Síndrome de Beck-Fahrner (TET3)

Perturbação do neurodesenvolvimento causada pela redução da atividade da dioxigenase TET3, enzima que inicia a desmetilação ativa do DNA; primeira perturbação mendeliana descrita na maquinaria que remove a metilação do DNA, com atraso global do desenvolvimento ou deficiência intelectual, hipotonia, traços autistas, epilepsia, alterações do crescimento e dismorfia facial inespecífica, transmitida por variantes monoalélicas (a maioria de novo) ou bialélicas hipomórficas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A primeira associação entre TET3 e doença humana surgiu de um estudo de genes candidatos para deficiência intelectual autossómica recessiva publicado por Santos-Cortez e colaboradores em 2018, no qual uma família consanguínea paquistanesa com três irmãos afetados era homozigótica para uma variante missense de TET3 [20]. Essa família passou a ser a «família 3» da série que, dois anos depois, definiu a entidade clínica [11]. Em fevereiro de 2020, David B. Beck, Jill A. Fahrner e colaboradores da Johns Hopkins University descreveram no American Journal of Human Genetics 11 indivíduos de 8 famílias com atraso global do desenvolvimento ou deficiência intelectual, hipotonia, traços autistas, perturbações do movimento, alterações do crescimento e dismorfia facial, portadores de variantes monoalélicas ou bialélicas de TET3 [11]. O probando inicial, uma rapariga com sobrecrescimento generalizado, macrocefalia e fácies que lembrava a síndrome de Sotos, tinha tido testes dirigidos negativos para NSD1, NFIX, para a síndrome de Beckwith-Wiedemann e no array de hibridação genómica comparativa (array-CGH); o diagnóstico resultou de um exoma em trio de investigação, e os restantes doentes foram reunidos através de colaborações e da plataforma GeneMatcher [11]. O artigo apresentou a condição como a primeira perturbação mendeliana da maquinaria de desmetilação do DNA, numa altura em que se conheciam doenças dos «escritores» da metilação (DNMT3B na síndrome de imunodeficiência, instabilidade centromérica e anomalias faciais tipo 1, de herança recessiva; DNMT3A na síndrome de Tatton-Brown-Rahman, dominante) e dos «leitores» (MECP2 na síndrome de Rett), mas nenhuma doença ligada de forma consistente ao processo que remove a metilação [11].

Em novembro de 2021, Levy, Beck, Sadikovic, Fahrner e colaboradores descreveram uma episignatura de hipermetilação do DNA em sangue total, acrescentaram 8 doentes de 5 famílias e propuseram o epónimo e a mnemónica BEFAHRS [3, 21]. Seguiram-se relatos de duas famílias japonesas, uma com variante de novo e outra com variantes em heterozigotia composta [22], e de um rapaz turco com variante de perda de função de novo e estado de mal elétrico durante o sono de ondas lentas (ESES) [23]. O capítulo do GeneReviews, publicado em maio de 2023 pela própria Fahrner, reuniu 28 indivíduos de 16 famílias descritos em cinco publicações e mantém-se como a única síntese de gestão [1]. Os relatos posteriores alargaram o fenótipo: uma mulher italiana diagnosticada aos 31 anos, com epilepsia farmacorresistente e ESES, macrocefalia e estatura alta [12]; um rapaz canadiano com colobomas coriorretinianos e da íris cuja variante foi reclassificada pela episignatura [13]; um par de gémeos monozigóticos chineses com variante missense de novo [14]; e um lactente chinês com variante de deslocamento de grelha de novo [15].

1.2. Enquadramento nas perturbações mendelianas da maquinaria epigenética

O conceito de perturbações mendelianas da maquinaria epigenética (MDEM, Mendelian disorders of the epigenetic machinery) foi proposto por Fahrner e Bjornsson em 2014 para designar as doenças causadas por variantes germinativas em genes que codificam componentes da maquinaria epigenética ou de modificação da cromatina [10]. A cromatina é o conjunto do DNA com as histonas associadas, e as marcas epigenéticas são modificações dessa cromatina, no DNA ou nas histonas, que alteram a expressão génica sem modificar a sequência [1]. Os genes MDEM classificam-se pela função das proteínas que codificam: os escritores colocam marcas, os apagadores removem-nas, os leitores interpretam-nas e os remodeladores alteram a arquitetura da cromatina [24, 25]. A maioria destas doenças é autossómica dominante, resulta de haploinsuficiência e partilha atraso global do desenvolvimento, deficiência intelectual, alterações do crescimento (sobrecrescimento ou défice) e traços craniofaciais característicos [10, 11]. A síndrome de Beck-Fahrner pertence ao subgrupo dos apagadores da metilação do DNA e tem sobreposição clínica com as síndromes de sobrecrescimento com deficiência intelectual, grupo em que as variantes da maquinaria epigenética explicam cerca de 45% dos casos segundo o estudo de Tatton-Brown citado por Beck e colaboradores [11].

1.3. Nomenclatura

As designações em uso são síndrome de Beck-Fahrner, BEFAHRS, TET3-BEFAHRS e deficiência de TET3 [1, 3]. O OMIM atribui ao fenótipo o número 618798 e ao gene o número 613555, e reúne numa única entrada fenotípica as formas monoalélicas e bialélicas, com as duas formas de herança registadas, justamente porque parte dos portadores heterozigóticos das famílias recessivas tem um quadro mais ligeiro do mesmo tipo [1, 4, 9]. Na entrada do gene, TET3 surge também com as designações históricas TET oncogene family, member 3 e KIAA0401 [4]. O Orphanet usa como termo preferido um nome descritivo, síndrome de deficiência intelectual–dismorfia facial–hiperlaxidez articular–perda auditiva (ORPHA:684216), e mantém como sinónimos BEFAHRS, síndrome de Beck-Fahrner, deficiência de TET3 e síndrome de Beck-Fahrner relacionada com TET3 [2]. O epónimo homenageia o primeiro autor e a autora sénior do artigo fundador [3].

1.4. Definição e âmbito do artigo

Define-se a síndrome de Beck-Fahrner como a perturbação do neurodesenvolvimento associada a uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica de TET3, ou a variantes bialélicas hipomórficas, num indivíduo com achados clínicos compatíveis, sem critérios clínicos de consenso publicados [1]. Não se conhecem outros fenótipos associados a variantes germinativas de TET3 [1]. Duas entidades vizinhas são tratadas apenas no diagnóstico diferencial: a síndrome de deleção contígua 2p13.2-p11.2, que inclui TET3 entre vários genes [26], e a perturbação do desenvolvimento por perda de função bialélica de PROSER1, proteína que regula as enzimas TET [27]. As síndromes de Tatton-Brown-Rahman, Sotos, Kabuki, do X frágil e a perturbação relacionada com SETD2 entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene TET3 e a proteína

TET3 localiza-se em 2p13.1 e codifica a metilcitosina-dioxigenase TET3, um dos três membros da família TET (ten-eleven translocation), a par de TET1 e TET2 [1, 11]. O transcrito MANE Select é NM_001287491.2 (ENST00000409262.8), com a sequência codificante entre as posições 673 e 6060 do mRNA, e codifica a isoforma 1, NP_001274420.1, de 1795 aminoácidos, que coincide com a sequência canónica do UniProt O43151 [6–8]. Na nomenclatura de NP_001274420.1, a proteína tem um domínio CXXC de ligação ao DNA nos aminoácidos 46–102 e um domínio catalítico de dioxigenase nos aminoácidos 773–1776, que contém uma inserção rica em cisteína (aminoácidos 825–1012) e o núcleo em dupla hélice β (DSBH, double-stranded β-helix), dividido em dois segmentos (aminoácidos 1012–1159 e 1636–1719) por uma inserção de baixa complexidade [11, 14]. Os primeiros dados sobre o gene vieram de um clone parcial de cDNA cerebral (KIAA0401), descrito em 1997, expresso sobretudo no cérebro, na placenta, no pulmão e no timo; em 2009 a anotação da proteína previa 1660 aminoácidos, comprimento de um modelo antigo que não corresponde à isoforma MANE atual, e a expressão era ubíqua, mais alta nas células hematopoiéticas de linhagem mieloide e monocítica [4]. O mutante catalítico inativo usado como referência experimental altera o motivo de ligação ao ferro (p.His1077Tyr/Asp1079Ala, designado HxD) [11]. TET3 liga-se de preferência a dinucleótidos CpG, ocupa seletivamente promotores de genes do desenvolvimento e recruta a O-GlcNAc-transferase OGT para inícios de transcrição ricos em CpG de genes ativos, onde promove a GlcNAcilação da histona H2B [5]. TET3 tem um índice pLI (probabilidade de intolerância à perda de função) de 1 na base populacional gnomAD (Genome Aggregation Database) (razão observada/esperada para perda de função de 0,02), o que indica intolerância quase completa a variantes de perda de função [11].

2.2. Desmetilação ativa do DNA

As enzimas TET oxidam sequencialmente a 5-metilcitosina (5mC) a 5-hidroximetilcitosina (5hmC), depois a 5-formilcitosina (5fC) e a 5-carboxilcitosina (5caC) [11, 28]. A 5fC e a 5caC são removidas de forma passiva, por diluição ao longo da replicação, ou de forma ativa pela timina-DNA-glicosilase (TDG), com substituição final por citosina não metilada, o que completa a desmetilação [1, 11]. A 5hmC é particularmente abundante no cérebro e pode ter função reguladora própria [11]. Tet3 é muito expresso em oócitos, zigotos e neurónios; a TET3 desmetila rapidamente o genoma do pronúcleo paterno depois da fecundação [5, 11]. No ratinho, a ablação de Tet3 é letal no período embrionário, a haploinsuficiência produz proporções submendelianas e letalidade neonatal parcial, e a inibição ou depleção em neurónios diferenciados afeta a função sináptica [11]. A TET3 de origem materna também conta: em ratinhas com deleção condicional de Tet3 na linha germinativa, a conversão de 5mC em 5hmC no genoma paterno do zigoto não ocorreu, a desmetilação de Oct4 e Nanog paternos atrasou-se, a fecundidade estava muito reduzida e os descendentes privados da TET3 materna tinham mais falhas de desenvolvimento [4]. A inativação simultânea dos três genes Tet no ratinho impede a gastrulação, por hipermetilação e silenciamento de Lefty1 e Lefty2 com hiperatividade da via Nodal, um defeito que a inativação de Dnmt3a e Dnmt3b corrige em grande parte; uma mutação pontual que só elimina a atividade de dioxigenase reproduz o quadro, o que identifica a função catalítica como a componente essencial [4]. Fora do sistema nervoso, a TET3 é o membro da família mais expresso na eritropoiese humana tardia, e a sua depleção in vitro compromete a enucleação dos eritroblastos; as fontes clínicas consultadas não descrevem alterações hematológicas nos doentes [1, 4]. Os modelos murinos mutantes têm alterações da coordenação motora, comportamentos de tipo ansioso e défices de aprendizagem e memória, segundo a revisão de Mei e colaboradores [14].

