Síndrome Associada ao SATB2 (Glass)

Perturbação do neurodesenvolvimento de herança autossómica dominante, quase sempre de novo, causada por perda de função de um alelo do gene SATB2 (2q33.1) através de qualquer classe de alteração genética — variantes pontuais, deleções e duplicações intragénicas, deleções de 2q33.1 e deleções contíguas maiores de 2q32q33 (a descrição original de Glass), translocações e inversões que interrompem o gene ou o seu deserto regulador — com atraso grave da fala, anomalias do palato e dos dentes, alterações do comportamento e fragilidade óssea.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 18 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original

Em 1989, Glass e colaboradores descreveram um rapaz de 16 anos com DI grave, microcefalia, dismorfia craniofacial e uma deleção intersticial do braço longo do cromossoma 2, em 2q32.2-q33.1, visível no cariótipo. O doente não tinha fala compreensível e era totalmente dependente; apresentava nariz grande «em bico», ptose, fenda palatina, convulsões e uma pigmentação cutânea «em festões» que não seguia as linhas de Blaschko. A atividade da isocitrato-desidrogenase (IDH1), cujo gene se situa na região, era normal, e daí o título do artigo [2, 33]. O epónimo «síndrome de Glass», adotado pelo OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), deriva deste relato; a deleção incluía o gene SATB2, identificado mais tarde como o determinante principal do fenótipo [1].

1.2. Do locus da fenda palatina ao gene SATB2

Em 1999, Brewer e colaboradores estudaram duas raparigas não aparentadas com fenda palatina, dismorfia facial e dificuldade de aprendizagem ligeira, portadoras de rearranjos aparentemente equilibrados de novo, com cariótipos originalmente descritos como 46,XX,t(2;7)(q33;p21) e 46,XX,t(2;11)(q33;p14). Os pontos de quebra localizavam-se entre os marcadores D2S311 e D2S116, em 2q32, e a análise das deleções autossómicas da base de dados de citogenética humana mostrou que 2q32 era uma de apenas três regiões cuja haploinsuficiência se associava de forma significativa a fenda palatina isolada [34]. Em 2003, FitzPatrick e colaboradores mostraram que um dos pontos de quebra se situava no intrão 2 de SATB2 e o outro a 130 kb a 3′ do sinal de poliadenilação do gene, numa região não codificante conservada; o gene Satb2 expressava-se no palato em desenvolvimento do ratinho, e a sequenciação de 70 doentes com fenda palatina isolada não revelou variantes codificantes [2, 35]. A literatura posterior apresentou a primeira translocação de Brewer como t(2;3)(q33.1;q26.33); o resumo original confirma que as translocações de 1999 eram t(2;7) e t(2;11), e a t(2;3)(q33.1;q26.33) corresponde ao homem de 33 anos descrito por Rainger em 2014 [2, 10, 34].

Em 2006, dois grupos estabeleceram o papel de Satb2 no ratinho. Britanova e colaboradores mostraram que a haploinsuficiência de Satb2 reproduz os defeitos craniofaciais das deleções 2q32-q33, com fenda palatina em cerca de 25% dos heterozigotos, e que a perda bialélica amplifica esses defeitos [36]. Dobreva e colaboradores descreveram SATB2 como determinante multifuncional do padrão craniofacial e da diferenciação dos osteoblastos [37]. Em 2007, Leoyklang e colaboradores identificaram a primeira variante pontual, a nonsense de novo p.(Arg239Ter), num homem tailandês com fenda palatina isolada, hiperplasia gengival, micrognatia ligeira, osteoporose generalizada e DI profunda, encontrada em 1 de 59 doentes tailandeses com dismorfia craniofacial [2, 38].

As séries seguintes delimitaram as diferentes classes de alteração. Van Buggenhout e colaboradores (2005) definiram a deleção del(2)(q32.2q33) em quatro doentes com uma região mínima comum de 8,1 Mb [11]; Rosenfeld e colaboradores (2009) mostraram que deleções de 173,1–185,2 kb restritas a SATB2 reproduzem parte do fenótipo da microdeleção 2q33.1 [39]; Urquhart, de Ravel e Rifai descreveram deleções de 4,5 Mb a 26,3 Mb [40–42]; Balasubramanian e colaboradores (2011) reuniram sete doentes com deleções 2q33.1 de 35 kb a 10,4 Mb [43]; Liedén (2014) e Kaiser (2015) descreveram as primeiras duplicações intragénicas [44, 45]; e Rainger e colaboradores (2014) mostraram que pontos de quebra no deserto génico entre PLCL1 e SATB2 interrompem elementos cis-reguladores ligados por SOX9 [9]. Em 2017, Bengani e colaboradores descreveram 20 indivíduos com variantes de novo, 16 dos quais identificados no estudo britânico DDD (Deciphering Developmental Disorders) [18].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

Coexistiram três designações: «síndrome de Glass», epónimo usado pelo OMIM; «síndrome de microdeleção 2q33.1» ou «síndrome de deleção 2q32», baseadas nos pontos de quebra citogenéticos; e «síndrome associada ao SATB2» (SAS), proposta por Döcker e colaboradores em 2014, ao descreverem o segundo doente com p.(Arg239Ter), como síndrome clinicamente reconhecível a considerar perante DI com fala ausente ou gravemente afetada, fenda palatina ou palato em ogiva e anomalias dentárias e esqueléticas [10, 46]. Zarate e Fish adotaram SAS como termo preferido em 2017 porque os doentes partilham o mesmo fenótipo nuclear, qualquer que seja o mecanismo, com diferenças de gravidade e não de sistemas atingidos; até então as famílias tinham grupos de apoio separados para deleções e para mutações pontuais [10]. O GeneReviews engloba os sinónimos «2q32 deletion syndrome», «2q33.1 microdeletion syndrome» e «Glass syndrome» sob a designação SAS, que a SATB2 Gene Foundation também adotou [1].

As classificações em vigor diferem na granularidade. O OMIM mantém uma única entrada fenotípica (#612313) para todas as classes de alteração e um único gene (*608148) [2, 6]. A Orphanet organiza a SAS como entidade principal (ORPHA:576278) com dois subtipos etiológicos — por variante patogénica (ORPHA:576283, sinónimo «due to a point mutation») e por rearranjo cromossómico (ORPHA:251028, sinónimos «2q33.1 microdeletion syndrome», del(2)(q33.1) e monossomia 2q33.1) — e conserva a síndrome de deleção 2q32q33 (ORPHA:251019) como entidade distinta [4, 5, 13, 14]. O MONDO segue a Orphanet (MONDO:0100147, MONDO:0016653 e MONDO:0012864), e o ClinGen avaliou a relação SATB2 – SATB2-associated disorder (MONDO:0100147) como definitiva em 15 de setembro de 2020 [13, 15].

1.4. Âmbito do artigo

O artigo trata como uma única classe de síndromes todas as alterações que reduzem a dose funcional de SATB2: variantes pontuais (missense, nonsense, frameshift, de splicing e pequenas indels, incluindo inserções e duplicações em fase), deleções intragénicas, duplicações intragénicas, deleções não recorrentes de 2q33.1 que incluem o gene, deleções contíguas maiores de 2q32q33, translocações e inversões que interrompem o gene ou o seu deserto regulador 3′, e duplicações cujos pontos de quebra englobam ou interrompem SATB2 [1, 10]. A designação histórica da lista de trabalho que associava «Glass» à monossomia 18q e ao gene SMAD4 estava errada e fica fora do âmbito. Não são conhecidas doenças alélicas de variantes germinativas de SATB2 além da SAS [1].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene e a proteína

SATB2 situa-se em 2q33.1 (GRCh38 chr2:199 269 500-199 471 266, segundo o NCBI citado pelo OMIM) e ocupa uma unidade de transcrição de 195,6 kb (chr2:200 134 223-200 329 831 em hg19), telomérica a um deserto génico com múltiplos elementos cis-reguladores [6, 18]. Três transcritos de referência (NM_001172509, NM_001172517 e NM_015265) codificam a mesma proteína de 733 aminoácidos e 82,6 kDa [12]. O transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) é NM_001172509.2 (NP_001165980.1; Ensembl ENST00000417098, SATB2-202). NM_015265.4 (NP_056080.1), usado pelo GeneReviews, não é o MANE Select, mas partilha o mesmo CCDS (CCDS2327.1) e a mesma sequência codificante, pelo que a numeração c. e p. é idêntica nos dois [1, 7, 8]. Zarate e colaboradores (2019) e Mouillé e colaboradores (2022) descreveram as variantes em NM_015265; Zarate e colaboradores (2018) notaram que NM_015265 e NM_001172509 dão a mesma substituição [12, 47, 48]. A numeração dos exões difere entre autores: o OMIM e Leoyklang (2013) contam 11 exões, Pullano e colaboradores (2025) descrevem 12, e Zarate (2019) numera os exões codificantes de 3 a 12, porque os primeiros exões não são codificantes; a variante p.(Arg239Ter) aparece assim no «exão 6», «7» ou «8» conforme a fonte, e a notação HGVS c. deve preferir-se ao número do exão [6, 7, 12, 49, 50]. Kikuno e colaboradores, que clonaram o cDNA (KIAA1034) a partir de cérebro fetal em 1999, deduziram uma proteína de 761 aminoácidos com 61% de identidade com SATB1 [6].

A proteína tem dois domínios CUT e um homeodomínio (HOX) C-terminal, motivos de ligação ao ADN que podem atuar de forma independente ou cooperativa; segundo Bengani e colaboradores, o domínio CUT1 ocupa os aminoácidos 352–437, o CUT2 os aminoácidos 482–560 e o homeodomínio os aminoácidos 614–677 (estruturas PDB 1WIZ e 2CSF) [12, 18]. A sequência é 100% idêntica à do ratinho, 98–100% à da galinha e até 96% à do peixe-zebra [10]. O Satb2 murino tem dois locais de SUMOilação [6]. O gene está sob forte restrição evolutiva: no ExAC não havia variantes não sinónimas nas porções centrais dos domínios CUT; o gnomAD v4.0 dá pLI de 1 e LOEUF de 0,08 para ENST00000417098; o gnomAD v4.1 dá pLI de 1,0 e Z-score missense de 5,53; e o DECIPHER atribui 1,6% de probabilidade de haploinsuficiência (%HI, em que valores baixos indicam maior probabilidade) [15, 18, 49]. O Grupo de Trabalho de Sensibilidade à Dosagem do ClinGen atribuiu, em 15 de julho de 2020, pontuação de haploinsuficiência 3 (evidência suficiente) e de triplossensibilidade 0 (sem evidência); o grupo de curadoria de DI e autismo classificou a relação gene–doença como definitiva em 15 de setembro de 2020; o GenCC regista três asserções definitivas, duas fortes e uma moderada; SATB2 não consta da lista ACMG SF v3.2 de achados secundários [15].

2.2. Função molecular

SATB2 é uma proteína nuclear que se liga a regiões de ligação à matriz nuclear (MAR, matrix attachment regions) ricas em AT, sequências reguladoras implicadas na organização da cromatina e na função de potenciadores de longo alcance; ao ligar-se a MAR pode ativar em simultâneo a transcrição de vários genes, e por isso é considerado regulador de alto nível de redes génicas da mandíbula, do cérebro e do esqueleto [1, 6, 10]. Atua também como remodelador da cromatina com função de fator pioneiro: medeia ansas de cromatina entre potenciadores e promotores de genes regulados pela atividade neuronal, e os genes associados às alterações tridimensionais dependentes de SATB2 estão implicados na capacidade cognitiva e no risco de perturbações neuropsiquiátricas; a ligação a cofatores diferentes em tipos celulares diferentes pode contribuir para a variação da gravidade entre doentes [1]. O GeneGuidance resume que SATB2 ancora desacetilases e acetiltransferases de histonas em promotores e potenciadores, especifica a identidade dos neurónios corticais das camadas superiores em parte por modulação de BCL11B e é um nó da rede do padrão craniofacial, da formação do palato e da diferenciação dos osteoblastos, o que explica o atingimento conjunto do cérebro, do palato, dos dentes e do osso; não há deficiência bioquímica doseável [51].

No osteoblasto, Satb2 liga-se ao intensificador EII de Hoxa2 (inibidor da formação óssea e regulador do padrão dos arcos branquiais) e reprime-o, liga-se diretamente ao promotor de Bsp (IBSP) e indiretamente ao de Ocn (BGLAP), e interage fisicamente com ATF4 e RUNX2, aumentando a sua ligação ao ADN e a transativação; os duplos heterozigotos Satb2/Atf4 e Satb2/Runx2 têm um defeito ósseo grave que os heterozigotos simples não têm [6, 37]. SATB2 expressa-se nos osteoblastos e não nos osteoclastos, sob regulação de osterix (SP7); a sua sobre-expressão aumenta o osso trabecular e a densidade óssea, e o gene participa na expansão proliferativa dos pré-osteoblastos [24, 52]. Kuo e colaboradores interpretam a fragilidade óssea da SAS como osteoporose de baixa formação por defeito primário da diferenciação e maturação dos osteoblastos, diferente da osteoporose do envelhecimento, dominada pelos osteoclastos, e da osteogénese imperfeita (OI), com defeito do colagénio [24]. SATB2 liga-se ainda ao promotor de UPF3B e ativa-o; as células de doentes e o silenciamento de SATB2 reduzem UPF3B, o que liga SATB2 à via do decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido (NMD, nonsense-mediated decay) e explica a sobreposição clínica com a DI ligada ao X por UPF3B (MRXS14) [6, 53]. SATB2 ativa o promotor de Msx1, gene da palatogénese e do desenvolvimento dentário [54].

2.3. Modelos animais

Nos ratinhos Satb2+/- de Britanova, os defeitos craniofaciais reproduzem as deleções 2q32-q33, com fenda palatina em cerca de 25%; os sobreviventes têm redução variável do comprimento do dentário e assimetria facial; nos Satb2-/- os defeitos amplificam-se, com apoptose aumentada no mesênquima craniofacial e alteração de Pax9, Alx4 e Msx1 [6, 10, 36]. Na linhagem de Dobreva, os heterozigotos eram fenotipicamente normais e férteis, e os homozigotos morriam logo após o nascimento com truncação da mandíbula, encurtamento dos ossos nasais e maxilares, malformação do hioide, fenda palatina e atraso da formação óssea; os osteoblastos não expressavam Bsp nem Ocn, Hoxa2 estava aumentado e a perda de Hoxa2 resgatava o defeito da calvária [6, 37]. Satb2 expressa-se em neurónios das camadas corticais superiores, em progenitores da crista neural mandibular, em osteoblastos, odontoblastos e progenitores dentários, e no adulto em osteoblastos e em neurónios piramidais do córtex e do hipocampo; sem Satb2, os neurónios cortico-corticais projetam-se por via subcortical em vez de calosa [10, 12]. Os ratinhos Satb2+/- não têm defeitos do corpo caloso (tal como os doentes), mas têm défice de memória de trabalho e espacial, agravado pela deleção pós-natal no hipocampo, e dificuldades de locomoção, de memória de reconhecimento de objetos e de memória contextual de medo [12]. Os ratinhos com défice de Satb2 têm excitabilidade neuronal reduzida, menos entradas sinápticas excitatórias em CA1 e maior resistência a crises, em contraste com o fenótipo humano [55].

O estudo das estruturas derivadas dos arcos faríngeos mostrou expressão de Satb2 do dia embrionário 9,5 ao 13,5 no endoderme distal da segunda e terceira bolsas faríngeas e no mesênquima do segundo e terceiro arcos, com expressão assimétrica precoce no primeiro arco e, no dia 13,5, nos primórdios maxilar e mandibular, na língua, na cavidade nasal e em projeções neuronais. Os Satb2+/- têm assimetria facial ligeira a extrema, que se agrava com a idade e causa maloclusão, e atraso de crescimento em todos, com falência de crescimento e morte antes do desmame em cerca de um quarto; os Satb2-/- têm microglossia, mandíbula curta, alteração da relação entre a língua e a via aérea, gânglios trigeminais menores e tiroides maiores. Os autores propõem que as dificuldades alimentares da SAS dependam também das alterações da língua e do nervo trigémio [56].

2.4. Mecanismo de doença

O mecanismo principal é a haploinsuficiência, suportado pela pontuação 3 do ClinGen e pela equivalência fenotípica entre deleções de todo o gene, deleções intragénicas, translocações e variantes nulas [1, 10, 15]. A maioria das variantes patogénicas são nulas (frameshift, nonsense, de splicing canónico, deleções de um ou vários exões); 60–70% da população com SAS tem variantes de perda de função previstas [12, 57]. Algumas variantes escapam ao NMD. A proteína p.(Arg239Ter) é expressa, localiza-se no núcleo, dimeriza com a proteína normal e, em ensaios de luciferase, perde a atividade repressora; Leoyklang propôs um efeito dominante negativo [6, 53]. O codão de terminação no último exão c.2074G>T p.(Glu692Ter) origina uma proteína de cerca de 692 aminoácidos, sem os 41 resíduos finais mas com os três domínios de ligação ao ADN, detetada em fibroblastos do doente [18]. Em contraste, p.(Arg283Ter) reduz o mRNA em células mesenquimatosas dentárias, por NMD [12, 58].

As variantes missense agrupam-se nos domínios CUT1, CUT2 e HOX (23 de 31, 74,2%) e alteram a cinética da ligação à cromatina [12]. Bengani e colaboradores mostraram que p.(Arg389Cys), no CUT1, torna a localização nuclear mais difusa, aumenta a mobilidade nuclear e a fração solúvel, enquanto p.(Gly515Ser) e p.(Glu566Lys) têm o efeito oposto; propuseram que o CUT1 inicia a ligação à cromatina e o CUT2 facilita a dissociação, e que estas alterações cinéticas imitam a perda completa de função [18]. Ukita e colaboradores observaram que proteínas com variantes do CUT2 se localizam sobretudo no citoplasma, o que sugere um sinal de localização nuclear nesse domínio, e que variantes do CUT1 abolem a ativação do promotor de Msx1 [54]. Em 2025, den Hoed e colaboradores caracterizaram 31 variantes missense patogénicas em células humanas (localização nuclear, ligação global à cromatina por recuperação de fluorescência após fotobranqueamento e atividade transcricional com repórteres MAR de Ctip2 e Nr4a2): a maioria tem perda parcial de função, mas pelo menos 8 de 31 (cerca de 25%) aumentam a função, com maior co-localização com o ADN, menor mobilidade nuclear e atividade transcricional mantida ou aumentada. Estas variantes correspondem a 11 de 435 entradas do SATB2 Portal (13 de 435 se se incluírem p.Glu396Gly e p.Glu519Lys, não caracterizadas). Os resultados não confirmam a hipótese de papéis opostos do CUT1 e do CUT2: ambos participam na associação ao ADN e os efeitos são específicos de cada variante. p.Gly392Arg comporta-se de forma diferente de p.Gly392Glu e p.Gly392Val (perda parcial) e agrupa-se com p.Gln391Arg, associada a fenótipo grave (crises, sem marcha e sem fala aos 5 anos); p.Glu396Gln, com aumento de função, associou-se a fenótipo semelhante ao de Rett grave; p.Glu519Lys, na posição equivalente do CUT2 e correspondente à variante SATB1 p.Glu530Lys da síndrome SATB1 (DHDBV), foi descrita com lisencefalia. A comparação de fotografias faciais de 24 doentes não mostrou diferença entre perda parcial e completa de função [57, 59].

2.5. Classes de alteração genética

Até 2016 estavam publicadas 17 grandes deleções com caracterização molecular suficiente (2,4–26,3 Mb), 4 deleções intragénicas, 3 duplicações intragénicas, 6 disrupções por translocação e 11 mutações pontuais [10]. Na compilação de 2019, que excluiu as grandes deleções com genes contíguos, as 120 variantes únicas de 158 indivíduos de 155 famílias distribuíam-se assim: truncantes (nonsense e frameshift) 51 (42,5%), missense 31 (25,8%), deleções intragénicas 18,3%, translocações 5%, variantes de splicing 5%, duplicações intragénicas 2,5% e uma inserção em fase (0,8%) [12]. Nos dados agregados do GeneReviews, as variantes de sequência representam cerca de 74% dos diagnósticos, as deleções e duplicações detetadas por CMA cerca de 25% e os rearranjos visíveis no cariótipo cerca de 1% [1]. No registo internacional de 2022 (164 indivíduos de 19 países), 122 (74,4%) tinham variantes de nucleótido único, 93 (56,7%) variantes nulas, 45 (27,4%) missense e 25 alterações cromossómicas [20]. O PNDS francês de 2021, a partir de cerca de 250 doentes publicados até 2020, distribui as alterações em deleções de 2q32-q33 (22%), translocações com ponto de quebra em 2q3 (8%), rearranjos intragénicos, deleções ou duplicações (9%), e variantes pontuais de perda de função ou missense (61%); a proporção de translocações, muito superior à do GeneReviews, reflete provavelmente o peso dos casos citogenéticos antigos na literatura e não a distribuição dos diagnósticos atuais [1, 28].

