Síndrome de Bloom

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

Inclui os distúrbios de instabilidade cromossómica e reparação do DNA e as síndromes de baixa estatura; as perturbações semelhantes à síndrome de Bloom por variantes em RMI1, RMI2 e TOP3A são tratadas no diagnóstico diferencial; a anemia de Fanconi, a ataxia-telangiectasia, a síndrome de Silver-Russell e as síndromes de Werner, de Rothmund-Thomson e de quebra de Nijmegen entram no diferencial

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e o Bloom's Syndrome Registry

Em 1954, David Bloom, dermatologista de Nova Iorque, publicou a observação de três crianças de baixa estatura com um eritema telangiectásico facial que lembrava o lúpus eritematoso, e propôs que constituíam uma entidade sindrómica própria [9, 21]. Em 1966 voltou ao tema com a designação de «síndrome de eritema telangiectásico congénito e baixa estatura», e no mesmo ano Sawitsky, Bloom e German associaram a doença a quebras cromossómicas e a leucemia aguda [3]. A descrição dermatológica inicial deu lugar a uma caracterização sistémica graças a James L. German III (1926–2018), que no New York Blood Center iniciou em 1960 o Bloom's Syndrome Registry (BSR), um registo clínico e um repositório de amostras biológicas que acompanhou longitudinalmente a maioria das pessoas diagnosticadas no mundo entre 1954 e 2023 [1, 9]. O registo encontra-se hoje no Departamento de Pediatria da Weill Cornell Medicine, em Nova Iorque, e é a fonte de quase todos os dados de história natural citados neste artigo [1, 19].

1.2. Da citogenética à clonagem do gene

Em 1965, German, Archibald e Bloom descreveram uma frequência elevada de quebras e rearranjos cromossómicos em células sanguíneas cultivadas de seis de sete pessoas afetadas, quando se conheciam apenas 19 casos, três deles já com neoplasia maligna [22]. Os achados incluíam quebras isocromatídicas, fragmentos acêntricos, reuniões de cromatídeos-irmãos e figuras quadrirradiais simétricas em até 5% das células [9]. Em 1969 German reuniu os primeiros 27 doentes, entre os quais quatro tinham tido cancro, e a síndrome passou a ser considerada o protótipo das «síndromes de quebra cromossómica», grupo em que se incluíram depois a anemia de Fanconi, a ataxia-telangiectasia, a doença semelhante à ataxia-telangiectasia, a síndrome de quebra de Nijmegen e a síndrome de Werner [1, 23]. Em 1974, German e colaboradores e, de forma independente, Chaganti e colaboradores descreveram o marcador celular que define a doença, o aumento das trocas entre cromatídeos-irmãos (sister chromatid exchanges, SCE): em linfócitos estimulados com fito-hemaglutinina e cultivados com 5-bromo-2'-desoxiuridina (BrdU), a média foi de 6,9 SCE por metáfase (1–14) em controlos e de 89,0 SCE por metáfase (45–162) em doentes, enquanto os heterozigotos e as células de doentes com ataxia-telangiectasia ou anemia de Fanconi tinham valores normais [9]. German resumiu em 1993 a síndrome de Bloom como «protótipo mendeliano da doença mutacional somática» [24].

O locus foi mapeado em 15q26.1 em 1994 por mapeamento de homozigotia: em 25 de 26 doentes filhos de pais consanguíneos, um marcador tetranucleotídico polimórfico num intrão de FES estava em homozigotia (p<0,0001) [25]. No mesmo ano, Ellis e colaboradores mostraram desequilíbrio de ligação na população judaica asquenaze [9]. Em 1995, Ellis e colaboradores restringiram a região candidata a 250 kb por mapeamento dos pontos de recombinação somática em células de doentes que tinham sofrido recombinação intragénica, isolaram um cDNA de 4437 pb que codifica uma proteína de 1417 aminoácidos homóloga das helicases RecQ (motivo DExH) e identificaram variantes truncantes em dez doentes; quatro asquenazes eram homozigóticos para uma deleção de 6 pb com inserção de 7 pb na posição 2281 do cDNA, o alelo designado blmAsh [5, 9]. As hipóteses anteriores de um defeito da DNA ligase I (1987–1991) ou de um excesso de radicais superóxido ficaram ultrapassadas [2].

1.3. Nomenclatura e classificação

A literatura recente usa as abreviaturas BSyn (GeneReviews) e BS (Bloom's Syndrome Registry e revisões) [1, 9]. O OMIM regista o fenótipo #210900 também como «microcefalia, restrição do crescimento e aumento das SCE 1» (MGRISCE1), para o distinguir da forma por variantes em TOP3A (MGRISCE2, #618097); as associações com RMI1 e RMI2 figuram como «pendentes de confirmação» [2]. A síndrome de Bloom pertence a duas classes, a das doenças de instabilidade cromossómica e reparação do DNA e a das síndromes de baixa estatura, que aqui se agrupam. A síndrome de Bloom pertence ao grupo das doenças das helicases RecQ, que inclui ainda a síndrome de Werner (WRN) e as perturbações associadas a RECQL4 (síndrome de Rothmund-Thomson tipo 2, síndrome RAPADILINO e síndrome de Baller-Gerold) [9].

1.4. Definição da entidade

A síndrome de Bloom define-se pela presença de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em BLM; não existem critérios diagnósticos clínicos formais [1, 9]. O fenótipo característico associa défice de crescimento pré e pós-natal grave e proporcionado, anomalias imunitárias, sensibilidade solar com eritema facial, resistência à insulina e risco muito elevado de cancros de vários tipos em idade precoce; apesar do perímetro cefálico muito reduzido, a maioria tem capacidade intelectual normal [1]. Antes da clonagem do gene, o diagnóstico assentava no aumento das SCE, e o BSR aceita ainda como caso confirmado quem tenha SCE positivas (tipicamente com ≥45 metáfases analisadas) ou variantes em BLM; pelo menos 57 doentes foram diagnosticados só clinicamente antes de 1974 [15]. O GeneReviews NBK1398 teve atualização abrangente em 12 de outubro de 2023, e a diretriz de supervisão de saúde do BSR (Cunniff et al. 2018) é a base das recomendações de vigilância [1, 15]. Em França, a Haute Autorité de Santé publicou em dezembro de 2022 um Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) que parte das propostas da equipa de Cornell e as adapta à organização francesa, com um calendário de vigilância diferente em vários pontos (secção 7.13) [10].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene BLM e a proteína

BLM localiza-se em 15q26.1 (GRCh38, chr15:90 717 327–90 815 462), tem 21 exões codificantes (exões 2 a 22) e codifica uma proteína de 1417 aminoácidos [4, 5]. O transcrito de referência MANE é NM_000057.4, com a proteína NP_000048.1; o GeneReviews ainda descreve variantes na versão NM_000057.2, mas as designações das variantes fundadoras coincidem na versão atual quando validadas no VariantValidator [1, 26]. A proteína BLM é uma helicase de DNA dependente de ATP da família RecQ que desenrola DNA de dupla cadeia no sentido 3'→5' [6]. A sua arquitetura inclui uma região N-terminal de ligação à topoisomerase IIIα (cerca dos primeiros 200 aminoácidos), uma região de emparelhamento e troca de cadeias, o domínio helicase, o domínio RQC (RecQ C-terminal, com um módulo de zinco e um winged helix com gancho β), o domínio HRDC (helicase and RNase D C-terminal) e um sinal de localização nuclear [9]. A expressão acompanha a proliferação, paralela ao Ki67, é máxima no fim da fase S e em G2 e está ausente em células quiescentes; a proteína concentra-se nos corpos nucleares PML e no nucléolo, onde participa na transcrição do DNA ribossómico [9].

2.2. O complexo BTR e as funções na replicação e na recombinação homóloga

BLM atua no complexo BTR (ou BTRR), formado por BLM, topoisomerase IIIα (TOP3A), RMI1 e RMI2 e associado à proteína de replicação A (RPA) [1, 9]. As funções descritas incluem a estabilidade das forquilhas de replicação durante a replicação normal, a estabilização e o reinício de forquilhas bloqueadas, a ressecção das extremidades das quebras de dupla cadeia com recrutamento da nuclease DNA2 para carregar RAD51, a regulação dos filamentos RPA/RAD51, a migração de junções de Holliday, a dissolução de duplas junções de Holliday sem crossover (em conjunto com TOP3A), o emparelhamento de cadeias dependente de síntese (SDSA), a resolução de DNA sub-replicado em metáfase, o desenrolamento de estruturas G-quadruplex e a manutenção do DNA ribossómico e dos telómeros [6, 9]. BLM interage com o núcleo da via da anemia de Fanconi, com FANCM, MLH1, RAD51 e p53, é fosforilada por ATR/ATM (Thr99 e Thr122) e modificada por SUMO (K317 e K331) [9]. O PNDS francês sublinha a proximidade fisiopatológica com a anemia de Fanconi: BLM coopera com as proteínas FANC nucleares, como FANCD2 e FANCI, e com as proteínas FANC «a jusante», entre as quais FANCD1/BRCA2, e as células de doentes têm excesso de quebras cromossómicas após exposição à mitomicina C, menor do que na anemia de Fanconi [10].

A dissolução das duplas junções de Holliday pelo complexo BTR resolve os intermediários da recombinação homóloga sem troca de segmentos flanqueadores. Na ausência de BLM, a dissolução falha, e o aumento das trocas de segmentos entre cromatídeos-irmãos (SCE) reflete essa falha e o processamento anómalo de forquilhas de replicação paradas e de estruturas G-quadruplex [1, 6]. A perda de BLM produz ainda pontes ultrafinas em anáfase, micronúcleos e focos de 53BP1, e as forquilhas de replicação avançam mais devagar em fibroblastos e linfócitos de doentes (Hand e German 1975) [9]. As células de doentes não são hipersensíveis à radiação gama, porque a junção de extremidades não homólogas está preservada [9].

2.3. Mecanismo: hiper-recombinação, hipermutabilidade e cancro

O mecanismo é a perda de função. Numa célula somática sem BLM, a taxa de recombinação e de mutação está muito aumentada, e as alterações que surgem são de vários tipos e afetam muitas regiões do genoma [1]. A predisposição ao cancro atribui-se a esta hiper-recombinação e hipermutabilidade; as manchas cutâneas emparelhadas hiper e hipopigmentadas («manchas gémeas») são interpretadas como marca visível de recombinação somática [1, 2]. As células leucémicas de doentes conservam as SCE elevadas, e a perda total ou parcial do cromossoma 7 é preferencial na leucemia mieloide aguda (LMA) e na síndrome mielodisplásica (SMD) destes doentes [2]. O défice de crescimento proporcionado, traço constante da doença, e as complicações não oncológicas (resistência à insulina, imunodeficiência, infertilidade) permanecem sem explicação mecanística estabelecida [1]. Os linfócitos de doentes mostram envelhecimento epigenético acelerado nos relógios de metilação, achado reproduzido em vários tecidos de ratinhos Blm homozigóticos, embora os doentes não tenham alopecia progressiva nem cataratas precoces [27].

2.4. Modelos animais

No ratinho, a inativação homozigótica de Blm é letal na fase embrionária, com atraso do crescimento, embriões cerca de 50% menores e anemia grave aos 12,5–13,5 dias pós-coito [9]. Os ratinhos Blm+/− desenvolvem mais linfomas T após infeção viral e mais tumores intestinais no fundo genético ApcMin, com o dobro dos micronúcleos, o que sugere haploinsuficiência; um alelo hipomórfico produz ratinhos pequenos, com SCE elevadas e cancros espontâneos [9]. Ratinhos Blmm3/m3 irradiados tiveram um risco tumoral 28 vezes superior, contra 5 vezes nos selvagens e heterozigóticos [14].

2.5. Espetro de variantes

Até 2024 o ClinVar tinha mais de 547 variantes patogénicas em BLM, segundo Lin et al. [28]. Numa revisão de 2021 (Ababou), 151 variantes descritas distribuíam-se por 80 missense ou nonsense, 36 deleções, 18 inserções, 16 de splicing e 1 indel; cerca de 80% truncam a proteína e cerca de 20% abolem a atividade helicase [2]. No BSR, 352 alelos de 171 pessoas com variantes bialélicas correspondiam a 74 variantes patogénicas únicas: 26 de mudança da grelha de leitura, 21 nonsense, 13 missense, 10 de splicing e 4 deleções de um ou mais exões; 10 inscritos genotipados em 1996–1997 tinham só uma variante identificada e não foram reanalisados [14]. Num inquérito anterior de 134 pessoas do BSR, identificaram-se 64 variantes diferentes em 125 (54 truncantes e 10 missense), das quais 19 eram recorrentes e herdadas por descendência de fundadores; em 102 de 125 pessoas a variante era recorrente [29].

As variantes missense patogénicas descritas situam-se nos domínios helicase e RQC; nenhuma missense causal foi descrita fora destes domínios, o que obriga a cautela na interpretação de missense noutras regiões [9, 15]. As missense p.(Gln672Arg), com atividade ATPase residual sem desenrolamento, e p.(Cys1055Ser), sem ATPase nem helicase, produzem proteínas cataliticamente inativas que não corrigem as SCE; a transfeção de cDNA normal corrige as SCE em proporção do nível de proteína expresso [9]. Uma variante intrónica profunda, c.3020-258A>G, cria um local dador de splicing e dois pseudoexões com codão de terminação prematuro; foi descrita num doente belga com SCE muito aumentadas e, em 2026, num feto chinês, o que mostra que a sequenciação exónica pode não identificar o segundo alelo [4, 30].

A tabela seguinte normaliza as variantes citadas no artigo para NM_000057.4 e NP_000048.1. As conversões entre nomenclatura histórica e HGVS foram feitas no VariantValidator e confirmadas no ClinVar quando indicado [26, 31, 32].

O artigo de Sugrañes et al. (2022) escreve a variante blmAsh como c.2207_2212delinsTAGTTC, com inserção de seis nucleótidos; essa notação descreveria uma substituição em fase, p.(Tyr736_Thr738delinsLeuValPro), e não a variante fundadora, pelo que se trata de uma gralha e a forma correta é c.2207_2212delinsTAGATTC [26, 31]. A variante c.1290_1291delinsATCAGGCCTCCATAG descrita num feto chinês introduz um codão de terminação precoce, p.(Tyr430Ter) segundo o artigo [4]. O PNDS francês de 2022 refere mais de 150 variantes patogénicas no ClinVar e escreve a variante fundadora como «p.Tyr736fs - c.2207delins_2212TAGATTC», notação que não segue a HGVS e corresponde a NM_000057.4:c.2207_2212delinsTAGATTC, p.(Tyr736LeufsTer5) [10, 31].

