Schwannomatose Relacionada com NF2 (antiga Neurofibromatose Tipo 2) e Outras Schwannomatoses

Síndromes de predisposição a tumores benignos da bainha nervosa e das meninges causadas por variantes patogénicas em NF2, SMARCB1 ou LZTR1, unificadas desde 2022 sob o termo «schwannomatose» e distinguidas pelo gene e pelo padrão molecular dos tumores.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A schwannomatose relacionada com NF2 (NF2-SWN) é uma síndrome autossómica dominante de predisposição tumoral caracterizada por schwannomas vestibulares bilaterais, schwannomas de outros nervos cranianos, espinhais e periféricos, meningiomas, ependimomas e alterações oculares específicas, causada por inativação do gene supressor tumoral NF2 [2, 7]. Os tumores são histologicamente benignos, mas a sua localização e multiplicidade explicam a morbilidade e a mortalidade precoce: surdez bilateral, compressão do tronco cerebral, hidrocefalia, défices de nervos cranianos e mielopatia [1, 2]. O termo «schwannomatose» designa hoje um grupo de entidades com fenótipos sobrepostos, das quais as mais frequentes depois da NF2-SWN são as formas relacionadas com SMARCB1 e com LZTR1, dominadas por schwannomas periféricos e espinhais dolorosos, sem schwannomas vestibulares bilaterais [3, 4].

A história destas entidades é a história de uma confusão nosológica. Eduard Sandifort, professor de Anatomia em Leiden, terá descrito o primeiro schwannoma vestibular em 1777, e o cirurgião de Edimburgo Wishart descreveu em 1822 um homem com múltiplos tumores intracranianos de nervos, cujos tumores do sétimo par foram reinterpretados em 1937 por Worster-Drought como tumores do oitavo par [22]. Depois da delimitação da neurofibromatose tipo 1 (NF1) por von Recklinghausen em 1882, os doentes com tumores bilaterais do nervo acústico foram integrados na doença de von Recklinghausen, em grande parte porque Harvey Cushing afirmou em 1917 que os tumores bilaterais do nervus acusticus faziam parte dessa doença [22]. A descrição, em 1930, de uma grande família com manifestações ligeiras e sem alterações cutâneas não bastou para separar as duas condições, mas originou a designação «tipo Gardner» para o fenótipo ligeiro, em oposição ao «tipo Wishart» grave [1, 22].

A separação formal ocorreu em 1987. Nesse ano, a ligação genética localizou a neurofibromatose acústica bilateral num marcador do cromossoma 22, distinto do locus da NF1 no cromossoma 17, e a conferência de consenso dos National Institutes of Health (NIH) separou NF1 e NF2 [22, 23]. Em 1993, dois grupos clonaram independentemente o gene NF2: o grupo de Rouleau identificou um gene que codifica uma proteína putativa de organização da membrana, com mutações germinativas em doentes e somáticas em tumores, e o grupo de Trofatter descreveu um gene semelhante à moesina, ezrina e radixina, que codifica uma proteína de 587 aminoácidos com deleções não sobrepostas em duas famílias [24, 25]. Os critérios clínicos do Reino Unido, conhecidos como critérios de Manchester, nasceram do estudo clínico de 150 doentes publicado em 1992 por Evans e colaboradores e foram revistos em 2019 com base em 2777 indivíduos com estudo molecular [26, 27].

A schwannomatose como entidade distinta da NF2 foi defendida em 1996–1997, ao descreverem-se doentes, sobretudo isolados, com schwannomas não cranianos, não intradérmicos e dolorosos, sem schwannomas vestibulares em imagem; a exclusão do locus NF2 em famílias levou à identificação de SMARCB1 em 2007, numa família de pai e filha com uma variante inativadora no exão 1, e de LZTR1 em 2014, em doentes cujos schwannomas mostravam perda de um alelo de 22q e uma variante somática diferente de NF2 em cada tumor [4, 28, 29]. Em 2022, um consenso internacional patrocinado pela Children's Tumor Foundation, com processo Delphi e participação de doentes, atualizou os critérios e retirou o termo «neurofibromatose 2», porque os neurofibromas não fazem parte da doença e porque a nova designação reduz a confusão com a NF1 e realça a sobreposição com as outras schwannomatoses [4]. O GeneReviews adotou a designação «NF2-related schwannomatosis» na revisão de 2023, sublinhando a importância do estudo molecular para distinguir a NF2-SWN da LZTR1-SWN em doentes com schwannoma vestibular unilateral e outros schwannomas [2].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene NF2 e a merlina

O gene NF2 localiza-se em 22q12.2 e codifica a merlina (também designada schwannomina), proteína da família ERM com domínio FERM (4.1 protein, ezrin, radixin, moesin) que liga o citoesqueleto cortical a proteínas da membrana [2, 6]. A merlina coordena a sinalização de recetores de fatores de crescimento com a adesão celular e restringe a proliferação dependente do contacto; atua sobre várias vias, incluindo PI3K-AKT, RAC-PAK e EGFR-RAS-ERK, e tem papel crítico na via Hippo, mediado pela supressão de YAP e TAZ [2]. A curadoria do GeneGuidance acrescenta, a partir do OMIM, a cooperação com WWC1 na fosforilação de LATS1/LATS2, a possível inibição da PI3 cinase através de AGAP2 e a supressão do complexo de ligase de ubiquitina CUL4A-RBX1-DDB1-DCAF1 [6]. O transcrito de referência MANE Select é o NM_000268.4 (ENST00000338641.10), com sequência codificante entre as posições 367 e 2154 do mRNA, confirmado no VariantValidator [5].

O mecanismo de doença é a perda de função. Os tumores da NF2-SWN seguem o modelo de dois golpes: um primeiro evento germinativo (ou pós-zigótico, no mosaicismo) inativa um alelo de NF2, e um segundo evento somático inativa o alelo em trans, por perda de heterozigotia de parte de 22q ou por uma segunda variante pontual diferente em cada tumor anatomicamente independente [4, 15]. A curadoria de dosagem da ClinGen atribui a NF2 uma pontuação de haploinsuficiência 3 e de triplossensibilidade 0, pelo que as deleções de exões ou do gene inteiro são um mecanismo estabelecido [6]. As tentativas de identificar o produto truncado não tiveram sucesso; o decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido explica a ausência de proteína, mas não explica que as variantes truncantes produzam fenótipos mais graves do que as deleções completas, pelo que um efeito dominante-negativo continua por esclarecer [2].

Os tumores da NF2-SWN derivam de células de Schwann, células meníngeas e células gliais [2]. Cerca de 40% dos schwannomas vestibulares da NF2-SWN têm padrão lobular, raro nos tumores esporádicos; os schwannomas vestibulares da NF2-SWN tendem a ser mais invasivos e com maior fração de células em divisão, e os meningiomas são habitualmente do tipo fibroblástico, também com maior índice mitótico do que os esporádicos [2]. Não se observaram diferenças histológicas entre os tumores gliais de doentes com e sem NF2-SWN [2]. Na vertente somática, a inativação bialélica de NF2 é frequente em meningiomas, schwannomas e mesoteliomas esporádicos; um achado exclusivamente somático num tumor isolado não indica síndrome de predisposição hereditária [2, 6]. No manual de genómica oncológica da ESMO, as alterações de NF2 em meningiomas atingem o nível II da escala ESCAT (ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets), isto é, alvo em investigação, sem nenhum alvo de nível I [30].

2.2. Espectro de variantes, mosaicismo e correlações genótipo–fenótipo

A sequenciação de NF2 deteta cerca de 75% das variantes patogénicas dos probandos, e a análise de deleções e duplicações (ou o microarray cromossómico) deteta cerca de 20% [2]. O consenso de 2022 descreve uma abordagem que combina sequenciação de nova geração, amplificação multiplex dependente de ligação (MLPA) para alterações de um ou mais exões e cariótipo de alta resolução para rearranjos como translocações que interrompem o locus ou cromossomas 22 em anel, estes sobretudo em casos de novo com dificuldades de aprendizagem graves; esta abordagem deteta cerca de 96% das variantes germinativas na segunda geração das famílias com NF2-SWN típica e schwannomas vestibulares bilaterais [4]. No estudo epidemiológico inglês de 2023, as variantes sem sentido foram o tipo mais frequente (173/697, 24,8% dos doentes com variante estabelecida), mas apenas 18/235 (7,7%) das variantes herdadas, e as variantes de sentido trocado tiveram a maior proporção de associação familiar (56%) [8].

O mosaicismo somático é a particularidade molecular mais importante da NF2-SWN. Kluwe e colaboradores detetaram variantes em sangue em 52% de 233 fundadores com schwannomas vestibulares bilaterais e estimaram a taxa de mosaicismo em 24,8% (58/233); Evans e Wallace estimaram 33% em 2009 [1, 31]. Com sequenciação de nova geração em 1055 casos de novo, a taxa de mosaicismo comprovado ou presumido foi de 22,0% (232/1055), mas variantes heterozigóticas não mosaico foram encontradas apenas em 36,7% (387/1055); aplicando as taxas de deteção da segunda geração, a taxa provável de mosaicismo foi de 59,7%, variando de 21,7% nos doentes com schwannomas vestibulares bilaterais antes dos 20 anos a 80,7% nos que se apresentaram com 60 anos ou mais [32]. O GeneReviews resume que 25% a 50% dos indivíduos com variante de novo são mosaicos, e a revisão epidemiológica de 2025 estima que cerca de 60% dos casos não familiares têm mosaicismo [2, 22]. As diferenças entre estas estimativas refletem a época, a sensibilidade técnica (rastreio de exões versus sequenciação profunda), a inclusão de análise tumoral e a idade de apresentação, e não são intercambiáveis. Segundo o estudo inglês mais recente, cerca de 25% dos doentes vivos herdaram a doença de um progenitor afetado, 30% são heterozigóticos de novo e 45% são mosaicos [22].

As correlações genótipo–fenótipo são das mais robustas entre as síndromes de predisposição tumoral, e a variabilidade intrafamiliar é muito menor do que a interfamiliar [2]. As variantes sem sentido e de desvio da grelha de leitura associam-se a doença grave independentemente da posição, com início mais precoce e maior número de meningiomas intracranianos, tumores espinhais e tumores de nervos periféricos; as variantes de sentido trocado associam-se habitualmente à forma mais ligeira; as variantes de splicing têm expressão variável e tendem a ser mais ligeiras na metade 3' do gene; as grandes deleções, mesmo extensas, associam-se a fenótipo mais ligeiro e não causam défice intelectual [2, 33]. No registo britânico de 406 doentes, os portadores de variantes de sentido trocado, de splicing, de grandes deleções ou de mosaicismo tiveram significativamente menos tumores do que os portadores de variantes sem sentido ou de desvio da grelha [33]. A posição da variante condiciona o risco de meningioma: em 411 doentes com variante comprovada, o risco cumulativo de meningioma craniano aos 50 anos foi de 70% para os exões 1–3, 81% para 4–6, 49% para 7–9, 56% para 10–13 e 28% para 14–15, com incidência cumulativa próxima de 80% aos 70 anos em ambos os sexos [11]. Uma pontuação de gravidade genética revista reconhece ainda que as variantes truncantes nos exões 1 e 14–15 se associam a doença menos grave do que as dos exões 2–13 [22]. O mosaicismo, mesmo quando detetável em linfócitos, atenua o fenótipo de variantes truncantes que, em heterozigotia constitucional, causariam doença grave [2]. O PNDS francês de 2021 usa a mesma pontuação genética para distribuir os doentes por três grupos (atenuado, quando o evento em mosaico não é detetado em sangue; clássico, ligeiro ou moderado; e grave), sublinha que as variantes de splicing dos exões 1 a 7 se associam a doença mais grave do que as dos exões 8 a 15 e que as variantes de sentido trocado, as deleções em grelha que mantêm um produto proteico e a deleção completa do gene tendem para a forma moderada; reconhece, contudo, que a pontuação ainda precisa de ser afinada nos mosaicos identificados em crianças, cuja evolução é muito heterogénea [17].

2.3. Schwannomatose relacionada com SMARCB1 e com LZTR1: o modelo de três passos e quatro golpes

SMARCB1 (22q11.23) codifica uma subunidade nuclear do complexo de remodelação da cromatina dependente de ATP SWI/SNF (BAF), e LZTR1 (22q11.21) codifica o adaptador de reconhecimento de substrato de uma ligase de ubiquitina CUL3 que ubiquitina GTPases da família RAS (HRAS, KRAS, NRAS, MRAS) e RIT1, travando a sinalização RAS-MAPK [3, 6]. Ambos os genes se situam centroméricos a NF2 no cromossoma 22 [4]. O modelo clássico de dois golpes não basta para explicar estes tumores: o primeiro evento é uma variante germinativa inativadora em SMARCB1 ou LZTR1; o segundo é a perda de heterozigotia por deleção contígua de 22q que remove os alelos selvagens de LZTR1, SMARCB1 e NF2; o terceiro é uma variante somática no alelo restante de NF2, situado no mesmo cromossoma do primeiro evento, o que resulta em inativação bialélica do gene predisponente e de NF2 [3, 34]. Por isso, cada schwannoma de um mesmo doente tem uma variante somática de NF2 diferente, o que não deve ser confundido com mosaicismo [15]. A penetrância reduzida é atribuída à necessidade de vários eventos somáticos sucessivos ou a modificadores ainda desconhecidos [4].

As variantes de SMARCB1 associadas a schwannomatose são predominantemente hipomórficas, não truncantes (sentido trocado, deleções ou duplicações em grelha, splicing), e localizam-se sobretudo nas extremidades 5' e 3' do gene, incluindo a região 3' não traduzida; a variante mais frequente é NM_003073.5:c.*82C>T, na 3' UTR [3]. Algumas variantes de desvio da grelha no exão 1 (descritas na revisão como c.30delC e c.34C>T, que no transcrito MANE correspondem a NM_003073.5:c.30del p.(Phe10LeufsTer6) e NM_003073.5:c.34C>T p.(Gln12Ter), segundo o VariantValidator) não abolem a proteína, porque a reiniciação da tradução num codão AUG a jusante produz uma proteína truncada no terminal amino, expressa nos schwannomas [5, 12]. Em contraste, as variantes da síndrome de predisposição a tumor rabdoide tipo 1 (RTPS1) são truncantes ou deleções que afetam preferencialmente os exões 2–9 e anulam a proteína [3, 4]. A síndrome de Coffin-Siris associada a SMARCB1 resulta de variantes de sentido trocado provavelmente dominantes-negativas ou de ganho de função, localizadas nos codões 363–377 do terminal carboxilo [4, 35]. Estes três fenótipos alélicos podem sobrepor-se: foram descritas três famílias com variante truncante em que alguns membros tiveram tumores rabdoides e outros schwannomatose, um sobrevivente de tumor rabdoide que desenvolveu schwannomatose, e um doente com síndrome de Coffin-Siris e a variante NM_003073.5:c.1121G>A p.(Arg374Gln) que desenvolveu schwannomatose na idade adulta [4, 5]. As deleções distais do tipo 3 de 22q11.2 incluem SMARCB1 e conferem risco aumentado de tumores rabdoides malignos [35].

O mecanismo de LZTR1 na schwannomatose é a perda de função, mas o gene tolera variantes de perda de função na população: na compilação de Deng e colaboradores, 64 de 71 variantes de perda de função descritas em doentes foram classificadas como patogénicas ou provavelmente patogénicas, com frequência em probandos de 17,8% (64/359) contra 0,36% de variantes potencialmente de perda de função no gnomAD [36]. A diretriz ERN GENTURIS calcula, a partir de uma frequência de cerca de 1 em 310 no gnomAD e de uma incidência de LZTR1-SWN inferior a 1 em 227 000, que menos de 1% dos portadores sem história pessoal ou familiar desenvolverá schwannomatose [13]. Por esta razão, uma variante truncante de LZTR1 sem outra evidência permanecerá provavelmente classificada como provavelmente patogénica; a análise de dois schwannomas que mostre retenção da variante, perda de 22q em trans e variantes diferentes de NF2 pode apoiar a reclassificação como patogénica [4]. As variantes de LZTR1 também causam síndrome de Noonan autossómica dominante (variantes de ganho de função na superfície Kelch) e autossómica recessiva (variantes bialélicas de perda de função), bem como manchas café com leite múltiplas isoladas; foi descrita uma família com a variante NM_006767.4:c.740G>A p.(Ser247Asn) com síndrome de Noonan, em que uma mulher de 53 anos tinha também schwannomas múltiplos [3–5, 35]. Variantes somáticas de LZTR1 ocorrem em cerca de um quinto dos glioblastomas, sem implicação hereditária [3].

