Sequência de Möbius (e Poland-Möbius) e Espetro Oromandibular-Membros (OMLH)

Distúrbios congénitos da inervação craniana de causa não mendeliana predominante e defeitos de disrupção vascular da face e dos membros: sequência ou síndrome de Möbius, associação Poland-Möbius e espetro de hipogénese oromandibular-membros (hipoglossia-hipodactilia/Hanhart, anquilose glossopalatina, fusão esplenogonadal com defeitos dos membros)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A paralisia congénita e não progressiva dos nervos facial e abducente foi descrita por Albrecht von Graefe em 1880 e, de forma sistemática, pelo neurologista alemão Paul Julius Moebius (1853–1907) em 1888, num artigo intitulado «Sobre a paralisia congénita bilateral do abducente e do facial» [1, 2]. Henry Thomas descreveu o quadro nos Estados Unidos em 1898, e Wilbrand e Saenger documentaram em 1921 famílias com vários membros afetados [2]. Henderson reuniu em 1939 sessenta e um casos sob a designação de «síndrome da diplegia facial congénita», e o epónimo de Moebius consolidou-se ao longo do século XX, aplicado a um conjunto cada vez mais heterogéneo de doentes [1]. A descrição original incluía paralisias facial e abducente bilaterais sem ptose nem limitação dos movimentos verticais, uma restrição que a literatura posterior perdeu e que só foi recuperada no século XXI [10].

Em 1986, Bouwes Bavinck e Weaver propuseram que as anomalias de Poland, Klippel-Feil e Möbius, que coexistem com frequência no mesmo indivíduo, resultassem de uma redução do fluxo na artéria subclávia, na artéria vertebral ou nos seus ramos por volta da sexta semana de desenvolvimento, agrupando-as na «sequência de disrupção do aporte da artéria subclávia» [15, 29]. A coexistência do Möbius com a anomalia de Poland, descrita por Stark e Sugarman em 1973, levou Parker e colaboradores a reunir em 1981 pelo menos doze casos documentados e a defender uma entidade própria, a síndrome de Poland-Möbius [2, 27]. Em paralelo, Rosenthal descreveu em 1932 a aglossia com outras malformações, Hanhart publicou em 1950 três casos de peromelia com micrognatia, e Kaplan e colaboradores sublinharam em 1976 a existência de uma «comunidade» de síndromes face-membros com mecanismos de desenvolvimento partilhados [5, 6].

A explosão do uso do misoprostol como abortivo no Brasil nos anos 1990 forneceu a demonstração epidemiológica mais forte de uma causa ambiental: num estudo caso-controlo de sete hospitais, metade das mães de lactentes com Möbius tinha usado o fármaco no primeiro trimestre [30]. Na mesma década, os agrupamentos de casos de hipogénese oromandibular-membros após biópsia das vilosidades coriónicas precoce reforçaram a hipótese de disrupção vascular [31, 32].

1.2. Definição de cada entidade

A síndrome de Möbius foi definida na conferência de investigação da Moebius Syndrome Foundation, em Bethesda, em 2007, como fraqueza facial congénita e não progressiva, uni ou bilateral, com limitação da abdução de um ou de ambos os olhos; podem coexistir hipoacusia, disfunção de outros nervos cranianos e problemas motores, orofaciais, musculoesqueléticos, do neurodesenvolvimento e sociais [2, 10]. MacKinnon e colaboradores, depois de examinarem 112 participantes de três conferências norte-americanas, propuseram em 2014 acrescentar a «motilidade vertical completa» aos critérios mínimos, porque os doentes com exotropia, défice vertical e ptose tinham CFEOM3 por variantes de TUBB3 e não Möbius clássico [33]. O estudo de 149 doentes publicado em 2025 aplicou critérios estritos que excluem a restrição da supradução acima da posição −3 antes de qualquer cirurgia e qualquer limitação da supradução acompanhada de ptose, entendida como fraqueza do elevador da pálpebra e não como estreitamento dismórfico da fenda palpebral; os autores recomendam a adoção universal destes parâmetros [10]. Os doentes que não cumprem os critérios recebem a designação de «Moebius-like» e devem ser investigados para outros distúrbios congénitos da inervação craniana (CCDD) [3].

O Smith's Recognizable Patterns prefere o termo «sequência», porque o quadro resulta de pelo menos quatro modos de patologia do desenvolvimento e não de uma causa única [1]. Os termos «síndrome» e «sequência» coexistem na literatura e usam-se aqui como equivalentes. Verzijl e colaboradores redefiniram em 2003 o Möbius como uma síndrome de malformação rombencefálica, que envolve sobretudo núcleos e axónios motores e também feixes longos que atravessam o tronco cerebral, e não apenas um defeito nuclear dos nervos cranianos [34].

A associação Poland-Möbius define-se pela coexistência dos critérios de Möbius com hipoplasia ou agenesia do grande peitoral, com mamilo hipoplásico ou deslocado e anomalias ipsilaterais variáveis da mão [10]. Não é uma entidade genética distinta: na coorte de 149 doentes, a anomalia de Poland associou-se aos defeitos dos membros mas não a outros traços, e nenhum subgrupo fenotípico emergiu da análise de agrupamentos [10].

O espetro de hipogénese oromandibular-membros (OMLH) reúne quadros com micrognatia, hipoglossia ou aglossia, fendas ou inserções aberrantes da língua, fusões intraorais e defeitos de redução dos membros, por vezes acompanhados de Möbius [5]. Hall classificou-os em 1971 em cinco tipos: tipo I, hipoglossia ou aglossia isolada; tipo II, hipoglossia com hipomelia ou hipodactilia (hipoglossia-hipodactilia); tipo III, anquilose glossopalatina com hipoglossia ou com hipoglossia e defeitos dos membros; tipo IV, bandas ou fusões intraorais com hipoglossia, com ou sem defeitos dos membros; e tipo V, síndromes como as de Hanhart, Robin, Möbius e bandas amnióticas [6]. Chicarilli e Polayes propuseram em 1985 uma classificação alternativa, e a literatura recente tende a agrupar estes quadros num espetro em vez de os separar, porque a face e os membros se desenvolvem simultaneamente entre a quarta e a oitava semanas e partilham a suscetibilidade aos mesmos estímulos disruptivos [35, 36]. A fusão esplenogonadal com defeitos dos membros e micrognatia sobrepõe-se ao complexo de Hanhart e é tratada no mesmo espetro [7].

1.3. Posição nosológica e classes relacionadas

O Möbius integra os distúrbios congénitos da inervação craniana, juntamente com a síndrome de Duane, as CFEOM, a paralisia do olhar horizontal com escoliose progressiva e a paralisia facial congénita hereditária [21, 37]. Ao contrário destas, o Möbius estritamente definido não tem causa genética identificada e pode resultar de causas não mendelianas [37]. Os CCDD mendelianos, a anomalia de Poland isolada, a síndrome de Klippel-Feil, a sequência de Robin, a embriopatia da talidomida, a síndrome de Carey-Fineman-Ziter e a artrogripose múltipla congénita entram no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Embriologia do rombencéfalo e base anatómica

Os nervos cranianos que inervam a cabeça e o pescoço formam-se a partir de núcleos distintos do tronco cerebral entre a quarta e a oitava semanas após a fecundação [10]. Os neurónios motores do abducente nascem nos rombómeros 5 e 6 e os seus axónios saem na junção pontobulbar para inervar o reto lateral homolateral. O núcleo do abducente contém também interneurónios cujos axónios cruzam a linha média e sobem no fascículo longitudinal medial (FLM) até ao subnúcleo do reto medial contralateral, o que constitui o substrato do olhar conjugado horizontal [10]. Os neurónios branquiomotores faciais nascem no rombómero 4 e migram caudalmente até ao rombómero 6; os axónios seguem atrás, contornam o núcleo do abducente e saem da ponte ao nível do rombómero 4 [10]. Esta proximidade explica a associação do défice de abdução com a paralisia facial e, quando a lesão abrange os interneurónios, a paresia conjugada do olhar horizontal com défice de adução, presente em 48% dos doentes neerlandeses e com limitação da adução bilateral em 46,3% da coorte norte-americana [10, 34].

2.2. Mecanismos patológicos

As necropsias revelam pelo menos quatro modos de patologia: hipoplasia ou ausência dos núcleos centrais; degenerescência destrutiva dos núcleos, o tipo mais comum; envolvimento do nervo periférico; e miopatia [1]. Towfighi e colaboradores classificaram em 1979 quinze casos em quatro grupos: hipoplasia dos núcleos por malformação rombomérica (grupo I); perda e degenerescência neuronal secundárias a um defeito do nervo facial periférico (grupo II); necrose focal, gliose e calcificações dos núcleos atribuídas a insuficiência vascular ou infeção (grupo III); e alterações miopáticas primárias sem lesão dos núcleos nem dos nervos (grupo IV) [2]. Num recém-nascido falecido aos 11 dias, o tronco cerebral era assimétrico e hipoplásico, com olivas inferiores displásicas, feixes piramidais sem decussação e perda neuronal com gliose e microcalcificações nos núcleos do VI, VII e XII pares e nos núcleos reticulares mediais, ao contrário de três casos de paralisia facial congénita hereditária, que tinham perda isolada dos núcleos faciais [2].

