão explicativa na autópsia [1]. O GeneReviews acrescenta non-lai tai no Laos e regista que a mesma variante de SCN5A foi identificada em doentes com síndrome de Brugada e com SUNDS, o que sustentou a unificação fenotípica, genética e funcional das duas designações [2].

A base genética foi demonstrada em 1998 por Chen e colaboradores, que identificaram em três famílias com fibrilhação ventricular idiopática uma variante missense, uma variante do local dador de splicing e uma variante com deslocação do quadro de leitura em SCN5A; o canal com a variante missense recuperava da inativação mais depressa do que o normal e o canal truncado não era funcional [21]. As décadas seguintes trouxeram três mudanças conceptuais que estruturam este artigo. A primeira é diagnóstica: o critério de 2013, que aceitava como diagnóstico um padrão tipo 1 induzido por fármaco, aumentou o sobrediagnóstico e levou à pontuação de Xangai de 2016, que só considera o padrão tipo 1 espontâneo diagnóstico isolado [6]. A segunda é genética: a reavaliação ClinGen de 2018 manteve evidência definitiva apenas para SCN5A e classificou como disputados os restantes 20 genes testados em painéis comerciais, e os estudos de associação genómica mostraram uma componente poligénica [7, 22]. A terceira é terapêutica: a ablação epicárdica do substrato da câmara de saída do ventrículo direito passou de relatos de casos a registos multicêntricos e a dois ensaios aleatorizados publicados em 2025 [23–25].

A gestão atual apoia-se nas diretrizes de 2022 da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) para arritmias ventriculares e prevenção da morte súbita, no consenso internacional de 2026 organizado pela Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), que atualiza o consenso de 2016 sobre síndromes de onda J e modifica os algoritmos da ESC, no consenso de 2025 da European Heart Rhythm Association (EHRA) sobre testes de provocação farmacológica e no consenso de 2022 sobre testes genéticos em cardiologia [4, 6, 17, 18]. A síndrome do QT longo, a taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica e as restantes canalopatias são abordadas como diagnóstico diferencial e como fenótipos de sobreposição alélica.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O canal Nav1.5 e o potencial de ação

O gene SCN5A, em 3p22.2, codifica a subunidade alfa do canal de sódio cardíaco dependente de voltagem Nav1.5, responsável pela corrente de sódio (I_Na) da fase 0 do potencial de ação e, por isso, pela velocidade de condução nas aurículas, no sistema His–Purkinje e nos ventrículos [1, 2]. Na síndrome de Brugada, o mecanismo de doença das variantes de SCN5A é a redução da disponibilidade de corrente de sódio, por alteração da estrutura, da função ou do tráfego do canal para a membrana; trata-se, portanto, de perda de função, ao contrário da síndrome do QT longo tipo 3, causada por ganho de função com corrente de sódio tardia persistente [2, 26]. O ClinGen classifica SCN5A com evidência suficiente de haploinsuficiência (curadoria de dosagem de junho de 2021), o que é coerente com variantes truncantes como mecanismo de doença [8].

2.2. Hipóteses de repolarização e de despolarização

Dois modelos fisiopatológicos foram propostos. A hipótese da repolarização atribui o padrão eletrocardiográfico e a arritmia ao desequilíbrio, na fase 1 do potencial de ação, entre correntes de entrada (I_Na e corrente de cálcio tipo L) e a corrente transitória de saída de potássio (I_to), mais densa no epicárdio do ventrículo direito: a perda do «domo» do potencial epicárdico cria um gradiente transmural e heterogeneidade da repolarização que favorece a reentrada de fase 2 [1, 6]. A hipótese da despolarização atribui-os a atraso e bloqueio da condução no epicárdio da câmara de saída do ventrículo direito, a região ativada mais tardiamente: o tecido comprometido não chega a ser excitado e a corrente eletrotónica de lesão gera a elevação de ST e a redução da profundidade da onda T nas derivações precordiais direitas [6].

O consenso de 2026 trata os dois mecanismos como complementares e descreve a síndrome de Brugada como um contínuo microestrutural–elétrico. Estudos de autópsia de familiares de doentes com síndrome de Brugada mostraram maior conteúdo de colagénio epicárdico e redução do sinal de conexina 43 na câmara de saída do ventrículo direito; uma série maior identificou fibrose intersticial e focal de substituição em todo o coração, com predomínio na câmara de saída e no epicárdio, independentemente da presença de variante em SCN5A. A fibrose cria uma rede miocárdica ramificada, com desproporção entre fonte e consumo de corrente (source–sink mismatch) e bloqueio em pontos de ramificação; a redução de I_Na diminui a reserva de condução e os bloqueadores dos canais de sódio aumentam o bloqueio, o que fundamenta o teste de provocação [6]. O capítulo do Clinical Cardiogenetics regista que o papel das alterações estruturais permanece incerto, que a definição atual não inclui alteração estrutural e que as variantes de PKP2 descritas em doentes com síndrome de Brugada não foram confirmadas como causais [1].

Os portadores de variantes P/LP de SCN5A apresentam substratos epicárdicos mais extensos, com fibrose microestrutural no ventrículo direito e no ventrículo esquerdo; numa série de 200 probandos de alto risco submetidos a mapeamento epicárdico, a presença de variante de SCN5A explicou mais de 26% da variação da área do substrato e associou-se a padrão tipo 1 espontâneo e a paragem cardíaca abortada ou TV/FV espontânea mais frequentes [6, 27]. Um mecanismo autoimune foi proposto: autoanticorpos anti-Nav1.5 que reduzem I_Na foram descritos em cerca de 90% dos doentes, independentemente do genótipo, mas o consenso considera a validação desta hipótese uma prioridade de investigação, e não um biomarcador clínico [6].

2.3. Arquitetura genética

O GeneReviews, revisto em 2022, lista SCN5A e 42 genes adicionais e atribui cerca de 65% dos casos a causa desconhecida; para SCN5A, a sequenciação deteta 99% das variantes patogénicas conhecidas e a análise de deleções/duplicações cerca de 1% [2]. O Clinical Cardiogenetics apresentava, em 2020, uma tabela de genes com contribuições estimadas inferiores a 30% para SCN5A, inferiores a 5% para CACNA1C e inferiores a 1–2% para os restantes, e referia que uma análise abrangente identificava a causa em cerca de 35% dos casos [1]. Estas proporções foram calculadas antes da reavaliação sistemática da validade e incluíam variantes que, segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), seriam hoje de significado incerto; não devem ser usadas como rendimento diagnóstico atual.

2.4. Validade gene–doença (ClinGen)

Em 2018, três equipas de curadoria avaliaram 21 genes testados em laboratórios clínicos: apenas SCN5A obteve evidência definitiva; os outros 20 foram inicialmente classificados como evidência limitada e, após revisão do painel de peritos clínicos, como disputados [7]. As recuragens do painel de doença cardiovascular hereditária entre 2025 e janeiro de 2026 mantiveram como disputados CACNA1C (fevereiro de 2025), KCNH2 (junho de 2025), KCNE3 (julho de 2025), SCN10A (setembro de 2025), ABCC9 (outubro de 2025), KCNJ8 (dezembro de 2025), FGF12 e TMEM168 (janeiro de 2026), e classificaram como refutados RANGRF (outubro de 2025), SCN3B e TRPM4 (dezembro de 2025) e SLMAP (janeiro de 2026); GPD1L, SCN1B, SCN2B, CACNA2D1, HCN4, KCND3, KCNE5, PKP2 e ANK2 mantêm a classificação de disputados de 2017. Em outubro de 2025, o ClinGen agrupou os fenótipos arrítmicos de SCN5A na entidade «SCN5A-related cardiac rhythm disorder», com validade definitiva; a cardiomiopatia dilatada 1E foi classificada como definitiva em março de 2026 [8]. Para CACNB2, a recuragem de 2025 notou que apenas três probandos eram pontuáveis; para SCN10A, que a maioria das 20 variantes reportadas é demasiado frequente no gnomAD para causar doença dominante e que o gene tem expressão cardíaca muito baixa [8]. O consenso de 2026 conclui que SCN5A permanece o único gene com associação definitiva [6].

2.5. Variantes de SCN5A, nomenclatura e correlações

A literatura histórica numera Nav1.5 sobre a isoforma de 2016 aminoácidos (NM_198056, equivalente em numeração a NM_001099404.2), que inclui a glutamina 1077; o transcrito MANE Select NM_000335.5 codifica a isoforma de 2015 aminoácidos, sem essa glutamina, pelo que os resíduos a jusante de 1077 diminuem uma unidade [5]. As correspondências seguintes foram confirmadas no VariantValidator e no ClinVar, não calculadas manualmente [30, 31].

O tipo de variante influencia a gravidade. Os portadores de variantes truncantes e de variantes missense que reduzem a I_Na em mais de 90% têm mais síncope e perturbações de condução do que os portadores de variantes que reduzem a corrente em 90% ou menos; as variantes não missense e as missense localizadas em segmentos transmembranares ou no poro associam-se a maior risco de arritmia durante o teste farmacológico [1]. No registo japonês, os portadores de variantes com perda de função demonstrada em patch clamp (n = 45) tiveram eventos arrítmicos letais com uma taxa de 7,9% por ano, contra 5,1% por ano nos portadores de variantes classificadas apenas por algoritmos in silico e 2,5% por ano em todos os probandos; os 15 portadores de variantes sem perda de função não tiveram eventos [33]. Em 2026, um ensaio automatizado de patch clamp aplicado a 252 variantes missense e in-frame de uma coorte de 3 335 doentes permitiu reclassificar 110 de 225 variantes de significado incerto (104 para provavelmente patogénicas e 6 para provavelmente benignas); as variantes com perda de função grave (Z ≤ −6) tinham penetrância estimada de 24,5% (IC 15,9–37,7%) e odds ratio de 501 para síndrome de Brugada [34].

2.6. Modificadores e doenças alélicas

A penetrância incompleta e a expressividade variável levaram à procura de modificadores: o polimorfismo p.(His558Arg); um haplótipo de seis polimorfismos do promotor de SCN5A associado a menor expressão na população japonesa; SCN10A e o fator de transcrição HEY2, identificados como modificadores da expressão de SCN5A; e duplas variantes associadas a fenótipo mais grave. Foi descrita uma taxa baixa de variações do número de cópias em SCN5A, alterações de fatores de transcrição GATA4 e GATA5 que regulam a sua expressão e ausência de variante mitocondrial específica [1]. As variantes de perda de função de SCN5A causam também doença de condução progressiva (doença de Lenègre), disfunção sinusal, cardiomiopatia dilatada, fibrilhação auricular e fibrilhação ventricular familiar; não é raro que a mesma variante produza síndrome de Brugada e doença de condução no mesmo doente ou na mesma família [2, 26]. Um estudo de 2026 em 162 portadores de variantes P/LP de SCN5A de 43 famílias mostrou que 43% tinham teste com bloqueador de sódio negativo; destes, 36% tinham perturbação de condução intraventricular e 28% bloqueio auriculoventricular de primeiro grau, 52% desenvolveram condução progressivamente mais lenta e o prognóstico arrítmico foi favorável [35].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Apresentação e história natural

A apresentação varia entre o portador assintomático e a morte súbita, passando por síncope, convulsões e respiração agónica noturna causadas por TV polimórfica ou FV; a morte súbita pode ser a primeira manifestação, e um estudo citado no Clinical Cardiogenetics refere cerca de 5% de casos com essa apresentação inicial [1]. As arritmias ocorrem habitualmente durante o sono ou o repouso, em associação com bradicardia e tónus vagal; a febre é um precipitante frequente [1]. Num registo multicêntrico de 154 doentes com início documentado de taquiarritmia ventricular, 80,5% tiveram TV polimórfica, 16,9% TV monomórfica e 2,6% ambas; cerca de um quarto das TV polimórficas e um terço das monomórficas tiveram início dependente de pausa [36].

O inquérito SABRUS reuniu 678 doentes de 23 centros de 10 países ocidentais e 4 asiáticos com primeiro evento arrítmico documentado: 94,2% tinham 16 a 70 anos, 4,3% menos de 16 e 1,5% mais de 70; o pico ocorreu entre os 38 e os 48 anos (média 41,9 ± 14,8 anos); nos adultos, as mulheres tiveram o primeiro evento 6,5 anos mais tarde do que os homens, e brancos e asiáticos tiveram a mesma mediana de idade (43 anos) [10]. No mesmo inquérito, 35 de 588 doentes (6%) tiveram o evento durante doença febril; a proporção foi máxima na idade pediátrica e, entre os 0 e os 5 anos, 65% dos eventos foram febris; as mulheres afetadas por eventos febris eram crianças ou idosas, e não houve eventos febris em asiáticos com menos de 24 anos [37].

