Síndrome de Allan-Herndon-Dudley (Défice do Transportador MCT8)

Défice do transportador de hormonas tiroideias MCT8 (SLC16A2), com o défice de OATP1C1 e os outros distúrbios genéticos da sensibilidade às hormonas tiroideias no diagnóstico diferencial

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 26 de outubro de 2026; integração do protocolo nacional francês (PNDS da HAS): 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição

A síndrome de Allan-Herndon-Dudley (AHDS) é uma doença ligada ao X causada por variantes de perda de função no gene SLC16A2, que codifica o transportador de monocarboxilatos 8 (MCT8), um transportador transmembranar específico das hormonas tiroideias. O défice de MCT8 produz um estado tiroideu dividido: o cérebro, que depende do MCT8 para receber tri-iodotironina (T3) através da barreira hematoencefálica e para a introduzir nos neurónios, fica num estado de hipotiroidismo, enquanto os tecidos periféricos, que dispõem de transportadores alternativos, ficam expostos a concentrações séricas elevadas de T3 e desenvolvem tirotoxicose crónica [1, 7, 18]. Nos homens hemizigóticos, a doença manifesta-se nos primeiros meses de vida por hipotonia e dificuldades alimentares, evolui para atraso grave do desenvolvimento, distonia, espasticidade e reflexos primitivos persistentes, e associa-se a baixo peso, taquicardia, hipertensão sistólica e um perfil de provas tiroideias que o GeneReviews considera patognomónico: T3 elevada, rT3 baixa, T4 livre baixa ou normal-baixa e TSH normal ou ligeiramente elevada [1, 12]. Os termos AHDS e défice de MCT8 são sinónimos; a designação «MCT8-specific thyroid hormone cell-membrane transporter deficiency» foi introduzida depois da identificação do gene e do defeito do metabolismo das hormonas tiroideias [1]. A definição do Orphanet (ORPHA:59) descreve uma deficiência intelectual sindrómica ligada ao X com envolvimento neuromuscular, caracterizada por atraso do neurodesenvolvimento de grau variável (hipotonia, hipocinesia, distonia e espasticidade) e por sequelas da tirotoxicose periférica crónica [9].

1.2. História da descrição clínica

Allan, Herndon e Dudley descreveram em 1944 uma grande família com deficiência mental ligada ao X; esse artigo fundador não está indexado nas bases bibliográficas consultadas e a sua descrição conhece-se através da reinvestigação de Stevenson et al. (1990) e da revisão de Schwartz et al. (2005) [2, 19]. Stevenson et al. reestudaram essa família, que tinha 29 homens afetados em sete gerações, com deficiência intelectual (DI) grave, disartria, ataxia, movimentos atetoides, hipoplasia muscular e paraplegia espástica com hiper-reflexia, clónus e sinal de Babinski; a face era alongada com perímetro cefálico normal, estreitamento bitemporal e orelhas grandes e simples, havia contraturas de pequenas e grandes articulações, a estatura era normal e não havia macro-orquidia; nessa família, segundo os autores, a longevidade não estava reduzida; o cariótipo de alta resolução, a creatina-quinase (CK) e os aminoácidos eram normais, e a entidade foi designada «síndrome de Allan-Herndon» [2]. O artigo companheiro de Schwartz et al. (1990), publicado no mesmo número da revista, ligou o locus a marcadores de Xq21 [2]. Em 1992, Bialer et al. descreveram uma segunda família, com oito homens vivos afetados que tinham DI grave, paraplegia espástica, disartria, atrofia muscular, escoliose, pectus excavatum, face longa, orelhas grandes, deformidades dos pés, contraturas e queda da cabeça, confirmaram a ligação a Xq21 (lod máximo de 2,88 com DXS72) e usaram a designação «síndrome de Allan-Herndon-Dudley» [20]. A síndrome foi, assim, uma das primeiras formas de DI ligada ao X a ser descrita (1944) e das primeiras a ser mapeadas (1990) [19].

1.3. Descoberta molecular

Em 2004, dois grupos identificaram de forma independente as primeiras variantes patogénicas no gene do MCT8. Dumitrescu et al. descreveram probandos de duas famílias não aparentadas com concentrações relativas anómalas de três iodotironinas circulantes, atraso global, hipotonia central, quadriplegia espástica, movimentos distónicos, nistagmo rotatório e alterações do olhar e da audição; as heterozigóticas tinham um fenótipo tiroideu mais ligeiro e nenhum defeito neurológico [21]. Friesema et al. identificaram, em cinco rapazes não aparentados com atraso psicomotor grave e T3 elevada, deleções de 2,4 kb e de 24 kb e as variantes Ala150Val, Arg171Ter e Leu397Pro (numeração da época, que coincide com a do transcrito MANE: NM_006517.5:c.449C>T p.(Ala150Val), c.511C>T p.(Arg171Ter) e c.1190T>C p.(Leu397Pro)), e propuseram que a doença resultava de um defeito da entrada de T3 nos neurónios [22]. Em 2005, Schwartz et al. demonstraram variantes em SLC16A2 nas seis grandes famílias com AHDS então conhecidas, incluindo uma família brasileira estudada em São Paulo, e estabeleceram que a síndrome clínica de 1944 e o défice de MCT8 eram a mesma doença; descreveram T3 livre elevada e T4 livre baixa, sinais de disfunção tiroideia habitualmente ausentes ao exame dos homens e sugeriram o rastreio de populações de risco pelas hormonas tiroideias [19, 23].

1.4. Da terapêutica de suporte à terapêutica dirigida

O tiratricol (ácido 3,3',5-tri-iodotiroacético, TRIAC), metabolito natural da T3, foi sintetizado em 1953, estudado como tratamento do hipotiroidismo nos anos 1950 e 1960 e autorizado em França em 1974 como Téatrois® para a síndrome de resistência às hormonas tiroideias [24]. O seu reaproveitamento para o défice de MCT8 começou com os estudos do Erasmus MC (Roterdão) e com o Triac Trial I, iniciado em 2014 [24, 25]. A designação órfã europeia foi concedida em 2017, a Comissão Europeia autorizou o Emcitate® em 12/02/2025 e a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos aprovou-o em 28/09/2026, em ambos os casos para a tirotoxicose periférica e não para o componente neurológico [10, 14, 26]. Em 2024, a European Thyroid Association (ETA) publicou a primeira diretriz sobre o diagnóstico e a gestão dos distúrbios genéticos do transporte, do metabolismo e da ação das hormonas tiroideias, que inclui o défice de MCT8 [13].

1.5. Âmbito do artigo

O artigo trata o défice de MCT8 nos homens hemizigóticos e nas mulheres heterozigóticas, incluindo as formas com transporte residual e fenótipo mais ligeiro. Não se trata de uma classe sindrómica com tipos numerados: a variabilidade clínica decorre da atividade residual do transportador mutado [1, 11]. O défice de OATP1C1 (SLCO1C1), transportador que atua com o MCT8 na barreira hematoencefálica, é descrito no diagnóstico diferencial, a par dos outros distúrbios da sensibilidade às hormonas tiroideias abrangidos pela diretriz ETA 2024 (resistência às hormonas tiroideias por variantes de THRB e de THRA, défice de selenoproteínas e défice de desiodase do tipo 1) [5, 13]. As leucodistrofias hipomielinizantes, com as quais o défice de MCT8 se confunde nos primeiros anos, entram no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene SLC16A2 e a proteína MCT8

O gene SLC16A2 localiza-se em Xq13.2, tem seis exões e cinco intrões e ocupa cerca de 110 kb [1, 6]. Pertence à família 16 dos transportadores de solutos (transportadores de ácidos monocarboxílicos); os seus sinónimos incluem XPCT, MCT8, MCT7, DXS128E, DXS128, AHDS e MRX22, e os identificadores de referência são OMIM 300095, HGNC:10923, Entrez 6567, Ensembl ENSG00000147100 e UniProt P36021 [7]. O gene tem dois locais de início da tradução, que geram proteínas de 613 ou de 539 aminoácidos; a proteína de 539 aminoácidos, com 12 domínios transmembranares, é a reconhecida pelo NCBI e pelo UniProt [1, 6]. O MCT8 transporta iodotironinas para dentro e para fora das células, de forma independente do pH e de gradientes de sódio; os substratos principais são a T3 e a tiroxina (T4) e, em menor grau, a rT3 e a 3,3'-di-iodotironina [7].

2.2. Mecanismo: hipotiroidismo cerebral e tirotoxicose periférica

O MCT8 é o principal transportador de T3 através da barreira hematoencefálica e é necessário para a captação neuronal de T3 [1, 7]. Segundo o Saudubray, a captação de T3 na face apical da barreira hematoencefálica, em conjunto com o OATP1C1 na membrana basolateral, e a entrada nos neurónios são mediadas pelo MCT8; a sua disrupção priva o cérebro em desenvolvimento de T3 e causa as manifestações neurológicas [18]. O défice de MCT8 leva a um fornecimento insuficiente de T3 aos recetores nucleares das células cerebrais, o que explica os defeitos graves do neurodesenvolvimento, e associa-se a uma desregulação das hormonas tiroideias no sangue [1, 27]. O perfil sérico resulta de vários mecanismos descritos sobretudo em modelos murinos: alteração da sensibilidade do eixo hipotálamo-hipófise, retenção de T4 no rim, menor efluxo de T4 da tiroide com conversão intratiroideia aumentada em T3 e, na periferia, entrada de hormona por transportadores alternativos como o MCT10 [6]. A atividade aumentada da desiodase do tipo 1 (DIO1) contribui de forma major para o perfil tiroideu, como mostra o único doente submetido a tiroidectomia (por suspeita de carcinoma) e tratado com levotiroxina, que manteve T4 livre baixa e T3 elevada com TSH normalizada [17]. O resultado é um estado que não é hipotiroidismo nem hipertiroidismo simples, e tratá-lo como qualquer um deles é prejudicial: a levotiroxina isolada agrava a T3 sérica e o hipermetabolismo [1, 7]. O Saudubray classifica a AHDS simultaneamente entre as causas de hipertiroidismo (tirotoxicose periférica com T3 alta) e de hipotiroidismo (T3 cerebral baixa) [28]. Os ratinhos com défice isolado de Mct8 não reproduzem o fenótipo neurológico humano; os ratinhos com défice combinado de Mct8 e Oatp1c1 reproduzem o fenótipo neurológico e tiroideu e são o modelo usado nos estudos pré-clínicos [29, 30].

2.3. Padrão de herança

A herança é ligada ao X [1]. As bases de dados usam rótulos diferentes: o GeneGuidance indica «XLD» como padrão do gene e «XL» na curadoria clínica, o Orphanet indica «ligada ao X recessiva» e o GeneReviews «ligada ao X» [1, 7, 9]. A divergência reflete a expressão nas heterozigóticas: a maioria não tem manifestações neurológicas, cerca de 25% têm T3 elevada sem sinais neurológicos e uma minoria tem DI ligeira a moderada ou um fenótipo masculino completo por inativação enviesada do X ou por translocação X-autossoma (subsecção 2.7) [1, 8]. Não há letalidade masculina; não se conhece descendência de homens afetados, que transmitiriam a variante a todas as filhas e a nenhum filho [1, 7].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura

O transcrito MANE Select é NM_006517.5 (ENST00000587091.6; sequência codificante entre os nucleótidos 146 e 1765), que codifica a proteína NP_006508.2 de 539 aminoácidos; NM_006517.4 codifica a mesma proteína e é a referência do GeneReviews [1, 31]. O transcrito alternativo NM_006517.3 (NP_006508.1; ENST00000276033.5) usa o início de tradução a montante e codifica a isoforma de 613 aminoácidos; a diferença entre as duas numerações é constante, de 222 nucleótidos e 74 codões, e foi confirmada no VariantValidator para cada par apresentado na Tabela 2.1 [1, 31]. A numeração de 613 aminoácidos foi usada por Dumitrescu et al. (2004), por parte da literatura histórica, pela meta-análise de Groeneweg et al. (2025), que indica NM_006517.3/NP_006508.1, e pela série de mulheres de 2025 [8, 11, 21]. Os relatos devem, por isso, ser lidos com atenção ao transcrito: a mesma variante pode aparecer como p.(Arg371Cys) ou como p.(Arg445Cys) consoante a referência.

Na meta-análise de 371 doentes, publicada em 2025, foram identificadas 155 variantes diferentes: 63 missense, 22 nonsense, 37 de desvio da grelha de leitura (frameshift), 9 deleções ou inserções de 1 a 3 aminoácidos, 14 grandes deleções e 10 variantes de splicing [11]. Há pontos quentes (15 variantes presentes em três ou mais famílias) nos exões 2, 3 e 4, que codificam os domínios transmembranares 2, 4 e 8 [11]. Na coorte de história natural de 2020, as 35 variantes missense localizavam-se em hélices transmembranares e 17 das 73 variantes surgiam em duas ou mais famílias não aparentadas [12]. As grandes deleções inativam por completo o transportador; as mais frequentes envolvem o exão 1, cujos pontos de quebra variáveis se explicam por elementos repetitivos, e foram também descritas deleções dos exões 2–4, 2–6, 3, 3–4 e 6 [1, 32]. Na base de dados do laboratório GeneDx (EUA), as 68 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas distribuíam-se por missense (44,1%), frameshift (27,9%), nonsense (10,3%), splicing (8,8%), deleções em fase (5,9%) e deleções de número de cópias (2,9%); a variante mais recorrente foi NM_006517.5:c.1270G>A p.(Asp424Asn), em 6 de 68 casos (8,8%), e c.310_312del p.(Val104del) surgiu em três casos, dois deles aparentados [33]. As variantes surgem geralmente por herança materna, mas podem ser de novo; o mosaicismo foi observado em 2 de 68 casos (2,9%) [6, 33]. Não há variantes fundadoras de uma população descritas nas fontes consultadas.

Tabela 2.1. Variantes de SLC16A2 citadas no artigo, normalizadas no VariantValidator (fonte original → transcrito MANE e transcrito histórico).

Fontes da tabela: notação original nas fontes citadas e no GeneReviews [1]; normalização no VariantValidator (GRCh38) em 26/10/2026 [31]. Algumas variantes da literatura só têm notação proteica e não foram convertidas: P321L dos gémeos tratados com fenilbutirato (designação publicada; o resíduo 321 de NP_006508.2 não é uma prolina, pelo que a posição não corresponde à proteína do transcrito MANE), p.(N193I), p.(G276R), p.(G221R) e p.(I562Sfs566*) da série de mulheres (numeração de 613 aminoácidos pelo contexto) e «A252fs268*» do caso de tratamento pré-natal [8, 22, 38–40]. As variantes de Hong Kong NM_006517.5:c.1170+2T>A e c.305dup p.(Val103GlyfsTer17) estão referidas ao transcrito MANE (publicadas sobre NM_006517.4, com a mesma numeração); a variante c.703G>T p.(V235L) de um lactente, publicada sem transcrito, valida-se como NM_006517.5:c.703G>T p.(Val235Leu) [39]; as variantes de Friesema et al. (2004) Ala150Val, Arg171Ter e Leu397Pro correspondem a NM_006517.5:c.449C>T, c.511C>T e c.1190T>C (ClinVar e VariantValidator) [22, 31, 41].

2.5. Função residual e correlação genótipo-fenótipo

A gravidade do fenótipo relaciona-se com a capacidade residual de transporte do MCT8 mutado: as grandes deleções e a maioria das variantes truncantes abolem a atividade e dão o fenótipo grave, enquanto várias variantes missense e uma deleção em fase de um aminoácido preservam transporte residual e associam-se a algum desenvolvimento da fala, a alguma leitura ou escrita e à marcha com ou sem apoio [1, 42]. A marcha independente e a fala são invulgares com as outras variantes [1]. A meta-análise de 2025 quantificou esta relação: numa biblioteca funcional de 112 variantes patogénicas e 18 benignas, a maioria das patogénicas aboliu o transporte de T3 (70 de 112, 62,5%, em células COS-1; 76 de 112, 67,9%, em células JEG-3) e de T4 (cerca de 68%), e cerca de 78% tinham expressão na membrana inferior a 70% da do tipo selvagem [11]. Os doentes foram agrupados em três classes de perda de função (LoF, do inglês loss of function) pela captação residual de T3 em células COS-1, e as diferenças clínicas entre classes são marcadas (Tabela 2.2). Nos fibroblastos de 34 doentes, a perda completa ou parcial do transporte previu a sobrevida e a gravidade [11].

Tabela 2.2. Características clínicas e bioquímicas por classe de perda de função do MCT8 (meta-análise de 371 doentes; percentagens com o número de doentes avaliados entre parênteses) [11].

GMFM-88: escala de 88 itens da função motora grosseira; EEG: eletroencefalograma; RM: ressonância magnética; QTc: intervalo QT corrigido; SHBG: globulina de ligação às hormonas sexuais; IC95%: intervalo de confiança de 95%. As arritmias e as alterações da condução só surgiram nas classes grave e moderada; os números da classe ligeira para as variáveis cardíacas assentam em 5 a 7 doentes [11].

O fenótipo tirotóxico é semelhante entre classes: a T3 está elevada em mais de 92% em todas, e as diferenças bioquímicas concentram-se na T4 livre, na rT3 e na SHBG, que se aproximam do normal nas formas ligeiras [11]. Na coorte de 2020, a T4 total era menos baixa e a razão T3/T4 menor nos fenótipos menos graves, sem diferença da T3 [12]. Os autores retiram desta correlação implicações práticas: intensificar a nutrição nas variantes com perda de função grave (o peso prediz a sobrevida), baixar o limiar para procurar crises e alterações cardiovasculares nessa classe e individualizar o aconselhamento [11].

