Síndrome de Alport e Nefropatias do Colagénio IV

Doenças do colagénio IV α3α4α5 relacionadas com COL4A5 (ligada ao X), COL4A3 e COL4A4 (autossómicas recessiva e dominante, incluindo a antiga «nefropatia da membrana basal fina») e formas digénicas.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A síndrome de Alport é a expressão clínica de defeitos na rede de colagénio IV formada pelas cadeias α3, α4 e α5, que constitui o principal componente colagénico da membrana basal glomerular (MBG) madura e está também presente na cóclea e no olho. A tríade clássica — nefropatia hematúrica progressiva, surdez neurossensorial e alterações oculares — descreve a extremidade grave de um espetro que vai da hematúria microscópica isolada até à falência renal na segunda década de vida [1, 2]. A diretriz europeia de 2024 define o sinal clínico chave como hematúria persistente, documentada em duas ou mais amostras num período de 6 a 12 meses, e considera a nefropatia por variantes de COL4A3, COL4A4 e COL4A5 a segunda doença renal hereditária mais frequente e a segunda causa genética de falência renal, depois da doença renal poliquística autossómica dominante [3].

O epónimo deriva de Arthur Cecil Alport, que publicou em 1927, no British Medical Journal, o artigo intitulado «Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis» [17]. A identificação do gene veio seis décadas depois: Barker e colaboradores descreveram em 1990 três alterações estruturais de COL4A5 (uma deleção intragénica, uma variante de sítio PstI e uma anomalia não caracterizada) em três famílias do Utah com nefrite e surdez, já com gravidade dependente do alelo [18]. Em 1994, Mochizuki e colaboradores demonstraram mutações homozigóticas nos genes da cadeia α3 e da cadeia α4, dispostos «cabeça com cabeça» no cromossoma 2, em famílias consanguíneas, estabelecendo a forma autossómica recessiva [6]. A reanálise da herança ligada ao X na «família P», publicada por Hasstedt e Atkin em 1983, é o estudo que a diretriz europeia cita para a estimativa histórica de prevalência de 1:5 000 no Utah [3].

Durante décadas coexistiram dois rótulos para o mesmo substrato molecular: «síndrome de Alport», reservado às formas progressivas com manifestações extrarrenais, e «nefropatia da membrana basal fina» ou «hematúria familiar benigna», atribuídos a indivíduos com hematúria isolada e MBG adelgaçada, muitos deles heterozigotos para variantes em COL4A3 ou COL4A4. O Oxford Desk Reference ainda apresenta a hematúria familiar benigna como diagnóstico diferencial autossómico dominante, com MBG fina observada como variante normal em 5–10% da população e, em algumas famílias, causada por variantes em COL4A3 ou COL4A4 [16]. Em 2018, o Alport Syndrome Classification Working Group propôs uma classificação unificada: todas as doenças do colagénio IV α345 passam a designar-se síndrome de Alport, com três tipos (ligado ao X, autossómico e digénico); o adelgaçamento da MBG passa a ser uma descrição de lesão e não um diagnóstico; e as mulheres com variante em COL4A5 e os heterozigotos autossómicos com hematúria são reconhecidos como doentes com risco não desprezável de doença renal progressiva [2]. O GeneReviews e a diretriz europeia registam um consenso forte para abandonar o termo «benigna», mantendo-se em discussão a designação definitiva da entidade (as expressões «nefropatia associada ao colagénio IV» e «nefropatia do espetro de Alport» também são usadas) [1, 3].

A orientação clínica evoluiu em paralelo com a evidência terapêutica. As recomendações de 2013 propunham iniciar inibição da enzima de conversão da angiotensina (IECA) na proteinúria franca ou, nalguns casos, na microalbuminúria; a atualização pediátrica de 2020 antecipou o início para o momento do diagnóstico nos rapazes com doença ligada ao X e nos doentes com forma recessiva [15]. As diretrizes internacionais de teste genético de 2022 tornaram o teste molecular o exame de primeira linha perante hematúria persistente e recomendaram que heterozigotos não fossem dadores renais [11]. A diretriz conjunta da ERKNet, da European Renal Association (ERA Genes&Kidney) e da European Society for Paediatric Nephrology (ESPN), publicada em 2025, respondeu a 21 perguntas PICO com graduação formal e consenso Delphi (mínimo de 70% de concordância), incluindo pela primeira vez a utilização de iSGLT2 em adultos [3]. A revisão GeneReviews, transferida em 2025 para Nozu, Yamamura e Horinouchi após a autoria de Clifford Kashtan entre 2001 e 2025, foi atualizada em 27 de fevereiro de 2025 e revista em 14 de agosto de 2025 [1]. Em França, o Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) sobre a SA, redigido pelo centro de referência MARHEA (Hospital Necker-Enfants Malades) sob a égide da fileira de saúde ORKiD, datado de agosto de 2025 e publicado pela HAS em 1 de outubro de 2025, retoma a diretriz europeia e acrescenta doses pediátricas de vários IECA, um calendário de seguimento nefrológico, auditivo e oftalmológico, orientações sobre gravidez, dádiva renal, diagnóstico pré-natal e apoio social, e a organização dos cuidados no sistema de saúde francês [10].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A rede de colagénio IV α3α4α5

As membranas basais são estruturas laminares que suportam epitélios e endotélios; o colagénio IV, secretado pelas células endoteliais e epiteliais, organiza-se em redes poligonais que interagem com a laminina, os nidogénios e os proteoglicanos [1]. As seis cadeias α do colagénio IV partilham três domínios: um domínio colagénico com cerca de 1 400 resíduos na repetição Gly-X-Y, com aproximadamente 20 interrupções; um domínio carboxiterminal não colagénico (NC1) com cerca de 230 resíduos e 12 cisteínas conservadas que estabelecem pontes dissulfeto intra e intercadeia; e uma curta sequência aminoterminal não colagénica de 15–20 resíduos [1]. As cadeias associam-se em heterotrímeros helicoidais a partir dos domínios NC1; os heterotrímeros ligam-se topo a topo pelos NC1, em grupos de quatro pelas extremidades aminoterminais e lateralmente ao longo da região colagénica, construindo o andaime para a deposição das restantes glicoproteínas [1]. A molécula α345(IV) resulta da associação específica das três cadeias numa proporção 1:1:1 e integra a MBG madura com a laminina-521, a agrina e o nidogénio [2].

O desenvolvimento glomerular explica a fisiopatologia. Na MBG primordial predominam as cadeias α1 e α2; a formação das ansas capilares coincide com o aparecimento das cadeias α3, α4 e α5, que se tornam predominantes com a maturação [1]. Quando falta uma das três cadeias, a rede α345 não se forma, persiste a rede fetal α1α1α2, mais suscetível à proteólise, e a MBG desenvolve progressivamente glomerulosclerose [5, 16]. Uma variante patogénica numa das cadeias pode impedir a expressão das outras duas na membrana basal, e uma variante que afete α5 pode também comprometer a expressão de α6 [1]. A diretriz europeia sintetiza a cascata: montagem anómala e renovação alterada dos componentes da MBG tornam-na vulnerável à carga mecânica; perde-se podócitos, surge glomerulosclerose segmentar e focal nos nefrónios remanescentes e, mais tarde, hipertensão, libertação de quimiocinas pró-fibróticas e pró-inflamatórias, inflamação e fibrose tubulointersticial [3]. Na cóclea, um estudo histológico sugeriu que a surdez depende de adesão defeituosa do órgão de Corti à membrana basilar [1].

2.2. Genes, heranças e classificação de 2018

A tabela reproduz a proposta de 2018 [2]. As estimativas de risco nela incluídas foram revistas em baixa para a heterozigotia autossómica, como se discute na secção 11: estudos de base populacional apontam para um risco de falência renal inferior a 3% aos 60 anos [3, 19].

A doença ligada ao X corresponde, segundo o Oxford Desk Reference, a cerca de 85% dos casos, e a forma recessiva é a segunda mais frequente [16]. O GeneReviews atribui 80–85% dos casos a COL4A5 (100% de herança ligada ao X), 12–15% a COL4A3 e 5–8% a COL4A4, com aproximadamente 45% de casos recessivos e 55% dominantes entre os casos atribuídos a cada um destes dois genes autossómicos [1]. Estas proporções dependem dos critérios de inclusão das séries; a diretriz europeia refere que, em coortes hospitalares de falência renal, variantes heterozigóticas em COL4A3/COL4A4 surgem com frequência semelhante às de COL4A5, embora sejam cerca de 20 vezes mais frequentes do que estas na população [3, 19]. O GeneReviews sublinha que não existe associação entre o tipo de variante (missense, sem sentido, de splicing) e o modo de herança em COL4A3/COL4A4, e que o termo «portador de SA autossómica recessiva» deve ser evitado, porque o heterozigoto pode ter manifestações próprias [1]. O GeneGuidance regista que o ClinGen classifica o modo de herança de COL4A4 como semidominante, com validade definitiva [5].

O Oxford Desk Reference descreve a heterozigotia autossómica de modo mais restritivo do que as fontes atuais: aceita que a condição de portador aumenta o risco de falência renal, sobretudo tardia, mas afirma que as manifestações extrarrenais não ocorrem e que coexistem habitualmente outros fatores de risco, como diabetes ou co-herança de outros fatores genéticos [16]. A classificação de 2018 admite surdez e lesões oculares, raras e tardias, nestes heterozigotos [2], e a revisão sistemática de 777 heterozigotos de 258 famílias registou surdez em 16% e anomalias oculares em 3%, que Savige interpreta como provavelmente coincidentes ou devidas a uma segunda variante não detetada [19].

2.3. Correlações genótipo-fenótipo

Em COL4A5, a natureza da variante condiciona a idade da falência renal no sexo masculino. No estudo europeu ECASCA (European Community Alport Syndrome Concerted Action; 401 doentes do sexo masculino de 195 famílias com variante em COL4A5), deleções extensas, variantes sem sentido e pequenas variantes com alteração da grelha de leitura conferiram probabilidade de 90% de falência renal antes dos 30 anos, contra 50% nas variantes missense e 70% nas de splicing; o risco de surdez antes dos 30 anos foi de cerca de 60% nas missense e de 90% nos outros tipos [20]. Na coorte japonesa de 430 doentes do sexo masculino, a mediana de sobrevida renal foi de 35 anos; o GeneReviews resume os dados dessa coorte como probabilidade de 50% de falência antes dos 20 anos nas variantes truncantes e rearranjos, cerca de 65% antes dos 30 anos nas variantes de splicing (50% aos 25 anos) e 30% antes dos 30 anos (50% aos 40 anos) nas missense [1, 21]. Entre as variantes de splicing, as que produzem transcritos truncados associam-se a falência renal, em média, nove anos mais cedo [1]. Lenticone anterior e retinopatia central indicam tipicamente falência renal antes dos 30 anos e são mais frequentes com deleções e codões de terminação prematuros [1].

A maioria das variantes missense atinge codões de glicina da repetição Gly-X-Y; a introdução de um resíduo mais volumoso deforma a tripla hélice e aumenta a suscetibilidade à degradação, e a posição da glicina e o aminoácido substituto modulam a gravidade [1]. A diretriz europeia acrescenta, para os heterozigotos autossómicos, que substituições de glicina por resíduos muito desestabilizadores (Arg, Glu, Asp, Val, Trp) se associam a maior risco de hematúria, enquanto substituições adjacentes a interrupções não colagénicas ou às extremidades se associam menos a hematúria [3]. Existem alelos hipomórficos: COL4A5 p.(Gly624Asp) e COL4A3 p.Leu1474Pro são dados como exemplos de alelos menos graves [3]. Variantes hipomórficas associam-se a hematúria isolada, falência tardia ou MBG apenas adelgaçada, mas continuam a ser acionáveis porque podem conduzir a falência renal [11]. No registo polaco de hematúria glomerular pediátrica, p.(Gly624Asp) (NM_033380.3:c.1871G>A) explicou 39% das famílias não aparentadas com doença ligada ao X (44 de 113); todos os alelos partilhavam um haplótipo raro com origem estimada nos séculos XII–XIII, e o risco cumulativo de 50% de diálise no sexo masculino ocorreu aos 54 anos (IC 95% 50–62), contra 26 anos (IC 95% 22–30) com outras variantes patogénicas de COL4A5 [7, 22]. No gnomAD, esta variante representou 48% (16 de 33) das variantes preditas patogénicas de COL4A5 em europeus [9].

