Síndrome de Bardet-Biedl

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Ciliopatia não móvel autossómica recessiva (OMIM 209900; Orphanet ORPHA:110), com mais de vinte genes associados; inclui a discussão da síndrome de Laurence-Moon (ORPHA:2377), da herança oligogénica e da setmelanotida na obesidade associada

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Bardet-Biedl (BBS) é uma ciliopatia não móvel multissistémica, definida pela associação de distrofia retiniana de cones e bastonetes, obesidade e respetivas complicações, polidactilia pós-axial, défice cognitivo, hipogonadismo hipogonadotrófico ou malformações genitourinárias e anomalias estruturais ou doença do parênquima renal [3]. A expressividade é variável entre famílias e dentro da mesma família, e muitas manifestações surgem ao longo da infância, da adolescência e da idade adulta, o que torna o diagnóstico clínico precoce difícil [3, 5].

A história da entidade começa antes dos epónimos que hoje a designam. Em 1866, Laurence e Moon descreveram uma fratria de quatro irmãos com distrofia retiniana, obesidade, paraparesia espástica e défice cognitivo; três dos rapazes tinham também genitais externos pequenos e marcha anormal [2, 12]. Em 1920, Georges Bardet, na sua tese em Paris, descreveu uma síndrome de obesidade infantil com polidactilia e retinite pigmentar, que interpretou como forma de obesidade hipofisária; em 1922, Arthur Biedl relatou um par de irmãos com distrofia adiposo-genital [1]. As descrições foram reunidas sob a designação de síndrome de Laurence-Moon-Bardet-Biedl, que o próprio Smith's Recognizable Patterns utilizava na terceira edição; a obra separa hoje a BBS da condição descrita em 1866 [1]. Os textos originais de 1866, 1920 e 1922 não foram consultados para este artigo; a sua descrição baseia-se nas fontes secundárias citadas.

A relação entre a síndrome de Laurence-Moon e a BBS foi debatida durante décadas. A primeira distinguir-se-ia pela espasticidade e pela ausência de polidactilia [12]. Beales e colaboradores, em 1999, encontraram sobreposição fenotípica suficiente para propor uma designação descritiva unificadora, a síndrome polidactilia-obesidade-rim-olho [10]. Na coorte populacional da Terra Nova, dois doentes que preenchiam critérios clínicos de síndrome de Laurence-Moon tinham variantes em genes de BBS, e os autores concluíram que as duas entidades deviam ser consideradas a mesma doença [12]. A Orphanet mantém, contudo, a síndrome de Laurence-Moon como entidade própria (ORPHA:2377, OMIM 245800), e o Saudubray atribui-a a variantes bialélicas em PNPLA6, no grupo das síndromes neuroendócrinas com hipogonadismo hipogonadotrófico, coriorretinopatia e envolvimento espinocerebeloso [4, 20]. Neste artigo, a síndrome de Laurence-Moon é tratada como diagnóstico diferencial (secção 6).

Os marcos clínicos seguintes estabeleceram os critérios diagnósticos. Green e colaboradores, em 1989, definiram os cinco sinais cardinais na população da Terra Nova (distrofia retiniana, obesidade, anomalias estruturais renais, hipogenitalismo masculino e extremidades distróficas), exigindo quatro para o diagnóstico ou três num irmão de um doente com quatro [12]. Em 1999, o inquérito britânico de Beales a 109 doentes, a maior série até então, mostrou que a idade média ao diagnóstico era de 9 anos, que a polidactilia pós-axial estava presente ao nascer em 69%, que a obesidade surgia por volta dos 2–3 anos e que a degenerescência retiniana só se tornava aparente, em média, aos 8,5 anos; o grupo propôs os critérios primários e secundários que continuam a servir de base ao diagnóstico clínico [10]. O inquérito foi enviado a 125 doentes e familiares, identificados pela associação britânica de doentes (LMBBS) e pelo registo do Guy's Hospital, com 112 respostas (90%); só entraram na análise os 109 que cumpriam os critérios anteriores de Schachat e Maumenee (quatro de cinco sinais), pelo que as frequências descrevem doentes já reconhecíveis clinicamente; 95% eram de origem norte-europeia, 5% do subcontinente indiano e 8% filhos de uniões consanguíneas, valor baixo em comparação com as séries suíça, da Terra Nova e de Bell (35–48%) [10]. Os pais notaram as primeiras anomalias aos 3 anos, em média, o que corresponde a um intervalo médio de 6 anos até ao diagnóstico [10]. Em 2024, quatro redes europeias de referência publicaram critérios revistos por idade, que integram o resultado genético, e em 2026 um grupo internacional, com participação de organizações de doentes, propôs um algoritmo diagnóstico alternativo [5, 11].

A genética molecular avançou por mapeamento de homozigotia em famílias consanguíneas, em particular em famílias beduínas, onde se identificaram os primeiros loci e se demonstrou a heterogeneidade não alélica [21]. Em 2001, Katsanis e colaboradores propuseram a herança trialélica [6]; em 2002, a clonagem de BBS1 revelou o gene mais frequentemente envolvido e a variante p.Met390Arg (NM_024649.5:c.1169T>G) [22]; em 2006, BBS10 foi reconhecido como segundo locus major [23]. A demonstração de que as proteínas BBS se localizam no corpo basal e no cílio enquadrou a doença no grupo das ciliopatias [2, 24].

A dimensão terapêutica mudou em 2022, quando a setmelanotida, agonista do recetor 4 da melanocortina (MC4R), foi aprovada nos Estados Unidos e na União Europeia para a obesidade associada à BBS, com extensões pediátricas posteriores até aos 2 anos de idade [25, 26]. Para a distrofia retiniana, o primeiro ensaio em humanos de terapia génica dirigida a BBS1 iniciou o recrutamento em junho de 2026 [27]. O presente artigo é dedicado à BBS; a obesidade monogénica da via leptina-melanocortina e a síndrome de Alström entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O cílio primário e o BBSome

Os cílios dividem-se em móveis e não móveis, ou primários; ao contrário dos móveis, existe habitualmente um único cílio primário por célula, que funciona como antena sensorial e coordena vias de sinalização essenciais à motilidade, à integridade do citoesqueleto, à divisão e à diferenciação celulares, incluindo as vias sonic hedgehog (SHH) e Wnt [19]. Os cílios móveis têm uma configuração microtubular «9+2» e os primários uma configuração «9+0», sem o par central; a BBS é uma doença dos cílios não móveis [2]. O cílio ancora-se num corpo basal, um centríolo especializado que funciona como centro organizador de microtúbulos, e a ciliogénese depende do transporte intraflagelar (IFT), um movimento bidirecional de partículas ao longo do axonema [2].

As proteínas BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8 e BBS9 formam o BBSome, um complexo octamérico de revestimento que seleciona proteínas de membrana para entrada e saída do cílio primário; BBS6, BBS10 e BBS12 formam um complexo de chaperoninas que medeia a montagem do BBSome, e BBS3 (ARL6) é uma GTPase que interage com o BBSome e com proteínas da família Rab na organização da ciliogénese [2]. O BBSome liga-se ao fator de troca de nucleótidos Rabin8, promovendo a extensão da membrana ciliar dependente de Rab8, e, com LZTFL1, controla o tráfego ciliar do Smoothened e, por consequência, a sinalização SHH; BBS1 é especificamente necessário para a montagem correta do BBSome e para a sua localização ciliar [28]. O consenso europeu agrupa os genes em quatro categorias: membros do BBSome, genes semelhantes a chaperoninas, genes do IFT e outros [5].

A estrutura e a função dos cílios móveis são essencialmente normais na BBS, mas os doentes têm maior prevalência de manifestações associadas às ciliopatias móveis, como dificuldade respiratória neonatal, asma, otite média e defeitos de lateralidade [3].

2.2 Mecanismos tecidulares

A distrofia retiniana resulta de tráfego anómalo através do cílio modificado que liga os segmentos interno e externo dos fotorrecetores, com apoptose subsequente [2]. Os recetores da via SHH estão presentes nos cílios dos botões dos membros em desenvolvimento, e a desregulação desta via associa-se às malformações dos membros das ciliopatias [2]. O defeito renal reflete uma tubulogénese anómala por disfunção ciliar, que se pode manifestar também por alteração da permeabilidade à água no tubo coletor [11]. A hiposmia e a anosmia atribuem-se ao epitélio olfativo ciliado anómalo, e a subfertilidade, em parte, aos cílios dos espermatozoides e dos oviductos [2].

A obesidade da BBS é multifatorial. O gasto energético parece semelhante ao de pessoas com obesidade comum, mas os modelos murinos mostram aumento da ingestão, redução da atividade física e resistência periférica à leptina; a proteína BBS1 interage diretamente com o recetor da leptina e a variante p.Met390Arg perturba essa interação [2]. O BBSome regula a entrega da forma longa do recetor da leptina à membrana plasmática, e a sua disrupção causa resistência central à leptina, hiperfagia e obesidade em ratinhos; o próprio MC4R localiza-se no cílio primário neuronal com a adenilato ciclase 3, e os cílios dos neurónios paraventriculares que expressam MC4R são necessários ao seu efeito anorexígeno nos modelos murinos [29]. Os cílios primários estão também presentes transitoriamente nos pré-adipócitos em diferenciação, e a inibição de BBS10 e BBS12 induz adipogénese [2]. Este enquadramento fundamenta o uso de um agonista direto do MC4R, que atua a jusante do defeito de sinalização (secção 7).

2.3 Genes associados e grau de evidência

O GeneReviews contabiliza variantes bialélicas de perda de função em pelo menos 26 genes e distribui a proporção de casos por gene a partir de 923 doentes (899 da meta-análise de Niederlova e colaboradores, 17 de Shamseldin e colaboradores e 7 de relatos adicionais) [3]. O consenso europeu classifica cada gene como «core» (associação indubitável), «need replication» ou «questioned» [5]. O Smith's estima que os genes conhecidos explicam 80% dos casos, e o consenso europeu refere uma taxa de deteção superior a 90% em doentes que cumprem os critérios clínicos [1, 5]. As percentagens da tabela seguinte medem a proporção entre casos resolvidos e publicados, dependem dos painéis e das coortes sequenciadas e não são frequências populacionais [28].

O conceito de fenótipo «sindrómico» usado pelo GeneReviews deriva da pontuação de Niederlova e colaboradores, calculada como o número de características major presentes a dividir por cinco, excluindo as anomalias reprodutoras [3]. Os transcritos MANE indicados foram obtidos no VariantValidator; vários diferem da versão RefSeq listada no consenso europeu (por exemplo, NM_024649.4 e NM_024685.3), e os relatórios devem indicar a versão efetivamente utilizada [5, 8].

2.4 Variantes recorrentes e nomenclatura

Duas variantes fundadoras comuns são reconhecidas na Europa: BBS1 NM_024649.5:c.1169T>G p.(Met390Arg), no exão 12, e BBS10 NM_024685.4:c.271dup p.(Cys91LeufsTer5) (designação publicada c.271dupT p.Cys91Leufs*5), no exão 2; a primeira está habitualmente ausente em populações sem ascendência europeia, ao passo que a segunda se encontra em todo o mundo [5]. No Norte da Europa, BBS1 M390R e BBS10 C91LfsX5 são os alelos mais comuns, e as variantes em BBS4, BBS5 e TTC8 foram observadas sobretudo em doentes do Médio Oriente e do Norte de África [2]. Além destas e das variantes fundadoras de populações específicas, a maioria das variantes é privada e muitas são truncantes [5].

A variante das Ilhas Faroé foi publicada como c.1091+3G>C; o ClinVar regista-a como NM_024649.5:c.1110+3G>C, «também conhecida como 1091+3G>C», e o VariantValidator confirma esta descrição no transcrito MANE (NC_000011.10:g.66523885G>C), ao passo que a numeração histórica não valida no transcrito atual [8, 9]. As conversões apresentadas resultam do VariantValidator e do ClinVar, e não de cálculo manual.

2.5 Herança recessiva, oligogenia e modificadores: evidência e controvérsia

A BBS é tipicamente autossómica recessiva [3]. Em 2001, Katsanis e colaboradores rastrearam BBS2 e BBS6 em 163 famílias e encontraram três alelos mutados em doentes de quatro genealogias, bem como indivíduos não afetados em duas genealogias com duas variantes em BBS2 e sem variante em BBS6; propuseram que a doença exigiria três alelos mutados para se manifestar, num modelo trialélico [6]. Em 2006, a descrição de BBS10 incluiu famílias com variantes noutros genes BBS, interpretadas como consistentes com herança oligogénica, e a supressão ligeira de bbs10 no peixe-zebra agravou o fenótipo de outros morfantes bbs [23].

