Sequência de Robin

Sequência de Robin isolada e sindrómica: desregulação da região reguladora a montante de SOX9 (17q24.3), colagenopatias de Stickler (COL2A1, COL11A1, COL11A2), síndrome de deleção 22q11.2, síndrome de Treacher Collins (TCOF1) e diferenciais raros com Robin (TGDS, SNRPB, EIF4A3, SATB2, RBM10)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela seguinte reúne as entidades genéticas abrangidas.

Fontes da segunda tabela: [5, 7, 12, 14, 15, 30–41].

1. Introdução

1.1. Artigos fundadores e evolução histórica

Em 1923, Pierre Robin, estomatologista de Paris, descreveu a dificuldade respiratória de lactentes com queda da base da língua para trás (glossoptose) e mandíbula pequena, num artigo intitulado «La chute de la base de la langue considérée comme une nouvelle cause de gêne dans la respiration naso-pharyngienne»; em 1934 acrescentou a fenda palatina ao quadro, num artigo publicado no American Journal of Diseases of Children com o título «Glossoptosis due to atresia and hypotrophy of the mandible» [3]. Durante décadas, o conjunto foi designado síndrome de Pierre Robin, e a literatura pediátrica dos anos 1960 tratava-o com esse nome, como no trabalho de Dennison publicado na Pediatrics em 1965; Latham estudou em 1966 a patogénese da fenda palatina associada [1]. Os primeiros relatos familiares (irmãos descritos por Smith e Stowe em 1961, por Sachtleben em 1964 e por Singh e colaboradores em 1970, quatro irmãos incluindo gémeos por Shah e colaboradores em 1970, e uma família com transmissão sugestiva de herança dominante por Segreti e Maumenee em 1977) levaram o OMIM a manter a entrada 261800 com herança autossómica recessiva assinalada; Opitz notou em 1973 que, sobretudo nos casos familiares, a síndrome de Stickler deve ser a primeira hipótese, e é possível que alguns destes irmãos tivessem síndrome de Stickler ou de Wagner [6]. Em 1975, Hanson e Smith descreveram a forma em U do defeito palatino e propuseram que a fenda fosse a consequência mecânica da hipoplasia mandibular precoce, chamando ao quadro «Robin anomalad»; o termo «sequência de Robin» foi proposto em 1982 por Carey, Fineman e Ziter [1, 3].

1.2. O conceito de sequência

Em dismorfologia, uma sequência é um padrão de anomalias em que uma ou mais alterações morfológicas secundárias decorrem em cascata de uma única malformação, disrupção, displasia ou deformação. A SR é o exemplo canónico: a micrognatia impede a descida da língua, a língua retroposta interpõe-se entre as cristas palatinas e impede o seu encerramento, e a mesma língua, deslocada para a orofaringe, obstrui a via aérea [3, 42]. Esta noção tem consequências práticas. A SR não é um diagnóstico etiológico, mas a descrição de um mecanismo comum a mais de 170 entradas do OMIM; a pesquisa do termo de fenótipo «Pierre-Robin sequence» numa ferramenta de análise facial devolve cerca de 100 síndromes [3]. Quando a SR coexiste com uma síndrome, o consenso internacional recomenda nomear ambas (por exemplo, «SR com síndrome de Stickler») [4].

1.3. Definições e heterogeneidade

A falta de uma definição uniforme marcou a literatura da SR. Um inquérito europeu de 2015 (101 respostas, sobretudo do Reino Unido, Alemanha, Países Baixos, Suécia e França) encontrou 56 combinações de características usadas para definir a SR, com a FP obrigatória em 55%–96% dos centros conforme o país e as dificuldades alimentares exigidas por 19%; nos Países Baixos e na Bélgica, 14 equipas usavam 6 definições diferentes, por vezes dentro do mesmo centro; na American Cleft Palate-Craniofacial Association, 73 respostas deram 14 definições, sendo a combinação micrognatia, glossoptose e FP a mais citada (44%) [3]. Uma revisão de 440 estudos mostrou que o epónimo «Pierre Robin sequence» era usado em 62% e «Robin sequence» em 23%; a definição mais frequente era micrognatia, glossoptose e OVAS, com ou sem FP (29%), e a FP era exigida em 46% dos artigos, com deslocação progressiva, entre 2009 e 2016, para a definição sem FP obrigatória [3].

Os livros de referência refletem esta variação. O Oxford Desk Reference define a SR pela tríade micrognatia, FP e OVAS, e nota que muitos clínicos usam o termo com apenas duas das três características [2]. O manual brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar exige pelo menos duas das características micrognatia, glossoptose e fissura palatina [10]. O consenso internacional de Utrecht, de 2016 (145 participantes de 24 países), estabeleceu que a micrognatia é a característica primária, que a glossoptose e a OVAS são obrigatórias e que a FP é uma característica comum e adicional [4]. A diretriz europeia de 2024, elaborada por um grupo de trabalho da ERN CRANIO, adotou os três critérios originais e acrescentou que, por não existirem instrumentos objetivos para a micrognatia e a glossoptose, o diagnóstico assenta sobretudo na AOS confirmada por estudo do sono [3]. O protocolo nacional francês de diagnóstico e cuidados (PNDS) de 2021, elaborado pelo centro de referência SPRATON, ilustra a persistência desta divergência. O centro subscreveu o consenso de Utrecht, mas o PNDS adota a definição ainda mais usada em França, a tríade anatómica de retrognatia, glossoptose e FP posterior mediana de qualquer extensão (velar ou velopalatina, completa ou incompleta), sem exigir a OVAS, embora esta seja frequente [18]. Para tornar comparáveis as bases de dados e os estudos epidemiológicos, o mesmo documento recomenda registar sempre se se trata de «SR com fenda» ou de «SR sem fenda» [18]. O PNDS atribui o inquérito de 2010 que encontrou 14 definições (73 respostas) a 204 especialistas reunidos num congresso neerlandês dedicado às fendas, enquanto a diretriz europeia o situa entre membros da American Cleft Palate-Craniofacial Association; os números coincidem e a diferença é apenas de atribuição [3, 18]. Ao longo do artigo, a designação SR segue a definição de 2016 e de 2024; quando um estudo ou uma diretriz usou outra definição, essa diferença é assinalada.

1.4. Classificação etiológica e marcos moleculares

A diretriz europeia distingue a SR clinicamente isolada, subdividida em isolada confirmada (teste genético atualizado sem diagnóstico e boa evolução clínica aos 18–24 meses, à parte o que decorre da própria SR) e isolada presumida (sem teste atualizado ou criança com menos de 18–24 meses), da SR clinicamente não isolada, subdividida em SR sindrómica, com diagnóstico confirmado geneticamente ou só clínico, e «SR plus», em que existem anomalias adicionais que não constituem uma síndrome reconhecível [3]. Na ausência de teste atualizado, deve continuar a considerar-se uma causa genética [3]. O PNDS francês usa a mesma lógica com prazos ligeiramente mais curtos: a SR isolada é fortemente suspeitada ao nascimento num recém-nascido de termo, eutrófico e sem outra anomalia morfológica, clínica ou neurológica, e confirma-se por volta dos 18 meses (entre os 12 e os 18 meses, na secção de seguimento genético) se todos os exames forem normais, sem miopia nem anomalia radiológica óssea, e o desenvolvimento psicomotor for normal; o doente com outras anomalias e estudo genético repetidamente negativo é classificado como «SR plus» [18].

Os marcos moleculares da SR isolada concentram-se no locus de SOX9. Em 2004, Jamshidi e colaboradores descreveram uma SR isolada com translocação equilibrada t(2;17); em 2007, Jakobsen e colaboradores localizaram o ponto de quebra de outra t(2;17) a 1,13 Mb a montante de SOX9 e propuseram a desregulação de SOX9 e KCNJ2; em 2009, Benko e colaboradores demonstraram, com análise de ligação, translocações, microdeleções e uma variante pontual num elemento conservado com atividade de potenciador, que alguns casos de SR resultam da disrupção de elementos reguladores de muito longo alcance de SOX9 [8, 43, 44]. Em 2020, Long e colaboradores identificaram em células da crista neural craniana humanas os agrupamentos de potenciadores responsáveis e propuseram que a SR isolada é uma «enhanceropatia» [45]. Em paralelo, a revisão sistemática de 2026 sobre o panorama genético da SR mostrou que a contribuição monogénica para a SR isolada é restrita e que SOX9 é o locus predominante [7].

1.5. Âmbito do artigo

O artigo trata a SR isolada e sindrómica em conjunto, porque a apresentação neonatal, a avaliação respiratória e alimentar e grande parte do tratamento são comuns. A diretriz europeia aplica-se formalmente à SR sem síndrome confirmada ou fortemente suspeita e exclui a SR com síndrome de Stickler, microssomia craniofacial, síndrome de Nager, síndrome de Treacher Collins ou deleção 22q11.2, embora reconheça que a abordagem funcional se sobrepõe [3]. As síndromes de Stickler, as colagenopatias tipo II, a displasia campomélica, a síndrome de deleção 22q11.2 e a síndrome de Treacher Collins são descritas apenas nos aspetos que interessam ao reconhecimento e à gestão da SR. As síndromes de Catel-Manzke (TGDS), cerebro-costo-mandibular (SNRPB), Richieri-Costa-Pereira (EIF4A3), associada a SATB2 e TARP (RBM10) são tratadas como diferenciais com subsecções próprias.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Patogénese mecânica e embriologia

O modelo clássico parte de uma hipoplasia da região mandibular antes das 9 semanas de gestação. A mandíbula pequena mantém a língua numa posição alta e posterior, entre as cristas palatinas verticais; estas não conseguem horizontalizar-se e encontrar-se na linha média, e as cristas posteriores têm de «crescer por cima» da língua. Daí resulta uma fenda do palato secundário de contorno arredondado, em U, diferente da forma em V invertido da maioria das fendas palatinas primárias [1, 2]. A diretriz europeia situa a interferência antes da 10.ª semana e descreve a fenda larga em U como típica, embora o consenso de 2016 sublinhe que a forma em U não é constante [3, 4]. A embriologia palatina normal enquadra o calendário: as massas mesenquimatosas dos processos palatinos laterais fundem-se entre si, com o septo nasal e com o processo palatino mediano, e o lábio superior e o palato estão completos às 12 semanas; no sexo feminino a fusão das cristas ocorre cerca de uma semana mais tarde [46]. A ressonância magnética (RM) fetal de fetos depois confirmados com SR mostrou a língua deslocada para dentro da fenda, e não no pavimento da boca, o que apoia a interferência mecânica [1, 3].

O modelo puramente mecânico não explica todos os casos. Estudos eletrofisiológicos sugerem disfunção neuromuscular e do tronco cerebral na SR isolada, um estudo eletromiográfico apontou tónus neuromuscular anómalo da língua, e a diretriz europeia admite que a fisiopatologia exata é incerta, com contributos de disfunção motora lingual e faríngea e micrognatia de origem óssea ou neuromuscular [3, 4]. Na série prospetiva de Bauru (HRAC-USP, Brasil), com 36 crianças com SR isolada seguidas até aos 4 anos, a fenda era completa em U em 75% e em V em 25%, e os autores propuseram que, numa parte dos casos, a FP possa ser o evento primário [47]. A revisão da ontogenia de Logjes e colaboradores integra estas observações num modelo em que a SR resulta de eventos do desenvolvimento orofaríngeo condicionados por um espaço estomodeal reduzido, com uma configuração anatómica que predispõe à FP [48]. Os componentes musculoesqueléticos descritos incluem malformação do hioide, retroposição mandibular e menor eficiência do genioglosso na tração anterior da língua [10].

O PNDS francês situa o processo entre o 45.º e o 55.º dia de vida embrionária, o período de formação do palato secundário: na 7.ª semana a mandíbula começa a crescer para baixo e para a frente e arrasta a língua, o que permite às cristas palatinas aproximarem-se e fundirem-se, no sentido anteroposterior a partir do buraco incisivo, até à 11.ª semana [18]. O documento organiza a fisiopatologia em três teorias, hoje vistas como complementares e por vezes coexistentes no mesmo doente. Na teoria mecânica ou anatómica, o défice de crescimento mandibular é primário, por anomalia do osso ou do tecido conjuntivo; é o modelo das disostoses mandibulofaciais e, segundo os autores, o que justifica as abordagens cirúrgicas precoces, em particular a DOM. Na teoria neurodesenvolvimental ou funcional, a micrognatia é secundária a uma hipomobilidade orofacial pré-natal, de origem central (tronco cerebral, controlo da sucção-deglutição) ou periférica (miopatias, síndromes miasténicas), e a mesma origem neurológica explica a micrognatia e as perturbações respiratórias e alimentares neonatais; este modelo fundamenta as abordagens conservadoras não invasivas enquanto se espera o crescimento mandibular. A terceira teoria, de compressão extrínseca da mandíbula contra o esterno (gravidez múltipla, oligoâmnio, anomalias uterinas), é minoritária [18].

2.2. Categorias etiológicas e crescimento mandibular

Três grupos de mecanismos produzem a micrognatia inicial: deformação por restrição do movimento e do crescimento fetal (oligoâmnio, posição fetal anómala); défice neurológico ou neuromuscular com movimento fetal pobre e acinesia, como na distrofia miotónica congénita ou na sequência de Moebius; e anomalia intrínseca da mandíbula ou do tecido conjuntivo, como nas colagenopatias e disostoses [2, 49]. A distinção tem consequências para o prognóstico: na sequência de deformação, a mandíbula atinge habitualmente tamanho normal por volta dos 2 anos, enquanto nas síndromes com anomalia mandibular intrínseca o crescimento mantém-se deficiente; na síndrome de Stickler, com hipoplasia maxilar concomitante, mandíbula e maxila podem tornar-se proporcionadas [2]. Na coorte neerlandesa de Basart e colaboradores, a SR por deformação tendia a melhorar espontaneamente, enquanto a SR por displasia (tecido anómalo na mandíbula, laringe ou faringe) mantinha desenvolvimento anómalo pós-natal, o que influencia a gestão cirúrgica da via aérea [3, 19]. Esta expectativa de recuperação não se confirma na SR isolada estudada a longo prazo: a cefalometria mostra mandíbula consistentemente mais curta, sem crescimento de recuperação completo (secção 3.6) [3].

2.3. SOX9 e a sua região reguladora a montante

SOX9 (17q24.3; transcrito MANE NM_000346.4) codifica um fator de transcrição com caixa HMG (high mobility group) que funciona como regulador da condrogénese: liga o motivo ACAAAG em potenciadores e super-potenciadores e ativa COL2A1, COL9A1, COL11A2, ACAN, SOX5 e SOX6; em conjunto com SF1 ativa a hormona anti-mülleriana na determinação testicular [34, 40]. A regulação de COL2A1 por SOX9 explica a sobreposição fenotípica entre a displasia campomélica e a displasia espondiloepifisária congénita [13]. O ClinGen atribui a SOX9 pontuação 3 de haploinsuficiência, mas classifica como «limitada» a evidência da relação gene-doença para a SR isolada [34].

O gene situa-se num deserto génico, dentro de um domínio topologicamente associado (TAD) que se estende por cerca de 2 Mb a montante e contém potenciadores específicos de tecido. As variantes na região codificante causam displasia campomélica com penetrância completa; translocações, inversões e deleções a montante deixam a região codificante intacta, mas reduzem a expressão de SOX9 nos tecidos cujo potenciador foi separado ou removido [13, 50]. A gravidade diminui com a distância ao gene: os pontos de quebra a montante distribuem-se por três agrupamentos, um proximal a 50–375 kb (displasia campomélica, muitas vezes com perturbação do desenvolvimento sexual em 46,XY), um distal a 789–932 kb, redefinido por Fonseca e colaboradores até 585–601 kb (displasia campomélica acampomélica), e um agrupamento «SR» a 1,03–1,26 Mb (SR isolada); deleções com mais de 1 Mb a montante associam-se igualmente a SR [9, 50]. Dois indivíduos com quebras a 899 kb e 932 kb tinham achados esqueléticos tão ligeiros que a alteração se transmitiu por várias gerações [13]. Uma região comum de cerca de 0,5 Mb a montante, quando duplicada ou deletada, causa perturbação do desenvolvimento sexual isolada, sem displasia [13].

Os estudos que definiram o locus da SR isolada são os seguintes. Jakobsen e colaboradores estudaram 10 doentes dinamarqueses com SR não sindrómica e identificaram uma t(2;17)(q23.3;q24.3) com ponto de quebra a 1,13 Mb a montante de SOX9 e 800 kb a jusante de KCNJ2, com expressão reduzida de SOX9 e KCNJ2 medida por PCR quantitativa após transcrição reversa (RT-qPCR) em cinco doentes [44]. Benko e colaboradores estudaram uma família de quatro gerações com 12 afetados e SR isolada de transmissão dominante, ligada a um intervalo de 5,4 Mb em 17q24.3-q25.1 (lod score máximo de 3,32), em que um microarray de hibridação genómica comparativa identificou uma deleção heterozigótica de 75 kb, situada 1,38 Mb a montante de SOX9 e com 10 elementos não codificantes muito conservados, que segregava com a doença; em 11 doentes adicionais encontraram duas deleções de novo (uma centromérica de mais de 319 kb e uma telomérica de 36 kb) [6, 8]. Os mesmos autores encontraram, em três famílias com SR isolada autossómica dominante, translocações com pontos de quebra em 17q24 agrupados em 160 kb num deserto génico entre KCNJ2 e SOX9 com mais de 200 elementos não codificantes muito conservados, translocações agrupadas a 1,06–1,23 Mb a montante, microdeleções de cerca de 1,5 Mb centroméricas e teloméricas a SOX9 e uma variante pontual heterozigótica num elemento conservado com atividade de potenciador que anulava a função in vitro e alterava a ligação de MSX1; na mandíbula de murganho em desenvolvimento, a cromatina da região de 3 Mb delimitada pelas deleções descompactava-se especificamente nas células que expressam Sox9 [8]. Gordon e colaboradores descreveram duas novas deleções familiares e identificaram, por imunoprecipitação da cromatina com sequenciação (ChIP-seq) para p300 em tecido craniofacial de murganho, vários potenciadores validados em murganho e peixe-zebra, alguns dentro das deleções, e situaram o locus da SR a cerca de 1,2–1,5 Mb [51]. Fukami e colaboradores descreveram um homem com SR e hipoplasia ligeira da omoplata esquerda, com inversão paracêntrica 17q21.31–q24.3 e microdeleção entre −4,15 e −1,16 Mb, e concluíram que a região para lá de 1,16 Mb contém potenciadores críticos para a mandíbula [52]. Smyk e colaboradores descreveram uma deleção de novo de cerca de 1,58 Mb, que inclui MAP2K6 e termina a 1,28 Mb de SOX9, num doente com SR e osteopenia com fraturas múltiplas [53]. Castori e colaboradores descreveram uma família italiana de três gerações com deleção de cerca de 1 Mb que inclui KCNJ2 e KCNJ16, transmissão dominante de SR, sinais esqueléticos de displasia campomélica acampomélica em alguns membros e dificuldades de aprendizagem nos homens afetados, o que demonstra continuidade fenotípica entre as duas entidades e variabilidade intrafamiliar [11]. Amarillo e colaboradores descreveram uma menina de 18 meses com SR isolada e uma microdeleção de cerca de 623 kb sem genes, herdada da mãe (que tinha FP), situada a cerca de 725 kb a montante da extremidade 5′ de SOX9; esta distância não coincide com a dos agrupamentos de mais de 1 Mb e pode refletir diferenças de versão do genoma ou de ponto de referência [54].

Long e colaboradores, trabalhando com células da crista neural craniana humanas derivadas de células estaminais, identificaram três agrupamentos de potenciadores, EC1.45, EC1.35 e EC1.25, situados a 1,45, 1,35 e 1,25 Mb a montante de SOX9, ativos apenas na crista neural craniana e no tecido craniofacial fetal e inativos nos condrócitos [45]. A deleção heterozigótica de EC1.45 reduziu em 50%–55% a expressão do alelo afetado; o efeito de EC1.25 foi menor; a atividade de EC1.45 depende do motivo «Coordinator» e da ligação de TWIST1 [45]. No murganho, a deleção homozigótica do ortólogo de EC1.45 reduziu a expressão de Sox9 apenas cerca de 13%, mas alterou de forma reprodutível a forma da mandíbula, e a haploinsuficiência de Sox9 na crista neural produziu micrognatia e FP com penetrância incompleta, o que mostra a sensibilidade particular da mandíbula à dosagem de SOX9 [45]. As deleções dos doentes raramente se sobrepõem e contêm um ou outro agrupamento; as translocações que separam EC1.25 e EC1.45 do gene parecem associar-se a fenótipos mais graves [45]. Em 2025, um estudo pré-clínico mostrou que três variantes de origem neandertal aumentam a atividade de EC1.45 em progenitores da crista neural de peixe-zebra e que a sobre-expressão de SOX9 nessas células expande os precursores cartilagíneos, o que sugere que variação neste potenciador modula também a morfologia facial normal [55].

Do ponto de vista diagnóstico, estas lesões (deleções num deserto génico, translocações equilibradas, variantes pontuais em potenciadores e alterações das fronteiras do TAD do locus Sox9–Kcnj2) não são detetadas pela sequenciação do exoma; as deleções são detetáveis por microarray se a densidade de sondas na região 17q24.3 for suficiente, as translocações equilibradas exigem cariótipo, sequenciação de leitura longa ou genoma, e as variantes pontuais em potenciadores só são identificáveis por sequenciação do genoma ou dirigida [3, 7, 13]. Estas lesões descrevem-se por coordenadas genómicas com a versão do genoma e pela distância a SOX9, porque não têm descrição codificante segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS); 48% dos estudos incluídos na revisão sistemática de 2026 não indicavam o genoma de referência, o que explica parte das discrepâncias de distância entre publicações [7].

2.4. Outros genes e loci da SR isolada

A revisão sistemática de van de Velde e colaboradores (107 estudos, 777 sujeitos com SR, 244 com resultados genéticos) listou, para a SR clinicamente isolada, variantes em BMPR1B, SLC39A11 (CNV), SOX9 (variantes pontuais e CNV, em cinco estudos), TBX22 e ZNF804B (CNV), deleções 2p16 e Xp11, duplicações 14q e 22q11 e uma translocação equilibrada t(2;17) [7]. Os autores concluíram que a contribuição monogénica para a SR isolada é restrita e que SOX9 predomina [7]. Na série de Melbourne de 141 SR não sindrómicas, a sequenciação dos elementos conservados a montante de SOX9 num subgrupo de SR plus encontrou apenas uma substituição num local putativo de ligação de GATA1, herdada de uma mãe não afetada, o que indica que variantes pontuais nestes elementos são raras [56]. Fora do locus de SOX9, foi descrita uma família com SR (pai, tia paterna e probando com fenda do palato secundário, micro-retrognatia, microstomia, hipoplasia malar e oligodontia) e translocação t(1;2)(p34;q33) que interrompe o primeiro intrão de FAF1, com expressão reduzida nos linfócitos do probando; o locus de FAF1 associou-se também à FP num estudo de 2530 trios com fendas não sindrómicas [6]. A diretriz europeia refere ainda SLC10A7, identificado por exoma em trio numa displasia esquelética com amelogénese imperfeita e SR [3].

