Retinose Pigmentar e Distrofias Hereditárias da Retina: Abordagem Geral

Retinose pigmentar (distrofia de bastonetes-cones) não sindrómica e sindrómica; estratégia clínica, genética e terapêutica comum às distrofias hereditárias da retina.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A retinose pigmentar é a distrofia hereditária da retina mais frequente e serve de modelo para compreender um grupo mais vasto de doenças em que um defeito genético compromete, de forma bilateral e progressiva, a função dos fotorrecetores [1, 4]. O traço definidor é cronológico: a disfunção dos bastonetes precede a dos cones, o que explica a sequência clínica de cegueira noturna, constrição do campo visual e, apenas em fases avançadas, perda da visão central. A expressão «distrofia de bastonetes-cones» descreve essa ordem com mais rigor do que o nome histórico, que sugere um processo inflamatório que não existe [1, 2].

A história da entidade acompanha a da oftalmoscopia. Hermann von Helmholtz apresentou o oftalmoscópio em 1850 e, em 1853, Adrien Christophe van Trigt, doutorando de Franciscus Cornelis Donders em Utreque, publicou as primeiras ilustrações coloridas do fundo ocular, entre as quais a de um homem de 42 anos com perda visual progressiva desde há 20 anos e visão tubular, descrito como tendo «uma retina com forte desenvolvimento de pigmento» [24]. Quatro anos depois, em 1857, Donders cunhou o termo retinitis pigmentosa [2, 24]. A designação manteve-se, embora seja reconhecida como imprópria [2].

A era molecular começou em 1990, ano em que foi identificado o primeiro gene de RP [21]. Nesse ano, Dryja e colaboradores descreveram três mutações no gene da rodopsina que segregavam exclusivamente com a doença em famílias com RP autossómica dominante; somadas à mutação do codão 23 descrita antes, explicavam 27 de 150 doentes não aparentados (18%) [25]. Desde então, a RP tornou-se um exemplo de heterogeneidade de locus e alélica: mais de 80 genes foram implicados na forma não sindrómica e mais de 200 nas distrofias dos recetores retinianos no seu conjunto [1, 26].

O interesse clínico da abordagem geral deriva de três factos. Primeiro, a RP pode ser isolada ou fazer parte de uma doença sistémica, e algumas destas, como a doença de Refsum do adulto, a abetalipoproteinemia e a ataxia com défice de vitamina E, têm tratamento específico [4, 26]. Segundo, o diagnóstico molecular deixou de ser apenas informativo: a elegibilidade para o voretigene neparvovec e para ensaios clínicos depende da identificação do gene [6]. Terceiro, o seguimento oftalmológico permite tratar complicações que reduzem a visão independentemente da degenerescência, como a catarata e o edema macular cistoide [4]. Este artigo trata a RP como achado geral; a amaurose congénita de Leber, a síndrome de Usher e a doença de Stargardt entram no diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Fotorrecetores, ordem de degenerescência e consequências clínicas

A camada externa da retina contém dois tipos de fotorrecetores. Os cones funcionam com boa iluminação e sustentam a acuidade visual e a discriminação das cores; os bastonetes funcionam com baixa luminância e asseguram o campo visual periférico e a deteção do movimento [26]. As distrofias hereditárias classificam-se pela população celular afetada (bastonetes, cones ou ambos) e pelo envolvimento da mácula. Na RP, a perda precoce dos bastonetes produz nictalopia e defeitos do campo médio-periférico; a perda secundária dos cones alarga o defeito e, por fim, atinge os cones foveais [1, 26]. A morte secundária dos cones em doenças causadas por genes expressos só nos bastonetes, como RHO, permanece incompletamente explicada; foram propostos a perda de fatores tróficos como o fator de viabilidade dos cones derivado dos bastonetes, a carência de nutrientes, o stresse oxidativo e a ativação da microglia [2].

2.2. Grupos funcionais de genes

Os genes de RP agrupam-se por função: componentes da cascata de fototransdução, proteínas do metabolismo do retinol (ciclo visual, que produz e recicla o cromóforo da rodopsina), proteínas de interação célula-célula, proteínas estruturais do fotorrecetor, fatores de transcrição, proteínas de transporte intracelular e fatores de splicing [1, 4]. A função de muitos genes permanece desconhecida [4]. Uma parte relevante das proteínas localiza-se no cílio de ligação do fotorrecetor; RP1, TULP1, ARL6, TTC8 e RPGR figuram entre as proteínas ciliares associadas a RP, o que aproxima a RP das ciliopatias sistémicas [27].

2.3. Heterogeneidade de locus, alélica e doenças alélicas

A complexidade da RP manifesta-se em três níveis [4]. Na heterogeneidade de locus, variantes em genes distintos produzem o mesmo fenótipo. Na heterogeneidade alélica, muitas variantes diferentes ocorrem no mesmo gene, embora algumas sejam recorrentes. Nas doenças alélicas, variantes do mesmo gene causam fenótipos distintos: variantes de RHO causam RP autossómica dominante, cegueira noturna congénita estacionária autossómica dominante e, raramente, RP autossómica recessiva; variantes de PRPH2 (antigo RDS) causam RP autossómica dominante, degenerescência macular autossómica dominante e, em conjunto com uma variante de ROM1, RP digénica [4]. O PNDS francês das maculopatias genéticas descreve os fenótipos maculares de PRPH2, sobretudo do adulto (pseudo-Stargardt, distrofias em padrão, distrofia pseudovitelina do adulto e atrofia areolar central), e sublinha que algumas variantes se associam sempre a maculopatia, ao passo que outras produzem, na mesma família, quadros que vão da distrofia pseudovitelina, de melhor prognóstico, até à RP; a existência de portadores assintomáticos torna o caráter dominante pouco evidente no heredograma [22]. Variantes de RPGR podem causar, além de RP, distrofia de cones-bastonetes ou disfunção ciliar mais ampla com surdez e infeções sinorrespiratórias recorrentes [1, 27]. A gravidade e o fenótipo diferem frequentemente entre portadores da mesma variante, por fatores modificadores genéticos ou ambientais [4].

2.4. Distribuição por modo de herança e genes principais

O Oxford Desk Reference (2017), com base em séries anteriores, indica para a adRP 25–30% por RHO, 5–10% por RDS (PRPH2) e 5–10% por RP1, e estima, numa leitura global, cerca de 20% de casos autossómicos recessivos, 20% dominantes, 15% ligados ao X e 50% sem história familiar [1]. As diferenças em relação ao GeneReviews refletem coortes e métodos distintos; o GeneReviews, revisto em 2023, é a referência adotada para as proporções [4].

2.5. Distinções gene a gene com consequência clínica

RHO. A rodopsina é o recetor acoplado à proteína G que inicia a fototransdução nos bastonetes. O estudo de heterozigotos com 18 variantes diferentes identificou duas classes de expressão com especificidade alélica: na classe A, a função dos bastonetes está gravemente alterada em toda a retina desde cedo e os alelos comportam-se como citotóxicos; na classe B, os bastonetes podem manter-se normais na vida adulta em algumas regiões, a perda de segmentos externos ocorre em manchas microscópicas que coalescem, a função dos cones mantém-se normal até se perderem mais de 75% dos segmentos externos dos bastonetes e a maioria das variantes mostra um gradiente de vulnerabilidade inferonasal–superotemporal [29]. A variante NM_000539.3:c.68C>A, p.(Pro23His), no transcrito MANE Select, causa doença com distribuição sectorial e explica 12–14% de toda a adRP em americanos de origem europeia, sendo rara noutras populações [4, 28].

PRPF31. O mecanismo é a haploinsuficiência de um fator do spliceossoma. A penetrância incompleta depende da expressão do alelo normal: os portadores assintomáticos expressam mais PRPF31 não mutado, e o principal modificador é CNOT3 (19q13.4), que reprime o promotor de PRPF31 e cuja expressão varia com um polimorfismo intrónico comum [30]. «Assintomático» não significa olho normal: num estudo de fenotipagem de 21 portadores (16 sintomáticos e 5 assintomáticos), os assintomáticos tinham acuidade e campos normais, mas amplitudes reduzidas no ERG de campo total, sensibilidade limítrofe no teste de limiar de estímulo de campo total (FST) e alterações estruturais na OCT e na fundoscopia [31]. Cerca de 2,5% da adRP resulta de rearranjos de PRPF31 não detetados por sequenciação, e foram descritas variantes não codificantes que o exoma não deteta [4].

RPGR e RP2. O exão alternativo ORF15 de RPGR, essencial para a função retiniana, concentra a maioria das variantes; numa série de 47 doentes com xlRP continha 80% das mutações, a maioria das quais prevê terminação prematura da tradução e é privada de cada família [1]. Em 1 033 testes clínicos que incluíram RPGR, foram identificadas 78 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas, 87% frameshift ou nonsense e 67% localizadas no exão 15 (ORF15); em 16 pares mãe/filho afetado não houve variantes de novo, o que sustenta a origem predominante das mutações na linha germinativa masculina [32]. O transcrito MANE Select de RPGR é NM_001034853.2, a isoforma que inclui ORF15 [28]. A RP ligada a RPGR que se acompanha de surdez e infeções sinorrespiratórias é uma forma alélica e RPGR figura entre os genes associados à discinesia ciliar primária com transmissão ligada ao X [1, 27].

USH2A e EYS. São os genes mais frequentes da arRP em várias séries. USH2A causa 10–15% da arRP e também a síndrome de Usher tipo 2 [4]. EYS atinge 10–30% da arRP em Espanha e é comum na China [4]. Numa coorte portuguesa de 58 doentes de 48 famílias com variantes bialélicas em EYS, 57 tinham RP e um distrofia de cones-bastonetes, 25% das RP eram atípicas (atrofia macular inferior em crescente com preservação médio-periférica superior) e a perda média de acuidade foi de 1,45 letras por ano [33].

CERKL. Apesar do nome (ceramide kinase-like), nem o substrato nem a função da proteína são conhecidos, e a doença não pertence às alterações da síntese de esfingolípidos [34]. Na maior série (47 doentes de 37 famílias), o sintoma inicial mais frequente foi a perda de visão central (40%) e a atrofia macular bem delimitada o achado mais comum (57%); mais de metade perdeu 15 ou mais letras ETDRS em pelo menos um olho nos primeiros cinco anos de seguimento [35].

CNGB1. A subunidade do canal ativado por GMP cíclico é expressa nos bastonetes e nos neurónios olfativos. Em nove doentes, a nictalopia começou cedo, mas o diagnóstico surgiu habitualmente só na quarta década por progressão lenta, e todos exceto um tinham função olfativa no quartil inferior para a idade, configurando uma síndrome RP–disfunção olfativa [36].

MAK. A inserção Alu de 353 pb no exão 9 (c.1297_8ins353, p.K433Rins31*, na nomenclatura da publicação) foi a causa mais frequente de RP em judeus asquenazes [37]. Este tipo de variante estrutural escapou aos algoritmos habituais de chamada de variantes do exoma, o que ilustra um limite técnico relevante [38].

2.6. Formas sindrómicas e sistémicas: mecanismos

As formas sindrómicas representam 20–30% dos casos e dividem-se, na sua maioria, em erros inatos do metabolismo e ciliopatias [2]. As ciliopatias primárias (Usher, Bardet-Biedl, Alström, Joubert e Senior-Løken, entre outras) afetam o cílio primário, organelo sensorial que coordena vias de sinalização como Sonic Hedgehog e Wnt; a degenerescência retiniana integra o núcleo de manifestações destas doenças [2, 27]. Nos erros inatos do metabolismo, a retinopatia resulta de acumulação tóxica ou de défice de moléculas complexas, como na doença de Refsum (ácido fitânico), nas doenças peroxissómicas, nos defeitos da β-oxidação de cadeia longa (LCHAD e proteína trifuncional), na abetalipoproteinemia e no défice de vitamina E [39]. Na doença mitocondrial NARP (fraqueza muscular neurogénica, ataxia e retinose pigmentar), a variante m.8993T>G no gene MT-ATP6 substitui uma leucina hidrofóbica conservada por arginina na posição 156 da subunidade 6 da ATP sintase, interferindo com o canal de protões e com a síntese de ATP; a variante m.8993T>C substitui a leucina por prolina e tende a causar doença menos grave [40].

2.7. Distrofia retiniana associada a RLBP1: retinite pontuada albescente, distrofia de Bothnia e distrofia bastonete-cone da Terra Nova

Gene e proteína. O gene RLBP1 (15q26.1; OMIM 180090; transcrito MANE NM_000326.5, com os exões 3 a 9 codificantes) codifica a proteína celular de ligação ao retinaldeído (CRALBP, cellular retinaldehyde-binding protein), com 317 aminoácidos e 36 kDa, da superfamília CRAL-TRIO [15, 41]. A CRALBP não é expressa nos fotorrecetores, mas sim no EPR e nas células de Müller da retina neurossensorial, onde transporta o 11-cis-retinol e o 11-cis-retinaldeído [42]. No EPR, a ligação ao 11-cis-retinol aumenta a atividade da isomero-hidrolase RPE65 e facilita a oxidação do 11-cis-retinol em 11-cis-retinal; nas células de Müller, a proteína sustenta um ciclo visual próprio dos cones, que permite a adaptação rápida a intensidades luminosas muito diferentes [18, 43]. A perda de função torna muito lenta a regeneração do cromóforo, o que explica a adaptação ao escuro extremamente prolongada, os depósitos retinianos e a degenerescência dos bastonetes seguida da dos cones [18, 43].

Descoberta e reconhecimento das entidades. Em 1997, numa família consanguínea com arRP não sindrómica, os irmãos afetados eram homozigóticos por descendência para uma substituição em RLBP1; a proteína recombinante mutada era menos solúvel do que a normal e não ligava o 11-cis-retinaldeído [42]. A variante foi publicada como R150Q, numeração que não conta a metionina inicial; no transcrito MANE corresponde a NM_000326.5:c.452G>A, p.(Arg151Gln), classificada como patogénica no ClinVar (VCV000013097, com vários submissores e sem conflitos) [42, 44]. Em 1999, o rastreio dos exões codificantes em 324 doentes não aparentados com RP recessiva ou isolada, RPA (retinite pontuada albescente, retinitis punctata albescens), amaurose congénita de Leber e doenças afins encontrou quatro variantes novas, todas em três doentes com RPA recessiva, e os autores concluíram que RLBP1 é causa pouco frequente de degenerescência retiniana e que o fenótipo correspondente é uma forma de RPA [45]. A distrofia de Bothnia, descrita no Norte da Suécia, foi associada à variante p.(Arg234Trp) em homozigotia [17], e a distrofia bastonete-cone da Terra Nova (NFRCD, Newfoundland rod-cone dystrophy) foi mapeada por ligação genética a 15q numa genealogia extensa desta ilha canadiana, com duas variantes de splicing em RLBP1 que segregavam com a doença [46]. O GeneReviews atribui a RLBP1 1% ou menos da arRP não sindrómica [4].

Espectro de variantes. Em abril de 2021, a literatura e a base HGMD reuniam 42 variantes patogénicas: 18 inserções ou deleções, 17 missense, 3 nonsense e 4 de splicing, além de deleções recorrentes com efeito fundador, sobretudo em populações mediterrânicas; a série francesa desse ano acrescentou três variantes novas [41]. A densidade de elementos Alu no gene favorece deleções extensas, pelo que, perante um fenótipo compatível com um só alelo ou nenhum alelo pontual identificado, se deve pesquisar deleções em RLBP1 [47]. As variantes com maior peso clínico estão na tabela seguinte; as descrições HGVS foram confirmadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE [28].

