Síndrome de Au-Kline (HNRNPK)

Perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com HNRNPK, síndrome de Au-Kline-Okamoto e deleções 9q21.3 que incluem o gene

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A síndrome de Au-Kline é uma síndrome polimalformativa com perturbação do desenvolvimento intelectual causada por perda de função heterozigótica do gene HNRNPK, que codifica a ribonucleoproteína nuclear heterogénea K (hnRNP K). A entidade clínica que fora descrita em 1997 como síndrome de Okamoto foi reconhecida como a mesma doença, e as deleções intersticiais de 9q21.3 que removem o gene produzem o mesmo quadro, por vezes com manifestações adicionais atribuídas aos genes vizinhos [1–3]. A tabela resume os dados de referência; os números são desenvolvidos nas secções 3, 9 e 11.

1. Introdução

1.1. A síndrome de Okamoto (1997–2017)

Em 1997, Nobuhiko Okamoto e colaboradores descreveram aquilo que consideraram uma nova síndrome de anomalias congénitas múltiplas com atraso mental em dois doentes japoneses não relacionados, uma menina de 2 anos e um rapaz de 15 meses. Ambos tinham deficiência intelectual grave, atraso de crescimento, hipotonia generalizada, hidronefrose congénita, anomalias cardíacas, fenda palatina e uma face característica; a etiologia era desconhecida, o cariótipo era normal e os pais eram saudáveis e não consanguíneos [2, 12]. Nos vinte anos seguintes foram publicados casos isolados com o mesmo diagnóstico clínico: um lactente sino-americano de 6 meses com hidronefrose, fenda palatina, hipotonia grave, cardiopatia e esplenomegalia idiopática [13], seguido até aos 8 anos com um nível motor de 6 a 8 meses e uma linguagem de cerca de 24 meses [14] e, mais tarde, diagnosticado com medula ancorada [15]; uma menina grega de 2 anos com estenose anal grave [16]; e uma recém-nascida com estenose aórtica grave, ventrículo esquerdo hipoplásico, má rotação intestinal e útero didelfo, que faleceu aos 12 dias após a suspensão do suporte [17]. Nenhum destes doentes teve diagnóstico molecular na época [18].

1.2. A descoberta de HNRNPK (2014–2018)

O caminho molecular começou nos microarrays. Em 2014, Pua e colaboradores relataram uma lactente com uma deleção intersticial de novo de 2,6 Mb em 9q21.32q21.33, abrangendo 12 genes entre os quais HNRNPK, com dismorfia craniofacial, fenda palatina, comunicação interauricular, útero bicorno, luxação bilateral das ancas, hipotonia e pneumonias recorrentes [19]; a criança faleceu aos 14 meses [20]. Em 2015, Hancarova e colaboradores descreveram uma rapariga de 13 anos com uma deleção de 2 Mb sobreposta e propuseram NTRK2 como gene candidato [21]. No mesmo ano, Au e colaboradores publicaram dois rapazes, estudados por grupos independentes em Calgary e em Baltimore, com variantes de novo de perda de função em HNRNPK identificadas por sequenciação do exoma. Cada grupo suspeitava do gene, mas nenhum conseguia confirmá-lo sozinho; a ligação foi estabelecida através do GeneMatcher, uma ferramenta em linha que liga investigadores interessados no mesmo gene candidato, e a comparação das fotografias mostrou uma síndrome partilhada [20]. O epónimo coincide com os apelidos da primeira e da última autoras do artigo, Ping-Yee Billie Au e Antonie D. Kline, e o trabalho tornou-se um exemplo de fenotipagem reversa, em que a caracterização clínica se segue à identificação do gene [20, 22].

Em 2016, Lange e colaboradores relataram um rapaz com uma variante de deslocamento da grelha de leitura e quadro «Kabuki-like» com heterotopia nodular [23]; em 2017, Dentici e colaboradores descreveram uma menina de 11 anos com suspeita de síndrome de Kabuki e testes negativos para os genes conhecidos, na qual o exoma identificou uma variante truncante de novo em HNRNPK, e defenderam que a doença era uma entidade nosológica distinta, clinicamente relacionada com Kabuki [24]; e Miyake e colaboradores descreveram a primeira variante de sentido trocado, p.Leu155Pro, num rapaz japonês de 4 anos com «Kabuki atípico» [25]. Em 2018, a série de Au e colaboradores juntou seis doentes novos aos publicados e totalizou nove portadores de variantes de novo de perda de função, um de sentido trocado e três com deleções de novo de 9q21.32; os autores concluíram que a síndrome tem uma gestalt facial distinta da de Kabuki e propuseram as primeiras medidas de vigilância [9]. O livro de Smith, na 8.ª edição, regista estes primeiros 12 doentes e assinala que muitos tinham sido diagnosticados clinicamente como Kabuki até o exoma identificar HNRNPK [22].

1.3. Unificação com a síndrome de Okamoto e expansão fenotípica (2019–2026)

Em 2019, Okamoto observou que um novo doente com o diagnóstico clínico de síndrome de Okamoto tinha traços sobreponíveis aos da síndrome de Au-Kline; a sequenciação de Sanger de HNRNPK identificou uma variante de splicing nova, e o autor concluiu que as duas síndromes são idênticas [18]. Um segundo doente «Okamoto» com variante em HNRNPK foi publicado na Bélgica em 2020 [26], e o OMIM passou a listar «Au-Kline-Okamoto syndrome» e «Okamoto syndrome» como títulos alternativos de #616580 [2]. Em 2022, Choufani e colaboradores reuniram 32 indivíduos com a síndrome, 26 dos quais inéditos e 13 com variantes de novo de sentido trocado, propuseram critérios clínicos de diagnóstico, uma escala de gravidade e uma assinatura de metilação do ADN específica, e mostraram que a síndrome inclui formas com traços faciais subtis e poucas ou nenhumas malformações [8, 27]. A literatura de 2025–2026 acrescentou a caracterização de variantes intrónicas e de splicing por abordagens multiómicas [28, 29], diagnósticos pré-natais por exoma [30, 31] e a descrição da doente mais velha publicada, aos 45 anos [32]. Em maio de 2026, a HAS publicou o primeiro protocolo nacional dedicado à síndrome, elaborado pelo centro de referência de Besançon com a participação de Billie Au e de uma mãe de doente [6].

1.4. Nomenclatura e reclassificações

O GeneReviews adota também a designação «HNRNPK-related neurodevelopmental disorder», segundo a abordagem diádica de Biesecker e colaboradores, que nomeia as doenças mendelianas pela combinação do gene com o fenótipo [1, 33]. O Orphanet usa um nome descritivo, «Neurodevelopmental disorder-craniofacial dysmorphism-cardiac defect-skeletal anomalies syndrome» (ORPHA:453499), com dois subtipos etiológicos, por microdeleção 9q21.3 (ORPHA:352665) e por mutação pontual (ORPHA:453504), ambos descritos sob a entidade principal; a síndrome de Okamoto mantém um código próprio, ORPHA:2729, sem definição [3]. A antiga designação «HNRNPK-related Kabuki syndrome», que o livro de Smith ainda regista como sinónimo, e o termo «Kabuki-like» refletem a história do reconhecimento e não uma relação nosológica com a síndrome de Kabuki, cujo mecanismo e assinatura epigenética são diferentes [8, 22].

1.5. Definição da entidade

A síndrome de Au-Kline define-se pela presença de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em HNRNPK, ou de uma deleção que inclua o gene, num indivíduo com atraso global do desenvolvimento ou perturbação do desenvolvimento intelectual e hipotonia, habitualmente com a face característica e malformações de vários sistemas [1, 6]. As deleções contíguas de 9q21.3 pertencem à mesma entidade, mas podem associar manifestações adicionais e maior gravidade [1, 22]. A síndrome integra o grupo das hnRNPpatias, perturbações do neurodesenvolvimento causadas por genes de ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene HNRNPK e a proteína hnRNP K

HNRNPK localiza-se em 9q21.32 (coordenadas GRCh38 9:83 968 083–83 980 615) e foi descrito com 15 exões; o primeiro intrão aloja o gene do microARN MIR7-1 [4]. O transcrito MANE Select, referência recomendada para a nomenclatura clínica, é NM_031263.4 (proteína NP_112553.1); grande parte da literatura usa NM_002140.3, .4 ou .5, e para as variantes normalizadas neste artigo a numeração c. e p. coincide nos dois transcritos [5]. O gene origina por splicing alternativo pelo menos quatro isoformas de 458 a 464 aminoácidos (50 a 51 kDa); a isoforma mais longa tem 464 aminoácidos, e as variantes proteicas diferem num C-terminal básico ou acídico (459SGKFF463 ou 459ADVEGF464) ou na ausência dos resíduos p.Gly111–p.Asn134 por exclusão do exão 8 [1, 4, 34].

A hnRNP K pertence à família das ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas, proteínas que ligam ácidos nucleicos e participam em quase todas as etapas da expressão génica. A sua arquitetura inclui um sinal de localização nuclear bipartido N-terminal, três domínios de homologia K (KH) que ligam ARN e ADN de cadeia simples ricos em citidina, um domínio de interação proteica (KI) e um domínio de transporte núcleo-citoplasma (KNS) que se sobrepõe a um domínio de interação com cinases [4, 32]. Os dois domínios KH N-terminais são consecutivos e codificados pelos exões 4–7 e 9–10, e o terceiro, C-terminal, pelos exões 15–16 [1]. A proteína funciona como plataforma de ancoragem que põe cinases e fatores de sinalização em contacto com atividades dependentes de ácidos nucleicos, o que a implica na remodelação da cromatina, na transcrição, no splicing, na estabilidade e tradução do ARN mensageiro e na transdução de sinal [1, 35]. Desloca-se entre o núcleo e o citoplasma, participa na resposta da p53 a lesões do ADN e regula vias supressoras tumorais e oncogénicas [7, 35]. Por Northern blot, a expressão do gene murino foi detetada em todos os tecidos examinados exceto o músculo esquelético [4].

2.2. Mecanismo da doença

O mecanismo é a perda de função com sensibilidade à dose. Três linhas de evidência sustentam-no: a sobreposição fenotípica entre portadores de variantes truncantes e de deleções que removem o gene inteiro, incluindo uma microdeleção de apenas 264 kb [9]; a intolerância populacional à perda de função, com um índice pLI de 1,0 no ExAC [9]; e os estudos funcionais, como a redução da hnRNP K para 48,5% do controlo em fibroblastos de um doente com a variante de splicing c.257G>A [20] e a ausência de expressão do alelo mutante no ARN de leucócitos por decaimento mediado por codões sem sentido (NMD) na variante c.998dup [4]. O ClinGen atribui a HNRNPK uma pontuação de haploinsuficiência 3 [7].

As variantes de sentido trocado comportam-se de forma diferente. Cerca de 85% das variantes de sentido trocado patogénicas (11 de 13) agrupam-se no domínio KH de ligação ao ARN [8]. A maioria destes portadores tem uma assinatura de metilação intermédia e uma gravidade menor, compatível com um efeito hipomórfico, isto é, uma perda parcial de função [6, 8]. A variante c.464T>C p.(Leu155Pro) situa-se na primeira volta da hélice α1 e foi prevista como perturbadora do empacotamento hidrofóbico e da interação com ADN ou ARN [4, 25]. A variante intrónica c.1192-3C>A, estudada por minigene, produz uma deleção de 25 pb no exão 16 e uma proteína truncada, p.Leu398ValfsTer21, sem parte do domínio KH3, que conserva atividade residual num ensaio de luciferase; a doente tem uma forma ligeira e uma assinatura intermédia [28].

