Síndrome de Antley-Bixler e Défice de P450 Oxidorredutase

Classe de craniossinostoses sindrómicas com sinostose umerorradial: défice de P450 oxidorredutase (POR, autossómico recessivo), com esteroidogénese alterada e diferenças do desenvolvimento sexual em ambos os sexos, e fenocópia esquelética por variantes de FGFR2 (autossómica dominante); diferencial com o défice de CYP26B1, a embriopatia por fluconazol e as outras sinostoses umerorradiais.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e primeiras hipóteses

Em 1975, Antley e Bixler descreveram uma criança com trapezoidocefalia, hipoplasia do terço médio da face, anomalias cartilagíneas, sinostoses múltiplas e fraturas esqueléticas, num artigo publicado na série Birth Defects Original Article Series [30]. O quadro passou a ser reconhecido como uma craniossinostose sindrómica cuja combinação mais característica é a craniossinostose com sinostose umerorradial, hipoplasia do terço médio da face, estenose ou atresia das coanas, encurvamento femoral e contraturas articulares [4, 17]. Durante cerca de três décadas, a etiologia permaneceu heterogénea e mal definida: alguns doentes tinham genitais ambíguos e consanguinidade parental, o que sugeria herança recessiva, enquanto outros eram casos esporádicos sem alteração genital [31, 32]. A entrada OMIM 207410 conserva a casuística dessa época. DeLozier e colaboradores (1980) descreveram duas raparigas não aparentadas com craniossinostose, sinostose umerorradial, encurvamento femoral e fraturas femorais neonatais e propuseram o nome «osteodisgenesia multissinostótica»; no seguimento de uma delas, a sinostose umerorradial recidivou depois de cirurgia aos 6 meses, as limitações articulares dominaram a primeira década e a inteligência era normal. Schinzel e colaboradores (1983) descreveram duas irmãs, uma recém-nascida que morreu aos 14 dias por insuficiência respiratória e um feto diagnosticado por ecografia na gravidez seguinte, com cardiopatia, anomalias renais e, na primeira, atresia vaginal. Hassell e Butler (1994), com um caso próprio e 13 publicados, contaram morte precoce, sobretudo respiratória, em 54% dos doentes, sendo 10 anos a idade do mais velho em seguimento [12]. Estas séries antecedem a separação molecular e misturam as duas etiologias: a consanguinidade, os irmãos afetados e as anomalias urogenitais de vários doentes são compatíveis com défice de POR (secção 2.8) [12, 22].

Dez anos depois da descrição esquelética, Peterson e colaboradores (1985) publicaram, sem relação aparente com a síndrome, o caso de um lactente 46,XY de 6 meses com fenótipo feminino e genitais ambíguos, com androgénios de 19 carbonos baixos e sem resposta à gonadotrofina coriónica humana (hCG) nem à hormona adrenocorticotrófica (ACTH), cortisol basal normal e elevação de corticosterona, desoxicorticosterona, progesterona, pregnenolona, 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) e 21-desoxicortisol; a mãe e duas irmãs, de fenótipo normal, tinham défice ligeiro de 17α-hidroxilase, e a família residia na República Dominicana [15]. Os autores interpretaram o quadro como défice simultâneo de várias oxidases microssomais (21-hidroxilase, 17α-hidroxilase e 17,20-desmolase) e chamaram-lhe mixed oxidase disease [1, 33].

1.2. Separação de duas doenças

Em 1998, Chun e colaboradores identificaram numa criança com fenótipo de Antley-Bixler, anquilose do cotovelo e disrafismo espinhal grave uma variante heterozigótica de novo de FGFR2 no domínio IgIII, hoje descrita como NM_000141.5:c.1052C>G p.(Ser351Cys); propuseram a coexistência de uma forma dominante e de uma forma recessiva [11, 32]. O diagnóstico de síndrome de Antley-Bixler neste doente foi contestado por Gorlin e por Gripp e colaboradores (1999), que o consideraram uma craniossinostose sindrómica inespecífica [12]. Okajima e colaboradores (1999) encontraram a mesma substituição em três doentes com Crouzon ou Pfeiffer graves com disgenesia da câmara anterior, crânio em trevo, hidrocefalia, atresia coanal e contraturas do cotovelo, mas não em três doentes com Antley-Bixler «típica», o que reforçou a ideia de fronteira entre as síndromes de craniossinostose por FGFR2 e a síndrome de Antley-Bixler [34]. Reardon e colaboradores (2000) estudaram 16 doentes: 7 tinham alterações da esteroidogénese e 7 tinham variantes de FGFR2, uma das quais num doente também com esteroidogénese anómala; os genitais anómalos eram frequentes, sobretudo nas raparigas, e os autores admitiram herança digénica e referiram a fenocópia por exposição materna a fluconazol [35]. Três destes doentes tinham FGFR2 p.(Ser351Cys), genitais de aspeto normal e perfil esteroide normal nos dois em que foi estudado, e o OMIM considera que este trabalho confirmou a herança dominante da forma sem anomalias genitais [12].

Kelley e colaboradores (2002) observaram, em linfoblastos de um doente com síndrome de Antley-Bixler e genitais ambíguos sem variante de FGFR2, acumulação de lanosterol e di-hidrolanosterol, compatível com défice da 14α-desmetilase (CYP51), sem variante em CYP51. Como o fluconazol inibe a CYP51 e reproduz o fenótipo, os autores propuseram um defeito da síntese de esteróis; à data estavam publicados menos de 40 doentes [31].

1.3. Descoberta molecular

Em 2004, dois grupos identificaram variantes bialélicas de POR. Flück e colaboradores descreveram-nas numa mulher brasileira 46,XX de 23 anos com amenorreia primária, desenvolvimento mamário normal, hipertensão arterial ligeira e sem dismorfias, heterozigótica composta para C569Y e V608F (numeração histórica; = NM_001395413.1:c.1697G>A p.(Cys566Tyr) e NM_001395413.1:c.1813G>T p.(Val605Phe)), e em três crianças com síndrome de Antley-Bixler, e notaram que as variantes afetam também os citocromos P450 de metabolismo de fármacos, o que explicava a semelhança com a embriopatia por fluconazol [36]. Arlt e colaboradores estudaram duas famílias com HSC por défice aparente combinado de P450c17 e P450c21 sem variantes em CYP17A1 ou CYP21A2; as três crianças eram heterozigóticas compostas para quatro variantes missense de POR, e as raparigas tinham genitais ambíguos com androgénios circulantes baixos e virilização não progressiva, o que levou à hipótese de uma via alternativa de síntese de androgénios ativa apenas na vida fetal [37]. Huang e colaboradores (2005) analisaram 32 doentes com fenótipo de Antley-Bixler ou perfil hormonal sugestivo: 15 tinham variantes bialélicas de POR, 4 só um alelo identificado, 10 variantes de FGFR2 ou FGFR3 e 3 nenhuma variante; a segregação entre POR e FGFR foi completa, e os autores concluíram que o fenótipo de Antley-Bixler com esteroidogénese normal corresponde a doença por FGFR, enquanto o fenótipo com genitais ambíguos e esteroidogénese alterada constitui uma doença distinta, o défice de POR [22]. Os resumos do OMIM descrevem a mesma série com 29 doentes, 6 com variantes de FGFR2 e 4 sem variantes, contagem que não coincide com a do resumo do artigo, aqui seguida [12, 14, 22]. Um dos doentes desta série, com fenótipo esquelético, genitais atípicos e esteroides anómalos, tinha sido publicado com uma variante missense de significado incerto em FGFR1; Huang e colaboradores encontraram nele heterozigotia composta para uma inserção de 13 pares de bases com mudança de grelha e para G539R em POR, o que explica o quadro [9, 22]. Fukami e colaboradores (2005) descreveram 10 doentes japoneses com predomínio de p.Arg457His (numeração histórica, = NM_001395413.1:c.1361G>A p.(Arg454His)) e, em 2009, uma coorte de 35 doentes japoneses que permitiu as primeiras correlações genótipo-fenótipo [38, 39]. Krone e colaboradores (2012) estudaram 30 doentes de 11 países, sobretudo europeus, e propuseram a escala de gravidade das malformações ainda usada [24].

1.4. Nomenclatura e classificação em vigor

A classificação atual reconhece três causas do fenótipo de Antley-Bixler: variantes bialélicas de POR, com DSD e perfil esteroide característico; variantes heterozigóticas de FGFR2 (raramente FGFR3), sem alteração da esteroidogénese nem ambiguidade genital; e exposição in utero a fluconazol em dose alta [4]. O Saudubray inclui a síndrome entre os erros inatos do metabolismo que se apresentam no feto ou no recém-nascido com craniossinostose ou com hipospádias e ambiguidade sexual, ao lado da síndrome de Smith-Lemli-Opitz e da desmosterolose [40]. As designações das diferentes fontes não são concordantes na numeração.

Fontes: [1–3, 5, 6, 12, 14, 15, 18, 41]. Na tabela fenótipo-gene do OMIM, a 201750 tem herança AR e a 207410 herança AD; a 613571 não tem herança indicada nessa tabela, mas o texto da entrada descreve transmissão compatível com herança AR nas famílias de Flück e de Arlt [12, 14, 15]. O ClinGen nota que o OMIM e o MONDO usavam a designação «com anomalias genitais e esteroidogénese alterada» e que o Orphanet usa apenas «síndrome de Antley-Bixler» na entrada-mãe [41]. Duas fontes recentes contêm erros nos números OMIM: Wang e colaboradores (2026) escrevem «2015750» em vez de 201750, e Edoh e colaboradores citam uma vez 207410 para a forma com anomalias genitais, em contradição com a sua própria Tabela 1 [20, 41].

1.5. Âmbito do artigo

A classe é tratada de forma uniforme. O défice de POR é descrito em profundidade, incluindo o extremo sem malformações esqueléticas (OMIM 613571) e a forma não clássica do adulto, porque é a causa mais frequente do fenótipo e a única com risco suprarrenal [6, 23]. A forma por FGFR2 é descrita naquilo que a distingue; a genética do FGFR2, o efeito da idade paterna e a gestão craniofacial comum são partilhados com as restantes craniossinostoses, incluindo a síndrome de Pfeiffer. A embriopatia por fluconazol, o défice de CYP26B1 e as restantes sinostoses umerorradiais entram como diagnóstico diferencial. A HSC por défice de 21-hidroxilase e a abordagem geral das DSD entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A proteína POR

A P450 oxidorredutase é uma flavoproteína da membrana do retículo endoplasmático que liga o fosfato de dinucleótido de nicotinamida e adenina reduzido (NADPH) e transfere um par de eletrões, através do dinucleótido de flavina e adenina (FAD) e depois do mononucleótido de flavina (FMN), para os citocromos P450 microssomais [1, 7]. É o dador obrigatório de eletrões das cerca de 50 enzimas P450 microssomais humanas (tipo II), que intervêm na síntese de esteroides e de esteróis e no metabolismo hepático de fármacos, e fornece também eletrões a enzimas sem heme P450, como a heme-oxigenase, o citocromo b5 e a esqualeno epoxidase [1, 2, 7]. A proteína codificada pelo transcrito histórico tem 680 aminoácidos; a proteína do transcrito MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) NM_001395413.1 tem 677 [1, 8]. O ratinho com inativação total de Por morre no desenvolvimento embrionário, ao passo que a inativação limitada ao fígado produz animais com morfologia e reprodução normais [1, 16]. Não foram descritos doentes com dois alelos nulos, o que é coerente com a letalidade da ausência completa de atividade [2, 42].

2.2. Enzimas dependentes de POR e fisiopatologia por sistema

As enzimas afetadas incluem as da esteroidogénese (CYP17A1, 17α-hidroxilase/17,20-liase; CYP21A2, 21-hidroxilase; CYP19A1, aromatase; CYP3A7, a principal P450 hepática fetal), as da colesterologénese (CYP51A1, lanosterol 14α-desmetilase, e esqualeno epoxidase) e as do catabolismo do ácido retinoico (CYP26A1 e CYP26B1) [2, 23]. Cada variante compromete cada enzima parceira num grau próprio, o que explica a diversidade de perfis bioquímicos [1, 43].

Esteroides suprarrenais. O bloqueio parcial e simultâneo de CYP17A1 e CYP21A2 eleva a pregnenolona, a progesterona e a 17-OHP e reduz a síntese de cortisol; o défice de cortisol é habitualmente parcial, com produção basal mantida e resposta insuficiente ao stress [1]. A inibição da 17α-hidroxilase desvia os precursores para a via dos mineralocorticoides, com acumulação de corticosterona e desoxicorticosterona, o que explica a hipertensão arterial que surge sobretudo no adulto jovem [1, 43]. Dhir e colaboradores mostraram, em levedura, que a variante histórica A287P reduz a eficiência catalítica da CYP17A1 com atividade quase normal da CYP21A2, e que os homozigóticos A287P têm as razões urinárias corticosterona/cortisol mais altas; outras variantes (Y181D, H628P e S244C, em numeração histórica) reduzem as duas enzimas por igual; Y181D e H628P correspondem a NM_001395413.1:c.532T>G p.(Tyr178Asp) e NM_001395413.1:c.1874A>C p.(His625Pro), e S244C é a designação publicada, sem registo no ClinVar [43]. Estudos recentes associam ainda a hipertensão a disfunção endotelial: num modelo murino com inativação endotelial de Por há menos ácidos epoxieicosatrienoicos e desvio para prostanoides vasoconstritores dependentes da ciclo-oxigenase (COX) [23, 44].

Esteroides sexuais e diferenças do desenvolvimento sexual. Ao contrário da HSC clássica, o défice de POR causa virilização dos fetos 46,XX e subvirilização dos fetos 46,XY [2]. A subvirilização 46,XY resulta da menor produção testicular fetal de androgénios por défice de CYP17A1 [23]. A virilização 46,XX foi atribuída à via alternativa (backdoor) de síntese de di-hidrotestosterona (DHT), que parte da 17-OHP acumulada sem passar pela androstenediona e pela testosterona e parece ativa só na vida fetal; a aromatização placentar insuficiente dos androgénios fetais (défice funcional de CYP19A1) contribui para a virilização da mãe e do feto feminino e explica o estriol materno baixo [1, 23, 37]. Depois do nascimento, a produção de androgénios é baixa, pelo que a virilização das raparigas não progride, um traço que distingue o PORD do défice de 21-hidroxilase [1, 37].

Gónadas. Os quistos ováricos volumosos têm sido atribuídos à combinação de gonadotrofinas elevadas (por défice de estrogénios) com défice de CYP51A1, que reduz os esteróis ativadores da meiose e leva a paragem oocitária [23, 45]. A esteroidogénese testicular parece menos dependente de POR, o que explicaria a progressão pubertária espontânea de muitos rapazes [45].

Esqueleto. Duas hipóteses, não exclusivas, explicam as malformações. A primeira atribui-as ao défice de síntese de colesterol nos condrócitos por compromisso da CYP51A1 e da esqualeno epoxidase; em células de doentes cultivadas sem colesterol acumulam-se lanosterol e di-hidrolanosterol, embora o colesterol sérico seja normal [1, 4, 31]. A segunda atribui-as ao catabolismo insuficiente do ácido retinoico pela CYP26B1: a acumulação local de ácido retinoico all-trans nos locais de formação articular promove condrogénese não restringida, com fusões endocondrais, e perturba a diferenciação osteoblástica, com encerramento prematuro das suturas; o argumento principal é que o défice bialélico de CYP26B1 produz um fenótipo semelhante [2, 46, 47]. No ratinho sem Cpr (o ortólogo de POR), os embriões morrem a meio da gestação com defeitos da vasculogénese, da hematopoiese, do cérebro e dos membros; aos 9,5 dias têm ácido retinoico aumentado e retinol diminuído, e parte das anomalias atenua-se ou agrava-se quando se reduz ou aumenta a exposição materna ao ácido retinoico [9]. O fluconazol, inibidor da CYP51 fúngica e de outras P450, reproduz o fenótipo esquelético, o que dá plausibilidade biológica a ambas as hipóteses [31, 48].

Fármacos. A POR fornece eletrões às P450 hepáticas de metabolismo de fármacos (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2); as consequências clínicas estão na secção 2.7 [1, 49].

Um estudo de inativação total de POR por CRISPR em células suprarrenais humanas NCI-H295R, disponível só como pré-publicação sem revisão por pares, mostrou acumulação de pregnenolona e progesterona, depleção de glucocorticoides e mineralocorticoides e síntese residual de desidroepiandrosterona (DHEA) por vias alternativas, e diferenças entre variantes na complementação (P228L, numeração histórica, = NM_001395413.1:c.674C>T p.(Pro225Leu), preserva a CYP17A1 mas compromete a CYP19A1) [50].

