Síndrome ATRX (Alfa-Talassemia com Défice Intelectual Ligada ao X)

Perturbação do neurodesenvolvimento ligada ao X, causada por variantes hipomórficas do remodelador de cromatina ATRX, que associa défice intelectual, fácies hipotónica característica, anomalias genitais em indivíduos 46,XY, disfunção gastrointestinal e, numa parte dos doentes, uma forma ligeira de alfa-talassemia com inclusões de hemoglobina H.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026; integração do protocolo nacional francês (PNDS): 2 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da coincidência hematológica à síndrome

A história da síndrome ATR-X começa num laboratório de hematologia. Em 1981, Weatherall e colaboradores descreveram no New England Journal of Medicine três famílias do Norte da Europa em que um filho tinha défice intelectual e doença da hemoglobina H (HbH), apesar de apenas um dos progenitores ser portador de alfa-talassemia ligeira e o outro ser hematologicamente normal. Os autores admitiram duas explicações, uma mutação nova num cromossoma 16 ou uma coincidência fortuita, e colocaram já a hipótese de a associação entre HbH e défice intelectual constituir uma síndrome nova [21].

Em 1990, Wilkie e colaboradores publicaram no American Journal of Human Genetics duas séries complementares que separaram as duas entidades até então confundidas. Na primeira, oito doentes com alfa-talassemia não explicada pela herança mendeliana de alelos alfa-globínicos, défice intelectual ligeiro a moderado e dismorfias variáveis tinham deleções de extensão variável da banda 16p13.3, pelo menos quatro delas resultantes de translocações desequilibradas; esta forma recebeu o nome de ATR-16 [22]. Na segunda, cinco doentes não aparentados, também do Norte da Europa, tinham doença da HbH com complexo alfa-globínico molecularmente normal e um fenótipo uniforme, com défice intelectual grave, microcefalia, hipertelorismo relativo, fácies peculiar e anomalias genitais; a HbH era subtil mas distintamente mais ligeira do que nas formas mendelianas, e os autores propuseram um fator em trans, não ligado ao agrupamento alfa, como causa desta forma «não deleção» [3].

Em 1991, três publicações consecutivas no Journal of Medical Genetics estabeleceram a hereditariedade ligada ao X. Gibbons e colaboradores definiram uma nova síndrome de atraso mental ligada ao X associada a alfa-talassemia [23]; Wilkie e colaboradores descreveram o espetro clínico em três homens aparentados, numa genealogia com muitos abortos e nados-mortos masculinos segundo a descrição posterior de Noordhuis-Zijderveld e colaboradores [14, 24]; e Donnai e colaboradores relataram quatro irmãos com a forma não deleção, suspeitada pela clínica e confirmada pela presença de inclusões de HbH numa fração dos eritrócitos, com inclusões muito raras na mãe e numa irmã, prováveis portadoras [25]. Em 1995, Gibbons e colaboradores identificaram mutações diversas no gene então chamado XH2, membro da subfamília SNF2 de helicases (com RAD16, RAD54, ERCC6, SWI2/SNF2, MOT1 e brahma), e propuseram que o produto fosse um regulador transcricional global cuja disfunção reduz a expressão de vários genes, entre os quais os da alfa-globina [26]. No mesmo ano, a descrição de 15 casos novos fixou as marcas clínicas da síndrome e sublinhou que as inclusões de HbH podem exigir exames repetidos para serem detetadas [27]. Em 1996, a revisão de Gibbons e Higgs consolidou a distinção entre ATR-16, síndrome de genes contíguos por truncação, deleção intersticial ou translocação desequilibrada de 16p13.3, e ATR-X, causada por mutação de um fator regulador em trans [28].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

Após a identificação do gene, verificou-se que ATRX (sinónimos históricos XNP e XH2) explicava várias formas «nominais» de défice intelectual ligado ao X sindrómico, incluindo a síndrome de Carpenter(-Waziri), a síndrome de Smith-Fineman-Myers e o défice intelectual ligado ao X com paraplegia espástica [29]. O GeneReviews acrescenta as síndromes de Holmes-Gang e de Chudley-Lowry, o DILX com dermatóglifos em arco e hipotonia, o DILX com epilepsia e o DILX não sindrómico, e conclui que não há razões convincentes para manter os nomes sindrómicos, que devem ser lidos como parte do espetro fenotípico ATR-X [1]. O Orphanet aplicou esta decisão, fundindo em ORPHA:847 as entradas da síndrome de DILX com fácies hipotónica (ORPHA:73220), Holmes-Gang (ORPHA:93970), Chudley-Lowry-Hoar (ORPHA:93971), Carpenter-Waziri (ORPHA:93973) e Smith-Fineman-Myers (ORPHA:93974), e tornou obsoleta a entrada «ATR-X-related syndrome» (ORPHA:263355) [2]. No OMIM, a entrada 309580 (MRXHF1, síndrome de DILX com fácies hipotónica 1) mantém-se separada da 301040, embora corresponda ao mesmo gene e ao mesmo contínuo clínico, em geral sem alfa-talassemia demonstrável [1, 30, 31].

Duas reclassificações exigem atenção. A síndrome de Juberg-Marsidi foi atribuída a ATRX depois de uma família assim designada ter mostrado uma variante neste gene; Friez e colaboradores encontraram, porém, a variante HUWE1 c.12928G>C p.(Gly4310Arg) num homem afetado da família original de Juberg e Marsidi e concluíram que esta síndrome não resulta de mutação em ATRX, sendo alélica, tal como a síndrome de Brooks, de HUWE1; a família anteriormente publicada com variante ATRX representou um erro diagnóstico [1, 5]. Na síndrome de Smith-Fineman-Myers, duas famílias assim rotuladas têm variantes ATRX, mas a família original não foi reestudada, pelo que a relação permanece incerta [1]. A designação do gene também mudou: o Oxford Desk Reference ainda refere o «gene XNP em Xq13» e o Smith's Recognizable Patterns usa a forma «X-linked α-thalassemia/mental retardation (ATRX) gene», terminologia histórica que hoje se substitui por défice intelectual [12, 32]. Uma parte das famílias e dos registos internacionais propõe o nome genético «ATRX-Related Syndrome», justificado pelo facto de cerca de um quarto dos doentes não ter alfa-talassemia [4].

1.3. Definição e âmbito

A síndrome ATR-X define-se, segundo o GeneReviews, num probando do sexo masculino com achados clínicos sugestivos, cariótipo 46,XY e variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica em ATRX [1]. A análise sistemática de León e Harley mostrou que o défice intelectual é a única manifestação partilhada por todos os afetados, com as restantes a variar mesmo dentro da mesma família, e propôs passar de um diagnóstico clínico para um diagnóstico de base molecular [33]. A alfa-talassemia, que deu nome à síndrome, deixou de ser condição necessária: foi documentada em cerca de 75% dos homens na síntese do GeneReviews e em apenas 3 de 9 indivíduos testados na coorte neerlandesa publicada em 2025 [1, 14]. O âmbito aqui tratado é a doença germinativa, incluindo o fenótipo MRXHF1 e os nomes sindrómicos absorvidos. As variantes somáticas de ATRX em neoplasias, incluindo a ATMDS adquirida, são tratadas apenas como diferencial e como contexto, porque uma variante somática em tecido tumoral não tem o significado de uma variante germinativa e não deve ser aconselhada como tal [6].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Gene, transcritos e localização

O gene ATRX (HGNC:886; OMIM 300032; Entrez 546; Ensembl ENSG00000085224; UniProt P46100) localiza-se em Xq21.1 segundo o GeneReviews, o Orphanet e o GeneGuidance [1, 2, 6]. O Smith's Recognizable Patterns (Xq13.3), a revisão de Gibbons de 2006 (Xq13.3) e o Oxford Desk Reference (Xq13) mantêm a designação citogenética da época da clonagem, que deve ser lida como histórica [7, 12, 32]. Os aliases XH2, XNP, RAD54, JMS e MRX52 aparecem na literatura e nas bases de dados antigas [6]. O gene ocupa cerca de 300 kb e tem 36 exões; produz dois transcritos de cerca de 10,5 kb que codificam proteínas de 265 e 280 kDa, e um transcrito de cerca de 7 kb que retém o intrão 11 e origina uma isoforma truncada, ATRXt, desprovida dos motivos central e C-terminal [7, 34]. O transcrito de referência MANE Select é NM_000489.6 (ENST00000373344.11), com a proteína NP_000480.3; a literatura anterior usa as versões NM_000489.3 e NM_000489.4, o que obriga a confirmar a numeração antes de comparar variantes [8].

2.2. Arquitetura da proteína

ATRX é uma ATPase remodeladora de cromatina da família SWI/SNF (subfamília SNF2) [6, 26]. Perto do N-terminal situa-se o domínio ADD (ATRX-DNMT3-DNMT3L), formado por um módulo GATA-like e um módulo PHD; nas descrições antigas este domínio é designado «PHD-like» ou «domínio de dedos de zinco», e a sua semelhança com DNMT3 deu-lhe o nome [1, 7, 34]. Ambas as isoformas contêm o ADD e os motivos de ligação a HP1a e a EZH2; a região central contém o motivo de ligação a DAXX; o domínio helicase/ATPase C-terminal contém a região de interação com MeCP2 e um motivo de direcionamento para os corpos nucleares PML [34]. A proteína é nuclear e concentra-se na heterocromatina pericentromérica e junto dos arrays de DNA ribossómico (rDNA) dos braços curtos dos cromossomas acrocêntricos, onde colocaliza com UBF [7, 35]. ATRX forma com DAXX um complexo de remodelação localizado nos corpos PML e associa-se a coesina e a MeCP2, interação perturbada por mutações causadoras de défice intelectual, segundo os trabalhos de Xue (2003), Nan (2007) e Kernohan (2010) citados no GeneReviews [1].

2.3. Mecanismos moleculares

Com DAXX, ATRX deposita a variante de histona H3.3 na heterocromatina pericentromérica, nos telómeros e noutros loci repetitivos ricos em guanina, onde resolve estruturas G-quadruplex (G4) e permite a replicação e a transcrição dessas regiões [6]. A perda de função desestabiliza a heterocromatina dos loci repetitivos e altera a metilação do DNA. Gibbons e colaboradores demonstraram em 2000 que as mutações ATRX alteram o padrão de metilação de sequências repetitivas, incluindo o rDNA, um satélite específico do Y e repetições subteloméricas [35]. Nos controlos, cerca de 20% das unidades de rDNA transcritas estão metiladas, enquanto nos doentes muitas não o estão; as repetições DYZ2 do Y estão quase todas metiladas nos doentes, contra cerca de 6% não metiladas nos controlos; não há alteração de metilação no próprio agrupamento alfa-globínico [7]. Estas alterações difusas produzem uma episinatura de metilação leucocitária reprodutível, com regiões diferencialmente metiladas preferencialmente pericentroméricas e teloméricas, utilizada hoje como biomarcador diagnóstico [6, 15].

A ligação entre ATRX e a alfa-globina ficou mais clara em 2026. Shen e colaboradores mostraram que a deficiência de ATRX reduz a expressão de alfa-globina apenas numa subpopulação de células com dano de DNA: uma repetição rica em G no locus alfa-globínico, potencial formadora de G-quadruplex, é o local do dano; ATRX liga-se a essa repetição de forma co-transcricional, e a sua perda aumenta os híbridos DNA-RNA (R-loops), causando dano local e perturbação transcricional em cis; a deleção da repetição abole o efeito e a indução dirigida de dano reinstaura-o [36]. Este modelo une o papel de ATRX na estabilidade do genoma à regulação transcricional e explica a variabilidade célula a célula, com inclusões de HbH presentes numa fração dos eritrócitos. A subexpressão dos genes alfa-globínicos subteloméricos de 16p resulta em alfa-talassemia ligeira, com excesso de cadeias beta que precipitam como tetrâmeros β4 (HbH) [6]. As inclusões de HbH só se tornam visíveis quando a síntese alfa cai 30–40% [7].

No sistema nervoso, a perda de ATRX murino é letal precocemente, e a inativação condicional no prosencéfalo provoca apoptose durante a diferenciação neuronal cortical e redução do prosencéfalo [7]. Num modelo murino, ATRX liga G-quadruplexes nas ilhas CpG do gene imprintado Xlr3b e recruta DNA metiltransferases; a mutação de Atrx causa sobre-expressão de Xlr3b, que inibe o transporte dendrítico do mRNA de CaMKII-α e provoca disfunção sináptica [12, 37]. A perda de ATRX causa ainda defeitos de coesão e de congressão cromossómica na mitose e participa no silenciamento de genes imprintados no cérebro, segundo Ritchie (2008) e Kernohan (2010) citados no GeneReviews; a proteína intervém também na meiose e na reparação do DNA [1, 12]. Um preprint de 2025, ainda não revisto por pares, descreveu dois doentes não aparentados com doença da substância branca, dificuldades de aprendizagem e sobre-expressão persistente de genes estimulados por interferão no sangue, ambos com a substituição p.(Tyr1758Cys); em células de doentes, fibroblastos editados e modelos neuronais, esta e outras perdas de função de ATRX aumentaram a sinalização de interferão tipo I por um mecanismo dependente de cGAS mas independente da deteção de DNA, com redistribuição de DAXX e H3.3 na cromatina [38]. O trabalho foi destacado na Nature Reviews Immunology em 2026 como interferonopatia tipo I na síndrome ATR-X [39]; trata-se de evidência translacional preliminar, sem implicação terapêutica estabelecida.

2.4. Espetro de variantes e perda de função hipomórfica

O mecanismo é a perda de função [1]. Estão descritas deleções, inserções e duplicações intragénicas e variantes nonsense e de splicing, mas uma proporção desproporcionada é missense, e mais de 90% das variantes descritas situam-se nas regiões que codificam o ADD e o domínio helicase [1]. Em 2008, o relatório de 127 mutações (32 novas) confirmou o agrupamento das missense nesses dois domínios e observou que as truncantes parecem «resgatadas» em certo grau, o que leva a considerar hipomórficas todas as mutações constitucionais compatíveis com a vida [40]. Em 2006, com mais de 60 mutações descritas, uma única variante recorrente explicava cerca de 20% de todas as mutações registadas e as restantes eram privadas; existia um hotspot major no domínio PHD-like e dois hotspots minor no domínio helicase (exões 18–20 e 26–29), que reuniam 33% das mutações [41]. A revisão de Gibbons estimou que 50–60% das mutações se encontram no ADD e cerca de 20% correspondem à variante comum 736C>T (R246C), seguindo-se o domínio helicase [7]. A revisão sistemática de Wang e colaboradores (literatura até 1 de agosto de 2023; 43 artigos, 63 doentes, 50 variantes) contou 35 missense em 43 doentes, 7 frameshift, 4 nonsense em 9 doentes e 5 de splicing; p.(Arg246Cys) e p.Arg37Ter surgiram, cada uma, em 7 doentes [31]. O número citado pelo Smith's Recognizable Patterns, «mais de 127 mutações, apenas 8 nonsense», é uma contagem histórica sem data, coincidente com o total do relatório de 2008 [12]. Em 2021, León e Harley contavam mais de 190 variantes germinativas diferentes em cerca de 200 doentes analisados [33]. Em outubro de 2026, o ClinVar continha 301 registos ATRX classificados como patogénicos ou provavelmente patogénicos, número que conta registos e não doentes e que pode incluir variantes de outros contextos [42].