Correlação genótipo-fenótipo. A série francesa de 2021 propôs um algoritmo que liga a combinação dos dois alelos ao fenótipo [41]. Dois alelos nulos (deleções extensas, variantes nonsense, de enquadramento de leitura e certas variantes de splicing, provavelmente sujeitas a degradação do ARNm mediada por codões nonsense) associam-se à NFRCD, com ausência previsível de CRALBP [41, 46]. Uma variante de Bothnia, p.(Arg234Trp) ou p.(Met226Lys), em homozigotia ou em trans com um alelo nulo, associa-se à distrofia de Bothnia; as variantes de Bothnia reorganizam a cavidade de ligação do ligando, aumentam a ligação ao 11-cis-retinal e reduzem a velocidade de fotoisomerização, o que os autores interpretam como efeito tóxico da proteína mutada [41]. As combinações de duas variantes missense, mesmo quando uma delas é de Bothnia, produzem RPA mais ligeira, como numa doente com p.(Met226Lys) em trans com p.(Arg121Trp) [41]. As variantes de splicing devem ser interpretadas uma a uma: a c.684+1del (designação publicada, sem transcrito indicado na fonte consultada), que se esperaria nula, foi encontrada em doentes com RPA moderada e acuidade preservada aos 60 e aos 68 anos, discrepância que os autores explicam pelo uso de um local críptico que gera um codão de terminação no penúltimo exão, onde a degradação do ARNm deixa de atuar e pode surgir uma proteína truncada [41]. Numa série de Paris, três doentes não aparentados homozigóticos para p.(Arg121Trp) tinham alteração mínima das respostas de bastonetes e cones e não tinham atrofia macular, o que indica um alelo hipomórfico [49]. A coorte sueca e canadiana de história natural identificou sete variantes em oito combinações alélicas, com p.(Arg234Trp) em homozigotia em 24 de 29 doentes suecos (83%) e a combinação c.141G>A/c.141+2T>C em 8 de 15 doentes canadianos (53%) [18].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Sintomas visuais e história natural

O primeiro sintoma é, em regra, a má adaptação ao escuro. Quando o doente não a refere espontaneamente, perguntas dirigidas a atividades ao entardecer ou com pouca luz revelam com frequência uma nictalopia iniciada na infância ou na adolescência; quanto mais precoce o início, mais grave tende a ser a evolução [4]. A perda do campo médio-periférico ocorre cedo, mas raramente é percebida pelo doente, que pode ser considerado «desajeitado» antes de a visão tubular ser documentada [4]. Na perimetria, forma-se um escotoma em anel a cerca de 20–25 graus da fixação; o bordo externo expande-se para a periferia e o interno contrai-se lentamente para o centro, persistindo por vezes ilhas temporais e inferiores na extrema periferia e, durante muito tempo, uma pequena ilha central [4]. Testes sensíveis documentam envolvimento precoce dos cones, mas a acuidade central costuma preservar-se até às fases finais [4]. A fotopsia é frequente e a fotofobia e a perda da visão cromática podem acompanhar a doença avançada [2].

A gravidade relaciona-se, em termos de grupo, com o modo de herança. Numa série clássica citada pelo GeneReviews, a maioria dos doentes com adRP com menos de 30 anos mantinha acuidade igual ou superior a 20/30, enquanto todos os homens com xlRP com mais de 50 anos tinham acuidade inferior a 20/200; as formas recessivas e simplex ocupavam posição intermédia [4]. A Orphanet descreve o mesmo gradiente [3]. A cegueira total é invulgar: em séries citadas por Nguyen e colaboradores, 7–8% dos doentes com RP generalizada atingiam acuidade de contar dedos ou pior na quarta ou quinta década, e menos de 1% evoluía para ausência de perceção luminosa [2]. A miopia elevada pode associar-se a progressão mais rápida, por exemplo na xlRP por RPGR [2]. A GPC espanhola resume uma perda média anual de 4–5% do campo visual e de 16–18,5% da amplitude do ERG, com evidência de qualidade muito baixa [21].

3.2. Sinais oculares

O aspeto do fundo depende do estádio. Nas fases mais precoces, quando o ERG já revela respostas anómalas dos bastonetes, o fundo pode ser normal («RP sine pigmento»). As primeiras alterações são estreitamento arteriolar, pigmentação intrarretiniana fina «em pó» e despigmentação do EPR; com a progressão, a melanina agrupa-se em grumos com configuração em «espículas ósseas», e na doença avançada surgem atenuação vascular acentuada e palidez cérea do disco ótico [4]. A pigmentação pode também ser numular, em «sal e pimenta» ou granular [2].

3.3. Formas atípicas

A RP sectorial afeta um quadrante ou metade de cada fundo, mais frequentemente os quadrantes inferiores e nasais de forma simétrica, com defeitos de campo correspondentes e menos graves; o ERG mostra habitualmente alterações difusas e muitas formas que começam sectoriais tornam-se difusas ao longo de décadas [4]. Foi observada na adRP, por exemplo com RHO p.(Pro23His), e em mulheres heterozigotas para xlRP [4]. A RP unilateral tem etiologia desconhecida; muitas causas não genéticas podem imitá-la e devem ser excluídas, e, quando há outros familiares afetados, estes têm habitualmente doença bilateral [4].

3.4. Manifestações extraoculares

Na RP não sindrómica não há envolvimento de outros órgãos. Nas formas sindrómicas, a combinação mais frequente é RP com hipoacusia, na síndrome de Usher [2]. No registo nacional dinamarquês de 1 301 doentes prevalentes em 1988, a síndrome de Usher representava 12% e a síndrome de Bardet-Biedl 5% de todos os casos de RP, e 11% tinham défice intelectual, sobretudo associado a RP atípica [51]. A secção 6 resume os sinais sistémicos que orientam para cada doença.

3.5. Distrofia associada a RLBP1: fenótipos e história natural

O espectro clínico organiza-se em três formas, todas com nictalopia desde a primeira infância e adaptação ao escuro muito prolongada, que diferem na idade do envolvimento macular e na velocidade de progressão [18, 41]. A RPA clássica caracteriza-se por numerosos pontos brancos pequenos e redondos no polo posterior e na periferia, que dão lugar a áreas atróficas periféricas nas fases tardias, e preserva a mácula e a acuidade durante mais tempo [41]. A distrofia de Bothnia acrescenta uma maculopatia atrófica precoce, na segunda ou terceira década, e a NFRCD é uma distrofia bastonete-cone de início mais precoce e progressão mais rápida, que conduz a cegueira legal na terceira década [41, 46].

Distrofia de Bothnia na Suécia. Na série de 24 doentes homozigóticos para p.(Arg234Trp), a nictalopia começava na primeira infância, a RPA era visível no adulto jovem e seguia-se degenerescência macular com perda de acuidade até à cegueira legal no início da idade adulta; a adaptometria e a eletrofisiologia mostravam perda inicial da função dos bastonetes e redução progressiva das respostas dos cones com a idade [17]. Em 12 doentes com os genótipos p.(Met226Lys)/p.(Arg234Trp) (10 doentes, 7 a 84 anos) e p.(Met226Lys) em homozigotia (2 doentes, 63 e 73 anos), a perda de acuidade e de área de campo dependia da idade, a OCT mostrava adelgaçamento foveal e parafoveal precoce com alterações hiper-refletivas homogéneas junto do EPR e da coriocapilar, e a adaptação ao escuro e o ERG estavam alterados em todas as idades, com expressão fenotípica semelhante à da homozigotia p.(Arg234Trp) [48].

Série francesa. No centro de referência de Montpellier, 11 doentes de 7 famílias com RPA (idade média 24 anos, 3 a 39) tinham todos nictalopia, em 10 antes dos 6 anos; a acuidade variava de 1,2 (decimal) a contar dedos sem correlação com a idade, as respostas do ERG estavam muito diminuídas com predomínio dos bastonetes, e a espessura foveal central média era de 122 µm, contra 187 µm em controlos, independentemente da idade [50]. Na ótica adaptativa, o número de cones foveais era normal num doente de 13 anos e descia para valores entre 5 833 e 10 500 por mm² em três doentes de 29 a 39 anos, o que mostra morte de cones foveais já em fases precoces [50]. A série alargada a 21 doentes de 15 famílias (idade média 26,4 anos na primeira consulta, 3 a 57) encontrou NFRCD em 17, distrofia de Bothnia em 2 e RPA clássica em 2; a nictalopia surgia na primeira infância, e todos os doentes com acuidade inferior a 20/200 tinham largura da linha elipsoide inferior a 1 000 µm e espessura foveal média inferior a 130–150 µm, com perda das linhas elipsoide e de interdigitação [41].

História natural prospetiva. O estudo de cinco anos (setembro de 2013 a junho de 2019) incluiu 45 doentes com variantes bialélicas em Västerbotten (Suécia) e na Terra Nova (Canadá); 44 tiveram o genótipo confirmado, com idade média de 45,2 anos (17 a 69), e 38 completaram os cinco anos [18]. Na linha de base, cerca de 25% tinham cegueira legal (acuidade de 1,0 logMAR ou pior nos dois olhos), a acuidade média era de 1,00 logMAR no olho direito, a espessura retiniana central média de 170 µm e o desvio médio do campo de Humphrey de cerca de −23 dB; cerca de 15% não tinham sensibilidade ao contraste mensurável [18]. Todos tinham recuperação da sensibilidade ao escuro muito atrasada, com recuperação mínima ou nula aos 30 minutos e a 1 hora após o branqueamento (tempos em que voluntários saudáveis recuperam por completo) e recuperação plena só por volta das 6 horas [18]. Transversalmente, a acuidade era pior e o desvio médio do campo menor nos doentes mais velhos (coeficientes de correlação em torno de 0,6 em valor absoluto, p < 0,001), mas em cinco anos não houve alterações médias relevantes das medidas funcionais ou estruturais, apesar de alguns doentes terem piorado; a reprodutibilidade teste-reteste foi elevada [18]. Estes dados descrevem adultos com doença avançada, sem tratamento dirigido, e indicam que cinco anos é um horizonte curto para detetar progressão média nesta população.

Correlações estruturais e formas ligeiras. Numa série retrospetiva de Paris com 22 doentes com retinopatia associada a RLBP1 (mediana de idade 36,9 anos) e 5 com retinopatia associada a RDH5, cerca de 80% dos olhos de ambas as coortes tinham atrofia macular; o genótipo RLBP1 associava-se a volume macular 0,28 mm³ inferior (IC 95% 0,11 a 0,46) e a perda anual de volume macular de 0,007 mm³ não diferia entre genes [49]. Três doentes não aparentados homozigóticos para p.(Arg121Trp) tinham alteração mínima dos sistemas de bastonetes e cones e não tinham atrofia macular [49]. Um homem de 25 anos com pontos no fundo e um quadro multimodal e eletrorretinográfico compatível com fleck retina familiar benigna tinha uma variante nova em RLBP1, o que alarga o espectro para fenótipos de pontos sem distrofia progressiva aparente [52].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O diagnóstico de RP deve ser considerado perante nictalopia com redução concêntrica do campo visual, ERG escotópico diminuído ou abolido e a tríade de pigmento periférico, atenuação vascular e palidez papilar [21]. A presença de alterações bilaterais e aproximadamente simétricas reforça a suspeita de doença hereditária e deve motivar o teste genético [20, 21]. A GPC espanhola recomenda que os médicos de cuidados primários encaminhem para oftalmologia os doentes com cegueira noturna e redução concêntrica do campo e as crianças com visão inadequada para a idade, com surdez bilateral ou com a associação de obesidade, polidactilia e hipogonadismo [21].

Alguns achados sugerem que o diagnóstico não é RP, mas outra doença retiniana: fotopsia como sintoma inicial, alteração precoce da visão central ou cromática e assimetria marcada entre os olhos [4]. A AAO recomenda que as doenças não genéticas sejam consideradas e excluídas e que se procure ativamente o envolvimento de outros órgãos nas formas sindrómicas [6].

O PNDS francês das maculopatias genéticas organiza a primeira consulta em torno de três quadros que partilham a baixa visual e exigem condutas diferentes [22]. A maculopatia hereditária apresenta-se com perda de acuidade não corrigível, em regra bilateral e simétrica (as distrofias viteliformes são a exceção, podendo ser unilaterais ou assimétricas), escotoma central e discromatopsia proporcional à perda de acuidade; a fotofobia surge tarde e as metamorfopsias são raras na ausência de atrofia ou de neovascularização. A distrofia de cones partilha a perda central e a discromatopsia, mas, para a mesma acuidade, a alteração cromática é mais grave e a fotofobia pode ser o sintoma inaugural. A nictalopia e a redução do campo periférico afastam a maculopatia isolada e orientam para uma distrofia mista (cones-bastonetes ou bastonetes-cones, esta última correspondente à RP); a lentidão de adaptação às variações de luminosidade referida por doentes com doença de Stargardt não tem o mesmo significado [22]. A distinção entre os três quadros cabe ao ERG de campo total (secção 5.3). O mesmo documento recomenda que o interrogatório inclua toda a medicação, desde os suplementos alimentares aos antipalúdicos de síntese, e procure obesidade, surdez, polidactilia, alterações na ressonância magnética, défice intelectual, epilepsia, regressão do desenvolvimento, sinais neurológicos e diabetes, e lembra que a ausência de história familiar não exclui uma doença hereditária [22].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Uma conferência de consenso de 1983, citada pelo GeneReviews, estabeleceu que o diagnóstico de RP assenta em quatro elementos: disfunção dos bastonetes demonstrada por adaptação ao escuro (limiar final dos bastonetes elevado) ou por ERG (respostas dos bastonetes não detetáveis ou muito reduzidas, com tempo implícito prolongado, frequentemente com redução menor das respostas dos cones); perda progressiva da função dos fotorrecetores; perda de visão periférica, muitas vezes maior em cima; e envolvimento bilateral muito simétrico na gravidade e no padrão das alterações [4]. A fundoscopia avançada não é necessária para o diagnóstico, mas é decisiva para distinguir a RP de outras distrofias com aspeto próprio [4].

5.2. Avaliação recomendada pela AAO (2022)

A declaração clínica da AAO de 2022 define quatro objetivos: estabelecer o diagnóstico clínico, informar sobre a natureza genética e as implicações familiares, informar sobre ensaios e novos tratamentos e apoiar o doente perante a perda visual progressiva [6]. Recomenda história ocular e médica com medicação atual e exposição a fármacos retinotóxicos, heredograma, atenção a sinais de depressão, acuidade com protocolo ETDRS, biomicroscopia, pressão intraocular e oftalmoscopia [6].

Nas crianças com menos de 2 anos, ERG com elétrodos cutâneos ou OCT portátil podem ser feitos com o lactente enrolado no escuro, mas a sedação dá habitualmente resultados mais fiáveis; entre os 2 e os 6 anos, a sedação permite exame mais completo, ponderando os riscos, e pode influenciar o traçado do ERG; a perimetria antes dos 7 anos é pouco fiável, melhorando com a repetição [6]. A diretriz portuguesa acrescenta que, sob sedação, o ERG deve ser feito logo após a indução anestésica e propõe a OCT portátil como alternativa adaptada à criança [20]. O PNDS francês das maculopatias propõe uma avaliação inicial adaptada à idade: na criança pequena, cortes de OCT rápidos da mácula e, se possível, da retina temporal, para reconhecer uma distrofia mista incipiente por trás de um aspeto de maculopatia simples, associados ao ERG de campo total; na criança mais velha e no adulto, acuidade de longe e de perto, campo visual, retinografia a cores, imagem multimodal com OCT macular, cortes temporais e análise das fibras ganglionares, autofluorescência macular e de campo amplo, ERG de campo total e, se este for normal, eletro-oculograma (EOG) nas doenças por depósitos ou quando se suspeita de causa tóxica [22].