2.4. Outros mecanismos de schwannomatose

A schwannomatose relacionada com 22q define-se pela perda de heterozigotia dos mesmos marcadores de 22q em dois schwannomas anatomicamente distintos, com uma variante diferente de NF2 em cada tumor, sem variante detetável em tecido não afetado nem variante germinativa de DGCR8 [4]. DGCR8 (22q) foi proposto como quarto gene, a partir de uma família de três gerações e de um caso esporádico com schwannomas múltiplos e bócio multinodular com a variante c.1552G>A p.(Glu518Lys) e o mesmo mecanismo de três eventos e quatro golpes; não se encontraram outras variantes em 31 casos negativos para LZTR1, SMARCB1 e NF2, pelo que não parece ser um locus principal [4, 37]. Foram também descritas famílias raras com schwannomas por perda de p14 e p16 (deleção de CDKN2A) e uma variante de COQ6 ainda não corroborada [4]. Cerca de 20% a 30% das famílias com schwannomatose não têm variante germinativa em SMARCB1 nem em LZTR1, o que indica a existência de outros genes [4].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. História natural da NF2-SWN

A idade média de início das manifestações é de 18 a 24 anos, com intervalo desde o nascimento até aos 70 anos, e quase todos os doentes desenvolvem schwannomas vestibulares bilaterais até aos 30 anos [2]. No estudo de Baser e colaboradores com 368 doentes, a idade média dos primeiros sintomas foi de 22 anos e a do diagnóstico de 27 anos, e 31,5% foram diagnosticados antes dos 20 anos [1]. No estudo clínico de 150 doentes de 1992, a idade média de início foi de 21,57 anos (n = 110), nenhum doente se apresentou depois dos 55 anos, 44% dos 100 doentes observados pelos autores apresentaram-se com surdez (unilateral em 35 de 44), 10% com surdez e acufenos, 12% com fraqueza ou atrofia muscular, 8% com convulsões, 8% com vertigem, 2% com dormência ou parestesias e 1% com cegueira, e 11 foram diagnosticados assintomaticamente por rastreio [26]. Alguns doentes apresentam-se jovens e têm evolução agressiva; outros apresentam-se na meia-idade com evolução lenta. O Oxford Desk Reference reconhece dois subtipos clássicos: a forma ligeira (Gardner, tipo A), com início depois dos 15 anos e habitualmente depois dos 25, sintomas sobretudo por schwannomas vestibulares bilaterais, manifestações cutâneas mínimas e outros tumores do sistema nervoso central raros; e a forma grave (Wishart, tipo 2B), com início antes dos 30 anos e habitualmente antes dos 25, com meningiomas e tumores espinhais em grande número [1]. O PNDS francês ordena os sinais reveladores por frequência decrescente: diminuição uni ou bilateral da audição, défice motor focal, acufenos, perturbação do equilíbrio, crises epiléticas, défice sensitivo e perturbação visual; cerca de 18% dos doentes exprimem a doença na infância, e a ausência de história familiar em metade dos casos atrasa o diagnóstico sobretudo nas crianças e nos adultos jovens [17].

A tabela seguinte reúne as frequências descritas em séries diferentes; os denominadores e os métodos de verificação não são equivalentes e as percentagens não devem ser somadas nem comparadas diretamente.

3.2. Schwannomas vestibulares e outros schwannomas

Os sintomas iniciais do schwannoma vestibular são acufenos, hipoacusia e disfunção do equilíbrio; a instalação é habitualmente insidiosa, embora a perda auditiva possa ser súbita, presumivelmente por compromisso vascular causado pelo tumor [2]. Os doentes referem frequentemente dificuldade em usar o telefone com um ouvido ou instabilidade ao caminhar de noite ou em terreno irregular; com o tempo, os tumores estendem-se medialmente para o ângulo pontocerebeloso e, sem tratamento, comprimem o tronco cerebral e causam hidrocefalia, embora a paralisia facial significativa seja rara mesmo com tumores grandes [2]. Os schwannomas podem atingir outros nervos cranianos e periféricos, mais frequentemente os sensitivos do que os motores [2]. A velocidade de crescimento dos schwannomas vestibulares é, em geral, maior nos doentes mais jovens, mas varia muito, mesmo entre familiares com idades semelhantes [1]. Crianças e adultos jovens com schwannoma vestibular ou de outro nervo craniano aparentemente isolado devem ser considerados em risco de NF2-SWN de novo, frequentemente em mosaico [2].

O PNDS francês descreve os tumores do oitavo par da NF2-SWN como schwannomas cocleovestibulares, porque diferem dos esporádicos pela origem multicêntrica (73%), pela infiltração das estruturas nervosas e ósseas vizinhas, pela invasão muito frequente da fosseta coclear e do labirinto (88%), pela origem frequente no nervo coclear (24%) e pela presença de pequenos schwannomas do nervo facial; estes fatores explicam a maior taxa de recidiva e a dificuldade em preservar a audição e a função facial depois da cirurgia [17]. Até 40% dos doentes ainda não têm doença bilateral no momento do diagnóstico [17]. O crescimento varia entre 0,4 e 10 mm por ano, e cerca de 25% dos tumores crescem mais de 3 mm por ano, sobretudo nos doentes mais jovens, sem relação entre a velocidade dos dois lados nem entre o tamanho e a surdez [17]. A hipoacusia e/ou os acufenos revelam a doença em 60% dos adultos; a surdez está presente em 62% ao diagnóstico, mas apenas em 34,7% dos tumores com menos de 1 cm³, é súbita em 15% e precedida de acufeno em 53%; numa grande série, o crescimento tumoral foi observado em 31%, 64% e 79% dos tumores a 1, 2 e 3 anos, mas a deterioração auditiva apenas em 5%, 13% e 16%, e outras séries descrevem audição útil mantida em 65% a 74% dos doentes seguidos durante mais de 6 anos [17]. Os distúrbios do equilíbrio surgem em 14,6%, e a paresia ou o espasmo facial indicam habitualmente um tumor volumoso de crescimento rápido ou um schwannoma do próprio nervo facial [17]. Na ressonância, a sequência FLAIR mostra com frequência (69%) sofrimento hipóxico coclear, e a invasão labiríntica é visível em 14,6% [17].

Os schwannomas dos nervos periféricos manifestam-se por tumefação no trajeto de um nervo e/ou por dor ou parestesias no seu território, com agravamento noturno em 25%; o tumor palpável é firme e móvel no sentido perpendicular ao nervo, o sinal de Tinel está presente em 65% dos schwannomas esporádicos e o défice motor pré-operatório ocorre em apenas 12% [17]. Na ressonância, o schwannoma é uma massa ovoide centrada no tronco nervoso, hipo ou isointensa em T1, hiperintensa em T2 e com captação intensa e homogénea de gadolínio; as formas multinodulares representam 10% na NF2-SWN [17]. A ecografia, incluindo a portátil, serve de exame de primeira abordagem em consulta, e o eletromiograma não é sistemático, embora possa mostrar a neuropatia periférica associada [17].

3.3. Tumores espinhais e meningiomas

Pelo menos dois terços dos doentes desenvolvem tumores espinhais, frequentemente os de manejo mais difícil; os mais comuns são schwannomas com origem na raiz dorsal, intravertebrais, que se estendem medial e lateralmente em forma de haltere [2]. Os tumores intramedulares (ependimomas e, muito raramente, astrocitomas) ocorrem em 5% a 33% dos doentes; a maioria dos doentes com envolvimento medular tem múltiplos tumores, muitos assintomáticos [2]. Os ependimomas espinhais da NF2-SWN são classicamente não progressivos [15]. Cerca de metade dos doentes tem meningiomas em estudos transversais, mas o risco vitalício aproxima-se de 80%; a maioria é intracraniana, menos frequente na base do crânio do que na região supratentorial, e de tipo fibroblástico [2]. Os meningiomas da órbita podem comprimir o nervo ótico e causar perda visual, e os da base do crânio podem causar neuropatias cranianas, compressão do tronco cerebral e hidrocefalia [2]. Os meningiomas são frequentemente o primeiro tumor detetado em crianças com apresentação precoce [12, 15].

O PNDS francês acrescenta dados sobre os meningiomas intracranianos, presentes em cerca de metade dos doentes: diâmetro máximo médio de 14 mm ao diagnóstico, localização na foice do cérebro em metade dos casos, média de três meningiomas por doente e maior proporção de tumores de alto grau nos operados do que na população sem NF2-SWN (grau 2 em 29% e grau 3 em 6%) [17]. A sua presença associa-se a mais schwannomas intracranianos, tumores espinhais e cutâneos, mais cirurgias ao longo da vida e maior mortalidade [17]. O crescimento médio é de 1,5 mm por ano, mas saltatório, com períodos de quiescência prolongados, o que obriga a ponderar a exérese em função da evolução global da doença, do estado geral e dos sintomas; os meningiomas que surgem de novo durante o seguimento crescem mais (6,6 mm por ano), acompanham-se de edema peritumoral e justificam com mais frequência ressecção [17]. Manifestam-se por crises epiléticas, défice focal e hipertensão intracraniana, tanto por volume como por infiltração e oclusão dos seios venosos [17]. Um meningioma intracraniano numa criança, ou meningiomas múltiplos num adulto, devem desencadear avaliação clínica, radiológica e genética de NF2-SWN [17].

Segundo o mesmo PNDS, os tumores espinhais ocorrem em 60% dos doentes e marcam forma grave; os ependimomas intramedulares atingem 33% a 53%, com predileção pela medula cervical alta e pela junção bulbomedular, e os autores defendem que deveriam constituir critério diagnóstico separado, de elevado valor preditivo positivo perante schwannoma vestibular unilateral ou meningiomas múltiplos, o que os critérios de 2022 vieram consagrar [4, 17]. Os schwannomas da cauda equina, por vezes dispostos em rosário ao longo das raízes, evoluem pouco e raramente exigem cirurgia; um tumor espinhal descoberto numa criança deve fazer pensar sistematicamente em NF2-SWN [17].

3.4. Manifestações oculares, cutâneas e neurológicas não tumorais

Um terço dos doentes tem diminuição da acuidade visual num ou nos dois olhos [2]. A opacidade subcapsular posterior do cristalino é o achado ocular mais comum, raramente evolui para catarata com impacto visual e pode preceder os sintomas do schwannoma vestibular; as cataratas corticais em cunha podem ser congénitas e associar-se a ambliopia [2]. Na criança, a NF2-SWN pode apresentar-se com opacidades embrionárias, subcapsulares posteriores e corticais, por vezes com hamartomas retinianos, paralisias de nervos, schwannomas ou manchas café com leite [38]. Outros achados incluem nervos óticos espessados, paralisia do terceiro nervo craniano, membranas epirretinianas e tufts retinianos na tomografia de coerência ótica [2]. Foi descrito vítreo primário hiperplásico persistente num pai e num filho [2]. Na idade adulta, a perda de função dos nervos facial, trigémio e intermédio, sobretudo após cirurgia, causa problemas corneanos; tumores intracranianos e intraorbitários causam diminuição da acuidade e diplopia [2]. Os meningiomas da bainha do nervo ótico podem causar perda visual nos primeiros anos de vida, e a associação de surdez e perda visual nos casos graves compromete gravemente a comunicação [22]. O PNDS francês atribui à catarata juvenil (subcapsular posterior) uma frequência de cerca de 90%, mais alta do que as séries com avaliação especializada (60% a 80%), e considera-a um dos meios mais simples de identificar familiares afetados; as membranas epirretinianas e os hamartomas retinianos, identificados por tomografia de coerência ótica, ocorrem em 40% a 50%, sobretudo com início antes dos 20 anos [17, 22]. Algumas crianças têm ambliopia grave sem tumor; os tumores que comprometem a visão são os meningiomas da bainha do nervo ótico, os esfeno-orbitários (com exoftalmia), os do seio cavernoso e os schwannomas dos nervos oculomotores (com diplopia); acrescem a atrofia ótica, a queratopatia de exposição por paralisia facial e o papiledema por hipertensão intracraniana muitas vezes sem cefaleias, que pode levar a perda visual permanente se não for tratado [17]. As únicas neoplasias malignas descritas no PNDS são os raros MPNST depois de radiocirurgia de schwannoma vestibular e os raros mesoteliomas em doentes expostos ao amianto [17].

As manifestações cutâneas são mais subtis do que na NF1. Cerca de 70% dos doentes têm schwannomas cutâneos, mas apenas 10% têm dez ou mais; os schwannomas intradérmicos e as placas (frequentemente schwannomas plexiformes na histologia, por vezes presentes desde o nascimento) podem ser a forma de apresentação na infância [2, 22]. As manchas café com leite ocorrem em cerca de 43% dos doentes, mas raramente são mais de três [38].

A mononeuropatia é característica sobretudo na infância e manifesta-se como paralisia facial com recuperação habitualmente parcial, estrabismo por paralisia do terceiro par ou pé ou mão pendente, que pode simular poliomielite; na idade adulta reconhece-se uma polineuropatia progressiva não relacionada diretamente com massas tumorais, confirmada em biópsias do nervo sural [2]. Foi descrita doença vascular renal semelhante à da NF1 num único doente, provavelmente coincidente; a doença renal observada em doentes com NF2-SWN é sobretudo associada ao bevacizumab [2].

3.5. NF2-SWN pediátrica e diferenças pela idade de diagnóstico

A NF2-SWN pediátrica tem apresentação multissistémica, carga tumoral elevada e morbilidade física e psicológica significativa; a deficiência visual e as manifestações dermatológicas e neurológicas não tumorais são comuns, e o teste genético identifica caracteristicamente uma variante germinativa, frequentemente truncante [39]. Numa clínica multidisciplinar norte-americana (2021–2024), os 32 doentes diagnosticados com 30 anos ou mais tiveram menos probabilidade de realizar teste genético (53% contra 85%), menor rendimento diagnóstico (65% contra 85%), menos regiões anatómicas atingidas (2,3 contra 3,4) e menos tumores (7 contra 12) do que os 39 diagnosticados mais cedo, com distribuição semelhante de variantes de perda de função [40]. Uma classificação clínica de gravidade aplicada a 168 doentes alemães classificou 48% como ligeiros (grau 1), 43% como moderados (grau 2) e 10% como graves (grau 3), com concordância substancial entre avaliadores (kappa de Fleiss 0,62) e correlação com hospitalizações, número de cirurgias e dependência de implantes [41].

3.6. Schwannomatose relacionada com SMARCB1 e LZTR1

A apresentação ocorre mais frequentemente entre a segunda e a quarta década, com dor localizada ou difusa ou com massa assintomática; a fraqueza focal ou atrofia muscular raramente é o único sinal [3]. Os schwannomas afetam sobretudo nervos periféricos e espinhais, com predomínio lombar; o envolvimento de nervos cranianos é raro e, quando ocorre, atinge sobretudo o trigémio [3]. A dor é a comorbilidade dominante, afeta 67% a 94% dos doentes com schwannomatose não-NF2, nem sempre se localiza no schwannoma e pode comportar-se como dor neuropática sistémica; observou-se associação entre volume tumoral elevado e dor intensa [3, 12]. Num estudo de ressonância magnética de corpo inteiro em 51 doentes, 36 (71%) tinham tumores internos da bainha nervosa, 81% dos quais discretos [3]. Os meningiomas foram descritos apenas na SMARCB1-SWN, e mesmo aí são pouco frequentes (cerca de 5% no quadro AACR); a maioria dos doentes com meningiomas múltiplos não tem variante de SMARCB1 [2, 3, 15]. A transformação maligna em tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST, malignant peripheral nerve sheath tumour) é um risco na SMARCB1-SWN, com quatro doentes descritos mesmo sem radiação, e tumores rabdoides e tumores teratoides/rabdoides atípicos foram raramente descritos em famílias com SMARCB1-SWN [3, 15]. O schwannoma vestibular unilateral ocorre em cerca de 10% dos doentes com LZTR1-SWN e não parece ocorrer com frequência aumentada nas outras formas [13]. Os tumores espinhais foram mais frequentes em LZTR1 (5/5) do que em SMARCB1 (6/15) numa série pequena [12]. Os doentes com LZTR1-SWN e uma fusão somática SH3PXD2A-HTRA1 apresentaram mais dor [15]. As manchas café com leite, as efélides das pregas e os schwannomas cutâneos típicos de outras formas não são comuns [3].