2.3. Estrutura do gene e nomenclatura das variantes

O POR tem 16 exões; o exão 1 não é codificante [1]. A literatura usa quase sempre a numeração do transcrito NM_000941.x (proteína NP_000932.3, 680 aminoácidos), mas o transcrito MANE Select v1.5 é NM_001395413.1 (ENST00000461988.6, 677 aminoácidos), com um desfasamento de −9 nucleótidos e −3 aminoácidos [8, 51]. Arlt e colaboradores (2004) numeraram as variantes pela sequência proteica UniProt P16435 (A284P, R454H, Y178D, C566Y), numeração que difere da histórica em −3 aminoácidos, tal como a MANE [9]. As equivalências seguintes foram confirmadas no VariantValidator (para NM_000941.3) e no ClinVar (para NM_001395413.1), com coordenadas genómicas coerentes.

Fontes: [8, 11, 51]. As publicações recentes não são homogéneas: Kouri e colaboradores (2026), Zhang e colaboradores (2026, caso clínico) e Tian e colaboradores (2026) usam a numeração MANE (p.A284P, p.R454H, c.1811A>G p.Tyr604Cys); Wang e colaboradores (2026) e Zhang e colaboradores (2025) usam a numeração histórica (c.1370G>A p.R457H; c.1820A>G p.Y607C) [20, 21, 23, 52, 53]. Rojas Velazquez e colaboradores (2026) misturam as duas no mesmo artigo: o resumo indica «c.262G>A (p.G88S)», em numeração histórica, e os resultados indicam «NM_001395413.1:c.253G>A; NP_001382342.1:p.Gly88Ser», em que a posição cDNA é MANE e o codão é histórico; a forma correta é NM_001395413.1:c.253G>A p.(Gly85Ser), equivalente a NM_000941.3:c.262G>A p.(Gly88Ser) [16, 51]. As designações históricas abreviadas (A287P, R457H) mantêm-se por coerência com a literatura clínica, acompanhadas da forma MANE quando a variante é descrita; um relatório laboratorial deve indicar o transcrito e a versão.

2.4. Espetro de variantes e variantes recorrentes

Até 2017 tinham sido descritas mais de 75 variantes patogénicas em cerca de 140 doentes: missense, nonsense, de splicing, pequenas deleções, inserções e duplicações e grandes deleções ou inserções [1]. Na revisão de Zhang e colaboradores (186 casos publicados até janeiro de 2026), as variantes missense representam 70,1% e R457H é a recorrente mais frequente (36,2% dos alelos) [21]. A distribuição varia com a ascendência: A287P corresponde a cerca de 40% dos alelos patogénicos em doentes de ascendência europeia e R457H a cerca de 60% em doentes japoneses, sendo também descrita em europeus e africanos [1]. Na série de Huang (2005), os 10 alelos A287P estavam todos em doentes brancos e os 7 alelos R457H em 4 japoneses, 1 africano e 2 brancos [22]. Na coorte de Krone (2012), A287P representava 43% dos alelos não aparentados (23 de 54), sem outro hotspot, e só 22% dos doentes não aparentados eram homozigóticos [24]. Na coorte chinesa agregada de Wang (2026), R457H representava 40 de 80 alelos (50,0%) e Y607C 7 de 80 (8,8%); numa série chinesa de 12 doentes 46,XX, R457H representava 21 de 24 alelos (87,5%) [20, 53].

Outras variantes com interesse regional ou mecanístico são G88S, homozigótica em cinco doentes de quatro famílias argentinas não consanguíneas, com frequência no gnomAD de cerca de 1,4 × 10⁻⁵ e recorrência sugestiva de efeito fundador regional, embora sem estudo de haplótipos e sem exclusão de hemizigotia por deleção paterna em dois casos [16]; a deleção p.Pro399_Glu401del (numeração histórica, = NM_001395413.1:c.1178CCTCGGAGC[1] p.(Pro396_Glu398del)), descrita em doentes turcos [42]; e variantes de splicing (c.731+1G>A e c.947+1G>A, com retenção intrónica e terminação prematura; c.732-2A>T e c.1249-2A>C, com exclusão dos exões 8 e 12), associadas a fenótipo grave numa revisão de 12 casos [54]. Embora o artigo declare como referência o NM_001395413.1, estas posições seguem a numeração histórica NM_000941.3; na MANE correspondem a NM_001395413.1:c.722+1G>A, c.938+1G>A, c.723-2A>T e c.1240-2A>C, e a c.948-30G>A a c.939-30G>A [51, 54]. Fukami e colaboradores (2005) associaram R457H a um haplótipo específico e atribuíram a sua frequência no Japão a efeito fundador; Adachi e colaboradores (2006) encontraram o mesmo padrão de polimorfismos num doente polaco com R457H e nos doentes japoneses, e propuseram um efeito fundador à escala mundial [9, 38]. Na mesma série japonesa foi descrita a variante sinónima c.15A>G p.(Gly5=) (numeração histórica, = NM_001395413.1:c.6A>G p.(Gly2=), rs10262966) em heterozigotia composta com R457H, com previsão informática de perturbação de um potenciador exónico de splicing, sem demonstração funcional; o ClinVar classifica-a como benigna ou provavelmente benigna (VCV000016913), pelo que não deve ser contada como segundo alelo patogénico [11] [9, 38]. Foram descritas microdeleções do promotor proximal que envolvem o exão 1 não traduzido, uma microdeleção intragénica num aparente homozigótico R457H detetada por hibridação in situ fluorescente, e alelos aparentemente normais que não se transcrevem [1, 39].

A atividade residual de cada variante foi estimada em sistemas in vitro. Os valores seguintes, compilados por Wang e Tian (2023) e por Rojas Velazquez e colaboradores (2026), são percentagens da atividade da proteína normal e servem para compreender o fenótipo, não para prever a gravidade individual.

Fontes: [1, 16, 42]. A G88S, no domínio de ligação do FMN, causa instabilidade proteica com perda de FMN (<30%) e de FAD (<15%) [16]. Por domínio, Y181D afeta a ligação do FMN; R457H, Y459H e V492E a do FAD (V492E = NM_001395413.1:c.1466T>A p.(Val489Glu); Y459H = p.(Tyr456His) na numeração MANE); C569Y e V608F a do NADPH [42]. Huang e colaboradores verificaram que os ensaios com citocromo c se correlacionam mal com o fenótipo, ao passo que os ensaios com a P450c17 se correlacionam bem [22]. A G539R conserva 46% da atividade de 17α-hidroxilase e só 8% da de 17,20-liase, o que explica, no doente heterozigótico composto de Huang, a síntese adequada de cortisol com produção deficiente de esteroides sexuais [9].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

Três coortes de base sustentam as correlações: Huang 2005, Fukami 2009 e Krone 2012 [1]. Fukami e colaboradores dividiram 35 doentes japoneses em homozigóticos R457H (grupo A, 14), R457H com alelo nulo (grupo B, 14) e outros genótipos (grupo C, 7). O grupo B tinha malformações esqueléticas mais graves e insuficiência suprarrenal, DSD 46,XY e falência pubertária algo mais graves do que o grupo A; a DSD 46,XX e a virilização materna eram semelhantes. No grupo A, a DSD 46,XY era rara e a DSD 46,XX constante, e o crescimento pubertário assemelhava-se ao do défice de aromatase [39]. Na coorte de Krone, todos os 12 doentes com dois alelos missense tinham DSD 46,XX (raparigas) ou genitais masculinos normais (rapazes 46,XY); os nove doentes com genitais normais (3 raparigas e 6 rapazes) tinham todos um alelo de perda de função major; todos os homozigóticos A287P tinham malformações ligeiras a moderadas (pontuação total de 4 a 8), sem pontuação máxima em nenhum domínio, e todos os doentes com pontuação ≥9 eram heterozigóticos compostos com um alelo nulo ou sem segundo alelo identificado [24]. A meta-análise de Dean e colaboradores (90 doentes únicos) identificou quatro grupos de genótipos com pontuações esqueléticas diferentes; a virilização materna era mais frequente com R457H, e a insuficiência suprarrenal e a DSD 46,XY eram menos frequentes ou menos graves nos homozigóticos R457H [55]. Na coorte chinesa de Wang, a pontuação esquelética foi nula em 2 de 9 homozigóticos R457H, 3 de 8 R457H/outra variante e 6 de 9 com outras combinações, e todos os R457H/nulo tinham anomalias esqueléticas (análise exploratória) [20].

As fontes divergem na descrição dos homozigóticos. O GeneReviews descreve malformações esqueléticas moderadas nos homozigóticos A287P e menos graves nos homozigóticos R457H [1]. O Bone Dysplasias afirma que a atividade esteroidogénica está menos reduzida com A287P do que com R457H, que os homozigóticos A287P podem ter esqueleto normal e que os homozigóticos R457H têm anomalias ligeiras [2]. A coorte de Krone, com dados individuais, mostra que os homozigóticos A287P tinham pontuações de 4 a 8 [24]. Kouri e colaboradores (2026) descrevem a p.A284P (A287P) como associada a fenótipo multissistémico mais grave e a p.R454H (R457H) a envolvimento mais ligeiro, mas notam amostras pequenas, viés de publicação e idade jovem dos doentes [23]. A síntese prática é que a gravidade esquelética depende sobretudo de existir ou não um alelo de perda de função grave, e que o mesmo genótipo, mesmo entre irmãos, pode ter expressão diferente [1, 16, 24]. A gravidade do défice de glucocorticoides não é previsível pelo genótipo: na coorte de Krone não houve correlação, e o doente com a pontuação máxima de malformações (15, com malformação de Arnold-Chiari) tinha resposta normal do cortisol à ACTH [1, 24]. Fukami observou crise suprarrenal mais frequente com R457H associada a variante de perda de função grave [1].

Na família argentina G88S, só um de cinco doentes com o mesmo genótipo tinha traços de Antley-Bixler (aracnodactilia, cifose torácica, agenesia renal unilateral, nariz bulboso e ponte nasal plana); os restantes não tinham malformações esqueléticas, e todos os 46,XY tinham genitais atípicos com pontuações de genitais externos (EGS) de 9, 7 e 4,5 em 12 [16].

2.6. Heterozigotia, alelo único e polimorfismos

Em alguns doentes só se identifica uma variante; um dos primeiros exemplos foi uma criança com fenótipo de Antley-Bixler e esteroidogénese alterada com V492E de origem materna, sem variante no alelo paterno nos exões e nas 50 primeiras bases dos locais de splicing [9]. As explicações documentadas são a ausência quase completa de ARN mensageiro do segundo alelo, uma grande deleção não detetada por sequenciação, e a coexistência com variantes noutro gene: uma mulher com uma variante de POR tinha também variantes bialélicas de CYP21A2 [1, 39]. Na coorte de Krone, três doentes (cinco alelos) ficaram sem variante identificada por sequenciação e amplificação multiplex dependente de ligação (MLPA) [1, 24]. Fukami e colaboradores argumentaram contra a manifestação clínica em heterozigóticos [39]. O polimorfismo A503V (c.1499C>T p.(Ala500Val) em MANE) está presente em 20–35% dos alelos dos grupos estudados por Huang (2008), que sequenciou 842 americanos saudáveis de ascendência norte-europeia, africana, chinesa e mexicana; reduz a atividade CYP17A1 para 50–60% sem reduzir a de CYP1A2 ou CYP2C19, e a maioria das variantes missense encontradas nessa população mantinha mais de 40% da atividade normal [1, 56].

2.7. Farmacogenética

A A287P reduz em mais de 75% a atividade da CYP3A4, que metaboliza cerca de metade dos fármacos de uso clínico [1]. Tomalik-Scharte e colaboradores fenotiparam in vivo, com um coquetel de cafeína, tolbutamida, omeprazol, dextrometorfano e midazolam, uma mulher homozigótica A287P e a mãe heterozigótica: a doente tinha atividade subnormal de CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4 e a mãe de CYP1A2 e CYP2C9, apesar de genótipos normais desses citocromos [23, 49]. As variantes de POR alteram as P450 hepáticas de forma dependente da variante e do substrato, desde a ausência de atividade até atividade aumentada, sem correlação com a atividade CYP17A1 [1]. Rojas Velazquez e colaboradores descrevem um perfil de metabolizador lento pan-CYP com G88S e alertam, por inferência in vitro, para toxicidade com doses habituais de varfarina (CYP2C9), alguns inibidores da bomba de protões (CYP2C19) ou fármacos metabolizados pela CYP3A4, sem reações adversas observadas na sua coorte pediátrica [16]. A restauração da atividade de POR mutante por flavina exógena foi demonstrada apenas in vitro [57]. As implicações terapêuticas estão na secção 7.9.

2.8. Síndrome de Antley-Bixler por FGFR2

A forma por FGFR2 resulta de variantes heterozigóticas com ganho de função, que tornam a sinalização do recetor constitutiva ou desregulada; não tem marcador bioquímico [10, 19]. A variante p.(Ser351Cys), no domínio IgIII, é a mais citada na fronteira entre a síndrome de Antley-Bixler e as formas graves de Pfeiffer e Crouzon; no ClinVar está classificada como patogénica para craniossinostose por FGFR2, Pfeiffer e Crouzon (VCV000013286, NM_000141.5:c.1052C>G) [11, 32, 34]. As numerações «1064» (Chun 1998) e «1231C>G» (Okajima 1999) correspondem a sistemas antigos e não devem ser convertidas à mão [11]. O ClinVar regista ainda c.1141T>A p.(Tyr381Asn), provavelmente patogénica, com a síndrome de Antley-Bixler sem anomalias genitais entre as condições, numa asserção de submissor único [11]. Na síndrome de Pfeiffer, a sinostose umerorradial ocorre sobretudo com p.Trp290Cys [10]. A entrada do gene no OMIM liga à forma sem anomalias genitais, além de Ser351Cys, duas substituições do mesmo resíduo de cisteína do domínio IgIII, Cys342Arg e Cys342Ser, identificadas por Reardon e colaboradores (2000) em dois doentes com genitais normais e perfil esteroide normal, o segundo com um fenótipo classificado como extremo; regista ainda uma lactente com Trp290Cys, diagnosticada como síndrome de Pfeiffer, com sobreposição clínica extensa com a síndrome de Antley-Bixler (Schaefer e colaboradores, 1998). Estas designações seguem a numeração proteica usada no OMIM e na literatura de origem e não foram convertidas para a notação HGVS do transcrito MANE [13]. A genética do FGFR2, a origem paterna das variantes de novo e o efeito da idade paterna são comuns às restantes craniossinostoses sindrómicas.

A herança da entrada OMIM 207410 é dada como autossómica dominante pelo GeneReviews, pelo Bone Dysplasias, pelo Smith, pelo Orphanet e por Leduc e colaboradores, e como autossómica recessiva pelo GeneGuidance [1, 2, 4–6, 10]. A forma por FGFR2 é dominante, com variantes de novo demonstradas [6, 32]. A atribuição recessiva tem origem histórica: antes da separação molecular, a consanguinidade e os irmãos afetados de alguns doentes sugeriam herança recessiva, e esses casos correspondem ao défice de POR [22, 31]. A entrada OMIM 207410 classifica a herança como autossómica dominante e atribui a confirmação a Reardon e colaboradores (2000), mas mantém no texto clínico os casos históricos de irmãos e de pais consanguíneos, o que explica a leitura recessiva de bases de dados derivadas [12].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Formas clínicas do défice de POR

O défice de POR é um espetro contínuo. Num extremo está a forma clássica de início pré-natal, com DSD, insuficiência suprarrenal primária e malformações do tipo Antley-Bixler; numa posição intermédia estão as formas que se manifestam na puberdade por atraso ou ausência de desenvolvimento pubertário e quistos ováricos; no extremo ligeiro estão as formas não clássicas do adulto, sobretudo em mulheres com amenorreia primária ou secundária, irregularidade menstrual semelhante à síndrome do ovário poliquístico (SOP) ou infertilidade, e em homens com insuficiência gonadal [3, 23, 45]. As anomalias esteroides estão presentes em todos os doentes com diagnóstico molecular, e os doentes com formas ligeiras tendem a ter poucas ou nenhumas características físicas [1].

3.2. Frequência das manifestações nas principais séries

As frequências dependem do desenho do estudo: as revisões de casos publicados sobrerrepresentam os doentes graves e os que tiveram investigação completa, e a insuficiência suprarrenal é subestimada quando a prova de ACTH não foi feita. Os denominadores variam entre manifestações porque nem todos os doentes foram avaliados para todas.

Fontes: [1, 20, 21, 23, 24, 39, 55, 58]. O GeneReviews resume a coorte de Krone como 43% com necessidade de hidrocortisona permanente, 40% com necessidade apenas de cobertura de stress e 10% sem substituição [1]. A diferença entre os 89% de insuficiência suprarrenal de Krone, onde a prova de cosintropina foi sistemática, e os 22,9% da coorte chinesa, onde raramente foi feita, mostra o peso do método de avaliação [20, 24].

