Rombencefalossinapse e Síndrome de Gómez-López-Hernández (incluindo MCTT/CEBALID por MN1)

Malformação do rombencéfalo em que os hemisférios cerebelosos se fundem na linha média com ausência total ou parcial do vérmis; ocorre isolada, como núcleo da síndrome de Gómez-López-Hernández (com alopecia não cicatricial e anestesia trigeminal), associada a traços VACTERL ou a holoprosencefalia posterior, e como forma atípica na síndrome por truncagem C-terminal de MN1.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A rombencefalossinapse (RES) é tratada como uma classe: a malformação cerebelosa é o elemento comum e as entidades distinguem-se pelos achados extracerebelosos e, numa delas, pela causa molecular. A tabela resume as cinco entidades do âmbito; a variante da rombencefalossinapse com traços VACTERL (vertebrais, anais, cardíacos, traqueoesofágicos, renais e dos membros) e hidrocefalia e a hipoplasia pontocerebelosa tipo 1B com rombencefalossinapse são resumidas.

As duas entidades com entrada própria no OMIM têm estatutos diferentes: a GLHS (601853) está classificada como fenótipo mendeliano cuja base molecular não foi identificada, sem gene associado, ao passo que a MCTT, registada sob o título CEBALID (618774), está ligada a variantes heterozigóticas de MN1 (gene 156100), com herança autossómica dominante [4, 6, 14]. A associação da GLHS a genes de regulação da cromatina, que figura em algumas compilações de doenças genéticas, não tem sustentação em nenhuma das fontes consultadas: a etiologia da síndrome continua desconhecida [1, 5, 11, 13].

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras

A primeira descrição de uma malformação com fusão dos hemisférios cerebelosos remonta a 1914, na autópsia de um homem de 28 anos; desde então foram publicados mais de 150 indivíduos com rombencefalossinapse [13]. A síndrome que viria a ter o nome de dois neurologistas pediátricos de origem hispânica, Manuel Gómez e Arturo López-Hernández, foi delineada antes de se conhecer a natureza da malformação cerebral subjacente [10, 39]. Em 1979, Gómez, na Mayo Clinic, descreveu uma menina com braquicefalia, hipertelorismo, estrabismo convergente, queratite intersticial, analgesia facial bilateral com reflexos corneanos ausentes e uma área de alopecia congénita na região occipital e parietal posterior; a criança tinha hipotonia generalizada no início da vida e, aos 4 anos e 9 meses, défice intelectual moderado e défice cerebeloso grave com ataxia da marcha e do tronco, sem atingimento de outros pares cranianos [2]. Gómez propôs a designação «displasia cerebelo-trigeminal e dérmica focal» e interpretou o quadro como uma paragem do desenvolvimento da ectoderme que dá origem à placa alar do rombencéfalo, à epiderme sobrejacente, ao núcleo motor do trigémio e às placódes trigeminais [2].

Em 1982, López-Hernández descreveu duas meninas mexicanas não aparentadas com craniossinostose, ataxia, anestesia trigeminal e uma área de alopecia parietal, associadas a uma anomalia de fusão entre a ponte e o vérmis que designou «atresia do quarto ventrículo»; a anomalia foi vista apenas em tomografia computorizada (TC) e correlacionada com a ataxia, e ambas as crianças tinham hipoplasia médio-facial, opacidades corneanas bilaterais, orelhas de implantação baixa, défice intelectual e baixa estatura [40]. A natureza da malformação, uma rombencefalossinapse, só foi reconhecida com a RM de doentes posteriores [10]. Em 1997, a descrição de três novos doentes brasileiros, que elevou o total para sete, consolidou o termo «displasia cerebelo-trigémino-dérmica» e chamou a atenção para o subdiagnóstico [3].

1.2. Crescimento da casuística

A casuística publicada da GLHS cresceu lentamente: 7 casos documentados em 2000 [41], 7 a 15 casos em 2007–2008 conforme os critérios de inclusão [26, 42], 19 em 2009 [43], 21 em 2010 [44], 30 em 2013 [29], 34 em 2014 [45], 35 em 2017, com o primeiro caso do subcontinente indiano [46], cerca de 57 numa revisão sistemática de 2020 [19] e cerca de 60 em 2024 [24]. A contagem de 36 casos usada pela Orphanet tem como fonte o relato indiano de 2017 [18, 46], e a 8.ª edição do Smith refere «mais de 30» [1]. Estas contagens medem casos publicados com o rótulo de GLHS, não a frequência da síndrome, e dependem da definição adotada por cada autor.

1.3. Da síndrome nomeada ao espetro da rombencefalossinapse

O estudo sistemático de coortes de rombencefalossinapse, sobretudo a de Seattle reunida por W. B. Dobyns, D. Doherty e colaboradores, alterou a forma de ver a GLHS. Ishak e colaboradores, com a RM de 42 doentes, propuseram em 2012 uma escala de gravidade da malformação e mostraram a associação com estenose do aqueduto, fusão do tecto mesencefálico e anomalias do prosencéfalo [47]. No mesmo ano, Tully e colaboradores descreveram 53 doentes, nos quais a alopecia surgiu em 33, a anestesia trigeminal em 3, traços VACTERL em 14 e holoprosencefalia com aventriculia em 2, com sobreposição considerável entre grupos; só 17 dos 53 puderam ser classificados sem ambiguidade numa síndrome específica [10]. Os autores propuseram que a alopecia, os traços craniofaciais «tipo GLH» e a anestesia trigeminal fossem considerados anomalias associadas à rombencefalossinapse e não componentes de uma síndrome nomeada, numa analogia com o espetro da holoprosencefalia, em que a malformação cerebral e os traços craniofaciais formam um contínuo [10]. Em 2018, a mesma equipa reviu 115 indivíduos e a investigação genómica de 59 probandos, sem identificar um gene recorrente [13].

Em paralelo, a delimitação clínica da GLHS evoluiu por propostas de critérios sucessivas. Sukhudyan e colaboradores, com seis doentes da Arménia e da Suíça sem disfunção trigeminal, consideraram a rombencefalossinapse e a alopecia os únicos achados constantes e, por isso, obrigatórios, e notaram que a designação «displasia cerebelo-trigémino-dérmica» podia induzir em erro [44]. Rush e colaboradores propuseram em 2013 critérios formais [29], e Perrone e colaboradores, com 13 doentes brasileiros, propuseram em 2021 critérios que não exigem a rombencefalossinapse [11]. Um caso com alopecia e anestesia trigeminal sem rombencefalossinapse fora descrito em 2012 [19, 48].

1.4. Descoberta da primeira causa monogénica de rombencefalossinapse

Em 2020, dois grupos descreveram, de forma independente, uma síndrome causada por variantes truncantes de novo no exão terminal do gene MN1: Mak e colaboradores, com 23 indivíduos e uma forma atípica de rombencefalossinapse em 8 dos 10 com imagem disponível [30], e Miyake e colaboradores, que demonstraram em estudos celulares um efeito de ganho de função da proteína truncada [49]. A entidade recebeu o nome de síndrome por truncagem C-terminal de MN1 (MN1 C-terminal truncation, MCTT) e, no OMIM, o acrónimo CEBALID, adotado como título principal da entrada, com MCTT como designação alternativa [6]; o GeneReviews correspondente foi publicado em agosto de 2020 [5]. É a primeira causa genética definitiva de uma forma de rombencefalossinapse, embora a malformação na MCTT seja parcial e morfologicamente distinta da forma clássica [5, 30].

1.5. Classificações em vigor

A classificação da Orphanet de julho de 2026 organiza a classe em dois ramos. A rombencefalossinapse isolada (ORPHA:59315) é uma malformação cerebelosa isolada. O grupo «rombencefalossinapse sindrómica» (ORPHA:729538), situado sob as síndromes com malformação cerebelosa como traço principal, tem como membros a GLHS (ORPHA:1532), a VACTERL com hidrocefalia (ORPHA:3412) e a síndrome dismorfia facial–défice intelectual–rombencefalossinapse (ORPHA:693549, que corresponde à MCTT). O grupo «rombencefalossinapse sindrómica genética» (ORPHA:730699), na classificação das doenças genéticas raras, inclui apenas a VACTERL com hidrocefalia e a MCTT: a GLHS não está incluída no ramo genético, coerentemente com a ausência de causa conhecida [17, 18, 22, 23].

1.6. Definições das entidades do âmbito

A rombencefalossinapse é a fusão congénita, completa ou parcial, dos hemisférios cerebelosos, dos núcleos denteados e dos pedúnculos cerebelosos médios, com ausência completa ou parcial do vérmis; pode ocorrer isolada ou acompanhada de outras malformações cerebrais [17]. Designa-se isolada quando não há alopecia, anestesia trigeminal, traços VACTERL nem holoprosencefalia; na coorte de Seattle, a rombencefalossinapse foi a única malformação cerebral em 24% dos indivíduos [13].

A GLHS é definida pela Orphanet como uma síndrome neurocutânea com a associação de anomalias do cerebelo (rombencefalossinapse), dos nervos cranianos (anestesia trigeminal) e do couro cabeludo (alopecia), a que se juntam craniossinostose, hipoplasia médio-facial, opacidades corneanas bilaterais, orelhas de implantação baixa, baixa estatura, défice intelectual moderado e ataxia [18]. O Smith inclui a anestesia trigeminal no subtítulo da síndrome e na descrição original, mas também a lista entre as anomalias ocasionais, e considera que só a rombencefalossinapse e a alopecia estão presentes de forma consistente [1]. Esta divergência reflete a diferença entre os casos fundadores, selecionados pela tríade, e as séries posteriores, averiguadas pela malformação cerebral.

A MCTT é a síndrome do neurodesenvolvimento e craniofacial causada por variantes que truncam a região C-terminal da proteína MN1 e escapam ao decaimento do ARN mensageiro mediado por codões sem sentido (nonsense-mediated decay, NMD) [5, 30]. A rombencefalossinapse com traços VACTERL agrupa os doentes com defeitos de segmentação vertebral, anomalias renais, cardíacas, anorretais ou do raio radial; quando há hidrocefalia, sobrepõe-se à VACTERL com hidrocefalia (ORPHA:3412) [9, 10]. A rombencefalossinapse com holoprosencefalia posterior e aventriculia é uma forma rara em que os hemisférios cerebrais estão fundidos com predomínio occipital e os ventrículos laterais e o terceiro ventrículo estão ausentes [10].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Embriologia do cerebelo e do território trigeminal

O cerebelo deriva do rombómero 1 e o núcleo e o gânglio do trigémio relacionam-se com o rombómero 2; a fronteira entre o mesencéfalo e o rombencéfalo estabelece-se por volta dos 17 a 19 dias de desenvolvimento, e os gânglios trigeminais tornam-se visíveis na quarta semana a partir da crista neural, da placa do teto e da placóde trigeminal, esta última situada na ectoderme superficial que corresponde à futura região temporal [19]. Todos estes primórdios são de origem ectodérmica, o que oferece uma explicação embriológica para a coexistência de rombencefalossinapse, anestesia trigeminal e alopecia temporal ou parietal [2, 19]. O organizador ístmico, na junção entre o mesencéfalo e o metencéfalo, é definido pela expressão de OTX2 e GBX2, e defeitos deste centro de sinalização foram propostos como origem da estenose do aqueduto associada à rombencefalossinapse [24, 52].

Ishak e colaboradores verificaram que a gravidade da rombencefalossinapse se correlaciona com a fusão das amígdalas cerebelosas e com anomalias mesencefálicas, como a estenose do aqueduto e a fusão mediana do tecto, o que sustenta uma perturbação do padrão dorsoventral como mecanismo [47]. O estudo neuropatológico de 40 fetos levou à hipótese de genes que regulam a formação da placa do teto e do primórdio cerebeloso mediano na junção entre o mesencéfalo e o primeiro rombómero [31]. Outras hipóteses incluem a subexpressão de um gene de organização dorsoventral e a perda das células da anlage cerebelosa anterior destinadas ao vérmis [24]. A mesencefalossinapse, ou não clivagem dos colículos, acompanha muitas vezes a rombencefalossinapse: numa série neuropatológica de 115 casos de hidrocefalia obstrutiva fetal entre as 15 e as 41 semanas, esteve presente em 44 (38,3%), associou-se a 67% das patologias graves do aqueduto e, em 75% dos casos, coexistiu com outras anomalias do sistema nervoso central, incluindo rombencefalossinapse e holoprosencefalia [53]. Um estudo neuropatológico de 2026 mostrou que o proteoglicano de sulfato de queratano não é expresso no cerebelo fetal nem nas disgenesias cerebelosas, incluindo a rombencefalossinapse, o que afasta a sua participação na patogénese [54]. A rombencefalossinapse não é conhecida em animais, nem espontânea nem experimental, o que limita o estudo do mecanismo [10].

