Síndrome de Birt-Hogg-Dubé

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD; síndrome de Hornstein-Knickenberg; fibrofoliculomas múltiplos familiares), síndrome de predisposição tumoral associada a variantes germinativas de perda de função em FLCN, incluindo a apresentação como pneumotórax espontâneo familiar

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Birt-Hogg-Dubé é uma doença autossómica dominante causada por variantes germinativas heterozigóticas de perda de função no gene supressor tumoral FLCN, que codifica a foliculina, e manifesta-se em três órgãos principais: a pele, com fibrofoliculomas e tricodiscomas benignos, o pulmão, com quistos de predomínio basal e risco de pneumotórax espontâneo, e o rim, com tumores frequentemente múltiplos e bilaterais [2, 5]. A Orphanet define-a como uma síndrome hereditária rara de predisposição ao cancro e regista separadamente o pneumotórax espontâneo familiar, para o qual FLCN é um gene causal reconhecido [1]. A importância clínica da síndrome resulta do risco de carcinoma de células renais, que justifica vigilância vitalícia do probando e dos familiares portadores, e do facto de a doença poder ser reconhecida por especialidades muito diferentes — dermatologia, pneumologia, cirurgia torácica, urologia, radiologia e anatomia patológica — muitas vezes sem que o diagnóstico sindrómico seja feito [5].

A história da entidade começa com duas descrições dermatológicas independentes. Em 1975, Hornstein e Knickenberg descreveram dois irmãos com fibromas perifoliculares inúmeros na face, no pescoço e no tronco e com fibromas pêndulos múltiplos; o pai teria lesões semelhantes, e na irmã foram encontrados vários pólipos adenomatosos do cólon, um deles com transformação carcinomatosa, o que levou os autores a propor uma nova síndrome cutâneo-intestinal distinta da síndrome de Gardner [16]. Em 1977, Birt, Hogg e Dubé estudaram uma fratria de nove irmãos em que seis tinham carcinoma medular hereditário da tiroide; dois doentes com tumor da tiroide e dois sem ele apresentavam numerosas pápulas cutâneas que corresponderam a um tumor pilar a que chamaram fibrofoliculoma [17]. A investigação dos 70 membros da família não identificou outros casos de neoplasia tiroideia, as lesões cutâneas só surgiam depois dos 25 anos e estavam presentes em 15 dos 37 membros com mais de 25 anos, o que levou os autores a concluir que a fratria original reunia dois traços dominantes independentes; descreveram ainda tricodiscomas e acrocórdones como lesões associadas [17]. O GeneReviews considera hoje que a síndrome de Hornstein-Knickenberg é idêntica à BHD, e alguns autores defendem que essa designação seria a mais apropriada [2].

A transição de genodermatose para síndrome de predisposição tumoral deu-se no fim da década de 1990. Toro e colaboradores, no National Cancer Institute (NCI), examinaram 152 doentes de 49 famílias com tumores renais familiares e identificaram três parentelas em que neoplasias renais e lesões de BHD segregavam em conjunto, com oncocitomas renais em duas e uma variante de carcinoma papilar na terceira; descreveram também lipomas deformantes, colagenomas e quistos pulmonares em parte dos 28 doentes com BHD [18]. Zbar e colaboradores estimaram em 2002, em 98 doentes, 13 portadores do haplótipo e 112 familiares não afetados, uma razão de probabilidades ajustada para a idade de 6,9 para tumor renal e de 50,3 para pneumotórax espontâneo, sem aumento de pólipos ou carcinomas do cólon [19]. O locus foi mapeado em 17p11.2 por análise de ligação em 2001 e, em 2002, Nickerson e colaboradores identificaram mutações truncantes num gene novo, com 44% de inserções ou deleções num trato hipermutável de oito citosinas, e chamaram foliculina à proteína codificada [12, 20].

Em 2009, Menko e colaboradores, em nome do European BHD Consortium, publicaram critérios de diagnóstico e recomendações de vigilância dos quais derivam, em geral, os critérios propostos posteriormente [5, 11]. Em 2024, a rede europeia ERN GENTURIS publicou 25 recomendações obtidas por método Delphi modificado com especialistas de pneumologia, urologia, radiologia, dermatologia, oncologia e genética clínica e com representantes de doentes; o GeneReviews, revisto em dezembro de 2024, adotou essas recomendações [2, 5]. Nos Estados Unidos, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) incluiu a BHD na secção de síndromes hereditárias de carcinoma de células renais das suas diretrizes de cancro do rim a partir da versão 1.2021 [13]. Os estudos de genómica populacional publicados desde 2022 mostraram que as variantes de perda de função de FLCN são dezenas de vezes mais frequentes do que a prevalência clínica sugeria, o que reabriu a discussão sobre a penetrância fora das famílias selecionadas clinicamente [5, 8, 9].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene FLCN e a foliculina

O gene FLCN situa-se em 17p11.2, tem 14 exões e codifica a foliculina, uma proteína de expressão ubíqua e conservada ao longo da evolução [2, 21]. A descoberta mostrou um transcrito de 3,8 kb expresso, entre outros tecidos, no rim, no pulmão e na pele [20]. A foliculina forma complexos com as proteínas de interação FNIP1 e FNIP2 e participa em várias vias de sinalização, incluindo mTOR (alvo mecanístico da rapamicina), AMPK (proteína cinase ativada por AMP), sinalização do recetor do fator de crescimento epidérmico e HIF1α, além de intervir na ciliogénese, na autofagia e na biogénese lisossómica [2]. Em células privadas de aminoácidos, o complexo FLCN-FNIP é recrutado para a superfície lisossómica por um mecanismo dependente do GATOR1, o que permite à foliculina controlar a ativação do mTOR dependente de aminoácidos [2].

A curadoria do GeneGuidance descreve a foliculina como proteína ativadora de GTPase (GAP) das GTPases RagC e RagD, que liga a disponibilidade de aminoácidos a uma via não canónica do complexo mTORC1; esta via fosforila e retém no citoplasma os fatores de transcrição TFEB e TFE3, da família MiT/TFE, sem alterar a fosforilação dos substratos canónicos S6K1 e 4E-BP1 [3]. Napolitano e colaboradores demonstraram que a fosforilação de TFEB pelo mTORC1 depende estritamente da ativação de RagC e RagD por aminoácidos e é insensível à ativação de RHEB por fatores de crescimento; num modelo murino de BHD, a ativação constitutiva de TFEB foi o principal determinante das alterações renais e da hiperatividade do mTORC1, e a depleção renal de TFEB reverteu o fenótipo e a letalidade [22]. A diretriz europeia resume esta biologia ao referir que a inativação bialélica de FLCN ativa a via mTOR em alguns contextos e que TFEB tem papel central na regulação do mTORC1 em células renais sem foliculina [5].

2.2. Modelo de dois acontecimentos e patogénese tecidual

A BHD resulta de variantes monoalélicas de perda de função, e os tumores renais iniciam-se por variante somática ou perda do alelo selvagem, segundo o modelo clássico de supressor tumoral [5]. Vocke e colaboradores sequenciaram 77 tumores renais de 12 doentes com variante germinativa e encontraram alterações somáticas do segundo alelo em 53% (41/77) e perda de heterozigotia no locus em mais 17% (14/77); as variantes somáticas distribuíam-se por todo o gene e eram sobretudo de enquadramento [23]. No parênquima renal adjacente aos tumores observam-se focos microscópicos de oncocitose em 50–58% dos doentes; Pavlovich e colaboradores propuseram que estas lesões sejam precursoras dos tumores oncocíticos híbridos, dos carcinomas cromófobos e talvez dos carcinomas de células claras, e Stamatakis e colaboradores interpretam-nas como sinal de que todo o parênquima renal está em risco [2, 10, 14]. Nos carcinomas de células claras de doentes com BHD foram encontradas perda de 3p e variantes de VHL no segundo alelo, a alteração típica do carcinoma de células claras esporádico [14].

A patogénese dos quistos pulmonares permanece incompletamente esclarecida. A revisão da European Respiratory Society descreve a hipótese do estiramento, segundo a qual a adesão intercelular deficiente, somada ao estiramento repetido da respiração, dilataria progressivamente os espaços alveolares nas regiões de maior variação de volume, o que explicaria a distribuição subpleural e basal [12]. Em 2026, Cao e colaboradores mostraram em ratinhos que a deleção de Flcn no mesênquima pulmonar, mas não no epitélio, causa alargamento alveolar desde o período pós-natal e formação de quistos no adulto, com aumento da atividade do mTORC1 também observado em pulmões de doentes; a inativação de Rptor ou a rapamicina atenuaram a patologia nesses modelos [24]. Trata-se de evidência pré-clínica, que não demonstra benefício de inibidores do mTOR em pessoas com BHD.