5.3. Eletrorretinografia e outros testes funcionais

O ERG mede o potencial elétrico gerado pela retina após estimulação luminosa. Respostas obtidas em adaptação ao escuro com estímulos fracos ou azuis refletem sobretudo os bastonetes; respostas em adaptação à luz ou com flicker de 30 Hz refletem os cones [4]. A norma ISCEV de 2022 exige um mínimo de 20 minutos de adaptação ao escuro e define seis respostas padrão: DA 0,01 (bipolares dos bastonetes, dependente dos bastonetes), DA 3 e DA 10 (respostas mistas com predomínio dos bastonetes), potenciais oscilatórios, LA 3 e LA 30 Hz (sistema dos cones) [7]. Na RP, as respostas escotópicas mostram redução das ondas a e b e, na doença terminal, as respostas escotópicas e fotópicas extinguem-se; por isso, o ERG deixa de servir para monitorizar a progressão e a perimetria e a imagem multimodal assumem esse papel [2]. O atraso do tempo implícito da onda b dos cones é um sinal precoce de doença difusa [6]. O ERG multifocal regista respostas locais da mácula e, em conjunto com o de campo total, ajuda a distinguir degenerescência bastonetes-cones de cones-bastonetes [4]. A GPC espanhola sugere seguir a norma ISCEV, que o estudo seja supervisionado por médico com formação em eletrofisiologia e que se pedirem potenciais evocados visuais quando há suspeita de envolvimento do nervo ótico ou da via visual, e eletro-oculograma quando o EPR é o alvo [21].

Perante uma maculopatia, o PNDS francês considera o ERG de campo total segundo a norma ISCEV indispensável em qualquer idade, com uma única exceção, o quadro típico de doença de Best (material viteliforme característico e transmissão autossómica dominante), e atribui-lhe três funções: medir a gravidade e a evolutividade, separar as maculopatias (respostas de cones e de bastonetes preservadas) das distrofias de cones (respostas de cones diminuídas ou abolidas com bastonetes preservados) e das distrofias mistas, e estimar o risco de perda futura do campo periférico [22]. Na doença de Stargardt, a classificação eletrofisiológica de Lois distingue o grupo 1 (respostas de cones e bastonetes preservadas), o grupo 2 (redução das respostas de cones) e o grupo 3 (redução das respostas de cones e de bastonetes), este com maior risco de perda do campo periférico na idade adulta, o que aproxima o seu prognóstico de uma distrofia generalizada [22]. Uma distrofia de cones pura e uma distrofia de cones-bastonetes só se distinguem clinicamente, porque partilham os mesmos genes e diferem na gravidade das variantes [22]. O EOG, com diminuição da razão de Arden, é o exame característico da doença de Best e serve, em conjunto com a pesquisa da variante familiar, para identificar portadores assintomáticos; um EOG normal não exclui o diagnóstico [22]. Nas maculopatias com ERG de campo total preservado, como a distrofia macular oculta, a OCT e o ERG multifocal são os exames que revelam a disfunção [22].

O FST mede o limiar de estímulo visto 50% das vezes com estímulos vermelho, azul e branco, distinguindo respostas de bastonetes, cones ou mistas, sem informação espacial; tornou-se um desfecho central em ensaios de terapia génica [2]. A perimetria escotópica estática com estímulos ciano e vermelho permite separar a função de bastonetes e cones em áreas extensas [2].

5.4. Imagem multimodal

Na autofluorescência, um anel macular hiperautofluorescente marca a transição entre retina preservada e degenerada e acompanha-se, na OCT, de adelgaçamento da zona elipsoide, da membrana limitante externa e da camada nuclear externa; na RP o anel contrai-se progressivamente para o centro, ao passo que nas distrofias de cones-bastonetes se expande, e na doença avançada predominam áreas extensas de hipoautofluorescência [2]. A largura da zona elipsoide e a espessura retiniana central são marcadores estruturais de progressão, e a OCT deteta EMC e membranas epirretinianas [2].

O PNDS francês das maculopatias considera a autofluorescência indispensável ao diagnóstico das DHR e declara que substituiu por completo a angiografia fluoresceínica, que deixou de estar indicada neste contexto [22]. O documento propõe uma árvore de decisão baseada no padrão de autofluorescência, resumida na tabela seguinte; vários padrões são partilhados por mais de uma entidade, pelo que a árvore orienta o ERG e o teste genético, mas não os substitui [22].

Fonte: árvore de decisão do PNDS francês das maculopatias genéticas [22].

5.5. Testes laboratoriais dirigidos

Nos casos isolados e nas crianças, a avaliação deve excluir doença sistémica [1]. O Oxford Desk Reference propõe ionograma, função renal e hepática e glicemia em jejum; ácido fitânico (Refsum); ácidos gordos de cadeia muito longa; apolipoproteína B; aminoácidos plasmáticos (ornitina elevada na atrofia girata); vitaminas A e E; contagem de neutrófilos (baixa na síndrome de Cohen), pesquisa de acantócitos e de linfócitos vacuolados; ecografia renal; ECG e ecocardiograma; estudos de DNA mitocondrial e de SCA7 quando indicados [26]. Estes exames especializados não são habitualmente necessários na distrofia isolada com herança dominante ou ligada ao X [26]. O ácido fitânico plasmático é um biomarcador robusto da doença de Refsum, sem falsos negativos descritos, com valores que podem exceder 1 000 µmol/L (normal inferior a 10 µmol/L) [53].

5.6. Estratégia de teste genético

O teste genético é apropriado para a maioria dos doentes com degenerescência retiniana presumivelmente genética [6]. A task force da AAO de 2012 recomendou oferecer o teste quando a causa mendeliana já foi identificada, recorrer a laboratório certificado, entregar ao doente cópia do relatório e evitar testes vendidos diretamente ao consumidor; sublinhou ainda que o aconselhamento qualificado deve acompanhar todos os testes, porque os resultados podem afetar decisões reprodutivas, gerar ansiedade ou culpa e perturbar relações familiares [4, 19]. A diretriz portuguesa de 2025 recomenda o teste em todos os doentes com DHR [20].

Limites técnicos que mudam a interpretação. Um resultado negativo não significa ausência de doença genética, porque depende do método [6]. A sequenciação do exoma cobre mais de 95% das regiões codificantes e pode detetar variantes de splicing próximas dos exões, mas não deteta de forma abrangente variantes estruturais, CNV e rearranjos [2]. Três exemplos têm impacto direto: a região ORF15 de RPGR, repetitiva e rica em purinas, é tecnicamente difícil de sequenciar por sequenciação de nova geração e pode não estar incluída em painéis [4, 56]; 2,5% da adRP resulta de rearranjos de PRPF31 detetados só por análise de deleções/duplicações [4]; e a inserção Alu fundadora de MAK não foi reconhecida pelos algoritmos habituais de chamada de variantes [38]. A diretriz portuguesa salienta que a anotação de CNV não é padrão nos dados de exoma e que o seu rastreio é muito relevante dada a frequência de CNV nos genes de DHR [20]. Além disso, as proporções de variantes num gene ou numa região (por exemplo, 67% das variantes patogénicas de RPGR em ORF15) descrevem o espectro mutacional e não equivalem à sensibilidade clínica de um teste [32]. O PNDS francês aplica o mesmo raciocínio a ABCA4: das mais de 1 300 variantes patogénicas registadas na HGMD, 82% situam-se nas regiões codificantes, 15% nas não codificantes e 3% são estruturais, pelo que um painel limitado aos exões falha uma parte dos alelos; as variantes nulas associam-se a início mais precoce, algumas variantes missense a início mais tardio, e a variante hipomórfica NM_000350.3:c.5603A>T, p.(Asn1868Ile) tem frequência elevada de portadores na população geral [22, 28]. O mesmo documento sublinha que um resultado negativo não exclui o diagnóstico clínico (variantes em regiões não exploradas, em genes fora do painel ou em genes ainda não descritos), que a deteção de variantes num gene inesperado obriga a rever o diagnóstico clínico e que os resultados devem ser confrontados com o exame e com o heredograma traçado no início da consulta [22].

Interpretação e relatório. A classificação deve seguir os critérios ACMG/AMP (patogénica, provavelmente patogénica, significado incerto, provavelmente benigna, benigna), por laboratórios com acreditação de qualidade; as variantes de significado incerto compatíveis com o fenótipo justificam estudos familiares e referenciação a genética médica, e os resultados inconclusivos devem ser revistos à luz de nova informação («fenotipagem reversa») [20]. O relatório deve indicar gene, transcrito com versão, nomenclatura HGVS, zigosidade, classificação e limitações do método. Os transcritos MANE Select confirmados no VariantValidator para os genes mais citados neste artigo são: RHO NM_000539.3; RPGR NM_001034853.2; PRPF31 NM_015629.4; USH2A NM_206933.4; EYS NM_001142800.2; PRPH2 NM_000322.5; CERKL NM_201548.5; MAK NM_001242957.3; RP2 NM_006915.3; RP1 NM_006269.2 [28]. Na literatura antiga, PRPH2 é designado RDS e RPGR como locus RP3 [1, 4]; as variantes descritas em publicações com transcritos anteriores (por exemplo, NM_000322.4 para PRPH2) devem ser normalizadas antes de comparação [28].

5.7. Algoritmo prático

1. Confirmar a distrofia de bastonetes-cones (sintomas, fundo, campos, ERG ISCEV, OCT e autofluorescência) e excluir causas adquiridas e quadros que a imitam [4, 6].
2. Construir heredograma de três gerações (mais se houver suspeita de ligação ao X), registar consanguinidade e examinar familiares, em especial a mãe de um rapaz isolado [1, 26].
3. Pesquisar sinais sistémicos; em casos simplex, autossómicos recessivos e em crianças, pedir ácido fitânico e restantes testes dirigidos [26].
4. Pedir painel amplo de DHR com análise de CNV, incluindo genes sindrómicos; garantir cobertura de ORF15 de RPGR quando há suspeita de ligação ao X [4, 6, 20].
5. Se negativo ou inconclusivo: exoma ou genoma, estudo de segregação como investigação, reanálise periódica [6, 20].
6. Comunicar o resultado em consulta de aconselhamento genético e planear o seguimento [20].

5.8. Distrofia associada a RLBP1: particularidades do diagnóstico

A suspeita nasce da combinação de nictalopia desde a primeira infância, pontos brancos no fundo e adaptação ao escuro desproporcionadamente lenta [18, 41]. A adaptometria quantifica o atraso: no estudo prospetivo, todos os doentes, dos 17 aos 69 anos, tinham recuperação mínima ou nula da sensibilidade aos 30 minutos e a 1 hora após o branqueamento e só a recuperavam por volta das 6 horas, e a diferença de 2 ou mais unidades logarítmicas entre os estímulos de 450 e de 632 nm ao fim de 1 hora traduz a contribuição dos bastonetes [18]. Na série de Bothnia, a adaptação ao escuro e o ERG prolongados (registo após 24 horas no escuro) foram usados para documentar o limiar final elevado e as respostas de bastonetes e mistas [48]. O ERG de campo total segundo a norma ISCEV mostra respostas muito diminuídas com predomínio dos bastonetes, e a OCT espectral quantifica a largura da zona elipsoide e a espessura foveal, que servem de marcadores de estádio e de critérios de elegibilidade em ensaios [7, 41, 50].

O teste de primeira linha é o painel de DHR com análise de CNV, porque a deleção recorrente dos exões 7 a 9 e outras deleções ligadas a elementos Alu escapam à sequenciação de variantes pontuais; quando só se encontra um alelo, ou nenhum num fenótipo típico, deve pesquisar-se deleções por análise de CNV ou por PCR de longo alcance, método com que foi caracterizada a deleção marroquina [41, 47]. O relatório deve indicar as duas variantes com o transcrito NM_000326.5, a fase confirmada por segregação e a classe ACMG/AMP; a designação histórica R150Q, por exemplo, corresponde a p.(Arg151Gln) [42, 44]. Como a combinação dos dois alelos prediz a forma clínica (dois alelos nulos para NFRCD, variante de Bothnia com alelo nulo ou outra variante de Bothnia para distrofia de Bothnia, duas missense para RPA mais ligeira), a classificação de cada alelo como nulo ou hipomórfico tem valor prognóstico e entra nos critérios de inclusão em ensaios de terapia génica [41]. As variantes de splicing exigem interpretação individual, porque algumas geram proteína truncada e fenótipo moderado [41].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial tem duas faces. Por um lado, outras distrofias hereditárias da retina, frequentemente causadas pelos mesmos genes, distinguem-se pelo padrão funcional, pela idade de início e pelo aspeto do fundo [4]. Por outro, doenças sistémicas tratáveis e causas adquiridas podem produzir uma retinopatia pigmentar semelhante, o que obriga a uma pesquisa ativa antes de aceitar o diagnóstico de RP isolada [2, 4, 26].

6.1. Outras distrofias e doenças retinianas hereditárias

Os pontos brancos profundos do fundo não são específicos: surgem na distrofia associada a RLBP1, no fundus albipunctatus por RDH5 e, como manifestação de degenerescência do EPR, noutras formas de RP [4, 47]. Na série de Paris, a atrofia macular afetava cerca de 80% dos olhos tanto com RLBP1 como com RDH5, de modo que a presença de maculopatia não distingue os dois genes no adulto; o teste genético é o discriminante, e as formas RLBP1 com alelos hipomórficos, como p.(Arg121Trp) em homozigotia, podem aproximar-se do quadro mais ligeiro associado a RDH5 [49]. Um fenótipo de fleck retina familiar benigna com variante em RLBP1 foi descrito num adulto jovem [52].

Maculopatias hereditárias. Num centro de referência francês especializado em retina, as maculopatias genéticas representam cerca de 15% das DHR; são estritamente oculares nas três formas principais (Stargardt, Best e PRPH2), mas algumas revelam doenças sindrómicas [22]. O PNDS francês enumera 21 genes de maculopatias hereditárias, excluídas as distrofias de cones, e resume na tabela seguinte os traços que as distinguem [22].

Fonte: critérios diagnósticos e anexo 3 do PNDS francês das maculopatias genéticas [22]. AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; MIDD, diabetes e surdez de herança materna.

O mesmo documento lista como diagnósticos diferenciais das maculopatias as distrofias de cones e de cones-bastonetes, associadas a CERKL (AR), CRB1, CRX, GUCA1A, GUCA1B e GUCY2D (AD) e, na herança ligada ao X, a RPGR e à retinosquise juvenil; as distrofias mistas sindrómicas, como a SCA7 e a síndrome de Bardet-Biedl, que na criança pode imitar uma maculopatia atrófica mas tem ERG alterado e se acompanha de obesidade troncular, polidactilia e lentidão de ideação, e a CLN3; a mácula em cúpula do adulto, com ERG preservado e diagnóstico por OCT; a distrofia macular oculta, desmascarada pela OCT e pelo ERG multifocal; a degenerescência macular da idade depois dos 50 anos, mais assimétrica e sequencial entre os olhos; e a atrofia macular extensa com pseudodrusas (EMAP), de início por volta dos 50 anos, com atrofia de grande eixo vertical e cegueira legal em 5–10 anos [22]. Contra a doença de Stargardt pesam a atrofia coriorretiniana macular ou periférica precoce e o estreitamento do calibre vascular, que orientam para outras distrofias; as manchas flavimaculadas, embora muito sugestivas, também surgem na pseudo-Stargardt e nas doenças mitocondriais [22].