O protocolo nacional francês (PNDS) da Haute Autorité de Santé (HAS), de 2021, situa a idade média da morte súbita nos 41 ± 15 anos e descreve as circunstâncias habituais de descoberta: na maioria dos casos, um ECG feito por outro motivo (avaliação pré-operatória, exame de seguro ou de medicina do trabalho) ou no rastreio familiar, muitas vezes registado por um médico de família ou por um anestesista; mais raramente, uma síncope; e, com menor frequência ainda, uma paragem cardíaca, embora a síndrome represente cerca de um terço das paragens cardíacas em coração estruturalmente normal segundo o mesmo documento. As síncopes reflexas são frequentes nestes doentes e as arritmias ventriculares tendem também a surgir em períodos de predomínio vagal, o que dificulta a distinção clínica; cerca de metade das síncopes ocorre durante a noite, e devem procurar-se ativamente as formas atípicas: despertar noturno brusco, movimentos anormais durante o sono e enurese noturna ocasional. A função ventricular esquerda não se deteriora com o tempo e não há evolução para insuficiência cardíaca; o risco arrítmico diminui ao longo da vida e é menor depois dos 60 anos, e a frequência do padrão parece diminuir depois dos 65 anos, sobretudo nos homens [9].

3.2. Sexo, hormonas e idade

Os homens têm mais sintomas (cerca de 3:1 no Clinical Cardiogenetics), mas o predomínio masculino não existe antes dos 16 anos, quando os níveis de testosterona são semelhantes nos dois sexos [1]. O consenso de 2026 refere razões homem:mulher de 9:1 em asiáticos e 7:3 em caucasianos, taxa anual de eventos de 0,25–0,7% nas mulheres e hazard ratio (HR) para FV de 2,9 a 4,5 no sexo masculino; antes da puberdade, as raparigas são mais frequentemente sintomáticas. Nas mulheres, os fatores de risco são semelhantes aos dos homens: ser probando (HR 10,2), paragem cardíaca prévia (HR 25,4–69,4), síncope (HR 6,8), tipo 1 espontâneo (HR 2,7), disfunção sinusal (HR 9,1), QRS fragmentado (HR 20,2), QRS >120 ms (HR 4,7) e FV induzida (HR 5,3) [6].

3.3. Manifestações cardíacas associadas

3.4. Populações pediátrica e idosa

Em grandes estudos de crianças assintomáticas, o padrão de Brugada foi encontrado em 0,01–0,02%, o que sugere expressão clínica com a idade; a febre é o principal precipitante, e o risco é maior nas crianças previamente sintomáticas e com tipo 1 espontâneo [1]. A proporção de portadores de SCN5A é maior nos probandos pediátricos (47–67%) do que nos adultos [28]. Nos idosos, os dados são escassos: uma análise referida no Clinical Cardiogenetics descreveu menos arritmias ventriculares e menor história familiar de morte súbita do que nos doentes jovens, e um estudo taiwanês em pessoas com mais de 55 anos encontrou prevalência de padrão de Brugada acima da média mundial, sem diferença de mortalidade global ou cardíaca [1]. O consenso de 2026 cita uma taxa de FV de 0,3% por ano acima dos 60 anos e lembra que a raridade de FV no idoso não dispensa a prevenção secundária [6].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento parte de dois tipos de pista: o evento clínico e o eletrocardiograma. A síncope arrítmica tem início abrupto, sem pródromo, ocorre em decúbito, durante o sono ou à noite, pode associar-se a respiração agónica noturna, convulsões ou incontinência urinária, e tem uma taxa anual de FV de cerca de 5,5% quando a suspeita é forte; pelo contrário, visão turva, náuseas, vómitos, palidez, sensação de cabeça leve (risco relativo 0,4) e sudação sugerem síncope reflexa, cujo prognóstico se aproxima do dos assintomáticos [6]. Uma minoria de síncopes resulta de bradiarritmia [6].

Os marcadores eletrocardiográficos de risco reunidos pelo consenso de 2026 incluem padrão tipo 1 espontâneo (HR 1,8–6,6 para FV), flutuações espontâneas do tipo e do nível de ST, PR prolongado (cortes de 170 ou 200 ms), QRS largo (>90, >105 ou >120 ms, conforme o estudo), QRS fragmentado (HR 4,1–5,2 globalmente; 5,9–7,4 nos assintomáticos; filtro passa-baixo ≥100 Hz para o detetar), sinal de aVR (R ≥0,3 mV ou R/q ≥0,75), onda S significativa em DI, padrão tipo 1 nas derivações periféricas (9–10% dos doentes; OR 4,6), repolarização precoce inferolateral, intervalo Tpico–Tfim ≥95–100 ms, potenciais tardios no ECG de sinal promediado e acentuação de ST na fase precoce de recuperação da prova de esforço (37% dos doentes; HR 3,17) [6]. A maioria destes marcadores provém de estudos observacionais com resultados discordantes e não tem, isoladamente, validação suficiente para indicar CDI.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Padrões eletrocardiográficos

O relatório do segundo consenso, de 2005, descreveu três padrões: o tipo 1, em abóbada, com elevação de ST superior a 2 mm seguida de onda T negativa em pelo menos uma derivação precordial direita, o único diagnóstico; e os tipos 2 e 3, em sela, com elevação de ST de 2 mm ou inferior a 2 mm, sugestivos mas não diagnósticos [1]. O consenso de 2012 reduziu-os a dois padrões descritivos: o tipo 1 e o tipo 2 (em sela, elevação de ST ≥0,5 mm, geralmente ≥2 mm em V2, onda r' com descida lenta e onda T positiva em V2) [1]. O GeneReviews mantém a descrição dos três tipos [2]. Para distinguir o tipo 2 do bloqueio incompleto de ramo direito benigno, foram propostos critérios do triângulo formado pela onda r': ângulo β ≥58° (valores preditivos positivo de 73% e negativo de 87% para conversão em tipo 1), base do triângulo a 5 mm do ápice ≥4 mm (especificidade de 96% e sensibilidade de 85%) e duração da base na linha isoelétrica >1,5 mm [1]; o consenso EHRA de 2025 reporta cortes α >50° (sensibilidade 71%, especificidade 79%), β >58° (79% e 83%), base a 5 mm >140 ms ou >3,5 mm (81% e 82%) e base na linha isoelétrica >60 ms ou >1,5 mm (95% e 78%) [4].

O registo das derivações V1 e V2 no 2.º e 3.º espaços intercostais aumenta a sensibilidade, porque a relação anatómica entre a câmara de saída do ventrículo direito e as derivações padrão varia; um tipo 1 espontâneo em posição alta confere prognóstico semelhante ao obtido na posição padrão [1]. A medição deve usar a linha isoelétrica (segmentos PQ e TP) e localizar o ponto J, fim do QRS, numa derivação dos membros ou numa derivação lateral; pelo menos dois batimentos devem cumprir o critério, e o segmento ST deve descer continuamente, sem concavidade nem porção horizontal, até à onda T negativa [4]. O padrão é dinâmico: a monitorização prolongada com Holter de 12 derivações revelou tipo 1 espontâneo intermitente em cerca de 30% dos doentes com tipo 1 apenas induzido segundo o Clinical Cardiogenetics e em 13–34% segundo o consenso EHRA [1, 4].

5.2. Critérios diagnósticos

O GeneReviews estabelece o diagnóstico clínico perante tipo 1 em mais de uma derivação precordial direita, com ou sem bloqueador de sódio, sem outro fator explicativo, associado a pelo menos um dos seguintes: FV documentada, TV polimórfica autolimitada, história familiar de morte súbita, padrão em abóbada em familiares, indutibilidade eletrofisiológica, síncope ou respiração agónica noturna; cerca de 75% dos diagnósticos assentam na história clínica e no ECG [2]. As diretrizes ESC de 2022 (Tabela de Recomendações 43, lida no texto integral) recomendam o diagnóstico em doentes sem outra cardiopatia com tipo 1 espontâneo (classe I, nível C) e em sobreviventes de paragem cardíaca por FV ou TV polimórfica com tipo 1 induzido por bloqueador de sódio ou durante febre (I, C); perante um tipo 1 induzido sem outra cardiopatia, o diagnóstico deve ser considerado se houver pelo menos um de três elementos — síncope arrítmica ou respiração agónica noturna, história familiar de síndrome de Brugada, ou morte súbita de um familiar antes dos 45 anos com autópsia negativa e circunstância suspeita (IIa, C) — e pode ser considerado com o padrão induzido isolado (IIb, C); o teste com bloqueador de sódio não é recomendado quando já houve um padrão tipo 1 (III, C) [17]. O texto da diretriz justifica a exigência de dados clínicos adicionais pela especificidade limitada da provocação, com prevalência de 2–4% em indivíduos saudáveis [17]. A diretriz norte-americana AHA/ACC/HRS de 2017 considera útil a provocação farmacológica com bloqueador de sódio na suspeita de síndrome de Brugada sem tipo 1 espontâneo (IIa, B-NR) e recomenda observação sem terapêutica nos assintomáticos com tipo 1 apenas induzido (I, B-NR) [16]. A pontuação de Xangai, adotada em grande parte pela ESC e modificada no consenso de 2026, quantifica esta lógica [6, 28]:

A tabela reproduz a versão modificada do consenso de 2026, verificada no XML original da publicação, com a indicação do item que apenas existe na versão de 2016 [6, 28]. Um tipo 1 isolado induzido por fármaco (2 pontos) com variante P/LP de SCN5A (0,5) totaliza 2,5 e permanece «possível» [18].

O PNDS francês de 2021 mantém a definição do consenso de 2013 e das diretrizes ESC de 2015: elevação convexa do ponto J ou do segmento ST superior a 0,2 mV (2 mm com a calibração habitual de 10 mm/mV), englobando a onda T, habitualmente negativa, em pelo menos uma derivação V1 ou V2 colocada no 4.º, 3.º ou 2.º espaço intercostal, espontânea ou após bloqueador dos canais de sódio intravenoso [9]. Diverge, portanto, das diretrizes ESC de 2022, que deixaram de aceitar o tipo 1 apenas induzido como diagnóstico isolado sem dados clínicos ou familiares adicionais [17]. O PNDS reproduz a pontuação de Xangai na versão de 2016 (com o item de fibrilhação ou flutter auricular antes dos 30 anos e a formulação «variante provavelmente patogénica em gene de suscetibilidade»), atribui-lhe o objetivo de limitar o diagnóstico em pessoas que só têm o padrão eletrocardiográfico e, assim, o recurso a técnicas invasivas em doentes de baixo risco, e sublinha que a pontuação não foi validada em coortes independentes; na tabela do PNDS, o limiar da categoria «não diagnóstica» aparece impresso como «2 pontos», sobreposto à categoria «2 a 3 pontos», e deve ler-se como inferior a 2, como na versão original [9, 28]. O mesmo documento insiste na distinção entre um aspeto apenas evocador (os antigos tipos 2 e 3), sem risco arrítmico próprio, e o aspeto completo de tipo 1, ilustrados respetivamente nos anexos 4 e 3, e recomenda que, perante dúvida diagnóstica, o ECG seja revisto por um centro de referência ou de competência antes de o diagnóstico ser comunicado ao doente [9].

5.3. Teste de provocação com bloqueador dos canais de sódio

O teste destina-se a desmascarar um tipo 1 quando a suspeita clínica existe sem padrão espontâneo. Deve ser feito em meio hospitalar, com protocolo institucional, pessoal treinado, ECG de 12 derivações contínuo ou a cada 30–60 segundos com V1–V2 em posição alta, monitorização de sinais vitais, suporte avançado de vida, desfibrilhador e isoproterenol disponíveis; em doentes com bloqueio AV de primeiro grau, perturbações de condução ou variante de SCN5A, deve decorrer em laboratório de cateterismo com possibilidade de pacing temporário [4]. A ajmalina é preferida, quando disponível, pela semivida curta e maior potência [4].

Fonte da tabela: consenso EHRA 2025 [4]. Nenhum destes fármacos tem o teste de provocação no rótulo. No rótulo norte-americano da procainamida injetável (indicação antiarrítmica), a injeção intravenosa direta não deve exceder 50 mg por minuto (100 mg a cada 5 minutos até 500 mg, com pausa de 10 minutos), ou faz-se uma perfusão de carga de 500–600 mg em 25–30 minutos, com máximo de 1 g; o bólus até 100 mg/min do consenso excede a velocidade do rótulo e fica fora das condições do rótulo [39]. A flecainida oral foi usada quando não existem alternativas intravenosas [1, 4]. Nas crianças, o Clinical Cardiogenetics indica ajmalina 1 mg/kg ou flecainida 2 mg/kg em 10 minutos, com o mesmo protocolo de peso do adulto [1, 4]. A perfusão é interrompida quando se atinge a dose máxima, surge um tipo 1, o QRS alarga mais de 30% em relação ao basal (alguns centros experientes aceitam até 50%), ocorre arritmia ventricular além de extrassístoles isoladas, bradicardia profunda ou paragem sinusal, bloqueio AV de segundo grau tipo II ou de terceiro grau, ou reação alérgica [4]. O Clinical Cardiogenetics exprime o mesmo limite como alargamento do QRS para mais de 130% do valor basal [1]. O ECG é registado até o PR e o QRS regressarem ao basal; alguns centros observam pelo menos uma hora após um teste não complicado com ajmalina [4]. O teste não deve ser feito em doentes com febre, bloqueio AV de segundo grau tipo II ou de terceiro grau, disfunção sinusal grave ou cardiopatia estrutural significativa [4].