3.3. Função suprarrenal

O défice de cortisol é geralmente parcial: a produção basal mantém-se, mas a resposta ao stress é insuficiente [1]. A insuficiência suprarrenal é muitas vezes subclínica e pode manifestar-se por fadiga intensa; a crise suprarrenal franca não é frequente, mas ocorre [1, 2]. Na revisão de Kouri, dos 87 doentes com insuficiência suprarrenal primária, 31 (36%) precisaram apenas de corticoterapia ocasional de stress, 17 (20%) de terapêutica vitalícia, e os restantes não tinham informação [23]. No inquérito nacional japonês (39 doentes em 20 hospitais, dados clínicos de 30), o diagnóstico foi frequentemente feito antes dos 3 meses, a insuficiência foi geralmente ligeira a moderada, e alguns doentes dispensaram hidrocortisona de manutenção [59]. Wang e Tian descrevem choque inexplicado após apendicectomia numa criança de 8 anos com suspeita de PORD, o que ilustra o risco de um défice não reconhecido [42]. A perda de sal é própria do défice de 21-hidroxilase e não é esperada no PORD, onde predomina o excesso mineralocorticoide [1, 42].

3.4. Desenvolvimento sexual, gónadas e puberdade

Nas raparigas 46,XX, a DSD manifesta-se por clitoromegalia, fusão labial, lábios hipoplásicos e seio urogenital comum, por vezes com atresia vaginal; nos rapazes 46,XY, por micropénis, hipospádias, criptorquidia e escroto bífido [2, 4, 23]. A maioria das raparigas é identificada no período neonatal pela observação dos genitais, ao passo que os rapazes com formas ligeiras podem passar despercebidos [2]. Nos 103 doentes com DSD da revisão de Kouri, 64 (62%) eram 46,XX e 39 (38%) 46,XY [23]. A virilização das raparigas não progride depois do nascimento [37, 38].

O desenvolvimento pubertário feminino é sempre anómalo, ao passo que nos rapazes com formas ligeiras pode ser normal [2]. Na série de Idkowiak (7 doentes com apresentação pubertária), quatro de cinco raparigas tinham puberdade incompleta e todas tinham quistos ováricos volumosos com tendência a rotura espontânea, alguns só resolvidos com estrogénio e progestativo associados a agonista da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) e glucocorticoide; os dois rapazes tinham atingimento ligeiro e progressão pubertária espontânea [45]. Na revisão de Kouri, havia dados pubertários de 53 doentes; 12 (23%) tiveram puberdade atrasada, 6 precisaram de indução hormonal (todos do sexo feminino) e os 2 rapazes com atraso progrediram espontaneamente [23]. Fukami (2005) observou nos rapazes masculinização normal a fraca e, nas raparigas, desenvolvimento pubertário insuficiente, com grande ganho estatural pubertário e idade óssea atrasada [38]. A amenorreia primária foi a forma de apresentação em pelo menos uma mulher com fenótipo ligeiro, a doente brasileira de 23 anos da descrição de Flück (2004), e uma adolescente 46,XX com amenorreia primária, 17-OHP elevada e esteroides sexuais baixos foi descrita por Sahakitrungruang e colaboradores, que concluíram que a amenorreia ou a infertilidade podem ser a única manifestação [1, 9, 60]. Nos rapazes 46,XY, Hershkovitz e colaboradores (2008) descreveram quatro doentes subvirilizados de uma família beduína alargada, todos homozigóticos G539R, sem malformações esqueléticas nem sinostoses; dois iniciaram a puberdade na idade normal, mas a virilização insuficiente exigiu testosterona, e um deles tinha sido classificado anos antes como défice isolado de 17,20-liase por CYP17A1 [9, 15].

Os quistos ováricos estiveram presentes em 36 de 72 doentes com seguimento prolongado na revisão de Kouri (50%), com início entre 1 mês e 38 anos; são macrofoliculares, distintos dos da SOP, e o risco de rotura espontânea é potencialmente fatal e compromete a fertilidade [23]. Na série de Idkowiak, uma doente teve rotura espontânea de quistos com duas cirurgias urgentes e perda de ambos os ovários apesar de terapêutica estrogénio-progestativa [45]. Na família polaca descrita por Arlt (2004), a doente 46,XX heterozigótica composta A287P/R457H, nascida com pé boto e genitais atípicos sem progressão da virilização, tinha aos 13 anos hábito marfanoide, escoliose, aracnodactilia e orelhas displásicas, e foi submetida a ovariectomia por rotura de quistos volumosos aos 14 e aos 16 anos; a mãe teve cinco abortamentos precoces antes e dois depois desta gravidez [9].

Forma não clássica do adulto. Papadakis e colaboradores descreveram 5 mulheres francesas e suíças de 19 a 38 anos com oligomenorreia ou amenorreia e infertilidade, sem hiperandrogenismo, com progesterona e 17-OHP cronicamente elevadas e subida destas e do 21-desoxicortisol após ACTH, estradiol e testosterona baixos a normais, cortisol basal baixo a normal com resposta inadequada em algumas, macroquistos ováricos bilaterais em todas e variantes bialélicas de POR num painel de 84 genes [61]. Relatos japoneses recentes descrevem mulheres com infertilidade inexplicada e progesterona persistentemente elevada fora da fase lútea, com subida marcada de progesterona e 17-OHP e resposta subótima do cortisol na prova de ACTH [62, 63]. Numa série chinesa de 12 doentes 46,XX observados entre os 7 e os 31 anos, 11 tinham menstruação anómala ou quistos ováricos múltiplos, 6 masculinização genital e 10 deformidade esquelética variável; todas tinham progesterona elevada e reserva ovárica diminuída [53]. Wang e colaboradores descrevem uma mulher de 31 anos com oligomenorreia, dois ciclos de fertilização in vitro sem gravidez e quisto ovárico, sem malformações esqueléticas nem genitais, com 17-OHP de 35,7 nmol/L [20].

Fertilidade. Na revisão de Kouri, 12 de 72 doentes (10 mulheres e 2 homens, 24–47 anos) tinham infertilidade; das 26 mulheres com perturbação menstrual (12–38 anos), 20 tinham amenorreia (11 primária, 6 secundária, 3 não especificada) e 6 oligomenorreia [23]. Não há gravidez por conceção natural publicada em mulheres com PORD; até 2025 estavam descritas 6 gravidezes por fertilização in vitro com 7 nados-vivos [23]. Nos homens, foram descritos azoospermia (com diagnóstico de PORD feito durante a investigação de infertilidade), parâmetros seminais normais sem conceção, oligoastenoteratozoospermia com conceção natural aos 22 anos, hipoespermatogénese em biópsia testicular e astenozoospermia num homem de 51 anos [1, 23, 64]. O GeneReviews de 2017 indicava não existirem relatos de reprodução; os relatos posteriores corrigem essa afirmação [1, 23].

3.5. Virilização materna

Durante a gravidez de um feto com PORD, a mãe pode desenvolver hirsutismo, acne, voz mais grave e aumento do nariz e dos lábios, com início no segundo trimestre [1, 65]. A frequência varia entre 21% na meta-análise de Dean, 6 de 20 gravidezes no estudo prospetivo de Reisch, 37 de 96 (38,5%) na revisão de Zhang e 13 de 19 (68,4%) na coorte chinesa, sendo mais comum com R457H [20, 21, 55, 65]. Na família de Arlt (2004), a monitorização da gravidez de um irmão afetado, rapaz 46,XY com genitais masculinos normais, mostrou estriol urinário sem a subida normal e androsterona crescente até um máximo perto das 20 semanas; a mãe desenvolveu acne e hirsutismo às 23 semanas, e o hiperandrogenismo resolveu rapidamente depois do parto [9, 15].

3.6. Esqueleto e face

As malformações esqueléticas têm gravidade ligeira, moderada ou grave [1]. Na revisão de Kouri, entre os 103 doentes com malformações, a gravidade pela escala de Krone foi ligeira em 37%, moderada em 46% e grave em 17% [23].

Crânio e face. A craniossinostose é habitualmente coronal e lambdoide, com braquicefalia ou turribraquicefalia e, raramente, crânio em trevo; nas formas ligeiras o crânio pode ser normal [1, 2]. Acompanham-na bossa frontal, fontanela anterior grande, proptose, hipoplasia grave do terço médio, estenose ou atresia das coanas, nariz curto e bulboso («em pera»), ponte nasal deprimida, boca estreita, palato alto e orelhas displásicas de implantação baixa com canais auditivos externos estenóticos e hipoacusia de condução [1, 2, 4]. Nas formas ligeiras os traços faciais podem não ser evidentes ao nascimento [1]. Numa coorte chinesa de 8 crianças foram descritos traços adicionais: almofadas adiposas palpebrais inferiores, prega transversal entre pálpebra e zigoma, anti-hélix hipoplásico ou ausente e prega única do lóbulo [66].

Membros. A anquilose do cotovelo, geralmente por sinostose umerorradial, fixa o cotovelo em flexão; a extensão pode estar limitada sem sinostose [1]. São frequentes aracnodactilia (alongamento sobretudo das falanges proximais e médias), camptodactilia, clinodactilia, palmas longas, sinostoses metacárpicas e metatársicas, fusões e ossificação precoce do carpo e do tarso, desvio cubital dos punhos, pés em mata-borrão, pé boto e dedos dos pés mal posicionados [1, 2, 4]. Estão descritos anomalias vertebrais e costais, hipoplasia da omoplata, escoliose, tórax e pélvis estreitos com ilíacos estreitos e incisuras supra-acetabulares, sobretubulação dos ossos longos, hábito marfanoide, braquimetacarpia e braquitelefalangia [1, 2].

Encurvamento femoral e fraturas. As fontes divergem na frequência do encurvamento femoral congénito: o GeneReviews descreve-o como comum, juntamente com as fraturas neonatais, e o Bone Dysplasias afirma que, apesar de enfatizado na síndrome, é raro [1, 2]. Na coorte de Krone, 8 de 29 doentes da Tabela 4 tinham pontuação no domínio do fémur, ou seja, cerca de um quarto [24]. Não há propensão a fraturas depois do período neonatal [4].

Estatura e evolução. As crianças são altas; nos doentes graves, a altura desce para a média por um surto pubertário atenuado, e nos ligeiros mantém-se alta toda a vida [2]. As contraturas melhoram com a idade e com exercícios passivos [4]. Na revisão de Kouri, 18 doentes tiveram agravamento esquelético com o crescimento (escoliose, limitação progressiva do cotovelo, agravamento de sinostoses), 36 tinham osteopenia, idade óssea alterada ou alterações do crescimento, e foi descrita densidade mineral óssea muito reduzida numa rapariga de 13 anos [23].

3.7. Via aérea, audição e outras anomalias

A obstrução da via aérea superior ocorre a vários níveis, desde congestão nasal grave a apneia obstrutiva grave, e pode causar a morte nos primeiros meses se não for gerida de forma ativa [4]. A atresia ou estenose das coanas é uma das principais causas de mortalidade [6, 42]. A hipoacusia de condução resulta da estenose dos canais auditivos e de anomalias da cadeia ossicular [1, 4]. A hidrocefalia exigiu derivação ventriculoperitoneal em vários doentes da coorte de Krone [1]. As anomalias raras incluem dilatação piélica e refluxo vesicoureteral, agenesia renal unilateral, refluxo gastroesofágico grave, ânus anteriorizado ou imperfurado, artéria umbilical única, malformação de Arnold-Chiari, hemangioma capilar, comunicação interauricular e manga traqueal cartilagínea [1, 4, 23].

3.8. Desenvolvimento e cognição

Os dados são escassos. Os atrasos descritos, sobretudo da linguagem e da motricidade fina, parecem secundários à hipoacusia, às anomalias esqueléticas, às cirurgias repetidas com anestesia e à hospitalização prolongada [1]. Na revisão de Kouri, 6 de 72 doentes (8%) tinham alteração do neurodesenvolvimento: atraso da fala em 4, todos com fenótipo de Antley-Bixler, hipoacusia de condução em 3, atraso psicomotor em 1 e défice intelectual em 1 [23]. A gestão precoce da obstrução da via aérea, da craniossinostose, da hidrocefalia e da hipoacusia parece condição para um bom desenvolvimento cognitivo, e o prognóstico cognitivo depois do período perinatal é razoável [1, 4]. Leduc e colaboradores notam que o fenótipo cognitivo parece correlacionar-se com a gravidade craniana [6].

3.9. Hipertensão e risco cardiovascular

A hipertensão arterial por excesso mineralocorticoide surge tipicamente no adulto jovem [1]. Na revisão de Kouri, 3 homens e 6 mulheres tinham hipertensão, e 3 grávidas desenvolveram hipertensão às 12, 20 e 39 semanas (esta com pré-eclâmpsia e cesariana); foram descritas também duas crianças coreanas de 2 e 3 anos com hipertensão normalizada pela hidrocortisona [23]. Num estudo transversal turco de 10 doentes com PORD (8–27 anos) e 41 controlos, a hipertensão em consultório e em monitorização ambulatória de 24 horas estava presente em 80% dos doentes e em 7,3% dos controlos, com alterações na capilaroscopia periungueal e tromboxano B2 sérico elevado; o resumo indica um tónus vasoconstritor dependente da COX para além do excesso mineralocorticoide [44]. Este estudo corresponde ao registo observacional NCT06756620 [67].

3.10. Tumores e outras complicações a longo prazo

Foi descrito um tumor de restos suprarrenais testiculares (TART) bilateral num adolescente de 14 anos, controlado com hidrocortisona e dexametasona, que veio a ser pai; não há tumores de restos suprarrenais ováricos publicados [23]. Uma mulher homozigótica A287P, sob estradiol e progestativo dos 17 aos 37 anos, desenvolveu cancro da mama; a associação é especulativa [23, 49]. Endometrite foi relatada em três doentes [23].

3.11. Síndrome de Antley-Bixler por FGFR2

A forma por FGFR2 partilha a craniossinostose, as sinostoses radiocubital e umerorradial, a hipoplasia do terço médio com estreitamento da via aérea, a bossa frontal, a aracnodactilia, a camptodactilia, o encurvamento femoral, os dedos dos pés irregulares e os pés em mata-borrão, mas não tem DSD nem alteração da esteroidogénese [1, 2]. A maioria, mas não todos os doentes, tem polegares e háluces largos como na síndrome de Pfeiffer, e a limitação da mobilidade do cotovelo é característica das variantes de FGFR2 [2, 68]. Na série de McGlaughlin, os doentes com FGFR2 p.(Ser351Cys) tinham sobretudo genitais e esteroidogénese normais, ao passo que os doentes com POR tinham anomalias genitais ou esteroidogénese alterada [69]. Leduc e colaboradores descrevem esperança de vida reduzida, atraso da linguagem e dificuldade motora fina, além de atresia coanal, hipoacusia e hidrocefalia [6]. Os casos de Okajima com p.(Ser351Cys) tinham disgenesia da câmara anterior (anomalia de Peters), convulsões e compromisso da via aérea, e dois morreram até aos 15 meses [34].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Gravidez

A suspeita pode surgir antes do nascimento por estriol não conjugado (uE3) baixo ou indetetável no rastreio sérico materno, por virilização materna a partir do segundo trimestre, ou por malformações na ecografia, como flexão fixa dos cotovelos, encurvamento dos ossos longos, hipoplasia do terço médio, ponte nasal deprimida, braquicefalia e pés em mata-borrão [1, 65, 70]. Williamson e colaboradores (2006) descreveram uma rapariga com fenótipo ligeiro cuja mãe tinha estriol não conjugado indetetável às 18 semanas com morfologia fetal normal às 20 semanas, e consideraram que um uE3 muito baixo ou indetetável justifica investigar o PORD mesmo com ecografia normal [15]. Nenhum destes sinais é específico; Wang e Tian propõem, como opinião, que a associação inexplicada de dois dos três (estriol baixo, malformações ecográficas e virilização materna) seja muito sugestiva de PORD [42]. Um feto 46,XY com genitais femininos na ecografia deve levar a considerar défice de 17-hidroxilase, hiperplasia suprarrenal lipoide e síndrome de Smith-Lemli-Opitz, além do PORD [70]. A história de exposição materna a fluconazol em dose alta no primeiro trimestre é essencial [1, 68].

4.2. Recém-nascido e lactente

No recém-nascido, a suspeita surge perante craniossinostose com sinostose umerorradial ou contraturas do cotovelo, hipoplasia do terço médio, estenose ou atresia coanal (incapacidade de passar uma sonda nasogástrica), fraturas ou encurvamento femoral, ou DSD em qualquer dos sexos [1, 19]. A associação de malformações do tipo Antley-Bixler com genitais atípicos é o sinal mais distintivo do défice de POR [1, 22]. A história deve incluir fármacos maternos, consanguinidade e idade paterna, esta relevante para variantes de novo de FGFR [68].