6.2. Retinopatia pigmentar em doenças sistémicas

No NARP, a variante m.8993T>G foi descrita por Holt e colaboradores numa família com doença neurodegenerativa de transmissão materna em três gerações; o índice desenvolveu nictalopia aos 12 anos e estava quase cego aos 30. A proporção de DNA mitocondrial mutado correlaciona-se com a gravidade: cargas superiores a 95% associam-se habitualmente a síndrome de Leigh, 70–90% ao quadro de NARP e 3–6% podem ser assintomáticas; a análise não deve limitar-se a m.8993T>G/C, porque foram descritas outras variantes de MT-ATP6 [40].

6.3. Causas adquiridas e fenocópias

A rubéola congénita causa retinopatia pigmentar e surdez neurossensorial, que são os únicos defeitos que surgem com frequência isolados nesta embriopatia [58]. Infeções (sífilis, rubéola congénita), fármacos (cloroquina, tioridazina), iatrogenia (fotocoagulação), carências nutricionais (vitamina A, zinco), traumatismo e retinopatia autoimune devem ser excluídos [2, 4]. Perante um caso isolado com aspeto de maculopatia, o PNDS francês acrescenta à lista os antipalúdicos de síntese e os antirretrovirais, o consumo de poppers, a exposição a lasers recreativos e a luz solar, a diabetes, as oclusões vasculares e as doenças inflamatórias e infeciosas (toxoplasmose, coroidites multifocais, epiteliopatias em placas, doença da arranhadura do gato) [22]. Algumas uveítes, como a retinopatia zonal oculta externa aguda e a coriorretinopatia birdshot avançada, podem imitar a RP com grumos de pigmento e atenuação vascular [2].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento que interrompa a degenerescência na maioria dos genótipos de RP. A gestão inclui a confirmação etiológica, o tratamento das doenças sistémicas tratáveis, o tratamento das complicações oculares, a reabilitação visual e psicológica, a informação sobre ensaios clínicos e, no caso de variantes bialélicas em RPE65, a terapia génica autorizada [2, 4, 6]. A GPC espanhola não sugere a utilização de deflazacorte, ácido valproico, raubasina, unoprostona isopropílica, «encad» ou tartarato de brimonidina nas DHR e não emite recomendação a favor ou contra a neuroproteção com a evidência disponível em 2017 [21]. O PNDS francês de 2021 reconhece, para as maculopatias hereditárias, a mesma ausência de tratamento farmacológico validado e define como objetivos tratar a baixa visão e as complicações, recordar as medidas de proteção e assegurar a abordagem global do doente e da família; à data, as terapias farmacológicas (moléculas que abrandam o ciclo visual e a acumulação de lipofuscina, em ensaios de fase 1/2 e 3), génicas e celulares e os implantes retinianos pertenciam ao domínio da investigação [22].

Neovascularização coroideia nas distrofias maculares. Pode surgir em qualquer maculopatia hereditária; é frequente na doença de Best (cerca de 15% dos casos), praticamente constante por volta dos 50 anos na distrofia de Sorsby e excecional na doença de Stargardt [22]. O PNDS francês admite injeções intravítreas de anti-VEGF na fase ativa e considera-as sem indicação e ineficazes na fase de fibrose; não especifica o fármaco nem o esquema [22]. Na falta de dose própria para as distrofias maculares, o regime de referência é o do RCM europeu do ranibizumab (Lucentis®), autorizado em adultos para a perda visual por neovascularização coroideia sem restrição de causa: 0,5 mg (0,05 ml) por injeção intravítrea única, que é a dose por administração, com intervalo mínimo de quatro semanas no mesmo olho, iniciando com uma injeção mensal até à acuidade máxima e/ou à ausência de sinais de atividade e ajustando depois os intervalos à atividade; abaixo dos 18 anos, fora da retinopatia da prematuridade, a segurança e a eficácia não estão estabelecidas e o RCM não recomenda posologia para adolescentes de 12–17 anos com neovascularização coroideia [59]. A aplicação às distrofias maculares hereditárias é uma extrapolação a partir de outras causas de neovascularização coroideia. Metamorfopsias de instalação recente numa maculopatia hereditária sugerem esta complicação, porque são raras na ausência de neovascularização ou atrofia [22].

7.2. Edema macular cistoide

Os inibidores da anidrase carbónica (IAC) são a primeira linha. O GeneReviews refere sucesso terapêutico com acetazolamida oral e dorzolamida tópica, com possibilidade de recidiva («rebound») durante o uso continuado [4]. Em oito doentes tratados com dorzolamida a 2% três vezes por dia, todos tiveram redução significativa da espessura foveal em pelo menos um olho ao fim de 1–2 meses; dois tiveram recorrência bilateral durante o tratamento e três ganharam 7 ou mais letras em pelo menos um olho [60]. Na síntese de Nguyen e colaboradores, a acetazolamida oral reduziu a espessura macular central em até 80% dos doentes em estudos pequenos, os IAC tópicos reduziram o EMC em 30–81% dos olhos, o benefício na acuidade foi limitado e a recorrência após suspensão é comum [2].

A revisão de Nguyen e colaboradores considera que não há indicação para anti-VEGF no EMC não complicado da RP e que a evidência sobre o implante de dexametasona é limitada, embora um estudo prospetivo com 30 olhos por braço tenha mostrado maior redução da espessura e maior ganho de letras do que a acetazolamida [2]. Esta divergência com a GPC espanhola, que admite o ranibizumab nos casos refratários, reflete a escassez de ensaios comparativos e deve ser explicada ao doente [2, 21].

7.3. Catarata

Cerca de 50% dos doentes desenvolvem catarata que acaba por exigir extração, com melhoria visual na maioria [4]. Doentes com campo superior a 10 graus raramente ficam muito limitados por cataratas subcapsulares ligeiras, enquanto os que têm campo inferior a 10 graus referem em geral melhoria significativa após a cirurgia [4]. O risco de inflamação e de EMC pós-operatórios é superior ao habitual, pelo que se deve evitar manipular a íris e prolongar a terapêutica anti-inflamatória [4]. Foram descritos EMC novo ou agravado em até 32%, deiscência zonular em até 13%, opacificação capsular posterior com mediana de 12–15 meses e fimose da cápsula anterior; foi proposto associar anti-inflamatórios não esteroides tópicos e IAC durante pelo menos 3 meses e avaliar a integridade da zona elipsoide e da membrana limitante externa como preditores do resultado [2]. A GPC espanhola sugere cirurgia quando persiste alguma função macular e ponderar o anel de tensão capsular [21].

7.4. Proteção, estilo de vida e suplementos

O GeneReviews recomenda óculos com bloqueio de UV-A e UV-B e evicção de luz intensa, por aceleração da degenerescência em modelos animais (sobretudo de rodopsina), e evicção do tabaco; a privação prolongada de luz não altera a progressão [4]. Os filtros CPF 550 eliminam 97–99% da energia abaixo de 550 nm e visam reduzir o encandeamento, melhorar o contraste e encurtar a adaptação [4]; a GPC espanhola sugere filtros de absorção seletiva na RP, ajudas que expandam o campo visual e a melhor refração possível [21]. O PNDS francês das maculopatias recomenda alimentação variada rica em fruta, legumes e antioxidantes, peixe três vezes por semana, abstenção tabágica e atividade física regular, mesmo moderada (cerca de uma hora por dia); na doença associada a ABCA4, considera obrigatórios os óculos com filtros protetores adaptados e o chapéu com pala, desaconselha a exposição solar sem estas proteções e propõe filtros para a luz azul nos óculos ou a supressão da luz azul nos ecrãs de computador e telemóvel [22]. O mesmo documento desaconselha, na doença de Stargardt, os desportos violentos ou de combate com risco de traumatismo craniano, porque estes doentes podem ter hemorragias retinianas densas que evoluem para fibrose sub-retiniana [22].

Vitamina A e vitamina E. No ensaio aleatorizado de Berson e colaboradores (601 doentes de 18–49 anos, 4–6 anos de seguimento, desenho fatorial), os grupos com 15 000 UI/dia de vitamina A (palmitato) tiveram declínio mais lento da amplitude do ERG de cones (p = 0,01) e, entre 354 doentes com amplitudes iniciais mais elevadas, menor probabilidade anual de perder 50% da amplitude (32% menos); os grupos com 400 UI/dia de vitamina E tiveram 42% mais probabilidade desse declínio (p = 0,03); a acuidade diminuiu cerca de uma letra por ano em todos os grupos [63]. O GeneReviews considera que a vitamina A pode atrasar alterações no ERG, sem efeito demonstrado na acuidade ou no campo, desaconselha-a antes dos 18 anos, contraindica-a na doença por ABCA4 (aumenta o subproduto tóxico A2E), recomenda monitorizar vitamina A sérica, função hepática e densidade óssea e alerta para teratogenicidade; os doentes devem evitar suplementos de vitamina E em dose elevada (por exemplo, 400 UI/dia) [4]. A GPC espanhola é mais restritiva: recomendação forte contra suplementos de vitamina A na grávida ou mulher fértil que possa engravidar e na doença por ABCA4, recomendação condicional contra o uso em menores de 19 anos, doentes sindrómicos com défices neuronais, osteoporose e doença hepática ou renal, recomendação forte contra a vitamina E, e sugere vigilância clínica de toxicidade em vez de doseamento sérico da vitamina A, considerado pouco fiável [21]. O PNDS francês antecipa a restrição para o momento da suspeita clínica: perante uma suspeita de doença de Stargardt, antes da confirmação genética, a suplementação com vitamina A é fortemente desaconselhada, para não aumentar a acumulação de derivados tóxicos, e os fármacos retinotóxicos, como os derivados da quinina, devem ser evitados [22]. Esta precaução tem consequência prática na RP: como ABCA4 figura também entre os genes de arRP e a doença de Stargardt pode evoluir para envolvimento generalizado, a vitamina A só deve ser ponderada depois de o teste genético afastar a doença por ABCA4 [4, 22]. Trata-se, em qualquer caso, de suplementação fora de autorização medicamentosa específica para RP.

Outros suplementos. O ácido docosa-hexaenoico (DHA) 1 200 mg/dia não alterou a evolução em doentes já tratados com vitamina A, e 400 mg/dia não alterou acuidade nem campo em homens com xlRP; a luteína (ensaio de quatro anos em doentes com vitamina A) associou-se a perda mais lenta do campo médio-periférico [4]. A GPC espanhola sugere luteína e β-caroteno 20 mg na RP, desaconselha fortemente β-caroteno em fumadores e expostos ao amianto e sugere dieta rica em ómega-3 nos adultos tratados com 15 000 UI/dia de vitamina A [21]. O resumo da Orphanet, de 2014, menciona vitamina A e luteína-DHA como antioxidantes protetores [3]. Estas divergências refletem evidência de baixa qualidade e não autorizam a apresentação de qualquer suplemento como tratamento modificador estabelecido.

7.5. Reabilitação visual, apoio psicológico e social

A AAO recomenda avaliação de baixa visão na linha de base e a cada 1–2 anos, treino de mobilidade, articulação com a escola, avaliação do estado emocional e encaminhamento para serviços de reabilitação e associações [6]. Lupas, televisão em circuito fechado, lanternas de feixe largo para a mobilidade noturna e dispositivos eletrónicos portáteis são exemplos de ajudas descritas [2, 4]. A perda de visão associa-se a depressão, isolamento, ansiedade e medo, e os serviços multidisciplinares de reabilitação melhoram a qualidade de vida [2]. A GPC espanhola sugere considerar intervenções psicológicas, como a terapia cognitivo-comportamental, e orientar o registo como cego legal quando a acuidade é inferior a 20/200 e/ou o campo inferior a 10 graus [21]. Um doente com RP pode cumprir o critério de cegueira legal pelo campo (diâmetro horizontal de 20 graus ou menos com o alvo III4e no melhor olho, nos EUA) antes de a acuidade descer a 20/200 [4].

O PNDS francês das maculopatias detalha a reabilitação de quem perde a visão central, complementar à das perdas periféricas da RP [22]. Começa pela melhor correção ótica possível; na doença de Best, a hipermetropia frequente deve ser corrigida cedo para reduzir o risco de ambliopia. A reabilitação de baixa visão deve ser precoce, conduzida por ortoptista com formação em baixa visão em articulação com o oftalmologista e com o ótico especializado, perto do domicílio ou num centro multidisciplinar, com passagem possível entre as duas modalidades. A educação terapêutica centra-se na fixação excêntrica (utilização da retina não atingida, em regra acima da fóvea, quando a acuidade estabiliza) e no uso das ajudas óticas (óculos de ampliação, lupas, telescópios), não óticas (livros em letra grande, relógios falantes, teclados de telefone em caracteres grandes) e eletrónicas (sistemas de leitura); as intervenções de vários profissionais devem ser coordenadas e podem ser individuais ou de grupo. Na fotofobia, recomendam-se filtros que aumentam o contraste em armação envolvente de hastes largas. Existem minicâmaras fixadas aos óculos que leem o texto apontado com o dedo e programas de reconhecimento de voz e de caracteres. Nas maculopatias raramente é necessário o Braille ou a integração em instituição para pessoas com deficiência visual; a avaliação por instrutor de locomoção pode ser útil e o cão-guia pode ajudar nos défices graves. A ergoterapia para as atividades da vida diária é útil sobretudo nas formas sindrómicas, a cinesiterapia trata as dores musculoesqueléticas causadas por posturas compensatórias, e a equipa pode intervir no domicílio para aplicar as regras de segurança e, com a medicina do trabalho, adaptar o posto de trabalho [22].

O apoio psicológico deve ser proposto ao doente e à família para rastrear e tratar ansiedade e depressão, cujo risco deve ser reavaliado com regularidade, sobretudo na fase inicial de descida da acuidade [22]. Na escola, a criança com maculopatia não sindrómica segue o ensino regular com adaptações: lugar de frente para o quadro, iluminação adequada, computador com ampliação e leitura áudio, tablet para fotografar o quadro e os documentos, materiais em formato digital, auxiliar de vida escolar se necessário, tempo adicional nas provas e, conforme os sintomas, um projeto de acolhimento individualizado [22]. No adulto, o PNDS indica que, em França, a condução deixa de ser autorizada com acuidade inferior a 5/10 e/ou com escotoma central, recomenda a avaliação da aptidão para a condução (acuidade e campo visual binocular) e para o posto de trabalho no seguimento, a intervenção do médico do trabalho e do assistente social na reorientação profissional e a reabilitação em instituto especializado quando o défice é incapacitante [22]. Os critérios legais de condução diferem entre países, e a aptidão deve ser avaliada segundo a regulamentação nacional aplicável.

7.6. Doenças sistémicas tratáveis

O tratamento precoce da doença de Refsum (restrição de ácido fitânico de produtos lácteos, carnes e certos peixes, sem necessidade de restringir vegetais verdes) [53], da abetalipoproteinemia e da ataxia com défice de vitamina E (vitaminas A e E) [4, 26] e da atrofia girata (dieta restrita em arginina e prova terapêutica com piridoxina) [21, 55] pode alterar a evolução, o que justifica os testes dirigidos da secção 5.5.

7.7. Voretigene neparvovec (Luxturna®) para distrofia retiniana associada a RPE65

O voretigene neparvovec é um vetor de vírus adenoassociado (AAV2) que transporta o cDNA humano de RPE65, administrado por injeção sub-retiniana após vitrectomia. É a primeira terapia génica retiniana aprovada; a AAO sublinha que o teste genético é necessário para determinar a elegibilidade [6, 68]. O espectro clínico de RPE65 inclui a amaurose congénita de Leber, a distrofia retiniana grave de início precoce e a RP juvenil; aqui resumem-se os rótulos e a sua aplicação à RP.