Tully e colaboradores interpretaram o conjunto de malformações como um defeito de campo de desenvolvimento: uma via biológica comum ao cerebelo, aos gânglios trigeminais, ao crânio, à face e a áreas focais do couro cabeludo, que a holoprosencefalia com aventriculia estende ao prosencéfalo e os traços VACTERL à somitogénese e ao raio radial [10]. Aldinger e colaboradores acrescentaram como mecanismos possíveis a especificação dos destinos celulares do vérmis, mecanismos partilhados com a associação VACTERL e uma interação entre genes e ambiente, por analogia com os defeitos vertebrais em que a perda parcial de função da via Notch se combina com hipoxia in utero [13].

2.2. Argumentos a favor de uma base genética

A malformação é estereotipada, como a holoprosencefalia ou a síndrome de Joubert; associa-se de forma consistente a outras malformações de origem embrionária precoce; e não se relaciona com prematuridade nem com eventos pré-natais, o que, no seu conjunto, sugere uma base genética [13]. Contudo, a recorrência familiar é excecional: em toda a literatura revista até 2018 só houve duas famílias com recorrência possível, um par de fetos irmãos numa série de 40 fetos [31] e duas meias-irmãs com rombencefalossinapse parcial, holoprosencefalia e uma deleção intragénica de ZIC2 [55], cujo diagnóstico de rombencefalossinapse foi contestado e não foi confirmado pela equipa de Seattle [10, 13]. A rombencefalossinapse surgiu em pelo menos quatro famílias consanguíneas sem recorrência, uma delas com 10 irmãos não afetados; seis adultos com rombencefalossinapse tiveram 11 filhos, nenhum com a malformação [13].

Estes dados levaram à hipótese de variantes dominantes de novo, germinativas ou em mosaico. A existência de dois pares de gémeos monozigóticos discordantes na coorte de Seattle é compatível com mosaicismo pós-zigótico, com um defeito de impressão genómica (por exemplo, na região 11p15) ou com insuficiência de perfusão vascular pré-natal [13]. A ausência de recorrência em famílias consanguíneas contraria uma herança autossómica recessiva como explicação geral [13], embora casos com pais consanguíneos tenham levado alguns autores a colocar essa hipótese [45, 46].

2.3. A causa da síndrome de Gómez-López-Hernández continua desconhecida

Nenhuma fonte consultada identifica um gene para a GLHS. O Smith (2022) e o GeneReviews da MCTT (2020) afirmam que a causa é desconhecida e que todos os casos foram esporádicos [1, 5], e a Orphanet regista a herança como «não aplicável» [18]. Os estudos moleculares publicados foram todos negativos ou inconclusivos, e nenhum aponta para genes de regulação da cromatina; a atribuição da GLHS a um mecanismo de cromatina, presente em algumas compilações de doenças genéticas, não tem suporte na literatura revista.

Estes estudos têm limites que impedem concluir pela ausência de causa genética. O ADN de sangue ou saliva não deteta variantes pós-zigóticas restritas ao tecido afetado, o exoma não avalia variantes não codificantes nem rearranjos estruturais complexos, e as coortes são pequenas para uma doença presumivelmente heterogénea [13]. Aldinger e colaboradores propuseram a sequenciação profunda da pele das áreas de alopecia, o genoma com leituras longas, a sequenciação de ARN, colaborações internacionais e a recolha prospetiva de exposições pré-natais [13]. O caso de ZIC1 ilustra a importância das variantes estruturais equilibradas, invisíveis ao exoma [51].

2.4. Variantes do número de cópias e rearranjos

Foram descritos rearranjos cromossómicos raros e não recorrentes em doentes com rombencefalossinapse: deleção 2q; cromossoma derivado der(10)t(2;10)(p25.3;q26.3); deleção 14q12-q21.2; deleções 16p11.2 e 16p13.11; um rearranjo envolvendo 22q13.3 e 10q26.3; tetrassomia 9p; microduplicação em 1p; e uma microduplicação em 7p, que a tabela de Tully 2012 regista como 7q [10, 13, 57]. Na microdeleção 16p13.11, dois genes candidatos foram estudados por sequenciação e hibridação in situ, sem confirmação [57]. Variantes de novo em CHAMP1 foram associadas a rombencefalossinapse parcial em 1 de 5 indivíduos, sem replicação [13]. Nenhuma destas alterações estabelece, por si, uma relação causal com a rombencefalossinapse.

2.5. MN1 e a síndrome por truncagem C-terminal

O gene MN1 (MN1 proto-oncogene, transcriptional regulator; HGNC:7180; OMIM 156100; transcrito de referência NM_002430.3) tem apenas dois exões e codifica um corregulador transcricional sem homologia com outras proteínas, que interage com os fatores de transcrição PBX1, PKNOX1 e ZBTB24 [5, 15, 30]. A MN1 é necessária ao desenvolvimento craniofacial: induz a expressão de TBX22 no palato posterior em desenvolvimento, necessária ao crescimento e à fusão medial das lâminas palatinas, e promove a maturação dos osteoblastos da calote [15]. O gene foi identificado originalmente a partir de uma translocação equilibrada t(4;22) [14, 15].

A citobanda de MN1 difere entre fontes: a entrada OMIM da MCTT (última edição em 2023), o GeneGuidance e a localização genómica no ClinVar (GRCh38, cromossoma 22, posição 27 750 995 para a variante recorrente) situam-no em 22q12.1, ao passo que a tabela de informação genética do GeneReviews de 2020 indica 22q12.3-qter [5, 6, 15, 16]. A localização em 22q12.1 corresponde às coordenadas genómicas atuais; a designação 22q12.3-qter reflete um mapeamento citogenético mais antigo, que deixou de coincidir com o que o OMIM indica hoje.

Todas as variantes causais de MCTT se situam no exão terminal (exão 2) ou na extremidade 3' do exão 1, pelo que escapam ao NMD e produzem uma proteína truncada; o escape ao NMD foi confirmado em fibroblastos de três indivíduos [5, 30]. Em células, a deleção da região C-terminal aumentou a estabilidade da proteína, reduziu a proliferação celular e aumentou a agregação nuclear de MN1 [49]. A proteína truncada perde a ligação a ZBTB24 e à ubiquitina-ligase E3 RING1, o que diminui a sua renovação pela via ubiquitina-proteassoma e desregula genes-alvo; os autores admitem uma alteração da separação de fases [5, 49]. Em pormenor, a coimunoprecipitação da proteína com p.(Arg1295Ter) mostrou interação reduzida com ZBTB24, ausência de ligação a RING1 e ao fator de transcrição E2F7 e, em sentido inverso, ligação a parceiros que a proteína normal não recruta, como MEIS1 e PBX2; a proteína mutante conservava a capacidade de ativar a transcrição e formava agregados maiores e menos solúveis em células HeLa, e o transcriptoma de células linfoblastoides do portador revelou genes com expressão aumentada e outros com expressão diminuída. O aumento da fração de regiões intrinsecamente desordenadas após a perda do segmento C-terminal é o argumento dos autores para a hipótese da separação de fases [6, 49]. O mecanismo é um provável ganho de função mediado pela proteína truncada, e não a haploinsuficiência [5, 30]. Não foram descritas deleções ou duplicações intragénicas causais [5, 15].

As variantes foram normalizadas no VariantValidator para o transcrito NM_002430.3; o GeneReviews usa NM_002430.2, com numeração c. idêntica [5, 60]. A diferença entre 8 de 21 e 9 de 25 para a variante recorrente resulta de denominadores diferentes (probandos de uma série versus indivíduos das duas séries fundadoras). A classificação em conflito da c.3883C>T no ClinVar contrasta com a recorrência de novo em probandos com fenótipo concordante e com a confirmação funcional do escape ao NMD; o conflito deve ser lido no contexto do registo, que agrega submissões para condições diferentes, e não invalida a associação demonstrada nas séries publicadas [16, 30]. Não se identificaram correlações entre genótipo e fenótipo [5].

2.6. Doenças alélicas de MN1

Variantes truncantes no terço N-terminal de MN1, previstas para sofrer NMD, causam um fenótipo parcialmente sobreponível mas distinto: hipoacusia de condução, perturbação da fala e atraso ligeiro do desenvolvimento, sem défice intelectual, sem a gestalt facial da MCTT e, num dos indivíduos estudados, sem artéria trigeminal persistente [5, 30]. Na série original, este grupo de menor gravidade reunia três indivíduos com variantes N-terminais e dois com deleção de todo o gene, todas de novo; a RM, feita em três dos cinco, foi normal em dois e mostrou platibasia no terceiro, e nenhum tinha rombencefalossinapse [6, 30]. As deleções de genes contíguos que incluem MN1, e um caso de deleção só de MN1, associam-se a fenda palatina ou palato ogival, micrognatia ou retrognatia, hipertelorismo, orelhas baixas ou displásicas, corpo caloso hipoplásico, atraso ligeiro a moderado e défice intelectual com atraso da fala, sem rombencefalossinapse [5]. Estas microdeleções foram relacionadas com síndromes craniofaciais como a de Toriello-Carey [8].

MN1 é também um proto-oncogene. Fusões somáticas ocorrem em neoplasias mieloides com t(12;22)(p13;q12) e fusão MN1–ETV6 (12 casos revistos) [61] e em tumores neuroepiteliais pediátricos de alto grau com fusão MN1–BEND2 [62]; o meningioma está associado ao gene [8, 15]. Não foi descrito nenhum cancro em doentes com MCTT, e as fusões somáticas não implicam risco oncológico acrescido na síndrome germinativa [5].

2.7. Outras causas monogénicas raras associadas a rombencefalossinapse

ZIC1 (3q24) codifica um fator de transcrição com dedos de zinco do cerebelo. A perda de função heterozigótica associa-se a malformação de Dandy-Walker, e o ganho de função a craniossinostose, anomalias cerebrais, dismorfia e dificuldades de aprendizagem [51]. Num rapaz com suspeita clínica de GLHS (craniossinostose bicoronal, rombencefalossinapse, alopecia temporal e dismorfia), uma inversão de novo em 3q com ponto de quebra 7 kb a jusante da região 3' não traduzida de ZIC1 foi localizada por sequenciação de leituras longas; os autores atribuíram o quadro a desregulação transcricional de ZIC1 por efeito de posição, uma hipótese não demonstrada funcionalmente [51]. Dois irmãos com uma variante de deslocamento do quadro de leitura de ZIC1 no fim do exão 3, ausente nos pais (o que implica mosaicismo gonadal), tinham microcefalia, agenesia do corpo caloso, braquicefalia com fossa posterior pequena, hipoplasia cerebelosa e pontina, escoliose e medula presa, e um deles uma rombencefalossinapse parcial aparente; o transcrito anómalo era estável e escapava ao NMD [63].

Na hipoplasia pontocerebelosa tipo 1B (PCH1B), dois fetos irmãos de origem cigana (Roma), homozigóticos para a variante fundadora EXOSC3 NM_016042.4:c.92G>C p.(Gly31Ala), tinham acinesia fetal, microlissencefalia, perda de motoneurónios medulares e rombencefalossinapse; na PCH1B habitual, as lesões atingem os hemisférios com preservação relativa do vérmis, o oposto da rombencefalossinapse [50]. Segundo os mesmos autores, a associação de rombencefalossinapse e microlissencefalia só tinha sido descrita antes com uma variante de novo de sentido trocado em ADGRL2 [50]. A rombencefalossinapse figura ainda entre as anomalias ocasionais da síndrome de Finlay-Marks (couro cabeludo–orelhas–mamilos), autossómica dominante por variantes de KCTD1 [64], e foi descrita num feto com síndrome de megalencefalia–malformação capilar–polimicrogiria e hidropsia, num resumo de congresso [65].