A eletrofisiologia apoia a heterogeneidade. Em 24 doentes esporádicos, oito tinham latência motora distal aumentada após estimulação do facial, compatível com uma malformação rombencefálica com motoneurónios pequenos, e nove tinham um padrão neuropático crónico com unidades motoras aumentadas, compatível com perda axonal ou neuronal adquirida no período pré-natal [2]. A tensorimetria por difusão mostrou uma pequena redução volumétrica na formação reticular pontina paramediana e no FLM que distingue o Möbius da paralisia facial congénita isolada e dos controlos, com magnitude correlacionada com a gravidade e com o envolvimento neurológico e de outros sistemas; não se sabe se reflete malformação primária ou lesão destrutiva [10].

2.3. Hipótese vascular e teratogénica

A hipótese mais aceite é a de uma disrupção vascular transitória. O rombencéfalo situa-se num território de fronteira vascular, e a regressão prematura da artéria trigeminal primitiva ou a interrupção do aporte vertebral antes de as artérias vertebrais irrigarem suficientemente o tronco cerebral produziriam isquemia dos núcleos do VI e VII; uma isquemia mais extensa ou hemorragia explicaria as paralisias adicionais [10, 38]. Na associação com hipoplasia do peitoral, admite-se um evento mais proximal ao nível da artéria subclávia, e o padrão de defeitos dependeria da área de fluxo diminuído [10, 29]. A maioria dos casos esporádicos explicar-se-ia por um aporte insuficiente às estruturas irrigadas pela artéria subclávia primitiva, e muitas mães relatam eventos capazes de causar insultos isquémicos ou hipóxicos transitórios [1].

Os fármacos que provocam vasoconstrição ou aumento do tónus uterino, como o misoprostol, a ergotamina, a talidomida e a cocaína, foram associados ao Möbius; a compressão cefalocaudal por contração uterina comprometeria os núcleos do VI e VII, situados num nível vulnerável do embrião [10]. O misoprostol, um análogo sintético da prostaglandina E1, aumenta a resistência da artéria uterina medida por Doppler e induz contrações, e o período crítico para o Möbius após exposição situa-se entre as 5 e as 8 semanas de gestação [39]. O livro brasileiro de síndromes genéticas inclui ainda álcool, benzodiazepinas e infeção entre os fatores ambientais [22], e a hipertermia materna também foi associada ao Möbius, ao OMLH e à amioplasia [40]. Os dados epidemiológicos sobre o misoprostol estão na secção 8.

No OMLH, os estudos experimentais de Poswillo sustentam que os defeitos resultam de lesões hemorrágicas disruptivas, mais prováveis nas regiões distais (membros distais, língua e partes do cérebro) [5]. A biópsia das vilosidades coriónicas, sobretudo entre os 56 e os 66 dias de gestação, e o misoprostol como abortivo reforçam a patogenia vascular [5]. Na fusão esplenogonadal com defeitos dos membros, um evento vascular entre a quinta e a sétima semanas explicaria os defeitos dos membros, a hipoplasia mandibular e a fusão do baço com a gónada [7]. Uma criança com Möbius e malformações adicionais com genoma não diagnóstico apresentou em 2026 uma episignatura de metilação moderadamente positiva para a «constelação recorrente de malformações embrionárias» (RCEM), o que sugere uma via embriológica comum a parte destes quadros [41].

2.4. Citogenética e loci

Uma translocação recíproca t(1;13)(p34;q13) cossegregava com diplegia facial e contraturas em flexão dos dedos em sete membros de três gerações, e uma deleção de 13q12.2 foi descrita numa menina de 2,5 anos com Möbius, o que fundamentou o locus provisório MBS1 em 13q12.2–q13 [2]. Uma translocação t(1;2)(p22.3;q21.1) num rapaz com quadro semelhante e uma t(1;11)(p22;p13) num doente com Möbius, Poland, fenda palatina, dextrocardia e hipoplasia mandibular sugeriram um gene em 1p22 [2]. Os loci 3q21–q22 e 10q21.3–q22.1, inicialmente designados MBS2 e MBS3, correspondem hoje à paralisia facial congénita hereditária tipos 1 e 2 (HCFP1, OMIM 601471; HCFP2, OMIM 604185), sem gene identificado [4, 42]. Num caso de Poland-Möbius foi descrito um ganho de 3q23 e, noutro, uma deleção de REV3L [4].

2.5. Genes propostos: PLXND1 e REV3L

Em 2015, Tomas-Roca e colaboradores descreveram variantes de novo em dois genes de vias não relacionadas, PLXND1 e REV3L, e mostraram em murganhos que ambas convergem no núcleo branquiomotor facial, afetando a migração ou a proliferação dos motoneurónios [43]. O Smith's inclui PLXND1 e REV3L entre os genes implicados em casos esporádicos [1]. PLXND1 (3q22.1) codifica a plexina D1, recetor de semaforinas de classe 3 muito expresso no endotélio vascular; os murganhos sem Plxnd1 têm hipoplasia do corpo caloso, da comissura anterior e do fascículo retroflexo, menos motoneurónios no núcleo facial e migração anómala, também nos heterozigóticos [8]. REV3L (6q21) codifica a subunidade catalítica da DNA polimerase zeta, responsável pela síntese translesão; os murganhos heterozigóticos têm rombencéfalo de menor volume e menos motoneurónios, e os fibroblastos embrionários mostram stress replicativo [9].

As variantes, normalizadas no VariantValidator para os transcritos MANE Select, são as seguintes [44]. Em PLXND1 (NM_015103.3): c.5685C>A p.(Asn1895Lys), de novo, identificada por exoma em trio; c.4454_4455delinsCA p.(Arg1485Pro), de novo, encontrada por sequenciação de Sanger em 103 doentes; e uma variante sinónima c.3018C>T sem significado demonstrado [8]. Em REV3L (MANE NM_001372078.1, com numeração idêntica à do NM_002912.5 usado no artigo original nestas posições): c.1096+1G>A p.?, de novo, com redução do transcrito normal em células do doente; c.1160A>G p.(Glu387Gly) e c.2662A>T p.(Lys888Ter), ambas de novo [9, 44]. Não foram feitos estudos funcionais destas variantes, e o OMIM mantém ambas as associações como pendentes de confirmação [2].

A replicação falhou. Um exoma em nove doentes (seis típicos e três atípicos) não encontrou variantes em PLXND1 nem REV3L, mas revelou TUBB3 NM_006086.4:c.1228G>A p.(Glu410Lys) de novo num caso atípico, com oftalmoplegia quase completa e agenesia do corpo caloso, que correspondia a CFEOM3A [45]. Um exoma em trio de 37 doentes italianos com Möbius ou quadro semelhante não encontrou variantes de novo nos dois genes [46]. A coorte de 149 doentes com critérios estritos, com exoma ou genoma em 67 probandos e 117 familiares, também não encontrou variantes raras em PLXND1 ou REV3L; os autores notam que os doentes descritos por Tomas-Roca e por Moresco incluíam casos sem paralisia do VI ou com envolvimento do III, que não cumprem os critérios [10]. A curadoria do GeneGuidance não reconhece relação gene-doença mendeliana estabelecida para REV3L: o ClinGen não tem curadoria, o mapa fenotípico do OMIM não lista fenótipo e as quatro submissões do GenCC divergem (Limited, Limited, Supportive e Strong) [47]. Uma criança polaca homozigótica para REV3L c.8258C>G p.(Thr2753Arg), designação publicada no transcrito NM_001286431.2 (= MANE NM_001372078.1:c.8492C>G p.(Thr2831Arg); NC_000006.12:g.111313464G>C), tinha atraso do desenvolvimento, hipotrofia e dismorfia sem Möbius [9]. Para PLXND1, o único fenótipo do mapa OMIM é cardíaco e autossómico recessivo (cardiopatias congénitas tipo 9, com tronco arterial comum e anomalias do arco aórtico), e a associação ao Möbius deve apresentar-se como candidata autossómica dominante [48]. Na prática, uma variante em REV3L ou PLXND1 num relatório não estabelece o diagnóstico de Möbius [47].

2.6. Resultados do estudo genómico de 2025

A coorte de 149 doentes sequenciou 52 trios e 3 quartetos e filtrou 173 variantes de nucleótido único ou pequenas inserções/deleções em 113 genes e 46 variantes estruturais em 23 trios [10]. Foram priorizados sete genes com variantes de novo (USP15, STMN3, PALM, CNTRL, KPNA3, POU2F1, MINDY1) e cinco com variantes bialélicas (ZNF407, PBXIP1, KCNAB2, ZRANB1, MORC2), todas classificadas como variantes de significado incerto (VUS) e cada uma presente numa só família; TTN e COL24A1, afetados em mais de um probando, foram despriorizados pela dimensão, pela baixa restrição missense e pela ausência de expressão nos neurónios do VI e VII [10]. A taxa de variantes de novo não diferiu da de doentes com outros CCDD sequenciados em paralelo, e as variantes em 79 genes de trombofilia encontradas em 8 de 52 mães não tinham expressão clínica [10]. Os autores concluem que uma etiologia germinativa unificadora é improvável e que a investigação deve voltar-se para variantes somáticas pós-zigóticas, exposições ambientais e modelos oligogénicos ou multifatoriais [10]. Uma revisão de 2025 propõe modelos de murganho knock-in com as variantes humanas e o embrião de galinha para testar a hipótese vascular [49].