O consenso internacional de 2026 conclui que, na maioria dos relatos, a atrofia coriorretiniana não compromete os resultados visuais e funcionais, mas que é necessário seguimento mais longo [68]. A diretriz portuguesa refere que o tratamento é administrado em vários países, incluindo Portugal [20]. A autorização regulamentar não garante, por si só, comparticipação ou acesso em cada país; não foi encontrada nas fontes consultadas informação sobre a situação no Brasil.

7.8. Terapia génica para RPGR: resultados, incluindo negativos

A xlRP por RPGR é o principal alvo de terapia génica de aumento além de RPE65. Quatro programas de AAV sub-retiniano chegaram a ensaios clínicos: cotoretigene toliparvovec (AAV8-coRPGR, Biogen; XIRIUS), botaretigene sparoparvovec (AAV5-hRKp.RPGR, Janssen/MeiraGTx), AGTC-501 ou laruparetigene zovaparvovec (rAAV2tYF-GRK1-RPGR, Beacon) e 4D-125 [10, 70].

A meta-análise de 2026, com 128 participantes de quatro ensaios, encontrou uma diferença de sensibilidade mesópica de +1,11 dB aos 6 meses (IC 95% −0,88 a 3,09) e +0,97 dB aos 12 meses (IC 95% −3,99 a 5,94) e de +0,94 letras na acuidade (IC 95% −4,97 a 6,85), nenhuma estatisticamente significativa; a certeza foi muito baixa para os desfechos funcionais e baixa para a segurança. Entre olhos com injeção central, a inflamação intraocular ocorreu em 80,8%, eventos adversos oculares graves em 17,0% e descolamento de retina em 4,3% [10]. Os autores concluem que a evidência não estabelece benefício funcional clinicamente acionável, embora um efeito modesto não possa ser excluído [10].

Novidades dos últimos 12 meses (hierarquia da evidência). Em abril–maio de 2026, a MeiraGTx adquiriu à Johnson & Johnson todos os direitos do botaretigene e anunciou a intenção de submeter pedidos de autorização a nível global em 2026, com possível primeiro lançamento comercial em 2027; o produto tem designações Fast Track e órfã nos EUA e PRIME, terapia avançada e órfã na UE [11, 72]. Trata-se de intenção do promotor e não de pedido aceite, parecer ou autorização. Até 6-10-2026 não foi identificada nas fontes consultadas qualquer aceitação regulamentar de um pedido para terapia génica RPGR.

7.9. Optogenética e outras abordagens independentes do gene

A optogenética torna fotossensíveis células retinianas internas sobreviventes, sendo aplicável em fases avançadas e independente do gene causal [2]. Os resultados são heterogéneos e incluem estudos negativos.

Outras abordagens em fase avançada: a terapia génica modificadora OCU400 (AAV5-NR2E3) está num ensaio de fase 3 (liMeliGhT, NCT06388200) com 140 doentes de 3 ou mais anos, braço RHO e braço independente do gene, 2,5 × 10^10 vg por olho, e desfecho primário de função visual às 52 semanas; o promotor prevê resultados principais no primeiro trimestre de 2027 [13, 81]. A N-acetilcisteína oral (no protocolo, 1 800 mg — três comprimidos efervescentes de 600 mg — duas vezes por dia durante 45 meses) está em fase 3 (NAC Attack, NCT05537220; 485 doentes de 18–65 anos; desfecho primário largura da zona elipsoide aos 45 meses), depois de um ensaio de fase 1 com boa tolerância e melhoria da acuidade e da sensibilidade macular dependente da dose [14, 82]; não deve ser prescrita fora de ensaio como tratamento estabelecido. O implante intraocular de células encapsuladas que libertam fator neurotrófico ciliar (CNTF) foi seguro na fase 1, mas não mostrou benefício na fase 2 em RP [4]; a mesma plataforma (revakinagene taroretcel-lwey, Encelto®) foi aprovada pela FDA em março de 2025 para telangiectasia macular idiopática tipo 2, e não para RP [82]. Um ensaio de terapia génica para RP por MERTK foi referido pelo GeneReviews, e a GPC espanhola de 2017 sugeria oferecer terapia génica para MERTK e RPE65 apenas em ensaio clínico, recomendação anterior à autorização do voretigene [4, 21].

7.10. Próteses retinianas e transplante celular

O GeneReviews (revisão de 2017, parcialmente atualizado em 2023) descreve o Argus II como primeira terapêutica aprovada pela FDA para RP em doentes com perceção luminosa ou pior [4]. Uma revisão de 2023 identificou, porém, quatro dispositivos descontinuados, incluindo Alpha IMS, Alpha AMS, IRIS II e Argus II, que tinham aprovação FDA e marcação CE, tendo a empresa passado a centrar-se num implante cortical [83]. A GPC espanhola sugere próteses apenas em contexto de investigação, após decisão partilhada, e não emite recomendação sobre transplante celular fora de ensaios [21]. Não há ensaios de células do EPR derivadas de células estaminais em RP referidos no GeneReviews [4].

7.11. Limites da interpretação dos ensaios

As comparações indiretas entre programas não permitem ordenar produtos: vetor, dose, local de injeção, regime de corticoides, desfechos e janelas de observação diferem [10]. Em doentes com RP, a acuidade preserva-se até tarde e tem efeito de teto, o que favorece desfechos como microperimetria, acuidade em baixa luminância, FST e testes de mobilidade, cuja relevância para o doente não está validada em todos os casos; não há diferença mínima clinicamente importante validada para a sensibilidade média de 68 pontos na xlRP por RPGR [10]. Um desfecho primário não cumprido (XIRIUS parte 2, LUMEOS) não é anulado por desfechos secundários favoráveis, que geram hipóteses. Os resultados comunicados por promotores (LUMEOS, RESTORE, OCU400) não substituem a publicação revista por pares, e a aceitação de um pedido regulamentar não equivale a autorização [12, 13, 71].

7.12. Distrofia associada a RLBP1: gestão atual e terapia génica em investigação

Não existe terapêutica autorizada para a distrofia associada a RLBP1; a gestão segue os princípios gerais das secções 7.1 a 7.5 (tratamento do EMC e da catarata, proteção, reabilitação visual e apoio psicossocial) [4, 18]. A adaptação ao escuro de várias horas tem consequências práticas próprias, como a dificuldade em ambientes de baixa luminância durante muito tempo após exposição a luz intensa, que justificam treino de orientação e mobilidade e ajudas de iluminação, ainda que as fontes consultadas não descrevam intervenções avaliadas especificamente nesta doença [18, 43].

Ensaio de fase 1/2 com AAV8-RLBP1 (CPK850). O primeiro ensaio em humanos (NCT03374657, promotor Novartis) administrou uma injeção sub-retiniana única de um vetor AAV8 com RLBP1 a 12 doentes caucasianos (4 homens e 8 mulheres, 31 a 66 anos, acuidade entre perceção luminosa e 64 letras ETDRS), em quatro coortes de dose crescente, no olho de pior visão, com seguimento de 1 a 3 anos [43, 84]. Dez doentes eram homozigóticos para p.(Arg234Trp) e dois tinham p.(Met226Lys)/p.(Arg234Trp); a primeira coorte incluiu deliberadamente doença avançada, com atrofia coriorretiniana extensa [43]. Todos os doentes receberam corticoides profiláticos por protocolo, prolongados nas coortes posteriores, porque a inflamação intraocular tinha sido limitante da dose no estudo de toxicologia em primatas [43]. As doses abaixo são experimentais e não constituem posologia clínica.

Fonte: Kvanta 2024 [43]. vg, genomas virais.

O desfecho primário de eficácia foi a cinética de adaptação ao escuro, desenhada a partir do estudo de história natural; considerava-se melhoria um valor fora do intervalo de predição unilateral de 75% (baseado em três curvas antes do tratamento) a 1, 2 ou 3 horas após o branqueamento, e respondedor o doente com melhoria em pelo menos duas visitas consecutivas no primeiro ano [18, 43]. Entre os 12 olhos tratados houve 8, 11 e 9 respondedores a 1, 2 e 3 horas, contra 2, 1 e 2 nos olhos não tratados; ao nível da coorte, houve eficácia nas quatro coortes a 2 e 3 horas e em nenhuma coorte de olhos não tratados [43]. Nenhum doente melhorou a acuidade, a acuidade em baixa luminância, a microperimetria ou o campo de Humphrey, o que os autores atribuem ao estádio avançado ou à inadequação destes testes [43]. O único não respondedor teve uma bolha sub-retiniana menor do que o previsto, confinada à mácula [43].

Registaram-se 108 eventos adversos (65 oculares) e quatro eventos graves: duas fraturas sem relação com o tratamento; hipertensão ocular de 43 mmHg no primeiro dia pós-operatório, por deslocação anterior da lente intraocular causada pelo tamponamento gasoso, resolvida com evacuação cirúrgica do ar ao terceiro dia; e uma perda grave de visão relacionada com o medicamento num doente da coorte de dose mais alta (de 64 para 5 letras aos 2 meses e 13 letras ao fim de 1 ano), com recuperação parcial e exames complementares normais [43]. Dois doentes tiveram exsudados sub-retinianos inferiores com descolamento seroso focal, que regrediram em 3 meses sem alteração dos corticoides, e três tiveram inflamação intraocular atribuída ao medicamento [43].

Os resultados do CPK850 vêm de uma análise interina aberta, sem grupo de controlo aleatorizado além do olho contralateral, com desfecho primário criado para o ensaio e critérios de resposta derivados da variabilidade observada na história natural; não permitem estimar benefício funcional para o doente nem comparar com outros programas [43]. Os autores da série francesa propõem, para elegibilidade em terapia génica, a classificação prévia da combinação alélica, o tratamento nas duas primeiras décadas nas formas graves (NFRCD e Bothnia), antes de a acuidade descer abaixo de 20/200, e critérios de OCT de zona elipsoide com mais de 1 100–1 200 µm e espessura central acima de 130–150 µm [41]. Não foram identificados, nas fontes consultadas, pareceres ou autorizações da FDA ou da EMA para terapêuticas dirigidas a RLBP1.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Determinação do modo de herança

A análise do heredograma pode não ser fiável para determinar o modo de herança: famílias com xlRP e com arRP podem parecer autossómicas dominantes [4]. Em famílias com transmissão vertical e homens e mulheres afetados, deve considerar-se xlRP com expressão em mulheres heterozigotas; só a transmissão de homem para homem exclui essa hipótese [4]. Numa coorte de 258 famílias com diagnóstico provisório de adRP e sem transmissão masculina, 22 (8,5%) tinham na verdade xlRP, 19 por RPGR e duas por RP2, com uma variante adicional de ORF15 encontrada por subclonagem em mulheres [56]. Os casos simplex não são necessariamente autossómicos recessivos: podem resultar de herança recessiva sem irmãos afetados, de variante de novo dominante ou ligada ao X, de penetrância reduzida em gerações anteriores ou de história familiar incompleta, pelo que o risco de recorrência deve ser estimado com cautela quando o teste molecular é inconclusivo [4]. Para os casos isolados sem diagnóstico definitivo após investigação completa, o Oxford Desk Reference considera a herança autossómica recessiva a mais provável e assinala risco de recorrência elevado [26].

8.2. Riscos por modo de herança

8.3. Mulheres portadoras de xlRP

As mulheres heterozigotas para xlRP mostram um espectro que vai do fundo normal à degenerescência extensa, e cerca de 90% têm alterações no fundo e/ou no ERG [1]. Por isso, a mãe de um rapaz isolado com RP deve fazer fundoscopia cuidadosa e ERG [26]. Numa coorte de 77 portadoras de RPGR de 41 famílias, a maioria estava pouco afetada ou não afetada em todas as idades, e as que evoluíam para perda visual moderada ou grave tinham mais de 30 anos; o genótipo de RPGR não se associou à gravidade, mas a inativação do X enviesada contra o alelo normal sim: com enviesamento extremo de 80:20 ou mais, 57% estavam gravemente afetadas, contra 8% com enviesamento inferior (p = 0,002) [86]. Em famílias com PRPF31, a observação de que portadores assintomáticos têm alterações objetivas no ERG, no FST e na OCT indica que a avaliação de familiares em risco deve incluir exames objetivos e não apenas acuidade e campos [31].

8.4. Testes preditivos, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, são possíveis o teste de portador, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; contudo, a gravidade e a idade de início não podem ser previstas a partir do genótipo, porque diferem entre portadores da mesma variante [4]. O exame oftalmológico de indivíduos em risco, incluindo ERG, pode detetar fases precoces; se a doença na família começou na infância, um exame normal aos 20 anos é mais tranquilizador do que se a doença for de início adulto [1]. Nas doenças mitocondriais, como o NARP, a distribuição aleatória do DNA mutado torna o diagnóstico pré-natal e a deteção de portadoras pouco fiáveis, embora tenha sido feito em vilosidades coriónicas e existam cálculos de risco baseados em 56 famílias [40].

As opções reprodutivas incluem conceção natural, doação de gâmetas ou embriões, adoção ou opção por não ter filhos; o diagnóstico pré-natal invasivo (vilosidades coriónicas ou amniocentese) é possível quando as variantes são conhecidas, enquanto o teste pré-natal não invasivo ainda não está disponível para RP; o teste pré-implantação para doenças monogénicas (PGT-M) evita a interrupção seletiva, mas mantém pequeno risco de erro por perda alélica, contaminação ou mosaicismo [2]. As diferenças de perspetiva entre profissionais e famílias sobre o uso destes testes devem ser discutidas como decisão pessoal [4].

8.5. Quadro de aconselhamento: Portugal, Espanha e França

A diretriz portuguesa recomenda pelo menos duas consultas de aconselhamento genético, antes e depois do teste; o aconselhamento pode ser feito por oftalmologista com formação no caso índice e nos familiares afetados, mas nos familiares saudáveis deve ser feito por médico geneticista, e, pela lei portuguesa, os testes em pessoas saudáveis só podem ser realizados por um geneticista clínico [20]. A mesma diretriz descreve o enquadramento legal: os testes preditivos em menores só são permitidos em benefício direto da criança e restringem-se para doenças de início até à idade adulta jovem sem prevenção ou tratamento eficazes; a interrupção da gravidez por doença incurável grave é regulada pela Lei n.º 16/2007 (até às 24 semanas, com comissão técnica) e o teste pré-implantação pela Lei n.º 32/2006, sob supervisão do Conselho Nacional de Procriação Medicamente Assistida; recomenda ainda uma consulta específica sobre opções reprodutivas entre os 16 e os 18 anos para quem foi testado em criança [20]. A GPC espanhola sugere aconselhamento genético em todas as DHR monogénicas, antes e depois do teste, no diagnóstico pré-natal e nos testes preditivos e de portador, e informar sobre o risco de transmissão e as alternativas antes de decisões reprodutivas [21].