O resgate das truncantes N-terminais tem base molecular conhecida. Howard e colaboradores demonstraram que um codão de terminação prematuro amino-terminal é atenuado por iniciação alternativa da tradução [43]. Na família italiana de Guerrini e no grupo de Chudley-Lowry, a mesma mutação truncante N-terminal coexiste com pequenas quantidades de proteína completa, explicadas por reiniciação numa metionina a jusante ou por splicing alternativo, sem correlação entre a quantidade de proteína e o grau de défice intelectual [7, 44]. O caso extremo é ATRX c.21-1G>A, que destrói o aceitador do intrão 1 e causa deleção do exão 2 (NM_000489.6:c.21_133del, p.Ser7Argfs*1): a iniciação no codão do exão 3 produz uma proteína ligeiramente mais curta e funcional, e a variante foi encontrada sem fenótipo num doente cuja síndrome de Cockayne era explicada por ERCC6 [45]. Este exemplo mostra que a classificação automática de uma truncante N-terminal como de perda de função completa pode ser errada.

As variações do número de cópias exigem métodos quantitativos. Duplicações intragénicas parciais causam ATR-X com ausência de mRNA e de proteína [46]. Foram descritas duplicações do gene inteiro, mas não deleções do gene inteiro; duplicações grandes que englobam ATRX e genes adjacentes, como a duplicação Xq13.2q21.1 de Lugtenberg (2009) ou as microduplicações concomitantes de MECP2 e ATRX, têm fenótipos próprios e pontos de quebra que os métodos dirigidos podem não captar [1, 47]. Uma deleção intragénica de 78,6 kb (exões 2–5 de 35) foi transmitida a dois irmãos por uma mãe com mosaicismo gonossómico inferior a 1% no sangue [48]. Variantes de splicing intrónicas também causam a doença, como c.5786+4A>G, que provoca salto do exão 24 [30].

2.5. Variantes de referência normalizadas

As variantes de referência foram normalizadas no VariantValidator sobre NM_000489.6 (GRCh38) e cruzadas com o ClinVar em 9 de outubro de 2026 [8, 42].

Uma variante missense jordana foi publicada como c.7365C>T p.(Arg2465Cys), mas a base de referência na posição c.7365 é T e a alteração proteica não pôde ser validada; por isso não se reproduz como variante normalizada [8, 52]. As variantes da coorte neerlandesa foram publicadas sobre NM_000489.3 e mantêm aqui a nomenclatura dos autores: c.787T>C p.Trp263Arg e c.736C>T p.Arg246Cys no domínio de dedos de zinco; c.6573T>A p.Asp2191Glu, c.6532C>T p.Arg2178Trp, c.6253C>A p.Arg2085Ser e c.6254G>A p.Arg2085His no domínio helicase C-terminal; c.5321A>G p.Lys1774Arg (variante de significado incerto com forte evidência clínica, fácies típica e inclusões de HbH); c.4721G>A p.Cys1574Tyr e c.4492_4497del p.Lys1498_Glu1499del, ambas de novo; c.6327-6T>A e c.5957-1G>A de splicing; c.5387A>G p.Asp1796Gly, surgida de novo na mãe; e c.1732del p.Thr578fs. Foram 13 variantes diferentes em 14 famílias, e a família 14 não tinha variante detetada, mas apresentava a episinatura ATR-X e uma mãe com inativação do X 100% enviesada [14]. Na coorte italiana, as 10 variantes germinativas incluíram c.187G>T p.(Glu63Ter) fora dos hotspots, c.536A>G (que cria um dador críptico e remove 21 aminoácidos do ADD), c.658T>A p.(Cys220Ser), c.1727C>A p.(Ser576Ter), c.5273-5C>G no domínio helicase, c.6508A>G p.(Thr2170Ala) e c.7376del p.(Met2459SerfsTer21) C-terminal, para além de R246C e das duas variantes do codão 2085 [34]. Outras variantes publicadas recentemente são p.(Arg2131Gln), na primeira família tunisina [53], e p.(Arg246Cys) num homem de 36 anos com epilepsia e apneia ictal [54].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

Badens e colaboradores, numa série francesa de 22 doentes de 16 famílias, associaram as mutações do domínio PHD-like a défice psicomotor grave e permanente, habitualmente sem marcha, e a anomalias urogenitais constantes, e as do domínio helicase a aquisições psicomotoras atrasadas mas conseguidas e a anomalias urogenitais ligeiras ou ausentes; as raras truncantes C-terminais associaram-se de forma consistente a anomalias urogenitais graves [41]. Na revisão de Gibbons, oito mutações associavam-se às anomalias urogenitais mais graves, cinco delas truncando o domínio C-terminal (elemento conservado e trato poliglutamina) [7]. A revisão de Wang e colaboradores encontrou mais epilepsia, cardiopatia congénita, anomalias urogenitais e defeitos auditivos e oculares com frameshift do que com missense, e mais anomalias urogenitais com frameshift C-terminais do que N-terminais [31]. O GeneReviews e o Smith's Recognizable Patterns resumem estas observações: dedos de zinco com atraso psicomotor grave e anomalias urogenitais, helicase com fenótipos mais ligeiros [1, 12].

A coorte italiana de Vaisfeld e colaboradores mostrou um quadro menos nítido. No conjunto, não houve diferença de gravidade psicomotora nem urogenital por domínio, e os autores consideram que as diferenças fenotípicas por domínio não estão estabelecidas e não devem ser usadas para prognóstico individual [34]. Reconhecem duas exceções: as variantes com codão stop precoce, como p.(Arg37Ter), em que a iniciação numa metionina alternativa produz uma proteína menor e menos abundante, e as variantes do resíduo 2085 [34]. Os dois únicos doentes italianos com défice intelectual moderado a ligeiro tinham variantes no codão 2085, e na coorte neerlandesa os quatro indivíduos com défice moderado tinham todos variantes no domínio helicase, com menos problemas de saúde e menos dismorfia [14, 34]. Em cinco famílias com p.(Arg37Ter), Basehore e colaboradores descreveram fenótipos variáveis mas globalmente mais ligeiros, com fácies característica presente em apenas 1 de 18 homens avaliados após a puberdade, embora sugestiva em vários durante a infância [49]. A divergência entre séries reflete o tamanho reduzido das amostras e a variabilidade intrafamiliar; por isso, o domínio afetado orienta a expectativa, mas não substitui a observação clínica.

O PNDS francês de 2026 sistematiza estas correlações com limites de domínio explícitos: o ADD entre os aminoácidos 161 e 293 e o domínio helicase entre os aminoácidos 1581 e 2205 [13]. As missense do ADD tendem a associar défice mais grave, muitas vezes sem marcha autónoma, anomalias urogenitais quase constantes, mais cardiopatias e mais problemas digestivos, dismorfia mais marcada e, na RM, alterações da substância cinzenta; as do domínio helicase associam-se a fenótipos do neurodesenvolvimento mais ligeiros e a mais alterações de sinal da substância branca [13, 41, 55]. Dentro do domínio helicase, o protocolo destaca a variante recorrente NM_000489.6:c.4862C>T p.(Thr1621Met) (NC_000023.11:g.77633660G>A; ClinVar VCV000011739, patogénica/provavelmente patogénica, última avaliação em 21 de agosto de 2026), descrita com défice intelectual de aparência isolada, ligeiro a moderado, e com perturbação do espetro do autismo, e as variantes do codão 2085 (exão 28), com dismorfia discreta e sem epilepsia nem anomalias urogenitais [8, 13, 34, 42]. Nas truncantes, o PNDS associa as C-terminais a anomalias genitais graves com micropénis ou diferenciação sexual anómala, admite que o fenótipo mais ligeiro de c.109C>T p.(Arg37Ter) resulte de splicing alternativo com duas isoformas (hipótese que coexiste com a da iniciação alternativa da tradução descrita na secção 2.4), e refere dois extremos da série japonesa de neuroimagem: uma substituição na região 5' não traduzida, num rapaz com hipospádias e 5% de eritrócitos com inclusões, com desenvolvimento normal com 1 ano, e a variante de splicing NM_000489.6:c.7200+4A>G (g.77520784T>C; designada p.L2401fs na publicação original), com atrofia cerebral progressiva e epilepsia farmacorresistente precedida de síndrome de West [8, 13, 55]. A variante 5' não traduzida não é identificada no protocolo e não se reproduz aqui como variante normalizada.

Fatores modificadores atuam com clareza no fenótipo hematológico: em 32 casos de 26 genealogias com a mesma variante 736C>T, a frequência de células com inclusões de HbH variou entre 0% e 14% [7]. As anomalias genitais tendem a repetir-se dentro de uma família («breed true»), enquanto o grau de défice intelectual pode variar entre parentes com a mesma variante [1, 7].

2.7. Herança e mulheres heterozigóticas

A herança é ligada ao X recessiva, e a síndrome ATR-X é um dos exemplos de doença ligada ao X quase nunca expressa em mulheres [1, 9]. As heterozigóticas têm tipicamente um desvio marcado da inativação do X (>90:10), com inativação preferencial do X portador da variante [1]. Num estudo de nove portadoras japonesas por metilação do locus HUMARA, seis tinham inativação enviesada, uma tinha padrão não enviesado (72:28) e duas não eram informativas; apenas a mãe com padrão não enviesado tinha défice intelectual moderado [56]. Foram descritas uma genealogia de cinco gerações com três mulheres com sinais de ATR-X e uma rapariga de 4 anos com fenótipo típico, portadora de p.(Arg246Cys) herdada da mãe, com inativação totalmente enviesada mas sendo ativo o X mutado; nascida após fertilização in vitro (FIV), levou os autores a colocar a hipótese de uma ligação às técnicas de reprodução assistida, cujo papel permanece desconhecido [1, 57].

2.8. Doenças alélicas, somáticas e associadas

Para além do contínuo ATR-X/MRXHF1, há uma família com défice intelectual grave ligado ao X, anomalias múltiplas e disgenesia gonadal 46,XY com atribuição de sexo feminino, sem alfa-talassemia, com atrofia ótica parcial e albinismo ocular parcial, causada por uma deleção de 4 pb na fronteira intrão/exão que remove 8 pb codificantes [58]. Uma disfunção conjunta de ATRX e MAGT1, com prurido generalizado e imunodeficiência, foi descrita como «síndrome ATRX variante» [59].

As variantes somáticas de ATRX formam um universo distinto. A mutação adquirida num clone mieloide causa a ATMDS, quadro de HbH adquirida na vida adulta, sobretudo em homens idosos com síndrome mielodisplásica, com fenótipo hematológico mais grave do que o das variantes germinativas [10, 60, 61]. Variantes truncantes somáticas são frequentes nos gliomas difusos; o astrocitoma IDH-mutado (graus 2–4 da Organização Mundial da Saúde) caracteriza-se por mutações IDH1/IDH2, frequentemente com mutações ATRX, e a alteração de ATRX entra no diagnóstico integrado dos gliomas [11]. ATRX consta dos painéis mieloides recomendados para neoplasias hematológicas [62], e as alterações somáticas são também frequentes nos tumores neuroendócrinos pancreáticos (Jiao 2011) e nos osteossarcomas, onde se descrevem frameshift, nonsense e deleções intragénicas (Chen 2014) [1, 6]. O Orphanet associa ATRX somático ao astrocitoma de grau 4, à ATMDS e à doença de Cushing, lista-o como biomarcador no astrocitoma de alto grau com características piloides e como gene candidato no tumor neuroendócrino gástrico [2]. As mutações somáticas distribuem-se ao longo de todo o gene e são de perda de função completa, presumivelmente incompatíveis com o desenvolvimento embrionário quando constitucionais [34].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. As séries e o que medem

As frequências publicadas variam muito, e a variação explica-se sobretudo pela forma de averiguação. As séries históricas reuniam doentes identificados por inclusões de HbH, o que sobrestimava a alfa-talassemia e os fenótipos clássicos; as coortes recentes recrutam por diagnóstico molecular e através de associações de famílias, e incluem adultos e formas mais ligeiras. As principais fontes diferem na população e no desenho.

A tabela seguinte reúne as frequências principais por fonte; a interpretação de cada coluna depende do denominador indicado.

3.2. Gravidez, nascimento e período neonatal

Na coorte italiana, 10 de 17 mães (59%) referiram diminuição dos movimentos fetais; 6 crianças (35,5%) nasceram antes das 37 semanas, contra 7% na população italiana; 8 (47%) nasceram por cesariana; o perímetro cefálico era inferior ao percentil 5 ao nascer em 7 (41%) e o comprimento em 4 (23,5%) [34]. O PNDS francês resume a diminuição dos movimentos fetais como presente em cerca de um terço dos doentes, citando esta mesma coorte, cujo valor publicado é 59%; não há apresentação fetal específica, mas o diagnóstico pode ser feito no período pré-natal por exoma perante anomalias genitais ou, mais raramente, cerebrais [13, 34]. Na coorte neerlandesa, a gravidez foi complicada em 7 de 18 (39%) e o parto em 9 de 20 (45%); 3 de 21 nasceram pré-termo, 17 a termo e 1 pós-termo; o peso médio ao nascer a termo foi 3 347 g [14]. Problemas neonatais ocorreram em 18 de 21 (86%), sobretudo alimentares, de termorregulação e respiratórios, com um caso de hipoglicemia e dois de cardiopatia congénita [14]. Os primeiros sinais surgiram com mediana de 3 meses (0–36): dificuldades alimentares em 76%, atraso motor em 57%, hipotonia em 48%, atraso de crescimento em 29%, falta de contacto visual em 24% e dismorfia em 24% [14]. A microcefalia e a baixa estatura estão muitas vezes presentes ao nascer segundo o GeneReviews, enquanto Gibbons descreveu um perímetro cefálico normal ao nascer com microcefalia pós-natal [1, 7].

3.3. Desenvolvimento e cognição

O atraso global é marcado desde o início; a fala e a marcha surgem tarde, e alguns doentes nunca andam de forma independente nem desenvolvem fala com significado [1]. O Smith's Recognizable Patterns descreve como regra o défice intelectual grave sem fala expressiva, com linguagem recetiva limitada e controlo vesical e intestinal apenas parcial; alguns só andam no fim da adolescência [12]. Na coorte neerlandesa, a mediana para sentar sem apoio foi 2 anos (9 meses a 7 anos); 12 indivíduos adquiriram marcha independente, com mediana de 3 anos (1,5–5); na escala de comportamento adaptativo de Vineland, a idade de desenvolvimento mediana foi de 10 meses no domínio da comunicação e de 1 ano e 5 meses no domínio motor; 16 nunca falaram, 4 usavam palavras isoladas e gestos e 2 construíam frases; à data do estudo, 10 andavam sozinhos, 3 com apoio, 2 tinham perdido a marcha com andarilho e 7 nunca tinham andado; 6 eram continentes durante o dia [14]. Os doentes continuam a adquirir competências ao longo da infância; foram descritos episódios breves de deterioração neurológica em três casos, um com eletroencefalograma compatível com encefalite [7]. O espetro alargou-se com o teste molecular, sobretudo no polo ligeiro: há défice ligeiro, moderado ou profundo, mesmo dentro da mesma família, e adultos de uma família com aparente DILX não sindrómico tinham fácies hipotónica em fotografias da infância [1]. Numa família italiana com quatro afetados e uma nonsense N-terminal, dois tinham défice moderado a profundo e fácies típica e dois tinham défice ligeiro e epilepsia sem dismorfia característica, o que justifica considerar ATRX em homens com défice ligeiro sem sinais específicos [44]. O PNDS francês estima o défice grave a profundo em 80–90% dos doentes, refere que a linguagem expressiva se limita em geral a algumas palavras ou a gestos, embora alguns doentes construam frases, e sublinha que não há deterioração intelectual com o tempo [13].

3.4. Tónus, motricidade e evolução neurológica

A hipotonia é uma marca da síndrome e contribui para a fácies, para a sialorreia, para o atraso motor e possivelmente para as manifestações gastrointestinais [1]. A hipotonia inicial dá muitas vezes lugar a espasticidade com a idade, e há uma família com paraplegia espástica desde o nascimento [7, 12]. Nos que andam, descreve-se marcha de pequenos passos com joelhos fletidos e hiperlordose [20]. Movimentos coreoatetóticos e abalos mioclónicos sem atividade epileptiforme no eletroencefalograma (EEG), referidos pelos pais, fazem parte do quadro [7]. Em adultos, os cinco indivíduos neerlandeses com 45–69 anos tiveram deterioração motora, com marcha mais lenta e arrastada; um perdeu a capacidade de se manter de pé sem apoio e um tinha neuropatia dos pés; três destes cinco eram irmãos, o que pode refletir um efeito familiar [14].