2.7. Diferenciais mendelianos com fenótipo sobreponível

A paralisia facial congénita hereditária tipo 3 (HCFP3) deve-se a variantes bialélicas de HOXB1 (17q21.32) e é o modelo de como uma doença mendeliana pode ser rotulada de Möbius. A variante fundadora NM_002144.4:c.619C>T p.(Arg207Cys), em homozigotia em duas famílias de uma população germano-americana conservadora, altera a Arg5 do homeodomínio e desestabiliza o complexo HOXB1:PBX1:DNA; os doentes tinham paralisia facial bilateral, hipoacusia e estrabismo, mas abdução completa [44, 50]. A variante c.66C>G p.(Tyr22Ter) homozigótica foi descrita numa família marroquina consanguínea com malformações do pavilhão auricular, e variantes heterozigóticas compostas numa criança com neuropatia axonal do facial [42, 44]. Na série de MacKinnon, dois irmãos com estrabismo comitante e variante HOXB1 tinham sido diagnosticados como Möbius [33].

As variantes de TUBB3, sobretudo NM_006086.4:c.1228G>A p.(Glu410Lys), causam CFEOM3 sindrómica com paralisia facial, paralisia das cordas vocais, défice intelectual, síndrome de Kallmann e neuropatia periférica; a combinação de CFEOM3 com fraqueza facial, outros nervos cranianos, neuropatia, micropénis ou criptorquidia ou contraturas sugere estas variantes [21]. Esta sobreposição explica os doentes descritos com «Möbius, neuropatia periférica e hipogonadismo hipogonadotrófico» (ORPHA:2560), em que a administração pulsátil de hormona libertadora de gonadotrofinas durante 3 meses teve efeito ligeiro num caso [2, 16]. As miopatias congénitas com fraqueza facial e oftalmoplegia, como a síndrome de Carey-Fineman-Ziter (MYMK), as miopatias por STAC3 e por RYR1, a distrofia fácio-escápulo-umeral e a distrofia miotónica congénita, completam o grupo de fenocópias [10, 24].

2.8. Herança e penetrância

Nas séries com critérios estritos, o Möbius é esporádico: nenhuma recorrência em 140 famílias com história disponível, em 160 irmãos ou em 16 filhos de oito probandos, e nenhum caso familiar em 164 doentes italianos, salvo um par de gémeos monozigóticos ambos afetados com expressão diferente [3, 10]. As famílias com transmissão vertical publicadas (três gerações em 1963; uma família dominante, uma consanguínea compatível com herança recessiva e uma com dois irmãos e um primo, filhos de irmãs, sugestiva de herança ligada ao X) incluíam frequentemente quadros sem defeitos esqueléticos, com paralisia facial isolada, surdez, oftalmoplegia ou contraturas digitais, que hoje se classificariam como HCFP, CFEOM ou miopatias [2, 10]. O Orphanet regista herança autossómica dominante para ORPHA:570, o que corresponde a estas famílias raras e não à sequência clássica [11, 38]. Duas famílias com Poland num progenitor ou numa tia e Poland-Möbius no probando foram interpretadas como expressão de um gene autossómico dominante, sem confirmação molecular [12, 13]. Os casos de OMLH e de fusão esplenogonadal publicados são esporádicos; consanguinidade parental em três casos turcos foi atribuída à elevada consanguinidade da população [6, 7].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Coortes de referência

As frequências publicadas variam com os critérios de inclusão, o modo de recrutamento e a idade dos doentes. A tabela resume as séries principais, todas de doença tratada ou em seguimento e não de história natural pura.

3.2. Face e nervos cranianos

A fácies é inexpressiva, em máscara, com dificuldade em sorrir, franzir a testa e fechar os olhos; a boca é pequena, com comissuras descaídas, e a raiz nasal alta; os doentes recrutam o platisma para aumentar o movimento facial [1, 10]. Na coorte de 2025, a paralisia facial era bilateral em 92,0% e o défice de abdução bilateral em 95,3% [10]. Em 62% dos doentes neerlandeses com paralisia bilateral a metade inferior da face estava relativamente preservada, e na série colombiana a fronte era completamente rígida, com movimentos mínimos do mento [2, 52]. Os nervos cranianos III, IV, V, IX, X e XII podem estar envolvidos; na revisão de 449 casos as frequências foram de 48,4% (III), 37,5% (IV), 25,6% (V), 30,8% (VIII), 43,7% (IX), 53% (X), 21,7% (XI) e 45,3% (XII) [1, 24]. Na série colombiana, 91,43% tinham outro nervo craniano afetado além do VI e VII e 71,43% tinham envolvimento do XII, quase sempre com hipotrofia lingual, fasciculações em repouso em mais de metade e desvio lateral em 48% [52]. Quatro doentes neerlandeses tinham perda de sensibilidade do lábio, da face, da fronte e da córnea por defeito parcial da raiz sensitiva do trigémio, e 16% tinham mordida fraca ou ausência de rotação mandibular [2].

3.3. Olhos

A esotropia por ação não contrariada do reto medial é a apresentação mais comum. Carta descreveu três padrões: A (41%), ortotropia em posição primária com défice completo de abdução e de adução; B (50%), esotropia de grande ângulo com fixação cruzada e relativa preservação da convergência e da adução; e C (9%), exotropia de grande ângulo com torcicolo, ausência de convergência e desalinhamento vertical [27]. A coorte de 2025 encontrou défice de adução bilateral em 46,3% e unilateral em 19,5%, limitação vertical ligeira abaixo da posição −3 em 15,4% e nenhuma ptose; 43,6% tinham sido operados aos olhos [10]. O Smith's descreve erros refrativos em 42%, défice de adução em 83%, fenómeno de Bell voluntário em 43%, intorsão com a fixação em 42%, convergência quase normal e disinervação em 41%, manifestada por lacrimejo ao comer ou ao tentar olhar lateralmente; o fenómeno de Bell voluntário e a intorsão com a fixação foram descritos por MacKinnon como traços próprios do Möbius clássico [1, 33]. A lacrimação pode iniciar-se tardiamente, entre os 4 e os 6 meses, seguir-se de lágrimas de crocodilo e coexistir com olho seco; o lagoftalmo raramente causa lesão corneana porque o fenómeno de Bell está preservado [24, 27]. O livro brasileiro inclui ainda microftalmia, miopia e hipermetropia [22].

3.4. Orofaringe, alimentação e via aérea

A sucção e a deglutição estão comprometidas desde o nascimento: 86% dos doentes neerlandeses tiveram problemas alimentares neonatais por envolvimento palatino e faríngeo, e 19,5% da coorte de 2025 necessitou de gastrostomia [2, 10]. A língua é hipoplásica (81,9%), por vezes rugosa e com fasciculações; a micrognatia (66,4%) resulta de um défice neuromuscular precoce do movimento mandibular e associa-se a fenda palatina em U ou úvula bífida em cerca de um terço dos casos no Smith's, numa sequência de Robin, e em 16,8% na coorte estrita [1, 10]. A traqueostomia foi necessária em 12,8% [10]. Na revisão de 449 casos, 10 doentes precisaram de ventilação prolongada por apneias ou alteração do controlo central da respiração e 20 morreram de apneias, aspiração ou pneumonia de aspiração; dois de 37 doentes neerlandeses morreram no período neonatal, e 7 tiveram dificuldade respiratória neonatal [2, 24]. A sialorreia é frequente, por oclusão labial insuficiente e deglutição ineficaz, com produção salivar normal [24]. O refluxo gastroesofágico é comum [24].

3.5. Fala, audição e comunicação

A disartria é quase constante (89,2% na revisão; disartria nasal em 76% dos doentes neerlandeses), porque a paralisia labial impede os fonemas bilabiais /p/, /b/ e /m/ e a disfunção lingual os fonemas /t/, /d/, /n/ e /s/ [2, 24]. O atraso da linguagem afetou 55% dos neerlandeses [2]. A hipoacusia, neurossensorial ou de condução, foi identificada em 26,2% da coorte de 2025; o Smith's atribui-a sobretudo a otite média crónica, e a surdez de condução ocorreu em 24,6% na revisão [1, 10, 24]. A ausência de expressão facial limita a comunicação não verbal da emoção, o que afeta a interação social [24].

3.6. Membros, tórax e coluna

O pé boto (pé equinovaro) é a anomalia musculoesquelética mais frequente: 42,3% na coorte de 2025, bilateral em 73,0%, e 41% no Smith's [1, 10]. As anomalias major dos membros (redução transversa, sindactilia completa, dedos ausentes) afetaram 31,5%, envolvendo um membro em 61,7%, dois em 27,7%, três em 8,5% e quatro em 4,3% [10]. Na série mexicana, 25 de 153 doentes (16,3%) tinham malformações do membro superior, unilaterais em 68%: anomalia de Poland e sindactilia simples em 8 cada (32%), braquissindactilia em 5 (20%), bandas amnióticas em 3 (12%) e mão fendida em 1 (4%) [54]. A escoliose atinge 14–17,4% e foi mais frequente nas mulheres (27% contra 9,7%), tal como a micrognatia (79% contra 55%) [1, 10]. Estão descritas sequência de Klippel-Feil, displasia da anca, artrogripose, hipodontia e fusão esplenogonadal [1]. A descoordenação motora afetou 88% dos doentes neerlandeses [2].

3.7. Associação Poland-Möbius

A anomalia de Poland ocorreu em 14,1% da coorte estrita, 11% dos doentes neerlandeses, 20% no Smith's e 2% na série italiana, com um intervalo publicado de 2,0% a 38,2% [1, 3, 10, 15]. Inclui hipoplasia ou agenesia do grande peitoral, mamilo hipoplásico ou deslocado e anomalias ipsilaterais da mão (braquimelia, mão pequena ou ausente, oligodactilia, braqui ou sinbraquidactilia, hipoplasia do polegar, camptodactilia); nos doentes neerlandeses havia ainda dextrocardia, aplasia dos músculos abdominais e agenesia do mamilo [10, 15]. A anomalia de Poland isolada é três vezes mais frequente no sexo masculino e direita em 75% dos casos; a dextrocardia isolada associa-se a dois ou mais defeitos costais homolaterais na forma esquerda [29]. Nos doentes com Poland e Möbius, a radiologia pode mostrar malformação da ponte, do cerebelo e do mesencéfalo, e a paralisia bulbar do Möbius é a principal causa de morbilidade, já que a anomalia de Poland isolada tem sobretudo consequências estéticas [55]. Foi descrito um doente com Klippel-Feil, Poland e Möbius [15] e outro com paralisia do VI, VII e IX, hipoplasia do peitoral, defeito disruptivo do membro superior e fusão esplenogonadal [25].