Na forma recessiva, duas variantes truncantes associam-se a progressão mais precoce, duas missense a falência mais tardia e uma missense a gravidade intermédia; nas mulheres com variante em COL4A5 não há correlação clara entre localização ou tipo de variante e fenótipo, embora alguns estudos associem variantes truncantes a maior risco de proteinúria [3]. O PNDS francês resume a distribuição nos homens com doença ligada ao X: cerca de metade das variantes associa-se a doença grave (nefropatia precoce, proteinúria abundante, falência renal na segunda década, surdez e alterações oculares marcadas), e nas coortes estas incluem rearranjos e grandes deleções (cerca de 15%), variantes truncantes (cerca de 20%) e variantes de splicing (cerca de 15%); a outra metade são variantes missense, sobretudo substituições de glicina, com doença renal mais lenta e surdez tardia ou ausente [10]. Nos heterozigotos autossómicos, o mesmo documento associa maior gravidade às substituições de glicina nos exões distais do domínio colagénico, à natureza do aminoácido substituto, a genes modificadores e a formas digénicas, e considera indispensável o parecer de um centro especializado para estabelecer a causalidade por cossegregação, sobretudo em familiares mais velhos [10]. As tentativas de correlacionar o padrão de inativação do X medido no sangue periférico com o prognóstico renal feminino não foram conclusivas [10]. O GeneReviews inclui o padrão de inativação do cromossoma X, a par do genótipo, entre os determinantes da gravidade feminina [1], e a diretriz europeia considera a inativação variável do X, o início precoce de nefroproteção e fatores ambientais como os principais moduladores do desfecho nas mulheres (grau C) [3].

2.4. Doença digénica e modificadores

Na forma digénica coexistem variantes patogénicas em dois dos três genes. Quando a combinação é COL4A5 com COL4A3 ou COL4A4, no sexo masculino todos os trímeros contendo α5 já são anómalos, pelo que a segunda variante pode não ter tradução clínica; na série maior, 16 homens não tiveram falência mais precoce. Nas mulheres, a fração de trímeros normais diminui e espera-se maior gravidade, mas a evidência mostrou apenas tendência para proteinúria mais precoce em 26 mulheres [3]. Com COL4A3 e COL4A4 heterozigóticos no mesmo indivíduo, prevê-se que apenas 25% dos trímeros incorporem cadeias normais (contra 50% com uma única variante); numa coorte de 32 indivíduos, a idade mediana de falência renal foi intermédia entre a forma recessiva e a heterozigotia simples, e a fase (cis ou trans) define o risco para a descendência [3]. Admitindo independência, cerca de 1% dos doentes com doença ligada ao X deverá ter uma variante autossómica adicional, e uma série de 417 doentes encontrou 6 (1,4%; IC 95% 0,6–3%) [3]. A maioria dos peritos das diretrizes de 2022 considera que variantes noutros genes podocitários ou da membrana basal, associadas a uma variante COL4A3–COL4A5, são exemplos de genes modificadores e não de doença digénica [11]. Os escores poligénicos poderão vir a explicar parte da heterogeneidade, mas ainda carecem de validação [3].

2.5. Rearranjos contíguos: leiomiomatose difusa e complexo AMME

Deleções extensas que atingem as extremidades 5' adjacentes de COL4A5 e COL4A6, incluindo o promotor bidirecional partilhado, associam a doença ligada ao X a leiomiomatose difusa do esófago, da árvore traqueobrônquica e, nas mulheres, do trato genital [1, 23]. O GeneReviews e o Oxford Desk Reference situam o ponto de quebra em COL4A6 sempre no intrão 2 e indicam que deleções que se estendem além desse intrão não produzem leiomiomatose [1, 16], enquanto a revisão de Zhou e colaboradores descreve o defeito crítico como deleção dos exões 5' com ponto de quebra no intrão 3 de COL4A6 [24]. Nozu e colaboradores caracterizaram cinco doentes e mostraram que oito de nove alelos envolviam sequências homólogas entre os dois genes, com pontos de quebra em elementos transponíveis, e propuseram que a leiomiomatose exige a inativação de ambos os genes [23]. Variantes isoladas de COL4A6 não causam SA, o que é coerente com a ausência da cadeia α6 na MBG normal [1]. A diretriz europeia inclui por isso a análise estrutural dos quatro primeiros exões de COL4A6 no teste genético [3]. O PNDS francês descreve a deleção típica como abrangendo todo ou parte de COL4A5, a região intergénica e os dois primeiros exões de COL4A6, o que é compatível com o ponto de quebra no intrão 2 descrito pelo GeneReviews, e explica a leiomiomatose pela ausência da rede α5α5α6, que não existe na MBG mas está presente na membrana basal das células musculares lisas [1, 10]. Deleções contíguas em Xq22.3 que abrangem todo COL4A5 e se estendem para além da sua extremidade 3' produzem o complexo AMME (síndrome de Alport, défice intelectual, hipoplasia do andar médio da face e eliptocitose) [1, 4]. O Saudubray relata que o défice de FACL4 (acil-CoA sintetase de cadeia longa 4) foi descrito pela primeira vez numa família com SA, eliptocitose e atraso mental devido a deleção contínua que incluía COL4A5, e o Oxford Desk Reference recomenda array genómico perante défice intelectual ou outras características sugestivas desta deleção submicroscópica de COL4A5 e FACL4 [16, 25].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Frequência das manifestações por forma genética

Fontes: GeneReviews (Tabela 2) para as colunas principais; ECASCA para as mulheres; Furlano e colaboradores (82 famílias, 252 doentes) para a coorte hospitalar de heterozigotos; diretriz europeia (Tabela 1) para a falência renal na forma recessiva e nos heterozigotos [1, 3, 19, 26, 27]. A discrepância entre ~80% e ~50% de falência renal aos 30 anos na forma recessiva reflete coortes diferentes (o GeneReviews cita séries japonesas e europeias; a diretriz cita estudos de história natural e tratamento) e deve ser apresentada como intervalo de incerteza e não como valor único. As percentagens das coortes hospitalares não são prevalências populacionais e sobrestimam a gravidade por viés de verificação [3].

3.2. Rim

A hematúria microscópica é o marcador da doença: está presente desde cedo em todos os doentes do sexo masculino com doença ligada ao X e em ambos os sexos na forma recessiva, é muito frequente nas mulheres com variante em COL4A5 e ocorre, persistente ou intermitente, em cerca de metade dos heterozigotos autossómicos [1]. Episódios de hematúria macroscópica são frequentes na infância, sobretudo durante infeções intercorrentes [1, 11]. O Oxford Desk Reference, com base na monografia de Flinter, descreve que 67% dos rapazes com doença ligada ao X se apresentam com hematúria macroscópica, em média aos 3 anos, com hematúria microscópica residual; que um rapaz com urinálises repetidamente normais aos 5 anos dificilmente terá a doença; que todos desenvolvem proteinúria, nunca antes da hematúria, e cerca de 30% síndrome nefrótica; e que a hipertensão surge habitualmente na adolescência [16]. O PNDS francês situa o primeiro episódio de hematúria macroscópica, com frequência, antes dos 5 anos, com recidivas até cerca dos 15 anos durante infeções das vias aéreas superiores, refere que a hematúria microscópica pode ser detetada nos primeiros dias de vida e indica que, sem tratamento, a síndrome nefrótica pode surgir nos homens com doença ligada ao X após os 10 anos, sendo a hipertensão em geral tardia [10]. Nas raparigas, um terço apresenta hematúria macroscópica, em média aos 9 anos, ou é identificado mais tarde por hematúria microscópica em análise de rotina; 1–2% têm evolução semelhante à masculina, outras mantêm-se assintomáticas até aos 80 anos, e um terço desenvolve hipertensão, em geral na meia-idade [16].

A progressão para falência renal é universal nos homens com doença ligada ao X e nos doentes com forma recessiva não tratados, com velocidade dependente do genótipo, do momento da nefroproteção e de fatores ambientais [3]. No ECASCA, a mediana de idade de falência renal no sexo masculino foi de 25 anos e 90% dos doentes não tratados atingiram falência até aos 40 anos; na série de Bekheirnia e colaboradores, citada pela diretriz, a idade média de início de terapêutica de substituição foi de 37 anos [3]. A forma recessiva leva tipicamente a falência na segunda ou terceira décadas e não mostra diferenças entre sexos [3]. Nos heterozigotos autossómicos, a progressão é mais lenta e frequentemente adiada para a idade adulta avançada [1]: na coorte espanhola de Furlano e colaboradores, a mediana de sobrevida renal foi de 67 anos (IC 95% 58–73), sem diferenças por sexo, gene ou tipo de variante, a microhematúria foi a manifestação mais comum (92,1%), as manifestações extrarrenais foram raras, as biópsias variaram de normais a GESF e o declive da TFGe foi de −1,46 mL/min/1,73 m² por ano [27].

A síndrome nefrótica pode surgir com a progressão nos homens com doença ligada ao X e nos doentes com forma recessiva, mas instala-se gradualmente ao longo de meses e anos; nos heterozigotos autossómicos é muito rara e associa-se habitualmente a fatores adicionais [3]. A proteinúria agrava-se com infeções, mau controlo tensional, índice de massa corporal elevado, ingestão proteica elevada, doença renal adicional e gravidez [3]. Quistos renais corticais bilaterais, em rins de dimensão normal e habitualmente a partir dos 35 anos, têm sido descritos com variantes em COL4A4 e COL4A5 e com MBG fina, frequentemente associados a proteinúria, GESF e diminuição da função renal [11]. Variantes em COL4A3–COL4A5 são encontradas em 10–35% dos doentes com falência renal de causa desconhecida e constituem uma causa comum de GESF em várias séries [11]. A glomerulonefrite IgA coexiste frequentemente com MBG fina ou variantes em COL4A3–COL4A5, por vezes com familiares com hematúria atribuída a doença IgA familiar [11].

O PNDS francês caracteriza a hematúria glomerular pela ausência de coágulos, dor e infeção urinária e confirma-a pela presença de cilindros eritrocitários ou eritrócitos dismórficos no sedimento; define hematúria como mais de 10 eritrócitos/mm³ e considera a albuminúria crescente, por vezes intermitente no início, o primeiro marcador de progressão da glomerulopatia [10]. Os episódios de hematúria macroscópica podem surgir espontaneamente, após esforço ou com infeções, e a proteinúria pode atingir o nível nefrótico, definido por RPCu >300 mg/mmol (3 g/g) no adulto e >200 mg/mmol (2 g/g) na criança [10]. Entre as circunstâncias de diagnóstico, o documento destaca, além da hematúria da infância e do rastreio familiar, a deteção de proteinúria durante a gravidez nas mulheres, a GESF numa biópsia renal, cada vez mais frequente como porta de entrada para o estudo genético, e, mais raramente, o estudo genético de uma nefropatia de causa indeterminada com DRC antes dos 45 anos; nos heterozigotos autossómicos, a doença pode passar despercebida durante as duas primeiras décadas [10].

3.3. Ouvido

A surdez neurossensorial da SA nunca é congénita [1]. Nos rapazes com doença ligada ao X é detetada frequentemente no fim da infância ou início da adolescência; inicialmente só é identificável por audiometria, com redução bilateral da sensibilidade entre 2 000 e 8 000 Hz, e depois progride para as frequências da conversação [1]. O Oxford Desk Reference refere surdez em 83% dos homens afetados, com idade média de deteção de 11 anos, agravamento por vezes rápido na adolescência e preservação de alguma audição residual [16]; o GeneReviews indica 50–60% nos homens com doença ligada ao X e nos doentes com forma recessiva [1]. A diferença reflete épocas e critérios de verificação distintos. A surdez acompanha-se sempre de envolvimento renal [1]. Nas mulheres com doença ligada ao X e nos heterozigotos autossómicos, a perda auditiva é muito rara e tardia [3]. No ECASCA, a probabilidade de surdez antes dos 40 anos foi de 10% nas mulheres e 80% nos homens [26]. Na infância, a surdez não tratada pode atrasar a linguagem, razão pela qual a diretriz europeia recomenda vigilância próxima nos grupos de risco elevado [3]. O PNDS francês acrescenta pormenores semiológicos: por não ser congénita, a surdez não é detetada pelo rastreio auditivo neonatal com otoemissões acústicas e potenciais evocados auditivos; é pós-lingual, surge a partir da segunda metade da infância (descrita desde os 5 anos), começa por ser ligeira ou moderada, pode estabilizar na adolescência e evoluir depois até qualquer grau, incluindo surdez profunda; é habitualmente bilateral e simétrica, embora haja casos assimétricos; pode acompanhar-se de acufenos, mas sem vertigem nem perturbação do equilíbrio; e não tem tradução em imagiologia [10]. As frequências que o documento indica são de quase 60% nos homens com doença ligada ao X (em geral antes dos 30 anos), 10–25% nas mulheres, quase 75% nos adultos com forma recessiva (sem diferença entre sexos) e muito mais baixas e tardias na forma dominante, onde é difícil de distinguir da presbiacusia; a síntese do mesmo documento dá 65–80% para os homens com doença ligada ao X, o que mostra que estes valores dependem da série citada [10]. A mesma síntese refere que a hipoacusia aparece com frequência antes dos 10 anos e pode perturbar a escolaridade; a surdez pode ser a manifestação que leva ao diagnóstico, mas não foi observada sem nefropatia [10]. É descoberta raramente no rastreio auditivo escolar e mais vezes por queixas de perda auditiva com dificuldade de compreensão no silêncio ou no ruído ou por dificuldades de aprendizagem, na avaliação inicial de uma suspeita renal ou no rastreio sistemático de portadores assintomáticos de uma variante do colagénio IV [10].