A evidência contrária acumulou-se em paralelo. Na clonagem de BBS1, a variante comum p.Met390Arg não estava envolvida em herança trialélica [22]. Na Terra Nova, 31% dos irmãos em risco estavam afetados, valor superior aos 12,5% esperados se a herança trialélica fosse o modo predominante, e só um doente tinha variantes em mais de um gene [12]. Em 29 famílias árabes, quase todas consanguíneas e multiplex, a sequenciação de 14 genes BBS e do modificador CCDC28B identificou duas variantes em trans num gene BBS em todas as famílias, nunca encontrou duas variantes em familiares não afetados e não identificou um terceiro alelo que atuasse de forma convincente como modificador de penetrância [7]. Na Dinamarca, oito doentes tinham três variantes em dois genes, explicáveis por herança trialélica, pela frequência de portadores ou por polimorfismos raros [31].

O GeneReviews conclui que a herança oligogénica foi sugerida em algumas famílias e refutada noutras, que a deteção de variantes no número de cópias (CNV) e de variantes intrónicas, bem como a fenotipagem mais precisa de doentes com variantes de significado incerto, tenderão a reforçar a herança recessiva clássica, e que a relevância clínica das variantes modificadoras é controversa [3]. Um rastreio por hibridação genómica comparativa em 92 doentes identificou CNV que interrompiam exões em 18,5%, capazes de causar doença, de «mendelizar» alelos heterozigóticos deletérios ou de contribuir alelos oligogénicos [32]. O consenso europeu descreve a herança trialélica como «altamente disputada», refere que modificadores genéticos de segunda ordem foram propostos como causa de variabilidade intrafamiliar e afirma que a carga mutacional total não é considerada no diagnóstico de rotina [5]. O algoritmo de 2026 recomenda que a presença de variantes heterozigóticas patogénicas em vários genes BBS, sem um gene com variantes bialélicas, seja tratada como resultado inconclusivo [11]. Na prática, o Smith's estima que menos de 10% dos casos seriam trialélicos e que o risco de recorrência para pais não afetados de uma criança afetada é de 25% [1, 2].

2.6 Correlações genótipo-fenótipo

As correlações são parciais e foram estabelecidas em amostras pequenas [5]. A meta-análise de Niederlova e colaboradores mostrou que o gene causal e o tipo de variante preveem parcialmente o desfecho e que as subunidades nucleares do BBSome (BBS2, BBS7, BBS9) são mais críticas para o rim do que as periféricas (BBS1, BBS4, BBS8) [33]. A primeira correlação replicada foi a de SDCCAG8 com doença renal precoce e ausência de polidactilia ou braquidactilia; os doentes com variantes em BBS1 tendem a ter fenótipos mais ligeiros do que os portadores de variantes nos genes de chaperoninas (MKKS, BBS10, BBS12) [5]. No rim, as variantes truncantes em qualquer gene e as variantes nos genes de chaperoninas associam-se a maior risco de doença renal crónica (DRC) [5]. Em 50 doentes com variantes em BBS1 e 19 em BBS10, a proteína C reativa e o péptido C foram mais elevados com BBS10, e os doentes com variantes missense em BBS1 tinham marcadores bioquímicos de risco cardiovascular mais baixos [34]. As organizações de doentes alertam, no consenso de 2026, que a convicção de que um gene se associa a fenótipo renal ou retiniano menos grave pode levar a negligenciar a vigilância [11].

2.7 Doenças alélicas

Vários genes BBS causam outras ciliopatias. MKKS (BBS6), em 20p12, codifica uma chaperonina e causa também a síndrome de McKusick-Kaufman [1]. Variantes em BBS2, BBS4 e BBS6 foram identificadas em doentes com síndrome de Meckel, e variantes em MKS1 podem associar-se a fenótipo BBS [2]. Variantes bialélicas em BBS1, BBS2, BBS7, TTC8, BBS10, IFT172 e C8orf37 foram descritas em doentes com distrofia retiniana não sindrómica [5]. TRIM32 causa distrofia muscular das cinturas, IFT172 displasia torácica de costelas curtas, SDCCAG8 e CEP290 síndrome de Senior-Løken, e CEP290 também síndrome de Joubert, amaurose congénita de Leber e síndrome de Meckel [3]. O consenso de 2026 recomenda avaliação clínica cuidadosa quando um resultado positivo envolve um gene que também causa uma ciliopatia distinta (MKKS, TRIM32, MKS1, CEP290, WDPCP, SDCCAG8, IFT172, IFT74, CEP164, SCLT1) [11].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Frequências segundo as principais fontes

As frequências variam com o modo de verificação: as séries clínicas, as meta-análises de casos publicados e os registos de auto-relato medem coisas diferentes, e os valores de uma coorte fundadora não se transferem para outras populações. A tabela compara as fontes consultadas.

3.2 Olho

A distrofia retiniana é a manifestação mais penetrante, presente em até 100% dos doentes nalgumas séries [3]. O consenso europeu estima a prevalência da degenerescência retiniana acima de 90%, considera-a um traço de penetrância completa com variabilidade clínica e situa a idade média ao diagnóstico entre os 5 e os 12 anos [5]. A cegueira noturna é o sintoma inicial mais comum na criança, muitas vezes não notado pelos pais, seguida ou acompanhada de compromisso da visão central; a fotofobia surge com o envolvimento central, a adaptação claro-escuro é lenta e a perda progressiva do campo periférico produz tropeções em objetos, dificuldade nas escadas e, por fim, visão tubular [5]. A maioria dos doentes é registada como amblíope ou com cegueira legal (20 graus ou menos de campo visual no melhor olho, ou acuidade de 20/200 ou pior) por volta de meados da adolescência [5].

No inquérito britânico de 1999, os pais notaram a cegueira noturna aos 8,5 anos em média (1–34 anos), o registo como cego ocorreu em média aos 15,5 anos (8–43 anos), com um intervalo médio de 7 anos entre o diagnóstico e a cegueira, e 98% tinham perda visual antes da terceira década; os autores sublinham que o ERG e os potenciais evocados visuais são frequentemente normais até aos 5 anos e que a miopia ou o estrabismo podem preceder as alterações retinianas e devem levantar a suspeita perante os outros sinais cardinais [10].

A designação clássica é de distrofia de bastonetes e cones (retinopatia pigmentar), com início periférico, mas uma distrofia generalizada de início precoce, com envolvimento central e periférico ao diagnóstico, é frequente porque bastonetes e cones são afetados de forma quase simultânea; mais raramente, a doença começa pela mácula (distrofia de cones e bastonetes) ou permanece central (distrofia de cones) [5]. O GeneReviews descreve-a como distrofia de cones e bastonetes com envolvimento macular precoce [3], e o Smith's sublinha o seu caráter atípico: a mácula é afetada cedo, com palidez do disco, cegueira noturna na infância, constrição dos campos visuais, alterações da visão cromática e eletrorretinograma (ERG) abolido ou mínimo; cerca de 15% têm pigmentação retiniana atípica aos 5–10 anos e, aos 20 anos, 73% estão cegos [1]. O algoritmo de 2026 desaconselha o termo «retinopatia pigmentar» para a BBS, por designar um grupo distinto de doenças, e aceita como critério major as alterações eletrorretinográficas de cones e bastonetes, as alterações pigmentares retinianas ou a atrofia ótica [11].

Outras alterações oculares são a miopia (75%), o astigmatismo (63%), o nistagmo (52%), o glaucoma (22%), as cataratas subcapsulares posteriores (44%) e as cataratas maduras ou afaquia (30%) [1]. Os erros refrativos ocorrem em 90% dos casos e a catarata é uma complicação comum no início da idade adulta; o edema macular cistoide é raro [5]. Os doentes com variantes em BBS1 parecem menos afetados visualmente do que os portadores de variantes em BBS2, BBS4 ou BBS10, embora BBS1 tenha variabilidade extrema [5]. Nas Ilhas Faroé, os doentes homozigóticos para a variante fundadora de BBS1 tinham fenótipo oftalmológico grave e manifestações sistémicas aparentemente mais ligeiras [14].

3.3 Obesidade, crescimento e metabolismo

O peso ao nascer é habitualmente normal e a obesidade central desenvolve-se no primeiro ano de vida; o índice de massa corporal (IMC) médio relatado é de 35,7 ± 8,0 kg/m² [3]. Um terço dos recém-nascidos de peso normal tornam-se obesos até ao primeiro ano, e a obesidade, difusa na criança, tende a ser troncular no adulto [2]. O consenso europeu descreve ganho ponderal rápido antes dos 5 anos, com escores z de peso superiores a 2,0, excesso de peso ou obesidade em 90% das crianças com mais de 5 anos, obesidade em 74–100% dos adultos e obesidade de grau 3 (IMC > 40 kg/m²) em cerca de 25% dos adultos; a hiperfagia e o comportamento de procura de alimentos são relatados na maioria das crianças e adolescentes, e a apneia obstrutiva do sono é muito comum e associada ao IMC [5]. Na Terra Nova, 25% (11/44) tinham obesidade mórbida [12].

O crescimento varia entre baixa estatura (abaixo do percentil 3) e estatura acima do percentil 90, mas a maioria cresce abaixo da mediana, e a estatura final é semelhante ou ligeiramente inferior à da população geral [5]. Numa coorte pediátrica britânica de 135 doentes com diagnóstico genético, 21,1% (12/57) dos doentes com 15 ou mais anos tinham baixa estatura e 77,6% (45/58) obesidade [35].

As perturbações metabólicas (resistência à insulina, intolerância à glicose, síndrome metabólica, hipertrigliceridemia e esteatose hepática) são mais prevalentes nos adultos com BBS do que noutros adultos obesos, e a hipertensão, a resistência à insulina e a diabetes tipo 2 surgem mais cedo [5]. Numa clínica britânica de adultos, a síndrome metabólica (critérios da International Diabetes Federation) estava presente em 54,3%, o hipotiroidismo subclínico em 19,4%, a diabetes tipo 2 em 15,8% e a síndrome do ovário poliquístico em 14,7% [3]. Na criança, estas comorbilidades são menos frequentes: na coorte pediátrica britânica, a diabetes tipo 1, a diabetes tipo 2 e a intolerância à glicose afetavam 1,5%, 2,2% e 1,5%, o hipotiroidismo primário 1,7% e os triglicerídeos estavam elevados em 55,5% [35]. Numa coorte americana de 31 doentes, nenhuma criança tinha diabetes ou pré-diabetes, contra 46% dos adultos [36]. Na Terra Nova, a diabetes tipo 2 ocorreu em 48% (mediana de início aos 43 anos) e a hipertensão em 67% (mediana aos 34 anos) [12]. A hipertensão está presente em cerca de um terço dos doentes no GeneReviews e em 60% no Smith's [1, 3].

3.4 Rim e vias urinárias

O fenótipo renal é muito variável: anomalias estruturais (rim em ferradura, ectópico, duplo ou ausente, displasia quística de um quisto unilateral a quistos bilaterais múltiplos), hidronefrose, refluxo vesicoureteral e doença do parênquima com defeito de concentração urinária (poliúria e polidipsia) [3]. No Reino Unido, entre 350 doentes, havia DRC em 31% das crianças e 42% dos adultos, e DRC de estádio 4–5 em 6% das crianças e 8% dos adultos; nas crianças, a doença renal foi frequentemente detetada no primeiro ano de vida, e 51% dos doentes com ecografia tinham anomalias estruturais [37]. Em comparação com dois alelos truncantes, dois alelos missense associaram-se a DRC menos grave nos adultos, e as variantes em BBS1 associaram-se a DRC menos grave ou ausente em comparação com BBS10 [37]. O PNDS francês resume a história natural renal em termos de idade: a insuficiência renal, que pode começar na infância, está presente em algum grau em metade dos doentes aos 50 anos, e a insuficiência renal terminal atinge cerca de 10%; o documento não indica a coorte de origem destas estimativas, que são superiores à proporção de DRC de estádio 4–5 da série britânica (6–8%) e próximas dos 8% do Smith's, porque estas últimas são prevalências transversais e não riscos acumulados até uma idade [1, 13, 37]. O Smith's descreve defeitos parciais de concentração e acidose tubular renal na maioria dos doentes, e refere que cerca de 8% evoluem para doença renal terminal, mais frequentemente antes dos 5 anos, com anemia, poliúria e polidipsia como sintomas de apresentação mais comuns [1]. Na Terra Nova, todos os 32 doentes estudados por ecografia tinham anomalias (lobulação fetal 84%, alterações calicinais 78%, quistos 72%), e a insuficiência renal crónica moderada atingiu 20%, com mediana de início aos 57,6 anos [12].

A falência renal pode ocorrer em qualquer idade, mas atinge um pico no primeiro ano de vida entre as crianças com DRC; nalgumas séries é mais prevalente nas mulheres, e a disfunção miccional afeta cerca de 25% dos doentes, com risco de infeções urinárias recorrentes [5]. A bexiga neurogénica e a obstrução do colo vesical foram descritas em 5–10% dos adultos [3]. O Oxford Desk Reference recomenda monitorizar a creatinina e a pressão arterial semestralmente [19].