3.8. Neurodesenvolvimento, comportamento e sono

A frequência de défice intelectual varia entre 6,1% e 73,3% nas séries; a coorte estrita encontrou 30,9%, o Smith's estima 10–15% e a série italiana registou atraso do desenvolvimento, cognitivo ou comportamental em 4% [1, 3, 10]. A perturbação do espetro do autismo afetou 10,1% da coorte de 2025 (intervalo publicado 3,6–36,8%), e o Smith's considera a estimativa antiga de 25% excessiva [1, 10]. Na série sueca, seis doentes tinham autismo e um quadro semelhante, todos com défice intelectual; uma revisão associou o autismo a erros da embriogénese precoce entre a quarta e a sexta semanas [53, 56]. Perturbação de hiperatividade com défice de atenção ou outras perturbações psiquiátricas (ansiedade, depressão) ocorreram em 27,5%, movimentos em espelho em 12,8% e convulsões em 10,7% [10]. O défice intelectual e as convulsões associaram-se a anomalias gastrointestinais, paralisia das cordas vocais ou traqueostomia e fenda palatina, ao passo que os defeitos dos membros e a anomalia de Poland não se associaram às manifestações neurológicas [10]. A revisão de 449 casos separou um tipo 1, com micrognatia, anomalias dos membros e dificuldade alimentar, de um tipo 2, mais heterogéneo, com anomalias cerebrais em imagem e atraso do desenvolvimento, mas a coorte estrita não confirmou subgrupos distintos [10, 51]. Os pré-escolares avaliados por questionário tiveram problemas de comportamento em 16,7%, semelhante aos controlos, mas os cuidadores referiram mais stress, e os estudos de autoperceção documentam resiliência [1, 2].

A perturbação do sono é frequente (22,8% na coorte estrita). Num inquérito norte-americano, 46 adultos referiram insónia em 56%, apneia em 26%, pesadelos em 35%, sonolência diurna em 30%, cataplexia em 26%, sintomas de perturbação comportamental do sono REM em 61% e parassónias em todos; nas 17 crianças avaliadas pelos pais, 71% tinham perturbação do sono e 82% compromisso diurno [57]. A formação reticular envolvida no ciclo sono-vigília situa-se na região do tronco afetada [24].

3.9. Outros sistemas

As cardiopatias congénitas ocorreram em 8,7% da coorte estrita e em 33,3% na revisão de 449 casos, incluindo comunicações interventriculares e interauriculares, canal arterial, dextrocardia, transposição dos grandes vasos e retorno venoso pulmonar anómalo total [10, 24, 58]. Estão descritas gastrosquise (2,0%), hipospádias, hidronefrose, hidromielia cervical e hipopituitarismo [10, 58]. As anomalias dentárias incluem hipodontia, microdontia, hipoplasia do esmalte, cárie e doença periodontal; uma revisão sistemática de 124 doentes encontrou também microstomia, palato ogival, mordida aberta anterior e maloclusão de classe II [1, 59]. A ressonância magnética mostrou nervo facial ausente ou hipoplásico em todos os 15 doentes estudados no NIH, abducente ausente ou hipoplásico em 10 (5 com imagem não diagnóstica), reto lateral pequeno em 6, comissura anterior pequena em 5 e nenhuma anomalia dos III, IX, X e XI pares [10]. Seis doentes neerlandeses tinham ponte de diâmetro anteroposterior inferior ao dos controlos (19,7 contra 22,5 mm), e três tinham anomalias da fossa posterior; a hipoplasia do tronco foi descrita em 32% da literatura radiológica [2].

3.10. Espetro de hipogénese oromandibular-membros

A combinação de achados varia de caso para caso: boca pequena, micrognatia (por vezes extrema, com mandíbula quase ausente), hipoglossia, fendas ou inserções aberrantes da língua, hipodontia mandibular, fusão óssea da maxila e da mandíbula (sinognatia), atresia das coanas, fenda palatina, paralisias de nervos cranianos incluindo Möbius, nariz largo, telecanto, defeito da pálpebra inferior e assimetria facial [5, 6]. Os membros mostram hipoplasia até à adactilia, sindactilia e falange «em anjo»; outros achados são defeitos cerebrais, fusão esplenogonadal, hipoplasia do atlas com malformação da junção craniocervical e gastrosquise [5]. As dificuldades alimentares e de fala precoces são frequentes; a inteligência e a estatura são em geral normais, e as crianças com amputação dos quatro membros podem sofrer hipertermia grave por redução da superfície de dissipação [5]. Um homem de 20 anos com síndrome de Hanhart grave tinha inteligência normal, estatura de 150 cm, mandíbula quase ausente, língua muito pequena, sinbraquidactilia e defeitos transversos do punho e do joelho [6]. A anquilose glossopalatina com hipodactilia pode associar-se a hipoplasia pulmonar fatal, e três de 14 casos com defeitos dos membros revistos em 1985 morreram [35]. Um lactente turco sem mãos nem pés morreu de pneumonia aos 9 meses [6]. A sobreposição com o Möbius é ilustrada por uma recém-nascida brasileira com paralisia do VI e VII, agenesia transversa distal dos quatro membros, micrognatia, fenda labiopalatina e anquiloglossia superior [36].

Na fusão esplenogonadal, a forma contínua (cordão entre o baço e a gónada) associa-se a malformações adicionais em 48% e a descontínua em 9% [7]. A forma com defeitos dos membros (SGFLD) combina hemimelia transversa terminal variável, micrognatia e anomalias orais, afeta quase só o sexo masculino (1 mulher em 15 casos revistos em 1982) e pode ser letal no período perinatal, embora haja sobreviventes até à adolescência; mais de 30 casos de SGFLD e 145 de fusão esplenogonadal estavam publicados em 2003 [7].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

O diagnóstico pré-natal é raro e baseia-se em sinais indiretos: polidrâmnio por deglutição deficiente, ausência de movimentos respiratórios e diminuição dos movimentos fetais, micrognatia com mandíbula imóvel, estômago não visualizado e pé boto [27, 60]. A RM fetal mostrou num caso o achatamento da face posterior da ponte e do bolbo e um tecto em bico [27]. A história de exposição ao misoprostol, de hemorragia no primeiro trimestre ou de biópsia das vilosidades coriónicas precoce deve aumentar a vigilância [10, 30, 32]. Nos defeitos dos membros detetados em ecografia, a língua e a mandíbula, que orientam para OMLH, raramente são avaliáveis.

4.2. Recém-nascido e lactente

A paralisia facial bilateral é fácil de não reconhecer no recém-nascido, porque a ausência de expressão é simétrica; o Oxford Desk Reference recomenda examinar os olhos e a face para paralisias do VI e VII em todos os recém-nascidos com defeitos de redução dos membros, a língua e a mandíbula para OMLH e o peitoral e o tórax quando há defeito do membro superior [61]. Os sinais de alerta são a dificuldade de sucção desde a primeira hora de vida, o choro sem expressão ou assimétrico, a oclusão palpebral incompleta durante o sono, a esotropia com limitação da abdução, a língua pequena ou com fasciculações, a micrognatia e o pé boto [24, 62]. São sinais de urgência a obstrução da via aérea durante a alimentação ou o manuseio, as apneias, os episódios de aspiração e o olho vermelho ou irritado, que exige lubrificação imediata e observação oftalmológica [24]. Não existe rastreio neonatal específico; o rastreio auditivo universal pode detetar a hipoacusia associada [24].

4.3. Criança mais velha e adulto

O diagnóstico é muitas vezes tardio e sugerido pelos próprios pais depois de pesquisa na internet [24]. Em Itália, a idade mediana ao diagnóstico desceu de 3,6 anos (0–55) para 2,2 anos (0–5) depois da definição de 2007 [3]. Na criança, a fala pouco inteligível com dificuldade nos fonemas bilabiais, a sialorreia, a esotropia e a incapacidade de sorrir conduzem à consulta [24]. A presença de ptose, de limitação vertical acentuada ou de exotropia de grande ângulo, a paralisia facial com motilidade ocular completa, a história familiar, a fraqueza muscular generalizada ou progressiva e a neuropatia periférica são sinais que afastam o Möbius clássico e devem motivar a procura de um CCDD mendeliano, de uma miopatia ou de uma doença neuromuscular [10, 33].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Os critérios de Bethesda não foram desenvolvidos segundo uma metodologia formal de consenso e não existe uma diretriz baseada na evidência; o diagnóstico é clínico e, na prática, de exclusão [22, 24]. A sistematização das anomalias pode usar a classificação CLUFT de Abramson, que gradua nervos cranianos (C), membros inferiores (L), membros superiores (U), face (F) e tórax (T), ou uma abordagem funcional pela Classificação Internacional de Funcionalidade para crianças e jovens [27].

