Querubismo

Querubismo relacionado com SH3BP2 (autossómico dominante), querubismo relacionado com OGFRL1 (autossómico recessivo) e síndrome de Ramon

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O querubismo é uma doença óssea autoinflamatória da infância em que lesões fibro-ósseas ricas em células gigantes multinucleadas substituem o osso da mandíbula e da maxila, de forma bilateral e em regra simétrica, com crescimento até à puberdade e regressão nas segunda e terceira décadas [1, 2]. A tabela reúne a forma clássica, a forma recessiva descrita em 2024, a síndrome de Ramon, que o Orphanet associa ao querubismo, com a forma por TBC1D2B, e a malformação vascular intraóssea primária por ELMO2; as lesões de células gigantes das RASopatias e a displasia fibrosa entram no diagnóstico diferencial.

Fontes da tabela: [1–29].

1. Introdução

1.1. Descrição fundadora e origem do nome

William A. Jones descreveu em 1933 uma família com vários membros afetados por uma «doença quística multilocular familiar dos maxilares» e, pouco depois, propôs o nome «querubismo», porque as bochechas cheias e redondas e o olhar dirigido para cima davam às crianças o aspeto dos querubins da pintura renascentista [1, 2, 30]. O olhar para cima resulta da expansão das massas maxilares para o pavimento da órbita, que eleva o globo ocular e retrai a pálpebra inferior, deixando visível uma faixa de esclera abaixo da íris [2]. A designação descritiva tornou-se a nomenclatura corrente e manteve-se nas classificações seguintes [2]. Outros nomes históricos foram «tumor de células gigantes benigno familiar dos maxilares» e «doença quística multilocular familiar dos maxilares»; em 1965, Jones sublinhou que a ausência de sinais ou de história nos pais não exclui que um deles seja portador, porque a doença pode só ser detetada por radiografias feitas de propósito [13]. Entre as primeiras grandes genealogias contam-se uma família com 20 casos (Peters, 1979) e uma família brasileira descrita em 1966 por Salzano e Ebling [13].

1.2. Da «displasia fibrosa familiar» à entidade autónoma

Durante décadas, o querubismo foi tratado como uma forma familiar e simétrica de displasia fibrosa dos maxilares, e o termo «displasia fibrosa familiar dos maxilares» ainda aparece em bases de dados e na própria condição associada às variantes no ClinVar [31, 32]. O atlas de displasias ósseas regista que o querubismo com lesões simétricas dos ossos faciais é hoje reconhecido como entidade separada da displasia fibrosa, que é uma doença em mosaico de GNAS [31]. A distinção tem consequências práticas: a displasia fibrosa não é familiar, raramente é simétrica, não regride depois da puberdade e tem padrão radiológico em «vidro despolido», enquanto o querubismo é hereditário, bilateral, multilocular e autolimitado [1, 6].

1.3. Descoberta molecular

O locus foi mapeado em 4p16 em 1999 por dois grupos, por estudo de ligação em famílias (pontuações lod máximas de 4,21 e de 5,64), e a análise de haplótipos de 12 famílias reduziu o intervalo a 1,5 Mb [13]. Em 2001, Ueki e colaboradores identificaram variantes de sentido trocado no gene SH3BP2, que codifica a proteína adaptadora 3BP2, em 12 de 15 famílias estudadas (80%); as variantes concentravam-se no exão 9 e atingiam os resíduos 418 (oito famílias), 415 (duas) e 420 (duas) [10, 33]. Em 2007, o mesmo grupo criou um ratinho knock-in com a variante mais frequente e mostrou que a doença resulta de um ganho de função, com resposta exagerada das células mieloides ao fator estimulador de colónias de macrófagos (M-CSF) e ao ligando do ativador do recetor do fator nuclear κB (RANKL), osteoclastos hiperativos e inflamação dependente do fator de necrose tumoral α (TNF-α), o que levou a classificar o querubismo como doença óssea autoinflamatória [1, 34]. Em 2011, Levaot e colaboradores demonstraram que as variantes do hexapéptido RSPPDG impedem a destruição de 3BP2 mediada pela tanquirase e pela ligase de ubiquitina RNF146, estabilizando a proteína [35]. Em 2024, a sequenciação do exoma de duas famílias consanguíneas sem variante em SH3BP2, uma síria e outra indiana, identificou variantes homozigóticas de perda de função em OGFRL1, o primeiro gene associado a uma forma autossómica recessiva [1, 8]. O GeneReviews integrou OGFRL1 nos critérios moleculares, enquanto o OMIM mantém a associação como «a aguardar confirmação» [1, 15].