2.3. Espetro de variantes, pontos quentes e efeitos fundadores

A maioria das variantes patogénicas é truncante (codões de terminação prematura, alterações do quadro de leitura e variantes canónicas de splicing) e é detetada por sequenciação [5]. Numa revisão sistemática de 194 variantes patogénicas, 132 eram sem sentido ou de enquadramento, 31 intrónicas, 11 missense ou deleções em fase, 13 grandes deleções ou duplicações e 7 afetavam o início da transcrição [21]. O trato de oito citosinas do exão 11 é o principal ponto quente: as variantes c.1285del e c.1285dup foram encontradas em 20–24% das famílias de uma série alemã, quase metade dos indivíduos descritos na literatura transporta uma delas e, no gnomAD v4, c.1285dup correspondeu a 32% das variantes deletérias [2, 9, 12, 25]. A interpretação das variantes missense é difícil: só algumas foram caracterizadas funcionalmente e, em março de 2023, 688 das 787 variantes missense de FLCN registadas no ClinVar estavam classificadas como de significado incerto [5].

Várias populações têm variantes fundadoras ou de frequência elevada. Na Dinamarca, a variante c.1062+2T>G, que altera o splicing em ensaio de minigene, foi encontrada em 11 famílias que partilham um fragmento genómico de 3 Mb, correspondendo a 7,7% dos doentes ou famílias [2, 26]. No Japão, 312 doentes de 120 famílias apresentaram três pontos quentes — c.1285dup (34 doentes), c.1533_1536del (25) e c.1347_1353dup (19) — e a variante c.1347_1353dup é descrita em 16–32% das pessoas de ascendência japonesa [2, 27]. Em 329 probandos franceses consecutivos, c.1300G>A, p.(Glu434Lys), estava presente em 24 (7,3%), todos originários da Normandia e da Bretanha; a sequenciação de ARN mostrou exclusão do exão 11 e a análise de haplótipos confirmou um efeito fundador com origem estimada por volta de 1294 (intervalo de confiança de 95%, 615–1525) [28]. Esta variante, missense na tradução prevista, atua por alteração do splicing, e os autores consideram que a evidência de ARN sustenta a sua reclassificação como patogénica, apesar de o ClinVar a listar como de significado incerto à data do estudo [28]. Na Finlândia, 92% das variantes deletérias de FLCN do gnomAD correspondem a c.1285dup, sugestivas de efeito fundador, e, numa grande família finlandesa com pneumotórax espontâneo de transmissão dominante, uma deleção de 4 pb no primeiro exão codificante de FLCN segregava com doença pulmonar bolhosa [9, 29].

A nomenclatura histórica exige cuidado na leitura de séries antigas. As formas «c.1285delC» e «c.1285dupC» correspondem às descrições normalizadas c.1285del e c.1285dup, e a variante descrita como «c.610delGCinsTA» corresponde a c.610_611delinsTA [2, 4]. Pelo contrário, a variante missense germinativa publicada em 2008 como c.1978A>G (K508R) não é aceite pelo VariantValidator sobre NM_144997.7, porque o nucleótido de referência indicado não coincide com a sequência do transcrito; trata-se de numeração histórica que não deve ser convertida sem acesso à sequência de referência original [4, 31].

2.4. Correlações genótipo-fenótipo

O GeneReviews considera que não há correlações genótipo-fenótipo confirmadas e classifica como preliminares as observações disponíveis [2]. Numa série de 50 famílias alemãs, as variantes c.1285del/c.1285dup associaram-se a uma frequência de tumor renal inferior à média (17,2%), enquanto c.887C>G se associou a 66,7% de tumores numa única família [25]. Numa análise de 51 famílias, c.1285dup associou-se a maior risco de neoplasia colorretal do que c.610_611delinsTA, mas outros estudos não confirmaram essa diferença [2, 30]. Em 197 doentes de 63 famílias, as variantes c.1300G>C (risco de pneumotórax de 59%) e c.250-2A>G (77%) associaram-se a mais pneumotórax do que c.1285dup (37%) [32]. No estudo dos National Institutes of Health (NIH) com 198 doentes de 89 famílias, a localização exónica da variante associou-se ao número de quistos pulmonares [33].

A questão clinicamente mais relevante é a existência de variantes «só pneumotórax». Uma família finlandesa com deleção de 4 pb no exão 4 apresentava lesões bolhosas pulmonares em todos os portadores, sem outras manifestações, o que levou a sugerir que BHD e pneumotórax familiar isolado fossem alélicos [5, 29]. A revisão sistemática de Matsumoto e colaboradores identificou, entre as 183 variantes com dados clínicos, 76 que na literatura só se associavam a pneumotórax; essas variantes distribuíam-se por todo o gene, sem diferença de tipo, e 65 das 76 afetavam no máximo três indivíduos, mais jovens do que os portadores de outras variantes (45 versus 47 anos) [21]. Os autores concluíram que muitas destas aparentes correlações resultam de famílias pequenas e jovens, e a ERN GENTURIS recomenda que nenhuma variante de FLCN seja considerada «só pneumotórax» e que todas levem à oferta de vigilância renal (recomendações R10 e R11) [5, 21].

2.5. Doenças alélicas, somáticas e entidades relacionadas

Não se conhecem outros fenótipos associados a variantes germinativas de FLCN além dos descritos neste artigo [2]. Variantes somáticas de FLCN ocorrem em tumores esporádicos sem predisposição hereditária: duas variantes missense em 30 linhas celulares de cancro renal, variantes de enquadramento no trato C8 do exão 11 em 23% dos cancros colorretais esporádicos com instabilidade de microssatélites e perda de heterozigotia num tumor neuroendócrino pancreático [2, 30]. O OMIM lista, por isso, o cancro colorretal e o carcinoma renal cromófobo como entradas somáticas associadas a FLCN [3]. No âmbito da oncologia de precisão, o grupo de trabalho da European Society for Medical Oncology (ESMO) inclui FLCN entre os genes de suscetibilidade de alta acionabilidade em que uma variante detetada no tumor, em qualquer idade, deve levar a análise germinativa dirigida [34, 35].

A haploinsuficiência de FLCN também ocorre nas deleções 17p11.2 da síndrome de Smith-Magenis que incluem o gene; este cenário tem recomendações de vigilância adaptadas a essa população. Em 2026 foi descrito um homem de 35 anos com síndrome de Smith-Magenis, deleção germinativa que abrangia FLCN e RAI1 e dois tumores renais direitos, um deles com variante somática de splicing de FLCN (c.1300+1G>A), consistente com inativação bialélica [36].

Duas entidades próximas foram caracterizadas recentemente. Variantes germinativas missense raras de PRDM10 (p.Cys677Tyr e p.Cys677Arg), um regulador transcricional de FLCN, associam-se a fibrofoliculomas, lipomatose e carcinoma de células renais; na família norte-americana, os tumores eram papilares, bilaterais, multifocais, de penetrância elevada e letais, e os autores recomendam resseção cirúrgica em vez de vigilância ativa [5, 37, 38]. O OMIM regista atualmente uma segunda entrada fenotípica com a designação «Birt-Hogg-Dubé syndrome 2» (620459) [6]. Os fibromas discoides múltiplos familiares, com tricodiscomas de início na infância e sem ligação ao locus FLCN, segregam com um haplótipo do cromossoma 5 que inclui FNIP1 [39, 40].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Penetrância global e efeito da forma de averiguação

A BHD tem expressividade variável dentro da mesma família e entre famílias, e a idade de início, a gravidade e a combinação de órgãos atingidos não são previsíveis num portador individual [2, 5]. Até 97% dos portadores de uma variante patogénica desenvolvem pelo menos uma manifestação ao longo da vida [2]. A análise de segregação de Bruinsma e colaboradores, com dados agregados de 204 famílias, estimou aos 70 anos, nos homens portadores, um risco de 19% (intervalo de confiança de 95%, 12–31%) para tumores renais, 87% (80–92%) para envolvimento pulmonar e 87% (78–93%) para lesões cutâneas; nas mulheres, os valores correspondentes foram 21% (13–32%), 82% (73–88%) e 78% (67–85%) [41]. Na coorte neerlandesa de 115 portadores de 35 famílias, a penetrância estimada aos 70 anos foi de 16% para cancro renal e 29% para o primeiro pneumotórax, com correção para os familiares não testados [40].

Estas estimativas vêm de famílias diagnosticadas por manifestações clínicas. Numa população hospitalar norte-americana com exoma (135 990 adultos do programa MyCode, em Geisinger), os 35 portadores de variantes truncantes tinham fenótipo relacionado em 68,6%: doença quística pulmonar em 65,7%, pneumotórax em 17,1%, lesões cutâneas documentadas em 8,6% e cancro renal em 2,9%, e apenas 11,4% tinham diagnóstico prévio de BHD [8]. A diferença deve ser lida à luz do método: os dados provêm de registos clínicos e de imagiologia não dirigida, a avaliação dermatológica não foi sistemática e a mediana de idade era de 62 anos, pelo que estas frequências não são estimativas de risco vitalício e não demonstram ausência de risco renal nos portadores identificados por genótipo [5, 8]. A ERN GENTURIS considera necessário investigar se o risco nos portadores detetados incidentalmente é semelhante ou inferior ao das famílias com apresentação clínica [5].