3.5. Epilepsia e apneia

As crises, de vários tipos, ocorrem em cerca de um terço dos doentes e não são definidoras [1]. A revisão italiana de Aiello e colaboradores registou epilepsia em cerca de 30%, com crises clónicas, tónicas, mioclónicas e ausências mioclónicas, e descreveu em sete doentes novos um padrão EEG peculiar de lentificação difusa do ritmo de base com atividade rápida de baixa voltagem sobreposta [63]. Na coorte italiana de Vaisfeld, as crises ocorreram em 9 de 17, eram frequentemente esporádicas e agrupadas num período curto, sem necessidade de terapêutica crónica; só dois doentes tinham epilepsia farmacorresistente, um com espasmos epiléticos e outro com crises tónico-clónicas precoces [34]. Na coorte neerlandesa, sete de 22 tinham epilepsia (ausências, crises tónico-clónicas e mioclónicas), com início antes de 1 ano em dois, entre os 12 e os 20 anos em quatro e aos 37 anos em um; um doente entrou em remissão aos 12 anos e recidivou aos 63; todos estavam controlados com fármacos ou dieta cetogénica [14]. Dois irmãos com uma truncante C-terminal tinham encefalopatia epilética, mioclonia-distonia e pubarca precoce, segundo Giacomini (2019) citado no GeneReviews [1]. Os episódios de apneia e cianose e as extremidades frias ou azuladas são frequentes [12]. Num homem de 36 anos com p.(Arg246Cys), o vídeo-EEG mostrou crises de origem frontocentral esquerda e episódios de apneia sem correlato eletroencefalográfico, documentando a coexistência de apneia ictal e não ictal [54]. O PNDS francês situa a epilepsia entre um terço e metade dos doentes, com crises por vezes em contexto febril e início entre o primeiro ano e a primeira década; as crises respondem em geral aos antiepiléticos, a maioria fica estável em monoterapia e a proporção de farmacorresistência não é conhecida [13, 63]. O protocolo chama a atenção para episódios de distonia mioclónica, agravados pela dor ou pela tristeza, que podem ser tomados erradamente por crises, e para fenótipos graves de encefalopatia epilética com crises polimorfas e tónicas, espasmos ou síndrome de West [13].

3.6. Neuroimagem

Numa série de 27 japoneses com variante ATRX, a ressonância magnética (RM) mostrou atrofia cerebral inespecífica em 17, anomalias da substância branca sobretudo peritrigonais em 11, anomalias difusas da substância branca em 1, atraso de mielinização em 4 e atrofia cortical grave e rapidamente progressiva em 1 [55]. O Smith's Recognizable Patterns converte estes números em percentagens (atrofia 63%, substância branca 41%, mielinização atrasada 15%) e acrescenta hipoplasia do vermis cerebeloso e do corpo caloso [12]. Na coorte italiana, 10 de 17 tinham sinais de neuroimagem, incluindo atrofia ligeira, agenesia do corpo caloso, alterações da substância branca e hipoplasia do tronco cerebral ou dos bolbos olfativos [34]. A agenesia parcial ou total do corpo caloso foi descrita em dois casos, e três autópsias mostraram cérebro pequeno, um deles com giros temporais direitos indistintos e hipoplasia da substância branca [7]. O PNDS francês lembra que a RM pode ser normal e que a combinação de anomalias inespecíficas apoia o diagnóstico: alterações da substância branca em cerca de 40% (córtico-subcorticais, profundas e em redor dos cornos posteriores dos ventrículos laterais), atraso de mielinização por vezes marcado e, mais raramente, hipoplasia cerebelosa ou pontocerebelosa e corpo caloso fino ou ausente [13, 55].

3.7. Comportamento e sono

A maioria dos doentes parece afável e próxima dos cuidadores; alguns são emocionalmente lábeis, com birras e episódios prolongados de choro ou riso sem motivo aparente [1, 7]. O choro pode associar-se a dor gastrointestinal [7]. Descrevem-se comportamento de tipo autista com evitamento do olhar, posturas invulgares persistentes, mãos na boca para provocar o vómito, autoagressão (morder, bater), apertar o pescoço até à cianose, apneia voluntária, girar sobre si a olhar para a luz e estereotipias como «pill-rolling» e «flapping», um conjunto semelhante ao da síndrome de Angelman [7, 20]. Na coorte neerlandesa, 19 de 22 (86%) tinham problemas de comportamento, com início mediano aos 2 anos: agressividade, compulsividade, hiperatividade, autoagressão e tiques motores em cinco; os desencadeantes eram doença, dor, sobre-estimulação e frustração; os problemas diminuíram com a idade em 47%, mas nunca desapareceram [14]. Os problemas de sono afetavam 14 de 22 (64%), com dificuldade em adormecer e despertares noturnos com hiperatividade (rir, gritar, pontapear); melhoraram com a idade em cinco e desapareceram aos 6 e aos 12 anos em dois; num indivíduo foi demonstrada produção alterada de melatonina na saliva [14]. Na coorte italiana, problemas graves de comportamento que exigissem fármacos foram raros [34]. O PNDS francês dá frequências de síntese mais altas, 80–90% para as perturbações do comportamento (auto e heteroagressividade, hiperatividade, traços autistas, tiques motores) e 60–70% para as perturbações do sono, e descreve apneias do sono obstrutivas, centrais ou mistas, além das apneias ictais; o sono e o comportamento tendem a melhorar com a idade, o comportamento em cerca de metade dos doentes [13, 14].

3.8. Fácies e crescimento

O padrão craniofacial inclui microcefalia, cabelo frontal em remoinho para cima, telecanto ou hipertelorismo, pregas epicânticas, raiz nasal plana, hipoplasia do andar médio, nariz pequeno triangular e arrebitado com narinas antevertidas e asas abaixo da columela, lábio superior em tenda, lábio inferior cheio e evertido, boca aberta, incisivos afastados, protrusão da língua e sialorreia abundante; as orelhas são simples, ligeiramente baixas e rodadas posteriormente, por vezes com fosseta pré-auricular [1, 7, 12]. A fácies está geralmente presente desde o nascimento e torna-se mais grosseira com a idade, embora possa tornar-se menos distintiva no adulto [1, 27]. A Figura 1 da revisão de Gibbons mostra uma criança de 8 anos com a fácies característica (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1464382/), e a Figura 1 do Smith's Recognizable Patterns mostra um rapaz aos 12 e 15 anos, com telecanto, epicanto, raiz nasal baixa, boca grande e lábios grossos, dedos afilados e clinodactilia do 5.º dedo [7, 12]. O lábio superior em tenda com nariz pequeno triangular e raiz nasal achatada é o traço que o Oxford Desk Reference destaca no exame [64, 65]. Na coorte italiana, a fácies foi sempre detetável em algum grau, mas muito sugestiva apenas em 53% [34]. O PNDS francês acrescenta à lista pavilhões auriculares de forma irregular, diastema e protrusão da língua; situa a microcefalia, em geral pouco acentuada e muitas vezes congénita, entre 40% e 80% dos doentes, com perímetro cefálico normal-baixo nos restantes; e descreve, nas extremidades, braquidactilia, clinodactilia, dedos afilados e halux curtos, largos e de implantação baixa [13].

A estatura é inferior a −2 desvios-padrão em 67% (curvas gerais; não há curvas específicas), e o crescimento acima da média é excecional [1]. A baixa estatura pode tornar-se evidente só no estirão pubertário, e a idade óssea está atrasada [7, 12]. A macrocefalia nunca foi descrita [7].

3.9. Aparelho digestivo

As manifestações gastrointestinais são a principal fonte de morbilidade. O GeneReviews estima refluxo gastroesofágico em cerca de três quartos e obstipação crónica em cerca de um terço [1]. A revisão de Martucciello e colaboradores, sobre 128 casos, descreveu dificuldades alimentares, regurgitação e vómitos, dor e distensão abdominal e obstipação crónica, e notou que a recusa alimentar prolongada com sofrimento raramente era investigada [66]. Ocorrem deglutição descoordenada, sialorreia, eructação frequente, ruminação e vómito autoinduzido [7, 12]. A pseudo-obstrução gástrica resulta de uma suspensão anómala do estômago, sem os ligamentos peritoneais normais, que permite a torção (pseudovolvo gástrico episódico, descrito em gémeos dizigóticos), com obstrução da saída gástrica e refluxo secundário [1, 7]. Foram descritos doença de Hirschsprung de segmento ultracurto e hipoganglionose cólica [66]. Na revisão dos 128 casos, dois doentes tiveram internamentos por íleo recorrente, quatro motilidade reduzida radiológica, dois ressecções ileais por isquemia (uma por volvo), outro volvo e um hemicolectomia direita por enterocolite necrosante aos 13 dias de vida; descrevem-se também úlcera péptica, esofagite, estenose esofágica e hemorragia digestiva alta em cinco, um deles transfundido com hemoglobina de 5 g/dL [7]. Uma criança japonesa com vómitos periódicos refratários tinha dismotilidade esofagogástrica e volvo gástrico grave [67]. Um homem de 19 anos teve volvo cólico recorrente com necrose intestinal e choque sético, seguido, no ano seguinte, de quatro reinternamentos por baixa ingestão, desidratação e distensão e de um volvo parcial do delgado resolvido sem cirurgia; o volvo de delgado ou de cólon é uma complicação incomum, potencialmente fatal, que pode contribuir para a recusa alimentar [68].

Na coorte italiana, a disfagia afetava 70,5%, o refluxo 82,5%, o pseudovolvo gástrico 12%, a esofagite ou úlcera péptica 12% e a hipoganglionose cólica 23,5% [34]. Na neerlandesa, a obstipação crónica afetava 73%, a disfagia 67%, a sialorreia 64%, o refluxo 59%, alergia ou intolerância 27% e hemorragia digestiva 19%; 7 indivíduos eram alimentados por sonda (5 de forma mista, 2 exclusiva), 1 tinha jejunostomia por gastroparesia grave e 2 dolicocólon; em 54% os problemas gastrointestinais diminuíram por volta dos 7 anos [14]. Episódios de anorexia e adipsia, sobretudo na primeira infância e em média um a cada três meses, ocorreram em 45% [14], e os critérios japoneses incluem episódios periódicos de recusa alimentar total [20]. A aspiração, presumivelmente ligada ao refluxo, é causa significativa de morbilidade e de mortalidade [1, 12]; 8 de 21 indivíduos neerlandeses (38%) tiveram pneumonia de aspiração [14].

O PNDS francês reúne estas séries em valores de síntese: refluxo gastroesofágico em cerca de três quartos, com fundoplicatura de Nissen em cerca de 10%; obstipação em cerca de três quartos, multifatorial (hipotonia, imobilidade, pouca ingestão de líquidos), à qual se soma em cerca de um terço uma disfunção digestiva primária por hipoganglionose cólica de segmento curto ou dolicocólon; alimentação entérica prolongada em 9%; sialorreia em cerca de 90%, com babar em cerca de um terço [13, 27, 66]. O protocolo inclui o prolapso retal entre as complicações da obstipação, descreve casos de pseudo-obstrução intestinal crónica, de pseudovolvo e de volvo, e considera as falsas vias alimentares uma causa frequente de morte prematura [13, 68].

3.10. Genitais, gónadas e aparelho urinário

As anomalias genitais vão de formas minor, como hipospádias de 1.º grau, testículos não descidos e escroto pouco desenvolvido, a formas graves por disgenesia gonadal com produção insuficiente de testosterona: hipospádias de 2.º e 3.º grau, micropénis, genitais ambíguos ou genitais externos femininos de aspeto normal num indivíduo 46,XY [1]. Nestes últimos, criados em geral como raparigas, não há estruturas Müllerianas, e as gónadas são testículos disgenéticos intra-abdominais ou gónadas em fita [7]. O tipo de anomalia é consistente dentro de cada família [1]. A puberdade é frequentemente atrasada ou parada, e foi descrita adrenarca prematura em dois doentes [7]. Na coorte italiana, havia criptorquidia em 70,5%, micropénis em 17,5%, hipospádias e escroto em xaile em 12% cada [34]; na neerlandesa, criptorquidia em 8 (4 operados), testículo retrátil, hipospádias, micropénis e hérnias inguinais ou umbilicais [14]. As anomalias renais incluem hidronefrose, hipoplasia ou agenesia renal, rim poliquístico e refluxo vesicoureteral com infeções urinárias de repetição [7]; afetavam 23,5% dos italianos [34]. Na coorte neerlandesa, quatro tinham infeções urinárias de repetição, um cistite crónica, um insuficiência pós-renal por bexiga de transbordo e um insuficiência renal com 30% de função [14]. Um rapaz jordano tinha rins quísticos bilaterais progressivos [52]. O PNDS francês estima as anomalias genitais em cerca de 70%, atribuídas a produção inadequada de testosterona, e nota que algumas uropatias são evolutivas, se complicam de infeções repetidas e, excecionalmente, de insuficiência renal [13].

3.11. Hematologia

A evidência de alfa-talassemia está presente em cerca de 75% dos homens segundo o GeneReviews e em 90% na série histórica de Gibbons [1, 7]. A proporção de eritrócitos com inclusões de HbH varia entre 0,01% e 30%; as inclusões estão ausentes em um quarto dos afetados e são raras (≤1% dos eritrócitos) em mais 40% [1]. Alguns doentes têm anemia microcítica hipocrómica ligeira, mas muitos têm índices normais; a hemoglobina e a concentração de hemoglobina corpuscular média são menos afetadas do que nas talassemias em cis [1, 7]. A anemia não exige tratamento [6, 7]. As coortes recentes, recrutadas por diagnóstico molecular, encontram menos alfa-talassemia: 3 de 9 testados (38%) e inclusões de HbH em 3 de 10 na coorte neerlandesa, e 41,9% dos portadores de missense na revisão de 2024 [14, 31]. O PNDS francês adota o valor da coorte neerlandesa (cerca de um terço com sinais laboratoriais de alfa-talassemia), refere que a presença de alfa-talassemia parece independente do grau de défice cognitivo e que a anemia, em geral pouco sintomática, foi mais marcada em alguns doentes [13]. Sugere também que as inclusões, cuja pesquisa é cada vez menos acessível, mantêm interesse como biomarcador quando o diagnóstico genético surge num quadro de défice intelectual isolado, sem fenótipo sugestivo; o texto francês designa-as por «corpos de Heinz», mas trata-se das inclusões de HbH reveladas pela incubação com azul de cresil brilhante [7, 13].

3.12. Esqueleto, osso e dentes

Numa série de 45 casos, as deformidades em flexão fixa dos dedos eram comuns, a par de clinodactilia, braquidactilia, dedos afilados, falanges terminais em baqueta, sindactilia cutânea e dedos sobrepostos; os pés estavam deformados em 29% (pé plano, equinovaro, calcaneovalgo); quase um terço tinha cifose ou escoliose; havia deformidade da parede torácica em 10, covinhas sagradas em 3 e espinha bífida radiológica em 2; a idade óssea atrasada e a coxa valga foram os achados radiológicos mais comuns [7]. O Smith's Recognizable Patterns acrescenta hemivértebras, corpos vertebrais ovoides, esterno curto, costela ausente e seios frontais ausentes [12]. Na coorte neerlandesa, as deformidades de mãos e pés afetavam 81% e a escoliose ou cifose 48% (só escoliose 1, só cifose 3, ambas 6) [14]. A osteoporose foi confirmada em cinco indivíduos neerlandeses (quatro adultos), três com fraturas espontâneas; três destes tomavam antiepiléticos e quatro vitamina D; como a densitometria não foi feita na maioria, a prevalência pode estar subestimada [14]. Na coorte italiana, havia osteoporose em 3 (17,5%), todos do grupo mais velho [34]. Os problemas dentários afetavam 68% dos neerlandeses [14]. O PNDS francês situa as alterações da estática vertebral em 40–50%, sobretudo cifoescoliose, por vezes grave, e considera a fragilidade óssea provavelmente subdiagnosticada e multifatorial (mobilidade reduzida, antiepiléticos prolongados); acrescenta genu valgum, má rotação das ancas, deformidades dos pés em cerca de um terço (varo, valgo, pé plano) e anomalias dos dedos em cerca de dois terços; nos dentes, descreve dentição precoce, agenesias, dentes supranumerários e persistência dos dentes decíduos [13, 14, 34].