O PNDS francês das maculopatias genéticas exige consentimento escrito para o estudo genético e só admite o teste de um menor com acordo dos pais ou do tutor e na presença de sinais clínicos; numa doença dominante, um menor não afetado não pode ser testado para conhecer o seu estatuto, e o impacto psicológico do exame clínico sistemático dos irmãos de uma criança afetada deve ser discutido com os pais [22]. Nas formas recessivas, o DNA dos pais é necessário para confirmar por segregação que os dois alelos alterados do doente vêm um de cada progenitor [22]. O documento faz do teste genético o pré-requisito do aconselhamento, porque são frequentes os casos isolados por variantes em genes dominantes, com risco de transmissão à geração seguinte; num adulto, o mesmo quadro de tipo Stargardt pode ser recessivo, por ABCA4, com risco baixo para a descendência, ou dominante, por PRPH2, com risco de 50% [22]. O anúncio do diagnóstico decorre numa consulta dedicada, que explica a doença, a evolução e as terapias disponíveis ou não, apresenta a equipa multidisciplinar e as associações de doentes e inicia o aconselhamento genético, a realizar o mais cedo possível; a informação deve incluir a história natural, as ajudas e os tratamentos com os seus efeitos adversos, os riscos de recorrência e de transmissão e o plano de vigilância [22]. Nos riscos, o PNDS indica 25% de recorrência para um casal com um filho afetado de doença autossómica recessiva e 50% por gravidez quando um progenitor tem uma doença dominante com variante identificada, sem garantia de que a doença se manifeste no portador, dada a expressividade e a penetrância variáveis [22]. Quando um doente com doença de Stargardt tem um projeto parental, pode propor-se o teste do cônjuge, sabendo que o PNDS estima em cerca de 1 em 50 a frequência de heterozigotos para uma variante patogénica de ABCA4 na população geral [22], ao passo que as séries moleculares estimam cerca de 1 em 20 portadores de um alelo potencialmente patogénico quando se incluem os alelos hipomórficos frequentes, como c.5603A>T p.(Asn1868Ile) [87], e que o teste não exclui variantes ainda não conhecidas, sobretudo intrónicas, limites que o geneticista deve explicar ao casal; o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico pré-implantação são possíveis em França num quadro muito restrito, condicionado pelo conhecimento limitado da patogenicidade das variantes raras [22].

8.6. Gravidez

Cinco a 10% das mulheres com RP referem diminuição da visão durante a gravidez que frequentemente não recupera no pós-parto, sem dados objetivos que o confirmem; a gravidez altera a refração e aumenta o risco de coriorretinopatia serosa central e de progressão de retinopatia diabética preexistente [4]. A GPC espanhola, com base na evidência que reviu, sugere não desaconselhar a gravidez porque esta não aumenta o risco de progressão, e propõe intensificar os controlos oftalmológicos na gravidez e na lactação [21]. As duas fontes convergem na advertência sobre a teratogenicidade da vitamina A em dose elevada [4, 21], e o rótulo da acetazolamida indica teratogenicidade em animais e uso na gravidez apenas se o benefício justificar o risco [61]. Para o voretigene neparvovec não há estudos em grávidas [8].

8.7. Distrofia associada a RLBP1

A herança é autossómica recessiva: os pais de um doente são heterozigotos obrigatórios, em regra assintomáticos, e cada irmão tem 25% de risco de ser afetado e 50% de ser portador [4, 15]. Nas populações com variantes fundadoras, como Västerbotten (p.(Arg234Trp)), a Terra Nova (variantes de splicing NM_000326.5:c.141G>A e c.141+2T>C) e as famílias marroquinas com a deleção dos exões 7 a 9, a probabilidade de o cônjuge ser portador é maior do que na população geral e justifica, com as variantes familiares identificadas, o teste de portador do cônjuge e o estudo em cascata dos familiares [17, 41, 46]. A combinação alélica orienta o prognóstico que se transmite à família, mas a variabilidade intrafamiliar com o mesmo genótipo, documentada em irmãs com distrofia de Bothnia, impede prever com exatidão a gravidade num irmão afetado [41]. O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis quando as duas variantes familiares estão identificadas, nos termos da secção 8.4 [4].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência

O GeneReviews estima uma prevalência de 1:3 000 a 1:7 000 (14–33 por 100 000), de cerca de 1:3 500 a 1:4 000 nos EUA e na Europa, e um risco vitalício de 1:2 500 na Dinamarca [4]. A Orphanet descreve 1:3 000 a 1:5 000 sem especificidade étnica, mas com possíveis efeitos fundadores [3]. A diretriz portuguesa estima as DHR no seu conjunto em cerca de 1 em 2 000–3 000 pessoas, mais de 2 milhões no mundo [20]. Nguyen e colaboradores citam intervalos de 1 em 750 a 1 em 9 000 conforme a região, mais elevados em populações com consanguinidade ou isoladas [2].

Em Espanha, o estudo PREVARET estimou uma prevalência de casos identificados de DHR de 1 por 19 000 habitantes, muito abaixo das estimativas genéticas populacionais, com mais de 15 000 afetados e cerca de 500 000 portadores estimados [21]. A discrepância ilustra a diferença entre casos identificados em serviços e prevalência populacional. Em França, o PNDS das maculopatias genéticas indica que estas correspondem a cerca de 15% das DHR observadas num centro de referência especializado em retina, proporção de casuística hospitalar e não populacional, e cita prevalências de cerca de 1 em 10 000 para a doença de Stargardt e de 1 em 10 000 a 1 em 20 000 para a doença de Best, sem indicar a fonte primária nem a população de origem [22].

A distribuição por modo de herança varia com a população e o método. No Maine, 19% das famílias eram autossómicas dominantes, 65% recessivas ou isoladas e 8% ligadas ao X [88]; na Dinamarca, entre os casos não sistémicos, 14,3% eram ligados ao X, 8,4% dominantes e 42,9% simplex [51]; no Reino Unido, cerca de 15% dos doentes têm xlRP [1].

9.2. Variantes e genes fundadores

A variante de CERKL c.238+1G>A foi descrita pelos autores sem indicação do transcrito no resumo; o VariantValidator confirma que a descrição é válida no transcrito MANE NM_201548.5, mas a correspondência com o transcrito original não foi verificada no artigo integral [28, 90]. A ausência, nas fontes consultadas, de dados populacionais brasileiros mais amplos não significa que não existam.

A distrofia associada a RLBP1 ilustra a diferença entre prevalência regional e global. Cerca de 160 casos tinham sido publicados até 2023, sobretudo da Suécia e do Canadá, concentrados em Västerbotten e na Terra Nova [18]. A estimativa de 1:4 500 refere-se à área estudada do Norte da Suécia e não à população sueca [17]. Para a RPA, a Orphanet regista uma prevalência pontual de 1–9 por 1 000 000 (valor médio de 0,125 por 100 000 a nível mundial e 0,175 por 100 000 na Europa), e a série francesa cita cerca de 1% da distrofia bastonete-cone autossómica recessiva; para a distrofia de Bothnia a Orphanet não tem estimativa [16, 41]. No sul de França, a NFRCD foi a forma mais frequente (17 de 21 doentes) e a RPA clássica a menos frequente (2 de 21), numa coorte em que 12 doentes eram de origem marroquina e 1 de origem argelina [41]. Um registo russo de 2 425 doentes com DHR de 83 regiões, criado entre 2022 e 2025 para estimar a prevalência das formas associadas a RPE65 e RLBP1, não apresenta no resumo dados quantitativos sobre RLBP1 [92]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil para este gene.

9.3. Populações especiais

Crianças: o diagnóstico exige adaptações (sedação, OCT portátil, repetição dos campos) e o painel multigénico tem rendimento elevado em idade pediátrica; a vigilância é mais frequente [6, 20]. Mulheres portadoras de xlRP: ver secção 8.3. Doentes surdocegos (Usher): a GPC espanhola sugere facilitadores de comunicação (iluminação, intérprete, língua gestual, testes adaptados) e programas de educação sexual adaptados [21]. Consentimento: a diretriz portuguesa propõe gravações áudio, versões em Braille, documentos em letra grande e alto contraste, testemunhas imparciais e tecnologias de apoio para garantir um consentimento informado acessível [20].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Família portuguesa com RHO p.(Gly182Asp): RP típica e sectorial na mesma família

Teixeira-Martins e colaboradores, da Unidade Local de Saúde de São João (Porto), descreveram em 2026 quatro doentes de três gerações de uma família portuguesa, todos com nictalopia de grau variável e sem doença sistémica [93]. O caso índice, uma jovem de 17 anos, fez um painel de sequenciação de nova geração de 124 genes de RP, que identificou a variante heterozigota NM_000539.3:c.545G>A, p.(Gly182Asp), em RHO, localizada no domínio extracelular/intradiscal da rodopsina e registada no ClinVar (ID 1038982); a sequenciação de Sanger dirigida confirmou a variante no pai e numa tia paterna, e não foram encontradas outras variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em genes de distrofia retiniana, incluindo ABCA4, PRPH2, ROM1 e CNGB1 [93]. A descrição da variante foi confirmada no VariantValidator, no transcrito MANE Select [28]. O avô, de 71 anos, não foi testado nas fontes publicadas, e o diagnóstico é presumido pelo quadro clínico [93].

Todos os doentes fizeram acuidade (ETDRS), biomicroscopia, retinografia, autofluorescência de luz azul, OCT de domínio espectral, perimetria cinética de Goldmann e ERG de campo total e multifocal segundo a norma ISCEV [93]. O heredograma está na Figura 1 e a imagem multimodal na Figura 2 do artigo original.

O ERG de campo total era anómalo em todos, mais gravemente no avô [93]. A tia com alterações cistoides foi tratada com dorzolamida a 2% duas vezes por dia, com redução parcial dos espaços cistoides e acuidade estável no seguimento; o avô era seguido em privado, sem mais informação [93]. O texto do artigo apresenta uma inconsistência na numeração dos doentes entre a secção de genética e a Tabela 1; a descrição acima segue as idades e relações familiares da Tabela 1 e da legenda da Figura 1.

Pontos de ensino. A mesma variante produziu RP sectorial num homem de 44 anos e RP típica nos restantes, com gradiente de gravidade por idade e geração [93]. Mesmo nos casos típicos, a degenerescência predominava na retina inferior, com defeito do campo superior, padrão que os autores relacionam com a maior vulnerabilidade à luz descrita em variantes extracelulares de RHO [93], em linha com o gradiente inferonasal das variantes de classe B [29]. A investigação de modificadores digénicos foi negativa no painel, mas não exclui variantes intrónicas profundas ou estruturais [93]. O regime de dorzolamida usado no caso é uma decisão clínica individual, diferente do esquema de três vezes por dia citado nas fontes de referência, e não deve ser generalizado [21, 60, 93]. Para o aconselhamento, cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, mas a idade de início e a gravidade não podem ser previstas a partir do genótipo [4].

10.2. Duas irmãs francesas com distrofia de Bothnia por p.(Arg234Trp) em trans com um alelo nulo

Na série do centro de referência de Montpellier, duas irmãs eram heterozigóticas compostas para a variante de Bothnia NM_000326.5:c.700C>T, p.(Arg234Trp), no exão 8, e para a variante nonsense c.333T>G, p.(Tyr111Ter), no exão 5, provavelmente sujeita a degradação do ARNm mediada por codões nonsense, de modo que só o alelo de Bothnia produziria proteína [41]. A irmã examinada aos 23 anos tinha nictalopia desde os 2 anos e dificuldades de leitura desde a infância; a tabela regista acuidade inicial de 20/125 no olho direito e 20/40 no esquerdo, e a legenda da figura refere 20/200 e 20/40 aos 23 anos e menos de 20/200 nos dois olhos aos 28 anos [41]. As retinografias e as imagens de infravermelhos mostravam retina esbranquiçada, calibre vascular reduzido, atrofia foveal e perifoveal no olho direito e drusas do disco ótico bilaterais; na OCT, as zonas elipsoide e de interdigitação não eram visíveis e a espessura foveal estava muito reduzida no olho direito e diminuída no esquerdo (Figura 3) [41]. Após 144 meses de seguimento, aos 35 anos, a acuidade era de 20/400 e contar dedos, e o campo visual era classificado como cegueira [41]. A irmã, examinada aos 28 anos, tinha nictalopia desde os 3 anos e acuidade de 20/32 e 20/25, que aos 42 anos, após 167 meses, era de 20/50 e 20/32, sem dificuldades de leitura [41].

Pontos de ensino. A família mostrou que a distrofia de Bothnia pode resultar de uma variante de Bothnia em trans com um alelo nulo, e não apenas da homozigotia ou da heterozigotia composta entre p.(Arg234Trp) e p.(Met226Lys), o que alarga a correlação genótipo-fenótipo usada para prever a gravidade e selecionar candidatos a terapia génica [41]. A diferença de evolução entre irmãs com o mesmo genótipo mostra que a combinação alélica define uma forma clínica, mas não fixa a velocidade de progressão de cada doente [41].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Em geral, quanto mais precoce o início, pior o prognóstico, e é frequente variabilidade intrafamiliar marcada [1]. Na maioria dos casos, exceto nas formas ligeiras ou sectoriais, a RP evolui para cegueira legal [3]. A perda de acuidade correlaciona-se com lesões maculares presentes no início, e um ERG padrão plano associa-se a probabilidade elevada de perda de acuidade central nos cinco anos seguintes [4, 21]. Na RP por EYS em Portugal, as formas atípicas tiveram melhor acuidade, zona elipsoide mais larga e menor perda anual de letras do que as típicas [33]. Na RP por CNGB1, a visão central mantém-se durante longos períodos [36]. Não existe estimativa validada de risco vitalício de cegueira por gene para a maioria dos genótipos nas fontes consultadas.

Na distrofia associada a RLBP1, o prognóstico depende da combinação alélica: a NFRCD conduz a cegueira legal na terceira década, a distrofia de Bothnia a cegueira legal no início da idade adulta por maculopatia precoce, e a RPA com alelos missense ou hipomórficos pode manter acuidade útil durante décadas [17, 41, 49]. No estudo prospetivo de adultos com doença estabelecida, as médias funcionais e estruturais não se alteraram em cinco anos, embora alguns doentes tenham piorado [18].

11.2. Vigilância

As fontes concordam na periodicidade anual a bienal no adulto e divergem na pormenorização dos exames; a escolha deve atender ao estádio, ao gene, às complicações e à elegibilidade para ensaios. O PNDS francês, escrito para as maculopatias, separa a consulta anual de proximidade da reavaliação periódica em centro especializado e não inclui o ERG na vigilância de rotina, ao contrário da AAO, que o mantém quando apropriado, e da GPC espanhola, que o repete a cada 2–3 anos enquanto houver resposta; o próprio PNDS dá dois intervalos para o centro especializado (2–3 anos na síntese, 3 anos no capítulo do seguimento) [6, 21, 22]. O mesmo documento inclui entre os objetivos do seguimento a coordenação dos cuidados, a informação ao médico assistente sobre a evolução dos conhecimentos e a transição da pediatria para os serviços de adultos no fim da adolescência, preparada para evitar a interrupção do seguimento [22]. Nas formas sindrómicas, como a síndrome de Usher, deve associar-se avaliação otorrinolaringológica ou audiológica inicial e continuada [6], e os doentes com RP ou distrofia de cones-bastonetes devem ser encaminhados para otorrinolaringologia se houver suspeita de hipoacusia [21]. Nos doentes tratados com voretigene neparvovec, recomenda-se seguimento regular com imagem multimodal e medidas de eficácia para monitorizar a atrofia coriorretiniana [68].

11.3. Redes e recursos

A ERN-EYE (Rede Europeia de Referência para Doenças Oculares Raras) disponibiliza um programa de formação em linha sobre DHR e a plataforma CPMS referida no seu sítio; na página de consensos consultada, o único consenso publicado era o da síndrome de Bardet-Biedl (2024) [23]. O GeneReviews lista a Foundation Fighting Blindness, o American Council of the Blind, a National Federation of the Blind, a Retina International e o registo eyeGENE do National Eye Institute [4]; a AAO acrescenta a American Foundation for the Blind, a Fighting Blindness Canada, a CNIB Foundation e o National Council of State Agencies for the Blind [6]; o Oxford Desk Reference refere a RP Fighting Blindness, o Royal National Institute for the Blind, a Macular Society, a Fight for Sight e a SENSE [1, 26]. A diretriz portuguesa valoriza a colaboração com associações de doentes [20].

