Síndrome de Aarskog-Scott (FGD1)

Displasia faciogenital ligada ao X causada por perda de função de FGD1, fator de troca de nucleótidos de guanina específico de CDC42, com fácies característica, baixa estatura de início frequentemente pré-natal, anomalias das mãos e dos pés, escroto em xaile e perturbações do neurodesenvolvimento habitualmente ligeiras.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição original e delineação clínica

Em 1970, Dagfinn Aarskog publicou no Journal of Pediatrics a descrição de uma síndrome familiar de baixa estatura associada a displasia facial e a anomalias genitais [14]. A entidade foi descrita como uma doença ligada ao X com hipertelorismo, narinas antevertidas, lábio superior largo e uma relação peniscrotal peculiar, mais tarde designada «escroto em xaile», e os homens afetados eram férteis [1]. Em 1971, Charles Scott descreveu os mesmos traços em doentes de duas famílias com vários homens afetados, uma delas com nove homens em cinco fratrias, e acentuou a laxidão ligamentar, com hiperextensibilidade dos dedos, genu recurvatum e pé plano, bem como a hipermobilidade da coluna cervical com anomalia da apófise odontoide e défice neurológico [1, 15]. A designação «síndrome de Aarskog-Scott» reúne os dois autores. Em 1972, Furukawa, Hall e Smith ampliaram a descrição clínica [3], e o SMITH continua a sublinhar que a síndrome pode ser confundida com a síndrome de Noonan [3].

Berry e colaboradores sugeriram, em 1980, que a primeira descrição publicada seria a de Hanley e colaboradores (1967), que relataram irmãos com osteocondrite dissecante múltipla, hipertelorismo, criptorquidia, contraturas digitais, deformidade esternal e ptose [1]. A série turca de 2025 retomou esta hipótese ao documentar um novo caso de osteocondrite dissecante com confirmação molecular [16].

1.2. Da descrição clínica ao gene FGD1

O mapeamento do locus partiu de uma translocação equilibrada X;8 associada à síndrome numa mãe e num filho: Tyrkus e colaboradores (1980) e Bawle e colaboradores (1984) descreveram expressão completa na mãe, explicada pela inativação preferencial do X normal [1]. Glover e colaboradores (1993) situaram o ponto de quebra em Xp11.21, entre ALAS2 e DXS323 [1]. Em 1994, Pasteris e colaboradores isolaram clones YAC que atravessavam o ponto de quebra, identificaram um cDNA interrompido pela translocação, que designaram FGD1, e demonstraram que as suas variantes cossegregavam com a doença; a proteína prevista tinha 961 aminoácidos, homologia com fatores de troca de nucleótidos de guanina (GEF) das GTPases Rho/Rac, uma região rica em cisteínas semelhante a um dedo de zinco e dois locais de ligação a domínios SH3 [8, 10]. O locus é hoje anotado em Xp11.22 pelo OMIM, pelo HGNC e pelo GeneReviews, e algumas fontes mais antigas mantêm a designação Xp11.21 [3, 4, 8, 17].

1.3. Critérios clínicos e taxa de deteção molecular

Antes da clonagem do gene, Teebi e colaboradores (1993) propuseram critérios clínicos primários (baixa estatura, hipertelorismo, nariz curto com narinas antevertidas, hipoplasia maxilar, prega abaixo do lábio inferior, membrana interdigital ligeira com mãos curtas e largas, quinto dedo curto com clinodactilia e escroto em xaile) e secundários (pavilhões auriculares anómalos com lóbulos carnudos, orelhas com angulação posterior, bico de viúva, ptose, fendas palpebrais descendentes, hiperextensibilidade articular, pés largos com dedos bulbosos, criptorquidia, hérnia inguinal e umbigo proeminente) [18]. As primeiras séries moleculares encontraram variantes de FGD1 numa minoria dos doentes com diagnóstico clínico: 8 de 46 (19,56%) em Orrico e colaboradores (2004) e 11 de 60 doentes europeus (18,33%) em Orrico e colaboradores (2010) [19, 20]. Schwartz e colaboradores (2000) não encontraram variantes nos propósitos de 25 famílias, incluindo as famílias originais de Aarskog e de Scott [8]. Esta discrepância foi interpretada de duas formas: heterogeneidade genética ou inclusão de doentes com outras síndromes de fenótipo sobreponível, como Noonan, Robinow ou hipertelorismo de Teebi [11, 19]. A série francesa de 2025, com 111 homens com variante patogénica, e o GeneReviews de 2026 concluem que não existe evidência de heterogeneidade genética na síndrome tal como hoje é definida [4, 11].

Em 2021, Zanetti Drumond e colaboradores (autores de Minas Gerais, Brasil, e de Siena, Itália) publicaram uma revisão sistemática de 58 homens com variante em FGD1 descritos em 22 artigos e reclassificaram os critérios pela prevalência observada [15]. O GeneReviews regista que estes critérios não têm consenso e que, na prática atual, o diagnóstico assenta na identificação de uma variante patogénica em FGD1 [4].

1.4. Nomenclatura e reclassificações

O OMIM mantém como títulos alternativos «faciogenital dysplasia» (FGDY), «faciodigitogenital syndrome» e «Aarskog syndrome, X-linked» [1]. O GeneReviews adota a nomenclatura diádica gene-fenótipo «FGD1-related faciogenital dysplasia» [4]. Duas entradas OMIM históricas descrevem famílias «tipo Aarskog» sem gene identificado: 100050, com transmissão pai-filho e proposta de herança autossómica dominante com influência do sexo, e 227330, com consanguinidade em famílias beduínas do Kuwait e proposta de herança autossómica recessiva [5, 6]. O mapeamento da Orphanet agrupa a primeira sob ORPHA:915 e regista as heranças dominante, recessiva e ligada ao X, enquanto a forma recessiva tem código próprio, ORPHA:1974 [2, 7].

Uma terceira reclassificação diz respeito à deficiência intelectual. Em 2002, Lebel e colaboradores descreveram três irmãos com deficiência intelectual ligada ao X, baixa estatura e pés pequenos, sem a fácies, o esqueleto nem os genitais da síndrome, portadores de uma variante missense de FGD1 (p.Pro312Leu) herdada da mãe; esta família fundamentou a entrada «deficiência intelectual ligada ao X sindrómica 16» (MRXS16) associada a FGD1 [8, 21]. Em 2025, Chapin e colaboradores reavaliaram a mesma família: a variante de FGD1 foi reclassificada como benigna e a análise de episinais de metilação conduziu a uma variante patogénica nova em KDM5C (p.Gly384Asp), compatível com a forma de Claes-Jensen [8, 22]. O OMIM reclassificou a variante como de significado incerto e retirou a associação fenotípica [8]. O GeneReviews declara que nenhum outro fenótipo germinativo está associado a FGD1 [4].

1.5. Definição da entidade

Neste artigo, a síndrome de Aarskog-Scott designa a displasia faciogenital causada por variante patogénica ou provavelmente patogénica, hemizigótica no homem ou heterozigótica na mulher, em FGD1 [4]. As formas autossómicas históricas são tratadas como nota nosológica e como diagnóstico diferencial, sem gene identificado. A síndrome de Noonan e as RASopatias, principal diferencial, e a síndrome de Robinow, agrupada com as displasias mesomélicas, entram aqui no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene FGD1 e a sua proteína

O gene FGD1 localiza-se em Xp11.22 (coordenadas GRCh38 X:54 445 454–54 496 234) e o transcrito de referência MANE Select é o NM_004463.3, que codifica a proteína NP_004454.2 de 961 aminoácidos [8–10]. Pasteris e colaboradores descreveram mais de 19 exões ao longo de cerca de 100 kb; descrições posteriores referem 18 exões codificantes [8, 23]. O homólogo murino tem 960 aminoácidos e 94,7% de identidade com a proteína humana [8]. A proteína tem cinco domínios: uma região rica em prolina com locais de ligação a SH3 (resíduos 7–330), um domínio de homologia Dbl (DH, o domínio catalítico RhoGEF), um primeiro domínio de homologia com a plecstrina (PH), um dedo de zinco rico em cisteínas do tipo FYVE e um segundo domínio PH carboxiterminal [23, 24].

2.2. Função: CDC42, Golgi e citoesqueleto

O FGD1 é um GEF específico da GTPase Rho CDC42: catalisa a troca de GDP por GTP e ativa-a [4, 25]. Um fragmento com os domínios DH e PH liga-se a CDC42, estimula a troca de nucleótidos da forma isoprenilada e ativa a cinase Jun (JNK) e a cinase p70 S6 a jusante [8]. A região aminoterminal rica em prolina é necessária e suficiente para a localização no Golgi e na membrana plasmática, e o domínio de ligação a SH3 liga-se à cortactina e à proteína de ligação à actina mAbp1, que dirigem o FGD1 para o citoesqueleto de actina subcortical [8]. No Golgi e na rede de actina subcortical, o FGD1 coordena o tráfego pós-Golgi e a dinâmica do citoesqueleto, sobretudo em tecidos osteogénicos; as variantes patogénicas reduzem a ativação de CDC42 e perturbam o tráfego a partir do Golgi e a organização actina-microtúbulos, defeitos que, em células, são parcialmente revertidos por CDC42 constitutivamente ativo ou pela ativação dos efetores PAK1, IQGAP1, N-WASP e PAR6 [4, 26]. A CDC42 ativada pelo FGD1 participa na diferenciação osteoblástica mediada por RUNX2, na polaridade neuronal e na remodelação da matriz extracelular [11, 25]. No ratinho, a cinase MLK3 atua a jusante do FGD1 no desenvolvimento ósseo [3].

Em células endoteliais aórticas bovinas, o TGF-β induz fosforilação em tirosina do Fgd1, que se associa à Cdc42 e promove a formação de podossomas e a degradação da matriz extracelular; a depleção de Fgd1 inibe estes processos [27]. Este dado pré-clínico é a base biológica proposta para a dilatação da raiz da aorta e para as displasias vasculares cerebrais descritas em doentes, sem demonstração de causalidade no ser humano [11, 27]. No nemátodo C. elegans, a perda do homólogo fgd1 causa dilatação quística dos canais da célula excretora [8]. No SAUD, FGD1 (síndrome de Aarskog-Scott) figura entre as doenças do tráfego vesicular na tabela das doenças neuropediátricas que surgem ou se tornam detetáveis sobretudo depois do primeiro ano de vida (tabela 44.1) [28].

2.3. Mecanismo de doença e herança

O mecanismo é a perda de função [4]. As variantes distribuem-se por todos os domínios da proteína, sem hotspot, e incluem deleções do gene inteiro, o que indica que a ausência de FGD1 funcional nos homens hemizigóticos é suficiente para causar o fenótipo [11, 23]. O SMITH interpreta o conjunto de variantes missense, nonsense e deleções como haploinsuficiência [3].