2.6. Mosaicismo somático e reversão

Cerca de 20% dos doentes têm duas populações de linfócitos, uma com SCE elevadas e outra com SCE normais (mosaicismo high-SCE/low-SCE) [9]. O fenómeno ocorre sobretudo em heterozigotos compostos e muito raramente em homozigotos, porque resulta de recombinação somática intragénica entre os dois alelos mutados, que reconstitui um gene funcional; em 5 de 11 doentes foi confirmado pela homozigotia de marcadores distais [9]. Foi também descrita retromutação (Ellis 2001) e reversão para SCE baixas numa missense (C1036F, Foucault 1997; numeração histórica, = NM_000057.4:c.3107G>T p.(Cys1036Phe)) [2, 9]. Esta reversão celular tem consequência diagnóstica: uma proporção de células com SCE normais não exclui a doença.

2.7. Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e doenças alélicas

O GeneReviews não identifica correlações genótipo-fenótipo [1]. No BSR, a mediana da idade ao primeiro cancro foi de 26 anos nos homozigóticos para blmAsh e de 31 anos nos restantes genótipos (p=0,4), e a sobrevida de 36,1 contra 34,1 anos (p=0,77); entre portadores de variantes missense ou de splicing e os restantes, a idade ao primeiro cancro foi de 28 contra 29,9 anos (p=0,6) [14]. A penetrância nos homozigóticos e heterozigóticos compostos é considerada completa [42], mas a expressividade varia: uma mulher russa homozigótica para p.(Gln548Ter) esteve clinicamente saudável até aos 38 anos e foi diagnosticada por teste germinativo após cancro da mama [43]. No Japão, a dolicocefalia é menos constante, as lesões faciais menos evidentes e as infeções graves menos frequentes, e a pigmentação cutânea mais escura pode ocultar as telangiectasias [2]. Não se conhecem doenças alélicas causadas por variantes germinativas de BLM [1]. O risco oncológico dos heterozigotos é discutido na secção 8.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

Quase todos os dados de história natural provêm do BSR, um registo de doentes averiguados e seguidos em contacto anual, com cerca de cinco novas inscrições por ano desde 1960: 168 doentes em 1997, 277 em janeiro de 2018, 290 em março de 2021 e 294 em 2023 [1, 14, 15]. O genótipo e os cancros são verificados por médicos, mas a restante informação é em parte autorrelatada; 13 dos 155 doentes com cancro foram inscritos no momento ou depois do primeiro cancro, o que introduz viés de averiguação, e a classificação tumoral dos casos antigos é heterogénea [14]. Os números que se seguem descrevem por isso uma coorte de doentes conhecidos, não uma amostra populacional.

3.1. Crescimento e nutrição

O défice de crescimento que afeta comprimento, peso e perímetro cefálico é o traço mais constante em todas as fases da vida, com proporções corporais normais; os doentes nascem pequenos para a idade gestacional e permanecem pequenos [1]. As séries publicadas dão valores ligeiramente diferentes, conforme a época e a amostra:

Fontes: [1, 3, 15, 44].

Num estudo endocrinológico de 2006, a estatura média era de −3,96 ± 1,32 desvios-padrão (DP) e o peso de −2,44 ± 1,03 DP [9, 45]. A hormona de crescimento (GH), o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e a proteína de ligação 3 (IGFBP-3) estão normais, e não há má absorção [15, 45]. O tecido adiposo subcutâneo é escasso na infância e adolescência e dá um aspeto emaciado; depois dos 8 anos o índice de massa corporal (IMC) baixo tende a melhorar, e alguns adultos desenvolvem obesidade central com um padrão que lembra a lipodistrofia [1, 3, 9]. A maioria dos pais descreve dificuldades alimentares no recém-nascido e no lactente (pouco interesse pela comida, refeições lentas e pequenas, variedade limitada), com refluxo gastroesofágico (RGE), vómitos e diarreia frequentes; muitos lactentes receberam gastrostomia [1, 15]. O aporte calórico suplementar e a gastrostomia aumentam o peso, mas não alteram de forma substancial o crescimento linear, e em pequenas coortes a suplementação aumentou sobretudo a deposição de gordura [1, 9]. Os problemas alimentares melhoram até à idade escolar, mas a seletividade alimentar persiste [9]. O PNDS francês de 2022 resume os mesmos dados como peso médio ao nascer de cerca de 1800 g e estatura adulta próxima de −4 DP, com 149 cm (128–164) nos homens e 141 cm (115–160) nas mulheres, peso médio de 41 kg e 37 kg e aspeto de lipoatrofia generalizada [10]. Acrescenta que as perturbações do trânsito intestinal podem causar desidratação grave na primeira infância, que a diarreia sem má absorção é facilitada pelo défice de IgA e que o RGE e os vómitos favorecem as pneumonias de aspiração [10].

3.2. Crânio, face e neurodesenvolvimento

O perímetro cefálico está abaixo do normal em todas as idades (medições seriadas de 136 doentes, 81 do sexo masculino e 55 do feminino), com crânio longo e estreito (dolicocefalia) [1, 44]. O aspeto facial varia e pode ser indistinguível, mas é mais frequente uma face estreita, com hipoplasia malar e mandibular, retrognatia ou micrognatia; a escassez de gordura torna o nariz e as orelhas proeminentes [1, 9]. A voz aguda é referida como achado ocasional [3, 46]. Apesar de uma microcefalia 2 a 3 DP abaixo da média, não se observa o défice cognitivo moderado a grave que se esperaria para essa medida [15]. A grande maioria tem inteligência no intervalo normal e muitos concluíram cursos superiores; no BSR há relatos de atraso motor e da linguagem precoces, de necessidade de ensino especial, de dificuldades com matérias abstratas e de dificuldade em obter emprego, sem estudo sistemático que permita estimar a prevalência [1, 15]. Um inquérito nacional japonês encontrou deficiência intelectual em 3 de 8 doentes; neurónios corticais derivados de células estaminais pluripotentes induzidas de doentes tinham axónios mais curtos e maior proliferação [35]. Défice de atenção e dificuldades de aprendizagem, incluindo da leitura, são descritos como ocasionais [3]. O PNDS francês acrescenta o ectrópio aos traços faciais e refere que a deficiência intelectual comprovada é pouco frequente apesar da microcefalia, embora as dificuldades de aprendizagem escolar possam exigir apoios e reabilitação específicos [10].

3.3. Pele

A pele é normal ao nascer. Habitualmente no primeiro ou no segundo ano de vida, após exposição solar, surge eritema no nariz e nas bochechas, com distribuição em asa de borboleta, por vezes também nas pálpebras e orelhas, no dorso das mãos e nos antebraços; é geralmente telangiectásico e pode ter aspeto de poiquilodermia [1, 15]. A gravidade varia de mínima a um eritema vermelho vivo que se estende às áreas vizinhas; a lesão pode escoriar e tende a melhorar depois da infância [1, 3]. No BSR, 184 de 277 doentes tinham alguma complicação dermatológica [15]. Associam-se queilite, bolhas e fissuras do lábio inferior, perda das pestanas inferiores e das sobrancelhas, alopecia areata e erupções vesiculares ou bolhosas após exposição solar intensa [1, 3]. As manchas café com leite, muitas vezes com halo hipopigmentado, e as áreas hipopigmentadas são mais numerosas e maiores do que na população geral, surgem em qualquer região e raramente na face [1, 15]. A síntese não programada de DNA após radiação ultravioleta é normal in vitro (Evans 1978) [9]. Achados ocasionais incluem pele ictiósica, hipertricose, quisto pilonidal e fosseta sagrada [3]. O PNDS francês de 2022 sublinha que a lesão cutânea não é congénita mas precoce (primeiros meses de vida), não é constante, sobretudo em pele pigmentada, e pode atenuar-se depois da puberdade; as pessoas de pele escura têm menos manifestações cutâneas, e alguns doentes não têm fotossensibilidade [10]. O eritema assemelha-se clínica e histologicamente ao do lúpus, e uma imunofluorescência direta negativa numa biópsia cutânea permite excluir o lúpus em caso de dúvida [10].

3.4. Imunidade e infeções

A maioria tem défice de pelo menos uma classe de imunoglobulinas, sobretudo IgM e IgA, por vezes IgG; os números de linfócitos B e T são habitualmente normais, mas os CD4 podem estar diminuídos e a proliferação T in vitro reduzida [1, 9]. Os pais relatam mais infeções do que nos irmãos e pares, sobretudo das vias respiratórias superiores e inferiores, otites e infeções gastrointestinais, sem organismo consistente; a frequência das infeções não se correlaciona com a gravidade da imunodeficiência e diminui com a idade [3, 9]. Sépsis bacteriana, meningite e pneumonia ocorreram em poucos doentes. O GeneReviews afirma que nenhum doente do BSR teve infeção oportunista, enquanto Cunniff et al. (2018) e o Smith referem poucos casos de infeções oportunistas ou abcessos; a frequência é, em qualquer caso, baixa [1, 3, 15]. Num estudo neerlandês de seis doentes (três crianças de 9–12 anos e três adultos de 35–49 anos), os linfócitos B e NK eram normais, os T totais baixos (significativo nas crianças), os CD4 reduzidos em todos, as células B de memória diminuídas e as IgM, IgG e IgA persistentemente baixas ou na fronteira inferior do normal; a hipermutação somática era normal e a recombinação de mudança de classe estava alterada; nenhum teve infeção oportunista, sépsis ou falência imune grave, e os autores classificaram a imunodeficiência como ligeira [40]. Numa série de oito doentes com variantes em BLM ou RMI1, a imunodeficiência foi mais marcada no grupo BLM [37]. Segundo o PNDS francês, o défice é combinado (celular e humoral), de gravidade habitualmente moderada e com predomínio sobre a IgA, o que se traduz em otites e sinusites bacterianas recorrentes e infeções gastrointestinais na primeira infância; as contagens de linfócitos T, B e NK são normais ou baixas, com percentagem elevada de linfócitos T de memória efetores CD4+ e CD8+, e a proliferação linfocitária em resposta a mitogénios e antigénios está alterada [10].

3.5. Endocrinologia e metabolismo

A resistência à insulina não depende da obesidade e pode relacionar-se com a restrição do crescimento fetal; com a idade, o IMC melhora e a tolerância à glicose piora [15]. Numa prova de tolerância oral à glicose em 11 doentes assintomáticos (9 meses a 28,5 anos), houve intolerância à glicose em 4, resistência à insulina em 6 e diabetes não reconhecida em 1; os quatro adultos tinham dislipidemia [9, 45]. No BSR, a diabetes mellitus semelhante à de tipo 2 foi registada em 51 de 294 doentes (17,3%), com idade média de 26,2 anos (4–48) segundo o GeneReviews; Cunniff et al. (2018) contaram 48 de 277, com mediana de 26 anos, e mais de um quarto dos casos começou antes dos 20 anos [1, 9, 15]. A diabetes ocorre paradoxalmente com IMC baixo, raramente tem complicações graves, e um pequeno número precisou de insulina ou desenvolveu retinopatia [1]. O perfil lipídico foi anormal em 5 de 10 doentes testados [1]. O hipotiroidismo foi registado em 14 doentes do BSR segundo o GeneReviews e em pelo menos 10 de 277 segundo Cunniff et al. (2018), sem vigilância sistemática, pelo que a frequência real pode ser maior; no estudo de 2006, 2 de 11 tinham hipotiroidismo compensado (T4 normal e TSH elevada) [1, 15, 45]. A pancreatite aguda por hipertrigliceridemia grave, a esteatose hepática e a insuficiência suprarrenal secundária ao tratamento com corticosteroides surgem em relatos de caso [38, 47]. O PNDS francês dá uma frequência de diabetes de tipo 2 de cerca de 15%, com mediana de 26 anos (4–48), risco crescente com a idade e independente da obesidade; a dislipidemia secundária associa aumento do colesterol total, das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e dos triglicéridos com diminuição das lipoproteínas de alta densidade (HDL), e o hipotiroidismo, presente em cerca de 5% dos doentes, é habitualmente compensado (TSH elevada com T4 livre normal) [10].

3.6. Puberdade, fertilidade e gravidez

Os homens têm puberdade normal, mas criptorquidia ou atrofia testicular são frequentes (4 de 27 doentes em 1969) e há hipogonadismo primário com FSH e LH elevadas; todos os homens estudados tinham azoospermia, oligospermia grave ou astenospermia, e existe um único caso publicado de paternidade confirmada [9, 15, 48]. Nenhum homem do BSR teve descendência [15]. As mulheres podem ter puberdade atrasada e menopausa precoce (duas adultas com FSH elevada e menopausa aos 29 e 38 anos), mas são frequentemente férteis [1, 9]. Onze mulheres do BSR engravidaram pelo menos uma vez, e sete tiveram um total de 11 bebés saudáveis de tamanho normal [1]. Nos dois casos de gravidez descritos em pormenor na literatura, o parto foi prematuro e os recém-nascidos eram pequenos para a idade gestacional [9]. O PNDS francês descreve oligo-azoospermia com astenospermia nos homens e refere que as mulheres parecem predispostas a partos prematuros [10].

3.7. Pulmão

A bronquite crónica e as bronquiectasias são frequentes [1]. Em 1997, 7 de 168 doentes do BSR tinham doença pulmonar crónica, com idade média ao diagnóstico de 25 anos (11–40), e 5 morreram de complicações pulmonares; a insuficiência respiratória causou a morte de 6 doentes do registo [1, 9]. Os relatos incluem um homem de 24 anos com bronquiectasias, bronquiolite obliterante e enfisema e uma menina de 7 anos que morreu de insuficiência respiratória por bronquiectasias [9].

3.8. Olhos, malformações e outros achados

As drusas retinianas precoces, pequenas, duras e não confluentes, são o achado ocular mais frequente; mais raros são a retinopatia diabética não proliferativa, a retinopatia leucémica, a telangiectasia conjuntival e a hipoplasia do nervo ótico, e há opacidades do cristalino descritas [3, 9]. As malformações major não estão aumentadas: entre os 294 doentes do BSR registaram-se casos isolados de fístula traqueoesofágica, cardiopatia congénita, ausência de polegares e ausência de um dedo do pé com malformação do polegar [1]. Outros achados ocasionais são ausência dos incisivos laterais superiores, sindactilia, polidactilia, clinodactilia do 5.º dedo, membro inferior curto e pé boto [3]. Foi descrita miocardiopatia num judeu iraniano (Legum 1991) [2]. O PNDS francês menciona ainda cardiopatias congénitas raras e retrações progressivas das mãos e dos pés [10].