2.5. Colagénios: síndrome de Stickler e colagenopatias tipo II

Os colagénios tipo II, IX e XI são expressos no vítreo, no ouvido interno e na cartilagem; os tipos II e XI formam fibrilas e o tipo IX associa-se à sua superfície [57]. A cadeia α1(XI), codificada por COL11A1, forma um heterotrímero com α2(XI) e α1(II) que nucleia e limita o diâmetro das fibrilas de colagénio II; variantes de splicing nos exões de 54 pb da região C-terminal associam-se ao fenótipo de Marshall [36]. Em COL2A1, a maioria das variantes das colagenopatias tipo II são substituições de glicina no domínio helicoidal com efeito dominante-negativo, enquanto a haploinsuficiência por terminação prematura produz o fenótipo de Stickler com atingimento ocular predominante [35]. As três formas dominantes de Stickler (COL2A1, COL11A1 e COL11A2) podem associar-se a FP, SR, hipoacusia e artropatia; nas formas recessivas por COL9A1, COL9A2 e COL9A3 a FP não foi descrita, enquanto a forma recessiva por COL11A1 bialélico inclui surdez profunda e FP, e LOXL3 foi descrito em duas famílias consanguíneas com miopia elevada, degenerescência vítrea, FP e baixa estatura [57]. A síndrome de Stickler é a causa genética mais frequente de SR [22, 57].

2.6. Deleção 22q11.2

A síndrome de deleção 22q11.2 (OMIM 192430) é, na revisão sistemática de 2026, a anomalia cromossómica mais frequente na SR não isolada [7]. Os achados palatinos foram quantificados numa série de 1048 doentes: FP em 28,5% (franca em 4,4% e submucosa em 22,8%), fenda lábio-palatina em 0,6%, incompetência velofaríngea em 55,2% e anomalia palatina global em 67% [14]. A SR propriamente dita é ocasional, tanto na deleção como na duplicação 22q11.2 [58]. A proporção de deleção 22q11.2 entre doentes com SR varia entre séries (secção 3.9).

2.7. Disostoses mandibulofaciais e doenças da maquinaria de splicing

A síndrome de Treacher Collins (TCOF1, POLR1C, POLR1D) cursa com micrognatia, SR, FP e insuficiência velofaríngea, e 60%–70% dos casos resultam de variantes de novo [2, 59]. Várias síndromes com fenótipo craniofacial e SR resultam de defeitos do spliceossoma: disostose mandibulofacial tipo Guion-Almeida (EFTUD2), síndrome de Nager (SF3B4), síndrome de Richieri-Costa-Pereira (EIF4A3) e síndrome cerebro-costo-mandibular (SNRPB) [60]. Na síndrome cerebro-costo-mandibular, as variantes de SNRPB agrupam-se num exão alternativo que contém um codão de terminação prematuro (exão «veneno»); as variantes aumentam a inclusão deste exão, o transcrito é degradado por decaimento mediado por mutações sem sentido e a quantidade de SNRPB diminui sem desaparecer; não foram encontradas variantes nulas nem deleções em sobreviventes [38, 60]. Na síndrome de Richieri-Costa-Pereira, o mecanismo é uma expansão bialélica de repetições na região 5′ não traduzida de EIF4A3, que também escapa à sequenciação do exoma [3, 7].

2.8. TGDS, SATB2 e RBM10

A síndrome de Catel-Manzke resulta de perda de atividade da TGDS. Esta enzima produz UDP-4-ceto-6-desoxiglucose, um metabolito que regenera NAD+ na UXS1; o défice inativa a UXS1 e compromete a síntese de glicanos do esqueleto, segundo um trabalho publicado na Nature em 2025 [37]. O Inborn Metabolic Diseases classifica-a entre os defeitos de síntese de glicosaminoglicanos, com FP, glossoptose, micrognatia e hiperfalangia bilateral [61]. A síndrome associada a SATB2 resulta de variantes intragénicas, deleções 2q33.1, translocações ou duplicações que envolvem SATB2, geralmente de novo [15]. A síndrome TARP, de herança recessiva ligada ao X, resulta de variantes hemizigóticas truncantes (de mudança de grelha de leitura e sem sentido) em RBM10 (Xp11.3), um gene expresso nos arcos branquiais e nos membros do embrião de murganho a meio da gestação, o que é coerente com o fenótipo; a função molecular de RBM10 não é descrita em pormenor nas fontes consultadas [41]. Representou 9 sujeitos com SR na revisão sistemática de 2026 [7].

2.9. Causas cromossómicas e teratogénicas

Na SR não isolada, a revisão de 2026 listou, além da deleção 22q11.2, deleções 18q22, 1p36, 1q43q44, 2p16.3, 3q22.1, 4p16 (Wolf-Hirschhorn), 4q21–q34, 5p15 (cri-du-chat), 7q11.23 (Williams), 12q13, 16p11.2, 21q21–q22 e 22q12.2, duplicações 1q21, 15q11-q13 e 22pter-q12.3, translocações equilibradas que envolvem 17q (t(8;17), t(17;18), t(17;20)) e trissomias em mosaico [7]. Alguns achados (monossomia X, deleção 16p11.2, duplicações 1q21.1 e 12p13.31) foram considerados provavelmente não relacionados com a SR [7]. A deleção 4q terminal associa-se a SR em 28% dos casos e a mortalidade de 50% antes dos 15 meses [62]. A microdeleção 15q24 inclui SR entre as anomalias ocasionais [63]. Entre as exposições teratogénicas descritas incluem-se o álcool, o metotrexato, o ácido valproico e o tamoxifeno [10].

2.10. Síntese gene a gene

Fontes dos transcritos: VariantValidator, consulta de outubro de 2026 [40]; mecanismos [7, 15, 35–38, 41, 45].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Manifestações por sistema

A tríade de micrognatia, glossoptose e OVAS acompanha-se de manifestações noutros sistemas, que decorrem da própria sequência ou da causa subjacente. O manual brasileiro de síndromes genéticas organiza-as como se segue [10].

3.2. Obstrução das vias aéreas superiores

A OVAS foi descrita em 18% a 100% dos doentes com SR, conforme a definição e o método de avaliação; nos dois estudos populacionais que a quantificaram, atingia 87%–93% [3, 17]. Um lactente saudável tem menos de um evento obstrutivo por hora de sono [3]. Na SR, a obstrução localiza-se na base da língua, na laringofaringe ou em ambas, agrava-se em decúbito dorsal, durante o sono e durante a alimentação, e inclui um espetro de AOS, apneias centrais, hipoventilação e hipoxia; acordado, o lactente pode ter estertor, tiragem, crises de cianose e eventos breves resolvidos inexplicados (antes designados eventos com aparente risco de vida) [3, 4]. É frequente um pectus excavatum profundo a cada inspiração, com tiragem supraesternal e intercostal [2]. A obstrução pode instalar-se ao longo dos primeiros 2 meses: numa série de 11 lactentes, 10 tiveram problema respiratório, com início tardio (dia 24 a dia 51) em 7 [1, 3]. A hipoxia significativa pode ocorrer sem sinais clínicos óbvios [1]. A obstrução não tratada associa-se a cor pulmonale, atraso de crescimento, morbilidade metabólica, cardiovascular, neurocognitiva e comportamental e morte [1, 3].

O estado sindrómico não prevê a gravidade da AOS. Num estudo com PSG de pelo menos 4 horas em 39 lactentes (15 com SR isolada), todos tinham AOS, sem diferença de AOS grave entre isolada e não isolada, e a necessidade de intervenção além do decúbito ventral durante o internamento foi de 53,3% na isolada e de 79,2% na não isolada (diferença não significativa) [3]. Numa coorte neerlandesa de 59 doentes, com PSG em 42 numa idade mediana de 47 dias, também não houve diferença entre os grupos [3]. Em 71 lactentes com menos de 90 dias, os 49 que não estavam sob suporte respiratório tinham todos disfunção respiratória na PSG (índice de apneia-hipopneia, IAH, inferior a 10 por hora em 15, de 10,1 a 20 em 15 e superior a 20 em 19); cada milímetro adicional de comprimento mandibular na tomografia computorizada (TC) reduzia cerca de 27% o risco de necessitar de suporte (odds ratio, OR, 0,73; IC95% 0,56–0,96) [3]. A endoscopia mostrou anomalias adicionais da via aérea em 17,4% das SR isoladas e em 55,6% das SR plus, e dificuldade major de exposição laríngea em 15,5% de 58 doentes [3].

A história natural da AOS no primeiro ano foi descrita num estudo prospetivo francês de 45 lactentes (2018–2021), com PSG aos 2 meses e aos 8 meses. Sem tratamento, em decúbito dorsal, a AOS era grave em 77% na primeira PSG; o índice de apneia-hipopneia obstrutiva (OAHI) mediano desceu de 17 por hora para 5 por hora e a eficiência do sono subiu de 77% para 88% [64]. Sob tratamento na primeira PSG, a AOS mantinha-se grave em 81% dos doentes em decúbito lateral, 47% em decúbito ventral e 85% com suporte respiratório, e a PSG alterou o tratamento em 40% (desescalada em 18% e escalada em 22%) [64]. Estes dados indicam melhoria espontânea até valores próximos do normal aos 8 meses na maioria, mas com AOS grave persistente nos primeiros meses apesar do tratamento postural. O PNDS francês descreve um perfil temporal concordante a partir da experiência do centro de referência: na maioria das crianças, a obstrução agrava-se nas primeiras 4 semanas, mantém-se estável e insatisfatória durante cerca de 3 meses e melhora entre os 4 meses e o 1 ano, com reagravamentos tardios possíveis, sobretudo nas formas sindrómicas; ao longo do dia, é maior no sono paradoxal e durante a mamada e menor no despertar calmo ou com chupeta não nutritiva [18]. A obstrução tem uma componente anatómica (colapso entre a base da língua retroposta e a parede faríngea posterior) e uma componente funcional (hipotonia da base da língua e faringolaríngea e falta de coordenação entre deglutição e ventilação) [18].

3.3. Alimentação e crescimento

As dificuldades alimentares resultam de vários mecanismos: alteração anatómica da sucção e da deglutição, exaustão e aumento das necessidades metabólicas causados pela obstrução, refluxo e regurgitação por pressão intratorácica negativa, anomalias dos esfíncteres esofágicos superior e inferior em 30%–70% e aspiração em 5%–65% [3]. O consenso de 2016 propõe definir perturbação alimentar na SR como a incapacidade de ingerir eficazmente quantidades orais adequadas ao crescimento (por exemplo, mais de 30 minutos por biberão) ou alimentação oral que agrava a obstrução ou causa aspiração; as dificuldades podem piorar nas primeiras semanas e tendem a melhorar a partir dos 4 meses [4]. Numa série de 24 SR isoladas, 79% precisaram de alimentação entérica, durante menos de 3 semanas em 3, de 3 semanas a 3 meses em 2, de 3 a 6 meses em 4, de 6 a 12 meses em 9 e por mais de 12 meses em 1; nem a gravidade da micrognatia, da glossoptose ou da laringomalácia nem o estado sindrómico previram alimentação entérica prolongada [3]. Os estudos de eletromiografia e manometria encontraram anomalias esofágicas em 30%–54%, com refluxo resistente ao tratamento habitual e tendência à resolução espontânea depois dos 12 meses; em 20 SR isoladas de Bauru, a pH-metria mostrou refluxo patológico em 30% aos 2 meses, com diminuição significativa aos 4 e 6 meses [3].

O crescimento é afetado no primeiro ano. Num estudo de 49 doentes, 57% tinham desnutrição (escore z de peso para a idade igual ou inferior a −1) na alta e mais de 30% não tinham sido avaliados por nutricionista; em 63 SR isoladas, a má progressão ponderal atingiu 27% e o atraso do desenvolvimento 10%; numa coorte de 34 SR isoladas, a recuperação ocorreu entre os 2 e os 12 meses e, ao ano, a maioria estava a menos de 1 desvio-padrão da média [3]. A má progressão ponderal pode ser o sinal de uma obstrução crónica não reconhecida [3, 4].

O PNDS francês acrescenta a perspetiva do centro de referência de Necker. A fenda, por si, explica mal as dificuldades: os lactentes com fenda lábio-gengivo-palatina, com defeito maior, têm menos problemas de sucção do que os lactentes com SR, e um estudo recente identificou a SR como o fator de risco mais forte de dificuldades alimentares entre as crianças com fenda [18]. A posição posterior da língua também não basta, porque a sucção não nutritiva anterioriza a língua e alivia de imediato a obstrução, a gravidade da glossoptose não se correlacionou com a da dificuldade alimentar e as técnicas que trazem a língua para a frente não melhoraram a capacidade de mamar; o mecanismo dominante seria uma falha da coordenação sucção-deglutição-ventilação no tronco cerebral, apoiada pelos estudos eletromiográficos e esofágicos, à qual se somam a travagem da sucção por qualquer lactente com dificuldade respiratória e o aumento do gasto energético pela tiragem [18]. O documento distingue mamadas demasiado longas (mais de 30 minutos), ingestão oral reduzida com crescimento insuficiente, alimentação oral insegura (aspiração, episódios de mal-estar) e agravamento respiratório pela alimentação oral; todas as crianças de grau 3 precisam de suporte nutricional, cerca de dois terços das crianças seguidas no centro precisaram de nutrição entérica (NE) de suporte, mais prolongada nas formas sindrómicas e associadas, e nenhuma conseguiu mamar ao peito [18]. Numa série prospetiva de Necker de SR isoladas graves do ponto de vista funcional (pelo menos 3 meses de NE), seguidas durante 12 anos, 74% já não tinham dificuldades alimentares aos 15 meses, 18% mantinham-nas aos 3 anos e 6% aos 6 anos, uma proporção inferior à observada na população pediátrica geral; a disfagia para pedaços, as fobias alimentares e os reflexos nauseosos intensos concentram-se nas formas sindrómicas e associadas, por défice intelectual ou perturbação motora digestiva própria da síndrome, como na síndrome de Cornelia de Lange [18].

3.4. Fenda palatina

A FP existe em 80%–90% dos doentes; a fenda típica é larga, em U, do palato secundário [3]. Na série de Bauru, a fenda era completa em U em 75% e em V em 25% [47]. A SR sem FP representa 8%–17% dos casos, e os estudos epidemiológicos que só incluíram SR com FP (68% dos estudos da meta-análise de 2023) subestimam a prevalência [17]. A literatura é contraditória quanto à maior extensão da fenda na SR do que na FP isolada; um estudo encontrou fenda até ao palato duro em 97% das SR e em 54% das FP isoladas [3, 4]. O consenso de 2016 recomenda descrever a largura, o comprimento, a extensão e a forma da fenda, usando por exemplo a classificação de Jensen (0, fenda submucosa; 1, só palato mole; 2, palato mole e menos de um terço do palato duro; 3, palato mole e entre um e dois terços do palato duro; 4, completa até ao buraco incisivo) ou o código LAHSHAL [4].

3.5. Audição

A hipoacusia é frequente, sobretudo de condução, ligeira a moderada e mais comum quando existe FP; uma revisão sistemática brasileira de 9 estudos, com meta-análise de 3, estimou para a SR com FP um OR de 2,49 (IC95% 1,24–5,00) face aos controlos, com certeza baixa [23]. A otite seromucosa é frequente em qualquer FP [46]. Podem coexistir anomalias da orelha, atresia do canal auditivo externo e aplasia dos canais semicirculares laterais, que apontam para causas sindrómicas [10].

3.6. Dentição e crescimento craniofacial

A agenesia dentária, excluindo os terceiros molares, atinge cerca de 6,9% da população geral e pouco mais de 40% dos doentes com SR; dois terços dos casos são bilaterais e quase metade envolve ambos os pré-molares mandibulares [3]. Um estudo de Bauru descreveu taurodontismo em 92,73% [3]. A cefalometria de 96 SR isoladas, comparadas com 50 FP isoladas, mostrou mandíbula consistentemente mais curta nas três idades estudadas, sem mudança da diferença depois dos 5 anos; um estudo tridimensional de Tübingen (37 SR com menos de 8 anos e 344 controlos) encontrou crescimento transversal e vertical normal com défice sagital constante do terço médio e inferior; outro estudo de 34 SR isoladas descreveu base do crânio, maxila e mandíbula mais curtas, planos mais inclinados e ausência de crescimento de recuperação [3]. As crianças com hipodontia mandibular tinham mandíbula menor, com diferença crescente com a idade [3]. Numa série de 64 SR tratadas conservadoramente e seguidas para lá dos 13 anos, 39,3% precisaram de cirurgia ortognática, sem diferença entre isoladas e sindrómicas, com predomínio de classe II e avanço mandibular mais frequente do que nas FP isoladas [3]. A fotografia tridimensional prospetiva de 19 SR isoladas tratadas com placa palatina sugeriu algum crescimento de recuperação no primeiro ano, embora a mandíbula se mantivesse mais retrognática do que nos controlos [65]. Na SR sindrómica, uma revisão sistemática de 202 casos de 20 síndromes encontrou sinais de crescimento equilibrado ou de recuperação aparente sobretudo na síndrome de Stickler e na deleção 22q11.2, com evidência limitada [66].

3.7. Fala e linguagem

Os estudos de fala na SR incluem apenas doentes com FP e excluem a SR sindrómica [3]. A disfunção velofaríngea (DVF) variou entre 14,3% e 60% e a cirurgia secundária da fala entre 13,4% e 47,6%; aos 5 anos, só 32% tinham articulação sem características de fala de fenda num estudo [3]. A comparação com a FP isolada mostra resultados contraditórios para a DVF e para a cirurgia secundária, mas 4 de 6 estudos de articulação encontraram erros mais frequentes e mais graves na SR [3]. O registo sueco de 433 crianças de 5 anos com fenda do palato duro e mole confirmou esta diferença: na SR com condições adicionais, a probabilidade de produção consonântica adequada (OR 0,17; IC95% 0,08–0,40) e de competência velofaríngea (OR 0,24; IC95% 0,10–0,56) foi menor do que na FP sem condições adicionais, e na SR sem condições adicionais a produção consonântica adequada também foi menos provável (OR 0,50; IC95% 0,29–0,88) [67]. A idade e a técnica da palatoplastia não mostraram efeito consistente; a técnica de Furlow deu melhor nasalidade do que a de von Langenbeck num estudo de Bauru [3].

3.8. Neurodesenvolvimento, sono na idade escolar e qualidade de vida

Uma meta-análise de 16 estudos (1008 crianças) estimou défice do neurodesenvolvimento depois de 1 ano de idade em 19% (IC95% 12–26), com 10% (5–16) na SR isolada, 19% (2–44) na sindrómica, 63% (39–84) na SR plus e 35% (22–49) na não isolada em conjunto [68]. A hipoxia neonatal prolongada pode associar-se a atraso do desenvolvimento, mas vários estudos não encontraram diferenças cognitivas ou psicossociais significativas na SR isolada [3]. Em Tübingen, 21 crianças de idade escolar tratadas com placa palatina tinham OAHI mediano de 1,3 por hora contra 0,4 por hora nos controlos, uma criança não sindrómica tinha AOS grave (OAHI 57 por hora) sem queixas, e o quociente de inteligência total era de 102 contra 108 (p=0,05), dentro da normalidade, com comportamento externalizante em zona de risco [69]. Em Bauru, entre 146 crianças de 6 a 12 anos com FP completa, o rastreio de AOS foi positivo em 59,42% das SR e em 46,75% das FP isoladas (diferença não significativa), e a poligrafia domiciliária compatível com AOS ligeira a moderada atingiu 89,65% e 78,94% [70]. Na adolescência (72 doentes de 12 a 18 anos, Necker), as taxas de depressão eram favoráveis face à norma, a qualidade de vida oral era comparável à norma e a autonomia era inferior; o único determinante independente dos sintomas foi a qualidade de vida vocal e oral [3]. O PNDS francês, que cita o mesmo trabalho de Necker (estudo ADOROBIN, então em publicação), sublinha que a qualidade de vida dos adolescentes era inferior à dos controlos nas dimensões de confiança em si, relação com os outros e autonomia, e que os fatores associados a pior qualidade de vida nos adolescentes sem défice intelectual eram uma doença associada (síndrome de Stickler ou equivalente) e a qualidade de vida oral, dentária e bucal [18]. O mesmo documento descreve, mesmo na SR isolada, um atraso das aquisições na motricidade global e, em algumas crianças, maxilares tensos, abertura bucal estreita e mímica facial pobre, que justificam uma avaliação psicomotora entre os 12 e os 18 meses [18].

3.9. Proporção de formas isoladas e sindrómicas

As proporções variam com a definição de SR, o tipo de centro, a época, a duração do seguimento e a extensão do estudo genético. A tabela seguinte reúne as séries principais.

O manual Smith resume a coorte neerlandesa com 38% de SR em crianças de outro modo normais e 62% sindrómicas, das quais 9% com anomalia cromossómica, 29% com doença mendeliana (metade Stickler) e 24% sem diagnóstico, números que correspondem aos de Basart e colaboradores [1, 19]. A série de Shprintzen, citada pelo Oxford Desk Reference, tinha menos de 20% de casos isolados, com Stickler em 34% e deleção 22q11.2 em 11% [2]. A reavaliação muda o diagnóstico: na coorte neerlandesa, o diagnóstico inicial foi alterado em 48 de 191 doentes (25,1%), sobretudo de isolado para não isolado por anomalias detetadas mais tarde; na série americana, 18% dos diagnósticos isolados passaram a sindrómicos depois de mais de 1 ano e 4% fizeram o percurso inverso [3, 19]. Num seguimento de 64 lactentes publicado por Sheffield e colaboradores em 1987, 12 dos 47 sobreviventes (26%) receberam o diagnóstico de uma síndrome, mais frequentemente a de Stickler (6 casos) [6]. Na série de Bauru, 7 de 43 crianças inicialmente classificadas como SR isolada (16%) receberam depois o diagnóstico de síndrome de Stickler [47]. O PNDS francês, apoiado na série de Necker, resume as proporções em cerca de metade de SR isoladas, das quais 15% familiares (10%–15% na síntese do documento), e metade de formas com outra malformação, das quais mais de dois terços se integram numa síndrome identificada e o terço restante constitui a «SR plus»; os progressos da citogenética e da sequenciação do exoma e do genoma estão a reduzir esta última fração [18, 71]. Na revisão sistemática de 2026, as síndromes mais associadas foram a deleção 22q11.2, a síndrome de Stickler e a síndrome de Treacher Collins [7]. A frequência da deleção 22q11.2 varia entre séries: 11% na de Shprintzen, uma parte de 33% do grupo não isolado em Nijmegen e 0,43% em Minneapolis, e o consenso de 2016 considera-a uma causa pouco comum de SR [2, 4, 20, 73].