3.4. Olho

As lesões oculares ocorrem em até 70% dos doentes, com espetro semelhante nos homens com doença ligada ao X e na forma recessiva [1]. O lenticone anterior — protrusão cónica da porção central do cristalino para a câmara anterior — é praticamente patognomónico; é bilateral em cerca de 75% dos casos, não existe ao nascimento e surge habitualmente na segunda ou terceira década, com miopia progressiva, opacidades e, por vezes, rotura espontânea da cápsula anterior [1, 16]. Todos os doentes com lenticone adequadamente examinados tinham nefrite crónica e surdez [1]. As diretrizes de 2022 indicam que o lenticone só é encontrado em homens com doença ligada ao X e em doentes de ambos os sexos com forma recessiva, enquanto o GeneReviews admite que pode ocorrer, raramente, em mulheres com doença ligada ao X [1, 11]. A maculopatia em manchas brancas ou amareladas perimaculares raramente compromete a visão, embora tenham sido descritos buracos maculares com adelgaçamento retiniano grave; a retinopatia central ou perimacular em manchas confluentes assimétricas surge em 70% dos homens e 20% das mulheres com doença ligada ao X [1]. A retinopatia periférica é mais frequente do que a central e o adelgaçamento temporal da retina, documentado por tomografia de coerência ótica (OCT), surge em homens com doença ligada ao X e em ambos os sexos na forma recessiva [11]. A diretriz europeia acrescenta foveopatia em escada e fosseta foveal hipoplásica [3]. Vesículas endoteliais da córnea (distrofia polimorfa posterior) e erosões recorrentes da córnea também ocorrem [1]; o Oxford Desk Reference refere olho seco e dificuldade em corrigir a miopia como dados da anamnese [16].

O PNDS francês sublinha que as manifestações oculares são raras antes dos 12 anos, aumentam em frequência e gravidade com a idade e só excecionalmente revelam a doença, pelo que são quase sempre encontradas no exame sistemático após a suspeita renal [10]. À lâmpada de fenda, o lenticone anterior corresponde a adelgaçamento central da cápsula com abaulamento do cristalino para a câmara anterior, por vezes com catarata subcapsular anterior e aspeto de «gota de óleo» central; o lenticone posterior também é descrito, mas não é específico [10]. A retinopatia em pontos finos de disposição anelar perimacular é observada em cerca de metade dos homens com doença ligada ao X e dos doentes com forma recessiva, não reduz a acuidade e distingue-se das lesões maculares da doença de depósitos densos; a fóvea pode ter forma de losango e aspeto mais escuro [10]. Na OCT de domínio espectral, recomenda-se um cubo macular centrado na fóvea e outro no setor temporal: o adelgaçamento da retina temporal associado a hiperrefletividade da membrana limitante interna favorece fortemente o diagnóstico, mesmo sem retinopatia visível [10]. O buraco macular gigante, em geral unilateral e anormalmente largo, resulta da fragilidade da limitante interna, provoca perda visual grave e é raro mas sugestivo de SA; a eletrorretinografia só se justifica para excluir distrofias com degenerescência dos fotorrecetores [10]. As erosões corneanas manifestam-se por dor, olho vermelho, fotofobia, sensação de corpo estranho e lacrimejo, e a diminuição da acuidade pode resultar de descompensação endotelial, de opacificação do cristalino junto ao lenticone ou de buraco macular [10]. O lenticone anterior e as lesões do polo posterior associam-se a progressão mais rápida da DRC [10]. A síntese do PNDS regista alterações oculares em 35% dos homens com doença ligada ao X, valor inferior aos 70% de retinopatia central ou perimacular do GeneReviews, e descreve a retinopatia típica como imagem macular «em cocarde» (mácula vermelho-escura, zona perifoveal acinzentada e coroa de granulações esbranquiçadas superficiais); na criança, as lesões podem limitar-se a perda do reflexo macular ou a alteração da pigmentação [1, 10]. As alterações do cristalino manifestam-se por miopia com degradação progressiva da acuidade, e a catarata por baixa de acuidade, dificuldade em distinguir cores e fotossensibilidade, sobretudo noturna [10].

3.5. Leiomiomatose difusa e outras manifestações

A associação da doença ligada ao X com leiomiomatose difusa do esófago e da árvore traqueobrônquica foi relatada em várias dezenas de famílias; os sintomas surgem no fim da infância e incluem disfagia, vómitos pós-prandiais, dor retrosternal ou epigástrica, bronquite recorrente, dispneia, tosse e estridor [1]. As mulheres afetadas apresentam habitualmente leiomiomas genitais, com hipertrofia do clítoris e envolvimento variável dos grandes lábios e do útero; a leiomiomatose tem penetrância completa em ambos os sexos, a doença renal é grave nos homens e ligeira nas mulheres, e as cataratas subcapsulares posteriores bilaterais são frequentes [1, 4]. Na revisão de Zhou e colaboradores, a proporção de variantes de novo foi maior em probandos do sexo feminino (78% contra 44%), e as mulheres tiveram menos proteinúria e alterações oculares, sem surdez e sem DRC além do estádio 3 [24]. O GeneGuidance refere que a leiomiomatose esofágica pode simular acalasia nos estudos endoscópicos, manométricos e radiológicos [5]. O PNDS francês considera a leiomiomatose tão grave nas mulheres como nos homens, acrescenta leiomiomas perirretais e perineais raros com obstipação grave e infeções pulmonares de repetição entre as manifestações respiratórias, e indica que a tomografia computorizada ou a ressonância magnética são indispensáveis para localizar as lesões, sendo a biópsia do tecido afetado necessária para o diagnóstico de certeza [10]. O complexo AMME acrescenta défice intelectual, hipoplasia do andar médio da face e eliptocitose e foi descrito em duas famílias [4].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O ponto de partida é a hematúria glomerular persistente. O GeneReviews recomenda considerar teste molecular perante hematúria glomerular persistente com um ou mais dos seguintes: surdez neurossensorial, lenticone anterior ou retinopatia característica, leiomiomatose difusa; história familiar de hematúria, DRC, falência renal ou surdez associada a DRC; ou biópsia com imunofluorescência negativa ou inespecífica, expressão anómala do colagénio IV, MBG fina ou espessamento, lamelação e festonamento característicos [1]. Mesmo sem estes dados, o teste pode ser considerado na hematúria com história familiar sugestiva ou depois de excluídas nefropatia IgA, nefropatia membranosa e glomerulonefrite membranoproliferativa (glomerulopatia C3) [1]. Numa criança sem história familiar de hematúria, os diagnósticos mais prováveis são a nefropatia IgA, a SA e a glomerulopatia C3 [1].

A anamnese recomendada pelo Oxford Desk Reference inclui árvore genealógica de pelo menos três gerações, atenção às heranças ligada ao X e autossómicas e à consanguinidade, idade e tratamento da falência renal nos familiares, cópias das biópsias renais, audiogramas que confirmem o caráter neurossensorial da surdez e história de miopia progressiva de correção difícil, extração do cristalino ou olho seco [16]. A doença pode «saltar» uma geração apenas aparentemente, porque mulheres com variante em COL4A5 permanecem sem diagnóstico; a herança recessiva sugere-se por gravidade semelhante em irmãos de ambos os sexos, consanguinidade ou hematúria microscópica no pai ou em ambos os pais de um rapaz gravemente afetado [2, 29]. O caso publicado por Gong e colaboradores ilustra o valor do rastreio familiar: a hematúria microscópica de uma criança de 4 anos levou ao estudo da mãe, também hematúrica, e da avó materna em diálise [30]. A hematúria macroscópica isolada e a hematúria microscópica são frequentemente atribuídas, na criança, a síndrome do quebra-nozes, glomerulonefrite pós-infeciosa ou nefropatia IgA, e o adiamento de seis meses ou mais na investigação de hematúria isolada atrasa o diagnóstico [30]. O PNDS francês lembra que a ausência de história familiar não afasta o diagnóstico, por variantes de novo (15% das formas ligadas ao X) e pela herança recessiva, e que a hematúria isolada dos familiares é muitas vezes ignorada por eles, o que justifica pesquisá-la nos parentes [10].

Sinais de progressão que antecipam a falência renal são a proteinúria de início precoce (nas mulheres, deteção antes dos 15 anos), o lenticone, a retinopatia central e o adelgaçamento temporal da retina nos homens, a surdez nas mulheres, o espessamento e a lamelação da MBG, a GESF e a progressão documentada em familiares; nos heterozigotos autossómicos, o aparecimento de microalbuminúria associa-se a declínio subsequente da função renal [3, 26].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico molecular e critérios

O diagnóstico molecular estabelece-se num probando com achados sugestivos e variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em COL4A3 ou COL4A4 (forma recessiva), hemizigóticas ou heterozigóticas em COL4A5 (forma ligada ao X), ou heterozigóticas em COL4A3 ou COL4A4 (forma dominante); a doença digénica envolve habitualmente COL4A3 e COL4A4 e, mais raramente, COL4A5 com um dos genes autossómicos [1]. Uma variante de significado incerto (VSI) não confirma nem exclui o diagnóstico; existem critérios do American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) adaptados aos genes do colagénio IV, e a diretriz europeia remete também para as recomendações do painel de curadoria de variantes de SA do ClinGen, para os limiares de frequência e para a posição na repetição Gly-X-Y [1, 3]. O GeneReviews considera dois percursos: painel multigénico com COL4A3, COL4A4, COL4A5 e genes do diferencial quando o fenótipo sugere SA, ou sequenciação exómica ou genómica quando o quadro é atípico [1]. Os critérios de diagnóstico clínico publicados por Nozu e colaboradores e reproduzidos no GeneReviews aplicam-se só quando não há acesso a teste molecular ou biópsia, ou quando o teste é negativo: hematúria persistente com dois ou mais de história familiar de doença renal, surdez neurossensorial bilateral, alterações oculares características ou leiomiomatose difusa [1]. As indicações do teste genético no adulto com doença renal crónica de causa indeterminada e os limites técnicos dos painéis renais são comuns às nefropatias hereditárias.

O PNDS francês considera a confirmação genética prioritária, pelo impacto do tratamento precoce com inibidores do SRA na história natural, e propõe o teste de imediato a crianças e jovens adultos (em especial mulheres em idade fértil) com hematúria glomerular persistente isolada ou com microalbuminúria, a doentes com hematúria persistente e familiar de primeiro ou segundo grau com hematúria ou insuficiência renal inexplicada, a doentes com biópsia característica, a doentes com hematúria e surdez neurossensorial ou sinais oculares como o lenticone anterior e, por pesquisa dirigida, aos familiares adultos quando a variante familiar é conhecida; um resultado negativo ou duvidoso não exclui o diagnóstico e deve levar a considerar biópsia renal [10]. Estas indicações coincidem com as da diretriz europeia [3].

A diretriz europeia pede análise conjunta dos três genes, com sequências codificantes e intrónicas adjacentes (no mínimo ±5 nucleótidos), pesquisa de variantes de nucleótido único e estruturais e análise estrutural dos quatro primeiros exões de COL4A6; rearranjos complexos, pequenas variações do número de cópias e alterações em regiões reguladoras (promotor, intrões, potenciadores, silenciadores) podem escapar a protocolos que só analisam exões [3]. Nas formas recessiva e digénica é essencial testar os pais para estabelecer a fase [3]. Mesmo quando se encontra uma variante patogénica, os outros dois genes devem ser analisados e todas as variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas reportadas, porque cada uma pode modificar o fenótipo [11]. O teste genético é recomendado mesmo quando se suspeita de heterozigotia autossómica, porque clinicamente não é possível distinguir com segurança uma variante em COL4A5 de uma em COL4A3/COL4A4, e evita biópsia renal e cistoscopia desnecessárias [11].