A herança é ligada ao X; o OMIM classifica-a como recessiva ligada ao X [1]. As mulheres heterozigotas são habitualmente assintomáticas ou apresentam fenótipo parcial (mãos, traços faciais, estatura), e o OXF descreve a herança como «ligada ao X semidominante» [4, 29]. A expressão completa numa mulher foi documentada quando uma translocação X;autossoma impunha a inativação do X normal [1]. Vários relatos de caso descrevem a síndrome como ligada ao X dominante, autossómica dominante ou autossómica recessiva, e duas entradas OMIM registam famílias com transmissão pai-filho ou consanguinidade [5, 6, 30–32]. Numa destas famílias (chinesa, 10 de 29 membros), FGD1 foi excluído por ligação e sequenciação [6]. As séries com confirmação molecular não demonstram outro gene para a síndrome [4, 11]; as formas autossómicas permanecem entidades clínicas sem base molecular e, em parte, podem corresponder a outras síndromes sobreponíveis [11].

2.4. Espetro de variantes

Na série francesa de 111 homens (79 famílias), foram identificadas 62 variantes diferentes: 22 missense (35,5%), 16 de desvio do quadro de leitura (25,8%), 11 de splicing (17,7%), 6 nonsense (9,7%), 6 deleções intragénicas (9,7%) e uma duplicação intragénica (1,6%); 40 (65%) eram truncantes [11]. Na revisão sistemática de 58 homens, as 52 variantes incluíam 33 pontuais (cerca de 56%), 14 pequenas deleções, 4 pequenas inserções, 3 grandes deleções, 3 de splicing e uma duplicação [15]. A primeira duplicação intragénica foi publicada em 2012 [33]. O GeneReviews estima que a sequenciação deteta cerca de 90% das variantes patogénicas e a análise dirigida de deleções/duplicações cerca de 10% [4]. Existem variantes intrónicas profundas: Aten e colaboradores identificaram por exoma, numa família sem variante por Sanger, uma variante no ponto de ramificação que causava o salto completo do exão 13 e terminação prematura, demonstrado no RNA do doente [17].

A tabela seguinte apresenta variantes publicadas com a notação normalizada no transcrito MANE, verificada no VariantValidator, e a notação histórica quando difere.

A notação «c.934C>T» usada no artigo de 2002 e no OMIM é incompatível com a troca prolina→leucina: no transcrito MANE, c.934C>T codifica p.(Pro312Ser) e a troca p.(Pro312Leu) corresponde a c.935C>T, notação adotada pelo ClinVar [8, 9, 36]. Outras variantes foram publicadas em nomenclaturas antigas sem confirmação de transcrito, como a inserção 528insC recorrente em duas famílias, a nonsense p.R656X recorrente em três famílias europeias e a primeira variante de splicing c.1935+3A>C [19, 20]. A série turca usou NM_004463.3 e descreveu, entre outras, c.1306delC p.(Leu436Cysfs*5), c.1696-1G>A, c.1815dupG p.(Thr606Aspfs*29), c.2034delA p.(Asp679Thrfs*11), c.1906C>T p.(Arg636Trp) e c.1807A>G p.(Lys603Glu), esta última classificada como de significado incerto [16]. Nas famílias dinamarquesas foram descritas c.2266dup p.(Cys756Leufs*19) e c.527dup p.(Leu177Thrfs*40) [37]. O ClinVar contava 184 registos patogénicos ou provavelmente patogénicos para FGD1 em outubro de 2026 [36].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo, expressividade e doenças alélicas

Nenhuma série encontrou correlação clinicamente relevante entre o tipo ou a posição da variante e o fenótipo [4, 11, 15, 20]. A expressividade varia entre irmãos e entre mãe e filhos [18]. Na família de Al-Semari, os cinco homens com p.(Trp447Ter) apresentavam alterações miopáticas e artropatia distal, mas o mesmo achado não se reproduziu como regra noutras famílias [15, 34]. A variante p.(Arg921Ter), situada 181 nucleótidos dentro do último exão, não deverá desencadear degradação mediada por codões sem sentido e originaria uma proteína truncada em 40 aminoácidos; a família correspondente tinha contraturas articulares congénitas predominantes [23]. Não estão descritas doenças alélicas germinativas de FGD1 [4]. A associação com deficiência intelectual ligada ao X não sindrómica foi abandonada após a reclassificação de 2025 [8, 22]. Em oncologia, a expressão de FGD1 é elevada em carcinomas da próstata e da mama e o FGD1 participa na biogénese de invadopódios; trata-se de biologia tumoral somática, sem relação com a doença germinativa [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e o problema da verificação

A descrição clássica da síndrome assenta em séries com diagnóstico apenas clínico, como a série de Leuven com 52 homens [38]. Como só uma minoria dos doentes com diagnóstico clínico tinha variante em FGD1, uma parte destas séries incluiu outras síndromes [11, 19]. Os dados com confirmação molecular vêm de três fontes principais: a revisão sistemática de 58 homens publicados entre 2000 e 2020, com viés de verificação reconhecido pelos autores, porque os doentes com os traços considerados primários tinham maior probabilidade de serem testados [15]; a série retrospetiva multicêntrica francesa de 111 homens de 79 famílias (França, Bélgica, Reino Unido e Dinamarca), com fotografias de 88 doentes revistas por dismorfologistas e radiografias de 33 revistas pelo centro de referência francês de displasias esqueléticas, idade média de 10 anos na última avaliação e 20 adultos com mais de 20 anos [11]; e a série turca de 14 homens de 13 famílias seguidos entre 2000 e 2023, com fenotipagem detalhada e dois adultos diagnosticados por infertilidade [16]. Na série francesa, as percentagens foram calculadas sobre os doentes avaliáveis para cada traço, com exceção das cardiopatias e das malformações cerebrais, referidas ao total de 111 porque a imagem só é pedida perante sinais clínicos [11].

3.2. Frequência das manifestações nas coortes com confirmação molecular

PHDA: perturbação de hiperatividade e défice de atenção.

As diferenças entre as duas colunas refletem métodos distintos: a revisão sistemática extraiu traços de relatos de caso heterogéneos, sem revisão de fotografias, e não registou traços como a braquimelia, os dedos em pescoço de cisne ou as cardiopatias, enquanto a série francesa usou questionário dirigido e revisão de imagens por especialistas [11]. A ptose aparece com 58,6% na revisão e 31% na série francesa, e o metatarso varo com 22,4% e 72%, respetivamente [11, 15].

3.3. Período pré-natal e neonatal

Na série francesa, a restrição do crescimento intrauterino (RCIU) foi registada em 45% (36/80) das gestações e os ossos longos curtos em 59% (43/73); menos frequentes foram o pé boto ou má posição dos pés (11%; 9/84), a dismorfia facial, sobretudo hipertelorismo (7%; 6/84), e as anomalias das mãos (6%; 5/84) [11]. Dois fetos de uma mulher heterozigota, examinados após interrupção da gravidez, tinham RCIU, membros curtos, pé equinovaro, camptodactilia, face plana com hipertelorismo e corpo caloso espesso na ecografia; na autópsia apresentavam face quadrada, fronte larga, hipertelorismo, nariz curto com narinas antevertidas, boca larga, lábios finos, orelhas baixas e o espessamento retangular do lóbulo a partir do antitrago, sem outras malformações além do corpo caloso espesso [11]. Na série turca, 6 de 11 doentes com registos tinham manifestações pré-natais: ossos tubulares curtos, RCIU, polidrâmnios, pé equinovaro, translucência da nuca aumentada, hipocinesia fetal, foco ecogénico intracardíaco e genitais ambíguos [16]. O GeneReviews conclui que os sinais pré-natais são frequentes mas inespecíficos fora do contexto de história familiar conhecida [4].

A idade gestacional média ao nascer foi de 39 semanas (30–42); o comprimento ao nascer ficou abaixo do percentil 10 em 60% e abaixo do percentil 5 em 45% (média no percentil 16), e o peso e o perímetro cefálico abaixo do percentil 10 em 31% e 36% [11]. O período neonatal foi habitualmente sem intercorrências; 14% tinham hipotonia ligeira, alguns tiveram dificuldades alimentares ligeiras e transitórias e um doente necessitou de gastrostomia [11]. O SMITH descreve, em séries históricas, falência de crescimento acentuada no primeiro ano com dificuldades alimentares e infeções respiratórias recorrentes em 35% dos doentes [3].

3.4. Crescimento

A baixa estatura não é constante: 72% na série francesa, valor inferior aos 83–100% das séries antigas, o que os autores atribuem a viés de verificação, porque a baixa estatura era usada como critério de inclusão [11]. A altura variou entre −4,1 e +1,3 desvios-padrão (DP); abaixo de −2 DP estavam 52% dos doentes com menos de 7 anos (mediana −2,1 DP) e 33% dos doentes com mais de 7 anos (mediana −1,3 DP) [11]. As curvas individuais mostram aceleração da velocidade de crescimento no fim da primeira década e durante a puberdade, e a altura adulta média situa-se no limite inferior da normalidade: 164 cm (−1,7 DP), entre 154 cm (−3,4 DP) e 172 cm (−0,4 DP) [4, 11]. O SMITH, com base em séries clínicas, indicava altura final entre 160 e 170 cm, idade óssea atrasada e puberdade tardia [3]. A idade óssea estava atrasada em 40% (6/15) dos doentes com radiografia na série francesa [11]. O défice de hormona de crescimento (GH) foi referido em 23% (10/44) dos doentes da série francesa, sem dados completos dos testes de estimulação; na literatura anterior, à exceção de um caso, os testes de estimulação foram normais [1, 11]. O OXF descreve a baixa estatura como rizomélica [39], e os dois adultos turcos tinham envergadura inferior à altura (146 cm para 154 cm e 150 cm para 158 cm) [16].

3.5. Craniofácies e evolução com a idade

A dismorfia está presente desde o nascimento [4]. Todos os 88 doentes franceses com fotografia tinham aspeto sugestivo ou típico, e os traços mais frequentes foram a face plana, o bico de viúva ou a implantação frontal ascendente, o hipertelorismo, a ptose habitualmente unilateral ou assimétrica, o nariz curto com raiz larga, as narinas antevertidas, o filtro longo, o lábio inferior evertido com prega linear abaixo e as orelhas pequenas, baixas e rodadas posteriormente [11]. A série descreveu três sinais pouco referidos antes: sobrancelhas espalhadas e rarefeitas na parte externa (68%), ondulação do lábio superior ao sorrir (77%) e espessamento retangular do lóbulo a partir do antitrago, presente em grau variável em 91% [11]. A gravidade facial varia: numa fratria com variante truncante, um dos irmãos tinha anomalias craniofaciais graves com microssomia hemifacial direita e microtia, interpretadas como extensão do fenótipo ou como segunda doença [8, 40]. O SMITH acrescenta a face arredondada e o edema facial antes dos 4 anos, a hipoplasia maxilar e as hélices superiores incompletamente dobradas [3]. O protocolo francês descreve, por seu lado, uma face de contorno mais triangular com perfil plano, um remoinho frontal frequente, uma sutura metópica por vezes saliente na primeira infância, uma raiz nasal larga com apagamento do ângulo frontonasal e hélices dobradas; nas famílias com vários afetados, alguns homens têm traços tão discretos que o diagnóstico não teria sido considerado sem a história familiar [12]. Os traços faciais atenuam-se com a idade: Fryns observou que os homens pós-púberes têm apenas sinais residuais, o que dificulta o diagnóstico clínico no adulto, e as fotografias seriadas de um doente turco aos 3, 13 e 16 anos mostram o mesmo padrão [16, 38, 41].

