Sialidose

Mucolipidose tipo I; défice primário de neuraminidase lisossómica 1 (NEU1)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 27 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

Definição e lugar entre as doenças lisossómicas

A sialidose é uma doença lisossómica de sobrecarga, de herança autossómica recessiva, causada por variantes patogénicas bialélicas em NEU1, o gene que codifica a neuraminidase lisossómica 1 (sialidase 1), uma exo-alfa-sialidase que remove os resíduos terminais de ácido siálico das glicoproteínas e dos glicolípidos [1]. O défice enzimático leva à acumulação lisossómica progressiva de glicopéptidos e oligossacarídeos ricos em ácido siálico ligado e à sua excreção urinária sob a forma de sialiloligossacarídeos, o que distingue a sialidose das doenças de armazenamento de ácido siálico livre (doença de Salla e doença infantil de armazenamento de ácido siálico livre, ISSD), em que é o ácido siálico livre que se acumula e se excreta [2]. Pertence ao grupo das oligossacaridoses, também chamadas glicoproteinoses ou doenças de armazenamento de glicoproteínas, ao lado da alfa-manosidose, da beta-manosidose, da fucosidose, da aspartilglucosaminúria, da galactossialidose, das mucolipidoses II e III e da doença de Schindler [2, 27].

O espetro clínico vai de uma doença multissistémica que se manifesta por hidropisia fetal até uma epilepsia mioclónica progressiva (EPM) de início na adolescência ou na idade adulta, sem dismorfia, e a mancha vermelho-cereja macular surge ao longo de todo esse espetro, embora com frequência variável [2, 18]. A classificação clínica em uso separa o tipo I (normossomático, de início tardio, atividade residual de NEU1 de cerca de 1–5%) do tipo II (dismórfico, de início precoce, atividade residual inferior a 1%), e este último divide-se em formas congénita/hidrópica, infantil e juvenil [1, 5]. A classificação em tipo I normomórfico e tipo II dismórfico é atribuída à revisão de Lowden e O'Brien de 1979 [28, 29].

Panorama histórico

A história da sialidose cruza-se com a das gangliosidoses e da galactossialidose. Depois da descoberta, em 1968, do défice de beta-galactosidase na gangliosidose GM1 generalizada, foram descritos doentes «atípicos» com manchas vermelho-cereja sem hepatoesplenomegalia, com aspetos de lipidose cerebral e de mucopolissacaridose sem mucopolissacaridúria, para os quais se adotou a designação de mucolipidose [30]. A forma dismórfica (tipo II) foi reconhecida pela primeira vez por Spranger e colaboradores em 1968, segundo a revisão de Gburek-Augustat e colaboradores [5]. Spranger e colaboradores chamaram-lhe «lipomucopolissacaridose» e descreveram um doente que se apresentou aos 12 anos com hipotonia e hipotrofia musculares, ataxia, mioclonia e crises, fácies grosseira, tronco curto, tórax em barril, deformidade vertebral, hipoacusia neurossensorial, mancha vermelho-cereja e quociente de inteligência (QI) de 45; o défice de neuraminidase foi confirmado neste doente em 1977, e a doença progrediu até à morte aos 21 anos [3]. Em 1970, Spranger e Wiedemann usaram a designação «mucolipidose I» para a mesma doença, mas os dois doentes que relataram, tal como os de Pincus (1967) e de Sanfilippo (1962), vieram a revelar-se casos de alfa-manosidose, o que mostra como as classificações clínicas anteriores ao diagnóstico enzimático agruparam doenças diferentes [3]. Em 1977, Kelly e Graetz descreveram o «défice isolado de neuraminidase ácida» como doença lisossómica distinta das mucolipidoses II e III, numa lactente de 8 meses com fácies grosseira e hepatoesplenomegalia desde o nascimento, crescimento acelerado, desenvolvimento mental normal à data, disostose múltipla em evolução, inclusões citoplasmáticas em vários tecidos e aumento de 6 vezes do ácido siálico ligado intracelular nos fibroblastos [3].

Em 1977, Durand e colaboradores propuseram o termo «sialidose» para o défice de atividade da alfa-neuraminidase em leucócitos e fibroblastos cultivados acompanhado de grande excreção urinária de sialiloligossacarídeos; descreveram dois irmãos com uma forma ligeira de mucolipidose I, com redução progressiva da acuidade visual, discromatopsia vermelho-verde, mancha vermelho-cereja macular bilateral, opacidades pontuadas do cristalino e sintomas neurológicos mínimos, linfócitos vacuolizados e inclusões nas células de Kupffer, e isolaram 12 oligossacarídeos ricos em ácido siálico da urina [31]. No mesmo ano, O'Brien demonstrou o défice de neuraminidase na síndrome mancha vermelho-cereja–mioclonia [32]. Em 1978, Rapin e colaboradores descreveram essa síndrome em três mulheres jovens (duas irmãs) com mancha vermelho-cereja desde a infância, mioclonia incapacitante e perda visual insidiosa na adolescência, intelecto normal e ausência de fácies «gargoílica», com inclusões lisossómicas em neurónios corticais e excreção urinária de oligossacarídeos com ácido siálico [33]. Também em 1978, Wenger e colaboradores descreveram a coexistência de défices de neuraminidase e de beta-galactosidase num doente com manchas vermelho-cereja, mioclonia e demência, o que abriu a separação entre a sialidose e a futura galactossialidose [30, 34].

Em 1979, Gravel e colaboradores mostraram que a sialidose infantil pode ser fenocópia da gangliosidose GM1 tipo 1: numa lactente filha de primos direitos, diagnosticada às 6 semanas e falecida aos 6 meses, a beta-galactosidase estava diminuída nos fibroblastos, mas a complementação genética foi positiva com todas as estirpes GM1 e havia excreção aumentada de um hexassacarídeo com ácido siálico [35]. Os estudos de complementação em híbridos celulares mostraram depois que o defeito primário da forma combinada não está na sialidase, porque as células de doentes com sialidose isolada eram complementadas pelas de doentes com défice combinado; o nome galactossialidose data de 1981 e o defeito foi localizado na proteína protetora/catepsina A (PPCA) em 1982 [30]. Em 1980, Hoogeveen e colaboradores, por hibridação de células somáticas e cocultura, separaram três doenças com défice de neuraminidase determinadas por pelo menos três genes diferentes: a sialidose tipos I e II, com défice isolado; a mucolipidose II (doença das células I), em que a neuraminidase é uma das muitas hidrolases lisossómicas em défice; e o défice combinado de neuraminidase e beta-galactosidase; a ausência de complementação entre células de doentes com tipo I e com tipo II indicou que os dois tipos são alélicos, e os estudos de Swallow e colaboradores (1981) confirmaram os mesmos três grupos [3]. Em 1979, Lowden e O'Brien propuseram a nosologia em tipo I, a forma ligeira, normossomática, também chamada síndrome mancha vermelho-cereja–mioclonia, e tipo II, a forma grave e de início mais precoce, dismórfica, subdividida em formas juvenil e infantil [3, 29].

Marcos da descoberta molecular

A localização do gene precedeu a sua clonagem. Em 1985, Oohira e colaboradores observaram uma criança japonesa, filha de pais consanguíneos, com sialidose tipo II e hiperplasia suprarrenal congénita por défice de 21-hidroxilase, sem deleção visível no cariótipo de alta resolução; a neuraminidase era muito baixa na doente e intermédia nos dois pais, e a análise de haplótipos ligou o gene da neuraminidase ao complexo major de histocompatibilidade (MHC) no cromossoma 6; em 1987, Harada e colaboradores situaram-no entre o locus HLA-A (antigénios leucocitários humanos) e o locus da glioxalase (GLO) [3]. No ratinho, o locus Neu1 foi mapeado junto da extremidade D do complexo H-2, e Klein e colaboradores concluíram em 1986 que a localização do gene no MHC é um acaso evolutivo: o gene está no MHC sem pertencer funcionalmente a ele [6].

Em 1996, Bonten e colaboradores identificaram o cDNA completo da neuraminidase lisossómica humana, com homologia às sialidases de mamíferos e bactérias (motivo F(Y)RIP e «Asp-boxes»), localizaram o gene em 6p21, na região HLA (antigénios leucocitários humanos), mostraram que a expressão em fibroblastos deficientes restaurava uma atividade compartimentada nos lisossomas de forma dependente da PPCA e encontraram três mutações em doentes clinicamente distintos, cujas proteínas mutantes não geravam atividade; definiram assim a base molecular da sialidose como defeito estrutural do gene da neuraminidase e separaram-na da galactossialidose, em que a perda de neuraminidase é secundária ao défice de PPCA [36]. Em 1997, Pshezhetsky e colaboradores clonaram de forma independente o cDNA da sialidase lisossómica, identificaram três mutações em seis doentes e mapearam o gene em 6p21.3 [37], e Milner e colaboradores identificaram no complexo major de histocompatibilidade o gene G9, que codifica uma sialidase de 415 aminoácidos com atividade ótima a pH 4,6 [38]. Em 1998 demonstrou-se que o transporte da neuraminidase para os lisossomas maduros requer a PPCA [39]. Desde então foram descritas mais de 90 variantes patogénicas de NEU1, na maioria missense [5, 40].

Nomenclatura e reclassificações

O termo «mucolipidose» foi aplicado a quatro erros inatos geneticamente distintos; só as mucolipidoses II e III alfa/beta resultam de variantes em GNPTAB, e a mucolipidose I (sialidose) e a mucolipidose IV são entidades diferentes; os bioquímicos consideram a designação imprópria, porque os «mucolípidos» não existem [41]. Na prática, «mucolipidose I» corresponde à sialidose e, em várias tabelas, em particular à sialidose tipo II [41, 42]. As mucolipidoses II e III (GNPTAB, GNPTG) entram no diferencial. O OMIM usa um único número (#256550, com o título Neuraminidase deficiency) para os tipos I e II, e inclui nessa entrada a sialidose tipo I e as designações «síndrome mancha vermelho-cereja–mioclonia» e «síndrome mioclonia–mancha vermelho-cereja»; os sinónimos «mucolipidose I» e «lipomucopolissacaridose» ficam aí associados ao tipo II [3]. O Orphanet distingue o grupo (ORPHA:309294), o tipo 1 (ORPHA:812) e o tipo 2 (ORPHA:87876), com os subtipos congénito (ORPHA:93400) e juvenil (ORPHA:93399), sem código próprio para o subtipo infantil [8, 10–12]. A base GeneGuidance atribui erradamente o tipo II ao ORPHA:812; a Orphadata confirma que o tipo II é o ORPHA:87876 [1, 10].

Definição das entidades do âmbito

A sialidose tipo I define-se por início na segunda ou terceira década (excecionalmente mais tarde), ausência de traços somáticos ou dismórficos, tríade de perda visual progressiva, ataxia e mioclonia generalizada progressiva e incapacitante, com crises epiléticas, mancha vermelho-cereja bilateral inconstante e intelecto em regra preservado [1, 13]. A sialidose tipo II define-se por um fenótipo dismórfico semelhante ao das mucopolissacaridoses, com fácies grosseira, visceromegalia, disostose múltipla, atraso do desenvolvimento e défice intelectual, mancha vermelho-cereja e início antenatal (forma congénita, frequentemente com hidropisia fetal), no primeiro ano (infantil) ou entre os 13 meses e os 20 anos (juvenil) [1, 5]. A nefrossialidose designa o subgrupo de doentes com tipo II e glomerulopatia de início abrupto e curso fulminante [43, 44]. Os tipos I e II formam um contínuo fenotípico, com sobreposição de sintomas descrita em séries de tipo II [45]. A ausência de complementação entre células de doentes com tipo I e com tipo II, demonstrada em 1980, já indicava que se trata de formas alélicas da mesma doença [3].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

Gene NEU1 e proteína

O gene NEU1 situa-se em 6p21.33, dentro do complexo major de histocompatibilidade (OMIM 608272; HGNC:7758; Entrez 4758; Ensembl ENSG00000204386; UniProt Q99519) [1, 38]. O transcrito MANE Select é o NM_000434.4, que codifica a proteína NP_000425.1, com a sequência codificante entre as posições 46 e 1293 do mRNA (c.1–c.1248); as séries clínicas publicadas usam a versão anterior NM_000434.3, e as posições c. das variantes recorrentes validaram sem alteração na versão 4 [7]. O gene tem 6 exões e ocupa cerca de 3,5 kb de ADN genómico (GRCh38 6:31 857 659–31 862 821) [6]. A proteína tem 415 aminoácidos, um péptido sinal N-terminal de 47 aminoácidos e cinco motivos Asp-box (I–V) conservados, partilhados com as sialidases bacterianas; depois da clivagem do péptido sinal e da glicosilação, a enzima madura tem 48,3 kDa [6, 36, 40]. A NEU1 é dirigida ao compartimento endossómico-lisossómico como proteína integral de membrana, por transporte vesicular dependente de um sinal de internalização com tirosina na extremidade C-terminal; admite-se que existam na célula duas reservas de sialidase lisossómica, solúvel e associada à membrana, ambas ausentes nas células cultivadas de doentes com sialidose [6]. Nos mamíferos há três tipos de sialidases (lisossómica, membranar e citosólica), e a NEU1 é a lisossómica (EC 3.2.1.18) [28, 37].

Função e complexo multienzimático lisossómico

A NEU1 remove resíduos terminais de ácido siálico, preferencialmente em ligações alfa-2,3 e alfa-2,6, de glicoproteínas e glicolípidos, mas só tem atividade catalítica dentro do complexo multienzimático lisossómico que forma com a beta-galactosidase (GLB1) e a catepsina A, também designada proteína protetora/catepsina A (PPCA, codificada por CTSA), da qual depende estritamente para a estabilidade e a atividade [1, 21]. O complexo encaminha as duas glicosidases para o lisossoma e protege-as da proteólise lisossómica rápida; a PPCA e a beta-galactosidase existem também fora do complexo, mas toda a neuraminidase está no complexo, que inclui ainda a N-acetilgalactosamina-6-sulfato sulfatase [30]. Verheijen e colaboradores purificaram em 1985 duas subunidades associadas à neuraminidase, um polipéptido de 76 kDa e a proteína protetora de 32 kDa ausente na galactossialidose, e mostraram em 1987 que esta proteína, além de agregar os monómeros de beta-galactosidase em multímeros resistentes à degradação, funciona como subunidade da neuraminidase, o que explica o défice de neuraminidase na galactossialidose [6]. A NEU1 forma-se no retículo endoplasmático rugoso como precursor N-glicosilado que se liga à CTSA; o transporte para o lisossoma depende da CTSA, portadora de um N-glicano com manose-6-fosfato que liga o recetor de manose-6-fosfato catião-dependente, e a ativação exige pH ácido; quando a CTSA é escassa, a NEU1 sobre-expressa autoagrega e cristaliza no retículo, o que constitui um obstáculo à terapia génica e à terapia de substituição enzimática [46, 47]. Sem PPCA funcional a NEU1 é enzimaticamente silenciosa, o que explica a galactossialidose; na galactossialidose, a atividade da beta-galactosidase desce para cerca de 15% e a da neuraminidase 1 para menos de 1% do normal, por défice primário da catepsina A [13, 21].