3.2. Pele

As lesões típicas são pápulas pequenas, cor da pele, brancas ou amareladas, em cúpula, que correspondem a fibrofoliculomas; surgem entre a segunda e a quarta década, são raras antes dos 20 anos e tornam-se a manifestação cutânea mais frequente até aos 70 anos [2]. Começam habitualmente na região centrofacial (nariz e regiões paranasais) e retroauricular e aumentam com a idade em número, tamanho e extensão, atingindo face, pescoço e porção superior do tronco [2]. O início tardio tende a acompanhar-se de fenótipo cutâneo mais ligeiro, e as mulheres têm em geral lesões menores e menos numerosas [2]. Na revisão de casos publicados, 90,5% das pessoas com lesões tinham fibrofoliculomas, 8,8% tricodiscomas e 4,0% fibromas perifoliculares, e a mediana de idade em que as lesões foram notadas foi de 38 anos (20–65) [21]. Na série neerlandesa, 21% dos portadores examinados, com 23 a 72 anos, não tinham lesões cutâneas, 74% destes com mais de 40 anos, e o portador mais novo com fibrofoliculoma confirmado tinha 25 anos [40].

Do ponto de vista histológico observa-se fibrose circunscrita que, consoante a localização, é descrita como fibroma perifolicular, como fibrofoliculoma, com prolongamentos epiteliais digitiformes, ou como tricodiscoma, subepidérmico e paralelo à superfície; os tricodiscomas são hoje interpretados como remanescentes cicatriciais de fibrofoliculomas [2]. No exame clínico, fibrofoliculomas e tricodiscomas são indistinguíveis, e a revisão da ERN refere também fibromas perifoliculares e variantes comedónica e quística de fibrofoliculoma [5]. A variante comedónica e quística pode surgir na infância e simular nevo comedónico [12].

Outras lesões cutâneas incluem acrocórdones, comuns na população geral (cerca de 25%) e por isso pouco específicos, angiofibromas (mais típicos do complexo de esclerose tuberosa), pápulas orais na mucosa jugal, língua, gengiva ou lábios, colagenomas cutâneos e quistos epidérmicos múltiplos em cerca de 14% [2]. Na série do NCI de 1999, 9 de 28 doentes tinham pápulas orais, 11 de 28 acrocórdones, 5 lipomas deformantes e 4 colagenomas [18]. Foram descritos melanoma cutâneo, incluindo melanomas desmoplásicos múltiplos, e melanoma da coroideia; um estudo encontrou melanoma em 6%, mas o GeneReviews considera que o aumento de risco ainda carece de confirmação [2]. As lesões faciais múltiplas têm impacto psicossocial, e cerca de um terço dos doentes com fibrofoliculomas refere alteração da qualidade de vida relacionada com a saúde [5].

3.3. Pulmão e pleura

Os quistos pulmonares localizam-se sobretudo nas regiões basais, subpleurais e intraparenquimatosas; o número por doente varia entre 0 e 166 (média 16) e o tamanho entre 1 e 30 mm, com forma irregular [2]. O parênquima envolvente é normal, sem proliferação celular (como na esclerose tuberosa), inflamação (como na fibrose quística) ou depósito de matriz (como na amiloidose) [2]. A revisão europeia acrescenta que os quistos têm parede fina, forma redonda, oval, lentiforme ou irregular, frequentemente multisseptada nos maiores, distribuição basal, subpleural ou paramediastínica e relação com a porção proximal dos vasos pulmonares inferiores; a maioria dos doentes tem menos de 20 quistos [12]. Na histologia, os quistos não rompidos são revestidos por epitélio, sem proliferação, atipia, inflamação ou fibrose, e confinam com septos interlobulares ou com a pleura visceral [12].

O pneumotórax espontâneo é frequentemente a primeira manifestação, com idade média de início de 30,2 anos nas mulheres e 38,4 anos nos homens (intervalo de 13 a 69 anos) [2]. A ERN GENTURIS refere uma mediana de cerca de 34 anos (7–78 anos) e um risco cumulativo vitalício de 24–48%; quem tem pneumotórax múltiplos apresenta o primeiro episódio mais cedo do que quem tem um episódio único (29,7 versus 38,9 anos) [5, 32]. O risco de pneumotórax foi estimado em cerca de 50 vezes o de familiares não afetados [19]. O pneumotórax associa-se quase sempre à presença de quistos, e o número total de quistos, o volume quístico total e o diâmetro do maior quisto associaram-se ao risco; cerca de um terço das pessoas com quistos nunca teve pneumotórax [5, 33]. Há uma divergência na interpretação da história natural: o GeneReviews refere que, na maioria, o risco diminui no adulto mais velho, enquanto a ERN GENTURIS sublinha que o risco persiste ao longo da vida e que a idade avançada não exclui o diagnóstico [2, 5].

As séries de pneumologia mostram recorrência elevada. Num inquérito a 104 doentes recrutados na Rare Lung Diseases Clinic Network e na BHD Foundation, 76% tinham tido pelo menos um pneumotórax e 82% destes tiveram vários; entre os doentes com pneumotórax múltiplos, 73% tiveram recidiva homolateral e 48% um pneumotórax contralateral após o episódio inicial, com média de 3,6 episódios [42]. O diagnóstico de BHD foi feito em média aos 47 anos, com 13 anos de atraso desde os primeiros sintomas, e o pneumotórax foi a manifestação que conduziu ao diagnóstico em 65%, habitualmente depois do segundo episódio [42]. Na revisão sistemática, 66,7% das pessoas com pneumotórax tiveram recidivas, sem lateralidade preferencial [21].

A função pulmonar está em regra preservada. Numa série retrospetiva de 96 doentes, os valores médios de volume expiratório máximo no primeiro segundo (FEV1), capacidade vital forçada, razão FEV1/CVF e capacidade pulmonar total eram normais; o volume residual estava moderadamente aumentado (116% do previsto) e a capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) moderadamente reduzida (85% do previsto), sem declínio significativo em seis anos de seguimento [43]. Num centro italiano de referência respiratória, cinco de sete doentes tinham DLCO reduzida (média de 67,4% do previsto) com espirometria preservada [44]. A insuficiência respiratória é excecional: em 2025 foi publicada a primeira transplantação pulmonar bilateral, num rapaz de 15 anos com doença quística extensa, pneumotórax recorrentes apesar de pleurodese e insuficiência respiratória progressiva [45].

3.4. Rim

A prevalência de tumores renais nos portadores varia entre 19% e 35% nas séries publicadas, diferença atribuída ao viés de averiguação e à inclusão ou exclusão de tumores benignos [2]. Na coorte alemã, a mediana de idade ao diagnóstico foi de 54,5 anos nas mulheres e 57,0 anos nos homens, inferior à do carcinoma renal esporádico (61,8 anos); a maioria dos tumores surgiu depois dos 50 anos e, por isso, não cumpria os critérios clássicos de suspeita [2, 25]. Noutras séries, a mediana foi de 46 anos (série francesa de 33 doentes, entre 20 e 83 anos), a média de 50,4 anos (124 doentes do NIH, com tumores em 27%) e a média de 51 anos (23 doentes neerlandeses com 38 tumores) [46–48]. Num estudo japonês de 312 doentes, a incidência de carcinoma renal nos portadores com mais de 40 anos foi de 34,8% (40/115) [27]. O tumor mais precoce descrito ocorreu aos 14 anos, numa adolescente com deleção do exão 5; fora este caso, o carcinoma renal surge depois dos 20 anos e foi diagnosticado até aos 83 anos [2, 5]. Os tumores podem ser bilaterais e multifocais, mas os tumores isolados também são comuns, e um doente com um primeiro tumor pode desenvolver outro tumor primário durante o seguimento [2, 5].

A histologia é heterogénea. Na série de referência do NIH, com 130 tumores sólidos de 30 doentes (média de 5,3 tumores por doente na tomografia computorizada, até 28), 50% eram neoplasias oncocíticas híbridas, 34% carcinomas cromófobos e 9% carcinomas de células claras, estes maiores (4,7 cm em média) do que os cromófobos (3,0 cm) e os híbridos (2,2 cm) [10]. Na revisão sistemática de 192 tumores, a distribuição foi: cromófobo 32,8%, híbrido oncocitoma-cromófobo 24,5%, células claras 11,5%, oncocitoma 9,9%, híbrido células claras-cromófobo 7,3% e papilar 5,2% [21]. A predominância do tumor oncocítico híbrido pode refletir um artefacto de averiguação, e a discordância histológica entre tumores do mesmo doente é frequente [2]. Na série neerlandesa, 10 de 14 tumores revistos tinham características intermédias entre o carcinoma de células claras de variante eosinofílica e o carcinoma cromófobo, e apenas 7 de 14 doentes tinham sinais clássicos de doença hereditária (idade inferior a 50 anos ou multifocalidade), pelo que um carcinoma de células claras unilateral e tardio não exclui BHD [40].