3.10. Formas sindrómicas com relevância particular

Síndrome de Stickler. É a síndrome mais frequente na SR [22, 57]. A frequência de FP é de 30%–60% com COL2A1, 60% com COL11A1 e 35% com COL11A2; a miopia atinge 80%–90% com COL2A1 e 80%–85% com COL11A1, e o descolamento de retina 40%–70% e menos de 40%, respetivamente [12]. A micrognatia é mais evidente na infância e torna-se menos distintiva com a idade; a fenda pode ser em U larga, em V estreita ou submucosa, e esta última passa muitas vezes despercebida [74]. Num inquérito a 316 doentes, 95% tinham problemas oculares (descolamento de retina 60%, miopia 90%, cegueira 4%), 84% problemas faciais, 70% perda auditiva e 90% problemas articulares [74]. Em 31 doentes com diagnóstico molecular, a SR existia em 70,96% e 41,94% precisaram de distração osteogénica mandibular (DOM) neonatal [75]; a insuficiência velofaríngea atingiu 16% [76]. A associação de SR com miopia é muito sugestiva de displasia de Stickler [77].

Colagenopatias tipo II. A displasia espondiloepifisária congénita, a displasia de Kniest e a acondrogénese tipo II/hipocondrogénese podem apresentar-se com SR, baixa estatura desproporcionada neonatal e miopia, e implicam instabilidade da coluna cervical e risco anestésico [16, 35].

Displasia campomélica e campomélica acampomélica. A fácies é semelhante à das colagenopatias tipo II, com SR e face média plana; os ossos longos podem estar encurvados, com covinhas pré-tibiais, e existem omoplatas hipoplásicas, 11 pares de costelas e pés botos; a morte neonatal resulta da instabilidade da via aérea (traqueobroncomalácia) ou da coluna cervical, e cerca de 75% dos indivíduos 46,XY têm genitais ambíguos ou femininos [13, 78]. O encurvamento falta em cerca de 10% (forma acampomélica), sobrerrepresentada entre as translocações e deleções a montante [9, 13]. No atlas Bone Dysplasias, uma criança de 18 meses com SR e omoplatas pequenas à palpação recebeu o diagnóstico clínico de forma acampomélica aos 1,5 anos, com fémures retos (figuras 20.1.1B e 20.1.5B do atlas) [79].

Deleção 22q11.2. Cardiopatia conotruncal, hipocalcemia, imunodeficiência, insuficiência velofaríngea com fala hipernasal, atraso da fala e dificuldades alimentares em cerca de 36% das crianças acompanham a SR quando esta existe [2, 14]. A sua deteção obriga a investigar anomalias cardíacas, urogenitais, esqueléticas, gastrointestinais e oftalmológicas [3].

Síndrome de Treacher Collins. Fendas palpebrais oblíquas para baixo, coloboma da pálpebra inferior, hipoplasia malar e zigomática, microtia bilateral e atresia do canal auditivo externo em um terço, com inteligência normal [2].

Outras síndromes. A SR é ocasional na síndrome de Marshall, na síndrome CHARGE, na síndrome oculocerebrofacial de Kaufman, na displasia boomerang, na síndrome de linfedema-distiquíase (FP em 4%), na síndrome de Nager e na disostose mandibulofacial com microcefalia [80–86]. Na displasia diastrófica, dois lactentes com fenda e micrognatia semelhantes à SR morreram por obstrução, e a mortalidade por obstrução, incluindo estenose laríngea, chega a 25% na primeira infância [87]. Na sequência de Moebius, a micrognatia de origem neuromuscular produz SR ou úvula bífida em um terço [49]. A síndrome de Yunis-Varón inclui glossoptose, e a malformação esternal com displasia vascular inclui glossoptose ocasional [88, 89]. A SR foi descrita na condrodisplasia com luxações articulares por IMPAD1 e na síndrome de Crane-Heise, letal, com ausência de vértebras cervicais [90, 91]. O PNDS francês, que conta mais de 80 síndromes com SR, acrescenta à lista dos diagnósticos mais frequentes noutras séries a síndrome de Loeys-Dietz, a osteopatia estriada com esclerose craniana, a atelosteogénese, as embriofetopatias por álcool, valproato e misoprostol, a síndrome de Kabuki e algumas miopatias congénitas; entre os genes mais frequentemente implicados cita COL2A1, os genes COL11 (COL11A1 e COL11A2), SOX9, KCNJ2, SATB2, SLC26A2, IMPAD1, EFTUD2, DLX5, DLX6 e EDN1 [18]. As síndromes de Catel-Manzke, cerebro-costo-mandibular, Richieri-Costa-Pereira, associada a SATB2 e TARP são descritas na secção 6.

3.11. Mortalidade: história natural e doença tratada

O manual Smith refere mortalidade até 30% em séries antigas, muito superior na SR sindrómica [1]. As séries mais recentes, de doentes tratados, dão valores inferiores. Em Utrecht, 10 de 103 doentes consecutivos (10%) morreram, numa idade mediana de 0,8 anos; 9 eram sindrómicos, 7 morreram de insuficiência respiratória (2 relacionadas com OVAS), e o único doente isolado morreu de isquemia cerebral após DOM; a anomalia neurológica associou-se a mortalidade de 40% contra 7% (OR 8,3; IC95% 1,4–49,0), sem associação com anomalia cardíaca, cirurgia respiratória neonatal ou prematuridade; a literatura revista pelos autores dava mortalidade de 2% a 26% [24]. Em Indianápolis, numa unidade de cuidados intensivos neonatais, a mortalidade foi de 16,6% em 181 doentes, associada a anomalias cardíacas e do sistema nervoso central, com 2 mortes relacionadas com obstrução e nenhuma morte na SR isolada [21]. Na base administrativa americana HCUP-KID, a mortalidade foi de 6,6% (14,1% na sindrómica e 2,2% na isolada) [25]. Na revisão sistemática genética de 2026, as 10 mortes registadas ocorreram todas em formas não isoladas [7]. Estas diferenças refletem populações distintas (unidade de cuidados intensivos, centro de referência, base administrativa) e não devem ler-se como risco vitalício de um doente individual.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A suspeita pré-natal surge quando a ecografia morfológica das cerca de 20 semanas mostra um perfil facial anómalo com retrognatia ou micrognatia; a micrognatia muito grave pode ser visível desde as 12–14 semanas, enquanto a FP isolada é difícil de detetar mesmo com ecografia tridimensional [2, 3, 46]. O polidrâmnio deve fazer considerar uma micrognatia grave o suficiente para alterar a deglutição fetal [92]. Apenas 15%–30% das SR têm diagnóstico pré-natal; num inquérito a pais de oito países europeus, a SR fora suspeitada antes do nascimento em 19% [3, 93]. A suspeita pré-natal associa-se a fenótipo pós-natal mais grave: cerca de 30% dos casos assim identificados tinham grau 3 de Cole e precisaram de intervenção na via aérea [3]. A alteração do volume de líquido amniótico (polidrâmnio ou oligoâmnio) torna 2,3 vezes mais provável um diagnóstico sindrómico (IC95% 1,3–6,3), com OR de 4,18 para o polidrâmnio (IC95% 1,6–10,9) [3]. O PNDS francês documenta a evolução da deteção: numa série de Necker publicada em 2001, com 117 casos consecutivos, só 8 (7%) tinham sido suspeitados na ecografia pré-natal, por polidrâmnio, retrognatia, FP, posição vertical da língua ou associação destes sinais; desde então, a formação dos ecografistas e o perfil fetal estrito, que em França passou a ser um corte obrigatório da ecografia morfológica das 22 semanas de amenorreia, aumentaram o diagnóstico pré-natal [18, 71]. A FP posterior continua difícil de ver: numa meta-análise de 13 estudos, a taxa de deteção variou entre 0% e 22%; nos dados de 20 registos de malformações de 12 países europeus analisados em 2003 (709 030 fetos), 198 tinham FP posterior pós-natal (1 em 3581), 23 dos quais com SR (1 em 30 827); e num estudo prospetivo norueguês (49 314 nascimentos, 1987–2004), nenhuma das 24 FP posteriores (1 em 2054) fora vista nas ecografias pré-natais [18]. Os critérios biométricos e o encaminhamento estão na secção 5.8.

4.2. Recém-nascido e lactente

A SR deve ser considerada em qualquer recém-nascido com mandíbula pequena e recuada, sobretudo se tiver FP, ruído respiratório, tiragem, dificuldade alimentar ou dessaturações. O exame de um lactente com compromisso respiratório faz-se sem alterar a posição da cabeça e do pescoço [2]. A avaliação clínica inclui a observação em decúbito dorsal, ventral e lateral, durante o sono, a vigília e a alimentação, e a manobra de anteriorização da mandíbula, que puxa a língua para a frente e ajuda a localizar a obstrução na base da língua [4]. O exame intraoral mostra uma língua pouco visível e posterior, por vezes elevada para dentro da fenda [4]. A avaliação clínica subjetiva não é suficiente: num ensaio cruzado de Tübingen, a avaliação de profissionais subestimou o índice de apneia obstrutiva em média 12,7 eventos por hora (IC95% 2,8–22,5) face à poligrafia e identificou corretamente a AOS grave em apenas 56% (decúbito dorsal) e 58% (decúbito ventral), sem efeito da profissão ou da experiência [94]. Num estudo prospetivo, doentes de grau 1 de Cole (sem sinais em decúbito dorsal) tinham AOS na PSG [3].

O PNDS francês descreve dois erros frequentes quando o anúncio é feito por um não especialista na maternidade. No primeiro, a SR não é reconhecida e fala-se de uma simples FP; trata-se em geral de formas moderadas, mas as dificuldades alimentares e respiratórias são subestimadas, o insucesso do aleitamento materno não é compreendido e o lactente tem alta sem que os pais tenham sido avisados. No segundo, o diagnóstico é anunciado por quem não tem experiência, com inquietação injustificada, pesquisa isolada dos pais na internet ou transferência urgente que o estado da criança não justifica [18].

A classificação clínica de Cole, revista, distingue três graus: grau 1, sem dificuldade respiratória em decúbito dorsal; grau 2, obstrução ligeira e intermitente em decúbito dorsal, com alguma dificuldade precipitada pela alimentação; grau 3, dificuldade moderada a grave em decúbito dorsal e incapacidade de alimentação oral [3]. O PNDS francês apresenta-a como classificação de Couly revista por Cole e formula-a em termos de tratamento: grau 1, perturbações menores, sucção facilitada autónoma possível e obstrução tolerável tratada pelo decúbito ventral; grau 2, perturbações moderadas, sucção deficiente que justifica NE e obstrução tolerável segundo critérios gasométricos que variam entre equipas; grau 3, obstrução importante que exige levantar o obstáculo [18]. Alguns grupos definiram operacionalmente o grau 3 por dificuldade alimentar grave e obstrução com saturação arterial de oxigénio (SaO2) inferior a 90% durante mais de 5% do tempo e pressão parcial de CO2 (pCO2) superior a 50 mmHg e/ou IAH superior a 10 por hora, ou crises de cianose que exigem intervenção [3].

4.3. Sinais de alarme e de urgência

São sinais de urgência as crises de cianose, a apneia, a palidez, o esforço respiratório marcado e a SatO2 igual ou inferior a 90% em oximetria contínua, que no protocolo brasileiro motivam intubação nasofaríngea após nasofibroscopia [10]. O lactente em dificuldade respiratória aguda grave estabiliza-se segundo os algoritmos padronizados de reanimação pediátrica; a cânula nasofaríngea ou a máscara laríngea podem estabilizar a via aérea [3]. A deterioração pode ser tardia: a dificuldade respiratória pode surgir até 2 meses após o nascimento, e a queda do peso ou da curva de crescimento é um sinal de deterioração [1, 3]. Uma gasometria capilar normal antes do 9.º dia de vida pode tranquilizar falsamente; os valores de pCO2 de 55 mmHg e de bicarbonato de 30 mEq/L foram usados como pontos de corte, e a vigilância da retenção de CO2 deve manter-se durante os primeiros 30 dias [3]. O PNDS francês define os motivos de transferência de um recém-nascido com SR da maternidade para a neonatologia do hospital universitário regional: dificuldade respiratória imediata ou secundária, difícil de avaliar porque as hipopneias obstrutivas do recém-nascido passam facilmente despercebidas (tiragem discreta) e a obstrução pode provocar subitamente um episódio hipoxémico grave; perturbações da sucção-deglutição que impedem a autonomia alimentar e a alta; e quadro malformativo associado com dúvida de cardiopatia congénita. A SR, mesmo associada a outras malformações, não justifica por si só uma transferência imediata, e as transferências precipitadas podem traumatizar a mãe e o vínculo mãe-bebé [18]. A obstrução respiratória mais grave do que o esperado para o grau de micrognatia deve levar a procurar obstrução a vários níveis (laringomalácia, traqueobroncomalácia, lesões da base da língua) e causas esqueléticas como os hiatos costais da síndrome cerebro-costo-mandibular [3, 60, 95].

4.4. Pistas para uma causa sindrómica

A pesquisa de uma causa subjacente começa no exame inicial e repete-se ao longo do seguimento. Os dados que orientam para entidades específicas estão resumidos na tabela seguinte.

A anamnese inclui o heredograma de três gerações com pesquisa dirigida de queixo pequeno, FP, problemas oculares, défice intelectual, mortes infantis e artrose; a história da gravidez, com exposições a fármacos (anticonvulsivantes, corticoides), álcool e tabaco, diabetes materna e volume de líquido amniótico; os problemas alimentares neonatais; e os marcos do desenvolvimento, a visão e a audição [2, 4, 46]. O exame dos pais por um geneticista pode identificar microformas de fenda, úvula bífida, fossetas labiais, micrognatia ou outros sinais de uma síndrome de expressividade variável [4, 46].

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal bioquímico ou genético para a SR. O rastreio auditivo neonatal universal pode, no entanto, identificar a hipoacusia das formas recessivas de Stickler e de outras síndromes associadas [57].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O diagnóstico de SR é clínico e funcional. O consenso de 2016 estabelece que o diagnóstico pode ser feito na presença de micrognatia, glossoptose e OVAS, e organiza a avaliação de cada característica em dois níveis [4].

A diretriz europeia de 2024 recomenda usar os três critérios originais (micrognatia, glossoptose e obstrução da via aérea), com o diagnóstico baseado sobretudo na AOS confirmada por estudo do sono, após rastreio por avaliação clínica regular e oximetria contínua; recomenda também um estudo do sono basal em todos os recém-nascidos com suspeita de SR e estudos repetidos para monitorizar o tratamento [3]. A diretriz admite que a qualidade da evidência é baixa (estudos observacionais de braço único com alto risco de viés) e que a micrognatia e a glossoptose continuam sem classificação objetiva [3]. Os critérios mais antigos, ainda usados em parte da literatura e em manuais, aceitam duas das três características ou exigem a FP [2, 10]. O PNDS francês, que exige a tríade retrognatia, glossoptose e FP (secção 1.3), considera o diagnóstico uma observação clínica do recém-nascido que não precisa de exames complementares: observa-se a retrognatia e a glossoptose e procuram-se a fenda velar ou velopalatina mediana e as dificuldades respiratórias obstrutivas; os exames servem para avaliar a gravidade funcional e a etiologia, não para confirmar a sequência [18].

5.2. Avaliação da micrognatia

O diagnóstico de micrognatia é largamente subjetivo. A cefalometria é limitada pela imagem bidimensional e pela dificuldade de imobilizar o lactente; a TC exige radiação e não tem dados normativos [4]. O Jaw Index, proposto pelo consenso de 2016, calcula-se com uma fita métrica e um medidor de profundidade (ou uma espátula): mede-se a distância de trago a trago através do ponto subnasal (arco superior) e através do pogónio (arco inferior) e o overjet alveolar; o índice é o overjet multiplicado pela razão entre o arco superior e o arco inferior [4]. Em recém-nascidos saudáveis, a concordância interobservador foi de 0,74 (IC 0,49–0,86) e a intraobservador de 0,81 (IC 0,66–0,89); o índice pode não refletir o compromisso funcional da via aérea e precisa de validação noutras populações [3, 4]. Em 204 recém-nascidos saudáveis com 2 dias, medidos com compasso, o comprimento goniomandibular foi de 5,1 ± 0,3 cm, o goniomaxilar de 5,4 ± 0,3 cm e a razão goniomaxilar/goniomandibular de 1,06 ± 0,05, com intervalo normal de 0,96 a 1,16 [3]. A fotogrametria tridimensional correlacionou-se com a TC no volume mandibular (0,8799) e evita radiação [3]. Em 150 lactentes com SR isolada estudados por TC, foram descritos três subtipos morfológicos (corpo mandibular curto; corpo curto com ângulo obtuso; corpo e ramo curtos), com implicações para o planeamento das osteotomias [3].

O PNDS francês distingue a retrognatia, que descreve só a posição recuada do rebordo alveolar inferior em relação ao superior (no recém-nascido saudável em repouso os dois rebordos estão frente a frente), da micrognatia, que se refere à largura da mandíbula, e da micro-retrognatia, que associa as duas; muitos estudos usam os três termos como sinónimos [18]. Para a gradação neonatal, refere a classificação usada por alguns autores, com o lactente em repouso, em decúbito dorsal, medida com um pequeno paquímetro graduado ou por estimativa visual: retrognatia «moderada» se a gengiva inferior estiver menos de 5 mm atrás da superior, «média» entre 5 e 10 mm e «major» acima de 10 mm. Considera o Jaw Index a medida de referência na literatura, mas de execução difícil na prática, e a imagem facial (radiografia ou TC) para quantificar a retrognatia um instrumento de investigação [18].

5.3. Avaliação da glossoptose

A glossoptose é uma entidade dinâmica, definida como deslocamento da base da língua para a orofaringe e a hipofaringe; não existe correlação definida entre o grau de micrognatia e o de glossoptose [4]. A endoscopia é o mínimo para visualizar a posição da língua e identificar outros níveis de estreitamento; a nasofaringolaringoscopia dá uma visão mais completa do que a via transoral, mas o lactente acordado e agitado pode não reproduzir as condições do sono [4]. Em 35 crianças com SR, a endoscopia acordado (mediana de 5,5 dias de vida) teve sensibilidade de 50,0% (IC95% 27,2–72,8) e especificidade de 86,7% (IC95% 59,5–98,3) para a obstrução da base da língua face à endoscopia do sono induzido por fármacos (DISE, mediana de 21 dias), que detetou significativamente mais obstruções [3]. As classificações de Yellon e de de Sousa associaram-se à gravidade clínica, mas com sensibilidade de 56,2% e 28,1% e correlações baixas com a classificação de Cole [3]. A DISE implica riscos anestésicos [3].

O centro de referência francês propôs uma gradação clínica da glossoptose em três estádios, para correlacionar os dados anatómicos com os funcionais. O recém-nascido é examinado em repouso, acordado e calmo, mantido pelo examinador em posição semissentada a 45°; abre-se suavemente a boca e baixa-se a mandíbula com o polegar para observar a língua [18].

Fonte da tabela: [18]. O PNDS considera a laringoscopia nasofaríngea vigil muitas vezes ineficaz para localizar o ponto de obstrução, porque o lactente está agitado e com tensão muscular excessiva, e, embora cite um estudo em que a endoscopia do sono induzido por sevoflurano e/ou propofol teve uma taxa mínima de complicações, entende que, na prática, o risco de descompensação respiratória não deve ser corrido; a RM e a TC multidetetores dinâmicas permitem quantificar a obstrução, mas não são usadas na prática [18]. Esta posição é mais restritiva do que a do consenso do International Pediatric ORL Group, que propõe a DISE na obstrução inexplicada antes ou depois da cirurgia, e contrasta com a maior sensibilidade da DISE descrita acima [3, 26].

5.4. Avaliação respiratória

Estudo do sono. A PSG ou a poligrafia durante pelo menos 4 a 6 horas, com pelo menos 3 horas de sono, permite avaliar o lactente; a poligrafia inclui posição corporal, actigrafia, fluxo nasal, cintas torácica e abdominal, saturação de oxigénio, CO2 transcutâneo e observação por vídeo ou enfermagem, e a classificação dos eventos segue a American Academy of Sleep Medicine [4]. A diretriz europeia considera suficiente a PSG cardiorrespiratória, sem eletroencefalograma, para todos os lactentes com suspeita de SR, a fazer ou repetir às 2–3 semanas de vida ou depois, por causa da imaturidade neonatal [3]. O consenso de 2016 propunha uma abordagem em três níveis: sem sinais respiratórios observados por clínico experiente durante tempo adequado, a PSG pode não ser obrigatória; com qualquer sinal, encaminhamento para centro com estudos do sono; com obstrução grave, tratamento urgente, mesmo sem PSG [4]. O grupo de Tübingen defende a poligrafia cardiorrespiratória na maioria dos doentes e contesta a PSG completa sistemática [93]. O PNDS francês adota a mesma posição: para o centro coordenador, a poligrafia respiratória sem eletroencefalograma basta, porque o objetivo é detetar e graduar a AOS e eventuais apneias centrais, e saber em que estádio do sono ocorrem não muda a conduta; num estudo de Lyon com 20 crianças submetidas a PSG completa, a reanálise cega sem eletroencefalograma deu IAH semelhantes, com índices de apneia obstrutiva mais altos e de hipopneia obstrutiva mais baixos, que se compensavam, e a escassez de laboratórios de PSG em França torna este dado importante [18]. Quando só existe registo de SpO2 e de pressão transcutânea de CO2 (PtcCO2), o PNDS considera-o um rastreio: resultados patológicos (PtcCO2 média superior a 50 mmHg ou mais de 5% do tempo com SaO2 inferior a 90%) impõem tratamento, resultados normais com clínica perfeita permitem vigilância atenta, e todas as situações intermédias exigem poligrafia ou PSG [18].

Avaliação clínica da intensidade. O PNDS lista os elementos clínicos em que as equipas concordam para avaliar a intensidade da obstrução: a curva de crescimento estaturoponderal, as calorias necessárias para obter um crescimento normal, o conforto e a qualidade do despertar (muitas vezes em decúbito ventral), o desenvolvimento psicomotor, um sono calmo e reparador e a ausência de crises de cianose e de episódios de mal-estar [18].

Limiares. Não existem critérios universalmente aceites. A declaração da European Respiratory Society para crianças de 1 a 23 meses classifica a AOS como ligeira (IAH 1–5 por hora), moderada (mais de 5 a 10) e grave (mais de 10), e recomenda tratar com IAH superior a 5, ou de 1 a 5 com sintomas ou fatores de risco [3]. O OAHI é preferível ao IAH total, porque as apneias centrais variam com a idade; alguns grupos usam o índice de apneias mistas e obstrutivas (MOAI), com maior concordância interobservador [3]. A tabela seguinte mostra a diversidade de limiares publicados na SR [4].

Oximetria e gasometria. A oximetria é específica mas pouco sensível para a AOS: em 122 SR isoladas, o número de dessaturações abaixo de 80% por hora podia ser normal com AOS moderada a grave na PSG [3, 4]. Uma saturação periférica de oxigénio (SpO2) inferior a 90% durante mais de 5% do tempo foi considerada significativa em 62 SR isoladas, sem justificação formal do limiar; até 5% dos lactentes saudáveis passam mais de 4% do tempo com SpO2 até 90% [3]. A oximetria serve para o rastreio e para a vigilância domiciliária, mas não diagnostica AOS [3]. Em 274 doentes de dois centros, os lactentes que precisaram de intervenção tinham pCO2 e bicarbonato capilares mais elevados nos dias 0–6 e 7–30, com pontos de corte de 55 mmHg e 30 mEq/L; uma gasometria normal depois do 9.º dia torna a intervenção menos provável [3].