2.8. Fatores ambientais e maternos

Nas entrevistas às mães da coorte de Seattle não se identificaram exposições óbvias a fármacos, febre alta, drogas, álcool, doença grave ou trauma; várias tinham diabetes pré-existente ou tinham recorrido a reprodução assistida [13]. Os dois doentes com holoprosencefalia posterior e aventriculia da coorte de 2012 e os casos semelhantes descritos por outros autores eram filhos de mães com diabetes pré-existente, um fator de risco conhecido de holoprosencefalia [10]. A primeira doente com GLHS estudada molecularmente tinha sido exposta a misoprostol cerca de três semanas após a conceção; o misoprostol associa-se a anomalias do couro cabeludo, sequência de Moebius e defeitos de redução dos membros por disrupção vascular, mas os autores consideraram que a hipótese vascular não se aplica à rombencefalossinapse com a evidência atual, e um caso isolado não demonstra causalidade [19]. A revisão de 57 doentes registou relatos isolados de abuso materno de várias substâncias, exposição a canábis e fertilização in vitro [19].

2.9. Penetrância, expressividade e modificadores

Para a rombencefalossinapse e a GLHS, a penetrância não é mensurável por não haver causa conhecida. A expressividade é variável: a mesma malformação cerebelosa coexiste com cognição normal ou défice intelectual profundo, e a alopecia e a anestesia trigeminal podem ser muito ligeiras [13, 26]. Na MCTT, as variantes são quase sempre de novo e não há dados de penetrância em famílias; um pai em mosaico de dois filhos afetados tinha apenas traços ligeiros, como orelhas discretamente displásicas e palato alto e estreito [5, 30].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e vieses de averiguação

A história natural da rombencefalossinapse assenta em três tipos de fontes com vieses diferentes. As séries de casos publicados com o rótulo de GLHS foram selecionadas pela tríade clínica e sobrestimam a anestesia trigeminal; as coortes averiguadas pela malformação cerebral, sobretudo a de Seattle (53 doentes em 2012 e 115 em 2018, a partir de uma base com mais de 6800 doentes com malformações cerebrais), dão frequências mais representativas do espetro; e as séries pré-natais e neuropatológicas concentram as formas mais graves, com hidrocefalia e malformações associadas [10, 13, 31, 66]. A diferença na frequência da anestesia trigeminal, 3 de 50 doentes na coorte de Seattle de 2012 contra 17 de 21 na revisão de casos de Sukhudyan, foi atribuída precisamente a este viés [10]. Os dados disponíveis descrevem sobretudo doentes tratados (com derivação de líquido cefalorraquidiano, cirurgia da craniossinostose e reabilitação); não há série de história natural sem intervenção.

3.2. Frequência dos achados no espetro da rombencefalossinapse

Na coorte de Seattle de 2018, os 115 indivíduos distribuíram-se assim: 28 com rombencefalossinapse sem alopecia nem traços VACTERL, 44 com alopecia, 14 com alopecia e anestesia trigeminal, 25 com traços VACTERL (com ou sem alopecia), 2 com holoprosencefalia e traços VACTERL e 2 com dados insuficientes [13]. As anomalias extracerebrais incluíram defeitos vertebrais em 12 (10%), anomalias costais em 10 (9%), cardíacas em 17 (15%), dos membros em 8 (7%), renais em 7 (6%) e genitourinárias ou digestivas em 4 (3%); a microssomia craniofacial unilateral surgiu em 3 a 4 doentes, conforme se conte pelo texto ou pelas notas da tabela, e a medula presa sem espinha bífida em 5 (4%), uma associação que os autores consideram verdadeira [13]. A razão entre sexos foi de 67 homens para 48 mulheres (58% e 42%) [13], de 34 para 25 numa série de 59 doentes [27] e de cerca de 1,6 para 1 na revisão de GLHS [19].

3.3. Sistema nervoso central

A malformação cerebelosa varia desde a ausência parcial do nódulo e do vérmis até à ausência completa do vérmis com fusão de todo o cerebelo [47]. As anomalias associadas mais frequentes são a estenose do aqueduto com hidrocefalia, a fusão dos colículos (mesencefalossinapse), a fusão das amígdalas cerebelosas, a agenesia do septo pelúcido, a disgenesia do corpo caloso, a ausência dos bolbos olfativos e, raramente, formas atípicas de holoprosencefalia [13, 47]. Numa série de 20 crianças, a hidrocefalia com estenose do aqueduto surgiu em 13 (65%), sobretudo por estenose caudal; todas as crianças com estenose tinham fusão colicular e todas as 6 com rombencefalossinapse completa tinham estenose do aqueduto [52]. Uma revisão russa de 2026, com 72 casos de 41 publicações, registou agenesia do septo pelúcido em 46%, hidrocefalia em 39% e anomalias do corpo caloso em 37,5% [67].

Na GLHS, o Smith descreve ventriculomegalia, quisto aracnoideu, septo pelúcido ausente, disgenesia do corpo caloso e hipoplasia do tronco cerebral, e, ocasionalmente, artéria cerebral anterior ázigos única e lipoma da lâmina quadrigémea [1]; o lipoma foi descrito pela primeira vez num rapaz de 15 anos [42], e uma angio-RM excluiu a artéria ázigos em doentes brasileiros [56]. Um rapaz tinha, além de rombencefalossinapse grave, ventriculomegalia, agenesia do septo, corpo caloso fino com quisto inter-hemisférico e osso parietal bipartido bilateral [68].

A apresentação neurológica pós-natal mais comum é a hipotonia com atraso motor, que motiva a neuroimagem [13]. A ataxia de tronco e da marcha, a dismetria, a disartria e os movimentos oculares anómalos são frequentes, mas raramente limitam muito a vida diária [1, 13, 69]. No Smith, a hipotonia central coexiste com hipertonia periférica, espasticidade e reflexos vivos; as crises epiléticas estão descritas [1]. O exame neurológico pode ser normal em formas ligeiras [28].

3.4. Estereotipias cefálicas, movimento e função vestibular

O balanceio cefálico persistente, em forma de oito ou de um lado para o outro, é o sinal motor mais característico. Numa série de 59 doentes entre os 6 meses e os 32 anos (média de 7,8 anos), esteve presente em 50 (85%); era intermitente ou quase constante, aumentava com a fadiga, a excitação e a menor atenção visual, e atenuava-se com a fixação visual, a estimulação tátil da face e o sono [27]. Começou no primeiro ano em 22 de 34 doentes (65%), no segundo em 6 (18%) e depois dos 2 anos em 6 (18%), e foi observado antes do diagnóstico da malformação em 31 de 39 (79%), com intervalos de meses a 32 anos; não se relacionou com a gravidade da rombencefalossinapse [27]. Outras estereotipias surgiram em 28 de 36 (78%: movimentos das mãos, flapping, bruxismo, balanço do corpo, bater com a cabeça), tiques motores ou fónicos em 11 de 19 (58%) e tendências obsessivo-compulsivas em 12 de 24 (50%) [27]. Em quatro doentes estudados, todos tinham anomalias oculomotoras, e a função vestibular estava alterada nos três com balanceio e normal no único sem ele; os autores propuseram que o movimento em oito compense um défice vestibular central, por ativar os três canais semicirculares [27]. O balanceio em oito é considerado muito sugestivo de rombencefalossinapse [13].

3.5. Cognição, comportamento e saúde mental

A cognição varia do défice intelectual profundo ao funcionamento normal ou superior (quociente de inteligência, QI, igual ou superior a 130) [13]. A rombencefalossinapse mais grave, a holoprosencefalia e os traços VACTERL associam-se a pior neurodesenvolvimento [47], mas nenhum fator isolado prediz o prognóstico individual [13]. Na rombencefalossinapse não sindrómica, uma série francesa de 6 crianças seguidas num centro durante 15 anos (3 com diagnóstico pré-natal) encontrou QI total entre 90 e 142 em todas, perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) em 3 e escolaridade regular em todas [28]. Juntando 12 publicações, 28 doentes com rombencefalossinapse não sindrómica tinham cognição normal em 68%, limítrofe em 18% e défice moderado a grave em 14%, e queixas motoras ausentes ou mínimas em 72%, moderadas em 16% e graves em 12% [28]. Numa série de 5 crianças com rombencefalossinapse não sindrómica, todas tinham ataxia (limitante só numa), e o QI total era normal em 2 [69]. Numa série de 9 crianças com anomalias associadas variadas, o espetro ia da ataxia de tronco ligeira com cognição normal à paralisia cerebral grave com défice intelectual, sem correlação com a imagem [70]. Em Toronto, a rombencefalossinapse representou 3% (2 crianças) de 67 com malformações cerebelosas congénitas [71].

A PHDA confirmada ou suspeita surgiu em 29 de 36 doentes (81%) [27]. Uma mulher de 22 anos com rombencefalossinapse tinha reatividade e desregulação emocional, impulsividade e défices executivos desde a infância, um perfil compatível com a síndrome cognitivo-afetiva cerebelosa ligada ao vérmis posterior e com maior vulnerabilidade ao stress [72]. Na GLHS foram descritos hiperatividade, depressão, comportamento autoagressivo e perturbação bipolar num homem seguido desde o nascimento até aos 19 anos [41], sintomas do espetro bipolar com possível hipomania [56], agressividade com episódios de raiva [42], perturbação do espetro do autismo num rapaz georgiano de 36 meses sem linguagem e com autoagressão [73] e esquizofrenia [74]. O Smith inclui comportamento autoagressivo, défice de atenção, perturbação bipolar, agressividade e impulsividade no fenótipo comportamental [1].

3.6. Couro cabeludo e pele

A alopecia associada à rombencefalossinapse é uma hipotricose focal, muitas vezes bilateral e simétrica, parietal, parieto-temporal ou parieto-occipital, que pode conter tufos de cabelo; varia desde uma área de cabelo esparso até zonas glabras bem delimitadas [10]. Na biópsia, a arquitetura da pele está preservada, os folículos são variavelmente hipoplásicos e não há inflamação nem cicatriz; o quadro é clínica e histologicamente equivalente à alopecia triangular congénita (temporal), e foi descrito um doente com alopecia triangular e GLHS cujo irmão tinha alopecia triangular sem rombencefalossinapse [10]. O Smith descreve estruturas pilossebáceas subdesenvolvidas sem cicatriz [1]. A alopecia está presente desde o período neonatal [26], mas é muitas vezes escondida pelo cabelo circundante, o que explica diagnósticos tardios [44]. Uma rapariga de 16 anos foi diagnosticada a partir de uma alopecia parietotemporal bilateral não cicatricial, com rombencefalossinapse descoberta na RM [75], e a GLHS foi proposta como consideração no diagnóstico diferencial da alopecia congénita focal em dermatologia [76].

3.7. Trigémio, córnea e olhos

A anestesia trigeminal manifesta-se por reflexo corneano ausente, insensibilidade facial e lesões faciais e corneanas recorrentes; os três doentes com anestesia trigeminal da coorte de 2012 tinham lesões corneanas bilaterais recorrentes e cicatrizes faciais [1, 10]. A base anatómica pode ser visível: num lactente, a TC mostrou ausência bilateral dos buracos redondos e das fibras do nervo trigémio [77], e na série brasileira a RM com sequências ponderadas em T2 de alta resolução revelou hipoplasia do nervo trigémio em 4 de 6 doentes estudados, todos com anestesia clínica [11]. A hipoplasia dos gânglios trigeminais foi descrita como pista de imagem [78]. Uma criança com rombencefalossinapse, agenesia do gânglio trigeminal e coloboma ótico sem alopecia foi apresentada como possível variante [79].

As lesões corneanas são neurotróficas: o epitélio não cicatriza por perda da inervação sensitiva, e os doentes podem permanecer sem queixas mesmo com úlcera [48]. Uma criança de 6 anos com lacrimejo unilateral há três dias, sem dor nem inflamação, tinha um defeito epitelial e uma cicatriz corneana; a estesiometria sem contacto mostrou sensibilidade mecânica e térmica reduzidas, a microscopia confocal in vivo mostrou ausência de inervação da córnea direita, a área alopécica era insensível e a RM era normal [48]. Foram descritas queratopatia neurotrófica numa rapariga de 10 meses [80] e, em 2026, numa criança com rombencefalossinapse sem alopecia, com hipostesia corneana bilateral, defeitos epiteliais recorrentes e opacidade progressiva apesar de lubrificação, colírio de soro e tratamento tópico [81]. As opacidades corneanas fazem parte das descrições fundadoras [2, 40] e são, com a anestesia trigeminal, traços que distinguem a GLHS da MCTT [5].