2.5.1. Variantes pontuais

As 89 variantes pontuais compiladas em 127 indivíduos de 125 famílias foram identificadas por exoma em 105 (82,7%), por outros painéis de sequenciação de nova geração (NGS) de epilepsia, DI ou Angelman em 11,8%, por Sanger de SATB2 em 3,1% e por genoma em 2,4%; eram de novo em 105 de 107 famílias com estudo parental (98,1%), incluindo gémeos monozigóticos [12]. Distribuem-se por todos os exões codificantes, de forma não uniforme: 41 de 89 (46,1%) nos exões 8 e 9, com sobre-representação do exão 9 ajustada ao tamanho; 7 variantes ocorreram em 2–4 famílias e 4 em 5 ou mais [12]. Das 31 missense únicas, 19 (61,3%) estavam nos exões 8–9 e 17 (54,8%) no CUT1, e eram de novo em 44 de 45 famílias (97,8%) [12]. Das 51 truncantes, 38 (74,5%) estavam nos exões 8–12 [12]. As seis variantes de splicing canónico afetavam dadores no fim dos exões 4, 5 e 8 e aceitadores no início dos exões 7, 9 e 12; c.473+1delG e c.1741-1G>A preveem ativação de locais crípticos [12]. Yi e colaboradores (2026) confirmaram por análise de ARN que uma missense de cinco doentes de Guangxi causava splicing aberrante [61]. Um caso do registo (SATB2-135) tinha a variante de novo c.1498delG em mosaico (32 de 143 leituras no exoma) com fenótipo típico [12].

2.5.2. Deleções e duplicações intragénicas

Entre 25 rearranjos intragénicos (exões 1–12), 22 eram deleções de 10–317 kb e 3 duplicações de 32–54 kb, SATB2 era o único gene envolvido e a alteração era de novo nas 10 com estudo parental; 19 (76%) eram multi-exónicas e o exão 7 estava envolvido em 14 indivíduos de 13 famílias. A deteção foi feita por microarray clínico, exceto num caso por genoma e noutro por MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) subtelomérico; nenhuma deleção foi estudada no cDNA [12]. A deleção intragénica mais pequena da série de Balasubramanian, de 35 kb, ocorreu num rapaz de 3 anos com fenda palatina, dificuldades alimentares e fala ausente [10, 43]. As duplicações intragénicas estão no OMIM como alelos .0002 (duplicação de cerca de 35 kb dos exões 5–7; Liedén 2014, homem de 20 anos com DI moderada a grave, poucas palavras, hemiparesia ligeira, espasticidade, fenda palatina, oligodontia, tíbias arqueadas e osteoporose) e .0003 (duplicação em tandem e em fase do exão 3, c.169+9407_347-10003dup em NM_001172509.1; Kaiser 2015) [6, 44, 45]. Na duplicação de Kaiser, o microarray Cytoscan HD detetou 84 kb em 2q33.1 (200 256 583-200 340 204) e a transcrição reversa seguida de reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) confirmou a duplicação em tandem e em fase com coexpressão dos transcritos mutante e normal; o OMIM refere 54 kb, e a divergência entre fontes secundárias mantém-se [6, 10, 12]. Asadollahi descreveu uma duplicação intragénica de 32 kb do exão 4 numa criança de 4 anos com hipotonia, dificuldades alimentares, fenda palatina, fala muito atrasada e dupla fila de incisivos superiores [10, 62].

2.5.3. Deleções de 2q33.1 e de 2q32q33 com genes contíguos

Até 2018 estavam revistos 35 indivíduos com grandes alterações que incluíam 2q33.1 (33 deleções e 2 duplicações), com deleções até 26,3 Mb; as anomalias geniturinárias, cardíacas e ectodérmicas não dentárias eram mais frequentes ou exclusivas nestes casos, e a correlação genótipo–fenótipo era difícil pelo contributo de outros genes [12]. Na série de Zarate de 2021, 17 novos e 33 publicados (n = 50; idade média 8,5 ± 7,8 anos) com deleções contíguas 2q33.1 (designadas ΔSAS) foram comparados com SAS por outros mecanismos: 20 de 41 (49%) tinham baixo peso para a idade, com declínio progressivo do Z-score do peso (IC 95% −2,3 a −1,1; p < 0,0001) e da altura (IC 95% −2,3 a −1,0; p < 0,0001) do nascimento à última medição; a imagem facial compósita era distinta dos controlos e dos doentes sem ΔSAS; e a inclusão de COL3A1 e COL5A2 associou-se a dilatação da raiz da aorta ou da aorta ascendente, e a de BMPR2 a hipertensão arterial pulmonar primária [21]. O GeneReviews acrescenta que a hipertensão pulmonar foi diagnosticada no lactente em alguns doentes com deleções que incluem BMPR2 e que as deleções com COL3A1 e COL5A2 implicam risco de dilatação e dissecção aórtica [1, 11, 63]. Mc Cormack e colaboradores propuseram duas síndromes aparentes, «proximal» e «distal», nas deleções 2q32q35 [63]. Rifai atribuiu a displasia ectodérmica de uma rapariga com deleção de 26,3 Mb (2q31.2-q33.2) à hemizigotia do cluster HOXD e de COL3A1/COL5A2, GTF3C3, CASP8, CASP10 e SATB2 [2, 42]. Na série de Balasubramanian, duas deleções sem SATB2 e não sobrepostas indicaram o contributo de genes proximais e distais [2, 43].

2.5.4. Translocações, inversões e o deserto regulador 3′

As translocações originais de Brewer interrompem a região codificante entre os exões 2 e 3, t(2;7), e os elementos cis-reguladores de longo alcance no deserto génico centromérico 3′, t(2;11) [12, 35]. Rainger e colaboradores identificaram três elementos cis-reguladores (CRE) intensificadores no deserto entre PLCL1 e SATB2 que ligam SOX9 em células do arco faríngeo murino; o CRE2 reproduz no peixe-zebra a expressão craniofacial de SATB2, abolida pela mutação do local de SOX9. Pontos de quebra nesse deserto causam haploinsuficiência funcional de SATB2, e a reavaliação da família de pai e filho de Ghassibe-Sabbagh, com t(1;2)(p34;q33) atribuída a FAF1, situou o ponto de quebra de 2q33 a cerca de 896 kb de SATB2, com provável disrupção dos seus CRE [6, 9, 64]. Os outros casos publicados de disrupção por translocação são os de Baptista (2008), Tegay (2009), Talkowski (2012) e Rainger (2014) [1, 10]. Em 2024, Shimojima e colaboradores mapearam por sequenciação de genoma de leitura longa uma translocação recíproca de novo t(1;2) num doente com síndrome de Glass: o ponto de quebra do cromossoma 2 situava-se cerca de 100 kb a jusante de SATB2, sem disrupção génica e sem redução confirmada da expressão, o que apoia a disrupção da região reguladora a jusante; a quebra do cromossoma 1 interrompia RNF220, não considerado causal, e as junções tinham micro-homologias [23].

2.6. Variantes nomeadas e normalização

As variantes da tabela seguinte foram normalizadas no VariantValidator e confrontadas com o ClinVar em 18 de outubro de 2026; as coordenadas c. são idênticas em NM_001172509.2 e NM_015265.4 [7, 65].

As notações históricas «p.(H673fs)» de Boone e «p.H673Qfs*16» de Zarate 2018 correspondem a p.(His673GlnfsTer16) [7, 48, 50]. O OMIM regista ainda p.Gly515Ser (c.1543G>A, entre o CUT2 e o homeodomínio, que diminui a mobilidade nuclear), p.Glu566Lys (c.1696G>A, que aparece como «Gln566Lys» no texto de Bengani) e c.2104delG p.(Asp702ThrfsTer38) (NM_001172509.1; Yamada 2019) [6, 18]. Benyahya e colaboradores descreveram NM_001172509.2:c.1135del p.(Gln379LysfsTer34), provavelmente patogénica, numa rapariga marroquina de 13 anos [66]. Kikuiri usou o RefSeq NM_001172517 para c.1741-1G>A, c.847C>T e c.1478_1479del p.(Gln493ArgfsTer19) [58].

2.7. Correlações genótipo–fenótipo

Na comparação de 158 indivíduos com alterações intragénicas (114 do registo e 44 da literatura), não houve diferença na idade da marcha nem da primeira palavra. A ausência de palavras após os 4 anos foi menos frequente nas nonsense (8 de 29, 27,6%) do que nas missense (20 de 39, 51,3%; p = 0,0496); a fenda palatina foi menos frequente nas missense (11 de 49, 22,5%) do que nas restantes (59 de 105, 56,2%; p < 0,0001); as crises clínicas foram mais frequentes nas missense (14 de 46, 30,4% vs 15 de 97, 15,5%; p = 0,0375) e menos frequentes nas nonsense (3 de 35, 8,6% vs 26 de 108, 24,1%; p = 0,0474); e as dificuldades alimentares foram mais frequentes nas frameshift (25 de 26, 96,2% vs 64 de 104, 61,5%; p = 0,0007), resultado que os autores consideram possível anomalia estatística. Os testes χ², de Fisher e t não declararam correção para comparações múltiplas [12]. A análise Face2Gene de 102 fotografias de 69 indivíduos não distinguiu os compósitos de nonsense, missense e frameshift, mas cada grupo diferia dos controlos emparelhados, e o fenótipo torna-se mais reconhecível com a idade [12]. Bengani não encontrou diferenças entre missense e variantes de perda de função na face média, nos termos HPO (Human Phenotype Ontology) nem nos dados quantitativos, o que favorece a haploinsuficiência como mecanismo comum [18].

A pontuação de gravidade da SAS (SAS severity score) tem 15 categorias ordinais neurodesenvolvimentais e sistémicas (máximo de 47 pontos), calcula-se a partir dos 3 anos e foi criada por consenso da equipa multidisciplinar do Arkansas Children's Hospital e de inquéritos da SATB2 Gene Foundation; os dados em falta pontuam 0, o que pode subestimar a gravidade [20]. Em 164 indivíduos do registo internacional (abril de 2022; 86 rapazes; mediana de 8,5 anos, 3–38), a pontuação total média foi 19,63 (DP 6,17; intervalo 2–34), sem diferença significativa por idade, sexo ou grande classe molecular. Na comparação com as missense do homeodomínio, as pontuações sistémica e total foram maiores nas variantes nulas após o aminoácido 350, em p.(Arg389Cys), nas deleções intragénicas e nas deleções cromossómicas ≥6 Mb; nas variantes nulas a gravidade aumentou com a posição distal (declive p = 0,001 na pontuação total, n = 69), e nas deleções aumentou com o tamanho (p = 0,0245, n = 22). Entre as variantes recorrentes, p.(Arg429Gln) (n = 5) foi a mais grave (total 23,35; IC 95% 18,00–28,69) e p.(Ser649Leu) (n = 4, homeodomínio) a menos grave (13,03; IC 95% 7,02–19,04). As alterações cromossómicas tiveram pontuações mais altas de palato e de alimentação/crescimento; as missense, de escoliose; p.(Arg389Cys), de cognição, fala e sialorreia; as missense fora dos domínios, pontuações mais baixas de cognição, comportamento, sono e sialorreia (Bonferroni p < 0,0033) [20].

Fonte: Zarate e colaboradores, 2023; p = 0,07/0,25/0,07 para a idade, 0,14/0,37/0,67 para o sexo e 0,72/0,33/0,44 para a classe molecular [20].

Os estudos não concordam no sentido de algumas associações. Na coorte francesa de 40 doentes, a ausência de linguagem ocorreu em 13 de 15 (87%) com frameshift ou nonsense, 5 de 7 (72%) com deleção e 3 de 9 (33%) com missense (p = 0,0088), em sentido oposto ao de Zarate 2019; as amostras são pequenas e as categorias diferem [12, 19]. No crescimento, as alterações cromossómicas têm Z-scores de peso, altura, perímetro cefálico e índice de massa corporal (IMC) mais baixos do que as missense ou as variantes nulas [67]. O GeneReviews resume que o fenótipo é mais grave nas variantes nulas após o aminoácido 350, em p.(Arg389Cys), em p.(Gly392Arg) (c.1174G>A e c.1174G>C) e nas deleções intragénicas, e mais ligeiro nas missense fora dos domínios CUT1 e CUT2 [1]. O PNDS francês considera o quadro pouco diferente entre classes, descreve melhor desempenho linguístico nas deleções que removem todo o gene do que nas variantes intragénicas e linguagem frequentemente mais afetada nas missense, e sublinha a variabilidade de expressão entre portadores da mesma variante; esta síntese, anterior à coorte francesa de Vegas, coincide com Zarate 2019 e não com Vegas no sentido das missense [12, 19, 28].

2.8. Penetrância, expressividade, mosaicismo e modificadores

Todos os indivíduos com uma alteração patogénica descritos têm atraso do desenvolvimento, e a expressividade varia para a fenda palatina, as crises, o osso e o comportamento [1, 10]. Rosenfeld observou fenda palatina em só um de três doentes com deleções restritas a SATB2, indicando penetrância reduzida da fenda [39]. O mosaicismo somático do probando é possível (cerca de 22% de leituras num caso, descrito também por Snijders Blok) [12, 68]. Num doente com espasmos infantis refratários e síndrome de Lennox-Gastaut, foi identificada também uma variante CACNA1H p.His515Tyr herdada da mãe, provavelmente patogénica, o que ilustra a possibilidade de fatores genéticos adicionais [55]. SATB2 é marcador imuno-histoquímico do adenocarcinoma colorretal e do osteossarcoma, e alguns estudos sugerem um papel supressor tumoral, mas até 2016 nenhum doente com haploinsuficiência de SATB2 tinha neoplasia descrita [10]. A proteómica plasmática de doentes com SAS mostrou proteínas diferencialmente expressas nas vias do metabolismo energético, da glicose e das vitaminas, um achado exploratório sem aplicação clínica [69].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes do conhecimento clínico

O fenótipo da SAS foi construído a partir de relatos de caso com alterações citogenéticas e, desde 2017, de coortes reunidas sobretudo pelo registo clínico internacional coordenado nos Estados Unidos (Arkansas e Kentucky), pelo estudo britânico DDD e por redes francesas de referência. Mais de 500 indivíduos com variante patogénica em SATB2 estavam identificados em 2024, e a Orphanet regista 667 casos ou famílias [1, 13]. Quase todas as coortes são transversais, de averiguação clínica (doentes referenciados por atraso do desenvolvimento) e com dados fornecidos pelos cuidadores; a frequência de achados que exigem exames dirigidos, como a densidade mineral óssea (DMO) ou o eletroencefalograma (EEG), depende de quem os fez e tende a ser subestimada nas séries antigas [48, 55]. Nenhuma das coortes descreve o efeito de um tratamento modificador da doença, pelo que os dados que se seguem descrevem a história natural sob cuidados de suporte.

3.2. Frequência das manifestações principais

O GeneReviews agrega mais de 500 indivíduos (com informação incompleta para alguns achados) na tabela seguinte, que serve de referência para as frequências usadas no resto do artigo [1].

Na coorte francesa de 40 doentes, as anomalias dentárias atingiram 90%, as anomalias orofaciais do espetro de Robin 50%, as dificuldades alimentares precoces 55% e os traços autistas 50% [19]; na série neerlandesa de 23, os problemas dentários atingiram 87%, a fenda palatina 35% e a epilepsia confirmada 13% [68]. As diferenças refletem a via de averiguação de cada coorte: a francesa foi recrutada em parte por um centro de referência da síndrome de Robin [19].

3.3. Desenvolvimento global, motricidade e cognição

Todos os indivíduos têm algum grau de atraso do desenvolvimento, e a maioria tem DI moderada a profunda; estão descritos indivíduos com atraso mais ligeiro, predominantemente da fala [1]. Nos 41 doentes publicados até 2016, a DI era grave em 55% dos que tinham gravidade quantificada e ligeira a moderada em 25% [10]. Nos sete doentes neerlandeses avaliados com escalas de Wechsler, o quociente de inteligência situou-se entre DI moderada a ligeira e funcionamento intelectual limítrofe, e a escala de Vineland mostrou pontuações relativamente altas na vida diária e baixas na comunicação [68]. Nas variantes intragénicas, a idade média da marcha autónoma foi 20,9 meses (intervalo 11–35) [1]; na compilação de 2019, a idade média dos primeiros passos foi 25,5 meses [12]; nos Países Baixos, a mediana foi 23 meses (13,5–42), com atraso da motricidade grosseira em 91% e da fina em 100% [68]. A marcha de base alargada, a ataxia ou outras alterações da marcha ocorrem em 17%, a hipertonia ou espasticidade em 4% e a hiper-reflexia em 3% [1].

A regressão é excecional. Gregoric Kumperscak descreveu uma mulher com deleção de 8,6 Mb em 2q32.2q33.1 (22 genes OMIM) cujo quociente de inteligência desceu de 50–55 para 25–30 e cuja fala passou de pobre a ausente entre os 6 e os 12 anos [10, 75]. No homem de 44 anos descrito por Kuo, os pais referiam perda de aquisições depois de um primeiro ano aparentemente normal [24], e Yi e colaboradores observaram regressão da linguagem em doentes chineses [61].

3.4. Fala, linguagem e comunicação

O atraso da fala é universal e é o traço que define a síndrome. Nas variantes intragénicas, a idade média da primeira palavra foi 19,8 meses (intervalo 13–42) e alguns indivíduos nunca falam [1]. Na compilação de 2019, todos os doentes com mais de 2 anos tinham atraso da fala; 102 de 121 (84,3%) com mais de 4 anos tinham 10 palavras ou menos e 51 de 121 (42,1%) não tinham qualquer comunicação verbal [12]. Nos 61 doentes de Thomason, a comunicação principal era gestual em 59% e verbal em 22,9%; 72,1% eram não verbais, três tinham 200–500 palavras e 31 de 40 testáveis tinham apraxia da fala infantil [2]. A linguagem recetiva está mais preservada do que a expressiva no conjunto das séries, e a maioria comunica de forma não verbal, por gestos, sinais ou comunicação aumentativa e alternativa (CAA) [1].

A coorte neerlandesa, avaliada por terapeutas da fala, separou 11 doentes primariamente verbais (47,8%; mediana 11;7 anos) e 12 não verbais (52,2%; mediana 10;10 anos). A CAA era usada por 20 de 23 (87%), sobretudo sinais (60,9%); na escala CFCS (Communication Function Classification System), 5 estavam no nível III, 15 no IV e 3 no V, todos com comunicação pouco fiável com parceiros desconhecidos. Ao contrário da ideia de uma compreensão preservada, a linguagem recetiva estava gravemente comprometida em todos os testados exceto um, e a expressiva em 8 de 9 verbais. Dos 10 verbais com diagnóstico da perturbação da fala, 8 tinham apraxia da fala infantil (isolada em 2, com atraso fonológico em 2, com disartria em 1, com ambos em 3), 1 disartria isolada e 1 atraso fonológico com perturbação articulatória; quase todos tinham problemas oromotores da face, dos lábios, da língua, do véu e da mandíbula, mais acentuados nos não verbais [68]. A fenda palatina foi mais frequente nos não verbais (50% vs 18%) [68].

Na coorte francesa, as primeiras preocupações surgiram à mediana de 12 meses (2–36), por atraso psicomotor (70%) ou da fala (61%); o balbucio era pobre ou ausente em 85%, e o lactente era muitas vezes descrito como muito calmo, com contacto visual (80%) e sorriso social (90%) presentes. Todos tinham 10 palavras ou menos aos 3 anos; na última avaliação (mediana de 9,5 anos), 10% formavam frases simples, 20% combinavam palavras e 60% usavam palavras isoladas com significado (5–100 palavras); 62,5% usavam língua gestual (3–50 sinais), 65% suportes como pictogramas, tábua eletrónica ou Makaton, quatro liam palavras e um escrevia de forma limitada [19]. Os doentes com anomalia orofacial do espetro de Robin tinham menos linguagem do que os restantes: nenhum combinava palavras (vs 40%; p = 0,0033) e só 10% tinham 10 ou mais palavras com significado (vs 60%; p = 0,0022) [19].