3.13. Coração, visão, audição e outros órgãos

As cardiopatias congénitas descritas na série histórica incluem defeitos septais (10), canal arterial persistente (6), estenose pulmonar (3), estenose aórtica (2), tetralogia de Fallot (2), transposição, dextrocardia com situs solitus e regurgitação aórtica [7]. Na coorte neerlandesa houve comunicação interauricular tipo II em dois, cardiomiopatia com comunicação interauricular, tetralogia de Fallot e uma cardiopatia complexa com defeito do septo auriculoventricular, insuficiência aórtica e mitral, canal arterial e coartação; em adultos, um enfarte aos 64 anos [14]. As malformações major incomuns incluem coloboma, fenda palatina, hérnia inguinal, heterotaxia e asplenia [1, 12]. O PNDS francês junta à lista cardíaca a cardiomiopatia, a dilatação e as estenoses da aorta e as malformações complexas, e, à ocular, a displasia do nervo ótico, o albinismo ocular, a miopia grave, o astigmatismo e a persistência do vítreo primário [13].

A visão parece em geral normal, mas atrofia ótica, papilas pálidas e miopia são frequentes, e dois doentes eram cegos [7]. Na coorte neerlandesa, 63% tinham défice visual (miopia, menor sensibilidade ao contraste e perceção de profundidade, campo visual reduzido), nove tinham estrabismo, um teve catarata grave aos 64 anos e outro glaucoma aos 66 [14]. A surdez neurossensorial foi documentada em 13 casos da série histórica, 7 com alfa-talassemia [7], e afetava 41% dos neerlandeses, geralmente sem causa clara, com otites frequentes na infância [14]. Infeções respiratórias recorrentes, blefarite e conjuntivite são comuns [12]. Os problemas respiratórios incluem apneia obstrutiva do sono, crises de hiperventilação e atelectasia crónica [14]; 23,5% dos italianos tinham síndrome de apneia obstrutiva do sono [34].

No plano endócrino, a coorte neerlandesa registou um caso de testosterona baixa e dois de hipotiroidismo, e a italiana distiroidismo em 17,5% [14, 34]. Um indivíduo neerlandês tinha episódios de sudação, hipotensão, bradicardia, dessaturação e hipoglicemia de natureza não esclarecida [14]. Um preprint de 2026 propõe a diabetes mellitus como manifestação endócrina nova num relato de caso, mas apenas o título está disponível nas fontes consultadas e o texto não foi revisto por pares [69].

3.14. Neoplasias

A predisposição tumoral das variantes germinativas não está confirmada, mas quatro doentes com ATR-X desenvolveram cinco osteossarcomas [1]. Ji e colaboradores descreveram dois irmãos norte-americanos com dismorfia, microcefalia, défice intelectual grave não verbal, anemia ligeira e criptorquidia, ambos com osteossarcoma e portadores da nonsense p.(Arg2386Ter) herdada de uma mãe saudável, sem história familiar de cancro; os tumores tinham alterações complexas do número de cópias [50]. Masliah-Planchon e colaboradores relataram três osteossarcomas em dois rapazes franceses: um teve um osteossarcoma da tíbia aos 9 anos e outro do úmero aos 20, ambos tratados com sucesso; o outro teve um osteossarcoma do fémur com nódulos pulmonares aos 4 anos e morreu 18 meses depois [1, 70]. As interpretações divergem: León e Harley consideram que o osteossarcoma sugere um risco oncológico aumentado; Vaisfeld e colaboradores referem um risco «reportado» para variantes C-terminais com número limitado de casos; um texto institucional de 2025 da Universidade de Edimburgo com a ATRX Research Alliance afirma que cinco casos são demasiado poucos para concluir por uma relação causal [4, 33, 34]. Não houve osteossarcoma nas coortes italiana e neerlandesa [14, 34]. O PNDS francês contabiliza seis doentes com osteossarcoma, dois deles antes dos 10 anos, somando aos dois irmãos norte-americanos e aos dois rapazes franceses um relato austríaco de 2017 (Smolle e colaboradores) e um caso de uma série de variantes germinativas em doentes com osteossarcoma (Mirabello e colaboradores, 2020); os dois irmãos com p.(Arg2386Ter) tiveram atingimento tumoral múltiplo [13, 50, 70]. O protocolo conclui por uma predisposição particular, sobretudo nas variantes C-terminais, mas considera os dados insuficientes para quantificar o risco ou propor rastreio; foi também descrito um cancro do esófago, sem predisposição sugerida [13, 33]. A diferença de contagem face ao GeneReviews (quatro doentes) resulta da data das duas fontes e da inclusão destes dois relatos.

3.15. Mulheres heterozigóticas

As portadoras não têm, em regra, manifestações físicas nem intelectuais, em contraste com as portadoras da síndrome de Coffin-Lowry [64]. Podem ter algumas inclusões de HbH: cerca de um quarto das portadoras obrigatórias tem células raras com inclusões [7]. As exceções clínicas (portadora com défice moderado e inativação não enviesada, rapariga com fenótipo típico e X mutado ativo, família com três mulheres afetadas) estão descritas na secção 2.7 [1, 56, 57].

3.16. Idade adulta e envelhecimento

A coorte neerlandesa forneceu a primeira descrição de adultos com mais de 50 anos [14]. Entre os 45 e os 69 anos observaram-se declínio motor, osteoartrose e lombalgia, osteoporose com fraturas, catarata, glaucoma, enfarte do miocárdio e insuficiência mitral e tricúspide sem consequências [14]. A revisão de Gibbons já notava que vários indivíduos estavam bem nos 30 e 40 anos [7]. O PNDS francês, com base na mesma coorte, sublinha que não há regressão do desenvolvimento, demência nem perturbação psiquiátrica adquirida descritas no envelhecimento e que o adulto tem risco de osteoporose fraturária [13, 14].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

No recém-nascido e no lactente, a suspeita surge perante hipotonia com dificuldade alimentar que exige sonda, microcefalia ou baixo comprimento ao nascer e anomalias genitais num rapaz, sobretudo hipospádias, criptorquidia, micropénis ou genitais ambíguos [1, 20, 34]. Uma criança com genitais externos femininos e cariótipo 46,XY, associada a hipotonia e atraso, deve fazer considerar a síndrome [1, 6]. Na infância, o padrão de atraso global grave com fala ausente, fácies hipotónica (telecanto, nariz pequeno triangular com narinas antevertidas, lábio superior em tenda, boca aberta, incisivos afastados), refluxo, vómitos e obstipação é o mais típico [1, 7]. O Oxford Desk Reference recomenda pesquisar inclusões de HbH nos homens com défice intelectual e genitais anómalos, quando a coloração especial está disponível localmente [64, 71]. A anemia microcítica persistente com eletroforese de hemoglobinas e pesquisa de deleções alfa negativas num rapaz com atraso deve evocar o diagnóstico, mas a ausência de alfa-talassemia não o exclui [52]. No adulto com défice intelectual ligeiro ou moderado sem dismorfia evidente, uma história familiar ligada ao X, epilepsia ou fotografias da infância com fácies hipotónica justificam incluir ATRX no estudo [1, 44, 49]. Raramente, o diagnóstico começa pela deteção de HbH no rastreio neonatal de hemoglobinopatias [1]. O PNDS francês acrescenta duas portas de entrada: uma talassemia minor descoberta por acaso, sobretudo com história familiar sugestiva, e um exoma pré-natal pedido por anomalias genitais ou cerebrais fetais; insiste na anamnese de rapazes com défice intelectual na linha materna, lembrando que a sua ausência não exclui o diagnóstico, e no papel do médico assistente, que orienta para neuropediatria ou genética e inicia a reabilitação sem esperar pelo diagnóstico etiológico [13].

A mediana de idade ao diagnóstico definitivo foi de 4,5 anos na coorte neerlandesa (6 meses a 58 anos), e só três foram diagnosticados no primeiro ano, dois deles com um familiar já afetado [14]. Na coorte italiana, a idade ao diagnóstico foi de 1 a 23 anos, com mediana de 1 a 5 anos (2,25) entre os nascidos depois da identificação do gene [34].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério do GeneReviews

O diagnóstico estabelece-se num probando do sexo masculino com achados sugestivos e uma variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica em ATRX; as duas categorias são clinicamente equivalentes segundo o American College of Medical Genetics and Genomics e a Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [1]. Uma variante de significado incerto (VUS) hemizigótica não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. O cariótipo 46,XY integra o diagnóstico, porque a criança pode ter genitais externos de aspeto feminino [1, 6]. A história familiar compatível com herança ligada ao X, sem transmissão de homem para homem, apoia o diagnóstico, mas a sua ausência não o exclui [1]. O PNDS francês adota a mesma definição (variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica), aceita como via de identificação o teste dirigido, um painel de genes de défice intelectual perante clínica sugestiva ou um exame pangenómico (exoma ou genoma), e propõe a episinatura leucocitária perante uma variante de classe 3 [13, 15].

5.2. Critérios japoneses

O único conjunto formal de critérios é o do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão (MHLW), para a doença intratável designada n.º 180, preparado pela rede japonesa de investigação da síndrome ATR-X (Universidade de Quioto) [20].

O documento japonês lembra que os sintomas mudam com a idade e recomenda observação seriada [20]. Os critérios foram desenhados para o fenótipo clássico grave; os doentes com défice ligeiro ou moderado, como os portadores de variantes no codão 2085 ou de p.(Arg37Ter), não preenchem o sinal obrigatório de atraso grave e só cabem na categoria duvidosa, o que explica que o ensaio japonês de 2026 em adultos com défice ligeiro a moderado tenha aceitado os critérios definidos «exceto o de défice grave» [17, 34, 49]. O formulário pediátrico do programa japonês de doenças crónicas específicas enumera os exames a registar: esfregaço com azul de cresil brilhante, ecocardiograma, radiografia, tomografia computorizada (TC) ou RM, teste de desenvolvimento, EEG, potenciais evocados auditivos do tronco cerebral (PEATC), cariótipo e teste genético de ATRX [72].

5.3. Inclusões de hemoglobina H

O teste clássico consiste em incubar sangue venoso fresco com azul de cresil brilhante a 1% em soro fisiológico isotónico durante 4 a 24 horas à temperatura ambiente e procurar, ao microscópio ótico, eritrócitos com inclusões em «bola de golfe»; as amostras antigas são menos fiáveis, a pesquisa deve ser repetida e a HbH em geral não é detetável por eletroforese [7]. Na coorte neerlandesa, em dois indivíduos as inclusões só apareceram no segundo teste [14]. O teste é barato, está disponível em qualquer laboratório de hematologia e é frequentemente esquecido [6]. As limitações são substanciais: as inclusões estão ausentes em um quarto dos afetados e são raras em mais 40%, pelo que a utilidade é limitada na maioria dos contextos; um resultado negativo não exclui o diagnóstico [1, 12]. A HbH também surge na ATMDS adquirida, pelo que não é específica da doença germinativa [6]. A positividade de cerca de 80% citada nos critérios japoneses e os 90% da série de Gibbons contrastam com os 30% (3 de 10) da coorte neerlandesa, diferença que reflete a mudança do modo de averiguação [7, 14, 20].

5.4. Teste molecular

As abordagens possíveis são o teste dirigido (gene único ou painel) e o teste genómico (exoma, exoma com análise de CNV, genoma) [1]. O painel de DILX, ou outro painel que inclua ATRX e os genes do diferencial, é a forma mais provável de identificar a causa limitando as VUS; a composição e a sensibilidade variam entre laboratórios [1]. No teste de gene único, faz-se primeiro a sequenciação (indels pequenas, missense, nonsense e splicing) e, se for negativa, a análise dirigida de deleções e duplicações [1]. Se o exoma não for diagnóstico, pode considerar-se um «exome array» para deleções ou duplicações de um ou mais exões [1]. Na coorte italiana, o diagnóstico resultou de análise dirigida de ATRX em 10 de 14 casos independentes e de sequenciação de nova geração (exoma ou painéis) em 4; entre os nascidos depois de 2015, só 1 de 5 foi diagnosticado por análise dirigida [34]. O Oxford Desk Reference inclui o teste de FMR1 em todos os homens com DILX, o teste genómico conforme o caso e o armazenamento de DNA com consentimento [64].

Estas percentagens descrevem a distribuição dos tipos de variante entre doentes já diagnosticados e não equivalem à sensibilidade clínica do teste num doente com suspeita [1]. As limitações a conhecer são várias. As duplicações intragénicas exigem análise quantitativa [46]. Os pontos de quebra das grandes duplicações e as duplicações de genes adjacentes podem escapar aos métodos dirigidos [1, 47]. O mosaicismo materno de baixo nível (<1% no sangue) não foi detetado por PCR quantitativa de exões e só se revelou com primers do ponto de quebra [48]. As variantes de splicing fora dos dinucleótidos canónicos, como c.5786+4A>G, que provoca salto do exão 24, só se interpretam com demonstração do efeito no processamento do RNA [30]. Uma família neerlandesa com fenótipo e episinatura típicos não tinha variante detetada [14]. As variantes fora dos domínios ADD e helicase encontradas em painéis em doentes atípicos devem ser interpretadas com cautela [34], e as truncantes N-terminais podem ser hipomórficas ou mesmo benignas [45].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000489.6), a descrição HGVS c. e p., a zigosidade (hemizigótica no homem, heterozigótica na mulher), a classe ACMG/AMP e, quando possível, a origem parental. A conversão entre versões antigas do transcrito e a atual é necessária para comparar com a literatura, como mostram a discrepância de nomenclatura em c.399_400dup e o erro de referência na variante jordana [8, 31, 52]. Na reclassificação de VUS, contribuem a segregação na família (estado de portadora da mãe e inativação do X), a presença de inclusões de HbH e a episinatura de metilação [1, 14].

5.5. Episinatura de metilação

A assinatura epigenética leucocitária foi descrita em 18 doentes comparados com 210 controlos: as regiões diferencialmente metiladas eram preferencialmente pericentroméricas e teloméricas, e 14 loci formaram uma assinatura proposta como biomarcador muito sensível e específico [15]. Os trabalhos de Aref-Eshghi alargaram a abordagem a 14 e depois a 42 síndromes (34 episinaturas robustas) e mostraram que é necessário um modelo multiclasse para evitar confusões entre episinaturas próximas [73, 74]. O GeneReviews recomenda a episinatura como teste de primeira linha num fenótipo atípico ou de segunda linha quando o estudo molecular identifica uma VUS em ATRX [1]. O Smith's Recognizable Patterns descreve-a como única e altamente específica, útil para confirmar a patogenicidade de variantes não descritas [12]. Nem a episinatura nem as inclusões de HbH estabelecem sozinhas o diagnóstico [6].

5.6. Outros exames

O cariótipo é necessário para confirmar o sexo cromossómico [6]. A RM está indicada perante microcefalia, sinais neurológicos ou crises, e o EEG perante suspeita de crises [64]; o vídeo-EEG distingue abalos não epiléticos de crises e documenta apneias [7, 54]. O hemograma pode mostrar microcitose e hipocromia em alguns doentes, mas é frequentemente normal [1]. A investigação histórica incluía estudos da proteína ATRX (o Western blot pode revelar truncagem, e a proteína está reduzida nas missense do ADD) e estudos de inativação do X [7]. O ClinGen não incluiu ATRX nas tabelas de «actionability» de adultos nem pediátricas [6].