5.2. Rendimento e limites do teste

A tabela do GeneReviews indica a proporção das variantes patogénicas conhecidas detetadas por cada método, não a sensibilidade clínica do teste num doente com suspeita de SA [1]. A sequenciação não deteta habitualmente deleções de exões; a sequenciação exómica ou genómica pode detetá-las por profundidade de leitura ou pontos de quebra, com sensibilidade inferior à de métodos dirigidos como MLPA, PCR quantitativa ou microarray dirigido [1]. A diretriz europeia estima que, em painéis bem desenhados, a sensibilidade para detetar variantes patogénicas em COL4A3/4/5 excede 85% (opinião de peritos); num estudo japonês com critérios clínicos estritos e sequenciação dirigida abrangente incluindo variantes estruturais, a taxa de deteção foi de 86%, valores inferiores noutras coortes refletem critérios menos estritos, e a sequenciação exómica tem menor rendimento [3]. O Oxford Desk Reference referia, com base num cartão de utilidade clínica de 2012, uma taxa de deteção superior a 90% na doença ligada ao X [16]. O rendimento depende da população testada: entre 101 indivíduos com hematúria e história familiar de hematúria ou insuficiência renal, 80% tinham variante patogénica COL4A3–COL4A5, enquanto numa série de 3 315 adultos com suspeita de doença renal hereditária a proporção foi de 9% [11]. O PNDS francês indica um rendimento de cerca de 60–80%, conforme os critérios de inclusão, para a sequenciação de nova geração das regiões codificantes, que identifica a maioria das variantes pontuais e das variações do número de cópias, valor inferior aos >85% estimados pela diretriz europeia para painéis bem desenhados; as variantes intrónicas profundas exigem sequenciação genómica, com confirmação do efeito em estudos de ARN [3, 10]. Quando só se encontra uma variante heterozigótica em COL4A3 ou COL4A4, pode ser difícil distinguir uma forma recessiva com segunda variante não detetada de uma forma dominante, e a decisão apoia-se no fenótipo e na segregação familiar [10].

Quando o teste é negativo e a suspeita se mantém, deve rever-se a cobertura do teste e considerar variantes intrónicas profundas, reguladoras e estruturais (incluindo inversões), variantes sinónimas que ativam sítios crípticos de splicing, inserções e duplicações [3, 11]. A diretriz europeia sugere estudo de ADN complementar a partir de ARN da pele (formas ligadas ao X) ou, de preferência, de ARN urinário dos três genes, e sequenciação genómica [3]. As diretrizes de 2022 acrescentam MLPA, sequenciação de ARN mensageiro, reavaliação clínica e histológica em equipa multidisciplinar, biópsia renal ou revisão da existente e consideração de outras nefropatias hereditárias [11]. A classificação de 2018 propõe, para hematúria com MBG apenas adelgaçada, sem outros dados sugestivos e com teste genético negativo ou inacessível, o diagnóstico descritivo de «hematúria recorrente e persistente com outras alterações morfológicas», com monitorização anual de pressão arterial, proteinúria e função renal [2].

5.3. Relatório genético, nomenclatura e variantes de significado incerto

O relatório deve descrever as variantes com a sequência de referência, a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) e a classificação ACMG/AMP, podendo incluir subclassificação interna da VSI como «mais provavelmente patogénica» ou «mais provavelmente benigna»; o doente deve receber cópia com diagnóstico, gene, tipo de variante, classificação e interpretação [11]. Uma VSI não deve ser usada para decisões médicas, teste preditivo em cascata, diagnóstico pré-natal ou genético pré-implantação; pode ser investigada por segregação familiar e reclassificada, e o laboratório deve declarar a política de revisão (por exemplo, a pedido do clínico, a intervalos de 18 meses, em duas ocasiões adicionais) [11]. A segregação é uma investigação e não converte por si só a VSI em variante patogénica.

A numeração de COL4A5 exige atenção. O transcrito MANE Select é NM_033380.3, que inclui um exão alternativo; o transcrito NM_000495, usado no GeneReviews e em muita literatura, tem a mesma numeração até à região desse exão, mas difere depois dela em 18 nucleótidos (6 aminoácidos) [7, 8]. A conversão foi verificada no VariantValidator e no ClinVar, como mostra a tabela.

5.4. Biópsia renal e cutânea

Fonte: GeneReviews e Oxford Desk Reference [1, 16]. A imunomarcação normal não exclui doença autossómica, e a biópsia cutânea só é informativa em parte dos doentes com doença ligada ao X [1, 5].

Na microscopia eletrónica, o achado mais precoce é o adelgaçamento difuso da MBG, que pode ser o único achado em crianças com formas ligada ao X ou recessiva, em mulheres com variante em COL4A5 e em heterozigotos autossómicos; grande variabilidade da espessura da MBG dentro de um glomérulo, num doente com microhematúria persistente, deve levantar a suspeita [1]. São patognomónicos, quando difusos, a lâmina densa dividida em múltiplos feixes entrelaçados («cesto entrançado», lamelação), lacunas entre os feixes por vezes com invaginação podocitária e MBG difusamente espessada com apagamento pedicelar [1]. Os valores de corte de espessura dependem da técnica: 250–330 nm em adultos e 200–250 nm em crianças (250 nm está dentro de dois desvios-padrão da média aos 11 anos) [1]. A microscopia ótica pode ser normal ou mostrar GESF, atrofia tubulointersticial e até depósitos IgA que simulam nefropatia IgA; nos heterozigotos autossómicos foram descritos aspetos de lesões mínimas, nefrite mesangioproliferativa, membranosa e tubulointersticial [3]. A imunofluorescência de rotina é negativa ou inespecífica e a microscopia eletrónica deve ser pedida explicitamente [1, 5].

A biópsia renal não é necessária com diagnóstico genético de forma ligada ao X ou recessiva (sugestão, grau D) [3]. Nos heterozigotos autossómicos pode ser útil, porque a frequência populacional destas variantes torna plausível a coexistência de outra glomerulopatia; em casos isolados sem história familiar, os peritos consideram que o teste genético isolado não basta para um diagnóstico de precisão, e a biópsia deve ser discutida perante declínio rápido da função renal, lesão renal aguda inexplicada ou proteinúria nefrótica súbita [3]. Com síndrome nefrótica de instalação abrupta ou proteinúria desproporcionada, sugere-se biópsia e, se esta for inespecífica, alargamento do estudo genético a todos os genes de doença renal hereditária ou exoma [3]. O Oxford Desk Reference admite que, com história familiar estabelecida, uma ecografia renal para excluir outras causas de hematúria pode substituir a biópsia [16]. A biópsia cutânea pode substituir a renal quando esta é contraindicada e o teste molecular não é possível [1].

O PNDS francês define as indicações de biópsia renal: de imediato, sem história familiar, perante apresentação inicial grave (hematúria com proteinúria abundante, síndrome nefrótica ou insuficiência renal) ou suspeita de diagnóstico alternativo que exija tratamento rápido (nefropatia IgA, glomerulonefrite C3, GESF); depois de um estudo genético sem variante patogénica ou provavelmente patogénica, se houver proteinúria; habitualmente não na hematúria microscópica isolada sem albuminúria, mesmo com genética negativa, porque a vigilância anual da albuminúria tem melhor relação benefício-risco; e, numa mulher em idade fértil com hematúria isolada persistente, teste molecular mesmo sem indicação de biópsia, para identificar uma forma ligada ao X transmissível [10]. A biópsia deve incluir microscopia ótica, imunofluorescência com estudo das cadeias α do colagénio IV e um fragmento dedicado à microscopia eletrónica, que o documento considera o exame de referência [10]. A microscopia ótica é muitas vezes normal na fase precoce e mostra depois proliferação mesangial, GESF, fibrose intersticial e atrofia tubular; as células espumosas intersticiais são frequentes e refletem proteinúria crónica, mesmo sem síndrome nefrótica [10]. A imunofluorescência convencional (IgA, IgG, IgM, C3, C1q, cadeias kappa e lambda) é em geral negativa; na forma recessiva, a ausência de α3, α4 e α5 na MBG coexiste com marcação de α5 na cápsula de Bowman e nos tubos coletores, que corresponde à rede α5α5α6; e, como nem todas as variantes suprimem a expressão da cadeia, uma imunofluorescência normal não exclui o diagnóstico [10]. As alterações ultraestruturais (alternância de zonas adelgaçadas e espessadas, lâmina densa multilamelada em «cesto entrançado», adelgaçamento difuso nas fases iniciais, espessamento fragmentado com o tempo) não se correlacionam estritamente com o tipo de variante e variam dentro da mesma família e ao longo do tempo; o documento lembra que a maioria dos doentes antes rotulados de nefropatia da membrana basal fina são heterozigotos COL4A3/COL4A4 e que a condição está longe de ser sempre benigna [10]. A biópsia cutânea não é exame de primeira linha e é de interpretação difícil nas mulheres [10].

5.5. Avaliação inicial e algoritmo

O algoritmo prático resulta destas fontes: confirmar hematúria glomerular persistente; excluir causas urológicas e glomerulopatias adquiridas pela clínica e pelos exames de primeira linha; pedir painel com COL4A3, COL4A4 e COL4A5 (ou exoma/genoma conforme o contexto) com análise estrutural; se positivo, classificar o tipo genético segundo a classificação de 2018, avaliar extensão renal, auditiva e ocular e iniciar estudo em cascata; se negativo ou com VSI, rever a cobertura, considerar métodos complementares (MLPA, ARN, genoma) e biópsia com microscopia eletrónica e imunomarcação [1–3, 11]. Num achado secundário de exoma ou genoma realizado por outra indicação, devem ser reportadas variantes patogénicas em COL4A5 e casos com duas ou mais variantes em COL4A3/COL4A4; a diretriz europeia não recomenda ainda reportar heterozigotia autossómica isolada nesse contexto (grau C) [3]. O ClinGen emitiu um relatório de acionabilidade para a SA (AC1044, contextos pediátrico e adulto, versão 1.0.1 de 20 de abril de 2022), que o GeneGuidance regista como acionabilidade forte em ambos os contextos [5, 31]. O algoritmo do anexo 4 do PNDS francês, adaptado de Kashtan (2021), parte da hematúria glomerular persistente com complemento sérico normal: se os dados clínicos e genealógicos sugerem SA, faz-se o teste genético, e uma variante patogénica leva a seguimento regular e IECA em todos os doentes proteinúricos; sem variante, com variante benigna ou com VSI, e também quando os dados clínicos e genealógicos são negativos, segue-se a biópsia renal, que, se sugerir SA, conduz ao mesmo tratamento e ao teste genético (se ainda não feito) e, se indicar outra nefropatia, ao tratamento correspondente [10]. Nos estádios 3–5 da DRC, o PNDS remete o estudo analítico alargado para os documentos franceses sobre DRC da criança e do adulto [10].

6. Diagnóstico Diferencial

A SA deve distinguir-se das outras doenças genéticas com hematúria persistente (mais de 6 meses) ou com nefrite e surdez combinadas [1].

A surdez neurossensorial com doença renal tem outras causas genéticas, e o Saudubray inclui a SA entre os erros inatos com surdez neurossensorial detetável na infância [37]. Os diagnósticos de nefropatia IgA, nefropatia membranosa e glomerulonefrite membranoproliferativa devem ser excluídos antes de atribuir hematúria isolada a causa genética desconhecida [1]. Nos heterozigotos autossómicos, a presença de uma variante patogénica não deve ser considerada a única causa da doença renal sem considerar outros diagnósticos, como a nefropatia IgA (recomendação, grau B) [3]. O PNDS francês recomenda excluir primeiro as causas urológicas (litíase, tumores) pelo sedimento (morfologia dos eritrócitos, cilindros, células anormais) e por imagem renal e das vias urinárias; perante suspeita de nefropatia IgA, a surdez de agudos, um sinal ocular específico ou hematúria nos pais favorecem o estudo genético antes da biópsia, enquanto a ausência desses sinais com proteinúria significativa justifica biópsia de imediato; as outras glomerulonefrites (membranoproliferativa, GESF) orientam-se por estudo imunológico de primeira linha e biópsia [10].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e momento de início da nefroproteção

Não existe tratamento etiológico autorizado. O objetivo é reduzir a pressão e a carga mecânica sobre uma MBG estruturalmente vulnerável antes de se instalarem perda de nefrónios, hiperfiltração e hipertensão. A diretriz europeia classifica o bloqueio do SRA como terapêutica específica da SA, com base numa meta-análise e na fisiopatologia, e recomenda que qualquer terapêutica adicional seja acrescentada a esse bloqueio [3]. As fontes divergem sobretudo no momento de início, o que deve ser explicado à família.

Fontes: [1, 3, 10, 11, 15]. O PNDS francês fixa como alvo, na criança, uma RACu <3 mg/mmol (30 mg/g) obtida por titulação muito progressiva e, no adulto, a dose máxima tolerada de qualquer IECA para o efeito antiproteinúrico máximo, com pressão sistólica <130 mmHg e, se tolerada, 120 mmHg; o tratamento da síndrome nefrótica, da hipertensão e da DRC não difere do habitual, e a hematúria macroscópica não exige medidas adicionais [10]. A diferença de calendário entre fontes é pequena (após 12–24 meses em Kashtan e Gross, após os 2 anos na diretriz europeia e no PNDS), mas o PNDS condiciona o início precoce a uma relação benefício-risco favorável. As diretrizes de 2022 sublinham que as recomendações são idênticas para crianças e adultos [11]. A classificação de 2018 acrescentava uma graduação por fenótipo para qualquer doente com hematúria: com RACu e RPCu normais, avaliação anual de pressão arterial, creatinina, RACu e RPCu; com microalbuminúria, monitorização semestral e consideração de IECA, sobretudo com variantes graves (deleção, sem sentido, alteração de grelha, splicing), surdez ou falência renal familiar antes dos 30 anos; com proteinúria franca, IECA e contraceção eficaz nas mulheres em idade fértil; e com proteinúria progressiva sob IECA, terapêutica adicional (controlo tensional estrito com antagonistas dos recetores da angiotensina II, antagonistas da aldosterona, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos; estatinas na hipercolesterolemia ou dislipidemia nefrótica; paricalcitol no hiperparatiroidismo secundário) e registo dos desfechos [2]. Esta tabela de 2018 é anterior às recomendações de início ao diagnóstico e deve ser lida como enquadramento histórico.