3.5. Comportamento, psiquiatria e sono

O espetro comportamental inclui personalidade jovial ou amigável, traços autistas, agitação ou explosões agressivas, autoagressão, impulsividade, hiperatividade, ansiedade, dificuldade em adormecer ou em manter o sono e problemas sensoriais; foram também descritas tolerância elevada à dor, tendências obsessivas e escoriação compulsiva da pele [1]. Nos 41 doentes de 2017, as alterações do comportamento atingiam 69% (hiperatividade 23%, comportamentos autistas ou repetitivos 20%, explosões agressivas 20%, dificuldades do sono 17%, disposição alegre ou riso inapropriado 17%) [10]. Bengani observou maior variabilidade do comportamento do que dos outros domínios, com autismo grave e personalidade amigável ambos recorrentes [18]. Na coorte de Lewis, 71% tinham perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) ou perturbação do espetro do autismo (PEA) [55]; nos adolescentes e adultos, o autismo atingiu 41%, a ansiedade 37% e o défice de atenção 37%, e um terço recebia tratamento farmacológico para estes diagnósticos [71]. O PNDS francês acrescenta que estas perturbações podem agravar-se na idade adulta e justificar seguimento psiquiátrico [28].

O estudo britânico de 81 indivíduos comparou 63 deles com 63 pessoas com síndrome de Angelman e 63 com autismo não sindrómico, emparelhadas por idade e capacidade: a SAS tinha menos estereotipias, hiperatividade, insistência na mesmice e afeto positivo e mais interesse ou prazer e comportamento compulsivo do que os comparadores (p < 0,01); a hiperatividade associou-se moderadamente a menor autonomia e a ansiedade geral foi maior nos homens [72]. Com o questionário de comportamentos desafiantes, 81 cuidadores descreveram autoagressão em 42%, agressividade em 77% e destruição de propriedade em 49%, com correlatos diferentes para cada comportamento (modelos que explicaram 34,6–57,1% da variância) [76]. Num estudo misto publicado em 2026, os cuidadores de 37 indivíduos (idade média 11,42 anos) descreveram agressividade em 87%, sob a forma de puxar ou agarrar (84%) e bater com uma parte do corpo (69%) ou com objetos (53%), associada a frustração, ansiedade, exigências, rotinas, comportamentos repetitivos e objetos desejados; poucos indivíduos tinham estratégias próprias de autorregulação [77]. Duas raparigas com variantes de novo, uma missense e uma nonsense, tinham fenótipo semelhante ao da síndrome de Rett, com limitação dos movimentos propositados das mãos, estereotipias, sono noturno pobre e bruxismo [10, 78].

As perturbações do sono são frequentes, mas não há evidência de maior taxa de apneia do sono do que na população geral [1]. Na coorte de Lewis, 18 de 31 doentes (58,1%) com atividade epileptiforme durante o sono tinham queixas de sono, e quatro cumpriam ou quase cumpriam critérios de estado de mal elétrico do sono (ESES, electrical status epilepticus in sleep) [55]. Na coorte francesa, as perturbações do sono atingiram 43% [19].

3.6. Sistema nervoso: hipotonia, epilepsia, EEG e neuroimagem

A hipotonia, sobretudo no lactente, ocorre em 59% e as convulsões clínicas em 20%, mas as anomalias do EEG são frequentes mesmo sem crises reconhecíveis, sobretudo durante o sono [1]. Lewis e colaboradores reviram o registo internacional: entre 101 indivíduos com EEG prévio (54 anormais segundo os pais), os relatórios estavam disponíveis para 51, e 41 com EEG anormal formaram a população de estudo. Nos 66 EEG desses 41 doentes (idade média 5,2 anos), houve descargas epileptiformes em 38 (92,7%), focais centrais em 34 e generalizadas em 4 (10,5%); em 18 com vários EEG, o primeiro já era anormal em 14 (77,8%); todos os 31 com registo de sono tinham atividade epileptiforme no sono, que aumentava ou se difundia na sonolência ou no sono em 25 (80,6%) [55]. As crises clínicas confirmaram-se em 17 dos 41 (41,5%), com início médio aos 3,2 anos (4 meses–6 anos) e predomínio de epilepsia focal com ou sem crises tónico-clónicas bilaterais; outros 10 tinham episódios possivelmente epiléticos (olhar fixo, ataques de riso, desorientação), e foram descritos eventos não epiléticos (episódios de riso ou choro, mioclonias dos membros). Não houve correlação das crises com a RM anormal (28,6% vs 50%; p = 0,42) nem com as variantes missense (53,3% vs 34,6%; p = 0,33). No conjunto dos 101 indivíduos com EEG, a atividade epileptiforme atingiu pelo menos 37,6% e as crises clínicas 16,8% [55]. Um doente com espasmos infantis refratários que evoluíram para síndrome de Lennox-Gastaut tinha também uma variante de CACNA1H herdada da mãe [55]. As limitações do estudo incluem os dados fornecidos pelos cuidadores, o viés de seleção (só os EEG anormais foram revistos em pormenor) e a indicação desconhecida dos EEG [55]. O PNDS francês estima a epilepsia em 15–40% dos doentes e chama a atenção para formas de crise difíceis de reconhecer, como as ruturas prolongadas do contacto e as alterações bruscas do tónus [28].

A ressonância magnética (RM) cerebral é anormal em 68% dos que a fizeram, com achados inespecíficos: os mais comuns são o atraso da mielinização e as hiperintensidades da substância branca, e os menos frequentes a ventriculomegalia, a agenesia do corpo caloso, a lisencefalia, a atrofia cerebral e os espaços perivasculares proeminentes; não são distintivos o suficiente para sugerir o diagnóstico [1]. Na coorte de Lewis, 21 de 31 (67,7%) tinham RM anormal, com atraso da mielinização em 61,9% e hiperintensidades em T2/FLAIR em 47,6% dos exames anormais; as hiperintensidades eram mais frequentes do que em crianças saudáveis (32,3% vs 1,9%; p ≤ 0,0001) [55]. Lo e colaboradores descreveram um rapaz chinês com p.(Glu519Lys) no CUT2, atraso global, hipotonia, epilepsia, fraturas recorrentes e osteopenia, cuja RM mostrava paquigiria, hipoplasia da substância branca e hipogenesia do corpo caloso; faleceu aos 26 meses por bronquiolite e pneumonia, e a autópsia confirmou lisencefalia de duas camadas [59]. Pullano descreveu desmielinização difusa, ventriculomegalia e redução de volume da substância branca num rapaz de 10 anos com p.(Glu525Lys), com baixa acuidade visual de provável origem cortical, e quistos aracnoides numa rapariga com p.(Arg399His) [49].

3.7. Face, palato, via aérea e alimentação

A dismorfia facial é frequente, persiste na idade adulta e é inespecífica: olhos encovados, filtro longo e liso, vermelhão do lábio superior fino e morfologia anormal do mento. Nas deleções 2q33.1 maiores, acrescentam-se fronte proeminente, linha de implantação anterior do cabelo alta, aspeto triangular da face inferior, orelhas de implantação baixa e face longa [1]. A sinopse clínica do OMIM inclui ainda bossa frontal, hipoplasia da face média, face hipotónica, fendas palpebrais descendentes, ponte nasal proeminente, nariz fino e longo com ponta bulbosa e boca pequena [79]. Bengani notou que a dismorfia é mais subtil nos doentes jovens averiguados por sequenciação do que nos casos citogenéticos antigos, com boca pequena e assimetria facial ligeira [18]. Os compósitos faciais mostram assimetria subtil da linha mandibular e dos cantos da boca [56].

As anomalias do palato atingem 76%: fenda palatina em 45%, palato em ogiva, insuficiência velofaríngea (avaliável por RM mesmo sem fenda) e úvula bífida em 3%; a micrognatia ocorre em 42% e raramente exige correção cirúrgica [1]. Na coorte francesa, 20 de 40 (50%) tinham uma anomalia do espetro de Robin: sequência de Robin em 10 (25%), fenda palatina posterior em 8 (20%) e úvula bífida isolada em 2 (5%); todas as fendas eram posteriores e medianas, sem fendas labiais nem maxilares [19]. A frequência de Robin é provavelmente inflacionada pelo recrutamento num centro de referência francês da síndrome de Robin e pelo teste sistemático de SATB2 nessas crianças [19]. A hipoplasia mandibular e a mandíbula assimétrica estão documentadas radiograficamente; Zarate e colaboradores descreveram um rapaz com obstrução pela base da língua e hipoplasia mandibular grave tratada por distração mandibular aos 11 anos, e uma mulher de 30 anos com p.(Arg429Gln) e hipoplasia mandibular grave e assimétrica [56]. A primeira variante pontual foi descrita num doente cuja tomografia computorizada (TC) facial mostrava hipoplasia mandibular assimétrica, ângulos mandibulares largos, incisivos superiores projetados, fenda palatina mediana, seios anormais, arcos zigomáticos curtos e côndilos achatados [2, 38].

A combinação das anomalias craniofaciais com a hipotonia explica a frequência dos problemas alimentares: Thomason encontrou dificuldades alimentares em 68% (enchimento excessivo da boca, problemas de mastigação, disfagia faríngea), mesmo sem defeito palatino [1]. Na coorte francesa, as dificuldades alimentares precoces atingiram 55%; a perturbação da sucção-deglutição 51,3%, com amamentação impossível em 17 de 19 e biberão muito lento em 15 de 19; 20% precisaram de sonda nasogástrica desde os primeiros dias (média de 10 semanas, 8 dias a 4 meses); 50% tiveram atraso na mastigação de sólidos e 23% aspiração [19]. As dificuldades alimentares persistiram em 55%, com sialorreia, perturbação da mastigação com disfagia ou aspiração e reflexo de vómito exacerbado pelos sólidos; nos mais velhos, os pais referiam falta de saciedade, ingestão compulsiva e hipossensibilidade à dor [19]. A presença de uma anomalia do espetro de Robin separava dois grupos: dificuldades alimentares em 95% vs 15% (p < 0,0001), sonda nasogástrica em 40% vs 0 (p = 0,003) e atraso da mastigação em 12 de 17 vs 6 de 19 (p = 0,04), sem diferença no tipo de variante [19]. No modelo murino, a microglossia, a mandíbula curta e os gânglios trigeminais pequenos sugerem que as dificuldades alimentares não dependem só do palato [56]. A sialorreia é comum e foi registada em 12 de 19 doentes de Bengani, o que sugere défice de coordenação oromotora [3, 18]. O PNDS francês descreve dificuldades alimentares frequentes no lactente que podem persistir para lá dos 2 anos e uma sialorreia que tende a diminuir com a idade [28].

3.8. Dentes

As anomalias dentárias são quase universais. Os incisivos centrais superiores têm forma ou tamanho anómalos em 67%, e o apinhamento, a hipodontia e a erupção tardia ocorrem em 76%; estão descritos pedras pulpares, coroas malformadas, diastema, incisivos fundidos, bruxismo, maloclusão e traumatismo frequente dos incisivos superiores [1]. Nas radiografias de 18 indivíduos, todos tinham alterações a partir dos 2 anos: desenvolvimento tardio dos segundos pré-molares mandibulares em 83%, desenvolvimento tardio das raízes dos dentes permanentes em 78%, dentes rodados em 56%, dentes malformados em 44% e taurodontismo em 44% [1, 80]. Kikuiri descreveu três doentes japoneses com odontomas múltiplos, achado raro na população geral, e propôs incluí-lo como traço ocasional [58]. Na coorte francesa, a erupção do primeiro dente foi tardia em 82% (mediana de 12 meses), a queda dos dentes decíduos atrasou-se em 30%, e houve macrodontia em 67%, má posição em 50%, ausência clínica de dentes em 19%, forma anómala em 17% e hipertrofia gengival em 24% [19]. Os três doentes japoneses de Yamada tinham fenda palatina, macrodontia e diastema largo [2, 81]. Um homem de 56 anos tinha edentulismo parcial por extrações múltiplas [49]. O PNDS francês considera as anomalias dentárias constantes e junta à lista a macrodontia com diastema entre os incisivos centrais superiores, as agenesias, o defeito da rizogénese dos molares definitivos e o bruxismo [28].

3.9. Esqueleto e metabolismo ósseo

O fenótipo esquelético da SAS combina deformidades, baixa DMO, fraturas de fragilidade e marcadores de remodelação elevados. Pelo menos um terço dos doentes tem fraturas prévias e 26% têm DMO baixa (Z-score ≤ −2 em DXA) [1]. Mais de 90% dos doentes avaliados têm alterações esqueléticas bioquímicas ou radiográficas e cerca de um terço fraturas clínicas ou radiográficas [24]. As deformidades incluem pectus, cifose ou lordose, escoliose, mãos e pés pequenos, aracnodactilia, polegares e háluces largos (34% dos avaliados por um único examinador), clinodactilia, contraturas dos dedos e encurvamento tibial [1, 12].

A coorte prospetiva francesa avaliou 19 doentes de 2 a 19 anos, nenhum sob medicação, fora de fratura recente, com radiografias lidas sem conhecimento do fenótipo [47]. Houve fratura clínica em 9 de 19 (47%), geralmente após traumatismo minor; as fraturas vertebrais por compressão estavam presentes nas radiografias em 6 de 17 (35%), mas só uma era conhecida clinicamente. Entre os 13 com DXA, 7 (54%) tinham Z-score ≤ −2 na coluna ou na anca total e 5 (38%) entre −1 e −2; o Z-score médio foi −1,9 ± 1,1 na coluna e −1,5 ± 0,9 na anca, e três tinham DMO normal. A fratura de fragilidade ou o Z-score ≤ −2 atingiu 11 de 17 (65%) e a osteoporose 8 de 17 (47%). As radiografias mostraram desmineralização da coluna em 94% e dos ossos longos em 95%, cortical vertebral fina em 88%, cortical laminada dos ossos longos em 79%, estrias metafisárias em 68%, epífises pequenas em 63%, impressões digitiformes da calvária em 57%, falanges distais curtas, largas e de forma anómala em 43% e atraso da ossificação do carpo em 50% dos que tinham 3–13 anos; não havia deformidades diafisárias nem aposição periosteal [47]. Na bioquímica, o cálcio total e ionizado e o fosfato eram normais em todos; a 25-hidroxivitamina D (25OHD) estava abaixo de 30 ng/mL em 66,7%; a paratormona (PTH) estava elevada em três; a FA estava acima do normal em 59%, e era significativamente mais alta nos doentes com fraturas (p = 0,01); a osteocalcina e o propeptídeo N-terminal do procolagénio tipo 1 (P1NP) estavam elevados, e os marcadores de formação e reabsorção correlacionavam-se entre si, o que indica acoplamento da remodelação [47].

Fonte: Mouillé e colaboradores, 2022, Tabela 2, com as variantes como publicadas em NM_015265.3; os valores de DMO em g/cm², FA, telopeptídeo C-terminal do colagénio tipo 1 (CTX), cálcio, PTH e 25OHD de cada doente constam do original [47].

Na consulta multidisciplinar do Arkansas, 32 crianças e adolescentes de 3 a 18 anos (47% raparigas) em vigilância prospetiva tinham Z-score ≤ −2 em DXA (coluna lombar ou anca total) em 5 (16%) e entre −1 e −2 em 7 (22%); a FA estava elevada em 19 de 30 (63%), correspondendo à fração óssea em todos os 11 em que esta foi medida, e o CTX ajustado à idade e ao sexo estava elevado em 6 de 14 (43%); os dois doentes estudados por tomografia computorizada quantitativa periférica (pQCT) tinham densidade cortical baixa apesar de DXA sem essa redução; nenhuma alteração bioquímica previu a DMO baixa [73]. Kuo sintetiza as duas coortes: fratura clínica em 25% a 47%, Z-score ≤ −2 em 16% a 54%, FA elevada em 59% a 63%, CTX elevado em 17% a 43%, cálcio normal, hiperfosfatemia em 50% e PTH elevada em 11%, e telopeptídeo N-terminal (NTx) elevado em todas as 32 crianças de Zarate [24].

A série de 2018 descreveu sete doentes do registo com DMO baixa e Z-scores mínimos de −2,3 a −5,6; quatro tinham fraturas clinicamente significativas e osteoporose pediátrica pelos critérios da ISCD (International Society for Clinical Densitometry: pelo menos uma fratura vertebral por compressão, duas ou mais fraturas de ossos longos até aos 10 anos ou três ou mais até aos 19 anos, com DMO baixa); a DMO baixa estava documentada desde os 4 anos e era frequentemente precedida de arqueamento tibial [48]. Os casos incluíram uma rapariga de 5 anos com Z-score lombar −4,8 sem fraturas, uma rapariga de 14 anos com fratura traumática do colo do fémur complicada por necrose avascular da cabeça femoral, e um homem de 30 anos com fraturas desde os 3 anos, cifoscoliose de 73°, arqueamento do fémur, da tíbia e do perónio e FA persistentemente três a quatro vezes acima do limite superior entre os 24 e os 30 anos [48]. Das 50 pessoas publicadas com variantes intragénicas, 11 tinham alterações da densidade óssea, uma frequência mínima de 22% subestimada pela falta de DXA sistemática; a DMO baixa ocorreu com variantes missense, frameshift e nonsense [48]. Boone colocou duas hipóteses para o fenótipo ósseo: alelos com efeito dominante negativo, que escapam ao NMD, ou penetrância dependente da idade, já que todos os doentes publicados com arqueamento tibial tinham 15–36 anos; a ausência de achados ósseos num doente de 3 anos com p.(Arg239Ter) e o arqueamento tibial num doente com deleção contrariam a primeira [50]. A FA persistentemente elevada levou ao diagnóstico erróneo de doença de Paget numa mulher de 30 anos e motivou a referenciação de uma mulher de 31 anos com fraturas de fragilidade múltiplas, Z-score lombar de −3,8 e FA óssea elevada, cujo teste genético identificou uma variante de SATB2 [56, 82].

3.10. Crescimento

A restrição de crescimento pré e pós-natal ocorre num subconjunto, sobretudo como ganho ponderal lento, e é mais acentuada nas deleções contíguas grandes [1]. As curvas específicas de 211 indivíduos mostraram pelo menos uma medição abaixo de −2 desvios-padrão (DP) no peso em 22,2% (32/144), na altura em 19,0% (26/137) e no peso para o comprimento ou IMC em 21,6%; o percentil 50 do IMC esteve sempre abaixo do normativo e os Z-scores médios foram negativos em quase todas as idades [67]. Nas deleções contíguas 2q33.1, a restrição de crescimento atingiu 65% (vs 31% nas variantes intragénicas), com baixo peso para a idade em 49% e declínio progressivo dos Z-scores do peso e da altura [1, 21]. Bengani encontrou crescimento somático normal em 17 de 19 doentes com variantes de novo, e o Oxford Desk Reference descreve crescimento normal na maioria; as duas descrições referem-se a coortes de variantes intragénicas e não contradizem a maior restrição nas deleções [3, 18]. Na coorte francesa, 10% tinham peso abaixo de −2 DP ao nascer, 7,5% comprimento abaixo de −2 DP e nenhum perímetro cefálico abaixo de −2 DP [19]. A microcefalia ocorreu em 29% dos 34 doentes com dados publicados até 2016, com maior frequência nas grandes deleções (35%) e nas translocações [10]. No rapaz de Boone, a altura era normal e o peso baixo e em queda de percentil, padrão também observado nos doentes de Leoyklang e de Döcker [50].

3.11. Outros sistemas

Os olhos são atingidos por estrabismo em 18% e erros refrativos em 8% [1]; Snijders Blok registou problemas visuais em 43% e nenhuma perda auditiva [68]. As crianças com fenda palatina têm otite serosa frequente, e o rapaz de Boone precisou de múltiplos tubos de timpanostomia [3, 50]. O atingimento cardiovascular é mínimo nas variantes intragénicas; nas grandes deleções com genes contíguos estão descritos dilatação aórtica, hipertensão pulmonar e defeitos dos septos auricular e ventricular [1]. As anomalias geniturinárias (testículos pequenos ou não descidos, hérnias inguinais, hipospádias) e as alterações ectodérmicas não dentárias (pele fina, gordura subcutânea reduzida, cabelo fino ou escasso, unhas displásicas) são próprias das deleções maiores [1, 5, 10]. O hipotiroidismo é raro: Zarate descreveu os primeiros casos de tiroidite de Hashimoto, um deles com deleção grande, e mais três doentes com hipotiroidismo num registo de 295 inscritos [56]. As famílias referem sintomas gastrointestinais (obstipação ou diarreia) e infeções frequentes [1]; nos adolescentes e adultos, a hipotonia e o refluxo gastroesofágico foram mais frequentes nos mais jovens [71].