A patologia renal tem evoluído para uma definição molecular. Estudos de 2026 descrevem tumores com inativação bialélica de FLCN com população em mosaico de células eosinofílicas e claras, expressão difusa de GPNMB (glicoproteína não metastática de melanoma B, alvo de TFE3/TFEB) e marcação em mosaico de KRT7, L1CAM e GATA3 [49]. Numa série de 77 tumores «convencionais» e 21 «não convencionais» de 35 doentes, os padrões não convencionais foram sobretudo papilares/tubulopapilares (43%) e microquísticos ou tubuloquísticos (33%), e três tumores não convencionais com alterações de TFEB ou MITF metastizaram [50]. O padrão de neoplasia epitelial rica em histiócitos associou-se a variantes de FLCN em 5 de 11 casos, alguns com BHD oculta [51]. A classificação da Organização Mundial da Saúde de 2022 introduziu uma subclassificação molecular dos tumores renais, e estas séries procuram definir os critérios dos tumores mutados em FLCN [35, 50].

O comportamento biológico é em regra indolente, mas não uniforme. Numa série do NIH, a taxa de crescimento de 132 massas avaliadas por tomografia foi de 0,04 cm por ano (intervalo de confiança de 95%, 0,01–0,07), e 94,1% das massas analisadas eram tumores híbridos [52]. Ainda assim, foram descritas metástases: 2 de 10 doentes tratados no NIH morreram de cancro renal metastático, 5 de 14 doentes neerlandeses com cancro renal desenvolveram doença metastática, todos diagnosticados por sintomas, e 4 de 33 doentes franceses tinham metástases, nenhum tendo morrido delas [40, 46, 47]. O GeneReviews considera que a ideia de crescimento lento e metastização tardia provavelmente não se aplica a todos os subtipos [2]. Na experiência do NCI, a progressão metastática foi rara, e dois desses doentes tinham carcinoma de células claras com 8 cm ao diagnóstico, acima do limiar recomendado para cirurgia [14].

3.5. Outras manifestações e associações em discussão

Foram descritos oncocitomas da parótida em vários doentes, adenoma pleomórfico, tumor de Warthin e tumores parotídeos bilaterais, o que leva o GeneReviews a considerar os tumores da parótida uma manifestação da síndrome [2]. Numa série francesa, 13 de 20 doentes (65%) tinham nódulos ou quistos tiroideus na ecografia, sem carcinoma, e foram descritos casos isolados de carcinoma da tiroide [2]. A lista de tumores raramente descritos inclui carcinoma basocelular, dermatofibrossarcoma, lipomas, leiomiossarcoma, mesotelioma peritoneal, adenoma da paratiroide, feocromocitoma, linfomas, meningioma, schwannoma, adenocarcinoma pulmonar e cancro da mama, entre outros, sem demonstração de associação causal [2].

A associação com neoplasia colorretal continua em discussão. A família de Hornstein e Knickenberg incluía pólipos e carcinoma do cólon, mas Zbar e colaboradores não encontraram aumento de risco, e na comparação de 399 doentes neerlandeses com 382 familiares não portadores a proporção de carcinoma colorretal foi semelhante (3,6% versus 2,6%), apesar de mais polipectomias nos doentes (12,2% versus 6,3%), diferença que os autores atribuem a mais colonoscopias [16, 19, 53]. Numa série alemã de 256 doentes de 83 famílias, a frequência de cancro colorretal foi de 5,1% versus 1,5% em controlos, com casos precoces [54]. A análise de segregação estimou aos 70 anos um risco de pólipos do cólon de 21% nos homens e 32% nas mulheres [41]. O estudo de coorte de registo sueco publicado em 2026, com 353 portadores comparados com 50 controlos emparelhados cada, encontrou razões de risco ajustadas de 5,44 (2,74–10,81) para cancro colorretal e 2,67 (1,17–6,07) para melanoma maligno, com riscos absolutos baixos segundo os autores, que pedem validação noutras coortes antes de alterar o rastreio [55]. A ERN GENTURIS considerou, em 2024, que a evidência não era suficiente para afirmar risco aumentado de outros tumores (R12) [5].

Em 2026, uma série de um centro norte-americano identificou BHD confirmada por variante de FLCN em 0,7% de 1 010 doentes com carcinoma adrenocortical (2,0% dos que fizeram teste genético), com mais de 50% de doença metastática nos casos da série, e os autores propõem incluir FLCN na avaliação genética destes doentes [56]. Trata-se de uma associação ainda não incorporada em diretrizes.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O diagnóstico de BHD é frequentemente tardio porque a síndrome se apresenta a especialidades diferentes, pode simular outras doenças e as lesões faciais podem estar ausentes ou passar despercebidas; na vertente pulmonar, os doentes são frequentemente rotulados como tendo doença pulmonar obstrutiva crónica, enfisema ou bolhas comuns [5, 57]. Quando o pneumotórax foi a primeira manifestação, a mediana do tempo até ao diagnóstico foi de 6 anos, contra 0 anos quando a apresentação foi renal ou cutânea [21]. A apresentação inicial mais frequente na literatura foi a história familiar (44,0%), seguida do pneumotórax (19,6%), das lesões cutâneas (17,8%) e do cancro renal (7,5%) [21].

A ERN GENTURIS recomenda considerar o diagnóstico perante qualquer uma das seguintes situações: pneumotórax espontâneo primário; quistos pulmonares bilaterais múltiplos, sobretudo nos campos inferiores, sem causa conhecida; neoplasia renal bilateral ou multifocal (carcinomas ou oncocitomas); carcinoma renal antes dos 50 anos ou familiar; pápulas cutâneas múltiplas compatíveis com fibrofoliculoma ou tricodiscoma; ou qualquer combinação destas manifestações no mesmo indivíduo ou na família (R1, todas com força forte) [5]. O diagnóstico deve ser considerado em qualquer idade (R2) e pode passar despercebido se o clínico esperar o quadro clássico ou só o considerar em apresentações extremas, como cancro renal ou pneumotórax antes dos 40 anos (R5) [5]. Considerar o diagnóstico não implica pedir de imediato o teste: implica procurar outros sinais, como história familiar, quistos basais ou fibrofoliculomas, que podem depois justificar o teste (R3) [5].

O pneumotórax é o ponto de entrada com maior potencial de diagnóstico. Cerca de 1 em cada 10 doentes com pneumotórax espontâneo primário tem história familiar, a ERN estima que cerca de 10% possam ter uma causa genética subjacente, e a BHD é a doença hereditária mais frequente nos doentes com pneumotórax familiar [5, 58]. Numa meta-análise com aplicação do teorema de Bayes, a probabilidade de BHD em doentes com pneumotórax espontâneo aparentemente primário foi de 9% (20% nas mulheres e 5% nos homens) [7]. Num estudo transversal neerlandês, 3 de 88 doentes com pneumotórax aparentemente primário (3,4%) tinham variante patogénica de FLCN, e os três tinham quistos pulmonares múltiplos; os autores recomendam tomografia torácica em todos os doentes com pneumotórax espontâneo primário e teste de FLCN quando há quistos múltiplos [59]. A revisão europeia refere que, entre os doentes com pneumotórax aparentemente primário, uma história familiar de pneumotórax se associou a prevalências de BHD de 64–86% nas séries citadas [12]. Os sintomas de pneumotórax — dor torácica, cervical ou dorsal agravada pela inspiração profunda e dispneia — exigem avaliação urgente, com radiografia e tomografia torácica [2, 60].

O exame clínico deve incluir a pele da face, das regiões retroauriculares, do pescoço e do tronco à procura de fibrofoliculomas, e a anamnese deve abranger três gerações, com tipos de tumor e manifestações extrarrenais [61]. A revisão europeia recomenda, perante suspeita, procurar história pessoal e familiar de lesões cutâneas, pneumotórax, quistos e tumores renais, com biópsia por punch de lesões cutâneas sugestivas, imagem renal e TCAR revista por radiologista experiente [12]. O radiologista pode ser o primeiro a sugerir o diagnóstico ao reconhecer o padrão de quistos ou de tumores renais [12].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Os critérios do European BHD Consortium de 2009 continuam a ser a referência clínica e foram adotados pela ERN GENTURIS em 2024 [5, 11]. O texto integral do artigo de Menko não esteve acessível para este artigo; a versão aqui apresentada corresponde à reprodução da tabela original na revisão da European Respiratory Society e à recomendação R4b da ERN GENTURIS [5, 12]. Na formulação original, a identificação de uma variante germinativa patogénica de FLCN constituía um critério major; na formulação da ERN, a variante patogénica ou provavelmente patogénica estabelece por si o diagnóstico definitivo (R4), e os critérios clínicos permitem o diagnóstico na ausência de variante detetável (R4b) [5, 12]. O GeneReviews usa a mesma estrutura de um critério major ou dois minor [2].

A ERN GENTURIS sublinha que nem todos os doentes com evidência clínica de BHD têm variante detetável (R4a) e que esses doentes devem ser geridos como os portadores [5]. A ERN cita ainda uma proposta que restringe o critério pulmonar a quistos surgidos antes dos 40 anos [5]. Para a doença pulmonar, Gupta, Seyama e McCormack propuseram critérios de BHD pulmonar definida, provável e possível que combinam uma TCAR característica ou compatível com biópsia cutânea de fibrofoliculoma ou tricodiscoma, história familiar confirmada em primeiro ou segundo grau, confirmação tecidular de adenoma cromófobo ou oncocitoma renal ou teste genético positivo; a forma provável exige exclusão de complexo de esclerose tuberosa e de linfangioleiomiomatose [12, 57]. Nenhum dos algoritmos foi validado formalmente [12].