Rastreio neonatal. Alguns doentes têm rastreio neonatal de HSC positivo, com 17-OHP moderadamente elevada, mas o rastreio não é suficientemente sensível para detetar todos [1, 2]. Num doente argentino, a 17-OHP após extração foi de 22,1 ng/mL e normalizou aos 45 dias, e o diagnóstico inicial foi de insensibilidade parcial aos androgénios [16]. Uma 17-OHP elevada no rastreio não deve ser interpretada só como défice de 21-hidroxilase quando há anomalias esqueléticas ou DSD 46,XY subvirilizante [21]. O rastreio neonatal dirige-se ao défice de 21-hidroxilase, segundo a diretriz da Endocrine Society de 2018, que recomenda um segundo nível por cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS); esse segundo nível permite também reconhecer outras formas de HSC [71].

Forma por FGFR2. Num doente com fenótipo de Antley-Bixler sem DSD, a avaliação endocrinológica e o teste molecular são obrigatórios para excluir uma insuficiência suprarrenal potencialmente fatal por défice de POR [2]. Na síndrome de Pfeiffer com alargamento ligeiro do hálux, o diferencial com a síndrome de Antley-Bixler assenta nos mesmos dois exames [72].

4.3. Criança, adolescente e adulto

Na infância e na adolescência, os sinais de alerta são a ausência ou o atraso da puberdade, sobretudo nas raparigas, os quistos ováricos volumosos ou recorrentes, a hipertensão arterial na criança ou no adulto jovem e a fadiga intensa sem causa aparente [1, 2, 23]. Dois doentes com PORD sem malformações esqueléticas foram inicialmente classificados como síndrome de Shprintzen-Goldberg [1]. Na mulher adulta, a amenorreia, a oligomenorreia, a infertilidade, os quistos ováricos macrofoliculares e a progesterona persistentemente elevada fora da fase lútea, sem hiperandrogenismo, devem levar a pedir 17-OHP, prova de ACTH e estudo de POR [42, 61, 62]. No homem adulto, a insuficiência gonadal ou a azoospermia podem ser a forma de apresentação [3, 23]. A ausência de anomalias esqueléticas não exclui o diagnóstico [20].

4.4. Sinais de urgência

São sinais de urgência a dificuldade respiratória neonatal por atresia coanal ou obstrução do terço médio, que pode exigir intubação nos primeiros minutos de vida, a apneia obstrutiva grave no lactente, e os sinais de crise suprarrenal (vómitos, hipotensão, hipoglicemia, alteração do estado de consciência) durante doença intercorrente ou cirurgia, mesmo em doentes com cortisol basal normal [1, 4, 25, 42]. A dor abdominal aguda numa rapariga ou mulher com PORD sugere torção ou rotura de quisto ovárico [23, 45]. A hidrocefalia com sinais de hipertensão intracraniana exige avaliação neurocirúrgica imediata [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Base do diagnóstico

Não existem critérios clínicos formais para nenhuma das entidades. O GeneReviews define o diagnóstico do défice de POR pela presença do perfil urinário de esteroides característico num probando, com confirmação por variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas de POR; o estudo molecular é desejável em todos e indispensável quando a clínica e a bioquímica não são conclusivas [1]. Duas variantes de significado incerto, ou uma patogénica com uma de significado incerto, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [1]. A forma por FGFR2 identifica-se pela variante heterozigótica do gene num doente com o fenótipo esquelético e esteroidogénese normal [1, 22]. Para a síndrome de Antley-Bixler enquanto fenótipo, McGlaughlin e colaboradores (2010) consideram critérios mínimos a craniossinostose e a sinostose umerorradial presentes desde o período perinatal [12, 14, 69].

5.2. Avaliação hormonal no soro

O padrão esperado reúne ACTH normal ou alta, cortisol basal normal ou baixo com subida insuficiente após estimulação, elevação de pregnenolona, progesterona, 17-hidroxipregnenolona e 17-OHP em condições basais ou após estimulação, e valores normais ou baixos de DHEA, sulfato de DHEA e androstenediona; os androgénios podem não responder à ACTH nem à hCG [1]. Na coorte de Krone, a 17-OHP basal estava elevada em 20 de 21 doentes, com mediana de 31 nmol/L e intervalo de 5 a 747 nmol/L, valores em geral muito inferiores aos do défice clássico de 21-hidroxilase [24]. Na mulher adulta, a progesterona desproporcionadamente elevada face à 17-OHP, com estradiol e testosterona baixos a normais e gonadotrofinas normais ou elevadas, separa o quadro da SOP [42].

A prova de estimulação com cosintropina é necessária porque o cortisol basal é pouco sensível, e está indicada em todos os doentes, independentemente de haver ou não anomalias genitais [1, 20, 24]. A diretriz da Endocrine Society sobre insuficiência suprarrenal primária propõe a prova intravenosa com a dose convencional, 250 µg nos adultos e nas crianças com 2 ou mais anos, 125 µg abaixo dessa idade e 15 µg/kg nos lactentes, com leitura do cortisol aos 30 ou 60 minutos; valores máximos abaixo de 500 nmol/L (18 µg/dL), dependentes do ensaio, indicam insuficiência suprarrenal [25]. Na série de Idkowiak usou-se ACTH 1-24, 250 µg por via intravenosa, com leitura aos 60 minutos e limiar de 550 nmol/L [45]. Numa série japonesa, os doentes com PORD tinham cortisol basal inferior a 8 µg/dL e resposta inferior a 18 µg/dL [42]. A diretriz da HSC usa, nas formas não clássicas, uma resposta do cortisol inferior a 14 a 18 µg/dL (400 a 500 nmol/L) como limiar de resposta subótima que justifica cobertura de stress [71]. A mesma diretriz recomenda, perante 17-OHP limítrofe, um perfil adrenocortical completo após cosintropina para distinguir o défice de 21-hidroxilase de outros defeitos enzimáticos, e adiar a prova para depois das primeiras 24 a 48 horas de vida, pela frequência de falsos positivos e falsos negativos nas amostras colhidas logo após o nascimento [71]. Com o doente sob glucocorticoide, a prova não pode ser feita com exatidão, o que torna preferível fazê-la antes de iniciar a substituição [71].

5.3. Perfil de esteroides urinários

O perfil urinário por GC/MS é o exame bioquímico mais específico e corresponde ao défice combinado parcial de 21-hidroxilase e de 17α-hidroxilase/17,20-liase [1, 24]. Os achados são o aumento dos metabolitos da pregnenolona (pregnenodiol) e da progesterona (pregnanodiol) e a elevação dos metabolitos associados ao défice de 17α-hidroxilase (5α-tetra-hidrocorticosterona, tetra-hidrocorticosterona e metabolitos 11-desidro) e ao défice de 21-hidroxilase (17α-hidroxipregnanolona, pregnanetriol e pregnanetriolona) [1, 4]. Shackleton e colaboradores estudaram 8 doentes com diagnóstico de síndrome de Antley-Bixler e 1 doente com fenótipo mais ligeiro, sem anomalias esqueléticas nem genitais: o padrão de excreção foi uniforme nos nove e diferente do dos controlos, e o traço mais característico foi a razão elevada entre os metabolitos da pregnenolona e da progesterona e os metabolitos do cortisol; os autores consideraram o pregnanodiol o analito marcador, por ser praticamente indetetável na urina dos indivíduos sem a doença e dos doentes com outros defeitos da esteroidogénese que estudaram, e propuseram este perfil como parâmetro bioquímico principal do fenótipo de Antley-Bixler sem variante de FGFR2 [14, 73]. Williamson e colaboradores (2006) descreveram uma doente com razão pregnanodiol/metabolitos do cortisol pouco mais do dobro do normal, abaixo dos casos publicados, o que mostra que o espetro bioquímico é mais largo do que se supunha [15]. O perfil varia entre doentes porque cada variante afeta as reações em grau diferente [1]. Wang e Tian destacam como razão específica o pregnanodiol sobre a soma dos metabolitos do cortisol (tetra-hidrocortisona, tetra-hidrocortisol e 5α-tetra-hidrocortisol), e a comparação entre androsterona, produzida pelas vias clássica e alternativa, e etiocolanolona, só pela via clássica, na criança [42]. Na coorte de Krone, o diagnóstico foi feito pelo perfil urinário em 25 doentes, com cinco razões substrato/produto elevadas em 16 de 23 e quatro de cinco elevadas noutros quatro [24].

O metaboloma urinário do recém-nascido é diferente do da criança mais velha. Baranowski e colaboradores analisaram três recém-nascidos com formas graves durante a primeira semana: no primeiro dia havia excreção abundante de corticosterona não metabolizada e ausência quase completa dos esteroides 3β-hidroxi-Δ5 16α-hidroxilados (16α-hidroxi-DHEA e 16α-hidroxipregnenolona), por défice de CYP3A7, e de pregnenodiol; ao fim de uma semana o perfil evoluiu para o padrão habitual dominado pelo pregnenodiol e pelos seus sulfatos. Os marcadores convencionais podem portanto falhar no primeiro dia de vida, e os autores propõem usar marcadores da atividade da CYP3A7 [74].

5.4. Novas estratégias bioquímicas e algoritmos de triagem

Nakatani e colaboradores publicaram um algoritmo japonês de LC-MS/MS em dois passos para os recém-nascidos com rastreio positivo: no primeiro passo, 17-OHP superior a 15,1 nmol/L (5,0 ng/mL) com 21-desoxicortisol superior a 2,88 nmol/L (1,0 ng/mL) seleciona os doentes com défice de 21-hidroxilase e com PORD (valor preditivo positivo 1,000 e valor preditivo negativo 0,949 numa coorte de Tóquio com 26 casos de défice de 21-hidroxilase e 37 falsos positivos; área sob a curva do 21-desoxicortisol 0,999); no segundo passo, a razão molar androstenediona/cortisol superior a 0,06 indica défice de 21-hidroxilase e os valores inferiores apontam para PORD (área sob a curva 1,000 contra 42 casos de PORD de 17 publicações), sem dependência da idade pós-natal ou gestacional. A limitação é que o grupo com PORD foi construído a partir de casos publicados e não de uma coorte de rastreio [75].

Gurpinar Tosun e colaboradores desenvolveram em Istambul uma árvore de decisão assistida por aprendizagem automática (LightGBM) aplicada ao perfil plasmático por LC-MS/MS, com coorte de desenvolvimento de 1027 perfis (325 doentes com défice congénito da esteroidogénese suprarrenal confirmado em 8 subtipos e 702 controlos): exatidão 97,1%, sensibilidade 99,5%, especificidade 93,7% e área sob a curva macro de 0,97; na validação com 507 perfis, exatidão 98,9%, sensibilidade 93,6% e especificidade 99,8%. Os analitos mais discriminantes foram o 11-desoxicortisol, a 17-OHP, o 21-desoxicortisol e a corticosterona. O desempenho específico no PORD não é indicado no resumo, que foi a única parte acessível [76].

5.5. Esteróis

As alterações dos esteróis são subtis e compatíveis com bloqueio parcial ao nível da CYP51: o colesterol sérico é grosseiramente normal e o lanosterol e o di-hidrolanosterol acumulam-se em células cultivadas em meio sem colesterol [1, 31]. O perfil de esteróis no líquido amniótico pode mostrar esteróis di- e trimetilados, mas não é exclusivo do PORD [1].

5.6. Teste molecular, rendimento e limites

As abordagens possíveis são a sequenciação de POR isolada, seguida de análise de deleções e duplicações dirigida quando se encontra uma ou nenhuma variante; um painel multigénico que inclua POR e os genes do diferencial; ou exoma e genoma [1]. Numa craniossinostose, estão implicados mais de 57 genes, o que favorece o painel ou a sequenciação do exoma ou do genoma [68]. Na suspeita de PORD em doentes leste-asiáticos selecionados, a pesquisa dirigida de R457H pode ser útil; na maioria das situações (HSC atípica, DSD, fenótipo esquelético, infertilidade, esteroides anómalos) é preferível combinar o perfil esteroide com um painel de HSC e DSD, exoma ou genoma [20]. Rojas Velazquez e colaboradores sugerem considerar a pesquisa dirigida de G88S em doentes argentinos com DSD ou défice combinado de CYP17A1 e CYP21A2 [16].

O quadro seguinte reproduz a proporção de probandos com variantes detetáveis por método no GeneReviews, calculada em 140 doentes. Esta proporção não é a sensibilidade clínica do teste: mede a distribuição dos mecanismos moleculares entre doentes já diagnosticados, não a probabilidade de confirmar o diagnóstico num doente com suspeita clínica.

Fonte: [1]. As variantes foram identificadas por sequenciação em 266 alelos; em sete doentes encontrou-se uma grande deleção ou inserção num alelo pela análise de deleções e duplicações [1, 24]. Krone e colaboradores recomendam a MLPA como complemento da sequenciação, depois de detetarem por este método uma deleção exónica e uma duplicação parcial [24].

Os limites a declarar num relatório negativo são vários. A sequenciação não deteta grandes reordenamentos, pelo que é necessária análise de dosagem; as microdeleções do promotor proximal que envolvem o exão 1 não traduzido escapam às análises dirigidas à região codificante; alelos aparentemente normais podem não se transcrever, de modo que uma única variante identificada não exclui o diagnóstico; e três doentes da coorte de Krone ficaram sem variante identificada por sequenciação e MLPA [1, 24, 39]. As variantes intrónicas profundas e as de splicing exigem estudo funcional: Zhang e colaboradores caracterizaram cinco variantes por minigenes, classificando c.731+1G>A e c.947+1G>A como patogénicas por retenção intrónica com terminação prematura, c.732-2A>T e c.1249-2A>C como provavelmente patogénicas por exclusão de exões, e c.948-30G>A como provavelmente benigna [54]. A sequenciação de ARN é útil para variantes de splicing e permitiu, no caso de Zhang, demonstrar retenção parcial de 65 pares de bases do intrão 14 e reclassificar duas variantes [21]. O mosaicismo somático não está descrito no POR; nas variantes de FGFR2 foi admitido mosaicismo gonadal parental no primeiro caso publicado [32].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com a versão, a nomenclatura HGVS em cDNA e em proteína, a zigosidade e a fase (em trans ou em cis), e a classificação ACMG/AMP. A confirmação de fase pode exigir sequenciação de leituras longas, como no caso em que duas variantes maternas estavam em cis e uma paterna em trans [21]. A segregação parental é obrigatória para distinguir heterozigotia composta verdadeira de duas variantes no mesmo alelo, e para reclassificar variantes de significado incerto; no caso argentino, não foi possível excluir hemizigotia por deleção paterna em dois doentes [16]. Quando o diagnóstico molecular não se alcança, está indicada a conservação de ADN [1].

5.7. Avaliação após o diagnóstico

O GeneReviews recomenda avaliação por endocrinologia, genética clínica, neurocirurgia, otorrinolaringologia e cardiologia, avaliação da via aérea nos doentes com malformações esqueléticas, estudo funcional suprarrenal com prova de cosintropina em todos, tomografia computorizada ou ressonância magnética do crânio (grau de craniossinostose, hidrocefalia, estenose coanal, profundidade orbitária), radiografias do esqueleto (fraturas, encurvamento, sinostoses, contraturas), ecocardiograma na suspeita de cardiopatia e ecografia abdominal e pélvica para avaliar os órgãos sexuais internos, as anomalias renais e, nas adolescentes, os quistos ováricos [1]. Na craniossinostose sindrómica, a diretriz do ERN CRANIO recomenda tomografia tridimensional de baixa dose quando a suspeita é alta, e, perante outras anomalias associadas, matriz genómica, painel de craniossinostoses ou sequenciação em trio [26].

5.8. Escala de gravidade das malformações

Krone e colaboradores propuseram uma pontuação de gravidade esquelética com seis domínios, usada depois por várias coortes [24].

Fonte: [24]. As malformações das mãos e dos pés consideradas são a aracnodactilia, a clinodactilia, a camptodactilia, as sinostoses metacárpicas e metatársicas, o desvio do punho, o pé em mata-borrão e o pé boto [24]. A pontuação total varia entre 0 e 16: 0 indica ausência de malformações, 1 a 4 malformações ligeiras, 5 a 8 moderadas e 9 a 16 graves [24]. O GeneReviews reproduz o limiar de gravidade como «>9», o que deixa a pontuação de 9 sem categoria; o artigo original atribui-a à categoria grave, que corresponde a 9 ou mais pontos, e é esse o limiar a usar [1, 24].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O rastreio sérico materno pode mostrar uE3 baixo ou indetetável, achado não específico, que ocorre também no défice de sulfatase esteroide (ictiose ligada ao X), na síndrome de Smith-Lemli-Opitz, no défice de aromatase, no défice de StAR, no défice de CYP17A1, no hipopituitarismo e em formas graves de hipoplasia suprarrenal congénita [1, 42, 70]. A primeira observação foi de Shackleton e colaboradores (2004), na segunda gravidez da mãe dos irmãos descritos por Arlt: estriol sem subida normal, virilização materna às 23 semanas sem défice de aromatase e excreção crescente de epialopregnanodiol, interpretado como produto materno do principal metabolito fetal da pregnenolona; propuseram a combinação de epialopregnanodiol elevado com estriol baixo como diagnóstica de PORD fetal [15]. O perfil de esteroides urinários maternos por GC/MS dá razões diagnósticas conclusivas a partir da semana 12, com elevação do epialopregnanodiol (metabolito da pregnenolona) e de metabolitos androgénicos de origem fetal, como a androsterona, com estriol baixo; num feto heterozigótico as razões estavam apenas ligeiramente elevadas e o estriol era normal [4, 65].