3.9. Cancro: espetro, idades e evolução das séries do registo

O cancro é a complicação mais frequente e a causa de morte mais comum. Os tipos e localizações são os da população geral, mas surgem com frequência muito maior, em idade muito mais precoce e, com frequência, como tumores primários múltiplos no mesmo doente [1, 9]. As séries sucessivas do BSR mostram o mesmo padrão com denominadores crescentes: 28 neoplasias em 103 doentes em 1984, 100 cancros em 71 pessoas em 1997, 212 neoplasias em 136 pessoas em 2016, 223 cancros em 144 de 277 doentes em 2018 e 251 neoplasias malignas em 155 de 290 doentes em 2021 [2, 9, 14, 15]. Em 1992, dos 39 doentes falecidos, 31 tinham morrido de cancro, com idade média de 27,8 anos [2].

Na análise de Sugrañes et al. (2022), 155 dos 290 inscritos (53%) desenvolveram 251 neoplasias malignas; 100 (65%) tiveram um cancro e 55 (35%) tiveram vários (38 com dois, 8 com três, 1 com quatro, 5 com cinco, 1 com seis, 1 com oito e 1 com nove), com intervalo médio de 6 anos entre o primeiro e o segundo [14]. Um terço (83; 33%) foram neoplasias hematológicas e dois terços (168; 67%) tumores sólidos [14]. A tabela seguinte transcreve a distribuição por tipo; a Tabela 2 do GeneReviews, adaptada deste artigo, omite a linha das quatro neoplasias do pâncreas, razão pela qual a soma das suas linhas dá 247 e não 251 [1, 14].

Fonte: Sugrañes et al. 2022, Tabela 1 (BSR, 1954–2021) [14].

Neoplasias hematológicas. A LMA é a leucemia mais frequente, primária ou secundária; quando secundária a quimioterapia de um tumor anterior, é geralmente precedida de mielodisplasia [9, 15]. A leucemia na síndrome de Bloom apresenta-se habitualmente com leucopenia e não com leucocitose [2]. Os linfomas são sobretudo não Hodgkin de células B, incluindo Burkitt, e também de células T; o linfoma foi o primeiro tumor em cerca de três quartos dos doentes que o tiveram [9, 15]. Na série de 2018, o linfoma foi a primeira neoplasia em 29 doentes e a segunda ou terceira em 7 [15].

Mielodisplasia. Vinte e quatro doentes do BSR tiveram mielodisplasia, com mediana de idade de 23 anos (3–47); pelo menos 7 progrediram para LMA, e em todos menos 3 a mielodisplasia foi precedida de cancro tratado com quimioterapia ou radioterapia [1]. A síndrome de Bloom não cursa com falência medular primária, ao contrário da anemia de Fanconi [15]. Uma criança iraniana de 8 anos teve neoplasia mielodisplásica com monossomia 7 sem tratamento oncológico prévio [41].

Tumores sólidos. O adenocarcinoma colorretal surgiu do cego ao reto, com mediana de 36–37 anos e o caso mais precoce aos 16 anos; 14 doentes do BSR tiveram pólipos cólicos, 6 dos quais com cancro colorretal [14, 15]. O cancro da mama afetou 16 de 132 mulheres do BSR na série de 2018 (mediana 33 anos, 21–52), sobretudo carcinoma ductal, com um caso bilateral simultâneo, um contralateral com metástases e 4 com segundo tumor mamário [15]. Os carcinomas espinocelulares da cabeça e pescoço atingem a base da língua, a epiglote e o esófago [9]. Entre os cancros de pele, o carcinoma basocelular é o mais frequente, seguido do espinocelular, sobretudo na cabeça, pescoço e braços; não se registou nenhum melanoma no BSR, e carcinomas na anca e na base do pénis sugerem que nem todos dependem da radiação ultravioleta [9, 15]. O tumor de Wilms surgiu em 9 doentes (mediana 3 anos, 1–11 anos na série de 2021; 16 meses a 8 anos na série de 2018), o que dá uma prevalência de cerca de 3–4% no registo [14, 15]. Foram ainda descritos 4 sarcomas, 1 meduloblastoma, retinoblastoma (um doente do BSR diagnosticado com 1 ano e um caso publicado aos 2 anos), 1 neoplasia do canal auditivo, rabdomiossarcoma embrionário paratesticular, tumor rabdoide renal, dermatofibrossarcoma protuberans, osteossarcoma e oligodendroglioma [9, 14, 36, 39].

Segundas neoplasias. As segundas neoplasias mais frequentes foram a leucemia e o cancro da mama (10 cada, 18%); das 10 leucemias secundárias, 7 foram LMA após quimioterapia, geralmente precedidas de SMD; seguiram-se 8 linfomas e 7 cancros colorretais [14]. O doente com maior sobrevivência conhecida em 1988 morreu aos 48 anos de cancro do esófago, 10 anos depois de um cancro do sigmoide [2].

Dados acrescentados pelo PNDS francês. O PNDS de 2022 reproduz a Tabela 1 de Sugrañes et al., mas o seu texto afirma que dois terços dos cancros são hematológicos e um terço sólidos, o inverso do que dá a própria tabela (16,3% de leucemias e 16,7% de linfomas, cerca de 33% no total); a distribuição correta é a da fonte primária [10, 14]. O mesmo documento refere que pelo menos 10% dos doentes desenvolvem leucemia, primária ou secundária, que os linfomas são 150 a 300 vezes mais frequentes do que na população geral e que os doentes que sobrevivem além dos 22 anos desenvolvem tumores sólidos com idade média de 35 anos [10]. O cancro colorretal é o terceiro mais frequente e surge muitas vezes num terreno polipósico; entre 144 doentes, 9 tiveram cancro esofagogástrico, o primeiro aos 24 anos [10]. Cerca de 10% das mulheres desenvolvem cancro da mama, por vezes bilateral, com características semelhantes às da população geral; pouco menos de metade são carcinomas invasivos de tipo não especial com recetores hormonais positivos [10]. Nos cancros cutâneos, está publicado um carcinoma basocelular numa criança, e a quimioterapia, o TCH e a radioterapia prévios são fatores de risco de carcinomas basocelulares e espinocelulares precoces, também na criança, o que justifica vigilância cutânea reforçada depois de uma neoplasia não cutânea [10].

3.10. História natural e doença tratada

Os dados de incidência cumulativa, idade ao primeiro cancro e sobrevida estão na secção 11. A distinção entre história natural e efeito do tratamento é difícil nesta doença: as leucemias secundárias e a mielodisplasia são em grande parte consequência de quimioterapia e radioterapia de um primeiro cancro, e a toxicidade dos regimes oncológicos em dose padrão contribui para a mortalidade [1, 14, 15]. Não há dados que comparem desfechos antes e depois da introdução da vigilância de 2018, e o tamanho da coorte não permite saber se a sobrevida está a melhorar [14].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O GeneReviews propõe três cenários sugestivos: um défice de crescimento de início pré-natal que afeta comprimento, peso e perímetro cefálico e persiste na infância e na idade adulta; um défice de crescimento moderado a grave associado a eritema fotossensível com distribuição em borboleta; e um défice de crescimento moderado a grave associado a cancro em idade mais precoce do que na população geral [1]. O aumento das SCE, quando já disponível, é o achado citogenético sugestivo [1]. Cunniff et al. (2018) resumem a suspeita na combinação de défice de crescimento com eritema facial telangiectásico [15].

O Oxford Desk Reference inclui a síndrome de Bloom no diferencial da má progressão ponderal com telangiectasias e no das doenças de reparação do DNA com baixa estatura, microcefalia e atraso [53].

O PNDS francês descreve quatro circunstâncias de descoberta, nenhuma específica [10]. In utero, sem caso índice, a RCF e a microcefalia levam a investigações não dirigidas (amniocentese, hibridação genómica comparativa, imagem fetal) que não são diagnósticas e podem justificar vigilância pós-natal; só a sequenciação do exoma pré-natal permitiria um diagnóstico de certeza. Ao nascimento, nada distingue a doença de outra RCIU com microcefalia, porque os traços físicos e a imunodeficiência ainda não são reconhecíveis. Na infância, um défice de crescimento persistente de início pré-natal com microcefalia sem recuperação (pouco evocador), ou um défice moderado a grave com eritema fotossensível, leva à consulta de pediatria, genética, neuropediatria ou dermatologia. Na criança maior, a associação de défice de crescimento de início pré-natal e microcefalia com um cancro é muito evocadora [10].

4.2. Sinais de alerta clínico em doentes já diagnosticados

Nos doentes já diagnosticados, a diretriz de 2018 assenta a vigilância das neoplasias hematológicas na educação da família e não em análises de rotina [15]. São sinais de alerta de leucemia a palidez, a hemorragia anómala, as petéquias, a fadiga e a perda de peso involuntária; de linfoma, as adenopatias, a febre inexplicada, a sudorese noturna, a fadiga e a perda de peso; de tumor de Wilms, a hematúria e a massa abdominal indolor [1, 15]. Uma adenopatia de crescimento rápido, com sintomas sistémicos ou que não responde a antibioterapia deve ser biopsada [15]. Devem também ser valorizadas a poliúria, a polidipsia e a perda de peso (diabetes), a fadiga, a obstipação, a intolerância ao frio e o aumento de peso (hipotiroidismo), as infeções recorrentes, graves ou oportunistas, a doença pulmonar crónica e o sangue nas fezes ou a alteração dos hábitos intestinais [9, 15]. O PNDS francês acrescenta que, depois dos 2 anos, uma perda ou estagnação ponderal obriga a procurar um tumor; que qualquer citopenia inexplicada, sobretudo uma pancitopenia, mesmo sem blastos circulantes, exige consulta urgente de hematologia, porque um hemograma normal ou sem blastos não exclui leucemia; que a macrocitose é um sinal de alerta; e que uma hiperleucocitose acima de 100 G/l pode causar síndrome de hiperviscosidade [10]. Nos linfomas, valoriza a febre sobretudo vespertina, a sudorese noturna que molha a roupa, o prurido generalizado, a síndrome da veia cava superior por massa mediastínica e, no laboratório e na imagem, a hiperuricemia, as alterações do ionograma por lise tumoral espontânea ou infiltração renal, a hipercalcemia, as alterações das provas hepáticas, as lesões osteolíticas e as bandas metafisárias claras [10].

4.3. Rastreio neonatal

A síndrome de Bloom não faz parte dos programas de rastreio neonatal; o rastreio populacional existente é o de portadores, na pré-conceção ou na gravidez (secção 8) [46, 54].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério de confirmação

O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em BLM [1]. As classes patogénica e provavelmente patogénica são clinicamente equivalentes; a identificação de duas variantes de significado incerto (VUS), ou de uma patogénica e uma VUS, não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Como as variantes causais produzem perda completa de função, os indels grandes e as variantes nonsense e de mudança da grelha de leitura devem considerar-se patogénicos ou provavelmente patogénicos; as missense patogénicas só foram descritas nos domínios helicase e RQC [15].

5.2. Testes moleculares

O GeneReviews descreve duas abordagens [1]. Na primeira, faz-se a sequenciação de BLM e, se forem identificadas zero ou uma variante, a pesquisa dirigida de deleções e duplicações (PCR quantitativa, PCR longa, MLPA ou microarray dirigido); em alternativa, usa-se um painel multigénico que inclua BLM e os genes do diferencial, sabendo que os genes incluídos e a sensibilidade variam entre laboratórios. Na segunda, mais usada quando o fenótipo é inespecífico, faz-se sequenciação do exoma ou do genoma [1]. O PNDS francês prevê a sequenciação de BLM incluída num painel de predisposição tumoral ou de microcefalia, ou o exoma ou o genoma em primeira linha, prática que tende a generalizar-se em França, complementada pela pesquisa de pequenos rearranjos (deleções intragénicas); o estudo genético deve propor-se em todas as idades, também para afastar os diagnósticos diferenciais [10].

Fonte: [1].

Estes valores são proporções das variantes conhecidas detetadas por cada método e não a sensibilidade clínica do teste. No inquérito do BSR de 2007, em 9 de 134 doentes com fenótipo típico não se identificou nenhuma variante com as técnicas da época (cerca de 93% de deteção), e 10 doentes genotipados em 1996–1997 continuam só com uma variante [9, 14, 29]. Algumas destas lacunas explicam-se hoje por variantes intrónicas profundas como c.3020-258A>G, que só a análise do RNA ou a sequenciação do genoma revelam, e por variantes em RMI1, RMI2 ou TOP3A [30, 55]. Uma homozigotia aparente obriga a considerar uma deleção de um ou mais exões no outro alelo (homozigotia artefactual) ou uma isodissomia uniparental do cromossoma 15, como no doente com síndrome de Bloom e síndrome de Prader-Willi por dissomia uniparental materna descrito em 1994 [1, 2, 7]. Quando a variante só se encontra num progenitor, com maternidade e paternidade confirmadas, é preciso considerar uma variante de novo no probando ou mosaicismo pós-zigótico num progenitor [1, 56]. Os painéis de cancro hereditário da mama e do ovário habituais podem não incluir BLM, o que atrasou o diagnóstico em casos publicados [38, 43].

O relatório laboratorial deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_000057.4), a nomenclatura HGVS ao nível do DNA codificante e da proteína, a zigosidade, a classe ACMG/AMP de cada variante e, quando houver duas variantes, a confirmação da fase (cis ou trans) por estudo dos progenitores [1, 26]. Na falta dos progenitores, como no caso belga de 2026, a fase e a segregação ficam por estabelecer [38].

5.3. Trocas entre cromatídeos-irmãos

A contagem de SCE faz-se em células em cultura (linfócitos, fibroblastos ou amniócitos) num meio com BrdU, que permite corar diferencialmente os dois cromatídeos [1]. Na síndrome de Bloom a média é de 40 a 100 SCE por metáfase, contra menos de 10 em controlos, um aumento de cerca de 10 vezes [1, 17]. Durante anos foi o único teste diagnóstico; hoje é sobretudo adjuvante, útil quando a sequenciação não está disponível, quando só se identifica uma variante em BLM e não há variantes em RMI1, RMI2 ou TOP3A, ou quando há fenótipo sugestivo com variantes de significado desconhecido [1, 15]. A interpretação exige experiência laboratorial [15]. O PNDS francês reserva o cariótipo e a contagem de SCE para o fenótipo evocador em que a sequenciação identifica uma única variante patogénica ou variantes de significado incerto, incluindo missense não conhecidas como patogénicas, e lembra que a técnica é dedicada e só é feita por alguns laboratórios de citogenética [10]. O aumento das SCE deixou de ser exclusivo da síndrome de Bloom em 2016, com a descrição de irmãos com deleção homozigótica de RMI2, e foi depois observado com variantes em TOP3A e RMI1; por isso um resultado positivo não basta para confirmar o diagnóstico [1, 55, 57]. O GeneReviews da síndrome de Rothmund-Thomson, atualizado em 2019, ainda afirma que a síndrome de Bloom é a única doença com SCE muito aumentadas, afirmação já superada [1, 58].