5.2. Avaliação inicial

O protocolo do centro de Alder Hey (Liverpool) organiza a avaliação inicial pelas prioridades de estabilizar a via aérea e garantir uma deglutição segura, proteger a superfície ocular e manter a nutrição e o ganho ponderal [24]. Os exames recomendados são a RM cerebral para avaliar a morfologia do tronco e anomalias associadas, a avaliação oftalmológica e ortóptica, o ecocardiograma, a fenotipagem e o estudo genético, o rastreio de miopatia, a videofluoroscopia se houver engasgamento ou infeções respiratórias repetidas e a fotografia de todos os sinais clínicos [24]. Todas as crianças com suspeita, sobretudo as que têm sinais além dos clássicos («Moebius-plus»), devem ser observadas por um neuropediatra com história pré-natal detalhada (trauma, tóxicos, infeção) e exame completo dos nervos cranianos, do tónus, da força, dos reflexos, dos movimentos anómalos, das contraturas, do torcicolo e da escoliose [24].

5.3. Exame oculomotor

O exame padronizado da motilidade ocular é o elemento que mais discrimina. Na série de MacKinnon, 19% dos doentes com diagnóstico prévio de Möbius não cumpriam os critérios mínimos (abdução limitada sem paralisia facial, ou paralisia facial com motilidade ocular completa), e as cinco famílias com dois afetados incluíam pelo menos um destes doentes [33]. Os 79% que cumpriam os critérios com motilidade vertical completa formavam um grupo homogéneo, sem história familiar [33]. Na prática, documenta-se a abdução e a adução de cada olho, a convergência, a motilidade vertical, a presença de ptose verdadeira (fraqueza do elevador), a retração do globo na adução (Duane), o fenómeno de Bell e a sensibilidade corneana [10, 24].

5.4. Imagem e neurofisiologia

A RM de alta resolução com sequências volumétricas ponderadas em T1 e T2 (por exemplo, CISS ou DRIVE) permite visualizar os nervos cranianos nas cisternas: o VII é ausente ou hipoplásico em praticamente todos os doentes estritos, e o VI ausente ou hipoplásico na maioria dos estudos diagnósticos [10, 27]. Outros achados são a retificação do pavimento do IV ventrículo com ausência do colículo facial, a ausência da eminência do hipoglosso, a hipoplasia do tronco e do cerebelo e, em alguns, calcificações pônticas, para as quais a TC é mais sensível [2, 24, 27]. A RM neonatal tem menor sensibilidade para alterações pequenas mas exclui malformações major [24]. A clínica pode subestimar a bilateralidade: num estudo de nove doentes, um tinha ausência bilateral do VI na RM e limitação unilateral [27]. Num caso português, a RM em T2 3D DRIVE mostrou ausência bilateral do VII e ausência do VI esquerdo numa recém-nascida de 34 semanas [62]. A eletromiografia e os estudos de condução nervosa distinguem o Möbius das causas miopáticas e neuropáticas de fraqueza facial congénita, e a tensorimetria por difusão modificada foi proposta para o separar de outras paralisias faciais congénitas [24, 27]. A RM medular está indicada se o tónus ou a força forem anómalos ou houver contraturas, e a biópsia muscular é orientada pela eletrofisiologia e pela imagem [24].

5.5. Estudo genético e os seus limites

Como não há gene causal comum, o teste genético serve sobretudo para excluir diagnósticos alternativos [24]. O microarray cromossómico é o teste de primeira linha nos doentes com malformações múltiplas, e o exoma ou o genoma, com análise dirigida a TUBB3, KIF21A, TUBB6, HOXB1, HOXA1, ROBO3, MYMK e aos genes das miopatias congénitas, servem os casos com microarray normal ou com fenótipo atípico [3, 24]. Nos doentes que cumprem os critérios estritos, o rendimento do exoma e do genoma é muito baixo: nenhuma variante causal convincente em 67 probandos sequenciados em 2025, nem em 37 doentes estudados por exoma em trio em 2024; os autores de 2025 citam ainda séries negativas de 18 e 30 probandos [10, 46]. Um resultado negativo não exclui uma causa genética não detetável por estas técnicas (variantes não codificantes, mosaicismo somático limitado ao tronco cerebral, herança complexa), e a pesquisa de variantes somáticas em tecido displásico do tronco cerebral não é exequível na clínica [10]. Inversamente, uma variante de significado incerto num gene candidato, como PLXND1 ou REV3L, não confirma o diagnóstico [47, 48]. O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (MANE Select: PLXND1 NM_015103.3, REV3L NM_001372078.1, HOXB1 NM_002144.4), a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade, o modo de herança apurado por segregação e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [44]. A análise de episignaturas de metilação, que identificou um padrão RCEM numa criança com Möbius e genoma negativo, é uma possibilidade em investigação para casos com malformações múltiplas [41].

5.6. Investigação do OMLH e da associação Poland-Möbius

No OMLH, o diagnóstico é clínico e radiológico: avaliação da mandíbula (incluindo sinéquias e anquilose), da língua, do palato e das coanas, radiografias dos membros e pesquisa de paralisias de nervos cranianos [5, 63]. Nos rapazes com defeitos dos membros e massa escrotal ou inguinal, deve considerar-se a fusão esplenogonadal antes de uma orquidectomia [25]. Na associação Poland-Möbius, a radiografia do tórax mostra hiperlucência unilateral, e as radiografias da mão documentam a braqui ou sinbraquidactilia [55]. O cariótipo e o microarray foram normais em 11 de 14 casos de Poland-Möbius com estudo genético [4].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Não existe teste pré-natal para o Möbius esporádico; o diagnóstico pré-implantação ou pré-natal molecular só é aplicável quando foi identificada uma causa mendeliana alternativa na família (por exemplo, HOXB1 ou TUBB3) [10]. A ecografia pode mostrar pé boto, defeitos dos membros, micrognatia ou polidrâmnio, mas não as paralisias [27, 60].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial principal faz-se no exame oculomotor. A paralisia facial com motilidade ocular completa indica paralisia facial congénita hereditária ou hipoplasia muscular facial, e a limitação vertical com ptose indica CFEOM, sobretudo por TUBB3 [10, 33]. A retração do globo e o estreitamento da fenda palpebral na adução distinguem a síndrome de Duane, que coexistiu com o Möbius em 34% dos doentes neerlandeses [34, 64]. As miopatias congénitas e a distrofia miotónica imitam a fácies do Möbius, mas acompanham-se de fraqueza generalizada, hipotonia e alterações eletromiográficas; a história materna e a expansão de tripletos resolvem o diagnóstico de distrofia miotónica [24, 66]. As miopatias por STAC3 e por RYR1 têm implicações anestésicas, pelo risco de hipertermia maligna [10, 58].

No OMLH, a sequência de Robin isolada não tem defeitos dos membros nem paralisias, a síndrome de Adams-Oliver associa aplasia cutis e é frequentemente familiar, e as bandas amnióticas produzem anéis de constrição e amputações assimétricas com sindactilias distais [61]. A disostose fémur-fíbula-cúbito e a síndrome femoral-facial sobrepõem-se à fusão esplenogonadal com defeitos dos membros [7]. A hipoglossia isolada com situs inversus (OMIM 612776) e a anquiloglossia superior pertencem ao mesmo espetro [6, 36].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e documentos de orientação

Não existe terapêutica que altere o curso do Möbius, da associação Poland-Möbius ou do OMLH, nem uma diretriz baseada na evidência com graduação de recomendações. Os documentos de orientação disponíveis são os critérios de consenso de 2007 e as suas revisões, o protocolo multidisciplinar publicado em 2024 pelo serviço de Alder Hey, em Liverpool, e séries cirúrgicas retrospetivas [10, 24]. O protocolo de Alder Hey organiza os cuidados por prioridades ao estilo «ABC», com a via aérea, a alimentação, a visão e a fala como prioridades dos primeiros anos e o apoio psicológico como eixo da idade escolar e da adolescência; a equipa nuclear inclui um médico coordenador, um geneticista, um terapeuta da fala, um psicólogo e um enfermeiro especialista, alargada às restantes especialidades [24]. O protocolo do centro nacional italiano de Parma inclui oftalmologista, neonatologista ou pediatra, terapeuta da fala, ortodontista, ortopedista e cirurgião maxilofacial com experiência em cirurgia do sorriso, com visitas a cada 6 a 24 meses consoante a gravidade [3]. O livro brasileiro resume o objetivo como a redução dos efeitos e da intensidade das sequelas por tratamento cirúrgico e por estimulação essencial e reabilitação precoces [22].

7.2. Via aérea

No recém-nascido com obstrução, a transferência para uma unidade de cuidados intermédios neonatais permite monitorizar a oxigenação e dar suporte ventilatório [24]. A primeira medida é o posicionamento; o tubo nasofaríngeo está indicado quando a obstrução aumenta durante a alimentação (a situação mais comum), surge com o manuseio ou não melhora com o posicionamento [24]. A intubação endotraqueal de urgência é rara, e os problemas prolongados de via aérea exigem traqueostomia, necessária em 12,8% da coorte estrita [10, 24]. A apneia central foi descrita em vários casos; a polissonografia está indicada se houver suspeita de apneia central ou obstrutiva, a apneia obstrutiva exige observação por otorrinolaringologia, e os sinais de hipoventilação noturna (dificuldade em acordar, sonolência matinal, falta de apetite, hiperatividade, deterioração do comportamento e do rendimento escolar, perda de peso inexplicada, cefaleias matinais) justificam polissonografia ou monitorização transcutânea de pCO2 e oximetria [24]. Se houver risco de aspiração noturna, a elevação da cabeceira pode ajudar [24].