Endoscopia nasal flexível. A ENF confirma a obstrução na base da língua e identifica níveis adicionais (laringomalácia, anomalias subglóticas); em 52 doentes teve sensibilidade de 87% e especificidade de 100% para AOS confirmada por PSG, com complicações raras; numa série de 60 SR isoladas sem sedação, foi anómala em 45 (75%) [3]. A classificação endoscópica de Sher, aplicada no primeiro mês e aos 6 e 12 meses em 56 doentes, não se correlacionou com a gravidade clínica, mas os tipos 1 e 2 evoluíram para ausência de sintomas ou tipo 1 aos 12 meses, enquanto os tipos 3 e 4 persistiram ao longo do primeiro ano [3]. A diretriz europeia recomenda ENF em todos os doentes com SR, com sedação decidida caso a caso, e o registo de dificuldades de intubação [3]. Antes de qualquer cirurgia, é necessária endoscopia de toda a via aérea: em 83 lactentes com micrognatia e obstrução estudados por laringobroncoscopia, 23 (28%) tinham problemas traqueais ou laríngeos que tornavam a DOM inviável [3].

O PNDS francês descreve a nasofibroscopia como o exame que precisa o nível da obstrução (glóssico, glossofaríngeo ou glossofaringolaríngeo) e identifica parte das anomalias anatómicas associadas, e considera sinais de gravidade da hipotonia glossofaríngea o colapso completo da base da língua contra a parede faríngea, a epiglote em ómega ou tubulada e a laringomalácia anteroposterior [18]. Acordado, o exame subestima o quadro porque o lactente chora; sob anestesia geral, arrisca uma degradação respiratória e exige argumentação clínica sólida; alguns propõem uma sedação ligeira e transitória; e sinais de obstáculo mais baixo podem indicar endoscopia completa sob anestesia geral, com grandes precauções perioperatórias [18]. Além da classificação de Sher (1986, 4 tipos de gravidade crescente, inicialmente em crianças obstrutivas sem SR) e de uma gradação mexicana correlacionada com a PSG, o PNDS propõe que os otorrinolaringologistas usem uma grelha comum de 12 itens, cada um pontuado de 1 a 4 [18].

Fonte da tabela: [18]. A TC helicoidal permite medir os calibres da via aérea, o corpo e o ramo mandibulares e a distância entre a parede faríngea e o hioide, com reconstrução tridimensional; algumas equipas dos EUA usam-na no algoritmo de decisão, mas em França é uma técnica de investigação [18].

Critérios para levantar o obstáculo. Segundo o PNDS, uma obstrução não é clinicamente tolerável quando compromete o crescimento, causa episódios de mal-estar ou crises de cianose, ou compromete o desenvolvimento, o sono ou o conforto [18]. Os critérios gasométricos não são consensuais: uma revisão do grupo internacional do consenso de Robin identificou 32 métodos de avaliação da obstrução, e os critérios mais citados são SpO2 inferior a 95% durante mais de 5% de um registo de 24 horas, PtcCO2 superior a 50 mmHg, índice de apneia-hipopneia obstrutiva ou mista superior a 10 por hora e índice de dessaturação superior a 3% [18]. Estes limiares diferem do OAHI superior a 5 por hora usado como orientação pela diretriz europeia (secção 7.3) [3].

5.5. Avaliação alimentar

O consenso de 2016 recomenda uma avaliação alimentar por profissionais experientes nos primeiros dias e semanas, que inclua a qualidade e a duração da alimentação por biberão, o efeito da alimentação no estado respiratório e a qualidade do ganho ponderal (expresso em desvios-padrão) [4]. A endoscopia de deglutição, a videofluoroscopia, a eletromiografia e a manometria esofágica foram descritas, mas não há consenso sobre a sua validade e interpretação no lactente com SR; a diretriz europeia reserva-as para casos complexos que não respondem ao tratamento [3, 4]. O PNDS francês considera que nenhum destes exames é indispensável: a fibroscopia de deglutição não serve para iniciar a NE por sonda, mas pode ajudar quando se discute uma gastrostomia numa SR não isolada com défice neurológico em que não se consegue avaliar clinicamente a aspiração; a eletromiografia de deglutição (que mostrou falta de coordenação entre os músculos submentonianos, inervados pelo IX par, e os músculos inervados pelo X par) e a manometria esofágica deixaram de ser usadas em rotina, porque a prática clínica de uma equipa experiente basta para decidir manter ou não o biberão; e a succimetria é um instrumento de investigação (estudo DYSROBIN) [18].

5.6. Avaliação etiológica

Todos os lactentes com SR devem ser avaliados por um pediatra e por um geneticista clínico, com reavaliação, porque a síndrome pode tornar-se aparente mais tarde [4]. A avaliação etiológica recomendada pelo consenso de 2016 inclui os elementos seguintes [4].

O consenso recomenda ainda ecocardiograma quando se suspeita de deleção 22q11.2 ou existe sopro, RM cerebral se houver alteração do tónus, acinesia fetal, artrogripose ou microcefalia, e radiografias esqueléticas se se suspeitar de displasia; as radiografias da omoplata, das costelas e dos ossos longos ajudam a identificar lesões em torno de SOX9 [4]. A série de Indianápolis, em que a mortalidade se associou a anomalias cardíacas e do sistema nervoso central, propôs ecocardiografia e imagem craniana na avaliação inicial [21]. Uma criança com SR deve ter os indicadores examinados e radiografados (Catel-Manzke), e uma radiografia do tórax deve procurar hiatos costais quando a obstrução for mais grave do que o esperado [2, 37, 60]. O exame com lâmpada de fenda distingue o vítreo membranoso (tipo 1, COL2A1) do vítreo em contas (tipo 2, COL11A1) [36]. A determinação do 7-desidrocolesterol está indicada se houver outros sinais da síndrome de Smith-Lemli-Opitz [46].

A diretriz europeia formula as recomendações genéticas seguintes: encaminhar todos os recém-nascidos e lactentes com SR o mais cedo possível a um geneticista clínico de um centro de referência, ou aos 6 meses se o encaminhamento precoce não for possível; reencaminhar entre os 2 e os 3 anos todas as crianças sem diagnóstico após o estudo inicial, ou antes se surgirem achados novos; fazer um estudo genético que inclua, no mínimo, análise de CNV e um painel de genes associados à SR sobre exoma (de preferência em trio); onde isso não for possível, análise de CNV e um painel dirigido à síndrome de Stickler [3]. A diretriz admite que, dos 14 estudos lidos em texto integral, nenhum permitia estimar o rendimento global nem a exatidão dos testes na SR, pelo que as recomendações se baseiam em opinião de peritos [3]. A revisão sistemática de 2026 também concluiu que é impossível estimar o rendimento diagnóstico separadamente na SR isolada e na não isolada [7]. O consenso de 2016 referia que o exoma clínico dava diagnóstico em até um terço dos indivíduos sem diagnóstico por outros métodos, num contexto de doenças raras em geral e não especificamente na SR [4].

Fontes da tabela: [3, 7, 13, 38]. Na síndrome cerebro-costo-mandibular, o exão alternativo de SNRPB falta muitas vezes nas anotações padrão, e exomas ou painéis filtrados para exões codificantes anotados podem não detetar a variante; num estudo de genoma de 2023, a variante só foi encontrada depois de acrescentar as anotações dos exões «veneno», pelo que o pedido deve confirmar a cobertura deste exão [38]. Os achados não solicitados no exoma ou no genoma ocorrem em menos de 1% [3]. Um resultado negativo não exclui causa genética, porque grande parte das lesões conhecidas da SR isolada escapa aos testes de primeira linha [3, 7].

O PNDS francês organiza a avaliação etiológica do recém-nascido em dois cenários, conforme o exame inicial [18].

Fonte da tabela: [18]. Se a hipótese inicial foi de SR isolada e a avaliação mínima excluiu uma colagenopatia, mas surgem anomalias morfológicas ou sobretudo neurológicas no primeiro ano, a avaliação alarga-se ao segundo cenário, com RM, consulta de genética, análise cromossómica por microarray (CGH-array) e estudo molecular dirigido aos genes das fendas palatinas e do défice intelectual (SATB2 em particular) ou do músculo [18]. O estudo genético começa pelo CGH-array, salvo quando a história familiar ou a clínica apontam de imediato para um diagnóstico, e continua com painéis de genes do desenvolvimento mandibular, do crescimento ou dos arcos branquiais, cuja composição varia entre equipas; na SR isolada, o PNDS considera a análise molecular atualmente pouco informativa, porque só foram descritas algumas variantes em SOX9 ou a montante, e nas formas associadas sem diagnóstico prevê a continuação com exoma ou genoma e reavaliação por uma equipa de genética especializada de 2 em 2 ou de 3 em 3 anos [18]. A estratégia difere da diretriz europeia, que propõe logo de início CNV e painel sobre exoma em trio para todos e uma única reavaliação programada aos 2–3 anos [3].

5.7. Relatório e nomenclatura

O relatório de uma variante pontual deve indicar o gene, o transcrito MANE com versão, a descrição HGVS codificante e proteica, a zigosidade e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); nos rearranjos a montante de SOX9, deve indicar as coordenadas genómicas com a versão do genoma, o tamanho e a distância ao gene, e se a alteração é de novo ou herdada [7]. Os transcritos MANE Select confirmados no VariantValidator são SOX9 NM_000346.4, COL2A1 NM_001844.5, COL11A1 NM_001854.4, TCOF1 NM_001371623.1, SNRPB NM_003091.4, TGDS NM_014305.4, SATB2 NM_001172509.2 e RBM10 NM_005676.5 [40]. A variante TGDS mais frequente na síndrome de Catel-Manzke normaliza-se como NM_014305.4:c.298G>T, NP_055120.1:p.(Ala100Ser), NC_000013.11:g.94590868C>A em GRCh38; no ClinVar (VCV000162455) está classificada como patogénica ou provavelmente patogénica, com vários submissores e sem conflitos, última avaliação em dezembro de 2025 [40, 97]. Os pontos de quebra do caso descrito na secção 10 foram publicados em hg19 (chr17:69,516,104-69,531,685) [9]. As variantes de significado incerto exigem estudo de segregação e reavaliação periódica, que a diretriz e a revisão de 2026 recomendam também para os casos sem diagnóstico [3, 7].

5.8. Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico definitivo de SR só é possível depois do nascimento, porque depende da obstrução. A ecografia e a RM fetal identificam marcadores de risco [3].

As recomendações europeias são: considerar o diagnóstico se a ecografia de rotina mostrar perfil facial anómalo; encaminhar para centro de referência (ecografia adicional e/ou RM) perante suspeita ou história familiar de micrognatia; no centro de referência, considerar SR com ângulo facial inferior abaixo de 45,5° ou comprimento mandibular 2 ou mais desvios-padrão abaixo da média a partir das 18 semanas; com RM, considerar SR perante FP isolada, índice de forma da língua acima de 80% e ângulo facial inferior abaixo de 48°; oferecer aconselhamento genético; informar sobre as dificuldades respiratórias e alimentares; e programar o parto com a presença de um médico experiente em via aérea difícil neonatal [3]. O aconselhamento genético é útil quando a retrognatia é detetada antes das 21 semanas, e depois das 24 semanas interessa sobretudo às decisões periparto [3]. A qualidade da evidência é baixa, com populações sobrepostas de dois centros (Necker e Boston) [3].

Os estudos genéticos pré-natais disponíveis referem-se a malformações fetais em geral e não especificamente à SR: a aneuploidia ou CNV explicam até 40% das gravidezes com malformações; o exoma em trio deu rendimento adicional de 8,5% (160 trios) e 10,3% (234 trios), o exoma rápido neerlandês 33% (18/54), com impacto nas decisões em 68%, e o genoma pré-natal 19,8% (22/110) [3]. Variantes de SOX9 podem dar SR isolada ou displasia campomélica, com prognósticos muito diferentes, o que dificulta o aconselhamento mesmo quando a variante é identificada [7]. Na síndrome de Stickler, a ecografia das 19–20 semanas pode detetar a FP, mas a sua ausência não exclui o diagnóstico [12].

O PNDS francês descreve os sinais ecográficos a procurar e o circuito de investigação. A FP posterior deve ser evocada quando a ponta da língua parece estar acima do plano do palato; foram propostas a análise tridimensional do palato e duas técnicas de visualização da úvula (o «sinal do igual»), e os sinais indiretos que alertam o ecografista são a retrognatia, a glossoptose e o polidrâmnio [18]. A retrognatia mede-se num corte estritamente sagital, com ângulo facial inferior inferior a 50°; é pouco específica, pode existir em fetos saudáveis e ocorre também em anomalias cromossómicas e em múltiplas síndromes ósseas (disostoses acrofaciais e mandibulofaciais, síndromes oro-facio-digitais, síndrome cerebro-costo-mandibular, condrodisplasias, síndrome de Goldenhar) ou neurológicas, pelo que deve levar a procurar os outros elementos da tríade e, sobretudo, qualquer outra malformação e qualquer sinal de hipomobilidade fetal [18]. Na RM fetal de Resnick e colaboradores (2018), a língua era mais curta e o índice de forma maior na SR do que nos fetos com micrognatia sem SR, e a base da língua tocava a parede faríngea posterior em 19% das SR, achado ausente nos grupos de comparação [18]. A concordância entre suspeita pré-natal e diagnóstico pós-natal é muito boa nos fetos com história familiar de SR ou de síndrome de Stickler e boa quando existem outras malformações, mas, na experiência de Necker de 2002 a 2016, 22% das suspeitas pré-natais de SR isolada revelaram-se SR não isoladas após o nascimento [18].

O algoritmo pré-natal do PNDS tem três passos: encaminhar os pais a um ecografista de referência para confirmar a suspeita e procurar sinais associados, com atenção ao sistema nervoso central, à face, aos ossos, às extremidades e à mobilidade fetal; recorrer à RM fetal de forma sistemática ou só em caso de dúvida, conforme a experiência local e o desejo dos pais; e apresentar o processo a um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN), com uma avaliação mínima que inclui consulta de genética e CGH-array no líquido amniótico, acrescida de eletroforese dos esteróis no líquido amniótico, à procura de síndrome de Smith-Lemli-Opitz, se houver restrição de crescimento intrauterino ou associação malformativa sugestiva (genitais, microcefalia, cardiopatia, anomalias renais, cerebrais ou das extremidades) [18].

5.9. Algoritmo diagnóstico

O PNDS francês acrescenta a este percurso, para a SR provavelmente isolada, a calcemia neonatal, o exame oftalmológico com esquiascopia por volta dos 6 meses e as radiografias do esqueleto por volta de 1 ano; no período pré-natal, a apresentação ao CPDPN com CGH-array no líquido amniótico; e, para a «SR plus», a reavaliação genética de 2 em 2 ou de 3 em 3 anos [18].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial da SR tem dois planos. O primeiro é funcional: distinguir a obstrução de base da língua de outras causas de dificuldade respiratória neonatal (atresia ou estenose das coanas, laringomalácia, traqueobroncomalácia, lesões da base da língua, hipoventilação central), que podem coexistir com a SR e exigem endoscopia de toda a via aérea [3, 56, 95]. O segundo é etiológico: identificar a síndrome ou a sequência que produziu a micrognatia. O OMIM lista 483 doenças genéticas com micrognatia e o POSSUMweb 1080 doenças genéticas e teratogénicas [4].

6.1. Tabela comparativa

Fontes da tabela: [2, 7, 13–16, 32, 35, 38, 39, 49, 57, 60, 62, 79–81, 87, 90, 96, 98].

6.2. Síndrome de Catel-Manzke (TGDS)

A síndrome de Catel-Manzke (ORPHA:1388; OMIM 616145) é autossómica recessiva, com prevalência estimada inferior a 1 por 1 000 000 e cerca de 33 casos descritos [30, 39]. A maioria apresenta-se com SR e atraso de crescimento por dificuldades alimentares e respiratórias, podendo precisar de cirurgia; a FP existe em 78%, a micrognatia em 72%, as orelhas malformadas em 33%, a hiperfalangia do indicador (com desvio radial e clinodactilia ulnar) em 100% dos doentes da série do manual Smith, a clinodactilia do 5.º dedo em 39%, a prega palmar única em 40%, a cardiopatia (defeitos septais, aorta cavalgante, coarctação, dextrocardia, canal arterial) em 39% e o défice de crescimento pós-natal em 75%; a grande maioria dos sobreviventes tem inteligência normal [39]. No período pré-natal foram descritos edema da nuca, cardiopatia, pés botos e retrognatia [39]. A radiografia das mãos mostra um ossículo acessório na base do indicador [37]. A ausência de hiperfalangia não exclui o diagnóstico: um rapaz de 12 meses com SR sem FP e hiperfalangia estava no extremo grave, e dois indivíduos com variantes bialélicas em TGDS não tinham hiperfalangia radiológica, mas tinham baixa estatura desproporcionada [37]. A variante c.298G>T p.(Ala100Ser) está presente em pelo menos um alelo da maioria dos doentes descritos e é considerada pelo manual Smith uma provável variante fundadora europeia [39, 97]. Os diferenciais radiológicos incluem a displasia de Desbuquois, a condrodisplasia por IMPAD1, a síndrome de Chitayat (ERF), a síndrome de Temtamy (CHSY1), a braquidactilia tipo C e o défice de KYNU bialélico [37, 99]. Não existe teste bioquímico de atividade da TGDS em uso clínico [37].

6.3. Síndrome cerebro-costo-mandibular (SNRPB)

A síndrome cerebro-costo-mandibular (ORPHA:1393; OMIM 117650) cursa com micrognatia grave e glossoptose, fenda do palato mole curta ou em U, tórax pequeno em sino e hiatos entre a porção posterior ossificada e a anterior cartilagínea das costelas (da 4.ª à 10.ª, sobretudo a 5.ª), com ausência de algumas costelas (12.ª, 1.ª, 11.ª) [31, 60]. As manifestações neonatais são variáveis e podem limitar-se à SR, pelo que o diagnóstico deve ser considerado em qualquer recém-nascido com SR e problemas respiratórios mais graves do que o esperado; a radiografia do tórax confirma [60]. Na série britânica de 16 doentes, a micrognatia grave e os hiatos costais eram constantes, e eram comuns a FP, as dificuldades alimentares, a dificuldade respiratória neonatal, a traqueostomia e a escoliose; 12 de 16 casos eram esporádicos e uma variante de SNRPB foi identificada em 12 de 14 testados; o número de costelas ausentes ou vestigiais, mais do que o de hiatos, prediz a dificuldade respiratória e a letalidade [38]. A microcefalia atinge 25%, a escoliose metade dos sobreviventes, e o défice intelectual dos casos graves é provavelmente secundário à hipoxia neonatal [60]. Um fenótipo semelhante, com fusões costais, foi descrito em irmãos com uma variante de COG1 [100].

6.4. Síndrome de Richieri-Costa-Pereira (EIF4A3)

A síndrome de Richieri-Costa-Pereira (ORPHA:3102; OMIM 268305) é autossómica recessiva, com cerca de 33 casos descritos, e associa SR, fenda mediana da mandíbula e defeitos dos raios radial e ulnar, incluindo fusão dos metacárpicos IV e V [32, 96]. O mecanismo é uma expansão bialélica de repetições na região 5′ não traduzida de EIF4A3, que o exoma não deteta [3, 7].

6.5. Síndrome associada a SATB2

Na síndrome associada a SATB2, a FP atinge 45%, a micrognatia 42% (raramente com correção cirúrgica) e as anomalias palatinas em conjunto 76% (fenda, palato ogival, insuficiência velofaríngea, úvula bífida em 3%) [15]. Todos os doentes têm défice do neurodesenvolvimento, a maioria com fala ausente ou quase ausente, crescimento normal, sialorreia e anomalias dentárias [2]. Na revisão sistemática de 2026, SATB2 foi o terceiro gene mais frequente na SR não isolada (13 sujeitos), também em quadros classificados como SR plus [7]. No período neonatal, quando o atraso do desenvolvimento ainda não é evidente, a síndrome pode ser confundida com SR isolada, o que reforça a reavaliação entre os 2 e os 3 anos [3].

6.6. Síndrome TARP (RBM10) e outros genes da SR não isolada

A síndrome TARP deve o nome às quatro características clássicas: pé boto equinovaro (talipes), comunicação interauricular, SR e persistência da veia cava superior esquerda; nem todos os doentes as têm todas, e podem existir disfunção do sistema nervoso central (hipoplasia do vérmis cerebeloso, agenesia do septo pelúcido), anomalias renais (rim em ferradura, hidronefrose), cardiopatias variáveis, incluindo miocardiopatia hipertrófica obstrutiva, e defeitos distais dos membros como sindactilia [41]. A maioria dos doentes morre na fase pré-natal tardia ou nos primeiros meses, por insuficiência respiratória ou cardíaca; o sobrevivente mais velho descrito tinha 11 anos, com atraso grave do desenvolvimento, gastrostomia e ventilação noturna [41]. Perante uma variante de RBM10, foram sugeridas ecografia renal, RM cerebral e ecografia medular e vigilância ecocardiográfica seriada da miocardiopatia hipertrófica [41]. A revisão de 2026 contou 9 sujeitos com SR e variante de RBM10 [7]. A mesma revisão encontrou, com 1 a 3 sujeitos por gene, variantes em ATN1 (expansão; CHEDDA), ATP2B1, B3GALT6, BMP2, BMP4, BMPR1B, CREBBP, DPF2 (Coffin-Siris), EFTUD2, EIF4A3, FOXC2 (linfedema-distiquíase), GRHL3 e IRF6 (Van der Woude), HIST1H1E (Rahman), KIF15 (Braddock-Carey), KMT2D (Kabuki), LMNA, LOXL3, MED12, MED13L, MYMK (Carey-Fineman-Ziter), PGM1 (doença congénita da glicosilação), SLC26A2, TCOF1 e ZC4H2 (Wieacker-Wolff em mulheres) [7]. Na série de Minneapolis, além de Stickler, foram diagnosticadas hipoventilação central, síndrome de Duane, Cornelia de Lange, síndrome de Emanuel, síndrome de Gordon, sequência de Moebius e síndrome de Nager [73].