5.2. Indicações para teste genético

As indicações de teste diferem entre diretrizes e jurisdições, sobretudo no limiar de idade do carcinoma renal.

A ERN GENTURIS distingue considerar o diagnóstico (R1, até aos 50 anos no caso do carcinoma renal) de oferecer o teste (R6, ≤45 anos), porque a deteção de outros sinais em doentes entre os 45 e os 50 anos pode depois justificar o teste [5]. A mesma diretriz dá como exemplo um homem de 49 anos com carcinoma de células claras unifocal e unilateral, que em muitos países não teria indicação para teste, mas em quem a procura ativa de história familiar, quistos basais ou fibrofoliculomas pode levar ao diagnóstico [5]. O consenso norte-americano considerou que, num tumor renal localizado com menos de 3 cm e forte suspeita de síndrome hereditária, a avaliação genética deve preceder o tratamento (93% de concordância) e que a biópsia cutânea não é necessária antes da avaliação genética num doente com tumor renal e lesão cutânea suspeita (86%) [15].

5.3. Métodos moleculares e limites

A abordagem habitual é a sequenciação de FLCN isolada ou num painel multigénico orientado pelo diagnóstico diferencial; o exoma ou o genoma são alternativas quando o fenótipo é inespecífico [2]. Se a sequenciação for negativa, deve fazer-se análise dirigida de deleções e duplicações (por exemplo, amplificação multiplex de sondas dependente de ligação, MLPA; reação em cadeia da polimerase, PCR, quantitativa; ou microarray dirigido), porque a sequenciação pode não detetar deleções de um ou mais exões [2]. A NCCN recomenda considerar investigação de mosaicismo em quem cumpre critérios de diagnóstico sem variante germinativa identificada [13].

A sensibilidade da sequenciação para variantes de nucleótido único e pequenas inserções ou deleções na região codificante deverá aproximar-se de 100%, mas a taxa de deteção em doentes com diagnóstico clínico é estimada em 88–96%, e um resultado negativo não exclui o diagnóstico [5, 12]. Estas proporções descrevem a deteção em doentes com diagnóstico clínico e não a sensibilidade clínica do teste para todas as apresentações. Nas séries históricas, a taxa de deteção foi de 88% (51/58 famílias) no NIH e de 81% (22/27 famílias com BHD clínica) nos Países Baixos; numa série japonesa de quistos pulmonares sem causa, a PCR quantitativa identificou grandes deleções em 2 de 13 doentes negativos por sequenciação [31, 40, 62]. Nas famílias neerlandesas sem variante, o diagnóstico mais frequente foi o de fibromas discoides múltiplos familiares [40].

O relatório deve indicar gene, transcrito com versão (NM_144997.7, transcrito MANE Select), nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) em c. e p., zigosidade, classificação segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e limitações do método [2, 4]. Uma variante de significado incerto não confirma nem exclui o diagnóstico; deve ser interpretada no contexto clínico e com estudos de segregação, que têm valor de investigação, e podem fazer-se avaliações clínicas ou imagiológicas dirigidas para procurar sinais subclínicos (R4c) [2, 5]. No consenso norte-americano, a maioria (56%) admitiu que uma variante de significado incerto num gene compatível aumenta a suspeita, mas a orientação dominante foi registá-la sem agir com base nela [15]. Quando uma sequenciação apenas tumoral identifica variante em FLCN, deve seguir-se teste germinativo; o ESMO inclui FLCN entre os genes de alta acionabilidade em que a análise germinativa dirigida é recomendada em tumores de qualquer idade [34, 35].

5.4. Imagiologia e histologia

A TCAR é o exame de eleição para os quistos; a ERN recomenda que a ecografia pulmonar não seja usada para diagnosticar quistos (R9) e admite uma TCAR de baixa dose de base a partir do diagnóstico, habitualmente não antes dos 20 anos em assintomáticos (R9a) [5, 12]. As características que favorecem BHD são quistos de parede fina, elípticos ou lentiformes, de tamanho variável, de predomínio basal, periférico e paramediastínico, frequentemente encostados à pleura ou aos vasos pulmonares; a revisão europeia sublinha que a identificação de quistos típicos, por si só, não permite um diagnóstico seguro [12, 57, 63]. Num caso publicado em 2026, uma mulher de 32 anos com pneumotórax e fator de crescimento endotelial vascular D (VEGF-D) sérico de 839 pg/ml recebeu inicialmente o diagnóstico clínico de linfangioleiomiomatose; a revisão da morfologia dos quistos levou ao teste de FLCN, que identificou uma variante patogénica, e a biópsia não mostrou linfangioleiomiomatose; o caso mostra que um VEGF-D acima de 800 pg/ml pode ocorrer na BHD [63].

Para os rins, a RM com contraste intravenoso é o método preferido, salvo contraindicação (R14, R14a); a tomografia computorizada (TC) com contraste é alternativa quando a RM não é possível, com o problema da radiação cumulativa, e a ecografia pode ser usada se a RM não estiver disponível [2, 5]. A ecografia falha tumores pequenos: na série neerlandesa, dos 18 tumores também avaliados por ecografia, 9 (7–27 mm), visíveis em RM ou TC, não foram detetados por ecografia, e o NCI atribui estas falhas à ecogenicidade semelhante entre tumores oncocíticos ou cromófobos e o parênquima [14, 48]. Na TC multifásica, as massas híbridas eram sólidas em 98,8%, homogéneas em 68,0%, de margens bem definidas em 73,4% e exofíticas em 79,9%; 9,5% tinham cicatriz central e nenhuma continha gordura [52]. A histologia de um tumor oncocítico híbrido é critério minor e, segundo a revisão europeia, quase patognomónica, embora a frequência de carcinoma de células claras em algumas séries impeça usar a histologia para excluir o diagnóstico [12, 40]. A biópsia cutânea confirma o critério major; com o acesso alargado ao teste genético, o teste de FLCN tornou-se uma via alternativa à biópsia [5].

5.5. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial organiza-se por órgão de apresentação. Na pele, as lesões são clinicamente semelhantes a várias outras, e o GeneReviews exige confirmação histológica [2].

AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva.

No pulmão, a distinção mais importante é com a linfangioleiomiomatose. Esta afeta quase exclusivamente mulheres, tem quistos difusos, redondos e uniformes, sem predileção lobar, e é uma doença progressiva tratável com inibidores do mTOR; na BHD não há predileção de sexo, os quistos são basais e periféricos, elípticos ou lentiformes e de tamanho variável, e a doença pulmonar habitualmente não progride [12, 63]. O enfisema associado ao tabaco e as bolhas do pneumotórax primário têm predomínio apical, ao contrário da distribuição basal e medial da BHD [12]. Nas doenças do tecido conjuntivo, as bolhas pulmonares localizam-se sobretudo nos lobos superiores [2, 65]. No rim, a maioria das síndromes de predisposição tem histologia distinta da observada na BHD [2]. O quadro de síndrome de Smith-Magenis com deleção que inclui FLCN é diferencial e simultaneamente causa de manifestações de BHD [36].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento modificador da doença: a gestão é orientada para a vigilância e para o tratamento de cada órgão, com coordenação multidisciplinar [2, 3]. A ERN GENTURIS recomenda que um clínico nomeado assuma a coordenação global da vigilância e do tratamento, dada a natureza multissistémica da síndrome, e que as necessidades psicológicas sejam avaliadas em cada contacto [5]. Depois do diagnóstico, o GeneReviews propõe exame dermatológico (a partir dos 20 anos), discussão das atividades que aumentam o risco de pneumotórax, TC ou TCAR torácica nos adultos na altura do diagnóstico, RM abdominal/pélvica a partir dos 20 anos e aconselhamento genético [2]. Devem evitar-se o tabaco, as pressões ambientais elevadas e a exposição a radiação [2]. Os doentes com diagnóstico clínico sem variante detetável são geridos como os portadores de variante detetável [5].

7.2. Pele

Os fibrofoliculomas são benignos e não exigem tratamento, mas podem ser tratados por motivos cosméticos, sobretudo na face [2]. A ERN GENTURIS recomenda considerar e discutir procedimentos ablativos (eletrocirurgia, laser) quando o doente o pede, em particular se as lesões afetam a qualidade de vida (R25), e uma avaliação dermatológica formal no diagnóstico (R18), sem vigilância dermatológica de rotina [5]. As opções descritas incluem excisão tangencial (shave), excisão por punch, eletrocirurgia ablativa, curetagem com hifrecação e laser ablativo de CO2 ou de érbio:YAG; o tratamento não é curativo e as lesões recidivam, podendo ser necessário repeti-lo [2, 5, 12].