2.3. Mecanismo da doença

O mecanismo é perda de função [1]. Num ensaio de sobre-expressão em células HEK293 com quantificação de 5hmC por dot blot, todas as variantes recessivas testadas, exceto p.Arg752Cys, reduziram a produção de 5hmC em relação ao tipo selvagem, o que as caracteriza como hipomórficas; as variantes monoalélicas não foram testadas porque o ensaio não deteta reduções pequenas na presença do alelo selvagem [11]. Beck e colaboradores propuseram um modelo de limiar: o fenótipo surge quando a atividade total de TET3 cai abaixo de um nível crítico, seja por uma variante de perda de função heterozigótica, por uma variante missense heterozigótica, seja por duas variantes missense hipomórficas [11]. As variantes nonsense e de deslocamento de grelha só foram observadas em heterozigotia, o que sugere que alguma atividade residual é necessária à viabilidade, em concordância com a letalidade do modelo murino nulo [11]. Os autores não excluíram um efeito dominante-negativo ou ativador de algumas variantes monoalélicas, porque p.(Gln1695Ter) e p.(His1660ProfsTer52) se localizam no último exão e podem escapar ao decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido [11].

A consequência molecular mensurável é um perfil de metilação genómico hipermetilado no sangue total [3]. A metilação média global desloca-se ligeiramente para valores mais altos, com maior efeito nos doentes bialélicos (mediana do valor beta de 0,787 nos controlos, 0,789 nos monoalélicos e 0,801 nos bialélicos) [3]. As 50 regiões diferencialmente metiladas identificadas eram todas hipermetiladas; 35 dos 39 transcritos codificantes associados são expressos no cérebro, e os genes dessas regiões têm expressão aumentada em neurónios corticais fetais excitatórios e inibitórios [3]. A hipótese de trabalho é que a expressão alterada de genes-alvo do neurodesenvolvimento conduz às manifestações; as marcas epigenéticas diferem entre tecidos, e não se sabe se as alterações do sangue refletem as do cérebro [1, 3]. Não há metabolito acumulado nem ensaio enzimático em plasma [5]. A TET3 interage bioquimicamente com proteínas codificadas por outros genes de síndromes de sobrecrescimento com deficiência intelectual (proteínas NSD, SETD2, a histona H1.4 codificada por H1-4/HIST1H1E e SUZ12), o que oferece uma explicação para a sobreposição fenotípica [11].

2.4. Padrão de herança: as duas posições

As fontes divergem na forma de registar a herança, e ambas as posições têm base documental. O artigo fundador descreveu formas autossómicas dominantes e autossómicas recessivas: cinco famílias com variantes monoalélicas (quatro de novo e uma com transmissão de pai para filho) e três famílias com variantes bialélicas (duas em heterozigotia composta e uma homozigótica em contexto de consanguinidade) [11]. O OMIM e o Orphanet registam as duas formas de herança [2, 9]. A série japonesa acrescentou uma família com variantes bialélicas herdadas, em que nenhum progenitor foi descrito como afetado, embora não seja claro se foram avaliados por completo [1, 22].

O GeneReviews conclui que a doença é autossómica dominante com expressividade variável e que os alelos hipomórficos podem simular herança recessiva [1]. Três observações sustentam esta leitura. Primeiro, nas famílias bialélicas os progenitores heterozigóticos tinham muitas vezes traços ligeiros: dificuldades de aprendizagem com planos educativos individualizados, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), crises na infância, ansiedade grave, depressão ou psicose limítrofe [11]. Segundo, na análise de metilação, os progenitores portadores das variantes p.Val1089Met (mãe de 46 anos), p.Val908Leu (pai de 64 anos) e p.Ala1076Thr (mãe de 28 anos) tinham um perfil monoalélico patogénico [3]. Terceiro, a probanda 1-II-1, descrita inicialmente como heterozigótica composta para p.Arg752Cys e p.Val1089Met, revelou-se «funcionalmente monoalélica»: p.Arg752Cys tinha atividade normal no ensaio enzimático e um perfil de metilação intermédio, próximo dos controlos, no pai portador, sendo reclassificada como provavelmente benigna, enquanto a mãe portadora de p.Val1089Met tinha ansiedade, depressão, possível PHDA e perfil monoalélico [3, 11]. Como a episignatura é dependente da dose e separa doentes bialélicos, monoalélicos e controlos, os indivíduos bialélicos representam a extremidade grave de um espetro contínuo de redução da atividade de TET3 [3]. Na prática clínica, as duas leituras coincidem quanto ao risco para a descendência de um doente heterozigótico (50%) e diferem quanto à expectativa de fenótipo nos progenitores portadores de um alelo hipomórfico, que deve ser procurado ativamente.

2.5. Espetro de variantes

Todas as variantes missense da série fundadora, com exceção de p.Arg752Cys, localizam-se no domínio catalítico, em resíduos conservados entre espécies e, em muitos casos, entre TET1, TET2 e TET3; projetadas na estrutura cristalina de TET2, p.Val1089Met e p.Phe1072Cys ficam junto do resíduo que estabelece uma ponte de hidrogénio com a citosina da 5hmC [11]. As variantes de perda de função distribuem-se ao longo do gene, incluindo o último exão [3, 11]. No esquema de Foti e colaboradores, adaptado de Sager, estavam descritas até 2024 11 variantes missense, 5 nonsense e 3 de deslocamento de grelha [12]. Não há variantes fundadoras identificadas; a homozigotia para p.Val908Leu ocorreu numa família consanguínea [11, 20]. No ClinVar, em 28 de outubro de 2026, TET3 tinha 624 registos, 70 com classificação patogénica ou provavelmente patogénica e 400 classificados como variante de significado incerto (VUS) [29].

A tabela seguinte reúne as variantes publicadas nas fontes lidas, normalizadas para o transcrito MANE. A numeração c. de NM_001287491.1, usada nos artigos de Beck, Levy, Seyama e Foti, é idêntica à de NM_001287491.2 [6].

2.6. Transcritos e nomenclatura histórica

Existe um transcrito alternativo, NM_001366022.1 (isoforma 2, NP_001352951.1, 1702 aminoácidos), cuja numeração está deslocada 279 nucleótidos e 93 aminoácidos em relação ao MANE [6, 7]. A variante de Sager e colaboradores, publicada nesse transcrito como c.1594C>T p.(Arg532Ter), corresponde no MANE a c.1873C>T p.(Arg625Ter), em NC_000002.12:g.74047790C>T [6, 23]. Do mesmo modo, p.(Arg752Cys) do MANE corresponde a p.(Arg659Cys) no transcrito alternativo, e p.(His1660ProfsTer52) a p.(His1567ProfsTer52) [6]. As notações c.1215delA e c.2036dupC dos artigos originais escrevem-se, segundo as regras atuais da Human Genome Variation Society (HGVS), c.1215del e c.2036dup, e a inserção c.2811_2812insAGAC publicada em chinês corresponde à duplicação c.2809_2812dup [6]. Um artigo recente atribui à proteína 1776 aminoácidos e cita um identificador UniProt não canónico; o comprimento da isoforma MANE é 1795 aminoácidos, e 1776 coincide com o limite do domínio catalítico [8, 11, 14].

2.7. Correlações genótipo-fenótipo

Nenhuma correlação genótipo-fenótipo está confirmada [1]. Três tendências foram descritas em números pequenos. Na série fundadora, a macrocefalia concentrou-se nos doentes monoalélicos (famílias 4, 5 e 6) e na probanda 1-II-1, que depois se revelou funcionalmente monoalélica, enquanto os dois irmãos consanguíneos homozigóticos tinham microcefalia [11]. Beck e colaboradores sugeriram uma relação inversa entre atividade residual e gravidade, com progenitores portadores ligeiramente afetados [11]. Levy e colaboradores notaram que duas das três variantes missense monoalélicas descritas na região rica em cisteína (p.Arg911Gln e, no progenitor portador, p.Val908Leu) se associavam a sintomas psiquiátricos de início na adolescência ou na idade adulta, sem que isto possa ser generalizado [3]. Na série inicial todos os probandos monoalélicos eram do sexo masculino e quase todos os bialélicos do feminino, desequilíbrio que os autores atribuíram possivelmente ao acaso [11].

2.8. Doenças alélicas, variantes adicionais e modificadores

Não se conhecem doenças alélicas germinativas de TET3 [1]. Ao contrário de TET2, TET3 não surgiu como gene de mutações somáticas nas neoplasias mieloides: num estudo de 96 doentes com neoplasias mieloproliferativas não se encontraram variantes somáticas de TET3 [4]. Quatro indivíduos afetados tinham também variantes de número de cópias (por exemplo, duplicação 16p11.2 paterna no indivíduo 8-II-1 e duplicação 16q22.1q22.2 materna no 2-II-1), e uma afetada tinha variantes bialélicas num gene de doença recessiva que não explica todo o fenótipo; o contributo destes achados permanece incerto [1, 11]. A atribuição de herança na série fundadora baseou-se em exoma, que não exclui variantes não codificantes em trans nos casos considerados de novo [11]. As deleções contíguas 2p13.2-p11.2 incluem TET3, e um estudo de 2026 propõe que a perda de TET3 e de CCT7 agrave o fenótipo dessa síndrome de deleção multigénica [26]. A proteína PROSER1 forma com TET, OGT e as proteínas DBHS os complexos designados TOPD e regula a desmetilação; a sua perda de função bialélica causa uma perturbação do desenvolvimento com malformações, o que coloca PROSER1 na mesma via [27].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes e limites dos dados

O conhecimento clínico assenta em séries pequenas e em relatos de caso. A série fundadora reuniu 11 indivíduos de 8 famílias, com idades entre os 11 meses e os 56 anos, provenientes dos EUA, do Reino Unido, da Estónia e Finlândia, de uma família com ascendência antilhana e marroquina, de uma família judaica asquenaze e de uma família consanguínea do Paquistão [11]. A série de Levy acrescentou 8 doentes de 5 famílias, todos monoalélicos [3]. O GeneReviews agregou 28 indivíduos de 16 famílias (dados de Beck 2020, Levy 2021, Seyama 2022 e Sager 2023), com denominadores que variam por traço porque nem todos os relatos descrevem todos os sistemas [1]. Os relatos posteriores somam pelo menos mais cinco indivíduos: uma mulher italiana [12], um rapaz canadiano [13], dois gémeos monozigóticos chineses [14] e um lactente chinês [15]. Nenhum estudo descreve a história natural de forma prospetiva; os dados misturam doentes tratados e não tratados, e a gravidade pode estar sobrestimada nos probandos e subestimada nos progenitores portadores, cuja avaliação foi muitas vezes retrospetiva [1, 3].

Fonte: GeneReviews, Tabela 2 [1]; a mesma tabela foi reproduzida por Foti e colaboradores em 2024 sem acrescentar casos [12].

As duas séries originais diferem em algumas frequências. Na série fundadora, a hipotonia e/ou hiperlaxidez ocorreu em 9/11 e as alterações do crescimento em 8/11, enquanto na série de Levy a hipotonia e as alterações do crescimento ocorreram cada uma em 2/8, com deficiência intelectual em 6/8, traços autistas em 5/8 e dismorfia em 7/8 [3, 11]. A diferença pode refletir o recrutamento da primeira série a partir de doentes com sobrecrescimento e a expressividade variável dos alelos monoalélicos [3, 11].