2.6. Interpretação de variantes, modificadores e doenças alélicas

Num conjunto de 34 057 exomas de indivíduos não afetados, 14 variantes não sinónimas surgiam em dois ou mais homens (uma comum e 13 raras) e todas tinham função normal nos ensaios celulares, o que permite usá-las como referência de benignidade [11]. O classificador de patogenicidade e gravidade desenvolvido pelo mesmo grupo atingiu uma área sob a curva ROC (AUC) de 0,91 para a patogenicidade e de 0,86 para a gravidade; aplicado a 8151 variantes missense possíveis, classificou 5183 como benignas e 2987 como patogénicas (1071 com perda de função ligeira e 1916 moderada ou grave); foi superior ao PolyPhen2 (AUC 0,85) e ao SIFT (0,71), sem diferença significativa de AUC face ao AlphaMissense (0,90), mas com área sob a curva de precisão-sensibilidade de 0,82 contra 0,74 [11]. A variação comum de SLC16A2 (rs4892386 e rs67736575), estudada em até 406 975 indivíduos, associa-se à concentração de T4 livre e não à de TSH [11]. Não são conhecidos outros fenótipos associados a variantes germinativas de SLC16A2 [1]. Os modificadores genéticos da gravidade dentro da mesma classe de perda de função não estão identificados nas fontes consultadas; na coorte GeneDx, 4 de 68 doentes com variante patogénica ou provavelmente patogénica (5,9%) tinham outra variante patogénica noutro gene, o que pode modificar o quadro [33].

2.7. Expressão nas mulheres heterozigóticas

As heterozigóticas são em geral assintomáticas e não têm achados fenotípicos específicos; cerca de 25% têm provas tiroideias anómalas com T3 elevada, sem manifestações neurológicas [1, 43]. O PNDS francês de 2020 descreve as portadoras apenas como assintomáticas, sem referir as alterações tiroideias nem as raras heterozigóticas sintomáticas [3]. O atraso do desenvolvimento ou a DI foram relatados raramente, provavelmente por inativação enviesada do X; uma mulher com fenótipo típico tinha uma translocação de novo a interromper SLC16A2 e inativação desfavorável do X normal, e outra tinha deleção total ou parcial de um X com variante patogénica no outro [1, 44]. A série de oito doentes do sexo feminino publicada em 2025 (média de 8,6 anos; 2,3–25) reuniu as variantes p.(R445C), p.(N193I), p.(G276R), p.(G221R) e p.(I562Sfs566*), uma translocação t(X;20) com ponto de quebra no intrão 1 e uma translocação t(X;19) com ponto de quebra em SLC16A2 [8]. Todas as variantes missense reduziram a captação de hormonas tiroideias em células transfetadas; a inativação do X estava enviesada nas sete doentes avaliadas e a captação de T3 em fibroblastos estava reduzida, como nos homens, em cinco de sete [8]. SLC16A2 pode escapar parcialmente à inativação do X, pela proximidade do centro de inativação (XIST) [8]. Na rapariga brasileira com a variante de novo c.1388C>T p.(Pro463Leu), situada no X paterno, o padrão de inativação foi de 71%:29%, com o alelo normal preferencialmente inativo (enviesamento ligeiro) [35]. As portadoras assintomáticas sem enviesamento geralmente não têm défice neurocognitivo nem alterações endócrinas, embora algumas tenham T4 livre normal-baixa e T3 relativamente alta, de significado desconhecido [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados sobre a história natural

O conhecimento da história natural assenta em três tipos de dados. O GeneReviews (atualizado em 2020) baseia a descrição clínica em cerca de 200 indivíduos publicados até 2019, sobretudo na série francesa de Remerand et al. (2019), e apresenta frequências que variam muito entre séries porque a avaliação não foi sistemática [1, 45]. A coorte internacional retrospetiva de Groeneweg et al. (2020) reuniu 151 doentes de 22 nacionalidades e 47 centros, com dados de 2003 a 2019, provas tiroideias centralizadas em 106 doentes não tratados e fenotipagem aprofundada em 86 (mediana de 4,8 anos; intervalo interquartil 1,9–9,8; 0,4–66,8 anos) [12]. Os doentes desta coorte provinham do Triac Trial I, do programa de uso nominal de tiratricol e da consultoria do Erasmus MC, o que pode enviesar a amostra para os casos mais graves e mais bem documentados [12]. A meta-análise de 2025 alargou a análise a 371 doentes e permitiu descrever o fenótipo por classe de perda de função (Tabela 2.2) [11]. Salvo indicação em contrário, os dados desta secção referem-se a doentes não tratados com análogos das hormonas tiroideias; os efeitos do tiratricol são descritos na secção 7.

3.2. Período pré-natal e neonatal

A gravidez e o parto decorrem sem intercorrências na maioria dos casos, e o índice de Apgar, o peso, o comprimento e o perímetro cefálico ao nascer são normais [1, 12]. A hipotonia, as dificuldades alimentares e o défice precoce de ganho ponderal surgem nas primeiras semanas ou meses; a icterícia neonatal prolongada foi relatada [1]. Os primeiros sintomas surgem com mediana de 4 meses (0–13), e as queixas que motivaram a primeira consulta foram o atraso grosseiro do desenvolvimento (78,6%), a hipotonia (39,8%), as dificuldades alimentares (8,2%) e a má progressão ponderal (7,1%) [12]. A hipotonia e o atraso global tornam-se aparentes aos 2–3 meses, e a primeira manifestação tirotóxica é frequentemente a má progressão ponderal no primeiro ano [6]. O Saudubray refere que alguns lactentes são hipotónicos («floppy infant») desde o nascimento [18]. Segundo o PNDS francês, a hipotonia instala-se num lactente nascido sem alteração do peso, do comprimento ou do perímetro cefálico e sem sofrimento neonatal, com contacto visual preservado, e a icterícia neonatal transitória ocorreu em 20% dos doentes seguidos pelos autores [3].

3.3. Sistema nervoso

O desenvolvimento psicomotor está gravemente comprometido. Na coorte de 2020, todos os 86 doentes com fenotipagem aprofundada tinham DI moderada a grave e atraso grave motor e da linguagem; só 6 (7,7%), com fenótipo menos grave, se sentavam sem apoio, e a mediana da escala de 88 itens da função motora grosseira (GMFM-88) era igual ou inferior a 10% da pontuação de uma criança saudável de 4 anos [12]. Na escala de Bayley III (30 doentes, mediana de 7,4 anos), a idade de desenvolvimento mediana estava muito abaixo dos 12 meses em todos os subdomínios; nos doentes graves nenhum domínio melhorou com a idade e a motricidade fina regrediu [12]. O GeneReviews descreve um espetro mais largo, com DI de ligeira a profunda em todos os homens: a maioria tem DI profunda a grave, não anda e nunca fala ou emite apenas sons indistintos por disartria grave, mas uma minoria tem DI ligeira a moderada, marcha com ou sem apoio e linguagem que permite aprendizagem escolar com apoio [1]. A diferença entre as duas fontes resulta da composição das amostras e da inclusão, no GeneReviews, de famílias com variantes de transporte residual; o Saudubray, que descreve DI moderada a grave, reflete o fenótipo clássico [1, 18]. O PNDS francês estima que cerca de dois terços dos doentes têm a forma grave clássica, sem posição de sentado estável nem marcha na idade adulta, com linguagem ausente ou limitada a algumas palavras disártricas e polideficiência, e cerca de um terço a forma moderada, com marcha autónoma, linguagem construída mas disártrica, DI ligeira a moderada e, em alguns, leitura e escrita; nestas formas persistem a hipotonia axial com fatigabilidade, a «cabeça caída» por hipoplasia dos trapézios e a sialorreia [3]. Cerca de um terço dos doentes adquire marcha, com ou sem ajuda técnica, e parte deles perde-a na adolescência; não está descrita regressão cognitiva, e a incapacidade motora e a disartria podem mascarar capacidades cognitivas preservadas e levar à sua subestimação [3]. Estas proporções são estimativas dos peritos franceses a partir da sua série e da literatura e não coincidem com a coorte de 2020, em que só 7,7% se sentavam sem apoio; a diferença reflete a composição das amostras [3, 12].

O tónus tem uma evolução característica. A hipotonia do tronco, com queda acentuada da cabeça e mau controlo cefálico, persiste na idade adulta, enquanto os membros desenvolvem hipertonia progressiva com reflexos vivos, clónus aquiliano e sinal de Babinski, até à tetraparesia espástica com contraturas [1]. Na coorte de 2020 havia hiper-reflexia em 57 de 71 doentes (80,3%), hipertonia dos punhos, joelhos e tornozelos em 67 de 74 (90,5%) e reflexos primitivos persistentes em 51 de 56 (91,1%), sobretudo o reflexo tónico-cervical assimétrico (81,0%) e o sinal glabelar (80,0%); a combinação de hipotonia global, hipertonia (distonia ou espasticidade) e reflexos primitivos estava presente em até 90% [12]. A distonia dos membros e do pescoço surge no fim do primeiro ano [12]. Schwartz et al. descreveram, nas famílias clássicas, uma hipotonia que dá lugar a espasticidade na idade adulta e posturas distónicas e atetoides das mãos [19].

As doenças do movimento são frequentes e heterogéneas. Os doentes têm movimentos distónicos ou atetoides sem finalidade e paroxismos característicos ou discinesias cinesigénicas desencadeadas por estímulos somatossensitivos, como mudar a roupa ou a fralda ou levantar a criança: o corpo estende-se, a boca abre-se e o estiramento ou a flexão dos membros dura 1 a 2 minutos [1]. O Saudubray inclui o defeito do transporte de T3 entre as causas de movimentos hipercinéticos paroxísticos complexos [28]. Alguns autores descreveram ataxia [1, 19]. O registo alemão DEEPTYPE documentou em vídeo um parkinsonismo infantil em 11 doentes (hipocinesia, hipomimia, incapacidade de se sentar ou de estar de pé, rigidez, distonia e disfunção autonómica), com ácido homovanílico diminuído no líquido cefalorraquidiano (LCR) em 12 doentes estudados, sugestivo de défice isolado da via dopaminérgica [46]. Uma série italiana de 10 doentes encontrou ácido homovanílico no LCR reduzido em 3 e no quartil inferior em 7 [47].

As crises epiléticas começam em geral no lactente ou na primeira infância e são frequentemente farmacorresistentes [1]. Na coorte de 2020, as crises confirmadas por eletroencefalograma (EEG) ocorreram em 15 de 65 doentes (23,1%), sobretudo generalizadas, do tipo ausência e sem componente motor claro [12]. A diretriz ETA recomenda distinguir a epilepsia verdadeira das doenças paroxísticas do movimento antes de tratar [13]. O PNDS indica epilepsia em 25% dos doentes na descrição clínica e em 30% na secção terapêutica, sobretudo nas formas graves, com crises focais ou generalizadas sem perfil eletroclínico próprio e farmacorresistência variável [3]. O nistagmo rotatório e os movimentos oculares desconjugados foram relatados, mas são pouco frequentes [1, 21]. O comportamento é descrito como atento, simpático e dócil, sem agressividade nem comportamento destrutivo [1, 19]. O PNDS considera as perturbações do comportamento raras e, por isso, manda procurar dor perante uma alteração aguda do comportamento (subsecção 4.3) [3]. As perturbações do sono são frequentes (insónia, parassónias) e incluem sobressaltos repetitivos no início do sono sem movimentos oculares rápidos (sono não REM) [6].

3.4. Crescimento, nutrição e aparelho digestivo

O peso atrasa-se em relação ao comprimento, e o baixo peso é a manifestação periférica mais constante: na coorte de 2020, 59 de 83 doentes (71,1%) tinham peso inferior a −2 desvios-padrão (DP) para a idade, com agravamento progressivo [12]. O crescimento linear é inicialmente normal, mas 10 a 30% dos homens desenvolvem baixa estatura com o tempo, a estatura para a idade deteriora-se e a microcefalia torna-se aparente com a idade [1, 12]. A deglutição estava comprometida em 55 de 77 doentes (71,4%) e 27 de 76 (35,5%) eram alimentados por sonda; o Saudubray refere sonda em cerca de metade dos doentes com forma grave [12, 18]. O refluxo gastroesofágico afetava 38 de 48 doentes (79,2%), muitas vezes já medicados, e a obstipação 37 de 63 (62,3%); houve hemorragia digestiva espontânea em dois doentes, causa de morte num deles [12]. A obstipação é mais frequente do que a diarreia, a disfagia e a pneumonia de aspiração são uma causa principal de morte prematura e a obstipação pode associar-se a perda de peso e ao agravamento da distonia e da coreoatetose [1, 6]. O fígado está envolvido de forma discreta mas frequente: as transaminases estão elevadas em 20 a 46% dos doentes, e houve dois episódios de disfunção hepática após infeção viral na coorte de 2020 (pelo menos três na literatura), o que justifica cautela com antiepiléticos hepatotóxicos [6, 12]. O PNDS refere um índice de massa corporal (IMC) abaixo do percentil 3 desde cedo, um atraso secundário da estatura em 20% dos doentes e uma origem multifatorial do baixo peso: ingestão insuficiente por perturbação da oralidade, hipercatabolismo pela tirotoxicose periférica e consumo energético dos movimentos anormais [3]. O Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) registou, na consulta à Endo-ERN, que cerca de 40% dos doentes têm provas hepáticas alteradas [16].

3.5. Sistema cardiovascular

A tirotoxicose periférica atinge o coração. Na coorte de 2020, a frequência cardíaca (FC) em repouso no eletrocardiograma (ECG) era de 110 ± 20 bpm, acima do percentil 90 em 20 de 64 doentes (31,3%); a pressão arterial (PA) sistólica (PAS) estava acima do percentil 90 em 25 de 47 (53,2%) e a diastólica em 17 de 47 (36,2%), mas 47 de 50 doentes (94%) não tinham história cardíaca [12]. O ECG mostrou bloqueio auriculoventricular de segundo grau em 3 de 50 (6,0%; um Mobitz I e dois Mobitz II), bloqueio incompleto de ramo direito em 6 de 50 (12,0%) e intervalo QT corrigido (QTc) acima do percentil 98 em 3 de 39 (7,7%) [12]. O registo Holter de 24 horas mostrou FC média de 103 ± 13 bpm com taquicardia e extrassístoles auriculares e ventriculares frequentes (extrassístoles auriculares em 34 de 45, 75,6%), um episódio de fibrilhação auricular numa criança e um de taquicardia ventricular não sustentada [12]. No ecocardiograma (26 doentes), a raiz da aorta estava dilatada (+2,0 a +3,4 DP) em 7 (26,9%) e as paredes do ventrículo esquerdo eram relativamente finas [12]. A morte súbita foi uma das causas principais de morte (subsecção 11.1), e apenas 2 de 32 doentes (6,25%) de um registo internacional de perspetiva parental eram seguidos por cardiologista [6, 12, 48]. A hipertensão arterial e a taquicardia fazem parte da disfunção tiroideia periférica descrita pelo GeneReviews, a par da intolerância ao frio, da sudação, das perturbações do trânsito intestinal e do sono e da irritabilidade [1].

3.6. Sistema musculoesquelético e osso

A massa muscular está reduzida, sobretudo na região proximal, com fraqueza generalizada; na coorte de 2020, a massa muscular era baixa em 43 de 51 doentes (84,3%), a creatinina e a CK eram normais-baixas (exceto após crises ou distonia grave) e o lactato estava ligeiramente aumentado em 3 de 11 [1, 12]. O Saudubray inclui a AHDS entre as miopatias metabólicas progressivas que se apresentam com hipotonia, fraqueza e massa muscular reduzida [28]. O pectus excavatum e a cifoescoliose são provavelmente secundários à hipotonia e à hipotrofia muscular, e a escoliose e a luxação da anca estão entre as complicações mais prevalentes [1, 12]. A densidade mineral óssea está abaixo do percentil 5 após os 8 anos, com marcadores de remodelação normais-baixos, e a imobilidade é o principal contribuinte para as fraturas [6, 12].

3.7. Outros sistemas e aspeto

A face é estreita e alongada, com aspeto miopático; a ptose, a boca aberta e o lábio superior em tenda são atribuíveis à hipotonia, e em cerca de metade dos adultos o comprimento do pavilhão auricular está acima do percentil 97, com orelhas em concha, espessamento do nariz e das orelhas, lóbulos virados para cima e redução das pregas faciais [1]. A criptorquidia e o atraso pubertário (5 doentes, 26,3% dos avaliados na coorte de 2020) ocorrem [1, 12]. A SHBG está elevada em 69 de 78 doentes (88,5%) e o colesterol total é normal-baixo, marcadores teciduais da ação periférica da T3 [12]. As infeções respiratórias recorrentes atingiram 29 de 42 doentes (69,1%) [12]. O PNDS acrescenta pés cavos ou planos valgos, hipoplasia do andar médio da face, palato ogival, nariz estreito e ectopia testicular, e, entre os sinais periféricos, a sudação noturna e a hiperexcitabilidade [3]. Não descreve surdez específica; o nistagmo precoce tende a desaparecer com o crescimento, provavelmente por atraso da maturação das vias visuais, e as alterações da fixação e das sacadas e as perturbações neurovisuais das formas moderadas podem dificultar a aprendizagem; o texto admite um défice visual nos doentes mais graves na descrição clínica e afirma, na secção terapêutica, que a doença não causa défice visual [3].

3.8. Frequência das manifestações nas séries publicadas

A Tabela 3.1 reproduz as frequências compiladas pelo GeneReviews (Schwartz 2005, Remerand 2019 e literatura até 2019); a amplitude dos intervalos traduz a avaliação não sistemática entre séries e não uma variação biológica real [1].

Tabela 3.1. Características clínicas em homens com défice de MCT8 (percentagem com a característica nas séries compiladas pelo GeneReviews) [1].

A comparação com a coorte de 2020 mostra que a avaliação sistemática encontra frequências mais altas de baixo peso (71,1%), de reflexos primitivos (91,1%) e de hipertonia (90,5%) do que as séries antigas, e uma frequência de crises (23,1%) dentro do intervalo do GeneReviews [1, 12].