A ecografia do segundo trimestre deteta as formas graves. No estudo prospetivo de Reisch, com 20 gravidezes de fetos com variantes bialélicas e uma de feto heterozigótico, 19 dos 20 recém-nascidos tinham dismorfia evidente ao nascimento, mas só 5 tinham malformações visíveis na ecografia pré-natal; estes eram os casos mais graves, com mau prognóstico, enquanto os restantes tiveram desenvolvimento normal. A deteção ecográfica prediz portanto fenótipo muito grave, e uma ecografia normal não exclui a doença [65]. A virilização materna ocorreu em 6 das 20 gravidezes, com início no segundo trimestre, e o estriol não conjugado estava baixo no rastreio em 7 [65].

O teste molecular pré-natal por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas e o teste genético pré-implantação são possíveis quando as variantes familiares são conhecidas [1]. O ADN fetal livre circulante permite estabelecer o sexo fetal e, com protocolos de diagnóstico pré-natal não invasivo monogénico, pesquisar as variantes familiares [42, 77]. Uma limitação importante é a interpretação de variantes de significado incerto num feto com anomalias esqueléticas: no caso de Zhang, o exoma do líquido amniótico identificou as três variantes de POR, classificadas então como de significado incerto, pelo que não houve diagnóstico pré-natal; a reclassificação só foi possível depois do nascimento com estudos funcionais e confirmação de fase [21]. Nestas situações, a integração do fenótipo com a segregação familiar e com estudos funcionais, incluindo sequenciação de ARN, é determinante [21].

Na forma por FGFR2, o diagnóstico pré-natal é teoricamente possível por biópsia das vilosidades coriónicas quando a variante é conhecida, mas a gravidade é difícil de prever; na ausência de diagnóstico definitivo, recomenda-se ecografia às 36 semanas para excluir desproporção cefalopélvica [68].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Distinguir o défice de POR das outras formas de hiperplasia suprarrenal congénita

O défice de POR é uma forma de HSC; o que o separa das restantes é a combinação de bloqueios parciais de 21-hidroxilase e de 17α-hidroxilase/17,20-liase, resultante de a POR ser o dador de eletrões de ambas as enzimas, e a possibilidade de malformações esqueléticas, que não ocorrem em nenhuma outra forma de HSC [1, 7]. O défice de 21-hidroxilase, responsável por 90 a 95% dos casos de HSC, distingue-se pelos androgénios circulantes aumentados, pela virilização que progride depois do nascimento e pela perda de sal; no PORD, a virilização das raparigas é pré-natal e não progride, os androgénios pós-natais são baixos e a 17-OHP está menos elevada do que a progesterona, o inverso do que sucede no défice de 21-hidroxilase [37, 42]. O PORD pode também imitar um défice isolado de 17,20-liase: na família beduína homozigótica G539R, um dos rapazes tinha sido atribuído a variantes de CYP17A1, até que o perfil urinário por GC/MS e os esteroides séricos mostraram défice combinado de 17,20-liase e de 21-hidroxilase e a sequenciação de CYP17A1 em dois laboratórios foi negativa [9, 15]. O défice isolado de 17,20-liase existe também por causa intrínseca à enzima: Geller e colaboradores (1997) descreveram dois doentes 46,XY de aldeias da Bahia, no Brasil, homozigóticos para substituições de CYP17A1 no domínio de ligação aos parceiros redox (R347H e R358Q, numeração proteica do OMIM; = NM_000102.4:c.1040G>A p.(Arg347His) e NM_000102.4:c.1073G>A p.(Arg358Gln)), que conservavam a 17α-hidroxilação e perdiam quase toda a atividade de 17,20-liase; a coexpressão com a POR mostrou que a ligação ao dador de eletrões estava diminuída, e o OMIM inclui esta forma na entrada 202110 [80, 81]. Estes casos mostram que a reação de 17,20-liase depende de forma particular da interação com a POR, e o diagnóstico de défice isolado de 17,20-liase só fica estabelecido depois de excluído o PORD por perfil esteroide completo e estudo de POR [80, 81]. A distinção tem consequência terapêutica direta: o défice de 21-hidroxilase exige doses de glucocorticoide supressoras dos androgénios, enquanto o PORD requer doses de substituição fisiológica [42]. Os tumores de restos suprarrenais ováricos estão descritos no défice de 21-hidroxilase e não no PORD [42]. Cavarzere e colaboradores reviram as formas raras de HSC (11β-hidroxilase, 17α-hidroxilase, 3β-HSD2, PORD, hiperplasia lipoide por défice de StAR e défice de P450scc), que somam 5 a 10% dos casos e sobre as quais a experiência clínica é muito limitada [106]. A HSC por défice de 21-hidroxilase entra no diferencial.

6.3. Défice de CYP26B1

O défice bialélico de CYP26B1 é o diferencial mais próximo no plano esquelético e, do ponto de vista mecanístico, apoia a hipótese do ácido retinoico. Laue e colaboradores identificaram variantes nulas e hipomórficas que causam fusões de ossos longos, hipoplasia da calote e craniossinostose, com validação em peixe-zebra [47]. Na descrição do OMIM, que dá à entidade o nome de fusões umerorradiais com outras anomalias esqueléticas e craniofaciais (RHFCA), três irmãos filhos de primos direitos, homozigóticos para a variante nula R363L (NM_019885.4:c.1088G>T p.(Arg363Leu)), tinham encefalocelo occipital, fusões umerorradiais, oligodactilia, maturação óssea avançada e defeitos de mineralização da calote (morte fetal às 35 semanas e interrupções da gravidez às 15 e às 12 semanas após diagnóstico ecográfico); uma doente turca de pais consanguíneos, homozigótica para a variante hipomórfica S146P (NM_019885.4:c.436T>C p.(Ser146Pro)), tinha sinostose coronal e lambdoide, grande defeito sagital do crânio, limitação da extensão do cotovelo e aracnodactilia, foi inicialmente considerada síndrome de Antley-Bixler sem variantes em FGFR2, POR ou FGF9, e morreu aos 5 meses de causa desconhecida [47, 107]. Os modelos animais sugerem que as fusões endocondrais resultam de condrogénese não restringida nos locais de formação articular e a craniossinostose de um defeito da diferenciação osteoblástica [107]. Morton e colaboradores descreveram três famílias: letalidade in utero em três irmãos de uma, sobrevivência até aos 5 meses noutra, e uma mulher homozigótica para NM_019885.4:c.1303G>A p.(Gly435Ser), primeira sobrevivente além da infância, com sinostose multissutural, sinostose umerorradial, densidade mineral óssea normal e aparente défice intelectual, num quadro semelhante às síndromes de Antley-Bixler e de Pfeiffer [89]. Foram depois descritos quatro doentes vivos heterozigóticos compostos para variantes missense, com ossos longos e costelas gráceis, sinostose radiocubital, fusões cárpicas e társicas, contraturas, camptodactilia, atraso de desenvolvimento e défice intelectual, e uma variante sinónima homozigótica NM_019885.4:c.1083C>A p.(Val361=) que cria um local de splicing e remove parte do exão 5, letal [46]. Leduc e colaboradores contam 12 doentes publicados, com sinostose umerorradial em 5 de 10 [6]. O Orphanet classifica a entidade como síndrome letal de encefalocelo occipital e displasia esquelética (ORPHA:293925), com 5 casos ou famílias validados e prevalência inferior a 1 por 1 000 000 [108].

6.4. Orientação prática no doente com sinostose umerorradial

Leduc e colaboradores propõem uma orientação simples: a presença de craniossinostose aponta para FGFR2 (síndromes de Antley-Bixler, Pfeiffer e Apert) e para FGF9; a associação de calote sub-ossificada e aplasia ou hipoplasia do primeiro raio aponta para CYP26B1; e a associação de variação genital aponta para POR [6]. A variação genital não é, contudo, exclusiva do PORD: na displasia de ossos encurvados tipo 1 por FGFR2, letal, os três fetos femininos da série original tinham clitoromegalia com sinostose coronal e encurvamento femoral, e na ausência de cúbito e perónio por WNT7A os genitais são anómalos [95, 104]. Nas reduções graves do membro superior, a trombocitopenia com polegares presentes orienta para a síndrome TAR e a separação prematura dos centrómeros no cariótipo para a síndrome de Roberts-SC, que pode associar craniossinostose a aplasia radial [99, 100]. A este algoritmo esquelético acrescenta-se a regra endócrina: em qualquer doente com o fenótipo, o perfil esteroide e a prova de cosintropina devem ser feitos antes de se assumir uma causa esquelética pura, porque a insuficiência suprarrenal é tratável e potencialmente fatal [1, 2].

6.5. Embriopatia por fluconazol

A exposição materna a fluconazol em dose alta durante a maior parte ou a totalidade do primeiro trimestre está associada a um padrão raro e distintivo de malformações. O rótulo do medicamento de referência nos Estados Unidos descreve, com base em relatos de casos e para doses de 400 a 800 mg por dia, braquicefalia, fácies anómala, desenvolvimento anómalo da calote, fenda palatina, encurvamento femoral, costelas e ossos longos finos, artrogripose e cardiopatia congénita [109]. O Oxford Desk Reference refere um número reduzido de casos com craniossinostose, hipoplasia orbitária, sinostose umerorradial e encurvamento femoral, com ou sem fenda palatina, malformações cardiovasculares e contraturas, após exposição continuada a mais de 400 mg por dia no primeiro trimestre, com padrão semelhante em modelos animais; as doses únicas de 150 mg usadas na candidíase não se associaram a aumento de anomalias congénitas nem a esta embriopatia [48]. O rótulo é mais cauteloso e indica que estudos epidemiológicos sugerem um possível risco, com limitações metodológicas, também para a dose de 150 mg única ou repetida no primeiro trimestre [109]. Estão publicados cinco casos desta fenocópia, sem bossa frontal, estenose ou atresia coanal, anomalias genitais nem camptodactilia, o que ajuda a distingui-la do PORD [1, 110, 111]. O mecanismo proposto é a inibição da CYP51 (lanosterol 14α-desmetilase), a mesma enzima dependente de POR implicada no fenótipo esquelético [31, 36, 48]. A história gestacional detalhada é portanto parte do diagnóstico diferencial [1].

Outros contextos a considerar na história: o valproato materno associa-se a sinostose metópica, e os fenótipos semelhantes a Antley-Bixler estão descritos na trissomia 18 e nas síndromes de Apert, Jacobsen, Jackson-Weiss e Pfeiffer [42, 68]. Entre os erros inatos do metabolismo, a hipospádias e a ambiguidade sexual ocorrem na síndrome de Smith-Lemli-Opitz, na desmosterolose, nos défices da cadeia respiratória e nas doenças do metabolismo esteroide suprarrenal, e a craniossinostose ocorre na doença das células I e nas doenças associadas a SLC39A8 e KAT6A [40].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Enquadramento: ausência de diretriz específica

Não existe diretriz nem ensaio clínico dirigido ao défice de POR ou à síndrome de Antley-Bixler; as recomendações do GeneReviews são consenso de peritos, e a gestão é extrapolada dos cuidados da HSC, da insuficiência suprarrenal, das DSD e das craniossinostoses sindrómicas, somada ao tratamento de cada malformação [1, 7]. Kouri e colaboradores confirmam a ausência de diretrizes baseadas na evidência para o seguimento vitalício em setembro de 2025, e Wang e Tian confirmavam a mesma ausência em 2023 [23, 42]. O ClinGen não emitiu asserção de acionabilidade para o POR, no adulto ou em idade pediátrica, o que não significa que a doença não seja acionável [7]. As doses apresentadas são, por isso, doses de diretrizes de condições análogas ou doses de rótulo, com a extrapolação declarada em cada caso; os casos publicados são identificados como tal e não constituem recomendação.

Quatro diretrizes sustentam a secção: a diretriz da Endocrine Society sobre insuficiência suprarrenal primária (2016), que é a analogia mais próxima para a substituição e a cobertura de stress, dado que no PORD o défice é tipicamente parcial e não exige supressão androgénica [25]; a diretriz da Endocrine Society sobre HSC por défice de 21-hidroxilase (2018), útil para as doses pediátricas de stress e para a monitorização, com a ressalva de que as suas doses de manutenção visam suprimir os androgénios e são superiores às necessárias no PORD [42, 71]; a diretriz do Endo-ERN sobre indução pubertária e transição (2022) [112]; e a diretriz do ERN CRANIO sobre craniossinostose (2021) [26]. O consenso europeu da COST Action DSDnet (2018) orienta a organização dos cuidados nas DSD [113].

7.2. Glucocorticoides: indicação

O GeneReviews indica substituição regular com hidrocortisona nos doentes com cortisol basal baixo, e glucocorticoide em dose de stress no perioperatório e nas situações de stress fisiológico nos doentes cuja resposta à cosintropina é inferior ao normal [1, 24]. A cobertura de stress é a intervenção mais importante, porque o défice é tipicamente parcial e só se revela sob stress [7]. Na coorte de Krone, 13 dos 27 doentes avaliados precisaram de hidrocortisona permanente e 11 apenas de cobertura de stress [24]. Na revisão de Kouri, 31 dos 87 doentes com insuficiência suprarrenal (36%) precisaram apenas de corticoterapia ocasional e 17 (20%) de terapêutica vitalícia [23]. No inquérito japonês, alguns doentes dispensaram a manutenção [59]. Alguns doentes argentinos foram mantidos apenas com instruções escritas de stress, sem corticoterapia de manutenção [16]. A diretriz da HSC sugere, nas formas não clássicas, dose de stress para cirurgia maior, trauma ou parto apenas quando a resposta do cortisol à cosintropina é subótima (abaixo de 14 a 18 µg/dL, ou 400 a 500 nmol/L) ou existe supressão iatrogénica; a mesma lógica aplica-se ao PORD parcial [71].

7.3. Hidrocortisona: doses de manutenção

A hidrocortisona é o glucocorticoide preferido na criança por ter semivida curta e menor efeito no crescimento [42, 71]. Não existe dose publicada específica para o PORD; as doses abaixo são as das diretrizes de condições análogas e dos rótulos, com a diferença entre elas explicitada.

Fontes: [25, 71, 114, 115]. A dose de referência para o PORD é a da diretriz da insuficiência suprarrenal primária, 8 mg/m²/dia na criança e 15–25 mg/dia no adulto, porque o objetivo é substituir um défice parcial de cortisol e não suprimir androgénios [25, 42]. A dose do rótulo europeu de 10–15 mg/m²/dia aplica-se à HSC por défice de 21-hidroxilase e é superior à necessária no PORD; o rótulo norte-americano não distingue as duas situações e indica 8 a 10 mg/m²/dia para toda a insuficiência corticossuprarrenal pediátrica [114, 115]. Nenhum dos rótulos menciona o PORD, pelo que qualquer uma destas doses constitui extrapolação. A diretriz da HSC alerta que doses superiores a 20 mg/m²/dia no lactente ou a 15 a 17 mg/m²/dia no adolescente reduzem a estatura final [71]. Em doentes com produção endógena residual, como é a regra no PORD, as doses iniciais mais baixas são adequadas segundo os dois rótulos [114, 115].

Doses efetivamente usadas em casos publicados de PORD, a título descritivo: hidrocortisona oral 2,5 mg/dia em três tomas num recém-nascido, com normalização do cortisol [21]; hidrocortisona 10 mg/m²/dia num adolescente com insuficiência parcial [45]; hidrocortisona 6,25 mg/m²/dia numa criança de 5 anos, com normalização da pressão arterial [42]; e prednisona 5 mg/dia numa adolescente de 15 anos, com melhoria menstrual aos 6 meses [20].

A hidrocortisona é metabolizada pela CYP3A4, enzima dependente de POR. Como a atividade da CYP3A4 pode estar reduzida nos doentes com PORD, a depuração da hidrocortisona pode ser menor e a exposição maior do que a esperada para a dose administrada, pelo que a titulação deve ser clínica; não há dose específica publicada nem estudo farmacocinético nesta doença [16, 49, 114]. Tomalik-Scharte e colaboradores recomendam explicitamente ajustar a substituição esteroide à luz do metabolismo alterado [49].