1.4. Nomenclatura atual e classificações

A revisão de 2023 da Nosologia das Doenças Genéticas do Esqueleto designa a entidade como «querubismo relacionado com SH3BP2» e inclui-a no grupo das perturbações do desenvolvimento desorganizado dos componentes esqueléticos [1, 7]. A 5.ª edição da classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) dos tumores da cabeça e do pescoço coloca as lesões de células gigantes dos maxilares numa secção de tumores odontogénicos e ósseos maxilofaciais; nesse grupo, os granulomas esporádicos têm variantes somáticas mutuamente exclusivas de TRPV4, KRAS ou FGFR1, os tumores castanhos variantes de KRAS e o querubismo variantes germinativas de SH3BP2 [36].

A gravidade descreve-se por sistemas radiológicos sucessivos. Seward e Hankey propuseram em 1957 três graus (ramos mandibulares; ramos, corpo e tuberosidades maxilares; maxila e mandíbula inteiras) [2, 37]. Motamedi propôs em 1998 um sistema de graus, classes e subclasses que Raposo-Amaral simplificou em 2007, acrescentando um sexto grau para o envolvimento orbitário [2, 38, 39]. Uma proposta mais recente acrescenta um sétimo grau para o querubismo associado a outra síndrome [40].

Fonte: [2], segundo [38, 39].

Ao lado da extensão, contam o comportamento biológico e o perfil histológico. O consenso de 2012 distingue lesões quiescentes (doentes mais velhos, sem crescimento), não agressivas (mais frequentes na adolescência) e agressivas (crianças pequenas, lesões grandes de crescimento rápido, deslocamento dentário, reabsorção radicular e perfuração cortical) [2]. A equipa do Hospital Necker propôs em 2016 uma classificação de agressividade baseada na evolução um ano após a cirurgia (ligeira A, moderada B, grave C), que se correlaciona com a atividade da fosfatase ácida resistente ao tartarato (TRAP) e com a localização nuclear do fator nuclear de células T ativadas citoplasmático 1 (NFATc1) nas células gigantes; nas lesões do grau C todas as células gigantes eram positivas para TRAP e tinham NFATc1 nuclear [1, 41]. Na série de 2026 do mesmo centro, a escala de NFATc1 aplicou-se como A sem deteção, B apenas citoplasmática e C nuclear e citoplasmática [42].

1.5. Entidades do artigo

O querubismo relacionado com SH3BP2 é a forma clássica e corresponde a cerca de 80% dos casos com diagnóstico clínico; o diagnóstico assenta no quadro clínico, radiológico, histológico e familiar, ou na identificação de uma variante heterozigótica de ganho de função em SH3BP2 [1]. O querubismo relacionado com OGFRL1 é definido pela presença de variantes bialélicas de perda de função nesse gene num quadro querubóide, até agora em duas famílias [1, 8]. A síndrome de Ramon junta um fenótipo querubóide a fibromatose gengival, epilepsia e défice intelectual. É geneticamente heterogénea: foram descritas variantes bialélicas de TBC1D2B, o gene da perturbação do neurodesenvolvimento com convulsões e hipertrofia gengival, e de ELMO2, o gene da malformação vascular intraóssea primária, e a fronteira entre estas entidades está em discussão [4, 11, 12, 24, 25]. A malformação vascular intraóssea primária por ELMO2 é tratada como entidade relacionada porque imita o querubismo na criança pequena e porque o risco de hemorragia maciça muda a abordagem diagnóstica [20, 21]. As lesões de células gigantes múltiplas das RASopatias, antes chamadas síndrome «tipo Noonan» com lesões de células gigantes, pertencem ao espetro de Noonan; a displasia fibrosa e a síndrome de McCune-Albright entram também no diagnóstico diferencial [2].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene SH3BP2 e a proteína 3BP2