7.2. Evidência do bloqueio do sistema renina-angiotensina

Fontes: [12, 21, 38–40]. A diretriz europeia estima que o bloqueio do SRA, iniciado com função renal preservada, pode atrasar a falência renal por uma mediana de 18 anos, e que a resposta depende do genótipo: variantes graves, como as truncantes, respondem menos do que variantes missense [3]. O Oxford Desk Reference, citando Gross 2012, resume que a inibição da enzima de conversão prolonga a vida dos rins nativos, em média, 13 anos [16]. Nos registos europeus, a idade de início de terapêutica de substituição renal aumentou 6 anos entre 2000–2004 e 2005–2009, o que é compatível com maior uso do bloqueio do SRA, mas também com mais testes genéticos em doença ligeira [3, 41]. A resposta mede-se pela redução da RACu, e o efeito diminui com o tempo, entre outras razões por escape da aldosterona, o que fundamenta o interesse pelos antagonistas dos recetores mineralocorticoides (ARM) [3]. No modelo murino de SA, o ramipril foi superior ao candesartan na preservação da função renal e nos efeitos antifibróticos e anti-inflamatórios, independentemente do efeito tensional, com mais do que duplicação do tempo até à falência quando iniciado precocemente [3].

7.3. Fármacos, doses e uso fora de indicação

Nem os IECA nem os antagonistas dos recetores AT1 estão aprovados para crianças com DRC; o seu uso em crianças com SA, sem hipertensão, é uso fora de indicação [3]. O ramipril é o fármaco com mais evidência pré-clínica e clínica, incluindo o único ensaio aleatorizado pediátrico, e a diretriz europeia só emite recomendação de dose pediátrica para ele [3].

Fontes: [3, 10, 12, 42–45]. As doses de ramipril e de losartan do PNDS francês coincidem com as da diretriz europeia; o PNDS acrescenta captopril e enalapril, que a diretriz europeia não dosifica, e considera que os dados mais robustos no adulto são do ramipril mas que o efeito é provavelmente de classe [3, 10]. A dose máxima pediátrica de enalapril do PNDS (0,6 mg/kg/dia) fica no limite das doses estudadas no rótulo norte-americano (0,58 mg/kg ou 40 mg), e a do captopril (até 6 mg/kg/dia) não tem termo de comparação no rótulo, que não estabelece segurança nem eficácia em idade pediátrica; a referência é a dose das diretrizes e o rótulo serve de comparação [10, 44, 45]. O PNDS propõe vigilância regular de pressão arterial (hipotensão, astenia, mal-estar), potássio e creatinina [10]. Nos adultos, a diretriz recomenda titular até à dose máxima (tolerada) ao surgir microalbuminúria, sem fixar doses específicas para a SA [3]. A monitorização inclui pressão arterial, creatinina e potássio; perante desidratação, vómitos ou diarreia, os doentes devem ter instruções sobre a gestão da medicação [3, 42].

7.4. Inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 2

A diretriz europeia considera que a evidência suporta os iSGLT2 em adultos com proteinúria e DRC e que esse benefício provavelmente se aplica à SA (grau D); sugere acrescentar um iSGLT2 em adultos com SA e DRC G2A3 ou superior (G3A1–3 e G4A1–3) com albuminúria apesar do bloqueio do SRA (grau D); não emite recomendação para crianças por falta de dados (grau D); e desaconselha a monoterapia sem bloqueio do SRA (grau C) [3]. Nos ensaios DAPA-CKD e EMPA-KIDNEY, que levaram à aprovação na DRC, a idade média foi de 60–65 anos, a maioria tinha DRC estádio 3–4 e menos de 0,3% dos participantes tinham menos de 40 anos com TFGe >60 mL/min/1,73 m²; não incluíram crianças nem jovens adultos com SA [3, 46].

Fontes: [47–52]. As datas da extensão de indicação à DRC não foram confirmadas nas fontes oficiais consultadas e por isso não se indicam. A diretriz europeia nota que, no Reino Unido, a autorização abrange adolescentes pós-púberes e que, nalguns países, existem limites de TFGe entre 75–90 e 30 mL/min/1,73 m² [3]. Os RCM recomendam suspender o fármaco perante depleção de volume (por exemplo, gastroenterite), em internamentos por cirurgia major ou doença aguda grave (com monitorização de cetonas), e avaliar cetoacidose perante náuseas, vómitos, dor abdominal, sede excessiva, dispneia, confusão ou sonolência, mesmo com glicemia pouco elevada; a gangrena de Fournier é rara mas exige suspensão e tratamento cirúrgico e antibiótico; as infeções genitais são as reações adversas mais frequentes; o uso não é recomendado no segundo e terceiro trimestres e deve ser suspenso quando a gravidez é detetada, nem durante a amamentação [47, 49]. Foi publicado um caso de gangrena de Fournier num adulto com SA sob iSGLT2 [3].

Os dados específicos da SA são observacionais. No estudo multicêntrico internacional de Boeckhaus e colaboradores (NCT02378805; 112 doentes, 96% com dapagliflozina, a maioria sobre bloqueio do SRA), os adultos tinham 38 ± 14 anos e TFGe 63 ± 35 mL/min/1,73 m²; observou-se redução da albuminúria superior a 30% nas três primeiras visitas, perda média de TFGe de 9 ± 12 mL/min/1,73 m² cerca de um ano após o início (n = 35) e 0,24 efeitos adversos por doente-ano; os autores salientam que não se sabe se a redução da albuminúria se traduz em atraso da falência renal [53]. Num estudo retrospetivo unicêntrico italiano publicado em 2026 (18 adultos com proteinúria significativa; idade média 54 anos; TFGe basal 61,9 mL/min/1,73 m²), a adição de iSGLT2 ao bloqueio do SRA associou-se a mudança do declive crónico da TFGe de −3,48 para +0,72 mL/min/1,73 m²/ano e a redução de 24,1% da proteinúria média ao longo de 24,5 ± 13,5 meses, incluindo heterozigotos COL4A3/COL4A4, com três efeitos adversos não graves [54]. Estes resultados, sem grupo de controlo aleatorizado, não substituem o ensaio DOUBLE PRO-TECT Alport (secção 7.6).

O PNDS francês admite acrescentar, com prudência, dapagliflozina ou empagliflozina 10 mg uma vez por dia em adultos com SA e DRC estádio 2 ou superior com albuminúria persistente sob inibição do SRA, desaconselha a monoterapia e considera insuficientes os dados pediátricos, admitindo a discussão no adolescente enquanto decorre o DOUBLE PRO-TECT Alport [10]. A diferença em relação à diretriz europeia está no limiar (DRC estádio 2 ou superior com albuminúria persistente, sem exigir a categoria A3 da formulação G2A3) e na abertura à discussão no adolescente, para o qual a diretriz europeia não emite recomendação [3, 10].

7.5. Antagonistas mineralocorticoides e outras opções em uso clínico

A espironolactona sobre ramipril e a finerenona sobre bloqueio duplo SRA/SGLT2 mostraram efeitos em modelos murinos, e a diretriz recomenda como objetivo de investigação recolher dados observacionais sobre IECA, antagonistas AT1 e ARM na SA [3]. Numa série retrospetiva de dois centros (Alemanha e China) publicada em setembro de 2026, dez homens com SA receberam finerenona 10 mg/dia sobre bloqueio do SRA (100%) e iSGLT2 (90%): a albuminúria mediana diminuiu 33% sem significado estatístico (de 3 506 para 2 346 mg/g), a TFGe mediana diminuiu de 50 para 43 mL/min/1,73 m², metade dos doentes teve hipercaliemia, dois precisaram de quelantes de potássio e dois suspenderam por declínio rápido da TFGe [55]. Este uso é fora de indicação e os próprios autores apresentam-no como dado-piloto que exige vigilância apertada do potássio e da função renal [55].

7.6. Ensaios clínicos e terapêuticas em investigação

Fontes: [13, 14, 46, 52, 56–58]. Os comunicados e os registos do promotor não equivalem a publicação revista por pares, e uma carta de resposta completa da FDA ou a retirada de um pedido na EMA não constituem decisão de eficácia publicada. O CARDINAL mostra porque a TFGe sob um fármaco com efeito hemodinâmico agudo exige avaliação após suspensão: a diferença diminuiu após 4 semanas sem tratamento e perdeu significado numa análise post hoc sem imputação [56]. O EARLY PRO-TECT, o único ensaio aleatorizado com IECA, não teve potência para demonstrar eficácia, e as estimativas de benefício dos inibidores do SRA provêm sobretudo de coortes observacionais, com risco de viés de época (melhoria geral dos cuidados) e de diagnóstico de formas mais ligeiras [3, 12]. Os desfechos substitutos (RACu, RPCu, apagamento pedicelar) dos ensaios em curso não equivalem a redução demonstrada da falência renal; as RACu de inclusão diferem entre ensaios, o que impede comparar reduções percentuais entre agentes. No esparsentano, o rótulo norte-americano de abril de 2026 inclui, além da nefropatia IgA do adulto, a redução da proteinúria em adultos e crianças a partir dos 8 anos com GESF sem síndrome nefrótica, sem referência à SA; na UE, a indicação do Filspari® limita-se à nefropatia IgA primária do adulto [52, 59]. O uso em SA, fora de ensaio, é portanto fora de indicação nas duas jurisdições.

O PNDS francês classifica como experimentais as moléculas chaperonas e as terapias génicas e de ARN (edição por CRISPR/Cas9, oligonucleótidos antisense e leitura de codões de terminação com ELX-02), e a sua lista de ensaios inclui, além dos da tabela, o estudo de história natural ATHENA (NCT02136862, concluído), o programa de acesso alargado ao bardoxolone EAGLE (NCT03749447, terminado) e a coorte RaDiCo-EURBIO-Alport (NCT05927467) [10]. Estas abordagens dirigem-se ao defeito molecular e não apenas à progressão, e dividem-se em quatro estratégias. A primeira é a reposição da rede α345: num modelo murino de SA com um transgene Col4a3 induzível, a secreção podocitária de heterotrímeros α345 numa MBG anómala já formada e em filtração restaurou a rede de colagénio IV em falta, atrasou a progressão da doença renal e prolongou a sobrevida, o que demonstrou a plasticidade da MBG madura e fundamenta as terapias celulares ou génicas de reposição [60]. A segunda é o salto de exão com oligonucleótido antisense, desenvolvido para variantes truncantes do exão 21 de COL4A5 em homens com doença ligada ao X grave: a remoção do exão do ARN mensageiro permitiu a formação do trímero α345 em ensaio celular e, no ratinho, a expressão de α5 nas membranas basais glomerular e tubular, com melhoria clínica e histológica e sobrevida prolongada [61]. A terceira é a edição génica por CRISPR/Cas9 com molde de reparação, aplicada a linhas de células de linhagem podocitária obtidas da urina de doentes, uma com COL4A5 NM_033380.3:c.1871G>A p.(Gly624Asp) e outra com uma substituição de glicina em COL4A3: a correção atingiu mais de 40% dos alelos, com menos de 15% de inserções ou deleções indesejadas [62]. A quarta são as chaperonas químicas, identificadas num rastreio de alto débito baseado em luciferase dividida que mede a trimerização α345 e capazes de promover a formação do trímero com cadeias α5 mutadas em sistema celular [63]. Estas quatro estratégias são pré-clínicas (modelos celulares e murinos): não foi identificado nas fontes consultadas ensaio em humanos, e a eficácia e a segurança no doente estão por demonstrar; os obstáculos incluem a entrega dirigida ao podócito, a edição fora do alvo e as inserções ou deleções no locus na edição génica, a aplicabilidade restrita a variantes ou exões específicos no salto de exão e a necessidade de administração repetida dos oligonucleótidos. A única abordagem dirigida ao defeito genético já testada em doentes com SA é a leitura de codões de terminação com exaluren/ELX-02, cujo estudo piloto incluiu três doentes (tabela) [58].