Monitorização e efeitos adversos. A diretriz da insuficiência suprarrenal primária sugere monitorizar a substituição por avaliação clínica (peso, pressão arterial em decúbito e de pé, nível de energia, sinais de excesso) e aconselha contra a monitorização hormonal, ajustando apenas pela resposta clínica [25]. No PORD não há biomarcador validado de adequação da dose. Os efeitos adversos a vigiar, segundo o rótulo, são a crise suprarrenal por subdosagem, suspensão ou mudança de formulação, a imunossupressão acima da dose de substituição, o atraso de crescimento, o síndrome de Cushing iatrogénico (com avaliação de sinais a cada 6 meses, mais frequente abaixo do primeiro ano de vida), a redução da densidade mineral óssea, as reações psiquiátricas e as complicações oculares (cataratas, glaucoma, coriorretinopatia serosa central) [114]. A diretriz da HSC recomenda não suprimir completamente a secreção suprarrenal endógena para evitar os efeitos do excesso de tratamento [71]. Os rótulos advertem que não se devem engolir as cápsulas de granulado nem mastigar ou esmagar os grânulos [114].

Mineralocorticoides. No PORD, o problema é o excesso mineralocorticoide e não o défice, pelo que a fludrocortisona, que é parte do tratamento da insuficiência suprarrenal primária autoimune e do défice de 21-hidroxilase com perda de sal, não está indicada; a sua introdução agravaria a hipertensão [1, 25, 71]. A fludrocortisona 50–100 µg por dia no adulto e 100 µg por dia na criança, com suplemento de cloreto de sódio no lactente, é a dose das diretrizes para o défice de aldosterona confirmado, e fica registada apenas para o caso excecional de um doente com PORD em que esse défice seja documentado [25, 71].

7.4. Doses de stress e crise suprarrenal

As doses abaixo são as das diretrizes da insuficiência suprarrenal primária e da HSC; aplicam-se aos doentes com PORD com resposta insuficiente à cosintropina, mesmo quando não fazem manutenção [1, 25, 71].

Num caso publicado de PORD, usaram-se 100 mg de hidrocortisona por via intravenosa no parto [42]. O succinato sódico de hidrocortisona injetável tem na sua indicação a insuficiência suprarrenal primária e secundária e a HSC, com via intravenosa preferida na emergência e dose inicial no adulto de 100 a 500 mg, repetível a cada 2, 4 ou 6 horas; o rótulo não especifica a dose pediátrica de crise, que é dada pelas diretrizes [116]. A diretriz da insuficiência suprarrenal primária não define dose máxima pediátrica para além das doses por idade e por superfície corporal indicadas na tabela [25]. A administração superior a 48 a 72 horas pode causar hipernatremia [116]. Quando se administram doses de stress de hidrocortisona, não é necessário mineralocorticoide, porque a hidrocortisona ativa o recetor mineralocorticoide [71].

As duas diretrizes recomendam, com força elevada, educação do doente e dos cuidadores sobre o ajuste da dose e a prevenção da crise, cartão de emergência de esteroides com identificação médica, e fornecimento de um kit de hidrocortisona injetável com ensino da administração intramuscular pelo próprio ou por terceiro [25, 71]. Numa análise retrospetiva de 444 doentes com insuficiência suprarrenal, a frequência de crises nos doentes com insuficiência primária foi de 6,6 crises por 100 doentes-ano, com as doenças gastrointestinais (32,6%) e outras infeções (24,3%) como fatores precipitantes principais [25]. A diretriz da HSC recomenda contra o aumento da dose no stress mental ou emocional do dia a dia, na doença ligeira e antes do exercício físico de rotina [71]. A diretriz da insuficiência suprarrenal alerta ainda que a introdução de levotiroxina e dos indutores da CYP3A4 (carbamazepina, mitotano, hipericão) aumenta a depuração do cortisol e pode precipitar uma crise, o que no PORD se soma às alterações farmacogenéticas [25].

7.5. Esteroides sexuais e indução pubertária

O GeneReviews indica testosterona nos homens com testosterona relativamente baixa após o início da puberdade e estrogénios nas mulheres sem desenvolvimento pubertário, sem especificar doses [1]. As doses seguintes são as da diretriz do Endo-ERN sobre indução pubertária e transição em doentes com DSD e hipogonadismo congénito, que não menciona o PORD nominalmente; a sua aplicação ao PORD é uma extrapolação, e a diretriz sublinha que a maioria das suas recomendações se baseia em experiência clínica e que faltam estudos de indução pubertária especificamente nas DSD [112]. A indução deve ser conduzida por equipa multidisciplinar com endocrinologia pediátrica e de adultos, psicologia, urologia, ginecologia, genética, cirurgia e enfermagem [112].

Fonte: [112]. A diretriz indica que os géis de estradiol disponíveis são demasiado potentes para iniciar a indução, recomenda seguimento pelo menos a cada 3 a 6 meses durante a indução e titulação pela progressão pubertária, aconselha avaliação pubertária a partir dos 9 anos nos rapazes em risco de hipogonadismo e vigilância da ginecomastia durante o tratamento com testosterona [112]. No diagnóstico tardio, a progressão pode ser acelerada de forma individualizada, por exemplo, na rapariga, de 25 µg/dia durante 6 meses para 37,5 µg/dia, ou de 12,5 µg por 24 horas durante 2 meses para 25 µg por 24 horas; no rapaz, 200 a 250 mg de enantato mensais, depois a cada 2 a 3 semanas, até às doses de adulto da tabela [112]. Dois aspetos próprios do PORD devem modular estas doses: a metabolização dos estrogénios pela CYP3A4 pode estar reduzida, com exposição maior do que a prevista [49]; e a mulher homozigótica A287P que fez estradiol e progestativo dos 17 aos 37 anos desenvolveu cancro da mama, numa associação especulativa que não constitui contraindicação mas justifica vigilância [23, 49].

Nos doentes de Rojas Velazquez, usou-se testosterona para crescimento peniano e substituição com esteroides sexuais na irmã 46,XX com puberdade atrasada, sem virilização [16]. O GeneReviews refere di-hidrotestosterona tópica usada com sucesso em alguns rapazes com micropénis, sem indicar dose [1, 38]. Não foi encontrada dose para esta indicação no artigo original acessível em resumo, nem rótulo da FDA ou da EMA para gel de di-hidrotestosterona, que é um produto nacional em alguns países europeus; na ausência de dose publicada, a alternativa documentada é a testosterona segundo a diretriz do Endo-ERN, com a extrapolação declarada [112]. A diretriz do Endo-ERN admite, nos rapazes com insensibilidade parcial aos androgénios e sinais de hipoandrogenismo como micropénis, testosterona adicional durante 6 meses com reavaliação do efeito, uma recomendação de qualidade de evidência muito baixa que serve de analogia [112].

7.6. Quistos ováricos

Os quistos ováricos do PORD são macrofoliculares, podem atingir grandes dimensões e têm risco de rotura espontânea, com consequências potencialmente fatais e perda de tecido ovárico [23, 45]. O GeneReviews refere que o estradiol parece reduzir o tamanho dos quistos e que alguns casos foram tratados com agonistas da GnRH e glucocorticoides potentes [1]. Não existe esquema de diretriz; os dados são de relatos de caso, com as doses seguintes.

Na série de Idkowiak: estradiol 1 mg/dia associado a triptorelina 3,75 mg por mês e dexametasona 0,25 mg/dia, reduzida a 0,125 mg em dias alternados após 2 meses, com regressão parcial aos 12 meses, seguido de triancinolona 2 mg/dia com 17β-estradiol e progestativo, que deu hemorragias de privação regulares; quistos de até 7 cm que regrediram parcialmente com estrogénio e progestativo e resolveram com dexametasona 0,375 mg/dia; e estradiol 2 mg/dia com didrogesterona 10 mg/dia num quisto de 3 por 4 cm numa jovem de 19 anos [45]. Wang e Tian descrevem a redução do tamanho com estradiol, o uso de estrogénio e progestativo (incluindo contraceptivo oral combinado), esquemas sequenciais com análogo da GnRH e glucocorticoide em dose baixa, e um caso tratado com triptorelina 3,75 mg por via intramuscular mensal durante 2 meses com substituição hormonal, que reduziu o número e o tamanho dos quistos [42]. Na série chinesa de 12 doentes 46,XX, os autores defendem que os macroquistos podem ser geridos de forma conservadora para preservar a fertilidade [53]. A dexametasona nestes esquemas é usada para suprimir a progesterona e as gonadotrofinas; a diretriz da insuficiência suprarrenal aconselha contra o seu uso na substituição crónica, pelo risco de efeitos cushingoides e pela dificuldade de titulação, pelo que a sua utilização aqui é dirigida e temporária [25, 45].

7.7. Fertilidade e gravidez

Não há conceção natural publicada em mulheres com PORD; as gravidezes descritas resultaram de fertilização in vitro com transferência de embrião congelado, com estimulação ovárica controlada, substituição hormonal e suplementação glucocorticoide: até 2025 estavam publicadas 6 gravidezes com 7 nados-vivos [23, 42]. A estimulação ovárica no PORD caracteriza-se por subida modesta do estradiol e subida anómala da progesterona, o que obriga a congelar todos os embriões e a transferi-los em ciclo artificial, porque a progesterona supra-fisiológica compromete a implantação [42, 52]. Nos casos publicados, usou-se hidrocortisona 25 a 30 mg ou dexametasona 0,375, 0,5 ou 0,75 mg para suprimir a progesterona antes da transferência [42]. Numa mulher chinesa de 29 anos com útero didelfo, resistência à insulina e critérios de SOP, após falha do protocolo longo, usou-se protocolo com antagonista da GnRH modificado e metformina, com glucocorticoide escalonado (prednisona 5 mg/dia, depois dexametasona 0,5 mg/dia, depois hidrocortisona 20 mg/dia na gravidez), obtendo-se 24 ovócitos, 7 blastocistos e um parto de termo às 39 semanas e 4 dias [117]. Em duas irmãs com variantes de POR, usaram-se protocolos distintos (estimulação com progestativo e protocolo curto com agonista), congelamento total por progesterona supra-fisiológica e transferência em ciclo artificial com glucocorticoide, com nado-vivo em ambas; a mais nova teve pré-eclâmpsia e cesariana pré-termo [52]. Papadakis e colaboradores obtiveram gravidez em 2 de 5 mulheres com fertilização in vitro e transferência de embrião congelado sob supressão glucocorticoide [61]. Estes esquemas são práticas de centros individuais e não recomendações.

A diretriz da HSC recomenda, na mulher com HSC que engravida, manter as doses pré-gravidez de hidrocortisona ou prednisolona e de fludrocortisona, com ajuste se surgirem sinais de insuficiência, e recomenda contra os glucocorticoides que atravessam a placenta, como a dexametasona, nas mulheres grávidas ou que procuram engravidar; nas mulheres com forma não clássica infértil ou com antecedentes de aborto, recomenda um glucocorticoide que não atravesse a placenta [71]. A necessidade de aumento no segundo ou terceiro trimestre deve ser avaliada, e as doses de stress aplicam-se ao trabalho de parto e ao parto [25, 71]. A hipertensão e a pré-eclâmpsia na gravidez de mulheres com PORD estão descritas, com um caso tratado com diltiazem [23]. A gravidez de um feto com PORD pode causar virilização materna, que regride rapidamente após o parto, e não exige tratamento [42, 65]. Nos homens, a infertilidade justifica referenciação a medicina da reprodução; o consenso das DSD refere a aspiração microcirúrgica de espermatozoides do testículo (micro-TESE) nos casos de azoospermia com espermatozoides na biópsia [23, 113].

7.8. Cirurgia genital e cuidado das diferenças do desenvolvimento sexual

O GeneReviews indica correção cirúrgica das hipospádias e da criptorquidia, considera a redução cirúrgica e a reconstrução plástica do clitóris quando a clitoromegalia é grave, e a reconstrução vaginal na hipoplasia vaginal [1]. O consenso europeu da COST Action DSDnet, que reúne 23 Estados-Membros da União Europeia, três países vizinhos e cinco parceiros internacionais, estabelece um enquadramento mais exigente: cuidado holístico multidisciplinar em centros de referência ou da rede europeia, com endocrinologia, urologia, ginecologia, andrologia, psicologia, enfermagem, serviço social, genética e ética; diagnóstico molecular como objetivo, para prognóstico e aconselhamento; consentimento informado e adiamento, sempre que possível, dos procedimentos irreversíveis como a cirurgia genital, até que a própria pessoa possa participar na decisão; limitação dos exames genitais e da fotografia médica ao mínimo e com consentimento explícito; apoio psicológico e de pares em todas as idades, com informação progressiva à criança; transição planeada com envolvimento precoce do especialista de adultos; substituição hormonal nas gónadas não funcionais para a saúde óssea, cardiovascular e o bem-estar; e avaliação da satisfação de género sem estigmatizar [113]. A diretriz da HSC acrescenta que os pais devem ser informados da opção de adiar a cirurgia ou de observar, que nas raparigas gravemente virilizadas se discuta a correção precoce do seio urogenital, que as decisões cirúrgicas pertencem às famílias em decisão conjunta com cirurgiões experientes, e que, quando se opta pela cirurgia, se use a mobilização urogenital e, se escolhida, a clitoroplastia com preservação neurovascular na clitoromegalia grave [71]. A prática publicada nem sempre segue estas orientações: em séries chinesas, a genitoplastia feminizante foi habitualmente realizada antes dos 2 anos, e os autores defendem criar como raparigas as doentes 46,XX, que têm útero e ovários, apesar da virilização; esta posição contrasta com o consenso europeu de adiar procedimentos irreversíveis [42, 113]. Num doente 46,XY argentino criado no sexo feminino, foi feita gonadectomia bilateral, com tecido testicular sem disgenesia [16].

7.9. Via aérea, craniossinostose e aparelho locomotor

A via aérea é a preocupação imediata no recém-nascido, por estenose ou atresia das coanas, tórax pequeno, traqueia estreita, laringe curta e retrusão do terço médio. A intubação endotraqueal é muitas vezes necessária nos primeiros minutos após o parto; podem ser precisos stents nasais ou traqueotomia, e a traqueostomia pode ser necessária até aos 3 a 5 anos, quando a invasão faríngea é corrigível; os sobreviventes requerem com frequência traqueostomia e gastrostomia até à cirurgia definitiva [1, 4]. A correção atempada da atresia coanal é determinante, por ser uma das principais causas de mortalidade, e o risco anestésico por intubação difícil deve ser antecipado [42]. Num lactente de 7 meses, a distração mandibular bilateral com reconstrução craniana aliviou a obstrução da via aérea, a disfagia e a craniossinostose [58]. Numa série de 25 crianças com síndromes de craniossinostose, incluindo a de Antley-Bixler, a adenoamigdalectomia reduziu os eventos de dessaturação por hora mas não resolveu a apneia obstrutiva na maioria [26].

A craniossinostose trata-se como nas outras síndromes com encerramento prematuro de suturas: a correção pode ser feita em qualquer idade, mas considera-se que a correção precoce dá melhor resultado cognitivo [1]. A diretriz do ERN CRANIO recomenda cirurgia da calote na craniossinostose multissutural ou sindrómica entre os 6 e os 9 meses, com a técnica adaptada à deformidade, e avanço do terço médio da face por distração (Le Fort III, monobloco ou bipartição facial) de forma individualizada, antecipado na apneia obstrutiva grave ou quando a oclusão palpebral insuficiente põe a córnea em risco [26]. Uma revisão de 2025 encontrou apenas 8 relatos ou séries cirúrgicas na síndrome de Antley-Bixler, com avanço fronto-orbitário, avanço do terço médio e distração osteogénica, incluindo um caso tratado com distração em monobloco com planeamento virtual, e resultados descritos como bons [118]. A hidrocefalia trata-se com derivação ventriculoperitoneal [1].

Nas contraturas e nas sinostoses do cotovelo, está indicada fisioterapia e terapia ocupacional para a motricidade fina e grossa; as contraturas melhoram com a idade e com exercícios passivos de amplitude, e não há propensão a fraturas depois do período neonatal [1, 4]. As fraturas femorais neonatais tratam-se de forma conservadora, com recuperação descrita [21].

7.10. Fármacos a evitar e cuidados farmacológicos próprios

O perfil farmacogenético do PORD obriga a cautela com os fármacos metabolizados pelas P450 hepáticas. A atividade de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP1A2 pode estar reduzida, demonstrada in vivo num doente homozigótico A287P e na mãe heterozigótica, e in vitro em várias variantes [16, 49]. Rojas Velazquez e colaboradores alertam, por inferência, para o risco de toxicidade com doses habituais de varfarina (CYP2C9), de alguns inibidores da bomba de protões (CYP2C19) e de fármacos dependentes da CYP3A4, e propõem seleção e ajuste de doses ao longo da vida; não observaram reações adversas na sua coorte pediátrica, e não existe recomendação formal nem estudo prospetivo [16]. Tomalik-Scharte e colaboradores sugerem considerar a avaliação in vivo do metabolismo de fármacos [49]. O rótulo do granulado de hidrocortisona documenta que os inibidores da CYP3A4 (itraconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir e toranja) podem exigir redução da dose; que os indutores da CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital, primidona, efavirenz e nevirapina) podem exigir aumento; que os estrogénios orais aumentam a globulina de ligação dos corticosteroides e podem exigir aumento; que a varfarina exige monitorização da coagulação; e que a ciclosporina se associa a convulsões [114]. Nos doentes com PORD, estes dois mecanismos somam-se: a interação farmacológica atua sobre uma enzima cuja atividade basal já está reduzida pelo défice de POR [49, 114].