3.2. Desenvolvimento e cognição

O atraso do desenvolvimento ou a deficiência intelectual é o achado mais constante (25/26), com gravidade de ligeira a grave, habitualmente global (dois ou mais domínios entre motricidade grossa, motricidade fina e fala), embora alguns doentes tenham atraso isolado de um domínio [1]. Na série fundadora, a deficiência intelectual, quando avaliada formalmente, era ligeira a moderada, e um indivíduo tinha atraso global sem deficiência intelectual [11]. Os extremos da série ilustram a amplitude: a probanda menos afetada das famílias bialélicas tinha aos 7 anos um quociente de inteligência (QI) na média inferior, com dislexia e discalculia, PHDA, comportamentos obsessivo-compulsivos, ansiedade e traços autistas; a mais afetada, aos 3 anos, não andava nem falava, tinha crises e alimentava-se por sonda; entre os monoalélicos, o rapaz mais grave tinha aos 18 meses crises desde o primeiro ano, ausência de controlo cefálico, incapacidade de se sentar ou rolar, má progressão ponderal, displasia da anca, nistagmo, estrabismo e ptose, e o menos grave, aos 10 anos, tinha PEA, PHDA, ansiedade e atraso da linguagem, frequentava uma escola de ensino especial, tinha QI não verbal de 84 e não era dismórfico [9, 11]. A maioria dos doentes fala e anda, e a marcha autónoma surge na maioria entre os 15 e os 36 meses [1]. A hipotonia, presente em 13/23, é mais notória no lactente e na criança pequena e pode atrasar a aquisição motora e a fala expressiva; a espasticidade foi descrita num indivíduo [1]. As perturbações do movimento (7/23) incluem tiques motores, mioclonias, dismetria, posturas anómalas e distonia [1]. O rapaz canadiano descrito por Man e colaboradores, com 5 anos e 4 meses, tinha atraso global com atraso marcado da linguagem expressiva e das competências sociais: aos 3 anos e 10 meses dizia apenas sílabas repetidas, apontava e compreendia ordens simples, e tolerava só alimentos em puré [13].

3.3. Epilepsia

Pouco mais de um terço dos doentes tem epilepsia (9/24), com tipos de crises variados [1]. Os casos descritos com pormenor mostram o espetro. Dois irmãos de uma família tinham crises tónico-clónicas generalizadas, com descargas ocasionais de ponta e onda lenta na região central direita no eletroencefalograma (EEG) [1, 3]. Um indivíduo da série fundadora teve espasmos infantis com EEG anormal aos 6 meses [1, 11]. Uma rapariga japonesa tinha crises parciais complexas com foco temporal e occipital esquerdo [1, 22]. Foram descritas crises de ausência numa rapariga, com foco à direita no EEG, e num rapaz [1].

A epilepsia com ativação das descargas durante o sono é um fenótipo recorrente. O rapaz da série fundadora começou aos 33 meses com crises parciais febris, seguidas de ausências afebris e de mioclonias dos membros com consciência preservada; o EEG evoluiu de pontas bifásicas bioccipitais para pontas-ondas bicentrais abundantes, mais frequentes no sono, e depois para pontas-ondas contínuas do sono lento; as crises foram refratárias a valproato de sódio, levetiracetam, lamotrigina e clobazam, e só a associação de sultiamo e corticoides foi eficaz [1, 11]. O rapaz turco de Sager e colaboradores, com atraso do desenvolvimento desde os 3 meses, iniciou aos 5 anos crises tónico-clónicas generalizadas e regressão, com EEG compatível com ESES [23]. A doente italiana de Foti e colaboradores teve a primeira crise tónico-clónica generalizada aos 32 meses e depois crises focais exclusivamente no sono, com ESES documentado e epilepsia farmacorresistente até à entrada da etossuximida [12]. Sager e colaboradores propuseram a redução da atividade de TET3 como causa genética de ESES [23]. A regressão neurológica observada nestes doentes associa-se à epilepsia mal controlada e não à progressão intrínseca da doença [1]. Os episódios de diminuição da consciência do rapaz canadiano, um após traumatismo craniano ligeiro e outro após uma refeição, não foram classificados como crises epiléticas no relato [13].

3.4. Manifestações neuropsiquiátricas e comportamentais

Os traços autistas ou o diagnóstico formal de PEA estão presentes em cerca de dois terços dos doentes avaliados (9/14), e uma proporção maior (11/13) tem dificuldades ou atraso da interação social compatíveis com perturbação da comunicação social [1]. A ansiedade (8/11) e a PHDA (6/13) são frequentes [1]. Na série fundadora foram descritos também comportamentos obsessivo-compulsivos e tolerância elevada à dor [11]. Alguns doentes desenvolvem depressão ou psicose na adolescência ou na idade adulta [1]. Levy e colaboradores descreveram um probando masculino com sintomas psiquiátricos agudos e declínio cognitivo na adolescência (depressão, ansiedade grave com ataques de pânico, períodos de psicose com alucinações, agressividade e automutilação, alternando com períodos normais), em quem um atraso ligeiro na infância só foi reconhecido retrospetivamente; a mãe portadora de p.Val908Leu da família consanguínea tinha um quadro semelhante [3]. O homem de 56 anos da série fundadora, pai de um probando, tinha deficiência intelectual ligeira a moderada, ansiedade, depressão e obesidade [11].

3.5. Crescimento

As alterações do crescimento ocorrem em 9/19: 6 com sobrecrescimento (4 com macrocefalia, 1 com estatura alta e 1 com macrocefalia e estatura alta, este último também com nefromegalia e cardiomegalia, sugestivas de sobrecrescimento somático generalizado) e 3 com subcrescimento (3 com microcefalia, 2 destes também com baixa estatura); 10/19 não tinham alterações [1]. Todas as alterações foram pós-natais, exceto num indivíduo com comprimento ao nascer acima de +2 desvios-padrão (DP); três indivíduos, dois deles irmãos, tinham peso ao nascer abaixo de −2 DP [1]. Na série fundadora, a macrocefalia verdadeira (perímetro cefálico ≥ +2 DP) ocorreu em 3 doentes, e uma criança tinha idade óssea avançada [11]. A doente italiana tinha aos 39 meses perímetro cefálico de 55 cm (+2 DP) e, na idade adulta, estatura acima do percentil 97 e perímetro cefálico de 61 cm, com peso entre os percentis 3 e 25 [12]. O sobrecrescimento e a microcefalia com baixa estatura são ambos compatíveis com o diagnóstico, e nenhum dos dois o exclui [5].

3.6. Traços faciais

Os traços craniofaciais comuns (21/23) são inespecíficos [1]. A maioria dos doentes tem face longa com fronte alta e/ou larga; cerca de metade tem face miopática com boca aberta, orelhas proeminentes e palato muito arqueado; cerca de um terço tem nariz curto com filtro longo, e uma proporção ligeiramente maior tem braquicefalia; alguns têm sobrancelhas espessas ou arqueadas, pregas epicânticas ou fendas palpebrais descendentes; um indivíduo tinha fenda labiopalatina e mandíbula assimétrica [1]. Na série fundadora, o nariz curto com filtro longo era mais evidente em idades jovens [11]. Nos doentes com sobrecrescimento, a face longa e a fronte alta lembram a síndrome de Sotos [11].

3.7. Olhos

Nove de 22 doentes têm achados oftalmológicos [1]. O mais comum é o estrabismo (um doente com oftalmoplegia), seguido de miopia e hipermetropia; alguns têm nistagmo ou ptose, um tinha estenose do canal lacrimal e outro microftalmia [1]. O rapaz canadiano tinha colobomas coriorretinianos bilaterais e coloboma da íris direita, diagnosticados aos 4 meses, com nistagmo horizontal e ambliopia anisometrópica direita, tratada com penalização com atropina no olho esquerdo por intolerância aos óculos e à oclusão [13]. É o primeiro doente com colobomas descrito, e os autores fundamentam a plausibilidade biológica no papel de tet3 na neurogénese da retina do peixe-zebra e no desenvolvimento ocular precoce de Xenopus [13].

3.8. Audição

Sete de 10 doentes avaliados tinham perda auditiva: 4 com perda de condução (2 destes com otites médias recorrentes que exigiram tubos de timpanostomia), 2 irmãos com perda neurossensorial e 1 com microtia e atresia do canal auditivo externo esquerdo [1]. A doente italiana tinha hipoacusia de condução bilateral ligeira na audiometria [12].

3.9. Sistema musculoesquelético

Nove de 19 doentes têm achados musculoesqueléticos: hiperlaxidez articular (4), displasia da anca na infância (3), cifose e/ou escoliose (2) e hérnia inguinal (1) [1]. Foram também descritos pé plano e escoliose na série fundadora e escoliose na doente italiana [11, 12].

3.10. Neuroimagem

A ressonância magnética (RM) cerebral foi feita em 13 doentes e mostrou alterações em 8, muitas inespecíficas: aumento dos espaços extra-axiais em 4 doentes não aparentados (2 com ventriculomegalia ligeira, 1 com leucomalácia periventricular e 1 com agenesia do corpo caloso e aumento do trígono e do corno temporal, cujo irmão afetado tinha agenesia isolada do corpo caloso); alterações da substância branca numa mãe e no filho; hipoplasia cerebelosa com mega cisterna magna em 2; e hipoplasia do tecto mesencefálico em 1 [1]. O rapaz canadiano tinha desorganização das folhas do vérmis posterior, sendo o terceiro doente descrito com alterações cerebelosas [13]. A doente italiana tinha assimetria dos lobos occipitais e ligeiro alargamento dos espaços liquóricos pericerebrais, sem malformação [12].

3.11. Sistema gastrointestinal

Oito de 18 doentes tinham manifestações gastrointestinais: dificuldades alimentares na infância (7), obstipação (2) e estenose pilórica (1) [1]. Alguns lactentes precisaram de sonda nasogástrica ou de gastrostomia; na série fundadora, um doente tinha gastrostomia e outro refluxo gastroesofágico com esvaziamento gástrico lento [1, 11].

3.12. Sistema cardiovascular

Cinco de 19 doentes tinham cardiopatia congénita: valvulopatias em 3 (estenose pulmonar; insuficiência aórtica com comunicação interventricular; valvulopatia não especificada com alteração eletrocardiográfica), tetralogia de Fallot em 1 e uma pequena colateral arterial da aorta descendente sem significado hemodinâmico em 1 [1]. A probanda 1-II-1 tinha também cardiomegalia [11].

3.13. Sistema geniturinário

Foram descritos criptorquidia, hipospádias e nefromegalia, esta última no contexto de sobrecrescimento somático generalizado, cada uma num doente [1].