3.5 Membros

A polidactilia pós-axial atinge as mãos, os pés ou ambos, de forma uni ou bilateral, e associa-se a sindactilia, braquidactilia das mãos (50%) e pés curtos e largos [1]. No inquérito britânico de 1999, 69% (75/109) tinham pelo menos um dedo supranumerário ao nascer, habitualmente completo e ósseo; a polidactilia atingia os quatro membros em 21% (23/109), só as mãos em 8% (9/109) e só os pés em 21% (23/109); a revisão de 2013 reproduz «9%» para os membros superiores, valor que corresponde ao número de doentes e não à percentagem [2, 10]. Dos 34 doentes sem polidactilia, 16 tinham irmãos afetados com polidactilia, e um par de gémeos monozigóticos era discordante (polidactilia de três membros num e ausência no outro), o que mostra que a ausência deste sinal não exclui o diagnóstico [10]. É a única característica dismórfica óbvia ao nascer em muitos doentes [2]. A polidactilia mesoaxial é característica de LZTFL1 (BBS17) [3, 38]. Na Terra Nova, a braquidactilia dos pés estava presente em todos (36/36) e a sindactilia, sobretudo entre o 2.º e o 3.º dedos do pé, em 95% [12].

3.6 Sistema reprodutor e endócrino

Nos rapazes podem existir micropénis, testículos pequenos, hipospadias, encurvamento peniano e criptorquidia; nas raparigas, atresia vaginal parcial ou completa, septo vaginal, útero duplo ou hipoplásico, hidrometrocolpos, fístula vesicovaginal e hipoplasia das trompas e dos ovários [1]. O hipogonadismo masculino é a perturbação endócrina mais referida (20–80%); no adulto é sobretudo central (85%), mas o primário também está documentado, e há relatos de puberdade atrasada e de alguns casos de puberdade precoce [5]. A puberdade é geralmente normal nas raparigas, cerca de 15% das mulheres têm síndrome do ovário poliquístico e a fertilidade parece preservada, embora tenha sido documentada falência ovárica primária [5]. A deficiência de hormona de crescimento é rara, mas as anomalias estruturais hipofisárias na ressonância magnética (RM) parecem frequentes; o hipotiroidismo primário, subclínico ou franco, ocorre em 19,4% dos adultos [5]. Na coorte pediátrica britânica, nenhum doente tinha evidência de hipogonadismo persistente nem necessitou de indução pubertária, o que sugere que estas perturbações são menos prevalentes na criança do que no adulto [35].

3.7 Neurodesenvolvimento, comportamento e sistema nervoso

Os relatos históricos de défice intelectual marcado não tinham em conta a deficiência visual. Num estudo de 24 doentes com confirmação molecular e acuidade visual igual ou superior a 20/400, apenas 20–25% cumpriam critérios de défice intelectual, mas o funcionamento intelectual médio situava-se 1,5 desvios-padrão abaixo da média; havia défices de fluência verbal (22–44%), raciocínio percetivo (53%), atenção (69%) e independência funcional (74%), e 77% tinham características do espetro do autismo [3, 5]. O atraso do desenvolvimento em todos os domínios é comum, mas a maioria das crianças atinge os marcos major [3]. A fala é tipicamente aguda e nasal, com início tardio de discurso inteligível, e responde à terapia da fala [2]. No inquérito britânico de 1999 (n = 109), 54% necessitaram de terapia da fala, com voz aguda e soprada, hipernasalidade, substituição da primeira consoante e omissão da última sílaba; 50% tinham atraso do desenvolvimento, a marcha foi adquirida com até um ano de atraso em 42%, metade frequentou ensino especial por dificuldades de aprendizagem, défice visual ou ambos, e três doentes concluíram cursos universitários [10]. A ataxia e a má coordenação foram referidas em 40% e a marcha anómala em 33%, de base alargada nos 22 examinados, sem lesão cerebelosa isolada em 10 doentes estudados por TC ou RM; a hipoacusia, sobretudo de condução por otite média crónica, foi referida em 21%, a asma de início precoce em 25% (cerca do triplo da prevalência nacional de 7%), as anomalias dentárias em 27% e o palato ogival em 89% (40/45 examinados) [10].

Os problemas de comportamento ocorrem em 33% (imaturidade, frustração, desinibição, défice de atenção e hiperatividade) [1], e as perturbações obsessivo-compulsivas, de ansiedade e do humor em cerca de 30% [5]. Na Terra Nova, 30% (14/46) cumpriram critérios de doença psiquiátrica ao longo da vida, sobretudo ansiedade com sintomas psicossomáticos e perturbações do humor [12]. A ataxia e a má coordenação foram observadas em 86% (18/21) dessa coorte, a espasticidade em 21% e a limitação dos movimentos oculares em 81%, com fácies inexpressiva que pode sugerir erradamente défice intelectual [12]. A epilepsia é referida em 4–10% [5]. O PNDS francês é internamente discordante quanto ao défice intelectual: a síntese para o médico assistente afirma que existe em menos de metade dos casos, com gravidade muito variável, enquanto a lista de critérios atribui 60% ao conjunto «défice intelectual e/ou perturbações do comportamento»; a diferença resulta de agrupar ou não as perturbações do comportamento, e é coerente com os 20–25% de défice intelectual formal do estudo que controlou a deficiência visual [3, 13]. O mesmo documento descreve uma fácies pouco expressiva («amímica»), que não é critério diagnóstico [13]. A RM pode mostrar perda difusa de substância branca de predomínio occipital, redução de substância cinzenta subcortical, redução do volume hipocampal e disgenesia do hipocampo [3], bem como hipoplasia dos bolbos olfativos [5]. A disfunção olfativa (anosmia ou hiposmia) varia entre 47% e 100% conforme a série e é provavelmente subdiagnosticada [3].

3.8 Coração, lateralidade e outros sistemas

As cardiopatias congénitas ocorrem em cerca de 7% [5] — no inquérito britânico de 1999, 8 de 109 doentes, com estenose aórtica (3), canal arterial persistente (3) e miocardiopatia não especificada (2) [10]; num estudo ecocardiográfico de 22 doentes de três famílias beduínas consanguíneas, a frequência foi de 50% [2]. No registo CRIBBS, 1,6% tinham defeitos de lateralidade, prevalência 170 vezes superior à da população geral, por vezes com defeitos do septo auriculoventricular e anomalias venosas [3]. A miocardiopatia dilatada foi descrita raramente, sem exclusão de outras causas genéticas [3].

No aparelho digestivo, a doença de Hirschsprung (2,8%), a doença inflamatória intestinal (1,1%) e a doença celíaca (1,5%) são mais frequentes do que na população geral, e cerca de 30% têm doença hepática (alterações imagiológicas ou da alanina aminotransferase), incluindo dilatação quística das vias biliares, fibrose periportal e esteatose [3]. Na Terra Nova, 37% foram colecistectomizados por litíase biliar (55% das mulheres) e 28% tinham asma [12]. As anomalias orais e dentárias (hipodontia, apinhamento, raízes curtas, taurodontismo e palato ogival) afetam cerca de 50% [3]. A perda auditiva, sobretudo de condução por otite média crónica, é referida em 17–21% [2, 3]. As dermatoses são frequentes (queratose pilar em 80,6% num estudo), e no registo CRIBBS observaram-se escoliose em 16%, assimetria dos membros inferiores em 9,6%, pé boto em 1,8% e laxidez articular em 27,6% [3].

O dismorfismo craniofacial é subtil e inconstante: braquicefalia, macrocefalia, estreitamento bitemporal, orelhas grandes, fendas palpebrais curtas e estreitas, filtro longo e liso, ponte nasal deprimida, hipoplasia malar e retrognatia [1, 3]. Na Terra Nova, a braquicefalia estava presente em 92%, as fendas palpebrais estreitas em 81% e a calvície frontal em 92% dos homens adultos [12]. Foi descrita maior prevalência de malformações renais e de carcinoma de células renais nos familiares não afetados de doentes com BBS [1, 10].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento é dificultado pela sequência temporal das manifestações. A polidactilia e as malformações renais ou genitourinárias podem ser as únicas manifestações no feto e no lactente; a obesidade central surge no primeiro ano; as manifestações da distrofia retiniana (fotofobia, redução da acuidade, perda da discriminação cromática) e da DRC (poliúria e polidipsia) podem só aparecer na idade escolar; e o hipogonadismo torna-se evidente no início da adolescência [3]. A idade média ao diagnóstico é de 9 anos [1, 10]. O Smith's assinala que, antes dos 3–5 anos, é muito difícil distinguir a BBS da síndrome de McKusick-Kaufman, porque só a partir dessa idade surgem a obesidade, a distrofia retiniana e o défice cognitivo [1]. O PNDS francês de 2019 situa o diagnóstico, na maioria dos doentes, antes dos 6 anos, e a distrofia retiniana como habitualmente sintomática antes dos 5 anos, com exceções; a diferença em relação à média de 9 anos do inquérito britânico de 1999 reflete sobretudo a época e o acesso ao teste genético, e o próprio PNDS sublinha que a idade ao diagnóstico vai de alguns meses à idade adulta, por exemplo num adulto com distrofia retiniana precoce que desenvolve insuficiência renal e cuja polidactilia, operada na infância, nunca foi valorizada [10, 13]. A polidactilia isolada, das mãos ou dos pés, não basta para suspeitar do diagnóstico, mas uma obesidade precoce numa criança com peso ao nascer normal, ou sinais de baixa visão no lactente, devem desencadear a avaliação de base; a existência de um irmão afetado permite o diagnóstico molecular precoce, antes de surgirem os restantes sinais, pela pesquisa das variantes do caso índice [13].

O Oxford Desk Reference organiza a abordagem de uma suspeita de ciliopatia em torno da árvore genealógica de três gerações com registo de consanguinidade e infertilidade masculina, da história gravídica (rins «brilhantes» na ecografia, polidactilia) e do exame dirigido: parâmetros de crescimento (obesidade precoce na BBS e na síndrome de Alström), tipo de polidactilia (tipicamente pós-axial na BBS, pré-axial na síndrome oro-facio-digital, insercional na síndrome de McKusick-Kaufman, com sobreposições), movimentos oculares, campos visuais, fotofobia e pigmentação retiniana, genitais pequenos nos rapazes, anomalias do trato genital feminino, acantose nigricante, hipertensão, sopros e situs inversus [19]. Perante obesidade com atraso do desenvolvimento, recomenda exame oftalmológico com ERG e ecografia renal se se considerar BBS [24].

As organizações de doentes identificam fatores que atrasam o diagnóstico: atribuição de sintomas precoces a «queixas comuns» ou a ansiedade parental, défices sensoriais que limitam o que o doente consegue reconhecer ou relatar, dificuldade em quantificar o impacto da perda visual, da hiperfagia ou da desregulação emocional nas avaliações cognitivas, e estigma associado ao ganho ponderal ou ao atraso do desenvolvimento [11].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios clínicos de Beales e modificações

Os critérios de Beales, publicados em 1999 e modificados por Forsythe e Beales em 2013, exigem quatro características primárias, ou três primárias e duas secundárias [2, 10]. Na tabela 5 do artigo original, as seis características primárias são a distrofia de bastonetes e cones, a polidactilia, a obesidade, as dificuldades de aprendizagem, o hipogonadismo no sexo masculino e as anomalias renais; as onze secundárias são a perturbação ou atraso da fala; o estrabismo, as cataratas ou o astigmatismo; a braquidactilia ou sindactilia; o atraso do desenvolvimento; a poliúria e polidipsia (diabetes insípida nefrogénica); a ataxia, má coordenação ou desequilíbrio; a espasticidade ligeira, sobretudo dos membros inferiores; a diabetes mellitus; o apinhamento dentário, a hipodontia, as raízes curtas ou o palato ogival; a hipertrofia ventricular esquerda ou cardiopatia congénita; e a fibrose hepática [10]. A revisão de 2013 substituiu o «hipogonadismo no sexo masculino» por «anomalias genitais» e acrescentou a anosmia/hiposmia, descrita depois de 1999 (9 de 19 doentes num estudo) [2]. Os autores de 1999 assumiram que os critérios não distinguem com segurança a BBS da síndrome de Laurence-Moon e destinaram-nos sobretudo a facilitar o diagnóstico em crianças [10]. As frequências da tabela seguinte são as indicadas na revisão de 2013 [2].