7.7. Estado regulamentar comparado

Fontes: [3, 13, 42, 43, 47, 49–52, 59]. Autorização não significa comparticipação nem acesso efetivo em cada país; não foram consultadas decisões nacionais do INFARMED, da ANVISA ou da CONITEC sobre estes fármacos na SA.

7.8. Transplante renal, dadores e doença anti-MBG

O transplante renal é o tratamento de eleição da falência renal na SA [1, 16]. A doença não recorre no enxerto e, nos registos europeus, os doentes com SA tiveram melhor sobrevida do doente e do enxerto do que controlos emparelhados com outras doenças renais, embora tenham recebido menos transplantes de dador vivo [3, 41]. O risco específico é a doença anti-MBG no enxerto: o receptor nunca expressou uma rede α345 normal, e o rim transplantado apresenta-lhe esse antigénio. O Oxford Desk Reference refere que 1–5% dos homens com doença ligada ao X desenvolvem nefrite anti-MBG após transplante, com risco maior quando a variante elimina o domínio NC1 [16]; a diretriz europeia considera que o risco, possivelmente significativo sem imunossupressão, é inferior a 3% com a imunossupressão atual (grau D) e maior nas variantes não missense [3]. Como o antigénio de Goodpasture se situa no NC1 de α3, os ensaios serológicos dirigidos a esse epítopo podem ser negativos quando a resposta é aloimune contra α5 em receptores com doença ligada ao X; um teste serológico negativo não exclui anticorpos anti-MBG [3]. O GeneReviews recomenda monitorização mensal durante o primeiro ano nos receptores de risco (homens com variante truncante de COL4A5 e doentes com forma recessiva); nalguns países europeus monitorizam-se os anticorpos durante 1–2 anos, e perante anticorpos ou marcação linear/crescentes com deterioração funcional pode reforçar-se a imunossupressão [1, 3].

O PNDS francês situa a idade mediana do primeiro transplante em 25–30 anos nos homens com doença ligada ao X, 20–30 anos na forma recessiva e cerca de 70–80 anos na minoria de heterozigotos autossómicos que dele necessitam, estima que cerca de 20% das mulheres com doença ligada ao X precisarão de terapêutica de substituição aos 60 anos e refere uma mediana de sobrevida do enxerto de 19 anos, sem diferença por tipo de variante, e considera os doentes bons candidatos a transplante preventivo de dador vivo [10]. O PNDS atribui a mediana de 19 anos ao registo ERA-EDTA de 2012, mas o artigo de 2012 sobre esse registo apresenta-a como dado não publicado de 56 doentes do Registo Europeu de Alport, e não como resultado da análise dos 14 registos da ERA-EDTA, cuja análise mostrou sobrevida do enxerto superior à de controlos emparelhados [41]. Descreve a glomerulonefrite anti-MBG como complicação hoje excecional, observada sobretudo em homens com variante truncante ou grande deleção de COL4A5 e em alguns doentes com forma recessiva por COL4A3: depósitos lineares de IgG ao longo da MBG do enxerto encontram-se em cerca de 10–20% dos transplantados, mas a glomerulonefrite é rara (cerca de 3% na síntese do documento), surge sobretudo no primeiro ano, tem mau prognóstico apesar de plasmaferese e ciclofosfamida e recidiva com grande probabilidade num novo enxerto; os anticorpos reconhecem epítopos diferentes dos da doença de Goodpasture e podem escapar aos doseamentos habituais, pelo que o diagnóstico assenta na histologia com imunofluorescência anti-colagénio IV [10].

Fontes: [1, 3, 10, 11]. O PNDS remete para as recomendações de 2024 da Agence de la biomédecine sobre a dádiva renal em vida, e o seu anexo 5, mais restritivo do que o texto principal, aproxima-se das diretrizes de 2022 ao desaconselhar a doação pela mulher com variante em COL4A5 [10, 11]. A divergência é explícita: os peritos de 2022 consideraram inadequado mesmo o critério de aceitar dadores com mais de 40 anos e função e proteinúria normais, com base em séries em que dadores heterozigotos perderam função após a doação (por exemplo, TFGe de 90 para 59 mL/min/1,73 m² em 11 dadores com MBG fina seguidos 57 meses em média) e no risco observado de falência renal em dadores vivos, 3,5 a 5,3 vezes superior ao projetado sem doação após 15 anos [11]. A diretriz de 2024 reconhece a pressão sobre as famílias e os tempos de espera por rim de dador falecido, de 2–3 a 8–10 anos consoante o país europeu, e propõe critérios restritivos em vez de proibição [3].

7.9. Manifestações extrarrenais e medidas gerais

As próteses auditivas são indicadas conforme a perda auditiva, e a criança precisa de apoio escolar para a surdez e para as faltas às consultas [1, 3]. O lenticone pode ser tratado por extração do cristalino com implante de lente intraocular [16]; a diretriz europeia recomenda que a cirurgia da catarata se faça em centros com experiência no cálculo da lente intraocular nesta situação, ignorando a profundidade da câmara anterior quando há lenticone [3]. As erosões recorrentes da córnea justificam proteção contra traumatismos minor, como óculos de proteção ao andar de bicicleta [1]. Os leiomiomas sintomáticos da leiomiomatose difusa podem exigir cirurgia [1]. Devem evitar-se a desidratação, que pode acelerar a nefropatia, e a exposição a ruído intenso [1]; a diretriz europeia acrescenta hidratação, dieta, exercício cardiovascular, abstenção tabágica e evicção de anti-inflamatórios não esteroides [3]. O plano deve indicar o que fazer perante febre com aumento da hematúria e como gerir a medicação durante vómitos e diarreia [3]. A hipertensão segue o tratamento convencional [1].

O PNDS francês detalha as medidas de nefroproteção comuns a toda a DRC: evitar fármacos nefrotóxicos e a automedicação, sobretudo com anti-inflamatórios não esteroides; ajustar doses à função renal; evitar o tabaco; atividade física regular; combater o excesso de peso; dieta de tipo mediterrânico com aporte proteico adaptado ao estádio da DRC, ao peso, à idade, ao estado nutricional, à proteinúria e ao crescimento; sal limitado a 5 g/dia, e menos se a pressão arterial exceder o percentil 95; orientação por nutricionista com experiência em nefrologia segundo a diretriz KDOQI de nutrição na DRC de 2020 [10]. As crianças podem ter vida e escolaridade normais e seguir o calendário vacinal habitual [10].

Na surdez, não há tratamento farmacológico; a comunicação é quase sempre oral, com ou sem apoio da língua falada completada; a reabilitação habitual é a prótese auditiva bilateral de condução aérea, proposta precocemente, em regra a partir de uma perda de 35 dB, para evitar a degradação das vias auditivas centrais, e o implante coclear indica-se na surdez grave ou profunda [10]. Acrescentam-se terapia da fala (treino auditivo, suplência mental, leitura labial) em qualquer idade, ajudas técnicas (microfones remotos, ligação à televisão e ao telefone, anel magnético), adaptações escolares (lugar junto do professor e do quadro, boa iluminação, ditados adaptados, suportes escritos) e prevenção do agravamento: evitar fármacos ototóxicos salvo ausência de alternativa, informar qualquer médico do diagnóstico e proteger contra traumatismo sonoro [10]. A educação terapêutica inclui a manutenção e o controlo regular das próteses e implantes e o uso regular das ajudas auditivas; a surdez pode limitar algumas profissões, como as carreiras militares [10].

No olho, as erosões corneanas tratam-se com colírios ou pomadas cicatrizantes associados a colírio antisséptico ou antibiótico, e a distrofia polimorfa posterior com atingimento da visão central pode exigir queratoplastia; a cirurgia do cristalino propõe-se quando as opacidades reduzem a acuidade ou a fotofobia é incapacitante, sabendo que a fragilidade da cápsula dificulta a capsulorrexis; a fotofobia beneficia de lentes filtrantes, armações envolventes e chapéu; os pontos retinianos não têm tratamento; e a cirurgia do buraco macular gigante é difícil, porque a membrana limitante interna é frágil e de clivagem difícil, com prognóstico visual reservado [10]. Para prevenir as crises de erosão, o PNDS aconselha evitar desencadeantes (trabalho prolongado ao computador, leitura prolongada, vento ou frio, sono insuficiente, lentes de contacto), usar óculos de proteção quando necessário e óculos de sol, e evitar o tabaco; a perda visual pode exigir adaptação do posto de trabalho [10]. Na leiomiomatose difusa sintomática, o leiomioma esofágico deve ser removido cirurgicamente; a ressecção completa, conforme a extensão, exige esofagectomia ou esofagogastrectomia, com morbimortalidade elevada, pelo que deve fazer-se em centros de referência [10].

7.10. Crianças, transição, gravidez e contraceção

Nas crianças, a decisão de iniciar ramipril depende da idade (após 12–24 meses ou 2 anos, consoante a fonte), do genótipo e da albuminúria; a dose deve ser calculada por superfície corporal [3, 15]. A transição para os serviços de adultos coincide com saída da escola, emprego, eventual afastamento do domicílio, início de relações e declínio auditivo e renal, e exige planeamento familiar, aconselhamento contracetivo e apoio psicossocial; o momento e o método de diálise devem ser decididos em conjunto com os objetivos de vida do jovem [3]. A classificação de 2018 recomenda contraceção eficaz para mulheres em idade fértil sob IECA [2].

O PNDS francês começa a transição na pré-adolescência: parte da consulta (exame e parte da anamnese) pode decorrer sem os pais, e a equipa avalia progressivamente a compreensão da doença e a autonomia na medicação, na dieta, nas complicações e na marcação de consultas, com o programa de transição da fileira ORKiD; em otorrinolaringologia, a transferência para a equipa de adultos acompanha a transição médico-social e a orientação profissional, com envio do historial audiológico, nova audiometria no serviço de adultos e reforço da prevenção da exposição a ototóxicos e ao ruído [10]. Na criança, recomenda pedir de imediato a cobertura a 100% como doença de longa duração (ALD), contacto com assistente social (MDPH, subsídio diário de presença parental, adaptação do horário de trabalho), apoio psicológico à criança, aos pais e aos irmãos desde o anúncio, avaliação regular das aquisições (terapia da fala, psicomotricidade), intervenção precoce num CAMSP antes dos 6 anos se houver perturbação da aprendizagem, acompanhante escolar (AESH), projeto personalizado de escolarização (PPS) ou plano de acolhimento individualizado (PAI), revisto anualmente, e, se necessário, apoio de um serviço de educação especial ao domicílio para a surdez (SESSAD/SSEFIS); os cuidados adaptam-se à escolaridade e não o contrário [10]. Os programas de educação terapêutica, autorizados pelas Agências Regionais de Saúde, visam a compreensão da doença, a adesão ao tratamento e as regras higieno-dietéticas, com participação dos pais quando o doente o aceita [10]. Em França, as próteses auditivas de classe 1 têm cobertura integral abaixo dos 20 anos no dispositivo 100% Santé (limite de 1 400 € por ouvido), e a renovação só é comparticipada de 4 em 4 anos, salvo agravamento; os adultos podem obter próteses sem encargos com seguro complementar, e as ajudas técnicas, não reembolsadas, podem ser apoiadas pela MDPH ou, no adulto empregado, pela AGEFIPH (setor privado) ou pelo FIPHFP (setor público) [10].

As mulheres com SA têm risco de aumento da proteinúria, insuficiência renal, agravamento da hipertensão e pré-eclâmpsia na gravidez, maior quando já existem insuficiência renal, proteinúria ou hipertensão; os melhores resultados podem exigir nefrologista e obstetrícia de alto risco [1]. Os inibidores do SRA causam lesão e morte fetal quando usados no segundo e terceiro trimestres e devem ser suspensos logo que a gravidez seja detetada; os iSGLT2 não são recomendados no segundo e terceiro trimestres nem na amamentação [42, 43, 49]. O PNDS francês equipara os riscos maternos e fetais aos de outras glomerulopatias crónicas, maiores com proteinúria abundante, hipertensão prévia e TFG reduzida, e aparentemente mais elevados na forma recessiva (agravamento da hipertensão e da proteinúria, síndrome nefrótica, pré-eclâmpsia, declínio acelerado da TFG, parto pré-termo e restrição do crescimento fetal) [10]. Recomenda aconselhamento genético pré-concecional; suspensão do IECA ou do antagonista AT1 logo que a gravidez seja conhecida no primeiro trimestre; início, antes da conceção, de anti-hipertensor compatível com a gravidez (labetalol, metildopa ou nifedipina) se houver hipertensão; seguimento numa maternidade com recursos adequados quando a nefropatia é marcada; e adiamento da gravidez para depois do transplante se a TFG for <30 mL/min, a proteinúria nefrótica ou a hipertensão exigir dois ou mais fármacos [10]. Na amamentação, o PNDS admite retomar um inibidor do SRA, em particular o enalapril, com base no centro francês de referência sobre agentes teratogénicos (CRAT), enquanto o rótulo norte-americano do enalapril aconselha não amamentar e o do captopril pede que se decida entre suspender a amamentação ou o fármaco; a referência é a diretriz, e o rótulo, a comparação [10, 44, 45]. O caso publicado por Gee e colaboradores, descrito na secção 10, ilustra o agravamento da proteinúria no fim da gravidez e no pós-parto numa mulher com doença ligada ao X que suspendera benazepril por gravidez [29].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos por modo de herança

O Oxford Desk Reference refere taxa de variantes novas de 15% na doença ligada ao X, mosaicismo germinal e gonadal documentado e a necessidade de verificar a validade de uma transmissão de pai para filho antes de admitir herança dominante, porque há muitas outras causas de falência renal [16]. O PNDS francês acrescenta que, num homem afetado, as irmãs têm 50% de probabilidade de ter a variante (salvo variante de novo), que famílias apenas com mulheres afetadas podem simular herança autossómica dominante, que na forma recessiva os pais são quase sempre heterozigóticos e a consanguinidade favorece a doença, com recorrência de 25% por gravidez, e que na forma dominante cada filho tem 50% de probabilidade de herdar a variante [10]. A penetrância da hematúria nas mulheres com variante em COL4A5 aproxima-se de 99% quando a urina é examinada com cuidado, mas a expressividade é variável, e a progressão tende a ser semelhante dentro de cada família ligada ao X, com um pouco mais de variabilidade nas famílias recessivas [16].