A SCE tem três limites adicionais. Primeiro, cerca de 20% dos doentes têm mosaicismo com uma população de linfócitos de SCE baixas, pelo que uma fração de células normais não exclui o diagnóstico [9]. Segundo, não serve para identificar portadores: os heterozigotos têm SCE normais na maioria dos estudos, e a contagem não é fiável nessa situação [2, 3]; um estudo de 2014 descreveu SCE elevadas em familiares heterozigóticos de uma nova variante de mudança da grelha de leitura, achado isolado em contraste com os restantes estudos [48]. Terceiro, a Tabela 2 das recomendações da AACR de 2017 lista as quebras cromossómicas induzidas por diepoxibutano (DEB) ou mitomicina C (MMC) como teste diagnóstico da síndrome de Bloom, o que diverge do próprio texto do documento e da prática: o teste de DEB e MMC é o rastreio citogenético da anemia de Fanconi, e o teste característico da síndrome de Bloom é a SCE [15, 17]. O PNDS francês refere um excesso de quebras após mitomicina C na síndrome de Bloom, inferior ao da anemia de Fanconi, sem o propor como teste diagnóstico [10]. Na síndrome de Bloom, as trocas ocorrem sobretudo entre cromatídeos homólogos e as figuras quadrirradiais simétricas surgem em cerca de 2% das células, enquanto na anemia de Fanconi as trocas envolvem cromossomas não homólogos e as aberrações são mais numerosas [2, 57]. Estudos de complementação entre linhas celulares de doentes asquenazes, franco-canadianos, menonitas e japoneses mostraram uma única doença (um gene) [2].

5.4. Outros exames na avaliação inicial

O cariótipo convencional pode mostrar quebras e figuras quadrirradiais, mas o teste de confirmação é molecular [1, 9, 50]. A análise genómica (microarray, painel, exoma ou genoma) é útil dada a heterogeneidade das doenças de reparação do DNA [42]. Com uma variante intrónica ou de splicing, a análise de RNA ajuda a demonstrar o efeito: no caso belga de 2026, o mRNA mostrou a perda dos exões 1 e 2 [30, 38].

5.5. Algoritmo prático

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas (habitualmente às 11 semanas) ou por amniocentese e o teste genético pré-implantação (PGT-M) são possíveis [1, 4, 42]. O primeiro diagnóstico pré-natal por SCE foi descrito em 1994 (Howell) [4]. Sem história familiar, o diagnóstico pré-natal resulta da investigação de uma RCF grave: em dois fetos chineses de 2026, a RCF foi detetada às 23–25 semanas (peso fetal estimado de 516 g e 524 g, z −4,26 e −5,37, com perímetro abdominal mais afetado e Doppler da artéria umbilical alterado), o cariótipo e a sequenciação de variação do número de cópias eram normais, e a sequenciação do exoma em trio identificou variantes bialélicas em BLM [4]. As medições ecográficas não são fiáveis para datar a gestação de um feto afetado [1].

6. Diagnóstico Diferencial

AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante; RCIU, restrição do crescimento intrauterino.

6.1. Perturbações do complexo BTR: RMI1, RMI2 e TOP3A

As três outras proteínas do complexo BTR produzem, quando perdem a função, fenótipos «semelhantes à síndrome de Bloom» com SCE aumentadas, e são o diferencial mais próximo no laboratório [1, 55]. Em 2016, Hudson et al. descreveram dois irmãos de pais primos em primeiro grau, de origem paquistanesa, com deleção homozigótica de 80 kb que abrange RMI2 (16p13.13) e ausência da proteína; as SCE médias eram de 40 e 36 por metáfase, contra 5 nos controlos, sem figuras quadrirradiais [57]. O irmão mais velho não tinha défice de crescimento (118 cm aos 6 anos, entre os percentis 50 e 75, perímetro cefálico no percentil 50); a irmã tinha défice pré e pós-natal e RGE; ambos tinham muitas manchas café com leite (algumas com mais de 5 cm) e máculas despigmentadas, sem fotossensibilidade, sem redução da gordura subcutânea, sem infeções recorrentes, sem dificuldades de aprendizagem, sem diabetes e sem cancro aos 6 e 4 anos [57].

Em 2018, Martin et al. identificaram variantes bialélicas em TOP3A em 10 indivíduos com RCIU e microcefalia (por exemplo, NM_004618.5:c.2718del, p.(Thr907LeufsTer101), com microcefalia de −5,7 DP e estatura de −4,4 DP) [55]. O peso ao nascer era de −2,6 ± 0,9 DP, e após o nascimento o peso era de −4,8 ± 1,8, a estatura de −3,9 ± 1,0 e o perímetro cefálico de −4,0 ± 1,2 DP, valores comparáveis aos da síndrome de Bloom (peso ao nascer −3,7 ± 1,2, peso −3,8 ± 2,1 e estatura −3,9 ± 1,1 DP) [55]. Havia manchas café com leite em alguns, nenhum eritema malar e nenhuma neoplasia (todos eram crianças); as SCE eram 3 a 6 vezes superiores às dos controlos e dos pais [55]. A disfunção mitocondrial distingue esta entidade: miocardiopatia dilatada fatal aos 10 e 13 anos numa fratria, depleção de 87% do DNA mitocondrial muscular noutro doente, miocardiopatia hipertrófica num terceiro e um adulto com oftalmoplegia externa progressiva e ataxia [55]. Erdinc et al. (2023) mostraram que as variantes em TOP3A causam perturbações distintas da estabilidade dos genomas mitocondrial e nuclear e descreveram uma pessoa com cancro do colo do útero no adulto jovem [1, 59]. A errata de Martin et al. corrige a variante dos doentes 9 e 10 para c.2271dup [55].

A variante homozigótica RMI1 c.1255_1259del, p.(Lys419LeufsTer5), foi descrita em dois primos turcos com nanismo microcefálico e em dois doentes de uma série de oito com microcefalia primária, RCIU e baixa estatura, nos quais as lesões cutâneas e as infeções eram menos frequentes do que nos doentes com variantes em BLM [37, 55]. Segundo Sugrañes et al., as variantes bialélicas em RMI1, RMI2 ou TOP3A não se associaram até 2022 a predisposição ao cancro nem a eritema [14]. Os autores recomendam analisar os três genes quando há SCE elevadas e reavaliar os diagnósticos citogenéticos antigos de síndrome de Bloom [55]. O PNDS francês de 2022 contabiliza 11 doentes com variantes em TOP3A, 4 em RMI1 e 2 em RMI2 e exclui estas entidades do seu âmbito, por a história natural ser ainda mal conhecida [10].

6.2. Síndromes de Rothmund-Thomson e de Werner

As duas outras doenças de helicases RecQ partilham a instabilidade genómica, mas diferem na pele, no esqueleto e na idade de início. Na síndrome de Rothmund-Thomson, o eritema surge aos 3–6 meses (até aos 2 anos) na face, com edema e bolhas, estende-se às nádegas e extremidades com o tronco relativamente poupado e evolui para poiquilodermia permanente (hipo e hiperpigmentação reticulada, telangiectasias e atrofia puntiforme) [42, 58]. Associa cabelo, pestanas e sobrancelhas escassos, lesões hiperqueratósicas, anomalias do raio, do cúbito e da rótula, osteopenia, anomalias dentárias e cataratas juvenis [17, 58]. O tipo 2, por variantes bialélicas em RECQL4, tem risco de osteossarcoma (30% numa coorte, mediana 10–11 anos), com incidência de 0,05 por ano nos portadores de uma ou duas variantes truncantes contra 0,00 por ano sem variantes truncantes (p=0,037); o tipo 1, sem variante em RECQL4, associa-se a cataratas e não tem risco aumentado de osteossarcoma [17, 58]. As doenças alélicas de RECQL4 incluem a síndrome RAPADILINO, com risco de linfoma, e a síndrome de Baller-Gerold, com craniossinostose [17, 58]. Na perspetiva do GeneReviews da síndrome de Rothmund-Thomson, a síndrome de Bloom distingue-se por eritema fotossensível facial sem poiquilodermia verdadeira, perda das pestanas inferiores, bolhas e fissuras do lábio inferior, défice de crescimento pré e pós-natal grave com pouca gordura subcutânea, infeções recorrentes, doença pulmonar crónica e diabetes [58].

A síndrome de Werner tem desenvolvimento normal até ao fim da primeira década; o primeiro sinal é a ausência do surto de crescimento pubertário, seguida de cabelo grisalho e rarefeito, rouquidão e alterações esclerodermiformes na terceira década, e de cataratas bilaterais, diabetes de tipo 2, hipogonadismo, úlceras cutâneas e osteoporose na quarta; a idade média de morte é de 54 anos, por enfarte agudo do miocárdio e cancro [60]. A idade média ao diagnóstico é de 39 anos (DP 7,7), com sintomas iniciais aos 13 [42]. O GeneReviews da síndrome de Werner, atualizado em 25 de março de 2026, sublinha que as células de Werner não têm o aumento de SCE típico da síndrome de Bloom e que esta e a síndrome de Rothmund-Thomson começam na infância [60].

6.3. Anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia e síndrome de Nijmegen

A anemia de Fanconi partilha baixa estatura, alterações da pigmentação, infertilidade, endocrinopatia e predisposição a LMA e a carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço, mas distingue-se pelas malformações do raio e pela falência medular progressiva (cerca de 40% com falência medular grave aos 20 anos e metade aos 50) [1, 17]. O teste de rastreio é a contagem de quebras cromossómicas em linfócitos T após DEB ou MMC (no laboratório do Guy's Hospital, 0,48–18,40 quebras por célula na anemia de Fanconi contra 0,00–0,23 em controlos) [17, 42]. Na síndrome de Bloom, a medula não falha primariamente, e a vigilância hematológica difere [15]. A ataxia-telangiectasia tem telangiectasias esclerais aos 4–8 anos, ataxia progressiva, imunodeficiência em 80%, cancro em 10–30%, translocações entre os cromossomas 7 e 14, alfafetoproteína elevada e radiossensibilidade [42]. A síndrome de quebra de Nijmegen associa microcefalia, RCIU, face média proeminente, hipogamaglobulinemia, linfoma e radiossensibilidade, com uma deleção fundadora de 5 pb em NBN (8q) [42]. A radiossensibilidade destas duas doenças contrasta com a síndrome de Bloom, em que a junção de extremidades não homólogas está preservada e a radioterapia, embora evitada, não é uma contraindicação absoluta (secção 7) [9, 62].

6.4. Síndrome de Silver-Russell e outras causas de restrição do crescimento

A síndrome de Silver-Russell partilha a baixa estatura, as dificuldades alimentares e a cognição normal; distinguem-na a ausência de telangiectasias fotossensíveis malares, de imunodeficiência e de hipogonadismo [1, 61]. A confusão tem consequências: dois doentes neerlandeses com síndrome de Bloom foram inicialmente classificados como baixa estatura por restrição do crescimento e síndrome de Silver-Russell e tratados com GH, com lesões cutâneas só na puberdade e IGF-1 acima de +3,5 DP com IGFBP-3 normal [49]. No feto com RCF grave, o diferencial inclui aneuploidias, microdeleções e microduplicações, anemia de Fanconi, síndrome de Seckel, síndrome de Nijmegen e síndrome de Silver-Russell [4]. A síndrome de Bloom entra ainda no diferencial do tumor de Wilms com peso ao nascer e medidas reduzidos, a par da aneuploidia em mosaico variegada, da anemia de Fanconi e do nanismo Mulibrey [50].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Base de evidência e diretrizes

Não existe tratamento dirigido nem fármaco autorizado para a síndrome de Bloom, e a gestão é de suporte, multidisciplinar e centrada na deteção precoce do cancro [1, 16]. A diretriz de referência é a de supervisão de saúde do BSR (Cunniff et al., Am J Med Genet A, 2018), elaborada por um grupo de peritos a partir dos dados de 277 doentes do registo (janeiro de 2018), da literatura e da opinião dos autores, sem ensaios clínicos nem estudos caso-controlo; os níveis de evidência, segundo a escala ACC/AHA, são C-LD (dados limitados) e C-EO (opinião de peritos) [15]. Esta diretriz declara substituir as recomendações do workshop de predisposição ao cancro infantil da American Association for Cancer Research (AACR), de outubro de 2016, publicadas por Walsh et al. em 2017 [15, 17]. O GeneReviews de 2023 adota as recomendações de 2018, e a revisão de Cunniff et al. de 2017 mantém valor para os dados clínicos, mas as suas recomendações de gestão foram superadas [1, 9]. A rede europeia de referência para as síndromes genéticas de risco tumoral (ERN GENTURIS) inclui a síndrome de Bloom no seu Grupo Temático 4, sem diretriz própria publicada para a doença nas fontes consultadas [18].

O PNDS da HAS para a síndrome de Bloom (texto de outubro de 2022, publicado a 13 de dezembro de 2022) foi coordenado pelo centro de referência das anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas da Île-de-France (fileira AnDDI-Rares), com o centro de referência das aplasias medulares adquiridas e constitucionais (fileira MaRIH) e o Departamento de Oncologia Pediátrica, Adolescentes e Jovens Adultos do Institut Curie, segundo o método da HAS de 2012 para doenças raras, com pesquisa bibliográfica de 1968 a setembro de 2015, revista de 2015 a junho de 2021 [10]. O documento afirma que não existe consenso internacional e que o único esquema de gestão publicado é o da equipa de Cornell, que discute e adapta; o argumentário científico ficou disponível no sítio da fileira AnDDI-Rares [10]. As divergências com a diretriz de 2018 estão na secção 7.13.

7.2. Gestão por manifestação

Nem a diretriz de 2018, nem o PNDS francês, nem o GeneReviews indicam doses próprias da síndrome de Bloom para levotiroxina, imunoglobulina, inibidores da bomba de protões (IBP), antagonistas H2, metformina ou insulina; estes fármacos usam-se segundo os protocolos padrão da respetiva indicação [1, 10, 15]. A tabela seguinte reúne as doses das diretrizes ou dos rótulos dessas indicações, aplicadas aqui por extrapolação, porque não há estudos de dose nesta doença. A insulina titula-se individualmente pelos alvos glicémicos, sem dose fixa.