O GeneReviews identifica duas limitações: como as características surgem ao longo da infância, da adolescência e do início da idade adulta, a sensibilidade dos critérios é provavelmente baixa, sobretudo em crianças pequenas, e deve ser reavaliada periodicamente; e a meta-análise de Niederlova e colaboradores mostrou que alguns indivíduos homozigóticos ou heterozigóticos compostos para variantes patogénicas em genes BBS não cumprem os critérios clínicos [3]. Abu-Safieh e colaboradores observaram irmãos com a variante familiar que não cumpriam a definição estrita e propuseram que a história familiar positiva funcione como característica primária [7].

O PNDS francês de 2019 usa uma versão própria dos critérios de Beales, que atribui às edições de 1999, 2011 e 2013 [13]. Os seis critérios major são a distrofia retiniana precoce (mais de 90%), a polidactilia dos quatro membros, das mãos ou dos pés (mais de 75%), a obesidade precoce (mais de 80%), as anomalias renais, por vezes reveladas no período pré-natal (50%), o défice intelectual e/ou as perturbações do comportamento (60%) e as anomalias do desenvolvimento genital, como o hipogonadismo no sexo masculino ou a malformação genitourinária com hidrometrocolpos na rapariga (60%) [13]. O diagnóstico clínico exige quatro critérios major, dos quais pelo menos um seja a distrofia retiniana ou a polidactilia, ou três critérios major e pelo menos um secundário; os secundários são o atraso da linguagem e das aprendizagens, a doença de Hirschsprung, o situs inversus, a cardiopatia congénita, a braquidactilia e a sindactilia, a anosmia ou hiposmia, a diabetes tipo 2, as anomalias dentárias (apinhamento, palato ogival) e a ataxia ou dificuldade de coordenação motora, e o PNDS sublinha a grande especificidade da anosmia/hiposmia e da braquidactilia [13]. A introdução do mesmo documento acrescenta a surdez, geralmente de condução, à lista de critérios minor [13].

A versão francesa é, assim, menos exigente nos critérios secundários (um em vez de dois) e mais exigente na composição dos quatro critérios major, porque um doente com obesidade, doença renal, défice intelectual e hipogonadismo, sem distrofia retiniana nem polidactilia, não cumpre a primeira regra e só cumpre a segunda se tiver também um critério secundário; nenhuma das versões foi validada prospetivamente nas fontes consultadas [2, 10, 13].

5.2 Critérios do consenso inter-ERN (2024)

O consenso das redes ERN-EYE, ERKNet, Endo-ERN e ERN-ITHACA dividiu os critérios em primários (manifestações de elevada penetrância) e secundários, ajustou-os à idade e incorporou o resultado genético, definindo diagnóstico com nível de confiança alto ou moderado [5]. Um teste genético positivo é definido como diagnóstico molecular comprovado por variantes bialélicas de classe 4–5 num gene BBS confirmado [5]. A tabela reproduz a Tabela 1 do consenso, lida a partir da imagem original.

Segundo os autores, o diagnóstico de confiança alta serve para inclusão em ensaios, prescrições específicas e aconselhamento genético, e o de confiança moderada para a monitorização clínica [5].

5.3 Algoritmo diagnóstico internacional (2026)

Em maio de 2026 foi publicado um algoritmo elaborado por peritos internacionais e organizações de doentes dos Estados Unidos e da Europa, com revisão sistemática de 415 publicações (1776 doentes catalogados) e dados do registo CRIBBS; a redação e a revisão sistemática foram financiadas pela Rhythm Pharmaceuticals, titular da setmelanotida [11]. O diagnóstico clínico exige quatro critérios major, ou três major e dois minor; pode também estabelecer-se com variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas num gene com associação definitiva e pelo menos um critério major, interpretadas no contexto clínico, etário, familiar e de sobreposição com outras ciliopatias [11]. Se o doente cumpre os critérios clínicos, a confirmação genética não é necessária para o diagnóstico, embora o teste seja fortemente recomendado [11].

Os autores criticam os níveis de confiança do consenso europeu, por acrescentarem complexidade e incerteza para clínicos, doentes e pagadores, e consideram que os critérios ERN não oferecem vias para apresentações parciais ou atípicas nem valorizam as manifestações do neurodesenvolvimento [11]. As duas propostas coincidem na centralidade do teste genético, mas diferem na estrutura e no peso dado ao neurodesenvolvimento; nenhuma foi validada prospectivamente nas fontes consultadas, e a escolha depende do contexto assistencial e regulamentar. Nos Estados Unidos, o rótulo da setmelanotida exige apenas diagnóstico clínico de BBS e aconselha considerar confirmação genética abaixo dos 6 anos; na União Europeia, exige diagnóstico genético [17, 18].

5.4 Testes genéticos: estratégia e limites

Dada a heterogeneidade genética e a sobreposição com outras ciliopatias, o GeneReviews recomenda um painel multigénico (específico de BBS ou de ciliopatias) ou um exoma; o teste de um único gene é raramente útil e não é recomendado [3]. Os painéis variam na composição e alguns omitem genes raros; o exoma não deteta variantes não codificantes, e uma variante provavelmente patogénica não codificante de BBS10 foi encontrada por genoma num doente com distrofia retiniana hereditária [3]. O consenso europeu recomenda, em primeira linha, painéis com todos os genes BBS e os principais diferenciais, incluindo ALMS1 [5]. O algoritmo de 2026 lembra que painéis maiores aumentam a probabilidade de variantes de significado incerto (VUS) e que as técnicas têm sensibilidade reduzida para variantes estruturais, intrónicas profundas, mosaicismo e alterações epigenéticas; recomenda exoma ou genoma, microarray ou hibridação genómica comparativa para CNV quando o teste anterior não as cobriu, e repetição com painel alargado se o teste foi realizado antes de cerca de 2010 [11].

O PNDS francês de 2019, apoiado na árvore de decisão da Association Nationale des Praticiens de Génétique Moléculaire (ANPGM), descreve uma estratégia em duas etapas: primeiro, a pesquisa rápida e dirigida das duas variantes recorrentes, BBS1 c.1169T>G p.(Met390Arg) e BBS10 c.271dup p.(Cys91LeufsTer5), que cobre cerca de 30% dos doentes; depois, a sequenciação de nova geração por painel, de preferência com genes de ciliopatias [13]. Segundo o documento, BBS1 e BBS10 concentram 40% das variantes, os genes conhecidos (pelo menos 22, de BBS1 a BBS22) explicam cerca de 85% dos casos, a estratégia deteta variantes causais em 70–80%, e os casos negativos seguem, em contexto de investigação, para exoma e genoma; o estudo molecular dos pais é quase sempre necessário, a cultura de fibroblastos obtidos por biópsia cutânea pode ser precisa para confirmar a classe de certas variantes, e as correlações genótipo-fenótipo são demasiado fracas para escolher o gene a testar a partir da clínica [13]. A etapa dirigida inicial afasta-se das recomendações posteriores, que preferem o painel ou o exoma desde o início e desaconselham o teste de um único gene, e só se justifica hoje como teste rápido em contexto de urgência (por exemplo, pré-natal) ou em populações em que as duas variantes são frequentes, lembrando que a p.(Met390Arg) é rara fora das populações de origem europeia [3, 5, 11].

A taxa de deteção em doentes com diagnóstico clínico é de cerca de 80% a mais de 90%, conforme a coorte; historicamente, 10–20% dos doentes com diagnóstico clínico confirmado não têm resultado genético positivo [5, 11]. Um resultado é inconclusivo com duas VUS em trans, uma VUS e uma variante patogénica em trans, ou uma única variante patogénica heterozigótica; um resultado negativo ou inconclusivo não exclui o diagnóstico, e os doentes devem ser reavaliados periodicamente [11]. As VUS devem ser revistas periodicamente, porque a classificação pode mudar com nova evidência, num ou noutro sentido; a reclassificação pode partir do laboratório, do médico ou do conselheiro genético, e as classificações atualizadas podem ser consultadas no ClinVar ou junto do laboratório [11].

O estudo de segregação parental é sempre recomendado: nos homozigóticos, para excluir uma deleção mascarada num alelo parental ou dissomia uniparental, e nos heterozigóticos compostos, para confirmar o estado bialélico (variantes de novo são raras) [5]. O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_024649.5 para BBS1), a nomenclatura HGVS, a zigotia, a fase quando conhecida, a classificação segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e as limitações técnicas [5, 8, 11]. A variante de BBS1 das Ilhas Faroé exemplifica o problema da numeração histórica (c.1091+3G>C na publicação, c.1110+3G>C no transcrito MANE) [9, 14].

Em populações com variantes fundadoras, a estratégia pode começar pelo teste dirigido: na África do Sul, a homozigotia para a variante de BBS10 foi encontrada em 67% das famílias testadas, o que permitiu um teste local de elevado rendimento; os autores sublinham que o teste dirigido pode confirmar, mas não excluir, o diagnóstico clínico [16]. Em La Réunion, a variante fundadora de ARL6 modificou a estratégia diagnóstica local [15].

5.5 Avaliação clínica complementar

As investigações não confirmam o gene, mas definem a extensão da doença. O Oxford Desk Reference recomenda função renal e hepática, glicemia em jejum e hemoglobina glicada em crianças mais velhas e adultos, ecografia renal, RM cerebral se houver suspeita de sinal do dente molar (diferencial com Joubert), avaliação oftalmológica com ERG e estudo genómico [19]. A avaliação oftalmológica deve incluir eletrofisiologia padrão da International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV), campos visuais e imagem retiniana [41]. O ERG revela-se mais informativo depois dos 5 anos [3], mas pode mostrar alterações nos dois primeiros anos de vida [2], e o consenso europeu reserva-o sobretudo para o diagnóstico inicial, se necessário sob anestesia geral [5]. A ecografia pré-natal pode ser normal em 39% dos doentes com anomalias renais detetadas após o nascimento [3]; numa série de 74 fetos, a polidactilia (82%) e os quistos renais (78%) foram os achados mais prevalentes, mas a autópsia mostrou polidactilia não detetada na ecografia em 55% dos casos [39].

O PNDS francês detalha a avaliação inicial, adaptada à idade, que serve simultaneamente para confirmar o diagnóstico e para medir a gravidade [13]. A tabela resume-a; os elementos que não constam das outras fontes deste artigo são a tomografia de coerência ótica sistemática para rastrear o edema macular, a β2-microglobulina e a pesquisa do defeito de concentração em urina fresca, o painel hormonal feminino alargado, a obstipação crónica no interrogatório e a avaliação paramédica de base.

6. Diagnóstico Diferencial

A BBS é a segunda causa mais comum de degenerescência retiniana sindrómica, depois da síndrome de Usher, que se distingue pela perda auditiva neurossensorial [3]. A sobreposição clínica e molecular com outras ciliopatias é grande, e vários genes BBS causam ciliopatias distintas [3]. O diferencial depende da idade e da manifestação dominante; o consenso europeu e o algoritmo de 2026 recomendam painéis que incluam os genes de outras ciliopatias [5, 11]. A síndrome de Alström e a obesidade monogénica da via leptina-melanocortina entram no diferencial; aqui interessam apenas os elementos distintivos.

Na prática, perante um feto com rins hiperecogénicos e polidactilia, o diagnóstico diferencial inclui a síndrome de Meckel, as displasias de costelas curtas e a trissomia 13, e a ausência de encefalocelo e de encurtamento dos membros orienta para BBS [38–40]. O PNDS francês acrescenta a este diferencial as doenças renais poliquísticas recessiva e dominante, a síndrome RCAD por HNF1B e, entre as síndromes com sobrecrescimento e nefromegalia, a de Simpson-Golabi-Behmel, e considera a associação de polidactilia com rins grandes e hiperecogénicos mais específica da BBS do que cada sinal isolado [13]. Para o mesmo documento, a síndrome de McKusick-Kaufman, que associa polidactilia pós-axial, anomalias genitais com hidrometrocolpos e cardiopatia congénita, deve ser vista como uma apresentação particular da BBS, porque o seguimento destas raparigas mostrou o aparecimento ulterior dos sinais característicos da BBS, e só o estudo por painel permite a distinção; perante uma distrofia retiniana de início precoce, um ERG indiscernível do ruído de fundo com baixa visão grave aponta para amaurose congénita de Leber [13]. Perante uma criança com obesidade e atraso do desenvolvimento, o exame oftalmológico com ERG, a ecografia renal e a procura de polidactilia ou de cicatrizes da sua excisão separam a BBS das outras síndromes de obesidade [2, 24]. Perante uma distrofia retiniana de início precoce com obesidade, o consenso europeu recomenda teste genético para BBS; a síndrome de Alström é o principal diferencial e o seu único gene, ALMS1, deve constar do painel [5].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Nenhuma terapêutica previne o envolvimento multissistémico e por vezes progressivo da BBS; os doentes necessitam de cuidados multidisciplinares coordenados, e a DRC, a doença gastrointestinal e hepática, o hipotiroidismo e o hipogonadismo tratam-se como na população geral, segundo as diretrizes das respetivas especialidades [3]. O consenso europeu recomenda cuidados em centros de referência, educação terapêutica centrada na nutrição, na vigilância nefrológica e no uso de equipamentos de reabilitação visual, e atenção particular à transição para a idade adulta e para a velhice [5]. O PNDS francês formula o mesmo princípio: os tratamentos das complicações são sintomáticos e sobreponíveis aos da população geral, com duas correções sistemáticas, o risco renal (escolha e dose dos fármacos, evicção de nefrotóxicos) e o resultado do balanço biológico; os seus objetivos terapêuticos são, por esta ordem, a gestão da baixa visão, o controlo precoce da obesidade e a prevenção das suas complicações, o tratamento das complicações renais e metabólicas, a educação terapêutica e a abordagem global do doente e da família, coordenada por um médico do centro de referência ou de competência (geneticista ou pediatra e, no adulto, internista) [13].