A forma segmentar, com schwannomas limitados a um membro ou a menos de cinco segmentos espinhais contíguos, atingiu 30% (27 de 87) numa série; variantes germinativas de LZTR1 foram encontradas em 33% a 40% destes doentes, e a cirurgia controla a dor mas com recidivas frequentes (5 de 9) ou aparecimento sistemático de novos tumores (4 de 4) [13]. A esperança de vida não está habitualmente reduzida: na região de Manchester, a idade média à morte foi de 76,9 anos na schwannomatose contra 66,2 anos na NF2-SWN (p = 0,004) [9]. O impacto emocional é importante, incluindo risco de suicídio, o que justifica a avaliação psicológica anual [13].

O PNDS francês das schwannomatoses não-NF2 (2025) situa o diagnóstico habitualmente entre os 20 e os 40 anos, com dor (46%), massa palpável (27%) ou ambas (11%) como sintomas iniciais, défices sensitivo-motores raros na apresentação e schwannomas de nervos periféricos (89%), espinhais (74%) e, raramente, cranianos (8%) [18]. As formas familiares, com pelo menos um familiar em primeiro grau afetado, são apenas 15% do total, o que, somado ao intervalo de anos que pode separar as duas primeiras cirurgias quando a carga tumoral é baixa, explica o atraso diagnóstico [18]. A dor crónica, referida por 68% dos doentes, é mais frequentemente independente dos schwannomas, focal, multifocal ou difusa, por crises ou contínua, e de carácter neuropático; o PNDS recomenda o questionário DN4 para o rastreio, a escala numérica de 0 a 10 para a intensidade e o NPSI (Neuropathic Pain Symptom Inventory) para caracterizar os sintomas, e a intensidade é maior nos portadores de variante de LZTR1 e nos doentes com volume tumoral total elevado [18]. Na série cirúrgica do centro de referência francês, 65% dos schwannomas operados envolviam grandes troncos nervosos e 16% ramos intramusculares e 16% subcutâneos, o membro inferior foi mais atingido (52%) do que o superior (30%) e os nervos mais afetados foram o cubital e o tibial; as formas intradérmicas são raras e apontam antes para NF2-SWN [18]. Os schwannomas espinhais, presentes em mais de metade dos doentes (33% a 100% conforme a série), predominam no segmento lombar (56,9%, contra 31,5% torácico e 11,6% cervical), ao contrário dos esporádicos, mais frequentes no segmento cervical (46,3%); a idade média da primeira intervenção é de 44 anos, as formas segmentares podem representar um terço dos schwannomas espinhais operados e todos os doentes com múltiplas cirurgias espinhais têm formas não segmentares [18]. Os schwannomas intracranianos atingem cerca de 10% dos doentes, mais frequentemente o trigémio (8%); o schwannoma vestibular unilateral ocorre em cerca de 15% dos doentes com LZTR1-SWN, e os doentes com schwannomas intracranianos múltiplos sem schwannomas vestibulares terão provavelmente NF2-SWN em mosaico [18]. Numa série retrospetiva de 86 doentes, a mediana foi de duas cirurgias por doente, 68% tinham dor crónica e 30% depressão [18]. Os meningiomas (5%, contra 50% na NF2-SWN) surgem apenas com variantes de SMARCB1, sobretudo variantes de sentido trocado do exão 2 em famílias, localizam-se mais na foice, são habitualmente únicos e de grau 1 fibroblástico, e parecem pouco agressivos, ao contrário dos meningiomas esporádicos com alteração somática de SMARCB1, mais frequentemente atípicos [18]. Foi descrito glioblastoma em raras famílias com LZTR1-SWN, e o PNDS sugere que a sobreposição com a síndrome de Noonan pode ser subdiagnosticada por não ser pesquisada na anamnese [18]. A polineuropatia confirmada por eletroneuromiografia é muito rara (1 de 20 e 3 de 14 doentes em duas séries), e a redução da densidade de pequenas fibras intraepidérmicas na biópsia cutânea (91% a 97% em séries possivelmente sobrepostas de uma única equipa) tem especificidade e relação com a dor discutíveis; por isso, nem a eletroneuromiografia nem a biópsia cutânea são sistemáticas sem sinais clínicos sugestivos [18].

Frequências da série de Manchester (Evans 2018), conforme reproduzidas por Kehrer-Sawatzki e Cooper em 2025 [9, 12].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A NF2-SWN deve ser suspeitada em crianças com dois ou mais dos seguintes achados: schwannoma em qualquer localização, incluindo intradérmico; placas cutâneas presentes ao nascimento ou na primeira infância; meningioma, sobretudo não meningotelial; catarata cortical em cunha; hamartoma retiniano; mononeuropatia, sobretudo com paralisia facial, pé ou punho pendente ou paralisia do terceiro par [2]. No adulto, os achados sugestivos são os schwannomas vestibulares bilaterais; o schwannoma vestibular unilateral com dois dos seguintes: meningioma, schwannoma, glioma, neurofibroma ou catarata (opacidades subcapsulares ou catarata cortical em cunha); e os meningiomas múltiplos com schwannoma vestibular unilateral ou com dois dos seguintes: schwannoma, ependimoma ou catarata, em indivíduo com menos de 40 anos [2]. A identificação de uma variante patogénica de NF2 em tecido tumoral e a existência de um familiar em primeiro grau afetado aumentam a probabilidade [2]. Na avaliação do adulto com ataxia, a ressonância magnética que mostra neurinomas acústicos bilaterais indica NF2-SWN, e a surdez com catarata deve fazer pensar nesta doença [38].

A idade é o principal modificador do risco perante tumores aparentemente isolados. Um doente com menos de 30 anos com schwannoma vestibular unilateral sintomático tem risco elevado de desenvolver tumor contralateral e deve ser vigiado; depois dos 30 anos o risco é muito baixo [2]. Na análise populacional de Evans e colaboradores, o teste germinativo de NF2 só se justifica no schwannoma vestibular unilateral esporádico antes dos 20 anos, salvo outras manifestações, e deve começar idealmente pelo tumor [42]. Um meningioma isolado antes dos 25 anos deve motivar avaliação genética [2]. No estudo de Manchester de jovens com tumor solitário antes dos 25 anos, 16 de 42 doentes com meningioma (38%) e 27 de 135 com schwannoma (20%) tinham variante predisponente; incluindo doentes retrospetivamente identificados, 25 de 63 doentes com meningioma solitário (40%) tinham variante constitucional de NF2 e 9 (14%) de SMARCE1, e 24 doentes com schwannoma espinhal (55%) tinham variante constitucional, contra 20 (18%) com schwannoma craniano [43].

Os sinais de alarme incluem os que sugerem hidrocefalia ou compressão do tronco cerebral por tumores do ângulo pontocerebeloso ou da base do crânio, a perda visual por meningiomas orbitários e a perda de função de nervos cranianos baixos, que pode levar a pneumonia de aspiração, causa final frequente de morte [2, 22]. Num estudo bicêntrico francês de 551 doentes seguidos entre 1994 e 2026, 33 (6,0%) desenvolveram hipertensão intracraniana confirmada, sobretudo com fenótipos genéticos moderados a graves (83%), por hidrocefalia (45,5%), obstrução do efluxo venoso (36,4%) ou efeito de massa tumoral (15,2%); 30% ficaram com défice visual, 6% com cegueira e 12% morreram, e a cirurgia prévia de schwannoma vestibular associou-se a menor frequência de cefaleia, pelo que os sintomas clássicos podem faltar [44]. Os doentes com tumores vestibulares devem ser alertados para problemas insidiosos de equilíbrio e para a desorientação subaquática, que pode causar afogamento [2]. Na schwannomatose, o crescimento rápido de um schwannoma, a dor intratável ou a perda funcional devem levantar a suspeita de transformação maligna, sobretudo em portadores de variante de SMARCB1 [3, 13].

O PNDS francês organiza as urgências em dois circuitos, que o médico assistente deve reconhecer: as urgências neurológicas (hipertensão intracraniana, défice motor, perturbação da marcha) exigem encaminhamento para um serviço de neurocirurgia de proximidade, com prazo ditado pela rapidez de instalação dos sintomas; as urgências neurossensoriais (surdez ou hipoacusia súbita, sobretudo no único ouvido funcional, e perturbação visual) exigem consulta urgente de otorrinolaringologia ou de oftalmologia para confirmar o diagnóstico e iniciar tratamento sintomático [17]. Na schwannomatose não-NF2, o PNDS fixa como regra que o diagnóstico deve ser considerado logo que um doente tenha dois schwannomas, pelo que qualquer doente com schwannoma periférico deve ser interrogado sobre schwannomas anteriores; um schwannoma isolado, intra ou extracraniano, não justifica investigação de schwannomatose [18]. Um schwannoma ou meningioma intracraniano numa criança ou num adulto jovem deve também motivar avaliação radiológica e genética de schwannomatose [18].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Evolução dos critérios clínicos

Os primeiros critérios diagnósticos derivam da conferência de consenso dos NIH de 1988 e do estudo do Reino Unido de 1992; os critérios de Manchester alargaram os do NIH aos doentes sem história familiar com schwannomas e/ou meningiomas múltiplos que ainda não tinham schwannomas vestibulares bilaterais, com maior sensibilidade e sem perda de especificidade [4, 22]. A versão reproduzida no Oxford Desk Reference estabelece o diagnóstico perante um dos seguintes: schwannomas vestibulares bilaterais confirmados histologicamente ou por ressonância magnética com gadolínio; progenitor, irmão ou filho com NF2 e schwannoma vestibular unilateral ou dois de meningioma, glioma, schwannoma, opacidades lenticulares subcapsulares posteriores ou calcificação cerebral; schwannoma vestibular unilateral com dois desses tumores ou achados; ou meningiomas múltiplos com um de glioma, schwannoma, opacidades lenticulares subcapsulares posteriores ou calcificação cerebral [1]. O próprio livro adverte que nenhum conjunto de critérios era adequado, na avaliação inicial, para diagnosticar doentes sem schwannomas vestibulares bilaterais, sobretudo sem história familiar [1].

O estudo de 2777 indivíduos com análise molecular (1361 que cumpriam critérios e 1416 testados com critérios incompletos) demonstrou as deficiências desses critérios: os itens «glioma» e «neurofibroma» não tinham utilidade; o «ependimoma» tinha valor preditivo positivo de 100% e 67,7% de diagnóstico confirmado; os doentes com apenas schwannomas vestibulares bilaterais com 60 anos ou mais tinham a menor taxa de confirmação (6,6%) e valor preditivo positivo de 80%; os irmãos como único familiar em primeiro grau tinham valor preditivo positivo de 0%; e sete indivíduos com schwannoma vestibular unilateral e dois ou mais schwannomas não dérmicos com LZTR1-SWN reduziram o valor preditivo positivo dessa combinação para 67% [27]. Em 205 doentes de Manchester que se apresentaram com schwannoma vestibular unilateral, 83 (40,7%) desenvolveram tumor contralateral; dos 70 que cumpriam critérios com schwannoma vestibular unilateral e dois schwannomas não intradérmicos, 5 (7%) tinham variante de LZTR1, e entre os 50 que não evoluíram para doença bilateral, as variantes germinativas de LZTR1 (5) foram tão frequentes como as de NF2 (5), sendo o mosaicismo de NF2 a causa mais frequente [45]. Os critérios de Manchester revistos (2019) substituíram «glioma» por «ependimoma», retiraram «neurofibroma», introduziram critérios moleculares e um limite de 70 anos para o schwannoma vestibular bilateral isolado, e exigiram teste negativo de LZTR1 quando o schwannoma vestibular unilateral se acompanha de dois ou mais schwannomas [4, 22]. O consenso internacional rejeitou o limite de idade, para não desencorajar a investigação dos doentes mais velhos [22]. O PNDS francês da NF2 (2021), anterior ao consenso, mantém os critérios de Manchester de 1992 (com «glioma», entendido como ependimoma intramedular, e sem critérios moleculares) e anuncia apenas a revisão da nomenclatura em curso; o PNDS das schwannomatoses (2025) já adota a designação «schwannomatose relacionada com NF2» e a classificação molecular de 2022, pelo que, na prática francesa, os critérios internacionais de 2022 são a referência atual [4, 17, 18].

5.2. Critérios internacionais de 2022

Para a SMARCB1-SWN e a LZTR1-SWN, o diagnóstico exige pelo menos um schwannoma ou tumor híbrido da bainha nervosa confirmado patologicamente e uma variante patogénica do gene em tecido não afetado, ou a mesma variante patogénica de SMARCB1 ou LZTR1 em dois schwannomas ou tumores híbridos; se a variante provavelmente patogénica for identificada, a análise tumoral pode ajudar à reclassificação [4]. A 22q-SWN exige perda de heterozigotia dos mesmos marcadores de 22q em dois schwannomas anatomicamente distintos com uma variante de NF2 diferente em cada um, não detetável em tecido não afetado, e exclusão de NF2-SWN, SMARCB1-SWN, LZTR1-SWN e variante germinativa de DGCR8 [4]. Sem estudo genético, o diagnóstico de SWN-NOS faz-se com duas ou mais lesões compatíveis com schwannomas não intradérmicos em imagem adequada e confirmação patológica de pelo menos um schwannoma ou tumor híbrido; o diagnóstico de SWN-NEC exige ainda estudo negativo de tecido não afetado e de pelo menos dois tumores [4]. O consenso adotou também os termos «em risco de schwannomatose» (schwannoma ou tumor híbrido com familiar em primeiro grau com SWN-NOS, ou dois ou mais schwannomas sem confirmação patológica) e «portador» (indivíduo assintomático com variante patogénica germinativa de SMARCB1 ou LZTR1) [4].

O mosaicismo é confirmado por fração alélica claramente inferior a 50% em tecido clinicamente não afetado, ou por ausência da variante nesse tecido com a mesma variante em duas ou mais lesões anatomicamente independentes; os laboratórios devem definir e relatar os critérios quantitativos de confirmação ortogonal que distinguem variantes germinativas de mosaicismo [4]. A deteção de uma variante patogénica isolada não é critério autónomo de diagnóstico: uma variante de NF2 encontrada por exoma ou genoma num indivíduo sem manifestações deve ser estudada por métodos ortogonais para distinguir variante constitucional de mosaico, variante somática ou hematopoiese clonal; o diagnóstico de NF2-SWN só se faz num assintomático se a variante tiver sido herdada de um progenitor afetado [4]. Uma variante incidental de SMARCB1 ou LZTR1 num assintomático não basta para diagnosticar schwannomatose, e estes indivíduos devem ser referenciados a centros especializados [4]. Na classificação de variantes, as benignas, provavelmente benignas e de significado incerto não podem ser usadas para diagnóstico; as provavelmente patogénicas correspondem a mais de 90% de certeza e, perante clínica compatível, justificam um diagnóstico de trabalho de «schwannomatose provável», que o estudo de familiares ou de dois tumores pode confirmar [4]. Foi criado no âmbito da ClinGen um painel de peritos em curadoria de variantes de NF1, NF2, SMARCB1 e LZTR1 [4].