O único ensaio terapêutico controlado foi negativo. No ensaio aleatorizado, duplamente cego, com controlo hemifacial, 19 doentes aplicaram rapamicina (sirolímus) tópica a 0,1% numa metade da face e placebo na outra durante 6 meses; não houve alteração cosmética na maioria das hemifaces tratadas com rapamicina (79% segundo os médicos e 53% segundo os doentes) nem com placebo (74% em ambas as avaliações), sem diferenças no número ou tamanho das lesões [66]. Os efeitos adversos — ardor, eritema, prurido e secura — ocorreram em 68% com rapamicina e 58% com placebo (p = 0,625) [66]. A rapamicina tópica não tem, portanto, indicação para fibrofoliculomas estabelecidos, ao contrário do que sucede com os angiofibromas do complexo de esclerose tuberosa [5, 66].

7.3. Pulmão e pleura

Os quistos não exigem, em regra, tratamento; alguns doentes têm sinais ligeiros de obstrução das vias aéreas, tratados de forma conservadora [2]. A TCAR de baixa dose pode ser feita no diagnóstico (R9a), e o número e o tamanho dos quistos podem informar o aconselhamento sobre o risco de pneumotórax, mas a repetição só se justifica por indicação clínica [5]. A ERN GENTURIS considera desnecessárias as provas funcionais respiratórias de rotina em doentes assintomáticos (R21) [5]. A revisão da European Respiratory Society admite provas periódicas nos doentes com doença quística extensa e função alterada, desaconselha o tabaco e recomenda vacinação antipneumocócica e antigripal anual [12].

O tratamento do pneumotórax segue as regras aplicadas à população geral, e a intervenção cirúrgica deve ser considerada nos pneumotórax recorrentes (R24), por cirurgia torácica videoassistida (VATS) com pleurodese química ou mecânica, pleurectomia ou cobertura pleural total [2, 5]. Há divergência sobre o momento da pleurodese. A ERN GENTURIS e o GeneReviews indicam cirurgia nas recidivas, enquanto as recomendações pneumológicas de Gupta e colaboradores, retomadas na revisão europeia, aconselham considerar pleurodese logo após o primeiro episódio, dado o risco de recorrência [2, 5, 12, 42, 57]. No inquérito norte-americano, a pleurodese foi feita em média depois do segundo episódio homolateral e reduziu para metade a taxa de recidiva homolateral; numa série retrospetiva, a recidiva desceu de mais de 60% com tratamento conservador para cerca de 30% após pleurodese, e a cobertura pleural total com rede de celulose teve 0% de recidivas aos 7,5 anos versus 42% com cobertura apenas inferior [12, 42]. Nos resultados registados desse estudo (NCT03040115), 29 dos 79 doentes com pneumotórax tiveram recidiva após pleurodese [67].

As viagens aéreas e o mergulho exigem aconselhamento individual. Num questionário a 158 doentes neerlandeses, o risco de pneumotórax no mês seguinte a um voo foi de 0,63% por voo e de 0,33% por mergulho [68]. No inquérito norte-americano, ocorreram 11 pneumotórax em 8 doentes durante ou nas 24 horas seguintes a um voo, o que corresponde a 8% por doente e 0,12% por voo, e a pleurodese prévia reduziu os pneumotórax relacionados com voos [42]. A ERN GENTURIS considera os voos comerciais geralmente seguros, mas recomenda parecer especializado para quem pretende ser piloto, voar em aeronaves não pressurizadas ou mergulhar, com base na TCAR e na história de pneumotórax (R22, R23) [5]. Para o mergulho com escafandro, os peritos neerlandeses consideram o risco absoluto provavelmente baixo, mas, dada a possibilidade de barotrauma pulmonar e embolia gasosa arterial, aconselham avaliação pessoal, idealmente por um médico de medicina subaquática, com TCAR de baixa dose [69]. A ERN refere que o World Recreational Scuba Training Council considera a história de pneumotórax espontâneo uma contraindicação ao mergulho, mesmo após pleurodese [5]. A revisão europeia aconselha evitar viagens aéreas com pneumotórax em curso ou recentemente tratado [12].

Em cirurgia, sobretudo renal, recomenda-se avaliação pulmonar pré-operatória e evitar ventilação com pressão positiva excessiva, pelo risco de rotura de um quisto e de pneumotórax hipertensivo [14]. A transplantação pulmonar bilateral foi descrita num único doente com insuficiência respiratória e pneumotórax recorrentes, com rejeição humoral tratada no pós-operatório [45].

7.4. Rim

O objetivo da gestão renal é detetar os tumores antes dos 3 cm e preservar o parênquima, porque o doente pode desenvolver tumores múltiplos ao longo da vida [2, 5]. Os tumores com menos de 3,0 cm são vigiados por imagem com frequência aumentada para medir o crescimento (R15); quando o maior tumor atinge 3 cm, recomenda-se cirurgia (R19), preferencialmente poupadora de nefrónios (R20) [2, 5]. Esta «regra dos 3 cm» foi formulada na doença de von Hippel-Lindau e adaptada a outras síndromes de cancro renal hereditário [5, 61]. Lesões de crescimento rápido, dor, hematúria ou apresentações atípicas exigem abordagem individual, e a tomografia por emissão de positrões (PET-CT) é uma opção para avaliar estas lesões [2]. A NCCN considera a cirurgia poupadora de nefrónios o tratamento de escolha sempre que possível na BHD, tendo em conta que o doente pode ter vários tumores durante a vida, e admite tratamento ablativo em quem tem risco médico ou cirúrgico significativo [13].

A experiência do NCI pormenoriza a técnica. Cada rim é considerado separadamente, e a cirurgia só é proposta no rim cujo tumor dominante ultrapassa 3 cm; nos tumores bilaterais com mais de 3 cm, fazem-se cirurgias escalonadas e, se for necessária nefrectomia radical de um lado, a nefrectomia parcial contralateral faz-se primeiro [14]. Durante a nefrectomia parcial remove-se todo o tumor detetável, com ecografia intraoperatória para localizar pequenos tumores endofíticos; os tumores são habitualmente enucleados ou ressecados com margem mínima, mas a margem deve ser maior se houver carcinoma de células claras de alto grau, e a linfadenectomia só se faz se houver adenopatias, tumor primário com mais de 4 cm ou biópsia sugestiva de carcinoma de células claras de alto grau [14]. Os autores preferem a referenciação a centros com experiência em nefrectomia parcial complexa e reservam a nefrectomia radical para os casos em que a parcial resultaria em pior resultado oncológico ou num remanescente não funcional [14]. Na série de 2005 do NIH, 10 de 14 doentes foram operados (4 nefrectomias radicais e 8 parciais) e 4 com tumores pequenos foram vigiados [47].

A ablação percutânea é outro ponto de divergência. O NCI não recomenda, em geral, crioterapia ou radiofrequência em doentes saudáveis candidatos a cirurgia, porque os tumores são frequentemente multifocais, a ablação prévia dificulta cirurgias futuras e aumenta complicações e nefrectomias totais, e a imagem pós-ablação é difícil de interpretar; aceita-a em idosos ou em doentes sem condições cirúrgicas [14]. A ERN GENTURIS, apoiada em séries mais recentes, considera a ablação térmica percutânea uma alternativa à cirurgia poupadora de nefrónios (R20), reconhecendo que não há comparações diretas com a nefrectomia parcial [5]. Numa série japonesa de 6 doentes com 29 carcinomas (20 sessões), a ablação teve sucesso técnico em todas as sessões, sem progressão local, sem metástases em seguimento mediano de 54 meses e com descida média da taxa de filtração glomerular estimada de 10,7 ml/min/1,73 m² [70]. Numa série francesa de 6 doentes com 19 tumores (14 sessões, sob sedação consciente), o sucesso técnico foi de 100%, sem progressão local nem metástases em mediana de 74 meses e com descida média de 8 ml/min/1,73 m² [71]. São séries pequenas, de doentes mais velhos (média de 57 e 66 anos), que não permitem comparar a ablação com a cirurgia.

Na doença metastática não há terapêutica sistémica específica: a NCCN não lista nenhuma opção sistémica dirigida à BHD, e a revisão europeia refere que a doença metastática é tratada como outros carcinomas renais metastáticos, sem estudos prospetivos dirigidos [12, 13]. Um doente japonês com BHD e cancro renal metastático teve benefício prolongado com everolímus, e um ensaio de fase 2 do NCI com everolímus em tumores renais associados à BHD ou carcinoma cromófobo esporádico foi terminado por recrutamento insuficiente, com três doentes incluídos, todos com doença estável e sem acontecimentos adversos graves [12, 72]. O everolímus (Afinitor®) não tem indicação na BHD; a dose de referência é a do carcinoma de células renais avançado após terapêutica dirigida ao VEGF, a condição análoga autorizada: em adultos, 10 mg por via oral uma vez por dia, com redução para 5 mg/dia perante efeitos adversos, nos rótulos norte-americano e europeu; o rótulo norte-americano não fixa outra dose máxima e, se for inevitável a associação a um indutor forte do CYP3A e da P-gp, manda duplicar a dose diária (de 10 para 20 mg/dia) em incrementos de 5 mg ou menos, retomando a dose anterior 5 dias após a suspensão do indutor, pelo que o uso na BHD é uma extrapolação fora das condições do rótulo [73, 74]. Em 2026 foi descrita resposta patológica completa a ipilimumab e nivolumab num angiomiolipoma epitelioide renal localmente avançado de uma doente em que depois se identificou variante germinativa de FLCN, com remissão superior a 5 anos e sarcoidose imunomediada como efeito adverso [75]. Nenhum destes dados constitui evidência para recomendar um fármaco na BHD, e não existe dose estabelecida para esta síndrome.