7.3. Crescimento, nutrição e hormona de crescimento

A dieta hipercalórica, a terapia alimentar e, quando necessário, a gastrostomia melhoram o estado nutricional e o peso, mas não normalizam o crescimento linear, e a suplementação excessiva aumenta a adiposidade [1, 9]. A GH plasmática é normal e a resposta à somatropina é inconsistente: alguns doentes normalizaram a velocidade de crescimento, a maioria não melhorou de forma consistente [1, 9]. Foram descritos cancros em doentes tratados com GH: linfoma não Hodgkin B disseminado cinco meses após o início e leucemia de células estaminais 44 meses após (Brock 1991), linfoma não Hodgkin B após cerca de dois anos (Stahnke 1992), linfoma não Hodgkin B após quase dez anos (Renes 2013) e, no BSR, linfoma após seis anos de tratamento [9, 15]. A relação causal é incerta, porque o risco de base é muito elevado. A elevação suprafisiológica do IGF-1 durante o tratamento foi documentada (acima de +3,5 DP com IGFBP-3 normal) [15, 49]. O comité de fármacos e terapêuticas da Pediatric Endocrine Society concluiu em 2015 (Raman et al.) que a evidência é insuficiente para afirmar que a GH aumenta o risco oncológico nas síndromes de predisposição ao cancro, e recomendou decisão individual e vigilância oncológica se a GH for prescrita [15]. A diretriz do BSR recomenda cautela e, se a GH for usada, a monitorização da resposta de crescimento, do IGF-1 e da IGFBP-3, com suspensão se a velocidade de crescimento não aumentar [15]. Renes et al. (2013) consideraram a síndrome de Bloom uma contraindicação para GH [9, 49].

Os rótulos da somatropina não mencionam a síndrome de Bloom. O rótulo norte-americano de Genotropin® (versão de 4 de agosto de 2026) e os de Norditropin®, Omnitrope®, Zomacton® e Humatrope® advertem que as crianças com «certas causas genéticas raras de baixa estatura» têm risco aumentado de neoplasias, pelo que os riscos e benefícios devem ser ponderados e, se o tratamento for iniciado, deve vigiar-se o aparecimento de neoplasias; a neoplasia ativa é contraindicação [69]. O resumo das características do medicamento europeu de Omnitrope® (primeira autorização a 12 de abril de 2006) contraindica o uso com qualquer evidência de atividade tumoral e com epífises fechadas e adverte para o risco de segunda neoplasia em sobreviventes de cancro infantil tratados com somatropina; não menciona as síndromes de instabilidade cromossómica [68]. Uma criança com síndrome de Bloom só pode receber somatropina dentro das indicações gerais aprovadas, como a baixa estatura por restrição do crescimento sem recuperação, e a decisão cabe à equipa com informação explícita à família [15, 49, 68]. As doses de somatropina das indicações gerais estão na tabela da secção 7.2; não existe dose validada nesta doença.

O PNDS francês de 2022 é mais restritivo: considera a GH ineficaz na maioria dos casos, sem efeito demonstrado na estatura final, lembra que a síndrome de Bloom não está entre as indicações reconhecidas e desaconselha a GH em doses farmacológicas (não fisiológicas), pela falta de benefício demonstrado a longo prazo e pelo potencial risco oncológico; só recomenda tratamento substitutivo em doses fisiológicas quando o estudo endócrino demonstra défice de secreção de GH, situação descrita uma única vez nesta doença [10]. A decisão cabe a um endocrinologista pediátrico, em função do prognóstico de estatura e após informação dos pais [10]. Para a avaliação do crescimento, o PNDS usa as curvas da população geral (curvas de Sempé atualizadas em 2018); com estatura abaixo de −2 DP pede idade óssea, IGF-1 e IGFBP-3, sem repetição se a criança seguir um corredor regular, e encaminha para endocrinologia pediátrica perante desaceleração da velocidade de crescimento, estatura abaixo de −2 DP ou abaixo de −1,5 DP da estatura-alvo familiar [10]. O estudo endócrino inclui os eixos tireotrópico (TSH, T4 livre), somatotrópico (IGF-1, IGFBP-3 e, se houver sinais de défice, provas de estimulação da GH) e gonadotrópico (LH, FSH, estradiol ou testosterona a partir dos 8 anos nas raparigas e dos 9 anos nos rapazes; inibina B e hormona antimülleriana em qualquer idade) [10].

Na nutrição, o PNDS objetiva o RGE, as perturbações da oralidade e a diarreia pelos meios habituais (pHmetria esofágica, cintigrafia esofágica, endoscopia) e trata-os segundo os procedimentos padrão, com medidas higienodietéticas e anti-H2 ou IBP (doses na secção 7.2) [10, 65]. Recomenda dieta hipercalórica, com cautela nas dietas ricas em gordura ou colesterol. A alimentação entérica por sonda nasogástrica indica-se quando a via oral exclusiva não mantém o estado trófico (desvio ou estagnação da curva ponderal) ou quando as refeições demoram mais de 3 horas por dia; a gastrostomia discute-se perante dependência da sonda nasogástrica durante mais de 3 meses, perturbações da sucção ou da deglutição ou RGE com risco de aspiração, e em função da proporção do aporte fornecido pela sonda [10]. A gastrostomia previne a desidratação e a desnutrição, mas não parece melhorar o crescimento linear [10].

7.4. Pele

A fotoproteção é a principal medida preventiva cutânea e deve começar no lactente, porque o eritema surge após as primeiras exposições solares [1]. A diretriz de 2018 recomenda reduzir a exposição solar procurando a sombra entre as 10 h e as 16 h, usar roupa protetora, chapéu de aba larga e óculos com bloqueio ultravioleta, e aplicar protetor solar de largo espetro com FPS 30, duas vezes por dia e de 2 em 2 a 3 h durante atividades ao ar livre [15]. O resumo do GeneReviews indica FPS de pelo menos 30, e a revisão de 2017, que segue a American Academy of Dermatology, recomenda sombra entre as 10 h e as 14 h, aplicação generosa e reaplicação cerca de 2 em 2 h ou após nadar ou transpirar [1, 9]. As lesões pré-malignas e os carcinomas basocelulares e espinocelulares tratam-se segundo os protocolos padrão [1]. O PNDS francês recomenda educação para a fotoproteção desde o diagnóstico, retomada regularmente, para limitar o eritema telangiectásico e a poiquilodermia e atrasar os carcinomas pelo menos nas zonas descobertas: evitar a exposição solar excessiva, cobrir a pele (boné ou chapéu de aba larga, camisa de mangas compridas, calças), usar óculos com filtro ultravioleta e aplicar todos os dias protetor solar de largo espetro UVA/UVB com FPS de 50 ou mais, reaplicado várias vezes ao dia, sobretudo ao ar livre, um nível de proteção superior ao FPS 30 da diretriz de 2018 [10, 15]. Não há dados sobre o tratamento do eritema telangiectásico nem tratamento para a poiquilodermia; a maquilhagem dermatológica tem benefício estético e psicológico, e os carcinomas cutâneos tratam-se como na população geral, segundo as recomendações da Société Française de Dermatologie e do Institut National du Cancer (INCa) [10].

7.5. Imunidade e pulmão

A diretriz não recomenda rastrear a imunodeficiência em todos os doentes [15]. A avaliação faz-se perante infeções recorrentes (sinusite crónica apesar de cirurgia corretiva, mais de uma pneumonia em 10 anos, várias bronquites por ano, bronquiectasias), graves (pneumonia com empiema, bacteriemia) ou oportunistas, e inclui IgG, IgA e IgM, a resposta às vacinas pneumocócica e da gripe e as contagens de CD19, CD4 e CD8; deve repetir-se durante quimioterapia ou imunossupressão prolongada, por exemplo com prednisona [15]. No défice humoral com infeções, a imunoglobulina subcutânea semanal é a via preferida, e a intravenosa mensal a alternativa; não há estudos de eficácia nesta doença, e a recomendação extrapola da imunodeficiência comum variável e da agamaglobulinemia, com início aconselhado antes de haver lesão de órgão [15]. As bronquiectasias tratam-se com dispositivos de assistência à tosse e coletes vibratórios, e a sinusite crónica com lavagem nasal salina diária [15]. A administração de imunoglobulina intravenosa com pré-medicação com hidrocortisona causou hiperglicemia acima de 500 mg/dl numa doente diabética [47].

O PNDS francês considera que a necessidade de rastreio imunitário sistemático não foi avaliada em doentes sem infeções recorrentes (sinusite crónica ou recorrente, várias bronquites por ano, bronquiectasias), graves ou oportunistas; propõe o doseamento de IgG, IgA e IgM ao diagnóstico, a repetir em caso de infeção ou de 5 em 5 anos sem infeções, eventualmente com serologias pós-vacinais para decidir revacinações mais frequentes do que na população geral [10]. Perante infeções repetidas ou graves ou resultados anormais, pede consulta de imuno-hematologia, com serologias vacinais (tétano, pneumococo) e imunofenotipagem linfocitária (pelo menos linfócitos B CD19, células NK e linfócitos T CD4 e CD8), a repetir durante quimioterapia ou imunossupressão prolongada [10]. Nas infeções bacterianas recorrentes com défice humoral ou de resposta vacinal, propõe primeiro antibioprofilaxia e depois substituição prolongada com imunoglobulina humana polivalente (doses na secção 7.2), para prevenir as bronquiectasias e as infeções bacterianas invasivas; o documento não designa o antibiótico nem o esquema, que seguem o protocolo da equipa de imunologia [10]. As bronquiectasias tratam-se segundo as recomendações da European Respiratory Society, incluindo fisioterapia respiratória, com documentação microbiológica nas exacerbações ou nos sintomas brônquicos crónicos, dispositivos de assistência à tosse ou coletes vibratórios de tamanho pediátrico e lavagem nasal diária com soro fisiológico na sinusite crónica [10].

7.6. Endocrinologia e metabolismo

A diabetes e a dislipidemia tratam-se segundo os protocolos padrão [1]. Na série de Fein Levy et al. (2021), um homem com diabetes de tipo 2 aos 14 anos foi tratado com metformina e depois saxagliptina; durante a quimioterapia, a hiperglicemia induzida por corticosteroides exigiu insulina glargina e lispro (alvo de 80–140 mg/dl), e a asparaginase provocou hipertrigliceridemia de 2600 mg/dl; noutra doente, os triglicéridos ultrapassaram 6000 mg/dl [47]. Os autores propõem uma equipa com endocrinologia durante o tratamento oncológico, autovigilância glicémica em vez de HbA1c quando há anemia ou transfusões e vigilância da insuficiência suprarrenal secundária após cursos de corticosteroides; consideram hipotético, e não validado, um papel antineoplásico da metformina [47]. O hipotiroidismo trata-se com levotiroxina segundo os protocolos padrão [1]. O PNDS francês segue os mesmos princípios para a diabetes, a dislipidemia e o hipotiroidismo e propõe programas de educação terapêutica para as complicações endócrinas e digestivas [10].

7.7. Tratamento do cancro

Os doentes com síndrome de Bloom têm hipersensibilidade celular aos agentes químicos lesivos do DNA e à radiação ionizante, e os regimes padrão calculados por peso causaram toxicidade grave e por vezes fatal, com mucosite grave e neutropenia prolongada [3, 15]. A resposta dos tumores ao tratamento é boa, e a maioria dos doentes tratados com doses reduzidas entrou em remissão [9]. A diretriz de 2018 recomenda que o tratamento seja dirigido por oncologista com experiência e considera a redução de 50% da dose da maioria dos fármacos citotóxicos um ponto de partida razoável, a ajustar para cima ou para baixo conforme a resposta e a tolerância; os doentes do BSR toleraram tipicamente 50% ou menos da dose padrão sem evidência de pior desfecho [1, 15]. Os corticosteroides e os inibidores das tirosina-cinases podem ser dados na dose plena por peso [15]. O estadiamento e a avaliação da doença residual devem preferir a RM e a ecografia, embora a tomografia computorizada (TC) e a tomografia por emissão de positrões (PET) possam ser necessárias [15].

Agentes alquilantes e radioterapia. A diretriz de 2018 não recomenda a radiação ionizante nem os agentes alquilantes (bussulfano, melfalano, ciclofosfamida), pela hipersensibilidade e pelo risco de segundas neoplasias, embora admita que a radioterapia possa ser a melhor alternativa em casos selecionados e reconheça evidência contraditória em modelos experimentais [15]. No BSR, 28 doentes receberam radioterapia e 8 tiveram toxicidade, incluindo 3 estenoses esofágicas [14]. Em sentido diferente, dois doentes neerlandeses com tumores sólidos irradiados antes do diagnóstico toleraram bem o tratamento, e os seus fibroblastos foram menos radiossensíveis do que os de doentes com deficiência de Artemis, com cinética normal dos focos de 53BP1; os autores concluíram que a radioterapia não é uma contraindicação absoluta na síndrome de Bloom, ao contrário da ataxia-telangiectasia [62]. Na série francesa de 2025, os dois doentes irradiados não tiveram complicações da radioterapia, incluindo uma irradiação do leito renal de 14,4 Gy [39]. Fein Levy et al. propõem evitar também as antraciclinas e os inibidores da topoisomerase, pela cardiotoxicidade e pelo risco de segundas neoplasias, e reduzir os restantes fármacos em 20–60%, começando por doses baixas e escalando conforme a tolerância [47]. O 5-fluorouracilo causou mais fragmentação do DNA em células com variantes em BLM in vitro [14].

Tolerância observada. Dos 78 doentes do BSR que receberam quimioterapia, 23 (29,5%) tiveram tratamento modificado (doses menores ou menos ciclos), 19 tiveram efeitos adversos (sobretudo náuseas, vómitos e hepatotoxicidade), 2 hiperglicemia e 3 diabetes após a quimioterapia [14]. Na coorte francesa (1994–2023), todos os doentes que entraram em remissão tiveram reduções de dose ajustadas à tolerância, e os que receberam doses plenas tiveram aplasia prolongada e suspensão precoce do tratamento [39]. Um adolescente de 16 anos com adenocarcinoma colorretal mucinoso metastático tolerou FOLFOX modificado e depois FOLFIRI com redução de 50% sem toxicidade significativa [51]. Em sentido oposto, uma mulher russa homozigótica para p.(Gln548Ter) com fenótipo ligeiro tolerou radioterapia e vários regimes citotóxicos em dose padrão [43], enquanto uma mulher turca de 30 anos tratada em dose plena para cancro da mama triplo-negativo (doxorrubicina 60 mg/m² com ciclofosfamida 600 mg/m², quatro ciclos, seguidas de paclitaxel semanal 80 mg/m², doze administrações, e radioterapia de 50 Gy) desenvolveu SMD com excesso de blastos 2 oito meses depois do fim do tratamento e morreu aos 33 anos de sépsis [70]. Estas doses são as de um relato individual e não constituem recomendação.