SH3BP2 situa-se em 4p16.3 e codifica a proteína adaptadora citoplasmática 3BP2 (SH3 domain-binding protein 2), expressa de forma ubíqua e com funções bem caracterizadas em células hematopoéticas e ósseas [1, 5]. A proteína tem um domínio de homologia com a plecstrina (PH) N-terminal, uma região rica em prolinas que liga proteínas com domínios SH3 e um domínio SH2 C-terminal que liga resíduos de fosfotirosina; participa em vias dependentes de tirosina-cinases (c-Abl, SYK, SRC) e liga-se a fatores de troca VAV, regulando positivamente o fator de transcrição NFAT, que é central na osteoclastogénese [1, 5]. É também necessária à sinalização do recetor de células B, mas no modelo murino as lesões desenvolvem-se sem participação de linfócitos B ou T [2].

2.2. Mecanismo molecular: estabilização de 3BP2 e ganho de função

As variantes patogénicas concentram-se no hexapéptido RSPPDG (resíduos 415 a 420), situado entre os domínios PH e SH2, que é o motivo de ligação à tanquirase [1, 8]. A tanquirase, uma enzima da família das poli(ADP-ribose) polimerases, ADP-ribosila 3BP2 e marca-a para ubiquitinação pela ligase RNF146 e degradação no proteassoma; as variantes do querubismo desacoplam 3BP2 desta via, a proteína acumula-se no citoplasma e hiperativa as vias SRC, SYK e VAV [35, 43]. O resultado é uma resposta exagerada dos precursores mieloides ao M-CSF e ao RANKL: a fosforilação da fosfolipase Cγ induzida por RANKL aumenta a translocação nuclear de NFATc1, que induz os genes osteoclásticos e a fusão em células gigantes multinucleadas [1]. No ratinho, o TNF-α produzido por macrófagos hiperreativos estimula a produção estromal de M-CSF e RANKL, num ciclo que mantém a diferenciação de macrófagos e osteoclastos; daí a classificação como doença óssea autoinflamatória [1, 34].

2.3. Do modelo murino à doença humana

O modelo murino não reproduz a doença humana de forma linear. Os ratinhos heterozigóticos para a variante equivalente (P416R, correspondente à p.Pro418Arg humana) não têm fenótipo; só os homozigóticos desenvolvem tumefação facial, destruição óssea mandibular e, além disso, osteopenia sistémica e infiltração inflamatória de órgãos internos [1, 8, 43]. No ratinho, a via dos recetores toll-like (TLR) 2 e 4 com a proteína adaptadora MYD88 nas células hematopoéticas é necessária ao fenótipo; padrões moleculares associados a agentes patogénicos levam à fosforilação de 3BP2 por SYK, ativação de NF-κB e produção de TNF-α, mas ratinhos isentos de germes continuam a adoecer [43]. Daqui nasceu a hipótese de que o querubismo humano seja uma predisposição latente, ativada nos maxilares pela flora oral ou por sinais de dano tecidular libertados durante a erupção dentária e a mastigação, o que explicaria a localização e a coincidência temporal com a dentição mista e com o desenvolvimento dos segundos e terceiros molares [1, 10, 43]. O mecanismo da regressão pós-pubertária não está esclarecido; foi proposta a participação da via TLR–MYD88 [1].

Os dados humanos recentes matizam o papel do TNF-α. Na série francesa de 11 doentes, o TNF-α e a interleucina 1β estavam elevados em poucos doentes e sem relação com a gravidade, ao contrário dos marcadores de reabsorção óssea [42]. Osteoclastos obtidos de células mononucleares do sangue periférico de dois portadores sintomáticos e de um portador assintomático da mesma variante eram maiores e reabsorviam mais osso do que os de controlos, com efeito mais fraco do TNF-α do que do RANKL, e não diferiam entre portadores sintomáticos e assintomático; os autores concluem que a gravidade depende de fatores do microambiente externos aos osteoclastos e que isso explica a redução de células gigantes sem benefício clínico observada com inibidores do TNF-α [44]. No ratinho, a eliminação da caspase-1 não corrigiu o fenótipo ósseo nem inflamatório, o que afasta o inflamassoma dependente da caspase-1 como mecanismo necessário [45].