Mecanismo molecular, tecidual e fisiológico

A perda bialélica de função de NEU1 bloqueia a dessialilação das glicoproteínas e conduz à acumulação lisossómica de oligossacarídeos sialilados e à sua excreção urinária [1]. O mecanismo pelo qual o desarranjo metabólico leva ao défice clínico, sobretudo no sistema nervoso central, não está esclarecido; o fenótipo depende em parte do tipo e da quantidade do material armazenado [2]. Os modelos experimentais apontam vários mecanismos complementares. No ratinho Neu1−/−, a NEU1 funciona como reguladora negativa da exocitose lisossómica ao dessialilar a proteína de membrana lisossómica LAMP1; a sua perda acumula LAMP1, aumenta os lisossomas ancorados à membrana plasmática e a exocitose lisossómica, com fibrose muscular e depósito de beta-amiloide semelhante ao da doença de Alzheimer [21]. Yogalingam e colaboradores (2008) mostraram que a LAMP1 é um substrato endógeno da NEU1 e que, nos macrófagos Neu1−/−, a LAMP1 hipersialilada se acumula na membrana plasmática, com exocitose lisossómica dependente de cálcio aumentada; a libertação de serina-hidrolases ativas para o espaço extracelular da medula óssea e a inativação de inibidores de serina-proteases degradam precocemente a molécula de adesão VCAM1, esgotam os progenitores hematopoiéticos medulares e fazem-nos surgir no sangue periférico, o que se acompanha de esplenomegalia acentuada e dependente da idade [3, 6]. Em fibroblastos humanos, os de dois doentes com tipo II tinham mais LAMP1 na membrana plasmática e mais atividade de alfa-manosidase no meio de cultura do que os controlos, sinais de exocitose lisossómica aumentada, ao passo que os de um doente com tipo I tinham uma distribuição de LAMP1 próxima do normal [3]. A deficiência de NEU1 associa-se também ao aumento das atividades de catepsina A e beta-galactosidase e de beta-hexosaminidase e alfa-manosidase cerebrais [21].

Na microglia, a NEU1 regula o estado celular através da dessialilação do recetor Trem2; na deficiência, o Trem2 sialilado acumula-se, é clivado em excesso e anula a fagocitose dependente de Trem2, com produção de TNF-alfa e CCL3 [48]. A catepsina B está 3 a 5 vezes aumentada no córtex do ratinho Neu1ΔEx3, com fuga para o citoplasma e agregados amiloides neuronais, que um inibidor de catepsina B penetrante no cérebro reduziu [49]. No ratinho Neu1−/− há redução de glicerofosfolípidos no córtex e no cerebelo, aumento de citocinas pró-inflamatórias, perda de oligodendrócitos e neurónios, astrogliose e microgliose, e aumento dos gangliósidos GM3, GD3, GM4 e LM1 no rim, no fígado e no baço [50]. Em neurónios derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC) de doentes, há défice de libertação exocitótica de glutamato e aumento do influxo de cálcio mediado por recetores AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico), com sobre-expressão de subunidades destes recetores e de canais de cálcio tipo L, revertidos pela NEU1 normal e por antagonistas AMPA e de canais L, o que fornece um racional para o uso do perampanel [51, 52].

No rim, a NEU1 é essencial para o processamento e o tráfego da megalina, o recetor endocítico da reabsorção tubular de proteínas: em dois modelos murinos, a deficiência causou albuminúria, perda de nefrónios, fibrose renal e hipersialilação glomerular e tubular, com a megalina reduzida e desviada para os lisossomas, o que dá uma base mecanística à nefrossialidose [43]. O ratinho Neu1-nulo desenvolve nefropatia grave, edema progressivo, esplenomegalia, cifose e excreção de oligossacarídeos sialilados, um quadro semelhante à sialidose de início precoce [53].

Padrão de herança

A herança é autossómica recessiva, como em todas as oligossacaridoses [1, 2]. Os heterozigotos são assintomáticos, incluindo os pais e os filhos de doentes, que são portadores obrigatórios [40, 52]. O OMIM regista para NEU1 apenas os dois fenótipos autossómicos recessivos (sialidose tipos I e II), e as fontes consultadas não descrevem um fenótipo dominante associado ao gene [3, 6].

Espetro de variantes

Foram descritas mais de 90 variantes patogénicas de NEU1, predominantemente missense, e o ClinVar anotava 94 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas segundo Peng e colaboradores [1, 40]. Até 2003 conheciam-se 34 variantes únicas, a maioria missense, e a grande heterogeneidade molecular dificultava o diagnóstico molecular [54]. Numa revisão de cerca de 80 doentes com tipo I de 65 famílias não aparentadas, encontraram-se mais de 40 variantes, com as missense a predominar sobre as nonsense, as frameshift, as duplicações exónicas e as pequenas deleções [55]; numa compilação de 45 doentes com tipo I, as variantes eram 23 missense, 4 nonsense, 3 deleções e 2 duplicações [28]. Está descrita uma deleção de 11 kb que abrange toda a região codificante [56]: Uhl e colaboradores (2002) encontraram-na em dois doentes turcos que morreram pouco depois do nascimento; a deleção inclui também o promotor e funde o exão 10 do gene vizinho CTL4 (OMIM 606107), situado 851 pb no sentido centromérico, com a região 3' não traduzida de NEU1, e um dos doentes expressava o transcrito de fusão CTL4/NEU1 esperado [3, 6]. A tabela seguinte apresenta as variantes recorrentes ou ilustrativas normalizadas no transcrito MANE, com a designação histórica entre parênteses quando difere.

Algumas designações publicadas não validam no transcrito de referência. A variante de splicing «c.807+1G>A», descrita num doente com tipo II congénito, falha a validação porque c.807/808 não é uma fronteira exão-intrão em NM_000434.4, pelo que fica apenas com a designação do artigo; «c.838G>A» e «c.403C>T» numa tabela de 2020 têm o nucleótido de referência errado (em NM_000434.4, c.838 é C e c.403 é G), provável gralha para c.838C>T e c.403G>A; e as notações «Gly277Arg» e «S403Tfx*85» de uma revisão de 2025 correspondem provavelmente a p.Gly227Arg e p.Ser403ThrfsTer85 [4, 7, 18, 40]. As variantes de Caciotti e colaboradores (2020), publicadas em NM_000434.3 com a numeração do HGMD, validam sem alteração em NM_000434.4 (c.530A>T, c.839G>A, c.1004C>A e c.1010A>G); a mesma revisão contém, porém, duas gralhas de notação proteica: c.1129G>T aparece como «p.Gly377*» numa tabela, quando o codão 377 codifica glutamato e a variante é p.(Glu377Ter), e a discussão designa o genótipo da doente com as variantes novas como «p.Arg177Val» e «p.Arg337Arg», em vez de p.(Asp177Val) e p.(His337Arg), como no resumo e nos resultados do mesmo artigo [7, 19, 58].

O OMIM seleciona 16 variantes alélicas de NEU1, descritas entre 1996 e 2004, com a nomenclatura dos artigos originais. A tabela seguinte faz a correspondência com o transcrito MANE, obtida no ClinVar a partir dos registos associados a cada alelo do OMIM e confirmada no VariantValidator.

Fontes: OMIM *608272 e #256550; ClinVar; VariantValidator [3, 6, 7, 58].

A correspondência revela quatro divergências de nomenclatura. Primeiro, as três variantes de Bonten e colaboradores (1996) usam uma numeração do cDNA deslocada de 129 nucleótidos em relação à atual (1258G>T = c.1129G>T; 401T>G = c.272T>G; 1337del = c.1208del), e na deleção o nucleótido de referência em NM_000434.4 é uma guanina, não a citosina que o OMIM indica [6, 7]. Segundo, o alelo .0005 é designado «Leu303Pro» no OMIM, mas o nucleótido 1088 está no codão 363, e o ClinVar e o VariantValidator descrevem-no como p.(Leu363Pro) [6, 7, 58]. Terceiro, a deleção «623delG» descreve-se, pela regra HGVS do alinhamento mais 3', como c.625del, a mesma variante que as revisões recentes atribuem a doentes turcos [7, 55]. Quarto, a variante de splicing do alelo .0013 é c.1021+1G>C, na mesma posição mas com nucleótido diferente da c.1021+1G>A descrita em Taiwan [40, 58].

Variantes fundadoras e recorrentes

A c.544A>G p.(Ser182Gly) é a variante fundadora de Taiwan: está presente em todos os 23 doentes de Taiwan de uma compilação de 77 doentes com tipo I, em 69,6% (16/23) em homozigotia, contra 22,2% (2/9) dos portadores da China continental, diferença que os autores atribuem a casamentos dentro de pequenas comunidades na ilha; não foi encontrada em doentes europeus ou americanos [18, 40]. Na mesma compilação, as variantes mais frequentes foram c.544A>G (51 alelos em 33 doentes), c.239C>T (10 alelos em 10 doentes), c.679G>A (7/7), c.200G>T (6 alelos em 3 doentes) e c.982G>A (4/4) [18]. Os genótipos europeus recorrentes incluem c.200G>T em homozigotia e c.679G>A/c.913C>T, cada um em três doentes de duas famílias italianas; no Japão, c.649G>A/c.727G>A ocorre em três doentes de três famílias [18]. Por população, a revisão de Kılıç e colaboradores associa c.239C>T a doentes chineses e japoneses, c.649G>A a japoneses, c.880C>T a indianos, c.629C>T a equatorianos, c.982G>A a italianos e c.403G>A e c.625del a turcos [55]. No tipo II, c.679G>A em homozigotia foi proposta como variante comum no norte da Índia [45]. Num estudo português de doenças do complexo multienzimático lisossómico, foram identificadas em NEU1 três variantes missense novas (p.P200L, p.D234N, p.Q282H) e uma nonsense (p.R341X), em notação proteica do artigo [61]. Na comunidade menonita, a variante c.69G>A p.(Trp23Ter) foi encontrada em dois lactentes com tipo II, aparentemente sem parentesco próximo, ambos falecidos nos primeiros meses de vida; a ocorrência da mesma variante nula em famílias de uma população fundadora sem parentesco conhecido sugere um alelo partilhado nessa comunidade, sem dados de frequência de portadores nas fontes consultadas [6].

Correlações genótipo-fenótipo

A gravidade acompanha a atividade residual da enzima mutante. Bonten e colaboradores separaram as proteínas mutantes em três grupos: cataliticamente inativas e não lisossómicas; inativas mas lisossómicas; e ativas e lisossómicas; o tipo II infantil grave associou-se a mutações do primeiro grupo, o tipo I ligeiro a pelo menos uma mutação do terceiro grupo e o segundo grupo sobretudo ao tipo II juvenil, de gravidade intermédia [62]. Lukong e colaboradores (2000) estudaram as variantes de nove doentes por expressão transgénica e verificaram, por modelação molecular, que cinco substituições se agrupavam numa mesma região da superfície da enzima, reduziam a atividade e causavam degradação intralisossómica rápida da proteína, o que os levou a propor que essa região participa na ligação à catepsina A ou à beta-galactosidase no complexo; Pattison e colaboradores (2004) descreveram uma variante que perturba a ligação do substrato e duas que comprometem o enrolamento da enzima [6]. As variantes missense com atividade residual (por exemplo p.Gly227Arg e p.Arg294Cys) associam-se mais ao tipo I, as frameshift (como p.Ser403ThrfsTer85) e as variantes nulas aos fenótipos graves, e os heterozigotos compostos com um alelo ligeiro e um alelo grave tendem a formas mais ligeiras [1, 40]. Nas quatro doentes italianas e turca de Coppola e colaboradores, todas combinavam uma variante ligeira com uma grave [60]. Caciotti e colaboradores modelaram as três variantes missense novas da sua série num modelo por homologia da NEU1 construído sobre a estrutura cristalográfica da NEU2 humana: p.(Asp177Val) e p.(His337Arg) situam-se em ansas expostas ao solvente e não atingem resíduos catalíticos; a primeira troca um resíduo com carga negativa por um hidrofóbico e poderá alterar a solubilidade e as interações proteína-proteína, enquanto a segunda, conservadora (dois resíduos com carga positiva), poderá perturbar a ligação à PPCA ou à beta-galactosidase e teve valores de patogenicidade in silico menores; p.(Arg280Gln) e p.(Gly227Arg) ficam na mesma lâmina da hélice beta (beta-propeller), e a Arg280 participa na ligação do substrato [19]. Os autores atribuíram o fenótipo ligeiro das duas doentes ao alelo considerado ligeiro (p.His337Arg numa e p.Gly227Arg na outra), uma interpretação baseada em previsão estrutural, sem ensaio de expressão da enzima mutante [19]. A homozigotia c.544A>G produz uma sialidase com atividade diminuída mas ainda dirigida ao lisossoma, o que poderá explicar o fenótipo ligeiro e a ausência frequente de mancha vermelho-cereja em Taiwan [63].

Na compilação de Lv e colaboradores, os heterozigotos compostos c.544A>G/c.239C>T (n=8, China e Taiwan) começaram a doença aos 11,6 ± 3,1 anos e tinham mancha vermelho-cereja em 75,0% (6/8), enquanto os homozigotos c.544A>G (n=18, 16 de Taiwan) começaram aos 20,6 ± 6,3 anos (P<0,01) e tinham mancha vermelho-cereja em 6,3% (1/16; P<0,01), com visão turva em 81,3% e potenciais evocados visuais anormais em 93,8%; os autores atribuem parte da diferença a fatores regionais, porque na China continental o início ocorreu entre os 7 e os 12 anos em 9/10 doentes, independentemente do genótipo [18]. A mesma variante em homozigotia produziu gravidade diferente entre irmãos de uma família chinesa [52]. A atividade enzimática medida in vitro não prediz o fenótipo de forma fiável: alguns doentes com tipo I têm atividade indetetável e alguns com tipo II grave têm atividade residual relativamente alta [18].

Penetrância, expressividade, doenças alélicas e modificadores

As fontes consultadas não descrevem penetrância incompleta em indivíduos com genótipo bialélico; a expressividade é variável dentro das famílias, quanto à idade de início, à presença de mancha vermelho-cereja e à gravidade da atrofia cerebral [18, 52]. Não há doenças alélicas de NEU1 distintas da sialidose nas fontes consultadas. O gene CTSA, cuja deficiência causa a galactossialidose, tem um segundo fenótipo, de herança autossómica dominante, a doença de pequenos vasos cerebrais tipo CARASAL, que não deve ser confundido com a doença do complexo lisossómico [64]. Em fibroblastos de doentes, a betaína e o inibidor das desacetilases de histonas (HDAC) romidepsina aumentaram a atividade residual da NEU1 mutante, e a expressão hepática de PPCA aumentou a atividade da NEU1 mutante p.V54M num modelo murino de tipo I, o que sugere que a disponibilidade de chaperona modula o fenótipo de algumas variantes [60, 65, 66].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

Classificação clínica

A sialidose tipo II assemelha-se mais à gangliosidose GM1 do que à sialidose tipo I [13]. As fontes divergem quanto ao grau do défice cognitivo no tipo II: o GeneReviews PRICKLE1-Related Disorders descreve-o como ligeiro, enquanto a GeneGuidance e a revisão de Caciotti e colaboradores o descrevem como grave [1, 19, 67].

Sialidose tipo I: história natural

A maior compilação reúne 77 doentes com tipo I geneticamente confirmado, publicados até outubro de 2019 ou observados pelos autores (12 da China continental, 23 de Taiwan, 10 de outras regiões asiáticas e 32 da Europa e das Américas, entre os quais 3 portugueses, 9 italianos, 3 alemães, 3 neerlandeses, 3 franceses e 3 turcos). A idade média de início foi de 16,0 ± 6,7 anos (n=66) e 54,2% eram homens; a mioclonia ocorreu em 96,0%, a ataxia em 94,3%, a visão turva em 67,2% e a mancha vermelho-cereja em apenas 54,2%; os potenciais evocados visuais (PEV) estavam alterados em 79,5%, os potenciais evocados somatossensitivos (PESS) mostravam potenciais corticais gigantes em 100% (35/35) e a ressonância magnética (RM) cerebral estava alterada em 38,8%, quase sempre por atrofia [18]. As diferenças regionais são marcadas.

Fonte: Lv e colaboradores, 2020, Tabela 2 [18]; DP, desvio-padrão. A comparação com a China continental foi significativa (P<0,05 ou P<0,01) para a idade de início em Taiwan, nas outras regiões asiáticas e na Europa/Américas, para a visão turva fora da China e para a mancha vermelho-cereja em Taiwan.