Na rombencefalossinapse foram descritos estrabismo em A com hiperfunção dos oblíquos superiores e, em dois doentes, hipoplasia do nervo ótico e do quiasma [82]. O Smith regista estrabismo, hipertelorismo, fendas palpebrais descendentes e, ocasionalmente, ptose, nistagmo e descolamento da retina [1].

3.8. Crânio e face

Os traços craniofaciais da GLHS e do espetro incluem braquicefalia ou turribraquicefalia, fronte alta ou proeminente, fontanela anterior ampla, hipoplasia ou retrusão médio-facial, hipertelorismo ou telecanto, fendas palpebrais descendentes, nariz pequeno com narinas antevertidas, filtro liso, lábio superior fino e orelhas de implantação baixa, rodadas posteriormente ou proeminentes [1, 10, 29]. A pontuação morfológica composta da coorte de 2012 foi mais alta nos doentes com alopecia (média 51; intervalo de confiança a 95%, IC 95%, 40–60) do que nos sem alopecia (32; IC 95% 16–50; p = 0,03), e semelhante no grupo com traços VACTERL (51; IC 95% 31–71) [10]. A craniossinostose, sobretudo lambdoide, é frequente: um rapaz brasileiro filho de pais consanguíneos tinha sinostose lambdoide na TC tridimensional [45], e na coorte de 2012 houve sinostoses escamosas e multissuturárias operadas [10]. A forma do crânio muda com o tempo: dois dos três doentes com turricefalia tinham hidrocefalia congénita grave e macrocefalia, com turricefalia adquirida, e vários operados de craniossinostose tinham depois contorno normal, o que torna a forma do crânio pouco útil como sinal diagnóstico isolado [10].

3.9. Crescimento e endocrinologia

O Smith descreve défice de crescimento pré-natal ligeiro e pós-natal significativo, microcefalia e, ocasionalmente, défice de hormona de crescimento (GH) na GLHS [1]. Um homem de 19 anos tinha baixa estatura e défice de GH [41]. Na série brasileira de 2008, o défice primário de GH foi excluído em todos os doentes avaliados, e um doente tinha possível défice secundário por hipopituitarismo parcial após hidrocefalia grave [56]. A doente do caso ilustrativo tinha crescimento nos percentis 50 a 75 aos 6 anos [19]. A baixa estatura é, portanto, inconstante e pode resultar da hidrocefalia e não de um defeito intrínseco.

3.10. Membros, genitais e outros órgãos

O Smith regista polegar hipoplásico ou ausente, prega tenar alterada, mobilidade reduzida da interfalângica do polegar, clinodactilia do quinto dedo, rádio e cúbito hipoplásicos, cúbito valgo, metatarso aduto, lábios genitais hipoplásicos, úvula bífida e refluxo gastroesofágico [1]. Na coorte de 2012, os achados individuais incluíram hipoacusia neurossensorial bilateral em dois doentes com alopecia, estenose da abertura piriforme, microtia bilateral com atresia auditiva, insuficiência renal idiopática, neurofibromatose tipo 1 com variante de NF1, defeitos cardíacos (comunicação interauricular, comunicação interventricular, válvula aórtica bicúspide, tetralogia de Fallot, arco aórtico à direita ou hipoplásico, retorno venoso pulmonar anómalo total), agenesia renal, rim em ferradura, ectopia renal cruzada, válvulas da uretra posterior e defeito da parede abdominal [10].

3.11. Rombencefalossinapse com traços VACTERL

Na coorte de 2012, 14 doentes (26%) tinham traços VACTERL: um traço em 5, dois em 4 e três ou mais em 5; os mais frequentes foram os defeitos de segmentação vertebral (9), as anomalias renais (6), as cardíacas (5) e a polidactilia ou polissindactilia pré-axial (4), seguidos de aplasia radial (2, uma delas numa doente com trombocitopenia com ausência do rádio e deleção 1q21.1), atresia anal (1) e quisto retroesofágico (1) [10]. A alopecia ocorreu também neste grupo, sem associação estatística com os traços VACTERL (p = 0,51) [10]. Na série neuropatológica de 40 fetos, 6 tinham VACTERL com hidrocefalia, uma associação considerada não aleatória [31], e um terço das gestações com rombencefalossinapse submetidas a autópsia em Toronto tinha VACTERL-H, quase todas com rombencefalossinapse completa [66].

3.12. Rombencefalossinapse com holoprosencefalia posterior e aventriculia

Dois doentes da coorte de 2012 tinham hemisférios cerebrais incompletamente separados, com fusão de predomínio posterior, máxima nos lobos occipitais, e ausência dos ventrículos laterais e do terceiro ventrículo; ambos tinham também traços VACTERL e microcefalia, e eram filhos de mães com diabetes pré-existente [10]. Esta forma distingue-se da holoprosencefalia clássica, de gradiente anteroposterior, e da variante inter-hemisférica média (sintelencefalia); a aventriculia completa não é traço de nenhuma delas [10]. Casos semelhantes tinham sido descritos por Garfinkle (uma menina de 11 anos), Sergi (um feto de 23 semanas com holoprosencefalia alobar e aventriculia) e Kakita (um feto de 20 semanas com aprosencefalia), todos com diabetes materna [10]. O Smith refere pelo menos dois doentes com rombencefalossinapse e holoprosencefalia distintos da GLHS [1], e a série fetal francesa incluiu holoprosencefalia lobar entre as anomalias associadas [31].

3.13. Síndrome por truncagem C-terminal de MN1

A MCTT foi descrita em 25 indivíduos com variante germinativa C-terminal, de novo ou herdada de um progenitor em mosaico [5]. A frequência dos achados, compilada pelo GeneReviews a partir das duas séries fundadoras, é a seguinte [5, 30, 49]:

A comunicação varia: uma criança falava aos 2 anos e, aos 14, funcionava ao nível de uma criança de 7; outras disseram palavras isoladas entre os 3 e os 6 anos; algumas comunicam por gestos com até 50 sinais [5]. A maioria precisa de ajuda para escrever, comer ou vestir-se. A polimicrogiria pode aumentar o risco de crises, mas os dados são insuficientes [5]. A forma do crânio está sempre alterada, com dolicocefalia, turricefalia, estreitamento bitemporal, plagiocefalia ou macrocefalia, com ou sem craniossinostose, e o perímetro cefálico é normal nos que têm craniossinostose; há risco de hipertensão intracraniana [5]. Não há perturbações do comportamento consistentes além da frustração pela comunicação verbal limitada, e os parâmetros de crescimento são habitualmente normais [5].

A face caracteriza-se por bossa frontal no lactente e fronte alta mais tarde, hipoplasia médio-facial, fendas palpebrais descendentes, hipertelorismo, exoftalmia, nariz curto e arrebitado, orelhas pequenas de implantação baixa com a porção superior do pavilhão frequentemente displásica, palato alto e arqueado e, por vezes, arcada maxilar estreita e triangular; um indivíduo tinha fenda submucosa com úvula bífida [5]. Na série de Mak e colaboradores, a anomalia de Duane foi registada em três doentes e a hérnia diafragmática congénita em dois, e pelo menos oito não tinham linguagem verbal; nos três doentes de Miyake e colaboradores (dois japoneses e um de ascendência francesa, com 5, 6 e 18 anos), o atraso global era grave, com quocientes de desenvolvimento de 18 e 31 em dois deles, e todos tinham hiperfagia [6, 30, 49]. Na RM de 11 indivíduos revistos num centro, a polimicrogiria perissilviana surgiu em 9 de 10, a rombencefalossinapse em 8 de 10, a artéria trigeminal persistente e a apófise clinoide posterior proeminente em 7 de 10, o corpo caloso rostral espesso em 6 de 11, os bolbos olfativos hipoplásicos em 4 de 8, a ventriculomegalia em 3 de 11 e a heterotopia subcortical em 2 de 11 [5, 30]. A rombencefalossinapse da MCTT é parcial, com displasia foliar, folhas a cruzar a linha média e vérmis pequeno ou quase ausente [5]. A história natural do adulto não está delineada: um indivíduo publicado tinha 21 anos e um homem não publicado estava bem aos 39 [5].

3.14. Idade adulta

A rombencefalossinapse e a GLHS podem ser diagnosticadas na idade adulta. Um homem de 38 anos foi diagnosticado a partir de uma alopecia bilateral [83]; uma mulher de 22 anos foi diagnosticada após um primeiro episódio motor focal [24]; e um doente de 35 anos com perturbação psiquiátrica resistente teve a rombencefalossinapse despercebida numa primeira RM [67]. O doente mais velho da série brasileira de 2008 tinha 29 anos [56], e na coorte de 2012 havia doentes com 26, 31 e 44 anos [10]. Estes casos mostram que existem formas paucissintomáticas e que a prevalência baseada em casos pediátricos subestima a frequência real.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A rombencefalossinapse deve ser considerada num feto com diâmetro transverso do cerebelo pequeno (hipoplasia cerebelosa grave) ou com um cerebelo de forma arredondada nos cortes axiais, no segundo ou no terceiro trimestre, sobretudo quando há ventriculomegalia [25]. A ventriculomegalia é muitas vezes o achado inicial e leva a suspeita ecográfica, em geral depois das 22 semanas [31, 84]. Numa série de Cincinnati, metade dos fetos com estenose congénita do aqueduto (15 de 30) tinha rombencefalossinapse, pelo que todo o feto com estenose do aqueduto justifica uma avaliação dirigida do vérmis [85]. Não há rastreio neonatal para nenhuma das entidades.

4.2. Período neonatal e lactente

No recém-nascido, a combinação de alopecia parietal ou parieto-temporal bilateral não cicatricial, braquiturricefalia, retrusão médio-facial e orelhas baixas rodadas posteriormente deve levar a uma RM cerebral; os sinais dismórficos e a alopecia bilateral estão presentes já no período neonatal [26, 29]. A anestesia trigeminal é difícil de avaliar no recém-nascido; a TC em algoritmo ósseo de corte fino pode mostrar ausência dos buracos redondos e acelerar o diagnóstico [77]. No lactente, a hipotonia com atraso motor e o aparecimento de balanceio cefálico persistente em oito ou de um lado para o outro são os motivos habituais de neuroimagem [13, 27]. Na MCTT, a suspeita surge perante défice intelectual com atraso grave da linguagem expressiva, hipotonia, atraso motor, hipoacusia e traços craniofaciais característicos [5].

4.3. Criança, adolescente e adulto

Em idades posteriores, o diagnóstico pode surgir a partir de uma alopecia focal congénita avaliada em dermatologia [75, 76], de uma úlcera corneana indolor em oftalmologia [48], de um défice de atenção com ataxia ligeira em neuropediatria [27], de uma craniossinostose em cirurgia craniofacial ou de uma RM pedida por crise epilética ou perturbação psiquiátrica no adulto [24, 67]. O exame neurológico e a neuroimagem podem justificar-se em doentes selecionados com alopecia parietal [75].

4.4. Sinais de alerta e de urgência

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico de imagem da rombencefalossinapse

O diagnóstico de rombencefalossinapse é imagiológico. Na RM, o corte sagital mediano mostra uma configuração hemisférica, e não vermiana, com ausência do aspeto arborizado do vérmis; no corte axial, a substância branca é contínua através da linha média e o quarto ventrículo tem forma de buraco de fechadura; no coronal, as folhas cerebelosas são contínuas de um lado ao outro [10]. Os núcleos denteados estão fundidos ou medializados e o quarto ventrículo pode ter forma de diamante [19, 24]. Devem levar a procurar ativamente uma rombencefalossinapse a estenose do aqueduto, a malformação de Chiari tipo I, a substância branca cerebelosa central abundante no corte sagital, o ponto fastigial arredondado, a ausência da incisura cerebelosa posterior e a ausência do septo pelúcido ou ventriculomegalia com cerebelo pequeno [13]. As formas ligeiras têm muitas vezes um cerebelo de tamanho normal ou aumentado com ectopia superior e inferior, e as formas graves ou completas associam-se a hipoplasia cerebelosa [13].