A disfunção eliminatória foi estudada por inquérito aos cuidadores de 32 indivíduos: 53% não tinham treino de esfíncteres e só 22% eram continentes de dia e de noite (idade média de aquisição 6,9 anos); a pontuação de sintomas de Vancouver teve mediana de 16,0 (6–30), contra 5,0 (0–12) em 49 controlos (p < 0,001), com as maiores diferenças nas perdas diurnas e noturnas e na sujidade fecal [74]. A SAS não tem associação demonstrada com neoplasias, apesar de SATB2 ser marcador imuno-histoquímico do adenocarcinoma colorretal e do osteossarcoma [10].

3.12. Fenótipo por classe de alteração genética

O fenótipo nuclear é o mesmo em todas as classes, e as diferenças são de gravidade e de manifestações acrescentadas pelos genes contíguos [1, 10]. Os 41 doentes publicados até 2016 permitem comparar as classes, com a reserva de que as frequências dependem do que cada relato descreveu (n com dados indicado em cada linha) [10].

Fonte: Zarate e Fish, 2017, Tabela I; as percentagens referem-se aos doentes com dados; na deleção intragénica, a linha do atraso da fala indica 4/4 e 50% no original [10].

A tabela mostra que as anomalias geniturinárias, os defeitos septais e as alterações ectodérmicas só foram descritas nas grandes deleções, que a restrição de crescimento é sobretudo destas e das translocações, e que o nariz longo e a aracnodactilia predominam nas translocações [10]. As mutações pontuais tinham a maior frequência de fala ausente (82%) e de fenda palatina (73%) nesta amostra antiga, o que diverge da compilação de 2019, em que a fenda foi menos frequente nas missense; a diferença reflete o pequeno número de doentes e a evolução da averiguação, de relatos citogenéticos para sequenciação [10, 12]. Nas grandes deleções (2,4–26,3 Mb), as dificuldades alimentares atingiram 76%, a restrição de crescimento 71%, a hipotonia 53%, a pele fina 53%, a fenda palatina 47%, a RM anormal 45% e o apinhamento dentário 44% [10]. Os quatro doentes de Van Buggenhout com del(2)(q32q33) tinham restrição de crescimento pré e pós-natal, DI grave, cabelo fino e escasso, dificuldades alimentares persistentes, hérnia inguinal, marcha de base alargada, face alta e longa, ptose, dacriocistite, boca pequena, anomalias dentárias, micrognatia e fenda ou palato em ogiva; dois tinham convulsões, três espasticidade e contraturas, e três um fenótipo comportamental com hiperatividade, personalidade alegre alternando com agressividade e ansiedade, problemas de sono e automutilação [2, 11]. Balasubramanian distinguiu nos sete doentes com deleções 2q33.1 dois grupos faciais, um com nariz arrebitado e face miopática e outro com nariz proeminente e fendas palpebrais descendentes [2, 43]. A rapariga de Rifai, com deleção de 26,3 Mb, tinha atraso de crescimento, microcefalia, fenda palatina, camptodactilia, pé boto bilateral, DI grave e displasia ectodérmica com pele fina e atrófica, cabelo escasso e quebradiço e oligodontia [2, 42].

3.13. Adolescência e idade adulta

Os 49 adolescentes e adultos estudados por Zarate (12–37 anos; média 19,4) mantinham dificuldades de fala persistentes, com 69% a dizer 10 palavras ou menos; mais de metade lia palavras isoladas e escrevia letras num teclado de forma independente; a maioria precisava de alguma ajuda nas atividades de vida diária (AVD) e de supervisão para ficar em casa; nenhum adulto vivia de forma independente; no nível de ensino, 79% dos 24 adultos não tinham ido além do secundário e só um tinha emprego [1, 71]. O estado de saúde foi qualificado como excelente ou muito bom em 61%, os problemas médicos mais comuns eram as anomalias dentárias e as intervenções médicas e cirúrgicas eram frequentes [71]. A pontuação de gravidade foi semelhante nas várias faixas etárias, mas os autores observam que, com a idade, a marcha e a comunicação melhoram enquanto surgem ou se identificam outros problemas sistémicos [20]. O doente adulto mais velho descrito, um homem italiano de 56 anos com uma duplicação em fase c.961_966dup p.(Ile321_Ala322dup), tinha fala ausente, DI moderada, comportamento autista, boa compreensão verbal, comunicação gestual, perturbação do sono, rituais, estereotipias e autoagressão, e o seu quadro tinha sido atribuído durante décadas a uma encefalite infeciosa; nos últimos anos surgiram hipostenia flutuante dos membros inferiores e hiperfagia [49]. O homem de 44 anos descrito por Kuo, diagnosticado aos 41 anos, ilustra a acumulação de fraturas e deformidades na idade adulta (secção 10) [24].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

A SAS raramente é suspeitada clinicamente antes do teste genético: na compilação de 2019, a maioria dos diagnósticos resultou de exoma ou de painéis pedidos por atraso do desenvolvimento, e a idade ao diagnóstico molecular na série neerlandesa variou entre 5 meses e quase 39 anos (mediana de 10;10 anos) [12, 68]. No início da infância o diagnóstico é difícil quando o atraso, a hipotonia, as dificuldades alimentares e os problemas do palato são os únicos achados, e muitas crianças são estudadas para a síndrome de Angelman; com o tempo, os problemas dentários e comportamentais e a falta de progressão da fala devem levar a considerar a SAS [1]. O fenótipo facial torna-se mais reconhecível com a idade [12].

O acrónimo S.A.T.B.2, proposto por Zarate e Fish em 2017 e retomado pelo GeneReviews, resume a combinação sugestiva: alterações graves da fala (Severe speech anomalies), anomalias do palato (Abnormalities of the palate), anomalias dentárias (Teeth anomalies), alterações de comportamento (Behavioral issues) com ou sem anomalias ósseas (Bone) ou cerebrais (Brain), e início antes dos 2 anos [1, 10]. Os autores propõem considerar a SAS em qualquer criança com atraso precoce do neurodesenvolvimento, fala gravemente comprometida ou ausente e anomalias palatinas e dentárias, em concordância com Döcker [10, 46]. A coorte francesa acrescenta um alerta precoce: num lactente com úvula bífida, fenda palatina ou Robin «isoladas», a ausência de balbucio deve motivar a avaliação do desenvolvimento e o teste de SATB2 [19]. Em contrapartida, a fenda palatina verdadeiramente isolada raramente se deve a SATB2: nenhum de 70 doentes com fenda palatina isolada (23 com Robin) e nenhum de mais de 350 com fenda labial com ou sem fenda palatina não sindrómica tinha variantes, e a presença de outras características aumenta o rendimento [10, 35].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais seguintes exigem avaliação dirigida, e alguns dependem da classe de alteração. Na deleção que inclui BMPR2, a hipertensão pulmonar foi diagnosticada no lactente, pelo que a dispneia, a cianose ou a má progressão ponderal desproporcionada justificam ecocardiograma [1, 21]. Na deleção que inclui COL3A1 e COL5A2, a dilatação da raiz da aorta ou da aorta ascendente e o risco de dissecção tornam a dor torácica ou a dor abdominal súbita uma emergência [1, 21]. A disfagia com tosse, pieira ou pneumonias de repetição sugere aspiração, descrita em 23% da coorte francesa e, sob a forma silenciosa, no rapaz de Boone aos 6 anos [19, 50]. A obstrução respiratória alta no recém-nascido com Robin e a obstrução pela base da língua no adolescente com hipoplasia mandibular grave condicionam a via aérea [19, 56]. A recusa em apoiar um membro, a dor óssea ou a mudança da marcha num doente que não verbaliza a dor podem traduzir uma fratura de fragilidade, como a fratura do colo do fémur sem queda do homem de 44 anos de Kuo; as fraturas vertebrais por compressão são muitas vezes assintomáticas [24, 47]. Os episódios de olhar fixo, riso ou desorientação e o sono agitado podem corresponder a crises ou a ESES [1, 55]. A agressividade, a autoagressão ou a destruição de propriedade de início recente justificam a pesquisa de dor, de problemas dentários ou de alterações do sono como desencadeantes, já que os cuidadores relacionam a agressividade com frustração, ansiedade e exigências [76, 77]. A hipercalcemia após a suspensão do denosumab é um risco iatrogénico grave em idade pediátrica (secção 7) [50, 83].

Em França, o PNDS inclui um cartão de urgência da SAS, emitido no âmbito do plano nacional de doenças raras, preenchido com o médico que segue o doente e transportado por este [28]. As informações de primeira urgência que destaca são a cardiopatia, a epilepsia e a possível dificuldade de intubação, a par do grau de perturbação da linguagem (verbal ou não verbal); o verso regista a DI, a gravidade das perturbações motoras, as perturbações do comportamento, as anomalias craniofaciais (fenda palatina, retromandibulia, anomalias dentárias, dificuldade de intubação), a epilepsia e o seu controlo, a malformação cardíaca, os antecedentes cirúrgicos, o nível de compreensão e de expressão, o meio de comunicação (oral, gestual, pictogramas, tablete), as alergias, os tratamentos e o número ORPHA:576278 [28]. Num doente que não verbaliza a dor nem os sintomas, estes dados orientam a avaliação de urgência e a anestesia (secção 7.14) [28].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a SAS, e não há biomarcador bioquímico doseável que permita uma triagem [51]. A identificação precoce depende da avaliação genética de recém-nascidos e lactentes com fenda palatina, sequência de Robin ou úvula bífida associadas a dificuldades alimentares ou a outros achados [10, 19].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos e definição molecular

Não há critérios diagnósticos clínicos formais [1, 61]. O GeneReviews descreve os achados sugestivos: atraso do desenvolvimento ou DI, tipicamente moderados a profundos, com atraso grave da fala e, em alguns, ausência de fala (estão descritos casos mais ligeiros com atraso predominante da fala), associados a qualquer dos seguintes no lactente ou na criança — hipotonia infantil e dificuldades alimentares; manifestações neurocomportamentais ou psiquiátricas (traços autistas, hiperatividade, agressividade); anomalias do palato (fenda palatina, úvula bífida, palato em ogiva); anomalias dentárias (incisivos superiores proeminentes, apinhamento, erupção tardia); anomalias esqueléticas (osteopenia, encurvamento dos ossos longos, escoliose, risco aumentado de fraturas); dismorfia facial; e convulsões [1]. A história familiar é habitualmente negativa (caso simplex); os raros casos familiares com vários irmãos afetados devem-se a mosaicismo parental presumido ou confirmado [1].

O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos quando se identifica uma de quatro alterações: (1) variante patogénica ou provavelmente patogénica intragénica heterozigótica em SATB2; (2) deleção heterozigótica não recorrente em 2q33.1 que inclui SATB2; (3) translocação ou inversão com ponto de quebra em 2q33.1 que interrompe SATB2; (4) duplicação cromossómica com pontos de quebra que englobam SATB2 [1]. Segundo as normas do ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology), as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas equivalem-se para a decisão clínica; uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [1, 84]. Os rearranjos sem disrupção do gene, com ponto de quebra no deserto regulador 3′ (até cerca de 100 kb a jusante, ou mais longe, a cerca de 896 kb, no caso reavaliado por Rainger), não cabem literalmente no critério 3, mas a evidência funcional dos elementos cis-reguladores ligados por SOX9 sustenta a haploinsuficiência funcional e o diagnóstico quando o fenótipo é compatível [6, 9, 23].

5.2. Estratégia de teste

Numa criança com atraso do desenvolvimento ou num adulto com DI, o GeneReviews indica que se pode começar pela sequenciação do exoma ou do genoma, em linha com a diretriz do ACMG de 2021 que recomenda estes testes como primeira ou segunda linha em doentes pediátricos com anomalias congénitas ou DI, e com a experiência neerlandesa do genoma como primeira linha nas perturbações do neurodesenvolvimento; o CMA e os painéis multigénicos de DI são alternativas. O teste de gene único (sequenciação de SATB2 seguida de análise dirigida de deleções e duplicações) raramente é útil e não é recomendado [1, 22]. O exoma é o teste mais usado, com rendimento semelhante ao de um painel de DI e com a vantagem de incluir genes descritos recentemente [1]. SATB2 integra vários painéis comerciais de atraso do desenvolvimento, autismo e epilepsia [12]. Zarate e Fish propuseram incluí-lo também nos painéis de fenda palatina e craniofaciais, para um diagnóstico anterior ao aparecimento do fenótipo neurodesenvolvimental, e acrescentar sempre a análise de deleções e duplicações [10]; a coorte francesa recomenda testar SATB2 nas fendas palatinas e na sequência de Robin aparentemente isoladas, sobretudo no período pré-natal e neonatal [19], e a revisão sistemática de 2026 sobre a genética da sequência de Robin coloca SATB2 entre os genes com variantes patogénicas mais frequentes [85].

O CMA deteta as grandes deleções e duplicações que incluem SATB2 e também deleções e duplicações intragénicas; a capacidade de determinar o tamanho depende do tipo de microarray e da densidade de sondas em 2q33.1, e os desenhos clínicos atuais cobrem a região [1]. A maioria das plataformas de citogenética molecular atuais deteta deleções intragénicas ao nível do exão [12]. Se o CMA não mostrar deleção ou duplicação de 2q33.1 e o painel, o exoma ou o genoma não identificarem variante intragénica, deve considerar-se o cariótipo, porque as translocações com ponto de quebra em 2q33.1 representam cerca de 1% dos diagnósticos [1]. A sequenciação de genoma de leitura longa permitiu mapear os pontos de quebra de uma translocação recíproca e mostrar que o gene não estava interrompido [23].

As proporções da tabela descrevem a fração das alterações patogénicas conhecidas que cada método identifica, calculada a partir de dados agregados de várias coortes e do SATB2 Portal; não são a sensibilidade clínica de cada teste num doente concreto [1]. Não existe teste bioquímico ou funcional confirmatório, e a sequenciação isolada não basta: é necessário estudar o número de cópias e os rearranjos estruturais [51].

5.3. Algoritmo prático

5.4. Limitações dos testes

Um resultado negativo não exclui a SAS. A sequenciação do exoma não deteta de forma fiável deleções e duplicações de um ou poucos exões, e o CMA não deteta translocações e inversões equilibradas nem pontos de quebra no deserto regulador, que só o cariótipo ou o genoma identificam [1, 23]. O mosaicismo somático do probando pode passar despercebido se a fração alélica for baixa (cerca de 22% de leituras num caso descrito) [12, 68]. As variantes de splicing canónico identificadas até 2019 não tinham sido estudadas no ARN, e as variantes missense profundas ou com efeito no splicing só se esclarecem por análise de ARN, como no caso de Guangxi [12, 61]. Nenhuma deleção intragénica tinha sido estudada no cDNA, e só duas foram refinadas por MLPA [12]. As missense fora dos domínios funcionais e as indels em fase são as que mais frequentemente ficam como VUS: a variante p.Leu545Pro foi mantida como VUS mas incluída no registo por fenótipo compatível [20]. Os estudos funcionais de den Hoed, que mostraram efeitos de perda parcial ou de aumento de função específicos de cada variante, ainda não são um teste clínico, mas contribuem para a classificação de missense novas [57].

5.5. Conteúdo do relatório genético

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (de preferência o MANE Select NM_001172509.2; NM_015265.4 tem a mesma numeração), a variante em notação HGVS (Human Genome Variation Society) com a coordenada genómica e a versão do genoma, a zigosidade (heterozigotia, ou mosaicismo com a fração alélica), a origem (de novo confirmada ou presumida) e a classificação ACMG/AMP com os critérios usados [1, 7, 84]. Para as CNV, deve indicar as coordenadas, o tamanho mínimo e máximo, os genes incluídos (com menção expressa de BMPR2, COL3A1 e COL5A2 quando incluídos) e a plataforma; para os rearranjos, o cariótipo com a nomenclatura ISCN (International System for Human Cytogenomic Nomenclature) e a posição do ponto de quebra em relação ao gene [1, 21]. As variantes novas devem ser submetidas ao ClinVar ou ao LOVD (Leiden Open Variation Database), onde Zarate e colaboradores depositaram as do registo [12, 20].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

As anomalias pré-natais são pouco frequentes e inespecíficas: na coorte francesa ocorreram em 5 de 38 gestações (13%), sob a forma de retrognatia em 1, artéria umbilical única em 1, hidrâmnios em 1 e restrição de crescimento fetal em 2; a idade gestacional mediana ao nascimento foi 39 semanas [19]. A Orphanet inclui o início pré-natal no subtipo por variante patogénica [14]. Não estão publicadas séries de diagnóstico pré-natal da SAS nas fontes consultadas, mas a retrognatia fetal é uma das situações em que a coorte francesa recomenda incluir SATB2 no estudo genético [19]. O PNDS francês descreve o mesmo percurso: sem história familiar, o diagnóstico pré-natal é raro e resulta de CMA ou de painéis de genes pedidos por alterações do crescimento ou malformações fetais [28]. Quando a alteração familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis (secção 8) [1].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípios

O diferencial da SAS muda com a idade e com a manifestação que motiva a consulta. No lactente, a combinação de hipotonia, dificuldades alimentares e anomalias do palato sobrepõe-se às síndromes com fenda palatina ou sequência de Robin; na criança pequena sem fala, à síndrome de Angelman e às outras perturbações do neurodesenvolvimento com fala ausente; na idade escolar, as anomalias dentárias aproximam-na da síndrome KBG; e no adolescente ou adulto com fraturas, da osteogénese imperfeita e de outras causas de osteoporose de alta remodelação [1, 24]. Como o fenótipo é inespecífico e o diagnóstico é molecular, o exoma ou o genoma com análise de CNV resolve na prática a maioria dos diferenciais genéticos (secção 5); outras síndromes com fala ausente, como a de Pitt-Hopkins, entram no diferencial.

6.2. Tabela comparativa

6.3. Diferenciais principais em prosa

A síndrome de Angelman é o diferencial mais frequente no lactente e na criança pequena: muitos doentes com SAS foram estudados para Angelman antes do diagnóstico, e o homem de 44 anos de Kuo tinha estudos negativos para Prader-Willi, Angelman e X frágil [1, 24]. Ambas cursam com DI grave e fala ausente, mas a SAS não tem a disposição feliz inapropriada com riso frequente e excitabilidade típica da Angelman, e a Angelman não tem as anomalias do palato e dos dentes [1]. A comparação comportamental com a Angelman mostrou na SAS menos afeto positivo, hiperatividade e estereotipias e mais comportamento compulsivo [72]. O PNDS francês coloca a Angelman como hipótese inicial quando predominam a ausência de linguagem e as perturbações da oralidade, e considera que as anomalias dentárias, craniofaciais e esqueléticas orientam para a SAS; na KBG, a dismorfia é diferente e o atingimento dentário é dominado pela macrodontia dos incisivos; o diferencial inicial inclui também as numerosas causas cromossómicas, génicas e teratogénicas de atraso do desenvolvimento e de perturbações do comportamento [28].

A síndrome KBG partilha com a SAS as anomalias dentárias, em particular os incisivos superiores grandes, a baixa estatura e o atraso do desenvolvimento; a KBG tem dismorfia facial mais característica (face triangular, sobrancelhas espessas, orelhas grandes) e raramente anomalias do palato, enquanto a SAS tem bossa frontal e hipoplasia da face média [1, 86]. Na prática, a distinção faz-se pelo teste genético, porque a macrodontia é comum às duas.

Nas síndromes com fenda palatina e sequência de Robin, a SAS deve considerar-se quando a fenda é posterior e mediana e se associa a dificuldades alimentares graves, ausência de balbucio ou atraso psicomotor; as síndromes de Stickler, de deleção 22q11.2 e de Treacher Collins distinguem-se pela miopia e surdez, pela cardiopatia e hipocalcemia e pela microtia e pelos colobomas, respetivamente; a desregulação de SOX9 é um diferencial da sequência de Robin [3, 19, 88]. Rainger e colaboradores mostraram que a disrupção de SATB2 ou da sua regulação cis de longo alcance por SOX9 causa uma forma sindrómica de sequência de Robin, o que liga mecanisticamente os dois diferenciais [9]. A revisão sistemática de 2026 identificou SOX9, SNRPB, SATB2, TGDS, RBM10, COL11A1 e COL2A1 como os genes com variantes patogénicas mais frequentes na sequência de Robin, sobretudo na não isolada, e as deleções 22q11.2 e 18q como as aberrações cromossómicas mais comuns [85].