O protocolo do PNDS francês difere do consenso EHRA em vários pormenores operacionais. O teste faz-se habitualmente em hospital de dia, num local com capacidade de reanimação imediata, com ECG vigiado em permanência por um operador treinado; para registar em simultâneo o 4.º e o 3.º espaços intercostais, as derivações V5 e V6 são deslocadas para o 3.º espaço, e acrescenta-se um registo no 2.º espaço se a dúvida persistir. Em adultos e adolescentes a partir dos 15 anos, a ajmalina (1 mg/kg, máximo 100 mg) ou a flecainida (2 mg/kg, máximo 150 mg) são administradas por via intravenosa com seringa elétrica ao longo de 10 minutos; o PNDS reconhece que foi proposta a perfusão de ajmalina em 5 minutos, mas prefere os 10 minutos para reduzir os falsos positivos. O PNDS indica apenas a dose por quilograma; os máximos absolutos são os do consenso EHRA, que limitam a dose acima de 100 kg de peso no caso da ajmalina e de 75 kg no da flecainida [4, 9]. A injeção é interrompida logo que surja o tipo 1, uma arritmia ventricular ou um alargamento rápido do QRS; o PNDS considera, com base na experiência dos centros franceses, que o limiar de 30% de aumento do QRS é demasiado baixo e conduz à interrupção prematura de demasiados testes, e prefere o critério dinâmico do alargamento rápido, ao passo que o consenso EHRA mantém os 30%, admitindo até 50% em centros experientes [4, 9]. Perante alargamento rápido do QRS, o antídoto é uma carga de sódio, com bicarbonato de sódio molar (8,4%, 1 mmol/mL) ou lactato de sódio molar; perante arritmia ventricular, acelera-se a frequência cardíaca com isoprenalina [9]. O PNDS não indica a dose do bicarbonato; a diretriz AHA/ACC/HRS de 2017 apoia a administração de sódio, como cloreto ou bicarbonato, na toxicidade por bloqueadores dos canais de sódio com base em dados animais limitados, sem dose [16]. Por extrapolação a partir do rótulo norte-americano do bicarbonato de sódio injetável, cujo esquema para a acidose da paragem cardíaca em adultos é de 44,6 a 100 mEq em bólus intravenoso rápido, seguido de 44,6 a 50 mEq a cada 5 a 10 minutos segundo a gasometria, com risco de hipernatremia por se tratar de solução hipertónica, a dose deve ser titulada pela resposta do QRS; a toxicidade por bloqueadores de sódio não figura entre as indicações do rótulo [40]. A vigilância prolonga-se por algumas horas, até o ECG regressar ao basal. O PNDS acrescenta que o teste é frequentemente falsamente negativo antes dos 15 anos e não o recomenda abaixo dessa idade, salvo indicação particular, enquanto o consenso EHRA e o consenso neerlandês usam a puberdade como referência [4, 9, 28].

Fonte: PNDS HAS 2021 [9]. As duas listas convergem nas indicações após paragem cardíaca inexplicada e nos familiares de vítimas de morte súbita, mas divergem no achado isolado de tipo 2 ou 3: o consenso EHRA desaconselha o teste por rotina sem outros dados clínicos, eletrocardiográficos ou familiares, enquanto o PNDS o admite para discussão quando o aspeto se acentua nas derivações altas [4, 9]. Antes do teste, a pessoa assintomática deve ser informada de que um resultado positivo não conduz a um tratamento específico, apenas às medidas gerais de prevenção [9].

As limitações do teste são numéricas. Cerca de 25% dos testes podem ser falsos negativos, e uma prova negativa com flecainida num sobrevivente de morte súbita não exclui a doença [1]. Em portadores de variantes de SCN5A, a ajmalina induz tipo 1 em 75–80% e a flecainida em 77%; a sensibilidade da ajmalina foi de 100% contra 77% da flecainida em portadores obrigatórios, e apenas 68% (15/22) dos doentes com tipo 1 prévio com ajmalina o reproduziram com flecainida [4]. Os falsos positivos também existem: tipo 1 induzido em 16% dos doentes com cardiomiopatia arritmogénica do ventrículo direito, 18% com distrofia miotónica, 27% com taquicardia por reentrada nodal, 16% com via acessória e 4% dos controlos; 3% de 100 voluntários caucasianos saudáveis e 9% de indivíduos da população geral francesa com ECG suspeito tiveram tipo 1 com ajmalina [4]. A arritmia durante o teste varia entre 0% e 17,8% nas séries reunidas pelo Clinical Cardiogenetics e é mais frequente com condução basal prolongada e variantes de SCN5A [1, 4]. Num registo canadiano de 947 testes com procainamida, publicado em dezembro de 2025, houve arritmia ventricular assintomática em 2 doentes (0,2%); o rendimento foi de 7,2% após paragem cardíaca inexplicada, 22,2% com história familiar de síndrome de Brugada, 46,6% com padrão tipo 2/3 e 92% com tipo 1 espontâneo intermitente (sensibilidade implícita de 92%); nenhum dos 137 doentes com tipo 1 induzido sem paragem prévia teve o objetivo arrítmico composto em 5,9 ± 4,5 anos [41]. O estudo não compara diretamente procainamida e ajmalina na mesma pessoa, e a ausência de eventos num seguimento de cerca de seis anos não equivale a risco vitalício nulo.

Fonte: consenso EHRA 2025 [4]. Antes da puberdade, a sensibilidade do teste é limitada: cerca de 30% dos pré-adolescentes com teste negativo tornaram-se positivos depois da puberdade segundo o Clinical Cardiogenetics, e 23% de 53 crianças assintomáticas segundo o consenso neerlandês, que recomenda o ECG durante a febre e reserva o teste pré-pubertário para exceções, como paragem cardíaca inexplicada [1, 28]. O teste do «estômago cheio», que explora o aumento do tónus vagal pós-prandial, foi proposto como alternativa; a estimulação adrenérgica reduz e a estimulação vagal aumenta a elevação de ST [1].

5.4. Teste genético

Fonte: consenso de 2022 [18]. As diretrizes ESC de 2022 recomendam o teste genético de SCN5A nos probandos com síndrome de Brugada (classe I, nível C) e estimam o rendimento em cerca de 20%, sendo SCN5A o único gene com evidência de associação para uso clínico [17]; a diretriz AHA/ACC/HRS de 2017, anterior à reavaliação ClinGen, atribui ao aconselhamento e teste genético na síndrome suspeita ou estabelecida a classe IIb (C-EO), com a finalidade de facilitar o rastreio em cascata, e sublinha que o estado genotípico não se correlacionava com o risco de eventos nos estudos então disponíveis [16]. O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (NM_000335.5), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a classificação ACMG/AMP e as limitações técnicas (cobertura de exões e limites intrónicos, deteção de deleções/duplicações, ausência de análise de regiões reguladoras profundas como o potenciador RE5) [2, 29]. Uma variante P/LP confirma o diagnóstico num probando com tipo 1, mas um teste negativo não o exclui, porque cerca de 80% dos probandos europeus não têm variante em SCN5A [6, 18]. A sensibilidade técnica da sequenciação para variantes de SCN5A (99%) não deve ser confundida com sensibilidade clínica para a síndrome, que é inferior a um terço [2]. Uma variante de significado incerto não se torna patogénica por segregação parcial nem por resposta a um fármaco; dados funcionais calibrados (patch clamp automatizado) podem fornecer evidência PS3/BS3 segundo os critérios ACMG [34]. Uma pontuação poligénica de três SNP (rs11708996, rs10428132, rs9388451) abaixo do percentil 10 teve sensibilidade de 99% e valor preditivo negativo de 93% para tipo 1 induzido em 1 368 doentes testados com ajmalina num único centro; o consenso considera necessária validação noutras coortes [18].

5.5. Avaliação após morte súbita no jovem

A autópsia completa é recomendada em todas as mortes súbitas entre 1 e 40 anos e identifica uma causa em mais de 70% dos casos; quando é negativa (até cerca de 30%), fala-se de síndrome de morte arrítmica súbita (SADS) [38]. Deve guardar-se material para ADN (sangue em EDTA, músculo cardíaco, fígado ou baço congelados, ou biópsia cutânea se a autópsia for recusada); o rendimento da autópsia molecular varia entre 13% e 32% e aproxima-se de 40% quando combinado com a avaliação clínica dos familiares [38]. Os familiares de 1.º grau, os portadores obrigatórios e os familiares sintomáticos devem ser avaliados com história, exame físico, ECG de 12 derivações em repouso, após ortostatismo rápido e com derivações precordiais direitas altas, prova de esforço e ecocardiograma; o teste com ajmalina, a ressonância magnética, o Holter e o ECG de sinal promediado constituem o segundo nível [38]. Num estudo britânico, a avaliação de 57 famílias de vítimas de SADS dos 4 aos 64 anos identificou doença hereditária em 53% [38].

O PNDS francês de 2022 sobre a morte súbita do jovem define a morte súbita inexplicada como o óbito inesperado e sem causa aparente de uma pessoa com mais de um ano de idade (antes de um ano, a situação enquadra-se na morte súbita do lactente, de causas habitualmente diferentes), ocorrido na hora seguinte à alteração do estado cardiovascular quando há testemunhas, ou numa pessoa vista viva e de boa saúde nas 24 horas anteriores quando não as há. Cerca de 80% das paragens cardíacas extra-hospitalares têm origem cardíaca; entre 1 e 35 anos predominam as cardiopatias potencialmente hereditárias, canalopatias e cardiomiopatias, e a partir dos 35 anos a doença coronária passa a ser a causa mais frequente [19]. As circunstâncias orientam o diagnóstico: a morte de um homem jovem ou de meia-idade durante o sono ou um episódio febril sugere síndrome de Brugada; a morte durante o esforço sugere síndrome do QT longo, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica ou cardiomiopatia arritmogénica (genes como LMNA, FLNC e DSP); um acidente de viação sem causa aparente ou o afogamento de um bom nadador podem corresponder a uma morte súbita; e crises classificadas em vida como epilepsia devem ser revistas como possíveis arritmias [19].

No sobrevivente de paragem cardíaca, o PNDS pede uma avaliação exaustiva num centro terciário: ionograma, troponina, marcadores inflamatórios, toxicologia, ECG com derivações precordiais altas, monitorização eletrocardiográfica contínua durante pelo menos 24 horas, prova de esforço (de preferência com início abrupto, com análise da repolarização ao 4.º–5.º minuto de recuperação), ecocardiograma, imagem seccional e coronariografia, completados por ressonância magnética cardíaca para excluir enfarte com coronárias angiograficamente normais (MINOCA), miocardite ou cardiomiopatia incipiente e para procurar fibrose [19]. Os ECG obtidos logo após a reanimação interpretam-se com prudência, porque alterações transitórias da repolarização podem simular síndrome coronária aguda, QT longo ou síndrome de Brugada em quem não tem estas doenças, e a hipocaliemia pós-paragem é habitual e não explica o evento. Se a avaliação inicial for negativa, repete-se num prazo que depende da hipótese, e o ECG pode ser sensibilizado com o teste de ajmalina, o ECG em ortostatismo e a prova de stress mental; o teste com adrenalina deixou de ser recomendado por rotina, por ser de interpretação difícil e conduzir a diagnósticos de QT longo em excesso [19]. O estudo eletrofisiológico não é sistemático: a estimulação ventricular programada fora da suspeita de cardiomiopatia arritmogénica não tem utilidade, porque a FV induzida não é específica, e o exame reserva-se à cartografia de voltagem do ventrículo direito, à ablação de extrassístoles de origem Purkinje ou à exclusão de pré-excitação duvidosa [19]. Quando a avaliação completa é negativa (FV idiopática), pode propor-se um painel alargado de genes de arritmias e cardiomiopatias, depois de discussão com um geneticista, sabendo que o rendimento é baixo e a interpretação difícil; o rastreio familiar não é então recomendado por rotina, salvo outras mortes súbitas ou cardiopatia na família, embora a doença possa ser mais visível num familiar do que no próprio doente [19].

No falecido, recolhem-se os antecedentes pessoais e a história familiar em três gerações, os ECG e exames de imagem anteriores, cuja interpretação pode ser revista à luz do evento, os registos dos monitores da emergência e do desfibrilhador externo e, se existir, a memória do pacemaker ou do CDI, interrogada o mais cedo possível. A colheita para toxicologia (sangue periférico e cardíaco, urina, bílis, conteúdo gástrico) é recomendada em todos os casos, e a deteção de uma substância não exclui uma causa cardíaca nem a sua participação [19]. A autópsia, completa e sistemática, é feita por uma equipa com experiência em patologia cardíaca; quando se suspeita de causa cardíaca, o coração é enviado inteiro a um patologista cardíaco, depois de exame externo, de cortes transversais das coronárias e, se possível, de um único corte em eixo curto junto ao ápex, e o exame histológico após fixação inclui pelo menos 7 a 10 colheitas sistemáticas (ventrículos direito e esquerdo, septo, coronárias) além das dirigidas às lesões; a tomografia computorizada e a ressonância magnética post mortem são úteis mas pouco disponíveis [19]. Para a autópsia molecular devem conservar-se congeladas, idealmente, duas de três amostras (miocárdio; baço, fígado ou timo; sangue em EDTA), de preferência por congelação rápida a −80 °C sem tratamento químico; um reagente estabilizador do ADN e do ARN permite transportar tecido fresco à temperatura ambiente durante alguns dias, e, em casos raros, pode tentar-se a extração a partir de tecido em formol ou parafina, das amostras toxicológicas ou de amostras colhidas em vida [19]. A causa da morte discute-se em reunião multidisciplinar com patologista, médico legista, cardiologista e geneticista clínico.