A assinatura de metilação ajuda a perceber a fisiopatologia. Os 429 locais CpG diferencialmente metilados estão sobrerrepresentados nas margens das ilhas CpG e em locais hipersensíveis à DNase, marcas de cromatina aberta e transcrição ativa, e associam-se a genes envolvidos na morfogénese das projeções neuronais, na organização sináptica e no desenvolvimento esquelético, com expressão enriquecida no cérebro, hipófise, útero, vasos e cerebelo em desenvolvimento [8]. Os autores admitem que estes padrões se estabelecem cedo no desenvolvimento e se mantêm ao longo da vida, o que explicaria a utilidade diagnóstica em sangue [8].

2.3. Herança

A herança é autossómica dominante. Em todos os probandos cujos pais foram testados, a variante surgiu de novo, e não há casos herdados descritos [1, 6]. Um portador de mosaicismo somático e germinal poderia ter um fenótipo ligeiro ou mínimo, possibilidade apenas teórica [1]. Não se identificaram duas formas de herança nas fontes consultadas.

2.4. Espetro de variantes

O espetro inclui variantes sem sentido, de deslocamento da grelha de leitura, de splicing canónico e não canónico, intrónicas profundas, de sentido trocado, indels em grelha, deleções e duplicações intragénicas e deleções contíguas de 9q21.3 [6, 8]. Na série do GeneReviews, 70 de 75 probandos tinham variantes detetáveis por sequenciação e 5 de 75 deleções detetadas por análise dirigida de número de cópias [1]. A tabela seguinte apresenta as variantes com maior valor ilustrativo; as que foram normalizadas no VariantValidator mostram o descritor genómico e o MANE; as restantes mantêm o transcrito da publicação original.

As variantes p.(Gly59Glu), p.(Gly62Asp), p.(Gly62Cys), p.(Ile58Thr) e p.(Pro6Arg), todas de novo exceto uma de herança desconhecida, foram encontradas em indivíduos que não cumpriam os critérios e tinham assinatura negativa. Para duas delas, em resíduos adjacentes (p.Gly59Glu e p.Ile58Thr) em doentes com dismorfia e deficiência intelectual, os autores admitem quer uma causa não relacionada, quer uma condição distinta associada a HNRNPK, sem dados suficientes para decidir [8].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

As correlações descritas resultam de uma coorte pequena e devem ler-se como tendências. Os portadores de variantes de perda de função têm todos a gestalt facial reconhecível, contra cerca de 70% dos portadores de variantes de sentido trocado, e acumulam mais malformações major [1, 8]. A tabela compara os dois grupos da série de Choufani e colaboradores, reproduzida no anexo do PNDS.

Fonte: [6, 8].

A escala de gravidade de 14 itens confirma a tendência: os indivíduos com assinatura positiva, sobretudo portadores de perda de função, tiveram mediana de 7 pontos (intervalo 3–11), e os de assinatura intermédia, sobretudo portadores de variantes de sentido trocado, mediana de 3 (1–4), com p<0,001 no teste de Kruskal-Wallis; a cardiopatia congénita foi o principal contributo para a diferença (10/13 contra 5/11; F=6,14, p=0,023) [8]. A diferença manteve-se quando se consideraram apenas as malformações e o crescimento [8]. A correlação com o desenvolvimento não pôde ser demonstrada, mas os portadores de variantes de sentido trocado tenderam a andar e a falar mais cedo [1, 8]. A microcefalia só foi observada com perda de função, a fenda palatina só com perda de função ou splicing, e os defeitos de segmentação vertebral só com perda de função [1].

2.6. Penetrância, expressividade e modificadores

Não há casos familiares que permitam estimar a penetrância. A expressividade é variável mesmo para a mesma variante: os autores descrevem dois portadores da variante de splicing c.257G>A com gravidades de 9 e 3 (na tabela do artigo, os dois portadores listados desta variante têm 9 e 11), e dois portadores de p.(Arg46Leu) tiveram assinaturas positiva e intermédia com a mesma gravidade de 3 [8]. Os autores atribuem esta variação a modificadores genéticos, ambientais ou relacionados com a idade, ainda não identificados, e desaconselham usar a assinatura para prever o prognóstico de um indivíduo [8].

2.7. Doenças alélicas, deleções contíguas e oncogenética

As deleções contíguas de 9q21.3 que incluem HNRNPK e genes adjacentes produzem traços de Au-Kline com manifestações adicionais atribuíveis aos genes vizinhos e, nas maiores, um fenótipo mais grave [1, 22]. A deleção de 2,6 Mb de Pua abrangia, entre outros, KIF27, UBQLN1 e RMI1 [19]; Hancarova e colaboradores propuseram NTRK2 como contributo para a gravidade [21]. O PNDS refere duas deleções de 9q21.3 com síndrome de genes contíguos, enquanto a série de 2018 e o GeneReviews contam três deleções de novo, uma delas a microdeleção de 264 kb que se comporta como haploinsuficiência isolada [1, 6, 9].

Variantes somáticas e deleções recorrentes de 9q21.32 que envolvem HNRNPK ocorrem em mielodisplasias e leucemias mieloides agudas, e o ratinho Hnrnpk+/− tem sobrevida reduzida, predisposição a neoplasias hematológicas, mieloproliferação, trombocitose e crescimento reduzido [1, 9, 36]. Nos doentes com a síndrome não foram identificadas anomalias hematológicas nem neoplasias, e os hemogramas dos 10 doentes da série de 2018 eram normais; a maioria dos doentes descritos é pediátrica e o mais velho tinha 45 anos à data da publicação, pelo que a ausência de casos não equivale a risco nulo [1, 6, 9, 32]. A síndrome distingue-se das outras hnRNPpatias pelo gene, pelo mecanismo e pela face; a especificidade da assinatura de HNRNPK face às de HNRNPU, HNRNPH1 ou HNRNPR ainda não foi testada [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados clínicos

O conhecimento clínico assenta em séries pequenas e em relatos de caso, com viés de verificação inicial para as formas mais graves. As fontes principais são a série de 12 doentes com perda de função ou deleção de Au e colaboradores (2018) [9], a coorte de 32 indivíduos com diagnóstico confirmado de Choufani e colaboradores (2022; 14 com perda de função ou deleção, 13 com variantes de sentido trocado e 5 com variantes intrónicas, indels ou de splicing não canónico; idades de 1 mês a 28 anos na coorte de metilação e de 3 a 22 anos no grupo apenas fenotípico) [8], a síntese do GeneReviews, baseada em pelo menos 75 indivíduos conhecidos dos autores [1], e o PNDS francês, que reproduz as frequências de Choufani [6]. Quase todos os dados descrevem a doença sob cuidados de suporte habituais; não existe uma coorte de história natural não tratada nem dados longitudinais de adultos para além de relatos isolados.

3.2. Frequência das manifestações

Os totais incluem o grupo de variantes intrónicas e indels. O GeneReviews apresenta a fenda palatina como 8/21 (38%), com um denominador diferente do da tabela original (8/31, 26%), e a cardiopatia como 20/32 (63%); o artigo usa os valores de Choufani como referência [1, 8].

3.3. Período pré-natal e neonatal

Não há um sinal ecográfico específico. Os achados pré-natais mais descritos são a translucência da nuca aumentada, o espessamento da prega nucal, o higroma quístico, a hidronefrose ou pielectasia, a artéria umbilical única e a cardiopatia congénita; mais raramente surgem anasarca fetal não imune, agenesia do corpo caloso, quistos dos plexos coroideus, intestino hiperecogénico, pés boto, ventriculomegalia, obstrução urinária baixa, sequência prune-belly e derrame pericárdico [6, 9, 22]. Na série de 2018, cinco doentes tinham translucência da nuca aumentada (um evoluiu para hidrópsia e outro tinha higroma), cinco tinham hidronefrose pré-natal, além de um feto com rins quísticos e sequência prune-belly, e três tinham artéria umbilical única; a cardiopatia só foi detetada antes do nascimento num doente [9]. Relatos recentes acrescentaram um feto com translucência da nuca de 3,4 mm e prega nucal de 9 mm [30] e um feto de 12 semanas com higroma quístico cervical, quistos branquiais bilaterais e megabexiga [31]. Ao nascer, os parâmetros de crescimento são geralmente normais; dois doentes eram macrossómicos, e um doente com a variante c.257G>A nasceu com 3460 g (percentil 90) e 54 cm (acima do percentil 95) [6, 20]. A maioria dos recém-nascidos alimenta-se normalmente; a hipotonia e uma má transição neonatal são frequentes [1, 22].

3.4. Desenvolvimento, linguagem e comportamento

Todos os indivíduos descritos têm atraso global do desenvolvimento ou perturbação do desenvolvimento intelectual, de gravidade variável e em parte dependente do tipo de variante [1, 6]. Com variantes de perda de função, a deficiência é tipicamente moderada a grave; com variantes de sentido trocado, o prognóstico de desenvolvimento pode ser melhor [1]. Num grupo de doentes mais velhos com perda de função (8 anos a adulto jovem), 5 de 11 tinham marcha independente, alguns ainda com ajudas técnicas para distâncias longas; 9 de 12 usavam comunicação verbal (6 sobretudo palavras isoladas e 3 frases); e 8 de 11 complementavam a comunicação com língua gestual ou dispositivos. Entre nove doentes mais velhos com variantes de sentido trocado, 8 andavam de forma independente (6 antes dos 3 anos) e 6 de 8 falavam em frases [1]. Muitas crianças e adultos usam gestos, por vezes várias centenas, e dispositivos de comunicação aumentativa [1]. A linguagem expressiva é a função mais afetada, enquanto a adaptação social é descrita como boa [22]. A motricidade grossa continua a melhorar até ao fim da infância e à adolescência [9].

A perturbação do espetro do autismo parece rara: entre os indivíduos com informação, foi relatada em 2 de 13, a perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) em 2 de 14, a ansiedade em 2 de 14, a perturbação obsessivo-compulsiva em 1 de 14 e dificuldades de controlo de impulsos em 1 de 14 [1]. O livro de Smith regista um doente com hiperfagia [22]. A regressão do desenvolvimento não tinha sido descrita até 2022 [22]; em 2026, foi relatada uma mulher que, aos 32 anos, após a mudança para uma residência assistida, apresentou declínio comportamental e perda de competências da vida diária, interpretados como reação ao stress num perfil de processamento sensorial e motor vulnerável, com recuperação quase completa após adaptação do contexto e intervenção psicomotora (secção 10) [32].

3.5. Tónus, reflexos, músculo e disautonomia

A hipotonia está presente em todos os doentes e mantém-se frequentemente na idade adulta; os reflexos osteotendinosos estão tipicamente diminuídos ou ausentes [1]. Alguns doentes têm sinais sugestivos de neuropatia, mas os estudos formais de condução nervosa e eletromiografia raramente foram feitos; fraqueza muscular e fatigabilidade são relatadas [1]. As biópsias musculares, raras, mostraram achados inconsistentes: défice do complexo I mitocondrial num doente e atrofia difusa de fibras sugestiva de alteração neurogénica crónica no doente de Pua; dois doentes referiram melhoria subjetiva com um «cocktail mitocondrial» e com creatina, observações sem valor terapêutico demonstrado [9].

A disfunção autonómica é um traço distintivo. Mais de um terço dos indivíduos combina alta tolerância à dor, dismotilidade gastrointestinal, sudação anómala e intolerância ao calor; febres recorrentes também são descritas [1, 8]. Dois doentes têm diagnóstico formal de disautonomia; um deles tinha anidrose, alta tolerância à dor, taquicardia e sintomas digestivos [8, 9]. Uma doente adulta com forma ligeira referia afrontamentos com perfil hormonal normal, interpretados como manifestação autonómica [28]. A tolerância elevada à dor pode atrasar a deteção de fraturas, infeções ou abdómen agudo.