No adolescente ou adulto com fraturas e deformidades, a osteogénese imperfeita é o diferencial principal; a SAS distingue-se pela DI com fala ausente, pela FA elevada e pela ausência de defeito do colagénio, e no doente de Kuo os genes COL1A1 e COL1A2 e o estudo do colagénio tipo 1 em biópsia de pele foram normais, tal como foram excluídos a hipofosfatasia, o hiperparatiroidismo primário, o hipogonadismo e o hipertiroidismo [24]. A FA baixa da hipofosfatasia e a hipofosfatemia da osteomalacia contrastam com a FA elevada e o fosfato normal ou alto da SAS [47, 82]. A designação «Glass» foi erradamente associada à monossomia 18q e ao gene SMAD4 numa lista de trabalho anterior; a monossomia 18q é uma entidade distinta, não relacionada com SATB2 [1, 13].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e base de evidência

Não há tratamento curativo nem dirigido ao mecanismo; a gestão é de suporte, multidisciplinar e centrada no neurodesenvolvimento, na comunicação, na alimentação, nos dentes, no comportamento, na epilepsia e no osso [1, 12]. O único documento nacional formal é o PNDS francês da Haute Autorité de Santé (HAS), de 2021, redigido por geneticistas, um neuropediatra e uma odontologista dos centros de referência de anomalias do desenvolvimento e revisto por um grupo multidisciplinar que incluiu a associação de doentes, segundo o método da HAS de 2012; assenta em séries de casos e, na falta de evidência, em consenso de peritos, sobretudo no ritmo de vigilância [28]. As restantes recomendações disponíveis são as práticas de Zarate e Fish (2017), as de vigilância neurológica de Lewis (2020) e as de saúde óssea de Zarate (2024), todas baseadas em coortes do registo e na experiência dos autores; o GeneReviews baseia-se na experiência pessoal dos seus autores, e o GeneGuidance classifica a evidência como opinião de peritos, sem ensaios [1, 51]. A ERN ITHACA prepara com a SATB2 Europe uma diretriz europeia de prática clínica (secção 7.11), ainda não publicada em 18 de outubro de 2026 [26]. Nenhum fármaco tem indicação aprovada para a SAS, e todo o uso farmacológico dirigido ao osso que se descreve a seguir é fora de indicação.

7.2. Desenvolvimento, fala e comunicação

O GeneReviews descreve o modelo dos Estados Unidos: intervenção precoce dos 0 aos 3 anos (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e terapia alimentar), pré-escolar de desenvolvimento com plano educativo individual dos 3 aos 5 anos, plano educativo individual dos 5 aos 21 anos, discussão dos planos de transição a partir dos 12 anos e seguimento por pediatra do desenvolvimento em todas as idades; a organização varia entre países [1]. A fisioterapia procura maximizar a mobilidade e reduzir as complicações ortopédicas tardias (contraturas, escoliose, luxação da anca), com equipamento adaptado (cadeiras de rodas, andarilhos, cadeiras de banho, ortóteses); a terapia ocupacional dirige-se à motricidade fina para a alimentação e o vestir; a terapia oromotora aplica-se se a via oral for segura; e a CAA deve ser introduzida perante dificuldades expressivas [1].

Zarate e Fish recomendaram terapia da fala e linguagem intensiva, três vezes por semana, e dispositivos de CAA; descreveram um doente que iniciou terapia PROMPT (Prompts for Restructuring Oral Muscular Phonetic Targets) e terapia intensiva aos 2 anos com melhoria, um relato anedótico, e referiram que o PECS (Picture Exchange Communication System) pode ajudar [10]. A coorte francesa recomenda iniciar a psicomotricidade e a terapia da fala precocemente, sem esperar pela ausência de linguagem aos 3 anos, e instaurar comunicação não verbal (gestos, pictogramas) desde cedo; 62,5% dos seus doentes usavam língua gestual e 65% suportes visuais ou eletrónicos [19]. Na série neerlandesa, 87% usavam CAA, mas todos mantinham comunicação pouco fiável com interlocutores desconhecidos, e a apraxia da fala infantil era o diagnóstico mais frequente nos verbais, o que orienta a terapia para o planeamento motor da fala e não apenas para a linguagem [68]. A eficácia comparada destas intervenções na SAS não foi estudada.

O PNDS francês organiza a reabilitação de forma semelhante: fisioterapia e psicomotricidade perante hipotonia, terapia ocupacional como complemento nas perturbações práxicas, terapia da fala precoce depois de excluída uma hipoacusia, com dois eixos (a oralidade no lactente e a comunicação), e reabilitação ortóptica se houver perturbação neurovisual [28]. Os métodos de comunicação aumentativa (Makaton, PECS, língua gestual) são introduzidos com o terapeuta da fala e usados em casa, na escola ou no trabalho e em família, porque o acesso à comunicação reduz com frequência os comportamentos que traduzem a frustração de não ser compreendido [28]. A avaliação neuropsicológica (nível cognitivo global, memória, funções executivas, atenção, funções visuoespaciais e praxias) repete-se conforme a evolução ou quando é útil para a orientação escolar ou profissional, e a coordenação das intervenções de reabilitação e dos fármacos cabe, em pediatria, ao neuropediatra ou ao pedopsiquiatra [28].

7.3. Comportamento, saúde mental e sono

As intervenções para a PEA incluem a análise aplicada do comportamento (ABA, applied behavior analysis) individual, conduzida por analista certificado; o pediatra do desenvolvimento pode prescrever medicação, por exemplo para a PHDA, e o comportamento agressivo ou destrutivo grave deve ser referenciado a pedopsiquiatria [1]. Um terço dos adolescentes e adultos recebia tratamento farmacológico para autismo, ansiedade ou défice de atenção, mas as fontes não descrevem fármacos, doses nem respostas [71]. Os correlatos da autoagressão, da agressividade e da destruição de propriedade diferem, o que favorece intervenções comportamentais dirigidas a cada comportamento [76]; os cuidadores descrevem estratégias variadas e poucos indivíduos se autorregulam, e os desencadeantes mais citados são as exigências, as rotinas e os objetos desejados [77]. A higiene do sono é a primeira medida; perante sono agitado, o EEG noturno serve para pesquisar atividade epileptiforme ou ESES [1, 55]. O PNDS francês recomenda acompanhamento por psicólogo e por pedopsiquiatra na criança e por psiquiatra no adulto perante PHDA, PEA ou agressividade dirigida ao próprio ou a terceiros, e o rastreio das perturbações do sono pela anamnese em todos os doentes [28].

7.4. Epilepsia

Não há fármaco antiepilético preferido na SAS, e as doses usadas nos doentes da coorte não foram publicadas; as posologias de referência são as dos rótulos (tabela seguinte). Na coorte de Lewis, 29 dos 41 doentes com EEG anormal (70,7%) tinham tentado pelo menos um antiepilético, 10 precisaram de três ou mais, e 6 dos 17 com crises definidas estavam em politerapia; alguns doentes sem crises clínicas foram medicados por decisão do neurologista, com base em eventos não epiléticos, perturbação do sono e EEG [55].

As posologias seguintes provêm dos rótulos oficiais dos EUA (DailyMed/openFDA) para as indicações aprovadas; na SAS, a indicação é a do tipo de crise (sobretudo focal), e o uso fora das indicações do rótulo, como o do clobazam e do canabidiol fora da síndrome de Lennox-Gastaut, da síndrome de Dravet ou do complexo de esclerose tuberosa, é fora de indicação.

Os produtos de canabidiol artesanal usados por três doentes da coorte de Lewis não são o medicamento autorizado, e a sua composição e dose não são conhecidas [55]. O levetiracetam e o canabidiol têm autorização centralizada na UE, e as diferenças face aos EUA estão na tabela. A oxcarbazepina, o valproato, a lamotrigina e o clobazam têm autorizações nacionais, e os RCM portugueses (Infomed, INFARMED) diferem do rótulo dos EUA em vários pontos. A oxcarbazepina comercializada em Portugal é a Proaxen® e a Zigabal® (não o Trileptal®); o RCM da Proaxen® indica-a em monoterapia ou terapêutica adjuvante só a partir dos 6 anos (adjuvante desde os 2 anos e monoterapia desde os 4 anos nos EUA), com início a 8–10 mg/kg/dia em duas tomas, aumentos máximos de 10 mg/kg/dia por semana, manutenção média de 30 mg/kg/dia e máximo de 46 mg/kg/dia [97]. O valproato comercializa-se como Depakine® (solução oral, comprimidos de libertação prolongada Chrono e granulado Chronosphere), indicado em todas as formas de epilepsia, incluindo as síndromes de West e de Lennox-Gastaut; a dose inicial é de 10–15 mg/kg/dia, a habitual de 20–30 mg/kg/dia no adulto e cerca de 30 mg/kg/dia na criança, sem dose máxima fixa no RCM português, que manda prosseguir o aumento se as crises não forem controladas e exige vigilância atenta acima de 50 mg/kg/dia (o rótulo dos EUA fixa o máximo em 60 mg/kg/dia; tabela anterior), concentrações séricas de referência de 40–100 mg/L e preferência pelas formas líquidas ou granuladas abaixo dos 11 anos; os salicilatos devem evitar-se abaixo dos 3 anos, e o uso em raparigas e mulheres em idade fértil exige o programa de prevenção da gravidez [98]. A lamotrigina (Lamictal® e genéricos) tem esquema pediátrico em mg/kg dos 2 aos 12 anos com titulação lenta por risco de exantema (por exemplo, 0,3 mg/kg/dia nas semanas 1–2, 0,6 mg/kg/dia nas semanas 3–4 e manutenção de 1–15 mg/kg/dia, máximo 200 mg/dia, na monoterapia das ausências), indicação adicional em monoterapia das ausências típicas nessa idade e não é recomendada abaixo dos 2 anos [99]. O clobazam (Castilium®) está indicado em Portugal como adjuvante na epilepsia em geral, e não só na síndrome de Lennox-Gastaut como nos EUA; acima dos 15 anos inicia-se com 20–30 mg/dia até 60 mg/dia, e acima dos 6 anos com 5 mg/dia e manutenção de 0,3–1,0 mg/kg/dia, sem recomendação de dose abaixo dos 6 anos por falta de formulação adequada (nos EUA a indicação começa aos 2 anos, com suspensão oral) [100]. O RCM brasileiro (ANVISA) destes fármacos não foi obtido, porque o portal bloqueia a consulta automatizada.

Os autores recomendam considerar o perfil comportamental na escolha do antiepilético, dado que o levetiracetam foi suspenso sobretudo por efeitos comportamentais [55]. A educação dos cuidadores sobre as formas de apresentação das crises é parte do tratamento [1]. Os dados são retrospetivos, de cuidadores, sem doses nem critérios uniformes de resposta, e não permitem comparar fármacos [55].

O PNDS francês estima a epilepsia em 15–40% dos doentes e não propõe tratamento específico: o fármaco escolhe-se pela idade e pelo tipo de crise, o diagnóstico de epilepsia exige crises clínicas e não apenas anomalias do EEG (frequentes e nem sempre acompanhadas de epilepsia ativa), e muitos antiepiléticos podem agravar os sintomas, sobretudo nas formas raras com grande ativação das anomalias no sono; por a epilepsia da SAS estar mal descrita, o seguimento recai na maioria dos casos num centro de referência ou de competência de epilepsias raras, e a repetição da imagem e do EEG decide-se pela clínica [28]. Esta posição diverge da de Lewis, que propõe EEG com sono em todos os doentes, mesmo sem suspeita de crises (secção 7.16) [55].

7.5. Palato, via aérea, alimentação e dentes

A fenda palatina e a fenda submucosa são corrigidas cirurgicamente, idealmente por equipa craniofacial; sem fenda evidente, a avaliação por otorrinolaringologia deve pesquisar fenda submucosa, e a insuficiência velofaríngea pode ser avaliada por RM [1, 10]. As crianças com fenda palatina têm otite serosa frequente [3]. A educação alimentar deve ser precoce, com tetinas e biberões adaptados à fenda, porque as dificuldades alimentares são mais frequentes do que na fenda não sindrómica [10]; a terapia alimentar e a gastrostomia, quando as dificuldades persistem ou há aspiração, completam a abordagem [1]. Na coorte francesa, 20% precisaram de sonda nasogástrica neonatal durante uma média de 10 semanas [19]. A distração mandibular foi usada na sequência de Robin com fenda palatina em dois doentes do registo e num rapaz de 11 anos com hipoplasia mandibular grave e obstrução pela base da língua, com melhoria da retrognatia e subjetiva da disfagia; numa adolescente com deleção de 15 Mb, a cirurgia ortognática Le Fort I foi ponderada e recusada por o risco superar o benefício [56].

A avaliação dentária deve começar na dentição primária, com dentista ou odontopediatra e gestão ortodôntica [10, 51]. Em geral, a ortodontia nas fendas não se inicia antes da dentição mista precoce, aos 7–8 anos, e as fendas que envolvem o alvéolo têm muitas vezes dentes ausentes [3]. A colaboração limitada, a sialorreia, o bruxismo e o traumatismo dos incisivos tornam o tratamento dentário difícil; num doente adulto, as extrações múltiplas levaram a edentulismo parcial [1, 49]. Os abcessos dentários múltiplos motivaram a suspensão do pamidronato num doente, por receio de osteonecrose da mandíbula, o que reforça a avaliação oral antes de antirreabsortivos [48].

O PNDS francês prevê seguimento regular por médico dentista para detetar odontomas, agenesias, taurodontismo, macrodontia e defeito da rizogénese dos molares definitivos, com exame radiológico e consulta de ortodontia perante o atraso da erupção, e pesquisa do bruxismo; a primeira consulta faz-se à erupção do primeiro dente decíduo, o seguimento clínico é semestral, a radiografia panorâmica ou intraoral faz-se depois dos 2 anos e, no adulto, o seguimento é anual (secção 11.3) [28]. Nas perturbações alimentares graves, prevê alimentação entérica por sonda nasogástrica ou gastrostomia e seguimento por gastrenterologia pediátrica, com vigilância do crescimento [28].

A sialorreia gere-se primeiro por terapia da fala e, se necessário, por otorrinolaringologia; tende a diminuir com a idade, e o PNDS francês reserva a toxina botulínica para decisão caso a caso [28]. Nenhuma fonte de SAS publica doses. A incobotulinumtoxinA (Xeomin®) tem indicação pediátrica na sialorreia crónica associada a doenças neurológicas ou do neurodesenvolvimento, em que a SAS se inclui, dos 2 aos 17 anos com peso igual ou superior a 12 kg, no rótulo dos EUA e no RCM do Reino Unido [101, 102]. A dose de cada sessão reparte-se pelas glândulas parótidas e submandibulares dos dois lados (quatro injeções), na proporção de 3:2 entre parótida e submandibular, com solução reconstituída a 2,5 U/0,1 mL e orientação ecográfica recomendada no rótulo dos EUA: 20 U no total entre 12 e menos de 15 kg (6 U por parótida e 4 U por submandibular), 30 U entre 15 e menos de 19 kg, 40 U entre 19 e menos de 23 kg, 50 U entre 23 e menos de 27 kg, 60 U entre 27 e menos de 30 kg e 75 U a partir de 30 kg (22,5 U por parótida e 15 U por submandibular), que é a dose máxima pediátrica; no adulto, a dose é de 100 U por sessão (30 U por parótida e 20 U por submandibular, a 5 U/0,1 mL), sem exceder esse máximo; as sessões repetem-se conforme a necessidade clínica e nunca com menos de 16 semanas de intervalo, e abaixo de 12 kg não há recomendação de dose [101, 102]. As unidades não são intercambiáveis com as de outras toxinas botulínicas do tipo A; o rótulo dos EUA tem um aviso em caixa sobre a disseminação à distância do efeito da toxina, com disfagia e dificuldade respiratória potencialmente fatais; o RCM recomenda consulta dentária no início do tratamento, para profilaxia da cárie associada à boca seca, e cautela com anticolinérgicos concomitantes [101, 102]. O ensaio pivotal aleatorizou com placebo 216 doentes de 6 a 17 anos com sialorreia associada a paralisia cerebral, a outras doenças genéticas ou congénitas ou a traumatismo cranioencefálico, e tratou em regime aberto 35 de 2 a 5 anos [101]. Na SAS, a disfagia de base e o risco de aspiração descritos na coorte francesa pesam na decisão [19, 101].

7.6. Saúde óssea: medidas gerais

Todas as crianças com DMO baixa devem ter ingestão de cálcio e de vitamina D adequada à idade, e o défice de vitamina D deve ser corrigido (66,7% da coorte francesa tinha 25OHD abaixo de 30 ng/mL) [47, 48]. A atividade física deve ser otimizada [1]. Como o cálcio sérico é tipicamente normal, o GeneReviews recomenda medi-lo se se considerar suplementar vitamina D [1]. A ortopedia trata a escoliose, o arqueamento tibial e as contraturas, e as fraturas são tratadas segundo a prática habitual; o homem de 44 anos de Kuo teve osteossíntese com cavilha intramedular e acabou por precisar de andarilho e de cadeira de rodas motorizada no exterior [1, 24].

O PNDS francês pede a verificação do aporte de cálcio e de vitamina D, considera a suplementação de vitamina D muitas vezes necessária, aconselha atividade física mínima evitando desportos violentos e acrescenta a medicina física e de reabilitação na escoliose e na cifose e a reumatologia na osteopenia ou osteoporose; quando a DXA é impossível por problemas de comportamento, a vigilância apoia-se na bioquímica fosfocálcica e na 25OHD [28]. Nem o PNDS nem as fontes de SAS indicam doses, pelo que se usam, por extrapolação de uma condição análoga, as do consenso global de 2016 sobre o raquitismo nutricional: na prevenção, 400 UI/dia (10 µg) de vitamina D em todos os lactentes até aos 12 meses e 600 UI/dia (15 µg) nas crianças mais velhas e nos adultos, com pelo menos 500 mg/dia de cálcio elementar; no tratamento, vitamina D oral (colecalciferol ou ergocalciferol) durante pelo menos 12 semanas, com 2000 UI/dia abaixo dos 12 meses (dose única de 50 000 UI admitida só dos 3 aos 12 meses), 3000–6000 UI/dia ou 150 000 UI em dose única dos 12 meses aos 12 anos e 6000 UI/dia ou 300 000 UI acima dos 12 anos, seguida de manutenção de 400 UI/dia antes de 1 ano e de 600 UI/dia depois, com reavaliação aos 3 meses [103]. O mesmo consenso não fixa uma dose máxima diária e define a toxicidade por hipercalcemia com 25OHD acima de 250 nmol/L, hipercalciúria e PTH suprimida; classifica a 25OHD em suficiência acima de 50 nmol/L, insuficiência entre 30 e 50 nmol/L e défice abaixo de 30 nmol/L (12 ng/mL); o limiar de 30 ng/mL (75 nmol/L) usado na coorte de Mouillé é mais exigente, e a proporção de insuficiência descrita nas coortes de SAS depende do limiar escolhido [47, 103].

7.7. Saúde óssea: tratamento farmacológico

A escolha entre antirreabsortivos e anabólicos é controversa. Zarate (2018) propôs reservar os bisfosfonatos para os doentes com história de fraturas clinicamente significativa, com base na experiência da osteoporose pediátrica e da OI; Mouillé (2022) não introduziu bisfosfonatos, porque o papel de SATB2 na diferenciação e proliferação dos osteoblastos sugere agentes anabólicos; e Kuo (2025) propôs terapêutica osteoanabólica (teriparatida ou romosozumab) por visar o defeito primário do osteoblasto, com base num único doente [24, 47, 48]. A elevação dos marcadores de formação e de reabsorção indica alta remodelação e é compatível com qualquer das duas abordagens, mas nenhuma foi testada em ensaio [47, 73]. Até 2025, três casos com antirreabsortivos estavam publicados, além de duas crianças tratadas com pamidronato e de um adulto com teriparatida [24, 48].

A tabela não define um esquema terapêutico específico da SAS: os casos são isolados, com doses incompletas e seguimento curto. Quando a dose do caso não foi publicada, apresentam-se as posologias dos rótulos (adultos com osteoporose) e, para a criança, os esquemas da revisão de Cannalire e colaboradores (2024) sobre osteoporose e fragilidade óssea pediátricas, derivados sobretudo da OI; o seu uso na SAS é uma extrapolação fora de indicação, e a OI tem defeito do colagénio e não do osteoblasto [24, 106]. Nos ensaios pediátricos dos rótulos, o ácido alendrónico e o risedronato aumentaram a DMO na OI sem reduzirem o risco de fratura [109, 110]. A decisão de tratar uma criança com SAS e osteoporose deve tomar-se em centro com experiência em osteoporose pediátrica, e o uso de bisfosfonatos e inibidores do RANKL em pediatria pode justificar-se, segundo peritos, na osteoporose pediátrica grave, apesar de não estarem aprovados para essa idade [48]. Boone recomendou um uso de denosumab «extremamente criterioso» em idade pediátrica, pelo risco de hipercalcemia grave após a suspensão [50, 105]. A doente de Abdo, de 31 anos, com fraturas múltiplas e Z-score lombar −3,8, teve como plano a otimização do cálcio e da vitamina D, antirreabsortivos e DXA regular, sem doses descritas [82]. O PNDS francês considera o tratamento farmacológico, sobretudo com bisfosfonatos, raramente necessário e a decidir caso a caso perante fraturas repetidas ou osteoporose, e exige antes do início uma avaliação dentária que antecipe as avulsões necessárias a curto prazo [28].