3.6. Mãos, pés e esqueleto

As mãos curtas e largas (94%) com braquidactilia (81%) são quase constantes; a camptodactilia (56%), que atinge sobretudo o 5.º, o 4.º e o 3.º dedos [12], predomina nas crianças pequenas e os dedos em pescoço de cisne (53%), com hiperextensão das interfalângicas proximais e limitação das distais, surgem com a idade e tornam-se mais visíveis com os dedos em extensão [11]. As interfalângicas proximais são frequentemente largas, com pregas cutâneas redundantes (68%) [11]. Os pés são curtos e largos (71%), com metatarso varo (72%), háluces largos (49%), dedos curtos (43%) com pontas bulbosas (41%) e pé boto (14%) [11]. Outras manifestações são a braquimelia ligeira (62%), o pescoço curto e largo (65%), o pectus excavatum (37%), a escoliose (13%) e a hiperlaxidez articular, habitualmente ligeira a moderada (37%) [11]. A osteocondrite do joelho ou da anca foi registada em 7 doentes e a osteocondrite dissecante multiarticular em 2; 4 doentes tinham exostoses, sobretudo em torno dos joelhos, sem consequência funcional [11]. O protocolo francês situa a frequência da osteocondrite entre 5 e 10% dos doentes, sobretudo nas ancas e nos joelhos, e sublinha que as formas dissecantes têm tratamento mais difícil [12]. A série turca acrescentou um caso de osteocondrite dissecante do joelho [16].

As radiografias mostram, de forma quase constante, falanges distais curtas e metacarpos curtos, mais marcado no primeiro metacarpo; braquimesofalangia do quinto dedo (61%); epífises em cone, sobretudo no quinto dedo (6 de 15 avaliáveis); e um quinto metacarpo curto e largo sem o estreitamento diafisário habitual (77%), por vezes mais largo do que o quarto [11]. Nos pés, o primeiro metatarso é largo e as falanges distais hipoplásicas em todos os doentes com radiografia [11]. No esqueleto axial e proximal descrevem-se clavículas largas na porção interna (82%), colos femorais curtos e largos (89%), coxa valga (67%) e epífises femorais pequenas (79%) [11]. As séries clínicas antigas acrescentavam ossos tubulares curtos com metáfises largas, hipoplasia pélvica e primeiros metacarpos e metatarsos curtos e largos [3, 38].

As anomalias vertebrais eram consideradas frequentes nas séries históricas (cerca de um terço), incluindo hipoplasia e sinostose de vértebras cervicais e espinha bífida oculta [3, 11]. Nas coortes com confirmação molecular são raras (cerca de 4%; 2/44), habitualmente estáveis e assintomáticas: hipoplasia do arco posterior de C1 num doente e fusão anterior C4–C5 noutro, além de canal lombar estreito em dois adultos [4, 11]. Esta frequência pode estar subestimada, porque a radiografia cervical não foi feita na maioria [11]. Scott já descrevera hipermobilidade cervical com anomalia da odontoide e défice neurológico, e um resumo de 1983 alertou para o risco de lesão medular [1].

3.7. Genitais, abdómen e fertilidade

O escroto em xaile, em que a pele escrotal redundante envolve a base do pénis, foi observado em 80% dos doentes franceses, em 93% (13/14) dos turcos e em 79,3% da revisão sistemática; não tem implicações clínicas [4, 11, 15, 16]. O SMITH ilustra o escroto em xaile num doente com síndrome de Aarskog como anomalia menor dos genitais, interpretada como défice ligeiro da migração completa das pregas labioescrotais, que pode acompanhar-se de outros sinais de masculinização incompleta dos genitais externos (figura 3.8A) [42]. A criptorquidia afeta 50–70% (68% na série francesa); seis doentes turcos (43%) necessitaram de orquidopexia e dois tinham microrquidia [4, 11, 16]. O micropénis (11 doentes franceses) e o hipospádias (4) são menos frequentes [11]. O protocolo francês acrescenta que a criptorquidia é muitas vezes unilateral e exige descida cirúrgica, que o micropénis e o hipospádias ficam abaixo de 10% e que o escroto em xaile, embora sugestivo, não é patognomónico [12]. O umbigo tem um aspeto característico em 61%: área central protrusa rodeada por uma depressão ovoide profunda [11]. A hérnia inguinal ocorre em cerca de um terço [4, 11].

A fertilidade é descrita como normal na maioria e Aarskog já referia que os homens afetados se reproduziam [1, 3]. A série turca documentou, porém, dois adultos referenciados por infertilidade: um homem de 49 anos com azoospermia, três herniorrafias inguinais, 154 cm, fenda palatina submucosa, escoliose, microrquidia esquerda com FSH e LH normais e ausência de aquisição da leitura e da escrita, e um homem de 33 anos com oligospermia, 158 cm, criptorquidia operada e défice intelectual ligeiro; uma oligoastenozoospermia tinha sido descrita antes num homem de 29 anos [16]. O OMIM regista ainda dolicomegassigmoide com volvo em dois homens jovens [1]. As anomalias anais (ânus imperfurado, estenose anal ou implantação anterior grave com necessidade de cirurgia) foram descritas pela primeira vez na série francesa, em 4 doentes [11]; o protocolo francês, redigido pelo mesmo centro, contabiliza 6 doentes com malformação anorretal na sua experiência, refere que as hérnias inguinais são geralmente reconhecidas no período neonatal e que as hérnias umbilicais, menos frequentes, são de pequeno volume [12]. Hipoplasia renal e pielectasia surgiram em casos isolados da série turca, e o SMITH refere rim hipoplásico e má rotação intestinal como achados ocasionais [3, 16].

3.8. Dentes e face média

As anomalias dentárias afetam cerca de 80% dos doentes e estão subvalorizadas: apinhamento (49%), erupção e queda tardias (35%), má oclusão (22%), incisivos centrais superiores grandes (22%), taurodontismo (16%), dentes ectópicos (12%) e forma dentária anómala (11%) [4, 11]. Num estudo de três irmãos, a hipoplasia maxilar e mandibular com discrepância das bases ósseas e agenesias dentárias motivaram referenciação a cirurgia maxilofacial [32]. O SMITH regista hipodontia, erupção tardia, incisivos centrais largos na dentição definitiva e necessidade frequente de ortodontia [3].

3.9. Olhos

Os erros refrativos são frequentes: hipermetropia em 55%, por vezes elevada, e astigmatismo em 61% na série francesa; estrabismo em 29%; ptose assimétrica ou unilateral em 31%; oftalmoplegia em 4 doentes [11]. Na série turca, o astigmatismo foi encontrado em 50% (6/12) e a hipermetropia em 42% (5/12), muito acima dos 5,2% da revisão sistemática, o que sugere que o envolvimento ocular é subvalorizado quando não é procurado [15, 16]. O SMITH acrescenta ambliopia, nistagmo latente, hiperfunção do oblíquo inferior, escleróticas azuis, anisometropia, embriotóxon posterior e aumento da córnea [3].

3.10. Neurodesenvolvimento e comportamento

O desenvolvimento precoce é habitualmente normal, com marcha autónoma em média aos 16 meses (11–28), mas a linguagem está moderadamente atrasada em quase metade dos doentes [11]. O défice intelectual é raro e ligeiro (16%); as dificuldades de aprendizagem são frequentes (70%) e metade dos doentes necessitou de ensino especial [11]. A avaliação neuropsicológica de 9 doentes mostrou défice marcado das funções executivas, com quociente de inteligência (QI) global médio de 76 (69–106) [11]. A PHDA (35%) e as perturbações específicas da aprendizagem, como dislexia, disgrafia e discalculia (32%), foram as comorbilidades mais frequentes; a perturbação do espetro do autismo (PEA) e as perturbações do humor não foram referidas de forma significativa [11]. As dificuldades tendem a melhorar na idade adulta [4, 11]. O protocolo francês detalha o perfil: o atraso da linguagem evolui em alguns doentes para perturbação específica da linguagem oral; quando existe défice intelectual, as competências verbais tendem a superar as não verbais; as perturbações específicas da aprendizagem associam-se por vezes a perturbação do desenvolvimento da coordenação; o défice executivo atinge o planeamento, o controlo inibitório, a flexibilidade mental e a atenção mantida; e cerca de metade das crianças necessita de escolaridade adaptada, com acompanhante em sala de aula, unidades de inclusão ou, mais raramente, instituição de educação especial [12].

Os números variam com o método de verificação. Na série de Leuven (52 homens, diagnóstico clínico), pelo menos 30% tinham deficiência mental, dois terços em grau ligeiro, e a hiperatividade e o défice de atenção atingiam 61% dos doentes cognitivamente normais e 84% dos com défice, com regressão completa depois dos 12–14 anos e integração social adulta satisfatória [38]. Em 21 rapazes com diagnóstico clínico avaliados com escalas padronizadas, o QI distribuiu-se normalmente entre 68 e 128 [43]. Na revisão de 58 homens com confirmação molecular, o atraso do desenvolvimento foi registado em 17,2% e a PHDA em 10,3% [15]. Uma revisão de 64 estudos (151 indivíduos) encontrou PEA em 4,0%, traços autistas sem avaliação formal em 5,3%, PHDA em 10,6% e défice intelectual em 14,2%, sem uso de instrumentos de referência para PEA em nenhum estudo; o caso índice, um adolescente com PEA confirmada por ADOS-2 e ADI-R, tinha QI não verbal de 115 e funcionamento adaptativo reduzido (Vineland 65) [44]. Numa família neerlandesa com p.R402W, o nível intelectual variou entre normal e défice grave e o perfil comportamental incluía défice da atenção executiva [45].