Com ADN disponível, o teste genético é orientado pela hipótese da autópsia; se esta for negativa, continua indicado um painel predefinido de genes de arritmias e cardiomiopatias hereditárias, que em França é consensualizado e atualizado pela filière CARDIOGEN, e o resultado, na ausência de orientação clínica, é interpretado como pista etiológica e não como prova [19]. Os testes não dirigidos (grandes painéis, exoma ou genoma) não são recomendados para o aconselhamento genético, pelo risco de interpretação errada de variantes de significado incerto; uma variante deste tipo não serve para o rastreio familiar, e a prioridade passa a ser a caracterização clínica repetida dos familiares e o estudo da segregação ao longo do tempo [19]. Em França, a utilização de amostras colhidas para fins judiciais exige autorização do procurador da República, pedida pela família ou pela equipa médico-legal em acordo com um centro de referência; o consentimento de um único familiar basta para realizar a análise e transmitir o resultado, e as conclusões são comunicadas à família depois do levantamento dos selos judiciais, salvo convenção local com o procurador [19].

O rastreio clínico dos familiares de 1.º grau, com atenção especial aos dois progenitores e, na falta de um deles, alargado aos de 2.º grau, está indicado quando a autópsia é negativa e também, sem autópsia, quando a vítima tinha menos de 45 anos e a história não oferece explicação evidente (doença conhecida capaz de causar o evento, dor torácica anginosa prévia); o PNDS enumera três situações: arritmia ventricular documentada no momento da morte, indícios de arritmia familiar na história da vítima ou da família, e morte antes dos 45 anos [19]. A partir dos 15 anos, a avaliação completa inclui ECG, ecocardiograma, Holter, prova de esforço com análise do QT ao 4.º minuto de recuperação, ECG com elétrodos no 2.º e 3.º espaços intercostais, prova de stress mental, ECG em ortostatismo no adulto (valor discutido na criança) e, idealmente, teste com ajmalina, sobretudo se o ECG basal sugerir síndrome de Brugada; a ressonância magnética acrescenta-se conforme os achados [19]. O PNDS lembra que a ajmalina pode induzir tipo 1 em 4–5% das pessoas saudáveis, sem dados definitivos de sensibilidade e especificidade, e que o teste pode ser negativo numa criança que desenvolve a síndrome depois da puberdade, o que justifica o limiar dos 15 anos e o consentimento informado prévio dos pais [19]. Antes dos 15 anos, a avaliação limita-se a ECG, Holter, ecocardiograma e prova de esforço quando a idade o permite, repetidos até à avaliação completa com os intervalos da secção 11.2. Quando a causa foi identificada na vítima ou num familiar, o rastreio dirige-se à doença em causa; quando o ADN da vítima não existe, ou o teste foi negativo, e o rastreio clínico também é negativo, o teste genético dos familiares assintomáticos é fortemente desaconselhado, porque um resultado negativo não exclui doença futura e os painéis amplos geram variantes de significado incerto, podendo conservar-se o ADN dos familiares para análise posterior [19].

Na experiência francesa multicêntrica em que o PNDS se apoia, a avaliação clínica completa dos familiares associada à análise genética da vítima identificou a causa em cerca de 20% das mortes com autópsia negativa; quando a autópsia revela cardiomiopatia macroscópica e microscópica, a análise genética da vítima identifica a causa em cerca de 35–40%, e o PNDS situa entre 20% e 40% o rendimento retrospetivo global nas mortes antes dos 40–45 anos [19]. Estes valores provêm de séries de centros de referência com investigação completa e não se transpõem para investigações parciais. As fontes divergem em três pontos: o limite etário (autópsia recomendada entre 1 e 40 anos no Clinical Cardiogenetics, rastreio familiar sem autópsia até aos 45 anos no PNDS); a posição do teste com ajmalina nos familiares (proposto, idealmente, a todos os familiares de 1.º grau com 15 anos ou mais no PNDS de 2022, «a discutir» no PNDS de 2021 sobre a síndrome de Brugada e aconselhado pelo consenso EHRA de 2025 apenas em circunstâncias sugestivas, como sono, febre ou ECG suspeito, depois de avaliação abrangente); e a duração do seguimento dos familiares negativos (até aos 40 anos no Clinical Cardiogenetics, até aos 45 anos no PNDS) [4, 9, 19, 38].

5.6. Algoritmo prático

1. Documentar o ECG (padrão e derivações altas), a circunstância (febre, fármacos, eletrólitos, isquemia) e excluir fenocópias; o ecocardiograma é o exame mínimo em todos os doentes [9].
2. Tipo 1 espontâneo: diagnóstico; não repetir provocação (ESC 2022, classe III); estratificar risco e iniciar medidas gerais [4, 17].
3. Tipo 2/3 ou ECG normal com suspeita forte (paragem cardíaca, síncope arrítmica, familiar de 1.º grau de doente definitivo sem variante de SCN5A, familiar de vítima de SADS em circunstância sugestiva): considerar Holter de 12 derivações com derivações altas e teste com bloqueador de sódio segundo a tabela do consenso EHRA [4].
4. Aplicar a pontuação de Xangai; um tipo 1 induzido isolado exige suporte clínico, familiar ou genético [6].
5. Sequenciar SCN5A no probando e, se houver variante P/LP, testar os familiares [18].
6. Orientar para centro especializado com equipa de cardiologia, genética e aconselhamento [42].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Fenocópias de Brugada e causas adquiridas

Uma fenocópia é um padrão semelhante ao tipo 1 desencadeado por outra causa. Sugerem fenocópia a presença de uma condição subjacente identificável, o desaparecimento do padrão com a resolução dessa condição, a ausência de história familiar de morte súbita ou de tipo 1 em familiares de 1.º grau, a ausência de sintomas como síncope, convulsões ou respiração agónica noturna e um teste com bloqueador de sódio negativo [1]. O padrão induzido por febre ou por fármaco não é considerado fenocópia, e em ambos pode considerar-se a sequenciação de SCN5A [18].

O PNDS francês ordena o diferencial de forma pragmática. O diagnóstico só se estabelece depois de excluídas a isquemia, a pericardite, as miopatias, as deformações torácicas e as massas ou compressões cardíacas, e todos os doentes devem fazer pelo menos um ecocardiograma. Na prática, as confusões mais frequentes são o bloqueio de ramo direito, que imita o padrão sem verdadeira elevação de ST, e os antigos tipos 2 e 3, que são apenas evocadores: na ausência de tipo 1 no seguimento ou no teste de provocação, o prognóstico destas pessoas é normal e não se deve falar de síndrome de Brugada. Quando o padrão surge sob um bloqueador dos canais de sódio, sobretudo um antiarrítmico de classe I, suspende-se o fármaco, repete-se o ECG à distância e, se não houver padrão espontâneo, pode fazer-se mais tarde um teste de provocação para distinguir o efeito de sobredosagem de uma síndrome de Brugada subjacente [9].

6.2. Diferencial com outras doenças arrítmicas e cardiomiopatias

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Medidas gerais para todos os doentes e portadores

As diretrizes ESC de 2022 recomendam a todos os doentes com síndrome de Brugada evitar os fármacos que podem induzir elevação de ST nas derivações precordiais direitas (lista mantida em www.brugadadrugs.org), evitar a cocaína, a canábis e a ingestão excessiva de álcool, e tratar prontamente a febre com antipiréticos (classe I, nível C) [17]; a diretriz AHA/ACC/HRS de 2017 enumera os mesmos desencadeantes no texto da secção, sem recomendação numerada própria [16]. O sítio BrugadaDrugs.org resultou de uma revisão de 506 publicações e de um painel internacional que distribuiu os fármacos em quatro categorias: a evitar (18), preferencialmente a evitar (23), antiarrítmicos (4) e fármacos de diagnóstico (4); a maioria das associações tem nível de evidência C, por ausência de estudos aleatorizados [11]. A mesma orientação aplica-se a portadores de variantes de perda de função de SCN5A sem padrão de Brugada [18, 28]. O GeneReviews enumera, entre os fatores que desmascaram o padrão, o estado febril, os agentes vagotónicos, os agonistas alfa-adrenérgicos, os antagonistas beta-adrenérgicos, os antidepressivos tricíclicos, os anti-histamínicos de primeira geração e a toxicidade por cocaína, e indica que devem ser evitados os antiarrítmicos de classe IC e de classe IA [2]. Durante a cirurgia e o recobro é necessária monitorização eletrocardiográfica; a ausência de estudos dirigidos impede regras gerais para a anestesia, pelo que cada fármaco deve ser ponderado individualmente e usado em condições controladas [1, 2]. Num episódio agudo, corrigem-se a febre, os distúrbios eletrolíticos e os agentes implicados, e o doente permanece internado pelo menos até à normalização do ECG [2].

O PNDS francês converte estas medidas num programa de educação terapêutica dirigido ao doente e à família. A febre trata-se ativamente com os meios habituais (paracetamol, banho tépido), e a vacinação antigripal é recomendada para reduzir os episódios febris [9]. Esta recomendação não figura nas diretrizes ESC de 2022 nem no GeneReviews e é contrariada, na idade pediátrica, pelo consenso neerlandês, que considera a vacinação antigripal não indicada nas crianças com síndrome de Brugada e recomenda acompanhar as vacinações do calendário com paracetamol [2, 17, 28]; a divergência resulta da ponderação entre a febre da gripe e a febre pós-vacinal, sem estudos comparativos nas fontes consultadas. Entrega-se a lista atualizada de fármacos contraindicados (www.brugadadrugs.org, também indicada no anexo 5 do PNDS), recomenda-se evitar a intoxicação alcoólica aguda e as drogas (canábis, cocaína) e pede-se ao doente que volte a consultar rapidamente perante síncope ou sintomas suspeitos, como despertar noturno brusco, enurese noturna ocasional ou palpitações. A prática desportiva não está, em regra, contraindicada; o doente deve, no entanto, reduzir a intensidade de forma progressiva no fim de um esforço intenso, para evitar o reflexo vagal pós-esforço que acentua o padrão e pode aumentar o risco arrítmico, evitar o desporto com calor intenso e manter boa hidratação [9]. A acentuação de ST na fase precoce de recuperação da prova de esforço, descrita entre os marcadores de risco, é coerente com esta recomendação [6].

7.2. Cardioversor-desfibrilhador implantável

O cardioversor-desfibrilhador implantável (CDI) é a única terapêutica com eficácia comprovada na prevenção da morte súbita nesta síndrome [1, 6]. As classes e níveis das diretrizes ESC de 2022 e AHA/ACC/HRS de 2017 indicados na tabela foram lidos nas tabelas de recomendações originais (ESC 2022, Tabela de Recomendações 43 e Figura 33; AHA/ACC/HRS 2017, recomendações da secção 7.9.1.3) [16, 17].

O Clinical Cardiogenetics descreve o CDI após paragem cardíaca como «profilaxia primária» de classe IIa, mas o algoritmo do mesmo capítulo atribui classe I ao CDI depois de morte súbita abortada; a leitura correta, confirmada nas tabelas originais, é prevenção secundária com classe I (ESC 2022: I, C; AHA/ACC/HRS 2017: I, B-NR) [1, 16, 17]. As duas diretrizes divergem na força atribuída às terapêuticas alternativas: a ESC classifica a quinidina e a ablação como opções a considerar (IIa), enquanto a diretriz norte-americana as recomenda (I) nos choques recorrentes ou quando o CDI não é opção; a diretriz norte-americana inclui ainda a síncope presumivelmente arrítmica com tipo 1 espontâneo na recomendação de classe I, que a ESC coloca em IIa [16, 17]. A taxa anual de terapias apropriadas situa-se entre 2,2% e 3,7%, enquanto as complicações atingem 20–30% em seguimentos de 21 a 47 meses, sobretudo choques inapropriados por taquicardia sinusal, arritmias supraventriculares ou sobredeteção da onda T, e disfunção de elétrodos [6]. Programar uma única zona de FV com limite acima de 210–220 batimentos por minuto e prolongar os tempos de deteção reduz as terapias desnecessárias em arritmias autolimitadas [6]. A sobredeteção da onda T é causa reconhecida de choques inapropriados nestes doentes e resolve-se, na maioria dos casos, por reprogramação, embora alguns exijam intervenção invasiva [1]. O CDI subcutâneo evita o elétrodo endovascular em quem não necessita de pacing, mas tem taxas elevadas de falha no rastreio de deteção devido à amplitude da onda T; um estudo multicêntrico prospetivo francês sobre o CDI subcutâneo na síndrome de Brugada foi publicado em janeiro de 2026 e dois comentários editoriais do mesmo volume discutem se o problema é de programação ou de captação do sinal, cujo texto integral não foi consultado nesta revisão [45]. A presença e o tipo de variante de SCN5A devem pesar na escolha do dispositivo, pelo risco de perturbação de condução associada [18]. Nos doentes idosos, uma conferência de consenso aceitou a implantação em caso de síncope se a esperança de vida for de pelo menos seis meses, e um estudo de seguimento sugeriu ponderar a não implantação ou a não substituição em doentes que permanecem livres de FV até aos 70 anos [1].