7.3. Alimentação e nutrição

A avaliação precoce da alimentação e da deglutição, com videofluoroscopia quando indicada, estabelece a segurança com diferentes consistências [24]. Se houver aspiração, modifica-se a textura para abrandar o fluxo; se a deglutição for segura e o problema for a sucção, usam-se as estratégias da fenda palatina (alimentação em copo, biberões macios e tetinas diferentes) sob supervisão de um terapeuta da fala [24]. Perante má progressão ponderal apesar destas medidas, coloca-se uma sonda orogástrica, preferível à nasal nos lactentes que respiram obrigatoriamente pelo nariz, substituível por sonda nasogástrica se não houver problemas de via aérea; se ao fim de cerca de 6 semanas não houver melhoria, considera-se a gastrostomia, que o centro de Alder Hey prefere nas dificuldades prolongadas por reduzir a aversão oral e facilitar o regresso à via oral [24]. O desmame usa estratégias habituais, com colheres planas porque os lábios não selam sobre a superfície curva de uma colher normal; nas crianças mais velhas evitam-se alimentos que exigem mastigação intensa ou que se desfazem em migalhas [24]. O refluxo trata-se como na população geral: alimentação em posição vertical e refeições espaçadas, alginatos misturados no leite como primeira linha, espessantes, inibidores da bomba de protões (por exemplo omeprazol) nos casos graves e procinéticos (por exemplo domperidona) reservados para os mais graves, por questões de segurança e eficácia, de acordo com os protocolos locais [24].

7.4. Olhos e estrabismo

Todas as crianças necessitam de avaliação oftalmológica da integridade corneana, da acuidade e dos movimentos oculares [24]. O fenómeno de Bell, em geral preservado, funciona como mecanismo de proteção, e a ulceração corneana é rara; se houver olho vermelho ou irritação, inicia-se de imediato lubrificação sem conservantes e referencia-se a oftalmologia [24]. Deve testar-se a sensibilidade corneana, porque o envolvimento do V1 pode tornar a córnea anestésica; nesse caso recomenda-se referenciação a um centro que faça neurotização corneana para restabelecer a sensibilidade [24].

A esotropia resulta da ação não contrariada do reto medial, que com o tempo contrai e dificulta a cirurgia. O protocolo de Alder Hey propõe injeções de toxina botulínica no reto medial a partir dos 6 meses, conforme indicado, para relaxar o músculo e facilitar a cirurgia futura, e ponderar a cirurgia do estrabismo a partir dos 18 meses [24]. Na coorte estrita, 43,6% tinham sido operados aos olhos, em geral precocemente para melhorar o contacto visual e restaurar a visão binocular [10]. A cirurgia precoce reduz o risco de ambliopia e permite algum grau de binocularidade, e a recessão isolada dos retos mediais foi proposta como primeira linha pela baixa taxa de isquemia do segmento anterior e de desvio vertical de novo [3, 27].

7.5. Fármacos com posologia

A dose do glicopirrónio difere entre os rótulos: a dose máxima do Sialanar (64 µg/kg de glicopirrónio) é inferior à do Cuvposa (0,1 mg/kg de glicopirrolato), e os produtos não são intercambiáveis sem ajuste [71, 72]. Não existe dose de diretriz específica do Möbius para nenhum destes fármacos; as doses indicadas são as dos rótulos oficiais, e a aplicação ao Möbius é uma extrapolação da indicação aprovada.

7.6. Sialorreia: abordagem por etapas

A sialorreia agrava o impacto psicossocial da diferença facial e trata-se por etapas: gestão postural, treino da consciência oral e das competências orais, aparelhos ortodônticos, farmacoterapia, injeção de toxina botulínica nas glândulas salivares e, por fim, cirurgia das glândulas salivares [24]. As terapias comportamentais que condicionam a deglutição ou a limpeza da saliva melhoram a consciência oral mas são difíceis nas crianças com défice cognitivo [24]. O centro de Alder Hey usa o glicopirrónio como primeira linha, por ser fácil de titular e bem tolerado, e o adesivo de hioscina como alternativa; os efeitos na higiene oral devem ser vigiados [24].

7.7. Fala, linguagem e audição

A intervenção da terapia da fala começa cedo e adapta-se à idade: avaliação informal da fala com vídeo da alimentação aos 18 meses e avaliação formal a partir dos 3 anos, incluindo competências oromotoras, articulação, linguagem recetiva e expressiva e ressonância; a análise de vídeo serve de linha de base [24]. Muitas crianças desenvolvem fala inteligível, mas um subgrupo depende de comunicação aumentativa e alternativa (imagens, gestos, língua gestual, dispositivos eletrónicos); a língua gestual pode ser limitada pelas anomalias dos membros [24]. O rastreio auditivo neonatal identifica a hipoacusia, e o limiar para testes objetivos deve ser baixo, porque os testes comportamentais dependem de competências cognitivas e comunicativas; a avaliação audiovestibular formal faz-se melhor por volta dos 6 a 8 anos, com audiometria e TC dos labirintos se houver preocupação [24].

7.8. Dentes e ortodontia

A incapacidade de fechar a boca, a saliva viscosa, a boca seca e a hipoplasia dentária tornam estes doentes muito suscetíveis à cárie, pelo que o programa preventivo começa com a erupção do primeiro dente [24]. Durante a dentição mista, o ortodontista acompanha a oclusão e o crescimento facial; a cirurgia ortognática na maturidade esquelética corrige a face longa e a micrognatia [24]. Na revisão sistemática de 124 doentes, 60,86% foram tratados em odontopediatria e 56,52% com abordagem cirúrgica, e 78,26% dos estudos descreveram protocolos cirúrgicos, ortodônticos e ortopédicos [59].

7.9. Reanimação facial

A reconstrução do sorriso é o único tratamento que cria movimento facial onde não existe. A técnica mais usada é a transferência livre de músculo gracilis para a face, através de incisão de lifting, inervada pelo nervo massetérico, ramo do trigémio não afetado pela síndrome, que produz um sorriso voluntário previsível; em doentes selecionados com ramos faciais ativos, estes podem inervar o músculo [24]. A fisioterapia facial (retreino neuromuscular, alongamentos, massagem, feedback em espelho) só é útil quando existe algum movimento, e a reabilitação pós-operatória ensina a criança a usar o músculo [24]. A cirurgia é habitualmente oferecida depois dos 4 anos; o protocolo de Alder Hey propõe-na a partir dos 6 anos e recomenda avaliação psicológica prévia, esperando que a criança compreenda o que a cirurgia pode alcançar e participe na fisioterapia, porque faltam dados de benefício psicológico relatados pelos doentes [24]. O centro italiano defende a cirurgia em idade pré-escolar após diagnóstico precoce [3].

Estas séries são retrospetivas, de centros únicos, com escalas de avaliação diferentes (pontuação do cirurgião, painel independente, sorriso espontâneo) e sem grupo de controlo; não permitem comparar técnicas entre centros, e a taxa de sorriso espontâneo depende da definição usada [26, 73]. Em adultos com paralisia bilateral, foi descrita a transferência ortodrómica do tendão do temporal [74].

7.10. Membros, tórax e coluna

O pé boto e as malformações dos membros são tratados por equipas especializadas em diferenças dos membros, com cirurgiões plásticos e ortopédicos, terapeutas ocupacionais e fisioterapeutas [24]. Na série mexicana, 52% dos doentes com malformações do membro superior foram submetidos a reconstrução, e cada caso deve ser avaliado para decidir a cirurgia e otimizar a reabilitação [54]. Na associação Poland-Möbius, a cirurgia da mão (por exemplo, libertação das comissuras da sindactilia) e a reconstrução da parede torácica e da mama visam a função e a simetria [4, 27]. A escoliose é vigiada e tratada pelos critérios habituais [24]. No OMLH, a cirurgia ortopédica e plástica dos membros, as próteses e a cirurgia maxilofacial das sinéquias e da micrognatia são individualizadas [5].

7.11. Sono, neurodesenvolvimento e apoio psicológico

Os pais devem manter diários de sono e garantir um ambiente adequado; se a quantidade de sono satisfizer as necessidades da criança, pode adotar-se uma abordagem pragmática que adapta o horário à criança, com um espaço seguro para brincar enquanto a família dorme; a experiência do centro de Alder Hey é que o sono melhora com o crescimento [24]. No inquérito norte-americano, os adultos referiram poucos sucessos terapêuticos, e os autores defendem abordagens personalizadas [57]. O desenvolvimento é rastreado com o questionário Ages and Stages (ASQ) aos 18 meses e aos 3 anos, e o Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) é aplicado aos 9, 13 e 16 anos, com escalas de Wechsler quando indicado [24]. A avaliação motora pode usar a Alberta Infant Motor Scale ou a Gross Motor Function Measure, não validadas para o Möbius [24].

O apoio psicológico distingue dois grupos: os doentes com desenvolvimento cognitivo típico, cujas preocupações se relacionam com a diferença visível, e os que têm necessidades educativas especiais [24]. Os temas frequentes são a baixa autoestima, o bullying, a ansiedade e o humor depressivo e a dificuldade em exprimir emoções pela face; as intervenções incluem psicoeducação dos pais e da escola, terapia cognitivo-comportamental, terapia focada na compaixão e treino de competências sociais, e as transições (entrada na escola, mudança de ciclo, saída da escola, vida adulta, relações e emprego, incluindo a proteção legal contra a discriminação) são momentos de avaliação [24].