3.11. Coração e grandes vasos

Na série francesa, 16% (18/111) tinham cardiopatia, habitualmente benigna e sobretudo defeitos septais, mas só 74 doentes tinham informação cardíaca [11]. A dilatação da raiz da aorta foi registada em 5 doentes (4 crianças e um adulto operado) [11]. O protocolo francês estima as malformações cardíacas em 17–25% e a dilatação da aorta ascendente em menos de 5%, com raros casos cirúrgicos e sem nenhuma dissecção aórtica descrita até 2022 [12]. Na série turca, 29% (4/14) tinham anomalias cardíacas assintomáticas, detetadas por rastreio ou avaliação pré-operatória: canal arterial pequeno, hipertrofia ventricular esquerda, comunicação interventricular membranosa e estenose pulmonar ligeira [16]. Fernandez e colaboradores (1994) descreveram estenose pulmonar e comunicação interventricular em 10 doentes japoneses de 3 famílias e contaram cardiopatias em 2 de 169 casos não japoneses e 2 de 20 japoneses publicados [1]. Dois relatos documentam doença aórtica cirúrgica: uma criança com dilatação progressiva da raiz da aorta e estenose aórtica subvalvular tratada com substituição da raiz e da válvula, e um homem de 69 anos com aneurisma da raiz da aorta, insuficiência aórtica quase moderada e insuficiência mitral moderada, tratado com cirurgia de Bentall modificada, reparação mitral e encerramento de foramen oval patente [46, 47]. Na família de Griffin, dois homens tinham taquicardia supraventricular, sem relação causal estabelecida [23].

3.12. Sistema nervoso central e vasos cerebrais

As malformações cerebrais descritas incluem corpo caloso espesso (3 casos, 2 deles fetos), ventriculomegalia (2) e alterações da giração [4, 11]; o protocolo francês inclui também a agenesia do corpo caloso e lembra que poucos doentes fizeram imagem cerebral, o que impede estimar a frequência [12]. Um rapaz com síndrome típica e desempenho escolar normal desenvolveu convulsões generalizadas aos 9 anos e tinha polimicrogiria frontoparietal focal unilateral [1, 35]. As displasias vasculares cerebrais são raras mas com consequências graves: sinus pericranii occipital com agenesia do seio lateral e veias transósseas, cavernoma cerebral [11]; carótida interna displásica, malformação ou oclusão da artéria basilar e aneurisma da circulação posterior num rapaz de 13 anos [30]; hemorragia subaracnoideia por rotura de aneurisma da artéria comunicante posterior num homem de 44 anos [31]; hemiplegia espástica por acidente vascular cerebral perinatal em dois homens não aparentados [48]; e, numa rapariga de 17 anos com expressão parcial, hipertensão intracraniana benigna após traumatismo minor, defeito congénito do couro cabeludo do vértice com defeito ósseo subjacente e ausência do seio reto na angiografia [49]. Os autores da série francesa consideram a displasia vascular cerebral uma manifestação da síndrome, rara mas potencialmente fatal [11].

3.13. Músculo, pele e outros achados

Foram descritos sintomas miopáticos, com intolerância ao esforço e mialgias, em dois adultos da série francesa e em famílias publicadas [4, 11]. Numa família saudita, cinco homens tinham artropatia distal simétrica com sinais eletromiográficos de miopatia [34]. Em duas famílias dinamarquesas, três homens adultos tinham alterações musculares: o mais afetado iniciou fadiga muscular e intolerância ao esforço aos 55 anos e a biópsia mostrou fibras COX-negativas, fibras ragged blue, deleções múltiplas do DNA mitocondrial e atividade reduzida da cadeia respiratória; os outros dois (38 e 47 anos) tinham histologia ligeiramente anómala sem sintomas relevantes, e nenhum preenchia critérios de doença definitiva da cadeia respiratória [37]. O caso mais afetado era também portador heterozigótico de uma variante de PNPLA2, que pode ter contribuído [37]. A série francesa admite que estes sintomas podem resultar de outra causa não identificada, porque a maioria dos doentes fez apenas análise dirigida de FGD1 [11]. A série turca descreveu alterações cutâneas em 36% (5/14): hiperelasticidade, hemangiomas capilares, hiperpigmentação em placas, manchas hipopigmentadas, lesões hiperqueratósicas e nevos múltiplos [16]. O OMIM regista um rapaz com linfedema das pernas e obesidade em 4 de 11 doentes de Orrico e colaboradores (2010) [1].

3.14. Mulheres heterozigotas

A proporção de heterozigotas sintomáticas não está determinada [4]. Na série francesa, a altura adulta de 54 heterozigotas teve média de 159 cm (−0,75 DP; 147,5–175 cm), com 17% abaixo de −2 DP [11]. Os achados mais referidos foram as anomalias das mãos (mãos curtas e largas, dedos em pescoço de cisne, camptodactilia, sindactilia cutânea parcial) e traços faciais parciais (hipertelorismo, bico de viúva, narinas antevertidas, lábio superior fino); uma tinha comunicação interauricular operada e sete tinham perturbações do neurodesenvolvimento, incluindo três com PHDA tratada com psicoestimulantes [11]. Uma portadora dinamarquesa tinha bico de viúva e fendas descendentes, com biópsia muscular normal [37]. A hipótese de inativação enviesada do X para explicar a variabilidade foi levantada, e a expressão completa numa mulher com translocação X;autossoma demonstra o efeito [1, 15].

3.15. História natural e doença tratada

Os dados de crescimento da série francesa excluíram, na figura da última altura, os doentes tratados com GH, e descrevem por isso a história natural [11]. A atenuação facial, a aceleração tardia do crescimento e a melhoria neurodesenvolvimental no adulto são observações de história natural; não existem estudos comparativos que demonstrem que alguma intervenção altera estes desfechos [11, 38].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O GeneReviews propõe a suspeita perante a combinação de fácies característica (fronte larga, bico de viúva, hipertelorismo, nariz curto, narinas antevertidas, boca larga e espessamento retangular dos lóbulos), baixa estatura ligeira a moderada frequentemente de início pré-natal, anomalias esqueléticas (encurtamento dos membros, braquidactilia, camptodactilia, dedos em pescoço de cisne, metatarso varo, osteocondrite, pectus excavatum, escoliose), anomalias genitais (escroto em xaile e criptorquidia), anomalias dentárias, perturbações do neurodesenvolvimento de gravidade variável (atraso da fala, PHDA, défice executivo, perturbações específicas da aprendizagem), alterações oftalmológicas (hipermetropia elevada, estrabismo, ptose) e anomalias congénitas como cardiopatia ou fenda labial e/ou palatina [4]. Uma história familiar compatível com herança ligada ao X, sem transmissão de pai para filho, reforça a suspeita, mas a ausência de história familiar não a exclui [4].

Griffin e colaboradores recomendam considerar a síndrome em rapazes com contraturas articulares distais congénitas ou pé boto com padrão de herança ligado ao X ou ocorrência isolada, mesmo quando os traços craniofaciais são ligeiros [23]. No adulto, o diagnóstico clínico é difícil porque a fácies se atenua depois da puberdade [16, 38].

4.2. Exame dirigido

No hipertelorismo, a distância interpupilar está aumentada; deve distinguir-se do telecanto e das pregas epicânticas, relacionar as medidas oculares com o perímetro cefálico e evitar erros de paralaxe [50]. No exame dos genitais, o escroto em xaile orienta para a síndrome de Aarskog-Scott, o pénis pequeno para a síndrome de Robinow e o hipospádias para a síndrome de Opitz [50]. O OXF recomenda examinar os pais, incluindo as medidas oculares, antes de aconselhar um caso aparentemente esporádico [50]. A observação das mãos em extensão revela os dedos em pescoço de cisne, e a observação do lóbulo da orelha, do lábio superior ao sorrir e das sobrancelhas acrescenta sinais pouco valorizados nas descrições antigas [11].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Alguns sinais exigem avaliação imediata, independentemente do diagnóstico sindrómico. Cefaleias intensas, crónicas ou refratárias, convulsões, défices focais ou qualquer sinal compatível com acidente vascular cerebral impõem ressonância magnética cerebral com angiografia, pela possibilidade de displasia vascular, aneurisma ou malformação venosa [4, 11, 31]. Dor torácica, sopro novo ou sinais de insuficiência aórtica num doente com dilatação conhecida da raiz da aorta motivam reavaliação cardiológica urgente [11, 47]. Dor cervical, sinais de compressão medular ou alterações neurológicas após traumatismo ou manipulação cervical exigem imagem da coluna cervical [1, 4]. Ptose que oculte o eixo visual numa criança pequena é uma urgência relativa pelo risco de ambliopia [4, 11]. Dor abdominal crónica num homem jovem pode corresponder a dolicomegassigmoide com risco de volvo [1].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe marcador bioquímico, enzimático ou funcional da deficiência de FGD1 [24], e as fontes consultadas não descrevem a inclusão da síndrome em programas de rastreio neonatal.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Existem dois conjuntos de critérios clínicos publicados. Os critérios de Teebi (1993), anteriores à identificação do gene, foram descritos na secção 1.3 [18]. A revisão sistemática de 2021 reclassificou os traços pela prevalência em 58 homens com variante em FGD1 [15]:

Os próprios autores não propõem um diagnóstico exclusivamente clínico e reconhecem viés de verificação [15]. O protocolo francês reproduz esta classificação e nota que nem os critérios de Teebi nem as revisões de Orrico (2010) e de Zanetti Drumond (2021) fixam um número mínimo de critérios principais ou secundários; recomenda usá-los com prudência, sobretudo para avaliar a posteriori se o fenótipo é compatível com uma variante encontrada por sequenciação de alto débito [12]. A série francesa mostrou que vários traços considerados secundários ou adicionais nesta revisão (metatarso varo, mãos curtas e largas, pescoço curto) têm frequência superior a 60% quando procurados de forma sistemática, e que traços ausentes da revisão (espessamento retangular do lóbulo, dedos em pescoço de cisne, braquimelia) são frequentes [11]. A série turca apoiou a passagem das orelhas displásicas e do filtro longo a critérios primários [16]. O GeneReviews conclui que nenhum destes conjuntos tem consenso e que o diagnóstico se estabelece pela identificação de uma variante patogénica em FGD1 [4].

5.2. Estabelecimento do diagnóstico

No homem, o diagnóstico estabelece-se com achados sugestivos e uma variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica em FGD1; na mulher, com achados sugestivos, habitualmente mais ligeiros e incompletos, e uma variante heterozigótica [4]. Segundo as normas do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e da Association for Molecular Pathology (AMP), as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas são ambas diagnósticas; uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [4]. O autor do GeneReviews disponibiliza-se para rever VUS de FGD1 [4].