3.9. Formas com transporte residual e fenótipo feminino

As variantes que preservam transporte residual associam-se a um fenótipo mais ligeiro: na classe com perda de função ligeira da meta-análise de 2025, 47,9% andavam sem apoio, 61,2% diziam pelo menos uma palavra e a sobrevida mediana foi de 71 anos (Tabela 2.2) [11]. Nestas formas, a T3 pode estar menos elevada e a T4 livre pode ser normal, e o diagnóstico chega muitas vezes pelo exoma ou pelo genoma pedidos por DI ou autismo [11, 33]. Nas mulheres heterozigóticas sintomáticas da série de 2025, três de oito tinham DI ligeira a moderada (quociente de inteligência inferior a 70), com atraso da fala e problemas de comportamento (ansiedade, humor depressivo, défice de atenção, retraimento), duas tinham quocientes de 82 e 72, uma tinha atraso da mielinização na RM e duas, com translocações X-autossoma equilibradas e inativação quase completa do X normal, tinham gravidade igual à masculina; a tirotoxicose periférica era pouco evidente [8]. Na coorte laboratorial norte-americana, as 11 mulheres afetadas com fenótipo descrito tinham sobretudo alterações do neurodesenvolvimento (82%) e comportamento atípico (73%), e nenhuma variante patogénica foi considerada diagnóstica nelas [33]. A rapariga brasileira com a variante de novo c.1388C>T p.(Pro463Leu) tinha, aos 16 anos, perturbação de hiperatividade e défice de atenção, quociente de inteligência de 71, traços autistas, hábito marfanoide e dismorfias ligeiras [35].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O défice de MCT8 deve ser considerado em qualquer rapaz com hipotonia e atraso do desenvolvimento sem explicação, e a avaliação não pode limitar-se à TSH: uma TSH normal dá uma falsa tranquilidade, e o pedido tem de incluir a T3 (livre ou total), a T4 livre e, quando disponível, a rT3 [7, 13]. A diretriz ETA recomenda, perante a suspeita, uma avaliação clínica completa para identificar os fenótipos reconhecidos, com exame neurológico (recomendação forte, qualidade ØØOO), e a medição de (F)T3, (F)T4, rT3 e TSH interpretadas com intervalos de referência para a idade (forte, ØØOO) [13]. A combinação que deve orientar o pedido de sequenciação de SLC16A2 num rapaz é o perfil bioquímico típico associado a atraso global do desenvolvimento, hipomielinização na RM, sinais de doença do movimento (distonia, bradicinesia), reflexos primitivos persistentes ou história familiar compatível [13]. A diretriz sugere ainda considerar a sequenciação em qualquer doente, de qualquer sexo, com provas tiroideias características e atraso do desenvolvimento subtil ou alterações do comportamento (recomendação fraca, ØOOO) [13].

4.2. Sinais de alerta por idade

Tabela 4.1. Sinais de alerta do défice de MCT8 por idade e contexto.

4.3. Sinais de urgência

As situações que exigem avaliação imediata decorrem das causas de morte descritas na coorte de 2020: infeção pulmonar, pneumonia de aspiração e morte súbita presumivelmente cardíaca [12]. A tosse ou o engasgamento com as refeições, as infeções respiratórias de repetição e o baixo peso progressivo indicam disfagia e risco de aspiração e justificam avaliação da deglutição [1, 6]. A taquicardia persistente, as síncopes, as pausas ou as arritmias documentadas justificam ECG e registo Holter, dado o risco de bloqueio auriculoventricular, de extrassístoles frequentes e de arritmia [12]. A hemorragia digestiva espontânea, a icterícia ou a disfunção hepática após uma infeção viral foram relatadas e exigem investigação [12]. Nos doentes sob tiratricol, o aparecimento ou o agravamento de sinais hipermetabólicos (taquicardia, sudação, diarreia, irritabilidade) obriga a reavaliar a dose (subsecção 7.3) [15, 51]. O PNDS acrescenta três situações: a desidratação aguda, por exemplo numa gastroenterite, a prevenir por hidratação intravenosa, sonda nasogástrica temporária ou gastrostomia; a alteração aguda do comportamento, que deve fazer procurar uma dor de causa orgânica (refluxo, dor dentária ou otorrinolaringológica, obstipação, apendicite, infeção urinária, fratura espontânea ou fratura vertebral por compressão, luxação da anca); e o agravamento da distonia ou das crises, que deve fazer procurar uma infeção urinária [3].

4.4. Rastreio neonatal

O défice de MCT8 não é detetado pelos programas atuais de rastreio neonatal, que medem a TSH com ou sem T4 reflexa [6, 13]. Nos casos publicados com diagnóstico tardio, o rastreio baseado na TSH foi normal [36]. Na coorte de 2020, a T4 total do rastreio neonatal estava abaixo do percentil 20 em 7 de 8 doentes, um valor que os programas não usam como critério [12]. Num estudo retrospetivo japonês em sangue seco colhido aos 4–5 dias e analisado por cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS), seis lactentes com défice de MCT8 foram comparados com 110 controlos (incluindo 42 prematuros): a T3 e a T4 não discriminaram, a rT3 foi mais baixa e a razão T3/rT3 foi mais alta sem sobreposição (p<0,0001) [52]. Em Hong Kong, a amostra do primeiro dia de um doente mostrou rT3 reduzida, mas T3 baixa e razão T3/rT3 semelhante à dos controlos, o que indica que a colheita muito precoce pode não discriminar [41]. As duas séries têm poucos casos e não houve validação populacional; uma revisão italiana de 2025 discute o alargamento do rastreio do hipotiroidismo congénito a outras doenças tiroideias raras, e nenhum programa inclui o défice de MCT8 [7, 52, 53]. A diretriz ETA lista a ausência de deteção neonatal entre as áreas de incerteza [13].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

O GeneReviews não define critérios diagnósticos formais [1]. O diagnóstico num homem estabelece-se com os achados sugestivos e uma variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica em SLC16A2; numa mulher, com uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica; uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. A diretriz ETA 2024 define os «critérios major» que justificam a sequenciação de SLC16A2 em qualquer doente do sexo masculino (recomendação forte, ØØOO): perfil bioquímico típico, com TSH normal ou ligeiramente elevada, (F)T4 baixa ou normal-baixa, (F)T3 elevada, rT3 baixa e/ou razões (F)T3/(F)T4 ou T3/rT3 elevadas, combinado com atraso global do desenvolvimento, hipomielinização na RM, sinais de doença do movimento, reflexos primitivos persistentes ou história familiar positiva [13].

5.2. Bioquímica tiroideia

O perfil tiroideu é o achado laboratorial de maior valor. Todos os homens com variante patogénica descritos no GeneReviews tinham T3 elevada (em geral T3 livre) e, quando medida, rT3 baixa, em concentrações totais e livres; a T4 total e livre estava frequentemente reduzida, mas podia estar no limite inferior do normal; a razão T3 livre/T4 livre era superior a 0,75 (mmol/mmol) e a TSH normal ou ligeiramente elevada [1, 18]. Na coorte de 2020 (106 doentes não tratados, mediana de 5,3 anos), a TSH era normal em 93 de 105 (88,6%), a T4 livre baixa em 94 de 106 (88,7%), a T4 total baixa em 94 de 105 (89,5%), a T3 acima do limite superior para a idade em 96 de 101 (95,1%) e a rT3 baixa em 76 de 84 (90,5%), com razões T3/T4 e T3/rT3 aumentadas; a resposta da TSH à hormona libertadora de tirotrofina (TRH) foi inadequada em 3 de 7 [12]. Dubinski et al. propõem como limiar sugestivo uma razão T3 livre/T4 livre superior a 0,75 ou acima do percentil 97 [37]. Os marcadores teciduais da ação periférica da T3 apoiam o diagnóstico: SHBG normal ou elevada (elevada em 88,5%), CK normal ou baixa, creatinina normal ou baixa, colesterol total normal ou baixo e alanina aminotransferase (ALT) normal ou elevada [12, 13]. Os intervalos de referência têm de ser adequados à idade, e a T3 só ultrapassa o limite superior a partir dos 4–6 meses [6, 13]. O PNDS francês sublinha que a maioria dos laboratórios não doseia a T3 livre em primeira intenção e que a requisição tem de a pedir expressamente; indica, na experiência dos autores, uma razão T3 livre/T4 livre superior a 0,75 calculada em pmol/pmol, e nota que o perfil pode raramente parecer normal, varia com a idade no mesmo doente e é mais sugestivo na criança pequena do que no recém-nascido [3].

Antes de atribuir hormonas tiroideias elevadas com TSH não suprimida a uma doença genética, a diretriz ETA recomenda excluir fármacos e doença intercorrente (forte, ØØOO) e interferência laboratorial (forte, ØØØO): anticorpos (macro-TSH, anticorpos anti-iodotironina, anticorpos heterófilos), comparação entre plataformas, diluição, precipitação com polietilenoglicol, cromatografia e diálise de equilíbrio ou ultrafiltração [13]. Os livros de referência contêm afirmações que não devem ser reproduzidas: o Oxford Desk Reference descreve numa página «T3 livre baixa» e noutra «T3 livre elevada», e refere TSH «elevada»; o perfil correto é T3 elevada com TSH normal ou ligeiramente elevada [1, 50, 54]. A assinatura bioquímica pode faltar no rastreio neonatal, mas deteta-se nos dois primeiros anos de vida [54].

Tabela 5.1. Biomarcadores no défice de MCT8 e unidades de referência.

5.3. Neuroimagem e neurofisiologia

A RM cerebral antes dos 5 anos mostra habitualmente um atraso grave da mielinização que imita uma hipomielinização e que melhora com o tempo; os relatos antigos de RM normal referiam-se a doentes mais velhos, e a atrofia cerebral acompanha com frequência a alteração da mielina [1]. Na coorte de 2020 (13 doentes, mediana de 8,0 meses), havia atraso global da mielinização com hipersinal T2 difuso residual da substância branca, que melhorava com a idade sem normalizar aos 15 anos (doente mais velho), atrofia cortical e subcortical difusa, dilatação ventricular e alargamento dos espaços subaracnoideus; a espectroscopia por RM mostrou colina aumentada e N-acetilaspartato diminuído em 6 de 7 doentes (85,7%), e a autópsia de uma criança de 8 anos revelou volume cerebral reduzido e mielinização difusamente diminuída [12]. A frase do Oxford Desk Reference de que a RM e o EEG são normais não corresponde ao conhecimento atual [1, 54]. O Oxford Desk Reference inclui o défice de MCT8 entre as «outras doenças hipomielinizantes» [55]. Numa série francesa, 11% de 53 famílias com uma forma grave de doença semelhante a Pelizaeus-Merzbacher e melhoria invulgar da mielinização com a idade tinham variantes de SLC16A2 [1, 56]. O EEG deve ser pedido quando houver suspeita de crises e para distinguir crises de doença paroxística do movimento [1, 13]. O PNDS nota que a RM pode ser normal, que a melhoria aparente da mielinização em RM sucessivas não se acompanha de melhoria clínica e que a atrofia pode atingir o corpo caloso; considera a RM um exame de orientação no diagnóstico e decide a sua repetição caso a caso [3].

5.4. Teste genético

O GeneReviews descreve duas vias. Quando os achados clínicos e laboratoriais são distintivos, faz-se um teste dirigido: sequenciação de SLC16A2 e, se negativa, análise dirigida de deleções e duplicações, ou um painel de DI, de leucodistrofia ou de doenças do movimento que inclua SLC16A2 e análise de número de cópias; quando o diagnóstico não foi considerado, faz-se um teste genómico (exoma ou genoma), completado, se o exoma não for diagnóstico, por um array exómico para deleções ou duplicações multiexónicas [1]. A sequenciação deteta cerca de 85% das variantes patogénicas e as técnicas de deleção e duplicação (reação em cadeia da polimerase, PCR, quantitativa ou longa, amplificação multiplex de sondas dependente de ligação, MLPA, ou microarray dirigido) os restantes 15%, com deleções do exão 1 de pontos de quebra variáveis frequentes por elementos repetitivos [1, 32]. Estas proporções referem-se às variantes detetáveis em probandos conhecidos e não equivalem à sensibilidade clínica do teste. Na coorte GeneDx, as variantes foram encontradas por exoma ou genoma em 86 de 129 casos (66,7%), por painéis de base exómica em 23 (17,8%; autismo ou DI 16, paralisia cerebral 2, hipotonia 2, leucodistrofia 2, epilepsia 1) e por sequenciação dirigida em 20 (15,5%); 52,7% dos doentes tinham menos de 4 anos ao teste e três diagnósticos foram pré-natais [33]. A diretriz ETA salienta que os percursos podem exigir ligação a serviços de genética clínica ou a laboratórios internacionais com experiência [13]. O PNDS lista as mesmas estratégias (sequenciação de Sanger, MLPA, painéis de DI, de leucodistrofias ou de doenças do movimento, exoma ou genoma) e atribui o diagnóstico ao neuropediatra, ao endocrinologista pediátrico ou ao geneticista [3].

Tabela 5.2. Testes genéticos para o défice de MCT8 e respetivos limites.

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico quando a clínica e a bioquímica são típicas: deve completar-se com análise de número de cópias, considerar o mosaicismo (2,9% na coorte GeneDx) e, se necessário, o genoma [1, 33]. A coorte GeneDx mostrou ainda que 54 de 129 casos (41,8%) tinham apenas VUS, 87,0% delas missense, o que torna a interpretação o passo limitante [33].

5.5. Interpretação de variantes de significado incerto

Para uma VUS em SLC16A2, a diretriz ETA sugere estudar a segregação genótipo-fenótipo na família, realizar estudos funcionais em células transfetadas ou derivadas do doente e recorrer à modelação estrutural (recomendação fraca, ØOOO), e recomenda não usar isoladamente algoritmos preditivos como PolyPhen, SIFT, REVEL ou CADD para atribuir patogenicidade (forte, ØOOO) [13]. O classificador específico do MCT8 e a biblioteca funcional de 130 variantes descritos na subsecção 2.6 oferecem dados de referência para a classificação [11]. A captação de T3 em fibroblastos do doente foi usada para documentar a perda de função em homens e em mulheres [8, 11]. As provas tiroideias da mãe e de outros familiares contribuem para a segregação, embora não permitam por si identificar portadoras (subsecção 8.2) [11].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_006517.5, MANE Select), a variante na nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade (hemizigótica ou heterozigótica), a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, se a variante for também descrita na numeração do NM_006517.3, a correspondência entre as duas, para evitar a confusão de 74 codões descrita na subsecção 2.4 [1, 31]. No caso brasileiro publicado, a variante de novo foi classificada como provavelmente patogénica pelos critérios PS3 (estudos funcionais), PM2 (ausente das bases populacionais), PM6 (de novo presumida) e PP3 (previsão computacional) [35].

5.6. Algoritmo prático

Tabela 5.3. Algoritmo diagnóstico do défice de MCT8.

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar identificada, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1]. A diretriz ETA sugere considerar o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese nas gestações de feto masculino com história familiar positiva e segregação que indique risco (recomendação fraca, ØOOO) [13]. A coorte GeneDx incluiu três diagnósticos pré-natais [33]. As opções reprodutivas e o tratamento pré-natal são descritos na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Enquadramento

O diferencial do défice de MCT8 percorre dois eixos. No eixo neurológico, muitas doenças cursam com hipotonia e DI grave com herança ligada ao X ou autossómica recessiva, e os diferenciais principais têm também distonia, espasticidade, crises ou atraso da mielinização; de forma mais ampla, entram todas as causas de DI ligada ao X, de leucodistrofia hipomielinizante e de distonia precoce [1]. No eixo endócrino, o perfil T3 alta com TSH não suprimida obriga a distinguir o défice de MCT8 dos outros distúrbios genéticos da sensibilidade às hormonas tiroideias, depois de excluídas a interferência laboratorial e as causas farmacológicas (subsecção 5.2) [13]. A razão T3 livre/T4 livre é o teste discriminante mais simples entre as doenças hipomielinizantes: é normal na doença semelhante a Pelizaeus-Merzbacher do tipo 1 e elevada no défice de MCT8 [1]. O PNDS francês inclui também as outras causas de hipotonia neonatal, lembra que a duplicação de MECP2 pode ter atingimento da substância branca na RM com provas tiroideias normais, e considera a resistência às hormonas tiroideias α, que melhora com levotiroxina, um diferencial das formas moderadas [3].

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial do défice de MCT8.

Fontes da tabela: OMIM e Orphanet das entidades endócrinas segundo a tabela do Orphanet e o GeneReviews [1, 9]. A herança e os números OMIM do défice de selenoproteínas e do défice de DIO1 seguem a diretriz ETA; o Orphanet agrupa-os sob ORPHA:171706, «baixa estatura e atraso da idade óssea por défice do metabolismo das hormonas tiroideias» [9, 13].

6.2. Défice de OATP1C1

O polipéptido transportador de aniões orgânicos 1C1 (OATP1C1), codificado por SLCO1C1 (12p12.2), medeia a captação de hormonas tiroideias independente de sódio no tecido cerebral, com afinidade alta para a T4, a T3 e a rT3 [4]. O MCT8 e o OATP1C1 facilitam em conjunto o transporte de hormonas tiroideias através da barreira hematoencefálica e para a glia e os neurónios [5, 18]. O primeiro e, na pesquisa da Europe PMC de 26/10/2026, único doente humano publicado com perda de função de OATP1C1 foi uma rapariga de 15,5 anos com desenvolvimento normal no primeiro ano, seguido de demência progressiva com espasticidade e intolerância ao frio; a imagem mostrou degenerescência da substância cinzenta e branca, e a PET um hipometabolismo cerebral da glicose grave [5]. O exoma do trio identificou homozigotia para a variante missense p.(Asp252Asn) num resíduo conservado; in vitro, a proteína tinha localização membranar deficiente e captação de T4 diminuída, e a doente melhorou em vários domínios após tiratricol [5]. Os autores interpretaram o quadro como hipotiroidismo cerebral específico com neurodegenerescência juvenil [5]. As provas tiroideias periféricas, o número OMIM do fenótipo e o transcrito da variante não constam das fontes consultadas, que incluem apenas o resumo do artigo, e o GeneGuidance não regista uma doença mendeliana associada ao gene [4, 5]. As diferenças em relação ao défice de MCT8 são a herança autossómica recessiva, o início depois de um período de desenvolvimento normal com regressão e a ausência de um perfil periférico característico descrito [5]. Os ratinhos com défice combinado de Mct8 e Oatp1c1 são o modelo animal do défice de MCT8 humano, o que sublinha a complementaridade dos dois transportadores na barreira hematoencefálica do roedor [29, 30].