3.14. Portadores heterozigóticos e adultos

Os progenitores portadores de alelos hipomórficos nas famílias bialélicas tinham fenótipos ligeiros, sobretudo neuropsiquiátricos ou de aprendizagem, e todos viviam de forma independente e/ou trabalhavam [11]. Numa família, a mãe considerada inicialmente não afetada revelou-se portadora de deficiência intelectual, ansiedade e depressão e tinha frequentado ensino especial, o que mudou a classificação da variante de VUS para patogénica [3]. Os progenitores e a avó materna do rapaz canadiano tinham suspeita de deficiência intelectual sem diagnóstico, e o pai portador não tinha defeitos oculares aparentes [13]. O doente mais velho descrito tinha 56 anos, e a doente italiana concluiu a escolaridade com apoio, o que mostra que parte dos adultos tem fenótipo compatível com vida autónoma [11, 12]. É provável que a doença esteja subdiagnosticada em adultos que nunca fizeram testes genómicos [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O GeneReviews recomenda considerar o diagnóstico perante um atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual de ligeira a grave associado a qualquer dos seguintes achados na infância: hipotonia generalizada do lactente; dificuldades alimentares do lactente; perturbações do movimento (tiques motores, mioclonias, dismetria, posturas, distonia); epilepsia (crises tónico-clónicas generalizadas, focais e/ou ausências); problemas neuropsiquiátricos (ansiedade, PHDA, PEA, perturbação da interação social e, por vezes, depressão ou psicose); alterações do crescimento, sobretudo sobrecrescimento (macrocefalia e/ou estatura alta), embora a microcefalia e a baixa estatura também ocorram; envolvimento oftalmológico (estrabismo, erros refrativos, nistagmo); achados musculoesqueléticos (hiperlaxidez, displasia da anca, escoliose, cifose); e dismorfias faciais inespecíficas [1]. Como a apresentação é habitualmente um atraso global sem achados distintivos, a suspeita clínica isolada tem valor limitado, e a maioria dos diagnósticos resulta de exoma ou de painel pedido para deficiência intelectual, epilepsia ou sobrecrescimento [1, 12, 23].

4.2. Contextos por idade

No lactente, a combinação de hipotonia, dificuldades alimentares e atraso motor é a apresentação habitual; macrocefalia ou microcefalia, colobomas, cardiopatia congénita ou espasmos infantis podem levar à primeira avaliação [1, 11, 13]. Na criança em idade pré-escolar e escolar, o atraso da linguagem, os traços autistas, a PHDA, a ansiedade e a epilepsia dominam; uma fácies de tipo Sotos com sobrecrescimento e teste de NSD1 negativo é um contexto descrito [11, 12]. No adolescente e no adulto, a doença pode apresentar-se como deficiência intelectual ligeira com sintomas psiquiátricos (ansiedade, depressão, psicose) ou ser identificada num progenitor depois do diagnóstico de um filho [3, 11]. A doente italiana foi diagnosticada aos 31 anos, num pedido de aconselhamento pré-concecional, depois de mais de duas décadas de investigação [12], e um membro da direção da fundação de doentes relata o diagnóstico do filho aos 20 anos [19].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

A regressão neurológica numa criança com o diagnóstico, sobretudo com perda de linguagem ou de competências cognitivas, deve levar a um EEG que inclua sono, porque o ESES foi descrito em pelo menos três doentes e responde de forma variável ao tratamento [11, 12, 23]. Os espasmos infantis exigem avaliação neurológica urgente [11]. O início de sintomas psiquiátricos agudos na adolescência, com alucinações, agressividade ou automutilação, foi descrito e justifica avaliação psiquiátrica [3]. A recusa alimentar, o engasgamento, a má progressão ponderal ou as infeções respiratórias de repetição sugerem disfunção oromotora com risco de aspiração [1]. Não existe rastreio neonatal para esta doença, e a ausência de metabolito marcador impede um rastreio bioquímico [5].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não há critérios clínicos de consenso publicados [1]. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica de TET3 identificada por teste genético molecular; segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), as classes patogénica e provavelmente patogénica equivalem-se para efeitos clínicos [1, 30]. Uma VUS heterozigótica de TET3 não estabelece nem exclui o diagnóstico, e a assinatura epigenética pode ajudar a classificar variantes incertas [1]. Nos raros casos com variantes bialélicas, o diagnóstico assenta nas duas variantes, embora a análise de metilação possa mostrar que só uma é patogénica [1, 3].

5.2. Estratégia de testes

Na criança com atraso do desenvolvimento ou no adulto com deficiência intelectual, o GeneReviews admite começar pelo microarray cromossómico, seguido de painel multigénico, exoma ou perfil de metilação do DNA [1]. O teste de gene único (sequenciação de TET3 seguida de pesquisa dirigida de deleções e duplicações) raramente é útil e não é recomendado [1]. Os painéis de deficiência intelectual ou de sobrecrescimento têm composição e sensibilidade variáveis entre laboratórios, e alguns não incluem TET3 [1, 5]. O exoma dá resultados semelhantes aos de um painel que inclua o gene, com a vantagem de cobrir genes de descrição recente, e, dada a raridade e a delimitação recente da doença, pode ser considerado o teste de escolha; o genoma é uma alternativa [1]. O registo de testes genéticos (GTR) do National Center for Biotechnology Information (NCBI) listava em outubro de 2026 nove testes que incluem TET3 [31].

Fonte: GeneReviews [1], Levy 2021 [3], painel EpiSign v6.1 [16].

Todas as 28 variantes do GeneReviews foram identificadas por sequenciação (28/28), e a proporção detetada por pesquisa de deleções e duplicações é desconhecida [1]. Este 28/28 descreve a forma como os casos publicados foram encontrados, e não a sensibilidade clínica da sequenciação, porque os doentes com outros mecanismos não teriam sido identificados. A sequenciação deteta variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas deleções ou inserções intragénicas, mas tipicamente não deteta deleções ou duplicações de exões ou do gene inteiro, que exigem reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa, PCR longa, amplificação multiplex de sondas dependente de ligação (MLPA) ou microarray dirigido [1].

5.3. Episignatura de metilação do DNA

A análise da episignatura é um teste clínico, e não só de investigação, e pode ser usada como teste inicial (seguida da sequenciação dirigida de TET3 para identificar a variante) ou para confirmar a patogenicidade de uma VUS [1, 32, 33]. A assinatura foi construída a partir de DNA de sangue total convertido com bissulfito e hibridado no array Illumina Infinium MethylationEPIC (865 918 sondas, 777 162 após filtros) [3]. As sondas foram selecionadas por diferença média de metilação de pelo menos 10%, valor de p ajustado inferior a 0,001 e área sob a curva ROC (característica operacional do recetor) superior a 0,9, e um classificador de máquina de vetores de suporte produz uma pontuação de patogenicidade da variante de metilação (MVP) entre 0 e 1 [3]. A assinatura final, obtida com 16 casos e 64 controlos emparelhados por idade e sexo, tem 567 sondas, todas hipermetiladas [3]. Na assinatura inicial, os bialélicos tinham pontuações acima de 0,95, os monoalélicos entre 0,5 e 0,8 e os controlos próximo de zero, o que traduz um efeito de dose [3]. No modelo multiclasse, testado contra 46 doenças do neurodesenvolvimento com 38 episignaturas e mais de mil amostras, os controlos e as outras síndromes tiveram pontuações próximas de zero, exceto a ADCADN, causada por variantes ativadoras de DNMT1, que teve pontuações elevadas parcialmente sobrepostas mas foi separável por agrupamento hierárquico e escalonamento multidimensional [3]. Os controlos não foram emparelhados por etnia e eram maioritariamente europeus ocidentais [3].

A assinatura teve impacto direto na classificação de variantes. Duas combinações bialélicas de VUS (p.Pro495Ser com p.Val1295Ile e p.Gly1505Arg com p.Trp1746Ser) tiveram perfil de controlo e foram consideradas provavelmente benignas; as variantes de novo p.Arg911Gln e p.Arg1683His foram classificadas como provavelmente patogénicas; e a variante c.2036dup, transmitida de mãe para filho, passou de VUS a patogénica [3]. O rastreio da base de dados EpiSign, com mais de mil doentes sem diagnóstico, identificou um rapaz de 1 ano com tetralogia de Fallot, baixa estatura e dismorfia, investigado para as síndromes CHARGE e Kabuki, com exoma em trio negativo; a reanálise do exoma encontrou c.738C>A p.(Cys246Ter), herdada de uma mãe ligeiramente afetada e possivelmente em mosaico [3]. No caso canadiano, a variante paterna c.5020G>A p.(Ala1674Thr), classificada como VUS, teve agrupamento concordante com os casos monoalélicos e pontuação MVP elevada mas inferior a 0,5, sem elevação para outra episignatura; o resultado positivo de confiança moderada permitiu aplicar o critério funcional PS3 com força plena e reclassificar a variante como provavelmente patogénica [13]. Os autores discutem que uma confiança moderada pode resultar de mosaicismo, de um alelo hipomórfico, de um impacto funcional parcial ou de uma condição sobreposta, e que outros laboratórios poderiam ter rebaixado o critério para PS3 moderado e mantido a VUS; as recomendações da rede de laboratórios EpiSign, baseadas em 2399 casos, consideram um resultado positivo de confiança alta ou moderada evidência funcional forte, segundo os mesmos autores [13].

Em 2021 o teste clínico EpiSign Complete abrangia 44 condições e não incluía TET3 [3]. O painel EpiSign versão 6.1, publicado em setembro de 2026 pelo North West Genomic Laboratory Hub (Manchester) em parceria com o London Health Sciences Centre, inclui a síndrome de Beck-Fahrner nas formas recessiva e dominante e indica que os portadores saudáveis e os indivíduos com penetrância incompleta são detetáveis [16]. O mesmo painel inclui episignaturas de vários diferenciais (Sotos, Tatton-Brown-Rahman, Luscan-Lumish, Rahman, Weaver e outras do complexo repressivo Polycomb 2 (PRC2), Kabuki, ADCADN e Beckwith-Wiedemann); para a síndrome de Malan, só a deleção 19p13.13 é detetada, porque as variantes de sequência de NFIX não produzem a mesma assinatura [16]. Segundo Man e colaboradores, existiam episignaturas definidas para 91 doenças à data da publicação [13].

5.4. Limites dos testes

Um exoma negativo não exclui o diagnóstico: um dos doentes de Levy só foi identificado pela episignatura, depois de um exoma em trio negativo em que a variante estava presente mas não fora priorizada antes da descrição da doença, o que justifica a reanálise periódica de exomas negativos [3]. O exoma não avalia variantes não codificantes nem deteta de forma fiável o mosaicismo de baixo grau [1, 11]. O DNA leucocitário pode não detetar mosaicismo somático parental e não deteta mosaicismo exclusivamente germinativo [1]. A episignatura mede o sangue e não o cérebro, não identifica a variante e pode dar confiança moderada em alelos hipomórficos ou em mosaico [3, 13]. A proporção elevada de VUS no ClinVar (400 de 624 registos) mostra o peso da interpretação de variantes missense neste gene [29].

5.5. Conteúdo do relatório, VUS e segregação

O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (NM_001287491.2), a variante em nomenclatura HGVS (c. e p.), a zigotia, a origem quando o trio foi analisado e a classe ACMG/AMP [6, 30]. Quando o laboratório usa outro transcrito, como NM_001366022.1, a conversão para o MANE evita a duplicação de registos da mesma variante [6]. Perante uma VUS, as ferramentas disponíveis são a segregação familiar com avaliação fenotípica cuidadosa dos progenitores, a análise da episignatura e, em investigação, os ensaios funcionais de produção de 5hmC [3, 11]. A segregação exige prudência: uma irmã saudável com as mesmas duas variantes do probando permitiu considerar benignas essas variantes, mas uma mãe inicialmente classificada como não afetada revelou-se afetada após avaliação dirigida [3]. A doente italiana mantinha em 2024 uma variante de novo classificada como VUS pelo laboratório, e os autores defenderam a causalidade com base no fenótipo [12].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante ou as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [1]. Não há achados ecográficos característicos descritos; os poucos dados pré-natais publicados são o peso ao nascer abaixo de −2 DP em três doentes e o comprimento acima de +2 DP em um [1].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

A apresentação típica é um atraso global do desenvolvimento sem achados distintivos, pelo que o diferencial abrange todas as causas de deficiência intelectual não sindrómica e sindrómica de herança dominante, recessiva e ligada ao X [1]. Dentro desse universo, as outras MDEM e as síndromes de sobrecrescimento com deficiência intelectual são as que mais se aproximam, pela combinação de deficiência intelectual, traços autistas, alterações do crescimento e face longa com fronte alta [1, 11]. A discriminação clínica é limitada, e o teste discriminante é quase sempre genómico: o exoma ou o genoma resolvem a maioria dos diferenciais monogénicos, e a análise de episignaturas permite distinguir num único exame várias MDEM com assinatura validada [1, 3, 16].