5.3. Estudo molecular: estratégia e limites

A sensibilidade do teste em sangue depende da apresentação: cerca de 95% nas gerações seguintes a um caso índice de novo, contra apenas 37% nos casos esporádicos [22]. Por isso, um resultado negativo em sangue não exclui NF2-SWN, e a análise de tecido tumoral pode ser necessária; quando se analisa um tumor, têm de ser identificadas as duas alterações de NF2, avaliando a perda de heterozigotia, e o sangue pode depois ser testado para determinar qual é constitucional [2]. Testar o tumor primeiro é uma opção razoável nos casos aparentemente esporádicos [1]. Na schwannomatose não-NF2, a análise de dois tumores identificou variantes idênticas de NF2 em 37% a 57% dos doentes esporádicos que cumpriam critérios clínicos e eram negativos em sangue, confirmando NF2-SWN em mosaico [4]. Numa série francesa de 22 doentes com schwannomas periféricos múltiplos e 69 nódulos analisados, 11 tinham LZTR1-SWN (50%), 3 possível LZTR1- ou SMARCB1-SWN, 7 NF2-SWN em mosaico (32%) e 1 22q-SWN; os doentes com schwannomas multinodulares tinham mosaicismo de NF2 em 5 de 9 casos, enquanto os mononodulares tinham mais frequentemente LZTR1-SWN (9 de 13) [47]. Na schwannomatose esporádica, SMARCB1 e LZTR1 explicam apenas cerca de 30% a 40% dos casos, e 70% a 85% dos familiares [13]. O PNDS francês das schwannomatoses distribui estas proporções por gene: nas formas esporádicas, que são 85% dos casos, SMARCB1 explica 8% a 10% e LZTR1 25% a 30%; nas familiares, SMARCB1 explica 40% a 45% e LZTR1 30% a 35% [18]. O PNDS francês da NF2 indica que o estudo de NF2 em sangue identifica a variante em 90% das formas familiares e em apenas 25% a 60% das esporádicas, que cerca de 80% das variantes são pontuais (sem sentido, de sentido trocado, de desvio da grelha ou de splicing) e 20% deleções ou duplicações de um ou mais exões ou do gene inteiro, e que a sequenciação de nova geração em sangue deteta mosaicos com fração alélica superior a 5% [17]. Nos tumores, o segundo evento é, na maioria dos casos, uma deleção de 22q11.2–q12.1; a análise de um único tumor pode revelar variantes candidatas que depois se procuram de novo no sangue com sensibilidade até frações alélicas inferiores a 1%, e, sem tumor operado, podem estudar-se tecidos de origem embriológica diferente da hematopoiética, como células da mucosa jugal ou do trato urinário [17, 18]. O painel francês inclui SMARCE1, para o diagnóstico diferencial com a meningiomatose [17]. Quando a análise tumoral não encontra alteração de NF2, SMARCB1 nem LZTR1, o desequilíbrio alélico de variantes polimórficas informativas de 22q11.21–q12.2 permite distinguir a 22q-SWN (com perda de heterozigotia) da schwannomatose não relacionada com 22q (sem perda) [18]. Um resultado negativo, mesmo após análise tumoral, não exclui uma alteração não detetada pelo método usado; nesse caso, ambos os PNDS admitem, no âmbito assistencial francês, sequenciação do genoma em trio (caso índice esporádico e progenitores) ou comparação do genoma do sangue com o do tumor [17, 18]. A tabela 1 do GeneReviews atribui 60% da LZTR1/SMARCB1-SWN a SMARCB1 e 40% a LZTR1, com deleções/duplicações descritas num único indivíduo para cada gene, incluindo uma duplicação de SMARCB1 de cerca de 7,7 kb com o exão 7 [3].

O relatório genético deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000268.4 para NF2, NM_003073.5 para SMARCB1, NM_006767.4 para LZTR1, todos MANE Select), a nomenclatura HGVS da variante, a zigosidade e a fração alélica, o tecido analisado, a classificação segundo a ACMG/AMP e as limitações técnicas, incluindo a sensibilidade para mosaicismo [4, 5]. Uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [3]. A proporção de variantes detetáveis por cada método não equivale à sensibilidade clínica do teste, que depende da probabilidade prévia de mosaicismo.

5.4. Algoritmo prático

A avaliação inicial após o diagnóstico de NF2-SWN inclui exame neurológico por clínico com experiência na doença, ressonância magnética cerebral a partir dos 10–12 anos, avaliação auditiva com potenciais evocados auditivos do tronco cerebral, exame cutâneo, exame oftalmológico completo e aconselhamento genético [2]. O Oxford Desk Reference acrescenta história familiar de três gerações com pesquisa dirigida de neurofibromatose, surdez e neurocirurgia, exame da pele para placas, manchas café com leite, neurofibromas cutâneos e schwannomas, avaliação oftalmológica para cataratas subcapsulares posteriores e corticais e hamartomas, ressonância magnética craniana e espinhal com gadolínio e audiometria [1]. A atualização da AACR (2025) recomenda, na avaliação basal, ressonância cerebral com contraste e imagem de alta resolução dos canais auditivos internos (preferencialmente a 3 T, cortes de 1–3 mm), ressonância espinhal, ressonância de corpo inteiro, audiologia e oftalmologia, ao diagnóstico ou aos 10 anos, o que for mais tardio [15]. Na schwannomatose não-NF2, a diretriz ERN GENTURIS recomenda ressonância cerebral com cortes de pelo menos 3 mm e preferencialmente ≤1 mm nos canais auditivos internos para excluir schwannomas vestibulares bilaterais, ressonância cerebral, espinhal e de corpo inteiro na SMARCB1-SWN e ressonância cerebral de alta resolução com cortes inferiores a 3 mm nos canais auditivos internos, ressonância espinhal e de corpo inteiro na LZTR1-SWN, e desaconselha a tomografia por emissão de positrões para diagnóstico ou vigilância [13].

O PNDS francês da NF2 exige uma avaliação cocleovestibular completa, porque a doença ameaça as funções coclear e vestibular dos dois lados: audiometria tonal e vocal; potenciais evocados auditivos sempre que a audição o permita, como marcador do sofrimento do nervo coclear e das hipóteses de preservação auditiva; e videonistagmografia com provas calóricas, video head impulse test e potenciais evocados otolíticos, para avaliar a função residual dos dois vestíbulos e detetar sinais de compressão central [17]. As provas calóricas e otolíticas são normais em 62,5% dos tumores pequenos, possivelmente originados no nervo coclear, e a avaliação deve repetir-se após cada etapa terapêutica para medir a compensação vestibular central [17]. Uma avaliação totalmente normal perante tumor do canal auditivo interno deve fazer suspeitar de schwannoma do nervo facial e motivar eletromiografia do sétimo par com estudo do reflexo de pestanejo, porque essa hipótese altera a indicação e a estratégia [17]. A ressonância de corpo inteiro não é recomendada por rotina no PNDS da NF2, mas pode propor-se a doentes jovens com incapacidade importante ou com variantes truncantes que prevejam carga tumoral elevada, uma vez que a carga tumoral global se correlacionou com a qualidade de vida [17].

Na schwannomatose não-NF2, o PNDS francês propõe ressonância localizada do schwannoma, ressonância cerebral com cortes finos T2 e T1 com gadolínio nos canais auditivos internos (para excluir schwannomas vestibulares bilaterais e procurar meningiomas) e ressonância panraquidiana até à cauda equina; recomenda, se disponível e sem caráter sistemático, imagem de corpo inteiro, por ressonância com cartografia do coeficiente de difusão aparente, eventualmente associada a tomografia por emissão de positrões (PET-TC ou PET-RM), sem que nenhuma das três técnicas tenha demonstrado superioridade [18]. Os schwannomas são frequentemente hipermetabólicos na PET (SUVmax médio de 4,2 ± 1,9), o que não deve ser confundido com malignidade quando a PET é a primeira imagem realizada [18]. Os schwannomas sindrómicos não se distinguem dos solitários nem na imagem nem na histologia; as formas multinodulares representam cerca de 15% dos schwannomas operados; a neurografia por ressonância de alta resolução mostra microlesões intrafasciculares nos nervos de todos os membros, mesmo nas formas segmentares, sem relação estabelecida com a dor, e os estudos eletrofisiológicos são habitualmente normais [18].

6. Diagnóstico Diferencial

As únicas doenças genéticas em que ocorrem schwannomas, segundo o Oxford Desk Reference, são a NF2-SWN, a schwannomatose e o complexo de Carney; a NF2-SWN distingue-se da NF1 pelas efélides axilares e pelos nódulos de Lisch, comuns na NF1 e muito raros na NF2-SWN, e a surdez é comum na NF2-SWN e rara na NF1 [1, 38]. Os neurofibromas espinhais da NF1 podem ser idênticos aos schwannomas espinhais da NF2-SWN na imagem e na cirurgia, sendo distintos na histologia, o que pode exigir revisão por neuropatologista [1]. Apenas 1% a 2% dos doentes com NF2-SWN têm seis ou mais manchas café com leite, e nenhum dos outros critérios de NF1 ocorre com frequência aumentada; por outro lado, alguns doentes com schwannomatose são erradamente diagnosticados com NF1 quando schwannomas ou tumores híbridos são interpretados como neurofibromas [4]. A NF1 entra aqui apenas como diferencial.

A principal dificuldade diagnóstica não é a distinção da NF1, mas a sobreposição entre NF2-SWN em mosaico, LZTR1-SWN e SMARCB1-SWN [4]. Na região de Manchester, o mosaicismo de NF2 causou o diagnóstico errado de pelo menos 9% dos casos de schwannomatose, e a LZTR1-SWN causou 1% a 2% de casos erradamente diagnosticados como NF2-SWN por schwannoma vestibular unilateral [9]. Os meningiomas múltiplos ocorrem habitualmente em idosos, pelo que um meningioma isolado antes dos 25 anos deve motivar avaliação genética; a NF2-SWN é a condição de predisposição mais frequente perante dois ou mais meningiomas antes dos 40 anos, e existem painéis comerciais para meningiomas múltiplos [2, 22]. As variantes somáticas de NF2, SMARCB1 ou LZTR1 em tumores isolados (schwannomas, meningiomas, glioblastomas) não conferem predisposição hereditária [2, 3].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e organização dos cuidados

Não existe cura para a NF2-SWN [2]. A avaliação e o tratamento devem decorrer num centro com experiência na doença e equipa de cirurgia da base do crânio, com neurocirurgião, otorrinolaringologista, audiologista e outros especialistas [1, 2]. No registo britânico de 368 doentes, o risco relativo de morte dos doentes tratados em centros especializados foi de 0,34 (intervalo de confiança [IC] de 95% 0,12–0,98) em comparação com os tratados fora deles [48]. Em Inglaterra, cerca de 95% dos doentes são acompanhados por equipas multidisciplinares centralmente comissionadas em quatro centros do Serviço Nacional de Saúde (NHS) [49]. O percurso do doente da ERN GENTURIS sublinha que só há centros de qualidade em alguns países (Reino Unido, França, Espanha, Alemanha e Bélgica), que a qualidade de vida e a sobrevivência são inferiores fora dos centros especializados, que a neurocirurgia é o tratamento de eleição apenas quando necessária (em função da localização, do volume e da velocidade de crescimento), que a radiocirurgia está contraindicada em idade jovem pelo risco de segundo tumor, que o bevacizumab é dispendioso e indisponível em muitos países e que a estratégia «wait and scan» é a regra perante tumores múltiplos ao longo da vida [16]. Cada novo tumor exige ponderação do risco do próprio tumor contra o risco da intervenção [16].

Em França, o PNDS da NF2 define como princípios a preservação funcional durante o maior tempo possível e a adaptação de cada decisão à evolução volumétrica e ao impacto funcional de cada tumor [17]. O diagnóstico de schwannomas vestibulares bilaterais deve acionar um dispositivo de anúncio com o doente e a família, o médico, o geneticista e o psicólogo; todas as equipas certificadas dispõem de reunião de concertação multidisciplinar (RCP) e os casos mais difíceis podem ser apresentados numa RCP nacional, com o doente e a família como participantes na decisão [17]. A equipa inclui oncologia e radioterapia, dermatologia, genética clínica e aconselhamento genético, obstetrícia, pediatria e neuropediatria, neurologia, neurocirurgia, medicina geral, oftalmologia, otorrinolaringologia, terapia da fala e foniatria (leitura labial, reabilitação auditiva, reeducação da paralisia facial e da disfagia), radiologia e medicina física e de reabilitação com fisioterapia [17]. A decisão pondera a idade e o estado geral, a extensão e o prognóstico da doença, o tamanho do tumor, a infiltração do labirinto e da fosseta coclear que impede a preservação auditiva, a audição dos dois ouvidos e os potenciais evocados, a evolução dos outros tumores e as sequelas de uma ressecção contralateral prévia [17]. O psicólogo integra a equipa desde o anúncio, acompanha as decisões difíceis (teste genético, projeto de gravidez, escolha terapêutica complexa, fim de vida), adapta-se à comunicação do doente surdo, respeita as defesas psíquicas em caso de recusa e pode seguir doentes distantes por teleconsulta; nas formas familiares, a atenção estende-se aos vários membros afetados [17]. Na schwannomatose não-NF2, o PNDS francês admite que o seguimento não decorra obrigatoriamente num centro de referência, desde que o doente tenha avaliação imagiológica e genética, e centra a estratégia na tipologia da dor: sem dor, vigilância; com dor, procura de um schwannoma responsável e cirurgia de primeira intenção se a correlação radioclínica for boa; sem tumor causal ou sem correlação suficiente, tratamento médico [18].

7.2. Schwannomas vestibulares: cirurgia, radiocirurgia e reabilitação auditiva

Os tumores não tratados podem crescer lentamente e não exigir intervenção a curto prazo, e a terapêutica continua a ser predominantemente cirúrgica [2]. Os tumores vestibulares pequenos totalmente intracanaliculares podem frequentemente ser removidos com preservação da audição e da função facial; os tumores maiores são provavelmente mais bem geridos de forma expectante, com redução volumétrica ou descompressão apenas perante compressão do tronco cerebral, deterioração auditiva e/ou disfunção do nervo facial, e o equilíbrio entre cirurgia precoce com preservação facial e cirurgia tardia enquanto o doente ainda ouve é difícil [2]. O Oxford Desk Reference refere que a microcirurgia precoce de tumores pequenos otimiza a preservação auditiva e facial e que a remoção completa de um schwannoma vestibular grande deixa habitualmente o doente completamente surdo desse lado [1]. Em Manchester, a taxa anual média de cirurgia e de radioterapia de schwannomas vestibulares diminuiu de 4,66 e 1,65 por 100 doentes em 1990–1999 para 2,11 e 1,01 em 2010–2020, à medida que o uso de bevacizumab aumentou (2,51 por 100 doentes em 2010–2020); 153 de 353 doentes (43,3%) tiveram pelo menos uma intervenção neurocirúrgica ou radioterapêutica nos cinco anos após o diagnóstico [50].