6.3. Leucodistrofias hipomielinizantes

Nos primeiros anos, o défice de MCT8 confunde-se com as hipomielinizações, porque a RM antes dos 5 anos mostra um atraso grave da mielinização [1]. A doença de Pelizaeus-Merzbacher (PLP1) partilha a hereditariedade ligada ao X, o nistagmo e a hipotonia do lactente, mas a hipomielinização é difusa e persistente; na AHDS a mielinização melhora com a idade e a razão T3 livre/T4 livre está elevada [1]. Os dois irmãos argentinos descritos na subsecção 10.2 tiveram RM com hipomielinização confluente e difusa interpretada como doença semelhante a Pelizaeus-Merzbacher ou encefalopatia mitocondrial, e o diagnóstico veio de um painel de leucodistrofias [36]. A abordagem destas entidades faz-se por padrão de RM.

6.4. Diferencial endócrino

A Tabela 6.2 resume as assinaturas bioquímicas que a diretriz ETA usa para distinguir os distúrbios genéticos da sensibilidade às hormonas tiroideias [13]. A resistência às hormonas tiroideias α é o diferencial endócrino mais próximo das formas ligeiras de défice de MCT8: partilha T4 livre normal-baixa, T3 normal-alta e TSH normal, e pode cursar com DI ligeira a moderada, atraso motor e distonia, mas tem baixa estatura com idade óssea atrasada, encerramento tardio das suturas com fontanela anterior patente, ossos wormianos, disgenesia epifisária femoral, obstipação grave, índice de massa corporal elevado com metabolismo basal reduzido, FC e PA baixas e RM normal, e alguns traços melhoram com levotiroxina [1, 54]. A diretriz ETA recomenda sequenciar THRA perante três ou mais critérios major (macrocefalia, baixa estatura, obstipação, perfil bioquímico típico e atraso do desenvolvimento) [13]. O hipotiroidismo central é o erro diagnóstico mais documentado: no caso argentino, a T4 livre baixa com TSH normal levou a tratar com levotiroxina e hidrocortisona durante anos sem medir a T3 [36].

Tabela 6.2. Assinaturas bioquímicas dos distúrbios genéticos da sensibilidade às hormonas tiroideias (diretriz ETA 2024) [13].

6.5. Deficiência intelectual ligada ao X e distonia precoce

O Oxford Desk Reference recomenda, na DI ligada ao X, medir a T3 livre (elevada na DI por variantes de SLC16A2) e a creatina urinária (défice do transportador de creatina por SLC6A8), e guardar ADN; os traços adicionais que apontam para SLC16A2 são a ausência de fala, a distonia, a T3 livre elevada e a paraplegia ou tetraparesia espástica [50]. Na distonia de início na infância, a mesma obra recomenda TSH, T4 e T3 livre para identificar a AHDS, a par da síndrome de Partington (ARX) e da variante congénita da síndrome de Rett (FOXG1) [49]. Na coorte GeneDx, muitos doentes foram testados por painéis de autismo ou DI, de paralisia cerebral ou de hipotonia, e a função tiroideia raramente constava da requisição, o que mostra que o défice de MCT8 entra frequentemente no diferencial da paralisia cerebral sem causa identificada [33].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

Os objetivos do tratamento são corrigir a tirotoxicose periférica, preservar o estado nutricional, prevenir as complicações respiratórias, cardiovasculares e ortopédicas e apoiar o desenvolvimento e a família. Nenhum regime terapêutico disponível resgata o fenótipo neurocognitivo, e a eficácia dos tratamentos sintomáticos não foi avaliada especificamente no défice de MCT8 [13]. A diretriz ETA 2024 recomenda que todos os doentes sejam seguidos por endocrinologista (pediátrico) e por neurologista (pediátrico) (forte, ØOOO) e que os casos sejam discutidos numa equipa multidisciplinar com endocrinologia, neurologia, cardiologia, dietética, terapia ocupacional, terapia da fala, fisioterapia, medicina física e de reabilitação, ortopedia e centros de dia, com um gestor de caso (forte, ØOOO) [13]. O GeneReviews, anterior à diretriz, indicava que não existiam recomendações publicadas e baseava as suas propostas na literatura e na experiência dos autores [1]. O PNDS francês de 2020, também anterior à diretriz e à autorização do tiratricol, centra-se nos cuidados sintomáticos e descreve a mesma equipa, alargada ao cirurgião visceral (criptorquidia, gastrostomia, cirurgia antirrefluxo), ao otorrinolaringologista, ao oftalmologista e ao ortoptista, ao dentista, ao pedopsiquiatra, ao psicólogo e ao neuropsicólogo, ao psicomotricista, ao terapeuta ocupacional, ao terapeuta da fala, ao dietista e ao assistente social, com uma equipa «pivô» que assegura a continuidade dos cuidados ao longo da vida, coordenada pelos centros de referência e de competência com os profissionais de proximidade [3]. Os dados de um registo internacional de perspetiva parental mostram a distância entre estas recomendações e a prática: só 2 de 32 doentes (6,25%) eram seguidos por cardiologista, 6 de 32 (19%) por gastrenterologista pediátrico e 11 de 36 (31%) tinham aconselhamento dietético [6, 48].

Tabela 7.1. Avaliação após o diagnóstico (GeneReviews e diretriz ETA).

7.2. Tiratricol: mecanismo, recomendações e posologia

O tiratricol (Emcitate®, comprimidos dispersíveis de 350 µg) é um análogo da T3 com afinidade alta para os recetores TRα e TRβ, que entra nas células dependentes de MCT8 sem um transportador funcional e pode, por isso, substituir a T3 nesses tecidos [51]. No doente com défice de MCT8, a sua ação reduz a TSH e baixa a concentração sérica de T3, o que corrige a tirotoxicose periférica [25, 51]. A diretriz ETA recomenda não usar levotiroxina em monoterapia após o nascimento (forte, ØØOO), recomenda o tiratricol (forte, ØØØO) e, como alternativa, sugere o ácido 3,5-di-iodotiropropiónico (DITPA) (fraca, ØØOO); recomenda titular o tiratricol (ou o DITPA) com um alvo de T3 sérica entre 1,4 e 2,5 nmol/L para aliviar a tirotoxicose periférica, salvo efeitos adversos dependentes da dose (forte, ØØØO); sugere que uma dose mais alta, capaz de baixar a T3 até ao limite inferior do intervalo para a idade ou abaixo dele, possa ter benefício no neurodesenvolvimento (fraca, ØOOO); e sugere a terapêutica de longa duração em todos os doentes, salvo problemas de efeitos adversos ou de tolerabilidade (fraca, ØØOO) [13]. Nas séries descritas pela diretriz, as doses de tiratricol variaram entre 6,4 e 84,3 µg/kg/dia [13].

A diretriz ETA define o alvo de T3 e a gama de doses usadas, mas não estabelece dose inicial nem esquema de titulação [13]. A dose de referência é, por isso, a dose individual que atinge o alvo de T3 da diretriz (1,4–2,5 nmol/L), e o esquema de início, de titulação e os máximos por peso são os dos rótulos oficiais, que coincidem na UE e nos EUA no início, nos incrementos e nos máximos [13, 15, 51]. Os rótulos diferem da diretriz no alvo: o resumo das características do medicamento (RCM) europeu recomenda em geral titular até a T3 ficar abaixo do ponto médio do intervalo normal para a idade, com ajuste adicional pela resposta clínica, e o rótulo da FDA usa o mesmo alvo de T3 total, mas permite, com T3 normal, aumentar a dose até ao máximo por peso guiado pela FC e pela PA [15, 51]. O CHMP justificou a orientação pela resposta clínica com a ausência de relação entre a T3 basal, o grau de descida da T3 ou o alvo atingido e a melhoria clínica, e considerou adequada a metade inferior do intervalo normal com flexibilidade [16]. O alvo de 1,4–2,5 nmol/L corresponde ao intervalo de adultos usado no Triac Trial I (91–163 ng/dL), e o estudo ReTRIACt usou como alvo um valor entre 80% do limite inferior do normal e o percentil 75 [13, 15]. Na coorte de vida real, a dose de manutenção mediana foi de 38 µg/kg/dia (intervalo interquartil 31–61; 15–105), atingida em 5,0 ± 4,7 meses com 2,7 ± 1,1 incrementos, e permitiu-se T3 abaixo de 1,4 nmol/L em crianças com menos de 2,5 anos [57]. No Triac Trial I, a dose média de manutenção foi de 700 µg/dia (38,9 µg/kg; 350–2100 µg) [51]. No Triac Trial II, em crianças com 30 meses ou menos, as doses chegaram a 150–200 µg/kg/dia (média de 175 µg/kg/dia), acima dos máximos dos rótulos, sem toxicidade limitante mas com sinais de hipertiroidismo (FC aumentada e marcadores de perda óssea) [16].

Tabela 7.2. Tiratricol (Emcitate®): alvo da diretriz e esquema posológico dos rótulos europeu e norte-americano.

Fontes: [13, 15, 51].

7.3. Tiratricol: efeitos adversos, precauções e interações

Os efeitos adversos são sobretudo manifestações tirotóxicas transitórias no início e durante a titulação. O RCM europeu lista como frequentes a hiperidrose (7%), a diarreia (6%), a irritabilidade, a ansiedade e os pesadelos (2%), e com frequência desconhecida a insónia, a taquicardia e a hipertermia; a segurança pediátrica, avaliada em 63 doentes dos 0 aos 17 anos (30 com menos de 2 anos, 25 dos 2 aos 11 e 8 dos 12 aos 17), não diferiu da dos adultos [51]. O rótulo da FDA descreve, no estudo ReTRIACt (n=20), vómitos e exantema em 10% e hiperidrose em 5%, e no Triac Trial I (n=46) diarreia em 13%, vómitos em 11%, exantema em 9% e hiperidrose em 7%; no Triac Trial I houve subidas transitórias da FC e da PAS (≥5 mmHg) durante a titulação em 35% e 26%, e 30% dos doentes tiveram pelo menos uma reação tirotóxica (diarreia, hiperidrose, irritabilidade, insónia, pesadelos) [15]. O artigo do Triac Trial I relatou sete eventos adversos relacionados (sudação ou irritabilidade transitórias) em seis doentes (13%) [25]. A gestão consiste em reduzir a dose em degraus de 2 semanas até à resolução e retomar a titulação depois (Tabela 7.2) [15, 51].

O CHMP assinalou um aumento inesperado da CK (de 108 para 160,7 U/L no Triac Trial I; p=0,0001), com possível lesão muscular e dados limitados, a falta de informação em lactentes com 1 ano ou menos e a ausência de dados de segurança a longo prazo para o coração e o músculo [16, 51]. A FDA impôs um estudo QT exaustivo em voluntários saudáveis (requisito pós-comercialização 5052-1) por risco potencial de prolongamento do QTc por diminuição transcricional da densidade do canal de potássio hERG (protocolo final em 11/2027, conclusão em 03/2029, relatório em 12/2029), porque o efeito sobre o QTc está insuficientemente caracterizado [15, 26]. Nos cães, houve opacidades do cristalino com uma exposição cerca de 24 vezes superior à clínica, origem da recomendação de avaliação visual nas crianças com menos de 8 anos [15]. O rótulo da FDA tem um aviso em caixa contra o uso na obesidade ou para perda de peso, e ambos os rótulos advertem para a interferência laboratorial, a cautela na doença cardíaca e na diabetes, e a falta de estudos na insuficiência hepática e renal, que impõe titulação cuidadosa e T3 regular [15, 51]. Os comprimidos contêm 19 mg de lactose [51]. A farmacocinética explica algumas recomendações: o pico surge em 0,5 h, a ligação proteica é de 99%, a semivida é de cerca de 12 h num adulto de 70 kg e de 9,4 h numa criança de 25 kg, uma refeição gorda reduz a concentração máxima em 67–70% sem alterar a área sob a curva, e a T3 regressa aos valores prévios cerca de uma semana após a suspensão [15].

As interações têm consequência prática nesta doença, porque muitos doentes recebem antiepiléticos e inibidores da bomba de protões (IBP). Os indutores enzimáticos (barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, hipericão) aumentam a depuração do tiratricol, e a T3 deve ser vigiada ao iniciar ou alterar um antiepilético [15, 51]. O efeito dos IBP é descrito em sentidos opostos: o RCM europeu refere que podem diminuir a absorção e o rótulo da FDA que podem aumentá-la; ambos mandam vigiar a T3 [15, 51]. Os antiácidos, o carvão, o cálcio, as resinas, o ferro e o sucralfato devem ser separados mais de 2 horas (a colestiramina, 1 hora antes ou 4 horas depois) no RCM europeu; o rótulo da FDA manda evitar os sequestradores de ácidos biliares e tomar o ferro e o cálcio sempre à mesma hora em relação ao tiratricol [15, 51]. Os estrogénios orais aumentam a globulina de ligação à tiroxina e a T3 total, o que torna preferível avaliar a T3 livre; os esteroides anabolizantes, os glucocorticoides e os salicilatos em dose superior a 2 g/dia interferem com as proteínas de ligação; os anticoagulantes orais têm o efeito aumentado; os antidiabéticos podem exigir ajuste por hipoglicemia; os antimaláricos (cloroquina, proguanil) podem causar hipotiroidismo; os psicoestimulantes não são recomendados; e o tiratricol não deve ser associado a levotiroxina, propiltiouracilo (PTU) ou carbimazol [15, 51]. O RCM europeu refere ainda uma possível indução do CYP3A4 intestinal, com cautela nos substratos de margem terapêutica estreita e nos substratos da glicoproteína P e da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP) [51]. A diretriz ETA lembra que a reação cruzada do tiratricol na maioria dos imunoensaios de T3 obriga a usar LC-MS/MS [13]. A FDA exigiu ao titular a validação analítica e clínica de um dispositivo de diagnóstico de acompanhamento para a T3 total, com conclusão prevista em 09/2028 [26].

7.4. Evidência dos ensaios e das coortes de tiratricol

Tabela 7.3. Ensaios e coortes do tiratricol no défice de MCT8.

No ReTRIACt, todos os oito doentes aleatorizados para placebo tiveram subida da T3 total (31,9 a 135,4 ng/dL), maior do que nos sete que mantiveram o tiratricol (−15,6 a 26,0 ng/dL); os desfechos secundários de FC e PAS mostraram uma tendência de melhoria nos doentes que iniciavam o tratamento e estabilidade nos já tratados [15]. No Triac Trial I, a GMFM-88 subiu de 5,75% para 14,31% nos sete doentes com menos de 4 anos (sobretudo nos domínios de deitar, rolar e sentar), dois dos sete doentes com variantes completamente inativadoras que iniciaram tiratricol antes dos 4 anos atingiram sentar sem apoio e controlo cefálico completo aos 12 meses, mas a hiper-reflexia, a hipertonia e os reflexos primitivos não mudaram, e as crises e a incontinência mantiveram-se [1, 16]. Houve eventos adversos graves em 18 de 46 doentes (39%; 26 eventos, sobretudo infeções, 13 doentes), considerados não relacionados com o fármaco e atribuídos à doença, e uma morte por sépsis pulmonar [16, 25]. Na avaliação dos cuidadores, 39 doentes (86,7%) melhoraram e 1 (2,2%) agravou, e a sudação desceu de 52% para 20% [16]. Na coorte de vida real houve três mortes (morte súbita aos 13 anos, aspiração aos 71 anos e causa desconhecida aos 14 anos, todas com dose estável há mais de 1,5 anos e sem autópsia) e dez suspensões (quatro por falta de benefício percebido pelos pais, duas por razões financeiras ou indisponibilidade, quatro por motivo desconhecido); a T4 livre desceu de 9,5 para 3,4 pmol/L e a T4 total de 54,2 para 18,1 nmol/L [57].

Estes dados têm limites que condicionam a interpretação. O Triac Trial I e o Triac Trial II não tinham grupo de controlo, e o benefício foi avaliado contra controlos históricos ou contra o basal; o único ensaio controlado (ReTRIACt) mediu a T3 durante 30 dias e não desfechos clínicos [15, 16]. A descida da T3 não é, em si, um benefício clínico; as melhorias da FC, da PA, das extrassístoles e do peso foram pequenas, e não houve relação entre a T3 atingida e a resposta clínica [16]. A melhoria de 0,22 do Z do peso face à população geral não teve significado estatístico, e o efeito de +0,51 do Z específico do MCT8 depende da comparação com doentes não tratados [15, 51]. O Triac Trial II foi negativo para os desfechos neuromotores primários, e a indicação pedida inicialmente à EMA («tratamento do défice de MCT8 em todos os grupos etários») foi restringida à tirotoxicose periférica [16]. Os resultados do Triac Trial II só são conhecidos pelo relatório de avaliação da EMA e por um comunicado do titular de 19/06/2024 citado por terceiros, sem publicação revista por pares até 26/10/2026, e o ReTRIACt só tem resultados no rótulo da FDA [16, 58, 59]. As comparações entre estudos devem ser evitadas, porque as idades, as variantes, os alvos de T3 e as doses diferem: no Triac Trial II a taquicardia basal existia em só 2 doentes (9,5%) e a hipertensão sistólica em 13 (72,2%), contra 40,9% e 34,3% no Triac Trial I [16]. Os autores das coortes e da diretriz declararam conflitos de interesse (o Erasmus MC recebe royalties do titular), e o principal crítico da diretriz também declarou conflitos [12, 13, 58].