3.6. Epilepsia e neuroimagem

As crises epilépticas são raras, com uma frequência de 3% [1, 8]. Nos três doentes com informação, um tinha ausências, iniciadas aos 11 anos e controladas com um único fármaco, outro epilepsia focal complexa controlada com medicação, e no terceiro as crises resolveram [1, 9]. O PNDS descreve-as como ausências ou crises focais farmacossensíveis [6].

Metade dos doentes tem malformações do sistema nervoso central, inespecíficas: hipoplasia, agenesia ou morfologia anómala do corpo caloso, heterotopia nodular ou da substância cinzenta, hipomielinização ou mielinização tardia, quisto do corpo caloso, siringe espinal (sobretudo com escoliose) e dilatação multiquística medular [1, 8]. Foram ainda descritos malformação de Chiari, quisto pineal, vasculatura cerebral proeminente [9, 22], medula ancorada com lipomielomeningocelo [20] e medula ancorada sintomática num doente com diagnóstico de Okamoto [15].

3.7. Face e crânio

A face é a chave do diagnóstico. Na maioria dos doentes, a face é longa, as órbitas são pouco profundas, os olhos parecem proeminentes e as fendas palpebrais são longas; pode haver eversão lateral das pálpebras inferiores, mais subtil do que na síndrome de Kabuki; a ptose é frequente e por vezes assimétrica [1]. As orelhas podem ser proeminentes, com hélix simplificada ou espessa, e são frequentes as fossetas pré-auriculares [1, 22]. O nariz tem cana e ponta largas e, por vezes, asas espessas com narinas entalhadas; a boca está frequentemente descaída e aberta, com o lábio superior em forma de «M» (arco de Cupido exagerado) [1, 24]. Muitos doentes têm um sulco mediano profundo na língua, ponta lingual bífida ou macroglossia; os traços podem parecer grosseiros, sem progressão [1, 22]. A face é mais redonda na infância, com bochechas cheias, nariz pequeno e columela curta, e alonga-se com a idade, pelo que o diagnóstico clínico no lactente é difícil; uma doente vista com 1 mês só cumpriu os critérios faciais aos 3 anos [8]. Alguns doentes, sobretudo com variantes de sentido trocado, têm traços subtis [1].

A craniossinostose afeta cerca de um quarto dos portadores de perda de função e é rara com variantes de sentido trocado; as suturas sagital e metópica são as mais atingidas, a lambdoide foi confirmada num doente e muitos têm crista metópica sem sinostose [1, 9]. Cerca de metade dos doentes com craniossinostose foi operada, sem evidência de que a cirurgia melhore o prognóstico cognitivo [1]. Outros achados craniofaciais incluem estreitamento bitemporal, dolicocefalia, escafocefalia e trajeto sinusal nasal [20, 22, 28].

3.8. Sistema cardiovascular

A cardiopatia congénita ocorre em 62–63% dos doentes; a comunicação interventricular é a mais comum, e foram descritas comunicação interauricular, defeito do septo auriculoventricular, tetralogia de Fallot, válvula aórtica bicúspide, estenose pulmonar periférica, persistência do canal arterial, coartação da aorta, hipertrofia ventricular esquerda, ventrículo direito de dupla saída e estenose aórtica grave com ventrículo esquerdo hipoplásico [6, 8, 17, 22]. As cardiopatias complexas são raras [1]. A dilatação da aorta ascendente ou da raiz foi encontrada em 3 de 31 doentes; num deles a mãe também tinha válvula bicúspide e dilatação aórtica, o que torna incerta a atribuição, e a história natural da dilatação na síndrome é desconhecida [1, 8, 9]. Dois doentes tiveram miocardiopatia não compactada do ventrículo esquerdo, e um doente não publicado tem uma perturbação do ritmo cardíaco, motivo pelo qual o PNDS recomenda eletrocardiograma e admite o Holter [1, 6].

3.9. Sistema genitourinário

A hidronefrose, presente em 52% dos doentes, é muitas vezes detetada antes do nascimento e associa-se a refluxo vesicoureteral ou uropatia obstrutiva; a criptorquidia afeta 76% dos rapazes [1, 8]. A doença urológica pode ser grave: um doente com sequência prune-belly pré-natal, refluxo vesicoureteral bilateral de grau 5 e uropatia obstrutiva com vesicostomia desenvolveu doença renal crónica e faleceu aos 15 meses por urossépsis e falência multiorgânica; outro precisou de correção de obstrução da junção pieloureteral, cirurgia de refluxo, apendicovesicostomia com reimplantação e cateterismo a cada 4 horas por estoma, com oxibutinina para espasmos vesicais; a bexiga neurogénica foi descrita em mais de um doente [9]. Um doente da descoberta tinha hipertensão secundária a doença renal crónica [20]. Os autores da série de 2018 concluíram que o aparelho genitourinário contribui de forma desproporcionada para a morbilidade e, possivelmente, para a mortalidade [9]. Foram descritos útero didelfo e útero bicorno [17, 19].

3.10. Sistema gastrointestinal, alimentação e crescimento

Os problemas gastrointestinais afetam 71% dos doentes: obstipação crónica, de ligeira a grave, dificuldades alimentares e refluxo gastroesofágico, por vezes com diarreia crónica [6, 8, 9]. A dismotilidade pode manifestar-se por atraso do esvaziamento gástrico, vómitos recorrentes ou pseudo-obstrução intestinal crónica; dois doentes precisaram de gastrostomia ou jejunostomia prolongadas e outro de sonda nasogástrica no lactente [1, 9, 20]. As malformações digestivas são raras: atresia ou estenose anal e má rotação intestinal [16, 17, 22].

Cerca de 30% dos doentes desenvolvem défice de crescimento estatural e ponderal, de início variável; a escoliose contribui para a perda de estatura, mas há baixa estatura sem escoliose significativa [1, 9]. A microcefalia ligeira, observada só com perda de função, surge na primeira infância e não depende da craniossinostose [1, 9]. Dois doentes tinham sobrecrescimento ao nascer e dois obesidade [1]. Nos mais velhos pode haver hábito marfanoide ou dolicostenomélico [20, 22].

3.11. Sistema musculoesquelético e pele

A escoliose atinge 39% dos doentes (69% com perda de função), de ligeira a grave, com necessidade cirúrgica em alguns, e pode ocorrer sem anomalias de segmentação [1, 8]. As anomalias de segmentação vertebral (hemivértebras, vértebras em borboleta, fusões, vértebras lombares supranumerárias) associam-se a escoliose mais grave [6, 9]. A displasia congénita da anca afeta cerca de um terço dos doentes; pé boto, pé plano, pé plano-valgo, coxa valga, genu recurvatum, manúbrio segmentado, pectus excavatum, polidactilia pós-axial, dedos delgados, almofadas fetais proeminentes e pregas palmares profundas também são descritos [1, 8, 22]. A hipermobilidade articular é frequente (59%) sem luxações relatadas; contraturas de grandes articulações, como as dos cotovelos, podem surgir com o tempo [1, 8, 9]. A pele pode ser laxa, espessa ou enrugada na nuca; mamilos invertidos ou supranumerários são comuns [1, 8].

3.12. Audição, visão e dentes

A hipoacusia afeta cerca de um quarto dos doentes, geralmente de condução por otite serosa crónica e, em três doentes, neurossensorial; houve um caso de neuropatia auditiva e quistos ou restos branquiais em dois doentes [1, 9, 22]. As alterações visuais são frequentes: miopia, hipermetropia, estrabismo, nistagmo, megalocórnea, fosseta ou coloboma do nervo ótico e hipoplasia do nervo ótico em pelo menos quatro doentes [1, 9, 22]. O risco de queratopatia de exposição é teórico nas órbitas pouco profundas; um doente teve abrasões corneanas por lagoftalmo [1, 20]. A maioria tem má oclusão, alguns com mordida aberta; a oligodontia e o bruxismo são frequentes [1, 6].

3.13. Sistemas endócrino, respiratório e imunitário

O hipotiroidismo, transitório ou permanente, e a tiroidite foram descritos em vários doentes; um recém-nascido teve T4 baixa com TSH ligeiramente elevada e colestase neonatal, resolvidas com levotiroxina [1, 9]. A osteopenia ou osteoporose precoce foi identificada em vários doentes e as fraturas em dois [1, 20]. A maioria dos estudos do sono foi normal, mas um doente tem síndrome de apneia obstrutiva do sono e outro hipoventilação noturna tratada com ventilação não invasiva de dois níveis (BiPAP), detetada após uma glossectomia parcial aos 19 anos [1, 9]. Uma lactente com deleção grande teve internamentos prolongados por dificuldade respiratória e faleceu aos 14 meses com pneumonia de aspiração [9]. Infeções recorrentes foram notadas em dois doentes, sem imunodeficiência evidente na maioria [9].

3.14. Idade adulta

A esperança de vida é desconhecida. A maioria dos doentes descritos é pediátrica; o GeneReviews regista um doente vivo aos 40 anos e o PNDS dois adultos de 36 e 40 anos [1, 6]. Em 2026 foi publicada uma mulher diagnosticada aos 41 anos e seguida até aos 45, com baixa estatura (−2,5 DP), hipotonia persistente e deficiência intelectual moderada [32]. Outra doente com forma ligeira, avaliada aos 26 anos, tinha deficiência intelectual grave (QI 40), escoliose tratada com colete e puberdade normal [28]. Como muitos adultos com deficiência intelectual nunca fizeram testes genómicos, é provável que os adultos com a síndrome estejam subdiagnosticados [1, 6].

3.15. Deleções contíguas de 9q21.3

As deleções grandes produzem um quadro sobreponível, frequentemente mais grave [22]. A lactente com a deleção de 2,6 Mb tinha fenda palatina, comunicação interauricular, coartação, útero bicorno, luxação bilateral das ancas, deformidade do retropé, mielinização tardia e pneumonias recorrentes, e faleceu aos 14 meses [19, 20]. A rapariga com a deleção de cerca de 2 Mb tinha comunicação interauricular, displasia da anca, pé equinovaro e atraso grave com hipotonia que evoluiu para tetraparésia espástica [20, 21]. A microdeleção de 264 kb, pelo contrário, deu um quadro típico [9].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A síndrome deve ser considerada em qualquer criança com hipotonia e atraso global do desenvolvimento que tenha a combinação de fendas palpebrais longas, órbitas pouco profundas, face longa, cana nasal larga, boca descaída com lábio em «M» e língua com sulco mediano profundo, sobretudo se houver malformações cardíacas, renais, palatinas ou vertebrais [1, 8]. Os autores da série de 2018 recomendam pensar nela perante quadros «Kabuki-like» ou «Noonan-like» com craniossinostose, deficiência intelectual mais marcada ou dismorfia atípica, e perante anomalias esqueléticas e do tecido conjuntivo marcadas com dismorfia e deficiência intelectual [9]. Os traços raros na síndrome de Kabuki e frequentes na de Au-Kline (crista metópica, face longa, bochechas cheias, boca aberta, sulco lingual mediano e alta tolerância à dor) ajudam a orientar a suspeita [2, 25]. As formas por variantes de sentido trocado podem ter apenas diferenças craniofaciais subtis e poucas malformações, pelo que a síndrome também entra no diagnóstico diferencial da deficiência intelectual aparentemente não sindrómica com hipotonia [1, 6].