5.3. Testes moleculares, por ordem

O ACMG (2021) e a American Academy of Pediatrics (AAP, 2025) recomendam o exoma ou o genoma como teste de primeira ou segunda linha em crianças com atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual e/ou anomalias congénitas múltiplas [4, 51, 52]. Neste contexto, a síndrome é muitas vezes identificada por «retrofenotipagem»: a variante surge primeiro e o fenótipo serve para a interpretar, o que torna o conhecimento das frequências da secção 3 relevante para a classificação [11]. O protocolo francês acrescenta duas regras de circuito: os rearranjos de maior dimensão, raros, identificam-se por microarray cromossómico (ACPA), que precede o exoma ou o genoma quando a síndrome não foi considerada clinicamente; e qualquer variante de FGD1, seja qual for a classe, é discutida numa reunião de interpretação clínico-biológica entre geneticistas moleculares e clínicos, com recurso a peritos da síndrome quando a interpretação é difícil [12]. A variante de ponto de ramificação identificada por Aten e colaboradores só foi encontrada depois de relaxar os filtros do exoma para segmentos intrónicos mais longos e confirmada pelo salto do exão 13 no RNA do doente [17].

5.4. Limites dos testes e interpretação

A proporção de variantes detetadas por cada método (90% e 10%) descreve a distribuição dos tipos de variante entre doentes com diagnóstico confirmado e não é a sensibilidade clínica do teste perante um doente com suspeita clínica [4]. Nas séries antigas, a taxa de deteção em doentes com diagnóstico clínico era de cerca de 18–20%, reflexo da sobreposição fenotípica com outras síndromes [19, 20]. Um resultado negativo não exclui variantes intrónicas profundas, rearranjos complexos ou mosaicismo [4, 17]. A interpretação de variantes missense exige cautela: a variante p.(Pro312Leu) foi considerada causal durante duas décadas e é hoje uma VUS com classificações conflituosas no ClinVar, depois de a episignatura de metilação ter revelado a causa real em KDM5C [8, 22, 36]. Uma pré-publicação de 2026 descreve um rapaz chinês de 2 anos com atraso da fala, atraso ligeiro do crescimento, idade óssea atrasada e comunicação interauricular neonatal com encerramento espontâneo, sem fácies, esqueleto ou genitais típicos, com a variante materna c.16G>A p.(Ala6Thr) em FGD1, ausente das bases de população e sem apoio dos preditores in silico, classificada como VUS [53]. Este tipo de achado não estabelece o diagnóstico sem segregação, fenótipo compatível ou evidência funcional [4].

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_004463.3), a notação HGVS da variante no cDNA e na proteína, a zigosidade (hemizigótica ou heterozigótica), a classificação ACMG/AMP com os critérios aplicados e, quando relevante, a técnica de deteção de CNV usada [4, 9]. Para uma VUS, o estudo de segregação (mãe portadora, outros homens afetados ou não afetados da família) e a reavaliação fenotípica dirigida pelas frequências conhecidas ajudam a reclassificar [4, 11].

5.5. Avaliação complementar após o diagnóstico

O GeneReviews recomenda, se ainda não tiverem sido feitas, as seguintes avaliações para definir a extensão da doença [4]:

A série francesa considera a ecocardiografia obrigatória no momento do diagnóstico, com observação da raiz da aorta [11].

O protocolo nacional francês organiza a avaliação inicial por idade e acrescenta vários pormenores à lista anterior: perante altura inferior a −2 DP, a consulta de endocrinologia pediátrica avalia a velocidade de crescimento, o eixo somatotrópico e a idade óssea; o desenvolvimento pubertário deve ser vigiado para não deixar passar uma puberdade precoce que agravaria a altura final; o exame procura limitação da mobilidade cervical, e a radiografia da coluna cervical com pesquisa de instabilidade é exigida antes de qualquer anestesia geral, mas o restante estudo radiológico não é sistemático sem sinais clínicos; a ecocardiografia ao diagnóstico procura defeitos septais e dilatação da aorta ascendente; as malformações anorretais e as hérnias pesquisam-se ao diagnóstico; a imagem cerebral fica reservada a perturbação grave do neurodesenvolvimento, sinal neurológico focal, cefaleias ou epilepsia, discutindo-se então a angiografia por RM; o exame oftalmológico inclui avaliação ortóptica e refração sob cicloplegia; e a avaliação dentária inicial faz-se a partir dos 3 anos [12]. O protocolo considera a síndrome uma condição de alto risco de perturbação do neurodesenvolvimento e recomenda recolher informação junto dos pais, dos terapeutas e dos professores, com referenciação a pedopsiquiatria ou neuropediatria perante qualquer dúvida [12].

Fonte: protocolo nacional francês, quadro de avaliação inicial [12].

5.6. Algoritmo prático

1. Suspeita clínica (fácies, mãos curtas, escroto em xaile, baixa estatura, metatarso varo) ou achado em exoma/genoma pedido por atraso do desenvolvimento ou anomalias múltiplas [4, 11].
2. Se a suspeita é dirigida: sequenciação de FGD1 ou painel que inclua FGD1 e os genes do diferencial; se negativa, deleção/duplicação dirigida [4].
3. Se o fenótipo é atípico ou amplo: exoma ou genoma [4, 51].
4. Variante patogénica ou provavelmente patogénica: diagnóstico estabelecido; teste da mãe; avaliação de base da secção 5.5 [4].
5. VUS: segregação familiar, reavaliação fenotípica, eventual análise de RNA ou consulta a grupo especializado; não usar a VUS para decisões reprodutivas [4, 22].
6. Testes negativos com fenótipo convincente: genoma e/ou RNA; reconsiderar o diferencial da secção 6 [4, 17].

A árvore de decisão do protocolo francês tem dois pontos de entrada. Com suspeita clínica, pede-se sequenciação dirigida de FGD1 ou painel, com ou sem MLPA e microarray; sem suspeita clínica, faz-se primeiro microarray e depois exoma ou genoma. Todas as variantes de FGD1 encontradas passam pela reunião de interpretação clínico-biológica: uma variante benigna ou provavelmente benigna (classes I–II) ou um resultado negativo conduzem a considerar outro diagnóstico; uma variante patogénica ou provavelmente patogénica (classes IV–V) confirma a síndrome; e uma VUS (classe III) pode, após confronto clínico e segregação, ser reclassificada num ou noutro sentido [12].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Os sinais ecográficos (RCIU, ossos longos curtos, pé boto, hipertelorismo) são pouco específicos e só um hipertelorismo marcado é previsível com confiança na ecografia [4, 50]. Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [4]. Na série francesa, o diagnóstico fetal foi feito em dois fetos de uma mulher heterozigota [11].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

AD: autossómica dominante; AR: autossómica recessiva; XL: ligada ao X.

6.2. Síndrome de Noonan e RASopatias

A síndrome de Noonan é o diferencial mais próximo e motivou erros de diagnóstico desde as primeiras descrições [3, 4]. Ambas combinam baixa estatura, hipertelorismo, ptose, pescoço curto, criptorquidia e dificuldades de aprendizagem ligeiras [4]. A cardiopatia orienta: estenose valvular pulmonar displásica e cardiomiopatia hipertrófica são típicas da síndrome de Noonan, enquanto na síndrome de Aarskog-Scott predominam defeitos septais e, mais raramente, dilatação da raiz da aorta [4, 11]. O escroto em xaile, as mãos curtas com dedos em pescoço de cisne, o metatarso varo e o espessamento retangular do lóbulo favorecem FGD1 [4, 11]. O OMIM regista um doente publicado como Aarskog com traços mais sugestivos de Noonan [1].

6.3. Síndrome de Robinow

A síndrome de Robinow, descrita em 1969 e designada «síndrome da face fetal», partilha o hipertelorismo, o nariz pequeno e arrebitado, o filtro longo, a baixa estatura, a braquidactilia e as anomalias genitais [57]. No SMITH, a baixa estatura de início pós-natal (93%), o hipertelorismo (100%), o nariz pequeno arrebitado (100%), a boca triangular com lábio superior em tenda (94%), a micrognatia (87%), a hiperplasia das cristas alveolares (66%), os dentes apinhados (96%), os antebraços curtos (100%), as hemivértebras torácicas (70%), as anomalias costais (40%) e o pénis ou clitóris pequenos com grandes lábios hipoplásicos (94%) caracterizam o quadro [57]. O SMITH considera a face mais característica na síndrome de Robinow do que na de Aarskog-Scott [57].

A forma recessiva (ROR2, 9q22.31; NXN, 17p13.3) é mais grave, com mesomelia e acromelia, anomalias costovertebrais múltiplas, luxação radioulnar e hipoplasia do rádio proximal e do cúbito distal [57, 59, 60]. As formas dominantes (WNT5A, 3p14.3; DVL1, 1p36.33; DVL3, 3q27.1) têm mesomelia ausente ou ligeira; a hérnia umbilical (32,3%) e os dentes supranumerários (10,3%) só foram descritos nas formas dominantes, e algumas variantes de DVL1 causam osteosclerose com surdez [54–58]. O BONE acrescenta uma forma dominante por FZD2 (antes designada omodisplasia dominante) e uma forma ligada ao X por GPC4, e lembra que a heterozigotia de ROR2 causa braquidactilia tipo B [58]. A radiografia do esqueleto discrimina: perfil metacarpofalângico próprio, polegar bífido, rádio e cúbito curtos e largos com encurvamento radial e, nas formas recessivas, anomalias de segmentação vertebral [50, 58]. Na síndrome de Aarskog-Scott, a braquimelia é ligeira, a mesomelia não é característica e as anomalias vertebrais são raras [11]. As manifestações esqueléticas graves da síndrome de Robinow podem ser vistas na ecografia a partir das 13–14 semanas [58].

6.4. Hipertelorismo de Teebi e síndromes com hipertelorismo

O hipertelorismo de Teebi partilha a fácies e foi descrito, numa família com variante em SPECC1L, com escroto em xaile, ptose, umbigo anómalo, mãos e pés pequenos e craniossinostose sagital e coronal; outro doente, com a forma clássica, tinha hérnia umbilical gigante [62]. A fenda labial e palatina é muito mais frequente do que na síndrome de Aarskog-Scott, os membros são normais e as anomalias genitais pouco comuns [4]. A dilatação da raiz da aorta, também descrita nos doentes com SPECC1L, impede usar este achado como discriminante [11, 62]. A displasia frontonasal, a síndrome craniofrontonasal, a síndrome de Opitz G/BBB, a síndrome de Greig, a síndrome de Baraitser-Winter, as displasias frontonasais por ALX e os fenótipos por FREM1 ou ZSWIM6 fazem parte do diagnóstico diferencial do hipertelorismo; distinguem-se pela craniossinostose, pela fenda facial, pelo nariz bífido, pela polissindactilia ou pela malformação cerebral [50].

6.5. Síndrome KBG

A síndrome KBG partilha a baixa estatura, a braquidactilia e os incisivos centrais superiores grandes, mas não tem escroto em xaile e associa-se a convulsões [4]. Os incisivos centrais grandes ocorrem em 22% dos doentes com síndrome de Aarskog-Scott, o que obriga a avaliar o conjunto dos traços [11].