7.5. Alternativas ao tiratricol e agentes a evitar

A levotiroxina isolada, em doses de 2,5 a 15 µg/kg/dia iniciadas entre os 0,5 e os 36 meses, não melhorou o neurodesenvolvimento e, em alguns casos, agravou o hipertiroidismo periférico; a diretriz ETA desaconselha-a após o nascimento (forte, ØØOO) e o GeneReviews lembra que a levotiroxina ou a liotironina isoladas agravam a T3 sérica e o hipermetabolismo [1, 13]. A terapêutica de substituição tiroideia na infância não traz benefício e pode agravar a disfunção tiroideia [1]. O metimazol e o carbimazol são ineficazes, porque não inibem a DIO1 e não baixam a T3 [6].

A associação de levotiroxina e PTU («bloqueio e substituição») é a alternativa quando os análogos não estão disponíveis: a diretriz ETA sugere considerá-la nesse caso (fraca, ØØOO) e recomenda ponderar os riscos e benefícios pelos efeitos raros, graves e potencialmente fatais do PTU e pelos efeitos a longo prazo desconhecidos dos análogos, sobretudo com função hepática basal alterada (forte, ØØOO) [13]. Numa série multicêntrica norte-americana de 12 rapazes (2008–2024), o PTU em dose média de 6,8 mg/kg/dia reduziu a T3 total em 25% e a levotiroxina em dose média de 4,3 µg/kg/dia aumentou a T4 livre em 40%, com TSH indetetável, sem diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros metabólicos e físicos do grupo (seis de oito com aumento do Z do peso) e sem efeitos adversos hepáticos ou nos granulócitos durante a observação [60]. O PTU tem um aviso em caixa da FDA por hepatotoxicidade e, segundo a revisão de 2026, é contraindicado em pediatria; a revisão de 2026 conclui que o bloqueio e substituição não pode ser recomendado, e o CHMP registou a posição da Endo-ERN de que o PTU só deve ser usado com extrema cautela porque cerca de 40% dos doentes têm provas hepáticas alteradas [6, 16]. Na coorte neerlandesa de adultos, o bloqueio e substituição normalizou as hormonas tiroideias num doente, o que o metimazol não conseguiu [34]. O PNDS francês considera que as tentativas publicadas de antitiroideus associados a levotiroxina não têm eficácia provada [3]. Estas doses de PTU e de levotiroxina provêm de uma série de casos e são uso fora de indicação.

O DITPA, em doses de 2,1 a 2,5 mg/kg/dia em quatro crianças, normalizou a T3 e a TSH sem baixar a T4 (4 de 4), reduziu a FC (3 de 4) e melhorou o peso (2 de 4), iniciado entre os 8,5 e os 25 meses, sem melhoria neurocognitiva [13]. Nos EUA, está disponível num programa de acesso alargado («Rescue of Infants With MCT8 Deficiency», NCT04143295) para doentes com 18 anos ou menos [59]. O DITPA não tem autorização de introdução no mercado em nenhuma jurisdição consultada.

A tiroidectomia total seguida de levotiroxina foi proposta numa carta de 2025, por analogia com a diretriz ETA de 2022 para a doença de Graves pediátrica grave, como alternativa menos dispendiosa [58]. O painel da ETA respondeu que as fisiopatologias são diferentes (na doença de Graves há hiperprodução glandular com sensibilidade tecidual uniforme; no défice de MCT8, sensibilidade tecidual diferente e atividade aumentada da DIO1) e que o único doente tiroidectomizado manteve T4 livre baixa e T3 elevada com TSH normalizada; concluiu que não há evidência para esta opção [17].

7.6. Situação regulamentar e acesso

Tabela 7.4. Situação regulamentar do tiratricol (Emcitate®).

Fontes: [10, 14–16, 26, 51, 61, 62].

A data de aprovação da FDA foi confirmada no Drugs@FDA, e a da autorização europeia no registo da União [14, 15]. A divergência entre as datas da designação órfã europeia (12/10/2017 na página da designação; 08/11/2017 no resumo do EPAR) resolve-se a favor da data da decisão da Comissão [10, 51]. Em Portugal, o Emcitate® consta do Infomed com autorização de 12/02/2025, como medicamento órfão sujeito a monitorização adicional e a receita médica, mas a apresentação de 60 comprimidos está «Não Comercializado», com comparticipação de 0% e sem preço de venda ao público; o acesso hospitalar por autorização de utilização excecional não foi pesquisado [63]. No Brasil, o Emcitate® não tem registo nos dados abertos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA); os registos antigos de tiratricol (Triac®, da Aché, e Trimag®, da União Química) venceram em 2005 [64]. Na Alemanha, o lançamento ocorreu em 01/05/2025 e o preço negociado no processo de avaliação de benefício (AMNOG) vigora desde 01/08/2026; em Espanha foi submetido o dossiê de preço e comparticipação; em Itália e França, os dossiês aguardam a publicação dos dados de sobrevida do Erasmus MC; no Japão, a submissão está prevista para o início de 2027; nos EUA, o programa de acesso alargado (NCT05911399) incluía cerca de 60 doentes em 17 hospitais — informação do titular, não regulamentar [61, 65]. Antes da autorização, o tiratricol foi usado como Téatrois® ou em formulações manipuladas, e o Téatrois® foi retirado do mercado francês em 2020 [13, 24]. Uma análise académica de 2026 comparou o preço projetado pelo titular (63 500 a 95 000 € por doente-ano) com um modelo de «custo mais margem» (27 600 € no cenário de custo máximo; 5300 a 16 500 € nos cenários com mais doentes) e documentou o financiamento público e filantrópico da investigação [24].

7.7. Nutrição, deglutição e aparelho digestivo

O estado nutricional é o fator modificável com maior relação com a sobrevida: o baixo peso na primeira infância associa-se a maior mortalidade, e não atingir um peso normal entre 1 e 3 anos associa-se a maior risco de morte [6, 12, 13]. A diretriz ETA recomenda avaliar a ingestão para manter um peso adequado à idade, sugere a gastrostomia percutânea precoce e a intervenção de um dietista para evitar a desnutrição (forte, ØØOO), e recomenda tratar o refluxo gastroesofágico, a gastroparesia e a obstipação segundo a prática corrente (forte, ØØOO) [13]. O GeneReviews recomenda terapia da alimentação, um limiar baixo para a avaliação clínica da deglutição ou o estudo radiológico perante sinais de disfagia, alimentos espessados ou frios, sonda nasogástrica ou gastrostomia na disfunção oromotora grave e, quando necessário, fundoplicatura de Nissen [1]. A obstipação trata-se com laxantes, enemas ou irrigação transanal, e o refluxo sintomático com fármacos antirrefluxo; a correção da obstipação pode melhorar o ganho ponderal e reduzir os movimentos anormais [1]. A avaliação endoscópica da deglutição por fibra ótica (FEES) é sugerida nos doentes com baixo peso, infeções respiratórias recorrentes e disfagia [6]. A família pode recusar a gastrostomia, como no caso alemão descrito na subsecção 10.1, e a decisão deve ser revista ao longo do seguimento [37]. O PNDS francês pede uma avaliação anual, ou mais frequente se necessário, do crescimento, da oralidade e da ingestão, prescreve na fase de crescimento uma dieta hipercalórica enriquecida desde o início em cálcio e vitamina D, intensifica o seguimento perante atraso estaturoponderal e discute a gastrostomia em reunião multidisciplinar quando o IMC fica abaixo do percentil 3 apesar da dieta, quando há falsas vias com pneumonias de aspiração, quando o crescimento não recupera com o enriquecimento ou quando as refeições são excessivamente longas; os benefícios esperados são o conforto, a menor desnutrição e o melhor crescimento estatural [3]. As medidas da oralidade incluem a reeducação de um reflexo nauseoso exagerado pelo terapeuta da fala, a instalação num assento adaptado com formação dos cuidadores, o espessamento dos líquidos (água gelificada), a adaptação das texturas (alimentação triturada ou em pedaços pequenos), o enriquecimento calórico e os suplementos hipercalóricos, e a fundoplicatura de Nissen pode associar-se à gastrostomia no refluxo grave [3].

O refluxo pode manifestar-se apenas por sinais indiretos (bruxismo, choro ou desconforto noturnos, perturbação do sono); o PNDS propõe um inibidor da bomba de protões (IBP) em primeira linha, a associação de um antagonista H2 (ranitidina) em caso de falha, endoscopia se os fármacos falharem e cirurgia antirrefluxo conforme o resultado [3]. A ranitidina está suspensa na UE desde 2020 pela presença da impureza N-nitrosodimetilamina (NDMA), e a diretriz da European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) para as complicações gastrointestinais e nutricionais das crianças com compromisso neurológico recomenda os IBP em primeira linha (forte), considera-os superiores aos antagonistas H2, desaconselha os procinéticos por rotina e pede a reavaliação periódica do tratamento prolongado [66, 67]. A dose de referência do omeprazol é a do rótulo da FDA do Prilosec® (suspensão oral de libertação retardada, preparada em água, por via oral ou por sonda nasogástrica ou gástrica, antes das refeições): dos 1 aos 16 anos, 5 mg (5 a <10 kg), 10 mg (10 a <20 kg) ou 20 mg (≥20 kg) uma vez por dia, até 4 semanas no refluxo sintomático e 4 a 8 semanas na esofagite erosiva, com a mesma dose na manutenção; de 1 mês a <1 ano, 2,5 mg (3 a <5 kg), 5 mg (5 a <10 kg) ou 10 mg (≥10 kg) até 6 semanas na esofagite; no estudo de titulação da esofagite pediátrica, as doses necessárias variaram entre 0,7 e 3,5 mg/kg/dia (até 80 mg/dia) [68]. O efeito dos IBP sobre a absorção do tiratricol obriga a vigiar a T3 quando se iniciam ou suspendem (subsecção 7.3) [15, 51].

O PNDS manda procurar a obstipação em cada consulta, considera anormal a ausência de dejeções durante mais de 3 dias seguidos e combina hidratação e fibras, desimpactação na obstipação grave, laxantes orais preventivos e, se estes falharem, irrigação transanal (Peristeen®), titulados até uma dejeção mole diária sem diarreia [3]. A diretriz da ESPGHAN recomenda nas crianças com compromisso neurológico os tratamentos padrão (forte, evidência moderada), salvo risco de aspiração: desimpactação com enemas durante 3 dias consecutivos e polietilenoglicol (macrogol) 1,5 g/kg/dia até uma evacuação líquida e clara (a diretriz não fixa outro limite de dose), e manutenção com lactulose 1–2 mL/kg/dia ou polietilenoglicol 0,8 g/kg/dia; o aumento das fibras para 17–21 g/dia deu um alívio modesto, e o macrogol e a parafina líquida exigem cautela nas crianças com risco alto de aspiração, pelos casos publicados de pneumonia grave por aspiração de laxantes [67]. A desidratação e a desnutrição devem também ser prevenidas antes de uma cirurgia urgente ou programada, com nutrição entérica se necessário [3].

7.8. Tónus, distonia e parkinsonismo

A diretriz ETA recomenda o tratamento sintomático empírico da distonia e da hipertonia com espasmolíticos e a referenciação a fisiatria, ortopedia e fisioterapia para prevenir contraturas, escoliose e subluxação da anca (forte, ØØOO) [13]. O GeneReviews refere que os anticolinérgicos, a levodopa, a carbamazepina e o baclofeno têm eficácia nula ou ligeira na distonia, que a coreoatetose não tem medicação específica e que a estimulação cerebral profunda não foi avaliada na AHDS [1]. Nenhum dos fármacos seguintes tem indicação para o défice de MCT8: as doses da Tabela 7.5 provêm do RCM português, do rótulo da FDA ou da EMA para a indicação aprovada, ou de uma condição análoga (espasticidade e distonia na paralisia cerebral, sialorreia neurológica crónica, distonia dopa-responsiva, insónia em doenças neurogenéticas, epilepsia, gripe e parkinsonismo do adulto, hiperatividade neurogénica do detrusor), e o seu uso no défice de MCT8 é extrapolação fora de indicação. A levodopa é a exceção com dose estudada na própria doença.

O PNDS francês descreve a distonia do défice de MCT8 como habitualmente generalizada, mais frequente nas formas graves, agravada pelos movimentos voluntários, pelo stress, pelas emoções, pelo desconforto e pela dor, e fonte de complicações ortopédicas, de dor, de limitação funcional e de dificuldades de inclusão social [3]. Propõe testar, conforme a gravidade, o tri-hexifenidilo e a tetrabenazina com aumentos muito progressivos, as benzodiazepinas (limitadas em dose alta pela sonolência, pela hipersialorreia e pela hipotonia), a levodopa em dose baixa, a gabapentina, a carbamazepina e a amantadina, e o baclofeno na espasticidade associada; a estimulação cerebral profunda e a toxina botulínica nas distonias focais ou segmentares não foram avaliadas na doença [3]. A espasticidade, mais frequente nas formas moderadas e nos doentes que andam, trata-se quando causa dor ou limitação funcional e, nos mais graves, quando há risco de deformação e de luxação: nas situações menos graves, baclofeno ou diazepam orais com cinesiterapia várias vezes por semana e ortóteses de posicionamento; nas mais graves, raras nesta doença, toxina botulínica com cinesiterapia ou com imobilização gessada temporária e, se ineficaz, bomba de baclofeno intratecal ou rizotomia dorsal seletiva; as deformações discutem-se com o ortopedista (alongamento tendinoso, correção articular) para evitar dor, retrações definitivas e fraturas [3]. O PNDS não indica doses; as da gabapentina, da amantadina e dos restantes fármacos constam da Tabela 7.5.

A levodopa associada a carbidopa foi estudada no parkinsonismo infantil do défice de MCT8. No registo DEEPTYPE, a suspensão oral de levodopa/carbidopa (4:1), dada por via oral ou por sonda, iniciou-se com 1,00/0,25 mg/kg/dia em quatro tomas, em internamento de pelo menos 4 dias, e aumentou-se 1,00/0,25 mg/kg/dia por semana até ao máximo de 10,0/2,5 mg/kg/dia, atingido em 10 semanas nos seis doentes tratados em Berlim [46]. A resposta foi favorável em 7 de 8: os pais referiram melhoria da linguagem expressiva (6 de 6), da motricidade grosseira (5 de 6), da rigidez (4 de 6) e da disfagia (3 de 6); a subescala de movimento da escala de Burke-Fahn-Marsden desceu 16,2 pontos aos 6 meses (p<0,01) e a escala de parkinsonismo-distonia infantil (IPDRS) 9,5 pontos (p<0,001), a motricidade fina na escala de Bayley melhorou 1,2 meses, mas as escalas de motricidade grosseira, linguagem e cognição não mudaram e as mioclonias não melhoraram; não houve reações adversas, e o Z do peso variou −0,2 em 6 meses, dentro da trajetória natural [46]. Um doente tratado com doses até 3,00/0,75 mg/kg/dia durante 3 anos teve melhoria referida pela mãe, e outro, que recebeu 9,5/2,4 mg/kg/dia durante apenas uma semana, não melhorou [46]. Numa série italiana de 10 doentes, a levodopa em 10 mg/kg/dia melhorou o parkinsonismo e a reatividade em 7 [47]. O rótulo do Sinemet® (EUA e Portugal) não recomenda o uso abaixo dos 18 anos, e na distonia dopa-responsiva por GCH1 a dose inicial em crianças com menos de 6 anos é de 1 a 10 mg/kg/dia em várias tomas; a dose do registo DEEPTYPE é, portanto, superior à da condição análoga e está fora das condições do rótulo [69–71]. O rótulo atual da FDA recomenda avaliar a vitamina B6 antes e durante o tratamento e adverte para hiperpirexia e confusão na redução ou retirada abrupta [69].

Tabela 7.5. Fármacos sintomáticos: doses de referência, fonte e enquadramento no défice de MCT8.

Notas da tabela: as doses de baclofeno do RCM português incluem a indicação pediátrica na espasticidade de origem cerebral, que o rótulo dos EUA não tem; o diazepam e a tizanidina constam do parâmetro de prática da American Academy of Neurology para a paralisia cerebral com níveis de evidência B e C [72, 73, 78]. As unidades de toxina botulínica não são intercambiáveis entre produtos, e o RCM português do Botox® limita a indicação pediátrica ao pé equino dinâmico em doentes deambulantes com 2 ou mais anos [82, 83]. O Cuvposa® dosifica em brometo de glicopirrónio e o Sialanar® em glicopirrónio base (12,8 µg/kg de base equivalem a 16 µg/kg de brometo) [91, 92].

A tetrabenazina tem no RCM português uma indicação mais ampla do que nos EUA (distúrbios do movimento associados a condições orgânicas do sistema nervoso central), mas não há estudos controlados em crianças [89]. A estimulação cerebral profunda não foi avaliada no défice de MCT8 [1]. A resposta ao tiratricol não substitui o tratamento do tónus: na coorte do Triac Trial I, a hiper-reflexia, a hipertonia e os reflexos primitivos não mudaram com o tratamento [16].