7.12. Anestesia e período perioperatório

Os doentes são submetidos a muitas cirurgias, e a via aérea pode ser difícil por micrognatia, retrognatia, fenda palatina, trismo, abertura bucal limitada, anomalias da coluna cervical e cifoescoliose [58]. Num homem de 30 anos com Möbius, a classificação de Mallampati passou de II para IV ao longo de sucessivas cirurgias, possivelmente por fibrose; a intubação por fibroscopia com o doente acordado falhou devido a secreções abundantes, apesar de glicopirrolato 0,2 mg intravenoso, e à dificuldade de cooperação, e a intubação foi conseguida por videolaringoscopia sob sedação com dexmedetomidina [58]. As recomendações deste relato são rever os registos anestésicos anteriores (traqueostomia, aspirações, dificuldades alimentares), ter disponíveis videolaringoscopia, fibroscopia e equipamento de via aérea cirúrgica, administrar antisialagogos, usar opioides com prudência pelo risco de hipoventilação central, avaliar a existência de cardiopatia, cuidar do posicionamento e do acesso venoso nos doentes com anomalias dos membros e ponderar o risco de hipertermia maligna quando há hipotonia ou suspeita de miopatia [58]. A suspeita de miopatia por RYR1 ou STAC3 entre os diferenciais reforça esta última precaução [10].

7.13. Agentes a evitar, gravidez e lactação

Nas mulheres em idade fértil, o misoprostol tem um aviso em caixa no rótulo FDA: pode causar defeitos congénitos, aborto, parto prematuro ou rotura uterina; não deve ser usado por grávidas para reduzir o risco de úlceras por anti-inflamatórios não esteroides, e nas mulheres em idade fértil só pode ser prescrito com teste de gravidez negativo nas duas semanas anteriores, contraceção eficaz, avisos orais e escritos e início no segundo ou terceiro dia da menstruação [75]. A prevenção primária do Möbius e do OMLH de causa teratogénica assenta na informação sobre o misoprostol, a cocaína, a talidomida, o álcool e as benzodiazepinas [22, 76]. O glicopirrónio (Sialanar®) está contraindicado na gravidez e na amamentação [71]. As fontes consultadas não descrevem a evolução da gravidez em mulheres com Möbius; a via aérea difícil, a escoliose e as anomalias dos membros justificam planeamento anestésico obstétrico antecipado, por extensão das recomendações perioperatórias [58].

7.14. Situação regulamentar

Não existe nenhum medicamento autorizado especificamente para o Möbius, a associação Poland-Möbius ou o OMLH. As fontes consultadas não incluíram dados da ANVISA sobre estes produtos no Brasil.

7.15. Investigação clínica e novidades dos últimos 12 meses

O ClinicalTrials.gov não regista ensaios terapêuticos; os estudos registados são observacionais: o estudo do National Human Genome Research Institute sobre Möbius e fraquezas faciais congénitas (NCT02055248, 207 participantes, concluído em abril de 2020), que originou a coorte de 2025, e o estudo genético das CCDD do Boston Children's Hospital (NCT03059420, em recrutamento até 2030) [10, 77, 78]. Não há, portanto, tabela de ensaios aleatorizados a apresentar, e a evidência terapêutica assenta em séries retrospetivas sem comparação controlada.

7.16. Transição e cuidados ao adulto

O protocolo de Alder Hey prevê aconselhamento genético formal e transição para os serviços de adultos por volta dos 20 anos, com fotografia clínica de registo [24]. Os problemas do adulto incluem a perturbação do sono, as parassónias e a sonolência diurna, a via aérea difícil acumulada pelas cirurgias e o impacto social da diferença facial [24, 57, 58].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência

O risco empírico deve basear-se no fenótipo exato do probando. MacDermot e colaboradores apontaram como traços de maior risco a ausência de defeitos esqueléticos, a paralisia facial isolada, a surdez, a oftalmoplegia e as contraturas digitais, que são precisamente os traços das fenocópias mendelianas [2]. Na série de MacKinnon, todas as famílias com dois afetados tinham pelo menos um membro que não cumpria os critérios [33]. Nas famílias em que se identifica uma causa mendeliana (HOXB1, TUBB3, HOXA1, MYMK), o aconselhamento segue a herança respetiva e torna possíveis o teste em cascata, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação [10, 42]. Nas famílias com Poland-Möbius e Poland num familiar foi admitida herança autossómica dominante, sem gene identificado [12, 13].

8.2. Exposições na gravidez e prevenção

A associação com o misoprostol é a mais robusta. No estudo caso-controlo brasileiro, 47 de 96 mães (49%) de lactentes com Möbius e 3 de 96 (3%) mães de lactentes com defeitos do tubo neural tinham usado misoprostol no primeiro trimestre (razão de probabilidades 29,7; intervalo de confiança a 95% [IC95%] 11,6–76,0), quase sempre numa tentativa falhada de aborto [30]. Num estudo multicêntrico de defeitos de disrupção vascular, a exposição foi de 34,4% contra 4,3% nos controlos com outros defeitos [79]. Em São Paulo, de 42 lactentes expostos com anomalias, 17 tinham pé equinovaro com defeitos de nervos cranianos e 9 defeitos transversos terminais dos membros com ou sem Möbius; a dose mais referida foi 800 µg (intervalo 200–16 000 µg) [76]. As meta-análises de estudos caso-controlo estimaram razões de probabilidades de 25,31 (IC95% 11,11–57,66) e 26,48 (11,30–62,01) para o Möbius e de 11,86 (4,86–28,90) e 10,75 (3,93–29,41) para os defeitos transversos terminais dos membros [80, 81]. Contudo, a coorte prospetiva brasileira de 86 grávidas expostas e 86 controlos não encontrou aumento de defeitos major (2/67 contra 2/81), mas sim mais abortos (17,1% contra 5,8%; risco relativo 2,97; IC95% 1,12–7,88), com poder estatístico limitado [82]. A razão de probabilidades elevada nos estudos caso-controlo traduz uma associação forte, mas o risco absoluto de Möbius após exposição é baixo [60, 82]. As mulheres que mantêm a gravidez depois de um aborto médico falhado com misoprostol devem ser informadas deste risco [39].

A biópsia das vilosidades coriónicas precoce associa-se a defeitos dos membros e a OMLH: em 289 gravidezes com biópsia aos 56–66 dias, cinco bebés tiveram anomalias graves dos membros, quatro com OMLH [31]; em 75 bebés com defeitos de redução após biópsia, a gravidade correlacionou-se com a precocidade (mediana de 56 dias nos defeitos mais graves e de 72 dias nos menos graves) [32]; em Taiwan, a incidência de defeitos graves dos membros foi de 0,22% após biópsia contra 0,0026% na população [83]. O Oxford Desk Reference associa o OMLH à biópsia muito precoce, antes da décima semana [61]. A prevenção passa por evitar a biópsia antes das 10 semanas e por evitar teratogénios vasoativos; o livro brasileiro sublinha que não existe dose mínima segura de teratogénio [22, 61].

8.3. Diagnóstico pré-natal, gémeos e aconselhamento de menores

Não existe teste pré-natal para o Möbius esporádico, e a ecografia deteta sobretudo os defeitos associados (pé boto, defeitos dos membros, micrognatia, polidrâmnio) [27, 60]. Na coorte de 2025, dez probandos resultaram de gestações múltiplas reconhecidas, seis tinham um gémeo fraterno vivo não afetado e três tinham história de gémeo evanescente; em Itália, um par de gémeos monozigóticos era concordante com expressão diferente [3, 10]. O aconselhamento deve abordar a culpa parental quando houve exposição a teratogénios ou procedimentos, explicando a natureza multifatorial do quadro. Os adolescentes e jovens adultos afetados devem receber aconselhamento genético próprio antes da idade reprodutiva, que o protocolo de Alder Hey situa por volta dos 20 anos [24].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e incidência

O estudo italiano é o único de base populacional com critérios atuais; os autores consideram que a prevalência dez vezes superior nos Países Baixos e as estimativas elevadas dos Estados Unidos, da Suécia e do Brasil refletem critérios mais largos e ausência de base populacional [3]. Não houve diferença por sexo nem por região italiana depois de ponderar a população, o que afasta fatores ambientais regionais [3]. Na coorte norte-americana de 2025, os sexos estavam igualmente representados, e a ancestralidade genética dos 67 sequenciados era europeia em 49, hispânica em 12, asiática em 3 e africana em 2 [10].

9.2. Misoprostol e América Latina

A frequência do Möbius associado ao misoprostol reflete o uso do fármaco como abortivo em países onde o aborto é ilegal ou restrito, sobretudo no Brasil e noutros países da América do Sul e Central [76, 82]. Na série colombiana de 140 doentes (2008–2018), 47% tinham exposição pré-natal ao misoprostol, quase sempre com intenção abortiva, sem diferença nas manifestações craniofaciais entre expostos e não expostos [52]. Em Itália, onde o misoprostol não é usado, e na coorte norte-americana, com 2 exposições em 131 histórias pré-natais, a contribuição deste fármaco é mínima [3, 10]. Os casos europeus recentes ocorreram após aborto médico falhado (França, 2008; Países Baixos, 2026) [39, 60].