Fontes: GeneReviews, Tabela 3 [1]; Oxford Desk Reference [35]; Beck 2020 [11]; Levy 2021 [3]; Foti 2024 [12]; Man 2024 [13]; Privitera 2026 [26]; Fleming 2024 [27]; painel EpiSign v6.1 [16].

6.2. Síndromes de sobrecrescimento com deficiência intelectual

O probando inicial da série fundadora foi investigado para Sotos, Malan e Beckwith-Wiedemann antes do exoma, e a doente italiana teve um estudo negativo de NSD1 antes do diagnóstico [11, 12]. Nos doentes com macrocefalia e deficiência intelectual, a fácies de Beck-Fahrner (face longa, fronte alta) lembra a de Sotos, mas falta-lhe a combinação de cabelo frontotemporal escasso, rubor malar e mento longo, o sobrecrescimento é pós-natal e um terço dos doentes tem subcrescimento [1, 11, 35]. A abordagem geral do sobrecrescimento, definido como estatura ou perímetro cefálico acima de +2 DP (cerca do percentil 98), inclui heredograma de três gerações com pesos ao nascer e crescimento dos progenitores, história da gravidez (diabetes gestacional, procriação medicamente assistida, polidrâmnio), período neonatal (hipoglicemia, defeitos da parede abdominal), curva de crescimento, exame da coluna e auscultação cardíaca, e investigação por array, painel, exoma ou genoma, com estudo de FMR1 quando há atraso do desenvolvimento [35]. As síndromes de Tatton-Brown-Rahman e Heyn-Sproul-Jackson, ambas do gene DNMT3A, ilustram o efeito do mecanismo: a perda de função causa sobrecrescimento, e o ganho de função causa microcefalia e baixa estatura [1].

6.3. Diferencial da epilepsia com ativação no sono

Perante uma criança com regressão e ESES, a redução da atividade de TET3 entra no diferencial genético, ao lado das causas estruturais e de outras causas monogénicas de encefalopatia epilética com ativação de pontas no sono [23]. Nos três doentes com este fenótipo, os painéis de epilepsia ou de macrocefalia foram negativos ou não incluíam TET3, e o diagnóstico surgiu por exoma [11, 12, 23].

6.4. Coloboma, cardiopatia e outros contextos

O caso com colobomas e o caso com tetralogia de Fallot foram inicialmente avaliados como possíveis síndromes CHARGE ou Kabuki, duas MDEM que associam coloboma ou cardiopatia congénita [3, 13]. Na doente italiana, duas VUS de LRP2 em heterozigotia composta sugeriram a síndrome de Donnai-Barrow, mas faltavam os olhos proeminentes, as fendas descendentes, a miopia elevada, o coloboma e a deficiência intelectual grave, e os irmãos saudáveis tinham uma das variantes [12]. A mesma doente fez estudos para síndrome de Prader-Willi e de Angelman (metilação de 15q11-q13), para X frágil (FRAXA e FRAXE), para doenças de sobrecarga (biópsia cutânea, sem depósitos osmiofílicos granulares) e estudo metabólico (ácidos gordos de cadeia muito longa, ácidos orgânicos), todos normais [12].

6.5. Diferencial laboratorial da episignatura

A sobreposição laboratorial mais relevante é com a ADCADN, causada por variantes ativadoras de DNMT1: as amostras desta doença têm pontuações elevadas no classificador de TET3 e hipermetilação em 34 das 50 regiões diferencialmente metiladas, mas separam-se por agrupamento hierárquico [3]. Os autores interpretam a semelhança como reflexo do equilíbrio entre um escritor hiperativo (DNMT1) e um apagador deficiente (TET3), ambos com ganho líquido de metilação [3]. A correlação com o fenótipo clínico e a sequenciação de TET3 e de DNMT1 resolvem a ambiguidade [3, 13].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e estado das recomendações

Não existe tratamento dirigido ao mecanismo, nem diretriz de prática clínica, nem consenso específico para a síndrome de Beck-Fahrner [1, 5]. As recomendações do GeneReviews aplicam medidas padronizadas a cada manifestação, assentam em 28 indivíduos de 16 famílias e não derivam de ensaios; nenhum anticrise demonstrou eficácia preferencial nesta doença [1, 5]. O objetivo é melhorar a qualidade de vida, maximizar a função e reduzir complicações através de cuidados de suporte multidisciplinares [1]. A pesquisa de diretrizes em PubMed, ClinicalTrials.gov, ERN ITHACA, NORD e na fundação de doentes não encontrou documentos específicos, o que não prova a sua inexistência [17–19, 36].

Fonte: GeneReviews, Tabela 5 [1].

7.2. Epilepsia e estado de mal elétrico durante o sono

O tratamento das crises segue os princípios gerais da epilepsia, escolhido pelo tipo de crise e pela síndrome eletroclínica [1]. Os dados disponíveis sobre a resposta vêm de três relatos individuais com ESES, e nenhum permite comparar fármacos. O rapaz da série fundadora foi refratário a valproato de sódio, levetiracetam, lamotrigina e clobazam e respondeu apenas à associação de sultiamo com corticoides [1, 11]. O rapaz turco recebeu nos primeiros 6 meses ácido valproico com imunoterapia (pulsos de corticoides e imunoglobulina intravenosa, segundo o GeneReviews), com melhoria clínica independente do EEG; nos 6 meses seguintes, o clobazam associado ao valproato melhorou o EEG, sem regressão depois da suspensão da imunoterapia [1, 23]. A doente italiana fez fenobarbital em dose máxima, carbamazepina, clobazam, vigabatrina, valproato e lamotrigina (suspensa rapidamente por sedação marcada, astenia e perda de coordenação), com controlo apenas depois dos 8 anos e controlo completo com etossuximida, que permitiu retirar os restantes fármacos; estava sem crises no sono desde os 14 anos, com EEG normal aos 16 anos, e sem medicação na idade adulta [12]. Os relatos não publicam doses.

As doses seguintes vêm dos rótulos oficiais da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e dos resumos das características do medicamento (RCM) aprovados pelo INFARMED, porque não há dose publicada para esta síndrome nem diretriz específica nas fontes consultadas. O uso na síndrome de Beck-Fahrner é uma extrapolação a partir das indicações aprovadas, e o ESES não é indicação aprovada de nenhum destes fármacos.

O sultiamo, eficaz em associação com corticoides no rapaz da série fundadora, não tem medicamento autorizado em Portugal segundo o Infomed [42], e as fontes consultadas não incluíram rótulo com posologia; os corticoides em pulso e a imunoglobulina intravenosa usados no rapaz turco também não têm esquema publicado nos relatos, pelo que não se apresentam doses [11, 23]. A etossuximida também não tem medicamento autorizado em Portugal segundo o Infomed [42]. O levetiracetam, a lamotrigina, o fenobarbital, a carbamazepina e a vigabatrina foram usados sem eficácia nos relatos, sem que isso permita conclusões gerais [11, 12].

O valproato tem duas particularidades nesta população. O RCM português e o rótulo da FDA identificam como grupo de maior risco de hepatotoxicidade fatal as crianças pequenas com epilepsia grave associada a atraso psíquico ou lesão cerebral, em politerapia, perfil que inclui parte dos doentes com síndrome de Beck-Fahrner [40, 41]. O valproato está contraindicado na doença por variantes de POLG, nos défices do ciclo da ureia, no défice primário de carnitina não corrigido, na hepatite e na porfiria [41]. Os rótulos divergem no intervalo terapêutico (50–100 µg/mL na FDA, 40–100 mg/L no RCM, unidades equivalentes) e no limiar de dose que exige cautela (60 mg/kg/dia na FDA, 50 mg/kg/dia no RCM) [40, 41].

7.3. Desenvolvimento, motricidade, alimentação e comunicação

O modelo descrito no GeneReviews corresponde à organização dos EUA e varia entre países [1]. Dos 0 aos 3 anos, recomenda-se intervenção precoce com terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação, saúde mental infantil e educadores especializados; dos 3 aos 5 anos, ensino pré-escolar com plano educativo individualizado; em todas as idades, seguimento por pediatria do desenvolvimento, plano revisto anualmente em ambiente o menos restritivo possível, consultores de visão e audição na equipa educativa e planeamento da transição na adolescência [1]. A fisioterapia procura maximizar a mobilidade e reduzir complicações ortopédicas tardias, como a escoliose e a luxação da anca, com ortóteses e equipamento adaptado quando necessário; a terapia ocupacional trabalha a motricidade fina necessária à alimentação, à higiene, ao vestir e à escrita [1]. A função oromotora deve ser avaliada em cada consulta; engasgamento, má progressão ponderal, infeções respiratórias frequentes ou recusa alimentar justificam avaliação clínica da deglutição e/ou estudo radiológico, com terapia alimentar, alteração da textura ou da temperatura dos alimentos e, nos casos graves, sonda nasogástrica ou gastrostomia [1]. Recomenda-se avaliar a comunicação aumentativa e alternativa com terapeuta da fala, porque estes dispositivos não prejudicam o desenvolvimento da fala verbal [1]. A doente italiana concluiu a escolaridade com apoio escolar e terapia da fala [12].

7.4. Comportamento e saúde mental

As intervenções para a PEA incluem a análise comportamental aplicada, individual e conduzida por analista do comportamento certificado; a pediatria do desenvolvimento orienta estratégias comportamentais e medicação, por exemplo para a PHDA, e a agressividade grave ou o comportamento destrutivo justificam referenciação a pedopsiquiatria [1]. A medicação padrão de PHDA e de ansiedade pode ser eficaz, mas nenhuma foi estudada nesta doença, e as fontes não descrevem fármacos ou respostas concretas [1]. A descrição de psicose, depressão e ansiedade grave com início na adolescência ou na idade adulta, em doentes e em progenitores portadores, sustenta uma vigilância de saúde mental ao longo da vida [3, 11].

7.5. Situação regulamentar

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para a síndrome de Beck-Fahrner, e não há designação de medicamento órfão, pedido regulatório ou ensaio registado [17]. A tabela compara a situação dos anticrise usados nos relatos.

Fontes: rótulos da FDA [37, 38, 40]; RCM do INFARMED [39, 41]; pesquisa no Infomed [42]. As fontes consultadas não incluíram os RCM centralizados europeus nem o registo brasileiro destes fármacos.