A gravidade correlaciona-se com a fusão das amígdalas e com as anomalias do mesencéfalo, e a rombencefalossinapse mais grave associa-se a pior neurodesenvolvimento [47]. Na mesma instituição, a revisão das RM de doentes com estenose do aqueduto identificou rombencefalossinapse em 9% (5 de 56) [10, 47]. A RM deve também documentar o aqueduto, os colículos, o septo pelúcido, o corpo caloso, os bolbos olfativos, o córtex (polimicrogiria), a hipófise e a base do crânio, e, quando há suspeita de anestesia trigeminal, os nervos trigémios com sequências T2 de alta resolução [5, 11, 47].

A malformação de Chiari tipo II pode simular uma rombencefalossinapse parcial por compressão do cerebelo numa fossa posterior pequena; Aldinger e colaboradores consideram que a aparência descrita na espinha bífida resulta de compressão e não de fusão verdadeira, ao passo que uma série neurocirúrgica de Cleveland descreveu rombencefalossinapse com Chiari tipo I ou II em 5 de 9 doentes [13, 87].

5.2. Diagnóstico pré-natal

Numa série multicêntrica de 62 fetos entre as 12 e as 37 semanas (2002–2020), a rombencefalossinapse completa representou 77,4%; o cerebelo tinha forma arredondada no corte axial em 72,6% e o diâmetro transverso do cerebelo estava abaixo do percentil 3 em 87,1% [25]. Entre os 22,6% com forma parcial, 6,5% eram graves, 6,5% anteriores, 8,1% mistas e 1,6% posteriores; metade tinha morfologia cerebelosa normal ou quase normal e 28,5% diâmetro transverso normal, o que torna a forma parcial de diagnóstico difícil [25]. O quarto ventrículo estava alterado em 88,7%, o mesencéfalo em 93,5% e a ponte em 77,4%, e a ventriculomegalia surgiu em 80,6%, mais grave na forma completa e com disrupção parenquimatosa e septal frequente [25]. Em Toronto, em 34 gestações com rombencefalossinapse avaliadas por ecografia e RM, mais de um terço tinha a forma completa, a mesencefalossinapse, a estenose do aqueduto e a diencefalossinapse foram comuns, e a RM fetal teve boa correlação com a neuropatologia quanto ao grau de rombencefalossinapse, à estenose do aqueduto e à mesencefalossinapse; uma grande proporção das formas classificadas como completas antes do nascimento foi reclassificada como parcial depois, mas a estenose do aqueduto manteve-se [66].

A GLHS não pode ser diagnosticada com certeza antes do nascimento, porque a alopecia e a anestesia trigeminal não são avaliáveis [26, 88]. Em Lausana, uma GLHS foi considerada «possível» antes do nascimento pela associação de rombencefalossinapse, hidrocefalia e anomalias craniofaciais ecográficas (orelhas baixas e rodadas, hipertelorismo, hipoplasia médio-facial, micrognatia, narinas antevertidas), confirmadas na autópsia após interrupção às 23 semanas [88]. A primeira RM pré-natal de GLHS, num feto australiano às 21 semanas, mostrou rombencefalossinapse depois de a ecografia ter revelado um cerebelo pequeno de forma anómala; o diagnóstico de GLHS foi feito às 6 semanas de vida pela alopecia parietal [4, 20]. Noutro caso, publicado em 2007, a hidrocefalia foi detetada às 20 semanas de gestação; o rapaz apresentou-se aos 9 meses com atraso marcado do desenvolvimento, má progressão ponderal e ventriculomegalia, e a RM mostrou rombencefalossinapse com ausência primária do septo pelúcido, associada a calvície temporoparietal, hipotonia central e hiperreflexia, sem história familiar de doença neurológica [4]. Numa série de 4 casos perinatais, todos com ventriculomegalia ecográfica inicial, a RM fetal foi diagnóstica em 2 [84]. Numa base italiana de 4568 RM fetais (2005–2024), a rombencefalossinapse foi a causa de 7,5% dos 201 casos de hidrocefalia obstrutiva [89]. As diretrizes da International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) para o exame de rastreio e para a neurossonografia fetal dirigida enquadram esta avaliação [90, 91]; o seu texto integral não foi consultado.

5.3. Critérios clínicos da síndrome de Gómez-López-Hernández

Não há critérios de consenso internacional. Três propostas publicadas diferem sobretudo quanto à obrigatoriedade da rombencefalossinapse e da anestesia trigeminal.

Outras propostas sugeriram que a anestesia trigeminal e/ou a alopecia parcial completam o diagnóstico [43] ou que a braquiturricefalia, a rombencefalossinapse e a alopecia bilateral bastam [73]. A coorte de Seattle propôs que se abandone a síndrome nomeada a favor de um espetro de anomalias associadas à rombencefalossinapse [10]. Na prática, os critérios de Rush 2013 são os mais restritivos e os de Perrone 2021 os mais inclusivos; a escolha muda a contagem de casos e deve ser explicitada em relatórios e publicações. A neuroimagem, por si, não distingue a rombencefalossinapse isolada da GLHS [26].

5.4. Avaliação do trigémio e da córnea

A sensibilidade corneana avalia-se pelo reflexo corneano, com uma zaragatoa ou gotas de soro fisiológico [10], e de forma quantitativa por estesiometria, incluindo a estesiometria sem contacto de Belmonte, com microscopia confocal in vivo para documentar a inervação [48]. A RM com sequências T2 de alta resolução mostra hipoplasia do nervo [11], e a TC em algoritmo ósseo mostra a ausência dos buracos redondos [77]. O consenso norte-americano sobre a queratopatia neurotrófica recomenda o teste de sensibilidade corneana perante um defeito epitelial persistente sem melhoria em 14 dias, um defeito epitelial indolor recente de causa desconhecida e condições que envolvam o trigémio, e estabelece o diagnóstico e o estadiamento pelo teste da função nervosa corneana (quantitativo ou qualitativo) e pela biomicroscopia com coloração vital e medição do defeito [33]. A sensibilidade da área alopécica pode também estar reduzida [48].

5.5. Diagnóstico da síndrome por truncagem C-terminal de MN1

Não há critérios clínicos de consenso. O diagnóstico estabelece-se pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em MN1; uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [5]. Na RM, a forma atípica de rombencefalossinapse com perda parcial ou completa dos marcos do vérmis e cruzamento anómalo de folhas e feixes de substância branca na linha média, associada a polimicrogiria perissilviana, artéria trigeminal persistente e apófise clinoide posterior proeminente com tecido anómalo acima do brilho da neuro-hipófise, é muito sugestiva [5, 15]. Não existe teste não molecular confirmatório, e a rombencefalossinapse e a polimicrogiria são geneticamente heterogéneas [15].

As abordagens são a sequenciação de MN1 ou um painel de défice intelectual que o inclua (alguns painéis não incluem o gene), ou o exoma ou genoma, que é a via mais comum [5]. A análise de deleções e duplicações tem pouca utilidade, porque o mecanismo é de ganho de função e não se conhecem deleções intragénicas causais; as deleções que incluem MN1 causam um fenótipo diferente, sem rombencefalossinapse [5]. Nas duas séries fundadoras, a sequenciação detetou a variante em 24 de 24 probandos [5]; este número é a proporção de variantes detetáveis por sequenciação entre doentes já diagnosticados e não a sensibilidade clínica da sequenciação perante um doente com suspeita.

5.6. Estratégia genética para a rombencefalossinapse

A diretriz do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2021 recomenda considerar o exoma ou o genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual antes dos 18 anos [32]. Aplicada à rombencefalossinapse, esta estratégia permite identificar a MCTT, as raras causas monogénicas (ZIC1, EXOSC3, ADGRL2) e variantes do número de cópias (CNV), e documenta a ausência de causa nos restantes [13, 32]. O microarray continua útil se o exoma não analisar variantes do número de cópias, dado que foram descritos desequilíbrios não recorrentes [13, 57].

Os limites devem constar do relatório e do aconselhamento. Um exoma negativo não exclui a GLHS nem a rombencefalossinapse isolada, que não têm gene conhecido [11–13]. O ADN de sangue ou saliva não deteta mosaicismo restrito a tecidos; o exoma não cobre regiões não codificantes nem rearranjos estruturais equilibrados, que podem exigir genoma ou sequenciação de leituras longas, como no caso da inversão perto de ZIC1 [13, 51]. O mosaicismo parental de baixo nível pode não ser detetado no ADN leucocitário [5]. O relatório de um resultado positivo deve indicar o gene, o transcrito com versão (por exemplo, NM_002430.3 para MN1), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) nos níveis c. e p., a zigosidade, a classe segundo os critérios ACMG/AMP (Association for Molecular Pathology) e a origem de novo ou herdada após estudo dos progenitores [5, 60]. Perante uma VUS em MN1 fora da região C-terminal, a localização da variante em relação ao limite do NMD e a concordância fenotípica (incluindo a RM) são determinantes.

5.7. Algoritmo prático

5.8. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação dirigidos

Na MCTT, depois de identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [5]. Na rombencefalossinapse sem causa molecular, o seguimento de uma gravidez seguinte baseia-se na neurossonografia fetal e, se necessário, na RM fetal, com a limitação de que a forma parcial pode passar despercebida [25].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Distinguir a síndrome de Gómez-López-Hernández da MCTT

A GLHS e a MCTT partilham a turricefalia, a hipoplasia médio-facial, a craniossinostose e a rombencefalossinapse; só a GLHS tem anestesia trigeminal, alopecia do couro cabeludo, opacidades corneanas, baixa estatura e ataxia [5]. Na MCTT, a rombencefalossinapse é parcial, com folhas displásicas a cruzar a linha média, e acompanha-se de polimicrogiria perissilviana em 9 de 10 e de artéria trigeminal persistente em 7 de 10 indivíduos estudados, achados que não fazem parte do quadro da GLHS [5]. O atraso grave da linguagem expressiva e a hipoacusia (80%) também orientam para a MCTT [5]. Como os traços de cada entidade podem ser incompletos, o exoma é a forma prática de os separar em qualquer doente com rombencefalossinapse e dismorfia [5, 32].

6.3. Distinguir a alopecia sindrómica das outras alopecias congénitas

A alopecia da GLHS é não cicatricial, com arquitetura preservada e folículos hipoplásicos, e é equivalente à alopecia triangular congénita [10]. A aplasia cútis congénita do couro cabeludo da síndrome de Finlay-Marks é um defeito cutâneo que cicatriza no primeiro ano, deixando uma superfície irregular com cabelo escasso, e associa-se a orelhas e mamilos anómalos [64]. Uma alopecia parietal bilateral simétrica, sobretudo com hipotonia, ataxia ou balanceio cefálico, justifica RM [75, 76].

6.4. Diferenciais imagiológicos

Na fossa posterior, a rombencefalossinapse deve distinguir-se da hipoplasia cerebelosa global, da malformação de Dandy-Walker e das hipoplasias pontocerebelosas, e das malformações predominantes do tronco cerebral, como a displasia tegmentar em capuz e a desconexão do tronco cerebral, em que a alteração dominante é a morfologia da ponte e do bulbo; o critério decisivo é a continuidade das folhas e da substância branca através da linha média sem vérmis interposto [10, 17]. Uma fossa posterior pequena com cerebelo comprimido na malformação de Chiari tipo II pode simular uma forma parcial [13]. A rombencefalossinapse está descrita também noutras síndromes malformativas graves, como a síndrome de Neu-Laxova.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e nível de evidência

Nenhuma entidade do âmbito tem tratamento modificador da doença, e não existe diretriz de sociedade científica dedicada à rombencefalossinapse ou à GLHS [5, 15]. O tratamento é sintomático e dirige-se às complicações: hidrocefalia, craniossinostose e hipertensão intracraniana, superfície ocular na anestesia trigeminal, epilepsia, perturbações do neurodesenvolvimento e do comportamento, hipoacusia e alimentação. As recomendações deste artigo provêm de quatro tipos de fontes, que convém distinguir: o GeneReviews da MCTT, baseado em consenso de peritos e em duas coortes [5, 15]; diretrizes de condições que ocorrem na rombencefalossinapse, aplicadas por extrapolação (craniossinostose, hidrocefalia pediátrica, queratopatia neurotrófica) [33, 86, 92]; uma recomendação anestésica dedicada à GLHS [93]; e rótulos oficiais de medicamentos, usados para as doses quando não há dose de diretriz para a condição [34, 35, 94, 95].