2.4. Herança e penetrância

O querubismo relacionado com SH3BP2 transmite-se de forma autossómica dominante [1]. A proporção de casos sem história familiar varia com o modo de recolha: cerca de 50% dos casos com variante identificada num laboratório de referência dos Estados Unidos, 32% na revisão sistemática de 513 casos (história familiar em 310 de 458) e 15% na revisão de 92 indivíduos com variante confirmada [2, 10, 46]. A expressividade é muito variável, mesmo dentro da mesma família, e há portadores assintomáticos [1, 10, 44].

A penetrância por sexo é a principal divergência entre as fontes. O atlas de displasias ósseas e o OMIM indicam penetrância de 100% no sexo masculino e de 50–70% no feminino, com o dobro de homens afetados, valores que remontam a descrições anteriores à identificação do gene [6, 13]. Numa família de três gerações, a mandíbula estava mais atingida nos homens e a maxila nas mulheres, e o início clínico foi mais precoce no sexo feminino (5,5 contra 10,6 anos) [13]. As fontes posteriores não sustentam essa diferença: o consenso de 2012 considera-a um artefacto histórico, explicado pelo diagnóstico tardio e pela não identificação de adultos com formas ligeiras, cujas lesões se preenchem de osso e deixam de ser visíveis [2]; na coorte norueguesa de 24 indivíduos não houve evidência de não penetrância e as mulheres estavam, em média, mais gravemente afetadas [47]; a revisão de 92 indivíduos encontrou distribuição igual entre sexos [46]; e a atualização de 2025 do GeneReviews considera a penetrância equivalente nos dois sexos, sem predileção étnica [1]. A revisão de 513 casos encontrou 57,2% de doentes do sexo masculino e assinala que alguns autores descreveram penetrância menor no sexo feminino e outros não [10]. Na prática, a penetrância é incompleta, mas a diferença entre sexos deve ser lida como dado histórico.

A forma relacionada com OGFRL1 é autossómica recessiva: nas duas famílias, os afetados eram homozigóticos e os heterozigóticos não tinham doença [1, 8]. O mesmo quadro clínico pode, assim, ter dois padrões de herança consoante o gene.

2.5. Espetro de variantes de SH3BP2

O transcrito MANE Select é NM_001122681.2 (proteína NP_001116153.1); o GeneReviews e várias séries usam NM_003023.4 (NP_003014.3), e a numeração c. e p. das variantes do exão 9 coincide nos dois transcritos (por exemplo, NC_000004.12:g.2831573G>A corresponde a c.1244G>A p.(Arg415Gln) em ambos) [9]. Todas as variantes recorrentes são de sentido trocado heterozigóticas no exão 9, entre c.1243 e c.1259, e atingem os resíduos 415, 418, 419 e 420; na revisão de 2021, 94 dos 101 casos com variante (93,1%) tinham variante nesse intervalo, e c.1244G>A p.(Arg415Gln) foi a mais frequente em casos familiares (24/80) e esporádicos (4/14) [10]. O GeneReviews dá p.Pro418Arg como variante mais comum, com base no modelo murino [1].

Fontes: [9, 10, 32]. A notação proteica abreviada da revisão foi expandida para o formato de três letras; as variantes c.1244G>A, c.1253C>G e c.1255G>A foram confirmadas no VariantValidator com o transcrito MANE.