Nos doentes com variante de PRDM10, que podem ter carcinomas agressivos, a ERN recomenda cautela na aplicação da regra dos 3 cm, e os autores norte-americanos recomendam resseção em vez de vigilância [5, 38].

7.5. Outros órgãos

A vigilância colorretal deve seguir as recomendações para a população geral ou as baseadas na história familiar (R16), e não se recomenda vigilância de rotina para cancros da tiroide, das glândulas salivares ou melanoma, salvo história familiar (R17) [5]. O estudo sueco de 2026, que encontrou risco relativo aumentado de cancro colorretal e de melanoma, foi publicado depois da diretriz; os autores consideram necessária confirmação antes de alterar o rastreio [55]. A associação com carcinoma adrenocortical levou os autores de 2026 a sugerir atenção às suprarrenais nas imagens de vigilância renal, sugestão que não consta das diretrizes [56].

7.6. Situação regulamentar

Não foram encontradas nas fontes consultadas informações sobre avaliações do INFARMED, da ANVISA ou da CONITEC relativas à BHD, o que é coerente com a ausência de medicamento específico.

7.7. Ensaios e estudos clínicos

Estes estudos não permitem conclusões terapêuticas comparativas. O ensaio de rapamicina tópica avaliou lesões estabelecidas e não a prevenção, o ensaio de everolímus não teve dimensão para medir eficácia, e os estudos de voo e de pneumotórax são inquéritos e estudos transversais sujeitos a viés de memória e de seleção [42, 59, 66, 72]. As séries cirúrgicas e de ablação são retrospetivas e de centros de referência.

7.8. Novidades dos últimos 12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 não foram identificados pedidos de autorização, pareceres regulamentares ou ensaios de intervenção novos para a BHD. As novidades publicadas são observacionais ou pré-clínicas e distribuem-se assim. Estudos humanos revistos por pares: a coorte sueca de registo com risco relativo aumentado de cancro colorretal e de melanoma; a análise do gnomAD v4, com frequência de portadores de variantes truncantes de 1/2 654 e de variantes deletérias de 1/614 na população finlandesa; o efeito fundador francês de c.1300G>A; a série de carcinoma adrenocortical; a primeira transplantação pulmonar; e várias séries patológicas que caracterizam os tumores mutados em FLCN e o marcador GPNMB [9, 28, 45, 49–51, 55, 56]. Casos isolados: o tumor mutado em FLCN na síndrome de Smith-Magenis, a resposta à imunoterapia num angiomiolipoma epitelioide e o VEGF-D falsamente positivo [36, 63, 75]. Investigação pré-clínica: a demonstração em ratinhos de que a hiperativação do mTORC1 no mesênquima pulmonar causa quistos atenuáveis por rapamicina [24]. A pesquisa negativa de designações órfãs e de ensaios de intervenção não prova que não existam programas em fase inicial não registados.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A BHD transmite-se de forma autossómica dominante [2]. A maioria dos probandos tem um progenitor afetado; a proporção de casos de novo é desconhecida, mas o GeneReviews considera-a provavelmente baixa, na ordem de poucos por cento [2]. Um probando pode parecer o único afetado porque a doença não foi reconhecida nos familiares, porque um progenitor morreu antes de manifestar sintomas ou porque o início é tardio, pelo que se recomenda testar os pais quando a variante do probando é conhecida [2]. Se a variante não for detetada nos leucócitos de nenhum dos progenitores, com parentalidade confirmada, deve admitir-se variante de novo ou mosaicismo gonadal parental, e o risco de recorrência para irmãos é estimado em 1% [2]. Se um progenitor for portador, o risco para cada irmão é de 50%, sem possibilidade de prever a gravidade; cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante [2]. Quando o probando não tem diagnóstico molecular, os pais podem ser rastreados para quistos pulmonares, fibrofoliculomas e tricodiscomas [2].

O teste em cascata dos familiares em primeiro grau (ou de segundo grau, se o intermediário não estiver disponível) permite identificar quem precisa de vigilância vitalícia e libertar da vigilância os não portadores, cujo risco e o dos seus descendentes é igual ao da população geral (R8) [2, 5]. Como noutras síndromes de predisposição de início no adulto, o teste preditivo não é feito, em geral, antes dos 18 anos, salvo se o resultado mudar a conduta, por exemplo no planeamento de mergulho, numa família com manifestações juvenis ou numa escolha profissional com risco de pneumotórax (R7) [2, 5]. No NCI, o teste é proposto a partir dos 21 anos, porque o doente mais novo com cancro renal na sua coorte tinha 24 anos, com antecipação em quem pratica atividades de risco [14]. Em famílias com diagnóstico estabelecido, o teste de pessoas sintomáticas é apropriado em qualquer idade [2]. Na ausência de variante conhecida, a avaliação dos familiares faz-se por procura de quistos, fibrofoliculomas e tricodiscomas [2].

O momento ideal para discutir o risco genético e as opções de teste pré-natal ou de teste genético pré-implantação é antes da gravidez; ambos são possíveis quando a variante familiar é conhecida, e o GeneReviews reconhece diferenças de perspetiva entre profissionais e famílias, considerando a decisão pessoal [2]. Está em curso um estudo de coorte europeu, coordenado em Maastricht, sobre indicações e resultados do diagnóstico pré-natal e do teste pré-implantação em doenças cutâneas hereditárias [79]. A NCCN recomenda que mulheres em idade fértil que planeiam uma gravidez considerem imagem renal antes da conceção [13]. Não foram encontrados nas fontes consultadas dados sobre o efeito da gravidez na história natural da BHD; um caso publicado em 2026 refere que, ao contrário da linfangioleiomiomatose, não se conhece na BHD risco de agravamento pulmonar associado à gravidez [63]. Em probandos sem diagnóstico molecular pode considerar-se a conservação de ADN [2].

A ERN GENTURIS descreve as consequências psicológicas e sociais: ansiedade sobre o futuro e medo do cancro, depressão associada a doença crónica, preocupação com a imagem corporal quando os fibrofoliculomas faciais são numerosos, culpa dos pais perante filhos não testados ou afetados, culpa dos irmãos não afetados e tensão nos casais que planeiam ter filhos [5]. Recomenda perguntar pelo bem-estar em cada consulta, referenciar para apoio profissional quando necessário e valorizar o apoio entre pares das associações de doentes [5].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A prevalência clínica da BHD é incerta. A Orphanet atribui-lhe uma classe de prevalência pontual europeia de 1–9 por milhão, com valor médio de 0,5 por 100 000 (cerca de 1 em 200 000), estimativa ainda não validada [1]. Mais de 1 000 famílias afetadas de várias populações foram descritas [2]. Uma meta-análise que aplicou o teorema de Bayes a dados de pneumotórax estimou 1,86 casos por milhão (intervalo de confiança de 95%, 1,16–3,00), sem diferença entre sexos [7].

Os estudos de genótipo-primeiro dão valores muito superiores. Na população hospitalar de Geisinger (Pensilvânia, Estados Unidos), com participantes maioritariamente de autoidentificação branca e não hispânica, as variantes truncantes patogénicas ocorreram em 1 em 3 234 indivíduos não aparentados, cerca de 60 vezes acima da prevalência clínica habitualmente citada [8]. No gnomAD v4 (807 162 indivíduos de várias ascendências), a frequência de portadores de variantes truncantes foi de 1 em 2 654 e a de todas as variantes deletérias de 1 em 2 490; não foi encontrada nenhuma variante na população judaica asquenaze, a frequência foi de 1 em 614 na população finlandesa, com predomínio de c.1285dup, e nenhum dos 4 968 genomas do projeto polaco tinha variante deletéria [9]. Estes números medem a frequência de portadores, não a prevalência de doença clínica, e a ERN GENTURIS sublinha que a penetrância nos portadores identificados por genótipo pode ser diferente [5, 9].

O fenótipo varia entre regiões. Na revisão de 1 059 indivíduos de 575 famílias (32,7% da América do Norte, 31,7% da Europa e 33,3% da Ásia Oriental), os quistos pulmonares foram mais frequentes na Ásia Oriental (96,8%) do que na América do Norte (89,0%) e na Europa (88,2%), tal como o pneumotórax (73,9% versus 35,1% e 44,6%); o cancro renal foi ligeiramente mais frequente na Europa (27,1%) do que na América do Norte (23,9%) e na Ásia Oriental (16,4%), e as lesões cutâneas foram descritas em 73,4% na América do Norte, 50,3% na Europa e 20,6% na Ásia Oriental [21]. Na coorte japonesa de 312 doentes, quase todos tinham quistos pulmonares, 48,7% tinham pápulas cutâneas, mas tão discretas que só um doente procurou um dermatologista por elas, e os autores sugerem que, nesta população, as lesões pulmonares e renais sejam mais informativas do que os fibrofoliculomas para o diagnóstico [27]. As diferenças dependem também da especialidade que averigua os doentes: as séries pneumológicas descrevem pneumotórax em 42–76% e as séries renais ou dermatológicas em 23–38% [12].