O PNDS francês pesa a indicação de CDI contra os riscos próprios do dispositivo (rutura de elétrodo, infeção, choques inapropriados) e considera indiscutível a implantação após paragem cardíaca e na síncope considerada arrítmica; nesta última situação, alinha-se com a diretriz norte-americana (classe I) e não com a classe IIa da ESC de 2022 [9, 16, 17]. Nesses doentes, a discussão desloca-se para o tipo de aparelho: o CDI subcutâneo reduz o risco de rutura de elétrodo, relevante numa população jovem e ativa, e de infeção endovascular, mas não permite estimulação e mantém, apesar da melhoria, mais choques inapropriados do que o transvenoso. No tipo 1 espontâneo assintomático, o PNDS estima o risco arrítmico em 1% por ano, cumulativamente 10% a 10 anos, e considera a indicação discutível; o valor é superior aos 0,4% por ano observados no estudo prospetivo italiano de 1 149 assintomáticos e situa-se no limite superior dos intervalos do consenso de 2026, o que ilustra a dependência destas estimativas da coorte e da época [6, 9, 46]. A decisão de implantar ou não deve ser sempre partilhada, depois de informação completa sobre o benefício esperado e sobre as complicações médicas e as consequências extramédicas, como os seguros e a atividade profissional. Na síncope atípica considerada provavelmente reflexa, o PNDS propõe a monitorização com registador de eventos implantável, de risco muito baixo [9].

7.3. Terapêutica farmacológica

A abordagem farmacológica procura reequilibrar as correntes iónicas da fase 1 do potencial de ação, inibindo a corrente transitória de saída ou aumentando as correntes de sódio e de cálcio, e tem três utilizações: tratamento da tempestade arrítmica, prevenção de episódios em portadores de CDI com múltiplos choques e alternativa ao CDI quando este é contraindicado, inviável, inacessível ou recusado [1].

A quinidina é um antiarrítmico de classe IA com ação bloqueadora de I_to e de I_Kr e é o fármaco mais estudado na síndrome de Brugada; o GeneReviews indica 1–2 g por dia na prevenção das manifestações primárias e descreve a restauração do segmento ST e a redução da incidência de arritmias [1, 2]. As diretrizes ESC de 2022 incluem a síndrome de Brugada entre as indicações da quinidina na tabela de antiarrítmicos para adultos, com 600–1 600 mg por dia por via oral e dose de carga de 200 mg a cada 3 horas até ao efeito, com máximo de 3 g nas primeiras 24 horas, sem especificar o sal [17]; o GeneReviews não indica dose máxima nem dose pediátrica [2]. A revisão farmacológica de 2023 resume a evidência disponível: bissulfato de quinidina em dose média de 1 483 ± 240 mg em 25 doentes com FV induzível, com prevenção da reindução em 22 (88%), sem eventos arrítmicos entre 6 meses e 22 anos de seguimento e efeitos adversos em 36%; hidroquinidina 600–900 mg por dia em 35 pessoas, com prevenção da indutibilidade em 76% dos assintomáticos reavaliados; hidroquinidina 600 mg por dia orientada por estudo eletrofisiológico em 44 assintomáticos com FV induzível, dos quais 77% deixaram de ser induzíveis, com taxa anual global de eventos arrítmicos de 1,04% (IC 95% 0,00–2,21) e sem eventos no grupo tratado; inquérito nacional espanhol com bissulfato de quinidina (591 ± 239 mg/dia) e hidroquinidina (697 ± 318 mg/dia) em 29 doentes com CDI, 66% dos quais ficaram livres de choques apropriados ao longo de 60 ± 41 meses; e comparação de 53 doentes tratados com hidroquinidina em dose média de 439 ± 115 mg por dia com 441 controlos emparelhados, com redução de 26% do risco global de evento arrítmico e queda da taxa anual de recorrências de 14,7% para 3,9% nos 123 doentes com morte súbita abortada (HR 0,33; IC 95% 0,12–0,92) [12]. O único ensaio aleatorizado, duplamente cego e cruzado, o QUIDAM, incluiu 50 doentes com CDI em duas fases de 18 meses: durante os 36 meses de seguimento houve um choque apropriado (0,97% de eventos por ano), uma FV autolimitada e um choque inapropriado sob placebo, e nenhum evento arrítmico sob hidroquinidina, mas a diferença não foi estatisticamente significativa porque a incidência de eventos foi muito baixa; 68% dos participantes tiveram efeitos adversos, sobretudo gastrointestinais, que levaram à suspensão em 26%; o fármaco prolongou o QTc (409 ± 32 ms para 433 ± 37 ms) e aumentou a dispersão da repolarização sem alterar a elevação do ponto J [47]. A interpretação destes resultados exige cautela: a ausência de eventos numa amostra pequena e num período curto não demonstra eficácia, e o consenso de 2026 observa que a eficácia definitiva não ficou estabelecida porque não houve eventos nas fases cruzadas [6]. Os efeitos adversos são dependentes da dose, a diarreia associada pode ser tratada com colestiramina, permitindo manter a terapêutica, e a disponibilidade do fármaco é limitada em muitos países [6]. A quinidina usada nesta indicação é um uso fora de indicação: nos Estados Unidos, a informação de prescrição do sulfato de quinidina em comprimidos aprova a conversão e a prevenção de recidiva de fibrilhação ou flutter auricular, a supressão de arritmias ventriculares documentadas e recorrentes consideradas ameaçadoras da vida e o tratamento do paludismo grave por Plasmodium falciparum, mas não menciona a síndrome de Brugada; o mesmo rótulo contém uma advertência enquadrada sobre mortalidade aumentada em arritmias não ameaçadoras da vida, descreve o risco de torsades de pointes e de cinchonismo, classifica a gravidez na categoria C e declara que a segurança e a eficácia do uso antiarrítmico em idade pediátrica não estão estabelecidas [14]. O rótulo não fixa um esquema para as arritmias ventriculares: indica que os esquemas descritos são semelhantes ao da prevenção de recidiva de FA, com início em 200 mg de sulfato de quinidina (166 mg de quinidina base) a cada 6 horas (800 mg/dia), aumentos cautelosos guiados pelo nível sérico, sem dose máxima definida no rótulo, e redução se o QRS ou o QTc aumentarem para 130% do basal (com QTc >500 ms); este esquema do rótulo fica como comparação, e a dose de referência na síndrome de Brugada é a da diretriz ESC de 2022 (600–1 600 mg/dia em adultos), próxima dos 1–2 g/dia do GeneReviews, ambas superiores à dose inicial do rótulo [2, 14, 17]. Nenhum medicamento com quinidina ou hidroquinidina está autorizado centralmente na União Europeia para esta doença: o único produto com quinidina na lista de medicamentos da Agência Europeia de Medicamentos é a associação dextrometorfano–quinidina, autorizada para o afeto pseudobulbar e com estado «retirado» [15].

O PNDS francês parte da mesma constatação, a de que nenhum fármaco demonstrou eficácia preventiva, e restringe o lugar da hidroquinidina: diminui a frequência dos eventos nos portadores de CDI com eventos arrítmicos frequentes, não tem benefício demonstrado em prevenção primária, e a frequência dos efeitos adversos e a eficácia imperfeita limitam o seu uso [9]. O documento regista que as equipas israelitas a usam guiada por estudo eletrofisiológico, que o único estudo aleatorizado não teve potência estatística, por poucos doentes e poucos eventos, e que a redução da indutibilidade observada sob hidroquinidina não se traduziu numa redução demonstrada de eventos; admite um lugar particular nas crianças e nas pessoas que recusam o CDI, e exige doseamento sanguíneo para ajustar a posologia, repetido anualmente [9]. O PNDS não indica dose. Na ausência de dose de diretriz para a hidroquinidina, a referência é o resumo das características do medicamento francês do Sérécor® (cloridrato de hidroquinidina 300 mg, cápsulas de libertação prolongada, revisto pela ANSM em março de 2025): uma cápsula de manhã e outra à noite, com 12 horas de intervalo (600 mg por dia), e, se o controlo da arritmia for incompleto, duas cápsulas duas vezes por dia (1 200 mg por dia, a dose mais alta prevista no RCM); concentração plasmática alvo de 3 a 6 µmol/L por cromatografia líquida de alta pressão, com doseamento recomendado na insuficiência renal moderada ou grave e com inibidores ou indutores do CYP3A4; início com doses baixas e controlo eletrocardiográfico [13]. Estes valores coincidem com os 600–900 mg por dia dos estudos europeus em adultos e ficam abaixo da dose média de 1 483 ± 240 mg de bissulfato de quinidina da primeira série resumida na revisão de 2023, sem equivalência direta entre os dois sais [12]. O RCM indica que a segurança e a eficácia pediátricas não foram demonstradas, sem dados disponíveis, o que contrasta com o lugar pediátrico admitido pelo PNDS e torna qualquer prescrição em crianças um uso fora das condições do RCM; desaconselha o uso na gravidez por falta de dados e pede que se evite a amamentação durante o tratamento; contraindica o fármaco no bloqueio AV ou na doença do nó sinusal sem pacemaker, no bloqueio de ramo completo e noutras perturbações marcadas da condução intraventricular, no QT longo, nas torsades de pointes, na insuficiência cardíaca e em associação com outros fármacos torsadogénicos; e descreve diarreia muito frequente, cinchonismo, trombocitopenia, hepatite imunoalérgica e potencial pró-arrítmico [13]. As contraindicações de condução são relevantes nos portadores de variantes de SCN5A, que têm frequentemente atraso de condução, e reforçam a utilidade do CDI, que permite estimulação de apoio, nestes doentes [13, 35]. O RCM refere, entre os dados de eficácia, estudos observacionais, registos e séries de casos na síndrome de Brugada, na síndrome do QT curto e na repolarização precoce, e declara a inexistência de estudos aleatorizados ou em ocultação nas doenças arrítmicas hereditárias, formulação que não tem em conta o ensaio cruzado em dupla ocultação QUIDAM, sem resultado significativo [13, 47].

O isoproterenol (isoprenalina) é a primeira linha no tratamento da tempestade elétrica; o GeneReviews indica perfusão de 1–3 µg por minuto antes de outros antiarrítmicos [2]. No texto sobre síndrome de repolarização precoce, o consenso HRS/EHRA/APHRS de 2013 descreve o início com 1,0 µg por minuto, com o objetivo de aumentar a frequência cardíaca em 20% ou atingir mais de 90 batimentos por minuto, titulando conforme a resposta hemodinâmica e a supressão das arritmias [43]. O PNDS francês fixa um objetivo mais alto, uma frequência cardíaca superior a 100 batimentos por minuto durante a tempestade arrítmica, sem indicar a velocidade de perfusão; na prática, o débito titula-se dentro do intervalo de 1–3 µg por minuto do GeneReviews até atingir esse alvo [2, 9]. Também este é um uso fora de indicação: o rótulo norte-americano da injeção de cloridrato de isoproterenol aprova a melhoria do estado hemodinâmico no choque distributivo e no choque por débito cardíaco reduzido e o broncospasmo durante a anestesia, com dose inicial recomendada de 0,5 a 5 µg por minuto em perfusão intravenosa no choque; os efeitos adversos descritos incluem taquicardia, taquiarritmias, palpitações, angina, arritmias ventriculares, edema pulmonar, cefaleia, tremor e náusea [48]. A sedação profunda e a hipotermia são recursos descritos em tempestades refratárias, com resultados inconstantes na síndrome de repolarização precoce, e o transplante cardíaco foi necessário em casos extremos [6].

Outros fármacos referidos como eficazes em séries e casos são o cilostazol, o bepridil, a denopamina, a orciprenalina e o sulfato de quinina; o cilostazol e o bepridil estão disponíveis sobretudo no Japão e em poucos países [1, 6]. A combinação de cilostazol com bepridil suprimiu recorrências de FV e reduziu a amplitude das ondas J numa pequena série de doentes com CDI e síndrome de repolarização precoce [43]. O Clinical Cardiogenetics inclui a disopiramida na lista de medicações eficazes, mas o GeneReviews e a lista do BrugadaDrugs colocam a disopiramida entre os agentes de classe IA a evitar; perante esta contradição, adota-se a posição do GeneReviews e do painel do BrugadaDrugs [1, 2, 11]. Devem ser evitados a amiodarona, os bloqueadores beta e os bloqueadores dos canais de cálcio, e estão contraindicados, fora do contexto diagnóstico, os bloqueadores dos canais de sódio de classe IA (ajmalina, procainamida) e de classe IC (flecainida, propafenona, pilsicainida), que desmascaram o padrão e podem induzir arritmias; a ocorrência de arritmia durante a provocação varia entre 0% e 17,8% [1]. Nas crianças, o consenso neerlandês contraindica a amiodarona e os bloqueadores de sódio preconizados em protocolos gerais de suporte avançado de vida pediátrico, trata as arritmias e tempestades com isoproterenol, admite beta-bloqueante para TV monomórfica durante a febre e considera a quinidina em doentes muito sintomáticos, com evidência pediátrica escassa [28].