8.2. Teste de familiares

O teste genético é mais sensível do que a urinálise para identificar familiares afetados e é o único modo de excluir heterozigotia numa mulher em risco sem hematúria nem hipertensão [1, 11]. As diretrizes de 2022 recomendam teste em cascata dos familiares de primeiro grau (pais, irmãos e descendentes) em todas as formas — ligada ao X, recessiva, digénica e heterozigotia autossómica —, testar o parceiro de um heterozigoto COL4A3/COL4A4 se tiver hematúria, familiares com hematúria ou insuficiência renal ou consanguinidade, e confirmar a ausência da variante em familiares que desejem doar um rim [11]. Quando a variante familiar não é conhecida, o GeneReviews propõe urinálise (hematúria e proteinúria) e pressão arterial, no mínimo anualmente, nos familiares sem alterações [1]. A diretriz europeia sugere oferecer o teste da variante familiar a todos os adultos em risco, tentar testar primeiro o familiar de primeiro grau intermédio antes de um de segundo grau, acompanhar o resultado positivo de avaliação clínica (laboratorial, ecografia, função renal, árvore genealógica) e não apoiar testes de iniciativa do consumidor [3].

Nos menores, a diretriz europeia apoia o teste perante sinais renais ou extrarrenais do espetro, mas não propõe testar uma criança assintomática (incluindo sem hematúria) sem aconselhamento genético prévio da família (grau B); recomenda urinálise regular a todos os filhos de doentes com SA, qualquer que seja o subtipo, exceto aos filhos rapazes de pais com doença ligada ao X, que não estão em risco [3]. Reconhece que o princípio habitual de adiar testes até à maioridade é menos consensual numa doença de início infantil com tratamento precoce disponível [3]. A divergência com as diretrizes de 2022, que recomendam cascata generalizada dos familiares de primeiro grau, deve ser discutida com as famílias [3, 11]. O PNDS francês alinha-se com a diretriz europeia: nos menores assintomáticos (sem hematúria) de famílias com SA, aconselha adiar o teste genético para a idade adulta após aconselhamento, mantendo a pesquisa regular de hematúria em todos os filhos de doentes, salvo nos rapazes filhos de pai com doença ligada ao X, e reserva o teste dirigido aos familiares adultos [10]. Considera ainda a reclassificação genética de adultos com nefropatia indeterminada como heterozigotos COL4A3/COL4A4 uma evolução importante, cuja interpretação exige laboratório de referência e estudo de segregação [10].

8.3. Planeamento reprodutivo

O momento adequado para estimar o risco e discutir diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido a jovens adultos afetados ou em risco [1]. Ambas as opções são possíveis quando as variantes familiares estão identificadas; o Oxford Desk Reference refere ainda a ligação genética em genealogias adequadas e inclui a SA entre as doenças ligadas ao X para as quais o diagnóstico genético pré-implantação estava disponível segundo a Human Fertilisation and Embryology Authority [1, 16, 64]. Uma VSI não deve servir de base a diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [11]. Para um doente com variante monoalélica ou bialélica e um parceiro não aparentado, assintomático e sem hematúria, a probabilidade de descendência com doença recessiva é inferior a 0,5%, pelo que o teste do parceiro não é geralmente recomendado; com consanguinidade, testa-se a variante familiar no parceiro, e se o parceiro tiver hematúria persistente ou história familiar sugestiva, analisam-se os três genes se isso influenciar a decisão reprodutiva [3]. As diretrizes de 2022 estimam em menos de 1% o risco de um heterozigoto COL4A3/COL4A4 ter descendência com forma recessiva ou digénica [11]. A diretriz europeia lembra que o momento do teste e as decisões sobre diagnóstico pré-implantação e pré-natal dependem de considerações financeiras, sociais e legais locais [3].

Em França, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação só são admissíveis perante risco de transmissão de doença de particular gravidade, após parecer de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN), com decisão caso a caso e o mesmo enquadramento legal para os dois [10]. O diagnóstico invasivo pesquisa as variantes familiares em células fetais obtidas por biópsia de vilosidades coriónicas ou amniocentese a partir das 11 semanas, com resposta em 10–15 dias, e permite, se o feto for afetado e os pais o desejarem, pedir interrupção médica da gravidez, sem limite de idade gestacional na lei francesa [10]. Na doença ligada ao X, aceite o pedido para feto masculino, a determinação do sexo fetal em sangue materno a partir das 10 semanas de amenorreia limita o procedimento invasivo aos fetos masculinos; na forma dominante, a gravidade habitualmente baixa não justifica diagnóstico pré-natal; na forma recessiva, quando as variantes paterna e materna diferem, uma primeira etapa pode ser não invasiva em sangue materno [10]. O diagnóstico pré-implantação exige fertilização in vitro, só se aplica em condições particulares e tem taxa de insucesso elevada [10].

O aconselhamento deve ainda abordar a culpa parental pela transmissão, o apoio aos irmãos, o impacto financeiro das consultas e a ligação à associação nacional de doentes [3]. Ao comunicar a classificação de 2018 a uma mulher antes designada «portadora», o clínico deve fornecer prognóstico individualizado com base no fenótipo, na família e no genótipo, para reduzir o impacto emocional do novo diagnóstico [2]. O PNDS francês descreve o anúncio do diagnóstico como um «triplo anúncio» — DRC, possível deficiência auditiva e origem genética —, feito numa consulta dedicada por nefrologista pediátrico ou de adultos experiente, idealmente com geneticista, com informação adaptada ao doente e, se menor, aos pais, nos termos do direito à informação do código de saúde pública francês; esse tempo explica a doença, o prognóstico, os cuidados e o seguimento, organiza a consulta de genética e apresenta as associações de doentes, e beneficia de escuta ativa, apoio psicológico, uma segunda consulta para novas perguntas e participação do médico de família [10].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As frequências do gnomAD derivam de indivíduos sem doença renal conhecida e medem portadores de variantes, não doença clinicamente verificada; nem todos os portadores têm hematúria ou outra manifestação, o que pode sobrestimar a prevalência [1, 3]. Gibson e colaboradores confirmaram associação das substituições de glicina na posição 1 com hematúria e notaram que 92% das variantes de COL4A5 tinham uma característica bioquímica potencialmente atenuante, pelo que as frequências populacionais têm de ser ajustadas à penetrância de cada variante [9]. O GeneGuidance usa 20/100 000 como limite superior da prevalência fenotípica e adverte para não confundir esse valor com a frequência genotípica [5].

9.2. Variantes fundadoras e dados regionais presentes nas fontes

Nos Estados Unidos, o GeneReviews identifica três variantes de COL4A5 particularmente comuns (NM_000495.5:c.4691G>C p.(Cys1564Ser), NM_000495.3:c.4946T>G p.(Leu1649Arg) e NM_000495.3:c.5030G>A p.(Arg1677Gln) na numeração NM_000495, que correspondem a NM_033380.3:c.4709G>C p.(Cys1570Ser), NM_033380.3:c.4964T>G p.(Leu1655Arg) e NM_033380.3:c.5048G>A p.(Arg1683Gln) no transcrito MANE), para as quais alguns laboratórios oferecem análise dirigida; as famílias do Utah estiveram na origem da identificação de COL4A5 [1, 7, 18]. Nos judeus asquenazes, a deleção COL4A3 c.40_63del é fundadora e permite pesquisa dirigida inicial [1]. Na Europa Central e de Leste, COL4A5 p.(Gly624Asp) é fundadora (haplótipo comum com origem nos séculos XII–XIII), explicou 39% das famílias polacas com doença ligada ao X e corresponde a quase metade das variantes de COL4A5 em europeus no gnomAD [9, 22]. No Reino Unido, COL4A4 p.(Ser969Ter) é citada como variante fundadora relevante para a frequência da forma recessiva [3].

Os principais estudos de história natural são europeus — o ECASCA reuniu 329 famílias de vários países, incluindo um centro de Lisboa (Hospital Curry Cabral) entre os participantes [20]; a coorte de heterozigotos autossómicos é espanhola [27]; os registos de terapêutica de substituição renal reuniram 14 registos europeus [41] — e japoneses [21]. O caso clínico principal deste artigo provém da China [30]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados epidemiológicos específicos de Portugal ou do Brasil; esta ausência nas fontes não demonstra inexistência de estudos. O GeneReviews nota que os dados de frequência variam com a ascendência [1].

9.3. Populações especiais

Mulheres com doença ligada ao X constituem um grupo sub-diagnosticado: são frequentemente classificadas como portadoras, deixam de ser seguidas e, segundo a classificação de 2018, podem não receber monitorização nem tratamento por se presumir um prognóstico benigno [2]. Os heterozigotos autossómicos encontram-se sobretudo entre adultos e idosos com comorbilidades (hipertensão, doença cardiovascular, diabetes, obesidade), o que dificulta atribuir a DRC à variante; o escore de risco poligénico poderá modificar a penetrância [3]. Os dadores renais em vida com hematúria são outro grupo: a hematúria ocorre em 3% dos potenciais dadores e deve-se frequentemente a variantes COL4A3–COL4A5 [11].

9.4. Redes de referência, registos e associações

A ERKNet (European Rare Kidney Disease Reference Network), financiada pela União Europeia, iniciou e apoiou a diretriz europeia através do seu grupo de trabalho para glomerulopatias hereditárias, em colaboração com a ERA Genes&Kidney, a ESPN e associações de doentes (Alport Syndrome Alliance, Alport UK e ASAL, a associação italiana de SA) [3]. Registos: Alport Syndrome Treatments and Outcomes Registry (ASTOR, Universidade do Minnesota) e Registo Europeu de Terapêutica da SA (NCT02378805) [1, 15]. Associações e recursos: Alport Syndrome Foundation (EUA; alportsyndrome.org), Alport UK (alportuk.org), National Kidney Foundation, Kidney Foundation of Canada e National Association of the Deaf [1, 16]. O material suplementar da diretriz europeia lista os contactos das associações nacionais europeias, que não foi consultado [3].

Em França, os cuidados organizam-se na fileira de saúde de doenças renais raras ORKiD, com três centros de referência para a SA — MARHEA (Hospital Necker-Enfants Malades, Paris), MAREGE (Hospital Femme Mère Enfant, Bron, Lyon) e SORARE (Toulouse) — e centros de competência localizáveis no Orphanet; a fileira Sensgène cobre a surdez [10]. O PNDS serve de referência ao protocolo de cuidados que fundamenta a isenção da taxa moderadora como doença de longa duração fora da lista e identifica os medicamentos usados fora da autorização de introdução no mercado [10]. Associações e recursos indicados: AIRG-France (Association pour l'Information et la Recherche sur les maladies Rénales rares Génétiques), com um livro informativo sobre a SA, France REIN, Alport UK, a ficha de informação do Orphanet, Surdi info, a associação de implantados cocleares Cisic, o serviço Maladies Rares Info Services e o número de emergência 114 para pessoas surdas, além das sociedades profissionais SFNDT e Société de Néphrologie Pédiatrique e da associação de profissionais APNP [10]. A coorte e base de dados europeia RaDiCo-EURBIO-Alport (NCT05927467), em recrutamento, procura biomarcadores de prognóstico [10].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Diagnóstico precoce de doença ligada ao X numa rapariga de 4 anos, com três gerações afetadas

Gong, Guo e Yang descreveram em 2026 uma rapariga de 4 anos e 2 meses levada a um hospital local porque os pais notaram espuma na urina matinal; urinálises repetidas durante 20 dias mostraram hematúria microscópica persistente [30]. Não havia doença prévia, o desenvolvimento era normal e não havia consanguinidade. A mãe, de 30 anos, tinha hematúria microscópica persistente; a avó materna estava em diálise por falência renal de causa desconhecida; o pai era saudável [30]. À admissão, havia 2–4 eritrócitos por campo de grande ampliação, 65% dismórficos (acantócitos, micrócitos e formas em anel) na microscopia de contraste de fase, e proteinúria de 0,057 g/24 h; imunidade humoral, marcadores tumorais, ANCA, serologias TORCH, autoanticorpos, anti-CCP, teste de tuberculose, ecografia renal, fundoscopia e audiometria de alta frequência foram normais [30].