7.2 Obesidade: medidas não farmacológicas

O GeneReviews recomenda dieta hipocalórica com restrição de hidratos de carbono simples e exercício aeróbio regular adaptado à cegueira (marcha, caminhadas, ciclismo, natação), eventualmente com um acompanhante que estimule o exercício e a dieta [3]. O consenso europeu considera que a obesidade da BBS responde à restrição calórica e que a modificação combinada do estilo de vida, com envolvimento familiar e educação alimentar e física, é o primeiro passo, com equipas que incluam médicos, nutricionistas, psicólogos, fisioterapeutas e assistentes sociais; os programas habituais não servem crianças com atraso do desenvolvimento e devem ser adaptados à deficiência visual e ao neurodesenvolvimento [5]. A avaliação do comportamento alimentar recorre ao questionário de hiperfagia de Dykens e, em crianças ou adultos com défice intelectual ou autismo, ao significant event questionnaire (SEQ), nenhum deles validado especificamente na BBS [5]. O PNDS francês insiste na precocidade e na continuidade: a educação dietética começa na primeira infância, um dietista intervém frequentemente desde a primeira consulta e em todas as seguintes, com avaliação dos conhecimentos do doente e da família sobre o regime hipocalórico no domicílio e análise de um diário alimentar; a atividade física regular e supervisionada medicamente tem efeito favorável no peso e, segundo o documento, a perda ponderal teria efeito favorável na função renal; perante perturbações do comportamento alimentar, institui-se um enquadramento alimentar e discute-se terapia comportamental e familiar; e o seguimento faz-se de preferência numa rede de proximidade de educação terapêutica da obesidade (em França, as redes pediátricas RePPOP e os centros especializados de obesidade), adaptada à deficiência visual [13]. A educação terapêutica estende-se à diabetes, à dislipidemia e à insuficiência renal quando surgem, e os profissionais podem intervir individualmente ou em grupo, de forma coordenada e não justaposta [13].

7.3 Setmelanotida (Imcivree®)

Mecanismo e apresentação. A setmelanotida é um péptido cíclico de oito aminoácidos, análogo da hormona estimulante dos melanócitos alfa (α-MSH), agonista do MC4R com atividade 20 vezes menor nos recetores MC3 e MC1; pode restabelecer a atividade da via do MC4R, reduzindo a ingestão e aumentando o gasto energético [17], e atua a jusante do défice de sinalização melanocortinérgica associado à disfunção ciliar [43]. Apresenta-se como solução injetável de 10 mg/mL em frasco multidose de 1 mL, contendo 10 mg/mL de álcool benzílico, administrada por via subcutânea uma vez por dia no início do dia, independentemente das refeições [17, 18]. O efeito na pigmentação cutânea resulta da ativação do recetor 1 da melanocortina (MC1R) nos melanócitos, independentemente da radiação ultravioleta [17, 18].

Indicações atuais. Nos Estados Unidos, o rótulo de 1 de abril de 2026 indica-a para reduzir o excesso de peso e manter a redução a longo prazo em adultos e crianças a partir dos 2 anos com obesidade sindrómica ou monogénica por BBS (além da deficiência de POMC, PCSK1 ou LEPR e da obesidade hipotalâmica adquirida a partir dos 4 anos); a seleção para BBS faz-se por diagnóstico clínico, considerando confirmação genética abaixo dos 6 anos, e as obesidades associadas a outras síndromes genéticas estão excluídas [17]. Na União Europeia, o RCM indica-a para o tratamento da obesidade e o controlo da fome associados a BBS geneticamente confirmada, em adultos e crianças a partir dos 2 anos, prescrita e supervisionada por médicos com experiência em obesidade rara de origem genética ou hipotalâmica [18]. A síndrome de Alström não consta de nenhum dos rótulos [17, 18].

Posologia detalhada nos 2 a menos de 6 anos. No rótulo americano, depois de 2 semanas com 0,5 mg/dia (0,05 mL), a manutenção depende do peso de base: 15 a < 20 kg, 0,5 mg/dia; 20 a < 30 kg, 0,5 mg nas semanas 1–2 e 1 mg a partir da semana 3; 30 a < 40 kg, 0,5 mg, 1 mg nas semanas 3–4 e 1,5 mg a partir da semana 5; ≥ 40 kg, 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg nas semanas 5–6 e 2 mg a partir da semana 7 (máximo de 2 mg/dia neste grupo etário); se a dose inicial não for tolerada, o tratamento é suspenso [17]. No RCM europeu, abaixo de 20 kg mantém-se 0,5 mg/dia; o escalonamento nos restantes escalões depende de resposta clínica insuficiente e tolerância, e no escalão ≥ 40 kg chega a 2,5 mg/dia a partir da semana 9 (máximo neste grupo etário); se 0,5 mg não for tolerado, reduz-se para 0,25 mg (0,025 mL) [18].

Insuficiência renal. Não é necessário ajuste na insuficiência ligeira ou moderada na BBS [17, 18]. Na insuficiência grave (TFGe 15–29 mL/min/1,73 m²), o rótulo americano recomenda, a partir dos 12 anos, 0,5 mg/dia durante 2 semanas, depois 1 mg e manutenção com 1,5 mg/dia; dos 6 aos < 12 anos, 0,5 mg e manutenção com 1 mg/dia; dos 2 aos < 6 anos com ≥ 20 kg, 0,5 mg e manutenção por peso até 1 mg/dia (Tabela 4 do rótulo) [17]. O RCM europeu define, a partir dos 16 anos na BBS, 0,5 mg nas semanas 1–2 e escalonamento até 3 mg se a resposta for insuficiente; dos 6 aos < 16 anos, início com 0,25 mg e máximo de 2 mg; abaixo dos 6 anos, início com 0,25 mg e máximo de 1,5 mg/dia (≥ 40 kg), sem estudos nesta população [18].

Contraindicações, advertências e efeitos adversos. A setmelanotida está contraindicada após reação de hipersensibilidade grave ao fármaco ou aos excipientes; foi descrita anafilaxia [17, 18]. As advertências incluem ereções penianas espontâneas (procurar urgência se durarem mais de 4 horas), depressão e ideação suicida (vigiar e considerar suspensão), hiperpigmentação cutânea, escurecimento de nevos pré-existentes e aparecimento de novos nevos melanocíticos (exame cutâneo completo antes e periodicamente, anual segundo o RCM), e monitorização da frequência cardíaca e da pressão arterial em cada consulta, pelo menos semestralmente [17, 18]. No ensaio de fase 3 na BBS (52 semanas de tratamento ativo, n = 43), as reações adversas mais frequentes foram hiperpigmentação (63%), reações no local de injeção (51%), náuseas (26%), ereção espontânea (25% dos 20 homens), vómitos (19%), diarreia (14%) e nevo melanocítico (14%); nos 12 doentes de 2 a < 6 anos (BBS, POMC ou LEPR), hiperpigmentação (83%), reações no local de injeção (67%) e vómitos (58%) [17]. As náuseas e os vómitos surgem geralmente no primeiro mês e são transitórios; a hiperpigmentação surge em 2–3 semanas, mantém-se durante o tratamento e é reversível após a suspensão [18]. Nas crianças, o RCM pede avaliação do impacto da perda de peso no crescimento e na maturação, e vigilância de acidose metabólica aos 2 anos por acumulação do álcool benzílico [18].

Gravidez e amamentação. Não há dados em grávidas. O rótulo americano recomenda suspender a setmelanotida quando a gravidez é reconhecida, salvo se o benefício superar o risco, e desaconselha a amamentação [17]. O RCM europeu recomenda não iniciar o tratamento durante a gravidez ou quando se tenta engravidar; se uma doente com peso estável engravidar, pode ponderar-se manter o fármaco, e se ainda estiver a perder peso, suspendê-lo ou reduzir a dose com monitorização do aumento ponderal recomendado; na amamentação, decide-se entre suspender a amamentação ou o fármaco [18]. Esta divergência entre rótulos deve ser explicada às doentes em idade reprodutiva.

Interpretação da resposta. O RCM europeu refere que a perda de peso e o controlo da fome se mantêm enquanto o tratamento é contínuo e que os sintomas de obesidade e fome na BBS regressam se o tratamento for interrompido [18].

7.4 Ensaios clínicos da setmelanotida na BBS

No ensaio de fase 3, entre os doentes com BBS com 18 ou mais anos (n = 15), 46,7% perderam ≥ 10% e 60,0% ≥ 5% do peso; entre os menores de 18 anos (n = 14), 85,7% reduziram o escore z do IMC em ≥ 0,2 e 71,4% em ≥ 0,3, com variação média de −0,8 [43]. A fome máxima diminuiu em média 30,5% nos doentes com 12 ou mais anos capazes de a auto-avaliar, e a massa gorda diminuiu mais do que a massa magra [43]. As variantes mais frequentes nos participantes com BBS estavam em BBS1 (27,3%) e BBS10 (25,0%), e os autores não encontraram diferenças aparentes de resposta por genótipo [43]. Análises posteriores do mesmo ensaio mostraram melhoria clinicamente relevante da qualidade de vida (PedsQL +11,2 pontos; IWQOL-Lite +12,0 pontos) e redução média de 0,34 no escore de gravidade da síndrome metabólica (MetS-Z-BMI), maior nos doentes que atingiram os limiares de perda de peso [47, 48]. Num estudo observacional alemão de 26 doentes, 6 meses de tratamento associaram-se a melhoria da esteatose hepática independente da redução do IMC e a aumento da TFGe até 10,1 mL/min/1,73 m² [49].

Estes dados têm limites que condicionam a interpretação. O período controlado com placebo durou apenas 14 semanas, e a eficácia às 52 semanas assenta num desenho aberto com comparação com uma taxa histórica de 10% [43]. O desfecho difere entre documentos (peso no artigo e no RCM, IMC no rótulo americano), pelo que as percentagens de 32,3%, 35,7% e 38,7% não são contraditórias, mas resultam de populações de análise e desfechos distintos [17, 18, 43]. A comparação com o registo CRIBBS é indireta e depende de dados de auto-relato [11, 46]. Os ensaios excluíram doentes com TFGe < 30 mL/min/1,73 m² (fase 3) ou < 60 mL/min/1,73 m² (VENTURE), e a evidência em transplantados renais limita-se a relatos [29]. Nenhum ensaio avaliou desfechos cardiovasculares, renais ou de mortalidade, e as médias de grupo não preveem a resposta individual, como ilustra o caso da secção 10. A resposta ponderal na BBS é menor do que na deficiência de POMC ou LEPR (por exemplo, −9,7% contra −33,8% e −13,1% no VENTURE), o que não autoriza comparações diretas entre populações de ensaios diferentes [17].

7.5 Outras opções farmacológicas e cirurgia bariátrica

Na diabetes, o consenso europeu dá prioridade a fármacos que melhorem a resistência à insulina sem aumentar o peso (metformina, terapêuticas baseadas em incretinas, inibidores do cotransportador sódio-glicose 2), assinalando que os análogos do péptido semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e os inibidores do SGLT2 não foram avaliados na BBS [5]. O semaglutido e a tirzepatida, aprovados para a obesidade comum, não têm efeito específico avaliado na BBS, e a sua prescrição deve ser discutida com centros de referência; quando usados na BBS, trata-se de extrapolação da indicação geral de obesidade, sem evidência própria [5]. Está concluído um estudo observacional britânico de agonistas do GLP-1 em adultos com BBS (NCT07602803), sem resultados publicados à data [50]. O PNDS francês, redigido em 2018 e publicado em 2019, antes de qualquer autorização da setmelanotida, afirmava que nenhum estudo de fármaco antiobesidade tinha sido publicado na BBS e que agentes anti-hiperfágicos estavam em estudo; essa afirmação está ultrapassada pelas autorizações de 2022 descritas acima [13, 25, 26].