4.2. Contextos por idade

No período pré-natal, a suspeita surge quase sempre quando um exoma é pedido por translucência da nuca aumentada, higroma, hidronefrose, cardiopatia ou um quadro polimalformativo, porque não existe sinal ecográfico específico [6, 30, 31]. No recém-nascido e no lactente, a hipotonia, as dificuldades alimentares, a pele nucal redundante, a hidronefrose, a criptorquidia e a cardiopatia são as manifestações iniciais; a face é mais redonda e menos reconhecível nesta idade, e diagnósticos como síndrome de Prader-Willi, síndrome de Noonan, doenças congénitas da glicosilação ou síndrome de Pallister-Killian foram muitas vezes investigados primeiro [8, 9]. Na criança mais velha, a face alonga-se, a craniossinostose ou a crista metópica, a escoliose, a má oclusão e as dificuldades de linguagem expressiva tornam-se evidentes [1, 22]. No adulto, o diagnóstico pode surgir décadas depois, a propósito de um declínio comportamental ou da reavaliação genética de uma deficiência intelectual sem causa conhecida [32].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais de alerta clínico dependem das complicações. A dilatação piélica com infeções urinárias de repetição, a urossépsis e a deterioração da função renal são as complicações com maior peso na mortalidade precoce descrita [9]. A dificuldade respiratória recorrente, os engasgamentos durante a alimentação e a pneumonia de aspiração exigem avaliação da deglutição [1, 9]. A macroglossia e a má oclusão tornam a via aérea potencialmente difícil, e um doente precisou de ventilação prolongada após uma cirurgia, pelo que qualquer sedação deve ser precedida de consulta de anestesia [1, 6]. A tolerância elevada à dor pode mascarar fraturas (osteopenia), abdómen agudo ou infeções. A dor lombar ou nos membros com alteração da marcha ou da função vesical num doente com siringe ou medula ancorada justifica imagem medular urgente [15]. Os ronquidos, as apneias, os microdespertares e a sonolência diurna devem levar a polissonografia [6]. Em lactentes, a deformação craniana progressiva sugere craniossinostose [1].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para esta síndrome, e nenhuma das fontes o propõe.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Os critérios de Choufani e colaboradores (2022) foram construídos a partir de doentes com variantes de perda de função e testados em doentes com variantes de sentido trocado e em doentes com síndrome de Kabuki [8]. São necessários três critérios major: atraso global do desenvolvimento ou perturbação do desenvolvimento intelectual (quociente de desenvolvimento ou de inteligência inferior a 70), hipotonia congénita e cinco de seis traços faciais. Os seis traços originais são a face longa, as órbitas pouco profundas, as fendas palpebrais aparentemente longas, a cana nasal larga e/ou asas nasais espessas com narinas estreitas, o lábio superior com arco de Cupido exagerado (forma de «M» alargado) e a língua grande ou bífida e/ou com sulco mediano profundo [2, 8]. Com atraso e hipotonia e quatro traços faciais, o diagnóstico é «AKS possível»; sem atraso ou com três ou menos traços, é «improvável» [8]. Os autores retiraram intencionalmente da lista a ptose, a face miopática, as orelhas longas, a craniossinostose e as malformações, por serem frequentes noutras perturbações do neurodesenvolvimento; estes achados, tal como os defeitos de segmentação vertebral, a hiporreflexia e a disfunção autonómica, apoiam o diagnóstico sem o definir [8].

O GeneReviews e o PNDS apresentam uma versão adaptada: suspeitar com pelo menos quatro de seis traços (fendas palpebrais longas, ptose, órbitas pouco profundas, língua com sulco profundo, nariz largo com cana larga e asas espessas, boca descaída com arco de Cupido em «M») associados a atraso global ou deficiência intelectual e hipotonia, e considerar o diagnóstico muito provável com cinco de seis, mantendo a recomendação de teste molecular [1, 6]. Esta versão substitui a face longa pela ptose, traço que os autores dos critérios tinham excluído. Na prática, os dois conjuntos sobrepõem-se em cinco traços; para a fenotipagem reversa de uma variante de significado incerto, o conjunto original é o validado [8].

Fontes: [1, 6, 8].

Na validação, todos os portadores de perda de função cumpriram os critérios; 11 dos 22 indivíduos do grupo de teste cumpriram-nos só pela clínica, e apenas 7 de 17 portadores de variantes de sentido trocado os cumpriram, com pontuações faciais de 0 a 6 [8]. A aplicação por quatro clínicos, um deles sem conhecer o genótipo, testou a reprodutibilidade, e a especificidade foi avaliada em 22 doentes com síndrome de Kabuki por três peritos nesta síndrome; o resultado detalhado desta validação está nos suplementos do artigo [8].

5.2. Estratégia de testes

O diagnóstico estabelece-se pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em HNRNPK; segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), as duas classes têm o mesmo valor clínico, e uma variante de significado incerto (VUS) não confirma nem exclui o diagnóstico [1, 37]. Quando a clínica sugere a síndrome, pode pedir-se sequenciação de HNRNPK seguida de análise de deleções e duplicações, ou, preferencialmente, um painel multigénico que inclua o gene e a análise de número de cópias; o teste de gene único raramente está disponível e alguns painéis de deficiência intelectual não incluem HNRNPK, o que pode obrigar a um painel personalizado ou à reanálise de um exoma prévio [1]. Quando a síndrome não é suspeitada, por o quadro ser atípico ou ligeiro, o exoma, ou o genoma, é a melhor opção [1]. No período pré-natal, o exoma em líquido amniótico ou vilosidades é o meio habitual [6, 30]. As deleções de 9q21.32 podem ser detetadas por microarray, muitas vezes pedido por achados ecográficos [9].

5.3. Assinatura de metilação do ADN (episinatura)

A assinatura foi derivada com arrays Infinium MethylationEPIC em sangue periférico de seis doentes com perda de função comparados com 16 controlos emparelhados; dos 774 480 locais CpG testados, 429 tinham diferenças significativas (taxa de falsas descobertas ajustada <0,05 e diferença absoluta de β ≥0,10) [8]. Na validação independente, os três doentes foram classificados como «AKS» e os 172 controlos como «não AKS», com sensibilidade e especificidade de 100% nessa amostra; dez doentes com variantes patogénicas de KMT2D (síndrome de Kabuki) foram classificados como «não AKS», o que demonstra que a assinatura distingue as duas síndromes [8]. Num modelo de máquina de vetores de suporte (SVM), as pontuações acima de 0,25 indicam provável doença; das 22 amostras de teste, quatro foram positivas (acima de 70%), 11 intermédias (34–52%) e sete negativas (abaixo de 25%) [8]. As variantes de significado incerto com assinatura positiva ou intermédia foram reclassificadas como provavelmente patogénicas, e seis indivíduos com variantes de novo e um sem variante foram excluídos da síndrome [8]. O GeneReviews indica a análise em dois cenários: achados sugestivos sem variante patogénica e achados sugestivos com uma VUS em HNRNPK; pode usar-se ADN de sangue já armazenado [1]. O PNDS diz que a análise «é pedida» nesses mesmos cenários [6]. Estudos posteriores usaram a assinatura para confirmar variantes intrónicas [28, 29]; a classificação pode ser feita na plataforma EpigenCentral com arrays EPIC v2.0 [28]. A assinatura intermédia de muitas variantes de sentido trocado e a variação entre portadores da mesma variante impedem o seu uso como preditor de prognóstico individual [8].

5.4. Sensibilidade e limites dos testes

As proporções da tabela 1 do GeneReviews (70 de 75 probandos com variante detetável por sequenciação, 5 de 75 por análise de deleções) descrevem a distribuição das variantes nos casos conhecidos, não a sensibilidade clínica de um teste num doente com suspeita [1]. Vários limites estão documentados. Cinco variantes intrónicas profundas só foram detetadas por genoma e podem escapar ao exoma [1]. As ferramentas de previsão de splicing podem ser inconclusivas, como no caso da variante c.214-55T>A, cuja patogenicidade só foi demonstrada com estudos funcionais, análise facial e episinatura [29]. O ARN de sangue tem limitações: a análise de cDNA de células mononucleadas não mostrou o splicing aberrante de c.1192-3C>A, provavelmente pela homologia de 96,1% com os pseudogenes HNRNPKP2 e HNRNPKP4, e a proteína não é detetável por Western blot em sangue nem em células bucais, o que obrigou a recorrer a um minigene [28]. Pelo contrário, noutras variantes de splicing o cDNA de linfócitos ou a integração de exoma e transcriptoma foram diagnósticos [26, 32, 38]. A análise dirigida de número de cópias não define os pontos de quebra nem a extensão das deleções grandes [1]. O mosaicismo parental pode não ser detetado em leucócitos [1]. Um exoma negativo não exclui a síndrome perante uma clínica sugestiva: a reanálise, o genoma e a episinatura são os passos seguintes [1].

5.5. Interpretação de variantes e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (de preferência NM_031263.4, com a correspondência ao transcrito usado na literatura), a nomenclatura HGVS c. e p., o descritor genómico, a zigosidade, a origem parental quando estudada e a classe ACMG/AMP [5, 37]. A origem de novo, a ausência em bases populacionais e a intolerância do gene à perda de função são critérios de peso; para variantes de sentido trocado, a recorrência em resíduos já descritos (Glu85, Tyr225, Arg46) e a episinatura positiva ou intermédia foram usadas para reclassificação [8]. As variantes de sentido trocado com assinatura negativa em doentes que não cumprem os critérios, como p.(Arg247His), devem ser interpretadas com prudência e não atribuídas à síndrome [8].

5.6. Avaliação após o diagnóstico

O PNDS e o GeneReviews recomendam um bilan inicial sistemático, ajustado à idade. A tabela junta as duas recomendações; onde divergem, a diferença está assinalada.

A série de 2018 propunha também RM cerebral e medular de base e considerava desnecessárias a biópsia muscular, a eletromiografia e os estudos de condução nervosa com o diagnóstico estabelecido [9]; as fontes mais recentes reservam a RM para os doentes com sinais neurológicos ou suspeita clínica [1, 6].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal de um caso índice faz-se por exoma em amostras de líquido amniótico ou vilosidades, quando os achados ecográficos o motivam [6, 30]. Para um casal com um filho afetado, o diagnóstico pré-natal invasivo ou não invasivo pode ser proposto numa gravidez futura desde que a variante do caso índice seja conhecida, e o diagnóstico genético pré-implantação pode ser considerado, apesar do risco baixo (secção 8) [1, 6].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diferencial é dominado pela síndrome de Kabuki, com que a maioria dos primeiros doentes foi confundida, e pelas síndromes com face grosseira, craniossinostose ou alterações do tecido conjuntivo [9, 22]. O GeneReviews e o PNDS listam quatro diferenciais principais: Kabuki, Noonan e afins, Simpson-Golabi-Behmel tipo 1 e Shprintzen-Goldberg [1, 6]. Os autores da série de 2018 registaram ainda as investigações feitas antes do diagnóstico: síndromes da via do TGFβ (Loeys-Dietz), Prader-Willi, doenças congénitas da glicosilação, filaminopatias (FLNA, FLNB) e síndrome de Pallister-Killian [9]; numa doente adulta foram considerados Kabuki, Coffin-Siris e erros inatos do metabolismo [32]. Nas formas ligeiras, o diferencial é o de qualquer deficiência intelectual com hipotonia, e o diagnóstico depende do exoma e da episinatura [1].

6.2. Tabela comparativa

Fontes: [1, 6, 8, 9, 20, 28].

6.3. Síndrome de Kabuki

A sobreposição com a síndrome de Kabuki explica por que razão vários doentes foram testados para KMT2D e KDM6A antes do diagnóstico e por que razão os primeiros relatos falavam em «Kabuki-like» ou «Kabuki atípico» [9, 23, 25]. O capítulo de Kabuki do livro de Smith inclui HNRNPK, a par de RAP1A e RAP1B, entre os genes de uma minoria de doentes com fenótipo «Kabuki-like» com heterotopia nodular, menos específico de Kabuki [39]. Os traços que favorecem a síndrome de Au-Kline são as órbitas pouco profundas, os traços grosseiros, a cana nasal larga, a boca aberta e descaída com macroglossia, a língua com sulco profundo, a crista metópica e a craniossinostose, a face longa, a alta tolerância à dor, a heterotopia nodular e a polidactilia [1, 24, 25]. A eversão lateral das pálpebras inferiores existe em alguns doentes, mas é mínima ou ausente na maioria, ao contrário do que sucede em Kabuki; as almofadas fetais, os nódulos labiais e as escleróticas azuis não foram observados, e a deficiência intelectual é em média mais grave [9]. Numa coorte de 48 doentes com Kabuki citada pela série de 2018, a craniossinostose ocorreu em 6% e a língua profundamente fissurada em 2% [9]. A distinção molecular é definitiva: a episinatura da síndrome de Au-Kline é distinta da de KMT2D [8]. A síndrome de Kabuki entra no diferencial.