5.7. Algoritmo prático

O percurso proposto a partir das fontes é o seguinte. Num rapaz com atraso global grave, hipotonia e fácies sugestiva, sobretudo com anomalias genitais ou dificuldade alimentar marcada, pede-se cariótipo e, em paralelo, um painel de DILX ou exoma com análise de CNV; a pesquisa de inclusões de HbH com azul de cresil brilhante, repetida se negativa, pode antecipar a suspeita e orientar o laboratório [1, 6, 64]. Se o teste mostrar uma variante P ou LP hemizigótica, o diagnóstico fica estabelecido e segue-se o teste da mãe [1]. Se mostrar uma VUS, recorre-se à segregação, à inativação do X na mãe, à HbH e à episinatura [1, 15]. Se for negativo com suspeita forte, procuram-se CNV intragénicas, variantes de splicing e mosaicismo, e pode pedir-se a episinatura como teste orientador [1, 14]. Num fenótipo atípico com estudo genómico negativo, a episinatura pode ser o primeiro sinal de uma variante oculta [1].

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificada a variante familiar, são possíveis o teste pré-natal num feto XY em risco e o teste genético pré-implantação (PGT) [1, 30]. O circuito francês, com determinação prévia do sexo fetal em sangue materno, está descrito na secção 8.3 [13]. Os aspetos de aconselhamento e o risco de recorrência estão desenvolvidos na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

O primeiro diferencial é hematológico. A doença da HbH clássica resulta da perda de três dos quatro genes alfa-globínicos e não se acompanha de défice intelectual; na síndrome ATR-X, o genótipo alfa-globínico é normal [1]. A ATR-16 também associa alfa-talassemia e défice intelectual, mas por deleção dos genes alfa no braço curto distal do cromossoma 16; as deleções e os rearranjos são grandes e variáveis, pelo que não há fenótipo específico, ao contrário do fenótipo mais previsível da ATR-X [1, 22]. A primeira translocação ATR-16 foi detetada por análise molecular e escapava à citogenética convencional [28]; uma rapariga de 8 anos com deleção terminal de novo de cerca de 1 Mb, incluindo SOX8, tinha HbH [75], e um homem 45,X com translocação Y;16 desequilibrada submicroscópica tinha o fenótipo alfa-talassemia/défice intelectual [78]. A ATMDS é o terceiro diferencial hematológico: num registo multicêntrico francês de 2 980 síndromes mielodisplásicas, as mutações ATRX foram encontradas em 0,2–0,8%, mas em 43% dos doentes com microcitose inexplicada; numa coorte de ensaio de 80 síndromes mielodisplásicas de baixo risco, em nenhum [76].

Entre as causas genéticas de défice intelectual, a síndrome de Coffin-Lowry é a mais frequentemente confundida pela fácies. Distingue-se pelas fendas palpebrais descendentes, pelo nariz largo, pelos dedos afilados e almofadados, pela ausência de anomalias genitais e pelas manifestações frequentes nas portadoras [7, 64]. A síndrome de duplicação de MECP2 partilha a hipotonia, a espasticidade, a ausência de fala, a epilepsia e a disfunção gastrointestinal; a face não tem o aspeto hipotónico típico e a microcefalia é menos comum [1]. Há homens com microduplicações concomitantes de MECP2 e ATRX e défice intelectual grave [47]. A síndrome de Angelman partilha o défice profundo sem fala nem marcha, as crises, a disposição alegre e as estereotipias [7]. A síndrome de Smith-Lemli-Opitz combina dismorfia com anomalias esqueléticas e genitais [7]. A família original de Juberg-Marsidi tem uma variante em HUWE1, e o diagnóstico de Juberg-Marsidi deve ser estudado por esse gene [5]. Foi relatado um caso indiano que mimetizava a síndrome de Down, o que ilustra a possibilidade de confusão com uma trissomia 21 na ausência de cariótipo [77]. O PNDS francês restringe o diferencial a seis entidades (Coffin-Lowry, Börjeson-Forssman-Lehmann, duplicação de MECP2, ATR-16, Smith-Lemli-Opitz e, excecionalmente, trissomia 21) e sublinha que três delas, todas ligadas ao X, podem exprimir-se de forma mais ligeira nas portadoras, ao contrário da ATR-X [13].

Na lista do Oxford Desk Reference para DILX, ATRX surge em vários achados de exame: ausência de fala (com SLC16A2, SLC6A8 e SLC9A6), genitais anómalos, microcefalia (com MECP2, PQBP1 e SMCX), escoliose (com RPS6KA3 e SLC9A6), convulsões (com AGTR2, SYN1, SLC6A8, ARX e PQBP1) e paraplegia espástica (com SLC16A2, SMCX e MECP2) [64]. A XLAG também produz genitais externos femininos num homem, mas com lisencefalia [64]. Duas situações moleculares merecem nota: a variante dupla ATRX + MAGT1, com prurido e imunodeficiência [59], e a variante ATRX c.21-1G>A encontrada incidentalmente num doente com síndrome de Cockayne, sem relação com o fenótipo [45].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Enquadramento das recomendações

Não existe terapêutica modificadora da doença aprovada [6]. O primeiro protocolo nacional específico é o PNDS francês publicado pela Haute Autorité de Santé a 1 de outubro de 2026, elaborado pelo centro de referência «Déficiences intellectuelles de causes rares» (coordenação na Pitié-Salpêtrière, Paris) com a filière DéfiScience, segundo o método da HAS de 2012 para doenças raras; é um consenso de peritos com revisão multidisciplinar e participação de uma associação de doentes, sem graduação formal da evidência [13]. A pesquisa de diretrizes e consensos de 2024–2026, incluindo a página da ERN ITHACA, não identificou outros documentos específicos, o que não demonstra a sua inexistência [19]. O PNDS não propõe tratamento curativo: a gestão é sintomática, os fármacos usam-se nas condições da autorização de introdução no mercado e o uso fora de indicação só se admite em situações particulares, após avaliação especializada e ponderação do benefício e do risco [13]. As restantes fontes de recomendação são de natureza diferente: o GeneReviews (Stevenson, atualizado em 2020) é uma recomendação de peritos e não um consenso formal [1, 6]; a revisão de Gibbons de 2006 traz recomendações de gestão por sistema assentes na experiência do grupo de Oxford [7]; o documento do MHLW japonês descreve o tratamento sintomático e os critérios de gravidade para apoio público [20]; e a coorte neerlandesa de 2025 acrescenta recomendações de autores para a idade adulta [14]. A gestão é de suporte, multidisciplinar e vitalícia [1, 13, 20]. Não há ensaios controlados de qualquer intervenção na doença [6].

7.2. Avaliação após o diagnóstico

O quadro de avaliação inicial do PNDS francês detalha alguns exames. No aparelho digestivo, a consulta de gastrenterologia e, conforme os sintomas, a pHmetria de 24 horas, o trânsito esofagogastroduodenal e o estudo da motilidade; na obstipação grave ou refratária, a pesquisa de fecaloma, pseudo-obstrução, dolicocólon ou má rotação. A ecografia abdominopélvica e renovesical faz-se ao diagnóstico, com consulta de endocrinologia e urologia se houver anomalia. A radiografia da coluna e a densitometria pedem-se conforme o exame clínico. O ecocardiograma deve ser feito por um cardiologista com experiência em malformações. Na otorrinolaringologia, recorre-se à audiometria comportamental, ao audiograma ou aos potenciais evocados auditivos conforme a idade e as capacidades do doente, com otoscopia e rastreio de otite serosa. O perímetro cefálico e o neurodesenvolvimento avaliam-se com escalas adaptadas à idade, incluindo avaliação neuropsicológica, e o EEG pede-se perante suspeita de crises, de regressão, de movimentos paroxísticos ou de apneias inexplicadas [13].

7.3. Desenvolvimento, educação e comunicação

A avaliação do desenvolvimento deve começar na infância, com estimulação precoce e educação especial; a socialização melhora com terapia individual [7]. O GeneReviews descreve o modelo norte-americano, que varia entre países: intervenção precoce dos 0 aos 3 anos (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação, saúde mental infantil, educadores especiais e especialistas sensoriais), pré-escolar de desenvolvimento com plano educativo individual dos 3 aos 5 anos, acompanhamento por pediatra do desenvolvimento em todas as idades, revisão anual do plano educativo, ambiente menos restritivo possível e plano de transição na adolescência [1]. A comunicação aumentativa e alternativa (CAA), da troca de imagens aos dispositivos geradores de voz, deve ser avaliada por um terapeuta da fala; a CAA não impede o desenvolvimento da fala e até o apoia [1]. O documento japonês inclui a fisioterapia, a terapia ocupacional e a terapia da fala no tratamento padrão [20].

O PNDS francês remete o rastreio e a orientação das perturbações do neurodesenvolvimento para as recomendações gerais da HAS e propõe fisioterapia, psicomotricidade desde os primeiros sinais (hipotonia, atraso postural) e terapia da fala desde a perturbação de sucção-deglutição ou do atraso da linguagem, com avaliação auditiva precoce para não atrasar a reabilitação de uma hipoacusia associada [13]. A CAA deve ser introduzida cedo e pode ser de baixa tecnologia, como a troca de imagens (PECS) ou o Makaton, ou de alta tecnologia, com dispositivos geradores de voz; multimodal, a par do trabalho da linguagem oral, melhora as competências recetivas e reduz a frustração e as perturbações do comportamento [13]. No modelo francês, a reabilitação concentra-se até aos 6 anos num centro de ação médico-social precoce (CAMSP), com passagem depois para serviços de educação especial e cuidados ao domicílio (SESSAD) ou centros médico-psicológicos; a inclusão em escola regular é possível em alguns casos no pré-escolar e rara no primeiro ciclo, com acompanhante de alunos com deficiência (AESH) e projeto personalizado de escolarização, e a maioria dos rapazes é orientada para um instituto médico-educativo (IME), unidades de inclusão (ULIS) ou estruturas para polideficiência [13]. As necessidades de reabilitação e as adaptações pedagógicas reavaliam-se ao longo da infância, da adolescência e da idade adulta [13].

7.4. Alimentação e aparelho digestivo

A carga gastrointestinal merece atenção específica, porque o refluxo, a obstipação, a pseudo-obstrução e a aspiração explicam grande parte da morbilidade e parte da mortalidade [6]. A dificuldade de sucção no recém-nascido pode exigir alimentação por sonda durante semanas [7]. O GeneReviews recomenda terapia alimentar, fórmula hipercalórica e gastrostomia quando os problemas persistem, com tratamento habitual do refluxo e da obstipação e gestão da pseudo-obstrução gástrica pelo gastrenterologista ou cirurgião pediátrico [1]. A revisão de Gibbons detalha o percurso: o refluxo e os vómitos avaliam-se com pHmetria de 24 horas e trânsito baritado alto; o tratamento inicial é conservador e segue o padrão habitual, com consulta de nutrição; nos casos graves, consideram-se fundoplicatura e gastrostomia; o pseudovolvo gástrico requer correção cirúrgica [7]. Numa criança japonesa com volvo gástrico e dismotilidade esofagogástrica, a gastropexia anterior com alimentação jejunal por gastrostomia trouxe alívio e bom ganho ponderal [67]. O documento japonês prevê fisioterapia da deglutição, alimentação por sonda, gastrostomia e cirurgia do refluxo [20]. Na coorte neerlandesa, sete indivíduos eram alimentados por sonda e um necessitou de jejunostomia por gastroparesia grave [14].

A recusa alimentar prolongada deve levar a procurar úlcera péptica, esofagite, íleo e obstrução intestinal, incluindo volvo gástrico ou intestinal e má rotação [7, 12, 68]. Na obstipação, a revisão de Gibbons recomenda hidratação, fibra e laxantes osmóticos regulares, como a lactulose, e, se refratária, biópsia retal para excluir doença de Hirschsprung de segmento ultracurto ou hipoganglionose [7]. As fontes consultadas não indicam doses de laxantes específicas para a síndrome.

A piridostigmina foi usada, fora de indicação, num rapaz de 10 anos com c.736C>T e dismotilidade grave (gastroparesia, distensão marcada de ansas e zona subestenótica retossigmoide) que não respondera a macrogol nem a enemas. Após avaliação cardíaca, iniciou-se piridostigmina oral a 30 mg/dia (1,6 mg/kg/dia), aumentada de forma gradual para 60 mg/dia (3,2 mg/kg/dia) em 20 dias, com manutenção a 45 mg/dia; a cirurgia foi evitada e, ao fim de um ano, os sintomas gastrointestinais tinham resolvido sem efeitos adversos significativos [79]. A revisão incluída no mesmo artigo reuniu nove casos pediátricos de dismotilidade de outras causas tratados com doses de 0,3 a 30 mg/kg/dia, um deles com dor abdominal e cólicas [79]. Os autores sublinham que a dose ótima, a eficácia e a segurança a longo prazo são desconhecidas e propõem o fármaco apenas como alternativa quando a primeira linha falha [79]. Trata-se de um caso único, sem controlo, que não estabelece uma posologia.

O PNDS francês, com base nas mesmas séries, admite uma avaliação sistemática em centro especializado, com pHmetria de 24 horas, trânsito baritado e pesquisa de doença de Hirschsprung conforme os sintomas [13, 66, 67]. O refluxo pode revelar um pseudovolvo, a procurar à mínima dúvida pelo risco vital, e deve levar a estudar a motilidade esofagogástrica e a segurança da deglutição, adaptando o modo de alimentação [13, 68]. A obstipação recorrente obriga a excluir má rotação intestinal e volvo, cujo diagnóstico e cirurgia precoces condicionam a sobrevida, e pseudo-obstrução, entregue ao gastrenterologista ou ao cirurgião pediátrico; fora destas situações, trata-se com os meios habituais, começando por hidratação suficiente, dieta rica em fibra, mobilização e verticalização regulares e massagem abdominal, e pede-se parecer especializado perante sintomas refratários invulgares, como distensão ou vómitos [13]. A perturbação da oralidade dos primeiros meses exige vigilância do ganho ponderal e reabilitação, e o protocolo prevê a avaliação das indicações de alimentação entérica, gastrostomia ou jejunostomia pelo gastrenterologista ou pelo cirurgião visceral [13]. Perante dismotilidade grave refratária, o PNDS admite a piridostigmina a título excecional e fora da autorização, num centro perito, com parecer gastrenterológico e avaliação cardiológica prévia, reconhecendo que a eficácia assenta num único caso pediátrico e que a posologia ótima, a eficácia a longo prazo e a tolerância não estão estabelecidas [13, 79]. O protocolo não indica dose; a única posologia publicada na síndrome é a do caso de Comisi e colaboradores descrito acima.

7.5. Sialorreia

O GeneReviews propõe, quando a sialorreia é um problema sério, anticolinérgicos, toxina botulínica tipo A nas glândulas salivares ou redirecionamento cirúrgico dos canais submandibulares [1]. A revisão de Gibbons começa pela alimentação oral e pela terapia da fala; adverte que os anticolinérgicos reduzem a motilidade gastrointestinal, já anómala na síndrome, e podem agravar a obstipação ou provocar íleo; refere que a toxina botulínica A tem dados escassos e precisa de ser repetida; e inclui a cirurgia (redirecionamento ou exérese dos ductos submandibulares) [7]. Na coorte neerlandesa, três indivíduos foram tratados com toxina botulínica ou radioterapia, com resultado em geral insatisfatório [14]. No caso chinês descrito na secção 10, a terapia da fala e a terapia ocupacional reduziram a sialorreia [31]. O PNDS francês retoma as três opções do GeneReviews para a hipersialorreia excessiva, que agrava a perturbação da oralidade, mas exige que o benefício se pese contra a obstipação e o risco de pseudo-obstrução, posição que coincide com a reserva de Gibbons [1, 7, 13].