6.6. Formas «tipo Aarskog» autossómicas e deficiência intelectual ligada ao X

A forma recessiva descrita no Kuwait associa traços faciais e genitais sobreponíveis a cabelo grosso, seco e hipopigmentado, a pescoço longo com ombros descaídos e a ausência de ptose, em famílias consanguíneas com homens e mulheres afetados [6]. A forma «dominante» assenta em famílias com transmissão pai-filho estudadas antes do teste molecular [5]. Nenhuma tem gene identificado, e a série francesa admite que parte destas famílias corresponda a outras síndromes [11]. A reclassificação da família de Lebel para KDM5C mostra que uma deficiência intelectual ligada ao X com variante missense de FGD1 e sem o fenótipo de Aarskog-Scott exige investigação de outras causas [22].

6.7. Restrição do crescimento e baixa estatura sindrómica

A restrição do crescimento pré-natal e o comprimento ao nascer baixo aproximam a síndrome de outras causas de baixa estatura sindrómica com nascimento pequeno para a idade gestacional, como a síndrome de Silver-Russell, a síndrome SHORT e o pseudo-hipoparatiroidismo [3, 11]. A combinação de hipertelorismo, escroto em xaile, mãos curtas com dedos em pescoço de cisne e metatarso varo orienta para FGD1; a assimetria corporal com macrocefalia relativa e hipoglicemia em jejum (Silver-Russell), a anomalia de Rieger com face progeroide (SHORT) ou a braquidactilia do 4.º e 5.º metacarpos com face arredondada, obesidade e alterações fosfocálcicas (pseudo-hipoparatiroidismo 1a) orientam para as outras entidades [64–66].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e base de evidência

Não existe terapêutica dirigida à causa da síndrome de Aarskog-Scott, nem fármaco aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para esta indicação [4, 24]. O GeneReviews declara que não foram publicadas diretrizes de prática clínica e que as suas recomendações se baseiam na experiência do autor [4]. A única recomendação nacional formal é o protocolo nacional de diagnóstico e cuidados francês (PNDS) publicado pela Haute Autorité de Santé em dezembro de 2022, elaborado segundo o método da HAS para doenças raras por um grupo multidisciplinar coordenado pelo mesmo autor e revisto por quatro centros de referência; como os restantes PNDS, assenta em revisão da literatura e consenso de peritos, sem graduação formal da evidência [12]. As recomendações de gestão da série francesa de 111 homens são a outra fonte específica; constituem opinião de peritos baseada numa coorte retrospetiva, sem ensaios aleatorizados [11, 24]. A gestão é sintomática e multidisciplinar, coordenada por uma equipa familiarizada com a síndrome [4, 11].

O protocolo francês define a intervenção no neurodesenvolvimento por idade e pelo diagnóstico funcional, não pelo diagnóstico etiológico [12]. Antes dos 6 anos, a hipotonia ou o atraso posturomotor, pouco frequentes, justificam cinesiterapia ou psicomotricidade; a terapia da fala inicia-se se o défice da linguagem oral persistir depois dos 3 anos, ou de forma precoce e reforçada quando há fenda; qualquer atraso da linguagem obriga a avaliar a audição, embora a síndrome não pareça associar-se a surdez; e recomenda-se uma avaliação psicométrica formal por volta dos 5 anos, antes da entrada no ensino básico [12]. Depois dos 6 anos, a maioria das crianças, com dificuldades ligeiras, frequenta o ensino regular, muitas vezes com acompanhante em sala de aula; as mais afetadas integram unidades de inclusão ou, se a escola regular não for possível, instituições de educação especial; as reavaliações psicométricas fazem-se sobretudo no ano anterior a cada mudança de ciclo, e o acompanhamento mantém-se até à inserção profissional [12].

Na PHDA, o protocolo francês recomenda deteção e intervenção tão precoces quanto possível, com psicoterapia, reeducação e orientação parental, e reserva o psicoestimulante à decisão do neuropediatra ou do pedopsiquiatra, sempre associado às medidas não farmacológicas [12]; não indica doses. A diretriz NICE NG87 propõe o metilfenidato, de ação curta ou prolongada, como primeira linha farmacológica a partir dos 5 anos e exige parecer de cardiologia antes de iniciar qualquer medicação para a PHDA quando há história de cardiopatia congénita ou de cirurgia cardíaca, sopro, palpitações rápidas e regulares de início e fim súbitos ou síncope de esforço [67], o que abrange a parte dos doentes com defeitos septais ou com a taquicardia supraventricular descrita numa família [11, 23]. Sem dose publicada para a síndrome, a referência é o rótulo, por extrapolação da PHDA em geral: o RCM português de Concerta® (metilfenidato de libertação prolongada), indicado a partir dos 6 anos, inicia 18 mg uma vez por dia, ajusta em degraus de 18 mg com intervalos de cerca de uma semana e fixa o máximo de 54 mg/dia na criança, com registo da tensão arterial, do pulso, da altura e do peso pelo menos de 6 em 6 meses [68]; o rótulo FDA tem o mesmo início e o mesmo máximo dos 6 aos 12 anos e permite 72 mg/dia dos 13 aos 17 anos [69]. A vigilância do crescimento sob estimulante acresce, nesta síndrome, à da baixa estatura de base.

7.2. Hormona de crescimento (somatropina)

7.2.1. Indicação e evidência na síndrome

O GeneReviews e a série francesa admitem a somatropina em duas situações: défice de GH documentado por testes de estimulação, ou atraso de crescimento persistente numa criança nascida LIG sem crescimento de recuperação [4, 11]. A série francesa recomenda determinar a idade óssea e fazer teste de estimulação de GH quando a estatura é inferior a −2 DP, e iniciar a GH com cautela nas crianças pequenas com baixa estatura ligeira, porque a melhoria espontânea no fim da primeira década e na puberdade pode confundir a avaliação da resposta [11]. A recomendação inclui alertar os endocrinologistas para o risco de osteocondrite [11].

O protocolo nacional francês de 2022 torna estas regras mais explícitas [12]. A altura deve ser medida em cada consulta e registada nas curvas de referência gerais, porque não existem curvas próprias da síndrome; perante altura inferior a −2 DP, afastam-se as causas comuns de baixa estatura, confirma-se que a cardiopatia foi procurada na criança pequena e determinam-se a velocidade de crescimento, a idade óssea e o eixo somatotrópico por provas de estimulação em hospital de dia, porque o défice de GH não parece raro nesta síndrome. A somatropina enquadra-se na autorização de introdução no mercado em duas situações: défice de GH documentado com altura inferior a −2 DP, em qualquer idade; e nascimento LIG sem recuperação, a partir dos 4 anos, se a altura se mantiver inferior a −2,5 DP, sendo o tratamento comparticipado em França só com altura inferior a −3 DP. Fora destas situações não há consenso; como a história natural mostra recuperação depois da primeira década, o protocolo admite esperar até aos 10 anos para discutir a GH numa criança com baixa estatura ligeira sem défice somatotrópico completo. A decisão cabe ao endocrinologista pediátrico e exige informação aos pais sobre o benefício incerto e os riscos, ponderação da história natural, RM cerebral prévia para excluir anomalia hipotálamo-hipofisária e vigilância apertada da osteocondrite [12].

A evidência de eficácia vem de séries observacionais sem grupo de controlo:

Nenhum destes estudos compara tratamento com história natural, e a aceleração espontânea do crescimento no fim da primeira década torna impossível atribuir a melhoria ao fármaco [11]. O GeneReviews conclui que não está esclarecido se a GH aumenta o potencial de altura nesta síndrome [4]. O OMIM regista um caso de défice isolado de GH publicado em 1981 [1].

7.2.2. Dose: diretriz de referência e rótulos

Não existe dose publicada específica para a síndrome de Aarskog-Scott. Quando a indicação é o nascimento LIG sem recuperação, a referência é o consenso internacional de 2023 sobre LIG, elaborado por peritos de dez sociedades de endocrinologia pediátrica: em crianças nascidas LIG com baixa estatura persistente, somatropina na dose de 0,033 a 0,067 mg/kg/dia (máximo de 0,067 mg/kg/dia), com início em 0,033 mg/kg/dia, aumento dentro deste intervalo se o ganho for inferior a 0,5 DP no primeiro ano (recomendação A ++), mantendo a IGF-I sérica ≤ +2 DP, doseamento do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-I) aos 3–6 meses e depois pelo menos anualmente (A +++), e início recomendado perante baixa estatura persistente aos 3–4 anos [73]. O mesmo consenso admite associar dois anos de análogo da hormona libertadora de gonadotrofinas se a altura adulta prevista for inferior a −2,5 DP no início da puberdade [73]. Quando a indicação é o défice de GH documentado, a dose segue o rótulo e a diretriz de 2016 da Pediatric Endocrine Society sobre défice de GH, baixa estatura idiopática e défice primário de IGF-I [74, 75]. O uso de somatropina numa criança com síndrome de Aarskog-Scott sem défice de GH e sem critérios de LIG está fora das indicações aprovadas.

A somatropina administra-se por via subcutânea, com rotação dos locais de injeção para evitar lipoatrofia [75, 76]. No RCM português, o tratamento em LIG deve ser suspenso após o primeiro ano se o DP da velocidade de crescimento for inferior a +1, e quando a velocidade de crescimento for inferior a 2 cm/ano com idade óssea superior a 16 anos nos rapazes ou 14 anos nas raparigas; recomenda-se insulina e glicemia em jejum antes do início e anualmente, prova de tolerância à glicose oral nos doentes com risco de diabetes, IGF-I antes do início e duas vezes por ano, e não iniciar o tratamento próximo do início da puberdade [75]. São contraindicações a promoção do crescimento com epífises fechadas, a neoplasia ativa e, no rótulo FDA, a doença aguda crítica, a hipersensibilidade e a retinopatia diabética proliferativa ou não proliferativa grave [75, 76]. Os efeitos adversos a vigiar incluem hipertensão intracraniana benigna, epifisiólise da cabeça do fémur e doença de Legg-Calvé-Perthes, progressão de escoliose durante o crescimento rápido, edema, artralgias e mialgias, habitualmente ligeiros e nos primeiros meses [75]. Na síndrome de Aarskog-Scott, a vigilância da osteocondrite e da escoliose acresce a estes efeitos [4, 11].

7.3. Estado regulamentar

7.4. Agentes e circunstâncias a evitar; anestesia

Até à exclusão de anomalias cervicais, devem evitar-se movimentos que provoquem stress súbito na cabeça e no pescoço, como cambalhotas, mergulhos de cabeça e manipulação cervical de alta força, bem como a hiperextensão cervical durante procedimentos [4]. Recomenda-se radiografia da coluna cervical antes de qualquer anestesia geral [4, 11]. Esta recomendação mantém-se apesar de as anomalias vertebrais serem raras nas coortes com confirmação molecular, porque a hipoplasia do arco posterior de C1 e as fusões cervicais foram documentadas, a radiografia não foi sistemática e a hipermobilidade cervical com anomalia da odontoide e défice neurológico foi descrita desde Scott [1, 11]. A avaliação pré-anestésica deve também considerar a cardiopatia congénita e a dilatação da raiz da aorta, que na série turca foram detetadas em avaliações pré-operatórias de rotina [11, 16]. A fenda palatina submucosa, descrita num adulto, deve ser procurada antes de procedimentos das vias aéreas [16].