O PNDS francês coloca a vigilância por ressonância seriada como opção a discutir em primeira intenção, confrontando a evolução tumoral com a da audição [17]. Perante surdez súbita, o doente deve ser observado rapidamente por otorrinolaringologista (otoscopia e audiograma de confirmação) e iniciar de imediato corticoterapia oral, intravenosa ou intratimpânica, que melhora a audição na maioria dos casos (cerca de 70%); a via intravenosa é preferida se a audição não melhorar rapidamente ou se a surdez for total no único ouvido funcional [17]. O PNDS não fixa doses; na condição análoga, a surdez neurossensorial súbita idiopática do adulto, o ensaio aleatorizado multicêntrico norte-americano de não inferioridade (250 doentes, 2004–2009) usou prednisona oral 60 mg/dia durante 14 dias com redução progressiva em 5 dias, ou quatro injeções intratimpânicas de metilprednisolona 40 mg/mL em 14 dias, com ganhos semelhantes do limiar tonal médio aos 2 meses (30,7 dB e 28,7 dB) [51]. A transposição destes esquemas para a surdez súbita da NF2-SWN é uma extrapolação; o ensaio incluiu apenas surdez unilateral idiopática de pelo menos 50 dB com menos de 14 dias de evolução e não estabelece doses pediátricas nem intravenosas [51]. A diretriz norte-americana da American Academy of Otolaryngology–Head and Neck Surgery Foundation (AAO-HNSF), atualizada em 2019 para adultos (≥18 anos) com surdez súbita, oferece os corticoides como opção de tratamento inicial nas primeiras 2 semanas e recomenda oferecer corticoides intratimpânicos quando a recuperação é incompleta 2 a 6 semanas após o início [52]. A dose sistémica indicada é prednisona 1 mg/kg/dia numa toma única, com máximo habitual de 60 mg/dia (equivalentes: metilprednisolona 48 mg/dia ou dexametasona 10 mg/dia), em dose plena durante 7–14 dias e redução progressiva durante um período semelhante; as embalagens de dose decrescente pré-preparadas de prednisona ou metilprednisolona dão dose insuficiente e devem evitar-se [52]. Por via intratimpânica, a diretriz indica dexametasona 24 mg/mL (manipulada) ou 10 mg/mL, ou metilprednisolona 40 ou 30 mg/mL, com 0,4–0,8 mL por injeção e até 4 injeções em 2 semanas, mantendo a cabeça com o ouvido afetado para cima durante 15–30 minutos [52]. A oxigenoterapia hiperbárica associada aos corticoides é uma opção nas primeiras 2 semanas, ou como resgate até 1 mês, e não tem autorização da FDA para esta indicação [52]. A diretriz recomenda ainda audiometria o mais cedo possível (até 14 dias depois do início), pesquisa de patologia retrococlear por ressonância magnética ou por potenciais evocados auditivos do tronco cerebral, e audiometria no fim do tratamento e até 6 meses depois; desaconselha a tomografia computorizada e as análises laboratoriais de rotina, bem como os antivirais, trombolíticos, vasodilatadores e agentes vasoativos [52]. Diabetes insulinodependente ou mal controlada, hipertensão lábil, glaucoma, tuberculose, úlcera péptica e reações psiquiátricas prévias aos corticoides podem impedir a corticoterapia sistémica [52]. O esquema oral do ensaio de Rauch (60 mg/dia durante 14 dias) coincide com o máximo habitual da diretriz [51, 52]. A diretriz cita um estudo de 2016 em que juntar metilprednisolona intravenosa aos corticoides orais não melhorou a audição, ao passo que o PNDS prefere a via intravenosa quando a audição não melhora rapidamente ou a surdez é total no único ouvido funcional [17, 52]. Para a NF2-SWN, a diretriz inclui a NF2 entre as causas de surdez súbita bilateral, refere que 10–20% dos doentes com schwannoma vestibular relatam uma descida súbita da audição em algum momento e que a recuperação da audição não exclui um tumor, e assinala que os potenciais evocados falham em média 20% (8–42%) dos schwannomas intracanaliculares, pelo que a ressonância é o exame de referência [52]. Esta diretriz trata a surdez súbita idiopática do adulto; a sua aplicação à NF2-SWN e às crianças é uma extrapolação [52].

A microcirurgia pode fazer-se por via retrossigmoideia, translabiríntica, retrolabiríntica ou pela fossa média (suprapetrosa), esta usada por algumas equipas para ressecar tumores intrameatais com o objetivo de preservar a audição, sobretudo em crianças [17]. O PNDS distingue quatro finalidades: descompressão do canal auditivo interno pela fossa média, para manter a audição; ressecção completa, invocando o risco de recidiva do resíduo; ressecção subtotal sob monitorização, poupando o nervo facial; e ressecção parcial de descompressão, seguida ou não de radiocirurgia planeada do resíduo [17]. Em estratégias proativas, com tumores pequenos, descompressão limitada ao canal e exérese parcial e prudente, a audição útil é preservada em até 80% dos tumores operados, mas o controlo a longo prazo do tumor residual fica por resolver [17]. Nos tumores volumosos, a surdez pós-operatória é quase constante e o risco facial é importante; a exérese subtotal que prioriza o nervo facial aproxima os resultados faciais dos do schwannoma esporádico de igual tamanho: na série do centro de referência francês, as ressecções foram totais em 32%, quase totais em 25%, subtotais em 32% e parciais em 11%, com boa função facial (graus I–II de House-Brackmann) em 81,5% a um ano; persistem riscos de fístula de líquido cefalorraquidiano, meningite e défices cerebelosos ou das vias longas [17].

Para a radiocirurgia, o PNDS refere o gamma knife como técnica com maior experiência, admite que o risco de malignização secundária não é desprezável, embora mal documentado, e que o controlo é inferior ao do schwannoma esporádico [17]. Numa série neerlandesa de 2018 com 47 schwannomas vestibulares em crescimento, o controlo tumoral foi de 98%, 89%, 87% e 87% a 1, 3, 5 e 8 anos, a audição útil foi preservada em 95%, 82%, 59% e 33% a 1, 3, 5 e 7 anos e a paralisia facial ocorreu em 2,5%; na série de Marselha (129 tumores em 103 doentes), a sobrevivência sem progressão foi de 88% e 75% a 5 e 10 anos e a audição funcional do lado tratado de 47% e 34% [17]. Estes resultados não substituem a evidência britânica de excesso de neoplasias malignas após irradiação de tumores benignos, que leva outras fontes a não oferecer radioterapia em primeira linha [16, 53].

A radiocirurgia estereotáxica, sobretudo com gamma knife, tem sido oferecida como alternativa em doentes selecionados, mas os resultados na NF2-SWN são inferiores aos do schwannoma vestibular esporádico, com controlo tumoral a longo prazo de cerca de 60% [2]. O Oxford Desk Reference reservava a radioterapia estereotáxica para tumores particularmente agressivos, mau risco cirúrgico, recusa da cirurgia ou idade avançada [1]. No estudo nacional britânico de 1345 doentes, 266 receberam radiação para tumores benignos entre 1969 e 2021 (idade mediana do primeiro tratamento 32,9 anos); ocorreram 9 neoplasias malignas ou progressões malignas do sistema nervoso central nos irradiados contra 4 em 1079 não irradiados (p < 0,001), com risco vitalício e a 20 anos de cerca de 6% nos irradiados (4,9% após radioterapia de schwannoma vestibular) contra menos de 1% nos não irradiados, e sobrevivência a 30 anos de 45,6% (IC 95% 34,0–56,5) contra 66,4% (57,3–74,0) nos controlos emparelhados [53]. Os autores concluíram que a radioterapia não deve ser oferecida como primeira linha para tumores benignos e que os doentes devem ser informados de um excesso de risco absoluto potencial de cerca de 5% [53]. A transformação pode surgir no tumor tratado ou como nova neoplasia no campo de radiação (por exemplo, glioblastoma), por vezes 15 anos depois; a radioterapia deve ser evitada em crianças [2]. A atualização AACR admite que o benefício pode superar o risco em casos individuais raros, como meningiomas recorrentes e atípicos [15] A mesma atualização refere que a cirurgia do schwannoma vestibular raramente é recomendada em crianças com NF2-SWN, pelo risco de lesão adicional de nervos cranianos [15].

A preservação e a reabilitação auditiva são centrais. Todos os doentes e famílias devem ser referenciados a audiologia; a leitura labial pode ser ensinada, a língua gestual é mais facilmente adquirida antes da perda auditiva, as próteses auditivas podem ajudar precocemente, e a reabilitação com implante coclear ou implante auditivo do tronco cerebral deve ser discutida com quem perdeu a audição; o implante coclear pode ser útil em tumores estáveis com evidência de função do nervo coclear ou após agressão vascular da cóclea sem lesão do nervo [1, 2]. O PNDS francês quantifica os resultados: com o nervo coclear intacto, o implante coclear é eficaz mesmo com o schwannoma no lugar, embora abaixo dos candidatos habituais (pontuação média em frases no silêncio de 69% com tumores estáveis não tratados, 49% após radioterapia e cerca de 40% após cirurgia com preservação do nervo), e pode associar-se ao bevacizumab para controlar o crescimento; o teste no promontório verifica a funcionalidade do nervo [17]. Sem nervo coclear funcional, o implante auditivo do tronco cerebral é o último recurso: 13% dos doentes não o usam, a pontuação média com o implante isolado é de 12%, e funciona sobretudo como auxiliar da leitura labial e da perceção dos sons ambientes; coloca-se habitualmente na exérese do segundo schwannoma, e o implante «adormecido» na primeira exérese não é indicação corrente [17]. Os implantes geram artefactos na ressonância de seguimento e exigem afinações repetidas e doentes motivados, e o uso do bevacizumab reduziu o recurso ao implante do tronco cerebral [17].

7.3. Outros tumores e manifestações

Os outros tumores intracranianos, de nervos cranianos ou espinhais crescem muito lentamente, e a cirurgia de um tumor com pouca repercussão pode causar incapacidade anos antes da que surgiria naturalmente; a cirurgia de lesões que não sejam schwannomas vestibulares faz-se habitualmente apenas quando sintomáticas [1, 2]. Não é claro se o ependimoma da NF2-SWN justifica tratamento agressivo, e o bevacizumab mostrou benefício clínico em alguns doentes [2]. A maioria das cataratas não exige remoção, mas as cataratas da infância que podem causar ambliopia podem requerer remoção e oclusão do olho saudável [2]. A mononeuropatia e a polineuropatia com mão ou pé pendente justificam medicina de reabilitação, fisioterapia e terapia ocupacional; os schwannomas cutâneos removem-se quando causam deformidade ou dor, o que também pode ajudar ao diagnóstico [2]. Antes de cirurgia craniana deve realizar-se ressonância da coluna cervical, para evitar complicações da manipulação sob anestesia, e antes de analgesia regional deve realizar-se ressonância lombossagrada, porque tumores espinhais podem dificultar a analgesia epidural [2].

O PNDS francês mantém a ressecção como tratamento de referência dos meningiomas que crescem, aumentam o edema ou causam sintomas, défices ou crises epiléticas; a radioterapia adjuvante discute-se nos meningiomas de grau 2, embora a progressão pós-operatória pareça menos desfavorável do que nos esporádicos do mesmo grau, e a radiocirurgia gamma knife é uma opção para tumores pequenos e recidivas, com bom controlo local mas recidiva à distância frequente, sobretudo em mulheres, em doentes jovens e após vários tratamentos de outros meningiomas [17]. Os tumores espinhais extramedulares operam-se perante sintomas de compressão medular (fatigabilidade na marcha, perturbações esfincterianas, motoras ou sensitivas); os ependimomas sintomáticos operam-se em casos selecionados por cirurgiões experientes, de preferência com monitorização neurofisiológica intraoperatória [17]. Nos schwannomas periféricos, a tumefação isolada ou a queixa moderada justificam apenas vigilância clínica, e o risco de malignização é tão baixo que o crescimento isolado não justifica cirurgia; a dor ou os sintomas sensitivos importantes motivam cirurgia, habitualmente em ambulatório e sob anestesia locorregional, com abordagem centrada no tumor, ecografia intraoperatória para tumores pequenos ou intramusculares, estimulação nervosa, monitorização eletromiográfica sistemática nos plexos braquial e lombossagrado e enucleação após abertura do epinervo sob ampliação ótica [17]. Nos schwannomas periféricos esporádicos, a dor e os sintomas sensitivos melhoram em cerca de 90%, com agravamento motor em 11%, nova hipostesia em 11% e dor nova em 2%; as duas séries publicadas na NF2-SWN não mostraram aumento do risco cirúrgico [17].

7.4. Bevacizumab

O bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-VEGF (vascular endothelial growth factor). Em 21 schwannomas vestibulares da NF2-SWN, o VEGF estava expresso em 100% dos tumores e o VEGFR-2 em 32% dos vasos tumorais, o que fundamentou o primeiro tratamento compassivo [54]. Não tem indicação aprovada para a NF2-SWN nem para o schwannoma vestibular em nenhum dos rótulos consultados (FDA, versão de 6 de janeiro de 2025; EMA, revisão 68 da EPAR), pelo que o seu uso é fora de indicação, apoiado por estudos de coorte e de fase 2 [6, 19, 20]. A revisão epidemiológica de 2025 refere que nenhum fármaco foi aprovado pelas agências reguladoras para os tumores da NF2-SWN e que os usados o são fora de indicação, com endosso de agências nacionais de saúde, como no programa nacional inglês [22, 49].

Nenhum rótulo fixa uma dose de bevacizumab para a NF2-SWN; a comparação com as doses aprovadas para outras neoplasias situa os esquemas dos ensaios. O RCM europeu aprova, no cancro colorretal metastático, 5 mg/kg ou 10 mg/kg de 2 em 2 semanas ou 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de 3 em 3 semanas, e o rótulo norte-americano aprova 5 mg/kg ou 10 mg/kg de 2 em 2 semanas (cancro colorretal), 7,5 mg/kg de 3 em 3 semanas (cancro colorretal em segunda linha) e 10 mg/kg de 2 em 2 semanas no glioblastoma recorrente do adulto, sempre por perfusão intravenosa, sem dose máxima autónoma definida em nenhum dos rótulos, sendo 15 mg/kg de 3 em 3 semanas o esquema mais elevado entre os referidos [19, 20]. Os esquemas de 5 mg/kg de 2 em 2 semanas, 7,5 mg/kg de 3 em 3 semanas e 10 mg/kg de 2 em 2 semanas usados na NF2-SWN situam-se assim dentro das doses de rótulo de outras indicações, ao passo que a manutenção com 5 mg/kg de 3 em 3 semanas (Plotkin 2023) é inferior a qualquer dose de rótulo; em todos os casos trata-se de uso fora das condições do rótulo, e nenhum dos dois rótulos estabelece segurança e eficácia abaixo dos 18 anos [19, 20, 57]. Os critérios do programa inglês para iniciar tratamento foram crescimento do schwannoma de ≥4 mm de diâmetro linear ou ≥60% em volume no período médio de 12 meses anterior, ou ameaça iminente à função neurológica, como compressão do tronco cerebral [49]. A idade e a taxa de crescimento prévia predisseram a resposta [49]. O GeneReviews resume que a resposta ocorre em cerca de 60% a 70% dos doentes e que o tratamento pode manter-se durante anos, com preocupação quanto à toxicidade renal [2]. Numa coorte norte-americana de 37 doentes tratados entre 2014 e 2024, os schwannomas dos adolescentes e adultos jovens (12–24 anos) progrediram mais frequentemente durante o tratamento do que os dos doentes com mais de 25 anos (37,5% contra 11,9%; p = 0,026), com resultados auditivos semelhantes [59]. No ensaio NF104, o bevacizumab teve maior atividade em schwannomas não vestibulares intracranianos não-alvo (resposta em 5/12, 42%) do que em meningiomas (5/40, 13%), e 55% dos meningiomas progrediram em dois anos [60]. No ependimoma espinhal, o GeneReviews descreve benefício clínico em alguns doentes [2]. O PNDS francês da NF2 apresenta o bevacizumab como alternativa à cirurgia e à radioterapia quando estas ameaçam a audição, com duas indicações principais: doentes com um único ouvido funcional, schwannoma vestibular em crescimento e risco de surdez com cirurgia ou radioterapia; e doentes com audição bilateral funcional, dois schwannomas em crescimento e risco de surdez uni ou bilateral com essas modalidades [17]. O esquema do PNDS, sem distinção entre adultos e crianças, é de 5 mg/kg por via intravenosa de 2 em 2 semanas ou 7,5 mg/kg de 3 em 3 semanas (doses máximas do esquema), durante 6 meses iniciais (pode administrar-se por veia periférica); nos doentes estáveis ou respondedores, mantém-se enquanto eficaz e tolerado e, com resposta persistente aos 12 meses, pode espaçar-se (por exemplo, 5 mg/kg de 3 em 3 ou de 4 em 4 semanas), para limitar a toxicidade; suspende-se 4 semanas antes de cirurgia programada [17]. O PNDS estima redução tumoral e melhoria auditiva em cerca de um terço dos doentes, raramente melhoria radiológica nas crianças (embora a audição possa estabilizar ou melhorar), efeitos adversos mais frequentes de fadiga, hipertensão e proteinúria, pouca eficácia nos meningiomas e possível redução dos quistos dos ependimomas espinhais quísticos, adiando ou evitando a cirurgia [17]. Os esquemas de indução do PNDS coincidem com os do programa inglês e com doses de rótulo de outras neoplasias; o espaçamento para 5 mg/kg de 4 em 4 semanas é inferior às doses de rótulo e às testadas em manutenção (5 mg/kg de 3 em 3 semanas), e a pausa de 4 semanas antes da cirurgia coincide com o mínimo de 28 dias do rótulo norte-americano, mas é mais curta do que a janela de 6 semanas a 6 meses proposta na série cirúrgica multicêntrica [19, 49, 57, 61]. A diretriz ERN GENTURIS para a schwannomatose não-NF2 sugere, com evidência fraca, considerar o bevacizumab em discussão multidisciplinar perante tumores múltiplos em crescimento rápido, sintomáticos por dor ou défice neurológico, ou inoperáveis [13].