7.2. Hidrocefalia e estenose do aqueduto

A hidrocefalia por estenose do aqueduto é a complicação neurocirúrgica mais frequente e determina grande parte do prognóstico das formas graves [52, 66]. Em Toronto, todos os 6 nados-vivos com rombencefalossinapse diagnosticada antes do nascimento tinham estenose do aqueduto e precisaram de derivação ventriculoperitoneal nos primeiros dias de vida (mediana de 5 dias) [66]. Em Cincinnati, entre 30 recém-nascidos com estenose congénita do aqueduto, todos menos um (97%) foram derivados; nos 15 com rombencefalossinapse, a derivação foi feita em média aos 6 dias, contra 55 dias nos restantes, uma diferença sem significado estatístico (p = 0,196), e a assistência alimentar na unidade de cuidados intensivos neonatais foi necessária em 53% contra 20% (p = 0,128) [85]. Numa série neurocirúrgica de Cleveland, 7 de 9 doentes tiveram hidrocefalia sintomática, tratada por ventriculostomia endoscópica do terceiro ventrículo (VET) ou por derivação ventriculoperitoneal, e um precisou de descompressão do buraco magno por malformação de Chiari [87].

A diretriz do Congress of Neurological Surgeons (CNS) para a hidrocefalia pediátrica, publicada em 2014 e atualizada em 2020 com 41 novos estudos, compara a derivação com a VET [96] e recomenda, com evidência de nível I, o uso de cateteres impregnados de antibiótico nas crianças que precisam de derivação, por reduzirem a infeção; acrescentou, com nível III, a lavagem neuroendoscópica para coágulos intraventriculares [92]. Estas recomendações não são específicas da rombencefalossinapse; a escolha entre derivação e VET depende da anatomia do aqueduto e das cisternas, que na rombencefalossinapse pode estar alterada pela fusão do tecto e dos colículos [52, 53].

7.3. Craniossinostose e hipertensão intracraniana

A diretriz europeia atualizada de craniossinostose (2021), elaborada pelo grupo de trabalho neerlandês no âmbito da ERN CRANIO, não trata a GLHS, mas as suas recomendações aplicam-se por extrapolação às crianças com GLHS ou MCTT e craniossinostose [86]. Na sinostose unilambdoide, recomenda rastrear a hipertensão intracraniana anualmente pela medição do perímetro cefálico, com fundoscopia e/ou OCT se a curva desacelerar; na craniossinostose sindrómica e multissutural, recomenda fundoscopia e/ou OCT até pelo menos aos 6 anos, com uma frequência que, nas síndromes estudadas, vai de 4 em 4 meses até aos 2 anos (Crouzon) a anual (Muenke) [86]. O papiledema confirma a hipertensão intracraniana, mas a sua ausência não a exclui antes dos 8 anos (nível 3); a OCT tem sensibilidade de 60% e especificidade de 90% para o papiledema, e de 89% e 62% para a pressão intracraniana medida de forma invasiva (nível 2) [86]. Quando a suspeita clínica é alta, a TC tridimensional de baixa dose é a primeira imagem (nível 3); para a sinostose lambdoide, a diretriz não recomenda uma técnica nem uma idade cirúrgica [86]. A hipertensão intracraniana trata-se segundo o fator causal: volume intracraniano pequeno, apneia obstrutiva do sono moderada ou grave, hidrocefalia ou hipertensão venosa [86].

A combinação de craniossinostose e hidrocefalia é pertinente na rombencefalossinapse. A diretriz nota que não há recomendações para o rastreio sistemático da hidrocefalia, propõe RM e venografia por RM perante fatores de risco (craniossinostose multissutural ou sindrómica, sinostose lambdoide, fossa posterior apertada, malformação de Chiari) e indica que a hidrocefalia se desenvolve geralmente nos primeiros 2 anos [86]. Como a derivação contraria o objetivo de expansão craniana, a abordagem preferida, quando a clínica o permite, é a expansão craniana primeiro e só depois a derivação; a descompressão da fossa posterior e a ventriculocisternostomia são alternativas [86]. Uma RM curta com sequências T2 de disparo único, sem anestesia, pode avaliar a hidrocefalia [86]. Na MCTT, o GeneReviews recomenda exame do crânio e radiografias na avaliação inicial, TC se indicada, e acompanhamento por cirurgião oral-maxilofacial e neurocirurgião [5].

7.4. Superfície ocular e queratopatia neurotrófica

A anestesia trigeminal expõe a córnea a defeitos epiteliais e úlceras indolores, que podem progredir para opacidade, perfuração e perda de visão sem queixas [48, 81]. A prevenção assenta na educação dos pais sobre a suscetibilidade, no seguimento oftalmológico regular e no tratamento imediato de qualquer lesão [48]. O consenso norte-americano sobre a queratopatia neurotrófica (painel de 11 peritos pelo método RAND/UCLA, 735 cenários, financiado pela Dompé) estadia a doença pela classificação de Mackie: estadio 1, alterações epiteliais; estadio 2, defeito epitelial persistente; estadio 3, úlcera, melting ou perfuração [33]. A sua aplicação à GLHS é uma extrapolação, porque o painel tratou a queratopatia neurotrófica de todas as causas e quase só em adultos.

Classificação do consenso: «ótima» corresponde a tratamento potencialmente ótimo e «apropriada» a tratamento apropriado [33]. O painel recomenda ainda tratar a causa subjacente e rever os efeitos oculares de fármacos sistémicos, como neurolépticos, antipsicóticos e anti-histamínicos [33], o que é pertinente nos doentes com GLHS medicados para perturbações do comportamento. Numa criança com rombencefalossinapse sem alopecia, um defeito epitelial persistente que não respondera a lubrificação, colírio de soro e tratamento tópico cicatrizou rapidamente com lente de contacto terapêutica [81]. As limitações do consenso são o painel exclusivamente americano e o financiamento pelo titular da cenegermina [33].

7.5. Cenegermina (Oxervate®)

A cenegermina é o fator de crescimento nervoso humano recombinante (rhNGF), produzido em Escherichia coli, com 118 aminoácidos; promove a cicatrização epitelial e a reinervação da córnea [34, 35]. Apresenta-se como colírio em solução a 20 µg/ml (0,002%), em frascos multidose de uso diário fornecidos em embalagens semanais de 7 frascos [34]. Não há diretriz com dose para a queratopatia neurotrófica da GLHS, pelo que a dose de referência é a do rótulo, igual nas duas jurisdições: uma gota no olho afetado 6 vezes por dia, com intervalos de 2 horas, a começar de manhã e dentro de 12 horas, durante 8 semanas [34, 35]. As lentes de contacto devem ser retiradas antes da instilação e recolocadas 15 minutos depois; outros colírios devem ser separados por pelo menos 15 minutos, e a cenegermina deve ser administrada 15 minutos antes de pomadas ou geles [34]. Os frascos são conservados congelados na farmácia, até 14 dias no frigorífico em casa, e o frasco aberto deve ser rejeitado ao fim de 12 horas [34].

O rótulo norte-americano não tem contraindicações; o resumo das características do medicamento (RCM) europeu contraindica-a apenas na hipersensibilidade [34, 35]. Os efeitos adversos mais frequentes nos ensaios foram dor ocular (cerca de 16%) e, entre 1% e 10%, depósitos corneanos, sensação de corpo estranho, hiperemia, inflamação ocular, fotofobia, lacrimejo e cefaleia; após a comercialização foram notificadas irritação ocular, blefarite e neovascularização corneana [34]. O RCM europeu recomenda avaliar o risco de melting ou perfuração e não usar o fármaco quando é necessária cirurgia imediata, tratar antes a infeção ocular, evitar corticosteroides tópicos e colírios com conservantes como o cloreto de benzalcónio, e ter cautela no cancro ocular [35]. A dor ocular é a queixa mais comum e, numa criança com anestesia trigeminal, pode não ser referida; a vigilância depende do exame à lâmpada de fenda.

O uso em crianças com GLHS levanta uma divergência regulamentar. O rótulo da FDA indica a cenegermina para a queratite neurotrófica, sem restrição de estadio, e considera estabelecidas a segurança e a eficácia em pediatria, com dados adicionais de segurança a partir dos 2 anos [34]. O RCM europeu limita a indicação à queratite neurotrófica moderada (defeito epitelial persistente) ou grave (úlcera corneana) em adultos e declara que a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas [35]. Em Portugal e no resto da União Europeia, o tratamento de uma criança com GLHS é, por isso, uso fora da indicação aprovada, com a mesma posologia; nos EUA, está dentro da indicação a partir dos 2 anos. O consenso norte-americano considera a cenegermina ótima nos estadios 2 e 3 e apropriada no estadio 1 [33].

7.6. Situação regulamentar comparada

A data exata da aprovação da cenegermina pela FDA em 2018 não foi confirmada numa fonte oficial primária; o rótulo indica apenas o ano [34]. A autorização europeia centralizada é válida em Portugal. O registo e a bula da cenegermina, da somatropina e do metilfenidato no Brasil não foram consultados.

7.7. Ensaios da cenegermina

Nos dois ensaios, a idade média foi de 61 a 65 anos (18 a 95) e cerca de 61% eram mulheres; o total foi de 151 doentes, dos quais 101 tratados com 20 µg/ml, e a recorrência após cicatrização foi de cerca de 20% no NGF0212 e de 14% no NGF0214 [34]. Os ensaios não incluíram crianças com anestesia trigeminal congénita, e a cicatrização numa córnea sem inervação desde o nascimento pode diferir da de adultos com queratopatia adquirida; os resultados não devem ser comparados indiretamente com os de outras intervenções.

7.8. Défice de hormona de crescimento

O défice de GH é ocasional na GLHS: foi documentado num doente [41] e considerado secundário a hipopituitarismo após hidrocefalia noutro, tendo sido excluído o défice primário nos restantes doentes brasileiros avaliados [1, 56]. A somatropina só está indicada se o défice for demonstrado pelos testes habituais; não há dados de eficácia na GLHS. Na ausência de diretriz específica, a dose de referência é a do rótulo para o défice de GH pediátrico, aplicada por extrapolação: 0,16 a 0,24 mg/kg/semana de somatropina (Genotropin®), dividida em 6 ou 7 injeções subcutâneas, nunca por via intravenosa, com rotação dos locais de injeção para evitar lipoatrofia e sob supervisão de um médico com experiência no défice de GH [94]. O rótulo contraindica a somatropina na doença crítica aguda, na neoplasia ativa, com epífises fechadas, na retinopatia diabética proliferativa ou não proliferativa grave e na hipersensibilidade aos excipientes, e lembra que o défice de GH pode ser um sinal de tumor hipofisário, que deve ser excluído antes do início [94]. Numa criança com hidrocefalia derivada, a avaliação hipofisária deve ter em conta a possibilidade de hipopituitarismo secundário [56].

7.9. Perturbação de hiperatividade e défice de atenção e comportamento

A PHDA é comum na rombencefalossinapse (81% na série de Tully 2013) e na GLHS [1, 27]. Não há ensaios de fármacos na rombencefalossinapse; o tratamento segue o da PHDA, que é a condição análoga, e a dose de referência é a do rótulo, por não haver diretriz específica no material consultado. Para o metilfenidato de libertação imediata (Ritalin® nos EUA), estimulante do sistema nervoso central indicado na PHDA a partir dos 6 anos, o rótulo recomenda iniciar com 5 mg duas vezes por dia (antes do pequeno-almoço e do almoço), aumentar 5 a 10 mg por semana e não ultrapassar 60 mg/dia; no adulto, a dose média é de 20 a 30 mg/dia em 2 ou 3 tomas, 30 a 45 minutos antes das refeições, com máximo de 60 mg/dia [95]. Se não houver melhoria ao fim de um mês de ajuste, o fármaco deve ser suspenso, e a dose reduz-se ou suspende-se perante agravamento paradoxal ou efeitos adversos [95]. Antes do início, o rótulo exige avaliação cardíaca (história pessoal e familiar de morte súbita ou arritmia ventricular e exame físico) e pesquisa de tiques motores ou vocais e de síndrome de Tourette; contraindica o fármaco na hipersensibilidade e com inibidores da monoaminoxidase atuais ou suspensos há menos de 14 dias [95]. A pesquisa de tiques é particularmente pertinente, porque 58% dos doentes com rombencefalossinapse avaliados tinham tiques [27]. A denominação e as apresentações autorizadas em Portugal não foram verificadas no RCM nacional.