Não há fármaco aprovado para a sialorreia da síndrome ATR-X. Os rótulos de glicopirrónio oral aprovados para crianças com doenças neurológicas crónicas são a referência posológica disponível, mas o seu uso na síndrome é uma extrapolação, e a história de obstrução intestinal (volvo, pseudo-obstrução), frequente nesta doença, é contraindicação no rótulo europeu [7, 68, 80].

7.6. Epilepsia, apneia e sono

As crises tratam-se com os antiepiléticos padrão, escolhidos por um neurologista experiente; muitos podem ser eficazes, mas nenhum foi estudado especificamente nesta doença, e os pais e cuidadores devem receber educação sobre as crises [1]. As crises respondem bem à terapêutica padrão segundo Gibbons, e na coorte neerlandesa todos os doentes epiléticos estavam controlados com fármacos ou dieta cetogénica [7, 14]. Na coorte italiana, muitas crises foram esporádicas e agrupadas num período curto, sem necessidade de terapêutica crónica [34]. A epilepsia refratária, definida no Japão como ausência de controlo durante pelo menos um ano apesar de dois a três antiepiléticos principais em dose suficiente durante pelo menos dois anos, é um dos critérios de gravidade no adulto [20]. O vídeo-EEG distingue os abalos não epiléticos das crises e é útil na documentação das apneias [7, 54]. A insuficiência respiratória trata-se com oxigénio, traqueostomia ou ventilação conforme o caso [20].

O PNDS francês pede que a epilepsia seja explorada em neuropediatria ou neurologia e recomenda um EEG antes de firmar o diagnóstico, porque a distonia mioclónica pode simular crises; o tratamento segue o tipo de crise, sem especificidade na síndrome [13, 63]. A regressão motora ou cognitiva, ou um comportamento novo, deve fazer pensar em crises mesmo num doente que nunca as teve, e o agravamento de uma epilepsia estável obriga a procurar um desencadeante: dor (obstipação, dor ortopédica ou dentária, refluxo), infeção urinária ou otite, perturbação do sono, mudança do trânsito intestinal, aumento de peso recente ou falha de adesão [13]. A educação dos pais deve incluir a conduta perante uma crise [1, 13].

Para o sono, o PNDS francês propõe rituais de adormecimento, eventualmente com melatonina de libertação prolongada (Slenyto®), e o rastreio das apneias por anamnese, com orientação para um centro de sono; a apneia central ou obstrutiva e a hipoventilação alveolar decidem-se caso a caso e em equipa, com tratamento otorrinolaringológico, ventilação não invasiva ou oxigenoterapia conforme o mecanismo [13]. O protocolo não indica dose. A posologia de referência é a do RCM europeu do Slenyto® (melatonina 1 mg e 5 mg, comprimidos de libertação prolongada), autorizado para a insónia dos 2 aos 18 anos na perturbação do espetro do autismo ou em doenças neurogenéticas com secreção diurna anómala de melatonina ou despertares noturnos, quando a higiene do sono foi insuficiente, indicação em que a ATR-X cabe pelo quadro de despertares noturnos e pela alteração da melatonina documentada num doente [14, 84]. A dose inicial é de 2 mg uma vez por dia, 30 a 60 minutos antes de deitar, com ou depois de alimentos; se a resposta for insuficiente, sobe-se para 5 mg, com máximo de 10 mg por dia; o efeito avalia-se ao fim de pelo menos 3 meses, ponderando a suspensão se não houver benefício, e a indicação revê-se pelo menos de 6 em 6 meses; há dados até 2 anos de tratamento [84]. Os comprimidos engolem-se inteiros, sem partir, esmagar nem mastigar, porque perdem a libertação prolongada; podem misturar-se com iogurte, sumo de laranja ou gelado e tomar-se de imediato, o que limita a administração por sonda ou gastrostomia, frequente nesta doença [84]. O RCM desaconselha o uso na insuficiência hepática, pede cautela na insuficiência renal e não prevê uso abaixo dos 2 anos nem no adulto, pelo que a prescrição nos adultos com ATR-X é extrapolação [84].

7.7. Comportamento

O pediatra do desenvolvimento orienta estratégias comportamentais ou medicação (por exemplo, para a perturbação de hiperatividade e défice de atenção) quando necessário, e o comportamento agressivo ou destrutivo grave deve ser referenciado à pedopsiquiatria [1]. A revisão de Gibbons refere que um antipsicótico como a proclorperazina pode ser eficaz em problemas graves de comportamento, sem indicar dose; trata-se de opinião de perito, sem estudo de suporte [7]. Como o choro e a agitação podem ser expressão de dor gastrointestinal, a avaliação de causas somáticas antecede a medicação psicotrópica [7, 14]. O PNDS francês pede que o comportamento seja avaliado em cada consulta; perante uma alteração aguda, procura-se primeiro uma causa somática dolorosa (refluxo, dor dentária, otite, fecaloma), com escalas de heteroavaliação da dor para doentes sem linguagem, como a Pédiadol ou a de San Salvadour [13]. Conforme a idade de início, a natureza e a gravidade, pode pedir-se parecer ao centro de referência de manifestações psiquiátricas de início precoce da mesma filière, e as intervenções comportamentais, as terapias cognitivo-comportamentais e a remediação cognitiva podem ajudar; o comportamento-problema é entregue à pedopsiquiatria ou à psiquiatria conforme a idade [13].

7.8. Genitais, gónadas e aparelho urinário

A criptorquidia deve ser avaliada e tratada por orquidopexia na idade padrão [7]; o documento japonês inclui a cirurgia da criptorquidia no tratamento sintomático [20]. Os testículos intra-abdominais, geralmente disgenéticos, devem ser removidos pelo risco de malignidade, segundo a revisão de Gibbons [7]. As restantes decisões, incluindo a correção de hipospádias e a abordagem dos genitais ambíguos, ficam a cargo da urologia pediátrica [1]. O PNDS francês dá um calendário hormonal: nas variações do desenvolvimento genital, um estudo endócrino aos 2 meses de vida, durante a minipuberdade, para demonstrar uma disgenesia gonadal, e outro por volta dos 13–14 anos, para decidir uma indução pubertária, cujo objetivo é preservar a massa óssea [13]. A avaliação faz-se num centro perito multidisciplinar, com endocrinologista e urologista pediátricos (em França, os centros de referência das variações do desenvolvimento genital); a orquidopexia, quando necessária, não tem particularidades [13]. O enquadramento legal francês (lei de bioética n.º 2021-1017, de 2 de agosto de 2021, e decreto de 15 de novembro de 2022) só autoriza intervenções genitais por necessidade médica, após discussão do processo numa reunião de concertação pluridisciplinar nacional, e exige a participação da criança na decisão segundo a sua maturidade; num doente com défice intelectual, procuram-se e respeitam-se as manifestações de acordo ou de recusa [13]. Este enquadramento é nacional; a recomendação de Gibbons de remover os testículos intra-abdominais, anterior a estes textos, deve hoje ser discutida no mesmo tipo de reunião [7, 13]. A ecografia renal e das vias urinárias deve ser feita ao diagnóstico; a urocultura impõe-se perante febre ou disúria; e a profilaxia antibiótica considera-se quando há anomalias urinárias [7]. A puberdade atrasada ou parada e a testosterona baixa descritas justificam avaliação endócrina [7, 14]. Segundo o PNDS, as anomalias renais e urinárias rastreiam-se ao diagnóstico e vigiam-se depois conforme o achado e o parecer de nefrologia ou urologia; uma quebra da curva de crescimento estaturoponderal leva a procurar a causa, a começar pela perturbação da oralidade, e, como não há dados sobre a hormona de crescimento na síndrome, a sua indicação decide-se por avaliação endocrinológica individual [13].

7.9. Aparelho locomotor e saúde óssea

O exame musculoesquelético deve ser feito ao diagnóstico e ao longo da infância, porque a cifose e a escoliose aumentam com a idade [7]. A espasticidade também aumenta com a idade e exige fisioterapia regular [7]. O GeneReviews recomenda ortopedia, medicina física e reabilitação, fisioterapia e terapia ocupacional, com equipamento de posicionamento e mobilidade (cadeiras de rodas, andarilhos, cadeiras de banho, ortóteses, carrinhos adaptados) [1]. Os autores da coorte neerlandesa propõem rastrear cedo as deformidades da coluna para permitir tratamento conservador precoce e avaliar a vitamina D e a densidade mineral óssea para prevenir fraturas, tendo em conta os antiepiléticos, a imobilidade, as quedas e o défice de vitamina D como fatores de risco [14]. O PNDS francês converte estas propostas em recomendação de protocolo: rastreio regular das alterações da estática vertebral, para tratamento conservador que limite a progressão e reduza a necessidade de cirurgia, e avaliação regular do estado ósseo com densitometria e estudo fosfocálcico com pesquisa de défice de vitamina D, sem fixar idade nem intervalo [13]. A espasticidade, as retrações e as rigidezes articulares, que podem causar dor, dificuldade de posicionamento e perda de aquisições motoras, previnem-se com fisioterapia e talas; podem exigir miorrelaxantes ou injeções locais de toxina botulínica, com consulta de medicina física e reabilitação ou de ortopedia e adaptação do ambiente pela terapia ocupacional [13]. O protocolo não nomeia o miorrelaxante nem indica doses.

7.10. Hematologia

A alfa-talassemia da síndrome é ligeira, não depende de transfusões e não deve ser gerida como uma talassemia transfusional [1, 6]. A anemia ligeira não exige tratamento, e o ferro só se administra quando as reservas estão baixas [7]. O PNDS francês coincide: a hemoglobina basal deve ser conhecida, a microcitose não justifica ferro sem confirmação laboratorial de carência, e o parecer de hematologia reserva-se para a anemia importante, sintomática ou invulgar [13].

7.11. Coração, visão, audição e saúde oral

As cardiopatias congénitas seguem a orientação da cardiologia, com cirurgia ou tratamento médico conforme o defeito [1, 20]. O PNDS francês precisa que o tratamento não difere do aplicado à mesma cardiopatia na população geral e que, se o ecocardiograma do diagnóstico for normal, não é necessário seguimento cardiológico sistemático na ausência de sintomas [13]. A avaliação oftalmológica formal faz-se ao diagnóstico e regularmente [7]. A audição avalia-se com testes de distração e, perante suspeita, com potenciais evocados auditivos [7]; as otites frequentes da infância levaram à colocação de tubos de timpanostomia em parte da coorte neerlandesa [14]. O PNDS francês pede um exame oftalmológico ao diagnóstico, dirigido às perturbações oculomotoras e às anomalias do desenvolvimento ocular, e um exame otorrinolaringológico sistemático ao diagnóstico, repetido conforme a necessidade, com rastreio e tratamento das otites, audiograma ou potenciais evocados auditivos [13].

A saúde oral não consta das recomendações do GeneReviews. O PNDS francês considera indispensáveis os cuidados dentários regulares, com estomatologista ou dentista habituado a crianças com deficiência: escovagem desde a erupção do primeiro dente, seguimento sistemático (anual na tabela de consultas) para cáries, apinhamento e má implantação dentária, bruxismo e sialorreia, e ortodontia se necessário [13]. O seguimento pode fazer-se num consultório comum; alguns doentes precisam de profissionais habituados à deficiência e de sedação consciente com mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto, o que pode motivar cuidados em meio hospitalar ou em consultório habilitado [13].

7.12. Fármacos e situações que exigem cautela

Os anticolinérgicos exigem cautela pela redução da motilidade gastrointestinal, com risco de agravar a obstipação ou provocar íleo; o rótulo europeu do glicopirrónio contraindica o seu uso em quem tem antecedentes de obstrução intestinal ou íleo paralítico [7, 80]. Os antiepiléticos, a par da imobilidade e do défice de vitamina D, foram apontados como fatores de risco de osteoporose e fraturas [14]. A alfa-talassemia ligeira não justifica transfusões nem quelação [6]. A atribuição de recusa alimentar, choro ou agitação ao comportamento, sem procurar causa digestiva, é um erro de gestão descrito [7, 66].

7.13. Perioperatório, gravidez e transição

As fontes consultadas não descrevem recomendações anestésicas específicas para a síndrome. Os riscos a ter em conta resultam das manifestações descritas: aspiração por refluxo e deglutição descoordenada, apneia, cardiopatia congénita e infeções respiratórias recorrentes [1, 12, 54]. O PNDS francês, sem recomendações anestésicas próprias, pede que as cirurgias de grande porte sejam ponderadas com os pais, como em qualquer doente com défice intelectual grave ou polideficiência, explicitando o benefício esperado e os riscos, que o pós-operatório seja antecipado e que se tenha em conta o risco de osteoporose (imobilização, manipulação, posicionamento) [13]. Para os cuidados dentários, admite a sedação consciente com mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto [13]. Os homens afetados não se reproduzem, e as portadoras são em regra assintomáticas; a única observação reprodutiva relativa às portadoras é a frequência de abortos espontâneos discutida na secção 8 [1, 14]. A transição para cuidados de adultos assenta no plano de transição educativo e na continuidade da vigilância gastrointestinal, ortopédica, óssea, visual e neurológica; o envelhecimento descrito na coorte neerlandesa (declínio motor, osteoporose, catarata, glaucoma, eventos cardiovasculares) define os temas a acrescentar ao seguimento do adulto [1, 14]. O PNDS francês pede que a transição criança–adolescente–adulto seja antecipada e acompanhada pelo centro de referência, muitas vezes com protocolo próprio, e que abranja o seguimento médico, a reabilitação e o apoio médico-social; a atualização dos exames e a preparação de um processo clínico completo para a nova equipa devem fazer-se com muita antecedência [13]. No sistema francês, o acolhimento em IME pode prolongar-se para lá dos 20 anos (dispositivo «Creton») até haver vaga numa estrutura para adultos, como um lar de acolhimento medicalizado ou uma casa de acolhimento especializado; aos 18 anos discute-se com a família uma medida de proteção jurídica do adulto vulnerável (curatela, tutela ou habilitação familiar) [13].

7.14. Terapias em investigação

A investigação mais avançada parte do mecanismo dos G-quadruplexes. Num modelo murino, o ácido 5-aminolevulínico (5-ALA), convertido em metabolitos porfirínicos que se ligam a G-quadruplexes, reduziu o recrutamento da RNA polimerase II, reprimiu Xlr3b e resgatou a plasticidade sináptica e os défices cognitivos [37]. Em 2020, Wada e colaboradores publicaram uma carta intitulada «o 5-ALA pode melhorar a disfunção da linguagem em doentes com síndrome ATR-X», cujo conteúdo não está disponível nas fontes consultadas [85]. Seguiu-se um ensaio iniciado pelo investigador na Universidade de Quioto (jRCT2051220062, IACT21003), registado a 14 de julho de 2022: estudo exploratório de braço único, aberto e não controlado, com alvo de 5 rapazes com mais de 2 anos, peso ≥10 kg e diagnóstico definido pelos critérios japoneses, que recebem comprimidos de NPJ005 (25 mg de cloridrato de 5-ALA e 39,2 mg de citrato ferroso de sódio por comprimido) durante 24 semanas; o registo não indica a posologia diária [16]. Os desfechos primários são a segurança, o desenvolvimento pela nova versão do teste de desenvolvimento de tipo K e a competência social pelo teste S-M; os secundários incluem M-CHAT, padrões de olhar (Gazefinder), sintomas gastrointestinais, peso e níveis sanguíneos de 5-ALA e protoporfirina IX; a fotossensibilidade, a porfiria, a hipersensibilidade ao 5-ALA, às porfirinas ou ao ferro e a hemocromatose são critérios de exclusão [16]. O estado é «não recrutando», o registo não declara a fase na versão inglesa, e não foram encontrados resultados publicados [16]. Um segundo estudo, da Universidade de Nagoya (jRCTs041250198), foi registado a 6 de março de 2026 e está a recrutar: braço único, aberto, com alvo de 4 homens adultos com variante patogénica hemizigótica e défice intelectual ligeiro a moderado, que recebem fosfato de 5-ALA 200 mg uma vez por dia durante 12 semanas; o desfecho primário é o compósito de comportamento adaptativo da escala de Vineland-II às 12 semanas [17].