7.6. Gravidez, contraceção e exposição paterna

As mulheres com epilepsia têm maior mortalidade na gravidez, e os anticrise reduzem esse risco; a exposição fetal a anticrise pode aumentar o risco para o feto, conforme o fármaco, a dose e a fase da gravidez, mas esse risco é muitas vezes menor do que o de crises maternas não tratadas, pelo que o tratamento se mantém e a discussão de riscos e benefícios deve preceder a conceção, com eventual mudança para um fármaco de menor risco [1, 43]. O valproato tem elevado potencial teratogénico, com risco de malformações congénitas e perturbações do neurodesenvolvimento após exposição in utero; em Portugal está contraindicado na gravidez, salvo ausência de alternativa adequada, e nas mulheres em idade fértil fora das condições do programa de prevenção da gravidez, e nas raparigas e mulheres em idade fértil só deve ser usado se outros tratamentos forem ineficazes ou não tolerados, iniciado por especialista [41]. O rótulo da FDA desaconselha igualmente o valproato em mulheres grávidas ou que planeiem engravidar e em mulheres em idade fértil sem falência das alternativas [40]. Nos homens tratados com valproato, o RCM português recomenda informar sobre um possível risco de perturbações do neurodesenvolvimento nos filhos concebidos durante o tratamento ou nos 3 meses seguintes [41]. O clobazam usado na gravidez pode causar sedação e síndrome de abstinência neonatal [38]. O rótulo da etossuximida recomenda a inscrição das grávidas expostas no registo norte-americano de anticrise na gravidez [37]. Como a deficiência intelectual afeta parte das mulheres com a síndrome, a informação sobre estes riscos deve ser adaptada à capacidade de decisão e envolver os cuidadores quando apropriado [1].

7.7. Evidência terapêutica disponível

Não há ensaios clínicos; a evidência limita-se a relatos de caso.

Fontes: [1, 11, 12, 23].

Estes relatos não permitem inferir eficácia: cada um descreve um doente, sem comparador, com tratamentos sequenciais ou combinados e sem separação entre o efeito do tratamento e a evolução espontânea da epilepsia. A doente italiana tem uma incoerência interna sobre a data de suspensão da medicação (cerca dos 10 anos num ponto do texto, 24 anos noutro) [12]. Não há ensaios negativos, suspensos ou retirados registados [17].

7.8. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026, a literatura sobre a síndrome limitou-se a relatos de caso e a um estudo de deleção cromossómica, todos ao nível de evidência descritiva [15, 26]. Um relato chinês de 2025 descreveu um lactente de 9 meses com hipotonia, atraso psicomotor global, face longa e boca aberta, com uma variante de deslocamento de grelha de novo no exão 7 classificada como patogénica [15]. Um estudo italiano de 2026 delimitou a síndrome de deleção 2p13.2-p11.2 por mapeamento ótico do genoma e propôs TET3 como gene que agrava o fenótipo [26]. Em setembro de 2026, a versão 6.1 do painel clínico EpiSign passou a listar a síndrome de Beck-Fahrner nas formas dominante e recessiva [16]. O ClinicalTrials.gov não tinha em outubro de 2026 qualquer estudo registado para TET3, Beck-Fahrner ou BEFAHRS, nem registos de história natural [17]. A ERN ITHACA abriu uma chamada de colaboração, já encerrada, coordenada pelo Institut Imagine (Paris), para delimitar o espetro clínico e molecular com dados de crescimento, de neurodesenvolvimento e de episignatura; os resultados não estavam publicados à data da pesquisa [18]. Não foram identificados comunicados, pareceres ou autorizações regulatórias aplicáveis.

A investigação pré-clínica do grupo de Fahrner inclui o refinamento do perfil de metilação, modelos celulares humanos e a recolha de dados neuropsicológicos como potenciais medidas de desfecho para futuros ensaios [1]. Fahrner e Bjornsson discutem a plasticidade pós-natal das MDEM e as perspetivas terapêuticas do grupo, sem que exista para a deficiência de TET3 qualquer intervenção em fase clínica [1, 25]. A fundação de doentes declara como missão acelerar a investigação com vista à cura [19].

7.9. Agentes a evitar, perioperatório e transição

Não há fármacos contraindicados especificamente pela síndrome [1]. Nos rótulos dos anticrise usados, interessam a esta população a cautela com valproato em crianças pequenas com epilepsia grave e atraso, a possibilidade de a etossuximida isolada aumentar as crises tónico-clónicas em epilepsias com vários tipos de crises e a associação de clobazam com opioides, que pode causar sedação profunda, depressão respiratória e morte [37, 38, 41]. A lamotrigina causou sedação marcada, astenia e descoordenação na doente italiana, observação individual que não define uma contraindicação [12]. As fontes consultadas não descrevem complicações anestésicas nem recomendações perioperatórias próprias da síndrome; a cardiopatia congénita, a disfunção oromotora e o uso de benzodiazepinas são os fatores a considerar no planeamento [1, 38]. A transição para cuidados de adultos deve ser planeada na adolescência, integrada no plano educativo, e incluir a vigilância de saúde mental, a revisão da necessidade de anticrise e o aconselhamento reprodutivo [1, 3, 12].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de herança e origem das variantes

Para o aconselhamento, o GeneReviews trata a síndrome como autossómica dominante: os indivíduos com uma variante patogénica são afetados, embora com expressividade variável [1]. Dos 12 probandos com variante heterozigótica reunidos no GeneReviews, 9 tinham variante de novo e 3 herdaram-na de um progenitor afetado [1]. Seis indivíduos de três famílias tinham variantes bialélicas herdadas de progenitores heterozigóticos, que muitas vezes tinham traços ligeiros [1, 11, 22]. Na família japonesa com dois filhos bialélicos, nenhum progenitor foi descrito como afetado, sem que seja claro se foram avaliados por completo [1, 22]. A escolha entre o modelo dominante e o recessivo numa família concreta depende da avaliação fenotípica cuidadosa dos progenitores e, quando disponível, da análise de metilação, que deteta portadores com fenótipo ligeiro ou penetrância incompleta [3, 16].

8.2. Avaliação dos progenitores de um probando

Num caso isolado, recomenda-se testar os progenitores para a variante ou variantes encontradas [1]. Se a variante heterozigótica não for encontrada em nenhum dos progenitores, com parentalidade biológica confirmada, a variante é de novo no probando ou existe mosaicismo germinativo (ou somático e germinativo) num progenitor; o DNA leucocitário pode não detetar mosaicismo somático e não deteta o exclusivamente germinativo [1]. Num probando bialélico em que só um progenitor tem uma das variantes, a outra pode ter surgido de novo no probando ou como evento pós-zigótico num progenitor em mosaico [1, 44]. A avaliação fenotípica dos progenitores deve incluir a história escolar, cognitiva e psiquiátrica, porque uma mãe classificada inicialmente como não afetada tinha deficiência intelectual, ansiedade, depressão e ensino especial [3]. Foi descrita uma mãe ligeiramente afetada, possivelmente em mosaico, que transmitiu a variante ao filho [3].

8.3. Riscos de recorrência

A descendência de um indivíduo heterozigótico tem 50% de probabilidade de herdar a variante, salvo se o parceiro também tiver uma variante de TET3; a consanguinidade aumenta essa probabilidade [1]. Os indivíduos gravemente afetados com variantes bialélicas não têm descendência conhecida [1]. A doente italiana procurou aconselhamento pré-concecional na idade adulta, e foi esse pedido que levou ao exoma que estabeleceu o diagnóstico; para uma variante de novo heterozigótica, o risco para a descendência segue o valor de 50% do modelo dominante [1, 12]. O risco para outros familiares depende do estado dos progenitores [1].

8.4. Teste em cascata e portadores

O teste dos familiares em risco segue a identificação da variante no probando; o GeneReviews não define vigilância específica para familiares, e remete para o aconselhamento genético [1]. Os familiares heterozigóticos de famílias bialélicas devem ser informados de que podem ter manifestações ligeiras, sobretudo de aprendizagem e psiquiátricas [3, 11]. A segregação pode também excluir patogenicidade, como na família em que uma irmã saudável tinha as mesmas duas variantes do probando [3].

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificada a variante ou variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; as perspetivas sobre o seu uso variam entre profissionais e famílias e a decisão é pessoal [1]. A determinação do risco e a discussão destas opções devem ocorrer idealmente antes da gravidez [1]. Em famílias em que a variante foi herdada de um progenitor com fenótipo ligeiro, o aconselhamento deve explicar que a gravidade no filho não pode ser prevista a partir do progenitor [1, 3].

8.6. Menores e jovens adultos

O aconselhamento genético deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou portadores, incluindo informação sobre o risco reprodutivo [1]. As fontes consultadas não tratam de forma específica o teste de menores assintomáticos nesta síndrome; o GeneReviews não define vigilância nem medidas preventivas para familiares heterozigóticos, o que deve ser explicado quando o teste de um irmão menor é discutido [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A prevalência é desconhecida [1]. O Orphanet atribui a classe de prevalência pontual <1/1 000 000, uma estimativa mundial apoiada no artigo fundador, e regista 5 casos ou famílias, contagem que não foi atualizada [2]. O GeneReviews reuniu 28 indivíduos de 16 famílias até 2023, e a autora tinha conhecimento de casos não publicados [1]. Seyama e colaboradores contavam 14 indivíduos publicados em 2021, incluindo os seus três doentes [22]. Com os relatos posteriores lidos, pelo menos 33 indivíduos afetados têm variantes de sequência de TET3 descritas [12–15]. A galeria da fundação de doentes mostra 21 indivíduos, sobretudo dos EUA [19]. Estes números medem casos publicados ou famílias organizadas e não a frequência na população; não há estudos populacionais, dados de rastreio neonatal nem estimativas de rendimento diagnóstico em coortes de deficiência intelectual [5]. Numa série chinesa de 32 pares de gémeos com perturbações do neurodesenvolvimento, o rendimento diagnóstico molecular global foi de 17,2% (11/64), e um par monozigótico tinha a variante de TET3 [14]. O GeneReviews admite subdiagnóstico em adultos sem testes genómicos [1].

9.2. Distribuição geográfica e ascendência

Os doentes publicados provêm dos EUA, do Reino Unido, da Estónia e Finlândia, de famílias com ascendência antilhana, marroquina e judaica asquenaze, de uma família consanguínea paquistanesa, do Japão, da Turquia, de Itália, do Canadá e da China [11–15, 20, 22, 23]. A galeria da fundação inclui ainda indivíduos do Paquistão, da Austrália, dos Países Baixos, do Canadá e de Inglaterra [19]. Não há variante fundadora, e a única homozigotia ocorreu em contexto de consanguinidade [11]. A variante p.Arg752Cys, depois considerada provavelmente benigna, tinha 29 alelos no gnomAD sem homozigóticos, ao passo que as variantes patogénicas da série fundadora estavam ausentes dessa base [11]. Os controlos usados para construir a episignatura eram maioritariamente de ascendência europeia ocidental, sem emparelhamento por etnia, o que limita a transposição direta para outras populações [3]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil, o que não demonstra a ausência de casos nesses países.