A cirurgia bariátrica teve resultados encorajadores em séries de obesidades genéticas raras, comparáveis aos da obesidade poligénica, mas com seguimento curto ou médio; a evidência de longo prazo é limitada, e a cirurgia deve ser ponderada com cautela, com equipa perita, sobretudo na presença de défice intelectual ou perturbações do comportamento, considerando o efeito ponderal a longo prazo, o risco de lesão multiorgânica (digestiva, respiratória, anemia, tromboembolismo), a vulnerabilidade psicológica e as perturbações do comportamento alimentar, e os riscos anestésicos e de complicações pós-operatórias mascaradas pela dificuldade em exprimir queixas [5]. O PNDS francês é menos restritivo: considera a cirurgia bariátrica pouco estudada na BBS, mas refere casos publicados de gastrectomia vertical calibrada (sleeve) com resultado eficaz; a divergência é de ênfase, porque ambas as fontes assentam em relatos isolados e séries pequenas [5, 13].

7.6 Endocrinologia, rim e transplante

O hipogonadismo masculino trata-se com terapêutica de substituição com testosterona no final da infância ou na adolescência; no adulto com desejo de fertilidade podem usar-se bomba de hormona libertadora de gonadotrofinas ou gonadotrofinas; em doentes com perturbações do comportamento, a androgenioterapia deve ser vigiada, e como foi descrito hipogonadismo reversível, o eixo deve ser reavaliado no adulto após suspensão [5]. O hipotiroidismo trata-se com levotiroxina em dose ajustada à idade e ao peso, e a hormona de crescimento recombinante está indicada na criança com défice comprovado ou com DRC grave [5]. A dislipidemia e a esteatose seguem as regras da obesidade comum [5]. Estas terapêuticas seguem as indicações gerais e não têm posologia específica para a BBS nas fontes consultadas. O PNDS francês acrescenta que o atraso de crescimento e o atraso pubertário se tratam com terapêutica hormonal idêntica à da população geral, depois de avaliação por endocrinologia pediátrica, que essa avaliação é obrigatória à aproximação da puberdade para decidir a necessidade de substituição, e que, perante hipogonadismo, a substituição deve ser discutida também para prevenir a desmineralização óssea, com doseamento da vitamina D e suplementação vitamino-cálcica preventiva conforme o resultado [13].

Na criptorquidia, o PNDS admite tentar gonadotrofina coriónica humana antes da cirurgia [13]. As diretrizes de urologia pediátrica da European Association of Urology e da European Society for Paediatric Urology (EAU/ESPU, 2026) são mais restritivas e devem prevalecer: não recomendam terapêutica hormonal com o único objetivo da descida testicular na criptorquidia unilateral (recomendação forte), dada uma taxa de sucesso de cerca de 20% e reascensão de cerca de 20% dos testículos descidos; admitem tratamento endócrino, com análogos da hormona libertadora de gonadotrofinas, na criptorquidia bilateral para preservar o potencial de fertilidade (recomendação fraca); e recomendam orquidopexia antes dos 12 meses e, no máximo, até aos 18 meses (recomendação forte), com avaliação endócrina perante testículos bilateralmente impalpáveis [51]. Na BBS, em que o hipogonadismo é frequente no adulto, a criptorquidia bilateral justifica essa avaliação endócrina [5, 51].

No rim, o tratamento segue as diretrizes gerais de DRC e de hipertensão, com medição ambulatória da pressão arterial na hipertensão, na DRC ou na obesidade, e evicção de fármacos nefrotóxicos; a poliúria exige gestão diária e atenção ao risco de desidratação em perdas anormais de líquidos [5]. Na hipertensão, recomenda-se eletrocardiograma e ecocardiograma regulares; com hipertensão, diabetes e DRC, pesquisa de isquemia cardíaca [5]. Na falência renal, não há evidência de que os doentes com BBS não devam ser candidatos a transplante, com resultados comparáveis aos da população geral; a obesidade grave é contraindicação relativa, o aumento do IMC pós-transplante justifica considerar esquemas poupadores de corticoides, deve avaliar-se a adesão à imunossupressão em função do défice intelectual e do apoio familiar, e o risco de diabetes de novo pós-transplante deve pesar na escolha da imunossupressão, em particular do tacrolímus [5]. O GeneReviews refere resultados de longo prazo favoráveis do transplante renal [3].

O PNDS francês reúne um conjunto de medidas preventivas: tratar a hipertensão precocemente, para evitar complicações cardiovasculares e atrasar a degradação da função renal; contraindicar qualquer tratamento que comprometa a função renal; não tratar por rotina a diabetes insípida nefrogénica, discutindo com a nefrologia a necessidade de terapêutica farmacológica caso a caso; propor contraceção a quem tenha atividade sexual, porque, apesar da infertilidade frequente, foram descritas gravidezes; usar antibioprofilaxia nos casos, raros, de refluxo vesicoureteral; e fazer profilaxia antibiótica nos procedimentos cirúrgicos dos doentes com cardiopatia congénita [13]. O PNDS não indica doses. Na profilaxia contínua do refluxo vesicoureteral, as diretrizes EAU/ESPU de 2026 indicam doses diárias de cerca de um quarto a metade da dose terapêutica: trimetoprim 2 mg/kg/dia (não recomendado antes das 6 semanas), trimetoprim-sulfametoxazol 1–2 mg/kg/dia (não antes dos 2 meses), nitrofurantoína 1–2 mg/kg/dia (não antes dos 2 meses), cefaclor 10 mg/kg/dia ou cefixima 2 mg/kg/dia, em toma diária; a tabela não define máximo absoluto e o limite é o próprio princípio enunciado, de não ultrapassar metade da dose terapêutica habitual do fármaco [51]; na BBS, a escolha do fármaco tem de considerar a função renal, coerentemente com a evicção de nefrotóxicos do PNDS [13]. Na profilaxia da endocardite, a diretriz da European Society of Cardiology de 2023 restringe a profilaxia antibiótica aos doentes de alto risco (endocardite prévia, próteses ou material de reparação valvular, cardiopatia congénita cianótica não reparada, cardiopatia congénita reparada com material protésico durante 6 meses ou enquanto persistir shunt residual ou regurgitação valvular, e dispositivos de assistência ventricular) submetidos a procedimentos dentários de risco, e não a toda a cirurgia de qualquer doente com cardiopatia; o regime é uma dose única 30–60 minutos antes do procedimento, de amoxicilina 2 g por via oral no adulto ou 50 mg/kg na criança (máximo 2 g), e, na alergia à penicilina, cefalexina 2 g (criança 50 mg/kg, máximo 2 g) ou azitromicina ou claritromicina 500 mg (criança 15 mg/kg, máximo 500 mg); a clindamicina deixou de ser recomendada [52]. A recomendação do PNDS é, assim, mais ampla do que a diretriz cardiológica atual, que deve servir de referência para a indicação e a dose.

7.7 Olho, cirurgia, anestesia e neurodesenvolvimento

Não existe terapêutica específica para a distrofia retiniana da BBS; alguns doentes receberam implantes retinianos em fase avançada no contexto de ensaios, e a terapia génica, a optogenética e a substituição celular são possibilidades futuras [5]. A gestão inclui correção dos erros refrativos (90%), filtros fotosseletivos na fotofobia, cirurgia de catarata quando as opacidades centrais agravam a função, tratamento clássico do edema macular cistoide, ajudas de baixa visão, aplicações eletrónicas, treino de orientação e mobilidade, Braille, bengala branca e cão-guia, e registo como amblíope ou cego [5]. O planeamento educativo deve partir da certeza da cegueira, com Braille, mobilidade, competências de vida diária e informáticas (incluindo reconhecimento de voz) e material em letra ampliada enquanto há visão [3].

O PNDS francês detalha estas medidas [13]. A correção ótima da refração é sempre devida; as condições de iluminação e a proteção contra o encandeamento atenuam os sintomas, recomendando-se lentes protetoras e filtrantes das radiações de comprimento de onda curto e médio, chapéu com pala e evicção da exposição solar sem essa proteção (mar, montanha). A cirurgia da catarata decide-se em função do benefício esperado face ao envolvimento macular. O edema macular cistoide trata-se como na retinose pigmentar, com inibidor da anidrase carbónica, de preferência tópico [13]. Nem o PNDS nem o consenso europeu indicam dose; na retinose pigmentar, condição análoga tratada com o mesmo fármaco, um estudo de oito doentes usou dorzolamida a 2% (20 mg/mL; Trusopt®), uma gota três vezes por dia, com redução da espessura foveal em todos ao fim de 1–2 meses e recidiva em dois doentes apesar da continuação do tratamento, pelo que o uso na BBS é uma extrapolação, fora das indicações aprovadas, que exige controlo por tomografia de coerência ótica [53]. A reabilitação visual precoce, feita por equipa especializada, ensina o uso de ajudas óticas (óculos de ampliação, lupas, telescópios), não óticas (livros em letra grande, relógios falantes, teclados de telefone ampliados) e eletrónicas (sistemas de leitura informatizados); na deficiência visual grave, a criança é acompanhada por um estabelecimento especializado, aprende Braille, é avaliada por um instrutor de locomoção para tornar as deslocações seguras e pode beneficiar de cão-guia [13]. Em França, os implantes retinianos (retina artificial) foram benéficos em doentes com BBS implantados no âmbito do financiamento de inovação dedicado a esta tecnologia, e a BBS passou a constituir indicação para o acesso a essa ajuda; a terapia génica e a terapia celular permaneciam, em 2019, no domínio da investigação [13].

A polidactilia pode ser operada ao nascer (apêndice pós-mínimo) ou no início da infância (dedos não funcionais); a braquidactilia e os pés largos e curtos exigem frequentemente calçado ortopédico; as malformações urogenitais, como o hidrometrocolpos, podem exigir cirurgia neonatal, e as raparigas devem ter seguimento ginecológico [5]. A anestesia geral não está contraindicada, mas exige supervisão próxima e técnicas avançadas de via aérea (videolaringoscopia ou intubação com fibroscopia), sobretudo no adulto, por ter sido observada dificuldade respiratória [5]. O PNDS francês coloca este ponto em destaque na síntese para o médico assistente e pede um enquadramento pré, per e pós-operatório detalhado e próximo [13]. O número que cita provém de uma série retrospetiva da Clínica Mayo (12 doentes, 40 anestesias entre 1997 e 2015), em que 67% dos doentes com 18 ou mais anos necessitaram de intubação com fibroscópio em doente acordado ou de videolaringoscopia; a percentagem refere-se aos adultos e não ao conjunto das anestesias, como a redação do PNDS pode sugerir, e nenhum doente teve complicação perioperatória diretamente atribuída à BBS, sob avaliação pré-operatória multidisciplinar [13, 54]. O PNDS inclui ainda entre as intervenções cirúrgicas a correção da polidactilia e da braquidactilia, para prevenir complicações funcionais e a dificuldade em calçar e em andar, a cirurgia das malformações genitais, sobretudo do hidrometrocolpos, a cirurgia cardíaca quando necessária, o tratamento da má oclusão e do apinhamento dentário e a cirurgia da otite média crónica [13]. Os doentes com anosmia necessitam de meios alternativos para detetar fumo, gás e alimentos estragados [3].

No neurodesenvolvimento, o GeneReviews recomenda intervenção precoce (terapias ocupacional, física e da fala), planos educativos individualizados com consultores de visão e audição, e intervenções usadas no autismo, incluindo a análise comportamental aplicada; a depressão e a ansiedade são frequentes no final da adolescência, quando o jovem percebe a gravidade da doença [3]. O consenso europeu recomenda avaliação neuropsicológica que tenha em conta a deficiência visual, deteção precoce de défice intelectual, dificuldades de aprendizagem e autismo, e acompanhamento psicológico ao longo da vida [5].

O PNDS francês distribui as intervenções de reabilitação por objetivos: terapia da fala iniciada aos primeiros sinais de atraso, dirigida à aquisição da linguagem, à fonação e à construção frásica; prótese auditiva na perda de audição, para preservar a inserção social, e implante coclear nos casos mais graves; ventilação noturna na apneia do sono, com monitorização da qualidade do sono por equipa especializada; fisioterapia da hipertonia dos membros inferiores; psicomotricidade para a incoordenação e a lentidão motora; e apoio psicológico para rastrear perturbações do comportamento, tratar ansiedade, perturbações do humor, depressão, comportamentos obsessivo-compulsivos e manifestações psicossomáticas, apoiar o controlo do peso e, no doente mais velho, a adaptação a uma doença crónica progressiva e a inserção socioprofissional [13]. A organização da vida diária antecipa a perda visual progressiva: a condução automóvel é geralmente impossível no adulto, a orientação profissional deve adequar-se à visão, um plano de acolhimento individualizado na escola pode justificar-se e o apoio extraescolar é muitas vezes necessário, mesmo sem défice intelectual; as ajudas educativas têm em conta a baixa visão grave do futuro adulto, a audição e o comportamento, com ensino especializado se as dificuldades de aprendizagem forem importantes [13].