7.8. Estado regulamentar comparado

As autorizações nacionais do pamidronato e do ácido alendrónico em Portugal (INFARMED) e no Brasil (ANVISA) não foram consultadas, e as fontes não descrevem o acesso a estes fármacos para a SAS em nenhum país.

7.9. Ensaios clínicos

Não há ensaios terapêuticos registados para a SAS: a pesquisa do ClinicalTrials.gov em 18 de outubro de 2026 não devolveu estudos com a condição «SATB2» ou «SATB2-associated», e «Glass syndrome» só devolveu falsos positivos; o registo europeu CTIS (Clinical Trials Information System) recusou o acesso automático [25]. Uma pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos. Os ensaios pediátricos que informam o uso fora de indicação dos fármacos ósseos foram feitos na OI e na osteoporose induzida por glucocorticoides e constam dos rótulos.

Estes ensaios não incluíram doentes com SAS, cujo defeito ósseo primário é da formação e não do colagénio, e os seus resultados não se transferem diretamente; os dois ensaios de denosumab foram negativos e um deles foi terminado por toxicidade [24, 83]. A ausência de ensaios na SAS significa que todas as decisões farmacológicas assentam em séries de casos.

7.10. Outras manifestações

As anomalias geniturinárias, os erros refrativos, o estrabismo e as cardiopatias congénitas têm tratamento padrão pelas especialidades respetivas [1]. Nas deleções que incluem BMPR2 ou COL3A1 e COL5A2, o tratamento da hipertensão pulmonar e da dilatação aórtica segue as normas dessas doenças, e Zarate e colaboradores propuseram recomendações adicionais de cuidados para estas deleções, cujo texto integral não foi acessível [1, 21]. O hipotiroidismo por tiroidite de Hashimoto foi tratado com levotiroxina num rapaz com deleção de 15,1 Mb [56]. A dose do caso não foi publicada; o rótulo da levotiroxina (Synthroid®) indica no hipotiroidismo pediátrico doses iniciais por peso de 10–15 µg/kg/dia (0–3 meses), 8–10 (3–6 meses), 6–8 (6–12 meses), 5–6 (1–5 anos), 4–5 (6–12 anos) e 2–3 µg/kg/dia acima dos 12 anos com crescimento e puberdade incompletos, e 1,6 µg/kg/dia quando estes estão completos; na criança, a dose titula-se a cada 2 semanas pela TSH e pela T4 livre, e o intervalo de 6–8 semanas aplica-se ao adulto idoso ou com doença cardíaca [117]. A ventriculomegalia justificava referenciação a neurocirurgia nas recomendações de 2017 [10]. Para a disfunção eliminatória, Band e colaboradores propõem um percurso clínico de rastreio, avaliação e gestão, com intervenção precoce; o pormenor do percurso não foi acessível [74].

7.11. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Nenhum destes anúncios corresponde a um ensaio em humanos. As perspetivas terapêuticas discutidas na literatura são teóricas: modelos de células estaminais pluripotentes induzidas para rastreio de fármacos, fármacos de leitura através de codões de terminação prematura nas variantes nonsense (nem todas elegíveis e sem efeito sobre um eventual efeito dominante negativo), inibição da SUMOilação para aumentar a SATB2 ativa e modificadores como os microARN; um estudo murino testou suplementação com concentrados fosfolipídicos de óleo de krill e de leitelho [12]. A correção tardia dos défices cognitivos e da fala pode ser limitada pelo papel precoce de SATB2 no desenvolvimento [12]. A identificação de variantes com aumento de função levanta a hipótese de que estratégias de reposição da dose génica não sejam adequadas a todos os doentes [57]. A pontuação de gravidade de 2023 foi proposta como futura medida de desfecho para ensaios, mas carece de validação [20].

7.12. Agentes e circunstâncias a evitar

O GeneReviews não inclui uma secção de agentes a evitar na SAS [1]. As precauções documentadas referem-se aos fármacos ósseos: o denosumab não deve ser usado abaixo dos 18 anos segundo o RCM europeu e a sua suspensão exige terapêutica alternativa; a teriparatida não deve usar-se com as epífises abertas; o ácido zoledrónico exige função renal e exame oral prévios [104, 107, 111]. Na epilepsia, o levetiracetam foi frequentemente suspenso por agressividade e outros efeitos comportamentais [55].

7.13. Gravidez, lactação e contraceção

Não se conhecem indivíduos com SAS que se tenham reproduzido, e não há publicações sobre gravidez em mulheres com SAS [1]. A contraceção é um tema de cuidados na adolescente e na adulta: a doente de 31 anos de Abdo tomava contracetivo oral [82]. Antes de iniciar denosumab, o rótulo dos EUA exige excluir gravidez [83]. Para a gravidez de um feto afetado, a SAS não tem implicações obstétricas específicas descritas; os achados pré-natais, quando presentes, são retrognatia, hidrâmnios e restrição de crescimento fetal [19].

7.14. Anestesia e período perioperatório

Não há publicações específicas sobre anestesia ou cuidados perioperatórios na SAS nas fontes consultadas; o cartão de urgência francês inclui a possível dificuldade de intubação, ao lado da cardiopatia e da epilepsia, entre as informações de primeira urgência (secção 4.2) [28]. Os achados com implicações anestésicas descritos são a micrognatia e a retrognatia, a sequência de Robin, a insuficiência velofaríngea, a obstrução pela base da língua, a hipotonia, a disfagia com aspiração, a epilepsia e a fragilidade óssea com fraturas vertebrais por compressão, e, nas deleções contíguas, a hipertensão pulmonar e a dilatação aórtica [1, 19, 47, 50, 56]. A avaliação pré-anestésica deve considerar estes achados, e as cirurgias frequentes da SAS (correção da fenda, tubos de timpanostomia, cirurgia do estrabismo, distração mandibular, ortopedia, tratamento dentário sob anestesia) multiplicam as exposições [50, 56].

7.15. Transição para os cuidados de adultos

Os planos de transição (financeiros, vocacionais e médicos) devem discutir-se a partir dos 12 anos [1]. Nenhum adulto do estudo de Zarate vivia de forma independente, e as necessidades de supervisão persistem [71]. O inquérito «Mind the Gap» da ERN ITHACA, com 157 cuidadores de 15 países europeus e mais de 40 condições (cinco respostas sobre a SAS), identificou lacunas na preparação e adaptação aos cuidados de adultos, no apoio à independência e no planeamento do futuro, e priorizou abordagens individualizadas, informação e coordenação; a ERN ITHACA desenvolve uma diretriz transversal de transição [118]. Os diagnósticos tardios na idade adulta, aos 41 anos no doente de Kuo e na idade adulta na doente de 30 anos de Zarate, mostram que a reavaliação genética dos adultos com DI tem consequências para a vigilância óssea e endócrina [24, 56]. O PNDS francês pede que a transição para os serviços de adultos se prepare no fim da adolescência para evitar a interrupção do seguimento, com uma consulta de genética e uma consulta de transição que assegurem a continuidade dos seguimentos cardiológico, psiquiátrico e neurológico e das reabilitações; os programas de educação terapêutica, adaptados à capacidade cognitiva do doente, envolvem a família na organização dos cuidados e na prevenção das complicações e apoiam essa transição [28]. No adulto, a consulta no centro de referência passa de anual a cada 2–3 anos (secção 11.3) [28].

7.16. Recomendações das diretrizes e divergências

As recomendações dos autores dos EUA e das coortes divergem em três pontos. No EEG, a recomendação de 2017 era considerá-lo, e a de 2020 é fazê-lo a todos os doentes, com sono [10, 55]. Na idade de início da vigilância óssea, a recomendação passou dos 5 anos em 2018 para os 3 anos em 2024 [48, 73]. No tratamento da osteoporose, os autores dos EUA usaram antirreabsortivos e reservaram-nos para as fraturas clinicamente significativas, enquanto os autores franceses e Kuo preferem, em teoria, os anabólicos; nenhum dos lados dispõe de comparação [24, 47, 48]. Todas as recomendações, incluindo o PNDS, são de peritos, sem processo formal de graduação da evidência, até à publicação da diretriz europeia [26, 28].

O PNDS francês, que cita o estudo de Lewis e as recomendações ósseas de 2018, diverge das fontes dos EUA em seis pontos. Inicia a DXA aos 5 anos, como Zarate 2018, enquanto Zarate 2024 e o GeneReviews a iniciam aos 3 anos; pede o EEG com sono só perante sinais sugestivos de epilepsia, enquanto Lewis e o GeneReviews o pedem a todos; faz RM cerebral sistemática ao diagnóstico, que o GeneReviews reserva para os doentes com crises; prevê consulta dentária semestral desde a erupção do primeiro dente, contra pelo menos anual no GeneReviews; inclui a 1,25-di-hidroxivitamina D na bioquímica inicial e a avaliação cardiológica sistemática ao diagnóstico, que o GeneReviews limita às deleções maiores; e considera os bisfosfonatos raramente necessários, sem tomar posição entre antirreabsortivos e anabólicos [1, 28, 48, 55, 73]. Acrescenta elementos que as outras fontes não têm: um calendário de audiologia, um ritmo pediátrico mensal até aos 9 meses e trimestral até aos 2 anos, a consulta de genética e de transição na idade adulta e o cartão de urgência [28]. Na distribuição das classes, os 8% de translocações do PNDS contrastam com cerca de 1% dos diagnósticos no GeneReviews (secção 2.5) [1, 28]. A idade de 3 anos para a DXA e o EEG para todos apoiam-se em coortes do registo, a primeira posterior ao PNDS, e o PNDS em consenso de peritos; as duas posições constam da tabela da secção 11.3 [28, 55, 73].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de herança e origem das alterações

A SAS é autossómica dominante, e quase todos os probandos têm uma alteração de novo, qualquer que seja a classe: na compilação de 2019, as variantes pontuais eram de novo em 105 de 107 famílias com estudo parental (98,1%), as missense em 44 de 45 e as deleções intragénicas nas 10 estudadas [1, 12]. Na coorte neerlandesa, 21 de 23 alterações eram de novo [68]. Cerca de 1% das alterações são herdadas de um progenitor com mosaicismo [1]. Até 2016 não estava descrita transmissão parental de mutações pontuais nem de desequilíbrios intragénicos [10].

8.2. Mosaicismo parental e risco para os irmãos

O mosaicismo germinativo presumido explicou a recorrência em várias famílias. Bengani descreveu dois irmãos com a variante de splicing c.598-2A>G, ausente no sangue dos dois pais, com parentesco confirmado e origem parental indeterminada [18]. Zarate descreveu dois irmãos com a mesma deleção intragénica e pais não afetados, e um par de irmãos com uma duplicação 2q33.1 que interrompe SATB2 [1, 12]. Snijders Blok observou dois irmãos com a mesma variante, não detetada por Sanger no sangue parental [68]. Jin descreveu dois irmãos com uma deleção de 4,9 kb parcial de SATB2, não detetada nos pais [119]. O mosaicismo germinativo paterno foi confirmado para uma pequena deleção intragénica no pai de duas crianças, e o mosaicismo somático parental de baixo nível foi documentado em raras famílias, incluindo uma com quatro irmãos afetados; Grelet descreveu o primeiro mosaicismo gonadal e somático para uma CNV intragénica [1, 120, 121]. Na compilação de 2019, o risco de mosaicismo germinativo foi estimado em 1–2% (2 de 155 famílias, 1,3%) [12]. O PNDS francês adota o mesmo intervalo de 1–2% para o risco de recorrência após uma alteração de novo e lembra que um mosaicismo parental de baixo nível, quando detetado, eleva esse risco [28]. O GeneReviews descreve o risco para os irmãos de um probando cujos pais não têm a alteração como baixo, mas superior ao da população geral, sem valor numérico [1].

8.3. Avaliação dos pais

Os pais devem ser estudados com um teste capaz de detetar a alteração do probando; se o probando tiver uma deleção ou duplicação 2q33.1 que inclui SATB2, deve acrescentar-se o cariótipo dos pais para excluir uma translocação equilibrada ou outra anomalia predisponente [1]. Se a alteração não for detetada nos pais, não houver translocação e a parentalidade estiver confirmada, a alteração é de novo ou resulta de mosaicismo germinativo, ou somático e germinativo; o ADN de leucócitos pode não detetar o mosaicismo somático e não deteta o mosaicismo exclusivamente gonadal [1]. O mosaicismo de baixo nível no sangue foi documentado num pai, o que mostra o interesse de métodos sensíveis à fração alélica no estudo parental [12, 120].

8.4. Descendência dos afetados

Cada filho de uma pessoa com SAS por variante intragénica, deleção 2q33.1 ou duplicação tem 50% de probabilidade de herdar a alteração; nas translocações, o risco depende do rearranjo. Até à data não se conhecem indivíduos com SAS que se tenham reproduzido [1].

8.5. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Quando a alteração do probando é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis, e o momento ideal para o aconselhamento é antes da gravidez [1]. Num casal com um filho afetado por alteração de novo, o diagnóstico pré-natal dirigido destina-se a excluir a recorrência por mosaicismo germinativo; a decisão de o fazer é pessoal, e as perspetivas sobre o teste pré-natal diferem entre famílias e profissionais [1]. O estudo de uma gravidez sem história familiar só é possível perante achados ecográficos, que são raros e inespecíficos (secção 5.6) [19].

O PNDS francês enquadra o diagnóstico pré-natal e pré-implantação no parecer de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN): o estudo faz-se em vilosidades coriónicas ou em líquido amniótico, conforme a idade gestacional, por FISH da região 2q ou por sequenciação de Sanger, consoante a alteração do probando; o teste genético pré-implantação considera-se sobretudo quando há mosaicismo somático parental; e a consulta de genética é urgente se os pais de uma criança afetada tiverem uma gravidez em curso [28]. O anúncio de um diagnóstico pré-natal inclui as características da síndrome, as possibilidades de cuidados e de seguimento, a possibilidade de ouvir os especialistas que tratarão a criança, o modo de transmissão e, em França, a informação sobre a interrupção médica da gravidez após discussão na comissão do CPDPN [28].

8.6. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento após o diagnóstico deve explicar a origem quase sempre de novo da alteração, o pequeno risco residual de recorrência por mosaicismo e o valor do estudo parental adequado à classe da alteração [1, 12]. Deve também transmitir a variabilidade da gravidade, com a informação de que as correlações genótipo–fenótipo (variantes nulas distais, p.(Arg389Cys), deleções grandes) são tendências de grupo, não previsões individuais [20]. O diagnóstico de uma deleção contígua acrescenta o aconselhamento sobre os genes incluídos (BMPR2, COL3A1, COL5A2) [1]. A família deve ser informada sobre as associações de doentes e o registo internacional, e o seguimento inclui novo aconselhamento genético para o planeamento familiar [1].

O PNDS francês descreve o anúncio pós-natal numa consulta dedicada, de preferência em binómio entre o prescritor do teste e um geneticista, com intervenção de um psicólogo durante ou logo após a consulta; uma segunda consulta, algumas semanas depois, retoma a informação, apresenta a equipa pluridisciplinar e o assistente social e revê o protocolo de cuidados, e uma carta de síntese segue para os médicos da criança [28]. O apoio psicológico estende-se aos pais e à fratria e acompanha cada etapa do desenvolvimento, e a consulta de genética repete-se na passagem à idade adulta [28].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A SAS é uma das causas mais comuns de DI sindrómica nas coortes de exoma em trio [18, 20]. As estimativas de incidência dependem da taxa de mutação inferida em coortes clínicas e não de contagens populacionais, e as contagens da Orphanet refletem os casos publicados e não a frequência real [1, 5]. Mais de 500 indivíduos estavam identificados em 2024 e 2025, 295 estavam inscritos no registo internacional em janeiro de 2024 e 667 casos ou famílias estão registados na Orphanet [1, 13, 24, 56].

9.2. Geografia e ascendência

A SAS tem distribuição mundial, e as fontes consultadas não descrevem variantes fundadoras nem diferenças de frequência entre populações; as alterações são quase sempre de novo [12, 13]. As coortes publicadas provêm sobretudo dos Estados Unidos (registo internacional, com participantes de 19 países e literacia em inglês ou espanhol como condição prática), do Reino Unido e da Irlanda (DDD; estudos comportamentais britânicos), de França (coortes óssea e oral), dos Países Baixos (fala e linguagem) e de Itália, com séries menores do Japão, da China, da Coreia, da Tailândia e de Marrocos [18–20, 38, 47, 49, 58, 59, 61, 66, 68, 72, 78, 81]. Os autores franceses compararam o número de doentes diagnosticados: 72 no registo dos Estados Unidos, para 331 milhões de habitantes, e 40 em França, para 68 milhões, uma comparação que reflete o acesso ao diagnóstico e a averiguação e não a frequência [19]. A recorrência das variantes p.(Arg389Cys), p.(Arg239Ter) e p.(Arg283Ter) em doentes de várias origens corresponde a locais de mutação recorrente e não a fundadores [12, 20].

As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil; a SATB2 Gene Foundation anuncia um encontro de famílias no Brasil na sua página, sem dados clínicos [30]. A ausência de dados publicados nas fontes consultadas não demonstra a ausência de doentes diagnosticados nesses países.

9.3. Populações especiais

Nos adultos, o diagnóstico é frequentemente tardio e precedido de décadas de atribuições incorretas (encefalite infeciosa no homem de 56 anos de Pullano, doença de Paget numa mulher de 30 anos), o que justifica reavaliar os adultos com DI e fala ausente, sobretudo se tiverem fraturas ou FA elevada [24, 49, 56]. A participação no registo internacional exige acesso à internet e literacia em inglês ou espanhol, o que limita a representatividade [20].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN ITHACA (European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability), coordenada a partir do Hôpital Robert-Debré, em Paris, que desenvolve a diretriz europeia da SAS e uma diretriz de transição [26, 27, 118]. As fontes de SAS consultadas não citam a ERN CRANIO, rede europeia das anomalias craniofaciais, que é pertinente para a fenda palatina e a sequência de Robin. Em França, os doentes foram identificados pelos centros de referência das doenças ósseas constitucionais (CRMR MOC, Necker) e da síndrome de Robin e das perturbações congénitas da sucção-deglutição (CRMR-SPRATON), pela fileira AnDDI-Rares e pela rede de laboratórios FeCLAD [19, 47]. Nos Estados Unidos funciona uma consulta multidisciplinar de SAS no Arkansas Children's Hospital, ligada ao registo internacional [20].

Em França, o PNDS da HAS organiza os cuidados em torno dos centros de referência e de competência das anomalias do desenvolvimento e síndromes malformativas (fileira AnDDI-Rares, centros labelizados CLAD) e das deficiências intelectuais de causa rara (fileira DéfiScience), que confirmam o diagnóstico e coordenam o seguimento com o médico assistente; para o osso, remete para os centros de doenças ósseas constitucionais e do metabolismo do cálcio e do fósforo da fileira OSCAR, e para os dentes para a rede O-RARES de doenças raras orais e dentárias da fileira TETECOU [28]. O médico assistente obtém a confirmação diagnóstica nesses centros, assegura o seguimento e vigia as complicações em coordenação com eles [28]. No diagnóstico, o médico coordenador redige o protocolo de cuidados para a isenção do ticket modérateur como afeção de longa duração (ALD) fora da lista e o processo para a Maison départementale des personnes handicapées (MDPH), com apoio de assistente social e entrega dos contactos das associações [28].