Na MCTT, o GeneReviews recomenda intervenções para a perturbação do espetro do autismo, incluindo análise aplicada do comportamento, acompanhamento por pediatra do desenvolvimento para estratégias comportamentais e medicação (por exemplo, para a PHDA) e avaliação por psiquiatria ou psicologia perante agressividade, autoagressão ou comportamento destrutivo [5]. As mesmas orientações aplicam-se, por extrapolação, à GLHS, em que se descreveram perturbação bipolar, depressão, autoagressão, autismo e esquizofrenia [41, 56, 73, 74]. Um relato turco de 2026 descreve hiponatremia associada a fármacos num doente com GLHS e esquizofrenia; só o título foi consultado, mas indica a necessidade de vigiar o ionograma quando se associam psicofármacos [97].

7.10. Epilepsia

As crises são descritas na GLHS e em 27% dos doentes com MCTT [1, 5]. Na MCTT, a maioria dos doentes com crises teve eventos isolados que responderam a antiepiléticos; muitos antiepiléticos podem ser eficazes, nenhum demonstrou superioridade nesta condição, e o tratamento deve ser feito por um neurologista experiente segundo os protocolos padronizados, com educação dos cuidadores [5]. Não existem dados que orientem a escolha de um antiepilético na rombencefalossinapse; a escolha e a dose seguem a classificação da crise e da epilepsia.

7.11. Gestão multidisciplinar na MCTT e no espetro da rombencefalossinapse

O GeneReviews descreve o modelo norte-americano de apoio ao desenvolvimento: intervenção precoce até aos 3 anos (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e alimentar, saúde mental infantil e educadores especiais), pré-escola de desenvolvimento dos 3 aos 5 anos com plano educativo individual revisto anualmente, acompanhamento por pediatra do desenvolvimento em todas as idades e plano de transição na adolescência [5]. Em Portugal e no Brasil, as estruturas correspondentes são os sistemas nacionais de intervenção precoce e de educação inclusiva; a lógica de intervenção é a mesma.

7.12. Anestesia e período perioperatório

As recomendações da OrphanAnesthesia para a GLHS (última modificação em maio de 2015, revistas por dois peritos da doença e não por um anestesiologista) identificam como cirurgias típicas a neurocirurgia (derivação ventriculoperitoneal, reconstrução da abóbada craniana), a cirurgia oftalmológica por trauma e a cirurgia plástica [93]. Recomendam avaliar a via aérea, que pode ser difícil pela retrusão médio-facial, lembrando que a hipotonia pode precipitar obstrução da via aérea superior; se a via aérea for difícil, a indução deve manter a ventilação espontânea até a intubação estar assegurada [93]. Antes da anestesia devem documentar-se a ventriculomegalia ou hidrocefalia (excluindo hipertensão intracraniana), o grau de anestesia trigeminal, a alopecia e o estado cognitivo e comportamental basal, para não confundir estes achados com complicações pós-operatórias; a proteção ocular no posicionamento é essencial, sobretudo em procedimentos longos, porque a córnea anestesiada não protege o olho [93]. Não há implicações farmacológicas específicas conhecidas, a monitorização é individual se houver hipertensão intracraniana, e a cirurgia de ambulatório só deve ser feita em instituições com capacidade para gerir as complicações [93]. Um lactente de 7 meses com GLHS foi submetido a gastrostomia laparoscópica e frenulotomia sob anestesia geral, com revisão das implicações perioperatórias [98, 99].

Na MCTT, a artéria trigeminal persistente, presente em 7 de 10 doentes estudados, é um risco potencial em cirurgias da base do crânio e da hipófise; a RM deve identificá-la antes destes procedimentos [5].

7.13. Gravidez, lactação e reprodução

Em 2015, nenhum doente com GLHS era conhecido por se ter reproduzido, pelo que as recomendações obstétricas são especulativas [93]. Seis adultos com rombencefalossinapse tiveram 11 filhos, nenhum com a malformação [13], e nenhum doente com MCTT tinha descendência conhecida em 2020 [5]. Não há dados de cenegermina em mulheres grávidas; os estudos em animais não mostraram efeitos fetais em doses clinicamente relevantes, e o RCM europeu prefere, por precaução, evitar o seu uso na gravidez [34, 35]. Não há dados sobre a presença no leite humano, e a decisão na amamentação pondera o benefício para a mãe e o lactente [34]. Numa mulher com rombencefalossinapse que planeie engravidar, a avaliação deve incluir a derivação de líquido cefalorraquidiano, se existir, e o tratamento antiepilético e psicofarmacológico.

7.14. Transição para a idade adulta

A história natural do adulto não está delineada para nenhuma das entidades; o adulto mais velho conhecido com MCTT tinha 39 anos [5]. A transição deve manter o seguimento neurocirúrgico das derivações, a vigilância oftalmológica da córnea na anestesia trigeminal, a avaliação da saúde mental, em que a desregulação emocional e a perturbação psiquiátrica podem tornar-se o problema principal [67, 72], e a coordenação dos apoios sociais [5]. O GeneReviews recomenda iniciar o plano de transição na adolescência [5].

7.15. Investigação e novidades dos últimos 12 meses

Uma pesquisa no ClinicalTrials.gov em 28 de outubro de 2026 não encontrou nenhum estudo registado para a rombencefalossinapse nem para a GLHS [100], e o GeneReviews não indicava ensaios para a MCTT [5]; esta ausência de registos não exclui estudos em curso noutros registos. As novidades entre novembro de 2025 e outubro de 2026 são de nível de evidência baixo. Em setembro de 2026 foi publicado o relato de uma criança com rombencefalossinapse sem alopecia e queratopatia neurotrófica tratada com lente de contacto terapêutica (relato de caso) [81]. Um estudo neuropatológico mostrou que o proteoglicano de sulfato de queratano não participa na patogénese das disgenesias cerebelosas, incluindo a rombencefalossinapse (neuropatologia humana) [54]. Uma revisão italiana de RM fetal propôs uma abordagem etiológica da hidrocefalia obstrutiva, em que a rombencefalossinapse representou 7,5% dos casos (série retrospetiva) [89]. Uma revisão russa reuniu 72 casos de rombencefalossinapse (revisão narrativa) [67]; um relato turco descreveu hiponatremia associada a fármacos num doente com GLHS e esquizofrenia (relato de caso; só título consultado) [97]; e um resumo de congresso da ISUOG descreveu rombencefalossinapse num feto com síndrome de megalencefalia–malformação capilar–polimicrogiria (resumo; só título consultado) [65]. No plano regulamentar, o rótulo norte-americano da cenegermina foi revisto em outubro de 2026, e a versão atual mantém a indicação e a posologia descritas acima [34]. A série neuropatológica sobre mesencefalossinapse e estenose do aqueduto de 2025 fica imediatamente antes da janela [53].

7.16. Agentes e situações a evitar

Na anestesia trigeminal, devem evitar-se os colírios com conservantes e, durante o tratamento com cenegermina, os corticosteroides tópicos [33, 35]. Os aminoglicosídeos tópicos não são recomendados como profilaxia antibiótica na queratopatia neurotrófica [33]. O metilfenidato exige atenção aos tiques e à avaliação cardíaca prévia e está contraindicado com inibidores da monoaminoxidase [27, 95]. Os fármacos sistémicos com efeitos oculares, como neurolépticos e anti-histamínicos, devem ser revistos quando há queratopatia [33].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Rombencefalossinapse isolada e síndrome de Gómez-López-Hernández

Sem causa molecular conhecida, o aconselhamento baseia-se em dados empíricos. Na literatura revista até 2018 só houve recorrência possível em duas famílias, uma delas contestada; não houve recorrência em pelo menos quatro famílias consanguíneas, uma delas com 10 irmãos não afetados [13]. Na revisão de 57 doentes com GLHS não houve recorrência familiar, e todos os casos pareciam de novo [19]. A recorrência em irmãos é, portanto, baixa, mas não há uma estimativa numérica validada, e a ausência de recorrência nas séries publicadas não demonstra um risco nulo. A hipótese de herança autossómica recessiva, colocada perante filhos de pais consanguíneos [45, 46], não foi sustentada pelos estudos familiares [13]; a consanguinidade existia em 4 de 57 doentes com GLHS [19].

O risco para a descendência de uma pessoa afetada também não está quantificado. Os 11 filhos de seis adultos com rombencefalossinapse não tinham a malformação [13], uma amostra demasiado pequena para excluir um risco relevante, sobretudo se a causa for uma variante dominante de novo ou um mosaicismo pós-zigótico, como sugerem os gémeos monozigóticos discordantes [13]. Na rombencefalossinapse com holoprosencefalia posterior e aventriculia, a associação com diabetes materna pré-existente justifica, numa gravidez seguinte, o controlo metabólico pré-concecional [10]. Um resultado de exoma negativo no probando não permite diagnóstico pré-natal molecular; a vigilância de uma gravidez seguinte faz-se por neurossonografia e, se necessário, RM fetal, com o limite de que a forma parcial pode não ser detetada [25].

8.2. Síndrome por truncagem C-terminal de MN1

A MCTT é autossómica dominante e, na maioria dos casos, resulta de uma variante de novo [5]. Recomenda-se o estudo dos progenitores. Se a variante não for encontrada em nenhum dos progenitores, é de novo (confirmada a maternidade e a paternidade) ou resulta de mosaicismo germinativo ou somático e germinativo num progenitor; o ADN leucocitário pode não detetar todo o mosaicismo somático [5]. Numa família, o pai de dois irmãos afetados era mosaico, com traços ligeiros (orelhas discretamente displásicas e palato alto e estreito) [5, 30]. O risco para os irmãos é de 50% se um progenitor for portador e ligeiramente superior ao da população geral se a variante não for detetada nos progenitores, pela possibilidade de mosaicismo [5]. Cada filho de uma pessoa com MCTT tem 50% de risco de herdar a variante, embora nenhum doente tivesse descendência conhecida em 2020 [5]. Uma vez identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; o aconselhamento deve idealmente ocorrer antes da gravidez [5].

8.3. Outras causas monogénicas

Nos irmãos com variante de ZIC1 ausente nos pais, a recorrência resultou de mosaicismo gonadal parental, o que mostra que mesmo uma variante dominante de novo comporta risco de recorrência [63]. Na PCH1B por EXOSC3, a herança é autossómica recessiva, com risco de 25% para cada gravidez de um casal portador; a variante c.92G>C é fundadora na população cigana (Roma) [50]. O aconselhamento destas famílias segue os princípios das hipoplasias pontocerebelosas e da hipoplasia cerebelar.

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar que a rombencefalossinapse abrange desde formas assintomáticas descobertas na idade adulta até formas fetais letais, que a gravidade da malformação, a estenose do aqueduto e as malformações associadas condicionam o prognóstico [47, 66], e que a maioria das crianças com rombencefalossinapse não sindrómica tem cognição normal [28]. O teste genético de menores assintomáticos não tem indicação nas entidades sem gene conhecido; na MCTT, o estudo de irmãos só se justifica perante sinais clínicos, porque a variante é quase sempre de novo.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada estimativa mede

A diferença entre a estimativa de Seattle (cerca de 1/50 000) e a classe Orphanet (<1/1 000 000) resulta do que se conta: a primeira estima a prevalência de todas as formas numa área com um centro de referência, a segunda reflete o número de casos publicados com cada rótulo. A Orphanet atribui a contagem de 36 casos de GLHS ao relato indiano de 2017 [46] e a de 100 casos de RES isolada a uma nota clínica de 2015 [101]. A coorte de Seattle recebia cerca de 10 novos doentes por ano [13]. Os diagnósticos em adultos e as formas parciais pré-natais de difícil deteção indicam que todas estas estimativas subestimam a frequência real [24, 25].