Transplante de células hematopoéticas (TCH). Três doentes do BSR com leucemia receberam TCH: um ficou mais de 5 anos livre de doença antes de morrer de outro cancro, e dois morreram no pós-transplante imediato [1, 15]. Na série francesa, um adolescente com leucemia linfoblástica aguda B em segunda recidiva morreu de choque cardiogénico dois meses após TCH haploidêntico com condicionamento mieloablativo (tiotepa, bussulfano e fludarabina) [39]. A diretriz recomenda, se o TCH for necessário, condicionamento não mieloablativo, sem irradiação corporal total, bussulfano nem melfalano [15]. Em 1992, German sugeria identificar cedo um potencial dador e considerar a criopreservação de sangue do cordão umbilical de irmãos HLA-compatíveis [2].

Leucemia e mielodisplasia. Perante citopenias ou morfologia anómala no hemograma com esfregaço, faz-se aspirado e biópsia medular com citogenética para avaliar a celularidade, a displasia, os blastos, os clones com monossomia 7 e as mutações somáticas de alto risco [15]. No caso de Fein Levy et al., uma LMA com características mielodisplásicas aos 23 anos foi tratada sem antraciclinas nem inibidores da topoisomerase, com citarabina reduzida em 80% e asparaginase em dose plena; houve remissão completa, mas a segunda indução com clofarabina em dose baixa provocou toxicidade imediata, o tratamento foi suspenso sem transplante e o doente morreu após recidiva [47]. A azacitidina foi usada na SMD relacionada com a terapêutica, com melhoria transitória [70, 71].

Adaptações propostas pelo PNDS francês. O PNDS de 2022 parte do mesmo princípio de hipersensibilidade e distingue dois tipos de toxicidade: hematológica, com risco de aplasia medular profunda e prolongada, que leva a preferir protocolos pouco hematotóxicos ou, na falta deles, a administrar os ciclos em quarto estéril, e a discutir em reunião de concertação pluridisciplinar uma abordagem sequencial (quimioterapia seguida rapidamente de alotransplante); e extra-hematológica, sobretudo mucosite grave [10]. Recomenda reduzir em 50% a primeira administração e ajustar depois conforme a tolerância, sobretudo para os fármacos associados a leucemias secundárias (5-fluorouracilo, alquilantes, antraciclinas, epipodofilotoxinas e inibidores de PARP), e começar também os inibidores das tirosina-cinases em dose inferior, o que diverge da diretriz de 2018, que os admite em dose plena [10, 15]. Pela sensibilidade à mitomicina C, propõe limitar os alquilantes, que não fazem parte do tratamento da LMA e não são indispensáveis no da LLA; considera a irradiação, fora do condicionamento de transplante, de papel muito limitado no tratamento das leucemias, recomenda evitá-la nas outras indicações sempre que possível e apresenta a protonterapia como alternativa mais segura do que a radioterapia convencional [10]. O documento sublinha que estas adaptações são teóricas, sem dados objetivos, e não devem comprometer de forma significativa as hipóteses de cura [10].

No alotransplante, o PNDS lembra que as leucemias destes doentes têm muitas vezes critérios de mau prognóstico e que o risco de aplasia grave pós-quimioterapia e de leucemia secundária pode levar a preferir o transplante de imediato; sem dados sobre a toxicidade dos condicionamentos, recomenda aplicar as recomendações da anemia de Fanconi e tratar estes doentes em centros com experiência no tratamento das leucemias e no alotransplante de doentes com anemia de Fanconi, com condicionamento não mieloablativo e sem irradiação corporal total, bussulfano nem melfalano [10]. Uma estratégia sem transplante é mais fácil de considerar na LLA, com remissões prolongadas descritas, do que na LMA, e as características iniciais da leucemia e a doença residual após a indução orientam a decisão [10].

Nos tumores sólidos, o PNDS admite a radioterapia num tumor do reto, pelo benefício no controlo locorregional, e recomenda evitá-la num tumor gástrico [10]. No cancro da mama, prefere a mastectomia à tumorectomia quando permite dispensar a radioterapia, admite discutir a mastectomia profilática contralateral, recomenda evitar sempre que possível as antraciclinas e os inibidores de PARP pelo risco leucemogénico, não reduz a hormonoterapia dos tumores com recetores hormonais positivos e propõe iniciar em dose reduzida as terapêuticas dirigidas (everolímus, alpelisib, lapatinib) [10]. No tumor de Wilms, segue as recomendações para crianças com predisposição ao nefroblastoma, considerando cedo o risco de bilateralidade e de insuficiência renal precoce, e privilegia a nefrectomia parcial sempre que não reduza o controlo tumoral [10]. Antes de qualquer quimioterapia, encaminha para preservação da fertilidade (secção 7.12) [10].

7.8. Agentes e circunstâncias a evitar

7.9. Estado regulamentar

Fontes: [15, 16, 68, 69].

Não foram identificados dados de acesso nacional (Portugal ou Brasil) específicos para esta doença nas fontes consultadas.

7.10. Ensaios e estudos de tratamento

A pesquisa no ClinicalTrials.gov (outubro de 2026) por «Bloom Syndrome» devolveu apenas dois estudos observacionais: NCT00021437, do National Center for Research Resources dos NIH, sobre o significado biológico da proteína BLM com base no BSR (169 doentes diagnosticados até 1991, concluído, última atualização em 2005), e NCT03898817, de Montpellier, sobre células estaminais pluripotentes induzidas de doentes com helicases RecQ (n=3, terminado em 2017) [16]. Não há ensaios de intervenção terapêutica registados, e a evidência sobre tratamento resume-se a séries do registo e relatos de caso.

Estes estudos são observacionais, retrospetivos e pequenos, com viés de seleção e de publicação; não há grupos de comparação, os regimes e as reduções de dose não são uniformes, e os números não permitem estimar intervalos de confiança para a eficácia da redução de dose. Não se podem comparar entre si, e a ausência de toxicidade em casos isolados não demonstra segurança das doses plenas.

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não se identificou nenhuma terapêutica dirigida, ensaio de intervenção, pedido regulatório ou diretriz nova específica da síndrome de Bloom; uma pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos não registados [16]. As publicações do período são relatos de caso e estudos translacionais. Em nível de relato de caso, descreveram-se cancro da mama bilateral com doença metabólica multissistémica e a variante c.98+1G>T (Bélgica), diagnóstico pré-natal de duas RCF graves (China), SMD com monossomia 7 aos 8 anos (Irão), síndrome anticoagulante lúpico com hipoprotrombinemia numa criança, e tolerância de quimioterapia paliativa com redução de 50% num adolescente com cancro colorretal [4, 38, 41, 51, 72]. Em nível de estudo observacional, a série francesa de cancros pediátricos (2025) e a demonstração de mais variantes somáticas em genes de hematopoiese clonal em probandos e portadores (2025) [28, 39]. Em nível pré-clínico, uma pré-publicação de 2026 sem revisão por pares associa os G-quadruplexes à acessibilidade da cromatina e à expressão génica em células de doentes [73]. A série francesa propõe estudar a imunoterapia com inibidores de checkpoint, como hipótese sem dados clínicos [39]. Nenhuma terapia capaz de restaurar a função de BLM foi identificada [15].

7.12. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

As mulheres com síndrome de Bloom podem engravidar; no BSR, 7 de 11 mulheres que engravidaram tiveram 11 bebés saudáveis de tamanho normal, e os dois casos descritos em pormenor tiveram parto prematuro de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional [1, 9]. A medicação na gravidez segue as fontes gerais de segurança de medicamentos (MotherToBaby) [1]. As fontes consultadas não descrevem recomendações específicas para a lactação nem para o período perioperatório; aplicam-se as regras gerais de minimizar a radiação ionizante na imagem, de vigiar a glicemia em doentes com resistência à insulina sob corticosteroides e de considerar a insuficiência suprarrenal secundária após cursos prolongados de corticosteroides [1, 47]. A vigilância da diretriz de 2018 começa na infância e prolonga-se pela idade adulta (colonoscopia, RM mamária, rastreio metabólico), o que exige uma transição organizada para equipas de adultos; a diretriz de 2018 não descreve um modelo de transição próprio [15].

O PNDS francês acrescenta que a síndrome de Bloom não contraindica a PMA e que as pessoas afetadas devem ser informadas do risco elevado de infertilidade nos dois sexos e encaminhadas cedo para um centro de PMA quando desejam ter filhos [10]. As mulheres podem fazer avaliação da reserva ovárica com vista à criopreservação de ovócitos ou de córtex ovárico; os homens, espermograma (concentração, contagem, mobilidade, vitalidade e morfologia), com congelação de espermatozoides se os parâmetros estiverem alterados [10]. Perante um cancro, recomenda consulta de preservação da fertilidade: depois da puberdade, congelação sistemática de espermatozoides antes de qualquer quimioterapia; nas mulheres, congelação de ovócitos antes da quimioterapia, ou de córtex ovárico se o tratamento for muito gonadotóxico e urgente ou se a preservação só puder fazer-se depois de iniciada a quimioterapia; antes da puberdade, congelação de tecido germinal (testicular ou ovárico) nos tratamentos muito gonadotóxicos [10]. As mulheres parecem predispostas a partos prematuros [10]. No adulto, o plano de seguimento inclui consulta de anestesia antes de qualquer cirurgia [10].

O PNDS dá prioridade à organização da transição para a idade adulta, porque o fim da adolescência marca uma viragem nos riscos de complicações, e mantém o geneticista clínico como coordenador do projeto de cuidados e interlocutor dos centros especializados [10]. Recomenda apoio psicológico em todas as idades e adapta o anúncio de um cancro à idade: entre os 2 e os 5 anos, o nome do cancro, factos simples sobre o tratamento e as mudanças do quotidiano, e a garantia de que nada do que a criança disse, pensou ou fez o causou e de que não é contagioso; entre os 6 e os 12 anos, perguntar primeiro o que a criança sabe, explicar o tratamento e a articulação com a escola e responder às preocupações com a aparência e com a morte; entre os 12 e os 18 anos, informação direta pela equipa sempre que possível, participação nas decisões e explicação das diferenças entre os cancros pediátricos e os do adulto [10]. Os doentes ou os pais podem ser orientados para programas de educação terapêutica, sobretudo nas complicações endócrinas e digestivas [10].

7.13. Divergências entre recomendações

Fontes: [9, 10, 15, 17].

A diretriz de 2018 declara substituir a de 2017 e é a adotada pelo GeneReviews; as recomendações de 2017 da AACR registam-se como antecedente [1, 15]. O Oxford Desk Reference descreve, para a vigilância geral do tumor de Wilms, ecografia de 3–4 em 3–4 meses até aos 7–8 anos nos EUA e, no Reino Unido, rastreio só quando o risco excede 5%, até aos 5 anos; a síndrome de Bloom não figurava na lista britânica, e o risco de cerca de 3–4% no BSR fica abaixo desse limiar, mas muito acima do da população geral, razão invocada pela diretriz de 2018 para manter a ecografia [15, 50, 74].

O PNDS francês declara partir das propostas de Cornell, mas afasta-se delas em pontos com consequência prática [10, 15]. Começa a colonoscopia mais tarde (16–18 contra 10–12 anos), com intervalo de 2 anos sem adenoma, e acrescenta a endoscopia digestiva alta, justificada pelos cancros esofagogástricos do registo e calcada na vigilância da síndrome de Lynch. Começa a RM mamária aos 20 e não aos 18 anos, por analogia com as recomendações da AACR de 2021 para os portadores de variantes de TP53, e acrescenta o exame clínico semestral. Trata a RM de corpo inteiro como opção caso a caso, por a utilidade demonstrada na síndrome de Li-Fraumeni (taxa global de deteção de cerca de 7%) não estar provada na síndrome de Bloom. Mantém hemogramas trimestrais até aos 5 anos e mielogramas periódicos por analogia com a anemia de Fanconi, enquanto a diretriz de 2018 os rejeita por não haver falência medular primária nem evidência de benefício da deteção precoce. Abandona a ecografia trimestral para o tumor de Wilms, que atribui a Cornell até aos 7 anos, quando a diretriz de 2018 a prolonga até aos 8, seguindo os grupos europeus, para os quais um risco inferior a 5% não justifica rastreio. Começa a função tiroideia aos 2 anos e não aos 10, pede FPS de 50 e não de 30, e é mais restritivo quanto à GH e quanto aos inibidores das tirosina-cinases [10, 15]. Ambas as recomendações assentam em opinião de peritos e não em estudos de desfecho; o calendário da diretriz de 2018, adotado pelo GeneReviews, é a referência internacional, e o PNDS é a alternativa europeia, cuja escolha depende do país e da equipa [1, 10, 15].

O PNDS diverge também em números: indica uma idade média à morte de 26 anos e, na síntese, uma sobrevida mediana próxima de 30 anos (36,2 anos na análise de 2022 do registo; secção 11.2); dá uma prevalência em judeus asquenazes de 1/48 000 no texto e de 1/38 000 na síntese; estima a frequência de portadores de blmAsh em 1/120 (cerca de 1/110 nas séries citadas na secção 9.2); e o texto afirma que dois terços dos cancros são hematológicos, quando a tabela que reproduz dá um terço [10, 14].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A síndrome de Bloom transmite-se de forma autossómica recessiva [1]. Os pais de um probando são presumivelmente heterozigóticos, e devem ser ambos testados para confirmar a origem das variantes e a sua fase [1]. Se apenas um progenitor tiver a variante, com maternidade e paternidade confirmadas, a outra variante pode ter surgido de novo no probando ou num progenitor em mosaico pós-zigótico; a isodissomia uniparental materna do cromossoma 15 é outra explicação rara para a homozigotia [1, 7]. O PNDS francês acrescenta que a gravidade em caso de recorrência não é previsível, que podem existir formas atenuadas não diagnosticadas, pelo que os irmãos devem ser examinados, e que o risco de um adulto afetado ter um filho afetado é muito baixo, salvo se o parceiro for portador, situação rara fora da consanguinidade [10].

8.2. Teste em cascata e avaliação de irmãos

O teste de portadores nos familiares exige a identificação prévia das variantes familiares [1]. Os irmãos de um probando devem ser avaliados para permitir a fotoproteção e a vigilância precoces, idealmente por teste molecular dirigido; um irmão com peso ao nascer e estatura normais é provavelmente não afetado e pode não precisar de teste [1]. A deteção de um irmão afetado assintomático tem implicações oncológicas imediatas: na série francesa, uma rapariga diagnosticada aos 18 anos por rastreio familiar já tinha tido um dermatofibrossarcoma aos 16 anos e teve neoplasia intraepitelial cervical associada ao vírus do papiloma humano (HPV) aos 19 [39]. A contagem de SCE não identifica portadores [2]. O teste genético de crianças para condições de início adulto não é geralmente recomendado [17]; esta regra não se aplica à confirmação ou exclusão da doença num irmão, que tem consequências imediatas na vigilância [1].