6.7. Elementos discriminantes na prática

A sequência de deformação por oligoâmnio distingue-se pela história e pela evolução, com normalização do tamanho mandibular cerca dos 2 anos [2]. As disostoses mandibulofaciais distinguem-se pelos achados auriculares e palpebrais, e o exame dos pais é necessário, porque a síndrome de Treacher Collins tem expressividade muito variável e pode ser quase não penetrante [2]. O espetro óculo-aurículo-vertebral distingue-se pela assimetria e pelo atingimento sobretudo unilateral do ouvido, das estruturas orais e da mandíbula [2]. Nas displasias esqueléticas, as radiografias da coluna, das omoplatas, das costelas e dos ossos longos são decisivas, e na displasia campomélica o cariótipo é obrigatório em todas as crianças com fenótipo feminino [4, 34]. A combinação de SR com miopia aponta para síndrome de Stickler, e o Cleft Collective considera obrigatório o rastreio oftalmológico e genético de Stickler em todas as SR [22, 77].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

O tratamento da SR é de suporte e dirigido às funções comprometidas: respiração, alimentação e crescimento, palato e fala, audição, dentição e crescimento facial, e bem-estar psicológico da criança e da família. Não existe fármaco dirigido. O consenso de 2016 estabelece que a gestão de todos os recém-nascidos com SR começa pela avaliação e pelo tratamento da obstrução [4]. O manual Smith sublinha que não existe consenso sobre a melhor abordagem e ordena as opções por invasividade crescente: decúbito ventral, cânula nasofaríngea (CNF), intubação nasoesofágica, adesão língua-lábio (ALL), DOM e traqueostomia [1]. A diretriz europeia de 2024 integra também a placa pré-epiglótica (PEBP, do inglês pre-epiglottic baton plate, também designada placa palatina de Tübingen, TPP) e a pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP), e recomenda que as decisões sejam tomadas por equipa multidisciplinar após oximetria contínua, avaliação clínica, PSG e ENF [3].

A diretriz europeia propõe centros de referência nacionais (um centro por cada 10 milhões de habitantes), com um coordenador de cuidados (muitas vezes um enfermeiro especialista), serviço permanente, protocolo de transição para a idade adulta, avaliação sistemática de resultados e colaboração com associações de doentes [3]. A equipa nuclear inclui perinatologista ou neonatologista, coordenador, médico de medicina fetal, pediatra intensivista, nutricionista ou especialista em alimentação, anestesista pediátrico, otorrinolaringologista e audiologista, terapeuta da fala, enfermeiro especialista, cirurgião de fendas ou craniofacial, psicólogo, especialista respiratório e ortodontista; devem estar disponíveis cirurgião pediátrico, cardiologista, neurologista, oftalmologista, equipa de ventilação, geneticista clínico, assistente social e prostodontista; as instalações obrigatórias são uma unidade de cuidados intensivos pediátricos, um laboratório de sono e avaliação audiológica [3]. Como a gestão é sobretudo não cirúrgica, a responsabilidade global cabe frequentemente às especialidades não cirúrgicas (pediatria e cuidados intensivos, anestesia, neonatologia) [3]. O protocolo brasileiro do HRAC-USP, em Bauru, aplicado a todas as SR independentemente da gravidade, assenta na nasofaringoscopia, na intubação nasofaríngea e em técnicas facilitadoras da alimentação, frequentemente sem cirurgia [10, 101].

Em França, os cuidados organizam-se no centro de referência de doenças raras SPRATON, com um sítio coordenador no Hospital Necker-Enfants malades (Paris) e 21 centros de competência acreditados em 2017, integrado na filière de saúde de doenças raras TETECOU (malformações da cabeça, do pescoço e dos dentes) [18]. A equipa médica inclui pediatras ou neonatologistas, pneumologistas pediátricos especialistas do sono, otorrinolaringologistas, geneticistas, anestesistas e cirurgiões plásticos ou maxilofaciais pediátricos, em colaboração com terapeutas da fala, ortodontistas, odontopediatras, psicomotricistas e psicólogos [18]. O recém-nascido sem diagnóstico pré-natal é transferido, na maioria dos casos, para a neonatologia do hospital universitário regional ou para um centro de competência; sem sinais de má tolerância funcional, pode ser encaminhado diretamente ao cirurgião maxilofacial do centro de competência, que o orienta para o pediatra do grupo de referência [18].

7.2. Parto e estabilização neonatal

Quando existe suspeita pré-natal, o parto deve ocorrer com um médico experiente em via aérea difícil neonatal; nos casos de alto risco (micrognatia grave com ângulo facial inferior abaixo de 49°, glossoptose com índice de forma da língua acima de 80%, polidrâmnio, FP ou suspeita de SR sindrómica), a diretriz considera um parto diurno ou uma cesariana programada com obstetra, anestesista, neonatologista, otorrinolaringologista e unidade de cuidados intensivos neonatais [3]. As intervenções imediatas possíveis são a CNF, a máscara laríngea e a intubação orotraqueal, com videolaringoscopia [3]. O lactente em dificuldade aguda grave estabiliza-se segundo os algoritmos padronizados de reanimação pediátrica, em consulta com um centro de referência [3]. O PNDS francês recomenda que o parto de um feto com suspeita de SR ocorra numa maternidade de nível 3, com um otorrinolaringologista ou um pediatra capaz de intubar na sala de partos e, idealmente, integrado na rede nacional SPRATON [18]. O caso clínico da secção 10.2 mostra que a intubação pode falhar com laringoscopia direta, videolaringoscopia, máscara laríngea e estilete luminoso, e que lesões associadas da base da língua podem tornar a obstrução multinível [95].

7.3. Tratamento não cirúrgico da obstrução

O algoritmo da diretriz europeia (apêndice 6.1) parte da observação clínica, da oximetria e de uma PSG basal, que pode não ser possível na obstrução grave ou com risco de vida, e estratifica pela gravidade: na obstrução ligeira (OAHI inferior a 5) mantém-se a observação; na moderada (OAHI de 5 a 10) faz-se decúbito ventral ou lateral com reavaliação; na grave (OAHI superior a 10), ou se o posicionamento falhar (OAHI superior a 5), segue-se avaliação formal da via aérea em equipa multidisciplinar e suporte respiratório não cirúrgico (CNF, CPAP, cânula nasal de alto fluxo ou PEBP); na obstrução com risco de vida, intuba-se e faz-se a mesma avaliação [3]. As opções cirúrgicas (DOM ou traqueostomia) ficam para a falha do suporte não cirúrgico (OAHI superior a 5), para a dependência prolongada desse suporte (6 a 12 meses) ou para a dependência da intubação por mais de 2 semanas; a ALL pode ser uma opção intermédia em centros com experiência; o limiar de OAHI de 5 é orientador e a classificação da PSG deve ser ponderada com os dados clínicos [3]. A diretriz europeia recomenda incluir as intervenções não cirúrgicas (decúbito ventral, CNF, PEBP e/ou CPAP) no algoritmo terapêutico, começar por elas na AOS ligeira a moderada, formar os pais e cuidadores no manuseamento da CNF e da sonda nasogástrica (SNG), considerar a intubação endotraqueal como medida de salvamento e ponte, escalar o tratamento se a AOS não for controlada e reavaliar em equipa se o tratamento não cirúrgico ainda for necessário aos 6 a 9 meses [3]. No painel Delphi da diretriz, houve consenso de que o decúbito dorsal pode causar perturbação respiratória no sono (90%), de que o risco de síndrome de morte súbita do lactente (SMSL) deve ser pesado contra o benefício do decúbito ventral (100%), de que o decúbito ventral ou lateral com oximetria contínua, incluindo domiciliária, é uma primeira linha adequada (85%) e de que, na ausência de superioridade demonstrada, a escolha deve basear-se na eficácia e na experiência local (75%) [3]. Na primeira ronda, a afirmação de que o decúbito ventral pode aumentar o risco de morte súbita teve apenas 45% de concordância; o painel discutiu que a questão não é a existência de risco, mas o equilíbrio entre o risco e o benefício respiratório, e a reformulação nesses termos obteve consenso na segunda ronda (fevereiro de 2023) [3].

Posicionamento. O decúbito lateral ou ventral é a primeira linha mais usada e é mais eficaz na obstrução ligeira; perde eficácia depois dos 4–6 meses, quando o lactente muda de posição [3]. Em 12 estudos com 766 doentes e definições variáveis de êxito, o posicionamento bastou em 27,9%–72,2% das SR isoladas, 41,7%–100% das não isoladas e 47,6%–100% das coortes mistas [3]. Os dados com PSG mostram que o posicionamento reduz mas raramente elimina a AOS: em Helsínquia, o posicionamento isolado foi considerado suficiente em 77,6% de 67 doentes, mas mais de 75% mantinham AOS moderada a grave (OAHI superior a 5) [3]. O ensaio aleatorizado cruzado de Tübingen (29 lactentes, 21 avaliados nas duas posições) não encontrou diferença significativa no índice de apneia obstrutiva entre decúbito dorsal e ventral na análise principal; 13 de 21 beneficiaram do ventral e 8 pioraram, sem interação com o estado sindrómico [102]. A diretriz recomenda tentar primeiro o decúbito lateral e depois o ventral, com oximetria [3].

O risco de SMSL é o ponto de maior divergência. Em lactentes saudáveis, o decúbito ventral associa-se a um risco de SMSL cerca de 13 vezes maior; o grupo de Tübingen usa-o só transitoriamente após a admissão e não dá alta com recomendação de dormir em decúbito ventral [93]. Uma revisão sistemática de 23 estudos (875 doentes tratados com posicionamento) registou 6 mortes durante o posicionamento, nenhuma atribuída diretamente à posição, com mortalidade menor nos estudos recentes [103]. Em França, o registo nacional de SMSL dos últimos 10 anos identificou 1 caso numa criança com SR, falecida acordada em decúbito dorsal, e o inquérito aos centros de referência (cerca de 3000 crianças seguidas em 30 anos) identificou 2 casos; os autores concluíram que o decúbito ventral pode ser proposto a doentes selecionados com precauções estritas, uma conclusão observacional em que a ausência de excesso de casos não demonstra segurança [104]. Cerca de metade dos centros no mundo usa o decúbito ventral como primeira linha [104].

O PNDS francês, de 2021, faz do decúbito ventral associado à NE a primeira linha de todas as equipas francesas: a gravidade anterioriza a mandíbula e a língua, alarga o espaço faríngeo e reduz a obstrução, com êxito de 41% a 69% nos estudos citados; ressalva que, durante o sono, a posição reduz os sinais visíveis de dificuldade respiratória e se associa a maior risco de morte súbita, pelo que exige condições de segurança máximas, e que, cumpridas estas condições, o monitor domiciliário não está indicado, embora algumas equipas o prescrevam; a chupeta não nutritiva é um complemento útil nas obstruções menores [18]. O PNDS fala em decúbito ventral «com ou sem ligeiro proclive», mas a ficha de precauções do centro de referência de Paris, revista em junho de 2025, exclui o proclive e enumera as condições exigidas para a alta em decúbito ventral, após explicação e acordo dos pais: colchão firme e largo (cama de 60 × 120 cm), sem alcofa; lençol de baixo bem esticado; sem protetor de berço; cabeça sem apoio; sem peluche, almofada, toalha ou peça de roupa da mãe; criança sem cobertor nem edredão, com pijama adequado à temperatura ou saco de dormir do tamanho certo, e no verão só de pijama; temperatura do quarto até 20 °C; sem tabaco, álcool ou drogas no quarto; e nunca dormir com o bebé em decúbito ventral na cama dos pais. A mesma ficha acrescenta que, segundo a diretriz europeia de 2024, pode ser proposto um oxímetro durante o sono [3, 105]. Há, portanto, três posições: a diretriz europeia prefere tentar primeiro o decúbito lateral e pesar o risco de SMSL; o grupo de Tübingen não dá alta em decúbito ventral; e a prática francesa mantém o decúbito ventral domiciliário com regras estritas [3, 18, 93].

Cânula nasofaríngea. A CNF é um tubo de pequeno calibre introduzido pelo nariz até ultrapassar a base da língua; se for curta não ultrapassa a obstrução, se for longa estimula a epiglote e provoca vómito ou tosse; a posição está correta quando sai ar pelo tubo na expiração e passa pouca saliva ou leite durante a alimentação; obstrui-se facilmente com secreções e a formação dos pais é necessária [3]. Em 10 estudos (538 doentes), o êxito foi de 60%–100% na SR isolada e de 50%–100% nas coortes mistas [3]. No Great Ormond Street, a CNF foi eficaz em 63 de 77 doentes com obstrução moderada a grave na PSG, removida após uma mediana de 8 meses com PSG a cada 2 meses; 14 doentes com obstrução grave persistente fizeram traqueostomia, e 9 destes foram decanulados sem mais tratamento numa idade média de 3 anos [3]. Em Bauru, 107 SR graves tratadas com intubação nasofaríngea hospitalar e domiciliária mantiveram-na em média 57 ± 38 dias, sem complicações nem outras medidas; a reavaliação fazia-se a cada 15 dias até um máximo de 6 meses [3]. A CNF permite a alta com apoio domiciliário [3]. O PNDS francês reúne outras séries: o primeiro êxito em 12 doentes (Londres, 1982); 48 doentes em 20 anos no hospital Sainte-Justine, em Montreal; em Minneapolis, 74 SR em 20 anos, das quais 38 precisaram de levantar o obstáculo, 14 com CNF, 18 com DOM e 6 com traqueostomia; na Irlanda, 69 SR, 27 com necessidade de intervenção, 16 tratadas com êxito por CNF, 2 falências que precisaram de glossopexia e VNI e 8 traqueostomias; na série brasileira de que fazem parte os 107 doentes de Bauru citados acima (223 SR, 73% isoladas), internamento médio de 18 dias, traqueostomia evitada ou decanulação em todos, gastrostomia em 15% e mortalidade nula; e, em França (2018), 15 recém-nascidos com ventilação e saturação satisfatórias após em média 64 dias de CNF, com melhoria da capnia e do ganho ponderal à custa de cuidados atentos e participação parental [18]. Estas séries não têm grupo de controlo e os critérios de êxito são por vezes pouco rigorosos; as vantagens da CNF são a morbilidade mínima, o baixo custo, o contacto entre pais e filho e a alta antecipada depois de estabilizado o doente e formados os pais [18]. Para os lactentes demasiado tónicos que toleram mal a máscara de ventilação ou que são obstrutivos acordados, o PNDS considera a CNF uma alternativa à VNI [18].

Pressão positiva contínua. Em Necker, entre 44 doentes, 9 receberam CPAP (7 desde o nascimento por obstrução grave e 2 aos 7 e 10 dias por obstrução moderada na PSG), com critérios de OAHI superior a 10 por hora, índice de dessaturação superior a 15 por hora, SpO2 mínima inferior a 90% ou CO2 transcutâneo superior a 50 mmHg; a duração mediana na SR isolada foi de 1,6 meses e o êxito global foi de 9 em 13 [3]. Noutro estudo, a CPAP resolveu a obstrução em 3 de 11 (27,3%), e os restantes passaram a CNF [3]. As desvantagens são a dificuldade de vedação e a pressão constante sobre o esqueleto craniofacial imaturo, com evidência de hipoplasia do terço médio associada à máscara; a cânula nasal de alto fluxo é uma alternativa, sem evidência equivalente [3, 93]. A associação de SNG e CPAP exige atenção às lesões de pressão, à fuga de ar e à distensão gástrica [3].

O PNDS francês dá mais peso à ventilação não invasiva (VNI) por máscara nasal com pressão positiva contínua, que a equipa de Necker usa em primeira linha nas SR obstrutivas [18]. No trabalho inicial de Fauroux e colaboradores, 7 lactentes com critérios de levantamento do obstáculo (6 com malformação associada), mas capazes de respirar autonomamente durante alguns minutos, tinham um trabalho respiratório em média seis vezes superior ao normal, o que ajuda a compreender o défice de crescimento; a VNI subiu significativamente a saturação média, foi usada em média 8 horas por dia, exigiu 1 a 2 semanas de adaptação, todos tiveram alta com VNI, nenhum foi traqueostomizado e a duração média foi de 16 ± 12 meses (2 crianças mantinham-na aos 13 e aos 39 meses) [18]. Amaddeo e colaboradores (2016), em 40 recém-nascidos, trataram com êxito por VNI 5 dos 9 com obstrução grave e os 4 com obstrução moderada [18]. O problema principal é a tolerância da máscara por lactentes irritáveis e pelos pais, que exige paciência e enfermeiros treinados; o PNDS não observou efeitos adversos, nomeadamente deformação do maxilar, que atribui à curta duração (alguns meses) [18]. Esta afirmação difere da diretriz europeia, que refere evidência de hipoplasia do terço médio associada à máscara e aponta a pressão sobre o esqueleto craniofacial imaturo como desvantagem da CPAP [3].

Intubação endotraqueal. É uma medida de salvamento e uma ponte para outro tratamento; em estudos pequenos, a extubação teve êxito em 12 de 17 SR isoladas (70,6%) e em 17 de 28 lactentes de uma coorte mista após falha do posicionamento ou da CNF (60,7%), com risco de estenose subglótica na intubação prolongada [3].

Placa pré-epiglótica. A PEBP é uma placa palatina com um prolongamento (espora velar) que se estende para trás da base da língua e a desloca para a frente, combinada com treino alimentar; é ajustada a cada cerca de 3 meses, porque a maxila cresce [3]. Num ensaio aleatorizado cruzado de 11 SR isoladas com idade média de 3 dias, o MOAI desceu de 13,8 para 3,9 por hora após 48 horas com a PEBP e manteve-se em 14,8 com a placa sem extensão [3, 93]. Num estudo bicêntrico de 49 doentes, o MOAI mediano desceu de 15,9 para 2,3 por hora na alta e para 0,7 aos 3 meses, sem necessidade de ventilação mecânica ou traqueostomia [3]. Em 303 SR isoladas de Tübingen (1998–2019), com indicação por MOAI igual ou superior a 3, o êxito foi de 99,0%; o MOAI desceu de 9,0 para 0,9 por hora aos 3 meses, a SNG passou de 55,1% para 13,7% e o escore z de peso, que era −1,17 na alta, chegou a −0,44 ao ano, com alimentação oral exclusiva [3]. Em 6 estudos (814 doentes), o êxito variou entre 78,0% e 100% [3]. A diretriz assinala viés por aplicação a doentes que estariam estáveis com posicionamento, disponibilidade limitada a centros com experiência ortodôntica e riscos de dimensionamento incorreto, lesões de pressão e falha do dispositivo [3]. Fora da Alemanha, a adoção é limitada: num inquérito norte-americano (122 respostas), só 9,0% dos centros ofereciam a PEBP, e as barreiras eram as dúvidas sobre eficácia (54,9%), a falta de pessoal para a fabricar (33,6%), a aceitação pelas famílias (27,9%), o potencial de dano (21,3%) e a faturação (15,6%) [106]. Em Seattle, uma via de placa ortodôntica de via aérea iniciada em 2023 reduziu o OAHI médio de 71 para 7,9 por hora em 9 doentes, todos libertos do suporte respiratório [107]. O hospital Necker publicou em 2026 o protocolo de implementação fora do centro de origem e a primeira série [108]. Uma revisão sistemática de 10 estudos (598 doentes, 483 isolados) concluiu que a placa melhorou a obstrução e evitou a traqueostomia na maioria, com uma pequena proporção de sindrómicos a precisar de cirurgia [109]. O PNDS francês descreve a placa de Tübingen como uma parte palatina que cobre o palato duro, a fenda e as cristas alveolares, com uma extensão velar de cerca de 3 cm cuja ponta desce até à valécula, usada 24 horas por dia e retirada uma vez por dia para limpeza, mantida por adesão, sucção e creme adesivo, com arcos extraorais fixados à face por adesivos e substituída em geral ao fim de 3 meses, se surgir uma lesão das cristas alveolares ou se o estudo do sono piorar [18]. Refere ainda os três tipos de placa de Würzburg (prolongamento em fio metálico, prolongamento em plástico e tubo faríngeo oco), a série retrospetiva de Buchenau e colaboradores (207 SR, 59% sindrómicas) com redução das apneias mistas e obstrutivas e melhoria da alimentação, e os resultados apresentados por Tübingen em 2019: superioridade face a um procedimento simulado num ensaio aleatorizado, desenvolvimento intelectual dentro da referência, MOAI próximo do normal em 83% e, entre 443 lactentes tratados (129 sindrómicos), traqueostomia final em 23 (5%), todos com SR sindrómica [18]. Os autores franceses consideram estes dados muito promissores, mas difíceis de exportar, pelo caráter artesanal das placas e pela dependência de uma equipa que as maneja regularmente [18].

O PNDS francês sublinha que um recém-nascido com SR isolada, ou com doença óssea associada, tem prognóstico intelectual normal, pelo que a hipoxia e a hipercapnia não podem comprometer esse prognóstico e o método de levantamento do obstáculo tem de ser plenamente eficaz [18]. Lembra que não existe consenso internacional sobre os algoritmos, que uma equipa norte-americana publicou em 2018 um algoritmo sobretudo cirúrgico e que a Europa privilegia estratégias não invasivas: CNF em Inglaterra, placa palatina com prolongamento faríngeo na Alemanha, VNI e CNF em França [18]. A ordem de tratamentos do centro de referência francês é: decúbito ventral em primeira linha; suporte nutricional e/ou suspensão dos biberões para ultrapassar uma fase de agravamento durante as refeições; CNF ou VNI, conforme a experiência local ou após falência da primeira técnica; ALL, só nas poucas equipas com experiência e nas crianças cuja obstrução depende sobretudo da glossoptose; e traqueostomia após falência das estratégias anteriores [18]. O algoritmo respiratório de Necker resume-se na tabela seguinte.

Fonte da tabela: algoritmo do centro de referência de Necker, reproduzido no PNDS [18]. O algoritmo usa critérios de SpO2 e PtcCO2 e um IAH superior a 10 por hora, enquanto a diretriz europeia estratifica pelo OAHI com limiar de 5 por hora; os dois coincidem na escalada progressiva e na reserva da cirurgia para a falência do tratamento não cirúrgico [3, 18].

7.4. Tratamento cirúrgico da obstrução

A diretriz europeia recomenda considerar a DOM ou a traqueostomia na AOS que não responde ao tratamento não cirúrgico, depois de excluir obstruções abaixo da base da língua; aceita a ALL como alternativa em centros com experiência, mas informa que a respiração e a alimentação evoluem melhor com DOM, numa decisão partilhada; recomenda planeamento virtual tridimensional quando se usa dispositivo interno; recomenda preferir a traqueostomia à DOM em doentes sindrómicos, com baixo peso ao nascer e compromisso neurológico; e recomenda sobrecorrigir na DOM, por causa da perturbação intrínseca do crescimento mandibular e do efeito da própria cirurgia [3]. Em caso de persistência ou recidiva, a decisão é revista pela equipa, e a DOM pode servir para terminar um tratamento não cirúrgico prolongado, como a CPAP, ou para permitir a decanulação [3]. O PNDS francês lembra que os candidatos principais às intervenções mais invasivas são os doentes com SR sindrómica e que, num estudo recente, só 10% das SR isoladas precisaram de abordagem cirúrgica [18].

Distração osteogénica mandibular. A DOM alonga a mandíbula com um dispositivo interno ou externo e é usada desde a década de 1990 [3]. A revisão sistemática de 49 estudos dá êxito de 94%, e os doentes que precisaram de traqueostomia após DOM eram não isolados com IAH superior a 15 [3]. Numa série de 177 doentes, o IAH desceu de 43,3 para 7,0 com DOM, e o principal preditor de cirurgia foi um IAH superior a 20; a traqueostomia após DOM foi necessária em 8,8%, associada a baixo peso ao nascer e compromisso neurológico [3]. Numa revisão de 408 doentes, o êxito primário foi de 97,6% na SR isolada e de 90,7% na sindrómica, e as falhas não se associaram à idade; uma base de dados cirúrgica pediátrica americana (208 doentes) registou eventos adversos a 30 dias em 7,3%, mais frequentes antes de 1 ano de idade (26,1% contra 10,8%) [3]. As complicações descritas são infeção dos pinos (6,3% numa meta-análise de 711 casos), mordida aberta (3,0%), lesão nervosa (2,5%), cicatriz hipertrófica (2,3%), lesão permanente do primeiro molar (48% numa série) e fraqueza do depressor do lábio inferior [3]. Uma série de Pittsburgh (55 lactentes, DOM antes de 1 ano, seguimento médio de 6 anos) encontrou paralisia do ramo marginal mandibular do nervo facial em 38,2%, permanente em 29,1%, muito acima dos 1%–15% habitualmente relatados [110]. Na alimentação, uma revisão de 300 doentes mostrou alimentação oral exclusiva em 12 meses em 82%, 93,7% na isolada e 72,9% na sindrómica [3].