A cutamesina (SA4503), agonista do recetor sigma-1, reverteu as anomalias axonais e das espinhas dendríticas em neurónios corticais, resgatou os défices cognitivos e normalizou o BDNF no córtex pré-frontal medial em ratinhos ATR-X sem o exão 2 de Atrx [86]. Recebeu da Comissão Europeia a designação de medicamento órfão EU/3/23/2883 para a síndrome de alfa-talassemia com défice intelectual ligada ao X causada por variantes ATRX, com data de 12 de janeiro de 2024 e publicação a 11 de abril de 2024 [18]. A designação órfã não é uma autorização de introdução no mercado, e a página da EMA não identifica o patrocinador; nenhum ensaio clínico da cutamesina na síndrome foi encontrado no ClinicalTrials.gov [18, 87]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não encontrou nenhum ensaio terapêutico específico da síndrome; os estudos que a incluem são multicondição, como o registo Simons Searchlight (NCT01238250, a recrutar) [87]. A investigação académica segue o reposicionamento de fármacos e as terapias génicas em modelos celulares e murinos com variantes de doentes editadas por CRISPR e em células estaminais pluripotentes induzidas, sem ensaio de terapia génica identificado [4]. O mecanismo de interferão tipo I dependente de cGAS sugerido pelo preprint de 2025 abre uma linha de estudo, sem tradução terapêutica [38, 39].

Estes dados não permitem conclusões de eficácia. Os estudos humanos são de braço único, abertos e com quatro ou cinco participantes, sem grupo de controlo, em doentes cujo desenvolvimento progride espontaneamente e cuja gravidade varia com o genótipo; os desfechos de desenvolvimento e comportamento são sensíveis ao efeito de expectativa; não há intervalos de confiança nem resultados publicados; e o caso de piridostigmina não pode ser generalizado. Também não há base para comparar os efeitos dos dois modelos murinos entre si.

7.15. Estado regulamentar comparado

As fontes consultadas não incluem dados do INFARMED nem da ANVISA sobre o acesso ao glicopirrónio oral em Portugal e no Brasil.

7.16. Novidades dos últimos doze meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, as novidades foram as seguintes, por nível de evidência. No plano mecanístico, um estudo publicado em 2026 demonstrou que a perda de ATRX acopla a instabilidade genómica numa repetição rica em G à desregulação da alfa-globina humana [36]. Um preprint de novembro de 2025, destacado numa revista de revisão em 2026, propôs uma interferonopatia tipo I dependente de cGAS [38, 39]. No plano clínico, a coorte neerlandesa de 2025 descreveu pela primeira vez adultos com mais de 50 anos [14], e um preprint de 2026 propôs a diabetes mellitus como manifestação endócrina, sem revisão por pares [69]. Foram publicados os primeiros casos da Jordânia, sem alfa-talassemia, e da Tunísia [52, 53], bem como um caso indiano que mimetizava a síndrome de Down [77]. No plano dos ensaios, foi registado em março de 2026 o estudo de 5-ALA em adultos da Universidade de Nagoya [17]. No plano regulamentar, não houve nova autorização nem novo pedido identificado; a designação órfã europeia da cutamesina data de 2024 [18].

7.17. Recomendações das fontes e divergências

A principal divergência diz respeito ao peso da alfa-talassemia no diagnóstico: as fontes históricas e o documento japonês tratam-na como achado quase constante e as coortes moleculares recentes como achado minoritário [7, 14, 20]. A segunda diz respeito aos anticolinérgicos, propostos pelo GeneReviews e vistos com reserva por Gibbons pelo risco digestivo [1, 7]. A terceira diz respeito ao risco de osteossarcoma, discutida na secção 11.

O PNDS francês acrescenta divergências próprias, que se explicitam. Na proporção de variantes de novo, adota cerca de 10%, no limite inferior dos 10–20% do GeneReviews e longe do terço do documento japonês [1, 13, 20]. Na alfa-talassemia, retoma o terço da coorte neerlandesa, contra os 75% do GeneReviews e os 90% de Gibbons, e atribui às inclusões um papel de biomarcador no défice intelectual isolado que o GeneReviews considera de utilidade limitada [1, 7, 13]. Na diminuição dos movimentos fetais, o terço citado não coincide com os 59% publicados na coorte italiana que lhe serve de fonte [13, 34]. No osteossarcoma, conta seis doentes contra os quatro do GeneReviews e fala de predisposição particular, embora, tal como o GeneReviews, não proponha rastreio [1, 13]. Na piridostigmina, é a única fonte de gestão que a admite, a título excecional e sem dose [13, 79]. No osso, transforma em recomendação de protocolo, sem idade nem intervalo, o que a coorte neerlandesa propunha como sugestão de autores [13, 14]. No seguimento, é a única fonte com periodicidade explícita das consultas e a única que dispensa o seguimento cardiológico quando o ecocardiograma inicial é normal [1, 13]. Nas gónadas, a remoção sistemática dos testículos intra-abdominais proposta por Gibbons dá lugar a uma decisão caso a caso em reunião pluridisciplinar nacional, imposta pela lei francesa [7, 13]. No diagnóstico pré-implantação, o protocolo reserva-o às variantes herdadas, enquanto o GeneReviews o apresenta como possível sempre que a variante familiar é conhecida [1, 13]. Nas doses, o PNDS não indica posologias; as do glicopirrónio e da melatonina vêm dos rótulos europeu e norte-americano, e a da piridostigmina de um único caso, pelo que nenhuma tem estatuto de dose de diretriz na síndrome [79, 80, 82, 84].

7.18. Educação terapêutica

O PNDS francês é a única fonte que estrutura a educação terapêutica [13]. Dirige-se aos pais e ao próprio doente, criança ou adulto, qualquer que seja o grau de autonomia, e começa no momento do anúncio do diagnóstico, com informação sobre a doença, as consequências médicas possíveis, o plano de cuidados e as implicações do aconselhamento genético para cada familiar [13]. Os objetivos são ajudar a família a compreender a doença e os tratamentos, com os efeitos adversos e as precauções, a agir no dia a dia perante situações particulares, como uma crise epilética ou um desconforto que o doente não consegue verbalizar, a evitar complicações e a dominar os gestos técnicos dos cuidados [13]. Assenta num diagnóstico educativo, em entrevistas individuais nas consultas, em sessões de grupo e em acompanhamento telefónico, e estende-se às escolhas de projeto de vida, orientação, transição e pedidos de ajudas técnicas e sociais [13]. O protocolo lembra que o tratamento precoce de alguns sintomas pode evitar internamentos [13].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos por cenário

O pai de um homem afetado 46,XY não tem a doença nem é hemizigótico para a variante e não precisa de ser avaliado [1]. Quando há mais de um afetado na família, a mãe é heterozigótica obrigatória [1]. Num caso simplex, a mãe pode ser portadora ou a variante pode ter surgido de novo; as estimativas da proporção de variantes de novo divergem: 10–20% dos homens afetados segundo o GeneReviews, cerca de 15% indiretamente pela série de Gibbons (17 de 20 mães de casos esporádicos eram portadoras, isto é, 85%), 2 de 14 famílias (14%) na coorte italiana, cerca de 10% no PNDS francês, que cita León e Harley, e cerca de um terço segundo o documento japonês [1, 7, 13, 20, 33, 34]. Na prática, a maioria das mães de casos isolados é portadora, e o teste materno é sempre indicado. O PNDS francês acrescenta que a mãe portadora apresenta em regra inativação do X enviesada e que a herança ligada ao X dispensa o teste do pai [13].

8.2. Mosaicismo e teste em cascata

O mosaicismo materno, somático e germinativo, causou recorrência em dois irmãos japoneses com uma deleção intragénica: a mãe, portadora obrigatória, tinha teste negativo por PCR quantitativa de exões, e só os primers do ponto de quebra revelaram uma frequência de mosaicismo inferior a 1% no sangue; o diagnóstico de mosaicismo tornou negligenciável o risco de as irmãs da mãe serem portadoras [48]. Foram descritas outras famílias com mosaicismo germinativo e gonossómico presumido [1]. Por isso, a revisão de Gibbons recomendava oferecer diagnóstico pré-natal a todas as mães de afetados, mesmo com teste negativo [7]. O teste molecular permite também identificar em que geração a variante surgiu, como na mãe neerlandesa com p.Asp1796Gly de novo [1, 14].

O teste das familiares em risco é mais informativo quando a variante do probando é conhecida; sem um afetado disponível, faz-se a sequenciação e, se for negativa, a análise dirigida de deleções e duplicações [1]. As inclusões de HbH não são um método fiável de deteção de portadoras: só cerca de um quarto das portadoras obrigatórias tem células raras com inclusões [7, 64]. Os estudos de inativação do X só servem como apoio quando existe um desvio quase completo (>95%) e consistente em todas as portadoras obrigatórias de uma família grande; há falsos negativos (portadoras com padrão equilibrado) e falsos positivos, porque cerca de 10% das mulheres normais têm inativação enviesada [7, 64]. Quando a variante não é conhecida, podem usar-se marcadores ligados [7].

O PNDS francês organiza o teste em cascata a partir do estado da mãe [13]. Se a variante surgiu de novo no probando (cerca de 10%), o risco de recorrência para o casal limita-se ao mosaicismo materno, raro mas descrito, e por isso as irmãs dos casos esporádicos devem ser informadas e o teste deve ser-lhes proposto a partir da maioridade [13, 48]. Se a mãe é portadora (cerca de 90%), propõe-se o teste à avó materna; se não for possível ou desejado, as mulheres do ramo materno devem ser informadas do seu risco e o teste pode ser-lhes proposto após consulta de genética [13]. Mesmo quando a variante surgiu de novo na mãe, as irmãs desta podem ser portadoras por mosaicismo num dos avós, pelo que o resultado materno não encerra a investigação do ramo [13].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar identificada, o teste pré-natal num feto XY em risco e o PGT são possíveis [1, 30]. Os pedidos de diagnóstico pré-natal para uma doença como esta suscitam perspetivas diferentes entre profissionais e famílias; a decisão é pessoal [1]. O GeneReviews recomenda determinar o risco e discutir o teste pré-natal e o PGT idealmente antes da gravidez, oferecer aconselhamento aos adultos jovens portadores ou em risco e guardar DNA dos probandos sem diagnóstico molecular confirmado [1]. Na coorte neerlandesa, 12 mães portadoras confirmadas tiveram 8 abortos espontâneos em 46 gestações (17%), contra 13,5% na população geral; o número é pequeno e a diferença não foi testada formalmente [14]. A genealogia de Wilkie de 1991 tinha muitos abortos e nados-mortos masculinos [14, 24]. Uma rapariga afetada nasceu após FIV, e os autores colocaram a hipótese de uma ligação entre a reprodução assistida e a inativação aberrante do X, sem demonstração [57].

O PNDS francês descreve o circuito pré-natal aplicado em França [13]. Com variante herdada ou de novo, o diagnóstico pré-natal invasivo pode ser proposto ao casal que o deseje quando o feto é masculino: a determinação do sexo fetal em sangue materno precede a colheita, e a biópsia das vilosidades coriónicas (a partir das 11 semanas de amenorreia) ou a amniocentese (a partir das 16 semanas) só se realizam se o feto for do sexo masculino [13]. O diagnóstico pré-implantação é proposto apenas quando a variante é herdada, em centros autorizados, após parecer de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal [13].

8.4. Aconselhamento de menores e da família

O aconselhamento deve explicar a natureza, a herança e as implicações da doença [1]. O teste de portadora nas irmãs e primas menores de idade assintomáticas não tem utilidade clínica imediata, porque as heterozigóticas são em regra assintomáticas, e a sua principal finalidade é reprodutiva; o GeneReviews dirige o aconselhamento reprodutivo aos adultos jovens [1]. Nas raras raparigas com manifestações, o teste tem indicação diagnóstica [56, 57]. O contacto com associações de famílias faz parte do apoio (secção 9.4).

O PNDS francês separa três momentos [13]. O anúncio do diagnóstico faz-se numa consulta dedicada, em ambiente adequado e com ambos os progenitores ou os representantes legais, e cobre a doença e as complicações, os resultados genéticos, o seguimento multidisciplinar e a herança; segue-se a oferta sistemática de uma consulta de psicologia, no prazo escolhido pelos pais e prolongável no seguimento, e uma consulta médica próxima [13]. A consulta de aconselhamento genético, por geneticista ou conselheiro em genética, é indispensável e distinta do anúncio, mas deve ocorrer pouco depois: completa a informação, reexplica a herança e o risco de recorrência, identifica as pessoas em risco na família e informa sobre o diagnóstico pré-natal e pré-implantação [13]. Em França, o doente ou os pais (ou o tutor de um adulto) têm a obrigação legal de informar os familiares potencialmente em risco, segundo o Decreto n.º 2013-527, de 20 de junho de 2013; se não quiserem fazê-lo pessoalmente, podem pedir ao médico que comunique aos familiares a existência de uma informação que lhes diz respeito, e devem ser informados do risco que a ausência de informação implica [13]. As associações de doentes são apresentadas à família, que decide se as contacta [13].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Nenhuma destas estimativas é uma prevalência medida num estudo populacional. Os números de casos são contagens de doentes publicados ou diagnosticados e não devem ser convertidos em taxas [6]. O subdiagnóstico é provável, sobretudo nos fenótipos ligeiros, e um blogue institucional de 2025 descreve a síndrome como afetando «pelo menos 200 famílias» e provavelmente muito subdiagnosticada [1, 4].

9.2. Geografia e ascendência

Não há concentração racial ou étnica descrita nem populações fundadoras [1]. As primeiras séries eram do Norte da Europa e do Reino Unido [3, 21, 25]. Na Europa, há coortes moleculares em França (22 doentes de 16 famílias), Itália (17 doentes de 14 famílias) e Países Baixos e Flandres (22 indivíduos de 14 famílias, com ancestralidade sobretudo neerlandesa, mas também belga, espanhola, marroquina e mista filipina/inglesa) [14, 34, 41]. Nos Estados Unidos, os dados vêm de séries laboratoriais e de famílias isoladas, como a dos dois irmãos com osteossarcoma e as cinco famílias com p.(Arg37Ter) [1, 49, 50]. O Japão tem uma rede de investigação própria, mais de 70 doentes diagnosticados até 2013 e critérios nacionais [20, 55]. Em 2025 foram publicados os primeiros casos da Jordânia e da Tunísia e um caso da Índia [52, 53, 77]. A variante p.(Arg246Cys) é a mais frequente em todas as séries com dados, recorrente em famílias não aparentadas, sem efeito fundador descrito [7, 34]. Em França, para além da série de Badens e dos dois rapazes com osteossarcoma, o PNDS de 2026 organiza o seguimento numa rede nacional de centros, sem publicar uma contagem nacional de doentes [13, 41, 70]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil, o que não significa que não existam doentes ou publicações nesses países.