A compilação de Caciotti e colaboradores (2020) reuniu 83 doentes com tipo I de 35 publicações (15 com irmãos afetados) e 5 doentes novos observados nos centros dos autores em Florença e Atenas, com diagnóstico confirmado por défice grave ou ausência de atividade da NEU1, por variantes patogénicas em NEU1, ou por ambos; os irmãos sem dados clínicos, bioquímicos ou moleculares foram excluídos [19]. Ao contrário da compilação de Lv e colaboradores, que só incluiu doentes geneticamente confirmados, esta aceitou o diagnóstico apenas enzimático e retém doentes descritos desde a década de 1970; as duas compilações partilham grande parte das publicações de origem e não são amostras independentes [18, 19]. A idade de início foi de 15,75 ± 6,19 anos (n=76; 8 a 32 anos), a idade no diagnóstico de 21,48 ± 10,77 anos (n=38) e o intervalo entre o início e o diagnóstico de 5,03 anos em média (n=35, doentes com as duas idades conhecidas) [19].

Fonte: Caciotti e colaboradores, 2020, Tabela 5 (versão aceite antes da paginação final) [19]. As percentagens são as publicadas; três delas (48,8%, 62,1% e 78%) correspondem a um denominador de 82 e não de 83, e as manifestações não descritas nos relatos de origem contam como ausentes, o que subestima as menos pesquisadas (hipoacusia, catarata, atingimento cardíaco).

O texto da mesma revisão diverge da sua tabela em três pontos: chama à ataxia a manifestação inicial mais frequente «(78%)», valor que na tabela corresponde à ataxia ao longo da evolução (a ataxia inicial é de 48,8%); refere a ataxia em 65/83 doentes na discussão e em 64 na tabela; e dá o defeito visual inicial como 34% nos resultados e cerca de 30% na discussão, contra 30,1% na tabela [19]. Somando a mioclonia e as crises, a apresentação mioclónico-epilética chega a 42% [19]. Seis doentes foram identificados em fase pré-sintomática pela mancha vermelho-cereja num exame oftalmológico de rotina; dos que não tinham mioclonia, três tinham cerca de 10 anos, idade em que a mioclonia pode ainda não ter surgido [19]. A hepatoesplenomegalia, sempre ligeira, foi referida em 2 doentes, as alterações ósseas limitaram-se a escoliose inespecífica e a osteonecrose avascular da cabeça do fémur foi descrita em 2 doentes (na série italiana de Canafoglia e colaboradores e na série neerlandesa de Schene e colaboradores, de 2016); o nistagmo é frequente [19, 59]. Nos 5 doentes novos, os primeiros sinais surgiram por volta dos 12 anos: alteração da marcha em 3, mioclonia em 1 e, numa irmã de uma doente, mancha vermelho-cereja bilateral sem sintomas; todos tinham mancha vermelho-cereja bilateral [19]. A doente 1 dessa série, sem hepatoesplenomegalia, hipoacusia nem disartria e com coração normal, começou aos 8 anos com alteração da marcha e foi diagnosticada aos 13, com mioclonia, crises, atrofia cerebelosa, ataxia e mancha vermelho-cereja; aos 15 anos estava viva [19].

Outras séries confirmam este quadro. Numa compilação de 45 doentes com tipo I, a mioclonia ocorreu em 97,7%, as crises em 70%, a ataxia cerebelosa em 79,5%, o défice visual em 73,0% e a mancha vermelho-cereja em 51,2% [28]. Na série longitudinal de 17 doentes de Taiwan, todos com a variante p.Ser182Gly, a mancha vermelho-cereja existia em apenas 3 (17,6%), 82,3% desenvolveram o quadro completo de mioclonia, ataxia e crises em 5 anos, os PESS mostravam ondas corticais gigantes em todos e a latência P100 dos PEV estava prolongada em 16 (94,1%) numa fase precoce, mesmo sem sintomas visuais [57]. As frequências citadas noutras revisões são de 92–100% para a mioclonia, 78–87,8% para a ataxia, 73,7% para as crises, 51,2–60% para a mancha vermelho-cereja e 22,2% para o défice cognitivo [60]. Uma comparação entre doentes caucasianos e asiáticos encontrou idades médias de início de mioclonia, ataxia, crises e sintomas visuais semelhantes, mas défice cognitivo em 50,0% dos caucasianos contra 21,7% dos asiáticos e mancha vermelho-cereja em 61,1% contra 40,7% (P=0,02) [40].

A coorte multicêntrica internacional de Gburek-Augustat e colaboradores reúne 8 doentes com tipo I (Itália, Espanha, Taiwan, Alemanha, México, Turquia e EUA; 6 mulheres; idade na última avaliação de 17 a 66 anos). O desenvolvimento foi normal até aos sintomas em todos; o início ocorreu na adolescência em 6 e na idade adulta em 2 (mioclonias aos 30 e aos 48 anos). As mioclonias surgiram entre os 12 e os 48 anos (média 19,4), com regressão motora coincidente em 7/8; as crises tónico-clónicas bilaterais surgiram em 6/8, entre os 13 e os 55 anos (média 23,5). Havia ataxia em 8/8, disartria em 7/8, hiper-reflexia em 5/8, tremor em 5/8, disfagia em 3/8, espasticidade, distonia e neuropatia sensitiva em 1/8 cada; a marcha perdeu-se aos 16, 17, 18, 23, 26, 51 e 66 anos (recuperada num caso com perampanel). A cognição estava intacta em 5/8, com défices ligeiros em 2/8 e declínio progressivo após os 55 anos num doente de início tardio; ansiedade ou depressão ocorreram em 4/8 [5].

As descrições fundadoras do tipo I, reunidas no OMIM, mostram o mesmo quadro em famílias de várias origens. Os adultos jovens descritos por O'Brien (1977, 1978), Thomas e colaboradores (1978) e Rapin e colaboradores (1978) tinham manchas vermelho-cereja, mioclonia progressiva, perda visual progressiva e sialiloligossacarídeos urinários, com início em geral na segunda ou terceira década, lipidose neuronal e células de Kupffer vacuolizadas, e diferiam dos casos anteriores pela ausência de alterações somáticas e ósseas, pela inteligência normal e pela sobrevida mais longa [3]. Três irmãos filhos de pais consanguíneos (Thomas e colaboradores, 1979) desenvolveram no início da idade adulta ataxia, mioclonia e perda visual progressiva, com manchas vermelho-cereja e cataratas, e dois irmãos também filhos de pais consanguíneos (Swallow e colaboradores, 1979) tiveram ataxia progressiva, mioclonia de intenção e perda visual desde o início da terceira década, com manchas vermelho-cereja bilaterais, cataratas perinucleares bilaterais e inteligência preservada; nestes dois irmãos, seis enzimas glicoproteicas tinham mobilidade eletroforética anómala, compatível com excesso de ácido siálico nas moléculas [3]. Em dois adultos japoneses heterozigotos compostos para c.649G>A p.(Val217Met) e c.727G>A p.(Gly243Arg), a doença começou aos 17 anos numa mulher, com marcha atáxica e alteração da fala, convulsões generalizadas, alteração visual e manchas vermelho-cereja, incapacidade de se manter de pé sem apoio aos 18 anos e acamamento aos 25; no outro doente, um homem, os sintomas começaram aos 32 anos com movimentos involuntários dos braços, alteração da marcha e disartria, e aos 41 anos havia mioclonia de ação, hiper-reflexia, opacidades do cristalino e manchas vermelho-cereja; em ambos a neuraminidase estava em défice com beta-galactosidase normal [6]. Steinman e colaboradores descreveram em 1980 neuropatia periférica na síndrome mancha vermelho-cereja–mioclonia [3].

Há também formas intermédias. Young e colaboradores (1987) descreveram um rapaz de 12 anos, filho de pais consanguíneos sauditas, com fácies grosseira, mancha vermelho-cereja, ataxia, mioclonia e disostose múltipla, com dois irmãos e dois tios maternos afetados; o OMIM classifica este caso na secção do tipo I, apesar da fácies grosseira e da disostose [3].

Sistema nervoso: mioclonia, epilepsia e ataxia

A mioclonia do tipo I é de ação e postural, tipicamente sensível a estímulos tácteis, acústicos e visuais, ao fecho ocular, ao movimento e ao stress emocional, e torna-se o sintoma dominante e incapacitante; começa muitas vezes nos membros inferiores, estende-se aos braços e ao tronco e evolui para disartria e disfagia [5, 28, 60]. A neurofisiologia aponta para um gerador cortical: PESS gigantes (por exemplo P25-N30 de 18,8 µV), reflexo de ansa longa (reflexo C) e potencial cortical pré-mioclónico 20 a 30 ms antes da descarga eletromiográfica no jerk-locked back averaging; descargas bilaterais perfeitamente síncronas, sem desfasamento inter-hemisférico, levantaram também a hipótese de um gerador subcortical [5, 60]. Nos três doentes da série de Caciotti e colaboradores estudados por poligrafia vídeo-EEG-EMG, a mioclonia era cortical, com descargas epileptiformes generalizadas sincronizadas com as descargas musculares e potencial cortical prévio confirmado por jerk-locked back averaging; numa doente, os PESS do nervo mediano tinham amplitude gigante, superior a 30 µV, e o reflexo C estava presente em repouso, com latência de 45 ms no músculo curto abdutor do polegar [19]. A revisão de Caciotti e colaboradores conclui que as crises e a mioclonia tendem a ser manifestações mais tardias do que a ataxia [19]. A epilepsia, sobretudo mioclónica e tónico-clónica generalizada, ocorre em 72,5–83,3% nas séries, com crises focais tónicas, parciais complexas ou só descargas eletroencefalográficas em alguns doentes [18]. Na coorte multicêntrica, o eletroencefalograma (EEG) mostrou descargas epileptiformes bilaterais em 4, focais em 1, lentificação generalizada em 2 e foi normal em 2 [5]; a fotossensibilidade e a sensibilidade ao fecho ocular estão descritas [60, 68]. O agravamento catamenial ou hormonal da mioclonia foi observado em duas doentes, uma das quais entrou em estado de mal mioclónico aos 22 anos durante tratamento hormonal por amenorreia, resistente ao clonazepam e resolvido num quarto escuro sem estímulos [60].

A ataxia é quase constante e pode ser grave já na adolescência; a perda da autonomia ocorre 4 a 10 anos após o início e a cadeira de rodas foi necessária aos 21 anos e entre os 23 e os 28 anos em duas doentes [5, 60]. Estão descritos sinais atípicos: dor neuropática simétrica distal (sintoma inicial num caso), défice cognitivo, surdez neurossensorial, escoliose e deformidades vertebrais, siringomielia, osteonecrose avascular, disfagia grave com broncopneumonias recorrentes e um erro diagnóstico inicial de perturbação conversiva [18]. A paresia oculomotora (reto superior) com diplopia foi observada num doente adulto [52].

Olho

A mancha vermelho-cereja macular é o sinal clássico, mas não é sensível nem específica: falta em quase metade dos doentes com tipo I, pode estar ausente no início, pode desaparecer com a progressão ou surgir 20 anos após o início, e tem frequência muito variável entre populações [18, 56]. Numa coorte prospetiva de Taiwan, estava presente em 46,7% (7/15), sobretudo nos doentes mais novos [69]. A catarata pontuada (opacidades pontuadas do cristalino) é frequente (4/4 numa série chinesa e 3/4 numa série italiana), e a opacificação corneana é também referida [28, 60]. A acuidade visual declina de forma progressiva (melhor acuidade corrigida entre 20/2000 e 20/25 em quatro doentes chineses), com nistagmo grave em alguns [28]. A tomografia de coerência ótica (OCT) mostra aumento da refletividade e espessamento das camadas de fibras nervosas e de células ganglionares, e a autofluorescência do fundo (FAF) hiperautofluorescência perifoveal, em doentes com fundo aparentemente normal [28, 60]. No tipo II foi descrita uma maculopatia em «olho de boi» [45]. A discromatopsia vermelho-verde fazia parte da descrição original [31].

Neuroimagem

A RM é normal no início e em muitos doentes ao fim de anos de doença; mais tarde surge atrofia cerebelosa, sobretudo vermiana e proporcional à duração, gliose das folias cerebelosas, hiperintensidades peritrigonais e occipitais profundas e adelgaçamento do quiasma e dos nervos óticos [18, 60]. A atrofia cerebelosa progressiva da fossa posterior está assinalada como achado da idade adulta [44]. Numa família chinesa havia atrofia temporal, frontal, cerebelosa e do tronco nos três irmãos afetados [52]. A tomografia por emissão de positrões com fluorodesoxiglicose (PET-FDG) pode mostrar hipometabolismo occipital e cerebeloso com RM normal [18, 60]. A neuropatologia ajuda a interpretar uma imagem normal: num adulto japonês com c.649G>A/c.727G>A, com ataxia, mioclonia e tomografia computorizada normal no início, o córtex cerebeloso estava ainda macroscopicamente normal na autópsia 15 anos depois, mas a microscopia mostrou acumulação maciça de sialiloligossacarídeos em inclusões lamelares neuronais e anomalias do desenvolvimento cerebeloso (Uchihara e colaboradores, 2010); noutro adulto, havia armazenamento difuso de pigmento lipofuscínico nos neurónios do córtex, do tálamo, do hipotálamo e dos núcleos denteados, com quase desaparecimento das células de Purkinje (Allegranza e colaboradores, 1989), e a RM seriada de um doente japonês mostrou atrofia progressiva, sobretudo cortical e dos hemisférios cerebelosos (Sekijima e colaboradores, 2013) [19]. A coexistência de ataxia e mioclonia sugere uma vulnerabilidade particular do córtex cerebral e do cerebelo à acumulação de macromoléculas ricas em ácido siálico, e a relação entre a acumulação citosólica de sialiloligossacarídeos e a autofagia foi proposta como linha de investigação [19].

Sialidose tipo II: forma congénita e infantil

A forma congénita aguda manifesta-se por edema facial, hérnias inguinais, hidropisia fetal e/ou ascite neonatal, levando a nado-morto ou a morte pouco depois do nascimento [21]. A sialidose está entre as causas metabólicas de hidropisia fetal não imune, ao lado da mucopolissacaridose VII e da galactossialidose [44, 70], e foi descrita uma apresentação como hidropisia fetal não imune grave com duas variantes novas [71]. As epífises ponteadas e a disostose múltipla fazem parte do diferencial da gangliosidose GM1 infantil [13]. A forma infantil e juvenil cursa com fácies grosseira, hepatoesplenomegalia, disostose múltipla, displasia esquelética, manchas vermelho-cereja, hipoacusia, angioqueratoma, mioclonia, cardiomiopatia e défice intelectual [21]. A sialidose infantil apresenta-se muitas vezes como hidropisia não imune, mas as alterações clínicas e radiológicas desenvolvem-se mais lentamente do que na mucolipidose II; em lactentes a doença é mais crónica, com organomegalia moderada, disostose mais ligeira do que na mucolipidose II e limitação mínima da mobilidade articular [14, 72]. A surdez neurossensorial está referida na forma infantil [73]. O GeneReviews POLG-Related Disorders lista a sialidose infantil entre as doenças de armazenamento que podem causar encefalopatia progressiva com envolvimento da substância cinzenta cortical e epilepsia refratária na infância [74]. Uma série de 7 doentes com tipo II do norte da Índia mostrou sobreposição com o tipo I, configurando um contínuo fenotípico [45], e um rapaz nepalês de 13 anos com tipo II apresentou movimentos anormais, fraqueza generalizada e regressão do desenvolvimento [75].

Os casos históricos do tipo II documentam a amplitude do espetro e da sobrevida. Na forma congénita, Laver e colaboradores (1983) descreveram um lactente com início ao nascimento e morte aos 4 meses, com atividade reduzida da enzima nos linfócitos dos dois pais; uma irmã anterior, prematura, morreu 6 horas após o nascimento com hepatoesplenomegalia e células espumosas na placenta [3]. Numa irmandade japonesa (Sasagasako e colaboradores, 1993), o primeiro filho teve hidropisia fetal detetada por ecografia às 33 semanas, nasceu com edema subcutâneo grave, derrame pleural e ascite, teve aumento progressivo do fígado e do baço e morreu por insuficiência respiratória aos 87 dias [3]. Numa família turca consanguínea com a variante c.87G>A p.(Trp29Ter) em homozigotia, o probando nasceu prematuro com hidropisia, hepatomegalia, dificuldade respiratória e anemia e morreu aos 2 meses; houve ainda um aborto espontâneo às 13 semanas e uma gravidez com hidropisia fetal interrompida às 20 semanas, com vacuolização no fígado, medula óssea, cérebro, rim, tiroide, suprarrenais, hipófise, testículos e timo [6]. Também com ascite, hepatoesplenomegalia e hérnia inguinal direita ao nascimento foi descrita uma lactente japonesa (Nakamura e colaboradores, 1992) [3].