7.4. Estado regulamentar comparado

Nenhum medicamento tem autorização, na FDA ou na EMA, cuja indicação seja a síndrome de Brugada. Uma autorização para outra indicação não garante comparticipação nem disponibilidade: a quinidina é descrita como indisponível em muitos países, e o acesso à ajmalina, ao cilostazol e ao bepridil varia por região [6]. Não foram localizados dados específicos de acesso ou comparticipação em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA, CONITEC) nas fontes consultadas, o que não significa que não existam documentos nacionais sobre estes medicamentos. Em França, o PNDS serve também de base ao protocolo de cuidados estabelecido entre o médico assistente, o especialista e o médico conselheiro da Assurance Maladie para pedir a isenção da comparticipação do doente (ticket modérateur) a título de «affection hors liste», nos casos que não se enquadram numa afeção de longa duração (ALD) da lista [9].

7.5. Ablação do substrato arritmogénico

A ablação por cateter começou pelos gatilhos: em 2003, foi descrita a ablação de extrassístoles desencadeantes em três doentes, mas a raridade dessas extrassístoles espontâneas tornou a estratégia pouco praticável e a atenção deslocou-se para o substrato [1, 6]. Em 2011, um estudo com nove doentes sintomáticos construiu mapas eletroanatómicos tridimensionais do endocárdio e do epicárdio do ventrículo direito: a ablação do substrato anormal normalizou o ECG em oito dos nove e, após seguimento médio de 20 meses, nenhum teve recorrência de FV [1]. No ano seguinte, dez doentes sintomáticos foram analisados com a mesma técnica, com modificação do ECG em três de quatro doentes com tempestade de FV e sem recorrências aos 30 meses [1]. Numa coorte de 135 doentes sintomáticos com CDI, publicada em 2017, a eliminação do substrato eletrofisiológico produziu normalização do ECG e perda de indutibilidade, e o ECG permaneceu normal, mesmo após ajmalina, em todos exceto dois doentes, que repetiram o procedimento com êxito, numa mediana de 10 meses de seguimento [1, 50].

O substrato localiza-se no epicárdio da câmara de saída do ventrículo direito em praticamente todos os doentes; cerca de 29–30% têm também substrato no epicárdio inferior do ventrículo direito e cerca de 2% no epicárdio posterolateral do ventrículo esquerdo, muitas vezes com repolarização precoce associada no ECG [6, 23]. Parte do substrato só é revelada por bloqueador de sódio, o que duplica a área a tratar; por isso o consenso EHRA aconselha provocação, preferencialmente com ajmalina, durante o procedimento [4, 6].

Os limites destes dados devem ser explicitados. Os dois ensaios são pequenos, abertos, foram interrompidos precocemente por superioridade aparente — o que tende a sobrestimar o efeito — e incluíram apenas doentes muito sintomáticos com CDI, pelo que não autorizam extrapolação para assintomáticos. A redução relativa (HR 0,288 no BRAVE) deve ser lida com as taxas absolutas residuais de cada estudo e não permite ordenar os dois ensaios entre si, nem compará-los com os resultados da quinidina, por serem populações e desfechos diferentes. O registo BRAVO é observacional e a sua sobrevivência livre de FV de 95% a cinco anos refere-se ao tempo após a última ablação, não após a primeira. O consenso de 2026 considera que os dois ensaios apoiam a ablação epicárdica como terapêutica de primeira linha para a FV recorrente, sobretudo onde a quinidina não está disponível ou é mal tolerada, e enumera como questões abertas se a ablação completa pode substituir o CDI, se os assintomáticos devem ser considerados para ablação profilática e se a ablação extensa aumenta o risco de TV de reentrada cicatricial ou prejudica a função do ventrículo direito [6]. O PNDS francês, redigido em 2021, antes da publicação dos dois ensaios aleatorizados, reconhecia bons resultados à ablação do substrato epicárdico da câmara de saída na FV repetida, mas, pela experiência ainda reduzida, reservava-a a doentes já portadores de CDI, sem eficácia demonstrada em prevenção primária, e antecipava um alargamento das indicações; a posição do consenso de 2026, que a coloca como primeira linha na FV recorrente, é posterior e assenta nos ensaios de 2025 [6, 9]. Um ensaio aleatorizado com procedimento simulado («sham») realizado no Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, no Brasil, com 20 participantes, está registado como concluído em abril de 2026, com desfechos primários eletrofisiológicos (intervalo de ativação-recuperação e área de potenciais anormais nos primeiros 30 minutos) e sem resultados publicados na data desta revisão [51]. Na síndrome de repolarização precoce, um estudo multicêntrico mostrou que 39 de 43 doentes (91%) ficaram sem recorrência de FV após 31 ± 26 meses, com ablação do substrato na maioria e ablação de gatilhos de Purkinje nos doentes sem anomalias de despolarização [6]. Em crianças, os efeitos a curto e longo prazo da ablação epicárdica são desconhecidos e o consenso neerlandês admite-a apenas em contexto experimental, em arritmias incontroláveis [28].

7.6. Novidades dos últimos doze meses e investigação

Nenhum destes dados corresponde a um pedido de autorização, a um parecer de comité de medicamentos para uso humano ou a uma decisão regulamentar: não existe, nas fontes consultadas, qualquer submissão regulamentar de medicamento para a síndrome de Brugada em curso. A pesquisa de designações órfãs europeias não pôde ser concluída porque o ficheiro de designações obtido não era legível; esta limitação é registada, e não equivale a ausência de designações. Entre as linhas pré-clínicas, mantêm-se os modelos de cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas, que reproduzem a perda de função de variantes de SCN5A e permitem testar compostos, com a limitação da imaturidade funcional destas células, e as plataformas matemáticas que procuram melhorar a translação dos seus resultados [1].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrão de hereditariedade e riscos de recorrência

A síndrome de Brugada transmite-se de forma autossómica dominante, com a exceção de uma família com variante em KCNE5, gene do cromossoma X, cuja validade gene–doença o ClinGen classifica como disputada [2, 8]. A maioria dos doentes tem um progenitor ou outro familiar próximo afetado, e a proporção de casos devidos a variante de novo é muito baixa, cerca de 1% [2]. Cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, mas a probabilidade de desenvolver a doença é inferior a 50%, por penetrância reduzida e por influência de outros fatores genéticos e ambientais; a penetrância reduzida e a expressividade variável são características definidoras desta síndrome [2]. Nos irmãos, o risco é de 50% se um dos progenitores for afetado ou portador assintomático; se a variante não for detetável no ADN leucocitário de nenhum dos progenitores, estima-se um risco de cerca de 1% pela possibilidade teórica de mosaicismo germinativo, que o estudo de ADN leucocitário não exclui [2]. Uma história familiar aparentemente negativa não é conclusiva, porque pode refletir não reconhecimento da doença em familiares, penetrância incompleta, morte precoce do progenitor antes do início dos sintomas ou início tardio; só é confirmável quando o probando tem variante conhecida ausente em ambos os progenitores [2].

A avaliação dos progenitores de um probando inclui eletrocardiograma, atenção à história familiar de morte súbita e, se a variante do probando for conhecida, teste molecular dirigido [2]. É relevante registar que a presença de variante patogénica em SCN5A não justifica, por si, a implantação profilática de CDI, mas deve motivar uma abordagem mais ativa quando existem marcadores clínicos de risco, como síncope arrítmica [18].

O PNDS francês formula a mesma regra de forma explícita: o diagnóstico é clínico, assente no ECG, e a informação genética apenas o complementa. Um familiar portador da variante familiar com ECG normal não deve ser considerado doente e, inversamente, um familiar não portador pode ter a síndrome; nas famílias com variante de SCN5A, a penetrância nos familiares portadores é inferior a 50%, e encontram-se com relativa frequência familiares não portadores que desenvolvem a doença, o que o documento atribui à arquitetura complexa, provavelmente plurifatorial, com contribuição de variantes comuns [9]. Por isso, o rastreio dos familiares nunca pode limitar-se ao estudo genético e inclui sempre a avaliação clínica com ECG [9].

8.2. Rastreio em cascata

As duas abordagens divergem na extensão da provocação farmacológica. O PNDS propõe-na, como meio ideal, a todos os familiares de 1.º grau a partir dos 15 anos, com o argumento de que só um teste negativo permite tranquilizar a pessoa e suspender o seguimento da sua descendência, porque um ECG normal não exclui a doença [9]. O consenso EHRA de 2025 aconselha-a nos familiares de 1.º grau de probandos sem variante de SCN5A, com decisão partilhada, só a admite nos portadores da variante familiar com racional clínico claro e em centro especializado, e não apoia a provocação sistemática dos familiares geneticamente negativos de famílias com variante [4]. A diferença tem consequências práticas: um teste positivo numa pessoa assintomática não altera o tratamento, mas cria um diagnóstico com implicações para seguros e para a vida profissional; o PNDS exige que a pessoa assintomática seja informada, antes do teste, de que um resultado positivo não muda o tratamento [4, 9].

Nas crianças de famílias com variante P/LP de SCN5A, o consenso neerlandês aconselha consulta de genética, possivelmente durante a gravidez, para discutir o teste presintomático; após o parto, pode usar-se uma amostra de sangue do cordão umbilical para pesquisar a variante familiar. Se os pais recusarem o teste, a criança é seguida como se fosse portadora. As crianças portadoras são avaliadas por cardiologia pediátrica, de preferência antes da primeira vacinação, com eletrocardiograma padrão e com derivações altas, e reavaliadas durante episódios febris [28]. Nas famílias sem variante de SCN5A, o teste genético das crianças não tem utilidade, e numa coorte retrospetiva de 97 crianças com risco a priori nenhuma criança de família sem variante desenvolveu padrão tipo 1 durante a febre; nestes casos, recomenda-se uma avaliação única após o nascimento ou após o diagnóstico no familiar, com reavaliação depois da puberdade e eventual teste de provocação para confirmar ou excluir o diagnóstico [28].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Depois de identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (TGP) são tecnicamente possíveis, e o GeneReviews sublinha que a utilização do diagnóstico pré-natal é geralmente considerada uma decisão pessoal, sobre a qual podem existir perspetivas divergentes entre profissionais e dentro das famílias [2]. O capítulo do Clinical Cardiogenetics dedicado a este tema fornece os dados europeus disponíveis: a Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia recolhe dados de TGP desde 1997, o primeiro caso cardiogenético descrito foi uma síndrome de Brugada em 2006, e entre 2006 e 2010 realizaram-se na Europa 24 ciclos de TGP para doenças cardíacas hereditárias, dos quais 7 para síndrome de Brugada, 7 para cardiomiopatia hipertrófica, 4 para síndrome do QT longo, 2 para cardiomiopatia arritmogénica, 2 para taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica e 1 para cardiomiopatia dilatada e 1 para cardiomiopatia congénita [53]. No consórcio neerlandês, entre 1995 e 2017 foram referenciados 3 280 casais para TGP, dos quais 45 (cerca de 1%) com doença cardíaca hereditária; 11 (24%) por canalopatia, incluindo 2 casais com síndrome de Brugada, 1 com fibrilhação ventricular idiopática associada ao haplótipo de risco de DPP6 e 3 com síndrome do QT longo. Após aconselhamento intensivo, 11 casais (com cardiomiopatias e fibrilhação ventricular idiopática) prosseguiram o procedimento, e os restantes optaram por conceção natural sem teste, gâmetas de doador ou adoção; os dois casais com síndrome de Brugada não realizaram TGP [53]. Os critérios neerlandeses de elegibilidade exigem risco de recorrência superior a 10%, doença grave, variante conhecida e classificada como patogénica ou provavelmente patogénica, viabilidade técnica, condições de fertilização in vitro, idade feminina inferior a 40 anos e índice de massa corporal até 35 [53]. O diagnóstico pré-natal nestas doenças é raro: entre 2001 e 2015, nos Países Baixos, foram realizados 8 procedimentos para arritmias hereditárias e cardiomiopatias, representando 0,3–0,7% do total anual de diagnósticos pré-natais; em todas as famílias existia fenótipo grave ou história familiar de morte súbita [53]. O diagnóstico pré-natal não invasivo em ADN fetal circulante existe para um número limitado de doenças monogénicas, mas não para doenças cardíacas hereditárias [53]. O PNDS francês considera que, dado o prognóstico habitualmente favorável e a complexidade do modelo genético, não há indicação para diagnóstico pré-natal nem para diagnóstico pré-implantatório, salvo em situações muito particulares: famílias com taxa de morte súbita particularmente elevada e boa cossegregação entre a variante, geralmente de SCN5A, e a doença; não existe experiência com variantes noutros genes [9]. Esta posição é coerente com os critérios neerlandeses de elegibilidade e com a decisão dos dois casais neerlandeses com síndrome de Brugada que não prosseguiram para TGP [53]. O PNDS de 2022 sobre a morte súbita do jovem aplica o mesmo raciocínio ao conjunto das doenças arrítmicas: como a maioria pode ser tratada de forma eficaz, o diagnóstico pré-natal e o pré-implantatório só se colocam, muito raramente, em famílias com taxa de morte súbita particularmente elevada e doença de tratamento pouco eficaz, com os exemplos do QT longo tipo 3, de algumas formas de taquicardia ventricular catecolaminérgica e das mortes súbitas associadas a DPP6 [19].