O fluconazol em dose alta está contraindicado na gravidez pelo risco de embriopatia, questão desenvolvida na secção 6.5 e na secção 8; o rótulo recomenda evitar o fluconazol na gravidez exceto em infeção grave, e contraceção durante o tratamento com 400 a 800 mg por dia e durante cerca de uma semana após a última dose [109]. No doente com PORD, os antifúngicos azólicos acumulam duas razões de cautela: são inibidores potentes de P450 e inibidores da CYP3A4 que metaboliza a hidrocortisona [2, 114].

7.11. Estado regulamentar comparado

Nenhum medicamento está autorizado para o défice de POR ou para a síndrome de Antley-Bixler em qualquer jurisdição; os medicamentos usados estão autorizados para a insuficiência suprarrenal ou para a HSC, e o seu uso no PORD é dentro da indicação de insuficiência corticossuprarrenal, com a dose extrapolada.

Fontes: [109, 114–116, 119]. No Brasil, o registo na ANVISA inclui succinato sódico de hidrocortisona (Androcortil®, Gliocort® e um genérico), hidrocortisona (Ariscorten® e um genérico) e acetato de fludrocortisona (Florinefe®, registo 137640160, válido até junho de 2029); não foi encontrado registo de Alkindi® nem de Efmody® no ficheiro de dados abertos consultado, e a forma oral pediátrica de baixa dosagem não está documentada [120]. Em Portugal, não foi possível consultar o Infomed do INFARMED, pelo que as denominações comerciais nacionais e os resumos das características dos medicamentos não estão documentados neste artigo; a denominação comum internacional é hidrocortisona.

7.12. Ensaios clínicos, terapêuticas em investigação e novidades

Não existe terapêutica dirigida ao défice de POR. Uma pesquisa no ClinicalTrials.gov em 28 de outubro de 2026 por «P450 oxidoreductase», «Antley-Bixler» e «POR deficiency» não encontrou nenhum ensaio intervencional terapêutico dirigido à doença. Os dois estudos identificados são observacionais: NCT06756620, com 51 participantes, iniciado em 24 de dezembro de 2024 e concluído, sobre a etiologia da hipertensão e o dano endotelial no PORD, que corresponde à publicação turca de 2026; e NCT00046202, sobre erros congénitos da síntese de colesterol, que incluía a síndrome de Antley-Bixler, com 344 participantes, iniciado em 2002 e terminado [44, 67]. Não foram identificados pedidos de autorização à FDA ou à EMA para esta indicação. Uma pesquisa negativa não demonstra a inexistência de desenvolvimento, apenas que nenhum registo foi encontrado nas fontes consultadas.

Como não há ensaios, não é possível construir uma tabela de ensaios com população, número de participantes, duração, desfecho primário e resultado com intervalo de confiança; toda a terapêutica descrita assenta em séries observacionais, relatos de caso e extrapolação de diretrizes de condições análogas. Esta é a principal limitação da evidência terapêutica nesta doença, e implica que as comparações entre esquemas descritos em séries diferentes não são válidas.

As novidades dos últimos doze a dezoito meses, com o nível de evidência respetivo, são as seguintes. No plano pré-clínico, a inativação total de POR por CRISPR em células suprarrenais humanas mostrou reencaminhamento esteroidogénico e perda de citocromos dependente da variante, num trabalho disponível apenas como pré-publicação sem revisão por pares [50]; a restauração da atividade de POR mutante por flavina externa continua a ser um resultado in vitro de 2010, sem desenvolvimento subsequente identificado [57]. No plano da história natural, a revisão de âmbito de Kouri e colaboradores (2026) sistematizou os desfechos de longo prazo em 136 doentes e definiu as lacunas de conhecimento [23], e os trabalhos chineses de 2026 ampliaram a casuística a 167 e 186 casos publicados [21, 58]. No plano do diagnóstico, o algoritmo japonês de LC-MS/MS em dois passos para distinguir o défice de 21-hidroxilase do PORD nos rastreios positivos é um resultado publicado com validação limitada a casos da literatura [75], e a árvore de decisão turca assistida por aprendizagem automática foi validada em 507 perfis plasmáticos sem desempenho específico publicado para o PORD [76]. No plano da fisiopatologia e da terapêutica, o estudo turco de 10 doentes documentou hipertensão em 80% com disfunção microvascular e tromboxano elevado, o que abre a hipótese, não testada, de que o tratamento da hipertensão no PORD deva considerar mecanismos para além do excesso mineralocorticoide [44]. No plano regulamentar, a última decisão da Comissão Europeia sobre o Alkindi® data de 12 de junho de 2026 e a do Efmody® de 11 de maio de 2026, ambas sem alteração que diga respeito ao PORD [115, 119]. No plano reprodutivo, os relatos de 2026 de nados-vivos após fertilização in vitro em irmãs com forma não clássica e numa mulher com útero didelfo são relatos de caso [52, 117].

7.13. Transição e organização dos cuidados

A diretriz da HSC sugere que a transição para os cuidados de adultos comece vários anos antes da saída da endocrinologia pediátrica, e recomenda, nas adolescentes, história e exame ginecológicos para confirmar anatomia funcional sem estenose vaginal nem alterações da menstruação [71]. O consenso das DSD acrescenta o envolvimento precoce do especialista de adultos e a recolha padronizada de dados ao longo da vida em registos [113]. O seguimento deve ser feito por serviço terciário de endocrinologia pediátrica durante toda a infância, com ajuste da suplementação esteroide [1]. A diretriz do ERN CRANIO recomenda informar as famílias sobre as associações de doentes, dar apoio psicossocial repetido e concentrar os cuidados em centros de expertise com equipa definida, incluindo pediatria, genética, anestesia, cuidados intensivos, neurocirurgia, oftalmologia, radiologia, cirurgia plástica e maxilofacial, otorrinolaringologia, psicologia, serviço social, terapia da fala e polissonografia [26].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência no défice de POR

O défice de POR é autossómico recessivo. Os pais de um doente são heterozigóticos obrigatórios; habitualmente são assintomáticos, mas podem ter o metabolismo hepático de fármacos alterado, como foi demonstrado na mãe heterozigótica de uma doente homozigótica A287P, com atividade reduzida de CYP1A2 e CYP2C9 [1, 49]. Para cada gravidez de um casal de portadores, o risco é de 25% de filho afetado, 50% de portador assintomático e 25% de não afetado e não portador [1]. Os irmãos dos pais têm 50% de risco de serem portadores [1]. Os filhos de uma pessoa afetada são portadores obrigatórios; as gravidezes publicadas resultaram de fertilização in vitro, e não há conceção natural descrita em mulheres com PORD [1, 23]. A frequência estimada de portadores na população é de cerca de 1 em 570 no conjunto conservador de variantes e de cerca de 1 em 180 no conjunto exploratório, com variação por ascendência [20].

O estudo de portadores exige a identificação prévia das variantes familiares [1]. O aconselhamento deve ser feito antes da gravidez, e deve ser oferecido aos jovens adultos portadores ou em risco [1]. A diretriz da HSC recomenda aconselhamento genético por profissionais familiarizados com a doença às crianças afetadas, aos adolescentes em transição, aos adultos com formas não clássicas no momento do diagnóstico e aos companheiros de doentes que planeiam uma gravidez [71].

Dois cenários particulares merecem nota. Quando se identifica apenas uma variante, as possibilidades a comunicar são a existência de um segundo alelo não detetado (grande deleção, variante do promotor, alelo não transcrito) e a coexistência de variantes noutro gene da esteroidogénese, como sucedeu numa mulher com uma variante de POR e variantes bialélicas de CYP21A2; o aconselhamento deve ficar explicitamente incompleto nestes casos [1, 39]. Quando o diagnóstico molecular não se completa, está indicada a conservação de ADN do probando [1].

8.2. Avaliação de familiares em risco

O GeneReviews recomenda avaliar os irmãos assintomáticos, mais velhos e mais novos, para iniciar precocemente o tratamento e a prevenção: teste molecular quando as variantes familiares são conhecidas e, caso não o sejam, perfil de esteroides urinários por GC/MS [1]. A justificação é a possibilidade de insuficiência suprarrenal parcial não reconhecida num irmão com fenótipo ligeiro ou ausente, com risco de descompensação em situação de stress [1, 20].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O teste molecular pré-natal, por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, e o teste genético pré-implantação são possíveis quando as variantes familiares estão identificadas [1]. O diagnóstico pré-natal não invasivo por ADN fetal livre circulante permite estabelecer o sexo fetal e, com protocolos de doença monogénica, pesquisar as variantes conhecidas [42, 77]. A monitorização da excreção urinária materna de esteroides a partir das 12 semanas oferece diagnóstico pré-natal não invasivo aos casais em risco, com razões diagnósticas conclusivas, e foi validada num estudo prospetivo de 20 gravidezes [4, 65]. A ecografia do segundo trimestre deteta apenas as formas muito graves, pelo que a sua normalidade não é tranquilizadora [65]. A limitação mais importante é a interpretação de variantes de significado incerto num feto com anomalias esqueléticas, situação em que o resultado pode não ser conclusivo antes do nascimento [21].

Mosaicismo germinativo não está descrito no POR; no primeiro caso de síndrome de Antley-Bixler por FGFR2 foi admitido mosaicismo gonadal parental como explicação para a recorrência numa família, hipótese não demonstrada [32].

8.4. Aconselhamento na forma por FGFR2

Nas craniossinostoses sindrómicas por FGFR, quando a variante é conhecida devem testar-se os pais; numa variante de novo o risco de recorrência é substancialmente inferior a 1%, e a maioria dos casos é esporádica, com associação a idade paterna avançada [68]. O diagnóstico pré-natal é teoricamente possível por biópsia das vilosidades coriónicas quando a variante é conhecida, mas a gravidade é difícil de prever; na ausência de diagnóstico definitivo, recomenda-se ecografia às 36 semanas para excluir desproporção cefalopélvica [68]. Uma pessoa afetada tem 50% de risco de transmitir a variante em cada gravidez.

8.5. Prevenção da fenocópia por fluconazol

O aconselhamento pré-concecional e o seguimento da gravidez devem incluir a revisão da medicação. As doses únicas de 150 mg de fluconazol, usadas na candidíase vaginal, não se associaram a aumento de anomalias congénitas nem ao padrão de embriopatia, ao passo que a exposição continuada a mais de 400 mg por dia no primeiro trimestre se associa ao fenótipo descrito [48]. O rótulo é mais cauteloso, considera possível um risco também com a dose de 150 mg com base em estudos epidemiológicos com limitações, recomenda evitar o fluconazol na gravidez exceto na infeção grave, e recomenda contraceção eficaz durante o tratamento com 400 a 800 mg por dia e durante cerca de uma semana após a última dose [109]. A informação à mulher em idade fértil que necessita de tratamento antifúngico prolongado deve incluir esta distinção entre doses.

8.6. Conteúdo do aconselhamento

Além dos riscos de recorrência, o aconselhamento no défice de POR deve abordar a variabilidade fenotípica dentro da mesma família, incluindo entre irmãos com genótipo idêntico, o que impede prognósticos precisos a partir do genótipo; a imprevisibilidade do défice glucocorticoide pelo genótipo e a necessidade de avaliação funcional em cada doente; a necessidade de vigilância vitalícia da pressão arterial e da função gonadal; as implicações farmacogenéticas para o próprio e, em menor grau, para os portadores; e a infertilidade frequente com possibilidade de gravidez por técnicas de reprodução assistida [1, 16, 23, 24, 49]. Nas situações com DSD, aplicam-se as recomendações do consenso europeu sobre informação progressiva à criança, apoio psicológico e de pares, e participação da própria pessoa nas decisões irreversíveis [113]. Kouri e colaboradores recomendam aconselhamento reprodutivo precoce e referenciação a medicina da reprodução [23].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

As estimativas disponíveis são de três tipos, que não devem ser confundidos. A primeira é a contagem de casos publicados, que depende do esforço de publicação: 140 doentes com diagnóstico molecular em 26 estudos até junho de 2017, cerca de 90 casos de síndrome de Antley-Bixler de todas as causas segundo o Smith, 167 doentes em 50 estudos e 186 casos até janeiro de 2026 [1, 4, 21, 58]. Uma contagem de casos não se converte numa taxa populacional [7]. A segunda é a estimativa de prevalência do Orphanet: para a HSC por défice de POR, a prevalência ao nascimento na Europa é classificada em 1 a 9 por 1 000 000, com valor médio de 0,75 por 100 000, validada e com origem em opinião de peritos; a prevalência pontual mundial é dada como desconhecida, e para a entrada-mãe da síndrome de Antley-Bixler a prevalência pontual é desconhecida e não validada [3, 17]. A terceira é a prevalência genética modelada a partir de frequências alélicas, que estima quantos indivíduos deveriam nascer com dois alelos patogénicos, e não quantos são diagnosticados.

9.2. Prevalência genética modelada

Wang e colaboradores modelaram a prevalência pelo equilíbrio de Hardy-Weinberg, a partir do gnomAD v2.1.1 (141 456 indivíduos) e de dados chineses do Westlake BioBank (4535 genomas e 5841 genotipagens), com três conjuntos de variantes: conservador (patogénicas e provavelmente patogénicas do ClinVar e publicadas), moderado (acrescentando variantes previstas com perda de função) e exploratório (acrescentando variantes missense previstas deletérias) [20].

No conjunto exploratório, a frequência de portadores e a prevalência estimada por ascendência foram: sul-asiáticos 0,00828 e 17,3 por milhão; europeus não finlandeses 0,00549 e 7,6; outros 0,00527 e 7,0; africanos 0,00526 e 6,9; finlandeses 0,00424 e 4,5; latino-americanos 0,00389 e 3,8; leste-asiáticos 0,00361 e 3,3; judeus asquenazes 0,000392 e 0,038 por milhão [20]. O modelo prevê cerca de 22,9 recém-nascidos afetados por ano na China continental, com base na natalidade de 2022, e cerca de 1045 por ano no mundo [20]. Estes valores são um limite superior exploratório e não incidência clínica observada; a discrepância face ao número de casos publicados sugere subdiagnóstico substancial, sobretudo das formas ligeiras, mas pode também refletir sobre-estimação pela inclusão de variantes missense não validadas funcionalmente [20].

9.3. Distribuição por ascendência e variantes recorrentes

A variante A287P predomina nos doentes de ascendência europeia (cerca de 40% dos alelos patogénicos; 43% dos alelos não aparentados na coorte europeia de Krone) e a R457H nos doentes japoneses (cerca de 60%), estando também descrita em europeus e africanos [1, 24]. No gnomAD, A287P tem frequência alélica global de 0,024%, máxima nos europeus não finlandeses (0,037%); R457H tem 0,056% nos leste-asiáticos, o que corresponde a cerca de 11,3 portadores por 10 000, e está ausente em africanos, latino-americanos, asquenazes, finlandeses e sul-asiáticos; a variante Y190C (numeração histórica, = NM_001395413.1:c.560A>G p.(Tyr187Cys), rs782681272) tem 0,16% nos sul-asiáticos, cerca de 32,4 portadores por 10 000, mais de 50 vezes a frequência nos europeus [20]. Sem análise de haplótipos própria, os autores descrevem R457H como recorrente e enriquecida no Leste Asiático [20]; estudos anteriores associaram-na a um haplótipo comum nos doentes japoneses (efeito fundador) e encontraram o mesmo padrão num doente polaco, o que levou a propor um efeito fundador mundial [9, 38]. A variante G88S em cinco doentes de quatro famílias argentinas não consanguíneas sugere efeito fundador regional, também sem estudo de haplótipos [16]. A deleção P399_E401del foi descrita em doentes turcos [42]. O polimorfismo benigno A503V está presente em 20 a 35% dos alelos nas quatro ascendências estudadas por Huang (europeus do norte, africanos, chineses e mexicanos) [1, 56].

As coortes publicadas refletem esta distribuição: 30 doentes de 11 países, sobretudo caucasianos (Krone) [24]; 35 doentes japoneses (Fukami) [39]; 39 doentes em 20 hospitais no inquérito nacional japonês [59]; 40 doentes chineses agregados e 8 crianças na primeira coorte chinesa [20, 66]; 10 doentes turcos no estudo cardiovascular [44]; 5 mulheres francesas e suíças com forma não clássica [61]; 4 doentes dos Estados Unidos e da Austrália [60]; 4 doentes no Reino Unido e na Austrália numa série craniofacial [69]; e 5 doentes argentinos [16].