7.9. Epilepsia e eventos paroxísticos

A diretriz ETA recomenda tratar a epilepsia verdadeira e distingui-la das doenças paroxísticas do movimento, que são frequentes e desencadeadas pelo manuseamento (forte, ØØOO) [1, 13]. Os antiepiléticos são escolhidos e titulados por um neurologista com experiência; muitos podem ser eficazes, mas nenhum foi demonstrado especificamente nesta doença [1]. Dois fatores condicionam a escolha: a hepatotoxicidade, porque as transaminases estão elevadas em 20 a 46% dos doentes e houve episódios de disfunção hepática após infeções virais, o que pede cautela com o valproato e outros antiepiléticos hepatotóxicos, e a indução enzimática, porque a carbamazepina, a fenitoína e os barbitúricos aceleram a depuração do tiratricol e exigem vigilância da T3 [6, 12, 51]. No caso argentino com espasmos infantis e hipsarritmia, a epilepsia foi refratária ao valproato, à vigabatrina, aos corticoides, à rufinamida, ao levetiracetam, à lamotrigina, ao clonazepam e à dieta cetogénica (subsecção 10.2) [36]. Os cuidadores devem receber um plano escrito para as crises prolongadas, com midazolam bucal nas doses da Tabela 7.5 [1, 95]. O PNDS acrescenta que a escolha do antiepilético deve pesar também o efeito potencial sobre a dor e a distonia, e que a dieta cetogénica, a estimulação do nervo vago e o canabidiol não foram avaliados no défice de MCT8 [3].

7.10. Manifestações cardiovasculares

O tiratricol é o tratamento de primeira linha da taquicardia, da hipertensão sistólica e das extrassístoles auriculares, que diminuíram nos estudos (Tabela 7.3) [51, 57]. O GeneReviews recomenda tratar a taquicardia e a hipertensão arterial quando evidentes [1]. Quando a taquicardia persiste apesar do tiratricol, como no caso alemão aos 3 anos, os autores ponderaram um bloqueador beta e a revisão da dose de tiratricol [37]. Nenhuma diretriz do défice de MCT8 define a dose de um bloqueador beta; o propranolol tem rótulo pediátrico com dose por peso só no hemangioma infantil (Tabela 7.5), e o rótulo dos comprimidos não estabelece a segurança e eficácia pediátricas, o que torna o seu uso uma extrapolação [98]. A vigilância por ECG, Holter e ecocardiograma está descrita na secção 11.

7.11. Sono, sialorreia e outros sintomas

A perturbação do sono trata-se primeiro com educação do sono e, depois, com melatonina ou hidroxizina [1]. O PNDS atribui parte da perturbação do sono à tirotoxicose periférica, manda excluir primeiro uma causa intercorrente (refluxo, dor, efeito adverso de um fármaco, obstrução das vias aéreas superiores por hipertrofia adenoamigdalina, alimentação entérica noturna ou ortótese mal toleradas, crises) e lembra que a melatonina facilita o adormecer mas não atua nos despertares noturnos tardios; a hidroxizina e as benzodiazepinas ficam em segunda linha [3]. A melatonina de libertação prolongada (Slenyto®) tem indicação europeia na insónia de crianças dos 2 aos 18 anos com doenças neurogenéticas com secreção aberrante de melatonina ou despertares noturnos, quando a higiene do sono é insuficiente [96]. A hidroxizina está contraindicada com intervalo QT prolongado, o que exige um ECG prévio num doente com défice de MCT8, em que o QTc prolongado ocorre em 4 a 20% consoante a classe de perda de função [11, 97]. O hidrato de cloral foi usado no caso alemão, até duas vezes por noite, sem dose descrita [37]. A dose de referência é extrapolada do rótulo, e não de dados no défice de MCT8: o RCM britânico da solução oral de 500 mg/5 mL indica-o, por períodos curtos, na insónia grave de crianças e adolescentes com 2 ou mais anos com perturbação do neurodesenvolvimento suspeita ou confirmada, quando as medidas comportamentais e farmacológicas falharam, em toma única 15 a 30 minutos antes de deitar: dos 2 aos 11 anos, 30–50 mg/kg, sem exceder 1 g por dose; a partir dos 12 anos, 430–860 mg, até ao máximo de 2 g por dose; não deve ser usado abaixo dos 2 anos, o tratamento não deve exceder 2 semanas, as repetições exigem reavaliação pelo especialista e a suspensão após uso prolongado deve ser gradual [104]. O mesmo RCM contraindica-o na doença cardíaca grave e na insuficiência hepática ou renal graves e pede precaução na hipocaliemia, na bradiarritmia, no QT longo congénito e noutras doenças cardíacas, em particular arritmias, o que pesa num doente com taquicardia e QTc prolongado [11, 104]; a toma repetida durante a noite do caso alemão difere da toma única do rótulo [37, 104]. A sialorreia trata-se com glicopirrónio ou escopolamina, com risco de hipossalivação e cáries; o tri-hexifenidilo reduziu a sialorreia em 60,4% das crianças com paralisia cerebral de uma série retrospetiva [1, 13, 85]. O PNDS manda excluir primeiro uma causa agravante (benzodiazepinas, problema dentário, refluxo, obstipação) e propõe, caso a caso, a escopolamina transdérmica ou as injeções de toxina botulínica nas glândulas salivares por um praticante experiente; os anticolinérgicos evitam-se na disautonomia importante, na obstipação grave e na retenção urinária, e a secura da boca exige seguimento dentário regular (doses na Tabela 7.5) [3, 102, 103]. A osteoporose dos doentes não deambulantes trata-se com cálcio e vitamina D e, se necessário, com bisfosfonatos [1]. O PNDS atribui a osteopenia à ausência de ortostatismo e à tirotoxicose periférica e previne-a com verticalização regular várias vezes por semana, mobilização ativa ou passiva, cálcio diário quando o aporte lácteo é insuficiente e vitamina D sistemática de 100 000 UI de 3 em 3 meses; reserva os bisfosfonatos para os doentes com várias fraturas [3]. Nenhuma fonte consultada indica doses de bisfosfonatos no défice de MCT8, e o ácido zoledrónico não tem indicação pediátrica: o rótulo da FDA do Reclast® declara que não está indicado em crianças e descreve um ensaio de um ano em 152 doentes de 1 a 17 anos com osteogénese imperfeita grave, em que a febre (61%), as artralgias (26%), a hipocalcemia (22%) e as cefaleias (22%) foram mais frequentes do que nos adultos e, exceto as artralgias, ocorreram sobretudo nos 3 dias após a primeira perfusão; o RCM europeu do Aclasta® diz que não deve ser usado abaixo dos 18 anos [105, 106]. As doses de referência são, por isso, extrapoladas da osteoporose pediátrica primária e secundária, condição análoga tratada com os mesmos fármacos, segundo o guia prático de Ward: pamidronato intravenoso cíclico até 9 mg/kg/ano a partir dos 3 anos (3 mg/kg divididos por 3 dias a cada 4 meses), 2,25 mg/kg divididos por 3 dias a cada 3 meses dos 2 aos 3 anos e 1,5 mg/kg divididos por 3 dias a cada 2 meses abaixo dos 2 anos; ácido zoledrónico intravenoso até 0,1 mg/kg/ano, em duas doses de 0,05 mg/kg a cada 6 meses a partir dos 2 anos e 0,025 mg/kg a cada 3 meses abaixo dos 2 anos; alguns clínicos começam com uma dose anual menor, como o pamidronato 1 mg/kg num só dia a cada 3 meses (4 mg/kg/ano) [107]. Antes de iniciar, o mesmo guia exige ingestão adequada de cálcio e vitamina D, calcemia e fosfatemia normais, 25-hidroxivitamina D de pelo menos 50 nmol/L (20 ng/mL) e função renal adequada; o ácido zoledrónico está contraindicado na lesão renal aguda, a dose intravenosa ajusta-se abaixo de uma taxa de filtração glomerular estimada de 60 mL/min/1,73 m² e a hipocalcemia e a hipofosfatemia após a perfusão são frequentes [107].

A prevenção das pneumonias de aspiração assenta no controlo das falsas vias alimentares e salivares e do refluxo; o PNDS indica a vacinação contra a gripe sazonal e contra o pneumococo, trata a hiper-reatividade brônquica com agonistas β2 e corticoides inalados, recomenda, na obstrução brônquica grave ou nas pneumonias de deglutição, suspender a alimentação oral, colocar uma gastrostomia e usar um aspirador de secreções, e admite, nas infeções respiratórias recorrentes, uma antibioterapia contínua oral ou inalada decidida com o pneumologista, por exemplo alternada (amoxicilina, amoxicilina com ácido clavulânico, sulfametoxazol com trimetoprim ou macrólidos, na ausência de alergia); os fluidificantes brônquicos estão contraindicados [3]. As técnicas instrumentais de desobstrução (Cough Assist®, Percussionnaire®) podem ser ensinadas aos pais, a par da cinesiterapia respiratória, e a ventilação não invasiva noturna ou a oxigenoterapia discutem-se em reunião multidisciplinar na insuficiência respiratória crónica [3].

O atingimento do sistema nervoso central pode perturbar o controlo vesical e aumentar o risco de infeção urinária, e uma nefrolitíase pode surgir sob suplementação de cálcio e deve ser procurada nas infeções urinárias de repetição [3]. A disautonomia (obstipação ou incontinência fecal, retenção ou incontinência urinária, arritmias, hipotensão postural, perturbações vasomotoras, menor sudação, febres inexplicadas) não é específica, mas a tirotoxicose periférica favorece a taquicardia, a hipertensão e a perturbação da termorregulação; trata-se com medidas sintomáticas (meias de contenção e balneoterapia nas perturbações vasomotoras, evicção do calor), ecografia renovesical perante retenção urinária, estudo urodinâmico nos doentes menos graves e oxibutinina na bexiga neurogénica, com os efeitos anticolinérgicos de boca seca e agravamento da obstipação (Tabela 7.5) [3, 101]. A imobilidade e a desnutrição favorecem as escaras: o PNDS recomenda cuidados cutâneos diários nas zonas de apoio (massagem suave, hidratação da pele), tratamento imediato de um ponto vermelho e endurecido por posicionamento e penso adequados, e cuidados atentos das cicatrizes operatórias [3]. A dor é difícil de reconhecer sem linguagem; depois de excluídas as causas orgânicas (subsecção 4.3), uma dor de tipo neurogénico pode tratar-se com gabapentina ou benzodiazepinas (doses na Tabela 7.5) [3, 99].

7.12. Reabilitação, ortopedia, comunicação e educação

A fisioterapia procura maximizar a mobilidade e reduzir as complicações ortopédicas (contraturas, escoliose, luxação da anca), com equipamento adaptado (cadeiras de rodas, andarilhos, cadeiras de banho, ortóteses, carrinhos adaptados) e com o posicionamento como medida de prevenção; a terapia ocupacional trabalha a motricidade fina e a autonomia [1]. A luxação da anca e a cifoescoliose podem exigir cirurgia ortopédica [1]. A disfunção oromotora deve ser avaliada em cada consulta [1]. A comunicação aumentativa e alternativa, dos pictogramas aos dispositivos de voz, deve ser introduzida cedo e não impede o desenvolvimento da fala [1]. O GeneReviews descreve o percurso educativo dos EUA (intervenção precoce dos 0 aos 3 anos, pré-escolar com plano educativo individualizado dos 3 aos 5 anos, plano de transição na adolescência) [1]; em Portugal e no Brasil os equivalentes são os serviços nacionais de intervenção precoce e de educação inclusiva, que as fontes consultadas não descrevem. A família beneficia de serviço social, de descanso do cuidador, de coordenação de cuidados e de avaliação contínua das necessidades de cuidados paliativos e de enfermagem domiciliária [1]. Um estudo de cuidadores do Reino Unido (n=21, concluído em 2024) avaliou a carga económica e a qualidade de vida [59].

O PNDS francês descreve a reabilitação em pormenor. A avaliação cognitiva por testes de neurodesenvolvimento ou neuropsicológicos é sobretudo útil nas formas moderadas, para orientar a escolaridade e a reeducação; o comportamento adaptativo avalia-se por questionário aos pais ou aos profissionais (por exemplo, a escala de Vineland, VABS-2), e as escalas de qualidade de vida servem nos doentes mais graves [3]. A avaliação da linguagem começa por excluir um défice auditivo; muitos doentes não desenvolvem linguagem verbal, e a comunicação não verbal trabalha-se em terapia da fala ou ocupacional com programas como MAKATON® ou PECS® e com musicoterapia, ao passo que, quando há linguagem oral, a disartria justifica terapia da fala [3]. Nos doentes que não andam, a reabilitação motora procura evitar as deformações ligadas à distonia e à hipotonia axial (luxação da anca, escoliose), preservar uma posição sentada confortável e sem dor e favorecer a verticalização contra a osteopenia; nos que andam, estabilizar e depois manter as aquisições [3]. Os meios incluem a cinesiterapia ativa e passiva, as mudanças de postura contra as escaras, as massagens, a balneoterapia, a psicomotricidade (controlo postural e praxias, deficientes mesmo nas formas moderadas), a equitação terapêutica, a osteopatia e a terapia ocupacional, e a cinesiterapia no pós-operatório e após as injeções de toxina botulínica [3].

Os equipamentos são prescritos após avaliação ortopédica, de acordo com os pais, e validados com o ortoprotésico: colete-assento, ortóteses antiequino, coletes da escoliose, ortóteses dos membros superiores, verticalizador estático ou dinâmico, colchão moldado, ortóteses noturnas de extensão dos joelhos, ortóteses dinâmicas de marcha, andarilho anterior ou posterior e cadeira de rodas manual ou elétrica, com ou sem assento moldado; as ortóteses de posicionamento usam-se sobretudo à noite e raramente depois do fim do crescimento, e o assento moldado, inclinável e com tabuleiro, estabiliza o tronco e a cabeça e facilita a comunicação, a função dos membros superiores e as refeições [3]. O terapeuta ocupacional orienta o equipamento e a adaptação do domicílio e do veículo [3]. Na escoliose e na cifose, o tratamento inicial é a cinesiterapia, o posicionamento e o colete, e um ângulo de Cobb superior a 40–50° indica cirurgia; a luxação da anca, as deformações dos pés e o flexo irredutível do joelho operam-se caso a caso, por equipas treinadas em doentes neurológicos, pelo risco aumentado de complicações respiratórias e neurológicas e de infeção do local cirúrgico [3].

O PNDS propõe um plano individual de educação revisto com a família e uma escolaridade adaptada às capacidades (turma regular com acompanhamento individual, unidades de inclusão escolar ou instituto médico-educativo) [3]. A educação terapêutica começa no anúncio do diagnóstico e ensina à família a compreensão da doença e dos tratamentos, a gestão dos movimentos anormais, das crises, do desconforto, da obstrução brônquica e da febre, e os gestos técnicos (aspiração de secreções, manobras de desobstrução, alimentação, instalação, higiene dentária, gestão das infeções intercorrentes) [3]. Na visão, a ortóptica pode melhorar a fixação e as sacadas, e os doentes com formas moderadas em idade escolar devem ter avaliação ortóptica das perturbações neurovisuais, com seguimento por um oftalmologista com experiência em deficiência [3].

7.13. Terapêuticas em investigação

As terapêuticas em investigação têm níveis de evidência muito diferentes. O fenilbutirato, um chaperão químico que restaurou a expressão e o transporte de T3 de alguns mutantes em modelos celulares, foi dado a dois gémeos monozigóticos de 14,5 anos com a variante P321L (designação publicada, não mapeável ao transcrito MANE) durante 13 meses (fenilbutirato de glicerol em doses crescentes; Israel; NCT05019417): a T3 desceu e a T4 subiu, o peso aumentou com redução do metabolismo basal, as alterações neurocognitivas foram mínimas e as transaminases subiram [38, 59]. Num lactente com a variante NM_006517.5:c.703G>T p.(Val235Leu), o fenilbutirato em doses equivalentes às dos defeitos do ciclo da ureia durante 13 meses melhorou as provas tiroideias e manteve o peso, com progressão da motricidade grosseira de 4 para 6 meses de idade de desenvolvimento, mas causou subida das enzimas hepáticas e acumulação urinária de fenilacetato, com interrupções e mudanças de dose; in vitro, aumentou a expressão do mutante sem resgatar o transporte de T3 [39]. O efeito do fenilbutirato sobre as provas tiroideias pode, por isso, ser independente da função do MCT8, e a hepatotoxicidade pode limitar o seu uso; o registo do ensaio israelita não é atualizado desde 2021 [39, 59].

A terapia génica está em fase pré-clínica. Em ratinhos com défice duplo de Mct8 e Oatp1c1, a administração intravenosa de um vetor de vírus adenoassociado do serotipo 9 (AAV9) com o MCT8 humano em idade juvenil melhorou a locomoção e a cognição e quase normalizou a T3 cerebral, com efeitos periféricos menores [29]. Um vetor AAV-BR1 dirigido ao endotélio cerebral aumentou a T3 cerebral e melhorou de forma duradoura a morfologia, a função e a coordenação motora no mesmo modelo [108]. Nenhum ensaio humano de terapia génica estava registado no ClinicalTrials.gov em 26/10/2026 [59]. No mesmo modelo, o tiratricol nas três primeiras semanas pós-natais normalizou a mielinização, a diferenciação dos interneurónios corticais que usam o ácido gama-aminobutírico (GABA), a eletrofisiologia e a locomoção, mas só quando iniciado logo após o nascimento e não entre as semanas 3 e 6, e o DITPA teve um efeito menor [30]. O Sob-AM2, pró-fármaco do sobetirome que se acumula no cérebro, está em estudo pré-clínico [109, 110]. A janela terapêutica precoce sugerida pelos modelos animais é a base do interesse pelo rastreio neonatal (subsecção 4.4) [30, 37].

7.14. Novidades dos últimos 12 meses

Tabela 7.6. Novidades entre novembro de 2025 e outubro de 2026, com o nível de evidência.

A procura de novidades incluiu a Europe PMC, o ClinicalTrials.gov e os comunicados do titular; não foram encontrados ensaios suspensos ou retirados com MCT8, SLC16A2, tiratricol ou OATP1C1, o que não prova a sua inexistência [59].