Adesão língua-lábio. A ALL pode fazer-se nas primeiras semanas de vida; desfaz-se habitualmente aos 6–8 meses ou na palatoplastia [3]. Numa revisão de 268 doentes, o êxito foi de 81,3% (91,5% na isolada e 79,8% na sindrómica), com complicações em 13,8% (deiscência em 8,2%) e cirurgia adicional em 12,3% [3]. Não há dados sobre o efeito da ALL no crescimento mandibular a longo prazo [3]. O PNDS francês descreve a técnica (ancoragem da língua à mucosa e ao músculo do lábio inferior, nas primeiras semanas de vida, sem corrigir a micrognatia) e as complicações: deiscência espontânea, a mais frequente (17%–28%), lacerações da língua, lesões dos canais de Wharton, infeções e deformações cicatriciais, alterações da articulação da fala, problemas de coordenação lingual, reintervenção, pneumonia de aspiração e má posição dentária [18]. Na revisão sistemática de Viezel-Mathieu e colaboradores (2018; 268 doentes, 35,1% isolados, 35,1% sindrómicos e 29,8% associados), a taxa de complicações foi de 13,8% com ALL, contra 23,8% com DOM e 37,5% com traqueostomia, e 5 doentes precisaram depois de traqueostomia e 5 de DOM [18]. As perturbações transitórias da linguagem descritas por Leblanc resultaram de uma técnica diferente, com fixação da língua à mandíbula e anquiloglossia [18]. Para a maioria das equipas francesas, a ALL deixou de ter lugar, embora Lille, Marselha e Tours ainda a pratiquem; o conforto do biberão depois da ALL é pouco estudado [18]. A libertação subperióstea do pavimento bucal (intervenção de Delorme), desenvolvida no hospital Sainte-Justine e usada só no Quebeque, não é recomendada pelo PNDS [18].

O PNDS francês descreve a DOM em três fases: latência de 0 a 2 dias após a osteotomia; ativação, em geral a 1 mm por dia (0,5 mm de manhã e 0,5 mm à noite); e consolidação, durante 6 a 12 semanas, para mineralização do osso novo [18]. Cita uma série de Boston (19 SR tratadas antes dos 3 meses e seguidas 3 anos), uma série canadiana com efeitos positivos sobre a alimentação e o refluxo em 11 crianças e uma série neerlandesa de 12 crianças tratadas com distratores internos reabsorvíveis (cirurgia em média ao 32.º dia, ganho interalveolar médio de 18 mm, extubação 8 dias e alta 17 dias depois), com menos complicações, embora quase não existam estudos de seguimento a longo prazo e a DOM possa não aliviar a obstrução a vários níveis [18]. Os distratores externos controlam melhor o movimento em dois planos, e os internos têm menos inconvenientes infecciosos e estéticos, mas são mais difíceis de colocar e de mobilizar; a lista de complicações inclui anquilose temporomandibular, fratura, lesão dos germes dentários, consolidação viciosa, falência da tração, parésia facial, abcessos e abertura bucal assimétrica [18]. O PNDS não recomenda a DOM precoce em França, exceto na SR com disostose mandibulofacial major em que se prove que a retrognatia é o único responsável pela obstrução e nas situações em que se sabe que o crescimento mandibulofacial será insuficiente [18].

Comparação entre DOM e ALL. A síntese da diretriz dá resolução da AOS em 96% com DOM e 45% com ALL, tratamento secundário em 2%–6% e 22%–45%, traqueostomia evitada em 97% e 89%, falência respiratória após ALL em 21%–29%, deiscência após ALL em 30%–55% e complicações da DOM em 6,7%–48%, com qualidade de evidência baixa [3]. A DOM neonatal (antes de 28 dias) não teve menor êxito [3]. Numa comparação de Boston, a resolução da AOS ocorreu em 22 de 24 doentes com DOM (92%) e em 9 de 19 com ALL (47%) [3]. A qualidade de vida melhora após ambas, sem diferença [3]. Na alimentação, segundo os dados resumidos pelo PNDS, o ganho ponderal e o crescimento a longo prazo não diferiram entre DOM e ALL, mas, em dois estudos comparativos retrospetivos, mais doentes chegaram à alimentação oral completa após DOM, com regresso mais rápido à via oral, suspensão dos suplementos e menos gastrostomias [18].

Traqueostomia. É a intervenção mais eficaz para a AOS grave, mas a canulação prolongada interfere com a fala e a linguagem e associa-se a granulações, colapso supraestomal e traqueal, estenose subglótica, hemorragia, fístulas e infeções broncopulmonares [3]. Na série de 177 doentes, 80% dos traqueostomizados precisaram de gastrostomia ou alimentação cirúrgica e a alimentação oral exclusiva chegou aos 763 dias em média; 19 de 33 traqueostomizados que fizeram depois DOM foram decanulados [3]. O PNDS francês considera a traqueostomia o padrão-ouro do tratamento dos obstáculos major das vias aéreas superiores, fácil de instituir e radicalmente eficaz, e explica que foi até agora a técnica mais usada em França na SR grave, pela qualidade da proteção social e pela cultura de cuidados domiciliários e de educação terapêutica; o problema não é a eficácia mas os inconvenientes (morbilidade, peso dos cuidados domiciliários, risco de mortalidade e, nalguns países, custo), e a sua eficácia a longo prazo foi mostrada num estudo prospetivo do desenvolvimento psicomotor, cognitivo, da linguagem e das perturbações alimentares de 39 SR graves (isoladas e com síndrome de Stickler) [18]. Não existem estudos sobre as complicações da traqueostomia especificamente em lactentes com SR [18]. O manual brasileiro indica traqueostomia em todos os casos de obstrução grave na nasofaringoscopia, e o GeneReviews da síndrome de Stickler nota que, na maioria, a micrognatia torna-se menos proeminente com o tempo e permite remover a traqueostomia [10, 12].

Evidência comparativa recente. Uma meta-análise de 13 estudos comparou DOM e traqueostomia: a DOM associou-se a melhor resultado da via aérea (OR 10,72; IC95% 1,97–58,44), menos gastrostomia (OR 0,09; IC95% 0,04–0,18) e menor custo, com confundimento pelo estado sindrómico [111]. Uma coorte bicêntrica de Boston e Tübingen (114 lactentes tratados antes dos 6 meses) comparou DOM (31) e PEBP (83): a redução do OAHI foi de 98% e 94%; a PEBP associou-se a menos sondas de alimentação cirúrgicas e a crescimento precoce mais rápido; na obstrução moderada os resultados respiratórios foram semelhantes, e na grave a DOM resolveu mais vezes (estudo de nível III) [112]. Uma revisão sistemática de 23 algoritmos publicados encontrou o IAH superior a 20 como limiar frequente de escalada cirúrgica e preferência pela DOM sobre a ALL em 16 [113]. Uma proposta colombiana de algoritmo, baseada numa revisão segundo o sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) de 23 artigos publicados entre 1985 e 2016, é outro exemplo destes protocolos [114]. Um inquérito internacional de 2019 mostrou que os cirurgiões dos EUA operam mais cedo e preferem a DOM, enquanto fora dos EUA as várias técnicas são usadas de forma semelhante [115]. Na Escócia, a CNF é a primeira linha e só 7% dos doentes são operados; num estudo multiestadual dos EUA, 77% foram tratados cirurgicamente [17].

7.5. Alimentação e nutrição

Quase todas as crianças com SR terão uma combinação de problemas alimentares, e o crescimento insuficiente é um marcador de tratamento inadequado da via aérea [3]. A diretriz europeia recomenda protocolos padronizados de avaliação alimentar na apresentação, com monitorização frequente no início da vida; aconselhamento pré-natal sobre o aleitamento; curvas de crescimento padronizadas; avaliação por nutricionista e por terapeuta da fala e da deglutição em todos os doentes, isolados e não isolados; registo da ingestão, do peso, do comprimento e do perímetro cefálico; e vigilância mais apertada durante as intervenções cirúrgicas [3]. Valoriza o vínculo e o aleitamento materno, com consultora de lactação precoce, biberões e tetinas de fluxo variável, e um limiar baixo para tratar o refluxo e a disfunção da deglutição com base clínica; a pH-metria e os estudos de motilidade ficam para casos complexos refratários [3]. O Oxford Desk Reference e o protocolo de Bauru descrevem a SNG como medida inicial, que em alguns lactentes basta para manter a língua anteriorizada e a via aérea aberta durante dias ou semanas, e as técnicas facilitadoras (posição, tetinas modificadas) [3, 46].

O texto do capítulo da diretriz recomenda usar uma SNG quando a ingestão oral for insegura ou insuficiente para o crescimento e considerar fórmulas hipercalóricas se o crescimento se mantiver insuficiente com a alimentação padrão; o resumo da mesma diretriz é menos restritivo e propõe as fórmulas hipercalóricas como primeira linha e a SNG quando a ingestão se mantiver insuficiente com fórmulas modificadas [3]. Esta divergência interna deve ser conhecida; a prática que decorre do texto do texto, mais pormenorizado, é a de reservar a fórmula hipercalórica para o crescimento insuficiente. Em Bauru, 23 SR isoladas receberam fórmula suplementada com 5%–7% de polímeros de glicose e 3%–5% de triglicéridos de cadeia média (9 doentes) ou fórmula padrão (14), e o grupo suplementado teve melhoria clínica mais precoce, intubação nasofaríngea mais curta e maior ganho ponderal; este é um dado de estudo, com qualidade de evidência baixa, e as fórmulas devem ser prescritas por nutricionista ou pediatra, com vigilância de diarreia osmótica e de desequilíbrios eletrolíticos e de oligoelementos [3]. A SNG melhorou o ganho ponderal em 53%–100% das SR isoladas e em 0%–83% das não isoladas, em quatro estudos com alto risco de viés; numa série, 10 de 19 SR isoladas com SNG evoluíram sem gastrostomia, enquanto todas as 10 não isoladas precisaram de gastrostomia [3]. A gastrostomia está indicada quando o suporte for previsivelmente permanente ou prolongado e nas crianças com OVAS que falham as intervenções respiratórias; não existem estudos sobre os seus efeitos [3]. A SNG, a CNF e a DOM podem causar aversão oral, e a DOM e a ALL associam-se a perda ponderal perioperatória temporária, com recuperação mais rápida após DOM [3]. Com a PEBP e treino alimentar, cerca de 85% dos lactentes retiram a SNG durante o internamento inicial [3].

O PNDS francês parte de um princípio fisiológico: a sucção-deglutição-ventilação é um reflexo integrado no tronco cerebral e, por definição, não se reeduca; o tempo passado a mamar não tem efeito de treino, e a sucção é mais eficaz nos primeiros 10–15 minutos, pelo que há que compensar uma sucção fraca em vez de a forçar [18]. Os meios de facilitação propostos são esperar que o lactente tenha fome e respeitar o seu pedido, mantê-lo acordado durante o biberão (evitando que fique demasiado aconchegado ao colo da mãe), usar tetinas longas de borracha macia largamente fendidas ou uma tetina de Haberman com válvula, espessar o leite (farinha de alfarroba) para que o fluxo pela tetina fendida seja lento e manter a cabeça no eixo do corpo, sem deflexão posterior da nuca, para facilitar o encerramento da laringe; a evidência da sua eficácia isolada é escassa, como mostra uma meta-análise Cochrane [18]. Na maternidade, o documento recomenda desculpabilizar a mãe cujo aleitamento não será possível, usar tetinas moles de borracha e não usar tetinas com base larga («de plateau»), dar o leite materno extraído, se a mãe o desejar, espessado no biberão (em França, com Gumilk®, espessante de alfarroba) ou, em alternativa, um leite espessado com amido de alfarroba, alimentar o lactente bem vertical, deitá-lo a dormir em decúbito ventral em condições seguras e vigiar a SaO2, o ritmo cardiorrespiratório e a obstrução ao choro, em repouso em decúbito dorsal, lateral e ventral, acordado, a dormir e durante a refeição [18].

A alimentação oral deve ser suspensa transitoriamente, durante alguns dias ou semanas, em duas situações raras: quando a mamada causa aspiração e quando agrava a dificuldade respiratória ao ponto de fazer arriscar um levantamento do obstáculo invasivo (VNI, traqueostomia); nas restantes, a mamada é permitida sem forçar, porque satisfaz a criança e a mãe, e os lactentes que mamaram parcialmente nas primeiras semanas tiveram NE mais curta do que os que não mamaram [18]. Para os lactentes com ganho ponderal moderado, o texto do PNDS aconselha enriquecer a fórmula láctea com 3% a 5% de polímeros de glicose e 1% a 3% de lípidos (triglicéridos de cadeia média e ácidos gordos essenciais), enquanto a síntese do mesmo documento indica 5% de polímeros de glicose e 1% de lípidos [18]. Se o enriquecimento e a facilitação não chegarem para um ganho ponderal normal, impõe-se a NE por SNG, exclusiva se houver aspiração ou, de preferência, parcial, em complemento do biberão; habitualmente é transitória e bem tolerada e pode fazer-se no domicílio depois de formados os pais [18]. Para prevenir perturbações comportamentais secundárias, o PNDS privilegia a NE em bólus, evita o stresse e deixa a criança explorar a face e a boca e provar os alimentos que deseja, com apoio psicomotor, de terapia da fala ou psicoterapêutico conforme o caso [18].

O PNDS só propõe a gastrostomia em duas situações: quando uma cirurgia antirrefluxo se impõe por falência do tratamento médico do refluxo, caso em que a gastrostomia se coloca durante a fundoplicatura de Nissen; e quando a necessidade de NE se prolonga para lá dos 9 meses com má tolerância da sonda [18]. Na experiência do centro de referência, a maioria destas crianças tinha SR sindrómica ou associada; as SR isoladas que precisaram de Nissen com gastrostomia eram todas de grau 3, traqueostomizadas e com vómitos não controlados; a gastrostomia percutânea sem cirurgia antirrefluxo discute-se na NE prolongada com intolerância da sonda numa criança com doença neurológica e sem refluxo, e não é útil na SR isolada [18]. As regurgitações, o refluxo e os vómitos são muito frequentes, mas, segundo o PNDS, não correspondem a um refluxo gastroesofágico clássico por relaxamentos inapropriados do esfíncter esofágico inferior: resultam de perturbações da motricidade oroesofágica e de alterações mecânicas das pressões intratorácica e abdominal causadas pela obstrução [18]. Por isso, a pH-metria e o trânsito esofagogastroduodenal são muitas vezes normais e pouco úteis; a manometria esofágica mostra alterações do tónus do esfíncter inferior e da propagação das ondas, mas, no centro de referência, não previu a duração da NE e não está indicada; o trânsito só se pede antes de uma cirurgia antirrefluxo [18]. O tratamento médico é o habitual (espessamento com amido e inibidor da bomba de protões, IBP), com NE suficientemente lenta para não acentuar os vómitos, e a fundoplicatura fica para o refluxo que não responde e agrava o estado respiratório [18]. O PNDS não indica doses; as doses de IBP de referência estão na secção 7.10.

7.6. Palatoplastia, fala e audição

O momento da palatoplastia na SR é mais tardio do que na FP isolada, por causa da via aérea: o manual brasileiro indica a palatoplastia a partir dos 12 meses e, nos traqueostomizados, antes da decanulação, enquanto para as fendas em geral o Oxford Desk Reference refere a reparação do palato posterior aos 6–8 meses [10, 46]. Os estudos publicados mostram idades médias de 12 a 18 meses na SR e atraso médio de 2 a 5 meses face à FP isolada [3]. A palatoplastia pode precipitar compromisso respiratório por edema da língua e do palato: em Utrecht, 14 de 53 SR contra 9 de 74 FP isoladas tiveram dificuldade respiratória pós-operatória, com OR de 4,16 (IC95% 1,17–15,99) na SR não isolada, sem benefício claro de adiar para depois dos 12 meses e sem valor preditivo do rastreio pré-operatório com placa palatina [116]. Noutras séries, as complicações respiratórias foram de 6,8% (SR) e 7,7% (FP isolada) quando se operava só com IAH igual ou inferior a 5 sem retenção de CO2, de 30% com resolução rápida quando se exigia PSG normal, e de 7% em Tübingen após PEBP, com CNF profilática temporária em 11,2% [3]. A diretriz conclui que a palatoplastia é segura quanto à respiração com IAH inferior a 5 sem retenção de CO2 e/ou PSG normal com ou sem placa; no painel Delphi, houve consenso para a PSG antes da palatoplastia (70,5%), para usar a PSG na decisão sobre o tipo e o momento da palatoplastia (70,5%) e da cirurgia da fala em crianças com perturbação respiratória (82%), e para repetir a PSG pelo menos 3 meses após a palatoplastia ou a cirurgia da fala (82%) [3]. A recomendação inicial de operar só com PSG normal não obteve aprovação de todas as partes, e na primeira ronda as afirmações sobre a PSG antes e depois da palatoplastia tiveram apenas 55%–65% de concordância, porque alguns membros consideravam suficiente a avaliação clínica [3]. O algoritmo da diretriz propõe, na criança com FP, uma PSG com encerramento simulado da fenda (placa palatina): se o OAHI for superior a 5, adia-se a palatoplastia e repete-se a PSG 6 a 8 semanas depois; se o encerramento simulado não for possível, considera-se adiar a palatoplastia com OAHI superior a 5 [3].

O PNDS francês reconhece que não há consenso sobre a estratégia de encerramento da fenda na SR e que os estudos comparativos são raros [18]. O objetivo é um encerramento funcional que impeça a regurgitação nasal dos alimentos e permita a melhor fonação possível, sem rinolalia e sem comprometer o crescimento maxilar [18]. A técnica recomendada pelo centro de referência, e a mais praticada em França, é a veloplastia intravelar de Sommerlad, por volta dos 6–7 meses (5–7 meses na série de Caillot e colaboradores, de 2018), com encerramento do palato ósseo imediato se a fenda for estreita ou diferido para os 15–18 meses (12–16 meses na mesma série) se for larga, sem incisões laterais [18]. Nas fendas parciais, a reparação faz-se num só tempo, porque as lâminas palatinas muito verticais dão comprimento suficiente à fibromucosa quando esta é horizontalizada; nas fendas completas e largas faz-se em dois tempos; nas fendas muito largas podem associar-se incisões laterais e um retalho vomeriano [18]. A uranostafilorrafia (sutura mediana do palato e do véu por volta dos 9 meses) deixou de ser recomendada, por risco de hipoplasia maxilar ligado ao descolamento dos retalhos fibromucosos, e a palatoplastia de Furlow modificada com veloplastia intravelar, praticada em Lille, tem hoje poucos adeptos; nessa série de 92 doentes operados em 4 anos, 4 tiveram complicações respiratórias pós-operatórias [18]. As idades propostas pelo PNDS são mais precoces do que as médias de 12 a 18 meses dos estudos revistos pela diretriz europeia e do que o limiar de 12 meses do manual brasileiro [3, 10, 18].

A diretriz recomenda considerar evitar a faringoplastia (retalho faríngeo ou esfincteroplastia), porque pode induzir ou fazer recidivar a AOS, e, se for considerada para a insuficiência velofaríngea, informar os pais das alternativas (plastia intravelar, retalho bucal para alongar o palato mole) [3]. O PNDS francês descreve a insuficiência velar como frequente e prevê a cirurgia secundária entre os 5 e os 6 anos, após vários anos de terapia da fala, com várias técnicas possíveis: veloplastia intravelar secundária, velofaringoplastia de pedículo superior (de Sanvenero-Rosselli) ou inferior, esfincteroplastia dinâmica de Orticochea e lipoinjeção autóloga no cavum ou no véu [18]. As velofaringoplastias pediculadas podem agravar uma síndrome obstrutiva, pelo que se deve esperar a resolução das perturbações respiratórias e, à menor dúvida, pedir uma poligrafia de sono pré-operatória; por isso, alguns autores preferem a esfincteroplastia dinâmica ou a lipoinjeção [18]. Esta preferência contrasta com a diretriz europeia, que inclui a esfincteroplastia entre as faringoplastias a evitar [3]. Na fala, recomenda conselhos de estimulação precoce antes e nas primeiras semanas após a palatoplastia, pelo menos uma avaliação formal individual da fala e da linguagem entre os 18 meses e os 3 anos por terapeuta da fala especializado em fendas e DVF, revisões regulares dos 5 anos até ao fim do crescimento facial (no mínimo de 5 em 5 anos sem preocupações e de 6 em 6 a 12 em 12 meses com preocupações), investigação velofaríngea especializada (avaliação percetiva, videofluoroscopia lateral e nasoendoscopia) na suspeita de DVF e articulação com o terapeuta da traqueostomia quando existir [3]. O resumo da diretriz refere a avaliação formal «aos 2 e 3 anos» e o rastreio «pelo menos de 5 em 5 anos», o que difere ligeiramente do texto [3]. No modelo francês, o primeiro contacto com a terapia da fala ocorre por volta dos 18 meses, quando o véu e a fenda óssea estão encerrados, sob a forma de orientação parental em grupo (em Necker, até 6 crianças), para tranquilizar e informar as famílias, prevenir as perturbações da fonação, da fala e da linguagem e iniciar jogos de controlo da pressão intraoral; segue-se uma segunda sessão entre os 24 e os 30 meses, com encaminhamento para terapia da fala de proximidade se houver perturbações auditivas, jargão ou perturbações da comunicação, e para o trio terapeuta da fala, psicomotricista e psicólogo se persistirem problemas alimentares ou de desenvolvimento; depois dos 3 anos, a criança é vista anualmente, ou mais vezes perto de cirurgias secundárias, até à idade adulta, com intervalo de 2 anos depois dos 7 anos se não houver perturbação [18]. A equipa de fendas não deve dar alta na infância, porque a função velofaríngea muda com o crescimento e com a involução adenoideia, e a vigilância auditiva (otite média e hipoacusia) faz parte do seguimento [3, 23].