9.4. Portugal e Brasil

Não foram identificados dados epidemiológicos de Portugal nas fontes consultadas, nem doentes portugueses descritos nas coortes publicadas. Do Brasil provém uma das doentes da descrição molecular original, uma mulher 46,XX de 23 anos com amenorreia primária e hipertensão ligeira, sem dismorfias, heterozigótica composta para C569Y e V608F [9, 36]. Existem ainda dois relatos de caso: uma doente 46,XX de São Paulo com genitais ligeiramente atípicos e malformação óssea grave, diagnosticada aos 13 anos por infantilismo sexual, com quistos ováricos volumosos e insuficiência suprarrenal de início tardio, ambos regredidos com substituição hormonal, e correção cirúrgica tardia da hipoplasia facial [121]; e uma rapariga de 9 anos de Campinas, 46,XX, com genitais virilizados em estádio V de Prader, gónadas não palpáveis, hipogonadismo hipergonadotrófico, quisto ovárico, insuficiência suprarrenal parcial, craniossinostose ligeira, sinostoses cárpica e társica e pronossupinação limitada, cuja mãe teve virilização grave na gravidez, com as variantes p.Arg223* paterna e p.Met408Lys materna, esta nova (numeração histórica; = NM_001395413.1:c.658C>T p.(Arg220Ter) e p.(Met405Lys)) [122]. No diagnóstico diferencial, os primeiros casos comprovados de défice isolado de 17,20-liase por CYP17A1 são de dois doentes 46,XY de aldeias da Bahia (secção 6.2) [80]. A ausência de dados nacionais nas fontes consultadas não demonstra a ausência de doentes nem de publicações.

9.5. Populações especiais

As formas não clássicas são provavelmente a parte subdiagnosticada do espetro: mulheres adultas com infertilidade, amenorreia ou quistos ováricos atribuídos a SOP ou a insuficiência ovárica prematura, e homens com insuficiência gonadal ou alterações seminais [23, 61, 62]. A doença no adulto tem seguimento mal definido: na revisão de Kouri, dos 136 doentes, apenas 20 eram adultos com dados de puberdade, e a qualidade de vida, o bem-estar e a identidade de género nunca foram estudados [23]. A idade jovem das coortes limita o conhecimento sobre as complicações tardias [23]. No perioperatório e nos cuidados intensivos, os doentes com PORD constituem uma população de risco por três motivos simultâneos: insuficiência suprarrenal parcial, via aérea difícil e metabolismo alterado de fármacos [16, 42].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

As redes europeias de referência pertinentes são a Endo-ERN, para as doenças endócrinas raras, com grupos temáticos dedicados à suprarrenal e ao desenvolvimento e maturação sexual, que cobrem a HSC, as DSD e as alterações da puberdade; a ERN CRANIO, para as anomalias craniofaciais raras e complexas e as doenças otorrinolaringológicas, com um grupo dedicado à craniossinostose e lista de centros especializados; e a ERN ITHACA, para as síndromes malformativas raras e o défice intelectual [27–29].

Não foi identificada associação de doentes específica do défice de POR ou da síndrome de Antley-Bixler, nem associação portuguesa ou brasileira. As associações pertinentes pelas condições relacionadas, verificadas como ativas em outubro de 2026, são a CARES Foundation (Estados Unidos, HSC), o grupo Living with CAH, a dsdfamilies (Reino Unido, famílias com diferenças do desenvolvimento sexual), a Children's Craniofacial Association (Estados Unidos), a Headlines Craniofacial Support (Reino Unido), a Face Equality International e a LAPOSA (Países Baixos, craniossinostose), esta última citada na diretriz do ERN CRANIO [1, 26, 68]. A informação aos doentes e às famílias disponibilizada pela ERN CRANIO complementa estas associações [28].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso seguinte foi publicado por Zhang e colaboradores em 2026 e resume-se de forma fiel ao relato [21].

Gravidez e diagnóstico pré-natal. A ecografia das 23 semanas mostrou angulação do fémur esquerdo e posição anómala do pé. O rastreio sérico do segundo trimestre indicou risco elevado de trissomia 18, mas o cariótipo e a matriz genómica do líquido amniótico foram normais, e o sexo cromossómico, revisto retrospetivamente, era 46,XY. A sequenciação do exoma em líquido amniótico identificou três variantes heterozigóticas de POR, classificadas então como de significado incerto, pelo que não foi estabelecido diagnóstico pré-natal. A mãe não teve virilização e tinha um aborto precoce anterior; os pais não eram consanguíneos e havia duas irmãs saudáveis.

Período neonatal. O parto ocorreu às 39 semanas e 3 dias, com 2,57 kg e 50 cm. O recém-nascido foi atribuído ao sexo feminino. Ao exame tinha hipertelorismo ligeiro, ponte nasal ligeiramente deprimida e orelhas de implantação baixa bilateral, com genitais externos femininos típicos sem hiperpigmentação. A radiografia do primeiro dia confirmou o encurvamento do fémur esquerdo, e no dia 42 identificou-se uma fratura do mesmo fémur. A ecografia pélvica não mostrou útero nem ovários e revelou uma estrutura testicular no períneo. O ecocardiograma mostrou forame oval permeável e insuficiência tricúspide moderada, e havia ligeira separação do bacinete direito. Uma atresia anal foi corrigida no período neonatal.

Avaliação bioquímica. O rastreio neonatal mostrou 17-OHP de 36,9 nmol/L (referência inferior a 13,9). O cortisol matinal era de 0,96 µg/dL ao sétimo dia e de 0,21 µg/dL aos 3 meses; a ACTH subiu de 25,19 pg/mL ao sétimo dia para 89,95 pg/mL aos 2 meses (referência 7,2 a 63,4). A 17-OHP era de 10,2 nmol/L ao sétimo dia e de 14,2 nmol/L a 1 mês, e a progesterona de 18,13 ng/mL ao sétimo dia (referência 0,28 a 1,22). A testosterona era inferior a 7 ng/dL ao sétimo dia e de 8,77 ng/dL a 1 mês (referência 123 a 814), com androstenediona inferior a 0,44 nmol/L e sulfato de DHEA a descer de 454 para 66 µg/dL. A hormona antimülleriana era de 52,8 ng/mL e a inibina B de 215 pg/mL, compatíveis com tecido testicular funcionante. A aldosterona em decúbito era de 1910,7 pg/mL aos 2 meses e de 578,9 aos 4 meses (referência 10 a 160), com atividade da renina de 3,91 ng/mL/h (referência em decúbito 0,15 a 2,33), o que foi interpretado como hiperaldosteronismo secundário.

Audição. Falhou o rastreio auditivo bilateral e, aos 3 meses, documentou-se hipoacusia de condução ligeira bilateral, com potenciais evocados auditivos do tronco cerebral de 35 dB nHL à esquerda e 40 dB nHL à direita e timpanograma plano a 1000 Hz.

Diagnóstico molecular. Em POR (NM_001395413.1), foram identificadas três variantes: c.1187_1195dup p.(Pro396_Glu398dup), de origem paterna, e, em cis no alelo materno, c.1447G>A p.(Gly483Ser) e c.1806+4_1806+28del. A fase foi confirmada por sequenciação de leituras longas. A sequenciação de ARN demonstrou retenção parcial de 65 pares de bases do intrão 14. Com a evidência funcional, a duplicação e a variante intrónica foram reclassificadas como provavelmente patogénicas, e a p.(Gly483Ser) manteve-se de significado incerto. A modelação estrutural situou a duplicação e a p.(Gly483Ser) no domínio de ligação do FAD e a variante de splicing com efeito no domínio de ligação do NADPH.

Tratamento e evolução. A hidrocortisona oral foi iniciada aos 3 meses, 2,5 mg por dia em três tomas (um quarto, um oitavo e um oitavo de comprimido de 5 mg), com normalização do cortisol. A fratura femoral foi tratada localmente, com recuperação. O crescimento e o desenvolvimento foram normais: 62 cm aos 3 meses, 65,2 cm e 7,4 kg aos 5 meses, sentou-se aos 6 meses, 73 cm e 9 kg aos 12 meses, marcha com apoio aos 14 meses e quociente de desenvolvimento superior a 100. Segundo os pais, não havia queixas auditivas, sem reavaliação formal documentada.

Figuras. A Figura 1 do artigo mostra o fémur encurvado no primeiro dia, a fratura no dia 42, o estudo Doppler sem útero nem ovários e a estrutura testicular perineal; a Figura 2 mostra o heredograma e as validações por Sanger e por leituras longas; a Figura 3 apresenta a modelação da proteína e a Figura 4 a análise de splicing com a confirmação por sequenciação de ARN. As legendas foram lidas no texto integral; as páginas das figuras no repositório não foram abertas, pelo que as imagens não foram consultadas diretamente [21].

Comentário. Três aspetos do caso merecem destaque. O primeiro é a atribuição inicial ao sexo feminino num recém-nascido 46,XY com genitais femininos típicos, o que ilustra o extremo da subvirilização possível no défice de POR e o papel da ecografia pélvica e dos marcadores de função testicular (hormona antimülleriana e inibina B) na avaliação. O segundo é a falha do diagnóstico pré-natal por variantes classificadas como de significado incerto, apesar de o exoma as ter identificado, o que mostra o valor dos estudos funcionais e da confirmação de fase na reclassificação. O terceiro é a dose de hidrocortisona utilizada, 2,5 mg por dia em três tomas, que não é apresentada como esquema de rotina: as doses de referência são as das diretrizes indicadas na secção 7.3, ajustadas à superfície corporal e à produção endógena residual. A conduta do relato não divergiu das diretrizes gerais em nenhum ponto material, mas também não lhes pode ser equiparada, por se tratar de um único doente.

Outros casos publicados ilustram outros extremos do espetro: a doente brasileira diagnosticada aos 13 anos por infantilismo sexual, com quistos ováricos volumosos e insuficiência suprarrenal de início tardio que regrediram com substituição hormonal [121]; a rapariga brasileira de 9 anos com virilização em estádio V de Prader e virilização materna grave na gravidez [122]; a adolescente chinesa de 15 anos com braquidactilia, fusão labial operada e quistectomia ovárica bilateral, com melhoria menstrual após prednisona 5 mg por dia [20]; e a mulher japonesa de 45 anos cuja suspeita de forma não clássica, levantada aos 34 anos por progesterona elevada fora da fase lútea, só foi confirmada 11 anos depois, na investigação de hemorragia uterina anómala recorrente e de um quisto ovárico volumoso, com perfil por LC-MS/MS em três condições (basal, após cosintropina e sob dexametasona com hidrocortisona) a mostrar acumulação desproporcionada de intermediários estimulada pela ACTH e reduzida pela corticoterapia [63].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico é determinado sobretudo pela gravidade das malformações esqueléticas e craniofaciais [1]. Está descrito nado-morto em fetos com malformações muito graves, e a deteção ecográfica pré-natal das malformações identifica precisamente esse grupo: na coorte prospetiva de Reisch, os 5 fetos com malformações visíveis na ecografia eram os mais graves e tinham mau prognóstico, enquanto os restantes 15, com dismorfia evidente só ao nascimento, tiveram desenvolvimento normal [1, 65]. Nas séries da era pré-molecular, que misturam as duas etiologias, a mortalidade neonatal chegou a 80%, sobretudo por compromisso da via aérea, e a revisão de Hassell e Butler (1994) registou morte precoce em 54% dos 14 doentes; o prognóstico melhora com a idade [12, 14, 69]. A morte precoce por complicações respiratórias é a principal preocupação do primeiro ano, mas com gestão cuidadosa da via aérea muitos doentes sobrevivem e o prognóstico pode ser razoavelmente bom [1, 4]. Nos casos ligeiros a moderados, o prognóstico é reservado no lactente e melhora com a idade [1]. O prognóstico cognitivo é razoável depois do período perinatal, e as contraturas melhoram com a idade e com exercícios passivos [4]. Não existem estudos prospetivos de história natural, e a idade jovem das coortes publicadas limita o conhecimento sobre a vida adulta [1, 23].

No plano endócrino, a suplementação adequada resolveu a crise suprarrenal, a ausência ou o fraco desenvolvimento pubertário em ambos os sexos, a sonolência e a fadiga [1]. A insuficiência suprarrenal subclínica pode manifestar-se por fadiga intensa, e a crise franca não é comum mas é potencialmente fatal [2, 42]. A estatura é alta na infância; nos doentes gravemente afetados desce para a média por um surto pubertário atenuado, e nos ligeiros mantém-se alta durante toda a vida [2]. Na idade adulta, os problemas dominantes são a hipertensão arterial, a infertilidade, os quistos ováricos recorrentes com risco de rotura, as alterações ósseas (osteopenia, densidade mineral reduzida) e o agravamento esquelético progressivo com escoliose e limitação articular, documentado em 18 dos 72 doentes com seguimento na revisão de Kouri [23]. Na forma por FGFR2, Leduc e colaboradores descrevem esperança de vida reduzida, com atresia coanal e complicações respiratórias como causas principais de morte precoce [6].

11.2. Tabela de vigilância

A ausência de diretriz específica obriga a construir o plano a partir das diretrizes de condições análogas e das propostas dos autores das revisões, cuja natureza se indica em cada linha.

A diretriz da insuficiência suprarrenal primária aconselha contra a monitorização hormonal da substituição glucocorticoide, ajustando apenas pela resposta clínica [25]. A diretriz da HSC, pensada para o défice de 21-hidroxilase, recomenda monitorização bioquímica com colheitas em horário consistente relativamente à medicação; no PORD não existe biomarcador validado de adequação da dose, pelo que a monitorização hormonal não é transponível [23, 71]. Nos adultos com HSC clássica, a diretriz recomenda contra a imagem suprarrenal de rotina e contra a avaliação cardiovascular e metabólica além da recomendada para a população geral [71]. Kouri e colaboradores propõem a criação de um registo internacional prospetivo, dado que todas as recomendações de seguimento nesta doença são opinião [23].

Os intervalos de vigilância desta tabela são os mesmos que suportam a secção 7: as doses de stress e a sua educação (secção 7.4) pressupõem a consulta de endocrinologia com a periodicidade indicada, e a vigilância da pressão arterial é o instrumento de deteção da hipertensão descrita na secção 3.9.

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Antley-Bixler é um fenótipo e não uma doença única. A combinação de craniossinostose com sinostose umerorradial, hipoplasia do terço médio da face, estenose ou atresia das coanas, encurvamento femoral e contraturas articulares tem três causas reconhecidas: as variantes bialélicas de POR, que acrescentam ao fenótipo esquelético a alteração da esteroidogénese e as diferenças do desenvolvimento sexual; as variantes heterozigóticas de FGFR2, que reproduzem o esqueleto sem alteração endócrina e se situam na fronteira com as formas graves da síndrome de Pfeiffer; e a exposição in utero a fluconazol em dose alta no primeiro trimestre. A separação entre as duas primeiras, estabelecida em 2004 e 2005, tem consequência prática imediata, porque só o défice de POR implica risco de insuficiência suprarrenal.

O défice de P450 oxidorredutase é uma forma de hiperplasia suprarrenal congénita com três particularidades. É a única que pode cursar com malformações esqueléticas. É a única que causa, simultaneamente, virilização dos fetos femininos e subvirilização dos masculinos, por bloqueios parciais de várias enzimas e pela ativação de uma via alternativa de síntese de androgénios na vida fetal. E é a única com repercussão farmacogenética, porque a POR é também o dador de eletrões dos citocromos P450 de metabolismo de fármacos. O espetro clínico é muito amplo, do nado-morto com malformações graves à mulher adulta cuja única manifestação é a infertilidade com progesterona persistentemente elevada, e o reconhecimento das formas ligeiras é provavelmente o maior problema atual: a prevalência genética modelada excede largamente o número de casos diagnosticados.

Na prática clínica, cinco regras resumem a abordagem. Perante o fenótipo esquelético, a avaliação endocrinológica com perfil de esteroides urinários e prova de cosintropina é obrigatória antes de assumir uma causa esquelética pura, porque a insuficiência suprarrenal é tratável e potencialmente fatal. O cortisol basal normal não exclui o défice, que é tipicamente parcial e se revela apenas sob stress, pelo que a cobertura de stress, com educação, cartão de emergência e kit injetável, é a intervenção mais importante. As doses de manutenção devem seguir a lógica da insuficiência suprarrenal e não a da supressão androgénica do défice de 21-hidroxilase, e titular-se pela clínica, tanto mais que o metabolismo da própria hidrocortisona pode estar reduzido. A via aérea domina o prognóstico do primeiro ano e exige gestão antecipada, com a mesma organização multidisciplinar das outras craniossinostoses sindrómicas. E a vigilância é vitalícia, centrada na pressão arterial, na função gonadal e reprodutiva, no osso e na segurança dos fármacos.

As lacunas de conhecimento são substanciais e devem ser comunicadas às famílias: não existe diretriz específica, nenhum ensaio terapêutico, nenhum biomarcador validado de adequação da dose, nenhum estudo prospetivo de história natural e nenhum dado sobre qualidade de vida ou identidade de género. A normalização das variantes para o transcrito MANE, a reclassificação das variantes de significado incerto com estudos funcionais e de sequenciação de ARN, e a criação de um registo internacional prospetivo são as prioridades identificadas pelas revisões mais recentes.

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