A toxicidade é cumulativa. Em 33 doentes tratados com bevacizumab compassivo durante uma mediana de 34,1 meses, 15/26 (58%) desenvolveram hipertensão (tempo mediano 12,8 meses) e 18/29 (62%) proteinúria (tempos medianos de 23,7 meses para 1+ e 31,9 meses para 2+); oito precisaram de pausas por proteinúria, e a dose cumulativa associou-se à pressão arterial média mas não à proteinúria [62]. O rótulo norte-americano inclui como avisos perfurações e fístulas gastrointestinais, complicações da cicatrização (suspender pelo menos 28 dias antes de cirurgia eletiva e não administrar nos 28 dias seguintes a cirurgia major), hemorragias, tromboembolismo arterial e venoso, hipertensão, síndrome de encefalopatia posterior reversível, lesão renal e proteinúria (suspender até proteinúria inferior a 2 g; descontinuar na síndrome nefrótica), reações à perfusão, toxicidade embriofetal e insuficiência ovárica; a segurança e eficácia pediátricas não estão estabelecidas, foram descritos casos de osteonecrose não mandibular em menores de 18 anos e o fármaco não está aprovado nessa idade [19]. O rótulo exige monitorização da pressão arterial e da proteína urinária durante o tratamento, e as séries na NF2-SWN reforçam essa vigilância durante tratamentos prolongados [19, 62]. Em duas séries cirúrgicas, o tratamento prévio com bevacizumab associou-se a maior hemorragia na exérese do schwannoma vestibular (perda sanguínea média 421 mL contra 285 mL; ressecção total ou quase total em 18% contra 52%) e a hemorragia relacionou-se com a dose cumulativa e com o intervalo desde a suspensão; os autores da série multicêntrica de 21 doentes propuseram uma janela sem bevacizumab de 6 semanas a 6 meses antes da cirurgia, conforme o cenário, mais longa do que o mínimo de 28 dias do rótulo [19, 61, 63].

7.5. Brigatinib e outros fármacos dirigidos

O brigatinib é um inibidor de múltiplas tirosina cinases, incluindo ALK, identificado pelo consórcio Synodos NF2 em rastreios de cerca de 2000 compostos; as células deficientes em NF2 não expressam ALK, e a atividade parece mediada por outros recetores, como a FAK [64]. No subestudo A do ensaio de plataforma e cesto INTUITT-NF2 (NCT04374305), 40 doentes com 12 anos ou mais (mediana 26 anos) com tumores progressivos (10 schwannomas vestibulares, 8 schwannomas não vestibulares, 20 meningiomas e 2 ependimomas) receberam brigatinib oral 180 mg/dia; após um seguimento mediano de 10,4 meses, a resposta radiológica foi de 10% (IC 95% 3–24) nos tumores-alvo e de 23% (IC 95% 16–30) em todos os tumores, com maior benefício em meningiomas e schwannomas não vestibulares, diminuição das taxas de crescimento anualizadas de todos os tipos tumorais, melhoria auditiva em 35% (IC 95% 20–53) dos ouvidos elegíveis, redução exploratória da dor autorreferida e ausência de efeitos adversos de grau 4 ou 5 relacionados com o tratamento [21]. No registo do ensaio, o esquema é de 90 mg/dia durante 7 dias, aumentando para 180 mg/dia se tolerado, igual à titulação do rótulo norte-americano e do RCM europeu para o cancro do pulmão (90 mg uma vez por dia durante 7 dias e depois 180 mg uma vez por dia) [65, 66]; o subestudo do brigatinib está fechado ao recrutamento, o subestudo B avalia o neratinib (200–240 mg/dia) e o subestudo C a associação de retifanlimab (375 mg intravenoso a cada 3 semanas) com bevacizumab (7,5 mg/kg a cada 3 semanas, intermitente); o ensaio continua a recrutar, com conclusão primária prevista para dezembro de 2029 [65, 67]. Os investigadores reconheceram como limites a ausência de braço placebo, o pequeno número de doentes e o uso de um questionário de qualidade de vida que não é específico da dor [64]. O brigatinib (Alunbrig®) está autorizado apenas para o cancro do pulmão de não pequenas células ALK-positivo; o rótulo inclui doença pulmonar intersticial ou pneumonite (sobretudo na primeira semana), hipertensão, bradicardia, alterações visuais, elevação da creatina cinase e das enzimas pancreáticas, hepatotoxicidade e hiperglicemia, sem eficácia e segurança pediátricas estabelecidas e com toxicidade embriofetal em animais [65]. O seu uso na NF2-SWN é fora de indicação.

O PNDS francês considera o everolimus uma opção de eficácia modesta e boa tolerância, que por vezes estabiliza schwannomas vestibulares em crescimento quando não se impõe cirurgia, radioterapia ou bevacizumab, ou quando estes deixaram de ser possíveis ou eficazes; no ensaio francês de fase 2 (NCT01490476), o registo prevê, em doentes com 15 anos ou mais, everolimus oral 10 mg/dia (dose máxima do protocolo; 5 mg/dia como dose reduzida) durante 12 meses [17, 67, 70]. Para os meningiomas da NF2-SWN já não acessíveis a cirurgia nem a radioterapia, o PNDS propõe a associação de everolimus com octreótido, com base no ensaio de fase 2 CEVOREM: 20 doentes com meningiomas recidivantes (2 de grau 1, 10 de grau 2 e 8 de grau 3; 4 com variante germinativa de NF2) receberam doses fixas de octreótido de libertação prolongada 30 mg no dia 1 e de everolimus 10 mg/dia nos dias 1 a 28 de cada ciclo; a sobrevivência sem progressão aos 6 meses foi de 55% (IC 95% 31,3–73,5), e a taxa mediana de crescimento tumoral desceu de 16,6% para 0,02% por trimestre aos 3 meses, num ensaio sem braço de controlo [17, 73]. Os dois esquemas provêm de ensaios e não correspondem a indicações autorizadas para a NF2-SWN, à semelhança dos restantes fármacos desta secção.

Uma revisão sistemática de 2026 com 30 estudos concluiu que o bevacizumab é a terapêutica sistémica mais estudada e mais ativa (melhoria auditiva até 61%, estabilidade auditiva até 84% e resposta tumoral até 60%), que os resultados dos inibidores de mTOR foram variáveis (um estudo interrompido por futilidade), que cinco inibidores de tirosina cinase mostraram melhoria auditiva de 17% a 60% e respostas tumorais de 10% a 23,5%, e que a evidência é de nível 4, sobretudo não aleatorizada [74].

Limites da interpretação dos ensaios. Todos os estudos são de fase 2, com 9 a 61 doentes, sem braço de controlo (exceto o ensaio de aspirina), com definições de resposta diferentes (≥20% de redução volumétrica segundo os critérios REiNS, Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis; reconhecimento de palavras acima do intervalo crítico) e populações com idades e taxas de crescimento prévias distintas. Não é legítimo ordenar os fármacos por comparação indireta das percentagens de resposta: o brigatinib foi avaliado sobretudo em meningiomas e schwannomas não vestibulares, ao passo que o bevacizumab foi estudado em schwannomas vestibulares com perda auditiva. A diminuição da taxa de crescimento durante o tratamento, sem placebo, pode refletir regressão para a média ou variação natural do crescimento. As respostas auditivas medianas ou de subgrupos não equivalem ao benefício populacional, e a evidência em crianças é menor e menos favorável [56, 58, 59].

7.6. Estado regulamentar

Não foram encontrados nas fontes consultadas pedidos de autorização, pareceres do CHMP, datas PDUFA nem designações regulamentares específicas para a NF2-SWN ou a schwannomatose; também não foram encontrados dados de comparticipação ou acesso em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA/CONITEC). A ausência nas fontes consultadas não prova inexistência.

7.7. Schwannomatose relacionada com SMARCB1 e LZTR1

O tratamento visa a qualidade de vida, a função e a prevenção de complicações, idealmente por equipa multidisciplinar [3]. A diretriz ERN GENTURIS recomenda gestão multidisciplinar da dor com abordagem biopsicossocial; antidepressivos tricíclicos e gabapentinoides em primeira linha, inibidores seletivos da recaptação da serotonina ou outros antiepiléticos (topiramato, carbamazepina, oxcarbazepina) em segunda linha; não usar opioides cronicamente, pelo fraco efeito na dor neuropática, tolerância, dependência e hiperalgesia; e, com evidência fraca, antagonistas TRPV1 (capsaicina e alguns ligandos dos recetores canabinoides) na dor intratável [13]. O GeneReviews cita gabapentina, amitriptilina e venlafaxina como exemplos e refere que nenhuma classe parece superior [3]. Nenhum destes fármacos tem a schwannomatose como indicação; as doses de referência são as dos rótulos para a dor neuropática, a condição análoga, e a sua aplicação à dor da schwannomatose é uma extrapolação. A gabapentina (Neurontin®) tem, no RCM português, indicação na dor neuropática periférica do adulto: início com 300 mg no dia 1, 300 mg duas vezes no dia 2 e 300 mg três vezes no dia 3 (ou 900 mg/dia em três tomas), com aumentos de 300 mg/dia a cada 2–3 dias até ao máximo de 3600 mg/dia [76]; o rótulo norte-americano limita a indicação à nevralgia pós-herpética, com a mesma titulação até 1800 mg/dia em três tomas, sem benefício adicional demonstrado acima desta dose [77]. A pregabalina (Lyrica®) tem no RCM europeu indicação na dor neuropática periférica e central do adulto, com início em 150 mg/dia em duas ou três tomas, aumento para 300 mg/dia após 3–7 dias e máximo de 600 mg/dia após mais 7 dias [78]; o rótulo norte-americano aprova, no adulto, 300 mg/dia na neuropatia diabética (máximo 300 mg/dia) e até 600 mg/dia na nevralgia pós-herpética e na dor da lesão medular [79]; em ambos, a dose ajusta-se à depuração da creatinina e a suspensão faz-se gradualmente durante pelo menos uma semana [78, 79]. A amitriptilina tem indicação na dor neuropática do adulto no RCM português harmonizado: 10–25 mg à noite no início, aumentos de 10–25 mg a cada 3–7 dias e dose habitual de 25–75 mg/dia, com precaução acima de 100 mg/dia (acima de 75 mg/dia em pessoas com mais de 65 anos ou doença cardiovascular) e sem uso abaixo dos 18 anos, sem dose máxima definida na fonte [80]; o rótulo norte-americano só tem indicação na depressão, com 75–150 mg/dia em ambulatório no adulto (máximo de 150 mg/dia em ambulatório) [81]. A venlafaxina não tem indicação na dor em nenhum dos rótulos consultados; a dose de referência por analogia é a da perturbação depressiva major no rótulo norte-americano da forma de libertação prolongada (Effexor XR®), no adulto: 75 mg/dia numa toma, com início possível em 37,5 mg/dia durante 4–7 dias e aumentos de até 75 mg/dia em intervalos não inferiores a 4 dias até ao máximo de 225 mg/dia, com redução nas insuficiências renal e hepática [82]. A cirurgia é o tratamento mais eficaz: deve ser oferecida precocemente para schwannomas dolorosos quando possível sem défice neurológico, por cirurgiões experientes em tumores da bainha nervosa, com monitorização neurofisiológica intraoperatória em nervos críticos; reoperações da mesma área devem ser evitadas, porque têm benefício decrescente e podem agravar a síndrome dolorosa; a estimulação medular é uma opção emergente [13]. Os schwannomas intraespinhais com mais de 5 mm justificam vigilância imagiológica e clínica e remoção se sintomáticos e em crescimento; a preservação auditiva diminui nos schwannomas vestibulares com mais de 1 cm e a função facial nos de mais de 2,5–3 cm; os meningiomas tratam-se como os esporádicos [3]. A radioterapia aumenta provavelmente o risco de transformação maligna e só deve ser considerada em schwannomas em crescimento não tratáveis por cirurgia ou outras terapêuticas [13, 16]. Na LZTR1-SWN, a gestão do schwannoma vestibular segue as recomendações do schwannoma esporádico, incluindo cirurgia [15].

O PNDS francês das schwannomatoses aplica à dor as recomendações francesas de 2020 para a dor neuropática, baseadas em revisão sistemática com metodologia GRADE, e distingue a dor focal da difusa ou central [18, 83]. Na dor focal periférica, a primeira linha são os emplastros de lidocaína ou a estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS), e a segunda linha os adesivos de capsaicina de alta concentração ou a toxina botulínica A; na dor difusa ou central (por exemplo, por schwannoma espinhal ou intracraniano), a primeira linha são os antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, clomipramina ou imipramina), os inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina (duloxetina e, em alternativa, venlafaxina, sem autorização francesa na analgesia) ou a gabapentina, e a segunda linha a pregabalina, o tramadol ou associações (por exemplo, gabapentina com antidepressivo); a estimulação magnética transcraniana repetitiva, a estimulação medular e os opioides fortes ficam para última linha, e as terapias cognitivo-comportamentais complementam todas as etapas [18, 83]. As doses de referência destas classes, fixadas para a dor neuropática do adulto pela revisão sistemática internacional do NeuPSIG em que as recomendações francesas se apoiam, são: gabapentina 1200–3600 mg/dia em três tomas; pregabalina 300–600 mg/dia em duas tomas; duloxetina 60–120 mg/dia numa toma; venlafaxina de libertação prolongada 150–225 mg/dia numa toma; antidepressivos tricíclicos 25–150 mg/dia no adulto em uma ou duas tomas, sem ultrapassar 75 mg/dia nos idosos com aminas terciárias (amitriptilina, imipramina, clomipramina) e com risco de morte súbita cardíaca descrito acima de 100 mg/dia; tramadol 200–400 mg/dia no adulto em duas tomas (libertação prolongada) ou três; emplastros de lidocaína, 1 a 3 sobre a área dolorosa até 12 horas por dia; adesivos de capsaicina a 8%, 1 a 4 durante 30 a 60 minutos de 3 em 3 meses; toxina botulínica A, 50–200 unidades por via subcutânea na área dolorosa de 3 em 3 meses; e opioides fortes por titulação individual [84]. Estes intervalos coincidem, nos fármacos comuns, com os rótulos já referidos (gabapentina até 3600 mg/dia no RCM português; pregabalina até 600 mg/dia no RCM europeu), e a sua aplicação à schwannomatose é extrapolação [76, 78, 84]. Mesmo com tratamento adequado, 27% dos doentes referem ter usado pelo menos seis analgésicos; foram descritos benefícios de canabinoides em poucos doentes e do bevacizumab num doente isolado, sem dados que justifiquem o seu uso alargado [18].

Segundo o mesmo PNDS, a cirurgia de um schwannoma periférico está indicada quando a dor é incapacitante e resistente ao tratamento médico, corresponde a um único território radicular e a correlação anatomoclínica sustenta a imputabilidade do tumor [18]. O alívio da dor (87%) e a exérese completa (89%) são ligeiramente inferiores aos das formas esporádicas, e os défices pós-operatórios são mais frequentes (motores em 8%, sensitivos em 14%), atingindo 35% nas formas multinodulares, nas exéreses de vários tumores no mesmo tempo e nos tumores em rosário no mesmo nervo; a radiocirurgia de schwannomas periféricos tem poucos casos publicados [18]. Os schwannomas espinhais radiculares (foraminais, extraforaminais e intradurais da cauda equina) seguem os mesmos princípios, ao passo que os schwannomas intracranianos e intradurais cervicais e dorsais podem operar-se perante compressão importante e progressiva do tronco cerebral ou da medula, mesmo sem sintomas; os schwannomas intracranianos da schwannomatose evoluem pouco, pelo que a cirurgia ou a radiocirurgia se decidem caso a caso, para evitar procedimentos repetidos em doentes já fragilizados pela dor crónica e pela depressão [18]. Na dor neuropática dos membros ou do tronco resistente à primeira e segunda linhas, a estimulação medular pode reduzir a dor em mais de 50%, está indicada antes dos morfínicos, exige decisão multidisciplinar e ressonância dorsolombar prévia para confirmar a permeabilidade do canal no local do elétrodo epidural, e deve usar dispositivos compatíveis com ressonância de alto campo, dada a necessidade de vigilância por imagem [18]. Se a estimulação falhar e não houver hipertensão intracraniana, pode recorrer-se a analgesia intratecal por bomba implantada (morfina, ziconotido e anestésicos locais); na dor facial por tumor intracraniano, a estimulação medular não está indicada, podendo propor-se estimulação do córtex pré-central contralateral após resposta prévia à estimulação magnética transcraniana dirigida à mesma região e, nos casos mais graves e resistentes, estimulação cerebral profunda [18]. O acompanhamento psicológico de proximidade (em ambulatório, centros médico-psicológicos ou consultas da dor) é recomendado, dado o risco depressivo reconhecido [18].