6.4. Síndromes com craniossinostose e alterações do tecido conjuntivo

A craniossinostose sagital, a úvula bífida, as órbitas pouco profundas, a escoliose com defeitos vertebrais, a displasia da anca, a hiperextensibilidade e a dilatação aórtica levaram os clínicos dos primeiros doentes a testar TGFBR1, TGFBR2 e SKI [20]. A síndrome de Shprintzen-Goldberg é o diferencial mais próximo neste eixo, mas tem hábito marfanoide, aracnodactilia e camptodactilia sem a face de Au-Kline [1, 6]. A dilatação aórtica e a válvula bicúspide também colocam a síndrome no diferencial das aortopatias sindrómicas.

6.5. Síndrome de Noonan e o diferencial pré-natal

A translucência da nuca aumentada, o higroma, a pele nucal redundante, o edema generalizado, a ptose e a cardiopatia fizeram suspeitar de síndrome de Noonan em três dos doentes da série de 2018 [9]. A face, a miocardiopatia hipertrófica, as alterações da coagulação e a mielodisplasia orientam para a RASopatia [1]. No feto, o diferencial dos marcadores nucais é o de qualquer achado inespecífico, e o exoma é o teste que distingue as duas entidades.

6.6. Outras hnRNPpatias

As perturbações do neurodesenvolvimento causadas por outros genes da família hnRNP partilham deficiência intelectual, hipotonia e malformações variáveis, mas têm faces e espetros próprios; as variantes de sentido trocado de várias hnRNP agrupam-se nos domínios de interação com ARN ou ADN, como em HNRNPK [8]. A especificidade da episinatura de HNRNPK face às perturbações por HNRNPU, HNRNPH1 e HNRNPR ainda não foi testada [8]. A doença bialélica por RBM42, outro gene de proteína de ligação ao ARN, foi descrita com um quadro semelhante; a hnRNP K interage com a RBM42 através do seu domínio KH C-terminal [4, 28].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e fontes de recomendação

Não existe tratamento curativo nem dirigido ao mecanismo. Os cuidados são de suporte, multidisciplinares e individualizados, com o objetivo de melhorar a qualidade de vida, maximizar a função e reduzir as complicações [1, 6]. Há duas fontes de recomendação. O GeneReviews, atualizado em fevereiro de 2024, declarava que não tinham sido publicadas diretrizes clínicas e apresentava tabelas de avaliação, tratamento e vigilância baseadas na experiência dos autores com mais de 75 doentes [1, 7]. O PNDS francês de maio de 2026 é a primeira diretriz nacional; foi elaborado segundo o método da HAS de 2012, a partir da literatura e, na falta de evidência de nível elevado, do consenso dos centros de referência e de competência [6]. As duas fontes concordam no essencial e divergem em alguns intervalos de vigilância e exames, assinalados na tabela 7.12 e na secção 11; o PNDS é a referência sempre que as recomendações diferem, porque é a fonte mais recente e a única com estatuto de diretriz. Não há ensaios clínicos, e o ClinGen não emitiu parecer de actionability para o gene [7].

A coordenação é feita por um geneticista ou pediatra de um centro de referência ou de competência em doenças raras, em ligação com o médico assistente, que orienta para o centro, apoia a família no anúncio, liga os profissionais de reabilitação, vigia a adaptação escolar, mantém atualizados os pedidos de apoio social, vigia crescimento, desenvolvimento e puberdade e trata as complicações [6]. Os especialistas envolvidos incluem cardiologia, cirurgia maxilofacial, ortopedia, medicina dentária e ortodontia, endocrinologia, gastroenterologia, nefrologia e urologia, neurocirurgia, neurologia, oftalmologia, otorrinolaringologia e psiquiatria; os profissionais de reabilitação incluem fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala, ortóptica, psicomotricidade, neuropsicologia, dietética e serviço social [1, 6].

7.2. Tratamento das manifestações

7.3. Manifestações por sistema: pormenores das diretrizes

No aparelho digestivo, o PNDS recomenda seguimento por gastroenterologista e dietista perante perturbações alimentares, admite procinéticos, agentes osmóticos ou laxantes e a colocação de sonda nasogástrica ou gastrostomia segundo a gravidade e o impacto no crescimento; as competências oromotoras devem ser avaliadas em cada consulta, com avaliação por terapeuta da fala e imagem da deglutição perante disfagia, ganho ponderal insuficiente, infeções respiratórias recorrentes ou recusa alimentar não explicada [6]. O GeneReviews acrescenta que as refeições podem ser espessadas ou arrefecidas para segurança [1]. No aparelho urinário, a hidronefrose, o refluxo vesicoureteral e a uropatia obstrutiva justificam avaliação por urologia para eventual cirurgia; a displasia renal associada justifica parecer de nefrologia para nefroproteção, segundo o PNDS francês da doença renal crónica da criança [6]. Num doente com bexiga neurogénica, a reconstrução vesical com estoma continente e o cateterismo intermitente foram necessários [9, 20].

No ráquis, o PNDS recomenda vigilância regular e orientação para ortopedia nas escolioses moderadas a graves ou evolutivas, com colete ou cirurgia segundo o prognóstico evolutivo; as anomalias de segmentação vertebral, da bacia e dos membros são tratadas por ortopedia, e a fisioterapia previne contraturas, escoliose e luxação da anca [6]. O GeneReviews nota que não se sabe se alguma intervenção é superior nas escolioses progressivas [1]. Nos doentes com siringe ou medula ancorada, o aparecimento de dor, alteração da marcha ou agravamento vesical justifica avaliação neurocirúrgica; num doente com medula ancorada, a secção do filum terminale com neuromonitorização permitiu recuperar a marcha independente [15].

Na audição, a surdez de transmissão por otite serosa e a surdez neurossensorial são tratadas por ORL, com próteses ou implante coclear segundo a necessidade, e seguimento anual adaptado aos sintomas [6]. Na visão, o bilan inicial procura erros refrativos, anomalias do nervo ótico, coloboma e queratopatia, e o oftalmologista define o seguimento [6]. Nos dentes, o bruxismo, a má oclusão, a mordida aberta e a oligodontia são tratados por estomatologista ou ortodontista; um doente fez uma glossectomia parcial aos 19 anos para corrigir uma mordida aberta anterior, intervenção que se seguiu de insuficiência respiratória do sono (secção 7.7) [6, 9].

7.4. Fármacos de suporte e doses

Nenhum fármaco tem indicação aprovada para a síndrome, e nenhuma das fontes específicas indica doses. As doses abaixo vêm do rótulo oficial para a indicação aprovada mais próxima ou de uma diretriz de uma condição análoga tratada com o mesmo fármaco; o uso na síndrome é sempre extrapolação, e a escolha cabe ao especialista.

A tabela regulamentar resume o estatuto destes fármacos de suporte; nenhum foi estudado na síndrome.

Os nomes comerciais indicados são os dos rótulos da FDA e da EMA; nos medicamentos de autorização nacional, as denominações comerciais variam entre países.

7.5. Epilepsia e disautonomia

A epilepsia, rara, é tratada pelo neuropediatra ou neurologista com os antiepiléticos habituais para o tipo de crise; os doentes descritos tiveram ausências ou crises focais controladas, um deles com um único fármaco [1, 6, 9]. O GeneReviews recomenda educar os pais e cuidadores sobre as apresentações habituais das crises [1]. A disautonomia é seguida pelo neuropediatra ou neurologista; as medidas práticas visam a intolerância ao calor e a sudação anómala, e a tolerância elevada à dor obriga a valorizar sinais indiretos de doença aguda [1, 6].

7.6. Comportamento, psiquiatria e idade adulta

A vigilância do comportamento e das capacidades de interação permite despistar PHDA e perturbação do espetro do autismo; a suspeita de autismo, pouco frequente na síndrome, justifica avaliação por uma equipa de diagnóstico especializada [6]. As perturbações psiquiátricas e da regulação emocional podem ser seguidas em consulta de pedopsiquiatria ou hospital de dia [6], e a agressividade ou os comportamentos destrutivos graves justificam psiquiatria pediátrica [1]. No adulto descrito com declínio comportamental, a reinterpretação dos sintomas à luz do perfil de processamento sensorial e motor, a redução do stress ambiental, as atividades práticas lentas e repetidas e a psicomotricidade individual com integração sensorial foram associadas à recuperação; a doente recebeu antipsicóticos (pipamperona 66 mg/dia, depois aripiprazol 20 mg/dia), cujo contributo os autores não conseguiram separar do das intervenções não farmacológicas [32]. O PNDS prevê uma consulta de geriatria segundo a necessidade, para sinais de envelhecimento precoce ou deterioração cognitiva [6].

7.7. Anestesia, via aérea e perioperatório

A consulta de anestesia é recomendada antes de qualquer sedação ou cirurgia, pelo risco de via aérea difícil associado à má oclusão e à macroglossia [1, 6]. O GeneReviews acrescenta o risco de intubação e ventilação prolongadas, observado num doente: depois de uma glossectomia parcial aos 19 anos, a recuperação anestésica exigiu suporte ventilatório prolongado, e a avaliação revelou hipoventilação noturna e dificuldade com secreções, tratadas com ventilação de dois níveis [1, 9]. Os autores da série de 2018 recomendam cautela especial com a anestesia [9]. O planeamento cirúrgico deve considerar a hipotonia, a dismotilidade com risco de aspiração e a hidronefrose ou doença renal na escolha e na dose dos fármacos.

7.8. Respiratório e sono

Perante suspeita de apneia obstrutiva (ronco, apneias, microdespertares, sonolência diurna) ou hipoventilação, o PNDS recomenda polissonografia e seguimento por medicina do sono ou ORL, com eventual ventilação por pressão positiva contínua [6]. O doente descrito com hipoventilação noturna foi tratado com ventilação de dois níveis (BiPAP), modalidade que o GeneReviews regista [1, 9]; a escolha entre pressão contínua e de dois níveis depende do tipo de perturbação respiratória documentado na polissonografia.

7.9. Neurodesenvolvimento, escolaridade e apoio social

O PNDS integra o acompanhamento do neurodesenvolvimento nas recomendações gerais da HAS. Dos 0 aos 6 anos, recomenda avaliação regular do desenvolvimento e da linguagem, orientação precoce para centros de ação médico-social precoce (antes dos 3 anos) e depois para serviços de acompanhamento médico-educativo, com terapia da fala perante atraso da linguagem, perturbação da comunicação, da cognição matemática, da fala, da voz ou das funções orofaciais, e com psicomotricidade e terapia ocupacional para a motricidade global e fina [6]. Na idade escolar, a avaliação cognitiva deve ser feita logo que possível; a caracterização da perturbação do desenvolvimento intelectual exige duas avaliações com instrumentos normalizados com 2 a 3 anos de intervalo e a avaliação das capacidades adaptativas (Vineland II), e a cognição deve ser reavaliada dois anos depois do primeiro bilan ou à entrada na escola primária, antes da passagem para o 2.º ciclo (por volta dos 10–11 anos), no ensino secundário e na transição para a idade adulta [6]. Na PHDA, a primeira linha é a psicoeducação, a reeducação, as adaptações pedagógicas, o acompanhamento e o treino de competências parentais, e o psicoestimulante discute-se caso a caso [6]. O GeneReviews descreve o equivalente norte-americano: intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, pré-escolar de desenvolvimento com plano educativo individualizado, pediatria do desenvolvimento e serviços para pessoas com deficiência [1].