9.3. Populações especiais

Nas mulheres em idade fértil com epilepsia, a escolha do anticrise deve ter em conta o programa de prevenção da gravidez do valproato (7.6) [41]. Nos adultos, o fenótipo pode ser predominantemente psiquiátrico ou de deficiência intelectual ligeira, e os progenitores portadores podem ter sido diagnosticados apenas depois do filho [3, 11]. Nas famílias consanguíneas, a possibilidade de variantes bialélicas deve ser considerada [1, 20].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia pertinente é a ERN ITHACA (anomalias congénitas raras e deficiência intelectual), cuja chamada de colaboração sobre a síndrome foi coordenada por Maud de Dieuleveult e Valérie Cormier-Daire no Institut Imagine (INSERM U1163, Paris) [18]. A Beck-Fahrner Syndrome Foundation, organização sem fins lucrativos fundada em 2021 nos EUA pela mãe de uma criança diagnosticada, mantém um grupo de apoio, encontros virtuais de pais, sessões educativas, material informativo, pacotes de apoio e uma bolsa de deslocação para famílias, e tem no conselho científico Jill A. Fahrner [19]. A Johns Hopkins University mantém uma consulta multidisciplinar de epigenética e cromatina que segue doentes com MDEM e doenças de imprinting [1]. A National Organization for Rare Disorders (NORD) publica um resumo para famílias, atualizado em julho de 2024 [36]. O GeneReviews lista também o grupo Parent to Parent, o serviço MotherToBaby para medicação na gravidez e os recursos da Epilepsy Foundation [1]. As fontes consultadas não identificam associações em Portugal ou no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Epilepsia com ESES, macrocefalia e diagnóstico aos 31 anos

Foti e colaboradores descreveram em 2024 uma mulher italiana, terceira filha de progenitores saudáveis e não consanguíneos, nascida às 39 semanas por cesariana, com peso de 3,4 kg (percentil 50) e perímetro cefálico de 36,5 cm (percentis 75–90) [12]. Teve atraso motor, com os primeiros passos aos 20 meses e marcha instável até aos 3 anos, e aquisição lenta da linguagem [12]. Aos 32 meses teve a primeira crise tónico-clónica generalizada, tratada com diazepam retal e internamento; o EEG mostrava complexos de ponta-onda lenta parieto-temporais esquerdos, e o estudo metabólico (ácidos gordos de cadeia muito longa, ácidos orgânicos urinários, apolipoproteínas) foi normal [12]. A RM aos 3 anos não mostrou malformações, apenas assimetria dos lobos occipitais com predomínio direito e ligeiro alargamento dos espaços liquóricos pericerebrais, achados confirmados numa RM a 1,5 T aos 18 anos (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11395583/figure/ijms-25-09676-f001/) [12]. O fenobarbital controlou inicialmente as crises, mas causou ataxia e disartria; aos 39 meses tinha macrocefalia (perímetro cefálico de 55 cm, +2 DP) com comprimento de 95 cm (percentil 50) [12].

A epilepsia evoluiu para crises focais apenas durante o sono, com desvio lateral da boca, e o EEG documentou ESES (figura 2 do artigo, EEG aos 14 anos: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11395583/figure/ijms-25-09676-f002/) [12]. O fenobarbital em dose máxima e a politerapia com carbamazepina, clobazam, vigabatrina, valproato e lamotrigina não controlaram as crises, e a lamotrigina foi suspensa por sedação, astenia e descoordenação; só depois dos 8 anos se obteve uma associação satisfatória, e o controlo completo surgiu com etossuximida, que permitiu retirar os outros fármacos [12]. Não teve crises no sono depois dos 14 anos, o EEG era normal aos 16 anos e a medicação foi suspensa na idade adulta; um EEG recente mostrou apenas ondas lentas frontais durante a hiperpneia, sem tradução clínica e sem indicação para tratamento [12]. Aos 10 anos tinha défice cognitivo ligeiro, fraca capacidade de abstração, PHDA e repetição de padrões aprendidos; com apoio escolar e terapia da fala concluiu a escolaridade [12].

O percurso diagnóstico durou mais de duas décadas. Cariótipo, estudo de FRAXA e FRAXE, biópsia cutânea e metilação de 15q11-q13 foram normais; aos 22 anos, na primeira consulta de genética, tinha estatura alta, macrocefalia e peso normal; o array-CGH mostrou uma microdeleção 11p12 de 272 kb herdada da mãe, considerada não causal; NSD1 e um painel de epilepsia de 109 genes foram negativos; um painel de macrocefalia e atraso do desenvolvimento em trio, em 2019, encontrou duas VUS de LRP2 em heterozigotia composta, sem fenótipo de Donnai-Barrow e com irmãos saudáveis portadores de uma das variantes; a audiometria mostrou hipoacusia de condução bilateral ligeira [12]. Em 2023, perante um pedido de aconselhamento pré-concecional, o exoma clínico em trio identificou a variante de novo NM_001287491.2:c.2867G>A p.(Arg956Gln), ausente nos progenitores, nos irmãos e nas bases populacionais, num resíduo conservado e com preditores maioritariamente deletérios; o laboratório classificou-a como VUS, e os autores defenderam a causalidade pelo fenótipo [6, 12]. O fenótipo final incluía deficiência intelectual ligeira, estatura acima do percentil 97, perímetro cefálico de 61 cm, peso entre os percentis 3 e 25, ataxia, escoliose, ESES, epilepsia refratária na infância, fronte alta e larga, face longa, pregas epicânticas, sobrancelhas arqueadas, orelhas simplificadas, pescoço longo, nariz largo e longo com filtro liso e dispraxia orofacial (figura 4 do artigo, fácies aos 32 anos: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11395583/figure/ijms-25-09676-f004/; esquema das variantes de TET3 na figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11395583/figure/ijms-25-09676-f003/) [12].

O caso mostra três pontos com valor geral: a epilepsia com ativação no sono pode ser o problema clínico dominante; o fenótipo de sobrecrescimento com macrocefalia lembra Sotos e conduz a testes dirigidos negativos; e uma variante missense de novo pode ficar como VUS sem uma prova funcional, situação em que a análise da episignatura, não realizada neste caso, teria sido a ferramenta indicada [1, 12, 13]. A sequência de fármacos usada foi individual e não constitui um esquema recomendado; a etossuximida não tem indicação aprovada para o ESES (7.2) [37].

10.2. Coloboma e reclassificação de uma VUS pela episignatura

Man e colaboradores descreveram um rapaz canadiano de 5 anos e 4 meses, filho de mãe primigesta de 25 anos de ascendência neerlandesa, italiana e africana e de pai caucasiano, nascido de termo sem complicações (peso 2856 g, perímetro cefálico 33,5 cm) [13]. Às 7 semanas foi notada uma pupila direita anómala, e aos 4 meses foram diagnosticados colobomas coriorretinianos bilaterais, coloboma da íris direita e nistagmo horizontal [13]. Tinha atraso global com atraso marcado da linguagem expressiva e das competências sociais, PEA diagnosticada aos 4 anos e alimentação limitada a puré; a RM mostrou os colobomas, mais marcados à direita, e desorganização das folhas do vérmis posterior; a fácies incluía fronte larga, linha de implantação anterior alta, fendas descendentes, face triangular, ponte nasal proeminente, ponta nasal ligeiramente larga e orelha esquerda de implantação baixa (figura 1 do artigo, legenda consultada; https://doi.org/10.1002/ajmg.a.63864) [13]. O microarray revelou uma microduplicação 1q25.2 de significado incerto, considerada não contributiva, e o exoma em trio identificou a variante paterna c.5020G>A p.(Ala1674Thr) em NM_001287491.2, classificada como VUS [13]. A análise EpiSign mostrou agrupamento com os casos monoalélicos e pontuação MVP elevada mas inferior a 0,5, sem elevação para outras síndromes, e o laboratório aplicou o critério PS3 com força plena e reclassificou a variante como provavelmente patogénica (figura 2 do artigo, legenda consultada) [13]. O pai, portador, tinha suspeita de deficiência intelectual, tal como a mãe e a avó materna, e não foi avaliado formalmente por não estar envolvido nos cuidados [13]. O caso alarga o fenótipo ocular e mostra a utilidade e os limites da episignatura com alelos hipomórficos [13].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Não se sabe se a esperança de vida está reduzida; o doente mais velho descrito tinha 56 anos [1, 11]. A doença não é considerada progressiva, mas a epilepsia mal controlada, sobretudo o ESES, pode causar regressão neurológica [1, 23]. A maioria dos doentes fala e anda, com marcha autónoma entre os 15 e os 36 meses [1]. A deficiência intelectual varia entre ligeira e grave, e parte dos adultos vive de forma independente ou trabalha, sobretudo entre os portadores com alelos hipomórficos [1, 11]. A epilepsia (9/24) remitiu em pelo menos um caso: a doente italiana ficou sem crises e sem medicação na idade adulta, com escolaridade concluída e boa qualidade de vida, observação isolada que ilustra a variabilidade [12]. Os sintomas psiquiátricos podem surgir ou agravar-se na adolescência e na idade adulta [1, 3]. Não foi descrito risco tumoral, e não há recomendação de vigilância oncológica [1].

11.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

Depois do diagnóstico, o GeneReviews recomenda medir os parâmetros de crescimento, incluindo o perímetro cefálico; avaliação neurológica do tónus e das perturbações do movimento, com RM cerebral se clinicamente indicada e EEG se houver suspeita de crises; avaliação por medicina física e de reabilitação, fisioterapia e terapia ocupacional; avaliação do desenvolvimento (motor, adaptativo, cognitivo e da linguagem); rastreio, a partir dos 12 meses, de perturbações do sono, PHDA, ansiedade, perturbação da comunicação social e PEA; exame musculoesquelético (hiperlaxidez, escoliose, pé plano, displasia da anca); avaliação da alimentação e nutrição; exame oftalmológico; avaliação audiológica com pesquisa de otite média crónica e de anomalias do ouvido; ecocardiograma e eventual eletrocardiograma; exame genital nos rapazes e eventual ecografia abdominal ou renal; aconselhamento genético; e ligação a recursos de apoio familiar e ao serviço social [1].

11.3. Vigilância

As oito primeiras linhas reproduzem em substância a vigilância do GeneReviews (em cada consulta para crescimento, neurologia, desenvolvimento, comportamento, obstipação, sistema musculoesquelético e necessidades familiares; pelo menos anualmente para olhos e audição) [1]. O GeneReviews não fixa a periodicidade das consultas, que depende da idade e das necessidades; a vigilância oftalmológica e audiológica anual é a parte mais facilmente esquecida [1, 5].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Beck-Fahrner resulta da redução da atividade da TET3, a dioxigenase que inicia a desmetilação ativa do DNA, e foi a primeira doença mendeliana descrita na maquinaria que remove a metilação [11]. Clinicamente traduz-se por atraso do desenvolvimento ou deficiência intelectual (25/26), traços autistas e perturbação da comunicação social, ansiedade, PHDA, hipotonia, epilepsia em cerca de um terço (9/24, incluindo ESES), alterações do crescimento em ambos os sentidos (9/19), perda auditiva sobretudo de condução (7/10), achados oftalmológicos, musculoesqueléticos e, menos vezes, cardiopatia congénita, com face longa e fronte alta inespecíficas [1]. A herança é descrita como autossómica dominante com expressividade variável, com a maioria das variantes monoalélicas de novo, e as famílias com variantes bialélicas hipomórficas, registadas como recessivas pelo Orphanet, são interpretadas pelo GeneReviews como a extremidade grave de um efeito de dose em que os progenitores portadores têm fenótipo ligeiro [1–3]. O diagnóstico faz-se por exoma ou genoma, de preferência em trio, e a episignatura de hipermetilação em sangue total, hoje disponível em painel clínico, confirma o diagnóstico, distingue monoalélicos de bialélicos e reclassifica VUS [1, 3, 13, 16]. O transcrito de referência é NM_001287491.2, e as variantes publicadas noutro transcrito devem ser convertidas [6]. Não há tratamento específico nem ensaios; a gestão é multidisciplinar e sintomática, com tratamento anticrise convencional, sendo a evidência sobre o ESES limitada a relatos individuais e as doses retiradas dos rótulos [1, 17]. A vigilância inclui crescimento, neurologia, desenvolvimento, comportamento, alimentação e coluna em cada consulta, e olhos e audição pelo menos anualmente, com atenção à saúde mental na adolescência e na idade adulta [1, 3]. A prevalência é desconhecida, com pelo menos 33 indivíduos publicados, e a delimitação do espetro depende de séries maiores como a promovida pela ERN ITHACA [1, 18].