Fora do exão 9, as variantes são raras e foram pouco procuradas, porque muitos laboratórios sequenciaram apenas o exão 9 [10]. Uma variante de sentido trocado no exão 4, no domínio PH, NM_001122681.2:c.320C>T p.(Thr107Met), foi encontrada no sangue e no tecido lesional de um doente com querubismo; o mesmo estudo brasileiro encontrou uma variante no exão 11, NM_001122681.2:c.1442A>T p.(Gln481Leu), num granuloma central de células gigantes esporádico [48]. Uma variante NM_001122681.2:c.1258G>A p.(Gly420Arg), por transição G>A, foi descrita numa família, depois da transversão G>C conhecida para o mesmo aminoácido [49]. Deleções e duplicações intragénicas não foram descritas e são improváveis como causa, por se tratar de ganho de função; as deleções 4p16.3 que removem SH3BP2, como as da síndrome de Wolf-Hirschhorn, não causam querubismo, o que, com a concentração das variantes de sentido trocado, apoia um mecanismo de ganho de função [1, 13, 32]. O OMIM regista sete variantes alélicas de referência: p.Pro418Leu, p.Pro418Arg, p.Pro418His, p.Arg415Pro, p.Arg415Gln, p.Gly420Arg e p.Gly420Glu [14].

No gnomAD, cinco variantes patogénicas do motivo RSPPDG (designações proteicas publicadas: p.Arg415Gln e p.Pro418Arg com duas contagens cada; p.Pro418Thr, p.Pro418Leu e p.Pro418His com uma) somavam sete contagens em cerca de 1 435 000 alelos, o que os autores interpretam como indício de que o querubismo é mais frequente do que o número de casos publicados sugere; estes dados não constituem uma estimativa de prevalência [8].

2.6. OGFRL1 e a forma recessiva

OGFRL1 codifica uma proteína semelhante ao recetor do fator de crescimento opioide (OGFR), com 36,1% de homologia, de função mal conhecida, expressa sobretudo no cérebro, na medula óssea e no baço, e em células da linhagem mieloide [8]. Na família síria, o exoma de dois afetados e o mapeamento de homozigotia identificaram NM_024576.5:c.75del p.(Asp26ThrfsTer93), no exão 1, ausente do gnomAD v4.0.0, que elimina o domínio conservado OGFR; a variante segregava em homozigotia nos dois afetados, enquanto seis familiares heterozigóticos eram saudáveis [8, 9]. Na família indiana, o afetado era homozigótico para c.337C>T p.(Arg113Ter), no exão 3; esta variante tem 24 alelos em 1 612 002 no gnomAD v4.0.0 (21 em europeus não finlandeses), sem homozigóticos [8, 9]. Ratinhos sem Ogfrl1 ou com a variante síria não reproduziram o querubismo, e os seus macrófagos não mostraram aumento da resposta inflamatória nem da osteoclastogénese; os autores reconhecem que não podem excluir outra causa nas regiões de homozigotia [8]. O OMIM classifica esta associação como a aguardar confirmação e regista que os próprios autores admitem que o achado possa ser coincidente [15]. O GeneReviews incluiu OGFRL1 no diagnóstico molecular em 2025, assinalando que este gene não explicará toda a heterogeneidade, visto que 10–20% dos doentes não têm variante identificada [1].

2.7. Correlações genótipo-fenótipo, doenças alélicas e modificadores

Não existe correlação genótipo-fenótipo clinicamente útil: na revisão de 513 casos, nem a presença nem o tipo de substituição em SH3BP2 se associaram ao grau clínico, e a variabilidade intrafamiliar é marcada [1, 10, 47]. O único fator associado ao grau foi a agenesia dentária, mais frequente nos graus avançados [10]. Não há doenças alélicas germinativas conhecidas de SH3BP2 ou OGFRL1 para além do querubismo [1]. A observação de que portadores sintomáticos e assintomáticos produzem osteoclastos igualmente hiperativos aponta para modificadores locais, como o microambiente dentário e inflamatório dos maxilares [43, 44].

2.8. Fisiopatologia tecidular

As lesões são granulomas fibrosos não neoplásicos com células estromais fusiformes, células gigantes multinucleadas semelhantes a osteoclastos, vasos abundantes e, por vezes, quistos; na periferia há osteoide e osso neoformado [1, 2]. Foram descritas três fases histológicas: osteolítica, com muitas células gigantes positivas para TRAP, vascularização intensa e hemossiderina; reparadora, com proliferação de células fusiformes e nódulos fibroblásticos; e de formação óssea, com células positivas para fosfatase alcalina e mais colagénio [2]. Nas lesões agressivas, as células gigantes têm NFATc1 nuclear e atividade TRAP, comportando-se como osteoclastos; nas não agressivas, as células gigantes positivas para CD68 parecem diferenciar-se mais em macrófagos [41, 43]. A osteólise é mais profunda do que na osteomielite multifocal crónica recorrente, outra doença óssea autoinflamatória [1]. Nas formas graves, o processo pode ultrapassar os maxilares, com aumento sistémico da reabsorção óssea e massa óssea baixa [42, 43].