O PNDS francês recomenda o reconhecimento da doença como afeção de longa duração com cobertura a 100%, o processo junto da casa departamental das pessoas com deficiência para acesso às prestações de educação e compensação, a orientação para assistente social, a medida de proteção jurídica a partir dos 18 anos, a prestação para adultos com deficiência a partir dos 20 anos e o reconhecimento da qualidade de trabalhador com deficiência a partir dos 16 anos, com trabalho em meio ordinário adaptado ou em estabelecimento de apoio pelo trabalho; para os adultos, serviços de acompanhamento à vida social e, segundo a autonomia, estruturas de acolhimento [6]. Estes dispositivos são franceses; o princípio, avaliar cedo as necessidades sociais, educativas e jurídicas, aplica-se a qualquer sistema de saúde. A família deve ter avaliação da estrutura familiar e social, acesso a cuidados domiciliários e a serviço social, e apoio psicológico, sobretudo no anúncio do diagnóstico, na entrada na escola e na transição para a idade adulta [1, 6].

7.10. Vacinação, gravidez e transição

Não foi demonstrada qualquer contraindicação vacinal, e o calendário é o da população geral [6]. Não há dados sobre gravidez em mulheres com a síndrome, e nenhum doente com descendência é conhecido [1]. A transição para os cuidados de adultos é um objetivo explícito do PNDS, para evitar a interrupção do seguimento [6]. Não foram identificados agentes a evitar específicos da síndrome.

7.11. Ensaios clínicos e novidades

Não existem ensaios terapêuticos. Uma pesquisa no ClinicalTrials.gov em 6 de novembro de 2026 encontrou apenas dois estudos observacionais pertinentes: um estudo longitudinal de doenças neurogenéticas na Universidade de Columbia (NCT03492060) e o Simons Searchlight (NCT01238250), registo em linha de pessoas com alterações genéticas e traços de autismo que inclui a síndrome relacionada com HNRNPK, ambos em recrutamento [6, 50, 51]. Não foram identificadas terapias génicas, oligonucleótidos antisense ou outras abordagens dirigidas em estudos pré-clínicos ou clínicos para a síndrome; esta pesquisa negativa não prova a sua inexistência.

As novidades dos últimos 12 meses são diagnósticas e de caracterização, todas de nível de evidência de relato de caso: a validação de uma variante intrónica profunda por estudos funcionais e episinatura, com previsões in silico inconclusivas (2026) [29]; a demonstração de que os pseudogenes impedem a análise de splicing em sangue e de que o minigene e a metilação resolvem a interpretação (2025) [28]; dois diagnósticos pré-natais por exoma com marcadores nucais, higroma e quistos branquiais (2025) [30, 31]; e o relato da doente mais idosa, com dados neuropsicológicos e de evolução comportamental na idade adulta (2026) [32]. No plano das recomendações, a novidade é a publicação do PNDS francês em maio de 2026 [6]. Uma errata de 2025 ao artigo dos critérios acrescentou uma coautora omitida, sem alterar os resultados [27].

7.12. Divergências entre as fontes

Fontes: [1, 6].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de transmissão e riscos

A síndrome é autossómica dominante e, em todos os casos estudados, resultou de uma variante de novo [1, 6]. O estudo molecular dos pais é recomendado para avaliar o seu estado e precisar o risco de recorrência [1, 6]. Os riscos dependem do cenário:

O sangue dos pais pode não revelar todos os casos de mosaicismo somático e não deteta um mosaicismo limitado às células germinativas; um progenitor com mosaicismo somático e germinal poderia ser ligeiramente afetado [1].

8.2. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O momento adequado para discutir o risco e as opções é antes da gravidez [1]. Apesar do risco baixo, o diagnóstico pré-natal (invasivo ou não invasivo) e o diagnóstico genético pré-implantação podem ser propostos quando a variante do caso índice é conhecida; em França, o diagnóstico pré-natal depende da aceitação por um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [1, 6]. As perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal variam entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1].

8.3. Anúncio do diagnóstico

O PNDS recomenda que o diagnóstico seja anunciado numa consulta dedicada pelo médico que pediu o teste, de preferência com um psicólogo, podendo ser necessárias várias consultas [6]. No período pré-natal, a informação inclui as características da síndrome, as possibilidades de cuidados, a possibilidade de pedir parecer aos especialistas que acompanharão a criança, o modo de transmissão, a possibilidade de interrupção médica da gravidez após discussão em centro de diagnóstico pré-natal ou de prosseguir a gravidez com cuidados precoces, e o contacto com a associação de doentes [6]. Num dos fetos publicados, a gravidez foi interrompida [30]. No período pós-natal, inclui as características da doença em linguagem acessível, a organização dos cuidados, o rastreio das complicações, a transmissão, os recursos e os apoios sociais [6]. Um resumo escrito é enviado aos pais e à equipa de seguimento; se o resultado não tiver sido explicado por um geneticista, deve ser marcada uma consulta de genética [6]. O apoio psicológico é oferecido ao doente, aos pais e aos irmãos [6].

8.4. Adultos e menores

Os adultos com a síndrome devem ter aconselhamento genético adaptado se houver um projeto parental [6]. A maioria dos doentes descritos ainda não atingiu a idade reprodutiva, e a deficiência intelectual exige adaptar a comunicação e envolver os representantes legais [1, 6]. Os irmãos não afetados e os outros familiares têm, para a sua descendência, o risco da população geral [6].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

A prevalência e a incidência são desconhecidas. O GeneReviews contava, em 2024, mais de 75 indivíduos conhecidos dos autores no mundo, mais de 40 dos quais publicados, e o PNDS de 2026 refere um pouco mais de 75 doentes descritos [1, 6]. Estes números são contagens de casos, não taxas: não há estudos populacionais, e a classe Orphanet de prevalência inferior a 1 por 1 000 000 associada no GeneGuidance a um subtipo não corresponde a uma estimativa publicada [3, 7]. Os autores da série de 2018 notaram que os doentes foram identificados rapidamente por exoma depois da primeira publicação, e suspeitaram que a síndrome não seja tão rara como se pensava [9]. As formas ligeiras por variantes de sentido trocado e os adultos sem estudo genómico estão provavelmente subdiagnosticados [1, 6]. A síndrome afeta igualmente os dois sexos [6].

9.2. Distribuição geográfica e populações

Os doentes provêm sobretudo da América do Norte e da Europa: as séries de 2015 e 2018 reuniram doentes do Canadá, dos EUA, da Bélgica e do Reino Unido [9, 20], e a coorte de 2022 incluiu centros do Canadá, dos EUA, do Reino Unido, de França, de Espanha, da Bélgica, da Finlândia, do Chile, da Arábia Saudita, do Catar, de Israel e da Austrália, com doentes identificados também pelos projetos Deciphering Developmental Disorders e 100 000 Genomes e pela Undiagnosed Diseases Network [8]. Há relatos do Japão [12, 18, 25, 38], da China [30, 31, 53, 54], da Grécia [16], da Itália [24, 28], dos Países Baixos [32], da Alemanha [29] e da República Checa [21]. Como as variantes são de novo, não há efeito fundador nem predileção étnica. A coorte de 2022 tinha uma coautora de um centro português, mas as fontes consultadas não apresentam dados separados de Portugal nem do Brasil.

9.3. Populações especiais

Os adultos constituem o grupo menos conhecido: a doente mais idosa publicada tinha 45 anos, e as suas necessidades eram sobretudo neuropsicológicas e contextuais [32]. Os fetos com marcadores nucais ou hidronefrose são outra população relevante, porque o exoma pré-natal identifica cada vez mais casos [30, 31]. Os doentes com variantes de sentido trocado podem não ser reconhecidos pela clínica e só ser diagnosticados por exoma e episinatura [8].

9.4. Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA, dedicada às malformações congénitas raras e à deficiência intelectual rara, com um grupo de trabalho de perturbações do neurodesenvolvimento, o registo ILIAD e o sistema de consulta virtual de doentes [10]. Em França, o PNDS foi elaborado pelas filières AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento) e DéfiScience (deficiências intelectuais de causa rara), e lista os centros de referência e de competência [6]. A HNRNP Family Foundation é a associação internacional de famílias, que apoia encontros de doentes; existe também um grupo de famílias numa rede social [1, 11]. O PNDS cita ainda o Orphanet, os recursos colaborativos GenIDA e Human Disease Genes, o Simons Searchlight, a Maladies Rares Info Services, a Alliance Maladies Rares e a Unapei, e o GeneReviews a Children's Craniofacial Association [1, 6].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. O probando 1 da descoberta: da infância aos 19 anos

O primeiro doente descrito por Au e colaboradores em 2015 ilustra a forma completa por perda de função e a sua evolução até à idade adulta jovem [20]. Era o terceiro filho de pais saudáveis de 33 anos. A ecografia pré-natal mostrou uma artéria umbilical única e um defeito septal cardíaco com derrame pericárdico; o cariótipo por amniocentese foi 46,XY. Nasceu por cesariana às 37 semanas, por apresentação pélvica e trabalho de parto pré-termo, com peso de 3,03 kg (percentil 50), comprimento de 47 cm (percentil 10–50) e perímetro cefálico de 32,5 cm (percentil 10–50), e teve dificuldade respiratória durante 2 a 3 dias [20].

Ao nascer tinha plagiocefalia, órbitas pouco profundas com olhos proptóticos, orelhas anómalas, raiz nasal larga com uma covinha na ponta, filtro mal definido, pele nucal redundante, criptorquidia e fosseta sagrada com apêndice coccígeo; estava hipotónico. O ecocardiograma mostrou duas comunicações interventriculares pequenas. Teve dificuldades alimentares e má progressão ponderal no primeiro ano. Aos 6 meses tinha sutura metópica proeminente e estreitamento bitemporal, e foi operado a uma craniossinostose sagital e a um trajeto sinusal nasal ligado a um quisto de inclusão. Os derrames persistentes do ouvido médio deram origem a uma hipoacusia mista [20]. Aos 12 anos foi operado a uma escoliose progressiva; a RM medular mostrou múltiplos defeitos de segmentação e fusão torácicos, vértebras lombares supranumerárias, siringe em T7–T9 e T12, cone medular baixo e lipomielomeningocelo no saco tecal terminal, com RM cerebral normal [20].

Aos 13 anos pesava 36 kg (percentil 10), media 147 cm (acima do percentil 10) e tinha perímetro cefálico de 54,5 cm (acima do percentil 50). Tinha hábito dolicostenomélico, dolicocefalia, face longa, fendas palpebrais longas e descendentes com olhos proptóticos, sobrancelhas laterais largas, cana nasal larga e proeminente, asas nasais hipoplásicas, filtro longo, mordida aberta por má oclusão grave, micrognatia e retrognatia, palato ogival com úvula bífida, sulco lingual mediano proeminente, orelhas baixas com hélix espessa, dedos delgados com clinodactilia do 5.º dedo, pés plano-valgos com hálux largos, tórax assimétrico e uma pequena hérnia abdominal mediana [20]. O atraso global era evidente aos 6 meses; andou sozinho aos 4 anos; aos 17 anos usava língua gestual e uma fala pouco inteligível para quem não o conhecia, precisava de ajuda na higiene e no vestir, tinha pontuações abaixo do percentil 0,1 na escala não verbal de Wechsler e na avaliação do comportamento adaptativo (ABAS-II), compatíveis com atraso cognitivo moderado, e socializava bem na escola [20].