Na forma de início mais tardio, o doente de Spranger e colaboradores (1977) tinha deformidade torácica aos 18 meses; aos 4 anos era baixo, com membros relativamente longos, fácies grosseira, pectus carinatum, cifose torácica acentuada e marcha bamboleante, e só dizia algumas palavras; aos 6 anos surgiu uma neuropatia degenerativa com atrofia muscular, perda de força, hipotonia e movimentos coreoatetósicos, e aos 12 anos já não andava e tinha mioclonia e crises; havia hipoacusia neurossensorial, opacidades da córnea, osteopenia generalizada e disostose múltipla com alterações vertebrais, sem contraturas, mancha vermelho-cereja, células espumosas com vacúolos de tamanhos diferentes na medula óssea e degenerescência mielínica na biópsia do nervo sural [3]. O doente de Winter e colaboradores (1980), filho de pais consanguíneos, tinha aos 9 meses fácies de tipo Hurler, cifose progressiva, escoliose, pectus carinatum e hérnia inguinal; frequentou o ensino regular sem aprender a ler e, depois dos 12 anos, desenvolveu contraturas articulares, atrofia muscular, perda visual, agravamento da fácies, deterioração mental e dificuldade em mastigar e deglutir; aos 22 anos tinha manchas vermelho-cereja sem opacidade corneana, 4% de atividade de sialidase nos fibroblastos e sialiloligossacarídeos urinários aumentados [3]. Este doente mostra os limites da subdivisão do tipo II: o início antes de 1 ano favorecia a forma infantil, mas a sobrevida até aos 22 anos e a ausência de hepatoesplenomegalia favoreciam a forma juvenil [3].

Sistema renal

Um subgrupo de doentes com tipo II apresenta nefropatia glomerular fulminante de início abrupto, designada nefrossialidose [43]. O défice de neuraminidase surge nas tabelas de síndrome nefrótico corticorresistente genético com fenótipo progressivo semelhante ao das mucopolissacaridoses, degenerescência neurológica, síndrome nefrótico na infância e manchas vermelho-cereja [76]. Um doente com tipo II grave foi submetido a transplante de medula seguido de transplante renal [77]. As fontes clínicas consultadas não contêm séries de nefrossialidose; os dados detalhados são murinos [43].

Coração, esqueleto e outros órgãos

No tipo II está descrito atingimento cardíaco, com sopro, dilatação ventricular e auricular, diminuição da função ventricular e anomalias da válvula mitral, que pode evoluir para insuficiência cardíaca [21]. As alterações esqueléticas do tipo II pertencem à disostose múltipla das mucolipidoses (valgo, contraturas, metacarpos afilados e espessamento periosteal em manga, periosteal cloaking), comum às doenças lisossómicas com expressão esquelética [73, 78]. No tipo I de longa evolução observaram-se contraturas articulares, síndrome de apneia obstrutiva do sono, hipotiroidismo, litíase renal e biliar e atrofia distal [60]. O sangue periférico mostra linfócitos vacuolizados e a medula células espumosas [31, 44]. A quitotriosidase plasmática estava muito elevada num doente com tipo II infantil [4].

Psiquiatria e cognição

No tipo I, a cognição é preservada mesmo após 24 a 30 anos de doença, com disfunção executiva ou défice isolado da memória verbal de curto prazo em casos individuais [60]. Na coorte multicêntrica, houve ansiedade ou depressão em 4/8 e agressividade em 2/8 [5]. A diferença entre pediatria e idade adulta está resumida nas tabelas de abordagem metabólica: na criança, traços dismórficos, défice intelectual e encefalopatia progressiva; no adulto, mioclonia de ação e sensível a estímulos com ataxia cerebelosa [79].

Formas de início tardio

O espetro do tipo I estende-se à idade adulta. Em duas famílias italianas, com três irmãos afetados em cada, a mioclonia de ação começou na terceira década, com mioclonia cortical proeminente, curso ligeiro e lentamente progressivo, sem mancha vermelho-cereja e com ácido siálico urinário normal [59]. O resumo do mesmo estudo no OMIM acrescenta pormenores: início entre os 22 e os 32 anos, com quedas repetidas ou tremor das mãos como primeiros sinais, necessidade de apoio para a marcha na maioria, escolaridade secundária completa e atividade profissional em todos, cataratas em 2, ataxia ligeira em 2 irmãos, necrose da cabeça do fémur em 2 irmãos e siringomielia em 2 doentes não aparentados; quanto ao ácido siálico urinário, o OMIM indica um aumento ligeiro em 2 dos 6 doentes, o que diverge da descrição de valores normais e reforça que o rastreio urinário pode ser quase normal [3, 59]. Harzer e colaboradores (1986) descreveram duas mulheres adultas não aparentadas, de 38 e 21 anos, com epilepsia mioclónica e ataxia cerebelosa sem dismorfia nem demência, sialiloligossacarídeos urinários normais e défice acentuado mas incompleto da sialidase dos oligossacarídeos nos fibroblastos, com beta-galactosidase normal; a mais nova tinha manchas vermelho-cereja, e a outra tinha um irmão com doença de armazenamento neuronal compatível com sialidose comprovada em autópsia [3]. Uma mulher de 70 anos teve dificuldade progressiva da mobilidade e mioclonias desde os 55 anos, com mioclonia de ação generalizada e ataxia da marcha, e só foi diagnosticada após 10 anos, por reanálise genética [20]. Um doente norte-americano de 66 anos da coorte multicêntrica não tinha mancha vermelho-cereja, tinha fácies grosseira e oligossacarídeos e ácido siálico urinários normais [5]. Um doente português começou aos 26 anos com baixa da acuidade visual e manchas vermelho-cereja bilaterais, e só depois desenvolveu mioclonia [80].

História natural e doença tratada

Os dados acima descrevem sobretudo a história natural, porque não existe tratamento modificador; os antiepiléticos alteram a frequência das mioclonias e das crises de forma parcial e muitas vezes transitória, sem evidência de que alterem a progressão da ataxia ou da perda visual [5, 60]. O transplante de células progenitoras hematopoiéticas realizado em fase pré-sintomática não impediu o declínio neurológico [24].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

Período pré-natal e neonatal

A hidropisia fetal não imune é a apresentação típica do tipo II congénito, e a sialidose (défice de neuraminidase) figura nas listas de causas metabólicas de hidropisia, juntamente com a mucopolissacaridose VII e a galactossialidose [44, 71, 81]. Perante uma hidropisia de causa desconhecida, recomenda-se guardar uma linha de fibroblastos e líquido amniótico congelado para investigação bioquímica posterior e registar uma árvore genealógica de três gerações com perdas fetais prévias e consanguinidade [70]. Nos casos históricos, a hidropisia foi detetada por ecografia às 33 semanas e na segunda metade da gestação, houve abortos espontâneos e partos prematuros em irmandades afetadas, e a observação de células espumosas na placenta de um recém-nascido falecido às 6 horas foi um indício anatomopatológico de doença lisossómica [3, 6]. A fácies grosseira ao nascimento orienta para galactossialidose, doença das células I, gangliosidose GM1, sialidose tipo 2 e mucopolissacaridose VII [44].

Lactente e infância

No lactente, a combinação de hepatoesplenomegalia com sinais de armazenamento (fácies grosseira, disostose, linfócitos vacuolizados) e mancha vermelho-cereja sugere gangliosidose GM1, sialidose tipo II, doença das células I, Niemann-Pick A, mucopolissacaridose VII ou galactossialidose [44]. Entre as doenças lisossómicas com epilepsia proeminente, a sialidose tipo 2 manifesta-se no primeiro ano e a sialidose tipo 1 na adolescência, em ambos os casos sob a forma de epilepsia mioclónica progressiva com EEG lento [44]. Em crianças e adolescentes com convulsões e deterioração, a associação de mancha vermelho-cereja macular e mioclonia aponta para sialidose ou outra doença lisossómica [44]. A mancha vermelho-cereja pode ser descoberta incidentalmente antes de qualquer sintoma neurológico: numa criança de 4 anos permitiu um diagnóstico pré-sintomático, e no caso índice alemão foi descoberta aos 6 anos num exame oftalmológico de rotina, seis anos antes da ataxia [5, 24]. Na compilação de 83 doentes com tipo I, seis foram identificados desta forma, entre eles a irmã assintomática de uma doente italiana, e o defeito visual foi a primeira queixa em cerca de 30%; por isso, Caciotti e colaboradores propõem considerar a mancha vermelho-cereja um sinal prodrómico do tipo I [19].

Adolescência e idade adulta

A sialidose tipo I passa despercebida porque não tem traços somáticos nem dismórficos e entra no diagnóstico diferencial da ataxia e da mioclonia de início tardio; sem fundoscopia, nada sugere uma doença de armazenamento [1, 19]. Os sinais de alerta são os seguintes. A mioclonia de ação e sensível a estímulos com ataxia num adolescente com desenvolvimento normal e cognição preservada deve levar a pesquisar uma EPM, incluindo a sialidose [5, 79]. A presença de mancha vermelho-cereja numa EPM sugere fortemente sialidose, e no adulto a mancha vermelho-cereja macular é um sinal de valor diagnóstico elevado [18, 79]. A mioclonia de ação com PEV anormais (latência P100 prolongada, presente em 94,1% numa fase precoce mesmo sem queixas visuais) justifica a pesquisa de NEU1 mesmo sem mancha vermelho-cereja [57]. A mioclonia de ação isolada de início adulto, sem mancha vermelho-cereja e com ácido siálico urinário normal, pode ser sialidose [59], e o início pode ocorrer aos 55 anos, pelo que os testes genéticos de casos não resolvidos devem ser reanalisados [20]. A catarata pontuada num doente com mioclonia ou ataxia é um sinal frequente [28, 60].

Avaliação oftalmológica em todas as epilepsias mioclónicas progressivas

Em qualquer doente com EPM é necessária uma avaliação oftalmológica detalhada, com fundoscopia, OCT e autofluorescência, mesmo sem queixas visuais, porque a OCT e a FAF detetam a alteração macular quando a fundoscopia é normal [28, 69]. O exame neuro-oftalmológico, incluindo eletrorretinografia, ajuda a distinguir a sialidose das lipofuscinoses ceroides neuronais [16]. O atraso diagnóstico genético variou entre 4 e 23 anos em quatro doentes italianas e turca, e a ausência de mancha vermelho-cereja atrasou a investigação; uma avaliação neurofisiológica (PESS gigantes, reflexo C, back-averaging), neurorradiológica e oftalmológica abrangente encurta esse atraso [60]. Na compilação de Caciotti e colaboradores, a idade média no diagnóstico foi de cerca de 21 anos e o atraso diagnóstico de cerca de 5 anos (n=35); a tríade ataxia, perturbação visual e mioclonia deve levantar a suspeita, mas só se completa numa fase avançada, e os autores esperam que o acesso à sequenciação de nova geração permita diagnosticar a doença nas manifestações iniciais [19]. O diagnóstico de vários doentes por sequenciação do exoma sugere que a doença é mais frequente do que se pensava [19, 59].

Sinais de urgência

São situações de urgência o estado de mal mioclónico, que pode ser desencadeado por alterações hormonais e por estímulos [60], as salvas de crises, que justificam benzodiazepinas de resgate [82], a disfagia grave com broncopneumonias recorrentes [18], a hidropisia fetal [71] e, no tipo II, a insuficiência cardíaca e a nefropatia glomerular fulminante [21, 43]. Na anestesia, a dismorfia facial, a displasia esquelética e a obstrução das vias aéreas superiores do tipo II exigem preparação, embora sejam em geral menos graves do que nas mucopolissacaridoses [2].

Rastreio neonatal

As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal para a sialidose.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

Critérios formais

Não existem critérios diagnósticos formais publicados por uma sociedade científica nem diretriz de diagnóstico para a sialidose, e as fontes consultadas não encontraram diretriz ou consenso da MetabERN, da SSIEM (Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism) ou da ILAE (International League Against Epilepsy) [5]. O diagnóstico confirma-se pela identificação de variantes patogénicas bialélicas em NEU1 num doente com fenótipo compatível; o défice isolado de neuraminidase com beta-galactosidase normal em leucócitos ou fibroblastos apoia o diagnóstico, mas não o distingue de forma segura da galactossialidose [1, 18, 55].

Algoritmo

O diagnóstico da maioria das oligossacaridoses parte da suspeita clínica e dos exames clínicos e radiológicos, seguidos da pesquisa de oligossacarídeos urinários e do doseamento enzimático específico, habitualmente em leucócitos [2]. Na sialidose tipo I, cuja apresentação é a de uma EPM, a prática atual tende a inverter a ordem: os autores da maior série chinesa defendem que o diagnóstico assente na análise de NEU1, ficando os testes urinários como rastreio [18].

Testes urinários

A cromatografia em camada fina com coloração por orcinol dá um padrão diagnóstico na fucosidose, na manosidose, na sialidose e na aspartilglucosaminúria [84], mas é um método tradicional que nem sempre está disponível e pode falhar casos; os métodos de espetrometria de massa em tandem, como a análise de oligossacarídeos livres urinários por cromatografia líquida de ultra-eficiência acoplada a espetrometria de massa em tandem (UPLC-MS/MS), são superiores [2, 85]. A cromatografia líquida com espetrometria de massa em tandem de modo misto produz uma «impressão digital» própria de cada oligossacaridose [30]. O doseamento separado de ácido siálico ligado e livre distingue a sialidose e a galactossialidose (ácido siálico ligado) da sialúria e das doenças de armazenamento de ácido siálico livre [83, 86]. Os oligossacarídeos urinários e o ácido siálico ligado são pouco sensíveis e pouco específicos no tipo I e servem sobretudo como rastreio [18]: as duas famílias italianas com mioclonia de início adulto tinham ácido siálico urinário normal, e o doente de 66 anos da coorte multicêntrica tinha oligossacarídeos e ácido siálico livre e total normais [5, 59]. Também na galactossialidose juvenil foi descrito um caso sem sialiloligossacarídúria [64]. Já em 1986 tinham sido descritas duas adultas com sialidose normomórfica e sialiloligossacarídeos urinários normais, com défice acentuado mas incompleto da sialidase nos fibroblastos [3]. Um rastreio urinário normal não exclui a sialidose.

Doseamento enzimático

A atividade da neuraminidase mede-se em leucócitos ou fibroblastos cultivados [1, 2]. Como a NEU1 só é ativa no complexo multienzimático, um resultado baixo de neuraminidase isolado não separa a sialidose da galactossialidose; mede-se a beta-galactosidase em paralelo e decide-se pelo estudo molecular [1]. A neuraminidase também está diminuída na mucolipidose II (doença das células I), como uma das várias hidrolases lisossómicas em défice, pelo que um défice de neuraminidase só se interpreta com o perfil das outras hidrolases [3]. Nas sialúrias e nas doenças de armazenamento de ácido siálico livre, a atividade da neuraminidase é normal ou elevada [3]. Para excluir a galactossialidose num doente com défice parcial de beta-galactosidase medem-se a catepsina A e a neuraminidase em fibroblastos, e depois de demonstrar um défice de beta-galactosidase estuda-se a neuraminidase [13, 87]. A assinatura bioquímica é a seguinte: défice isolado de NEU1 na sialidose; défice combinado (NEU1 quase ausente, beta-galactosidase entre cerca de 2% e 19% do normal, catepsina A indetetável) na galactossialidose; défice isolado de beta-galactosidase na gangliosidose GM1 [64]. A enzima é instável in vitro, o défice secundário na galactossialidose levou a erros diagnósticos publicados e a atividade medida não prediz o fenótipo [18].