9.2. Distribuição geográfica e populações

Os doentes com GLHS foram descritos em várias regiões, sem efeito fundador conhecido: México [40], EUA [2, 12], Brasil [11], Arménia e Suíça [44], Índia [46], Geórgia [73], Turquia [97], Japão (um caso com suspeita clínica) [51] e, em 2024, o primeiro caso da região do Pacífico, no Havai [24]. A MCTT foi descrita em duas séries internacionais, uma delas com doentes do Japão e de França, e num caso de Madrid [8, 30, 49]. A variante EXOSC3 c.92G>C da PCH1B é fundadora na população cigana [50].

O Brasil tem a maior contribuição publicada para a GLHS. Em 2005, 5 de 10 doentes descritos eram brasileiros [20]; em 2008, 5 de 12 doentes não aparentados [56]. Os relatos brasileiros incluem a série de três doentes que propôs a designação «displasia cerebelo-trigémino-dérmica» [3], dois doentes de 2008 (o mais velho com 29 anos) [56], um rapaz filho de pais consanguíneos [45], a doente do caso ilustrativo [19] e a série de 13 doentes de São Paulo, do Paraná e de Porto Alegre, que produziu a proposta de critérios mais recente [11]. A frequência elevada de relatos brasileiros pode refletir o interesse de grupos de genética clínica e não necessariamente uma prevalência maior. Não se encontraram casos portugueses nas fontes consultadas, o que não demonstra a sua inexistência.

A razão entre sexos tende a favorecer o sexo masculino (cerca de 1,6:1 na GLHS e 58% de homens na coorte de Seattle) [13, 19], sem explicação conhecida.

9.3. Populações especiais

Nos fetos, as séries pré-natais concentram as formas completas com hidrocefalia e VACTERL-H e têm prognóstico pior [66, 84]. Nos adultos, a rombencefalossinapse pode ser descoberta por crise epilética, perturbação psiquiátrica ou alopecia, e a malformação pode passar despercebida numa primeira RM [24, 67, 83]. Os filhos de mães com diabetes pré-existente constituem um grupo de risco para a forma com holoprosencefalia [10].

9.4. Redes europeias de referência e recursos para doentes

A ERN ITHACA (malformações congénitas raras e deficiência intelectual rara) é a rede europeia de referência para o espetro da rombencefalossinapse e para a MCTT [36]. A ERN CRANIO (anomalias craniofaciais raras e doenças otorrinolaringológicas) abrange a craniossinostose e a hipoacusia [37], e a ERN-EYE (doenças oculares raras) a queratopatia neurotrófica [38]. A OrphanAnesthesia publica recomendações anestésicas para a GLHS [93]. O GeneReviews indica um registo internacional de doentes com variantes de MN1 no Human Disease Genes Website Series, destinado a partilhar informação clínica e de investigação [5]. A coorte de investigação da rombencefalossinapse do Center for Integrative Brain Research do Seattle Children's Research Institute continua a ser a principal série clínica e genética [13]. Não se identificaram associações de doentes específicas da rombencefalossinapse ou da GLHS nas fontes consultadas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Perrone e colaboradores descreveram em 2020 uma rapariga brasileira, filha única de pais não consanguíneos, que foi a primeira doente com GLHS avaliada molecularmente com exposição pré-natal documentada a misoprostol [19]. A ecografia das 27 semanas mostrou ventriculomegalia posterior, alargamento do terceiro ventrículo e hipoplasia do vérmis. Nasceu por cesariana com 2850 g (percentil 10–25), 47,5 cm (percentil 3–10) e perímetro cefálico de 36,5 cm (percentil 90–97). Ao nascer tinha braquiturricefalia, face média plana, alopecia parietal bilateral e estrabismo convergente. A RM mostrou agenesia do vérmis com fusão parcial dos hemisférios cerebelosos e continuidade das folhas, hidrocefalia grave por estenose do aqueduto, corpo caloso fino e fusão dos núcleos denteados com um quarto ventrículo em forma de diamante (Figura 1 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8988015/figure/F1/). A ecografia abdominal, o ecocardiograma e a avaliação oftalmológica foram normais, e foi feito o diagnóstico de GLHS [19].

A família perdeu o seguimento até aos 6 anos, altura em que referiu hipotonia, marcha independente aos 21 meses e estereotipias cefálicas de cima para baixo, e revelou que a mãe tinha tomado dois comprimidos de misoprostol, por via oral e vaginal, cerca de três semanas após a conceção, com hemorragia moderada como única consequência [19]. Aos 6 anos mantinha braquiturricefalia, face média plana, alopecia parietal bilateral, fendas palpebrais descendentes, orelhas baixas e estrabismo convergente (Figura 2 do artigo, vistas lateral e frontal, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8988015/figure/F2/); pesava 19,8 kg (percentil 25–50), media 1,22 m (percentil 50–75) e tinha perímetro cefálico de 51,5 cm (percentil 50–75). Tinha ataxia cerebelosa com marcha instável de base alargada e alteração do equilíbrio dinâmico, mas a função trigeminal estava intacta (reflexos corneanos, sensibilidade facial, mastigação e deglutição normais). Na versão brasileira da escala de inteligência de Wechsler para crianças (WISC-IV), o QI total foi de 98. O SNP-array e o exoma do probando e da mãe não revelaram variantes patogénicas [19].

O caso reúne vários pontos discutidos ao longo do artigo: a suspeita pré-natal por ventriculomegalia, a hidrocefalia por estenose do aqueduto, a alopecia visível desde o nascimento, as estereotipias cefálicas, a ataxia sem limitação grave, a cognição normal e a ausência de anestesia trigeminal, que, segundo os critérios de Rush 2013, é compensada pelos achados craniofaciais major [29]. Mostra também os limites da investigação genética atual, com exoma negativo [11, 13]. A associação com o misoprostol é uma observação isolada, sem demonstração de causalidade, e os autores não a consideram explicativa da rombencefalossinapse [19]. As legendas das figuras foram consultadas; as imagens, não. O relato não descreve o tratamento da hidrocefalia, e a perda de seguimento entre o nascimento e os 6 anos diverge da vigilância recomendada para crianças com hidrocefalia e craniossinostose [86].

Um segundo caso ilustra a forma do adulto: uma mulher de 22 anos, do Havai, com PHDA e anemia por menorragia, teve após uma transfusão um episódio de tremor do braço e da perna direitos, de cerca de 30 segundos, sem perda de consciência [24]. Tinha ataxia de tronco ligeira, hipotonia, cognição e pares cranianos normais, sem dismorfias, e uma alopecia parieto-temporal parcial; a RM mostrou fusão parcial mediana dos hemisférios cerebelosos com continuidade das folhas, medialização ligeira dos núcleos denteados e vérmis incompleto, com córtex, ventrículos e corpo caloso normais (figura em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11268192/figure/f0005/, legenda consultada). O EEG mostrou ritmo posterior pouco desenvolvido e atividade teta temporal bilateral sem atividade epileptiforme, e a doente recusou estudos adicionais; os autores designaram o quadro como GLHS «de baixo espetro» [24].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende sobretudo da gravidade da rombencefalossinapse, da estenose do aqueduto e da hidrocefalia, e das malformações associadas (holoprosencefalia, VACTERL) [47, 66]. Na rombencefalossinapse não sindrómica, 68% dos doentes publicados tinham cognição normal, 18% limítrofe e 14% défice moderado a grave, e 72% não tinham queixas motoras ou tinham queixas mínimas [28]. Na GLHS, o Smith refere que a maioria tem défice intelectual significativo, embora se tenha descrito cognição normal [1]; nas séries mais recentes, 27,9% dos doentes publicados não tinham défice nem atraso [19] e só 1 de 13 doentes brasileiros tinha défice intelectual [11], o que reflete a inclusão de formas ligeiras. Nas séries pré-natais o prognóstico é pior: em Toronto, os 3 doentes com 2 ou mais anos tinham atraso global [66], e numa série perinatal de 4 casos houve uma interrupção, duas mortes neonatais e uma morte no primeiro ano [84]; estas séries concentram as formas graves. Na MCTT, a esperança de vida é desconhecida, havendo um indivíduo publicado com 21 anos e um homem não publicado bem aos 39 [5]. Na GLHS, os doentes mais velhos descritos tinham entre 29 e 38 anos, e a anestesia trigeminal pode causar lesões faciais e corneanas recorrentes ao longo da vida [1, 56, 83].

11.2. Avaliação inicial

A avaliação após o diagnóstico inclui peso, altura e perímetro cefálico; RM cerebral completa (aqueduto, colículos, septo, corpo caloso, córtex, hipófise, base do crânio e, se houver suspeita de anestesia trigeminal, nervos trigémios em T2 de alta resolução); exame do couro cabeludo e da sensibilidade corneana e facial; avaliação oftalmológica com lâmpada de fenda e fluoresceína; avaliação craniofacial com radiografias ou TC se houver suspeita de craniossinostose; pesquisa de traços VACTERL (coluna, rins, coração, membros); EEG se houver crises; avaliação do desenvolvimento, da linguagem e do comportamento; audiologia; avaliação alimentar; e consulta de genética com exoma ou genoma [5, 10, 11, 32, 33, 47]. Na MCTT acrescentam-se a avaliação dentária e oral-maxilofacial, a pesquisa de fenda submucosa e a cardiologia [5].

11.3. Vigilância

11.4. Prognóstico com tratamento

A derivação precoce da hidrocefalia, a cirurgia da craniossinostose com vigilância da hipertensão intracraniana, a proteção da córnea e a reabilitação são as intervenções com impacto previsível, mas nenhuma série mede o seu efeito na rombencefalossinapse; os dados disponíveis descrevem doentes já tratados e não permitem separar o efeito da intervenção da história natural [66, 85, 86]. A cicatrização das lesões corneanas com cenegermina foi demonstrada em adultos com queratopatia adquirida [34], e a resposta a lente de contacto terapêutica está descrita num caso pediátrico [81].

12. Resumo e Considerações Finais

A rombencefalossinapse é a fusão dos hemisférios cerebelosos sem vérmis interposto. Com uma prevalência estimada de cerca de 1/50 000 numa área com centro de referência, é mais frequente do que sugerem os casos publicados, e o espetro vai de formas fetais com hidrocefalia grave a adultos com sintomas mínimos. A síndrome de Gómez-López-Hernández, descrita por Gómez em 1979 e por López-Hernández em 1982, é a forma sindrómica mais conhecida: rombencefalossinapse com alopecia parieto-temporal não cicatricial e, numa parte dos doentes, anestesia trigeminal, braquiturricefalia e retrusão médio-facial. A sua causa é desconhecida; os estudos de exoma em dezenas de probandos não identificaram um gene recorrente, e não há fundamento para a atribuir a genes de regulação da cromatina. A coorte de Seattle propôs que a alopecia, os traços craniofaciais e a anestesia trigeminal sejam vistos como anomalias de um espetro, a que pertencem também a rombencefalossinapse com traços VACTERL e a rombencefalossinapse com holoprosencefalia posterior e aventriculia.

A síndrome por truncagem C-terminal de MN1, descrita em 2020, é a única causa monogénica bem estabelecida de uma forma de rombencefalossinapse: variantes de novo no exão terminal produzem uma proteína truncada estável com ganho de função, e o quadro associa défice intelectual com atraso grave da linguagem expressiva, hipoacusia, hipoplasia médio-facial, rombencefalossinapse parcial, polimicrogiria perissilviana e artéria trigeminal persistente. O exoma ou o genoma deve ser pedido em qualquer doente com rombencefalossinapse, sabendo que um resultado negativo não exclui a GLHS nem a rombencefalossinapse isolada.

O diagnóstico é imagiológico e a classificação depende do exame do couro cabeludo, da córnea e do esqueleto. O tratamento é sintomático e assenta na neurocirurgia da hidrocefalia, na vigilância da hipertensão intracraniana segundo a diretriz europeia de craniossinostose, na proteção da córnea anestesiada, com a cenegermina disponível para a queratopatia neurotrófica moderada ou grave (dentro da indicação nos EUA a partir dos 2 anos e fora dela em crianças na União Europeia), e no apoio ao neurodesenvolvimento e à saúde mental. A maioria das crianças com rombencefalossinapse não sindrómica tem cognição normal, e o risco de recorrência nas formas sem causa conhecida é baixo, sem estimativa numérica validada; na MCTT, o risco segue a herança autossómica dominante com mosaicismo parental possível.

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