As populações fundadoras descritas incluem a dinamarquesa (c.1062+2T>G), a japonesa (c.1347_1353dup e c.1533_1536del), a francesa da Normandia e da Bretanha (c.1300G>A) e a finlandesa (c.1285dup no gnomAD e a deleção de 4 pb da família com pneumotórax) [9, 26–29]. A série alemã de Munique incluía 42 famílias de origem alemã entre 50 [25]. Há coortes de referência nos Países Baixos (Amsterdão), em França, na Suécia (Karolinska) e no NCI dos Estados Unidos [40, 46–48, 55]. Não foram encontrados dados de Portugal nem do Brasil nas fontes consultadas, o que não prova a inexistência de estudos nesses países. A BHD não tem predileção de sexo [12].

Os recursos europeus incluem a ERN GENTURIS, rede de referência para síndromes genéticas de risco tumoral, cujo sítio disponibiliza a versão completa da diretriz [5]. Entre as organizações de doentes contam-se a BHD Foundation, sediada em Londres e associada ao Myrovlytis Trust, que participou na elaboração da diretriz europeia, e a Kidney Cancer Association [2, 5].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Pneumotórax recorrente tratado por cirurgia torácica videoassistida

Roberts e colaboradores descreveram em 2026, num hospital universitário de Londres, um homem na quarta década, ex-fumador, com diagnóstico recente de BHD e história de pneumotórax esquerdo desde os 14 anos, já tratado com pleurodese com talco e bulectomia [80]. Apresentou-se no serviço de urgência com dor torácica esquerda aguda, não irradiada, e diminuição do murmúrio vesicular; a radiografia mostrou pneumotórax esquerdo moderado e a TC revelou profundidade apical máxima de 33 mm, pequeno derrame pleural e múltiplos quistos e bolhas homolaterais, com bolhas nos lobos superior e inferior esquerdos e no lobo inferior direito (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12981742/figure/F1/) [80]. Foi colocado dreno torácico e, cinco dias depois, fez-se bulectomia por VATS e pleurodese com 8 g de talco, após libertação de aderências da língula ao coração e ao mediastino [80]. A peça tinha uma bolha subpleural de 31 × 25 mm com inflamação histiocitária, sem malignidade ou granulomas; o dreno foi retirado ao terceiro dia e o doente teve alta ao terceiro dia pós-operatório [80].

O caso ilustra a idade precoce do primeiro pneumotórax, a recorrência apesar de cirurgia prévia e a presença de bolhas também no lobo superior, o que os autores sublinham por ser menos típico do que a distribuição basal [80]. Mostra também uma divergência com as diretrizes: após a cirurgia, a avaliação renal limitou-se a análises sanguíneas, e os autores consideraram não indicada imagem renal no curto período de seguimento; a ERN GENTURIS recomenda vigilância renal vitalícia por RM com contraste a partir dos 20 anos e o GeneReviews recomenda RM abdominal no diagnóstico, pelo que este doente, com mais de 30 anos, teria indicação para imagem renal [2, 5]. A opção de pleurodese após recidivas está de acordo com a recomendação europeia (R24) [5].

10.2. Tumores renais bilaterais e nefrectomias parciais escalonadas

Na descrição do algoritmo do NCI, Stamatakis e colaboradores apresentam um homem de 44 anos com BHD e massas renais bilaterais, tratado com nefrectomias parciais bilaterais escalonadas em 2011 [14]. A TC pré-operatória mostrou no rim direito uma massa de 7,5 cm e outra de 3,2 cm, além de massas menores noutros locais, e a TC após a nefrectomia parcial direita mostrou a resseção das duas massas (figura 3 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4175415/figure/F3/) [14]. O caso ilustra a aplicação da regra dos 3 cm a cada rim, a abordagem em dois tempos dos tumores bilaterais e a preferência pela preservação de parênquima mesmo com tumores volumosos [14]. Também mostra uma das limitações da vigilância: o tumor dominante tinha já 7,5 cm, muito acima do limiar de intervenção, o que reforça a importância do diagnóstico precoce e do teste dos familiares [5, 14].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende sobretudo do rim. Com nefrectomia parcial quando o tumor dominante atinge 3 cm, a maioria dos doentes do NCI só precisou de uma intervenção por unidade renal, e a progressão metastática foi rara [14]. Na série neerlandesa de vigilância, os quatro doentes com carcinoma metastático desenvolveram-no antes de saberem que tinham BHD, dois deles na terceira década, e não houve metástases em tumores com menos de 3 cm [48]. Os casos metastáticos noutras séries foram diagnosticados por sintomas e não por vigilância [40, 47]. Na série francesa, os quatro doentes com metástases não morreram delas durante o seguimento, e os autores consideraram o comportamento metastático aparentemente menos agressivo do que no carcinoma esporádico [46]. A morbilidade cirúrgica, sobretudo a insuficiência renal crónica, é o principal problema a longo prazo, e a cirurgia poupadora de nefrónios procura evitá-la [14]. A doença pulmonar raramente conduz a insuficiência respiratória, e os doentes podem ser tranquilizados quanto a esse risco, com seguimento pneumológico reservado aos que têm compromisso funcional [5, 43]. Não foram encontrados nas fontes consultadas dados sobre a esperança de vida na BHD.

As recomendações de vigilância renal divergem sobretudo no intervalo, refletindo a ausência de estudos prospetivos que comparem estratégias.

A ERN GENTURIS reconhece que mais estudos são necessários para saber se a RM permite alargar os intervalos, e o GeneReviews justifica a passagem a dois anos, nos doentes sem história familiar e com RM normais, pela regra dos 3 cm [2, 5]. O argumento a favor de intervalos curtos é que um tumor perto dos 3 cm não pode ultrapassar o limiar entre exames, e a série neerlandesa mostrou que a ecografia falha tumores pequenos; o argumento a favor de intervalos longos é a baixa taxa de crescimento média dos tumores híbridos (0,04 cm por ano) [48, 52]. Esta média vem de tumores operados num centro de referência e não se aplica necessariamente a carcinomas de células claras, mais agressivos [14, 52]. Na prática, a opção europeia é a RM a cada 1–2 anos, e qualquer escolha de intervalo mais longo deve ser explicitada no processo e discutida com o doente.

A vigilância deve ser coordenada por um clínico nomeado, e a adesão pode falhar sobretudo no primeiro ano após a avaliação inicial: na série neerlandesa, 83% dos doentes seguidos fizeram imagem pelo menos anual e 94% pelo menos bienal, mas 13% falharam o exame do primeiro ano [5, 48].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Birt-Hogg-Dubé resulta de variantes germinativas de perda de função de FLCN, um supressor tumoral que regula, através das GTPases RagC e RagD, a via não canónica do mTORC1 e os fatores TFEB e TFE3; os tumores renais resultam da inativação do segundo alelo [3, 22, 23]. A tríade clínica — fibrofoliculomas que surgem entre a segunda e a quarta década, quistos pulmonares basais com pneumotórax recorrente e tumores renais oncocíticos híbridos, cromófobos ou de outros tipos — tem penetrância elevada para a pele e o pulmão e de cerca de 20% aos 70 anos para os tumores renais nas famílias averiguadas clinicamente [2, 41]. As variantes de FLCN são dezenas de vezes mais frequentes na população do que a doença diagnosticada, e o fenótipo dos portadores identificados por genótipo é, na população estudada, menos expressivo [8, 9].

O diagnóstico assenta nos critérios do European BHD Consortium, adotados pela ERN GENTURIS, e sobretudo no teste de FLCN, que identifica a variante em cerca de 96% dos casos quando combina sequenciação e análise de deleções [2, 5]. Os pontos de entrada a valorizar são o pneumotórax recorrente ou familiar, os quistos basais na TC, os tumores renais múltiplos, precoces ou de histologia oncocítica híbrida e as pápulas faciais [5]. Nenhuma variante deve ser considerada «só pneumotórax» [5, 21].

O tratamento não dispõe de fármacos aprovados: a pele é tratada por razões estéticas, o pneumotórax de forma convencional com cirurgia nas recidivas (ou após o primeiro episódio, segundo as recomendações pneumológicas), e os tumores renais com cirurgia poupadora de nefrónios quando o maior atinge 3 cm, com a ablação percutânea como alternativa aceite pela diretriz europeia e reservada pelo NCI a doentes sem condições cirúrgicas [2, 5, 12, 14]. A vigilância renal por RM começa aos 20 anos e é vitalícia, com intervalos de 1–2 anos na diretriz europeia e de 3 anos ou mais em recomendações norte-americanas e numa proposta canadiana, divergência que ainda não foi resolvida por estudos comparativos [5, 13, 14]. As associações com cancro colorretal, melanoma e carcinoma adrenocortical, sugeridas por estudos de 2021 a 2026, ainda não alteraram as recomendações de vigilância [5, 54–56].

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