Os valores dependem do laboratório e do método e não são comparáveis entre centros; a segunda doente italiana tinha ácido siálico urinário no limite do normal [60]. Na série de Caciotti e colaboradores, a neuraminidase foi doseada em leucócitos ou linfócitos por método fluorogénico, com a beta-galactosidase medida em paralelo em todos os doentes para excluir a galactossialidose, e a sequenciação de toda a região codificante e das junções exão-intrão identificou as duas variantes em todos, com estudo dos pais em todos [19]. Nas tabelas da compilação, os valores de referência publicados variam entre laboratórios em mais de duas ordens de grandeza (por exemplo 0,37–3,1 e 100–390 nmol/mg/h), e vários relatos dão apenas a percentagem do normal (1–8% ou 2,6–12,4%) [19].

Outros biomarcadores e exames de apoio

A refletividade da retina interna e da zona elipsoide foveolar na OCT, quantificada em escala de cinzentos, estava significativamente aumentada em 15 doentes com tipo I em relação a 15 controlos emparelhados (p<0,0001), incluindo nos doentes sem mancha visível, e associou-se fortemente à gravidade neurológica, mas não à acuidade visual; os autores propõem-na como biomarcador diagnóstico mais sensível do que a mancha vermelho-cereja [69]. A quitotriosidase plasmática estava muito elevada num doente com tipo II infantil, primeira descrição desse achado na sialidose [4]. Os linfócitos vacuolizados no esfregaço e as células espumosas na medula óssea são achados de apoio [44]. A escala UMRS (Unified Myoclonus Rating Scale) quantifica a mioclonia e serve para avaliar a resposta ao tratamento [60]. As fontes consultadas não fornecem sensibilidade e especificidade formais de nenhum destes testes para a sialidose.

Limites dos testes moleculares

A sequenciação de NEU1 deteta variantes pontuais e pequenas inserções e deleções, mas pode não detetar deleções ou duplicações de exões ou do gene inteiro (foi descrita uma deleção de 11 kb de toda a região codificante e duplicações exónicas) e variantes intrónicas profundas (foi descrita uma variante intrónica num doente indiano); por isso, um resultado com uma só variante ou sem variantes num doente com fenótipo sugestivo exige a pesquisa de variações do número de cópias e a correlação bioquímica [18, 55, 56]. A compilação de Lv e colaboradores apresenta uma «c.1258G>T» em dois doentes americanos como variante da região 3' não traduzida [18]; essa designação coincide com a numeração histórica de Bonten e colaboradores (1996), em que «1258G>T» é a variante sem sentido de dois irmãos com tipo I, correspondente a c.1129G>T p.(Glu377Ter) no transcrito atual (ClinVar VCV000002443), dentro da região codificante [6, 7, 58]. A leitura de designações antigas sem conversão para o transcrito de referência pode assim gerar erros de localização e de interpretação. O mosaicismo não está descrito nas fontes consultadas. Um resultado negativo num painel não exclui o diagnóstico.

Relatório molecular, variantes de significado incerto e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência e a sua versão (NM_000434.4), a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade e a classe segundo os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology); as designações publicadas em NM_000434.3 coincidem nas posições c. com as do transcrito atual [7]. As variantes de significado incerto (VUS) são frequentes numa doença tão rara: as duas variantes do caso índice alemão foram classificadas como VUS (pai indisponível), a c.403G>A, encontrada em homozigotia em quatro irmãos turcos, continua classificada como de significado incerto no ClinVar, e no caso de início aos 55 anos uma variante provavelmente patogénica e uma VUS foram reclassificadas como patogénica e provavelmente patogénica depois de demonstrada uma neuraminidase muito reduzida nos fibroblastos [5, 20, 55, 58]. O estudo dos pais estabelece a fase trans [40, 52].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as variantes familiares são conhecidas, a sua identificação permite o diagnóstico pré-natal molecular e a deteção de portadores [61], e as famílias devem ser referenciadas para aconselhamento sobre diagnóstico pré-natal e diagnóstico genético pré-implantação [2]. Na própria sialidose, o diagnóstico pré-natal enzimático em amniócitos cultivados está descrito desde 1993: Sasagasako e colaboradores diagnosticaram a forma congénita num feto masculino de 21 semanas, segundo filho afetado da família, e Sergi e colaboradores (2001) fizeram-no numa gravidez com hidropisia fetal, interrompida às 20 semanas, numa família em que a variante c.87G>A p.(Trp29Ter) foi depois identificada em homozigotia [3, 6]. Na galactossialidose, condição do mesmo complexo, o diagnóstico pré-natal fez-se por doseamento enzimático em amniócitos cultivados e por sialiloligossacarídeos no líquido amniótico, e a vacuolização trofoblástica da placenta conduziu ao diagnóstico [30]. Perante uma hidropisia fetal sem causa, a conservação de fibroblastos e de líquido amniótico permite o diagnóstico posterior [70].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial organiza-se em dois eixos. No tipo II, o diferencial é o das doenças lisossómicas com fácies grosseira, disostose múltipla, hepatoesplenomegalia e hidropisia fetal; no tipo I, o das epilepsias mioclónicas progressivas e das ataxias com mioclonia de início na adolescência ou na idade adulta. Em ambos, a galactossialidose é o diferencial obrigatório, porque partilha o défice de neuraminidase.

Galactossialidose

A galactossialidose resulta do défice primário da PPCA, que provoca a perda secundária das atividades da neuraminidase e da beta-galactosidase, enquanto a sialidose resulta de um defeito estrutural do próprio gene NEU1 [21, 36]. Clinicamente, pode ser fenocópia da sialidose tipo I, da gangliosidose GM1 ou de um quadro misto [16]. A forma precoce infantil cursa com hidropisia (que pode levar a nado-morto), edema extenso, fácies grosseira, hepatoesplenomegalia, hérnias inguinais, disostose múltipla, telangiectasias, opacidade corneana, manchas vermelho-cereja, proteinúria e insuficiência renal, cardiomegalia e insuficiência cardíaca desde a primeira semana; a infantil tardia cursa com fácies grosseira, hepatoesplenomegalia, disostose, válvulas mitral e aórtica espessadas e défice intelectual em geral ligeiro; a juvenil/adulta, com muitos doentes japoneses e início entre 1 e 40 anos, cursa com mioclonia, ataxia, convulsões, manchas vermelho-cereja bilaterais, platispondilia e angioqueratomas de distribuição indistinguível da doença de Fabry, raramente com hepatoesplenomegalia [30]. Os angioqueratomas e a platispondilia favorecem a galactossialidose [30]. A sobreposição já existia na literatura antiga: Matsuo e colaboradores (1983) publicaram como «sialidose tipo 2» no Japão dois irmãos adultos, filhos de primos direitos, com mioclonia generalizada progressiva, manchas vermelho-cereja, ataxia cerebelosa moderada, deformidades vertebrais, fácies grosseira, vacuolização linfocitária e intelecto normal, que tinham atividade reduzida tanto da alfa-neuraminidase como da beta-galactosidase em leucócitos e fibroblastos; o OMIM mantém o caso na secção do tipo I, mas o défice combinado das duas enzimas corresponde ao critério bioquímico atual da galactossialidose [3, 64]. Na prática, o doseamento combinado de neuraminidase e beta-galactosidase em leucócitos ou fibroblastos continua a ser a base do diagnóstico bioquímico, e a análise de NEU1 e CTSA decide [30, 64]. Foram descritos doentes portugueses com galactossialidose com variantes CTSA novas (p.G86V, c.230delC e c.991-992delT) e conhecidas (p.V104M) [61].

Gangliosidose GM1 e outras esfingolipidoses

A sialidose infantil pode imitar a gangliosidose GM1 tipo 1, incluindo um défice aparente de beta-galactosidase nos fibroblastos, e distingue-se por complementação genética e pelos oligossacarídeos urinários [35]. A mancha vermelho-cereja não é patognomónica: surge também nas doenças de Sandhoff e de Tay-Sachs, nas gangliosidoses GM1 e GM2, na galactossialidose, na leucodistrofia metacromática, na doença de Niemann-Pick, na doença de Farber, no défice múltiplo de sulfatases, nas doenças de Gaucher, Wolman e Fabry, no défice de citocromo c oxidase e na oclusão da artéria central da retina [28, 44, 82]. As gangliosidoses GM2, a doença de Gaucher e o défice de esfingomielinase ácida (doença de Niemann-Pick tipos A, A-B e B) entram no diferencial.

Outras glicoproteinoses e mucolipidoses

Entre as oligossacaridoses, os diferenciais mais difíceis da mucolipidose III são a alfa-manosidose, a galactossialidose infantil tardia e juvenil e a sialidose dismórfica da infância [41]. Na fucosidose não há a dismorfia facial típica, e a galactossialidose inclui hidropisia fetal e uma forma lentamente progressiva com défice intelectual, disostose múltipla e opacidade corneana [2]. Só as fases iniciais da sialidose dismórfica da infância têm traços em comum com a sialúria [86]. As nove glicoproteinoses partilham neurodegenerescência progressiva, displasia esquelética, hipoacusia neurossensorial, ataxia, infeções recorrentes e mortalidade prematura [27]. A fucosidose, a alfa-manosidose, as mucolipidoses II e III, as mucopolissacaridoses e as doenças lisossómicas com expressão esquelética entram no diferencial.

Epilepsias mioclónicas progressivas

As EPM caracterizam-se por mioclonia progressiva, crises epiléticas e, na maioria, demência e ataxia, e incluem a doença de Lafora, as lipofuscinoses ceroides neuronais, a sialidose tipo I, a MERRF (epilepsia mioclónica com fibras vermelhas rasgadas), a doença de Gaucher tipo 3, a atrofia muscular espinhal com epilepsia mioclónica progressiva (SMA-PME) por ASAH1, o défice de ceramida sintase e a AMRF por SCARB2 [44]. Nos doentes com sialidose tipo I diagnosticados tardiamente tinham sido excluídas a doença de Lafora, a doença de Unverricht-Lundborg, a MERRF, a MELAS (encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios semelhantes a AVC), as lipofuscinoses ceroides neuronais, a AMRF, a EPM por PRICKLE1, as ataxias hereditárias e a síndrome opsoclono-mioclonia paraneoplásica [56, 60]. O elemento que mais distingue a sialidose é o olho: mancha vermelho-cereja, catarata pontuada, alterações da OCT e PEV anormais, com cognição em regra preservada [18, 28]. A MERRF e as lipofuscinoses ceroides neuronais, incluindo a CLN2, entram no diferencial.

Diferenças nos modelos animais

O primeiro modelo murino foi a estirpe consanguínea natural SM/J, com défice parcial de neuraminidase herdado como defeito de um único gene e efeitos pleiotrópicos no processamento da fosfatase ácida, da alfa-manosidase, da arilsulfatase B e da alfa-glucosidase; Rottier e colaboradores (1998) atribuíram o défice à substituição p.Leu209Ile na Neu1 murina [3, 6]. Nos ratinhos Neu1−/−, a sialidose distingue-se da galactossialidose por deformidade progressiva da coluna, mortalidade prematura elevada, hematopoiese extramedular relacionada com a idade e ausência de degenerescência precoce das células de Purkinje [53].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Princípios gerais

Não existe tratamento modificador da sialidose aprovado pela FDA ou pela EMA, não há designação órfã da União Europeia para a sialidose, o registo de designações órfãs da FDA não tinha à data da consulta (27/10/2026) nenhuma designação para «sialidosis» nem para «neuraminidase», e nenhum ensaio de intervenção dirigido à doença está registado; a evidência terapêutica limita-se a casos e pequenas séries [5, 22, 23, 27]. Nas oligossacaridoses, os cuidados paliativos e de suporte são, na maioria das condições, a única terapêutica, e a gestão multidisciplinar em centros especializados é essencial [2]. No tipo I, o objetivo é o controlo sintomático da mioclonia e das crises tónico-clónicas, a preservação da marcha e da autonomia e a prevenção das complicações; no tipo II, o suporte multissistémico [2, 5]. Todos os antiepiléticos são usados fora de indicação na sialidose, porque nenhum rótulo, resumo das características do medicamento (RCM) ou relatório europeu de avaliação pública (EPAR) contém a doença; a indicação regulamentar mais próxima é a das crises mioclónicas da epilepsia mioclónica juvenil (EMJ) no rótulo do levetiracetam e a das crises mioclónicas no rótulo do clonazepam [94–96].

Diretrizes e nível de evidência

Não foi encontrada diretriz ou consenso formal da MetabERN, da SSIEM ou da ILAE/EpiCARE para a sialidose, para as glicoproteinoses ou para o tratamento das EPM; as fontes de referência são revisões narrativas das EPM (Holmes, 2020; Orsini e colaboradores, 2019), uma revisão sistemática do perampanel nas EPM (Assenza e colaboradores, 2021) e a análise de 33 casos de sialidose tipo I de Gburek-Augustat e colaboradores (2026), cujos autores declaram os dados insuficientes para uma diretriz [5, 56, 82, 97]. Nas EPM só existem cinco ensaios aleatorizados, e a evidência é de baixo grau [82]. Por isso, as doses de referência são as dos rótulos oficiais (FDA e EMA) das indicações mais próximas, com a extrapolação declarada, e as doses usadas nos casos publicados de sialidose apresentam-se como comparação, sem valor de recomendação. Não há, consequentemente, divergência entre sociedades a descrever; as divergências existentes são entre rótulos (FDA e EMA) e entre revisões quanto à ordem de escolha.

Eficácia dos antiepiléticos na sialidose tipo I

Na coorte multicêntrica de 8 doentes foram usados 14 antiepiléticos (média de 5,4 por doente; 3,3 em simultâneo na última consulta); a acetazolamida, o clonazepam e a zonisamida melhoraram as mioclonias em todos os doentes tratados, e o levetiracetam e o perampanel deram benefício substancial mas por vezes transitório, exigindo doses altas [5]. Na análise conjunta com 25 casos publicados entre janeiro de 2010 e setembro de 2025, os fármacos mais usados foram o levetiracetam (n=24), o valproato (n=23) e o clonazepam (n=19), com uso crescente do perampanel (n=12) [5].

Fonte: Gburek-Augustat e colaboradores, 2026, Tabelas 3 e 4 [5]. Os autores recomendam, de forma provisória, dar prioridade ao perampanel, ao levetiracetam, ao valproato, à acetazolamida, ao clonazepam e à zonisamida conforme o tipo de crise predominante, e considerar o oxibato de sódio ou a estimulação cerebral profunda nos casos refratários; o efeito dos antiepiléticos tende a esmorecer com a progressão, a politerapia com três ou mais fármacos aumenta os efeitos adversos e não se sabe se a interrupção e a reintrodução de um fármaco são aconselháveis [5].

As revisões das EPM em geral colocam o valproato como primeira escolha frequente para as crises mioclónicas, com o clonazepam e o fenobarbital superiores à fenitoína e à carbamazepina nos adultos, e listam o piracetam, o levetiracetam, o topiramato, a zonisamida, o clobazam, o estiripentol e o perampanel entre os fármacos com eficácia em alguns estudos [82]. Orsini e colaboradores descrevem o valproato como o mais usado (suprime momentaneamente a maioria das crises tónico-clónicas, a fotossensibilidade e parte da mioclonia), o topiramato e a zonisamida com efeito antimioclónico marcado, o piracetam como o antimioclónico mais específico, o fenobarbital e a primidona como eficazes mas com efeitos cognitivos em doses altas, e a etossuximida, o felbamato e as benzodiazepinas com alívio por vezes transitório [56]. Nas EPM de outras causas, os GeneReviews colocam o valproato como primeiro fármaco de escolha e o clonazepam como adjuvante [16, 92].

Posologia dos fármacos sintomáticos

A tabela resume, para cada fármaco, a dose de rótulo da indicação mais próxima (referência), a comparação entre rótulos e as doses usadas em doentes com sialidose. Todos são uso fora de indicação na sialidose.