2.9. ELMO2, TBC1D2B e as entidades relacionadas

ELMO2 codifica uma proteína adaptadora citoplasmática de 722 aminoácidos, homóloga da Ced-12 de Caenorhabditis elegans, sem atividade enzimática própria [17]. Ligada à RhoG ativa, forma com DOCK1 (DOCK180) um complexo ternário que ativa a GTPase RAC1 e comanda o rearranjo do citoesqueleto necessário à migração celular, à adesão mediada por integrinas e à fagocitose de células apoptóticas [17]. As repetições Armadillo da região N-terminal ligam a RhoG e a ILK, e o domínio de homologia com a plecstrina e o motivo rico em prolina C-terminal medeiam a ligação às proteínas DOCK [17, 21]. O transcrito MANE Select é o NM_133171.5, com 22 exões; as variantes publicadas com o NM_133171.4 mantêm a mesma numeração [9, 21].

Nos fibroblastos de uma doente com malformação vascular intraóssea primária, a proteína ELMO2 era indetetável, a DOCK1 estava muito diminuída e a migração celular dependente de RAC1 era duas vezes mais lenta do que nos controlos, com correção parcial pela expressão de ELMO2 normal [17, 20]. Os vasos das lesões não tinham uma camada madura de músculo liso vascular, o que os torna incapazes de resistir à pressão arterial [18, 20]. O peixe-zebra sem elmo2 não tinha fenótipo, e a análise filogenética situou o aparecimento do gene na altura em que surgiram os ossos intramembranosos e a mandíbula nos vertebrados ancestrais, o que poderia explicar a restrição das lesões a estes ossos [20]. No ratinho, a inativação global de Elmo2 é letal a meio da gestação por dilatação das artérias do terceiro arco faríngeo e aneurismas das carótidas comuns, com desorganização das células musculares lisas; a deleção limitada à crista neural reproduz o fenótipo, e in vitro a ELMO2 regula a adesão, o espraiamento e a contractilidade destas células através da RAC1 [50]. A equipa de Colónia, que encontrou formação óssea de novo abundante nas peças de resseção, levantou a hipótese de a perda de ELMO2 causar também uma perturbação primária dos ossos craniofaciais [21].

O ClinVar regista ainda NM_133171.5:c.311dup, NM_133171.5:c.1447C>T p.(Arg483Ter) e NM_133171.5:c.1525C>T p.(Arg509Ter) como patogénicas ou provavelmente patogénicas para a malformação venosa intraóssea primária [51]. Todas as variantes de ELMO2 conhecidas, exceto a libanesa, são de perda de função prevista; o número de doentes com estudo molecular não permite estabelecer correlações genótipo-fenótipo [12, 21].

TBC1D2B (15q24.3-q25.1; MANE NM_144572.2) codifica um membro da família das proteínas com domínio TBC que ativam a GTPase das proteínas RAB (TBC/RABGAP), reguladoras do tráfego de membranas endolisossómico [9, 23, 24]. A proteína liga várias RAB, incluindo a RAB31, e colocaliza com vesículas positivas para RAB5, a GTPase que orienta a endocitose precoce [23, 24]. Nos fibroblastos de dois doentes, o mRNA estava reduzido a 10–20% e a proteína era indetetável; em células HeLa sem TBC1D2B, a internalização do fator de crescimento epidérmico diminuiu e a privação de soro aumentou a apoptose [23, 24]. A proteína regula positivamente a autofagia, e os autores relacionam a doença neurodegenerativa com defeitos da autofagia e do sistema endolisossómico [24]. A hipertrofia gengival tem sido atribuída à transição epitélio-mesenquimatosa e à internalização da caderina E, que dependem da RAB5, da RAB7 e da RAB22 [25, 27]. Até 2024 estavam descritas 12 variantes em dez doentes: sete sem sentido, três com mudança de grelha, uma de splicing e uma de sentido trocado [24].