9.3. Portugal e Brasil

Em Portugal, foi publicado o caso de uma recém-nascida de 34 semanas com Möbius e hipoplasia do músculo depressor do ângulo da boca, com ausência bilateral do VII e ausência do VI esquerdo em RM [62]. As fontes consultadas não descrevem a prevalência em Portugal. No Brasil, o livro de referência estima 1 em 250 000 nados-vivos e destaca o misoprostol como fator ambiental predominante; os grandes estudos sobre o misoprostol, uma família com Poland e Poland-Möbius e um caso de OMLH com anquiloglossia superior foram brasileiros [13, 22, 30, 36]. Uma família brasileira de mãe e filho com Möbius e anomalias esqueléticas foi descrita em 2010 [2].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN CRANIO, dedicada às anomalias craniofaciais raras ou complexas e às doenças de otorrinolaringologia, que abrange as anomalias craniofaciais, a fenda labiopalatina e as anomalias orodentárias [28]. As associações de doentes incluem a Moebius Syndrome Foundation (Estados Unidos, www.moebiussyndrome.com), que acolhe também doentes com CFEOM3 sindrómica com fraqueza facial [21], a Associazione Italiana Sindrome di Moebius (AISMO, www.moebius-italia.it), que mantém o registo italiano em parceria com o centro de Parma [3], a Fundação Moebius da Colômbia [52] e a fundação espanhola da síndrome de Moebius [43]. As conferências familiares da fundação norte-americana permitiram recrutar 73,8% da maior coorte publicada [10].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Poland-Möbius com variante de PLXND1 de significado incerto

Glass e colaboradores publicaram em 2022 o caso de um rapaz, segundo filho de pais paquistaneses primos em primeiro grau, nascido a termo por cesariana eletiva, sem intercorrências na gravidez nem exposição materna a fármacos ou drogas [4]. Ao nascer tinha paralisia facial direita; mais tarde notou-se também paralisia à esquerda. O membro superior esquerdo apresentava sinbraquidactilia, com deformidade da parede torácica, ausência aparente do grande peitoral e ausência do complexo areolomamilar [4].

No período neonatal teve uma aspiração de leite que motivou internamento de 20 dias em cuidados intensivos. O ecocardiograma mostrou canal arterial persistente e comunicação interauricular moderada, tratados de forma expectante; a alimentação oral era mal coordenada e foi apoiada por sonda nasogástrica; a laringoscopia flexível revelou laringomalácia ligeira a moderada com acumulação de saliva, e a RM cerebral, pedida por hipotonia generalizada, mostrou apenas uma anomalia venosa de desenvolvimento frontal esquerda [4]. Por refluxo persistente e nova aspiração, foi colocada gastrostomia com fundoplicatura [4].

Antes dos 12 meses, foi observado por cirurgiões plásticos especializados em paralisia facial e em anomalias congénitas dos membros: paralisia facial bilateral assimétrica, pior à direita; falha bilateral da abdução; blefaroptose bilateral; ausência de dismorfia esquelética facial; palato duro ogival mas íntegro; e contração massetérica bilateral boa, um dado relevante para a futura reanimação facial inervada pelo nervo massetérico [4]. À esquerda, faltavam por completo o grande peitoral e o complexo areolomamilar, com escavação axilar; o antebraço e a mão eram hipoplásicos, com sinbraquidactilia, polegar com eminência tenar razoável e indicador, médio e anelar hipoplásicos, bifalângicos e sindactilizados [4]. Aos 18 meses foram libertadas a primeira e a quarta comissuras, e o doente ficou candidato a reanimação facial bilateral [4].

O estudo genético identificou duas variantes heterozigóticas em PLXND1: uma sinónima provavelmente benigna, NM_015103.2:c.4677C>T p.(Asn1559=) (numeração idêntica no MANE NM_015103.3), e uma missense, c.2890G>A p.(Val964Met) (rs553781761; frequência no gnomAD de 8,38×10⁻⁵), classificada como variante de significado incerto e herdada da mãe, que não tinha Poland nem Möbius [4]. No transcrito MANE NM_015103.3, a variante descreve-se como c.2890G>A p.(Val964Met) (NC_000003.12:g.129572889C>T) [44]. A figura 1 do artigo mostra a fácies com paralisia facial bilateral assimétrica, esotropia e blefaroptose, a parede torácica esquerda e a mão após a libertação das comissuras: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9801559/figure/Fig1/ [4].

10.2. Leitura crítica

O caso ilustra o fenótipo de Poland-Möbius e as necessidades típicas dos primeiros meses: via aérea e aspiração, alimentação por sonda e gastrostomia, refluxo, cardiopatia ligeira e cirurgia precoce da mão [4, 24]. Três aspetos limitam a sua interpretação. A blefaroptose bilateral afasta o doente dos critérios estritos de 2025, que excluem a limitação da supradução associada a ptose e recomendam, nesses casos, procurar causas alternativas como a CFEOM [10]. A variante de PLXND1 foi herdada de uma mãe não afetada, é de significado incerto e não foi confirmada por estudos funcionais; os próprios autores admitem penetrância muito variável ou outros fatores, e as grandes coortes não encontraram variantes neste gene [4, 10]. A consanguinidade parental torna desejável a pesquisa de causas recessivas por exoma ou genoma. A conduta descrita corresponde à prática dos centros de referência, mas não deve ser lida como prova de causalidade genética [24].

10.3. Caso português

Em Portugal, uma recém-nascida de 34 semanas, filha de mãe saudável segundípara, com índices de Apgar de 9, 9 e 10, teve dificuldade alimentar na primeira hora de vida, hipomimia, choro assimétrico por hipoplasia do músculo depressor do ângulo da boca, oclusão palpebral incompleta, limitação dos movimentos oculares horizontais e hipotonia generalizada [62]. A RM em T2 3D DRIVE mostrou ausência bilateral do VII e ausência do VI esquerdo; teve alta aos 19 dias, com melhoria alimentar progressiva, e aos 20 meses mantinha esotropia e dificuldades alimentares ligeiras, em seguimento multidisciplinar com neuropediatria [62]. O caso mostra a utilidade da RM de alta resolução dos nervos cranianos no recém-nascido e a necessidade de examinar toda a face perante um choro assimétrico.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O Möbius não é progressivo, e a maioria dos doentes tem inteligência normal; o défice intelectual afeta cerca de 10–15% segundo o Smith's e 30,9% na coorte estrita norte-americana, recrutada em conferências familiares que incluem crianças com necessidades complexas [1, 10]. A mortalidade concentra-se no período neonatal e nos doentes com envolvimento bulbar: dois de 37 doentes neerlandeses morreram como recém-nascidos, e na revisão de 449 casos 20 morreram de apneias, aspiração ou pneumonia de aspiração e 10 precisaram de ventilação prolongada [2, 24]. Na série italiana de 164 doentes, sem misoprostol e com seguimento num centro de referência, não houve mortes conhecidas [3]. O prognóstico funcional depende das anomalias associadas e da precocidade da intervenção [22]. As crianças com fenda palatina, paralisia das cordas vocais ou traqueostomia e anomalias gastrointestinais têm mais frequentemente défice intelectual e convulsões, o que permite alguma estratificação, embora não existam subgrupos fenotípicos robustos [10]. A fácies inexpressiva e as dificuldades de fala condicionam a aceitação social, mas os estudos de autoperceção documentam resiliência [1]; os adultos referem perturbações do sono persistentes desde a infância [57]. A reanimação facial bilateral produz simetria e função consideradas excelentes ou boas em 96% numa série de 56 doentes e sorriso espontâneo em 59% [26]. No OMLH, a inteligência e a estatura são em geral normais, mas as formas com hipoplasia pulmonar ou defeitos extensos podem ser letais [5, 35].

11.2. Plano de vigilância

12. Resumo e Considerações Finais

A sequência de Möbius define-se pela paralisia facial congénita e não progressiva com limitação da abdução, com motilidade vertical completa e sem ptose; esta definição estrita, consolidada entre 2007 e 2025, separa o Möbius de um conjunto de fenocópias mendelianas (paralisia facial congénita hereditária por HOXB1, CFEOM3 por TUBB3, síndromes HOXA1, miopatias congénitas como a de Carey-Fineman-Ziter e a distrofia miotónica congénita) que explicavam a maioria das famílias com transmissão vertical descritas no passado. Nos doentes que cumprem os critérios estritos, o quadro é esporádico, sem recorrência em irmãos nem em filhos na maior coorte publicada, e a sequenciação do exoma e do genoma não identifica uma causa germinativa; as associações a PLXND1 e REV3L não foram replicadas e permanecem pendentes de confirmação.

O modelo patogénico mais consistente é o de uma disrupção vascular do rombencéfalo entre a quarta e a oitava semanas, partilhada com a anomalia de Poland, a sequência de Klippel-Feil e o espetro de hipogénese oromandibular-membros, com contributos de teratogénios vasoativos, sobretudo o misoprostol usado como abortivo, e da biópsia das vilosidades coriónicas precoce no OMLH. A associação Poland-Möbius ocorre em cerca de um em cada sete doentes com Möbius e não constitui uma entidade genética distinta. A prevalência populacional, medida com critérios atuais em Itália, é de cerca de 0,3 por 100 000 habitantes, e nas séries latino-americanas quase metade dos doentes teve exposição pré-natal ao misoprostol.

O diagnóstico é clínico e assenta num exame oculomotor rigoroso e na RM de alta resolução dos nervos cranianos; o estudo genético serve sobretudo para excluir diferenciais e um resultado negativo é o esperado. A gestão é multidisciplinar e sequencial: via aérea, alimentação e proteção corneana no recém-nascido; toxina botulínica e cirurgia do estrabismo, terapia da fala, audição e saúde oral nos primeiros anos; reanimação facial por transferência muscular livre inervada pelo nervo massetérico na idade escolar; apoio psicológico, sono e transição na adolescência. Não existe terapêutica farmacológica específica, e os fármacos usados (toxina botulínica, glicopirrónio) são extrapolações das suas indicações aprovadas. O aconselhamento genético depende do rigor fenotípico: no Möbius estrito o risco de recorrência é baixo, ao passo que um quadro «Moebius-like» familiar exige a procura de uma causa mendeliana.

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