7.7. Dentição e crescimento facial

A diretriz europeia recomenda uma consulta dentária aos 5–6 anos, com ortopantomografia para rastreio de hipodontia, e revisão «bi-annual» até à maturidade esquelética; o termo é ambíguo no original (semestral ou bienal) [3]. Recomenda centralizar o rastreio dentário e a cirurgia em centros de referência, com ortodontia em cuidados partilhados, e informar cedo as famílias de que podem surgir problemas funcionais (respiratórios e oclusais) e estéticos na maturidade esquelética, tratáveis com avanço mandibular e maxilar [3]. Não se espera crescimento mandibular de recuperação completo; a correção ortodôntico-cirúrgica faz-se após o fim do crescimento, e, dada a agenesia frequente, o objetivo é a harmonia facial e a redução da recorrência de AOS no adulto, com opções protéticas e implantes, e não necessariamente uma classe I [3]. A ortodontia na FP inicia-se habitualmente na dentição mista precoce, aos 7–8 anos [46]. Na síndrome de Stickler, o avanço mandibular pode ser necessário para a micrognatia persistente com má oclusão [12]. O PNDS francês antecipa o calendário: primeira consulta de odontopediatria idealmente entre os 4 e os 5 anos e primeiro balanço ortodôntico em geral aos 6 anos (aos 4 anos, a pedido do cirurgião maxilofacial, na SR grave ou sindrómica e associada), com exame clínico, ortopantomografia e telerradiografias de face e de perfil para determinar a oclusão nos sentidos anteroposterior (classes I, II e III de Angle), transversal e vertical e o desvio esquelético [18]. Pode propor-se um tratamento ortopédico de expansão maxilar para corrigir a desarmonia dentomaxilar, seguido mais tarde de alinhamento quando todos os dentes definitivos estiverem presentes, e os casos graves exigem ortodontia específica antes de um avanço mandibular ou, mais raramente, maxilar; em Necker, a consulta repete-se a cada 12–18 meses [18]. A cirurgia maxilofacial acompanha a criança desde o período neonatal: consulta neonatal e por volta dos 6 meses para marcar a primeira intervenção (por volta dos 4 meses, na síntese do mesmo documento), impressão do maxilar no bloco em cada intervenção, decisão de encerramento em um ou dois tempos, consulta pós-operatória e aos 2 e 3 anos e, depois, pelo menos de 2 em 2 anos até à idade adulta, com ortopantomografia, telerradiografias de face e de perfil e fotografia tridimensional aos 6, aos 12 e depois dos 16 anos (TC aos 6 anos se houver problema) [18].

7.8. Apoio psicossocial e qualidade de vida

Num inquérito a pais, metade recebeu aconselhamento psicológico ou psicossocial e 74% dos que não o receberam teriam querido recebê-lo; os pais de crianças com SR relatam níveis de sofrimento clínico em 34,7%, mais elevados na SR não isolada e nos grupos tratados com CNF, DOM ou traqueostomia [3]. A diretriz recomenda acesso dos pais a psicologia clínica e serviço social ligados à equipa de fendas, rastreio dos pais aos 1, 6 e 12 meses com o Distress Thermometer for Parents, rastreio da criança, com ou sem FP, aos 2, 5, 8, 12, 15 e 22 anos com instrumentos validados, atenção a problemas sociais complexos e informação precoce sobre associações de doentes [3]. Recomenda também que os pais tenham papel central, que se rastreie a avaliação parental da qualidade de vida da criança com instrumentos validados e que se considerem medidas de resultado relatadas pelos doentes [3]. Em Tübingen, 17 crianças com SR isolada tratadas com PEBP tinham, aos 7–11 anos, qualidade de vida semelhante à de crianças com FP e superior à das coortes europeias de referência [117].

O PNDS francês dá orientações sobre o anúncio do diagnóstico, pré-natal ou pós-natal: consulta dedicada, com intervenção de um psicólogo durante ou logo após a consulta, explicação das principais características da doença, das possibilidades de tratamento e de seguimento e da existência da associação de doentes e do apoio social, e uma nova consulta ou um contacto telefónico algumas semanas depois para retomar a informação, difícil de assimilar no choque do anúncio [18]. Prevê acompanhamento psicológico em dois períodos: nos primeiros meses, para apoiar os pais perante o anúncio e decisões terapêuticas que podem parecer agressivas e transformam o projeto parental, e, durante o primeiro ano, para estimular a criança e compensar o caráter inibidor dos cuidados; e na adolescência, período de fragilidade; entre os dois, mantém-se vigilância [18]. A psicomotricidade não é obrigatória para todas as equipas, mas é indispensável quando a SR não é isolada e se associa a perturbação do desenvolvimento [18].

A educação terapêutica dos pais tem lugar central no modelo francês: compreender a doença e reconhecer clinicamente a obstrução, aprender os meios de facilitação da sucção e, se necessário, a NE domiciliária por SNG, e formar-se nas técnicas domiciliárias de controlo da via aérea (decúbito ventral, VNI, CNF, traqueostomia) [18]. No centro coordenador existem três programas aprovados pela agência regional de saúde: gestão da traqueostomia no domicílio (15 a 20 sessões de cerca de 1 hora ao longo de 4 semanas de internamento, com diagnóstico educativo, sessão teórica, observação e prática supervisionada de aspirações, cuidados e mudança de cânula, competências de segurança para a obstrução e a decanulação acidentais e uma última mudança de cânula feita pelos pais com a equipa de hospitalização domiciliária); gestão da NE no domicílio (5 a 7 sessões de cerca de 1 hora ao longo de 8 dias, com verificação da posição da sonda, ligação da nutrição e mudança da sonda ou do botão de gastrostomia, avaliadas por grelha); e formação em VNI, através do programa regional de educação terapêutica da insuficiência respiratória crónica da criança tratada com VNI [18]. As consultas de seguimento agrupam-se, sempre que possível, em consulta pluridisciplinar ou no mesmo dia [18].

7.9. Particularidades das formas sindrómicas

Na síndrome de Stickler, os doentes com SR precisam de avaliação imediata da via aérea por otorrinolaringologista e cuidados intensivos pediátricos, além de vigilância oftalmológica e prevenção do descolamento de retina [12]. Nas colagenopatias tipo II, a insuficiência respiratória e a AOS podem exigir CPAP; uma apneia central obriga a reavaliar uma instabilidade cervical não reconhecida, e a imagem da coluna cervical antes da anestesia é recomendada [27, 35]. Na displasia campomélica, a anestesia tem risco acrescido, exige precauções se houver anomalia cervical e as crianças 46,XY com genitais femininos ou submasculinizados têm indicação de gonadectomia pelo risco de gonadoblastoma, sem idade definida [34]. Na síndrome cerebro-costo-mandibular, a ventilação é difícil por causa dos hiatos costais; o número de costelas ausentes orienta o planeamento respiratório e o seguimento inclui a escoliose [38, 60]. Na síndrome de Catel-Manzke, o suporte respiratório, a cirurgia da fenda e a da cardiopatia são as intervenções principais [99]. Na deleção 22q11.2, a diretriz europeia recomenda investigar anomalias cardíacas, urogenitais, esqueléticas, gastrointestinais e oftalmológicas e prever apoio cognitivo e psicológico, além da gestão da hipocalcemia e da imunodeficiência [2, 3]. A DOM é, em várias séries, menos eficaz nas formas sindrómicas, e a diretriz recomenda preferir a traqueostomia em doentes sindrómicos com baixo peso ao nascer e compromisso neurológico [3].

7.10. Fármacos e situação regulamentar

Não existe tratamento farmacológico da SR nem medicamento autorizado pela Food and Drug Administration (FDA) ou pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para esta indicação; as fontes consultadas não descrevem doses farmacológicas específicas da SR [3]. As fórmulas hipercalóricas são intervenções nutricionais e não medicamentos com rótulo para a SR (secção 7.5). O tratamento do refluxo e das comorbilidades segue as recomendações pediátricas gerais e não foi estudado especificamente na SR nas fontes consultadas [3]. O único tratamento farmacológico mencionado pelo PNDS francês é o IBP, associado ao espessamento, no refluxo das crianças com SR, sem dose [18]. As doses de referência são, por extrapolação, as da diretriz conjunta norte-americana e europeia de gastroenterologia pediátrica (NASPGHAN/ESPGHAN, 2018) para a doença de refluxo gastroesofágico pediátrica, e o rótulo norte-americano do esomeprazol serve de comparação [118, 119]. A diretriz recomenda o IBP como primeira linha na esofagite erosiva por refluxo, um curso de 4 a 8 semanas para os sintomas típicos, reavaliação se não houver resposta após 4 a 8 semanas de tratamento ótimo e revisão regular da necessidade de supressão ácida prolongada, e recomenda não usar IBP nem antagonistas H2 para o choro ou as regurgitações visíveis de lactentes de outro modo saudáveis; sugere espessar a alimentação nas regurgitações e vómitos visíveis, com espessantes de alfarroba ou de goma xantana no leite materno, e não de cereais [118]. Os IBP associaram-se, em estudos caso-controlo, a mais infeções (enterocolite necrosante, pneumonia, infeções respiratórias altas, sépsis, infeções urinárias e por Clostridium difficile), o que reforça a recomendação de cursos curtos [118].

As taxas de cicatrização da esofagite nos ensaios pediátricos foram consistentemente altas com IBP a 1–1,7 mg/kg/dia [118]. A dose de 10 mg/dia de esomeprazol proposta pela diretriz para menos de 20 kg é, num lactente de 3 a 7,5 kg, superior à do rótulo norte-americano, que gradua a dose pelo peso e não a estudou acima de 1,33 mg/kg/dia; a dose da diretriz é a referência e o rótulo é comparação, mas no lactente pequeno convém confirmar a dose por quilograma, porque os ensaios de cicatrização usaram 1–1,7 mg/kg/dia [118, 119].

Fontes da tabela: [3, 17, 106, 108, 120].

7.11. Ensaios clínicos e estudos comparativos

A evidência sobre o tratamento da SR assenta em séries de centro único, retrospetivas, com definições, populações e critérios de êxito diferentes; o único ensaio aleatorizado com intervenção terapêutica é o cruzado de 48 horas da PEBP contra placa simulada, e o ensaio de posicionamento não mostrou diferença na análise principal [93, 102]. Não é legítimo comparar indiretamente as taxas de êxito das tabelas de cada intervenção, porque os doentes tratados com posicionamento, CNF, PEBP ou DOM diferem em gravidade e estado sindrómico, e a PEBP foi aplicada também a doentes que estariam estáveis com posicionamento [3]. As percentagens de resolução devem ler-se com a gravidade de partida: uma redução de 94% do OAHI tem significado diferente num doente com 70 eventos por hora e num doente com 10 [107, 112]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov (16 registos com «Robin», outubro de 2026) não encontrou ensaios farmacológicos; os restantes registos são observacionais ou de alimentação, sem resultados publicados no registo, incluindo um ensaio terminado e um retirado [120].

7.12. Novidades dos últimos 12 meses

Não foram identificadas autorizações, pareceres regulamentares ou ensaios farmacológicos nos últimos 12 meses; esta pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos em curso [120].

7.13. Recomendações das diretrizes e divergências

A tabela seguinte reúne as divergências entre o PNDS francês de 2021 e as restantes diretrizes citadas no artigo [3, 4, 18, 26, 118].

O consenso do International Pediatric ORL Group (IPOG) de 2020 resultou de um questionário Delphi em duas rondas, respondido por 21 membros de 16 centros terciários de 8 países (incluindo Austrália, Canadá, França, Irlanda, Reino Unido, Bélgica e EUA), e baseia-se em opinião de peritos [26]. Na avaliação, recomenda exame clínico da respiração e da alimentação, laringoscopia flexível em todos (malformações associadas, glossoptose, dificuldade de intubação, sinais endoscópicos de perturbação da deglutição), oximetria e PSG na avaliação respiratória inicial, laringotraqueobroncoscopia rígida ou traqueobroncoscopia flexível se houver suspeita de lesão associada (com a TC da via aérea como complemento ou alternativa), DISE para obstrução inexplicada antes ou depois da cirurgia, TC craniofacial ou TC de feixe cónico se houver malformações craniofaciais associadas ou se se considerar DOM, e endoscopia funcional da deglutição ou videofluoroscopia perante problemas de deglutição inexplicados ou aspiração; não houve consenso sobre o diagnóstico da micrognatia [26]. No tratamento inicial, propõe o decúbito ventral como primeira linha com monitorização em internamento, a cânula nasofaríngea ou orofaríngea, a CPAP (recomendada sobretudo quando há apneia central) e a intubação, ou a traqueostomia de emergência se a intubação falhar, como último recurso [26]. Na obstrução persistente, considera a CPAP (sem alta para casa se for necessária 24 horas por dia, situação em que se devem ponderar outras opções e manter a CPAP até à cirurgia, com PSG regular para ajustar os parâmetros), a CNF prolongada (prática do Reino Unido e do Canadá), a ALL sobretudo com glossoptose e micrognatia moderada, com resultados imprevisíveis, a DOM sobretudo na micrognatia grave, e a traqueostomia após falha da primeira intervenção ou como primeira linha nas malformações complexas da via aérea ou na perturbação grave da deglutição; recomenda PSG depois de qualquer procedimento, não encontrou consenso sobre o tipo de distrator nem sobre o protocolo de distração, e admite a alta quando a dificuldade respiratória estiver controlada, com deglutição aceitável e estado nutricional adequado [26]. No período pré-natal, considera mais relevantes para o plano perinatal as malformações associadas, o polidrâmnio e a gravidade da micrognatia, e propõe parto num centro terciário quando se antecipa obstrução, controlo da via aérea (cânula nasofaríngea, máscara laríngea ou intubação) sob suporte placentário durante o parto e procedimento EXIT (tratamento intraparto ex utero) quando se antecipam obstrução muito grave ou intubação difícil [26]. As diferenças face à diretriz europeia são o decúbito ventral, e não o lateral, como primeira posição, a proposta de EXIT e a menor ênfase no estudo do sono basal sistemático [3, 26].

7.14. Situações a evitar, perioperatório, gravidez e transição

A faringoplastia deve ser evitada sempre que possível, por risco de induzir ou fazer recidivar a AOS [3]. A combinação de SNG e CPAP exige vigilância de lesões de pressão, fuga de ar e distensão gástrica [3]. A imagiologia com radiação na idade precoce deve ser ponderada, e a DISE tem riscos anestésicos [3]. Antes de qualquer anestesia, deve antecipar-se uma via aérea difícil, registar as dificuldades de intubação anteriores e excluir obstruções abaixo da base da língua [3, 95]. Nas colagenopatias tipo II e na displasia campomélica, a coluna cervical deve ser estudada antes da anestesia e a flexão ou extensão extrema do pescoço evitada [34, 35]. Após palatoplastia, DOM ou ALL, a monitorização respiratória e alimentar é reforçada [3, 116].

As fontes consultadas não tratam a gravidez em mulheres com SR; o aconselhamento pré-concecional segue a etiologia (secção 8). A diretriz europeia recomenda protocolos de transição para a idade adulta, e a vigilância de AOS e de problemas oclusais mantém-se até à maturidade esquelética, com cirurgia ortognática em cerca de 39% [3]. O PNDS francês confia o seguimento do adulto aos especialistas de adultos (otorrinolaringologia, cirurgia maxilofacial, ortodontia, terapia da fala) e reconhece que a coordenação pediátrica é difícil de transpor: na SR isolada, o pediatra transmite a informação aos pais e ao próprio doente e indica-lhes os especialistas a consultar; na SR não isolada com perturbação do neurodesenvolvimento, o seguimento global pode ser assegurado pelo médico de família, pelo neurologista, pelo geneticista ou pelo médico da estrutura frequentada pelo adulto [18]. O geneticista volta a ver o doente no fim da adolescência, para rever o diagnóstico à luz dos avanços moleculares e discutir a transmissão antes de um projeto de parentalidade [18]. O PNDS não trata a gravidez de mulheres com SR.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípios

O risco de recorrência depende da causa da SR e não da sequência em si, pelo que o aconselhamento só é preciso depois de uma avaliação etiológica completa, que inclui o exame dos pais [2, 4]. A FP isolada associa-se mais vezes a malformações e síndromes do que a fenda lábio-palatina, e os pais devem ser examinados para fossetas labiais, úvula bífida e fenda submucosa; na presença de fala nasal, deve excluir-se a deleção 22q11.2 [46]. Os pais valorizam a consulta de genética no diagnóstico pré-natal e 6 a 12 meses depois do nascimento, para discutir os riscos de recorrência para os pais e, no futuro, para a criança; num estudo qualitativo, a maioria dos pais não se lembrava de ter sido vista por um geneticista [3].

8.2. SR isolada sem causa identificada

Quando a SR é verdadeiramente isolada, o risco de recorrência é baixo, e o manual brasileiro descreve-o como desprezível na maioria dos casos esporádicos, com raras famílias compatíveis com herança autossómica dominante de penetrância reduzida e expressividade variável [2, 10]. As fontes consultadas não fornecem riscos empíricos de recorrência específicos da SR isolada. Na série de Necker, a SR isolada incluía casos familiares e uma incidência elevada de gémeos, e em Bauru 27,7% das crianças com SR isolada tinham história familiar de fenda [47, 71]. O PNDS francês quantifica a fração familiar das SR isoladas em 15% (10%–15% na síntese), uma proporção de casos familiares e não um risco de recorrência [18]. No seguimento de Sheffield e colaboradores, não houve recorrência em irmãos de doentes com SR não sindrómica [6]. Como aproximação, os riscos empíricos dinamarqueses para fendas orais não sindrómicas em familiares de um probando com FP (mais de 54 000 familiares, modelo multifatorial de limiar) foram de 3,3% para irmãos, 1,0% para meios-irmãos, 2,1% para progenitores, 4,2% para descendentes, 1,1% para sobrinhos, 0,6% para tios e 0,4% para primos direitos; estes valores referem-se à FP não sindrómica em geral e não à SR [46]. Antes de aplicar riscos baixos, é necessário um estudo genético atualizado, porque a reavaliação muda o diagnóstico em cerca de um quarto dos doentes [3, 19].

Fonte da tabela: Grosen e colaboradores, Dinamarca, citados pelo Oxford Desk Reference [46]; a coluna refere-se ao fenótipo do probando e o risco à ocorrência de fenda oral nos familiares.

8.3. Lesões a montante de SOX9

As deleções e translocações da região reguladora a montante de SOX9 transmitem-se de forma autossómica dominante, com penetrância possivelmente incompleta e expressividade variável: numa família de três gerações, a mesma deleção produziu SR, sinais de displasia campomélica acampomélica e dificuldades de aprendizagem; uma microdeleção familiar foi herdada de uma mãe com FP; translocações e deleções familiares estão descritas na tabela da secção 2.3 [9, 11, 13, 54]. Um progenitor portador tem 50% de probabilidade de transmitir a alteração a cada filho, mas o fenótipo do descendente não é previsível com precisão; a variabilidade fenotípica de SOX9 dificulta o aconselhamento pré-natal mesmo quando a alteração é conhecida [7]. Quando a alteração é uma translocação equilibrada, o cariótipo dos pais distingue uma origem de novo de uma translocação familiar, e o risco reprodutivo de um portador depende do rearranjo específico [9]. Na displasia campomélica por variantes codificantes de SOX9, a penetrância é completa e foi descrita recorrência por mosaicismo gonadal [13, 78].

8.4. Formas sindrómicas

Na síndrome de Stickler dominante, cada filho de um afetado tem 50% de probabilidade de herdar a variante [12]. Na síndrome de Catel-Manzke, autossómica recessiva, os pais heterozigóticos têm 25% de probabilidade de recorrência em cada gravidez [39]. Na síndrome cerebro-costo-mandibular, a maioria dos casos é esporádica, mas a transmissão familiar existe e cerca de 10% das famílias mostram não penetrância [38, 60]. Na síndrome associada a SATB2, geralmente de novo, foi descrita recorrência em irmãos por mosaicismo germinativo parental, e quando o probando tem uma deleção ou duplicação 2q33.1 os pais devem fazer cariótipo para excluir uma translocação equilibrada [15]. Na síndrome de Treacher Collins, a expressividade é muito variável e o progenitor pode ser quase assintomático; identificada a variante, devem testar-se os pais para estimar o risco [2]. Na síndrome TARP, recessiva ligada ao X, as mães portadoras são habitualmente não afetadas e cada filho do sexo masculino tem 50% de probabilidade de ser afetado; foi descrito mosaicismo de baixo nível na mãe de um doente, e a história familiar de abortamentos e de rapazes afetados pela linha materna é uma pista [41]. Os riscos da deleção 22q11.2 e das restantes entidades são próprios de cada uma.

8.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante ou o rearranjo familiar são conhecidos, o diagnóstico pré-natal por amniocentese ou biópsia das vilosidades coriónicas e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis; a variabilidade fenotípica das lesões a montante de SOX9 deve ser discutida antes [3, 7]. Sem diagnóstico genético, a vigilância ecográfica numa gravidez seguinte procura micrognatia e perfil anómalo a partir das 18 semanas, com encaminhamento para centro de referência e, se disponível, RM; a FP pode não ser visível, e na síndrome de Stickler a ausência de fenda na ecografia das 19–20 semanas não exclui o diagnóstico [3, 12]. Numa gravidez de baixo risco em que se deteta uma fenda, o heredograma de três gerações e a avaliação dos familiares orientam a investigação [12].

O PNDS francês aborda a interrupção médica da gravidez perante a suspeita pré-natal de SR. A associação de várias malformações, com ou sem diagnóstico sindrómico, tem muitas vezes mau prognóstico e coloca a questão da interrupção se os pais a pedirem; mas nas síndromes do primeiro arco e em muitas osteocondrodisplasias o prognóstico intelectual é favorável, o que exige discussão colegial no CPDPN perante qualquer pedido [18]. Se os pais optarem pela interrupção, o exame fetopatológico é indispensável e pode dar o diagnóstico e o aconselhamento genético para uma gravidez seguinte [18]. Perante uma retrognatia fetal isolada, a criança pode ser saudável ou ter uma SR isolada ou associada a anomalias menores, sobretudo ósseas, que só se revelam depois; como o desenvolvimento cognitivo da SR isolada, ou associada a displasias ósseas, é normal e a morbimortalidade é baixa, o PNDS considera que esta situação não justifica a interrupção [18]. O enquadramento legal da interrupção médica da gravidez é o francês e não se transpõe diretamente para outros países.