8.3. Heterozigotos: risco oncológico

O GeneReviews considera incerto o risco oncológico dos heterozigotos como grupo [1]. O PNDS francês admite que as mulheres heterozigóticas possam ter risco aumentado de cancro da mama, sem prova [10]. Os estudos disponíveis são contraditórios e de poder limitado:

Cleary et al. calcularam que seriam precisos 25 737 casos e 25 737 controlos para excluir um OR de 1,3 com poder de 80% [9]. Uma VUS heterozigótica de BLM num homem com cancro colorretal aos 29 anos e gástrico aos 34 ilustra a dificuldade de interpretar achados monoalélicos em painéis de cancro [82]. Não há recomendação de vigilância oncológica específica para heterozigotos nas diretrizes consultadas; os pais de crianças afetadas devem receber aconselhamento e o rastreio previsto nas diretrizes nacionais para a população geral [15, 17]. Uma revisão de 2026 sobre implicações clínicas do estado de portador estima que cerca de 9% das pessoas rastreadas com painéis alargados são portadoras de uma condição com implicações próprias, sem classificar BLM no resumo [83].

8.4. Rastreio de portadores na população

O American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), na Committee Opinion 691 (2017, reafirmada em 2025), inclui a síndrome de Bloom entre as condições autossómicas recessivas cujo rastreio «deve ser considerado» em pessoas de ascendência judaica asquenaze; quando só um membro do casal é asquenaze, rastreia-se primeiro esse membro e, se for portador, o outro; a prevalência de portadores e a sensibilidade do teste em pessoas não judias são desconhecidas [46]. O American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), no recurso de prática de 2021, adota uma abordagem panétnica por níveis e inclui BLM no Tier 3 (condições com frequência de portadores de pelo menos 1/200), a oferecer a todas as grávidas e a quem planeia uma gravidez; BLM figura na Tabela 5, com SMN1 e ELP1, por ter sido antes recomendado pelo ACOG e pelo ACMG e por ter frequência de portadores elevada em populações específicas, possivelmente sub-representadas no gnomAD [54]. O Tier 4 aplica-se à consanguinidade (primos em segundo grau ou mais próximos) e à história familiar ou pessoal [54]. As duas organizações divergem no critério (étnico contra panétnico), e um resultado negativo reduz, mas não elimina, o risco [46, 54]. A síndrome de Bloom está incluída na maioria dos painéis de rastreio alargado [1].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O momento adequado para determinar o risco genético e discutir o diagnóstico pré-natal e o PGT-M é antes da gravidez, e o aconselhamento deve dirigir-se a jovens adultos afetados, portadores ou em risco [1]. Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, e o PGT-M é possível; o Oxford Desk Reference refere biópsia das vilosidades às 11 semanas em laboratório especializado [1, 42]. Historicamente, a contagem de SCE em amniócitos permitiu o diagnóstico pré-natal [2, 4]. Num feto afetado, a ecografia não serve para datar a gestação [1]. Após o diagnóstico de dois fetos com RCF grave em 2026, os autores recomendaram PGT-M nas gestações seguintes, com risco de recorrência de 25% [4]. Há perspetivas diversas sobre o uso do diagnóstico pré-natal, e a decisão é do casal após aconselhamento [1]. Em França, o PNDS prevê que um pedido de diagnóstico pré-natal por antecedentes familiares passe por consulta de genética e por discussão num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN), sendo admissível um pedido de interrupção médica da gravidez; com as duas variantes do probando identificadas, a biópsia das vilosidades coriónicas faz-se a partir das 11 semanas de amenorreia, com fiabilidade muito elevada, e a amniocentese depois das 15 semanas, e o diagnóstico pré-implantação é uma alternativa [10]. O diagnóstico pré-natal não invasivo em sangue materno ainda não permite diagnosticar com fiabilidade um feto afetado, mas pode pesquisar a variante paterna: se ausente, o feto não será afetado; se presente, é necessário o diagnóstico invasivo. Para os casais que não desejam diagnóstico pré-natal, a doação de gâmetas ou de embriões é outra possibilidade [10].

8.6. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento inclui a explicação da herança recessiva e dos riscos da tabela 8.1, o teste dos progenitores e dos irmãos, a oferta de teste aos parceiros de portadores, a discussão da fertilidade (menopausa precoce e criopreservação de ovócitos nas mulheres; infertilidade masculina) e a informação sobre o risco incerto dos heterozigotos [1, 15]. Nos doentes, o aconselhamento abrange o programa de vigilância oncológica, a fotoproteção e a necessidade de informar qualquer equipa oncológica do diagnóstico antes de iniciar quimioterapia ou radioterapia [15]. O PNDS francês recomenda que o anúncio do diagnóstico se faça numa consulta dedicada, pelo médico que suspeitou o diagnóstico, de preferência com os dois progenitores, eventualmente com o prescritor do teste molecular e um perito em onco-hematologia, e com intervenção de um psicólogo durante ou logo após a consulta; o anúncio explica os resultados, a doença, a transmissão para a fratria atual e futura, as complicações, a necessidade de seguimento multidisciplinar planeado, os sinais prodrómicos de cancro e os tratamentos possíveis, com o modo de administração e os efeitos adversos [10]. Uma consulta posterior com o médico ou um seguimento psicológico podem propor-se à criança com idade para compreender as implicações, aos pais e aos irmãos [10].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não existe uma estimativa validada da prevalência ao nascimento na população geral. A Orphanet classifica a prevalência como inferior a 1/1 000 000 [8]. O número de doentes conhecidos mede a averiguação e não a frequência: 103 doentes no BSR em 1984 (7 japoneses), cerca de 150 casos catalogados em 1990 (96 examinados pessoalmente), 132 no registo em 1 de janeiro de 1990, 277 em 2018, 290 em 2021 e 294 em 2023; fora do registo, menos de 300 casos estão descritos no mundo, segundo um autor de 2026 [1, 2, 4, 14, 15]. Na França foram reportados 17 casos até ao fim de 2024 [39]. Na Alemanha, uma série descreveu 10 doentes em 20 anos [2]. O BSR continua a identificar mais homens do que mulheres (151 homens e 139 mulheres em 2021), o que sugere subdiagnóstico, eventualmente com perda pré-natal ou mortalidade precoce feminina [9, 14]. A idade mediana ao diagnóstico do primeiro afetado de cada família foi de 7,8 anos [14]. O PNDS francês estima uma prevalência da ordem de 1/1 000 000 na maioria das populações e considera desconhecida a incidência em França [10].

9.2. Judeus asquenazes e efeito fundador

A doença é relativamente menos rara em judeus asquenazes; em 1990, 32% dos casos conhecidos eram judeus, todos menos um asquenazes, e a consanguinidade parental estava presente em 2 de 36 casos judeus contra 25 de 75 não judeus [1, 2]. Cerca de um terço dos doentes descritos têm ascendência asquenaze [17]. A variante blmAsh está em mais de 95% dos cromossomas com síndrome de Bloom transmitidos por pais asquenazes (58/60), e 26 de 28 doentes com ambos os pais asquenazes eram homozigóticos [9, 33]. A frequência de portadores foi de 1/107 em 1491 judeus asquenazes sem história familiar (EUA), 1/157 numa outra série dos EUA e 1/111 em Israel, com média próxima de 1/110 e até 1/45 em judeus de origem polaca [9, 11–13]. A incidência estimada da doença é de cerca de 1/48 000 nascimentos de pais asquenazes (German 1977) [9]. Um inquérito em Israel (1971–1972) encontrou 8 doentes numa população de 1 291 000 asquenazes, uma estimativa mínima por subdeteção [9]. A variante não é frequente em judeus sefarditas [9]. O PNDS francês estima a frequência de portadores de blmAsh em cerca de 1/120 e a prevalência em judeus asquenazes em 1/48 000 no texto, mas em 1/38 000 na síntese para o médico assistente, sem fonte para esta segunda estimativa; segundo o mesmo documento, blmAsh está presente em 25% dos inscritos do BSR [10].

9.3. Outras populações fundadoras e dados de Portugal e do Brasil

A variante blmAsh foi encontrada em 5 de 91 doentes não asquenazes não aparentados, todos de famílias cristãs hispanófonas do sudoeste dos EUA, do México e de El Salvador, com haplótipos que apontam para um efeito fundador trazido de Espanha para as colónias espanholas [9, 33]. Uma segunda variante, c.2506_2507del (BLMmex), é provável fundadora mexicana: foi encontrada em homozigotia num rapaz hispânico do Texas e em dois irmãos, com haplótipo partilhado pelos portadores, e tinha sido descrita antes em dois doentes do México e do Novo México [36]. Na população não asquenaze, a maioria dos doentes é heterozigótica composta, e a homozigotia associa-se à consanguinidade [36].

Para Portugal e o Brasil, as fontes consultadas registam apenas a deleção dos exões 20–22 como alelo recorrente característico de doentes destes países (German 2007, citado por Cunniff 2017) e uma variante fundadora «espanhola/portuguesa» referida por Sugrañes et al. [9, 14]. Não foram encontrados dados de prevalência nacionais nem séries clínicas portuguesas ou brasileiras nas fontes consultadas, o que não demonstra a sua inexistência. Nos dados de variação populacional (ExAC), as variantes truncantes de BLM surgiram em 9 de 10 000 cromossomas [9].

9.4. Populações especiais

Em pessoas de pigmentação cutânea mais escura, as telangiectasias podem passar despercebidas, como se observou no Japão, o que contribui para o subdiagnóstico [2]. Os adultos com fenótipo ligeiro podem ser diagnosticados apenas por teste germinativo após um cancro [38, 43]. Nas crianças pequenas para a idade gestacional referenciadas para GH, a síndrome de Bloom deve ser considerada perante consanguinidade, traços semelhantes aos da síndrome de Silver-Russell, alterações cutâneas ou IGF-1 elevado sob GH [49].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a síndrome de Bloom pertence ao Grupo Temático 4 («outras síndromes genéticas de risco tumoral raras, predominantemente malignas») da ERN GENTURIS, rede de referência europeia das síndromes genéticas de risco tumoral, junto com a ataxia-telangiectasia, a síndrome de Werner, a anemia de Fanconi e o xeroderma pigmentoso; a rede disponibiliza encaminhamento de doentes e uma lista de associações [18]. O Bloom Syndrome Registry, na Weill Cornell Medicine, aceita inscrições propostas por pais, tutores ou profissionais, com consentimento aprovado pela comissão de ética da instituição [19]. A Bloom Syndrome Association é uma organização internacional de apoio às famílias que colabora com o registo e encoraja a inscrição [1, 20].

Em França, o PNDS foi elaborado no quadro de duas fileiras de saúde de doenças raras [10]. A fileira AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento com ou sem deficiência intelectual de causa rara) tem o centro de referência coordenador das anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas da Île-de-France no Hospital Robert-Debré (Paris), centros constitutivos nos hospitais Necker-Enfants Malades, Poissy-Saint-Germain e Pitié-Salpêtrière/Armand-Trousseau e centros de referência e de competência nas regiões Sudoeste-Occitânia-Reunião, Noroeste, Oeste, Este e Sudeste. A fileira MaRIH (doenças raras imuno-hematológicas) tem o centro de referência das aplasias medulares adquiridas e constitucionais, coordenado no Hospital Saint-Louis, com o serviço de hematologia pediátrica do Hospital Robert-Debré como centro constitutivo e centros de competência em Bordéus, Lille, Lyon, Marselha, Reunião e Martinica [10]. O documento associa ainda as fileiras DéfiScience (deficiências intelectuais de causa rara), FIMARAD (doenças raras da pele e das mucosas de origem genética) e FIRENDO (doenças endócrinas do crescimento e do desenvolvimento), o Departamento de Oncologia Pediátrica do Institut Curie e, como recursos gerais, a Alliance Maladies Rares e o serviço Maladies Rares Info Service; o coordenador do PNDS é também o coordenador europeu da ERN ITHACA, a rede europeia de referência das anomalias congénitas e da deficiência intelectual [10].

A síndrome de Bloom é reconhecida em França como afeção de longa duração (ALD), com comparticipação a 100% dos cuidados relacionados dentro dos limites do seguro de doença, e as famílias devem ser encaminhadas para a Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) logo que se preveja reabilitação, para reconhecimento da deficiência e acesso a prestações como a allocation d'éducation de l'enfant handicapé (AEEH), que financia a psicomotricidade não comparticipada [10]. Antes dos 6 anos, um atraso das aquisições pode ser seguido num centro de ação médico-social precoce (CAMSP) e, mais tarde, em serviços como o SESSAD, o centro médico-psicológico (CMP) ou o CMPP, ou em consulta privada (terapia da fala, psicomotricidade, terapia ocupacional, psicologia) [10]. A escolaridade adapta-se ao perfil cognitivo: ensino regular, com acompanhante de aluno com deficiência (AESH) e, a partir do 2.º ciclo, secções adaptadas (SEGPA) nas dificuldades de aprendizagem sem deficiência intelectual; unidades localizadas para a inclusão escolar (ULIS) com projeto personalizado de escolarização na deficiência ligeira (QI entre 55 e 70); institutos médico-educativos (IME) na deficiência moderada a grave (QI abaixo de 50) [10]. Não existe associação francesa dedicada; a Association Française de la Maladie de Fanconi (AFMF) reviu o PNDS pelas semelhanças entre as duas doenças, sem intervir no seguimento destes doentes, e o PNDS remete para a Bloom Syndrome Association [10].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Bracquez et al. (2026) descreveram, na Bélgica, uma mulher de 33 anos de origem norte-africana, com avós consanguíneos e três irmãos, um dos quais com diabetes de tipo 1 [38]. A história endócrina começou com hipotiroidismo aos 15 anos, tratado com levotiroxina. Aos 24 anos teve uma pancreatite aguda por hipertrigliceridemia grave (triglicéridos 12 356 mg/dl, colesterol total 1360 mg/dl, lipase 1255 U/l), com esteatose hepática e hipercolesterolemia, e aos 29 anos foi diagnosticada diabetes de tipo 2 com resistência à insulina marcada, a exigir 72 UI de insulina por dia, com autoanticorpos negativos [38]. Aos 27 anos surgiu um carcinoma triplo-negativo da mama direita (Ki-67 40%, T2N0M0), tratado com quimioterapia neoadjuvante e adjuvante em dose plena (epirrubicina, ciclofosfamida, paclitaxel e carboplatina), tumorectomia e radioterapia, com dermatite e toxicidade hematológica significativa. Um painel de cancro hereditário de 2019 com 12 genes (BRCA1, BRCA2, PALB2, TP53, CHEK2, ATM, RAD51C, RAD51D, BRIP1, MLH1, MSH2, MSH6) foi negativo e não incluía BLM [38]. Aos 32 anos teve um segundo primário, um carcinoma in situ da mama esquerda (pTis N0, recetores de estrogénio positivos, de progesterona negativos, HER2 negativo), tratado com tumorectomia, radioterapia e tamoxifeno [38].