As doses dos casos são de doentes isolados ou de pequenas séries e não constituem recomendação [5, 18]. A legenda da tabela de Lv e colaboradores define «CZP» como carbamazepina, mas as doses (0,5–1 mg) correspondem ao clonazepam, o que parece um erro do artigo [18]. Na interação, o valproato altera as concentrações de clonazepam, fenobarbital, lamotrigina, carbamazepina e fenitoína, e os indutores do CYP3A4 reduzem o perampanel [98, 101].

Considerações por fármaco

O levetiracetam é o fármaco mais usado na literatura e tem a indicação regulamentar mais próxima (mioclonia da EMJ a partir dos 12 anos) [5, 94]. No caso índice alemão, aliviou as mioclonias e permitiu recuperar a marcha aos 15 anos, mas o efeito foi transitório e a escalada até cerca de 80 mg/kg só deu benefício curto; a redução da dose agravou os sintomas, e o fármaco foi mantido a 50 mg/kg [5]. O rótulo FDA fixa a dose recomendada nas crises mioclónicas a partir dos 12 anos em 1500 mg 2×/dia (3000 mg/dia), com início a 500 mg 2×/dia e aumentos de 500 mg 2×/dia a cada 2 semanas, e não há evidência de benefício adicional acima de 3000 mg/dia [94].

O perampanel tem racional fisiopatológico, porque o influxo de cálcio mediado por recetores AMPA está aumentado em neurónios derivados de doentes e é suprimido pelo perampanel [51, 52]. Num rapaz de 15 anos de Taiwan, refratário a valproato, levetiracetam, clobazam, fenobarbital e dieta cetogénica, o perampanel titulado de 4 a 10 mg/dia levou à remissão das crises mioclónicas num mês e a melhoria neurológica e cognitiva parcial em 20 meses [100]. Em duas doentes italianas, 4 mg/dia em associação reduziram a UMRS de 144 para 100 e de 102 para 50, com desaparecimento das crises mioclónicas numa e recuperação da marcha independente na outra [60]. Na revisão sistemática de Assenza e colaboradores (104 doentes com EPM, 8 com sialidose), mais de metade melhorou a mioclonia de ação e a autonomia, com abandono por ineficácia em 11%; na série de Canafoglia aí incluída, 2 de 5 doentes com sialidose melhoraram [97]. A revisão situa as melhorias das duas doentes italianas aos 6 meses, enquanto o artigo original as situa aos 3 meses [60, 97]. O rótulo FDA tem aviso em caixa para reações psiquiátricas graves, e o caso índice alemão, que autoescalou para 12 mg 3×/dia com levetiracetam 4000 mg 3×/dia, teve fadiga, sonolência, tonturas, alucinações, agressividade e perda da marcha independente [5, 98].

O valproato suprime as crises tónico-clónicas e parte da mioclonia [56], mas o seu uso na sialidose tipo I, que afeta sobretudo adolescentes e mulheres jovens, exige ponderar o risco fetal: o rótulo FDA não recomenda o seu uso em mulheres em idade fértil, salvo falha ou inaceitabilidade das alternativas, e exige contraceção eficaz [101]. Como a hepatotoxicidade fatal é mais frequente em doentes com doenças metabólicas congénitas e em politerapia, as provas hepáticas devem ser feitas antes do início e com frequência nos primeiros 6 meses [101]. Numa série de casos chinesa, o valproato 100 mg e depois 200 mg 3×/dia com levetiracetam não melhorou um doente adulto, e a resposta só surgiu com valproato 400 mg 3×/dia, levetiracetam 750 mg 2×/dia e perampanel 2 mg/dia [52].

O clonazepam melhorou as mioclonias em todos os doentes tratados na coorte multicêntrica, mas foi menos eficaz nas crises tónico-clónicas, e o próprio rótulo admite perda de efeito ao longo do tratamento [5, 96]. Segundo Holmes, é o único fármaco aprovado pela FDA em monoterapia para as crises mioclónicas [82]. As benzodiazepinas de resgate (por via retal, nasal ou bucal) servem para as salvas de crises [82].

A acetazolamida deu resposta nas crises e nas mioclonias em 3/3 casos, e foi usada a 250 mg/dia em associação em duas doentes italianas [5, 60]. A zonisamida melhorou as mioclonias em 2/2 doentes, e numa doente italiana as crises tónico-clónicas cessaram após zonisamida 400 mg/dia em associação com valproato 1500 mg/dia, primidona 500 mg/dia, levetiracetam 3000 mg/dia e clonazepam 2 mg/dia [5, 60].

Não há casos de sialidose tratados com etossuximida, que os autores admitem poder ser considerada nas mioclonias [5]. O piracetam não tem rótulo FDA nem autorização centralizada da EMA; o RCM britânico do Nootropil® (revisão de julho de 2025) indica-o na mioclonia de origem cortical do adulto, em associação com outros antimioclónicos, define a titulação de 7,2 a 24 g/dia e recomenda manter o tratamento enquanto persistir a doença cerebral de base, o que numa doença progressiva como a sialidose significa tratamento contínuo; a dose dos outros antimioclónicos pode ser reduzida conforme o benefício, e 20 g/dia durante 4 semanas não alteraram os níveis séricos de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e valproato [108]. Num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação e cruzado em 20 doentes com doença de Unverricht-Lundborg, a dose de 24 g/dia melhorou de forma significativa a pontuação de mioclonia (p=0,005), a incapacidade funcional (p=0,003) e as avaliações globais, com relação dose-efeito linear e grande variação individual da dose ótima [110]. Numa série aberta de 11 doentes com EPM, o piracetam adjuvante de 3,2 até 20 g/dia melhorou a mioclonia até aos 12 meses, sem efeito sobre as crises, a disartria ou a ataxia [111]. Na sialidose, o piracetam não teve efeito nas crises em 3/3 e só melhorou ligeiramente as mioclonias em 1/3 [5]. O uso na sialidose é uma extrapolação a partir da mioclonia cortical de outras causas.

O brivaracetam foi estudado em dois ensaios de fase III multicêntricos em dupla ocultação na doença de Unverricht-Lundborg (103 doentes com 16 ou mais anos; 5, 50 ou 150 mg/dia contra placebo; 12 semanas de manutenção; desfecho primário: redução da pontuação de mioclonia de ação na UMRS), sem diferença significativa em relação ao placebo [82]. A designação órfã europeia EU/3/05/315, concedida em 2005 para a molécula do brivaracetam no tratamento das EPM, foi retirada em novembro de 2022 a pedido do patrocinador [117].

Nas EPM de outras causas descritas nos GeneReviews, a N-acetilcisteína teve resultados variáveis na AMRF, um ensaio aberto de perampanel adjuvante em 10 doentes com doença de Lafora mostrou redução significativa das crises, e no uso do valproato recomenda-se monitorizar os níveis séricos e considerar a formulação de libertação prolongada se surgirem náuseas, vómitos, queda de cabelo ou tremor [16, 67, 92]. O oxibato de sódio (Xyrem®), autorizado na UE para a narcolepsia com cataplexia no adulto, teve boa resposta em dois doentes com sialidose, um dos quais não o tolerou; é uso fora de indicação, e as fontes lidas não indicam a dose usada [5, 118].

Há uma observação histórica com um precursor da serotonina. No rapaz saudita descrito por Young e colaboradores, a mioclonia de ação, incapacitante, respondeu de forma acentuada ao 5-hidroxitriptofano acrescentado aos anticonvulsivantes (Gascon e colaboradores, 1988), e agravou-se com a ciproeptadina, um antagonista fraco da serotonina, o que levou os autores a propor um papel do défice de serotonina na mioclonia de ação [3]. O L-5-hidroxitriptofano teve em 1984 uma designação órfã da FDA para a mioclonia de intenção pós-anóxica, que não equivale a autorização de introdução no mercado, e nenhum dos rótulos e RCM consultados o inclui; o relato não indica a dose, e não há experiência posterior na sialidose nas fontes lidas, pelo que esta observação de um único doente não fundamenta o seu uso atual [3, 23].

Fármacos a evitar

Na sialidose tipo I não há evidência de que algum antiepilético agrave a mioclonia, mas a carbamazepina, a gabapentina, a lamotrigina, a fenitoína e a vigabatrina podem agravar a epilepsia mioclónica e devem ser evitadas ou usadas com cautela [5]. Nas EPM em geral, os bloqueadores dos canais de sódio (fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, eslicarbazepina, lamotrigina), a tiagabina, a vigabatrina, a gabapentina, a pregabalina e a lacosamida podem agravar ou induzir mioclonia, embora possam ser úteis em casos individuais com vigilância clínica e eletroencefalográfica [56, 68, 82]. A fenitoína pode agravar ou acelerar a degenerescência cerebelosa nas EPM; o estado de mal pode responder a uma carga de fenitoína, que não deve ser mantida depois [16, 56, 92]. O valproato está contraindicado nas doenças mitocondriais por POLG, o que importa no diferencial com as EPM mitocondriais [101].

Medidas não farmacológicas

Recomenda-se evitar estímulos extremos (luzes, ruídos), privação de sono e stress, que desencadeiam mioclonias; no estado de mal mioclónico de uma doente, as crises cessaram num quarto escuro sem estímulos [16, 60, 82]. A estimulação cerebral profunda teve resposta muito boa num caso de sialidose, e a estimulação do nervo vago e a estimulação cerebral profunda (subtalâmica e talâmica) são opções descritas nas EPM graves [5, 56]. A dieta cetogénica foi ineficaz num caso de sialidose e sem sucesso em casos avançados de EPM [5, 56, 100]. As dietas, as vitaminas, os inibidores HDAC e os anti-inflamatórios não têm dados clínicos [5]. A escala UMRS e a escala SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia) permitem acompanhar a resposta [60, 119].

Transplante de células progenitoras hematopoiéticas

O transplante de células progenitoras hematopoiéticas (TCPH) foi realizado em menos de cinco doentes com sialidose e é considerado experimental, sem benefício nos fenótipos de início precoce e sem experiência nos de início tardio [2]. Um doente com tipo II grave foi submetido a transplante de medula e, mais tarde, a transplante renal, num relato cujo título questiona o que significa «sucesso» no seguimento a longo prazo [77]. Em 2026, Jeffreys e colaboradores descreveram uma criança diagnosticada aos 4 anos em fase pré-sintomática que recebeu sangue de cordão não aparentado compatível, com enxerto completo de dador não portador e recuperação sem grandes intercorrências, seguida de um período de estabilidade relativa e depois de declínio neurológico clínico e radiológico; um ensaio laboratorial em fibroblastos de sialidose mostrou ausência de correção cruzada, ao contrário da mucopolissacaridose I-H, e os autores concluem que o TCPH alogénico convencional não é uma opção modificadora da doença, mesmo em fase pré-sintomática [24]. O TCPH foi também realizado duas vezes em fase sintomática, sem impedir a deterioração [24].

Situação regulamentar

No registo de designações órfãs da FDA, consultado a 27 de outubro de 2026 para todas as designações entre 1983 e essa data, as pesquisas por «sialidosis», «neuraminidase», «sialic» e «glycoproteinosis» não devolveram nenhum registo; a pesquisa por «mucolipidosis» devolveu uma única designação, de 20 de outubro de 2020, para um vetor AAV9 com o gene da variante S1S3 da N-acetilglucosamina-1-fosfotransferase, a enzima em défice nas mucolipidoses II e III, e não para a neuraminidase [23, 41]. A pesquisa por «myoclon» devolveu seis designações relacionadas com o tratamento sintomático da sialidose tipo I ou com o seu diferencial: brivaracetam para a mioclonia sintomática (5 de outubro de 2005, em vigor), piracetam para a mioclonia (2 de outubro de 1987, retirada ou revogada), L-5-hidroxitriptofano para a mioclonia de intenção pós-anóxica (1 de novembro de 1984, em vigor), metformina para a EPM tipo 2 (doença de Lafora; 14 de dezembro de 2017), uma pequena molécula para a EPM tipo 7 (17 de maio de 2023) e canabidiol em solução oral para a epilepsia com crises mioclónico-atónicas (7 de junho de 2021) [23]. Uma designação órfã não é uma autorização de introdução no mercado, e a ausência de registo para a sialidose só mostra que não havia designação no OOPD à data da consulta, sem excluir programas de investigação sem designação [23].

No Brasil, o ficheiro de dados abertos da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) mostra registos ativos de levetiracetam (Keppra®), perampanel (Fycompa®), brivaracetam (Briveka®), clonazepam (Rivotril®), valproato e divalproato (Depakene® e Depakote®), topiramato (Topamax®), acetazolamida (Diamox®) e piracetam (Nootropil®), sem registos ativos de zonisamida nem de oxibato de sódio e sem nenhum registo com «sialidose» na indicação; o texto das bulas não foi consultado [109]. Em Portugal, os RCM nacionais do INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde) do Depakine® (valproato de sódio) e do Rivotril® (clonazepam) incluem as crises mioclónicas na indicação, o que não acontece no rótulo FDA do valproato; o Carbinib® (acetazolamida) descreve bons resultados nas contrações mioclónicas em associação, e o Topamax® (topiramato) tem as indicações dos rótulos FDA e EMA, sem indicação mioclónica [102, 103, 105, 116]. As doses de manutenção e os máximos portugueses coincidem com os do rótulo FDA, com duas diferenças: o RCM do Rivotril® indica uma manutenção habitual de 3–6 mg/dia no adulto e um máximo de 0,2 mg/kg/dia na criança, e o do Depakine® situa a dose habitual em 20–30 mg/kg/dia, abaixo dos 60 mg/kg/dia que o rótulo FDA indica como limite habitual da resposta ótima [101–103].

Ensaios e estudos clínicos

Estes estudos não permitem comparações indiretas: os dois ensaios aleatorizados foram feitos na doença de Unverricht-Lundborg e não na sialidose, as séries são abertas, com regimes heterogéneos em politerapia e seguimento curto, e a resposta foi definida de forma diferente em cada estudo [5, 82]. Os ensaios negativos (brivaracetam na doença de Unverricht-Lundborg, venglustat no AMETHIST) estão incluídos. As fontes não fornecem intervalos de confiança nem taxas absolutas que permitam ler as reduções relativas. As pesquisas no ClinicalTrials.gov não encontraram ensaios de intervenção de terapia de substituição enzimática, terapia génica ou chaperonas dirigidos à sialidose; os ensaios multidoença de TCPH da Universidade do Minnesota (NCT00383448, NCT01626092) aparecem na pesquisa de texto sem resultados próprios da sialidose, e uma pesquisa negativa não prova a inexistência de programas não registados [5].

Terapias em investigação (nível pré-clínico)

A terapia de substituição enzimática esbarra em dois obstáculos: a NEU1 não tem um marcador de manose-6-fosfato funcional e não é endocitada pelas células de mamífero, e a enzima precisa da PPCA [47, 124]. Em ratinhos Neu1−/−, cinco injeções intravenosas de Neu1 murina produzida em baculovírus em duas semanas foram captadas pelos macrófagos e reduziram o armazenamento, mas além de duas semanas surgiu uma resposta imunitária grave contra a enzima [124].

Na terapia génica, a coadministração intravenosa de dois vetores autocomplementares scAAV2/8 (NEU1 humana, 2×10^12 genomas de vetor por ratinho, e PPCA, 1×10^12) a ratinhos Neu1−/− de um mês de idade (n=11) restaurou a atividade de NEU1 em grau variável na maioria dos tecidos, tornou o fenótipo quase indistinguível dos controlos, reverteu a fibrose e a sialiloligossacaridúria, reduziu a exocitose lisossómica e a microgliose e corrigiu o plexo coroideu, mas não preveniu o depósito de beta-amiloide; não houve anticorpos contra as proteínas humanas, mas houve anticorpos contra a cápside, e os autores consideram necessários estudos pré-clínicos de longo prazo antes de um ensaio clínico [21]. Um vetor AAV9 com NEU1 e CTSA sob o promotor humano de NEU1, injetado por via intracerebroventricular ou intravenosa em ratinhos recém-nascidos, reduziu a astrogliose e a acumulação de LAMP1 e melhorou o desempenho motor, e a via intravenosa melhorou também a sobrevida [125]. Na UMass Chan Medical School, foram testados em ratinhos três vetores AAV9 a codificar NEU1, com resultados preliminares apresentados em congresso em 2023 (comunicação pré-clínica sem publicação integral consultada), e o mesmo laboratório planeia criar por CRISPR-Cas9 um modelo ovino de sialidose, porque não existe modelo animal de grande porte [126, 127]. A terapia génica «mediada por chaperona», com AAV2/8 hepatotrópico a expressar PPCA, aumentou a atividade da NEU1 mutante p.V54M num modelo de tipo I, mas o precursor de PPCA circulante não atravessou a barreira hematoencefálica [21, 66]. Para contornar a cristalização da NEU1 no retículo, um grupo japonês desenvolveu uma NEU1 modificada que não cristaliza e é transportada ao lisossoma com CTSA, e planeia um único AAV com as duas sequências [47].