7.5. Populações e circunstâncias especiais

As fontes consultadas não descrevem gravidezes de mulheres heterozigotas com complicações específicas nem dados de lactação; a gestão obstétrica de uma mulher heterozigota segue a prática habitual, com oferta de diagnóstico pré-natal quando a variante é conhecida [4]. Num feto masculino de mãe heterozigota, a ecografia pode mostrar RCIU, ossos longos curtos e pé boto, achados que não exigem por si alteração da vigilância obstétrica [4, 11]. Na transição para a idade adulta, os problemas a planear são a orientação vocacional em doentes com dificuldades de aprendizagem e défice executivo, a avaliação da fertilidade nos homens com história de criptorquidia, a vigilância cardiológica se houver dilatação aórtica e a informação genética aos próprios e às irmãs [4, 11, 16]. Fryns descreveu integração social adulta satisfatória e regressão dos sintomas de hiperatividade depois dos 12–14 anos [38]. Nos adultos, os sintomas miopáticos de início tardio, como a intolerância ao esforço, justificam avaliação neuromuscular [37]. O protocolo francês prevê que cada especialista pediátrico encaminhe o doente para o seu homólogo de adultos quando o seguimento tiver de continuar, idealmente numa consulta conjunta de transição; o apoio reeducativo, psicológico e psiquiátrico mantém-se até à inserção profissional, em meio ordinário ou protegido, e a autonomia do adulto pode ser apoiada por serviços de acompanhamento à vida social ou médico-social; um programa de educação terapêutica pode também ser proposto para favorecer a participação do doente e da família e preparar a transição [12].

7.6. Recomendações das fontes e divergências

7.7. Ensaios clínicos e novidades de 2025–2026

A pesquisa no ClinicalTrials.gov (outubro de 2026) não identificou ensaios terapêuticos para a síndrome de Aarskog-Scott ou para FGD1; o GeneReviews remete para este registo e para o registo europeu, e admite que podem não existir ensaios [4]. As fontes consultadas não registam pedidos de autorização, pareceres do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) nem designações órfãs para esta síndrome. Entre novembro de 2025 e outubro de 2026, as novidades identificadas foram a publicação do capítulo GeneReviews e uma pré-publicação de caso; os restantes marcos de 2025 constam da tabela pela sua relevância.

Não foram identificados estudos pré-clínicos com objetivo terapêutico. O resgate parcial do defeito de tráfego do Golgi por CDC42 constitutivamente ativo ou por efetores de CDC42 foi demonstrado em células e constitui apenas uma observação mecanística [4, 26].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de transmissão e riscos de recorrência

A síndrome transmite-se de forma ligada ao X [1, 4]. O pai de um rapaz afetado não é portador e não precisa de ser testado [4]. Numa família com mais de um afetado, a mãe de um rapaz afetado é heterozigota obrigatória [4]. Num caso isolado (simplex), a mãe pode ser heterozigota, a variante pode ter surgido de novo no doente ou a mãe pode ter mosaicismo somático ou gonadal; cerca de 10% dos homens afetados têm variante de novo (11 de 111 na série francesa), e o teste molecular da mãe é recomendado [4, 11]. O teste em DNA leucocitário pode não detetar mosaicismo somático e não deteta mosaicismo confinado às gónadas [4]. Um caso de mosaicismo germinativo materno foi documentado em gémeos dizigóticos masculinos com a mesma variante, ausente no sangue de uma mãe fenotipicamente normal [77]. O protocolo francês indica que a mãe é portadora em cerca de 90% dos casos e estima de forma empírica em 1% o risco ligado ao mosaicismo germinativo quando a variante não é encontrada na mãe [12].

A fertilidade dos homens afetados é habitualmente conservada, mas a oligospermia e a azoospermia descritas em adultos da série turca justificam espermograma quando há desejo reprodutivo e história de criptorquidia [3, 16]. A transmissão pai-filho afasta a forma ligada ao X e levanta a hipótese de outra síndrome ou de uma forma «tipo Aarskog» autossómica [4, 5].

8.2. Teste de heterozigotas e de familiares em risco

A identificação de heterozigotas exige o conhecimento prévio da variante familiar [4]. O exame clínico das mães e das irmãs (mãos curtas, dedos em pescoço de cisne, bico de viúva, hipertelorismo, estatura) pode sugerir o estado de portadora, mas não o confirma, porque muitas heterozigotas são assintomáticas [4, 11, 50]. O GeneReviews recomenda esclarecer o estado genético de familiares masculinos aparentemente assintomáticos, mais velhos e mais novos, para identificar precocemente os que beneficiam de ecocardiografia e de tratamento de cardiopatia congénita [4]. O teste molecular pode também identificar o familiar em quem a variante surgiu de novo, o que define o risco do resto da família [4].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O momento ideal para determinar o risco genético e discutir as opções é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido a jovens adultos em risco de serem portadores [4]. Depois de identificada a variante num familiar afetado, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [4]. A ecografia, isoladamente, tem valor limitado: os sinais (RCIU, ossos longos curtos, pé boto, hipertelorismo) são inespecíficos e só um hipertelorismo marcado é reconhecível com segurança [4, 50]. Existem diferenças de perspetiva entre profissionais e dentro das famílias sobre o recurso ao diagnóstico pré-natal numa síndrome com défice intelectual raro e prognóstico vital habitualmente conservado; a maioria dos profissionais considera a decisão pessoal [4]. O protocolo francês regista que, pelo prognóstico habitualmente favorável, o diagnóstico pré-natal molecular raramente é pedido; quando a variante do caso índice é conhecida, pode fazer-se por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, mas a admissibilidade do pedido é decidida caso a caso por um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal, que pondera a gravidade dos sintomas no familiar afetado e a vivência da família [12]. O diagnóstico pré-implantação segue o mesmo circuito de acompanhamento e, se aceite, realiza-se num dos cinco centros autorizados em França (Montpellier, Paris, Nantes, Grenoble e Estrasburgo); o casal em risco deve ser acompanhado antes da conceção e durante a gravidez, com apoio psicológico e consultas de genética e de obstetrícia [12].

8.4. Aconselhamento de menores e conteúdos da consulta

O teste de menores assintomáticos tem justificação clínica no caso dos rapazes, porque o diagnóstico orienta a ecocardiografia e a vigilância [4]. O teste de raparigas para estado de portadora tem sobretudo finalidade reprodutiva, e o GeneReviews situa o aconselhamento reprodutivo e a discussão das opções nos jovens adultos em risco [4]. A consulta deve abordar a natureza da síndrome, o modo de transmissão, a variabilidade de expressão entre irmãos e entre mãe e filhos, a atenuação dos traços com a idade e a evolução favorável do neurodesenvolvimento, sem ignorar as complicações vasculares raras [4, 11, 18].

O protocolo francês descreve o anúncio do diagnóstico como uma consulta dedicada, num espaço reservado, com tempo e, sempre que possível, com os dois pais, feita por um médico com experiência da síndrome; se quem pediu o teste não for geneticista, o anúncio faz-se idealmente em conjunto com um geneticista ou, em alternativa, marca-se rapidamente uma consulta de genética [12]. A consulta explica o resultado de FGD1, as principais características, a deteção das complicações, o plano de seguimento, os aspetos médico-sociais e o aconselhamento genético, que pode ser adiado se a família não o pedir nesse momento; uma segunda consulta, dias ou semanas depois, retoma a informação, e uma carta aos profissionais que seguem a criança resume o que foi discutido; o apoio psicológico aos pais e aos irmãos pode ser proposto durante o percurso [12].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A única estimativa populacional validada é a da Orphanet: prevalência ao nascimento na Europa na classe 1–9 por 1 000 000, com valor médio de 5 por 1 000 000, a partir dos registos EUROCAT de anomalias congénitas entre 2005 e 2012; a prevalência pontual mundial está classificada como desconhecida [2]. Este valor mede casos reconhecidos ao nascimento por registos de malformações e depende do reconhecimento clínico de uma síndrome com sinais discretos no lactente, pelo que tende a subestimar a frequência real [2, 24]. O GeneReviews declara a prevalência real desconhecida e regista menos de 200 indivíduos com variante confirmada publicados [4]. Porteous e Goudie conheciam pelo menos 12 doentes numa população de 1,6 milhões no oeste da Escócia, número que consideravam inferior à realidade pelo subdiagnóstico de uma doença com evolução benigna [1]. Antes de 2025, cerca de 60 doentes com diagnóstico molecular tinham sido publicados, e a maior série tinha 12 doentes [11, 16]. Estes números não são taxas e não devem ser usados como prevalência nacional. O protocolo nacional francês de 2022 avança uma estimativa de 1 por 25 000, cerca de oito vezes superior ao valor médio da Orphanet, sem indicar a população, o denominador nem o método, e considera a síndrome provavelmente subdiagnosticada pela existência de formas pouco sintomáticas [12]; a diferença entre as duas cifras reflete sobretudo a diferença entre casos reconhecidos ao nascimento por registos de malformações e uma estimativa de peritos sobre a frequência real, e nenhuma delas resulta de um estudo populacional com confirmação molecular.

9.2. Distribuição geográfica e populações estudadas

Não foram descritas variantes fundadoras de FGD1 nem diferenças de frequência por ascendência; as variantes recorrentes (p.R656X em três famílias europeias, c.1829G>A e c.1555C>T em duas famílias turcas cada, 528insC em duas famílias) não foram estudadas quanto a haplótipo comum [16, 19, 20]. A forma recessiva «tipo Aarskog» foi descrita numa tribo beduína do Kuwait com ancestral comum e consanguinidade, o que configura um contexto de efeito fundador para essa entidade distinta [6]. Os autores brasileiros da revisão sistemática salientam a utilidade de critérios clínicos baseados em prevalência em sistemas de saúde com acesso limitado ao teste genético [15].