13. Referências Bibliográficas

1. Fahrner JA. TET3-Related Beck-Fahrner Syndrome. 2023 May 18. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK591837/
2. Orphanet. Intellectual disability-facial dysmorphism-joint hypermobility-hearing loss syndrome (ORPHA:684216) [Internet]. Paris: INSERM; [registo de 2026-07-02; consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/684216
3. Levy MA, Beck DB, Metcalfe K, Douzgou S, Sithambaram S, Cottrell T, et al. Deficiency of TET3 leads to a genome-wide DNA hypermethylation episignature in human whole blood. NPJ Genom Med. 2021;6(1):92. doi:10.1038/s41525-021-00256-y
4. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *613555 TET METHYLCYTOSINE DIOXYGENASE 3; TET3. Johns Hopkins University; última edição em 25/03/2021. https://omim.org/entry/613555. Acesso em 28 de outubro de 2026.
5. GeneGuidance. Curadoria de genes e condições: TET3 (tet methylcytosine dioxygenase 3) [base de dados]. Versão de 26 de setembro de 2026; consultado em 28 out 2026.
6. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-8. doi:10.1002/humu.23348. Ferramenta: https://rest.variantvalidator.org/ (consulta 2026-10-28)
7. National Center for Biotechnology Information. Protein: NP_001274420.1 methylcytosine dioxygenase TET3 isoform 1 [Homo sapiens] [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_001274420.1
8. UniProt Consortium. UniProtKB O43151 — TET3_HUMAN [Internet]; [consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://www.uniprot.org/uniprotkb/O43151/entry
9. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #618798 BECK-FAHRNER SYNDROME; BEFAHRS. Johns Hopkins University; última edição em 12/04/2024. https://omim.org/entry/618798. Acesso em 28 de outubro de 2026.
10. Fahrner JA, Bjornsson HT. Mendelian disorders of the epigenetic machinery: tipping the balance of chromatin states. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2014;15:269-93. doi:10.1146/annurev-genom-090613-094245
11. Beck DB, Petracovici A, He C, Moore HW, Louie RJ, Ansar M, et al. Delineation of a human mendelian disorder of the DNA demethylation machinery: TET3 deficiency. Am J Hum Genet. 2020;106(2):234-45. doi:10.1016/j.ajhg.2019.12.007
12. Foti MRS, Tedesco MG, Colavito D, Rogaia D, Mencarelli A, Schippa M, et al. A new de novo missense variant of the TET3 gene in a patient with epilepsy and macrocephaly. Int J Mol Sci. 2024;25(17):9676. doi:10.3390/ijms25179676
13. Man A, Di Scipio M, McConkey H, Hough R, Stein N, Diehl E, et al. Diagnosis of TET3-related Beck-Fahrner syndrome in an individual with chorioretinal and iris colobomata using a DNA methylation signature. Am J Med Genet A. 2025;197(2):e63864 (publicado online em 26 set 2024). doi:10.1002/ajmg.a.63864
14. Mei L, Hu C, Jin G, Ge C, Zhu Y, Li D, et al. Molecular genetic testing and cohort analysis of 32 twin pairs with neurodevelopmental disorders—reporting a novel de novo variant of TET3. Hum Genomics. 2025;19(1):42. doi:10.1186/s40246-025-00748-3
15. Xuan X, Zhao X, Li J. [Analysis of clinical and genetic characteristics in a patient with Beck-Fahrner syndrome due to a frameshift variant of TET3 gene]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2025;42(10):1259-64. Chinese. doi:10.3760/cma.j.cn511374-20241019-00547. PMID: 41451500
16. North West Genomic Laboratory Hub; EpiSign, London Health Sciences Centre. Methylation array panel content for EpiSign version 6.1 [Internet]. Manchester: Manchester University NHS Foundation Trust; 2026 [consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://mft.nhs.uk/methylation-array-panel-content-for-episign/
17. ClinicalTrials.gov. Pesquisa «TET3», «Beck-Fahrner», «BEFAHRS» [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/search?term=TET3
18. ERN ITHACA. Delineating the clinical and molecular spectrum of TET3/Beck-Fahrner syndrome [call for collaboration] [Internet]; [consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://ern-ithaca.eu/for-clinicians/calls-for-collaboration/delineating-the-clinical-and-molecular-spectrum-of-tet3-beck-fahrner-syndrome/
19. Beck-Fahrner Syndrome Foundation [Internet]; [consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://beckfahrner.org/
20. Santos-Cortez RLP, Khan V, Khan FS, Mughal ZU, Chakchouk I, Lee K, et al. Novel candidate genes and variants underlying autosomal recessive neurodevelopmental disorders with intellectual disability. Hum Genet. 2018;137(9):735-52. doi:10.1007/s00439-018-1928-6
21. Levy MA, Beck DB, Metcalfe K, Douzgou S, Sithambaram S, Cottrell T, et al. Author Correction: Deficiency of TET3 leads to a genome-wide DNA hypermethylation episignature in human whole blood. NPJ Genom Med. 2021;6(1):100. doi:10.1038/s41525-021-00269-7
22. Seyama R, Tsuchida N, Okada Y, Sakata S, Hamada K, Azuma Y, et al. Two families with TET3-related disorder showing neurodevelopmental delay with craniofacial dysmorphisms. J Hum Genet. 2022;67(3):157-64. doi:10.1038/s10038-021-00986-y
23. Sager SG, Turkyilmaz A, Gunbey HP, Karatoprak EY, Aslan ES, Akın Y. A novel de novo TET3 loss-of-function variant in a Turkish boy presenting with neurodevelopmental delay and electrical status epilepticus during slow-wave sleep. Brain Dev. 2023;45(2):140-5. doi:10.1016/j.braindev.2022.09.004
24. Bjornsson HT. The Mendelian disorders of the epigenetic machinery. Genome Res. 2015;25(10):1473-81. doi:10.1101/gr.190629.115
25. Fahrner JA, Bjornsson HT. Mendelian disorders of the epigenetic machinery: postnatal malleability and therapeutic prospects. Hum Mol Genet. 2019;28(R2):R254-64. doi:10.1093/hmg/ddz174
26. Privitera F, Pagano S, Nutile G, Meossi C, Battini R, Schifino M, et al. Further delineation of 2p13.2-p11.2 deletion syndrome by optical genome mapping. Neurogenetics. 2026;27(1):72. doi:10.1007/s10048-026-00942-y
27. Fleming A, Knatko EV, Li X, Zoch A, Heckhausen Z, Stransky S, et al. PROSER1 modulates DNA demethylation through dual mechanisms to prevent syndromic developmental malformations. Genes Dev. 2024;38(21-24):952-64. doi:10.1101/gad.352176.124
28. Wu X, Zhang Y. TET-mediated active DNA demethylation: mechanism, function and beyond. Nat Rev Genet. 2017;18(9):517-34. doi:10.1038/nrg.2017.33
29. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: TET3[gene] [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?term=TET3%5Bgene%5D
30. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi:10.1038/gim.2015.30
31. National Center for Biotechnology Information. Genetic Testing Registry: TET3 [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/genes/200424/
32. Sadikovic B, Levy MA, Kerkhof J, Aref-Eshghi E, Schenkel L, Stuart A, et al. Clinical epigenomics: genome-wide DNA methylation analysis for the diagnosis of Mendelian disorders. Genet Med. 2021;23(6):1065-74. doi:10.1038/s41436-020-01096-4
33. Levy MA, McConkey H, Kerkhof J, Barat-Houari M, Bargiacchi S, Biamino E, et al. Novel diagnostic DNA methylation episignatures expand and refine the epigenetic landscapes of mendelian disorders. HGG Adv. 2022;3(1):100075. doi:10.1016/j.xhgg.2021.100075
34. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #618724 HEYN-SPROUL-JACKSON SYNDROME; HESJAS. Johns Hopkins University; última edição em 25/03/2024. https://omim.org/entry/618724. Acesso em 30 de outubro de 2026.
35. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 272–5.
36. Alyea G. Beck-Fahrner syndrome. NORD Rare Disease Report [Internet]. Danbury (CT): National Organization for Rare Disorders; 2024 [atualizado 2024-07-10; consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://rarediseases.org/rare-diseases/beck-fahrner-syndrome/
37. Parke-Davis (Pfizer). Zarontin (ethosuximide) capsules [prescribing information]. NDA 012380. Revisão efetiva 2026-05-25. DailyMed setid 0e008f33-70a1-4bc6-b3a0-d45214418ab6. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=0e008f33-70a1-4bc6-b3a0-d45214418ab6
38. Ascend Laboratories. Clobazam oral suspension [prescribing information]. ANDA 213039. Revisão efetiva 2026-07-09. DailyMed setid 07e0ae51-cc71-427f-83cb-311b7fcc5993. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=07e0ae51-cc71-427f-83cb-311b7fcc5993
39. INFARMED. Castilium 10 mg e 20 mg comprimidos (clobazam) — Resumo das Características do Medicamento. Atnahs Pharma Netherlands B.V.; aprovado em 10-01-2024. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=1494&tipo_doc=rcm
40. NorthStar Rx. Valproic acid oral solution [prescribing information]. ANDA 073178. Revisão efetiva 2024-05-27. DailyMed setid 1286ab49-fa34-488e-e063-6394a90ad582. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=1286ab49-fa34-488e-e063-6394a90ad582
41. INFARMED. Depakine 200 mg/ml solução oral (valproato de sódio) — Resumo das Características do Medicamento. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=2413&tipo_doc=rcm
42. INFARMED. Infomed — base de dados de medicamentos: pesquisas «Etossuximida», «Zarontin», «Sultiamo» e «Ospolot» [Internet]. Lisboa: INFARMED; [consultado 2026-10-28]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/
43. Sarma AK, Khandker N, Kurczewski L, Brophy GM. Medical management of epileptic seizures: challenges and solutions. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016;12:467-85. doi:10.2147/NDT.S80586
44. Jónsson H, Sulem P, Kehr B, Kristmundsdottir S, Zink F, Hjartarson E, et al. Parental influence on human germline de novo mutations in 1,548 trios from Iceland. Nature. 2017;549(7673):519-22. doi:10.1038/nature24018
45. Rahbari R, Wuster A, Lindsay SJ, Hardwick RJ, Alexandrov LB, Turki SA, et al. Timing, rates and spectra of human germline mutation. Nat Genet. 2016;48(2):126-33. doi:10.1038/ng.3469