Pela história familiar, os autores realizaram biópsia renal e sequenciação exómica em trio. A microscopia eletrónica mostrou adelgaçamento focal da MBG (<150 nm) com lamelação ocasional (Figura 1) e a microscopia ótica apenas hipercelularidade mesangial focal ligeira (Figura 2) [30]. Foi identificada em heterozigotia a variante COL4A5 NM_033380.2:c.1633G>A, p.(Gly545Ser), classificada como provavelmente patogénica pelos critérios ACMG e herdada da mãe; a variante foi depois confirmada na avó materna (Figuras 3 e 4, sequenciação de Sanger) [30]. A numeração foi confirmada no transcrito MANE como NM_033380.3:c.1633G>A, p.(Gly545Ser), NC_000023.11:g.108597422G>A [7]. A mãe tinha creatinina, TFGe, pressão arterial, audição e visão normais, sem proteinúria e sem tratamento; a avó tivera alterações da função renal desde os 30 anos, foi diagnosticada com falência renal aos 56 anos, após oligúria e edema, e está em diálise [30]. A criança iniciou maleato de enalapril, com suplemento de vitamina D por défice, e mantinha hematúria 2+ a 3+ sem proteinúria e hemoglobina normal nas urinálises mensais [30].

O caso mostra três pontos. Primeiro, a sequência mãe hematúrica–avó em diálise é a apresentação típica de uma família ligada ao X em que as mulheres foram consideradas portadoras, e os autores sublinham que estas mulheres não são portadoras assintomáticas [2, 30]. Segundo, a biópsia mostrou apenas MBG fina com lamelação ocasional, o padrão que, sem genética, poderia ter sido rotulado de nefropatia da membrana basal fina [1, 2]. Terceiro, a conduta não coincide integralmente com as diretrizes: com diagnóstico genético, a biópsia não é necessária na doença ligada ao X [3], e numa rapariga com hematúria isolada, sem microalbuminúria, as diretrizes europeias e pediátricas sugerem não iniciar bloqueio do SRA até surgir microalbuminúria [3, 15]. A opção dos autores por enalapril precoce e a ausência de tratamento na mãe não devem ser lidas como recomendação; a mãe, à luz das diretrizes, tem indicação para vigilância regular de albuminúria e pressão arterial [3]. A dose de enalapril não é referida no artigo.

10.2. Agravamento da proteinúria na gravidez numa mulher com doença ligada ao X

Gee e colaboradores descreveram uma primigesta de 28 anos, enviada à nefrologia às 31 semanas por proteinúria crónica conhecida há 10 anos e hematúria; suspendera benazepril ao engravidar [29]. A mãe e dois irmãos (35 e 36 anos) estavam em hemodiálise há 6–8 anos e os irmãos tinham sido transplantados. A RACu passou de 0,308 para 0,478 g/g num mês e para 1,14 g/g antes do parto, com TFGe de 132–133 mL/min/1,73 m² e pressão normal; o estudo autoimune e do complemento foi negativo [29]. O teste genético identificou COL4A5 c.3587G>A, p.(Gly1196Glu), provavelmente patogénica (REVEL 0,92, ausente do gnomAD), e sete VSI noutros genes [29]. A numeração é idêntica em NM_033380.3 e NM_000495.5 [7]. O parto foi induzido às 38 semanas e 5 dias, sem pré-eclâmpsia. Três meses após o parto, a proteinúria atingiu 2,5 g/24 h (RPCu 3,54 g/g), melhorando depois para RPCu 3,23 g/g; a evolução da RPCu, da creatinina e da TFGe entre novembro de 2024 e abril de 2025 está representada na Figura 1 do artigo [29]. O bloqueio do SRA, os ARM e os iSGLT2 foram adiados por pressão sistólica na ordem dos 90 mmHg e amamentação; foi seguida por oftalmologia por buraco retiniano e o filho aguarda teste genético [29]. O caso ilustra o risco de agravamento da proteinúria na gravidez e no pós-parto, a incompatibilidade dos inibidores do SRA e dos iSGLT2 com a gravidez e a amamentação e a necessidade de estudo do filho, sem que a conduta de vigilância expectante, determinada pela hipotensão, constitua regra.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento, a maioria dos homens com doença ligada ao X atinge falência renal entre a segunda e a quinta décadas (grau A), e os doentes com forma recessiva na segunda ou terceira décadas [3]. Nas coortes, cerca de 50% dos homens com doença ligada ao X atingem falência aos 35 anos, e as mulheres têm mediana de 65 anos [1]. O risco nas mulheres não tratadas é de cerca de 20% aos 60 anos e reduz-se para menos de 10% com nefroproteção adequada [3]. As fontes divergem nas estimativas do risco feminino ao longo da vida: 8–15% no Oxford Desk Reference, 12% antes dos 40 anos com aumento depois dos 60 no ECASCA, até 25% na classificação de 2018 e 15–30% aos 60 anos nas diretrizes de 2022 [2, 11, 16, 26]. As diferenças resultam de épocas, critérios de verificação e uso de nefroproteção. Nos heterozigotos autossómicos, coortes hospitalares registam 14–30% de falência renal, mas estes estudos são enviesados para doença grave; por comparação das frequências populacionais com as de coortes de falência renal, o risco populacional estimado é inferior a 3% aos 60 anos e pouco superior a 3% aos 80 [3, 19]. Numa família com doença renal grave, o risco de um heterozigoto é provavelmente superior ao populacional [3]. A nefroproteção reduz o risco também nos heterozigotos (grau B) [3].

O PNDS francês descreve, nos homens com doença ligada ao X, falência renal com idade mediana de 25–35 anos conforme as séries, excecionalmente antes dos 10 anos e em 80% aos 40 anos; os fatores de progressão incluem proteinúria ou surdez associadas, lamelação e espessamento extensos da MBG, ausência de α5 na pele ou no rim e variantes truncantes, e a idade mediana de falência terá sido adiada cerca de 10–20 anos nas três últimas décadas, possivelmente por diagnóstico mais precoce e uso de inibidores do SRA (a síntese do documento fala de 5–10 anos desde 2005) [10]. Nas mulheres, refere hematúria em 95% (por vezes desde os 2 anos) e proteinúria em 75%, sendo a proteinúria antes dos 15 anos fator de risco; numa coorte europeia retrospetiva com provável viés de seleção, a falência renal atingiu 1% aos 20 anos, cerca de 10% aos 40 e 40% aos 75, risco que a nefroproteção precoce reduz (cerca de 20% aos 60 anos sem tratamento e 10% com nefroproteção, na síntese) [10]. Estes valores não coincidem exatamente com os 12% antes dos 40 anos do ECASCA, o que reforça o caráter aproximado das estimativas femininas [26]. Na forma recessiva, 50% atingem falência aos 30 anos, com risco antes dos 30 maior com duas variantes truncantes do que com uma truncante e uma missense e evolução mais lenta com duas missense; nos heterozigotos autossómicos, a proteinúria surge na idade adulta, a hipertensão na quarta ou quinta década e o declínio da TFG é lento, mas pode ser acelerado por variantes particulares ou fatores ambientais, com DRC grave por vezes aos 50 anos [10].

Desde cerca de 2005, a idade de falência renal nos registos europeus aumentou mais de cinco anos [3]. Gross e colaboradores mostraram que o tratamento melhora a esperança de vida para além da mediana de 55 anos observada nos não tratados [38]. Após transplante, a sobrevida do doente e do enxerto é superior à de controlos emparelhados [41]. As necessidades psicossociais são substanciais: a diretriz europeia refere dados britânicos segundo os quais até 30% dos transplantados morrem por problemas de saúde mental e que muitos doentes com doença renal rara não conseguem manter o emprego [3].

11.2. Vigilância

Fontes: [1, 3, 10]. No seguimento otorrinolaringológico, o PNDS francês inclui otoscopia bilateral (com microscópio na criança), audiograma adaptado à idade com e sem prótese, comparado com os anteriores, e, com prótese, testes de espacialização e de perceção da fala no ruído, com apoio de avaliação de terapia da fala; o seguimento audioprotético segue a regulamentação francesa de 2018 e o do implante coclear é definido pelo centro de implantação [10]. As divergências principais são o intervalo da RACu sob IECA (3 meses no PNDS, 6–12 meses na diretriz europeia) e o intervalo oftalmológico (cerca de 3 anos para todos os assintomáticos no PNDS, 1–2 anos a partir da adolescência nos grupos de maior risco no GeneReviews); o calendário audiológico do PNDS coincide com o da diretriz europeia e acrescenta a avaliação anual quando já existe surdez [1, 3, 10]. O GeneReviews justifica a vigilância de todas as mulheres pela possibilidade de progressão, apesar de a maioria ter apenas microhematúria assintomática [1]. O Oxford Desk Reference recomendava vigilância anual por nefrologista de todos os portadores de variante e indivíduos em risco, com pressão arterial e urinálise vitalícias para mulheres com doença ligada ao X e heterozigotos autossómicos [16]. A albuminúria (RACu) é o melhor marcador do risco de declínio da TFGe [3]. Para doentes com hematúria e MBG fina sem diagnóstico genético, a classificação de 2018 propõe monitorização anual da pressão arterial, da proteinúria e da função renal [2].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Alport é hoje entendida como o espetro clínico das variantes patogénicas de COL4A3, COL4A4 e COL4A5 que comprometem a rede de colagénio IV α345 das membranas basais do glomérulo, da cóclea e do olho [1, 2]. A classificação de 2018 reuniu sob o mesmo nome as formas ligada ao X, autossómicas (recessiva e dominante, esta última incluindo a antiga nefropatia da membrana basal fina) e digénicas, retirou às mulheres com variante em COL4A5 o estatuto de portadoras e definiu o adelgaçamento da MBG como lesão e não como diagnóstico [2]. A gravidade segue uma hierarquia: homens com doença ligada ao X e doentes com forma recessiva têm risco de falência renal próximo de 100% sem tratamento, com idade dependente do genótipo; mulheres com doença ligada ao X têm risco intermédio; heterozigotos COL4A3/COL4A4 são frequentes na população (cerca de 1%) e têm risco populacional baixo, mas não nulo, de falência renal [3, 9, 19].

O diagnóstico assenta no teste conjunto dos três genes com análise estrutural, com atenção aos limites do teste, à normalização das variantes de COL4A5 no transcrito MANE NM_033380.3 e à interpretação das VSI; a biópsia renal com microscopia eletrónica mantém lugar quando a genética é inconclusiva ou quando um heterozigoto autossómico pode ter outra doença [3, 7, 11]. O bloqueio do SRA, de preferência ramipril, é o padrão de cuidados e o seu início deve ser precoce; as fontes concordam no início ao diagnóstico ou após os 2 anos nos homens com doença ligada ao X e na forma recessiva, e na microalbuminúria nas restantes formas [3, 11, 15]. Os iSGLT2 podem ser acrescentados em adultos com DRC e albuminúria, com evidência específica ainda observacional e um ensaio pediátrico e de jovens adultos em curso [3, 46, 53]. Nenhum fármaco tem autorização específica para a SA: o bardoxolone não foi aprovado, o lademirsen não mostrou benefício e vários agentes estão em fase 2 [13, 57, 58].

A gestão inclui audiometria e exame oftalmológico segundo o risco, preparação para o transplante com vigilância da doença anti-MBG, critérios restritivos para dadores familiares, aconselhamento reprodutivo com cálculo de risco adaptado a cada modo de herança e teste em cascata [1, 3, 11]. As principais divergências entre fontes — risco feminino, idade de falência na forma recessiva, calendário audiológico, momento de início do bloqueio do SRA e aceitação de heterozigotos como dadores — devem ser apresentadas ao doente como incerteza real e não resolvidas por escolha arbitrária [1, 3, 11, 16]. O PNDS francês de 2025 converge com a diretriz europeia nas indicações de teste, no início da nefroproteção, no calendário audiológico e nos critérios restritivos de dádiva, e acrescenta doses pediátricas de captopril e enalapril, monitorização mais frequente da albuminúria sob IECA, vigilância oftalmológica trienal e orientações sobre gravidez, amamentação, apoio escolar e social [10].

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