7.8 Novidades dos últimos 12 meses e hierarquia da evidência

O algoritmo de 2026 refere que está em estudo terapia génica para a cegueira associada a BBS1 e BBS10 no Reino Unido e nos Estados Unidos [11]; para BBS10, não foi identificado registo de ensaio na pesquisa efetuada no ClinicalTrials.gov. Um ensaio de fase 3 comparou formulações diária e semanal de setmelanotida em doentes com BBS ou deficiências da via POMC/LEPR (NCT05194124, concluído, com resultados de farmacocinética depositados), mas nenhuma formulação semanal está autorizada [56]. Os outros agonistas do MC4R do mesmo promotor, a bivamelagona oral e o RM-718 semanal, estão em desenvolvimento noutras indicações (obesidade hipotalâmica adquirida, síndrome de Prader-Willi), sem ensaio específico na BBS identificado [55]. Um registo de dados de vida real (NCT07674290, Essen) e o registo internacional CRIBBS (NCT02329210) continuam a recrutar [57]. Na ordem da evidência, um comunicado de empresa ou um resumo de congresso não substitui a publicação revista por pares, um parecer favorável do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) não é uma autorização, e a autorização europeia não garante comercialização nem comparticipação em cada país; o consenso europeu refere que a setmelanotida é comparticipada em vários países da União Europeia, sem os enumerar [5]. Nas fontes consultadas não foi encontrada informação sobre o acesso em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA/CONITEC).

7.9 PNDS francês (2019) e divergências com as outras diretrizes

O PNDS da HAS foi elaborado pelo centro de referência CARGO (Estrasburgo) e pelo centro de referência de anomalias do desenvolvimento de Dijon, sob a égide das filières SENSGENE e AnDDI-Rares, com revisão da literatura PubMed de 1972 a junho de 2018 e validação por um grupo pluridisciplinar; é anterior à setmelanotida, ao consenso inter-ERN e ao algoritmo de 2026 [13]. A tabela explicita os pontos em que se afasta das outras fontes; quando as recomendações divergem, a diretriz mais recente e específica serve de referência e o rótulo do medicamento de comparação.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A BBS é tipicamente autossómica recessiva [3]. Os pais de uma criança afetada são heterozigóticos obrigatórios; quando o diagnóstico molecular está estabelecido, recomenda-se testar os pais para confirmar o estado de portador e permitir uma estimativa fiável do risco, lembrando que variantes de novo ocorrem com frequência baixa mas apreciável nas doenças recessivas [3]. Se ambos os pais forem heterozigóticos, cada irmão do probando tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador [3]. Os portadores são assintomáticos e não estão em risco de desenvolver a doença [3]. Como a variação intrafamiliar é a regra, o fenótipo de um irmão afetado pode diferir do do probando [2, 3]. Os filhos de um doente são portadores obrigatórios, e cada irmão de um dos pais tem 50% de risco de ser portador [3].

Algumas questões merecem atenção particular. A herança oligogénica não altera, na prática, o aconselhamento: os casos trialélicos são difíceis de identificar, estimam-se em menos de 10% e é adequado aconselhar segundo o risco recessivo clássico [2]. O consenso europeu recomenda testar os parceiros de portadores saudáveis (habitualmente irmãos de doentes) para avaliar o risco de recorrência, sobretudo no contexto das variantes comuns de BBS1 e BBS10 ou quando pertencem a uma população com variante fundadora [5]. Sapp e colaboradores, assumindo uma frequência agregada de 1/100 000 e a distribuição por locus de 187 probandos, estimaram frequências de portador entre 1/250 e 1/2200 conforme o locus e riscos para os filhos de um irmão de um doente entre 1/1500 e 1/13 000, contra 1/960 no modelo de homogeneidade de locus [58]. Estes valores dependem do pressuposto de frequência e não se aplicam a populações fundadoras ou consanguíneas. O PNDS francês segue a mesma lógica: ao familiar saudável que pede aconselhamento é dado um risco baixo, pela raridade dos heterozigóticos na população, mas pode oferecer-se ao parceiro a pesquisa das variantes recorrentes dos genes mais frequentes, e é sempre necessário excluir consanguinidade entre os membros do casal [13].

Os estudos sobre portadores são discordantes. Beales e colaboradores descreveram maior prevalência de malformações renais e de carcinoma de células renais nos familiares não afetados e atribuíram-na à heterozigotia: 5 de 123 irmãos não afetados (4,1%) tinham malformações renais congénitas, incluindo agenesia renal unilateral em 2 (1,6%, contra 0,1% na população), e três progenitores (portadores obrigatórios, 37–52 anos) tinham carcinoma de células renais de células claras, 3 em 180 progenitores, o que os autores estimaram como risco 17 vezes superior ao da população com menos de 55 anos; não encontraram excesso de obesidade nos pais [10]. Com base nestes números pequenos, sugeriram rastrear tumores renais nos portadores obrigatórios e malformações renais nos irmãos [10]; a revisão de 2013 refere que os portadores não parecem ter risco aumentado de hipertensão ou diabetes, que a evidência sobre obesidade é contraditória, e que foram descritas disfunção retiniana e neoplasias e malformações renais em portadores obrigatórios [2]. O GeneReviews afirma que os heterozigóticos são assintomáticos [3]. A sugestão de rastreio oncológico renal dos portadores feita em 1999 não foi retomada pelas fontes atuais consultadas (GeneReviews, consenso inter-ERN de 2024 e algoritmo internacional de 2026), que não recomendam vigilância renal específica para portadores [3, 5, 11].

Quando as variantes familiares são conhecidas, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação; o diagnóstico pré-natal não invasivo em ADN fetal livre não é comum, mas está disponível em alguns centros europeus [3, 5]. Em famílias em risco sem variante identificada, a ecografia dirigida do segundo trimestre pode visualizar polidactilia pós-axial e malformações renais [2], mas é normal em 39% dos casos com anomalias renais ou polidactilia detetadas após o nascimento, e a polidactilia escapou à ecografia em 55% dos fetos autopsiados de uma série francesa [5, 39]. Perante rins hiperecogénicos bilaterais com polidactilia, o consenso europeu recomenda teste genético fetal urgente [5]. O PNDS francês prevê, nesta situação sem história familiar, a pesquisa das variantes mais frequentes para estabelecer o prognóstico, com a opção de painel urgente pedido pelo CPDPN; num casal com um filho afetado e variantes identificadas, o diagnóstico pré-natal molecular pode ser proposto e, dada a possível multideficiência grave, o PNDS admite que seja proposta a interrupção médica da gravidez por motivo fetal; sem variantes conhecidas, resta a vigilância ecográfica atenta, com as limitações de sensibilidade referidas [13, 39]. As decisões sobre diagnóstico pré-natal e pré-implantação são pessoais e podem diferir entre profissionais e famílias [3].

A fertilidade está reduzida, mas não pode ser presumida nula. A infertilidade é comum, e ambos os sexos tiveram filhos biológicos [3]. O Smith's refere que poucos homens foram pais e que as mulheres deram frequentemente à luz [1]. Num estudo de 11 homens, a disfunção ciliar parecia afetar a embriologia do trato genital, em particular o epidídimo, mas não a estrutura dos espermatozoides [5]. Na mulher, a fertilidade parece preservada, com gravidezes relatadas, apesar de casos de falência ovárica primária [5]. A setmelanotida deve ser gerida segundo as orientações divergentes dos rótulos descritas na secção 7 [17, 18]. O aconselhamento deve ser oferecido antes e depois do teste, e o rastreio da variante familiar é recomendado em irmãos e familiares em primeiro grau [11].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

Cada valor tem de ser lido com a sua população e o seu método. A revisão de Forsythe e Beales estima 1:160 000 no Norte da Europa e 1:13 500 e 1:17 500 em comunidades isoladas do Kuwait e da Terra Nova, com maior consanguinidade [2]. A Orphanet regista uma prevalência pontual de 1/100 000 nos Estados Unidos, cuja fonte é o trabalho de Sapp e colaboradores, que usaram essa frequência agregada como pressuposto para estimar riscos de recorrência; uma prevalência ao nascer de 0,5 por milhão na Europa, proveniente da vigilância europeia de anomalias congénitas (EUROCAT, 2005–2012); uma prevalência de 0,64 por milhão na Tunísia; e 7,4 por 100 000 numa população específica (beduínos), a partir de Farag e Teebi [4, 58, 59]. O estudo tunisino identificou 46 famílias e 67 doentes entre 1984 e 2009, com consanguinidade em 93,5%, e uma prevalência mínima de cerca de 1 em 156 000 [59]. O algoritmo de 2026 cita 1:100 000 a 1:160 000 em populações de ascendência europeia [11]. O PNDS francês indica uma incidência de cerca de 1/150 000 nascimentos nas populações europeias e norte-americanas, mais elevada no Kuwait, na Terra Nova e em populações com consanguinidade frequente, como as comunidades ciganas (Roma); o documento não apresenta estimativa própria para França [13].

9.2 Populações fundadoras e isoladas

9.3 Distribuição genética por região

Na Europa, 40–50% das variantes patogénicas localizam-se em BBS1 e BBS10; a variante p.Met390Arg de BBS1 é habitualmente ausente em populações de origem não europeia, e a c.271dup de BBS10 é encontrada em todo o mundo [5]. A distribuição varia com a coorte: no registo CRIBBS, predominantemente americano, BBS1 representava 42,7% e BBS10 24,8% dos resultados positivos (n = 403), contra 23,8% e 3,7% na base de dados de doentes publicados (n = 899), em que membros da mesma família contam como indivíduos independentes [11]. O GeneGuidance sublinha que a fração de BBS1 será maior na Terra Nova e menor noutras populações, e que as proporções por gene refletem os painéis utilizados e as coortes sequenciadas [28].

9.4 Portugal, Brasil e lacunas

Nas fontes consultadas não foram encontrados dados epidemiológicos ou genéticos específicos de Portugal ou do Brasil; esta ausência não demonstra a inexistência de estudos publicados. A obra brasileira Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar menciona a BBS apenas no diagnóstico diferencial da síndrome de Prader-Willi, distinguindo-a pela retinopatia e pelas alterações faciais [42].

9.5 Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, o consenso foi produzido por quatro redes de referência: ERN-EYE (doenças oculares raras), ERKNet (doenças renais raras), Endo-ERN (doenças endócrinas raras) e ERN-ITHACA (síndromes malformativas e défice intelectual) [5]. As associações e registos referidos nas fontes incluem a Bardet Biedl Syndrome Foundation (bardetbiedl.org), a BBS UK (bbsuk.org.uk), a Foundation Fighting Blindness, a Retina International, o registo EURO-WABB e o registo CRIBBS (bbs-registry.org) [3]; a Association Française du Syndrome de Bardet-Biedl, que apoiou o consenso europeu [5]; e a Ciliopathy Alliance [19]. O Oxford Desk Reference indica o estudo Genetics of Obesity Study (GOOS) de Cambridge como fonte de informação [24].

Em França, o PNDS de 2019 organiza os cuidados em torno dos centros de referência de doenças raras: o centro coordenador para as afeções raras em genética oftalmológica (CARGO, Estrasburgo), os centros de referência de afeções retinianas e maculares de origem genética (REFERET, Quinze-Vingts, Paris), de doenças oftalmológicas raras (OPHTARA, Necker, Paris) e de afeções sensoriais de origem genética (MAOLYA, Montpellier), os seis centros de referência de anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas e as respetivas redes de centros de competência, incluindo nos territórios ultramarinos [13]. O percurso cruza várias filières de saúde de doenças raras: SENSGENE (doenças sensoriais), AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento e défice intelectual), ORKID (doenças renais raras), FIRENDO (doenças endócrinas raras) e DéfiScience (doenças do desenvolvimento cerebral e défice intelectual), e o seguimento deve ser pilotado por um perito de um centro de referência, que constrói a rede de cuidados perto do domicílio [13]. O PNDS serve de base ao protocolo de cuidados para a isenção de comparticipação do doente a título de afeção de longa duração fora da lista (ALD hors liste) e para o processo de compensação da deficiência nas Maisons Départementales des Personnes Handicapées (MDPH) ou Maisons Départementales de l'Autonomie (MDA), que inclui o pedido de ajuda para cão-guia [13]. As associações referidas são a Association Bardet-Biedl (bardet-biedl.com), a Retina France e a Fédération des Aveugles de France, e o recurso a elas é proposto sistematicamente, cabendo a escolha ao doente; podem participar na educação terapêutica, informando, orientando e apoiando doentes e famílias [13]. A árvore de decisão genética da ANPGM, atualizada periodicamente, completa o PNDS no diagnóstico laboratorial [13].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Kondou e colaboradores, de um centro pediátrico de nefrologia em Salónica (Grécia), descreveram em 2026 dois transplantados renais pediátricos com BBS confirmada geneticamente, tratados com setmelanotida na prática clínica [29]. O caso é útil porque reúne o diagnóstico tardio pela via renal, a interpretação de variantes secundárias e a resposta individual heterogénea ao agonismo do MC4R num grupo excluído dos ensaios pivotais.