O microarray mostrou apenas uma deleção materna de 308 kb em 8q12.3, considerada não contributiva, e a sequenciação de TGFBR1, TGFBR2 e SKI, pedida por suspeita de síndrome de Loeys-Dietz ou de Shprintzen-Goldberg, foi negativa. O exoma em trio identificou uma duplicação de novo de um nucleótido entre as posições +1 e +2 do dador de splicing, NM_002140.3:c.953+1dup (NM_031263.4:c.953+1dup no transcrito MANE), prevista para causar decaimento do ARN mensageiro ou p.(Gly319Argfs*6) [5, 20]. A confirmação de que HNRNPK era o gene causal só foi possível quando o GeneMatcher ligou esta família a um segundo probando com uma variante de splicing no mesmo gene e um fenótipo sobreponível [20]. A figura 1 do artigo original mostra o doente aos 14 meses, aos 8 e aos 13 anos, as mãos, o palato com úvula bífida, a língua sulcada e a RM com os defeitos vertebrais (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4589226/figure/F1/) [20]. A figura 1 do GeneReviews reproduz o mesmo doente aos 14 meses, aos 8 e aos 19 anos [1].

O seguimento publicado em 2018 acrescenta dois acontecimentos [9]. Desenvolveu contraturas bilaterais dos cotovelos, e confirmou-se uma sinostose lambdoide, a única descrita na série. Aos 19 anos, depois de uma glossectomia parcial para corrigir a mordida aberta anterior, precisou de suporte ventilatório prolongado no pós-operatório, e só então foram identificadas uma insuficiência respiratória do sono e dificuldade com as secreções; o estudo revelou hipoventilação noturna, tratada com ventilação não invasiva de dois níveis [9]. Este episódio fundamenta a recomendação de consulta de anestesia antes de qualquer sedação [1, 6].

O caso ilustra os elementos principais da síndrome por perda de função: os achados pré-natais inespecíficos, a hipotonia neonatal, a cardiopatia septal, a craniossinostose operada, a combinação de defeitos de segmentação vertebral, escoliose e siringe, a hipoacusia por otite serosa, a face com evolução para a forma alongada e a deficiência intelectual moderada com boa sociabilidade. As decisões cirúrgicas (craniossinostose, escoliose, glossectomia) foram individuais; as fontes não estabelecem a glossectomia como tratamento da mordida aberta na síndrome, e o GeneReviews nota que não se sabe se a cirurgia da craniossinostose melhora o prognóstico cognitivo [1].

10.2. A doente mais idosa publicada: diagnóstico aos 41 anos

Um relato de 2026 descreve uma mulher neerlandesa diagnosticada aos 41 anos e seguida até aos 45 [32]. Filha de pai neerlandês e mãe sul-americana, sem antecedentes familiares, nasceu às 41 semanas e teve hipotonia sem dificuldades alimentares; os pais referiam uma hemorragia cerebral pós-natal. Fez fisioterapia nos dois primeiros anos; tinha episódios breves de extensão dos membros com desvio do olhar para cima desde a infância, sem diagnóstico de epilepsia. A deficiência intelectual foi diagnosticada aos 2 anos; a fala nunca foi fluente; frequentou o ensino especial até aos 20 anos e, aos 29, a sua idade de desenvolvimento não verbal era de 46 a 61 meses. Vivia com os pais, frequentava um centro de dia e realizava tarefas domésticas simples sob supervisão [32].

Aos 32 anos, pouco depois de passar a viver numa residência assistida, começou a isolar-se, ficou desorientada, inquieta e apática, gesticulava, falava sozinha, confabulava, inverteu o ciclo sono-vigília e perdeu competências de higiene e da vida diária. Hipotiroidismo, anemia, alterações eletrolíticas, disfunção hepática ou renal e epilepsia foram excluídos, e a RM cerebral aos 37 anos não mostrou alterações relevantes. Aos 38, durante uma infeção urinária, teve um delirium e iniciou pipamperona, aumentada aos 40 anos para 66 mg/dia [32]. Aos 38 anos tinha baixa estatura (−2,5 DP), perímetro cefálico de +0,4 DP, hipertricose do couro cabeludo, hipoplasia das unhas dos quintos dedos, hipotonia, face longa, fendas palpebrais longas, orelhas proeminentes, dentes irregulares, prognatismo e implantação posterior baixa do cabelo; a figura 1 do artigo mostra a doente aos 45 anos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13494470/figure/F1/) [32].

O exoma em trio, feito aos 41 anos com suspeita de Kabuki, de Coffin-Siris ou de um erro inato do metabolismo, identificou a variante de novo NM_002140.5:c.214-6A>G, ausente do gnomAD; a análise de cDNA de linfócitos mostrou, ao lado do transcrito normal, um transcrito fora de grelha sujeito a decaimento, interpretado como p.Tyr72fs*19, e a variante foi classificada como provavelmente patogénica [32]. A avaliação neuropsicológica mostrou deficiência intelectual moderada, velocidade de processamento lenta, expressão verbal restrita, compreensão limitada, funções executivas muito baixas e um registo sensorial muito comprometido, ligado à postura, ao equilíbrio, à baixa resistência e ao tónus fraco, com dificuldade em modular a informação sensorial [32]. A equipa interpretou os sintomas como uma reação ao stress de uma vida independente sem apoio suficiente; a família mudou-se para um meio rural, foi introduzido apoio domiciliário, a doente regressou ao centro de dia, a pipamperona foi substituída por aripiprazol profilático 20 mg/dia e foram introduzidas atividades práticas lentas e repetidas e psicomotricidade individual com integração sensorial. Aos 45 anos não havia declínio e o funcionamento era quase igual ao anterior à deterioração [32]. Os autores sublinham que se trata de um caso único e que não é possível separar o efeito dos fármacos do das intervenções contextuais; as doses de antipsicótico do relato não constituem recomendação [32].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A esperança de vida é desconhecida. A sobrevivência até à idade adulta está documentada, com doentes de 36, 40 e 45 anos, mas a maioria dos doentes descritos é pediátrica [1, 6, 32]. A mortalidade precoce é rara e esteve ligada a complicações respiratórias e renais: uma lactente com uma deleção grande morreu aos 14 meses com pneumonia de aspiração após internamentos repetidos por dificuldade respiratória, um doente com sequência prune-belly e doença renal crónica morreu aos 15 meses por urossépsis, e uma recém-nascida com cardiopatia esquerda grave diagnosticada como Okamoto faleceu aos 12 dias após suspensão do suporte [9, 17]. O aparelho genitourinário parece contribuir de forma desproporcionada para a morbilidade [9].

O prognóstico funcional depende sobretudo do tipo de variante. Com perda de função, a deficiência intelectual é habitualmente moderada a grave, cerca de metade dos doentes mais velhos anda sem ajuda e a maioria comunica com palavras isoladas e gestos ou dispositivos; com variantes de sentido trocado, a maioria anda antes dos 3 anos e fala em frases [1]. A motricidade continua a progredir até à adolescência e a adaptação social é boa [9, 22]. A hipotonia persiste na idade adulta [1]. Os adultos podem sofrer declínio comportamental perante mudanças de contexto, potencialmente reversível com adaptação do meio e intervenção psicomotora [32]. O risco de escoliose na idade adulta não é conhecido [1]. Não foram observadas neoplasias nem alterações hematológicas, e não há recomendação de vigilância oncológica; a coorte é pequena e jovem [1, 6].

11.2. Ritmo das consultas

O PNDS recomenda um exame sistemático pelo médico coordenador pelo menos uma vez por ano na criança e a cada 3 a 5 anos no adulto; em termos práticos, duas consultas por ano nos três primeiros anos de vida, uma consulta anual dos 3 aos 18 anos e uma consulta a cada 3 a 5 anos na idade adulta, segundo as necessidades [6]. O geneticista vê o doente uma vez por ano quando é o coordenador, ou a cada 2 a 3 anos se houver seguimento pediátrico regular, mantendo o seguimento na idade adulta [6].

11.3. Tabela de vigilância

Os intervalos coincidem com os da secção 7 e as divergências entre as fontes estão na tabela 7.12. Não há vigilância oncológica nem hematológica recomendada [1].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Au-Kline é uma síndrome polimalformativa com perturbação do desenvolvimento intelectual causada por haploinsuficiência de HNRNPK, um gene de ribonucleoproteína que regula a cromatina, a transcrição, o splicing e a tradução. Foi descrita clinicamente em 1997 como síndrome de Okamoto e molecularmente em 2015, e as duas designações referem-se hoje à mesma doença. Quase todos os casos resultam de variantes de novo, e o risco de recorrência para os irmãos é de cerca de 1%.

O quadro combina hipotonia e atraso global constantes com uma face que se torna reconhecível com a idade (face longa, órbitas pouco profundas, fendas palpebrais longas, cana nasal larga, lábio superior em «M» e língua com sulco mediano profundo) e malformações frequentes: cardiopatia congénita em cerca de 62%, hidronefrose em 52%, criptorquidia em 76% dos rapazes, escoliose em 39%, fenda palatina em 26% e craniossinostose em 23%. A disautonomia, com alta tolerância à dor, intolerância ao calor e dismotilidade, distingue-a da síndrome de Kabuki, com a qual foi muitas vezes confundida. As variantes de perda de função associam-se a mais malformações e a deficiência intelectual moderada a grave; as de sentido trocado, agrupadas no domínio KH, dão formas mais ligeiras, por vezes quase não sindrómicas.

O diagnóstico assenta num teste genómico que inclua HNRNPK e a análise de número de cópias, completado pela episinatura de metilação do ADN quando a variante é de significado incerto ou quando a clínica é sugestiva sem variante; as variantes intrónicas profundas e os pseudogenes do gene limitam o exoma e o estudo do ARN em sangue. Os critérios clínicos de Choufani e colaboradores orientam a fenotipagem reversa.

Não há tratamento dirigido nem ensaios em curso. O PNDS francês de 2026 e o GeneReviews definem um bilan inicial sistemático (ecocardiograma, ECG, ecografia renal, audiograma, avaliação oftalmológica e dentária, função tiroideia, avaliação do neurodesenvolvimento) e uma vigilância regular, com atenção particular à via aérea anestésica, ao aparelho urinário, à coluna e à alimentação. Os poucos adultos descritos mostram que a sobrevivência até à meia-idade é possível e que o declínio comportamental pode ter causas contextuais tratáveis.