8.4. Gravidez, periparto e contexto perioperatório

O papel das alterações hormonais da gravidez como fator precipitante é discutido com dados limitados. Durante a gravidez ocorrem alterações autonómicas e hemodinâmicas, e os níveis de estrogénios e de progesterona descem no periparto; alguns autores sugeriram que níveis hormonais elevados poderiam aumentar o risco arrítmico em casos particulares, enquanto outros descreveram gravidezes e puerpérios sem arritmias [1]. O maior estudo publicado é uma análise retrospetiva unicêntrica de 104 mulheres com síndrome de Brugada e 219 partos: houve 15 abortos espontâneos, um lactente morreu subitamente durante a noite três meses após o nascimento, seis mulheres referiram pelo menos uma síncope durante a gravidez, nenhuma das três com CDI prévio teve episódios arrítmicos, nenhuma das quatro com morte súbita abortada prévia teve eventos durante a gravidez e, entre 24 mulheres com síncope fora da gravidez, 18 ficaram assintomáticas e 6 tiveram síncope recorrente; durante o seguimento médio de 298,9 dias, duas mulheres receberam choques apropriados. Os autores concluíram que os eventos graves não foram mais frequentes durante a gravidez e o periparto e que as taxas de aborto e de morte súbita do lactente exigem estudos adicionais para confirmar ou excluir associação [54]. O acompanhamento deve ser multidisciplinar, com cardiologia e anestesiologia [1].

Para o tratamento de arritmias na gravidez, o GeneReviews descreve a inibição de taquiarritmia ventricular recorrente e a normalização do padrão eletrocardiográfico com perfusão intravenosa de isoproterenol em dose baixa seguida de quinidina oral, e afirma que a quinidina não é conhecida como teratogénica e é um fármaco preferido para tratar arritmia na gravidez [2]. Esta afirmação tem de ser lida com o rótulo norte-americano, que classifica a quinidina na categoria C de gravidez, sem estudos adequados e controlados em grávidas, registando um recém-nascido com nível sérico igual ao da mãe sem efeito adverso aparente e níveis no líquido amniótico cerca de três vezes superiores aos séricos [14]. O rótulo do isoproterenol indica que a experiência prolongada em grávidas não identificou risco de malformações maiores nem de aborto, mas descreve riscos associados ao uso durante o trabalho de parto, com inibição das contrações uterinas e atraso do segundo estádio, e aconselha a evitá-lo nessa fase e quando a pressão arterial materna excede 130/80 mmHg [48]. Em todas as situações cirúrgicas, incluindo o parto, mantém-se a monitorização eletrocardiográfica [2].

O PNDS francês, apoiado no mesmo estudo unicêntrico, não encontra sinal de risco particular durante a gravidez e o parto, situações pouco frequentes numa doença de predomínio masculino, e recorda as precauções com os fármacos contraindicados, em particular se for necessária anestesia geral para cesariana [9, 54]. Dado o risco de transmissão de 50%, recomenda um ECG ao recém-nascido nos dias seguintes ao nascimento, embora o risco associado à síndrome nessa idade seja muito baixo, e não prevê vigilância materna específica no pós-parto nem restrições à amamentação [9]. Esta ausência de restrição refere-se à doença: se a mãe estiver medicada com hidroquinidina, o RCM francês desaconselha o fármaco na gravidez e recomenda evitar a amamentação, pela passagem para o leite materno [13].

8.5. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento genético deve incluir o modo de transmissão e a penetrância reduzida, a diferença entre portador de variante e doente, o significado de uma variante de significado incerto, as consequências práticas imediatas (controlo da febre, lista de fármacos a evitar, limitação do consumo de álcool, atitude perante a síncope), a identificação de familiares em risco, a disponibilidade e os limites do teste de provocação e as opções reprodutivas [2, 18]. O momento ideal para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e o TGP é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser proposto a adultos jovens afetados ou em risco [2]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, deve considerar-se a conservação de ADN, porque a tecnologia e a interpretação evoluem [2]. Deve ser explicado que o teste genético, mesmo positivo, não altera por si as decisões sobre dispositivo, e que o conhecimento do genótipo serve sobretudo para identificar familiares em risco, dirigir a vigilância e dispensar os não portadores de seguimento desnecessário [1, 18]. O PNDS francês acrescenta duas cautelas: a de que, nas famílias com variante de SCN5A, um não portador pode desenvolver a doença, o que impede dar alta a um familiar apenas pelo resultado genético, e a de que o diagnóstico surge quase sempre em pessoas saudáveis que não se consideravam em risco, com repercussão psicológica agravada pelo risco de transmissão aos filhos. O apoio psicológico integra, por isso, os cuidados desde o anúncio do diagnóstico, por um psicólogo clínico, sem caráter sistemático; em França, o Centre National de Ressources Psychologiques (CNRP) da filière CARDIOGEN presta apoio pontual e orientação e mantém um anuário nacional de psicólogos com formação nas doenças rítmicas hereditárias [9]. Depois da morte súbita de um jovem, o luto prolongado atinge cerca de 21% dos familiares de 1.º grau, contra cerca de 7% da população enlutada em geral, e há sintomas de stress pós-traumático em 44%; num inquérito a pais enlutados, quase três quartos desejavam acesso a apoio psicológico profissional, a necessidade menos satisfeita [19]. O PNDS de 2022 recomenda, por isso, propor o apoio psicológico em todas as fases, do luto ao anúncio de que um progenitor transmitiu a variante responsável, com a culpabilidade que pode acompanhar esse anúncio, e discutir desde o início com a família as duas hipóteses, a de encontrar uma causa e a de não a encontrar [19].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Nenhuma destas estimativas é uma prevalência nacional e nenhuma série hospitalar deve ser convertida em prevalência populacional. A prevalência real é provavelmente subestimada, porque uma parte dos doentes é assintomática e o padrão eletrocardiográfico é intermitente [1].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

A doença ocorre em todo o mundo, mas é mais prevalente no Leste e, sobretudo, no Sudeste Asiático; paradoxalmente, a frequência de variantes P/LP em SCN5A é mais baixa nessas regiões (5–10%) do que nas populações de ascendência europeia (cerca de 20%) [6]. Os estudos tailandeses explicam parte deste paradoxo por variação de baixa frequência específica da ascendência: a variante missense p.(Arg965Cys) foi encontrada em 6,5% dos casos tailandeses contra 0,4% dos controlos emparelhados por ascendência, e uma variante não codificante num potenciador intrónico de SCN5A (RE5), que reduz a densidade do canal, em 3,9% dos casos contra 0,06% dos controlos, com odds ratio de 45,2; a introdução heterozigótica desta variante em cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas reduziu a expressão de SCN5A do alelo variante e diminuiu em 30% a densidade da corrente mediada por Nav1.5, e 89% dos portadores tiveram paragem cardíaca [6, 29]. O GeneReviews identifica a p.(Arg965Cys) como variante fundadora na Tailândia, e a sua classificação no ClinVar é conflituosa, o que ilustra a dificuldade de transpor classificações construídas sobre populações de ascendência europeia [2, 31].

Nos Países Baixos, a variante fundadora SCN5A 1795insD (c.5382_5384dup) deu origem à primeira síndrome de sobreposição descrita e a uma das famílias mais bem caracterizadas do mundo, com fenótipo combinado de síndrome de Brugada, doença de condução e prolongamento do QT [26]. Os estudos de associação genómica realizados em europeus, japoneses, tailandeses e taiwaneses apontam para uma arquitetura poligénica partilhada entre ascendências, com diferenças nas frequências alélicas das variantes de suscetibilidade e possibilidade de variantes específicas de ascendência ainda não identificadas [6].

A idade do primeiro evento arrítmico foi comparável entre brancos e asiáticos no inquérito SABRUS (mediana de 43 anos), mas a razão entre sexos difere: 9:1 em asiáticos e 7:3 em caucasianos [6, 10]. Os eventos febris mostraram um padrão étnico: dos doentes com evento febril, 83% eram caucasianos e não houve eventos febris em asiáticos com menos de 24 anos [37]. Um estudo taiwanês em pessoas com mais de 55 anos encontrou prevalência de padrão de Brugada superior à média global, atribuída à expressão endémica no Sudeste Asiático, sem diferença na mortalidade global ou cardíaca entre portadores e não portadores do padrão [1].

Nas fontes principais consultadas não foram localizados dados de prevalência ou de coortes de Portugal; do Brasil, identificou-se o ensaio aleatorizado com procedimento simulado conduzido no Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, concluído em abril de 2026 e ainda sem resultados publicados [51]. A ausência destes dados nas fontes consultadas não demonstra que não existam estudos publicados nessas regiões; não foram realizadas buscas geográficas dirigidas.

9.3. Populações especiais

Nas crianças, a doença é clinicamente menos aparente, mas a proporção de portadores de variantes em SCN5A é maior entre os probandos (47–67%), a febre é o principal precipitante e os eventos febris concentram-se nos primeiros anos de vida [28, 37]. Antes da puberdade não existe predomínio masculino e as raparigas podem ser mais frequentemente sintomáticas [1, 6]. Nos idosos, a probabilidade de primeiro evento ou de recorrência diminui após os 70 anos, com taxa de FV relatada de 0,3% por ano acima dos 60 anos, e as decisões sobre provocação farmacológica e dispositivos devem ser individualizadas pela escassez de dados específicos [1, 6]. Nas mulheres, a taxa anual de eventos é de 0,25% a 0,7%, com menor frequência de tipo 1 espontâneo e de FV induzida do que nos homens, mas os fatores de risco são sobreponíveis [6].

No meio escolar, o PNDS francês prevê, para as crianças afetadas, um projeto de acolhimento individualizado (PAI) elaborado com a medicina escolar, centrado em duas instruções: tratar ativamente a febre e chamar de imediato a emergência médica perante uma síncope. Estas medidas não devem impedir a integração escolar normal, e o desporto escolar é permitido, com exceção dos desportos de contacto nas crianças portadoras de CDI. O seguimento envolve também os médicos escolares, nas crianças, e os médicos do trabalho, nos adultos, com o objetivo de evitar o isolamento escolar, social e profissional e de acompanhar a família nas relações com as seguradoras [9].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN GUARD-Heart, dedicada às doenças cardíacas raras e complexas, à qual pertencem coautores do consenso de 2026 [6]. O GeneReviews indica como recursos a Fundació Brugada (Espanha, brugada.org), a Sudden Arrhythmia Death Syndromes (SADS) Foundation (sads.org), a SADS Foundation do Canadá (sads.ca) e a página MedlinePlus sobre a doença [2]. O Oxford Desk Reference acrescenta a SADS UK (sadsuk.org.uk) e a Arrhythmia Alliance (heartrhythmalliance.org) [42]. O sítio BrugadaDrugs.org, mantido por um painel internacional de peritos a partir do departamento de cardiologia do centro académico médico de Amesterdão, é o recurso de referência sobre fármacos a evitar, destinado tanto a profissionais como a doentes, e estende o seu conselho a portadores de variantes de perda de função do canal de sódio sem padrão de Brugada [11]. A avaliação deve ser conduzida por equipa dedicada, com cardiologistas especializados, geneticistas clínicos, conselheiros genéticos e restante apoio, que reveja também os familiares em risco [42].

Em França, os cuidados organizam-se no centro de referência das doenças rítmicas hereditárias, multissítio, com site coordenador em Paris (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière) e sites em Paris (Bichat, Necker-Enfants Malades, Hôpital Européen Georges-Pompidou, Robert-Debré), Nantes (coordenador do PNDS), Bordeaux e Lyon, e numa rede de 29 centros de competência que inclui Guadalupe e a Reunião, integrados na filière de saúde de doenças raras CARDIOGEN. O PNDS foi elaborado segundo o método da HAS de 2012 pelo centro de referência, com a participação dos centros de competência e da Association Française des Maladies Héréditaires du Rythme Cardiaque (AMRYC), e apoia-se nas recomendações da ESC; o seguimento é partilhado entre o médico coordenador do centro, o cardiologista assistente e o médico de família [9]. O PNDS de 2022 sobre a morte súbita do jovem, coordenado pelo mesmo centro de Nantes, foi elaborado com a AMRYC e a associação Les Maux du Cœur e atribui ao médico de família um papel central, porque a procura de uma causa surge muitas vezes à distância do óbito, mesmo quando este é antigo, e dela depende a proposta de rastreio familiar; recorda ainda que a rutura de aneurisma, frequentemente invocada perante as famílias, só pode ser aceite como causa depois de uma autópsia [19].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso seguinte foi publicado na Europace em fevereiro de 2026 por Frosio e colaboradores, num artigo de investigação translacional que combina avaliação clínica, eletrofisiologia celular, modelação computacional e análise estrutural [32].

Um homem de 67 anos, sem antecedentes médicos conhecidos, foi admitido em unidade de cuidados intensivos depois de uma paragem cardíaca. À entrada referia astenia ligeira e tonturas, com pontuação 15 na escala de coma de Glasgow; a temperatura corporal, a pressão arterial, a frequência cardíaca, a frequência respiratória e a saturação de oxigénio eram normais, e as análises mostraram hipocaliemia significativa, com potássio de 2,5 mEq/L, posteriormente corrigida. O eletrocardiograma de 12 derivações da admissão mostrou padrão tipo 1, com elevação do ponto J em V1 e V2, pequena incisura do segmento ST em V1 e sem depressão recíproca de ST nas derivações complementares. A ecocardiografia e a angiografia excluíram cardiopatia estrutural e doença coronária. Nos dois dias anteriores, o doente tinha tido gastroenterite vírica, com febre no primeiro dia, náuseas, vómitos e diarreia. Com base neste quadro, foi implantado um cardioversor-desfibrilhador. Num eletrocardiograma de seguimento realizado um mês após a alta confirmou-se ritmo sinusal com padrão tipo 1 em V1, e foi detetado QTc prolongado, acima de 440 ms. O estudo genético identificou a variante heterozigótica SCN5A p.(Ser805Leu), presente também no filho de 29 anos e na filha de 34 anos; o teste de provocação com ajmalina, 1 mg/kg em 5 minutos, induziu padrão tipo 1 no filho, mas não na filha. O doente não tinha história pessoal nem familiar prévia de síndrome de Brugada [32].