8.6. Teste em cascata e aconselhamento de menores

Identificada a causa, os familiares em risco podem ser testados; nas síndromes dominantes com expressividade variável, o exame clínico e o teste dos progenitores aparentemente não afetados precisam o risco [2, 15]. Os testes em menores justificam-se quando o resultado altera a vigilância na infância, como na síndrome de Stickler, em que o exame oftalmológico e a prevenção do descolamento de retina dependem do diagnóstico [12]. O aconselhamento do próprio doente com SR isolada deve repetir-se na adolescência ou na idade adulta, quando os riscos de recorrência para a sua descendência se tornam relevantes [3]. O PNDS francês considera o aconselhamento genético útil em todas as situações e prevê que o geneticista reveja o adolescente, mesmo com SR isolada, porque o exoma e o genoma podem trazer novas pistas, e que retome o diagnóstico com o jovem adulto antes de um projeto de parentalidade; na forma sindrómica, o seguimento genético responde às perguntas sobre o risco de transmissão, e na forma associada sem diagnóstico prossegue a investigação com as técnicas disponíveis [18].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência ao nascimento

A meta-análise de Wright e colaboradores (34 estudos, 2722 casos, 22 países, 53% europeus) estimou uma prevalência ao nascimento de 9,5 por 100 000 nados-vivos (IC95% 7,1–12,1), cerca de 1 em 10 500, com heterogeneidade extrema (I² 98%) e intervalo de 1,2 a 40,4 por 100 000 [17]. A estimativa europeia foi de 10,4 por 100 000 (IC95% 7,3–14,0; 18 estudos) e a não europeia de 8,3 (IC95% 4,9–12,7; 16 estudos), sem diferença significativa; os registos deram 8,6 e os estudos não baseados em registos 10,4 [17]. Uma revisão anterior, até 2012, dava mediana de 1 em 14 500 (6,5 por 100 000) e intervalo de 1 em 3900 a 1 em 122 400 [17, 125]. A diretriz europeia refere 1 em 8500 a 1 em 14 000, com fiabilidade baixa por causa das definições variáveis, e o consenso de 2016 cerca de 1 em 8500 [3, 4]. O Oxford Desk Reference indica 1 em 8500, e o manual brasileiro de síndromes refere habitualmente 1 em 8500, com intervalo de 1 em 2000 a 1 em 30 000 e igual frequência nos dois sexos [10, 46]. O PNDS francês de 2021 indica uma incidência de 1 em 10 000 a 1 em 14 000 nascimentos, conforme as definições e os estudos, e cita duas estimativas europeias mais baixas, ambas limitadas à SR com FP e com poucos casos: 1 em 30 827 nascimentos nos 20 registos de 12 países analisados em 2003 (23 SR em 709 030 fetos) e a série norueguesa de 49 314 nascimentos (1987–2004), em que a FP posterior ocorreu em 1 em 2054 [18].

O Orphanet regista, para a SR isolada, uma estimativa europeia de peritos de 5,0 por 100 000 e valores nacionais validados de 8,0 em França, 12,4 na Alemanha, 3,5 na Dinamarca, 4,5 na Suécia, 5,9 no Reino Unido, 6,4 nos Países Baixos e 18,8 na Austrália, e um valor não validado de 7,9 nos EUA [5]. Os valores do Orphanet referem-se à SR isolada, enquanto a maior parte dos estudos populacionais conta todas as SR, o que explica parte das diferenças.

9.2. O que explica as discrepâncias

As estimativas variam mais de 30 vezes por razões metodológicas, e é por isso que o PNDS francês recomenda registar separadamente a «SR com fenda» e a «SR sem fenda» nas bases de dados [18]. Só 11 dos 34 estudos da meta-análise indicavam uma definição, e 23 (68%) só incluíam SR com FP, o que subestima a prevalência, porque a SR sem FP corresponde a 8%–17% dos casos [17]. Os estudos de registos de fendas não captam a SR sem fenda; as bases administrativas dependem da codificação, e o valor de 1 em 1940 da base americana HCUP-KID, muito acima das restantes estimativas, deve ler-se com essa limitação [25]. O estudo neerlandês de Paes e colaboradores ilustra a dificuldade: o resumo original refere 1 em 5600 nados-vivos (17,7 por 100 000), o manual Smith cita o mesmo valor, a meta-análise recalculou 246 casos em 2 113 858 nascimentos (11,6 por 100 000) e o Orphanet regista 6,4 por 100 000 para a SR isolada; as fontes consultadas não permitem reconciliar totalmente estes números, que provavelmente diferem no denominador e na inclusão de formas sindrómicas [1, 5, 17, 125]. O mesmo estudo mostrou que a SR representa cerca de um terço da população com FP, com fendas mais graves, e, na revisão de 42 estudos, intervalo de 0,8 a 32,0 por 100 000 e média de 8,0 por 100 000 [125]. Como referência, a FP isolada ocorre em cerca de 4 por 10 000 nascimentos [46].

9.3. Sexo, etnia e proporção de formas isoladas

Nas estimativas de nascimentos totais, 52% dos casos eram do sexo feminino; a coorte de Nijmegen tinha 61% de raparigas e a de Malta 63,6% de rapazes, o que mostra variação entre séries pequenas [17, 20, 127]. Na Califórnia, a prevalência era maior em filhos de mulheres brancas não hispânicas (8 por 100 000) e menor em filhos de mulheres asiáticas (1,7); no estudo multiestadual americano, foi de 17–21 por 100 000 em brancos e de 5–11 em negros, com predomínio da forma isolada em brancos e da não isolada em negros [17]. A SR isolada representou 62% em 7 estudos populacionais e 68% no registo europeu de anomalias congénitas EUROCAT [17].

9.4. Populações e dados nacionais

Europa. A Alemanha, os Países Baixos, a França e o Reino Unido têm estudos populacionais e coortes de referência (Tübingen, Utrecht, Necker, Cleft Collective) [17, 22]. As práticas variam: a PEBP é primeira linha na Alemanha, a CNF na Escócia, e a traqueostomia foi a intervenção cirúrgica mais usada em dois estudos europeus [17]. Em França, o PNDS de 2021 descreve o decúbito ventral com NE como primeira linha de todas as equipas, a VNI e a CNF como segunda linha e a traqueostomia como a técnica de levantamento do obstáculo mais usada até então nas SR graves, e regista que a ALL só se pratica em Lille, Marselha e Tours [18].

Estados Unidos. As estimativas populacionais variam entre 5,4 e 32 por 100 000 conforme o período e o método; os EUA tratam cirurgicamente a maior parte dos doentes (77% num estudo multiestadual) e preferem a DOM [17, 115].

Brasil. O Hospital de Reabilitação de Anomalias Craniofaciais da Universidade de São Paulo (HRAC-USP, «Centrinho»), em Bauru, desenvolveu um protocolo único para todas as SR, baseado em nasofaringoscopia, intubação nasofaríngea e técnicas de alimentação, e produziu estudos de história natural, alimentação, refluxo, fala, morfologia craniofacial, dentição e sono [3, 47, 70, 101]. A única estimativa de prevalência brasileira incluída na meta-análise vem de Campos dos Goytacazes (12,8 por 100 000, só com fenda, 6 casos) [17]. O caso clínico da secção 10.1 provém de São Paulo [9]. Um dos autores do consenso internacional de 2016 representava o Hospital de Clínicas de Porto Alegre [4].

Portugal. As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos portugueses; o manual brasileiro cita uma tese de 2015 da Faculdade de Medicina Dentária da Universidade de Lisboa e um artigo de 2007 da Revista Portuguesa de Estomatologia, Medicina Dentária e Cirurgia Maxilofacial, sem números de prevalência [10]. A falta de dados nas fontes consultadas não demonstra a sua inexistência.

Populações fundadoras. A variante TGDS c.298G>T p.(Ala100Ser), presente em pelo menos um alelo da maioria dos doentes com síndrome de Catel-Manzke, é considerada uma provável variante fundadora europeia [39]. Não foram descritas variantes fundadoras para a SR isolada.

9.5. Populações especiais

O baixo peso ao nascer e o compromisso neurológico associam-se a falha da DOM e a necessidade de traqueostomia; a anomalia neurológica associa-se a mortalidade mais elevada [3, 24]. Numa série de 121 DOM, os lactentes com menos de 4 kg tiveram êxito (92,6% contra 88,9%), infeção do local (9,9% contra 20,0%) e complicações (17,3% contra 25,0%) semelhantes ou inferiores às dos lactentes com mais de 4 kg, com 2 complicações major no grupo de menor peso [3]. As crianças com SR e FP têm risco acrescido de hipoacusia, e as que tiveram suporte respiratório prolongado mantêm mais perturbações do sono [3, 23]. A desigualdade de acesso a internamento prolongado e a dispositivos como a PEBP pode levar a cirurgia em crianças que seriam tratáveis sem ela [3, 106].

9.6. Rede europeia e associações de doentes

A ERN CRANIO (rede europeia de referência para anomalias craniofaciais raras e doenças otorrinolaringológicas, coordenada pelo Erasmus MC, em Roterdão) é a rede pertinente e produziu a diretriz europeia; inclui páginas para doentes, representantes de doentes (grupos europeus de defesa dos doentes, ePAG) e um registo [3, 28]. A Stichting Pierre Robin Europe, sediada em Amesterdão, é a organização de doentes e clínicos que representa a SR na ERN CRANIO [29]. Em França, o centro de referência SPRATON (sítio coordenador em Necker, Paris, e 21 centros de competência acreditados em 2017) pertence à filière de saúde de doenças raras TETECOU e publica no seu sítio (https://www.tete-cou.fr/spraton/accueil) o anuário dos centros, o percurso de cuidados, a ficha de decúbito ventral, informação para as maternidades, um livro de informação para as famílias, fichas práticas e um cartão de urgência [18, 105]. A associação Tremplin – Syndrome de Pierre Robin (https://www.tremplin-spr.org), criada por pais há mais de 20 anos e integrada na filière TETECOU, oferece escuta e apoio, põe as famílias em contacto e informa sobre a doença, a rede de cuidados e os serviços sociais, e organiza encontros anuais entre profissionais e famílias; o PNDS recomenda informar as famílias da sua existência tão cedo quanto possível [18]. No plano social, o PNDS considera que todas as crianças com SR justificam cobertura a 100% pelo seguro de doença (como afeção fora da lista das doenças crónicas), que os lactentes que voltam a casa com cuidados técnicos (NE, VNI, CNF) justificam o subsídio de educação da criança com deficiência (AEEH), porque um dos pais tem em geral de deixar de trabalhar ou de pagar a guarda no domicílio, e que, sem cuidados técnicos, se pode pedir o subsídio diário de presença parental (AJPP); a vida em coletividade é desaconselhada, ou mesmo contraindicada, no primeiro ano, para evitar as infeções otorrinolaringológicas que agravam a obstrução [18]. Depois do primeiro ano, a AEEH só se justifica na SR não isolada com deficiência ou despesas com próteses (auditivas, óculos); as crianças com SR isolada não precisam de apoio escolar, e as com SR sindrómica recebem o apoio que a síndrome justifica (acompanhante de alunos com deficiência, projeto personalizado de escolarização) [18]. O PNDS remete ainda para a página do Orphanet sobre a SR isolada e para o artigo da enciclopédia Orphanet para o público, e para a plataforma de doenças raras da AP-HP Centre-Université de Paris [18]. Outras associações citadas pelas fontes são a Cleft Lip and Palate Association (CLAPA, Reino Unido; https://www.clapa.com/), a American Cleft Palate-Craniofacial Association (ACPA, EUA; https://acpacares.org/) e o Contact a Family, no Reino Unido [2]. O HRAC-USP (https://hrac.usp.br/) é o centro público brasileiro de referência. O domínio da Pierre Robin Network, citado em edições anteriores dos manuais, não respondia em outubro de 2026. A diretriz europeia recomenda informação uniforme e online na língua dos pais, porque cerca de 80% procuram informação na internet, por vezes inexistente na língua materna ou geradora de ansiedade [3].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. SR com translocação equilibrada a montante de SOX9 (São Paulo, Brasil)

Fonseca e colaboradores, da Universidade de São Paulo, descreveram em 2013 um rapaz, segundo filho de pais saudáveis e não consanguíneos, nascido de termo após gravidez sem intercorrências, com peso de 3350 g (percentil 50), comprimento de 47 cm (percentil 10), perímetro cefálico de 36 cm (percentil 50) e índice de Apgar de 7, 8 e 10 [9]. A FP posterior e a micro-retrognatia levaram à hipótese de SR, e a radiografia do tórax mostrou escoliose. Teve dificuldade respiratória tratada com oxigénio e recebeu alta aos 50 dias; duas semanas depois foi reinternado com dificuldade respiratória, palidez, apneia e bradicardia grave, que exigiram oxigénio e compressões torácicas, seguidas de ventilação mecânica na unidade de cuidados intensivos. O desmame foi difícil, e aos 6 meses fez traqueostomia e gastrostomia; foi diagnosticada traqueobroncomalácia e a ventilação foi prolongada. Sentou-se aos 18 meses e andou aos 30 meses [9].

Aos 3 anos pesava 14 kg (percentil 25–50), media 91 cm (percentil 10–25) e tinha perímetro cefálico de 51 cm (percentil 50–98); apresentava face plana, epicanto bilateral, raiz nasal baixa, narinas antevertidas, FP posterior, micrognatia ligeira, pescoço curto, mamilos hipoplásicos e cifoescoliose grave, com genitais masculinos normais e membros proporcionados [9]. As radiografias mostraram cifoescoliose torácica grave, pedículos vertebrais torácicos não mineralizados, asas ilíacas estreitas, ossificação isquiopúbica atrasada, epífise femoral achatada com colo alongado, ausência do pequeno trocânter e perónio curto, o que levou ao diagnóstico de displasia campomélica acampomélica (OMIM 114290) [9]. O cariótipo revelou uma translocação t(17;20)(q24.3;q11.2) aparentemente equilibrada e de novo, com cariótipos parentais normais; a sequenciação da região codificante de SOX9 e das junções exão-intrão foi normal, e o microarray (Agilent 105A) não mostrou desequilíbrios [9]. O mapeamento por hibridação in situ fluorescente localizou o ponto de quebra em 17q num segmento de cerca de 16 kb (chr17:69,516,104-69,531,685, hg19), num deserto génico a 585–601 kb a montante de SOX9, e o ponto de quebra em 20q11.2 num segmento de cerca de 50 kb, com possível disrupção de C20orf4 [9]. A figura 2 do artigo mostra o mapeamento por hibridação in situ da translocação (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3658899/figure/F2/) e a figura 3 o esquema dos rearranjos a montante de SOX9, com os agrupamentos proximal, distal e de SR (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3658899/figure/F3/) [9].

No mesmo artigo, uma segunda doente com t(7;17)(p13;q24) de novo e ponto de quebra a 855–917 kb a montante de SOX9 (chr17:69,201,539-69,262,086, hg19) teve bronquites repetidas, baixa estatura aos 12 anos (136,5 cm, percentil 3), omoplatas hipoplásicas, escoliose toracolombar e 11 pares de costelas, com desenvolvimento intelectual normal, sem SR descrita; aos 31 anos, com 159 cm, procurou aconselhamento sobre o risco para a descendência (figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3658899/figure/F1/) [9]. A partir destes doentes, os autores redefiniram o agrupamento distal de pontos de quebra até 585–601 kb e notaram que os portadores de rearranjos equilibrados vivem mais do que os portadores de variantes pontuais de SOX9 [9].

O caso ilustra quatro pontos. Primeiro, a apresentação neonatal como SR aparentemente isolada pode esconder uma displasia esquelética que só se torna evidente com o crescimento, o que justifica as radiografias esqueléticas e a reavaliação genética [3, 4]. Segundo, a sequenciação de SOX9 e o microarray foram normais, e só o cariótipo identificou a causa, um exemplo dos limites dos testes de primeira linha descritos na secção 5.6 [3, 9]. Terceiro, a deterioração respiratória duas semanas após a alta ocorreu dentro da janela de obstrução tardia dos primeiros meses; as recomendações atuais, posteriores ao caso, preveem estudo do sono basal e repetido, ENF para identificar todos os níveis de obstrução (aqui, traqueobroncomalácia) e vigilância da retenção de CO2 durante o primeiro mês, que não constam do relato [3]. Quarto, a gestão relatada (alta sem estudo do sono descrito, traqueostomia aos 6 meses) reflete a prática do centro e da época e não deve ser tomada como rotina.

10.2. Via aérea difícil neonatal com lesão da base da língua (Nanjing, China)

Zhang e colaboradores descreveram um rapaz de 9 dias, com 3,5 kg, SR, fenda palatina unilateral completa (largura máxima de cerca de 0,8 cm), comunicação interauricular e pneumonia de aspiração, com cianose e pressão venosa de CO2 (PvCO2) de 87,8 mmHg [95]. A laringoscopia direta e a videolaringoscopia falharam (grau 4 de Cormack-Lehane), e a máscara laríngea n.º 1 ficou bloqueada por uma lesão da base da língua; a CNF restabeleceu uma SpO2 de 100% [95]. No dia 3, no bloco para DOM, sob sevoflurano com ventilação espontânea, a fibroscopia mostrou a epiglote encostada à parede posterior; a máscara laríngea e o estilete luminoso falharam e o procedimento foi abortado; com PvCO2 de 119,4 mmHg, foi feita ALL sob sedação, mas no dia seguinte a PvCO2 atingiu 183,8 mmHg [95]. A revisão da TC identificou uma lesão de 21,1 × 11,7 mm na base da língua, descrita como quisto da valécula no resumo e como provável quisto do canal tireoglosso por um segundo radiologista [95]. No dia 5, após indução com cetamina e sevoflurano, a intubação foi conseguida guiada pelo dedo médio, que levantou a epiglote, com um tubo curvado segundo a reconstrução tridimensional; o CO2 expirado (ETCO2) inicial era de 120 mmHg, a DOM decorreu sem problemas e a extubação ocorreu no 5.º dia pós-operatório [95]. A figura 1 compara a reconstrução craniofacial por TC do doente com a de uma SR de 2 meses (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6530166/figure/Fig1/) e a figura 2 mostra a TC da via aérea com a lesão (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6530166/figure/Fig2/) [95]. O centro tratou 225 SR em 2017 [95].

O caso mostra que a obstrução de um lactente com SR pode ser multinível e incluir lesões não relacionadas com a micrognatia, e que a falha das técnicas habituais de intubação é possível. A diretriz europeia recomenda endoscopia de toda a via aérea antes de qualquer cirurgia e tratamento não cirúrgico inicial; a intubação digital é uma técnica de recurso descrita num relato isolado e não uma conduta de rotina [3, 95].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende sobretudo da causa e da gravidade da obstrução. Na SR isolada, é bom se a criança sobreviver ao período inicial de obstrução, com mortalidade de 0%–2,2% nas séries recentes; na sindrómica, a mortalidade foi de 14,1%–15% e associou-se a anomalias neurológicas e cardíacas [1, 21, 24, 25]. O manual brasileiro considera mais graves os casos que precisaram de traqueostomia [10]. Na síndrome cerebro-costo-mandibular, a mortalidade histórica era de cerca de 25% no período neonatal e 56% ao 1 ano, e de cerca de 20% com os cuidados intensivos atuais; o número de defeitos costais prediz a letalidade, e depois do primeiro ano as dificuldades respiratórias resultam da escoliose progressiva [60]. Na deleção 4q terminal, 50% morreram antes dos 15 meses [62]. Na síndrome de Catel-Manzke, o crescimento pode normalizar se a criança sobreviver à primeira infância, e a maioria tem inteligência normal [39, 99].

A AOS melhora na maioria durante o primeiro ano: o OAHI mediano desce de 17 para 5 por hora entre os 2 e os 8 meses [64]. A CNF é retirada após semanas a meses, a ALL é desfeita por volta dos 6–8 meses e a decanulação após traqueostomia ocorreu em idade média de 3 anos numa série [3]. A AOS pode, no entanto, persistir ou reaparecer: na idade escolar, uma criança sem queixas tinha AOS grave, e em Bauru o rastreio de AOS foi positivo em cerca de 60% das SR dos 6 aos 12 anos [69, 70]. O crescimento ponderal recupera na maioria durante o primeiro ano, com escore z de peso de −0,44 ao ano numa grande coorte tratada com PEBP [3]. A mandíbula mantém um défice sagital, e cerca de 39% precisam de cirurgia ortognática na maturidade [3]. O défice do neurodesenvolvimento atinge cerca de 10% na SR isolada e 35% na não isolada [68]. As dificuldades alimentares das SR isoladas graves resolvem-se na maioria: na série prospetiva de Necker, persistiam em 18% aos 3 anos e em 6% aos 6 anos [18]. O PNDS francês sublinha que uma criança com SR deve ter crescimento estaturoponderal normal, salvo se a SR fizer parte de uma síndrome que atinja o crescimento [18]. A qualidade de vida das crianças em idade escolar e dos adolescentes é semelhante à das normas na maioria dos domínios, com mais problemas de sono e de funcionamento físico relatados pelos pais na infância e sofrimento parental elevado no primeiro ano [3, 117].

11.2. Vigilância

A periodicidade da consulta dentária é ambígua no original da diretriz («bi-annual»), e a das avaliações da fala difere entre o resumo e o capítulo da diretriz (secção 7.6) [3]. O PNDS francês tem também diferenças internas entre a síntese e o texto (idade da consulta maxilofacial, calendário audiológico), e os intervalos do texto, mais pormenorizados, são os que constam da tabela; o documento esclarece que estes intervalos, sem base publicada, resultam da experiência do centro de referência e dos pedidos das famílias e representam o mínimo útil na SR isolada, sendo pelo menos iguais na sindrómica, em que se espera até ao primeiro ano para confirmar o diagnóstico [18]. As formas sindrómicas acrescentam a vigilância própria de cada síndrome.

12. Resumo e Considerações Finais

A sequência de Robin é a cascata de micrognatia, glossoptose e obstrução das vias aéreas superiores, com FP em U na maioria dos doentes, que resulta de uma restrição precoce do desenvolvimento mandibular. Não é um diagnóstico etiológico: menos de metade dos doentes tem SR isolada após reavaliação genética, e a síndrome de Stickler é a causa sindrómica mais frequente, seguida, conforme as séries, da deleção 22q11.2, da síndrome de Treacher Collins e de entidades raras como as síndromes de Catel-Manzke, cerebro-costo-mandibular, Richieri-Costa-Pereira, associada a SATB2 e TARP. Na SR isolada, a causa mais bem estabelecida é a perda de potenciadores da crista neural situados a mais de 1 Mb a montante de SOX9, em 17q24.3, uma lesão não codificante que escapa ao exoma e exige microarray de alta densidade, cariótipo ou sequenciação do genoma.

O consenso internacional de 2016 e a diretriz europeia de 2024 da ERN CRANIO estabeleceram uma definição comum (micrognatia primária, glossoptose e obstrução obrigatórias, FP adicional) e uma avaliação que assenta em estudos do sono, endoscopia de toda a via aérea, avaliação alimentar e estudo genético com análise de CNV e painel sobre exoma, com reavaliação aos 2–3 anos. A avaliação clínica subestima a gravidade da AOS, que pode instalar-se até aos 2 meses. O tratamento escalona-se do posicionamento, da cânula nasofaríngea, da placa pré-epiglótica e da CPAP para a distração osteogénica mandibular, a adesão língua-lábio e a traqueostomia, sem superioridade demonstrada de uma estratégia e com evidência sobretudo observacional; a segurança do decúbito ventral, o acesso à placa pré-epiglótica e o momento da cirurgia são os principais pontos de divergência entre centros. O PNDS francês de 2021 acrescenta uma visão nacional diferente em vários pontos: mantém a FP na definição, privilegia o decúbito ventral domiciliário com regras estritas, a VNI e a CNF, abandona quase por completo a ALL, reserva a DOM precoce às disostoses mandibulofaciais major, fixa intervalos de seguimento pediátrico, otorrinolaringológico, maxilofacial, ortodôntico e de terapia da fala e organiza os cuidados no centro de referência SPRATON. O seguimento estende-se à alimentação e ao crescimento, à palatoplastia com estudo do sono antes e depois, à fala, à audição, à dentição com agenesia em mais de 40%, ao crescimento mandibular que não recupera por completo e ao apoio psicossocial da família. O prognóstico é bom na SR isolada tratada e depende, nas formas sindrómicas, da doença subjacente; o aconselhamento genético só tem precisão depois de esclarecida a etiologia.

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