O domínio antigo www.SATB2gene.com, citado em 2017 como sítio do registo, redireciona atualmente para um sítio não relacionado; o endereço em uso é satb2gene.org [10, 30].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Adolescente com frameshift do último exão e fenótipo ósseo progressivo (Boone e colaboradores, 2016)

Boone e colaboradores descreveram um rapaz de ascendência europeia ocidental, filho de pais saudáveis, nascido após uma gravidez sem intercorrências com 3,97 kg (percentil 75–90) [50]. No período neonatal teve dificuldades alimentares por fenda palatina, corrigida aos 8 meses, e um derrame do ouvido médio detetado após rastreio auditivo anormal. O desenvolvimento atrasou-se, sobretudo na fala: sentou-se aos 9 meses, andou por volta dos 18 meses e nunca disse palavras; aos 21 meses tinha hipotonia central, espasticidade periférica e marcha descoordenada. Foi operado a uma esotropia com 1 ano, precisou de múltiplos tubos de timpanostomia (o último aos 14 anos) e aos 6 anos tinha insuficiência velofaríngea com disfagia, aspiração silenciosa, penetração laríngea e regurgitação nasofaríngea. Sofreu pelo menos cinco fraturas após quedas (a clavícula quatro vezes até aos 5 anos e a bacia aos 6–7 anos) e, desde os 6–7 anos, um arqueamento progressivo e indolor das pernas [50].

Aos 15 anos era não verbal e não comunicativo, inquieto, com marcha atáxica e movimentos anómalos; pesava 39,2 kg (percentil 1, Z −2,42), media 159,1 cm (percentil 7, Z −1,46) e tinha perímetro cefálico de 54 cm (percentil 25) [50]. O exame mostrava face triangular, narinas antevertidas, micrognatia, boca entreaberta, escoliose, arqueamento tibial anterior bilateral marcado, fémures arqueados (mais à esquerda), pés planos muito pronados, dedos longos e massa muscular reduzida; a história familiar registava DI num primo do pai [50]. A radiografia das pernas aos 9 anos mostrava arqueamento anterior das tíbias e dos perónios com cerca de 20° de angulação, hiperostose diafisária, osteopenia difusa e pé cavo, com placas de crescimento normais; a radiografia do tórax aos 6 anos, uma curvatura torácica média convexa à esquerda (ângulo de Cobb de 15°); a DXA aos 14 anos, DMO lombar (L1–L4) de 0,803 g/cm² (o artigo escreve g/cm³), Z −1,7; e a RM cerebral aos 3 anos, adelgaçamento do esplénio do corpo caloso, ectopia ligeira das amígdalas cerebelosas sem malformação de Chiari I, hipersinal T2 periventricular junto aos trígonos e espaços perivasculares dilatados [50]. A Figura 1 do artigo, consultada na página da PubMed Central (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10080586/figure/F1/), mostra a face aos 15 anos, os membros inferiores com arqueamento tibial e atrofia muscular, as curvas de crescimento com altura normal e peso baixo em queda de percentil, as radiografias das pernas e do tórax e a RM cerebral [50].

A investigação metabólica da infância (aminoácidos, ácidos orgânicos, mucopolissacáridos, esteróis) foi normal, tal como o cariótipo, a pesquisa de rearranjos subteloméricos por hibridação in situ fluorescente (FISH), a metilação de Angelman e Prader-Willi aos 2 anos e o microarray [50]. A partir dos 13 anos, a bioquímica óssea mostrou FA de 1063 UI/L (89% de fração óssea) aos 13 anos e de 873 UI/L aos 14 (normal 107–340), NTx urinário de 2885 nmol BCE/mmol de creatinina aos 14 anos (normal no estádio de Tanner IV inferior a 609), osteocalcina de 77 e 105,1 ng/mL (normal 3,2–39,6) e fosfato de 4,9 mg/dL (normal 2,5–4,5), com cálcio, calcitonina, PTH e 25OHD normais; a 1,25-di-hidroxivitamina D era normal aos 13 anos e alta aos 14 [50]. O exoma identificou a variante c.2018dupA p.(His673fs) em NM_001172509.1, aparentemente de novo (Sanger nos pais), no último exão, com provável escape ao NMD; a variante altera os cinco últimos aminoácidos do homeodomínio e trunca a proteína após 10 aminoácidos aberrantes [50]. Na nomenclatura atual, normalizada no VariantValidator, corresponde a NM_001172509.2:c.2018dup p.(His673GlnfsTer16) (NC_000002.12:g.199272395dup), registada no ClinVar sem classificação (VCV000584425) [7, 65].

Aos 16 anos iniciou denosumab (Prolia®) fora de indicação, em duas doses de 60 mg por via subcutânea com 6 meses de intervalo, sem efeitos adversos aparentes [50]. Três a quatro meses após a primeira dose, o cálcio era 9,8 mg/dL, o fosfato 5,0 mg/dL, a PTH 37 pg/mL, a FA 813 UI/L e o CTX normal (1514 pg/mL); antes da segunda dose, aos 17 anos, o cálcio era 10,2 mg/dL, a FA 965 UI/L, a 25OHD 30 ng/mL e o CTX estava elevado (3165 pg/mL), o que os autores interpretaram como possível regresso ao basal ou rebound; não houve hipocalcemia, elevação da PTH nem hipercalcemia de rebound nos 6 meses após a primeira dose, e não foi publicada DMO de seguimento [50]. Os autores alertaram para os casos pediátricos de hipercalcemia grave após a suspensão do denosumab, recomendaram um uso «extremamente criterioso» e admitiram a introdução futura de bisfosfonatos de longa ação [50, 105].

O caso ilustra o fenótipo completo da SAS (fenda palatina, fala ausente, insuficiência velofaríngea com aspiração, estrabismo, alterações da substância branca) e o fenótipo ósseo de alta remodelação com arqueamento progressivo, fraturas e escoliose. A conduta farmacológica descrita não é rotina: o denosumab não tem indicação pediátrica, o RCM europeu desaconselha o seu uso abaixo dos 18 anos e os ensaios pediátricos na OI foram interrompidos por hipercalcemia (secção 7) [83, 104]. A vigilância óssea proposta em 2024 teria iniciado a DXA e a bioquímica aos 3 anos, e não aos 13–14 [24, 73].

10.2. Caso complementar: adulto com diagnóstico tardio e tratamento anabólico (Kuo e colaboradores, 2025)

Kuo e colaboradores descreveram um homem de 44 anos de ascendência italiana, de pais saudáveis, que perdeu aquisições após um primeiro ano aparentemente normal, andou aos 18 meses e nunca foi plenamente verbal [24]. Só aos 41 anos, depois de estudos negativos para Prader-Willi, Angelman, X frágil, aminoacidúrias e acidúrias orgânicas, doenças lisossomais e síndrome de hiper-IgE, cariótipo normal e estudo normal de COL1A1, COL1A2 e do colagénio tipo 1 em biópsia de pele, foi identificada a missense de novo c.1165C>T p.(Arg389Cys) [24]. Teve fraturas da clavícula (3 anos), da tíbia esquerda e do colo do fémur direito (13), intertrocantérica direita (14), do fémur esquerdo (19 e 29 anos), do acetábulo direito com o ramo púbico superior (41) e do colo do fémur esquerdo sem queda aos 44, quando recusava apoiar a perna havia uma semana; tinha escoliose dextroconvexa de cerca de 40° centrada em T10–T11, arqueamento lateral do fémur, da tíbia e do perónio, sinostose tibioperoneal bilateral, cortical muito adelgaçada e desmineralização difusa, e uma DXA do antebraço aos 32 anos com Z −3,1, porque a coluna e a anca não puderam ser medidas por falta de imobilidade [24]. Fez ácido alendrónico durante 10 anos após a fratura do fémur aos 29 anos, sem fraturas; numa pausa terapêutica teve a fratura do acetábulo; o risedronato oral mensal precedeu a nova fratura do colo do fémur, após a qual iniciou teriparatida duas semanas depois, com consolidação radiográfica aos 10 meses, sem novas fraturas até aos 45 anos, e com marcha com andarilho em casa e cadeira de rodas motorizada no exterior [24]. A Figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11890109/figure/f1/) mostra as fraturas do colo do fémur, da metadiáfise femoral distal e do acetábulo, a escoliose, a cavilha intramedular e a tíbia com sinostose e cortical fina [24]. A escolha de um anabólico assenta neste único doente e na hipótese mecanística do defeito do osteoblasto, e as doses do caso não foram publicadas; a posologia do rótulo é 20 µg por via subcutânea uma vez por dia no adulto, com uso superior a 2 anos só se o risco de fratura se mantiver elevado [24, 111].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico funcional é dominado pela DI e pela limitação da comunicação, que persistem na idade adulta: 69% dos adolescentes e adultos dizem 10 palavras ou menos, a maioria precisa de ajuda nas AVD e de supervisão, nenhum adulto vive de forma independente e só um de 24 adultos tinha emprego [1, 71]. A marcha e a comunicação melhoram com a idade, mas a pontuação de gravidade não diminui, porque surgem ou se identificam outros problemas sistémicos [20]. O estado de saúde foi qualificado como excelente ou muito bom em 61% dos adolescentes e adultos [71]. O fenótipo ósseo é progressivo em parte dos doentes: os doentes com arqueamento tibial publicados tinham 15–36 anos, e os adultos descritos acumularam fraturas, deformidades e perda de mobilidade [24, 48, 50]. A regressão cognitiva foi descrita uma única vez [75]. Não há dados de esperança de vida nas fontes consultadas; o adulto mais velho descrito tinha 56 anos, e a morte precoce está descrita num rapaz com lisencefalia e variante provavelmente com aumento de função, falecido aos 26 meses por infeção respiratória [49, 57, 59]. Os preditores de gravidade são as variantes nulas após o aminoácido 350 (tanto mais graves quanto mais distais), p.(Arg389Cys), p.(Arg429Gln), as deleções intragénicas e as deleções cromossómicas iguais ou superiores a 6 Mb (secção 2.7) [20].

11.2. Avaliação inicial após o diagnóstico

11.3. Vigilância

A idade de início da DXA e da bioquímica óssea aos 3 anos e os intervalos anual ou bienal da DXA e da FA são os mesmos no GeneReviews e na síntese das recomendações de Zarate (2024) feita por Kuo [1, 24, 73]. A recomendação de 2018 iniciava o rastreio laboratorial aos 5 anos e usava a DXA quando pudesse alterar a conduta, com a coluna em incidência posteroanterior e o corpo inteiro sem cabeça como locais preferidos em pediatria; a DXA subestima a densidade nos ossos pequenos, e o ajuste à altura é possível na baixa estatura [48]. Muitos doentes não colaboram na DXA nem na QCT, e no doente de Kuo só o antebraço foi medido; a REMS (Radiofrequency Echographic Multi Spectrometry), técnica ultrassonográfica com concordância elevada com a DXA, foi proposta como alternativa, sem validação na SAS [24]. A pQCT pode revelar densidade cortical baixa não detetada pela DXA [73]. Mouillé recomenda a avaliação regular da DMO e dos marcadores também nos adultos [47]. A avaliação dos familiares em risco remete para o aconselhamento genético (secção 8), que deve repetir-se quando os pais planeiem nova gravidez [1]. O PNDS francês ajusta a frequência do seguimento à gravidade do fenótipo e à evolução, e prevê na passagem à idade adulta uma consulta de genética e uma consulta de transição (secção 7.15) [28].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome associada ao SATB2 reúne sob uma única designação a síndrome de Glass, as microdeleções 2q33.1, as deleções contíguas 2q32q33 e todas as alterações intragénicas e estruturais que reduzem a dose funcional de SATB2, um fator de transcrição e remodelador da cromatina que regula as redes génicas do córtex cerebral, da mandíbula, do palato, dos dentes e do osteoblasto [1, 10]. A herança é autossómica dominante, quase sempre de novo, com um risco residual de recorrência de 1–2% por mosaicismo parental [12]. A incidência estimada de 3,5–4,9 por 100 000 nascimentos e o rendimento de 0,3% nas coortes de DI grave fazem dela uma das causas mais frequentes de DI sindrómica [1, 18].

O fenótipo nuclear é o mesmo em todas as classes: atraso do desenvolvimento e DI em todos, atraso grave da fala em todos, anomalias dentárias em 98%, anomalias do palato em 76% e alterações do comportamento, com fragilidade óssea de alta remodelação, hipotonia, dificuldades alimentares e anomalias do EEG frequentes [1]. As deleções contíguas acrescentam restrição de crescimento, anomalias geniturinárias e ectodérmicas e, conforme os genes incluídos, hipertensão pulmonar (BMPR2) e dilatação aórtica (COL3A1 e COL5A2) [1, 21]. A gravidade é maior nas variantes nulas distais ao aminoácido 350, em p.(Arg389Cys), p.(Gly392Arg) e p.(Arg429Gln), nas deleções intragénicas e nas deleções de 6 Mb ou mais; uma fração das missense tem aumento e não perda de função [20, 57].

O diagnóstico é molecular, sem critérios clínicos formais: o exoma ou o genoma com análise de CNV, o CMA e, se necessário, o cariótipo ou o genoma de leitura longa identificam as diferentes classes, e um resultado negativo da sequenciação não exclui a síndrome [1, 23]. O acrónimo S.A.T.B.2 e a combinação de fenda palatina ou Robin com ausência de balbucio ajudam a orientar o pedido do teste [10, 19].

O tratamento é de suporte e multidisciplinar, com terapia da fala precoce e CAA, gestão alimentar, cirurgia da fenda, cuidados dentários, intervenção comportamental, tratamento da epilepsia e vigilância óssea a partir dos 3 anos com DXA e bioquímica [1, 55, 73]. O tratamento farmacológico da osteoporose assenta em casos isolados, é sempre fora de indicação e divide os autores entre antirreabsortivos e anabólicos; o denosumab em idade pediátrica comporta risco de hipercalcemia grave após a suspensão [24, 47, 48, 104]. Não há ensaios clínicos registados; a única recomendação nacional formal é o PNDS francês de 2021, e a diretriz europeia da ERN ITHACA está em preparação [25, 26, 28]. Na idade adulta persistem a dependência, a comunicação limitada e o risco de fraturas, o que torna a transição para os cuidados de adultos e o diagnóstico dos adultos com DI não esclarecida parte da prática clínica [24, 71, 118].