Aos 30 anos, a HbA1c era de 7,5% (58 mmol/mol), o peptídeo C de 1,98 nmol/l (referência 0,37–1,47), a glicemia de 224 mg/dl e os triglicéridos de 364 mg/dl; ao exame tinha 53 kg e 149 cm (IMC 23,9; z da estatura −1,43), face estreita, hipoplasia mandibular ligeira, acumulação de gordura dorsocervical com distribuição semelhante à lipodistrofia, áreas hiper e hipopigmentadas e uma mancha café com leite no cotovelo; não tinha fotossensibilidade, telangiectasias, infeções recorrentes nem défice cognitivo [38]. A associação de cancro da mama bilateral precoce, lipodistrofia, doença metabólica e consanguinidade motivou a sequenciação do exoma com painéis de insulinopatias (83 genes), lipodistrofias (34 genes) e cancro hereditário da mama e do ovário, que identificou a variante NM_000057.4:c.98+1G>T em homozigotia, classificada como provavelmente patogénica (classe 4); a análise do mRNA mostrou a perda dos exões 1 e 2 [38]. Os pais não estavam disponíveis para segregação, e a variante foi encontrada em 9 heterozigotos no gnomAD v4.1.1 e descrita uma vez antes num doente com síndrome de Bloom [38]. A Figura 1 do artigo apresenta a cronologia dos acontecimentos endócrinos, metabólicos, oncológicos e genéticos (Figura 1, PMC13435223) [38].

Após o diagnóstico, os autores propuseram vigilância colorretal, hematológica e mamária, seguimento metabólico, aconselhamento genético e teste em cascata dos irmãos [38]. O caso ensina três pontos. O fenótipo pode ser atenuado no adulto, sem fotossensibilidade nem infeções, e com estatura de apenas −1,43 DP, o que o afasta da imagem clássica. Os painéis de cancro hereditário dirigidos podem não incluir BLM, e a associação de cancros primários múltiplos precoces com traços sindrómicos, doença metabólica e consanguinidade justifica um teste alargado [38]. A quimioterapia foi dada em dose plena porque o diagnóstico era desconhecido, o que diverge da recomendação de iniciar com cerca de 50% da dose, e a doente recebeu radioterapia duas vezes, intervenção que a diretriz de 2018 recomenda evitar sempre que possível [15, 38]. Os autores apresentam o caso como o primeiro cancro da mama bilateral na síndrome de Bloom, mas Cunniff et al. (2018) já tinham referido uma doente do BSR com tumores mamários bilaterais simultâneos e outra com tumor contralateral [15, 38].

Um caso pediátrico contrastante foi descrito por Sybouts et al. (2021): um rapaz hispânico de 3 anos e 3 meses, filho de pais do norte do México sem consanguinidade conhecida, previamente avaliado por má progressão ponderal sem teste genético, com estatura e peso abaixo do percentil 1, microcefalia, face longa e estreita, lesões hiperpigmentadas múltiplas, criptorquidia e atraso do desenvolvimento, apresentou um rabdomiossarcoma embrionário paratesticular de baixo risco [36]. Foi tratado com vincristina, actinomicina D e ciclofosfamida durante 13 semanas e depois 24 semanas de vincristina e actinomicina D, sem radioterapia, com trombocitopenia moderada esperada e sem toxicidade excessiva, e estava vivo e sem doença mais de 8 anos após o fim do tratamento; a variante c.2506_2507del (BLMmex) estava em homozigotia no doente e em dois irmãos com fácies semelhante [36]. O uso de ciclofosfamida, um agente alquilante, neste caso diverge da recomendação de 2018 de evitar alquilantes [15, 36].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Risco de cancro ao longo da vida

Na coorte do BSR analisada por Sugrañes et al. (290 doentes até março de 2021), a mediana do tempo até ao primeiro cancro foi de 29,0 anos (IC 95% 27–31), de 15,0 anos (13–22) para as neoplasias hematológicas e de 29,4 anos (28–31) para os tumores sólidos (p<0,0001) [14]. A incidência cumulativa de qualquer cancro foi de 52% aos 30 anos e de 82,5% aos 40 anos (83% no resumo do artigo), contra um risco vitalício de 39,2% na população dos EUA (programa Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER, 1975–2017) [14]. A diretriz de 2018, com 277 doentes, tinha calculado pelo menos 33,4% com cancro aos 25 anos e 80,9% aos 40 anos, números que o Smith reproduz como 33% e 81% [3, 15]. Cerca de 29% dos cancros ocorreram até aos 18 anos [39]. O mesmo artigo de 2022 refere, para os 30 anos, incidências observadas de 86 neoplasias hematológicas e 54 sólidas por 100 pessoas, valores difíceis de conciliar com os 52% para qualquer cancro e com os cerca de 50% referidos na discussão; reproduzem-se aqui como constam da fonte, sem os usar como estimativa principal [14]. O valor de 20% de neoplasias, com tumor de Wilms em menos de 5%, que o Oxford Desk Reference apresenta é antigo e não corresponde aos dados atuais do registo [50].

A razão entre os cancros observados e os esperados na população dos EUA (SEER 1973–2016) mostra a magnitude do excesso [14]:

Fonte: [14].

Estes números provêm de um registo de doentes averiguados, com inscrição de alguns doentes já depois do primeiro cancro, e não de uma amostra populacional; são estimativas da história natural de uma doença em grande parte não vigiada segundo o protocolo de 2018, e não estimativas do risco sob vigilância [14, 15]. A incidência cumulativa por idade comparada com outras síndromes de predisposição dá uma ordem de grandeza: cerca de 50% aos 30 anos na síndrome de Bloom, 50% aos 31 anos na síndrome de Li-Fraumeni, cerca de 20% aos 46 anos na anemia de Diamond-Blackfan e, na anemia de Fanconi, leucemia em 10% e tumores sólidos em 29% aos 48 anos [14].

11.2. Sobrevida e causas de morte

A sobrevida mediana de todos os inscritos foi de 36,2 anos; 137 dos 290 (48%) tinham morrido em março de 2021 [14]. Nos doentes com neoplasia, a mediana até à morte relacionada com cancro foi de 34,1 anos (IC 95% 32,8–36,8), de 25,4 anos (23,2–30,5) nas neoplasias hematológicas e de 37,7 anos (34,5–40,4) nas sólidas (p<0,0001) [14]. Comparados com os doentes sem neoplasia, os doentes com neoplasia hematológica tiveram uma razão de riscos (HR) de morte de 4,22 (p<0,001), e os doentes com tumor sólido um HR de 1,31 (p=0,4) [14]. O cancro é a principal causa de morte, seguido da insuficiência respiratória (6 mortes no registo) [1]. O tamanho da coorte não permite saber se a sobrevida está a melhorar, e não há dados sobre o efeito da vigilância de 2018 na mortalidade [14]. Na série pediátrica francesa, 4 de 9 doentes com cancro antes dos 18 anos morreram, com mediana de idade à morte de 14,5 anos (6–23) [39]. A diabetes raramente tem complicações graves, e a maioria dos doentes tem desenvolvimento cognitivo normal e vida escolar e profissional ativa [1, 15]. O PNDS francês indica uma idade média à morte de 26 anos e, na síntese, uma sobrevida mediana próxima de 30 anos, valores inferiores à sobrevida mediana de 36,2 anos da análise de 2022 do registo; a idade média à morte calcula-se só entre os falecidos e não equivale à sobrevida mediana de todos os inscritos [10, 14]. O PNDS ordena as causas de morte da mesma forma: as neoplasias malignas e as suas complicações, incluindo as do tratamento, seguidas da doença pulmonar crónica [10].

11.3. Avaliação após o diagnóstico

O PNDS francês organiza a avaliação inicial, fora de cancro, por idade, e propõe o estudo genético em todas as idades [10]:

O PNDS manda repetir anualmente o hemograma e o estudo imunitário de base na avaliação da criança com menos de 11 anos, mas propõe no seguimento imunológico e na tabela de exames um doseamento de imunoglobulinas de 5 em 5 anos sem infeções; a tabela da secção 11.4 segue esta segunda indicação [10].

11.4. Vigilância

A diretriz não recomenda hemogramas de rotina, porque a síndrome de Bloom não cursa com falência medular, o TCH precoce não está necessariamente indicado e não há evidência de que a deteção precoce da leucemia melhore a sobrevida; o mielograma anual usado na anemia de Fanconi e na disqueratose congénita não tem benefício aparente [15]. A TC ou a PET periódicas, usadas noutras síndromes linfoproliferativas, foram rejeitadas por causa da radiação, e a RM de corpo inteiro começa na idade em que geralmente já não exige sedação [15]. A colonoscopia precoce justifica-se pelo caso mais precoce de cancro colorretal aos 16 anos e por analogia com a síndrome de Lynch [15]. A RM de corpo inteiro não basta para a mama, e a mamografia é evitada pela radiação [15]. Todas estas recomendações têm nível de evidência C, baseado em dados limitados do registo e opinião de peritos, sem estudos de resultados [1, 15]. As linhas assinaladas como PNDS correspondem ao calendário francês de 2022, cujas divergências com a diretriz de 2018 estão na secção 7.13; o PNDS não retém a ecografia abdominal trimestral para o tumor de Wilms e considera a RM cerebral anual não indicada [10]. No resumo do PNDS, a vigilância cutânea passa a semestral após um carcinoma, enquanto o texto da secção dermatológica indica vigilância trimestral; a tabela segue o texto [10].

11.5. Organização do seguimento segundo o PNDS francês

O PNDS atribui ao pediatra ou ao médico assistente a vigilância do estado nutricional e do crescimento, do desenvolvimento psicomotor e da organização do apoio educativo e reabilitador, o apoio psicológico à família no diagnóstico e nas complicações graves e a coordenação do seguimento multidisciplinar e da deteção precoce das complicações tardivas [10]. A avaliação inicial é habitualmente coordenada por um pediatra ou por um dermatologista com o geneticista; o seguimento, por um pediatra de um centro de referência, com o médico assistente informado das complicações intercorrentes, e na idade adulta por um internista ou pelo médico assistente [10].

Fonte: [10].

A equipa inclui, conforme as complicações, gastrenterologia pediátrica e do adulto (alimentação, sonda e endoscopias), pneumologia (bronquiectasias, doença pulmonar crónica), endocrinologia (crescimento, puberdade, fertilidade e complicações metabólicas), especialista em preservação da fertilidade, ginecologia (citologia, vigilância mamária e eventual tratamento hormonal da menopausa), imunologia, neuropediatria, dermatologia (vigilância, educação, fotoproteção e deteção de carcinomas), hemato-oncologia pediátrica (leucemias, linfomas, tumor de Wilms) e do adulto (cancros digestivos, mamários e da cabeça e pescoço), oftalmologia (hipoplasia do nervo ótico), fisioterapia, ortóptica, psicomotricidade, terapia da fala, educação especializada, psicologia e serviço social [10].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Bloom é uma doença autossómica recessiva rara, causada por variantes bialélicas de perda de função em BLM, que codifica uma helicase RecQ do complexo BTR responsável pela dissolução das duplas junções de Holliday e pela estabilidade das forquilhas de replicação. A perda desta função produz hiper-recombinação, hipermutabilidade e o marcador celular característico, um aumento de cerca de dez vezes das trocas entre cromatídeos-irmãos. O quadro clínico associa défice de crescimento pré e pós-natal proporcionado e grave, microcefalia com cognição habitualmente normal, eritema telangiectásico facial fotossensível, alterações da pigmentação, hipogamaglobulinemia ligeira, resistência à insulina com diabetes de início precoce, dislipidemia, hipotiroidismo, infertilidade masculina e menopausa precoce.

O cancro domina o prognóstico. No registo norte-americano, mais de metade dos doentes desenvolveu pelo menos uma neoplasia maligna, com incidência cumulativa de 52% aos 30 anos e de 82,5% aos 40, tumores primários múltiplos em um terço e sobrevida mediana de 36,2 anos. As leucemias e os linfomas predominam na infância e adolescência, e os carcinomas colorretais, mamários, da cabeça e pescoço e cutâneos na idade adulta; o tumor de Wilms afeta 3–4% das crianças.

O diagnóstico confirma-se pela sequenciação de BLM com pesquisa de deleções e duplicações. A contagem de SCE é um adjuvante que deixou de ser específico, porque também está aumentada nas perturbações por RMI1, RMI2 e TOP3A, que pertencem ao mesmo complexo e constituem o diferencial laboratorial mais próximo. Os painéis de cancro hereditário que não incluem BLM podem atrasar o diagnóstico em adultos com fenótipo atenuado.

Não existe tratamento dirigido. A gestão segue a diretriz do Bloom Syndrome Registry de 2018: fotoproteção desde o lactente, vigilância oncológica sem radiação ionizante (ecografia abdominal até aos 8 anos, colonoscopia e PIF a partir dos 10–12 anos, RM de corpo inteiro a partir dos 12–13 anos, RM mamária a partir dos 18 anos), rastreio metabólico anual a partir dos 10 anos e avaliação imunológica dirigida pelas infeções. Quando surge um cancro, a quimioterapia começa com cerca de metade da dose padrão, e os agentes alquilantes, a radioterapia e o condicionamento mieloablativo evitam-se sempre que possível, embora séries recentes mostrem que a radioterapia não é uma contraindicação absoluta. A somatropina usa-se apenas com cautela e monitorização do IGF-1.

O aconselhamento genético abrange o risco de 25% de recorrência nos irmãos, a avaliação precoce destes, o rastreio de portadores (direcionado aos judeus asquenazes segundo o ACOG e panétnico no Tier 3 segundo o ACMG), o diagnóstico pré-natal e pré-implantação e a incerteza sobre o risco oncológico dos heterozigotos. Na Europa, a ERN GENTURIS é a rede de referência, e o Bloom Syndrome Registry e a Bloom Syndrome Association são os recursos internacionais de doentes. O PNDS francês de 2022 adota um calendário diferente em vários pontos (colonoscopia com cromoendoscopia a partir dos 16–18 anos, endoscopia digestiva alta a partir dos 20–25 anos, RM mamária a partir dos 20 anos, hemogramas e mielogramas periódicos, RM de corpo inteiro caso a caso, sem ecografia sistemática para o tumor de Wilms, FPS de 50 ou mais e GH desaconselhada fora do défice comprovado) e descreve a organização francesa em centros de referência das fileiras AnDDI-Rares e MaRIH. As recomendações atuais assentam em dados de registo e opinião de peritos, e não há ensaios de intervenção registados.

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