7.15. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Os agentes a evitar são a levotiroxina e a liotironina isoladas, que agravam a T3 e o hipermetabolismo; os antitiroideus do tipo metimazol e carbimazol, ineficazes; o PTU fora do contexto do bloqueio e substituição e com função hepática alterada; e a associação do tiratricol a levotiroxina, PTU ou carbimazol [1, 6, 13, 51]. Os antiepiléticos hepatotóxicos exigem cautela, e os indutores enzimáticos exigem vigilância da T3 [12, 51]. A hidroxizina não deve ser usada com QTc prolongado [97]. O tiratricol não deve ser usado noutras causas de hipertiroidismo nem para perda de peso [15, 51].

O tiratricol atravessa a placenta e tem toxicidade reprodutiva nos animais; o RCM europeu contraindica-o na gravidez e exige contraceção eficaz nas mulheres em idade fértil, enquanto o rótulo da FDA não o contraindica por falta de dados; na amamentação, a decisão é individual [15, 51]. A questão coloca-se nas raras mulheres sintomáticas tratadas, cujo tratamento com análogos se decide caso a caso [8]. A gravidez das portadoras e o tratamento pré-natal do feto afetado são descritos na secção 8.

O PNDS dá três indicações perioperatórias: prevenir a desidratação e a desnutrição antes de uma cirurgia urgente ou programada, com nutrição entérica se necessário; confiar a cirurgia ortopédica a equipas treinadas em doentes neurológicos, pelo risco aumentado de complicações respiratórias, neurológicas e de infeção do local cirúrgico; e cuidar das cicatrizes e retomar a cinesiterapia no pós-operatório [3]. Os outros riscos a considerar decorrem da doença: disfagia e risco de aspiração, infeções respiratórias recorrentes, alterações da condução e arritmias, transaminases elevadas e osteopenia com risco de fratura no posicionamento [6, 12]. O baclofeno, o tiratricol e os antiepiléticos não devem ser interrompidos de forma abrupta; o rótulo da FDA manda reduzir o tiratricol em degraus de 2 semanas e o baclofeno intratecal tem aviso em caixa sobre a retirada abrupta [15, 73, 75]. A semivida do tiratricol é de 9 a 14 horas, a T3 regressa aos valores prévios cerca de uma semana após a suspensão, e a dispersão em água permite a administração por sonda [15, 51]. A transição para a medicina de adultos deve manter o seguimento endocrinológico e neurológico e a equipa multidisciplinar, porque 19 dos 129 doentes da coorte GeneDx eram adultos e a sobrevida para além dos 70 anos está descrita [1, 13, 33]. O PNDS propõe começar a discutir a transição da consulta pediátrica para a de adultos entre os 14 e os 16 anos [3].

7.16. Recomendações das diretrizes e divergências entre fontes

Tabela 7.7. Recomendações de tratamento e divergências entre fontes.

Fontes: [1, 3, 6, 12, 13, 15–17, 46, 47, 51, 58, 66, 67, 107, 111].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

O pai de um doente não tem a doença nem é hemizigótico e não precisa de ser testado [1]. Num estudo de 24 doentes, 17 herdaram a variante da mãe e 7 tinham uma variante de novo [1, 45]. Numa família com mais de um afetado, a mãe é heterozigótica obrigatória; se uma mulher tiver mais de um filho afetado sem outros familiares afetados e a variante não for detetada no seu ADN leucocitário, o mosaicismo germinativo é a explicação provável [1]. Num caso isolado (simplex), a mãe pode ser portadora ou a variante pode ter surgido de novo [1, 21]. O PNDS estima que a variante é herdada da mãe em 80 a 85% dos casos e surge de novo em 15 a 20%, e, pelo risco de mosaicismo germinal, propõe o diagnóstico pré-natal em todas as gestações seguintes de uma mulher com um filho afetado, mesmo quando a variante não foi detetada no seu sangue [3].

Tabela 8.1. Riscos de recorrência por cenário familiar.

8.2. Teste em cascata e deteção de portadoras

O teste das familiares em risco é mais informativo quando a variante do probando é conhecida; sem um afetado disponível, faz-se sequenciação e, se negativa, análise dirigida de deleções e duplicações [1]. O teste molecular pode identificar a familiar em quem surgiu a variante de novo [1]. O Oxford Desk Reference recomenda pedir as provas tiroideias (TSH, T4 livre, T3 livre) em todos os familiares em primeiro grau de um probando [54], mas as provas tiroideias não permitem identificar as portadoras: na meta-análise de 2025, as portadoras não diferiam significativamente das não portadoras, e o rastreio bioquímico das portadoras para orientar uma terapêutica pré-natal não se mostrou viável [11]. Cerca de 25% das heterozigóticas têm T3 elevada, o que significa que uma prova normal não exclui o estado de portadora [1]. Quanto às menores e jovens em risco de serem portadoras, o GeneReviews recomenda discutir o risco e as opções reprodutivas antes da gravidez e aconselhar as jovens adultas portadoras ou em risco [1]. O PNDS propõe testar as familiares por via materna quando atingem a maioridade ou têm um projeto de gravidez, lembra que os homens saudáveis da família não transmitem a variante e que, em França, a informação da parentela é uma obrigação legal, e considera o aconselhamento urgente quando há uma gravidez em curso [3].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Com a variante familiar identificada, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação, e as perspetivas sobre o seu uso diferem entre pessoas e famílias [1]. A diretriz ETA sugere considerar o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese nas gestações de feto masculino com história familiar positiva e segregação que indique risco (fraca, ØOOO) [13]. O PNDS descreve o percurso francês: determinação do sexo fetal no sangue materno às 8–11 semanas de amenorreia e, se o feto for masculino, estudo da variante familiar numa biópsia das vilosidades coriónicas às 12–13 semanas ou no líquido amniótico depois das 16 semanas; a interrupção da gravidez por motivo fetal pode ser proposta após parecer de um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, tendo em conta a polideficiência possível e a ausência de cura, e o diagnóstico genético pré-implantação, com determinação do sexo e do genótipo do embrião, é outra opção para as portadoras; os fetos não afetados não têm risco particular por a mãe ser portadora [3].

8.4. Gravidez das portadoras e tratamento pré-natal

A gravidez das heterozigóticas foi pouco estudada. Duas grávidas heterozigóticas com fetos não afetados foram tratadas com levotiroxina na segunda metade da gravidez, com efeito incerto sobre o feto, e muitas mães heterozigóticas tiveram filhos não afetados sem tratamento [1, 43]. O tratamento pré-natal de um feto afetado foi descrito num único caso: numa portadora com um filho afetado (variante descrita como A252fs268*), a segunda gestação de um feto masculino afetado foi tratada com levotiroxina intra-amniótica em 500 µg por semana desde as 18 semanas até ao parto, às 35 semanas [40]. A T4 e a T3 do líquido amniótico mantiveram-se 2 a 3 vezes acima do basal, a TSH desceu 80% e o soro materno não se alterou; ao nascer, a T4 era de 14,5 µg/dL e a TSH inferior a 0,01 (contra médias de 5,1 µg/dL e mais de 8 mU/L em recém-nascidos afetados não tratados); depois do nascimento, a criança recebeu levotiroxina e PTU [40]. A RM aos 6 meses mostrou mielinização quase normal, ao contrário da do irmão, e os quocientes de desenvolvimento foram de 12 a 25 aos 31 meses, contra 1 a 7 aos 58 meses no irmão não tratado [40]. A diretriz ETA descreve este caso, com início indicado a partir da semana 17 (o artigo indica 18 semanas), como sugestivo de benefício, e considera a literatura sobre a pré-conceção e a gravidez escassa [13, 40]. Trata-se de um caso único, com um procedimento invasivo repetido, que não constitui prática estabelecida. O Saudubray refere-o como tratamento pré-natal com melhor evolução [18].

8.5. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar a herança ligada ao X, os riscos da Tabela 8.1, o significado da expressão variável nas heterozigóticas (subsecção 2.7) e os limites das provas tiroideias para a deteção de portadoras [1, 11]. A correlação entre a classe de perda de função e o prognóstico permite um aconselhamento individualizado: as variantes com perda de função grave têm sobrevida mediana de 21,4 anos e marcha independente em 1%, e as variantes com perda de função ligeira têm sobrevida mediana de 71 anos e marcha independente em 47,9% [11]. A informação sobre o tiratricol deve distinguir o benefício demonstrado sobre a tirotoxicose periférica da ausência de benefício demonstrado sobre o neurodesenvolvimento [16]. As associações de doentes e os registos (subsecção 9.4) apoiam as famílias. O PNDS recomenda que o anúncio do diagnóstico seja feito numa consulta dedicada, pelo médico que pediu o teste e, se possível, com o psicólogo do serviço, com explicação da fisiopatologia, do plano de cuidados e da equipa, informação sobre as associações e encaminhamento rápido para uma consulta de genética; o acompanhamento dos pais e dos cuidadores de proximidade é contínuo, em cada etapa do desenvolvimento [3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A prevalência do défice de MCT8 é desconhecida, e os números disponíveis medem coisas diferentes [1, 7]. O Orphanet indica uma prevalência pontual inferior a 1/1 000 000 na Europa [7, 9]. A designação órfã europeia de 2017 estimou menos de 0,01 por 10 000 habitantes (menos de 500 pessoas na UE dos 28, na Noruega, na Islândia e no Listenstaine, numa população de 515,7 milhões), uma estimativa do promotor e do Comité dos Medicamentos Órfãos para efeitos regulamentares e não um estudo epidemiológico [10]. A revisão de 2026 cita estimativas entre menos de 1/1 000 000 e 1/70 000 homens, obtidas por métodos indiretos [6]. No estudo neerlandês TOP-R, transversal e multicêntrico em adultos com DI inexplicada, a frequência de variantes de MCT8 foi de cerca de 3,9% nos homens com DI ligada ao X, um valor de uma série selecionada que não representa a prevalência na população [34]. O número de doentes conhecidos tem crescido: cerca de 200 publicados até 2019, mais de 160 identificados em cerca de 15 anos segundo o GeneReviews, cerca de 225 na literatura em 2021, 151 na coorte de 2020 e 371 na meta-análise de 2025 [1, 11, 12, 57]. O GeneReviews e o GeneGuidance consideram provável o subdiagnóstico, porque o perfil tiroideu é interpretado como doença tiroideia comum e SLC16A2 falta em alguns painéis de DI [1, 7].

9.2. Distribuição geográfica e ascendência

A coorte de 2020 incluiu doentes de 22 nacionalidades e oito etnias, e a coorte de vida real do tiratricol reuniu 67 doentes de 33 centros em 18 países: 45 (67%) da Europa, 10 (15%) da Ásia, 5 (7%) da Oceânia, 4 (6%) da América do Norte, 2 (3%) da América do Sul e 1 (1%) de África [12, 57]. Estas proporções refletem o acesso aos centros e à rede de investigação, centrada na Europa, e não a distribuição da doença. Nos EUA, a coorte laboratorial GeneDx (129 casos até setembro de 2023) teve uma ascendência genómica europeia em 49,5%, latino-americana em 21,6%, africana em 20,6%, da Ásia Oriental em 3,1%, do Médio Oriente em 3,1% e da Ásia do Sul em 2,1% (n=97), e 64% dos doentes foram testados em 2020 ou depois [33]. No ReTRIACt, 65% dos participantes eram brancos e 15% negros ou afro-americanos, e no Triac Trial I 96% eram brancos [15]. Não há variantes fundadoras descritas; as variantes recorrentes concentram-se em pontos quentes dos exões 2 a 4 [11], e as deleções do exão 1, com pontos de quebra variáveis, são frequentes devido à presença de elementos repetitivos [1, 32]. A série de Hong Kong descreveu quatro doentes chineses com odisseias diagnósticas [41].

9.3. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos de Portugal; o acesso ao tiratricol em Portugal é descrito na subsecção 7.6 [63]. O Brasil tem uma das seis famílias clássicas em que Schwartz et al. identificaram variantes de MCT8 em 2005: uma família de São Paulo com DI ligada ao X grave e outras disfunções neurológicas, objeto de mapeamento fino e reavaliação clínica por Zorick et al. (2004) [19, 23]. Em São Paulo foi também descrita uma rapariga com variante de novo (subsecção 2.7) [35]. Na Argentina foram publicados os dois irmãos da subsecção 10.2 e uma série de quatro doentes pediátricos tratados com tiratricol, cujos resultados numéricos não constam do resumo consultado [36, 112]. A América do Sul contribuiu com 2 dos 67 doentes da coorte de vida real [57]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a ausência de doentes ou de publicações nestes países.

9.4. Redes de referência, registos e associações de doentes

A Endo-ERN (Rede Europeia de Referência para Doenças Endócrinas Raras), através da sua área da tiroide, é a rede europeia pertinente para o défice de MCT8: foi consultada pelo CHMP durante a avaliação do Emcitate®, e vários membros do painel da diretriz ETA pertencem-lhe [16, 17]. Pelo componente neurológico e de deficiência intelectual, a ERN-RND (doenças neurológicas raras) e a ERN ITHACA (deficiência intelectual, anomalias congénitas e síndromes raras) são também pertinentes pelo seu âmbito, embora as fontes consultadas não incluam documentos destas redes sobre o défice de MCT8. O registo internacional do défice de MCT8, mantido pelo Erasmus MC, promove a colaboração entre médicos, investigadores e famílias e serviu de base ao estudo das perspetivas parentais [48]. O registo alemão DEEPTYPE (Charité, Berlim) recolhe dados de doentes com doenças do movimento e da sensibilidade às hormonas tiroideias [46, 59]. Entre as associações de doentes contam-se a MCT8-AHDS Foundation (EUA), a Una Vita Rara AHDS-MCT8 ONLUS (Itália) e a Association Française Xtraordinaire (França), e a EURORDIS (Organização Europeia de Doenças Raras) mantém uma comunidade de doentes [1, 10, 62]. As fontes consultadas não identificaram associações específicas em Portugal ou no Brasil.

Em França, o PNDS de 2020 foi coordenado pelo centro de competência das leucodistrofias do Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Clermont-Ferrand, sob a direção do centro de referência das leucodistrofias e leucoencefalopatias raras (LEUKOFRANCE, Hôpital Robert-Debré, filière BRAIN-TEAM) e do centro de referência das deficiências intelectuais de causas raras (Lyon e Pitié-Salpêtrière, filière DéfiScience), com o apoio da Sociedade Francesa de Neuropediatria; o anexo lista os centros constitutivos e de competência das duas redes [3]. O protocolo apoia o pedido de isenção da participação do doente nos custos (afeção fora da lista das afeções de longa duração), lembra que a cinesiterapia, a terapia da fala e a ortóptica em ambulatório são comparticipadas nesse regime, que as outras terapias são acessíveis pelas estruturas médico-sociais (centros de ação médico-social precoce, serviços de educação especial e cuidados ao domicílio, institutos médico-educativos e de educação motora) ou pelo subsídio de educação da criança com deficiência atribuído pela Maison Départementale des Personnes Handicapées (MDPH), e admite o hospital de dia a partir de três consultas ou atos agrupados, ou para um ou dois nos doentes com incapacidade complexa; vários fármacos são usados fora da autorização de introdução no mercado [3]. As associações indicadas são a Xtraordinaire (grupo MCT8), a ELA (leucodistrofias) e a MCT8-AHDS Foundation, membro da EURORDIS, com a Alliance Maladies Rares e o serviço telefónico Maladies Rares Info Services [3].

9.5. Populações especiais

As mulheres heterozigóticas constituem a população especial mais relevante: a maioria não tem doença, mas as que têm DI ligeira a moderada com T4 livre baixa ou T3 total alta devem ser testadas, e o tratamento com análogos decide-se caso a caso na ausência de tirotoxicose clara [8]. Os adultos com défice de MCT8 podem chegar sem diagnóstico à idade adulta; o estudo TOP-R identificou doentes em instituições de adultos com DI, e a coorte GeneDx incluiu 19 adultos [33, 34]. Os doentes com formas ligeiras podem ter T3 menos elevada, o que torna o exoma ou o genoma a estratégia mais eficaz [33]. Os lactentes muito pequenos têm limitações de dados com o tiratricol: o CHMP registou falta de informação em lactentes com 1 ano ou menos [16].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Diagnóstico aos 5 meses e tiratricol precoce (Dubinski et al., 2025)

Um lactente do sexo masculino, nascido após gravidez e parto sem intercorrências, foi internado aos 5 meses por hipotonia muscular, ausência de controlo cefálico e atraso do desenvolvimento [37]. O hospital incluía por rotina a T3 livre e a T4 livre nas provas tiroideias: a TSH era de 5,04 µU/mL (referência 0,73–8,35), a T4 livre de 0,6 ng/dL (0,9–2,0) e a T3 livre de 9,7 pg/mL (2,2–5,8), um perfil típico do défice de MCT8 [37]. A RM mostrou mielinização algo atrasada, sem outras alterações, e o EEG lentificação generalizada [37]. O teste genético dirigido identificou uma variante hemizigótica de desvio da grelha de leitura, não descrita antes, publicada como «c.474_475del, p.(Glu158AspfdTer35)» sem indicação do transcrito; a numeração corresponde ao NM_006517.3, e no transcrito MANE a variante é NM_006517.5:c.252_253del p.(Glu84AspfsTer35) [31, 37]. O tiratricol foi iniciado logo após o diagnóstico com 175 µg/dia e titulado com o Erasmus MC pela T3 medida por LC-MS/MS até 700 µg de manhã, 350 µg ao meio-dia e 350 µg à noite (1400 µg/dia) [37]. A Figura 1 do artigo, consultada, mostra a T3 corrigida (LC-MS/MS) entre os 6 e os 19 meses: cerca de 4,2 nmol/L aos 6 meses, 1,75 aos 8, 2,85 aos 9, 1,1 aos 10, 1,3 aos 11, 1,95 aos 13, 1,35 aos 15 e 2,2 nmol/L aos 19 meses, com as linhas do alvo de 1,4–2,5 nmol/L (valores lidos no gráfico e, por isso, aproximados) (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12452532/figure/IJNS-11-00066-f001/) [37]. A criança recebia também um IBP, melatonina, hidrato de cloral e ibuprofeno ou paracetamol [37].