Os ensaios dirigidos à dor incluíram o tanezumab, anticorpo anti-fator de crescimento nervoso, num ensaio de fase 2 aleatorizado com placebo (10 mg subcutâneos; NCT04163419), primeiro ensaio terapêutico na schwannomatose, cujo registo indica 9 doentes inscritos e estado desconhecido desde 2024, sem resultados nas fontes consultadas; o tanezumab não está autorizado para esta indicação [6, 67, 85]. O ensaio de rastreio STARFISH (NCT05684692), de fase 2, avalia siltuximab e erenumab contra placebo na dor da schwannomatose em adultos e está a recrutar, com conclusão primária prevista para novembro de 2027 [67]. O PNDS francês considera ainda por avaliar o lugar das terapêuticas sistémicas e génicas na schwannomatose não-NF2 [18].

7.8. Divergências entre os PNDS franceses e as outras diretrizes

7.9. Novidades dos últimos 6 a 12 meses

Nenhuma destas novidades corresponde a pedido de autorização, parecer regulamentar ou autorização; trata-se de estudos observacionais, resultados de fase 2 em registo, protocolos e ensaios ainda não iniciados.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. NF2-SWN: riscos para progenitores, irmãos e descendentes

A NF2-SWN transmite-se de forma autossómica dominante, e cada filho de um doente tem até 50% de probabilidade de herdar a variante: 50% se a variante for germinativa e menos de 50% se o doente for mosaico [2]. A penetrância é dependente da idade, quase completa aos 60 anos, e próxima de 100% numa vida média [1, 2]. Há forte correlação intrafamiliar do curso clínico, com grande variabilidade entre famílias, embora existam diferenças dentro das famílias e mesmo entre gémeos idênticos [1, 2]. A afirmação clássica de que cerca de metade dos doentes têm um progenitor afetado foi revista: no estudo inglês de 2023, com 1084 doentes vivos, apenas 23% tinham herdado a doença de um progenitor afetado; excluindo doentes sem diagnóstico molecular confirmado ou sem schwannomas vestibulares bilaterais, a frequência de casos de novo manteve-se em 72%, e quase metade destes eram mosaicos [8]. A estimativa de 2010 era de 56% de casos por variante de novo [10].

Se o probando for mosaico (variante ausente em tecido não afetado ou com fração alélica claramente inferior a 50%), presume-se que os progenitores não têm a variante e que os irmãos não estão em risco [2]. Se o probando tiver uma variante germinativa não detetada no sangue de nenhum progenitor, o risco para os irmãos é ligeiramente superior ao da população por possível mosaicismo germinativo parental; até hoje, todos os progenitores com mais de um filho afetado tinham variante detetável em sangue e estavam clinicamente afetados, e só existe um relato de dois filhos afetados de progenitores aparentemente saudáveis, anterior aos testes moleculares [2]. O Oxford Desk Reference indica que, se a pele, os olhos e a ressonância cerebral e espinhal dos progenitores forem normais, o risco de recorrência é muito baixo (inferior a 1%) [1]. A exclusão dos irmãos como familiar qualificante nos critérios atuais resulta precisamente desta baixa probabilidade de recorrência por mosaicismo germinativo, em comparação com a probabilidade de um schwannoma vestibular unilateral casual num irmão [2, 27]. Como a idade de início é habitualmente consistente dentro das famílias, em geral não é necessário oferecer vigilância a progenitores assintomáticos [2]; o Oxford Desk Reference recomendava, sem história familiar, avaliar os progenitores com menos de 60 anos com exame da pele, avaliação oftalmológica e ressonância craniana e espinhal com gadolínio [1]. Uma história familiar aparentemente negativa só pode ser confirmada se o probando for mosaico ou se nenhum progenitor tiver a variante [2].

O risco para os filhos de um doente em mosaico depende da fração alélica no sangue. Os doentes em mosaico com schwannomas vestibulares bilaterais têm menos de 50% de probabilidade de ter um filho afetado; se a variante for detetada em vários tumores mas não em leucócitos, o risco para a descendência é provavelmente inferior a 1% [2]. Na série de 1055 casos de novo, todos os progenitores de crianças afetadas com variante pontual de NF2 tinham variante mosaico detetável, e os riscos para a descendência parecem correlacionar-se com a fração alélica em sangue [32]. O protocolo inglês de 2023 fornece riscos estimados de transmissão para doentes em mosaico, derivados do teste de mais de 1000 indivíduos no serviço de Manchester, e mais baixos do que os usados anteriormente [14]. A diretriz ERN GENTURIS para a schwannomatose estima uma taxa de transmissão inferior a 10% nos casos isolados sem história familiar e com teste negativo de LZTR1 e SMARCB1 [13].

8.2. Teste preditivo e rastreio dos familiares

O teste preditivo exige a identificação prévia da variante familiar; quando o probando é mosaico, a identificação da mesma variante em mais de um tumor permite o teste preditivo da descendência [2]. Antes de existirem variantes identificáveis, o teste preditivo podia ser feito por ligação genética em famílias com vários afetados e diagnóstico típico [1]. Como a vigilância começa na infância e a deteção precoce altera a gestão, o teste preditivo antes dos 18 anos é benéfico; muitos pais preferem conhecer o estado genético do filho antes de iniciar rastreio, para evitar exames desnecessários, e deve planear-se como os resultados são comunicados aos pais e às crianças [1, 2]. A ClinGen classifica a actionability da NF2-SWN como forte em adultos e em idade pediátrica, refletindo o valor da vigilância pré-sintomática [6]. Nos descendentes em risco sem teste possível ou que o recusem, o Oxford Desk Reference propunha avaliação oftalmológica na primeira infância, revisão anual de lesões sintomáticas até ao início da adolescência, rastreio de schwannomas vestibulares a partir do início da adolescência e ressonância craniana e espinhal completa aos 15 e aos 30 anos, com alta da vigilância se tudo for normal aos 30 anos e não houver outras manifestações, salvo em famílias de início tardio [1]. O protocolo inglês de 2023 propõe vigiar até que o risco de ter a doença desça abaixo de um limiar pragmático de 1%, que, com os riscos de transmissão revistos, pode ser atingido mais cedo [14]. O consentimento do teste deve abordar as consequências socioeconómicas, a necessidade de seguimento prolongado e as limitações do teste, em contexto de aconselhamento genético formal; o armazenamento de DNA deve ser considerado nos probandos sem diagnóstico molecular [2]. O PNDS francês da NF2 situa a pesquisa da variante familiar nos filhos de um doente entre os 6 e os 14 anos, após discussão com os pais e quando a criança já tolera ressonância sem sedação; um resultado positivo leva a avaliação completa (ressonância cerebral e espinhal, audiometria e consulta especializada) e a seguimento ajustado a essa avaliação [17]. Se a variante do progenitor não for conhecida, propõe ressonância cerebral com cortes finos nos canais auditivos internos e, se normal, repetição a cada 5 anos até aos 20 anos, idade a partir da qual o aparecimento de schwannomas vestibulares é considerado excecional [17]. No anúncio do diagnóstico, o doente deve ser informado da natureza genética da doença e da utilidade da consulta de genética, da vigilância clínica (neurológica, otorrinolaringológica, oftalmológica) e radiológica ao longo da vida, das opções terapêuticas (vigilância, cirurgia, radioterapia, bevacizumab), de que só se tratam os tumores que o justificam, do interesse do seguimento num centro especializado, dos riscos auditivos, neurológicos e visuais, das atividades perigosas em caso de surdez ou de alteração do equilíbrio, dos ensaios clínicos e da associação de doentes [17]. O aconselhamento genético, por médico com formação específica ou conselheiro em genética, pode repetir-se as vezes necessárias, deve preceder a prescrição do teste (com informação sobre o direito de não o realizar) e o resultado é entregue em consulta individual, com apoio psicológico se desejado [17].

8.3. Schwannomatose relacionada com SMARCB1 e LZTR1

A herança é autossómica dominante com penetrância reduzida. Menos de 20% dos doentes têm um progenitor afetado; nos casos simples, a proporção de variantes de novo é de cerca de 30% na LZTR1-SWN e de 10% na SMARCB1-SWN; e um progenitor portador pode não ter sintomas [3]. A penetrância é estimada entre 40% e 50%, mais elevada em SMARCB1 [3, 13]. Uma revisão de 2025 escreve, a propósito de portadores de variantes de SMARCB1 sobreviventes de famílias com tumores rabdoides, que a penetrância da SMARCB1-SWN é elevada, «provavelmente 100%», citando a diretriz ERN GENTURIS, que, contudo, apresenta a estimativa de 40% a 50% para a schwannomatose em geral; esta divergência mostra que a penetrância de SMARCB1 não está estabelecida [12, 13]. Os irmãos de um probando com progenitor portador têm 50% de risco de herdar a variante, mas um risco de schwannomas e/ou meningiomas inferior por penetrância reduzida; foi descrito um caso de mosaicismo germinativo materno em SMARCB1 [3]. Os familiares em segundo grau têm 25% de probabilidade de ter a variante; o risco de transmissão pode ser bastante inferior em pessoas mosaico; e o rastreio em cascata não é geralmente recomendado aos familiares de doentes com 22q-SWN confirmada [16]. O aconselhamento sobre o risco de transmissão de 50% nos portadores de variante herdada e sobre a penetrância reduzida de LZTR1 é uma recomendação forte da diretriz ERN GENTURIS [13]. O teste preditivo de menores pode ser benéfico, porque a vigilância começa por volta dos 12 anos [3]. Os portadores incidentais de LZTR1 sem história pessoal ou familiar devem ser informados sobre a penetrância reduzida e referenciados para aconselhamento, sem imagem de rastreio [3, 13]. O PNDS francês das schwannomatoses estabelece que o teste pré-sintomático só é possível com a variante identificada no caso índice, se discute com os pais a partir da adolescência e não deve propor-se antes dos 12–14 anos, por causa da penetrância incompleta e do início habitual depois da puberdade; um filho portador inicia vigilância radiológica a partir da adolescência [18]. Aos familiares assintomáticos portadores de variante de SMARCB1 ou LZTR1 propõe-se ressonância cerebral com estudo dos canais auditivos internos (schwannoma vestibular unilateral possível com LZTR1, excecional com SMARCB1, e meningiomas possíveis com SMARCB1), ressonância panraquidiana e, se possível, imagem de corpo inteiro para estimar a carga tumoral [18]. O aconselhamento prévio ao teste inclui a obrigação de informar a família em caso de diagnóstico de uma alteração genética [18]. Quanto às variantes de LZTR1 encontradas por sequenciação pangenómica, a revisão de 2021 da lei francesa de bioética passou a permitir a comunicação de achados adicionais quando estes abrem medidas de prevenção ou cuidados; mas, com uma frequência de variantes patogénicas de 1 em 281 pessoas no gnomAD contra uma prevalência de LZTR1-SWN de 1 em 527 000, o risco de schwannomatose de um portador sem história pessoal ou familiar é inferior a 1%, e o PNDS desaconselha vigilância radiológica sem schwannomas, dor ou outros sintomas sugestivos na pessoa ou na família [8, 18].

8.4. Diagnóstico pré-natal, teste genético pré-implantação e gravidez

Identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT-M) são possíveis; o momento ideal para avaliar o risco e discutir estas opções é antes da gravidez [2, 3]. A diretriz da ERN GENTURIS sobre aconselhamento reprodutivo em síndromes de predisposição a cancro recomenda, com força forte, oferecer aconselhamento reprodutivo a todas as pessoas com síndrome de predisposição e aos familiares relevantes em idade reprodutiva, de forma completa, equilibrada, atempada e não diretiva; incentivar os casais que consideram diagnóstico pré-natal a refletir antes da conceção sobre a continuação ou interrupção da gravidez; garantir acesso a equipa multidisciplinar (aconselhador ou geneticista, especialista em diagnóstico pré-natal, especialista em fertilidade e psicólogo); e oferecer aconselhamento longitudinal, desde o diagnóstico e ao longo da idade reprodutiva, a homens e mulheres, incluindo os parceiros [86]. As opções a apresentar incluem conceção natural com assunção do risco, diagnóstico pré-natal, PGT, doação de gâmetas, adoção e teste preditivo pós-natal, com informação realista sobre taxas de sucesso, possibilidade de obter apenas embriões afetados e enquadramento legal de cada país [86]. A diretriz específica da schwannomatose recomenda discutir os riscos de transmissão e as opções de diagnóstico pré-natal e pré-implantação na idade reprodutiva ou na transição para cuidados de adultos [13]. O percurso ERN GENTURIS para a NF2-SWN inclui entre os objetivos a disponibilidade de testes fiáveis para diagnóstico pré-natal e pré-implantação [16]. Em França, o PNDS da NF2 admite diagnóstico pré-natal e pré-implantação nas formas familiares e esporádicas desde que a variante esteja identificada, diagnóstico pré-natal não invasivo de exclusão quando a variante procurada no feto é pontual, patogénica e de origem paterna, e diagnóstico pré-natal também em doentes em mosaico, cujo risco de transmissão é muito inferior a 50% mas não está definido com precisão [17]. Pelo contrário, o PNDS das schwannomatoses não-NF2 não propõe diagnóstico pré-natal nem pré-implantação para SMARCB1 e LZTR1, invocando a penetrância incompleta e a expressividade variável com início após a puberdade, em divergência com o GeneReviews e com a diretriz europeia de aconselhamento reprodutivo, que tratam estas opções como disponíveis uma vez conhecida a variante [3, 18, 86].

Na gravidez, não há evidência convincente de que os schwannomas aumentem, mas os meningiomas podem sofrer efeitos hormonais, pelo que deve avaliar-se o risco de hipertensão intracraniana nas mulheres que planeiam engravidar [2]. A ressonância lombossagrada antes de analgesia regional é especialmente relevante no parto, como mostram relatos anestésicos de parturientes com NF2-SWN [2]. O PNDS francês considera que a gravidez não parece alterar a evolução da doença nem dos tumores e que a via de parto se decide caso a caso com a obstetrícia: a analgesia epidural e o parto vaginal com esforços expulsivos, com possível fuga de líquido cefalorraquidiano, estão contraindicados perante tumores espinhais que comprimam a medula ou tumores da fossa posterior com risco de herniação, o que torna alguns partos de alto risco [17]. O bevacizumab e o brigatinib têm toxicidade embriofetal segundo os respetivos rótulos, que recomendam contraceção eficaz e não amamentar [19, 65].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e incidência: o que cada número mede

A diferença entre incidência ao nascimento e prevalência diagnóstica reflete o atraso diagnóstico e a sobrevivência reduzida [6, 22]. A prevalência da NF2-SWN não deve ser transferida para as outras schwannomatoses, nem a frequência combinada de LZTR1/SMARCB1 para cada gene isoladamente. A elevada taxa de novo, a menor aptidão reprodutiva dos heterozigotos (mais acentuada no sexo masculino) e a frequência do mosaicismo tornam improvável a existência de populações com taxas substancialmente diferentes, segundo os autores da revisão de 2025; não se descreveram efeitos fundadores nas fontes consultadas [22]. A frequência populacional de variantes de perda de função de LZTR1 (cerca de 1 em 310 no gnomAD) contrasta com a raridade da LZTR1-SWN, o que reforça que a frequência de variantes não mede a frequência da doença [13, 36].