9.3. Populações especiais

Nos adultos, o diagnóstico é tardio e pode surgir na avaliação de infertilidade ou de baixa estatura familiar [16]. As mulheres heterozigotas sintomáticas são subdiagnosticadas, porque o seu estado é habitualmente determinado depois do diagnóstico de um familiar masculino [11, 15]. Nos fetos, o diagnóstico só é possível com história familiar ou teste dirigido [4, 11].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede de referência pertinente é a ERN ITHACA (síndromes malformativas raras e perturbações do neurodesenvolvimento), que mantém o registo ILIAD, grupos de trabalho de perturbações do neurodesenvolvimento, medicina fetal e diretrizes, e cursos de genética clínica [13]. O GeneReviews lista a Children's Craniofacial Association (ccakids.org), a Face Equality International (Reino Unido; faceequalityinternational.org) e a MAGIC Foundation (magicfoundation.org), esta última dedicada a perturbações do crescimento [4]. O OXF indica como recursos gerais a Contact a Family (Reino Unido) e a National Organization for Rare Disorders (NORD, EUA) [50]. A informação para doentes da Orphanet está disponível em https://www.orpha.net/en/disease/detail/915 [2].

Em França, o protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé, publicado em dezembro de 2022 e redigido pelo centro de referência «Anomalies du développement et syndromes malformatifs» da inter-região Grand-Ouest (Tours), organiza o percurso [12]. O diagnóstico, a avaliação inicial e a coordenação cabem a um geneticista clínico ou pediatra de um centro de referência ou de competência «Anomalies du développement» (CLAD) da filière de saúde AnDDI-Rares, ou de um centro «Déficiences intellectuelles de causes rares», em ligação com o médico assistente; nas crianças com dificuldades do neurodesenvolvimento, a coordenação reeducativa fica geralmente com o neuropediatra ou o pedopsiquiatra [12]. O médico assistente orienta para o centro, apoia o diagnóstico e o anúncio, coordena os cuidados, rastreia complicações, assegura o apoio social e põe a família em contacto com as associações [12]. Quando é necessária uma intervenção específica, pede-se o reconhecimento como afeção de longa duração (ALD), com cobertura a 100%, e abre-se processo na Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) para os direitos ligados à deficiência; os sinais de perturbação do neurodesenvolvimento podem ser referenciados pelas plataformas departamentais de coordenação e orientação, e os apoios precoces e escolares passam por estruturas médico-sociais (centros de ação médico-social precoce, centros médico-psicopedagógicos e serviços de educação especial e cuidados ao domicílio) [12]. Não existe associação francesa de doentes; o protocolo remete para a associação anglófona The Aarskog Foundation (aarskogsyndromefoundation.co.uk), para a associação GRANDIR (perturbações do crescimento e tratamento com hormona de crescimento) e para a associação Xtraordinaire (deficiências intelectuais ligadas ao X), além da Orphanet, da NORD, do sítio da filière AnDDI-Rares, do serviço Maladies Rares Info Services e da Alliance Maladies Rares [12].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Griffin e colaboradores (2016) descreveram uma família norte-americana do Michigan em que a síndrome se apresentou sobretudo com contraturas articulares congénitas [23]. No probando (indivíduo IV-1), a ecografia das 20 semanas de gestação mostrou pé boto bilateral. Na primeira infância, o pé boto foi corrigido pelo método de Ponseti, com gessos seriados, tenotomia bilateral do tendão de Aquiles e calçado corretivo com ortótese de abdução; a dificuldade em abrir as mãos, por contraturas em flexão dos dedos, foi tratada com talas e terapia ocupacional, com melhoria da amplitude de movimento [23].

Ao exame, o rapaz tinha traços craniofaciais ligeiros: diastema dos incisivos superiores, anquiloglossia, face redonda, fendas palpebrais descendentes com ptose da pálpebra esquerda, nariz curto e arrebitado com filtro bem formado e orelhas pequenas, de implantação baixa, com hélices sobredobradas. A avaliação oftalmológica revelou hipermetropia e astigmatismo bilaterais; o exame genital mostrou escroto em xaile ligeiro e criptorquidia bilateral, e auscultou-se um sopro de Still. Os pés tinham pregas plantares reduzidas e metatarso aduto residual (pé boto parcialmente corrigido); as mãos tinham prega palmar única à direita e prega de transição à esquerda, contraturas ligeiras em flexão, braquidactilia e clinodactilia bilateral [23].

A história familiar mostrava um padrão ligado ao X ao longo de quatro gerações: dois meio-tios maternos com dismorfia craniofacial e contraturas das mãos, um com pé boto bilateral e outro com comunicação interventricular, e homens afetados em pelo menos duas gerações anteriores, dois deles com taquicardia supraventricular; os homens adultos com altura conhecida mediam cerca de 173–175 cm (5 pés e 8–9 polegadas) [23]. A sequenciação do exoma do probando e de um tio afetado, com análise centrada no cromossoma X, identificou em ambos a variante hemizigótica NM_004463.3:c.2761C>T, p.(Arg921Ter), no exão 18, confirmada por Sanger; a mãe e a avó materna eram portadoras não afetadas [9, 23]. A variante situa-se no último exão e prevê a perda dos 40 aminoácidos finais, no segundo domínio PH; os autores admitem a produção de uma proteína truncada, sem estudos proteicos [23].

O artigo, de acesso aberto, está disponível em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4990810/; a Figura 1 mostra o fenótipo do probando (face, metatarso aduto bilateral e mãos com contraturas, braquidactilia e clinodactilia) e a Figura 2 o heredograma, os traços de Sanger e o esquema dos domínios da proteína com a posição de p.Arg921 [23]. O caso ilustra três pontos clínicos: as contraturas articulares congénitas e o pé boto podem dominar a apresentação, a estatura adulta pode ser normal e o diagnóstico surge muitas vezes por exoma; a gestão ortopédica descrita corresponde à prática convencional recomendada pelo GeneReviews [4, 23]. A relação da taquicardia supraventricular com a síndrome não foi demonstrada pelos autores [23].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico vital é habitualmente conservado e a maioria dos doentes chega à idade adulta com integração social satisfatória [11, 38]. A estatura adulta média é de 164 cm nos homens (−1,7 DP; 154–172 cm) e de 159 cm nas heterozigotas (−0,75 DP), depois de uma aceleração espontânea do crescimento no fim da primeira década e na puberdade [11]. As dificuldades de aprendizagem e a PHDA tendem a melhorar na idade adulta, e os traços faciais atenuam-se depois da puberdade [11, 38]. A morbilidade a longo prazo depende das complicações: problemas ortopédicos (osteocondrite, escoliose), dentários, oftalmológicos (ambliopia se a ptose ou a hipermetropia não forem tratadas), infertilidade em alguns homens e sintomas miopáticos tardios [11, 16, 37]. As complicações vasculares são raras mas determinam o prognóstico individual: aneurisma intracraniano roto aos 44 anos, malformações arteriais e aneurisma da circulação posterior aos 13 anos, acidente vascular cerebral perinatal com hemiplegia e doença da raiz da aorta com necessidade de cirurgia na infância e aos 69 anos [30, 31, 46–48]. A sobrevivência até aos 69 anos está documentada [47]. As fontes consultadas não fornecem dados de mortalidade nem de esperança de vida. O protocolo francês resume os determinantes do prognóstico individual em quatro: a gravidade da baixa estatura, a presença e a intensidade da perturbação do neurodesenvolvimento, a existência e a gravidade das malformações associadas e as complicações oftalmológicas, sobretudo a ambliopia por estrabismo ou ptose tratados tarde ou não tratados [12].

11.2. Vigilância

No adulto, o protocolo francês prevê consultas regulares no médico de família, consulta de genética ao diagnóstico e antes de um projeto de gravidez (com inquérito familiar e estudo molecular dos familiares), ecocardiografia ao diagnóstico e depois só se houver cardiopatia conhecida, avaliação dentária com ortopantomografia ao diagnóstico e depois conforme as anomalias, oftalmologia conforme a clínica e avaliação neuropsicológica ou psiquiátrica perante défice intelectual, PHDA ou outra perturbação neuropsiquiátrica; a radiografia cervical continua obrigatória antes de qualquer anestesia geral [12].

11.3. Seguimento dos familiares

Os familiares masculinos em risco com a variante devem fazer ecocardiografia e entrar no mesmo plano de vigilância [4]. As heterozigotas com fenótipo parcial beneficiam de avaliação do crescimento, das mãos e do neurodesenvolvimento, e de aconselhamento reprodutivo [4, 11].

12. Resumo e Considerações Finais

A síndrome de Aarskog-Scott é uma displasia faciogenital ligada ao X causada por perda de função de FGD1, um GEF que ativa CDC42 e coordena o tráfego do Golgi e o citoesqueleto em tecidos osteogénicos. Desde a descrição de Aarskog em 1970 e de Scott em 1971, o quadro foi definido por séries clínicas que incluíam outras síndromes; as coortes com confirmação molecular, em especial a série francesa de 111 homens e o GeneReviews de 2026, redefiniram a síndrome. A fácies (hipertelorismo, espessamento retangular do lóbulo, nariz curto com narinas antevertidas, bico de viúva), as mãos curtas e largas com dedos em pescoço de cisne, o metatarso varo e o escroto em xaile são os sinais mais frequentes; a baixa estatura começa muitas vezes antes do nascimento, afeta cerca de 72% dos homens e tende a atenuar-se no fim da primeira década, com altura adulta média de 164 cm. O défice intelectual é raro e ligeiro, mas as dificuldades de aprendizagem, o défice executivo e a PHDA são frequentes e melhoram na idade adulta. As anomalias vertebrais cervicais são raras nas coortes moleculares, e a radiografia cervical antes da anestesia continua recomendada.

O diagnóstico assenta na identificação de uma variante patogénica em FGD1 (NM_004463.3), por sequenciação com análise de deleções e duplicações, painel ou exoma. Os critérios clínicos de Teebi e de Zanetti Drumond não têm consenso. A reclassificação da variante p.(Pro312Leu) para KDM5C mostra que variantes missense de FGD1 sem fenótipo compatível exigem cautela. O diferencial principal inclui a síndrome de Noonan, as síndromes de Robinow, o hipertelorismo de Teebi e a síndrome KBG.

Não existe tratamento dirigido à causa. A gestão é sintomática e multidisciplinar: ortopedia, urologia, medicina dentária, oftalmologia, apoio ao neurodesenvolvimento e ecocardiografia ao diagnóstico com avaliação da raiz da aorta. A somatropina tem lugar apenas no défice de GH documentado ou na criança LIG sem recuperação, com doses de referência do consenso LIG de 2023 e dos rótulos, e o seu benefício na altura final não está demonstrado. As displasias vasculares cerebrais e a doença da raiz da aorta são raras, mas justificam imagem perante sintomas. O protocolo nacional francês de 2022 acrescenta um calendário de consultas (semestrais no centro de referência nos dois primeiros anos e depois anuais), exames oftalmológicos programados aos 9 meses, 2 anos e meio e 6 anos, a dispensa de ecocardiogramas repetidos quando o inicial é normal, RM hipotálamo-hipofisária antes da GH e a possibilidade de adiar a GH até aos 10 anos na baixa estatura ligeira. O aconselhamento genético segue as regras da herança ligada ao X, com cerca de 10% de variantes de novo e mosaicismo germinativo documentado.

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