9.3. Populações especiais

As mulheres heterozigóticas são em regra assintomáticas, com as exceções descritas na secção 2.7 [1, 56, 57]. Os indivíduos 46,XY com genitais externos femininos foram em geral criados como raparigas e têm gónadas disgenéticas intra-abdominais, cuja remoção é recomendada pelo risco de malignidade [7]. Os adultos com mais de 45 anos têm problemas próprios do envelhecimento precoce do aparelho locomotor e dos órgãos dos sentidos [14]. Os doentes com fenótipo ligeiro podem chegar à idade adulta sem diagnóstico, rotulados de DILX não sindrómico [1, 49].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede pertinente é a ERN ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders), com grupos de trabalho de perturbações do neurodesenvolvimento e de diretrizes, o registo ILIAD e o sistema de consulta de doentes CPMS [19]. A ATRX Research Alliance é uma organização global liderada por famílias, com grupos por país e reuniões com o conselho científico, associada ao registo Simons Searchlight, que inclui ATRX sob a designação «ATRX-Related Syndrome» [4, 87]. Nos Países Baixos, a Stichting ATR-X Syndroom Nederland foi coautora e via de recrutamento da coorte neerlandesa [14]; em Itália, o grupo de famílias ATRX Italia apoiou a coorte italiana [34]. No Japão, a rede de investigação da síndrome ATR-X está sediada na Universidade de Quioto [20]. A EURORDIS serve de contacto genérico para associações de doentes na União Europeia [18]. O GeneReviews lista ainda a AAIDD, a página do MedlinePlus sobre défice intelectual e a rede Parent to Parent [1].

Em França, o PNDS de 2026 descreve uma organização em três níveis [13]. O diagnóstico e a coordenação cabem aos centros de referência «Déficiences intellectuelles de causes rares» da filière DéfiScience (filière nacional das doenças raras do neurodesenvolvimento), com centro coordenador no Hospital Pitié-Salpêtrière (Paris), mais 11 centros de referência (Trousseau, Necker, Robert-Debré e Jean-Verdier na região de Paris; Bordéus, Dijon, Lille, Lyon, Nantes, Rennes e Estrasburgo) e 11 centros de competência (Bicêtre, Instituto Jérôme Lejeune, Besançon, Montpellier, Nancy, Nice, Pointe-à-Pitre, Reims, Rouen, Saint-Malo e Toulouse), em ligação com a filière AnDDI-Rares das anomalias do desenvolvimento [13]. O médico assistente ou o pediatra orienta perante os sinais de alerta, trata das medidas médico-administrativas, inicia a reabilitação antes do diagnóstico etiológico, garante o seguimento geral (vacinação, prevenção e rastreios da população geral) e coordena com o centro de referência [13]. As estruturas médico-sociais (CAMSP, SESSAD, IME, lares medicalizados e serviços de acompanhamento de adultos) asseguram a reabilitação e o apoio diário [13].

O protocolo serve de base ao pedido de isenção das taxas moderadoras como afeção de longa duração «fora de lista», com cobertura a 100% pela Caisse Primaire d'Assurance Maladie, e ao certificado médico do processo na Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH) [13]. Até aos 20 anos, os pais podem pedir a prestação de educação da criança com deficiência (AEEH, com base e complementos), a prestação de compensação da deficiência (PCH), a prestação diária de presença parental (AJPP, cumulável com a AEEH de base mas não com o complemento) e o cartão de mobilidade-inclusão (prioridade; estacionamento a partir de 50% de incapacidade; invalidez a partir de 80%); a família escolhe entre o complemento da AEEH e a PCH [13]. A passagem à idade adulta na MDPH, fixada nos 20 anos, prepara-se com 9 a 12 meses de antecedência (prestação para adultos com deficiência, PCH, cartão de mobilidade) e abre a orientação para trabalho protegido ou para lares de vida, lares medicalizados ou casas de acolhimento especializado; os pedidos renovam-se 6 meses antes do fim dos direitos [13]. O assistente social é considerado indispensável neste percurso [13].

Em situação de urgência, o PNDS recomenda o cartão de urgência de doença rara, criado pela Direção-Geral da Oferta de Cuidados no plano nacional de doenças raras: pessoal, sujeito a segredo médico, em formato de cartão de crédito, por vezes bilingue, preenchido e entregue pelo médico do centro de referência ou de competência, com contactos da família e dos médicos de referência, condutas a evitar e a recomendar e ligações úteis; na sua falta, usa-se uma ficha de doente com necessidades específicas [13]. O protocolo não descreve conteúdo próprio para a ATR-X neste cartão.

Não existe em França uma associação específica da síndrome ATR-X; o PNDS remete para associações com problemas comuns, que colaboram com as filières DéfiScience e AnDDI-Rares, e a associação XTRAORDINAIRE participou na revisão do protocolo [13]. Como fontes de informação, indica o Orphanet, os sítios das duas filières, a federação UNAPEI, a Alliance Maladies Rares e a plataforma telefónica Maladies Rares Info Service [13].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Rapaz de 3 anos com variante frameshift e fenótipo sem alfa-talassemia

Wang e colaboradores, do Hospital Pediátrico Provincial de Anhui, na China, publicaram em 2024 o caso de um rapaz de 3 anos, terceiro filho de pais não consanguíneos, com dois irmãos mais velhos de 13 e 10 anos com desenvolvimento normal e sem história familiar de doença neuromuscular [31]. Nasceu de parto vaginal às 41 semanas, com 3 150 g, e foi internado no período neonatal por dificuldades alimentares e má progressão ponderal. O ecocardiograma mostrou uma comunicação interauricular de 0,16 cm, que diminuiu aos 3 anos. Antes dessa idade teve infeções respiratórias graves recorrentes. O atraso global era profundo: andou só aos 2 anos, não dizia palavras com significado e quase não compreendia a linguagem; tinha gritos imotivados, hiperatividade e perturbação do sono [31].

Aos 3 anos, foi internado por défice intelectual grave. Media 90 cm (−2 desvios-padrão), pesava 16 kg (+1 desvio-padrão) e o perímetro cefálico era de 48 cm (−2 desvios-padrão). O exame mostrou orelhas com hiperpregueamento, raiz nasal plana, boca aberta com sialorreia, lábio superior triangular em tenda e incisivos superiores afastados, com hipotonia ligeira dos membros inferiores. A Figura 2 do artigo mostra a vista frontal, com boca aberta, lábio inferior evertido e cheio, lábio superior em tenda e nariz pequeno com narinas antevertidas, e o perfil com fácies hipotónica (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11448441/figure/Fig2/) [31]. A ecografia urogenital revelou criptorquidia unilateral e dilatação piélica bilateral; a RM cerebral mostrou espessamento da calote frontal e pneumatização mastoideia deficiente; o fundo ocular mostrou displasia do nervo ótico; os PEATC mostraram limiares elevados bilaterais (70 dB à esquerda, 65 dB à direita). As pontuações na escala de Binet-Simon e no Peabody Picture Vocabulary Test foram 0, e a avaliação das atividades de vida diária mostrou défice grave. O hemograma, a função tiroideia e a bioquímica eram normais; a eletroforese de hemoglobinas mostrou HbA, HbF e HbA2 normais, a coloração com azul de cresil brilhante não mostrou inclusões de HbH e o esfregaço era normal [31].

A sequenciação do exoma identificou a duplicação ATRX c.399_400dup no exão 6, publicada como p.Leu134Cysfs*2 sobre NM_000489.6 e classificada como provavelmente patogénica (critérios PVS1 e PM2_Supporting), sem outra variante explicativa; a descrição proteica validada no VariantValidator é p.(Leu134ArgfsTer2) [8, 31]. A variante situa-se imediatamente antes do domínio ADD. A sequenciação de Sanger mostrou a mãe heterozigótica e o pai sem a variante; a confirmação de parentesco foi recusada. A Figura 1 apresenta o heredograma, com a mãe portadora, o probando afetado e os dois irmãos não afetados, e os eletroferogramas dos três (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11448441/figure/Fig1/) [31]. Os autores atribuíram o diagnóstico de MRXHF1 (OMIM 309580). O doente fez terapia da fala e terapia ocupacional; a sialorreia reduziu-se, sem progresso cognitivo evidente [31].

10.2. Leitura clínica do caso

O caso reúne quase todos os traços do quadro clássico (dificuldade alimentar neonatal, atraso profundo, fácies hipotónica, microcefalia, baixa estatura, criptorquidia, cardiopatia septal, hipoacusia, infeções respiratórias), mas sem qualquer sinal hematológico, e recebeu o rótulo OMIM de MRXHF1. Ilustra que a ausência de inclusões de HbH não afasta o diagnóstico e que a distinção entre «ATR-X» e «MRXHF1» é nosológica e não biológica, como defendem o GeneReviews e o Orphanet [1, 2]. Ilustra também a necessidade de normalizar a nomenclatura: a descrição proteica publicada difere da validada. A conduta descrita (terapias de reabilitação) é coerente com o GeneReviews; o relato não menciona a avaliação gastrointestinal, oftalmológica de seguimento e renal que a vigilância da secção 11 inclui [1, 7].

10.3. Caso complementar: dismotilidade digestiva

Comisi e colaboradores descreveram um rapaz caucasiano de 10 anos, nascido às 39 semanas após uma gravidez complicada por oligoâmnios, com hipotonia perinatal e diagnóstico molecular de c.736C>T hemizigótica com 1 ano [79]. Tinha microcefalia, implantação baixa do cabelo, telecanto, nariz pequeno triangular com narinas antevertidas, boca em carpa, atraso psicomotor, epilepsia, hipoacusia bilateral moderada e laringomalácia. Foi internado por refluxo crónico, disfagia e obstipação grave persistente, após três internamentos recentes; a radiografia abdominal mostrou gastroparesia e distensão grave de ansas (Figura 1 do artigo, conhecida pela legenda), e o clister opaco mostrou uma zona subestenótica retossigmoide. O macrogol e os enemas foram ineficazes, e a dor e a distensão causavam agitação. O tratamento com piridostigmina descrito na secção 7.4 evitou a cirurgia e conduziu à resolução dos sintomas ao fim de um ano [79]. A piridostigmina não faz parte das recomendações do GeneReviews; o PNDS francês de 2026, apoiado neste caso, admite-a só a título excecional, fora de indicação, num centro perito e após avaliação cardiológica; o caso documenta uma opção de recurso, não uma rotina [1, 13, 79].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Sobrevivência e causas de morte

Não existem estudos longitudinais de sobrevivência [7]. Na série de 168 doentes de Gibbons, houve 25 mortes, 19 delas antes dos 5 anos; a causa era conhecida em pouco mais de metade: pneumonia em 6, aspiração de vómito em 4 e insuficiência renal em 2, possivelmente ligada a infeções urinárias recorrentes [7]. As mortes na primeira infância por aspiração de vómito ou pneumonia de aspiração são uma constante das séries [1, 66]. Na coorte neerlandesa, morreram 3 de 22 indivíduos: aos 2 anos por sépsis pneumocócica, aos 29 por pneumonia de aspiração e aos 36 por sépsis estreptocócica [14]. Na coorte italiana, um doente morreu de pneumonia aos 8 anos [34]. Ao mesmo tempo, vários indivíduos estavam bem nos 30 e 40 anos, e a coorte neerlandesa incluiu adultos até aos 69 anos [7, 14]. O documento japonês estima uma esperança de vida inferior à da população geral, mas reconhece a falta de dados, e indica que o prognóstico depende sobretudo da cardiopatia, do compromisso respiratório e do estado nutricional [20]. Os números de mortes são contagens em séries pequenas e com seguimento heterogéneo; não permitem calcular uma esperança de vida.

11.2. Evolução funcional

A maioria dos doentes continua a adquirir competências; em 54% dos neerlandeses os problemas gastrointestinais diminuíram por volta dos 7 anos, e os problemas de comportamento diminuíram com a idade em 47% [7, 14]. A espasticidade, a cifose e a escoliose aumentam com a idade [7]. Depois dos 45 anos, a coorte neerlandesa descreveu declínio motor, osteoporose com fraturas, catarata, glaucoma e eventos cardiovasculares [14]. O genótipo modula a expectativa: as variantes do codão 2085 e p.(Arg37Ter) associam-se a fenótipos mais ligeiros, com marcha autónoma, e as truncantes C-terminais a anomalias urogenitais graves, mas a variabilidade intrafamiliar impede previsões individuais [34, 41, 49].

11.3. Risco oncológico

O risco de osteossarcoma permanece incerto. Quatro doentes com cinco osteossarcomas foram descritos em dois relatos, e as interpretações vão de um risco provavelmente aumentado a uma relação causal não demonstrada [4, 33, 50, 70]. Nenhuma fonte consultada propõe um protocolo de vigilância oncológica, e o GeneReviews não recomenda vigilância [1]. O PNDS francês, que contabiliza seis doentes com osteossarcoma, mantém a mesma conclusão: os dados são insuficientes para definir o nível de risco ou propor rastreio, e o oncologista intervém perante suspeita ou diagnóstico de tumor [13]. Na prática, a dor óssea persistente ou a tumefação de um membro num doente com ATR-X justificam imagem dirigida, sem rastreio sistemático.

11.4. Tabela de vigilância

Os intervalos «em cada consulta» do GeneReviews não fixam uma periodicidade, que depende da idade e da gravidade [1]. A periodicidade das consultas de coordenação e de pediatria vem do PNDS francês, que prevê, para as restantes especialidades (neurologia, gastrenterologia, oftalmologia, ortopedia, medicina física e reabilitação, psiquiatria, medicina do sono, urologia e nefrologia), um ritmo ajustado aos sintomas, com agrupamento das consultas hospitalares [13]. As recomendações ósseas, propostas pelos autores da coorte neerlandesa, foram adotadas pelo PNDS sem intervalo definido [13, 14].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome ATR-X resulta de variantes hipomórficas de ATRX, um remodelador de cromatina da família SNF2 que, com DAXX, mantém a heterocromatina dos loci repetitivos ricos em G. A sua perda altera a metilação de sequências repetitivas, produz uma episinatura leucocitária e reduz a expressão da alfa-globina numa fração das células, por dano de DNA numa repetição G-rica do próprio locus. O fenótipo clássico combina défice intelectual grave, hipotonia, fácies característica, microcefalia, baixa estatura, anomalias genitais num indivíduo 46,XY, disfunção gastrointestinal e inclusões de HbH; o diagnóstico molecular revelou um espetro mais largo, com formas ligeiras, adultos idosos e doentes sem alfa-talassemia, ao ponto de o défice intelectual ser a única manifestação constante.

O diagnóstico assenta numa variante patogénica hemizigótica, idealmente identificada por painel, exoma ou genoma com análise de CNV, com a pesquisa de inclusões de HbH e a episinatura de metilação como instrumentos de apoio, sobretudo perante VUS ou estudos negativos. A variante p.(Arg246Cys) do domínio ADD é a mais frequente; as variantes do codão 2085 e p.(Arg37Ter) tendem a fenótipos mais ligeiros, mas a variabilidade intrafamiliar limita o prognóstico individual. As mulheres portadoras são quase sempre assintomáticas, a maioria das mães de casos isolados é portadora e o mosaicismo germinativo justifica oferecer diagnóstico pré-natal mesmo com teste materno negativo.

A gestão é de suporte e centra-se no aparelho digestivo, porque o refluxo, a disfagia, a obstipação, o pseudovolvo, o volvo e a aspiração explicam grande parte da morbilidade e da mortalidade precoce; a recusa alimentar deve ser investigada como sintoma orgânico. A sialorreia, as crises, o comportamento, as gónadas disgenéticas, a coluna e o osso completam o seguimento, e os anticolinérgicos exigem cautela pelo risco de íleo. Não há terapêutica aprovada: o 5-ALA está em estudos exploratórios japoneses e a cutamesina tem apenas designação órfã europeia e dados pré-clínicos. O PNDS francês de 2026 é o primeiro protocolo nacional e fixa um ritmo de seguimento, um calendário endócrino e o circuito de aconselhamento, mas não acrescenta dados quantitativos novos nem doses próprias. As lacunas principais são a ausência de diretrizes com graduação da evidência, de dados de sobrevivência e de estimativas populacionais de prevalência, a incerteza sobre o risco de osteossarcoma e a escassez de dados sobre adultos, que as coortes italiana e neerlandesa começaram a preencher.

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