Em França, os cuidados às DHR organizam-se na filière de saúde das doenças raras sensoriais SENSGENE, que se articula com a ERN-EYE [22]. O PNDS das maculopatias genéticas recomenda que o seguimento seja dirigido por um perito num centro de referência ou de competência, que constrói a rede de cuidados perto do domicílio; os centros de referência citados são o REFERET (afeções retinianas e maculares de origem genética, Centro Hospitalar Nacional de Oftalmologia dos Quinze-Vingts, Paris), o MAOLYA (afeções sensoriais genéticas, CHU de Montpellier), o CARGO (afeções raras em genética oftalmológica, CHU de Estrasburgo) e o OPHTARA (doenças oftalmológicas raras, Hospital Necker-Enfants malades, Paris), além do centro de referência das surdezes genéticas (Necker), relevante para as formas sindrómicas, e uma rede de centros de competência nas regiões, incluindo o ultramar (Saint-Denis da Reunião) [22]. O médico de família e o oftalmologista assistente têm quatro funções: suspeitar do diagnóstico e encaminhar para um centro de referência ou de competência; assegurar um seguimento regular com equipas formadas em deficiência visual e reabilitação de baixa visão; coordenar os aspetos médico-sociais (cobertura a 100% pelo seguro de doença, como afeção fora da lista das doenças de longa duração, e processo na Maison départementale des personnes handicapées, MDPH, que também apoia pedidos como o do cão-guia); e orientar para as estruturas médico-sociais adequadas, incluindo a reabilitação do adulto em institutos especializados, como a ARAMAV ou o Centre André Mathis [22]. O assistente social apoia os processos administrativos, a integração escolar, a orientação profissional e a informação sobre a legislação da deficiência, com a participação do médico da proteção materno-infantil, do médico escolar e do médico do trabalho [22]. Entre as associações de doentes listadas (lista não exaustiva) contam-se a Retina France, a Information Recherche Rétinite Pigmentaire (IRRP), a SOS Rétinite, a Fondation Stargardt, a RETGEN, a Fédération des Aveugles de France, a Association Valentin Haüy e a Histoire de voir un peu; o recurso às associações deve ser sempre proposto, ficando a escolha com o doente, e estas podem participar na educação terapêutica [22].

12. Resumo e Considerações Finais

A retinose pigmentar é um grupo de distrofias hereditárias da retina definido pela perda primária dos bastonetes e secundária dos cones, com prevalência de 1:3 000 a 1:7 000, mais de 80 genes na forma não sindrómica e herança autossómica dominante, recessiva, ligada ao X, digénica ou mitocondrial [1, 4]. Nictalopia, escotoma em anel, atenuação arteriolar, pigmento em espículas ósseas e ERG com disfunção dos bastonetes sustentam o diagnóstico clínico, que deve ser completado pela exclusão de doenças sistémicas tratáveis, sobretudo Refsum, abetalipoproteinemia, défice de vitamina E e atrofia girata [4, 26].

O teste genético multigénico, com análise de número de cópias e atenção a regiões difíceis como ORF15 de RPGR, resolve cerca de metade a quatro quintos dos casos e é hoje recomendado para quase todos os doentes pelas orientações americanas e portuguesas; um resultado negativo não exclui doença genética [4, 6, 20]. O aconselhamento deve considerar a possibilidade de xlRP em heredogramas aparentemente dominantes, a expressão variável em mulheres portadoras e a penetrância incompleta de PRPF31 [31, 56, 86].

A gestão atual trata complicações (EMC com inibidores da anidrase carbónica, em uso fora de indicação; cirurgia de catarata com profilaxia anti-inflamatória), evita vitamina E em dose elevada e tabaco, oferece reabilitação visual e apoio psicológico e mantém vigilância a cada 1–2 anos [4, 6, 21]. O voretigene neparvovec continua a ser a única terapia génica autorizada, limitada a RPE65 bialélico [8, 9]. Na xlRP por RPGR, dois ensaios aleatorizados não cumpriram o desfecho primário e a meta-análise de 2026 não demonstrou benefício funcional acionável, embora o promotor do botaretigene prepare submissões regulamentares [10, 11, 71]. Na optogenética, o promotor comunicou em setembro de 2026 a aceitação pela FDA de um pedido de autorização para MCO-010, baseado em dados ainda não publicados em revista com revisão por pares, enquanto o AGN-151597 não mostrou eficácia [12, 80]. A interpretação destas novidades exige distinguir resultados publicados, comunicados de promotores, pedidos aceites e autorizações efetivas.

O PNDS francês das maculopatias genéticas (2021) acrescenta ao circuito comum das DHR a autofluorescência como exame de orientação, em substituição da angiografia fluoresceínica, o ERG de campo total como discriminante obrigatório entre maculopatia, distrofia de cones e distrofia mista, o acesso ao genoma em primeira linha no plano nacional de medicina genómica, a evicção da vitamina A desde a suspeita de doença de Stargardt, a reabilitação centrada na fixação excêntrica e uma vigilância anual com reavaliação em centro especializado a cada 2–3 anos, organizada na filière SENSGENE [22].

Na distrofia associada a RLBP1, a combinação dos dois alelos separa a RPA clássica, a distrofia de Bothnia e a NFRCD, a adaptação ao escuro de cerca de 6 horas é o traço funcional constante, a pesquisa de deleções é parte do teste genético, e a terapia génica sub-retiniana melhorou a cinética de adaptação ao escuro num ensaio de fase 1/2 sem ganho nas medidas de visão central [18, 41, 43].