9.2. Dados por região e populações especiais

Os dados epidemiológicos mais robustos provêm do Reino Unido, cujo serviço nacional comissionado desde 2009 mantém uma base de dados nacional, e da Finlândia [8, 22]. Os dados norte-americanos disponíveis nas fontes consultadas são sobretudo de coortes clínicas e ensaios multicêntricos (Massachusetts General Hospital, Johns Hopkins, NYU, Mayo Clinic e consórcio NFCTC), não de prevalência populacional; a revisão de 2025 estima cerca de 100 novos casos anuais nos Estados Unidos com base na incidência de 1992 [22, 40, 60]. Em França, a coorte de dois centros nacionais de referência (551 doentes) e a série molecular de Paris documentam a organização em centros nacionais [44, 47]. Na Alemanha, a classificação de gravidade foi desenvolvida em 168 doentes [41]. No Japão foi realizado o ensaio da vacina anti-VEGFR, e na China o ensaio com icotinib e os novos ensaios registados em 2026 [67, 69, 71]. Os PNDS franceses de 2021 e 2025 não apresentam dados epidemiológicos próprios de França e usam as estimativas britânicas para a LZTR1-SWN e a SMARCB1-SWN [17, 18]. Não foram encontrados nas fontes consultadas dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil; esta ausência não prova inexistência de estudos.

Nos grupos especiais, as crianças apresentam fenótipo mais grave, com carga tumoral elevada e manifestações oculares e cutâneas precoces, e respondem menos ao bevacizumab do que os adultos [39, 56, 59]. Os doentes com início depois dos 30 anos têm menos tumores e menos testes genéticos realizados [40]. Os doentes com 70 anos ou mais e apenas schwannomas vestibulares bilaterais têm probabilidade muito baixa de variante detetável em sangue (cerca de 6%), e muitos casos serão coincidências de tumores esporádicos [22, 27]. Na schwannomatose não-NF2, a dor crónica e a ansiedade ou depressão são as principais causas de incapacidade, e as pessoas com deficiência auditiva e visual combinada na NF2-SWN grave têm necessidades especiais de comunicação [13, 22].

9.3. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN GENTURIS (European Reference Network on Genetic Tumour Risk Syndromes), que publicou a diretriz da schwannomatose (2022), a diretriz de aconselhamento reprodutivo (2026) e os percursos do doente para a NF2-SWN (atualização textual de 2023) e para a schwannomatose não-NF2 (2026), com lista de associações de doentes [13, 16, 86]. A lista de diretrizes clínicas redigidas pela ERN GENTURIS consultada em 7 de outubro de 2026 inclui a schwannomatose, mas não uma diretriz formal específica para a NF2-SWN; a posição europeia sobre a NF2-SWN está expressa no percurso do doente e em membros da rede que coassinaram o consenso de 2022 e o protocolo inglês [4, 14, 16]. As organizações de doentes e registos listados pelo GeneReviews e pelo Oxford Desk Reference incluem a Children's Tumor Foundation e o NF Registry (Estados Unidos), a Neurofibromatosis Network, a Acoustic Neuroma Association, a Nerve Tumours UK, a The Neuro Foundation (citada no Oxford Desk Reference), o International Schwannomatosis Database e, na diretriz europeia, a Schwannoma Support UK, a associação italiana NF2 Project e a NF Patients United [1–3, 13].

Em França, a rede de doenças raras organiza-se num centro de referência constitutivo para a NF2-SWN e as schwannomatoses no serviço de neurocirurgia do Hospital Pitié-Salpêtrière (Assistance Publique–Hôpitaux de Paris), com centros de competência associados em Lille (Hospital Roger Salengro), Bordéus (Hospital Pellegrin), Lyon (Hospital Neurológico Pierre Wertheimer, Bron) e Marselha (Hospital Nord) e, para as schwannomatoses não-NF2, também em Toulouse (CHU Purpan) [17, 18]. Uma RCP nacional NF2-schwannomatoses reúne-se trimestralmente para os casos difíceis [18]. Os PNDS servem de referência ao médico assistente para estabelecer, com o médico conselheiro do seguro de doença, o protocolo de cuidados de um pedido de isenção do copagamento (ALD «fora da lista»), e identificam os usos fora da autorização de introdução no mercado [17, 18]. A associação de doentes de referência é a Association Neurofibromatoses et Recklinghausen (ANR), que reúne pessoas com NF1, NF2-SWN e schwannomatose não-NF2, é apresentada a todos os doentes seguidos nos centros, publica cartas informativas validadas, financia investigação, organiza um colóquio anual e indica referentes para a schwannomatose; existe também um grupo francófono de doentes nas redes sociais (NF2 Crew-Francophone) [17, 18].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Li e Liu publicaram em 2025, na Frontiers in Medicine, o caso de uma rapariga de 10 anos observada no Shenzhen Eye Hospital (China) em junho de 2023 por «visão turva há mais de 7 anos» [89]. Aos 3 anos, os pais notaram alteração visual bilateral, e a criança foi diagnosticada com ambliopia e tratada durante 7 anos sem melhoria, sendo depois referenciada à consulta de oncologia ocular [89]. Ao exame, tinha uma massa mole cor de pele com 1,3 × 1,3 cm no couro cabeludo e três massas moles do tamanho de um dedo no abdómen, notadas desde o nascimento e crescentes; a acuidade visual era de 0,5 no olho direito e 0,3 no esquerdo [89]. O exame com lâmpada de fenda mostrou opacidade subcapsular posterior do cristalino direito; a fundoscopia mostrou uma membrana a cobrir a retina macular direita; a tomografia de coerência ótica mostrou uma membrana epirretiniana à direita e, à esquerda, espessamento do neuroepitélio com limites mal definidos e uma membrana «em chama» projetada para o vítreo, compatível com hamartoma retiniano; a angiografia fluoresceínica mostrou tortuosidade vascular e hiperfluorescência (figura 1 do artigo original) [89]. A ecografia e a ressonância magnética mostraram uma lesão intraconal esquerda junto ao músculo reto lateral (cerca de 28 × 5,8 mm) estendendo-se ao canal ótico, lesão cervical posterior esquerda, lesão sublingual, lesões nos dois ângulos pontocerebelosos sem alargamento dos canais auditivos internos, captação ao longo dos dois nervos trigémios e lesão ovoide no trajeto parasselar do nervo oculomotor esquerdo, todas interpretadas como schwannomas (figura 2 do artigo original) [89].

A sequenciação de exoma do probando, dos pais e da irmã identificou na criança uma variante de NF2 descrita como c.626_635del, com desvio da grelha de leitura, ausente nos familiares e não descrita previamente; a biópsia de uma massa abdominal em junho de 2023 confirmou o diagnóstico (figura 3 do artigo original) [89]. O artigo não indica o transcrito de referência e descreve a variante como heterozigótica nos resultados e como «homozigótica» num parágrafo seguinte, pelo que a nomenclatura não pode ser normalizada com segurança a partir da publicação e a referência a homozigotia deve ser lida como inconsistência do relato. Os autores reviram 158 casos publicados de NF2-SWN com manifestações oftalmológicas, com défice visual em 64%, estrabismo em 38%, catarata em 25%, anomalias retinianas em 23% e hamartoma retiniano em 16% [89].

Aplicando os critérios de 2022, as lesões bilaterais dos ângulos pontocerebelosos interpretadas como schwannomas apontam para schwannomas vestibulares bilaterais, embora o relato não descreva canais auditivos alargados nem avaliação audiológica; mesmo sem esse critério, a criança tinha vários critérios minor (schwannomas múltiplos, incluindo cutâneos, catarata subcapsular juvenil, hamartoma retiniano e membrana epirretiniana antes dos 40 anos), e a variante de desvio da grelha em sangue constituiria um critério major se classificada como patogénica, classificação que o artigo não apresenta segundo a ACMG/AMP [4, 89]. O caso ilustra os sinais de alerta pediátricos enumerados pelo GeneReviews (schwannomas cutâneos presentes desde o nascimento, catarata, hamartoma retiniano) e o risco de atribuir a perda visual a ambliopia sem exame do cristalino e da retina [2, 89]. Ilustra também que, sendo a variante truncante e de novo, a criança tem risco de 50% de a transmitir a cada filho e que os irmãos não estão em risco aumentado se os pais forem negativos, salvo mosaicismo germinativo raro [2]. O relato não descreve o tratamento nem o seguimento auditivo e neurológico; por isso não deve ser usado como modelo de conduta, que deve seguir o programa de vigilância da secção 11 [2, 15].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Mortalidade, sobrevivência e fatores prognósticos

A esperança de vida da NF2-SWN está reduzida. Na série clínica de 1992, a idade média à morte foi de 36,25 anos em 40 casos, e todas as mortes exceto uma resultaram de complicações da doença [26]; o GeneReviews indica uma idade média à morte de 36 anos e uma sobrevivência atuarial após o diagnóstico que aumentou de 15 para mais de 30 anos [2]. Antes de 1990, a sobrevivência média após o diagnóstico era de apenas 15 anos, e a perda de função de nervos cranianos baixos com pneumonia de aspiração é um diagnóstico final comum [22]. No registo britânico de 368 doentes, o risco relativo de morte aumentou 1,13 vezes por cada ano de diminuição da idade ao diagnóstico (IC 95% 1,08–1,18) e foi 2,51 vezes maior com meningiomas intracranianos (IC 95% 1,38–4,57); o risco foi muito baixo nos portadores de variantes de sentido trocado [48]. Na análise nacional de 1192 doentes (241 mortes em 10 995 doentes-ano), o diagnóstico precoce e os meningiomas intracranianos associaram-se a maior mortalidade e o mosaicismo a menor; as variantes de splicing e de sentido trocado tiveram menor mortalidade do que as truncantes, as de splicing nos exões 6–15 menor do que nos exões 1–5 (OR 0,333; IC 95% 0,129–0,858), e a mortalidade dos doentes diagnosticados em décadas mais recentes foi menor [90]. Na série de Manchester de 353 doentes acompanhados entre 1990 e 2020 (60 mortes, 17,0%), os doentes assintomáticos ao diagnóstico tiveram maior intervalo até à intervenção e melhor sobrevivência; os que se apresentaram sintomáticos antes dos 16 anos e depois dos 40 tiveram pior sobrevivência do que os de 26–39 anos, e os heterozigóticos constitucionais de novo tiveram pior sobrevivência do que os mosaicos ou os casos herdados [50]. A organização de quatro centros de tratamento em Inglaterra a partir de 2009 associou-se a melhoria adicional da sobrevivência, e o uso de bevacizumab pode ter contribuído para essa melhoria [22]. Na schwannomatose não-NF2, a esperança de vida não está habitualmente reduzida, mas a qualidade de vida é fortemente afetada [9, 13].

11.2. Vigilância na NF2-SWN

Não se sabe se a ressonância antes dos 10 anos traz benefício nem em que idade pode ser interrompida com segurança [2]. O PNDS francês fundamenta o seguimento radiológico anual na necessidade de conhecer a história natural de cada tumor e de adaptar o tratamento mesmo sem sintomas, sabendo que o aparecimento de novos tumores depois dos 20–25 anos é raro [17]. As diferenças entre fontes refletem época e população: o Oxford Desk Reference de 2017 descrevia um protocolo para descendentes em risco sem teste molecular, o GeneReviews aplica-se a afetados e a pessoas em risco cujo estado genético não pode ser esclarecido, e a atualização AACR de 2025 é dirigida à idade pediátrica e acrescenta a ressonância de corpo inteiro e a ressonância espinhal periódica [1, 2, 15]. A hipertensão intracraniana pode ser pouco sintomática, o que justifica vigilância oftalmológica (papiledema) e radiológica sistemáticas [44]. Em doentes sob bevacizumab, a vigilância inclui pressão arterial e proteinúria, e a resposta avalia-se por volumetria e por audiometria com reconhecimento de palavras [19, 49, 62]. Nos que se submetem a cirurgia programada após bevacizumab, deve planear-se o intervalo de suspensão [61]. Os instrumentos de avaliação usados em estudos incluem o questionário de qualidade de vida específico NFTI-QOL e os critérios de resposta REiNS [49, 72], e a classificação de gravidade em três graus é uma ferramenta proposta para comunicação clínica [41].

11.3. Vigilância na schwannomatose relacionada com SMARCB1 e LZTR1

A diretriz europeia, o GeneReviews e a AACR concordam no intervalo de 2–3 anos e na avaliação anual da dor, mas diferem na idade de início (10 a 14 anos) e na inclusão sistemática da ressonância de corpo inteiro; o custo e a cobertura limitada pelos seguros restringem o seu uso [3, 13, 15]. O PNDS francês de 2025 reconhece que a frequência da imagem não é consensual, admite intervalos anuais ou bienais conforme a carga tumoral e dispensa a imagem sistemática quando o estudo cerebral e espinhal é normal; considera a imagem de corpo inteiro menos sensível do que a cerebral e a panraquidiana, mas justificável no seguimento longitudinal pelo risco de malignização [18]. A transição para cuidados de adultos deve ser planeada por um profissional dedicado, porque muitos sintomas se tornam mais evidentes depois dessa fase [16].

12. Resumo e Considerações Finais

A NF2-SWN é uma síndrome autossómica dominante de penetrância quase completa, causada pela perda de função da merlina, com schwannomas vestibulares bilaterais, outros schwannomas, meningiomas, ependimomas e alterações oculares juvenis, e com mortalidade precoce que melhorou com os centros especializados [2, 22, 90]. A nomenclatura de 2022 agrupou-a com as schwannomatoses relacionadas com SMARCB1, LZTR1 e 22q, que se distinguem pela ausência de schwannomas vestibulares bilaterais, de ependimomas e de alterações oculares, pela dor como sintoma dominante, pela penetrância reduzida e pelo mecanismo de três passos e quatro golpes [3, 4]. A distinção entre estas entidades é sobretudo molecular, e o mosaicismo de NF2, presente em cerca de metade ou mais dos casos de novo, obriga a testar sangue e, sempre que possível, pelo menos dois tumores anatomicamente independentes [4, 32]. As correlações genótipo–fenótipo de NF2 (variantes truncantes nos exões 2–13 mais graves; sentido trocado, grandes deleções, exões 14–15 e mosaicismo mais ligeiros) informam o prognóstico e o aconselhamento [2, 22].

A vigilância anual com ressonância cerebral desde cerca dos 10–12 anos, audiometria e exame oftalmológico é a base da NF2-SWN, enquanto a schwannomatose não-NF2 exige imagem a cada 2–3 anos e avaliação anual da dor e do estado psicológico [2, 13, 15]. A radioterapia de tumores benignos aumenta o risco de malignidade e deve ser evitada, sobretudo em crianças [2, 53]. Nenhum medicamento está autorizado para estas doenças; o bevacizumab, usado fora de indicação, estabiliza ou reduz schwannomas vestibulares e preserva a audição numa parte dos doentes, com toxicidade renal e hipertensiva cumulativa e menor benefício em jovens, e o brigatinib mostrou respostas sobretudo em meningiomas e schwannomas não vestibulares num ensaio de fase 2 sem controlo [21, 49, 62]. Os riscos de transmissão variam de 50% nos portadores germinativos a menos de 1% em alguns mosaicos, e as variantes incidentais de LZTR1 não justificam diagnóstico nem vigilância por si só [2, 13]. Os PNDS franceses de 2021 e 2025 acrescentam um circuito de urgências neurológicas e neurossensoriais, a corticoterapia imediata na surdez súbita, esquemas de bevacizumab com espaçamento após um ano de resposta e um algoritmo da dor neuropática por linhas, mas divergem das outras fontes na radiocirurgia, na intensidade da vigilância dos filhos e na recusa do diagnóstico pré-natal na schwannomatose não-NF2 [17, 18]. A ERN GENTURIS, os centros nacionais de referência e as associações de doentes são parte do percurso assistencial, e a investigação atual concentra-se em ensaios de plataforma, novos alvos da via MEK e imunoterapia, e em métodos ultrassensíveis de deteção de mosaicismo [16, 46, 67].

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