Doente 1. Rapaz com nictalopia desde 2016 e retinopatia diagnosticada formalmente em maio de 2017, atraso moderado do neurodesenvolvimento e nefronoftise com doença renal terminal, sem polidactilia; a anemia levou ao diagnóstico de falência renal e à diálise peritoneal aos 12 anos (setembro de 2019) [29]. A associação de distrofia retiniana, doença renal e atraso do desenvolvimento fez suspeitar de ciliopatia; um painel de 102 genes com análise de deleções e duplicações identificou uma deleção homozigótica patogénica de todo o exão 14 de SDCCAG8 (NM_006642.3; NPHP10/BBS16, 1q43–q44), além de uma variante patogénica heterozigótica em BBS4 (c.341del, p.Leu114Trpfs*28) e de VUS, entre elas CEP290 c.2728C>T p.(Leu910Phe) [29]. Recebeu um rim de dador cadáver em julho de 2020 e manteve ciclosporina, micofenolato de mofetil e metilprednisolona em dose baixa, com boa função do enxerto, mas desenvolveu adiposidade progressiva, diabetes tipo 2 tratada com metformina (hemoglobina glicada 6,5%), hipertensão e dislipidemia [29]. Aos 17 anos, com 55,6 kg, 144,5 cm (abaixo do percentil 3), IMC de 26,6 kg/m² (escore z +1,6, excesso de peso) e fome máxima de 8/10, a equipa multidisciplinar iniciou setmelanotida com aprovação do organismo nacional de comparticipação grego; o IMC máximo documentado três anos antes tinha sido 30,1 kg/m² [29]. O escalonamento foi mais lento do que o recomendado nos rótulos (0,25 mg/dia, com aumentos de 0,25 mg a cada 14 dias) e parou em 2,5 mg/dia ao quinto mês, por os objetivos terem sido atingidos [29]. Aos 12 meses, o peso era 48,0 kg, o IMC 23,0 kg/m² (escore z +0,43), a hemoglobina glicada 5,1%, o colesterol LDL tinha descido de 160 para 97 mg/dL e a fome máxima para 5/10; a creatinina manteve-se entre 0,59 e 0,71 mg/dL e as concentrações mínimas de ciclosporina não se alteraram; o único efeito adverso foi hiperpigmentação ligeira a moderada, a partir do dia 45 [29].

Doente 2. Rapariga com doença renal quística e anidrâmnios detetados no período pré-natal, diálise peritoneal desde 1 ano de idade, complicada por peritonites e peritonite esclerosante encapsulante, hemodiálise a partir de 2022 e transplante de dador vivo (a mãe) em janeiro de 2024 [29]. Um painel de obesidade monogénica por exoma identificou a variante homozigótica provavelmente patogénica BBS5 NM_152384.3:c.619-1G>C, de local aceitador de splicing, e a variante comum PCSK1 NM_000439.5:c.661A>G p.(Asn221Asp) em heterozigotia, associada a risco de obesidade multifatorial [29]. Aos 8 anos não tinha distrofia retiniana nem polidactilia evidentes; tinha atraso ligeiro do desenvolvimento, 52,0 kg, 117 cm, IMC de 38,0 kg/m² (escore z +6,1; 182% do percentil 95) e fome máxima de 9/10 [29]. Com setmelanotida até 3 mg/dia, o escore z desceu para +5,69 aos 2,5 meses, mas o ganho de peso recomeçou ao terceiro mês e, aos 8 meses, o IMC era 42,7 kg/m² (escore z +6,5), sem crescimento linear mensurável, com terapêutica corticoide de manutenção e uma família que recusou hormona de crescimento; a função do enxerto e a ciclosporina mantiveram-se estáveis e a hiperpigmentação foi mais marcada [29].

A Figura 1 do artigo mostra as trajetórias divergentes do escore z do IMC dos dois doentes, com o limiar de redução de 0,2 pontos, e um esquema da via leptina-melanocortina com a posição da variante de PCSK1 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13566516/figure/ijms-27-07740-f001/) [29].

O caso ilustra quatro pontos. Primeiro, a apresentação renal pode preceder o reconhecimento da síndrome, e a doente 2, aos 8 anos, não teria cumprido os critérios clínicos sem o resultado genético, o que mostra o valor dos critérios que integram a genética [5, 11]. Segundo, SDCCAG8 associa-se a doença renal precoce e ausência de polidactilia, como no doente 1, e é um gene alélico da síndrome de Senior-Løken [3, 5]. Terceiro, as variantes heterozigóticas adicionais (BBS4, PCSK1) não podem ser interpretadas como causa da diferença de resposta; os autores consideram as observações geradoras de hipóteses e notam que idade, adiposidade de base, crescimento, corticoides e ambiente alimentar diferiam entre os doentes [29]. Quarto, dois casos não estabelecem a segurança da setmelanotida após transplante, e o escalonamento individualizado do relato não substitui as posologias dos rótulos [17, 18, 29].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 História natural e mortalidade

A doença é progressiva e não há terapêutica que previna o envolvimento multissistémico [3]. A maioria dos doentes torna-se legalmente cega na segunda ou terceira década, frequentemente por meados da adolescência [3, 5]. Na Terra Nova, 91% estavam registados como cegos, com mediana de idade ao registo de 18 anos (9–36 anos), semelhante entre grupos genotípicos [12]. A DRC é uma causa major de morbilidade e mortalidade, e a hipertensão e a diabetes tipo 2 podem acelerar a sua progressão [3]. Na mesma coorte, com 22 anos de seguimento, a mediana de sobrevivência foi de 63 anos; morreram 12 doentes entre 1,5 e 68 anos (mediana 46), por enfarte do miocárdio (3), doença cerebrovascular, doença renal terminal (dois, aos 19 e 27 anos), carcinoma renal, sépsis urinária, complicação cirúrgica da doença de Hirschsprung, hemorragia digestiva em doente renal terminal, embolia pulmonar com obesidade mórbida e pneumonia de aspiração [12]. Estes valores descrevem uma coorte fundadora tratada com os recursos das décadas de 1980 a 2000 e não devem ser extrapolados como esperança de vida atual. A qualidade de vida relacionada com a saúde dos adultos é inferior à da população geral nos domínios de função física, saúde geral e função social [60].

11.2 Vigilância recomendada

As recomendações de vigilância diferem entre fontes. O GeneReviews propõe intervalos para doentes estáveis e avaliação por geneticista médico a cada 1–2 anos [3]; o consenso europeu recomenda seguimento anual como base, ajustado à gravidade e às recomendações de cada especialidade [5]; e o Oxford Desk Reference recomenda creatinina e pressão arterial semestrais [19], e a revisão de 2013 medição semestral da pressão arterial, ou mais frequente se houver hipertensão [2]. O PNDS francês fixa um exame sistemático anual, a vida inteira, no centro de referência ou de competência, e consultas mais frequentes perante complicações, conduzidas pelos especialistas dos órgãos atingidos [13]. A proposta original de 1999, hoje de interesse sobretudo histórico, previa na avaliação inicial ERG e potenciais evocados visuais, ecografia renal, urografia intravenosa ou cintigrafia renal (DMSA/DTPA), eletrocardiograma e ecocardiograma e exclusão molecular da síndrome de Prader-Willi; tira-teste urinária semestral; e pressão arterial, ureia e creatinina anuais; a urografia foi então recomendada porque a ecografia não deteta as malformações calicinais mais frequentes [10].

Os doentes com hipertensão, DRC ou obesidade beneficiam de medição ambulatória da pressão arterial, e a albuminúria deve ser avaliada pela razão albumina/creatinina para evitar falsos negativos por poliúria [5]. A nota do consenso europeu que admite alargar a vigilância renal para 3 anos nos doentes com BBS1 sem fatores de risco contrasta com o alerta das organizações de doentes de que a crença num fenótipo genético mais ligeiro pode levar a negligenciar a vigilância [5, 11]. Sob setmelanotida, acrescentam-se o exame cutâneo completo antes e periodicamente, a frequência cardíaca e a pressão arterial em cada consulta (pelo menos semestralmente), a vigilância de depressão e, na criança, do crescimento [17, 18]. A repetição trienal do ecocardiograma em doentes sem cardiopatia, proposta pelo PNDS pelo risco de complicações cardíacas com a idade, não consta do GeneReviews nem do consenso europeu, e a calorimetria indireta e a DEXA de composição corporal são exclusivas da proposta francesa (secção 7.9) [3, 5, 13].

11.3 Transição e organização dos cuidados

A transição da pediatria para a idade adulta deve ser preparada com todas as especialidades, e muitos adultos dependem de terceiros para comparecer às consultas [5]. O anúncio do diagnóstico deve ocorrer numa consulta dedicada, com explicação da história natural, do plano de vigilância, das equipas envolvidas e do aconselhamento genético, e com apoio psicológico ao doente e à família; as associações de doentes devem ser apresentadas, cabendo ao doente decidir contactá-las [5].

O PNDS francês acrescenta três elementos organizativos [13]. A transição para os serviços de adultos deve ser montada no fim da adolescência, para evitar a interrupção do seguimento. O médico assistente tem funções explícitas: suspeitar do diagnóstico e contribuir para a sua confirmação junto de um centro, assegurar a regularidade do seguimento com equipas habilitadas, vigiar o crescimento e a nutrição na criança e a pressão arterial, o controlo glicémico e o peso no adulto, detetar precocemente complicações tardias (insuficiência renal, obesidade e suas complicações, hipertensão), vigiar o desenvolvimento psicomotor e a reabilitação visual, apoiar psicologicamente a família no anúncio e nas complicações graves, coordenar os profissionais em ligação com o centro de referência e tratar dos procedimentos administrativos (ALD fora da lista, certificado para a MDPH). E a dimensão médico-social envolve o médico de proteção materno-infantil, o do centro de ação médico-social precoce, o médico escolar, o médico do trabalho e a assistente social, com integração num programa de intervenção precoce logo que surja atraso do desenvolvimento e com um projeto educativo que antecipe a cegueira do futuro adulto, no qual as associações de apoio a pessoas com deficiência visual têm papel relevante [13].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Bardet-Biedl é uma ciliopatia autossómica recessiva em que a disfunção do BBSome, das chaperoninas que o montam e de proteínas do transporte intraflagelar compromete a retina, o rim, o hipotálamo, os membros, as gónadas e o neurodesenvolvimento [2, 5]. Pelo menos 26 genes estão associados, com BBS1 e BBS10 como os mais frequentes na Europa, e com variantes fundadoras na Terra Nova, nas Ilhas Faroé, em La Réunion e na África do Sul; as frequências por gene dependem da coorte e não são prevalências [3, 5, 12, 14–16].

A herança trialélica, proposta em 2001, permanece contestada; a maioria das famílias estudadas sistematicamente tem variantes bialélicas num único gene, e o aconselhamento faz-se segundo o modelo recessivo, com 25% de risco de recorrência para os pais de uma criança afetada [3, 6, 7, 12]. O diagnóstico clínico é tardio porque as manifestações surgem em sequência; os critérios de Beales foram complementados em 2024 pelos critérios europeus por idade e em 2026 por um algoritmo internacional, ambos com integração da genética, mas com estruturas diferentes [5, 10, 11]. O teste de primeira linha é um painel alargado de ciliopatias ou o exoma, com atenção às CNV, às variantes não codificantes e à segregação parental [3, 5, 11].

O tratamento continua a ser sobretudo de suporte e multidisciplinar, com vigilância retiniana, renal, metabólica e endócrina ao longo da vida [3, 5]. A setmelanotida é a única terapêutica autorizada dirigida a uma manifestação da BBS: reduz o peso e a fome, com resposta média menor do que nas deficiências de POMC e LEPR e grande variabilidade individual, e com diferenças relevantes entre os rótulos americano e europeu no requisito diagnóstico e na posologia [17, 18, 43]. As incretinas e a cirurgia bariátrica não têm avaliação específica suficiente, e a terapia génica para a retina entrou em 2026 na fase de primeiro ensaio em humanos, sem resultados [5, 27]. O PNDS francês de 2019 continua útil pelo detalhe da avaliação inicial, da reabilitação e da organização médico-social, mas a sua estratégia molecular em duas etapas, a ausência de opção farmacológica para a obesidade, a gonadotrofina na criptorquidia e a profilaxia antibiótica alargada foram superadas pelas diretrizes posteriores [5, 13, 51, 52].

13. Referências Bibliográficas

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