13. Referências Bibliográficas

1. Au PYB, McNiven V, Phillips L, Innes AM, Kline AD. Au-Kline Syndrome. 2019 Apr 18 [Updated 2024 Feb 1]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK540283/
2. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: #616580 Au-Kline syndrome; AUKS. Last edited 2025-11-04. Available from: https://www.omim.org/entry/616580
3. Orphanet. Neurodevelopmental disorder-craniofacial dysmorphism-cardiac defect-skeletal anomalies syndrome (ORPHA:453499); subtypes ORPHA:352665 and ORPHA:453504; Okamoto syndrome ORPHA:2729. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/453499
4. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: *600712 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K; HNRNPK. Last edited 2025-11-04. Available from: https://www.omim.org/entry/600712
5. VariantValidator. HNRNPK (MANE Select NM_031263.4) variant normalisation, GRCh38. Available from: https://rest.variantvalidator.org/
6. Centre de Référence «Anomalies du développement et syndromes malformatifs» CLAD-Est (Besançon), Filière AnDDI-Rares; Centre de Compétence «Déficiences intellectuelles de causes rares», Filière DéfiScience. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Syndrome d'Au-Kline. Saint-Denis: Haute Autorité de Santé; mai 2026. Available from: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3989576
7. GeneGuidance. HNRNPK gene and Au-Kline syndrome record. Dump geneguidance-FULL, 2026-09-26.
8. Choufani S, McNiven V, Cytrynbaum C, Jangjoo M, Adam MP, Bjornsson HT, et al. An HNRNPK-specific DNA methylation signature makes sense of missense variants and expands the phenotypic spectrum of Au-Kline syndrome. Am J Hum Genet. 2022;109(10):1867-1884. doi:10.1016/j.ajhg.2022.08.014. PMID: 36130591. PMC9606382.
9. Au PYB, Goedhart C, Ferguson M, Breckpot J, Devriendt K, Wierenga K, et al. Phenotypic spectrum of Au-Kline syndrome: a report of six new cases and review of the literature. Eur J Hum Genet. 2018;26(9):1272-1281. doi:10.1038/s41431-018-0187-2. PMID: 29904177. PMC6117294.
10. European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability (ERN ITHACA). Available from: https://ern-ithaca.eu/
11. HNRNP Family Foundation. Available from: https://hnrnp.org/
12. Okamoto N, Matsumoto F, Shimada K, Satomura K. New MCA/MR syndrome with generalized hypotonia, congenital hydronephrosis, and characteristic face. Am J Med Genet. 1997;68(3):347-9. PMID: 9024570.
13. Wallerstein R, Shih LY, Fong MH, Zheng S, Poon E. A new case of Okamoto syndrome. Clin Dysmorphol. 2005;14(2):85-87. PMID: 15770130.
14. Wallerstein R, Rhoads F. Natural history of a child with Okamoto syndrome. Clin Dysmorphol. 2013;22(3):127-128. doi:10.1097/MCD.0b013e32836127d0. PMID: 23591295.
15. Conteh FS, Tyagi R, Brooks SS. A new finding of a tethered cord in a patient with Okamoto syndrome. Clin Dysmorphol. 2017;26(2):110-113. doi:10.1097/MCD.0000000000000147. PMID: 27552167.
16. Markouri M, Karpathios T, Dinopoulos A, Attilakos A, Fretzayas A, Bakoula C, et al. Okamoto syndrome in a girl of Caucasian origin. Dev Med Child Neurol. 2008;50(12):950-2. doi:10.1111/j.1469-8749.2008.03147.x. PMID: 19046188.
17. Taylor J, Aftimos S. A newborn with likely Okamoto syndrome. Clin Dysmorphol. 2010;19(2):103-106. doi:10.1097/MCD.0b013e328337bb8d. PMID: 20179579.
18. Okamoto N. Okamoto syndrome has features overlapping with Au-Kline syndrome and is caused by HNRNPK mutation. Am J Med Genet A. 2019;179(5):822-826. doi:10.1002/ajmg.a.61079. PMID: 30793470.
19. Pua HH, Krishnamurthi S, Farrell J, Margeta M, Ursell PC, Powers M, et al. Novel interstitial 2.6 Mb deletion on 9q21 associated with multiple congenital anomalies. Am J Med Genet A. 2014;164A(1):237-42. doi:10.1002/ajmg.a.36230. PMID: 24501764.
20. Au PYB, You J, Caluseriu O, Schwartzentruber J, Majewski J, Bernier FP, et al. GeneMatcher aids in the identification of a new malformation syndrome with intellectual disability, unique facial dysmorphisms, and skeletal and connective tissue abnormalities caused by de novo variants in HNRNPK. Hum Mutat. 2015;36(10):1009-1014. doi:10.1002/humu.22837. PMID: 26173930. PMC4589226.
21. Hancarova M, Puchmajerova A, Drabova J, Karaskova E, Vlckova M, Sedlacek Z. Deletions of 9q21.3 including NTRK2 are associated with severe phenotype. Am J Med Genet A. 2015;167A(1):264-7. doi:10.1002/ajmg.a.36797. PMID: 25348648.
22. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Au-Kline syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 142–143.
23. Lange L, Pagnamenta AT, Lise S, Clasper S, Stewart H, Akha ES, et al. A de novo frameshift in HNRNPK causing a Kabuki-like syndrome with nodular heterotopia. Clin Genet. 2016;90(3):258-62. doi:10.1111/cge.12773. PMID: 26954065. PMC5006848.
24. Dentici ML, Barresi S, Niceta M, Pantaleoni F, Pizzi S, Dallapiccola B, et al. Clinical spectrum of Kabuki-like syndrome caused by HNRNPK haploinsufficiency. Clin Genet. 2018;93(2):401-407. doi:10.1111/cge.13029. PMID: 28374925.
25. Miyake N, Inaba M, Mizuno S, Shiina M, Imagawa E, Miyatake S, et al. A case of atypical Kabuki syndrome arising from a novel missense variant in HNRNPK. Clin Genet. 2017;92(5):554-555. doi:10.1111/cge.13023. PMID: 28771707.
26. Maystadt I, Deprez M, Moortgat S, Benoît V, Karadurmus D. A second case of Okamoto syndrome caused by HNRNPK mutation. Am J Med Genet A. 2020;182(6):1537-1539. doi:10.1002/ajmg.a.61568. PMID: 32222014.
27. Choufani S, McNiven V, Cytrynbaum C, Jangjoo M, Adam MP, Bjornsson HT, et al. An HNRNPK-specific DNA methylation signature makes sense of missense variants and expands the phenotypic spectrum of Au-Kline syndrome. Am J Hum Genet. 2025;112(8):1979. doi:10.1016/j.ajhg.2025.07.001. PMID: 40780051. PMC12414670.
28. Mingoia M, Meloni A, Sedda S, Choufani S, Asunis I, Gemma G, et al. A Novel Intronic Variant in the KH3 Domain of HNRNPK Leads to a Mild Form of Au-Kline Syndrome. Clin Genet. 2025;108(5):576-581. doi:10.1111/cge.14763. PMID: 40304117. PMC12501752.
29. Kowalzyk Z, Porrmann J, Au PYB, Choufani S, Weksberg R, Hackmann K, et al. Beyond in silico prediction: multi-omics to identify a pathogenic deep intronic HNRNPK variant in Au-Kline syndrome. J Hum Genet. 2026. doi:10.1038/s10038-026-01511-9. PMID: 42697962.
30. Zhu Y, Yang Z, Zhu Q, Wu K, He J, Zhou H. Prenatal diagnosis of a de novo pathogenic HNRNPK variant in a Chinese fetus with abnormal ultrasound soft markers: a case report. Front Genet. 2025;16:1661743. doi:10.3389/fgene.2025.1661743. PMID: 41216287. PMC12597093.
31. Huang H, Lai B, Wu W, Chen H, Kan L, Ou T. A Novel Frameshift Variant in the hnRNPK Gene Associated with Au-Kline Syndrome Identified During Prenatal Diagnosis: A Case Report. Ann Clin Lab Sci. 2025;55(4):612-617. PMID: 40962452.
32. Bos-Roubos AG, Te Brinke R, Kattentidt-Mouravieva AA, Pfundt R, de Graaff LCG, Wingbermühle E, et al. Case Report: A novel HNRNPK gene variant causing Au-Kline syndrome; the genotype and phenotype of the oldest individual ever described. Front Psychiatry. 2026;17:1864501. doi:10.3389/fpsyt.2026.1864501. PMID: 42630720. PMC13494470.
33. Biesecker LG, Adam MP, Alkuraya FS, Amemiya AR, Bamshad MJ, Beck AE, et al. A dyadic approach to the delineation of diagnostic entities in clinical genomics. Am J Hum Genet. 2021;108(1):8-15. doi:10.1016/j.ajhg.2020.11.013. PMID: 33417889. PMC7820621.
34. Kimura Y, Nagata K, Suzuki N, Yokoyama R, Yamanaka Y, Kitamura H, et al. Characterization of multiple alternative forms of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K by phosphate-affinity electrophoresis. Proteomics. 2010;10(21):3884-95. doi:10.1002/pmic.201000349. PMID: 20960454.
35. Barboro P, Ferrari N, Balbi C. Emerging roles of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (hnRNP K) in cancer progression. Cancer Lett. 2014;352(2):152-9. doi:10.1016/j.canlet.2014.06.019. PMID: 25016060.
36. Gallardo M, Lee HJ, Zhang X, Bueso-Ramos C, Pageon LR, McArthur M, et al. hnRNP K Is a Haploinsufficient Tumor Suppressor that Regulates Proliferation and Differentiation Programs in Hematologic Malignancies. Cancer Cell. 2015;28(4):486-499. doi:10.1016/j.ccell.2015.09.001. PMID: 26412324. PMC4652598.
37. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi:10.1038/gim.2015.30. PMID: 25741868. PMC4544753.
38. Yamada M, Shiraishi Y, Uehara T, Suzuki H, Takenouchi T, Abe-Hatano C, et al. Diagnostic utility of integrated analysis of exome and transcriptome: Successful diagnosis of Au-Kline syndrome in a patient with submucous cleft palate, scaphocephaly, and intellectual disabilities. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(9):e1364. doi:10.1002/mgg3.1364. PMID: 32588992. PMC7503209.
39. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Kabuki syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 138–141.
40. U.S. Food and Drug Administration. Synthroid (levothyroxine sodium) tablets. Prescribing information, NDA021402, revised 2024-02. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=1e11ad30-1041-4520-10b0-8f9d30d30fcc
41. Tabbers MM, DiLorenzo C, Berger MY, Faure C, Langendam MW, Nurko S, et al. Evaluation and treatment of functional constipation in infants and children: evidence-based recommendations from ESPGHAN and NASPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;58(2):258-74. doi:10.1097/MPG.0000000000000266. PMID: 24345831.
42. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med. 1998;339(14):947-52. doi:10.1056/NEJM199810013391402. PMID: 9753709.
43. U.S. Food and Drug Administration. Pamidronate disodium injection. Prescribing information, ANDA075841, revised 2026-05. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=9b6a9a3b-71c9-4dcb-b857-5d1de25c3a23
44. U.S. Food and Drug Administration. Ritalin (methylphenidate hydrochloride) tablets. Prescribing information, NDA010187, revised 2025-02. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=d6fb2750-cdab-4749-ba0d-7534840a5892
45. U.S. Food and Drug Administration. Oxybutynin chloride extended-release tablets. Prescribing information, ANDA078503, revised 2023-05. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=02ff3be7-fc5c-4b91-8c67-ecdf6e19c42a
46. U.S. Food and Drug Administration. Keppra (levetiracetam) tablets and oral solution. Prescribing information, NDA021035/NDA021505, revised 2026-01. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=3ca9df05-a506-4ec8-a4fe-320f1219ab21
47. European Medicines Agency. Keppra (levetiracetam): EPAR. Marketing authorisation 2000-09-29; last EC decision 2026-04-01. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/keppra
48. U.S. Food and Drug Administration. Abilify (aripiprazole). Prescribing information, NDA021436, revised 2025-01. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=c040bd1d-45b7-49f2-93ea-aed7220b30ac
49. European Medicines Agency. Abilify (aripiprazole): EPAR. Marketing authorisation 2004-06-04; last EC decision 2026-01-09. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/abilify
50. ClinicalTrials.gov. Search: Au-Kline OR HNRNPK OR Okamoto syndrome (API v2). National Library of Medicine. Available from: https://clinicaltrials.gov/
51. Simons Searchlight. Online study of people who have genetic changes and features of autism (NCT01238250). Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT01238250
52. Rahbari R, Wuster A, Lindsay SJ, Hardwick RJ, Alexandrov LB, Turki SA, et al. Timing, rates and spectra of human germline mutation. Nat Genet. 2016;48(2):126-133. doi:10.1038/ng.3469. PMID: 26656846. PMC4731925.
53. Pan X, Liu S, Liu L, Zhang X, Yao H, Tan B. Case Report: Exome and RNA Sequencing Identify a Novel de novo Missense Variant in HNRNPK in a Chinese Patient With Au-Kline Syndrome. Front Genet. 2022;13:853028. doi:10.3389/fgene.2022.853028. PMID: 35422839. PMC9001983.
54. Chen J, Dai L, Zheng H, Liu G, Zhao Y, Wang J. [Analysis of clinical features and genetic variant in a neonate with Au-Kline syndrome due to a de novo variant of the HNRNPK gene]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2023;40(2):226-229. doi:10.3760/cma.j.cn511391-20210524-00437. PMID: 36709946.