13. Referências Bibliográficas

1. Zarate YA, Bosanko K, Fish J. SATB2-associated syndrome. 2017 Oct 12 [updated 2024 Jun 20]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK458647/
2. OMIM. #612313 Glass syndrome; GLASS [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University; criado 2008 Set 24, atualizado 2023 Ago 18, editado 2024 Jul 2 [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/612313
3. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 104–105 (Cleft lip and palate).
4. Orphanet. SATB2-associated syndrome due to a chromosomal rearrangement (ORPHA:251028) [Internet]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/251028
5. Orphanet. 2q32q33 deletion syndrome (ORPHA:251019) [Internet]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/251019
6. OMIM. *608148 Special AT-rich sequence-binding protein 2; SATB2 [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/608148
7. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-8. doi:10.1002/humu.23348. Disponível em: https://variantvalidator.org (GRCh38, consultado 2026-10-18)
8. Ensembl. SATB2 (ENSG00000119042); transcrito ENST00000417098 (SATB2-202, MANE Select) [Internet]. Disponível em: https://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Gene/Summary?g=ENSG00000119042
9. Rainger JK, Bhatia S, Bengani H, et al. Disruption of SATB2 or its long-range cis-regulation by SOX9 causes a syndromic form of Pierre Robin sequence. Hum Mol Genet. 2014;23:2569-79. PMID: 24363063. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24363063/
10. Zarate YA, Fish JL. SATB2-associated syndrome: mechanisms, phenotype, and practical recommendations. Am J Med Genet A. 2017;173(2):327-37. doi:10.1002/ajmg.a.38022
11. Van Buggenhout G, Van Ravenswaaij-Arts C, Mc Maas N, et al. The del(2)(q32.2q33) deletion syndrome defined by clinical and molecular characterization of four patients. Eur J Med Genet. 2005;48:276-89. PMID: 16179223. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16179223/
12. Zarate YA, Bosanko KA, Caffrey AR, Bernstein JA, Martin DM, Williams MS, et al. Mutation update for the SATB2 gene. Hum Mutat. 2019;40(8):1013-29. doi:10.1002/humu.23771
13. Orphanet. SATB2-associated syndrome (ORPHA:576278) [Internet]. Paris: INSERM; consultado em 2026 Out 18. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/576278
14. Orphanet. SATB2-associated syndrome due to a pathogenic variant (ORPHA:576283) [Internet]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/576283
15. ClinGen. Gene-disease validity: SATB2 – SATB2-associated disorder (MONDO:0100147), autosomal dominant, Definitive (Intellectual Disability and Autism GCEP); 2020 Sep 15. Dosage sensitivity: haploinsufficiency score 3, triplosensitivity 0 (2020 Jul 15) [Internet]. Disponível em: https://search.clinicalgenome.org/kb/genes/HGNC:21637
16. López-Rivera JA, Pérez-Palma E, Symonds J, et al. A catalogue of new incidence estimates of monogenic neurodevelopmental disorders caused by de novo variants. Brain. 2020;143:1099-105. PMID: 32168371. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32168371/
17. Gillentine MA, Wang T, Eichler EE. Estimating the prevalence of de novo monogenic neurodevelopmental disorders from large cohort studies. Biomedicines. 2022;10:2865. PMID: 36359385. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36359385/
18. Bengani H, Handley M, Alvi M, Ibitoye R, Lees M, Lynch SA, et al. Clinical and molecular consequences of disease-associated de novo mutations in SATB2. Genet Med. 2017;19(8):900-8. doi:10.1038/gim.2016.211
19. Vegas N, Rio M, Adnot P, Soupre V, Petit F, Ghoumid J, et al. Oral phenotype in SATB2-associated syndrome: cross-sectional study of the French cohort. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):278. doi:10.1186/s13023-025-03609-3
20. Zarate YA, Bosanko K, Kannan A, Thomason A, Nutt B, Kumar N, et al. Quantitative phenotype morbidity description of SATB2-associated syndrome. Hum Mutat. 2023;2023:8200176. doi:10.1155/2023/8200176
21. Zarate YA, Bosanko KA, Thomas MA, Miller DT, Cusmano-Ozog K, Martinez-Monseny A, et al. Growth, development, and phenotypic spectrum of individuals with deletions of 2q33.1 involving SATB2. Clin Genet. 2021;99(4):547-57. doi:10.1111/cge.13912
22. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(11):2029-37. doi:10.1038/s41436-021-01242-6
23. Shimojima Yamamoto K, Shimomura R, Shoji H, Yamamoto T. Glass syndrome derived from chromosomal breakage downstream region of SATB2. Brain Dev. 2024;46(9):281-5. doi:10.1016/j.braindev.2024.06.003
24. Kuo B, Bolster MB, Fan W. The skeletal abnormalities and their clinical challenges in SATB2-associated syndrome. JBMR Plus. 2025;9(4):ziaf023. doi:10.1093/jbmrpl/ziaf023
25. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda: NLM. Pesquisa «SATB2», «SATB2-associated», «Glass syndrome» (API v2) [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/
26. Gaasterland CMW, Klein Haneveld MJ, Tinselboer BM, Zarate YA, Osredkar D, van Eeghen AM, Stariha E. Prioritizing topics for a clinical practice guideline on SATB2-associated syndrome: methodological rigor vs clinical usability. J Clin Epidemiol. 2026;193:112187. doi:10.1016/j.jclinepi.2026.112187
27. ERN ITHACA — European Reference Network on Rare Congenital Malformations and Rare Intellectual Disability [Internet]. Paris: Hôpital Robert-Debré [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://ern-ithaca.eu/
28. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Syndrome associé au gène SATB2 (SAS). Saint-Denis La Plaine: HAS; 2021 Jul 29. Disponível em: https://www.has-sante.fr/jcms/p_3278578
29. SATB2 Europe — European Foundation for SATB2-Associated Syndrome [Internet]. Horjul (Eslovénia) [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://www.satb2europe.org/en/
30. SATB2 Gene Foundation [Internet] [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://satb2gene.org/
31. SATB2 Connect [Internet]. Austrália [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://satb2.org.au/
32. Unique — Understanding Rare Chromosome and Gene Disorders [Internet]. Reino Unido [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://rarechromo.org/
33. Glass IA, Swindlehurst CA, Aitken DA, McCrea W, Boyd E. Interstitial deletion of the long arm of chromosome 2 with normal levels of isocitrate dehydrogenase. J Med Genet. 1989;26(2):127-30. doi:10.1136/jmg.26.2.127
34. Brewer CM, Leek JP, Green AJ, Holloway S, Bonthron DT, Markham AF, FitzPatrick DR. A locus for isolated cleft palate, located on human chromosome 2q32. Am J Hum Genet. 1999;65(2):387-96. doi:10.1086/302498
35. FitzPatrick DR, Carr IM, McLaren L, et al. Identification of SATB2 as the cleft palate gene on 2q32-q33. Hum Mol Genet. 2003;12:2491-501. PMID: 12915443. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12915443/
36. Britanova O, Depew MJ, Schwark M, et al. Satb2 haploinsufficiency phenocopies 2q32-q33 deletions, whereas loss suggests a fundamental role in the coordination of jaw development. Am J Hum Genet. 2006;79:668-78. PMID: 16960803. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16960803/
37. Dobreva G, Chahrour M, Dautzenberg M, et al. SATB2 is a multifunctional determinant of craniofacial patterning and osteoblast differentiation. Cell. 2006;125:971-86. PMID: 16751105. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16751105/
38. Leoyklang P, Suphapeetiporn K, Siriwan P, Desudchit T, Chaowanapanja P, Gahl WA, Shotelersuk V. Heterozygous nonsense mutation SATB2 associated with cleft palate, osteoporosis, and cognitive defects. Hum Mutat. 2007;28(7):732-8. doi:10.1002/humu.20515
39. Rosenfeld JA, Ballif BC, Lucas A, Spence EJ, Powell C, Aylsworth AS, et al. Small deletions of SATB2 cause some of the clinical features of the 2q33.1 microdeletion syndrome. PLoS One. 2009;4(8):e6568. doi:10.1371/journal.pone.0006568
40. Urquhart J, Black GC, Clayton-Smith J. 4.5 Mb microdeletion in chromosome band 2q33.1 associated with learning disability and cleft palate. Eur J Med Genet. 2009;52(6):454-7. doi:10.1016/j.ejmg.2009.06.003
41. de Ravel TJ, Balikova I, Thiry P, Vermeesch JR, Frijns JP. Another patient with a de novo deletion further delineates the 2q33.1 microdeletion syndrome. Eur J Med Genet. 2009;52(2-3):120-2. doi:10.1016/j.ejmg.2009.01.002
42. Rifai L, Port-Lis M, Tabet AC, Bailleul-Forestier I, Benzacken B, Drunat S, et al. Ectodermal dysplasia-like syndrome with mental retardation due to contiguous gene deletion: further clinical and molecular delineation of del(2q32) syndrome. Am J Med Genet A. 2010;152A(1):111-7. doi:10.1002/ajmg.a.33164
43. Balasubramanian M, Smith K, Basel-Vanagaite L, et al. Case series: 2q33.1 microdeletion syndrome — further delineation of the phenotype. J Med Genet. 2011;48:290-8. PMID: 21343628. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21343628/
44. Liedén A, Kvarnung M, Nilsson D, Sahlin E, Lundberg ES. Intragenic duplication — a novel causative mechanism for SATB2-associated syndrome. Am J Med Genet A. 2014;164A:3083-7. PMID: 25251319. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25251319/
45. Kaiser AS, Maas B, Wolff A, Sutter C, Janssen JW, Hinderhofer K, et al. Characterization of the first intragenic SATB2 duplication in a girl with intellectual disability, nearly absent speech and suspected hypodontia. Eur J Hum Genet. 2015;23(5):704-7. doi:10.1038/ejhg.2014.163
46. Döcker D, Schubach M, Menzel M, Munz M, Spaich C, Biskup S, Bartholdi D. Further delineation of the SATB2 phenotype. Eur J Hum Genet. 2014;22(8):1034-9. doi:10.1038/ejhg.2013.280
47. Mouillé M, Rio M, Breton S, Piketty ML, Afenjar A, Amiel J, et al. SATB2-associated syndrome: characterization of skeletal features and of bone fragility in a prospective cohort of 19 patients. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):100. doi:10.1186/s13023-022-02229-5
48. Zarate YA, Steinraths M, Matthews A, Smith WE, Sun A, Wilson LC, et al. Bone health and SATB2-associated syndrome. Clin Genet. 2018;93(3):588-94. doi:10.1111/cge.13121
49. Pullano V, Rondot F, Carelli I, Trajkova S, Carestiato S, Cardaropoli S, et al. Expanding clinical and genetic landscape of SATB2-associated syndrome. Genes (Basel). 2025;16(10):1229. doi:10.3390/genes16101229
50. Boone PM, Chan YM, Hunter JV, Pottkotter LE, Davino NA, Yang Y, et al. Increased bone turnover, osteoporosis, progressive tibial bowing, fractures, and scoliosis in a patient with a final-exon SATB2 frameshift mutation. Am J Med Genet A. 2016;170(11):3028-32. doi:10.1002/ajmg.a.37847
51. GeneGuidance. Curadoria do gene SATB2 e da condição Glass syndrome (OMIM 612313) [base de dados]. Versão de 26 de setembro de 2026; consultado em 2026 Out 18.
52. Dowrey T, Schwager EE, Duong J, Merkuri F, Zarate YA, Fish JL. Satb2 regulates proliferation and nuclear integrity of pre-osteoblasts. Bone. 2019;127:488-98. doi:10.1016/j.bone.2019.07.017
53. Leoyklang P, Suphapeetiporn K, Srichomthong C, Tongkobpetch S, Fietze S, Dorward H, et al. Disorders with similar clinical phenotypes reveal underlying genetic interaction: SATB2 acts as an activator of the UPF3B gene. Hum Genet. 2013;132(12):1383-93. doi:10.1007/s00439-013-1345-9
54. Ukita N, Ogawa T, Yamada M, Takeuchi C, Kosaki K, Moriyama K. Functional analyses of SATB2 variants reveal pathogenicity mechanisms linked with SATB2-associated syndrome. Am J Med Genet A. 2025;197(6):e64005. doi:10.1002/ajmg.a.64005
55. Lewis H, Samanta D, Örsell JL, Bosanko KA, Rowell A, Jones M, et al. Epilepsy and electroencephalographic abnormalities in SATB2-associated syndrome. Pediatr Neurol. 2020;112:94-100. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2020.04.006
56. Zarate YA, Bosanko K, Derar N, Fish JL. Abnormalities in pharyngeal arch-derived structures in SATB2-associated syndrome. Clin Genet. 2024;106(2):209-13. doi:10.1111/cge.14540
57. den Hoed J, Semmekrot F, Verseput J, Dingemans AJM, Schijven D, Francks C, et al. Functional characterization of pathogenic SATB2 missense variants identifies distinct effects on chromatin binding and transcriptional activity. HGG Adv. 2026;7(1):100537. doi:10.1016/j.xhgg.2025.100537
58. Kikuiri T, Mishima H, Imura H, Suzuki S, Matsuzawa Y, Nakamura T, et al. Patients with SATB2-associated syndrome exhibiting multiple odontomas. Am J Med Genet A. 2018;176(12):2614-22. doi:10.1002/ajmg.a.40670
59. Lo HY, Ng WF, Fong NC, Lui CD, Lam CW. Novel finding of lissencephaly and severe osteopenia in a Chinese patient with SATB2-associated syndrome. Am J Med Genet A. 2022;188(7):2168-72. doi:10.1002/ajmg.a.62732
60. Tegay DH, Chan KK, Leung L, et al. Toriello-Carey syndrome in a patient with a de novo balanced translocation [46,XY,t(2;14)(q33;q22)] interrupting SATB2. Clin Genet. 2009;75:259-64. PMID: 19170718. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19170718/
61. Yi S, Zhang Q, Chen F, Zhou X, Zhang Q, Yi S, et al. Clinical and molecular characterization of five additional individuals with SATB2-associated syndrome in Guangxi. Biochem Genet. 2026;64(4):5868-86. doi:10.1007/s10528-026-11323-3
62. Asadollahi R, Oneda B, Joset P, Azzarello-Burri S, Bartholdi D, Steindl K, et al. The clinical significance of small copy number variants in neurodevelopmental disorders. J Med Genet. 2014;51(10):677-88. doi:10.1136/jmedgenet-2014-102588
63. Mc Cormack A, Taylor J, Gregersen N, George AM, Love DR. Delineation of 2q32q35 deletion phenotypes: two apparent "proximal" and "distal" syndromes. Case Rep Genet. 2013;2013:823451. PMID: 23840981. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23840981/
64. Ghassibe-Sabbagh M, Desmyter L, Langenberg T, Claes F, Boute O, Bayet B, et al. FAF1, a gene that is disrupted in cleft palate and has conserved function in zebrafish. Am J Hum Genet. 2011;88(2):150-61. doi:10.1016/j.ajhg.2011.01.003
65. National Center for Biotechnology Information. ClinVar [Internet]. Bethesda: NLM; VCV000381575, VCV000981628, VCV001343141, VCV000002519, VCV000208673, VCV000584425, VCV000584426, VCV000280282 [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
66. Benyahya N, Amllal N, Elalaoui SC, El Alloussi M, Sefiani A, Lyahyai J. Novel variant related to SATB2-associated syndrome. Int J Dev Neurosci. 2024;84(8):1006-9. doi:10.1002/jdn.10379
67. Zarate YA, Kannan A, Bosanko KA, Caffrey AR. Growth in individuals with SATB2-associated syndrome. Am J Med Genet A. 2022;188(10):2952-7. doi:10.1002/ajmg.a.62896
68. Snijders Blok L, Goosen YM, van Haaften L, van Hulst K, Fisher SE, Brunner HG, et al. Speech-language profiles in the context of cognitive and adaptive functioning in SATB2-associated syndrome. Genes Brain Behav. 2021;20(7):e12761. doi:10.1111/gbb.12761
69. Collu R, Zarate YA, Xia W, Fish JL. Individuals with SATB2-associated syndrome have impaired vitamin and energy metabolism pathways. Metab Brain Dis. 2024;40(1):3. doi:10.1007/s11011-024-01465-x
70. Zarate YA, Smith-Hicks CL, Greene C, Abbott MA, Siu VM, Calhoun ARUL, et al. Natural history and genotype-phenotype correlations in 72 individuals with SATB2-associated syndrome. Am J Med Genet A. 2018;176(4):925-35. doi:10.1002/ajmg.a.38630
71. Zarate YA, Bosanko KA, Caffrey AR. SATB2-associated syndrome in adolescents and adults. Am J Med Genet A. 2021;185(8):2391-8. doi:10.1002/ajmg.a.62258
72. Bissell S, Oliver C, Moss J, Heald M, Waite J, Crawford H, et al. The behavioural phenotype of SATB2-associated syndrome: a within-group and cross-syndrome analysis. J Neurodev Disord. 2022;14(1):25. doi:10.1186/s11689-022-09426-0
73. Zarate YA, Bosanko K, Andres A, Fish JL. Bone health in SATB2-associated syndrome: results from a large prospective cohort and recommendations for surveillance. Am J Med Genet A. 2024;194(2):203-10. doi:10.1002/ajmg.a.63421
74. Band M, Arlen AM, Rizk R, Franco I, Caffrey AR. Toileting dysfunction in SATB2-associated syndrome: results from a caregiver survey. J Pediatr Urol. 2026;22(5):106028. doi:10.1016/j.jpurol.2026.106028
75. Gregoric Kumperscak H, Krgovic D, Vokac NK. Specific behavioural phenotype and secondary cognitive decline as a result of an 8.6 Mb deletion of 2q32.2q33.1. J Int Med Res. 2016;44:395-402. PMID: 26811410. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26811410/
76. Shelley L, Waite J, Tarver J, Oliver C, Crawford H, Richards C, et al. Behaviours that challenge in SATB2-associated syndrome: correlates of self-injury, aggression and property destruction. J Autism Dev Disord. 2024;54(11):4179-94. doi:10.1007/s10803-023-06123-2
77. Shelley L, Pearson E, Tarver J, Waite J. Understanding aggression in SATB2-associated syndrome: a mixed-methods study exploring caregiver perspectives. J Appl Res Intellect Disabil. 2026;39(3):e70247. doi:10.1111/jar.70247
78. Lee JS, Yoo Y, Lim BC, et al. SATB2-associated syndrome presenting with Rett-like phenotypes. Clin Genet. 2016;89:728-32. PMID: 26596517. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26596517/
79. OMIM. Clinical synopsis #612313 Glass syndrome [Internet]. Atualizada 2023 Ago 31 [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://www.omim.org/clinicalSynopsis/612313
80. Scott J, Adams C, Simmons K, et al. Dental radiographic findings in 18 individuals with SATB2-associated syndrome. Clin Oral Investig. 2018;22:2947-51. PMID: 30315422. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30315422/
81. Yamada M, Uehara T, Suzuki H, Takenouchi T, Yoshihashi H, Suzumura H, et al. SATB2-associated syndrome in patients from Japan: linguistic profiles. Am J Med Genet A. 2019;179(6):896-9. doi:10.1002/ajmg.a.61114
82. Abdo F, Barreiro M, Aekta G. SUN-724 Fracture and bone fragility in Glass syndrome: a case report. J Endocr Soc. 2025;9(Suppl 1). Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12546060/
83. Amgen. Prolia (denosumab) injection — prescribing information [Internet]. Thousand Oaks: Amgen; revisão vigente 2026 Jun 26 (BLA125320; aprovação inicial 2010 Jun 1). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=49e5afe9-a0c7-40c4-af9f-f287a80c5c88
84. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17:405-24. PMID: 25741868. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25741868/
85. van de Velde S, Mink van der Molen AB, Lachmeijer AMA, de Leijer D, Smits JJ, Massink MPG, et al. Genetic landscape of Robin sequence: a systematic review. Clin Genet. 2026;109(2):218-32. doi:10.1111/cge.70088
86. Morel Swols D, Tekin M. ANKRD11-related KBG syndrome. 2018 Mar 22 [updated 2026 Jun 11]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK487886/
87. Bramswig NC, Zaki MS. UNC80 deficiency. 2017 Sep 21 [updated 2023 May 18]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK453434/
88. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 233–234 (Micrognathia and Robin sequence).
89. UCB, Inc. Keppra (levetiracetam) tablets and oral solution — prescribing information [Internet]. Revisão 2026-01-28 (NDA021035/NDA021505). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=3ca9df05-a506-4ec8-a4fe-320f1219ab21
90. European Medicines Agency. Keppra (levetiracetam): EPAR — product information (RCM) [Internet]. Amsterdam: EMA [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/keppra
91. Novartis Pharmaceuticals Corporation. Trileptal (oxcarbazepine) — prescribing information [Internet]. Revisão 2025-12-16 (NDA021014/NDA021285). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=4c5c86c8-ab7f-4fcf-bc1b-5a0b1fd0691b
92. AbbVie Inc. Depakote (divalproex sodium) — prescribing information [Internet]. Revisão 2026-03-31 (NDA018723). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=08a65cf4-7749-4ceb-6895-8f4805e2b01f
93. GlaxoSmithKline LLC. Lamictal (lamotrigine) — prescribing information [Internet]. Revisão 2025-10-10 (NDA020241). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=d7e3572d-56fe-4727-2bb4-013ccca22678
94. Lundbeck Pharmaceuticals LLC. Onfi (clobazam) — prescribing information [Internet]. Revisão 2024-03-12 (NDA202067/NDA203993). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=de03bd69-2dca-459c-93b4-541fd3e9571c
95. Jazz Pharmaceuticals, Inc. Epidiolex (cannabidiol) oral solution — prescribing information [Internet]. Revisão 2026-05-29 (NDA210365). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=8bf27097-4870-43fb-94f0-f3d0871d1eec
96. European Medicines Agency. Epidyolex (cannabidiol): EPAR — product information (RCM) [Internet]. Amsterdam: EMA [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/epidyolex
97. INFARMED. Proaxen (oxcarbazepina) 300 mg comprimidos — resumo das características do medicamento [Internet]. Lisboa: Infomed [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=3272&tipo_doc=rcm
98. INFARMED. Depakine (ácido valproico) 200 mg/ml solução oral — resumo das características do medicamento [Internet]. Lisboa: Infomed [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=2413&tipo_doc=rcm
99. INFARMED. Lamictal (lamotrigina) 25 mg comprimidos — resumo das características do medicamento [Internet]. Lisboa: Infomed [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=4876&tipo_doc=rcm
100. INFARMED. Castilium (clobazam) 10 mg comprimidos — resumo das características do medicamento (aprovado em 10-01-2024) [Internet]. Lisboa: Infomed [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=1494&tipo_doc=rcm
101. Merz North America. Xeomin (incobotulinumtoxinA) for injection — prescribing information [Internet]. Raleigh: Merz North America; revisão vigente 2026 Jul 10 (BLA125360). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=3f35d6e0-3450-4abc-a0da-cc7b277e7c6e
102. Merz Pharma UK. Xeomin 200 units powder for solution for injection — summary of product characteristics [Internet]. Hemel Hempstead: Merz Pharma UK; revisão do texto 2026 Jan 19. Disponível em: https://www.medicines.org.uk/emc/product/2162/smpc
103. Munns CF, Shaw N, Kiely M, Specker BL, Thacher TD, Ozono K, et al. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):394-415. doi:10.1210/jc.2015-2175
104. European Medicines Agency. Prolia (denosumab): EPAR — product information [Internet]. Amsterdam: EMA; autorização 2010 Mai 26, última decisão CE 2026 Jan 15. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/prolia
105. Setsu N, Kobayashi E, Asano N, Yasui N, Kawamoto H, Kawai A, Horiuchi K. Severe hypercalcemia following denosumab treatment in a juvenile patient. J Bone Miner Metab. 2016;34(1):118-22. doi:10.1007/s00774-015-0677-z
106. Cannalire G, Biasucci G, Bertolini L, Patianna V, Petraroli M, Pilloni S, et al. Osteoporosis and bone fragility in children: diagnostic and treatment strategies. J Clin Med. 2024;13(16):4951. doi:10.3390/jcm13164951
107. Novartis. Reclast (zoledronic acid) injection — prescribing information [Internet]. Revisão 2026 Fev 3 (NDA021817; aprovação inicial 2007 Abr 16). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=5a9b3737-9ce6-4a89-b76e-6aab79eba9cf
108. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Aredia (pamidronate disodium), NDA020036 (aprovação inicial 1991 Out 31); rótulo genérico ANDA075841 (revisão 2026 Mai 14) [Internet]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=020036
109. Organon LLC. Fosamax Plus D (alendronate sodium/cholecalciferol) — prescribing information [Internet]. Revisão 2026-02-03 (NDA021762). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=10307e7e-9a84-4aa1-8c5c-4b209cffe4d1
110. Allergan, Inc. Actonel (risedronate sodium) — prescribing information [Internet]. Revisão 2026-02-04 (NDA020835). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=24ed00e0-25e2-49a8-97fc-66c1b417dc0b
111. Eli Lilly. Forteo (teriparatide) injection — prescribing information [Internet]. Revisão 2026 Ago 3 (NDA021318; aprovação inicial 2002 Nov 26). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=aae667c5-381f-4f92-93df-2ed6158d07b0
112. Amgen, Inc. Evenity (romosozumab-aqqg) — prescribing information [Internet]. Revisão 2026-07-16 (BLA761062). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=471baba2-7154-4488-9891-0db2f46791e7
113. European Medicines Agency. Evenity (romosozumab): EPAR — product information (RCM) [Internet]. Amsterdam: EMA [consultado 2026 Out 18]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/evenity
114. European Medicines Agency. Aclasta (zoledronic acid): EPAR [Internet]. Autorização 2005 Abr 15; última decisão CE 2026 Abr 16. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/aclasta
115. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Fosamax (alendronate sodium), NDA020560 (aprovação inicial 1995 Set 29) [Internet]. Disponível em: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=020560
116. European Medicines Agency. Forsteo (teriparatide): EPAR [Internet]. Autorização 2003 Jun 10; última decisão CE 2026 Jan 27. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/forsteo
117. AbbVie Inc. Synthroid (levothyroxine sodium) — prescribing information [Internet]. Revisão 2024-02-20 (NDA021402). Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=1e11ad30-1041-4520-10b0-8f9d30d30fcc
118. Klein Haneveld MJ, Vyshka K, Gaasterland CMW, Grybek T, Świeczkowska K, Van Staa A, et al. 'Mind the Gap' — a survey on care gaps and priorities for the transition to adult healthcare according to caregivers of young people with rare conditions and intellectual disability. J Intellect Disabil Res. 2025;69(6):480-8. doi:10.1111/jir.13229
119. Jin C, Lei Y, Liu J, Shan Q, Qian B, Zheng F, et al. [Phenotypic and genetic analysis of a sibpair with partial deletion of SATB2 gene caused by 2q33.1 microdeletion]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2019;36(6):628-31. Chinese. PMID: 31055823. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31055823/
120. Qian Y, Liu J, Yang Y, et al. Paternal low-level mosaicism-caused SATB2-associated syndrome. Front Genet. 2019;10:630. PMID: 31333717. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31333717/
121. Grelet M, Mortreux J, Alazard E, et al. SATB2-associated syndrome: first report of a gonadal and somatic mosaicism for an intragenic copy number variation. Clin Dysmorphol. 2019;28:205-10. PMID: 31425298. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31425298/