A PPCA recombinante e compostos farmacológicos e dietéticos aumentaram de forma pequena mas consistente a atividade residual da NEU1 mutante na maioria dos fibroblastos de doentes com tipo I, e a betaína dietética resolveu a oligossacaridúria em modelos murinos com NEU1 residual [65]. A inibição da catepsina B e a modulação da sialilação do Trem2 microglial são alvos experimentais [48, 49]. Uma revisão de 2015 admitia que um futuro ensaio de fase I/II na galactossialidose poderia servir doentes com a forma atenuada de sialidose, mas nenhum ensaio desse tipo está registado [128]. Em 2026, nenhum tratamento modificador está próximo da prática clínica [5].

Novidades dos últimos 6–12 meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados os seguintes dados, com o nível de evidência indicado. A análise multicêntrica de 8 doentes e 25 casos publicados de sialidose tipo I, com as primeiras recomendações provisórias sobre os antiepiléticos (série de casos e revisão da literatura) [5]. A falha do TCPH alogénico realizado em fase pré-sintomática, com ausência de correção cruzada em fibroblastos (relato de caso e estudo laboratorial) [24]. A refletividade da OCT como biomarcador diagnóstico e de gravidade numa coorte prospetiva de 15 doentes (estudo observacional) [69]. Um caso de início aos 55 anos diagnosticado por reanálise genética (relato de caso) [20]. A revisão das glicoproteinoses, que atribui a paragem do desenvolvimento clínico à falta de medidas de resultado e de biomarcadores aceites pelos reguladores e de dados de história natural, e propõe um quadro harmonizado entre doenças (revisão) [27]. Estudos pré-clínicos sobre a NEU1 modificada para terapia génica e sobre a neuroinflamação e as alterações lipídicas no ratinho Neu1−/− (pré-clínico) [47, 50]. Não houve autorização, parecer regulamentar ou comunicado de empresa sobre terapias da sialidose nas fontes consultadas; o AMETHIST foi terminado em dezembro de 2024 [121].

Tratamento de suporte no tipo II e cuidados multidisciplinares

No tipo II, o tratamento é de suporte e multidisciplinar: podem ser necessárias cirurgia otorrinolaringológica, ortopédica e neurocirúrgica, e o curso é progressivo e limitante da vida [2]. Na ausência de recomendações próprias, os modelos de gestão de outras glicoproteinoses (extrapolação declarada) incluem apoio educativo, reabilitação, ortóteses, próteses auditivas, tratamento das infeções, sonda de alimentação, tratamento padrão das convulsões e planeamento da transição [88, 89]. A nefropatia e a insuficiência cardíaca tratam-se segundo as normas gerais; as fontes consultadas não descrevem um tratamento específico da nefrossialidose além do transplante renal num doente [77]. No tipo I, a fisioterapia, a terapia da fala e da deglutição e a avaliação da apneia obstrutiva do sono respondem às complicações descritas na evolução tardia (disartria, disfagia com broncopneumonias, contraturas, apneia obstrutiva) [18, 60].

Gravidez e lactação

Na gravidez, os antiepiléticos mantêm-se, ajustados antes da conceção, repartidos em quatro tomas ou em formulações de libertação prolongada, com doses e níveis monitorizados durante a gravidez e no pós-parto, e recomenda-se ácido fólico 1 mg/dia em todas as mulheres em idade fértil e 4 mg/dia ao planear a gravidez (idealmente 3 meses antes) e durante a gravidez; esta orientação vem do GeneReviews de uma EPM de outra causa e aplica-se aqui por extrapolação [16]. O valproato tem risco de malformações major, sobretudo defeitos do tubo neural, de diminuição do quociente de inteligência e de perturbações do neurodesenvolvimento [101]; a zonisamida foi teratogénica em várias espécies animais [106]; o clonazepam pode causar sedação e síndrome de privação neonatal, e existe um registo norte-americano de gravidez sob antiepiléticos (NAAED) [96]. Numa doente com tipo I houve um aborto espontâneo às 13 semanas, seguido da primeira crise tónico-clónica quatro meses depois, e as alterações hormonais agravaram a mioclonia em duas doentes [60]. As fontes consultadas não contêm dados sobre a lactação na sialidose.

Perioperatório e anestesia

Nas oligossacaridoses, as considerações anestésicas incluem a dismorfia facial, a displasia esquelética e a obstrução das vias aéreas superiores, em geral menos graves do que nas mucopolissacaridoses [2]. No tipo I, os estímulos sensitivos e o stress desencadeiam mioclonias, a privação de sono agrava a epilepsia e a interrupção abrupta das benzodiazepinas e do levetiracetam pode precipitar crises, pelo que os antiepiléticos devem ser mantidos no perioperatório sem interrupção [82, 94, 96].

Transição

O tipo I começa na adolescência, e a transição para os cuidados de adulto ocorre muitas vezes no período de maior agravamento: o caso índice alemão passou para cuidados de adulto aos 18 anos e perdeu-se o seguimento [5]. Os modelos de gestão das glicoproteinoses incluem um plano de transição [88].

Recomendações disponíveis e divergências

Não existe diretriz nem consenso de sociedade para a sialidose; as recomendações disponíveis são de autores. Gburek-Augustat e colaboradores dão prioridade ao perampanel, ao levetiracetam, ao valproato, à acetazolamida, ao clonazepam e à zonisamida [5]; Holmes e os GeneReviews de outras EPM colocam o valproato em primeiro lugar e o clonazepam como adjuvante [16, 82]; Genton e colaboradores propõem o piracetam como fármaco de primeira linha na mioclonia cortical [112], enquanto na série de sialidose o piracetam teve pouco efeito [5]. A lamotrigina é desaconselhada pelas revisões das EPM [56, 82], mas melhorou as crises tónico-clónicas num doente da coorte multicêntrica [5]. Estas divergências refletem a ausência de ensaios na sialidose. A revisão de Caciotti e colaboradores (2020), centrada no diagnóstico do tipo I, limita-se a afirmar que o tratamento é sintomático e de suporte, sobretudo farmacológico da mioclonia e das crises, sem propor fármacos, ordem de escolha nem doses [19].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

Risco de recorrência

A sialidose é autossómica recessiva [1, 2]. Quando ambos os pais são heterozigotos, cada gravidez tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de um filho portador assintomático e 25% de um filho não portador, segundo a lei da herança autossómica recessiva. Todos os filhos de um doente são portadores obrigatórios; o risco de terem filhos afetados depende do estado de portador do outro progenitor, que pode ser estudado. Numa família chinesa com três irmãos homozigotos para c.544A>G, os pais e os três filhos dos doentes eram heterozigotos assintomáticos, e os autores defendem o teste genético para aconselhamento familiar [52]. Os pais e uma irmã da doente de Taiwan com c.544A>G e c.1021+1G>A eram portadores assintomáticos [40]. A consanguinidade aumenta o risco, e duas das quatro doentes italianas e turca vinham de famílias consanguíneas [35, 60].

Variabilidade intrafamiliar

Dentro de uma fratria, a mesma variante em homozigotia pode produzir gravidade diferente, com irmãs mais gravemente afetadas do que o irmão numa família chinesa e com morte de um irmão aos 21 anos noutra família [28, 52]. O aconselhamento deve, por isso, evitar prever a gravidade a partir do genótipo, embora a combinação de dois alelos nulos se associe ao tipo II e a presença de um alelo com atividade residual ao tipo I [40, 62].

Teste em cascata e portadores

Depois da identificação das variantes no caso índice, a deteção de portadores nos familiares e o diagnóstico pré-natal molecular tornam-se possíveis [61]. Nos relatos históricos, os pais obrigatoriamente heterozigotos tinham atividade de neuraminidase intermédia ou reduzida (50% nos fibroblastos do pai de um doente com tipo II; valores intermédios nos dois pais de uma criança japonesa; atividade reduzida nos linfócitos dos dois pais de um lactente com a forma congénita) [3], mas as fontes consultadas não fornecem intervalos de referência validados para heterozigotos nem dados sobre a sobreposição com os não portadores, e o estudo molecular das variantes familiares é o método indicado para a deteção de portadores [61]; na galactossialidose, a atividade de catepsina A foi usada para detetar heterozigotos, e o doseamento da sialidase lisossómica em linfócitos foi usado em famílias com défice combinado [30]. As fontes consultadas não descrevem mosaicismo germinativo em NEU1. Os irmãos de um doente com tipo I podem estar afetados e ainda assintomáticos; a mancha vermelho-cereja pode preceder os sintomas em vários anos, como no diagnóstico pré-sintomático aos 4 anos [24] e na irmã assintomática, com mancha vermelho-cereja bilateral, de uma doente da série de Caciotti e colaboradores [19]. A recorrência de irmãos afetados é frequente no tipo I, porque o início é tardio e porque o atraso ou o erro no diagnóstico do caso índice impede um aconselhamento genético atempado; na série de 2020, um dos probandos e muitos doentes publicados tinham irmãos afetados [19]. Na ausência de tratamento modificador, o teste de irmãos assintomáticos deve ser enquadrado em aconselhamento genético, e o exame do fundo ocular dos irmãos é um meio simples de identificar os que já têm sinais [19].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

As famílias devem ser referenciadas para aconselhamento genético, deteção de portadores e informação sobre diagnóstico pré-natal e diagnóstico genético pré-implantação [2]. Com as variantes familiares conhecidas, o diagnóstico pré-natal faz-se por estudo molecular em vilosidades coriónicas ou amniócitos [61]. O doseamento da neuraminidase em amniócitos cultivados permitiu o diagnóstico pré-natal da forma congénita às 20–21 semanas em famílias com um filho afetado anterior, e as perdas fetais (aborto espontâneo às 13 semanas, hidropisia) e as mortes neonatais prévias devem constar da história familiar [3, 6]. A experiência da galactossialidose mostra que os doseamentos enzimáticos em amniócitos cultivados e os sialiloligossacarídeos no líquido amniótico também foram usados [30]. Em gravidezes com hidropisia fetal não imune, a conservação de fibroblastos e de líquido amniótico permite estabelecer o diagnóstico depois e informar gravidezes futuras [70].

Contraceção, gravidez e doentes com tipo I

As doentes com tipo I chegam à idade reprodutiva e podem engravidar; numa delas, um aborto espontâneo às 13 semanas foi seguido da primeira crise tónico-clónica [60]. O aconselhamento pré-concecional deve rever os antiepiléticos, em particular o valproato, cujo rótulo exige contraceção eficaz e o reserva para falha das alternativas [101], e iniciar ácido fólico [16]. O agravamento da mioclonia com alterações hormonais deve ser antecipado [60].

Aconselhamento de menores

Na ausência de tratamento que altere o curso, o teste preditivo de menores assintomáticos tem benefício clínico direto limitado; o estudo de natureza diagnóstica em crianças com sinais (incluindo a mancha vermelho-cereja descoberta de forma incidental) é justificado [5, 24]. O estudo de história natural do NIH prevê o assentimento de crianças entre os 7 e os 17 anos e não antecipa défice cognitivo nas crianças com tipo I [122].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

Prevalência e o que cada estudo mede

A sialidose é uma das doenças lisossómicas mais raras. O único estudo de base populacional com um valor próprio da sialidose é o australiano de Meikle e colaboradores, que identificou 27 doenças lisossómicas diagnosticadas enzimaticamente em 545 indivíduos nascidos entre 1980 e 1996: a prevalência ao nascimento variou entre 1 por 57 000 nados-vivos (doença de Gaucher) e 1 por 4,2 milhões (sialidose), e o conjunto das doenças lisossómicas foi de 1 por 7700 [17]. Este valor é a origem da estimativa de «1 em 4 milhões» repetida na literatura [18], e é provavelmente uma subestimativa, porque o tipo I normossomático é a apresentação com menor probabilidade de ser referenciada para doseamento enzimático [1]. Outra estimativa citada situa a prevalência entre 1/5 000 000 e 1/1 500 000 nados-vivos [60], e a revisão de Caciotti e colaboradores indica uma incidência de 1/250 000 a 1/2 000 000 nados-vivos, remetendo para um relato de caso de hidropisia fetal (Loren e colaboradores, 2005) e não para um estudo populacional [19, 71]. A amplitude destas estimativas, de quase duas ordens de grandeza, mostra que nenhuma assenta numa contagem populacional da sialidose além do estudo australiano.

O Orphanet estima uma prevalência pontual europeia inferior a 1/1 000 000 para a classe e transcreve prevalências ao nascimento do grupo de 0,1/100 000 na Suécia, 0,05/100 000 na Europa e nos Países Baixos, 0,07/100 000 na República Checa e 0,02/100 000 na Austrália [8]. Os estudos de origem desses valores medem outras grandezas: nos Países Baixos, entre 1970 e 1996, as mucolipidoses e oligossacaridoses tiveram prevalências ao nascimento entre 0,04 e 0,20/100 000 por doença e 1,0/100 000 em conjunto [129]; na República Checa, entre 1975 e 2008, as glicoproteinoses tiveram 0,57/100 000 nados-vivos [130]; na Suécia, entre 1980 e 2009, a incidência do conjunto das doenças lisossómicas foi de 1 em 6100 nascimentos [131]. Os resumos destes três estudos não dão o valor próprio da sialidose, e os textos integrais não foram lidos.

Populações fundadoras e variação regional

Em Taiwan, a variante c.544A>G está presente em todos os doentes com tipo I e em homozigotia em 69,6%, o que configura um efeito fundador; os doentes de Taiwan começam mais tarde (18,0 ± 6,6 anos) e têm mancha vermelho-cereja com menor frequência (27,3%) do que os da China continental (10,8 ± 2,7 anos; 72,7%) [18, 40]. Na China continental, c.544A>G está presente em 75% e c.239C>T em 50% dos doentes [18]. Fora da Ásia, nenhum dos 32 doentes europeus e americanos tinha c.544A>G [18]. No norte da Índia, c.679G>A em homozigotia foi encontrada em todos os 7 doentes com tipo II de uma série [45]. As variantes recorrentes por população incluem c.649G>A no Japão, c.880C>T na Índia, c.629C>T no Equador, c.982G>A em Itália e c.403G>A e c.625del na Turquia [55]. Os doentes caucasianos têm mais défice cognitivo (50,0% contra 21,7%) e mais mancha vermelho-cereja (61,1% contra 40,7%) do que os asiáticos [40]. Em 1979, Lowden e O'Brien assinalaram que o tipo I parecia particularmente frequente em italianos e o tipo II em japoneses, uma observação qualitativa, sem denominador populacional, anterior à separação bioquímica da galactossialidose em 1981–1982 [3, 30]. Outras ocorrências em populações com endogamia ou fundadoras incluem a variante nula c.69G>A p.(Trp23Ter) em dois lactentes menonitas sem parentesco próximo conhecido, a deleção de 11 kb com fusão CTL4/NEU1 em dois doentes turcos e a variante c.87G>A p.(Trp29Ter) numa família turca consanguínea [3, 6].