13. Referências Bibliográficas

1. Firth HV, Hurst JA. Retinitis pigmentosa (RP). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 518–519. Capítulo local.
2. Nguyen XT, Moekotte L, Plomp AS, Bergen AA, van Genderen MM, Boon CJF. Retinitis pigmentosa: current clinical management and emerging therapies. Int J Mol Sci. 2023;24(8):7481. doi:10.3390/ijms24087481. PMID:37108642.
3. Orphanet. Retinitis pigmentosa. ORPHA:791 [Internet]. Resumo de junho de 2014 (revisor: Hamel C). Ficha da doença. Consultado em 6 out 2026.
4. Fahim AT, Daiger SP, Weleber RG. Nonsyndromic retinitis pigmentosa overview. In: GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington; 1993–2026. Publicado em 4 ago 2000; atualização integral em 19 jan 2017; revisão em 6 abr 2023. NBK1417. PMID:20301590.
5. Orphanet. Orphadata: epidemiological data (en_product9_prev.xml), ORPHA:791, versão de 23 jun 2026 [Internet]. Ficheiro. Consultado em 6 out 2026.
6. Duncan JL, Branham K, Birch DG, Daiger SP, Ferris FL 3rd, Fishman GA, et al. Guidelines on clinical assessment of patients with inherited retinal degenerations – 2022. American Academy of Ophthalmology Clinical Statement; outubro de 2022. AAO. Consultado em 6 out 2026.
7. Robson AG, Frishman LJ, Grigg J, Hamilton R, Jeffrey BG, Kondo M, et al. ISCEV Standard for full-field clinical electroretinography (2022 update). Doc Ophthalmol. 2022;144(3):165–177. doi:10.1007/s10633-022-09872-0. PMID:35511377.
8. U.S. Food and Drug Administration. LUXTURNA (voretigene neparvovec-rzyl) intraocular suspension for subretinal injection: prescribing information (versão 13, em vigor desde 1 mai 2022; set ID 08313a24-e7ce-457a-bb3f-161bc45517ee) e página do produto com cartas de aprovação de 19 dez 2017 e 8 jun 2022 (STN 125610). openFDA; FDA. Consultado em 6 out 2026.
9. European Medicines Agency. Luxturna (voretigene neparvovec): EPAR e resumo das características do medicamento (EMEA/H/C/004451; parecer CHMP 20 set 2018; autorização 22 nov 2018; renovação 24 jul 2023). EMA. Consultado em 6 out 2026.
10. Montes-de-Oca-Saucedo CR, Garza-Cruz JA, Briceño-Villardaga B, Infante-Lee IV, Chavarría-Rojas R, Bermejo-Valero NC, et al. Functional outcomes and ocular safety of subretinal AAV-RPGR gene therapy for RPGR-associated X-linked retinitis pigmentosa: a systematic review and meta-analysis. J Clin Med. 2026;15(16):6144. doi:10.3390/jcm15166144. PMID:42652548.
11. MeiraGTx Holdings plc. MeiraGTx reports second quarter 2026 financial and operational results. Form 8-K, Exhibit 99.1; 13 ago 2026. SEC EDGAR. Consultado em 6 out 2026.
12. Nanoscope Therapeutics. Nanoscope Therapeutics announces U.S. Food and Drug Administration acceptance of Biologics License Application for MOGENRY for the treatment of retinitis pigmentosa with severe vision loss [comunicado]. Dallas; 9 set 2026. Nanoscope. Consultado em 6 out 2026.
13. Ocugen, Inc. Ocugen provides business update with second quarter 2026 financial results. Form 8-K, Exhibit 99.1; 6 ago 2026. SEC EDGAR. Consultado em 6 out 2026.
14. ClinicalTrials.gov. NAC Attack: a phase III, multicenter, randomized, parallel, double masked, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of oral N-acetylcysteine in patients with retinitis pigmentosa. NCT05537220. Última atualização 15 jun 2026. Registo. Consultado em 6 out 2026.
15. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Retinaldehyde-binding protein 1; RLBP1. MIM 180090 (entradas fenotípicas 136880, 607475 e 607476) [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University. OMIM. Consultado em 1 nov 2026.
16. Orphanet. Orphadata: epidemiological data (en_product9_prev.xml), ORPHA:52427 (retinitis punctata albescens) e ORPHA:85128 (Bothnia retinal dystrophy), versão de 23 jun 2026 [Internet]. Ficheiro. Consultado em 1 nov 2026.
17. Burstedt MS, Forsman-Semb K, Golovleva I, Janunger T, Wachtmeister L, Sandgren O. Ocular phenotype of Bothnia dystrophy, an autosomal recessive retinitis pigmentosa associated with an R234W mutation in the RLBP1 gene. Arch Ophthalmol. 2001;119(2):260–267. PubMed. PMID:11176989.
18. Burstedt M, Whelan JH, Green JS, Holopigian K, Spera C, Greco E, et al. Retinal dystrophy associated with RLBP1 retinitis pigmentosa: a five-year prospective natural history study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64(13):42. doi:10.1167/iovs.64.13.42. PMID:37883093.
19. Stone EM, Aldave AJ, Drack AV, MacCumber MW, Sheffield VC, Traboulsi E, et al. Recommendations for genetic testing of inherited eye diseases: report of the American Academy of Ophthalmology task force on genetic testing. Ophthalmology. 2012;119(11):2408–2410. doi:10.1016/j.ophtha.2012.05.047. PMID:22944025.
20. Marques JP, Soares CA, Carvalho AL, Estrela-Silva S, Santos LC, Ramos L, et al. Portuguese Society of Ophthalmology and Portuguese Society of Human Genetics joint clinical practice guidelines for genetic testing in inherited retinal dystrophies. Clin Genet. 2025;107(6):600–611. doi:10.1111/cge.14691. PMID:39745089.
21. Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica para las Distrofias Hereditarias de Retina. Guía de Práctica Clínica para las Distrofias Hereditarias de Retina. Madrid: Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad; Servicio de Evaluación del Servicio Canario de la Salud; 2017. Guías de Práctica Clínica en el SNS. PDF. Consultado em 6 out 2026.
22. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Maculopathies génétiques. Centre de Référence Maladies Rares «Maladies Sensorielles Génétiques» MAOLYA; Filière de santé des maladies rares sensorielles SENSGENE. Saint-Denis La Plaine: HAS; 28 jul 2021 (texto datado de 8 jul 2021). HAS. Consultado em 6 nov 2026.
23. European Reference Network for Rare Eye Diseases (ERN-EYE). ERN-EYE consensus statements; e-learning program on inherited retinal diseases [Internet]. ERN-EYE. Consultado em 6 out 2026.
24. Keunen JEE, Keeler CR, Boon CJF, Koken PW. The forgotten story behind the first published retinal paintings. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2026;264(8):2311–2316. doi:10.1007/s00417-026-07196-2. PMID:41893887.
25. Dryja TP, McGee TL, Hahn LB, Cowley GS, Olsson JE, Reichel E, et al. Mutations within the rhodopsin gene in patients with autosomal dominant retinitis pigmentosa. N Engl J Med. 1990;323(19):1302–1307. doi:10.1056/NEJM199011083231903. PMID:2215617.
26. Firth HV, Hurst JA. Retinal receptor dystrophies. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 302–305. Capítulo local.
27. Firth HV, Hurst JA. Ciliopathies. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 366–368. Capítulo local.
28. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61–68. doi:10.1002/humu.23348. PMID:28967166. Serviço consultado em 6 out 2026 (GRCh38, transcritos MANE Select): VariantValidator.
29. Cideciyan AV, Hood DC, Huang Y, Banin E, Li ZY, Stone EM, et al. Disease sequence from mutant rhodopsin allele to rod and cone photoreceptor degeneration in man. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(12):7103–7108. doi:10.1073/pnas.95.12.7103. PMID:9618546.
30. Venturini G, Rose AM, Shah AZ, Bhattacharya SS, Rivolta C. CNOT3 is a modifier of PRPF31 mutations in retinitis pigmentosa with incomplete penetrance. PLoS Genet. 2012;8(11):e1003040. doi:10.1371/journal.pgen.1003040. PMID:23144630.
31. Lisbjerg K, Bertelsen M, Grønskov K, Kessel L. Clinical characterization of patients with PRPF31-related retinitis pigmentosa and asymptomatic carriers: a cross-sectional study. Ophthalmic Genet. 2023;44(5):456–464. doi:10.1080/13816810.2023.2219732. PMID:37293790.
32. Pantrangi M, Rath J, Kaetterhenry N, Branham K, Talsness D, Weber JL. Clinical sequencing of the retinitis pigmentosa gene RPGR in over 1,000 cases of vision loss. Mol Vis. 2024;30:49–57. PMC10994678. PMID:38586605.
33. Soares RM, Carvalho AL, Simão S, Soares CA, Raimundo M, Alves CH, et al. Eyes shut homolog-associated retinal degeneration: natural history, genetic landscape, and phenotypic spectrum. Ophthalmol Retina. 2023;7(7):628–638. doi:10.1016/j.oret.2023.02.001. PMID:36764454.
34. Vanier MT, Caillaud C, Levade T. Disorders of sphingolipid synthesis, sphingolipidoses, Niemann-Pick disease type C and neuronal ceroid lipofuscinoses. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 40, secção 40.1.10. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_40.
35. Daich Varela M, Duignan ES, De Silva SR, Ba-Abbad R, Fujinami-Yokokawa Y, Leo S, et al. CERKL-associated retinal dystrophy: genetics, phenotype, and natural history. Ophthalmol Retina. 2023;7(10):918–931. doi:10.1016/j.oret.2023.06.007. PMID:37331655.
36. Charbel Issa P, Reuter P, Kühlewein L, Birtel J, Gliem M, Tropitzsch A, et al. Olfactory dysfunction in patients with CNGB1-associated retinitis pigmentosa. JAMA Ophthalmol. 2018;136(7):761–769. doi:10.1001/jamaophthalmol.2018.1621. PMID:29800053.
37. Kimchi A, Khateb S, Wen R, Guan Z, Obolensky A, Beryozkin A, et al. Nonsyndromic retinitis pigmentosa in the Ashkenazi Jewish population: genetic and clinical aspects. Ophthalmology. 2018;125(5):725–734. doi:10.1016/j.ophtha.2017.11.014. PMID:29276052.
38. Tucker BA, Scheetz TE, Mullins RF, DeLuca AP, Hoffmann JM, Johnston RM, et al. Exome sequencing and analysis of induced pluripotent stem cells identify the cilia-related gene male germ cell-associated kinase (MAK) as a cause of retinitis pigmentosa. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(34):E569–E576. doi:10.1073/pnas.1108918108. PMID:21825139.
39. Mochel F, Sedel F. Inborn errors of metabolism in adults: a diagnostic approach to neurological and psychiatric presentations. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 2, Tabelas 2.1 e 2.13. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_2.
40. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Neurodegeneration, ataxia, and retinitis pigmentosa (NARP). In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. Capítulo 53, p. 399–403. Capítulo local.
41. Bocquet B, El Alami Trebki H, Roux AF, Labesse G, Brabet P, Arndt C, et al. Retinitis punctata albescens and RLBP1-allied phenotypes: phenotype-genotype correlation and natural history in the aim of gene therapy. Ophthalmol Sci. 2021;1(3):100052. doi:10.1016/j.xops.2021.100052. PMID:36247817.
42. Maw MA, Kennedy B, Knight A, Bridges R, Roth KE, Mani EJ, et al. Mutation of the gene encoding cellular retinaldehyde-binding protein in autosomal recessive retinitis pigmentosa. Nat Genet. 1997;17(2):198–200. doi:10.1038/ng1097-198. PMID:9326942.
43. Kvanta A, Rangaswamy N, Holopigian K, Watters C, Jennings N, Liew MSH, et al. Interim safety and efficacy of gene therapy for RLBP1-associated retinal dystrophy: a phase 1/2 trial. Nat Commun. 2024;15(1):7438. doi:10.1038/s41467-024-51575-4. PMID:39256350.
44. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: NM_000326.5(RLBP1):c.452G>A (p.Arg151Gln), VCV000013097; NM_000326.5(RLBP1):c.700C>T (p.Arg234Trp), VCV000013100 [Internet]. ClinVar. Consultado em 1 nov 2026.
45. Morimura H, Berson EL, Dryja TP. Recessive mutations in the RLBP1 gene encoding cellular retinaldehyde-binding protein in a form of retinitis punctata albescens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999;40(5):1000–1004. PubMed. PMID:10102299.
46. Eichers ER, Green JS, Stockton DW, Jackman CS, Whelan J, McNamara JA, et al. Newfoundland rod-cone dystrophy, an early-onset retinal dystrophy, is caused by splice-junction mutations in RLBP1. Am J Hum Genet. 2002;70(4):955–964. doi:10.1086/339688. PMID:11868161.
47. Humbert G, Delettre C, Sénéchal A, Bazalgette C, Barakat A, Bazalgette C, et al. Homozygous deletion related to Alu repeats in RLBP1 causes retinitis punctata albescens. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(11):4719–4724. doi:10.1167/iovs.05-1488. PMID:17065479.
48. Burstedt M, Jonsson F, Köhn L, Burstedt M, Kivitalo M, Golovleva I. Genotype-phenotype correlations in Bothnia dystrophy caused by RLBP1 gene sequence variations. Acta Ophthalmol. 2013;91(5):437–444. doi:10.1111/j.1755-3768.2012.02431.x. PMID:22551409.
49. Bianco L, Antropoli A, Benadji A, Condroyer C, Antonio A, Navarro J, et al. RDH5 and RLBP1-associated inherited retinal diseases: refining the spectrum of stationary and progressive phenotypes. Am J Ophthalmol. 2024;267:160–171. doi:10.1016/j.ajo.2024.06.016. PMID:38945349.
50. Dessalces E, Bocquet B, Bourien J, Zanlonghi X, Verdet R, Meunier I, et al. Early-onset foveal involvement in retinitis punctata albescens with mutations in RLBP1. JAMA Ophthalmol. 2013;131(10):1314–1323. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.4476. PMID:23929416.
51. Haim M. Epidemiology of retinitis pigmentosa in Denmark. Acta Ophthalmol Scand Suppl. 2002;(233):1–34. doi:10.1046/j.1395-3907.2002.00001.x. PMID:11921605.
52. Issa M, Sukkarieh G, Bruneau S, Tadayoni R. A novel RLBP1 gene mutation associated with retinal flecks. Retin Cases Brief Rep. 2025;19(3):376–378. doi:10.1097/ICB.0000000000001574. PMID:38470931.
53. Wanders RJA, Engelen M, Vaz FM. Inborn errors of non-mitochondrial fatty acid metabolism including peroxisomal disorders. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 42, secção 42.3. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_42.
54. Ramaswami U, Humphries SE. Inborn errors of lipoprotein metabolism presenting in childhood. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 36, secção 36.1. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_36.
55. Baumgartner MR, Valle D, Dionisi-Vici C. Disorders of ornithine and proline metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 21, secção 21.1. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_21.
56. Churchill JD, Bowne SJ, Sullivan LS, Lewis RA, Wheaton DK, Birch DG, et al. Mutations in the X-linked retinitis pigmentosa genes RPGR and RP2 found in 8.5% of families with a provisional diagnosis of autosomal dominant retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(2):1411–1416. doi:10.1167/iovs.12-11541. PMID:23372056.
57. Lamari F, Rossignol F, Mitchell GA. Disorders of intracellular triglyceride and phospholipid metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 35, secção 35.4.1. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_35.
58. Firth HV, Hurst JA. Rubella. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 782–783. Capítulo local.
59. European Medicines Agency. Lucentis (ranibizumab): EPAR – Product Information (Summary of Product Characteristics). Primeira autorização 22 jan 2007; última renovação 11 nov 2016. EMA. Consultado em 6 nov 2026.
60. Fishman GA, Apushkin MA. Continued use of dorzolamide for the treatment of cystoid macular oedema in patients with retinitis pigmentosa. Br J Ophthalmol. 2007;91(6):743–745. doi:10.1136/bjo.2006.107466. PMID:17215269.
61. U.S. Food and Drug Administration / DailyMed. Acetazolamide tablets: prescribing information (ANDA205530; em vigor desde 12 mai 2026; set ID 0700a910-79aa-4431-aecf-637fe14fcae8). openFDA. Consultado em 6 out 2026.
62. U.S. Food and Drug Administration / DailyMed. Dorzolamide hydrochloride ophthalmic solution: prescribing information (ANDA215660; em vigor desde 9 jan 2026; set ID 0246463c-6c24-4611-8e22-2d5254ace66a). openFDA. Consultado em 6 out 2026.
63. Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, Hayes KC, Nicholson BW, Weigel-DiFranco C, et al. A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplementation for retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol. 1993;111(6):761–772. doi:10.1001/archopht.1993.01090060049022. PMID:8512476.
64. Ramachandran R, Buttigieg R, Eichler F, Leroy BP, Mahroo O, Huckfeldt RM, et al. Diagnosis and Metabolic Management of Adult Refsum Disease: Guidance From the Medical and Scientific Committee of Global DARE (Defeat Adult Refsum Everywhere). J Inherit Metab Dis. 2026;49(3):e70201. doi:10.1002/jimd.70201
65. Burnett JR, Hooper AJ, Hegele RA. Abetalipoproteinemia. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Publicado em 25 out 2018; revisto em 19 mai 2022. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532447/
66. Schuelke M. Ataxia with Vitamin E Deficiency. 2005 May 20 [Updated 2023 Mar 16]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1241/
67. Palmer E, Stepien KM, Campbell C, Barton S, Iosifidis C, Ghosh A, et al. Clinical, biochemical and molecular analysis in a cohort of individuals with gyrate atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):265. doi:10.1186/s13023-023-02840-0.
68. Fischer MD, Audo I, Gaucher D, Holz FG, Kessel L, Russell S, et al. Expert consensus on characteristics, etiology, and management of chorioretinal atrophy in patients treated with voretigene neparvovec. Ophthalmol Sci. 2026;6(4):101090. doi:10.1016/j.xops.2026.101090. PMID:41853567.
69. Maguire AM, Russell S, Chung DC, Yu ZF, Tillman A, Drack AV, et al. Durability of voretigene neparvovec for biallelic RPE65-mediated inherited retinal disease: phase 3 results at 3 and 4 years. Ophthalmology. 2021;128(10):1460–8. doi:10.1016/j.ophtha.2021.03.031. PMID:33798654.
70. ClinicalTrials.gov. 4D-125 in patients with X-linked retinitis pigmentosa (XLRP). NCT04517149. Última atualização 21 mar 2025. Registo. Consultado em 6 out 2026.
71. MeiraGTx Holdings plc. MeiraGTx reports first quarter 2025 financial and operational results. Form 8-K, Exhibit 99.1; 13 mai 2025. SEC EDGAR. Consultado em 6 out 2026.
72. MeiraGTx Holdings plc. MeiraGTx announces the acquisition of botaretigene sparoparvovec (bota-vec) for the treatment of X-linked retinitis pigmentosa (XLRP). Form 8-K, Exhibit 99.1; 16 abr 2026. SEC EDGAR. Consultado em 6 out 2026.
73. ClinicalTrials.gov. Phase 3 randomized, controlled study of AAV5-hRKp.RPGR for the treatment of X-linked retinitis pigmentosa associated with variants in the RPGR gene (LUMEOS). NCT04671433. Última atualização 24 set 2026. Registo. Consultado em 6 out 2026.
74. ClinicalTrials.gov. A randomized, controlled, masked, multi-center study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of two doses of AGTC-501 compared to an untreated control group in male participants with X-linked retinitis pigmentosa (VISTA). NCT04850118. Última atualização 7 abr 2026. Registo. Consultado em 6 out 2026.
75. Sahel JA, Boulanger-Scemama E, Pagot C, Arleo A, Galluppi F, Martel JN, et al. Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Nat Med. 2021;27(7):1223–1229. doi:10.1038/s41591-021-01351-4. PMID:34031601.
76. ClinicalTrials.gov. Dose-escalation study to evaluate the safety and tolerability of GS030 in subjects with retinitis pigmentosa (PIONEER). NCT03326336. Última atualização 2 mar 2026. Registo. Consultado em 6 out 2026.
77. Mohanty SK, Mahapatra S, Batabyal S, Carlson M, Kanungo G, Ayyagari A, et al. A synthetic opsin restores vision in patients with severe retinal degeneration. Mol Ther. 2025;33(5):2279–2290. doi:10.1016/j.ymthe.2025.03.031. PMID:40121528.
78. ClinicalTrials.gov. Efficacy and safety of MCO-010 optogenetic therapy in adults with retinitis pigmentosa (RESTORE). NCT04945772. Última atualização 22 mar 2024. Registo. Consultado em 6 out 2026.
79. Nanoscope Therapeutics. Nanoscope Therapeutics announces PMDA acceptance and priority review of New Drug Application for MOGENRY® in Japan for the treatment of inherited retinal dystrophies [comunicado]. Dallas; 1 out 2026. Nanoscope. Consultado em 6 out 2026.
80. Bunnell B, López FJ, Yuan D, Robinson MR, Duncan JL, Birch DG. Phase I/IIa study of an intravitreal optogenetic therapy (AGN-151597) in patients with advanced retinitis pigmentosa. Ophthalmol Sci. 2026;6(9):101323. doi:10.1016/j.xops.2026.101323. PMID:42602510.
81. ClinicalTrials.gov. A phase 3 study of OCU400 gene therapy for the treatment of retinitis pigmentosa (liMeliGhT). NCT06388200. Última atualização 31 jul 2026. Registo. Consultado em 6 out 2026.
82. Rowe LW, Becerra SP, MacLaren RE, Avery RL, Wykoff CC, Ho AC, et al. Gene-agnostic therapeutic strategies for inherited retinal diseases: neuroprotection and immunomodulation. Genes (Basel). 2026;17(4):392. doi:10.3390/genes17040392. PMID:42074510.
83. Ramirez KA, Drew-Bear LE, Vega-Garces M, Betancourt-Belandria H, Arevalo JF. An update on visual prosthesis. Int J Retina Vitreous. 2023;9(1):73. doi:10.1186/s40942-023-00498-1. PMID:37996905.
84. ClinicalTrials.gov. A first-in-human, proof of concept study of CPK850 in patients with RLBP1 retinitis pigmentosa. NCT03374657 (Novartis Pharmaceuticals) [Internet]. ClinicalTrials.gov. Consultado em 1 nov 2026.
85. ClinicalTrials.gov. An open-label, single-center, dose-escalation clinical study to evaluate the safety, tolerability and preliminary efficacy of intravitreal injection of PUMCH-E111 in subjects with RLBP1 related inherited retinal dystrophy. NCT07656753 (Peking Union Medical College Hospital) [Internet]. ClinicalTrials.gov. Consultado em 1 nov 2026.
86. Fahim AT, Sullivan LS, Bowne SJ, Jones KD, Wheaton DKH, Khan NW, et al. X-chromosome inactivation is a biomarker of clinical severity in female carriers of RPGR-associated X-linked retinitis pigmentosa. Ophthalmol Retina. 2020;4(5):510–520. doi:10.1016/j.oret.2019.11.010. PMID:31953110.
87. Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861. doi:10.1016/j.preteyeres.2020.100861. PMID:32278709.
88. Bunker CH, Berson EL, Bromley WC, Hayes RP, Roderick TH. Prevalence of retinitis pigmentosa in Maine. Am J Ophthalmol. 1984;97(3):357–365. doi:10.1016/0002-9394(84)90636-6. PMID:6702974.
89. Sullivan LS, Bowne SJ, Birch DG, Hughbanks-Wheaton D, Heckenlively JR, Lewis RA, et al. Prevalence of disease-causing mutations in families with autosomal dominant retinitis pigmentosa: a screen of known genes in 200 families. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(7):3052–3064. doi:10.1167/iovs.05-1443. PMID:16799052.
90. Auslender N, Sharon D, Abbasi AH, Garzozi HJ, Banin E, Ben-Yosef T. A common founder mutation of CERKL underlies autosomal recessive retinal degeneration with early macular involvement among Yemenite Jews. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48(12):5431–5438. doi:10.1167/iovs.07-0736. PMID:18055789.
91. Silva RS, Salles MV, Motta FL, Sallum JMF. Retinitis pigmentosa due to Rp1 biallelic variants. Sci Rep. 2020;10(1):1603. doi:10.1038/s41598-020-58243-9. PMID:32005865.
92. Kadyshev VV, Stepanova AA, Shefer KK, Kondrashina IV, Shchagina OA. [Results of the multicenter study «Registry of patients with inherited retinal dystrophies caused by confirmed biallelic mutations in the RPE65 and RLBP1 genes in Russia (REGINA)». Report 2. Clinical, social and demographic characteristics of inherited retinal pathologies]. Vestn Oftalmol. 2026;142(1):79–86. Russo. doi:10.17116/oftalma202614201179. PMID:41847811.
93. Teixeira-Martins R, Ribeiro M, Ferreira CS, Rocha P, Louro P, Rocha-Sousa A, et al. A rare RHO variant and its phenotypic spectrum in a Portuguese family with retinitis pigmentosa: a case series. Case Rep Ophthalmol. 2026;17(1):171–178. doi:10.1159/000549601. PMID:41788630.