Os estudos funcionais mostraram que os canais heteroméricos WT/S805L exibem dois comportamentos: normal a −80 mV e com perda de função a potenciais mais negativos, entre −100 e −120 mV. Em cardiomiócitos isolados da câmara de saída do ventrículo direito, a hipocaliemia (potássio externo reduzido de 3,5–5 mM para 2,5 mM) e, em menor grau, a bradicardia (redução da estimulação de 4 para 1 Hz) hiperpolarizaram o potencial diastólico, favorecendo a perda de função da corrente de sódio; a modelação computacional e molecular identificou o determinante estrutural desta alteração. Os autores interpretam a hipocaliemia induzida pelos vómitos e pela diarreia, somada à bradicardia, como o contexto que permitiu a manifestação do fenótipo arrítmico numa variante que, em normocaliemia, se associa a estado assintomático; recordam que os níveis séricos de potássio oscilam com ritmo circadiano, com valores mais baixos do final da tarde até ao meio da noite, o que coincide com o período de maior manifestação da doença [32]. As figuras do artigo original, em especial a Figura 1, mostram o eletrocardiograma durante a paragem cardíaca, o padrão tipo 1 à admissão, a topologia do canal com a localização da variante, a árvore familiar e os testes com ajmalina no filho e na filha; estão disponíveis no artigo de acesso aberto (PMC12886553) e não são aqui reproduzidas [32].

Três observações delimitam a leitura deste caso. Primeiro, a variante p.(Ser805Leu), c.2414C>T no transcrito NM_000335.5, está classificada no ClinVar como de significado incerto, com critérios fornecidos por vários submissores e sem conflitos; os dados funcionais e de segregação apresentados pelos autores constituem investigação de apoio à patogenicidade, e não uma reclassificação formal, pelo que o relatório clínico continua a descrevê-la como variante de significado incerto [31, 32]. Segundo, a decisão de implantar o desfibrilhador neste doente corresponde a prevenção secundária após paragem cardíaca, concordante com as diretrizes (ESC 2022, classe I, nível C; AHA/ACC/HRS 2017, classe I, B-NR, esta última formulada para o tipo 1 espontâneo) [16, 17], mas a interpretação dos autores sobre o papel da hipocaliemia não transforma a correção eletrolítica numa alternativa ao dispositivo [12]. Terceiro, o teste com ajmalina negativo na filha portadora não exclui a doença e ilustra a dependência do fenótipo em relação ao sexo que os autores discutem, com referência ao efeito da testosterona na amplitude da elevação de ST; não constitui, por si, uma alta definitiva [4, 32].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Estratificação do risco

O risco anual varia de forma muito acentuada com a apresentação clínica. Os doentes com FV ou paragem cardíaca abortada prévias têm uma incidência anual de novos eventos entre 7,7% e 14,2%; nos doentes com síncope, a taxa anual situa-se entre 1,9% e 2,2%, com hazard ratio entre 1,48 e 3,7, valores atenuados pela inclusão de síncopes não arrítmicas, enquanto a suspeita firme de síncope arrítmica se associa a 5,5% por ano; o conjunto dos sintomáticos é descrito com risco de 3% a 15%, e os assintomáticos têm incidência anual de FV de cerca de 0,4% [6].

O estudo prospetivo italiano de 1 149 doentes assintomáticos com padrão de Brugada, seguidos pelo menos anualmente durante 2 a 22 anos, é a melhor referência para a conduta nos assintomáticos: a mediana de seguimento foi de 6 anos (4–9), ocorreram 17 eventos arrítmicos (1,5%; 0,2% por ano), dos quais 16 em 539 doentes com tipo 1 espontâneo (0,4% por ano) e 1 em 610 com tipo 1 apenas induzido (0,03% por ano; p < 0,001). Entre os 339 doentes com tipo 1 espontâneo submetidos a estudo eletrofisiológico, os que tinham estudo positivo tiveram 7 eventos em 103 (0,7% por ano) contra 4 em 236 com estudo negativo (0,2% por ano; p = 0,025); dos 200 que recusaram o estudo, 5 tiveram eventos (0,4% por ano). Houve uma morte relacionada com o dispositivo [46]. A conclusão operacional é dupla: o risco global dos assintomáticos é baixo, o que é relevante numa população jovem com longa esperança de vida, mas o subgrupo com tipo 1 espontâneo e estudo eletrofisiológico positivo tem risco mais elevado; os doentes com padrão apenas induzido têm risco mínimo e devem manter seguimento com Holter de 12 derivações para deteção de tipo 1 espontâneo [46].

As pontuações multiparamétricas procuram superar a limitação de cada variável isolada. A pontuação PAT (Predicting Arrhythmic evenT), derivada de uma meta-análise de 67 estudos com 7 358 doentes (37% sintomáticos, 63% assintomáticos; 70% com tipo 1 espontâneo), reúne nove fatores, sete deles eletrocardiográficos, e foi validada em coortes internas e externas relativamente pequenas, com sensibilidade de 95,5% e especificidade de 89,1% para o primeiro evento arrítmico maior, superando a pontuação de Sieira e a de Xangai; o consenso de 2026 recomenda cautela antes da adoção, por necessitar de validação adicional [6, 55]. A estratégia aconselhada é combinar fatores, e não decidir a implantação de um dispositivo num doente assintomático com base num único marcador [6].

Um antecedente de paragem cardíaca sem tipo 1 espontâneo não é tranquilizador: estes doentes têm recorrência precoce de FV semelhante à dos doentes com tipo 1 espontâneo, e os eletrocardiogramas obtidos antes da morte em vítimas com evidência familiar de síndrome de Brugada são mais frequentemente normais do que com padrão tipo 1 [6].

11.2. Vigilância

Os intervalos divergem entre fontes. O PNDS francês fixa uma consulta anual para todos os doentes diagnosticados, assintomáticos incluídos, com ECG nas três alturas de derivação; o GeneReviews propõe ECG a cada um a dois anos para familiares e portadores; o consenso neerlandês espaça a avaliação das crianças para cada um a três anos nos diagnosticados e cada três anos nos portadores, com ECG adicional durante a febre; e o estudo prospetivo italiano recomenda, nos doentes com padrão apenas induzido, ECG repetidos e Holter de 12 derivações, que o PNDS não considera úteis de forma sistemática [2, 9, 28, 46]. A justificação do PNDS para não generalizar o Holter e a prova de esforço é a raridade dos eventos, mesmo nos doentes sintomáticos; a do estudo italiano é a deteção do tipo 1 espontâneo intermitente, que altera a classe de risco. O PNDS lembra ainda que os numerosos parâmetros clínicos e paraclínicos propostos para estratificar o risco têm reprodutibilidade baixa e variável entre populações e estudos, geralmente pequenos [9].

No período pós-morte súbita de um familiar, os parentes sem diagnóstico após avaliação completa são, em geral, seguidos até aos 40 anos; se a avaliação da vítima e dos familiares fornecer indícios de doença cardíaca, encontra-se variante causal em mais de 5% dos familiares de 1.º grau [38]. O PNDS francês de 2022 prolonga a repetição até aos 45 anos, a cada 3–5 anos, e reconhece que a avaliação completa e negativa da vítima e do familiar é tranquilizadora, dispensando seguimento específico, enquanto uma investigação incompleta da vítima justifica ECG e ecocardiograma periódicos, porque algumas cardiomiopatias só se exprimem aos 50–60 anos [19, 38].

11.3. Prognóstico com tratamento

O CDI previne a morte súbita, mas não previne a arritmia, pelo que o doente permanece exposto a choques e a complicações do dispositivo, com impacto na qualidade de vida, sobretudo em doentes jovens [12]. A ablação do substrato mudou o prognóstico dos doentes com FV recorrente: 95% de sobrevivência livre de FV aos cinco anos no registo BRAVO e 96% contra 50% no ensaio unicêntrico aleatorizado, com redução significativa no ensaio multicêntrico [23–25]. Estes resultados referem-se a doentes muito sintomáticos tratados em centros experientes e não podem ser transpostos para assintomáticos nem usados para dispensar o CDI fora de ensaio. Nos doentes com variantes de perda de função demonstrada em SCN5A, a taxa de eventos arrítmicos letais é mais elevada (7,9% por ano) do que no conjunto dos probandos (2,5% por ano) [33]. Nos portadores de variantes P/LP com teste de provocação negativo, o prognóstico arrítmico é excelente, mas mais de metade desenvolve atraso de condução progressivo, pelo que a vigilância tem outro objetivo: a deteção de bradiarritmia com indicação de pacing [35]. Na idade pediátrica, as taxas de eventos descritas pelo consenso de 2026 são de 2,1% por ano no conjunto dos jovens, 4,5% por ano nos sintomáticos e nulas nos assintomáticos de uma série [6].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Brugada é definida por um padrão eletrocardiográfico tipo 1 nas derivações precordiais direitas, espontâneo ou desmascarado por bloqueador dos canais de sódio ou por febre, associado a risco de taquicardia ventricular polimórfica e de fibrilhação ventricular num coração sem cardiopatia estrutural macroscópica. Desde a descrição de oito doentes em 1992 e da primeira variante de SCN5A em 1998, três revisões conceptuais determinam a prática atual. A primeira é diagnóstica: só o padrão tipo 1 espontâneo é diagnóstico isolado, e o padrão induzido exige suporte clínico, familiar ou genético, porque a especificidade da provocação é limitada e existem falsos positivos em cardiomiopatia arritmogénica, distrofia miotónica, taquicardia por reentrada nodal e mesmo em indivíduos saudáveis. A segunda é genética: SCN5A é o único gene com validade definitiva, todos os outros estão classificados pelo ClinGen como disputados ou refutados, cerca de 80% dos probandos europeus não têm variante identificável e a doença tem uma componente poligénica substancial, com variantes de ascendência específica que explicam parte da elevada prevalência no Sudeste Asiático. A terceira é terapêutica: o cardioversor-desfibrilhador continua a ser a única intervenção com eficácia comprovada na prevenção da morte súbita, a quinidina mantém-se como opção útil mas limitada pela tolerância e pela disponibilidade, e a ablação epicárdica do substrato da câmara de saída do ventrículo direito passou a dispor de dois ensaios aleatorizados, ambos pequenos e interrompidos precocemente, que mostram redução de recorrências de fibrilhação ventricular em doentes muito sintomáticos.

A gestão clínica assenta em medidas que não dependem de dispositivos nem de fármacos: tratar prontamente a febre, evitar os fármacos da lista BrugadaDrugs, limitar o álcool, corrigir distúrbios eletrolíticos, monitorizar o eletrocardiograma em cirurgia e procurar assistência imediata após síncope. A estratificação do risco deve ser multiparamétrica. Um doente com paragem cardíaca prévia tem risco anual de 7,7% a 14,2%; um assintomático com padrão apenas induzido tem 0,03% por ano; entre estes extremos, a decisão sobre dispositivo exige combinar sintomas, tipo e dinâmica do padrão eletrocardiográfico, marcadores de condução, indutibilidade e genótipo, com o reconhecimento de que a taxa de complicações do dispositivo, de 20% a 30%, é relevante numa população jovem.

Para a genética médica, três consequências práticas merecem destaque. Primeiro, o relatório genético deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000335.5 como MANE Select, com NM_001099404.2 como MANE Plus Clinical), a nomenclatura HGVS normalizada, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP e as limitações da técnica; variantes em genes disputados ou refutados não devem ser relatadas em contexto diagnóstico. Segundo, a numeração histórica de Nav1.5 difere da do transcrito MANE Select a jusante do resíduo 1077, pelo que as conversões devem ser confirmadas em bases dedicadas, e não calculadas de memória. Terceiro, uma variante de significado incerto não se torna patogénica por segregação parcial nem por resposta terapêutica, mas ensaios funcionais calibrados e de alto rendimento permitem hoje reclassificar uma fração substancial destas variantes e estimar a penetrância em função da gravidade da perda de função, o que aproxima a interpretação genética da decisão clínica sem a substituir.

As limitações atuais devem ser declaradas e não escondidas. Não existe nenhum medicamento autorizado para esta doença nos Estados Unidos ou na União Europeia, e todos os fármacos usados são aplicados fora de indicação; a gestão do doente assintomático permanece controversa e é assim descrita pelas próprias fontes; as pontuações de risco disponíveis, incluindo a PAT, aguardam validação independente; o papel dos autoanticorpos anti-Nav1.5 e das pontuações poligénicas é promissor mas não validado para uso clínico; e as duas questões que decidirão a próxima década — se a ablação pode substituir o desfibrilhador e se os assintomáticos de alto risco beneficiam de ablação profilática — só poderão ser respondidas por ensaios aleatorizados maiores.

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