Portugal e Brasil

Em Portugal, o estudo molecular de Coutinho e colaboradores em doentes com doenças do complexo multienzimático lisossómico identificou em NEU1 as variantes p.P200L, p.D234N e p.Q282H (novas) e p.R341X; o número de doentes com sialidose não está no resumo [61]. A compilação de Lv e colaboradores inclui 3 doentes portugueses com tipo I [18], e um caso português publicado, de Coimbra, ilustra a apresentação oftalmológica do adulto [28, 80]; o mesmo doente figura na compilação de Caciotti e colaboradores [19]. O doente, filho de pais não consanguíneos, perdeu acuidade visual desde os 26 anos e desenvolveu mioclonia generalizada e marcha atáxica aos 36; aos 53 anos tinha disartria, dificuldade na escrita, nistagmo horizontal bilateral, cataratas corticais e subcapsulares posteriores, manchas vermelho-cereja maculares bilaterais, atrofia da camada de fibras nervosas na OCT, disfunção de cones no eletrorretinograma multifocal, componente epilético da mioclonia no EEG e atrofia cerebelosa e cortical na RM [80]. A atividade da neuraminidase em fibroblastos e leucócitos foi nula em 1995, com beta-galactosidase normal e perfil de oligossacarídeos compatível, e o estudo molecular de 2009 identificou em heterozigotia composta c.700G>A p.(Asp234Asn) e c.1021C>T p.(Arg341Ter) (NM_000434.4, VariantValidator), publicadas como p.D234N e p.R341X [7, 80]. Um irmão, com atividade nula e oligossacarídeos urinários anómalos, morreu de causa não relacionada [80]. A tabela da compilação de Caciotti e colaboradores regista o próprio doente como falecido aos 53 anos de causa não relacionada; esse registo diverge da fonte primária, em que o doente estava em seguimento aos 53 anos e a morte de causa não relacionada era a do irmão, pelo que prevalece o relato original [19, 80]. Em 6 anos de seguimento, a acuidade visual corrigida desceu de 20/80 e 20/40 para 20/400 e 20/200, a mioclonia e a ataxia persistiram com controlo fraco sob antiepiléticos e antiespásticos, e as manchas vermelho-cereja mantiveram-se mas ficaram menos evidentes entre 2008 e 2014 (Figura 1 do artigo, retinografias a cores: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4202095/figure/BCR2014205871F1/) [80]. Uma revisão checa cita uma prevalência relativamente alta do conjunto das doenças lisossómicas no norte de Portugal (25/100 000), sem valor para a sialidose [130]. No Brasil, Vieira de Rezende Pinto e colaboradores (2013) descreveram dois irmãos com ataxia e manchas vermelho-cereja maculares e gravidade diferente; a compilação de Caciotti e colaboradores inclui um deles, uma mulher com ataxia da marcha desde os 23 anos, diagnosticada aos 27, com atrofia cerebral moderada, nistagmo e neuraminidase de 4,1 (referência do laboratório 30–38), viva aos 27 anos e sem variantes indicadas; a compilação inclui apenas um dos irmãos, de acordo com o seu critério de excluir os irmãos sem dados clínicos, bioquímicos ou moleculares [19]. As fontes consultadas não contêm dados de prevalência da sialidose em Portugal nem no Brasil.

Lacunas epidemiológicas

Não há estudos de incidência recentes com valor próprio da sialidose, nem dados de prevalência dos EUA, de Portugal ou do Brasil nas fontes consultadas; não se extrapolam valores de outras populações. Na Europa, as séries de casos publicadas concentram-se em Itália (as duas famílias de Canafoglia e colaboradores, as doentes de Coppola e colaboradores e os doentes de Caciotti e colaboradores, observados em Florença e Atenas), sem denominador populacional [19, 59, 60]. O tipo I é provavelmente subdiagnosticado, porque se apresenta como EPM ou ataxia sem dismorfia e porque os testes urinários e a mancha vermelho-cereja podem faltar [1, 20, 59].

Populações especiais

Os doentes de início tardio, com mais de 50 anos, existem e podem ter sido seguidos durante anos sem diagnóstico [5, 20]. Em contextos de recursos limitados, como num caso de tipo II no Nepal, a gestão é difícil [75]. As mulheres com tipo I em idade fértil requerem atenção à escolha dos antiepiléticos [101].

Redes de referência e associações de doentes

A MetabERN, a rede europeia de referência para as doenças metabólicas hereditárias, inclui uma subrede de doenças lisossómicas de sobrecarga e o registo europeu U-IMD (Unified European Registry for Inherited Metabolic Disorders), e é a rede pertinente para os tipos I e II [25]. Para a EPM do tipo I é pertinente a EpiCARE, a ERN das epilepsias raras e complexas, que reúne 38 centros membros de pleno direito e 12 parceiros afiliados em 26 países europeus; em Portugal, são membros a Unidade Local de Saúde de Coimbra, o Hospital de Santa Maria (Centro de Referência para a área da Epilepsia Refratária, Lisboa) e o Centro Hospitalar do Porto [132]. A ISMRD (The International Advocate for Glycoprotein Storage Diseases), constituída em Baltimore a 10 de março de 1999 como International Society for Mannosidosis & Related Diseases por pais de uma doente com alfa-manosidose, apoia doentes e famílias com sialidose e outras glicoproteinoses [26]. Os estudos de história natural em recrutamento nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH, EUA) e no Hospital Universitário Nacional de Taiwan são contactos possíveis para doentes [119, 122], e os autores da coorte multicêntrica recrutaram doentes através do GeneMatcher, da rede NETRE e do registo ARCA, e propõem um registo internacional da sialidose tipo I [5]. As fontes consultadas não identificaram associações de doentes específicas da sialidose em Portugal ou no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Sialidose tipo I familiar com a variante c.544A>G em homozigotia

Zhou e colaboradores descreveram em 2025 um homem chinês de 33 anos, de uma família não consanguínea, com desenvolvimento normal e o ensino secundário completo, internado em maio de 2023 [52]. Aos 16 anos teve a única crise tónico-clónica generalizada da sua história; nos dois anos seguintes surgiram marcha instável, dificuldade da fluência verbal e mioclonias dos quatro membros, com cerca de 10 episódios por dia, que aos 20 anos chegavam a 20–30 por dia e causavam quedas. Não recebeu tratamento sistémico até aos 29 anos; o valproato 100 mg 3×/dia não teve efeito, e o valproato 200 mg 3×/dia com levetiracetam 500 mg 2×/dia também não trouxe melhoria significativa [52].

Na admissão tinha 10 a 20 mioclonias por dia, ataxia (provas dedo-nariz e calcanhar-joelho alteradas, Romberg positivo e marcha em linha alterada), diplopia com paresia do reto superior direito e disfluência, com memória, cálculo e orientação normais e reflexos normais [52]. A RM mostrou atrofia cerebral, o EEG complexos ponta-onda lenta bilaterais e a punção lombar pressão de abertura de 200 mmH2O (referência 80–180), proteínas normais (344 mg/L), 42×10^6/L leucócitos (referência <8) e 30×10^6/L eritrócitos, sem infeção; a fundoscopia era normal, sem mancha vermelho-cereja, e as ecografias e análises gerais eram normais [52]. Duas irmãs mais velhas tinham crises tónico-clónicas, mioclonias, marcha instável e disartria mais graves, com atrofia cerebral mais marcada. A sequenciação do exoma identificou NEU1 c.544A>G p.(Ser182Gly) (NM_000434.3, idêntica em NM_000434.4) em homozigotia nos três irmãos; os pais e os três filhos dos afetados eram heterozigotos assintomáticos [7, 52].

O doente passou a receber valproato 400 mg 3×/dia, levetiracetam 750 mg 2×/dia e perampanel 2 mg/dia, com redução da frequência das mioclonias [52]. Os autores justificaram o perampanel pelo aumento do influxo de cálcio mediado por recetores AMPA em neurónios de doentes, descrito num modelo de iPSC [51, 52]. As figuras do artigo mostram a RM ponderada em T1 com atrofia nos três irmãos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12135267/figure/Fig1/), o EEG (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12135267/figure/Fig2/), a sequenciação de Sanger dos pais (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12135267/figure/Fig3/) e a árvore genealógica (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12135267/figure/Fig4/) [52].

Leitura do caso

O caso reúne os elementos que atrasam o diagnóstico: início com uma crise tónico-clónica isolada, progressão de anos com mioclonia e ataxia, ausência de mancha vermelho-cereja (frequente nos portadores homozigotos de c.544A>G) e cognição preservada [18, 52]. A atrofia cerebral difusa é mais marcada do que na maioria das séries, em que a RM pode ficar normal ou pouco alterada após 10 anos de doença, e a paresia oculomotora não faz parte do quadro clássico [52]. As doses usadas são de um único doente, em politerapia, e não constituem uma recomendação; a combinação de valproato com perampanel e levetiracetam é coerente com as prioridades propostas na série multicêntrica de 2026 [5]. O valproato, num homem, não levanta a questão do risco fetal que o rótulo impõe nas mulheres em idade fértil [101].

Imagens oftalmológicas de outros casos

Para os achados oculares, as figuras efetivamente consultadas são: a de Peng e colaboradores, com opacidades pontuadas do cristalino, manchas vermelho-cereja bilaterais e OCT com hiper-refletividade e espessamento das camadas de fibras nervosas e de células ganglionares numa rapariga de 12 anos de Taiwan com c.544A>G e c.1021+1G>A (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11855786/figure/genes-16-00151-f003/) [40]; a de Han e colaboradores, que mostra um doente com fundo «relativamente normal» e OCT e FAF alterados (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7434748/figure/mgg31316-fig-0001/) [28]; a de Lv e colaboradores, com RM normal, EEG com poliespícula-onda, mancha vermelho-cereja bilateral, OCT e PESS gigante no mesmo doente (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7318099/figure/acn351058-fig-0001/) [18]; e a de Coppola e colaboradores, com mancha vermelho-cereja bilateral, distrofia do epitélio pigmentar da retina e espessamento hiper-refletivo da camada de células ganglionares (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7465165/figure/brainsci-10-00506-f004/) [60]. Na doente de Taiwan, a neuraminidase leucocitária era de 0,021 nmol/mg de proteína/h (6,4% do normal), os PEV com latências P100 muito prolongadas motivaram o estudo genético e o tratamento farmacológico foi só parcialmente eficaz [40].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Prognóstico

No tipo I, a mioclonia, a ataxia e a perda visual agravam-se com o tempo, mas não ameaçam diretamente a vida, e o intelecto mantém-se em regra normal [13]. Nos 17 doentes de Taiwan, 82,3% tinham o quadro completo de mioclonia, ataxia e crises nos primeiros 5 anos [57]. A autonomia perde-se 4 a 10 anos após o início, com cadeira de rodas na terceira década em várias doentes, e a cognição mantém-se mesmo após 24 a 30 anos de doença [60]. Na coorte multicêntrica, a marcha perdeu-se entre os 16 e os 66 anos, e a idade na última avaliação chegou aos 66 anos, o que mostra que a sobrevida pode ser longa [5]. As complicações tardias incluem contraturas, apneia obstrutiva do sono, disfagia com broncopneumonias, hipotiroidismo e litíase renal e biliar, e a atrofia cerebelosa progride com a duração [18, 60]. Na série chinesa, quase todos os doentes tinham mau prognóstico, e um irmão de um doente faleceu aos 21 anos [18, 28]. O efeito dos antiepiléticos tende a diminuir com a progressão [5]. As fontes divergem quanto à sobrevida no tipo I: o GeneReviews da gangliosidose GM1 refere que as manifestações não ameaçam diretamente a vida, enquanto a revisão de Caciotti e colaboradores descreve uma mioclonia que se agrava até à dependência de cadeira de rodas ou ao acamamento, com esperança de vida limitada [13, 19]. Nos relatos da compilação de 2020, registaram-se mortes aos 21 e aos 22 anos por complicações pulmonares, aos 24 anos depois de cadeira de rodas desde os 16, aos 44 anos e aos 32 anos por linfoma, este num irmão de uma fratria japonesa em que outro irmão teve cancro do cólon; o relato dessa fratria (Yagi e colaboradores, 2011) apresenta-os como os primeiros casos de sialidose tipo I com neoplasias, e as fontes consultadas não demonstram relação causal [19]. Estas idades provêm de relatos isolados, com seguimento e causas de morte heterogéneos, e não constituem uma estimativa de sobrevida.

No tipo II, o curso é progressivo e limitante da vida; a forma congénita leva a nado-morto ou a morte pouco depois do nascimento, e a lactente com sialidose infantil descrita em 1979 faleceu aos 6 meses [2, 21, 35]. Nos casos congénitos reunidos no OMIM, as mortes ocorreram às 6 horas, aos 87 dias, aos 2, 3 e 4 meses de vida, e os dois doentes turcos com a deleção de 11 kb morreram pouco depois do nascimento; nas formas de início mais tardio, um doente morreu aos 21 anos e outro estava vivo aos 22 anos [3, 6]. Estes relatos isolados não constituem uma estimativa de sobrevida, e as fontes consultadas não contêm curvas de sobrevida para os subtipos do tipo II. O TCPH, mesmo pré-sintomático, não altera o prognóstico [24].

Seguimento

Não existe protocolo de vigilância publicado por uma sociedade. A tabela combina os intervalos usados nos estudos prospetivos de história natural, as exigências dos rótulos dos fármacos e, com extrapolação declarada, as recomendações de outras glicoproteinoses.

O estudo de história natural do NIH reavalia as crianças com forma infantil a cada 6 meses, as juvenis anualmente e os adultos a cada 2 anos, o que dá uma referência para os intervalos por subtipo [122]. O seguimento deve procurar novos sintomas, como paresia oculomotora ou envolvimento periférico [52], e a reanálise genética de casos não resolvidos é parte do seguimento das EPM sem diagnóstico [20]. A refletividade da OCT correlaciona-se com a gravidade neurológica e é um candidato a biomarcador de seguimento [69].

12. Resumo e Considerações Finais

A sialidose é uma doença lisossómica autossómica recessiva causada por variantes bialélicas em NEU1, cuja neuraminidase só funciona dentro do complexo com a PPCA e a beta-galactosidase. A perda de atividade acumula oligossacarídeos sialilados e altera a exocitose lisossómica, a microglia, a sinapse e a reabsorção tubular renal. O espetro clínico vai da hidropisia fetal do tipo II congénito, passando pelas formas dismórficas infantil e juvenil semelhantes às mucopolissacaridoses, até à epilepsia mioclónica progressiva normossomática do tipo I, que começa em média aos 16 anos mas pode surgir depois dos 50. A gravidade acompanha a atividade residual da enzima mutante.

No tipo I, a mioclonia de ação sensível a estímulos e a ataxia são quase constantes, a cognição é em regra preservada e a mancha vermelho-cereja, o sinal clássico, falta em cerca de metade dos doentes e na maioria dos doentes de Taiwan. Os PESS gigantes, os PEV alterados, a catarata pontuada e as alterações da OCT e da autofluorescência são mais constantes e justificam um exame oftalmológico completo em todas as epilepsias mioclónicas progressivas. Os testes urinários podem ser normais e o doseamento enzimático não separa a sialidose da galactossialidose sem a beta-galactosidase em paralelo; a confirmação faz-se pela análise de NEU1, cujo transcrito de referência é o NM_000434.4, com variantes fundadoras em Taiwan (c.544A>G) e no norte da Índia (c.679G>A).

Não há tratamento modificador aprovado, e o TCPH, mesmo pré-sintomático, não impediu o declínio neurológico. O tratamento é sintomático, com antiepiléticos usados fora de indicação; a melhor evidência disponível, de séries de casos, favorece o perampanel, o levetiracetam, o valproato, a acetazolamida, o clonazepam e a zonisamida, com efeitos muitas vezes transitórios, e desaconselha os bloqueadores dos canais de sódio, a gabapentina, a pregabalina e a vigabatrina. O valproato exige ponderação nas mulheres em idade fértil. A terapia génica com vetores que expressam a NEU1 e a sua chaperona PPCA corrigiu grande parte do fenótipo em ratinhos, mas continua em fase pré-clínica, e o desenvolvimento clínico depende de dados de história natural e de medidas de resultado aceites pelos reguladores. O aconselhamento genético, o teste em cascata e o diagnóstico pré-natal e pré-implantação assentam na identificação das duas variantes familiares.

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