Aos 3 anos, com 1400 µg/dia em três tomas, mantinha hipotonia global e fraqueza axial marcadas, distonia intermitente e tónus flutuante; o controlo cefálico era fraco, não se sentava sozinho, tentava rolar e tinha alguns movimentos intencionais das mãos; mantinha contacto visual e sorriso social, sem fala [37]. A alimentação oral estava muito comprometida, a família recusou a gastrostomia, o refluxo era frequente e o crescimento e a nutrição estavam comprometidos; não teve internamentos respiratórios nem crises; persistia uma taquicardia apesar do tiratricol, com um bloqueador beta em ponderação e reavaliação da dose, e uma perturbação do sono marcada, tratada com hidrato de cloral até duas vezes por noite [37]. Os autores concluem que a T3 livre deve ser medida em todo o atraso do desenvolvimento, que uma razão T3 livre/T4 livre superior a 0,75 ou acima do percentil 97 sugere o diagnóstico, que antes dos 4 meses a rT3 e a razão T3/rT3 são mais úteis do que a T3 e que SLC16A2 deve constar dos painéis; a primeira autora declarou honorários do titular do Emcitate® [37].

O caso ilustra o diagnóstico mais precoce que a medição da T3 permite e os limites do tratamento atual: a T3 oscilou dentro e fora do alvo da diretriz durante a titulação, a tirotoxicose cardíaca não ficou controlada e o desenvolvimento motor manteve-se gravemente comprometido, como na história natural das variantes com perda de função grave [11, 37]. A associação a um IBP exige vigilância da T3, porque os rótulos descrevem um efeito sobre a absorção [15, 51]. O hidrato de cloral repetido não faz parte das recomendações das fontes consultadas para o sono, que indicam primeiro a educação do sono e depois a melatonina ou a hidroxizina [1].

10.2. Diagnóstico tardio em dois irmãos (Arcari et al., 2025)

Dois irmãos argentinos, filhos de pais não consanguíneos e seguidos no Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez em Buenos Aires, mostram o efeito de um diagnóstico tardio [36]. O primeiro nasceu às 35 semanas com 2040 g e rastreio neonatal normal, teve irritabilidade e recusa alimentar com 1 mês e atraso global aos 5 meses; aos 3 anos e 10 meses pesava 10,5 kg (abaixo do percentil 3), media 95 cm, tinha perímetro cefálico de 44 cm (abaixo do percentil 3), rigidez generalizada, polegar incluso e FC de 87 bpm [36]. Aos 6,5 anos, uma TSH de 4,52, uma T4 livre de 0,57 ng/dL e um cortisol de 4,2 µg/dL levaram ao diagnóstico de hipotiroidismo central e insuficiência hipofisária, e foi tratado com levotiroxina (até 112 µg/dia) e hidrocortisona; o défice de MCT8 só foi diagnosticado aos 12 anos e 8 meses [36]. Depois do diagnóstico, com levotiroxina 112 µg a TSH era inferior a 0,01, a T4 livre de 1,13 e a T3 total de 371 ng/dL; a suspensão da levotiroxina levou a T4 livre a 0,22 e a TSH a 26,4, e seguiram-se retomas e ajustes (75, 88 e 50 µg/dia) com T3 total entre 159,5 e 353 ng/dL; o tiratricol foi considerado mas não iniciado [36]. Não andava, tinha quadriparesia, não se sentava e não falava, mas tinha sorriso social, e foi operado aos 12 anos a uma luxação bilateral das ancas e a criptorquidia bilateral [36].

O irmão, 1 ano e 8 meses mais novo, nasceu de termo com 3700 g e rastreio normal, teve atraso aos 5 meses e espasmos infantis com hipsarritmia aos 9 meses, tratados com valproato, vigabatrina e corticoides, que evoluíram para epilepsia refratária a rufinamida, levetiracetam, lamotrigina, clonazepam e dieta cetogénica [36]. Aos 5 anos e 4 meses, a T4 livre era de 0,58 ng/dL, a TSH de 2,48 e a SHBG superior a 200 nmol/L (referência 40–120); foi também tratado como hipotiroidismo central (levotiroxina até 100 µg/dia); teve vómitos recorrentes, escoliose e refluxo oronasal na videofluoroscopia, e a gastrostomia recomendada não foi colocada; morreu aos 9 anos por infeção respiratória [36]. A RM dos dois irmãos (aos 5 anos e 11 meses e aos 4 anos e 3 meses) mostrou hipomielinização cerebral confluente e difusa, interpretada inicialmente como doença semelhante a Pelizaeus-Merzbacher ou encefalopatia mitocondrial; um painel de 697 genes de leucodistrofias identificou nos dois a deleção em fase SLC16A2 c.960_995del p.(Tyr321_Ala332del) no exão 3, não descrita antes [36]. A Figura 1 do artigo, consultada, mostra a RM axial em T2 do primeiro irmão aos 5 anos e 11 meses, com hipersinal difuso e confluente da substância branca e a região de interesse no núcleo lentiforme (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12721745/figure/fig-0001/) [36]. A mãe tinha dois irmãos falecidos (no primeiro ano de vida e aos 11 anos) com quadro semelhante, sem ADN disponível, e não foi testada por motivos financeiros [36].

As condutas deste relato divergem das recomendações atuais: a levotiroxina isolada está desaconselhada pela diretriz ETA e pelo GeneReviews, porque agrava a T3 e o hipermetabolismo, como mostra a T3 total de 371 ng/dL sob 112 µg/dia [1, 13, 36]. A combinação de T4 livre baixa, TSH normal, SHBG elevada e hipomielinização teria justificado a medição da T3 e a sequenciação de SLC16A2 anos antes, e o rastreio neonatal baseado na TSH foi normal em ambos [13, 36]. A morte do segundo irmão por infeção respiratória, com disfagia documentada e gastrostomia não colocada, corresponde à principal causa de morte da história natural [12]. A elaboração editorial do artigo foi financiada pelo titular do Emcitate® [36].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Sobrevida e causas de morte

Na coorte internacional de 2020, 32 de 151 doentes (21,2%) tinham falecido, com idade mediana de 10,5 anos (intervalo interquartil 5,3–18,8; 1,6–71,0) [12]. As causas de morte conhecidas foram a infeção pulmonar (18,8%), a morte súbita presumivelmente cardíaca (18,8%) e a pneumonia de aspiração (9,4%); em 15 dos 32 óbitos (46,9%) a causa ficou desconhecida, sem autópsia [12]. O PNDS refere também mortes inexplicadas, sem causa cardíaca ou outra identificada, além das devidas às infeções e às pneumonias de aspiração recorrentes no contexto da polideficiência [3]. A sobrevida mediana global foi de 35,0 anos (IC95% 8,3–61,7), e a probabilidade de sobrevida aos 10, 18 e 60 anos foi de 85% (78,0–92,0), 69,8% (58,2–80,3) e 34,8% (10,2–59,3) [12]. A discussão do mesmo artigo e a revisão de 2026 referem uma esperança de vida mediana de 30 a 35 anos e cerca de 30% de mortes na infância; os números dos resultados (35,0 anos) são os de referência [6, 12]. A ausência de controlo cefálico associou-se a uma sobrevida mediana de 30,3 anos, contra 63,0 anos com controlo cefálico (razão de riscos, HR, 3,99; IC95% 1,89–8,76; p=0,002), e o baixo peso a 30,3 contra 71,0 anos (HR 3,83; IC95% 1,05–13,92; p=0,04) [12]. Por classe de perda de função, a sobrevida mediana foi de 21,4 anos nas variantes graves, 60 anos nas moderadas e 71 anos nas ligeiras (Tabela 2.2) [11]. A sobrevida para além dos 70 anos está descrita, e a família original reestudada em 1990 não tinha longevidade reduzida, o que é compatível com variantes de transporte residual [1, 2]. O Saudubray descreve uma esperança de vida relativamente normal, o que reflete os dados anteriores às coortes sistemáticas e não corresponde à sobrevida das formas graves [12, 18].

Os autores da coorte de 2020 interpretaram estes dados como uma sobrevida reduzida com fatores de risco tratáveis (baixo peso e alterações cardiovasculares não diagnosticadas) e propuseram o controlo cefálico como desfecho dos ensaios; os dados servem de controlo histórico para os estudos de tratamento [12]. O efeito do tiratricol sobre a sobrevida não está demonstrado: o estudo de sobrevida do Erasmus MC, que sustenta os dossiês de preço em Itália e França, não estava publicado em 26/10/2026 [65]. As mortes da coorte de vida real (uma súbita, uma por aspiração e uma de causa desconhecida) ocorreram em doentes tratados com dose estável [57].

11.2. Evolução funcional

O desenvolvimento motor e cognitivo nas formas graves não progride de forma significativa com a idade, e a motricidade fina pode regredir [12]. A hipotonia axial persiste e a espasticidade dos membros progride, com contraturas, escoliose e luxação da anca [1]. A mielinização melhora com a idade, mas não normaliza [1, 12]. As formas com transporte residual permitem a marcha e a fala numa proporção dos doentes (Tabela 2.2) [11]. Com tiratricol, o peso e a estatura melhoram face ao controlo histórico, mas os desfechos neuromotores não diferem do esperado na história natural [16, 57].

11.3. Vigilância

A vigilância combina as recomendações do GeneReviews (intervalos para o seguimento do desenvolvimento, do crescimento e do aparelho locomotor), da diretriz ETA (peso trimestral nas crianças), da revisão de 2026 (vigilância cardiovascular, da deglutição e do osso) e dos rótulos do tiratricol (doseamento da T3) [1, 6, 13, 15, 51]. A revisão de 2026 sublinha que não está definida uma diferença mínima clinicamente importante para nenhum parâmetro [6]. O PNDS francês de 2020 propõe um calendário por idade: consulta do médico assistente ou do pediatra (estado geral, crescimento, perímetro cefálico, FC e PA) mensal até aos 6 meses, trimestral até aos 12 meses, semestral até aos 4 anos, anual até aos 16 anos e depois bienal; neurologia semestral até aos 4 anos, anual até aos 16 e depois bienal; medicina física e de reabilitação semestral até aos 4 anos e depois anual, conforme o equipamento; endocrinologia conforme o tratamento; dentista anual ou bienal; oftalmologia precoce, depois anual e depois bienal; e rastreio auditivo precoce ou por volta dos 3 anos [3]. Os exames incluem a bioquímica fosfocálcica sanguínea e urinária anual com osteodensitometria nos doentes que não andam, a bioquímica nutricional anual quando o IMC está abaixo do percentil 25 ou os aportes entéricos são elevados, o EEG na epilepsia e a RM caso a caso; o PNDS, anterior ao tiratricol, considera que as provas tiroideias não têm interesse no seguimento sem tratamento específico [3]. O calendário do PNDS é mais denso no primeiro ano e mais espaçado no adulto do que o do GeneReviews (Tabela 7.7). O guia de monitorização clínica e bioquímica de 2026 resulta de uma reunião consultiva virtual de cinco peritos alemães (dois neuropediatras, dois endocrinologistas pediátricos e um endocrinologista) promovida pelo titular do tiratricol, completada por pesquisa bibliográfica; não usa o sistema GRADE e a exequibilidade das recomendações não foi testada [111]. Propõe um responsável clínico por doente (endocrinologista ou neurologista), uma lista de verificação de consulta e um painel de base repetido pelo menos anualmente e, na prática dos autores, cerca de duas vezes por ano, também nos doentes não tratados: TSH, T4 livre, T3 livre e rT3; marcadores de sinalização pelo recetor β (lípidos, SHBG, CK, ceruloplasmina, cobre); marcadores de sinalização pelo recetor α (fosfatase alcalina óssea e intervalos QT, JT e T-pico a T-fim do ECG); e índices calculados da tiroide (SPINA-GT, SPINA-GD, índice de TSH de Jostel, TTSI), dos quais só os primeiros estão estabelecidos e os restantes são exploratórios e sem valores de referência pediátricos [111]. Sob tiratricol, a T3 deve ser medida por LC-MS e a SPINA-GD calculada a partir da T3 livre medida por LC-MS, porque o fármaco provoca reação cruzada dependente da dose nos imunoensaios; a interpretação deve considerar a hora da última toma, e as provas hepáticas vigiam-se com mais frequência quando há antiepiléticos ou outros fármacos hepatotóxicos [111]. Os autores não recomendam EEG de rotina (só EEG de vigília e sono perante episódios suspeitos, com registo em vídeo pelos cuidadores) nem RM sem indicação clínica clara, pelo peso destes exames em doentes com incapacidade grave; recomendam ecocardiograma e ECG basais e depois conforme a clínica, Holter de 24 horas para as flutuações da frequência cardíaca, avaliação nutricional basal e semestral, ponderação precoce de gastrostomia ou jejunostomia endoscópica decidida com os cuidadores, inibidores da bomba de protões na doença de refluxo com doseamento hormonal adicional ao iniciar, ajustar ou suspender, e DXA a partir da puberdade, repetida a cada 3–5 anos quando indicado, com revisão do cálcio e da vitamina D [111]. A levodopa não é considerada tratamento padrão, porque a evidência não apoia um mecanismo dopaminérgico; uma prova terapêutica só se pondera em fenótipos atípicos ou sobrepostos [111]. O guia regista ainda uma mediana de 14 meses entre o início dos sintomas e o diagnóstico, que a T3 elevada não está presente no período neonatal (o que limita a utilidade da T3 livre no rastreio neonatal, ao contrário da rT3 baixa e da razão T3/rT3 alta, que não são feitas por rotina) e que, num registo internacional, 17 de 33 cuidadores relataram dificuldades alimentares, mas só 2 de 16 crianças com compromisso nutricional relevante tinham gastrostomia [111].

Tabela 11.1. Vigilância no défice de MCT8.

As intervenções de vigilância com maior relação com o prognóstico são as nutricionais e cardiovasculares, porque o baixo peso e a morte súbita são fatores de risco tratáveis identificados na história natural [11, 12]. Na classe com perda de função grave, os autores da meta-análise recomendam um limiar mais baixo para procurar crises e alterações cardiovasculares [11].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Allan-Herndon-Dudley resulta da perda de função do MCT8, o transportador que permite a passagem da T3 através da barreira hematoencefálica e a sua entrada nos neurónios. A doença combina um hipotiroidismo cerebral, responsável pelo atraso grave do desenvolvimento, pela hipotonia axial, pela distonia, pela espasticidade e pelo atraso da mielinização, com uma tirotoxicose periférica que causa baixo peso, taquicardia, hipertensão sistólica, extrassístoles e marcadores teciduais de excesso de T3 [1, 12]. A herança é ligada ao X, os homens hemizigóticos são afetados e as heterozigóticas raramente têm doença, salvo inativação enviesada do X ou translocação X-autossoma [1, 8].

O diagnóstico depende de um gesto simples: medir a T3, a T4 livre e, quando possível, a rT3 em qualquer rapaz com hipotonia e atraso do desenvolvimento, porque a TSH normal e a T4 livre baixa conduzem ao diagnóstico errado de hipotiroidismo central e à prescrição de levotiroxina, que agrava a doença [13, 36]. A sequenciação de SLC16A2 com análise de deleções e duplicações confirma o diagnóstico, e a nomenclatura das variantes deve indicar o transcrito MANE NM_006517.5 e a correspondência com a numeração histórica de 613 aminoácidos [1, 31]. O rastreio neonatal atual não deteta a doença, e a rT3 e a razão T3/rT3 em sangue seco são candidatos ainda sem validação populacional [13, 52].

A história natural é grave: a sobrevida mediana é de 35 anos, cerca de um em cinco doentes da coorte de 2020 tinha falecido, e as principais causas de morte são as infeções pulmonares, a pneumonia de aspiração e a morte súbita [12]. A classe de perda de função do transportador prevê a gravidade, com sobrevida mediana de 21,4 anos nas variantes graves e de 71 anos nas ligeiras [11]. O baixo peso e a ausência de controlo cefálico associam-se a menor sobrevida, o que dá à nutrição precoce, incluindo a gastrostomia, e à vigilância cardiovascular um papel central no seguimento [12, 13].

O tiratricol, recomendado pela diretriz ETA 2024 e autorizado na UE desde 12/02/2025 e nos EUA desde 28/09/2026, corrige a T3 sérica e reduz a taquicardia, a hipertensão e as extrassístoles, com efeitos modestos sobre o peso; não demonstrou benefício neuromotor, e o Triac Trial II foi negativo para os desfechos primários [13–16]. A diretriz define o alvo de T3 (1,4–2,5 nmol/L), e os rótulos definem o início, a titulação a cada duas semanas e os máximos por peso; a T3 tem de ser medida por LC-MS/MS e as interações com antiepiléticos indutores e IBP exigem vigilância [13, 15, 51]. Em Portugal, o medicamento está autorizado mas não comercializado, e no Brasil não tem registo [63, 64]. O tratamento do tónus, da sialorreia, da epilepsia e do sono usa doses de rótulo ou de condições análogas, com a levodopa como única terapêutica sintomática estudada na própria doença, no parkinsonismo infantil [46, 47]. As terapêuticas que visam o cérebro, como a terapia génica, mantêm-se em fase pré-clínica, e os modelos animais sugerem que a janela terapêutica é precoce [29, 30, 108]. O PNDS francês de 2020, anterior à autorização do tiratricol, completa a diretriz ETA no plano sintomático, com um calendário de consultas por idade e recomendações de reabilitação, nutrição, cuidados respiratórios, prevenção óssea e educação terapêutica [3].

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