A variabilidade é grande e não há correlação genótipo-fenótipo: um homem de 35 anos homozigótico para uma variante sem sentido precoce, p.(Glu9Ter) (designação proteica publicada), tinha um fenótipo ligeiro, enquanto uma doente heterozigótica composta para uma variante sem sentido e uma de sentido trocado teve deterioração grave e morreu aos 26 anos [24].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Curso natural: expansão, estabilização e regressão

As crianças com querubismo têm aspeto normal ao nascer [1, 2]. A tumefação dos maxilares surge, segundo o GeneReviews e o consenso de 2012, entre os 2 e os 7 anos, com uma fase de aumento rápido até aos 7–8 anos, seguida de estabilidade ou crescimento lento até à puberdade [1, 2]. O atlas de displasias ósseas situa a manifestação entre os 12 e os 24 meses, com a maioria dos casos antes dos 5 anos, e o OMIM entre os 14 meses e os 4 anos, com progressão até ao fim da adolescência e alterações radiográficas que persistem até à quarta década [6, 13]. Na revisão sistemática de 513 casos, a idade média em que os sintomas foram notados foi de 5,6 ± 3,8 anos (intervalo 0–30; n = 279) e a idade média na primeira consulta de 12,4 ± 11,0 anos (1–84; n = 488), com um intervalo médio de 82,6 meses entre os primeiros sintomas e a consulta [10]. A partir da puberdade, as lesões estabilizam, preenchem-se de osso e remodelam-se; aos 30 anos as alterações faciais deixam geralmente de ser evidentes, embora persistam alterações ósseas na imagem [1, 2].

O seguimento de 18 doentes de seis famílias dinamarquesas, até 36 anos, documentou a sequência radiológica da regressão: neoformação óssea nas áreas radiotransparentes depois dos 20 anos, osso normal com contornos multiloculares residuais entre os 32 e os 39 anos e estrutura completamente normal depois dos 41 anos, incluindo em sete de sete portadores com mais de 32 anos [2, 53]. Numa série brasileira de oito doentes, as lesões estabilizaram aos 12 anos em sete e regrediram depois; um doente mais grave mantinha sinais aos 20 anos, e o preenchimento ósseo surgiu entre dois anos após a estabilização e a terceira década [2]. Num estudo transversal norueguês de 15 adultos de 29 a 84 anos com querubismo familiar confirmado, 11 (73%) tinham alterações mandibulares, de subtis a graves, mais frequentemente uniloculares e exclusivamente na mandíbula anterior [54]. A melhoria facial esperada não ocorre em todos os doentes, e foram descritas reativações tardias em adultos, uma delas após inflamação local [1]. Não há relatos de fratura espontânea dos maxilares, mesmo nas formas graves [2].

3.2. Lesões maxilomandibulares

A doença começa por degradação óssea progressiva, rápida nas formas graves, que produz alterações quísticas múltiplas, bilaterais e simétricas, primeiro na mandíbula e depois na maxila [1]. Os primeiros sinais radiológicos surgem em regra no ângulo da mandíbula; os ramos e as apófises coronoides são frequentemente atingidos, os côndilos raramente; as lesões mandibulares são em regra simétricas e as maxilares podem ser assimétricas [1, 2]. Nas formas progressivas, a reabsorção deixa apenas uma casca cortical fenestrada, e as massas fibrosas expandem a cortical e deformam a face [2]. Na revisão sistemática, 95,3% dos casos tinham expansão óssea, 98,4% lesões multiloculares, 92,6% lesões radiotransparentes, 95,3% limites bem definidos, 35,3% destruição cortical e apenas 2,9% (10/347) dor [10]. A distribuição por grau de Motamedi, possível em 175 casos, foi: grau I 33,7%, II 24,6%, III 7,4%, IV 25,7% e V 8,6% [10]. Na revisão de 92 indivíduos com variante confirmada, as lesões limitavam-se à mandíbula em 36% e atingiam mandíbula e maxila em 54% [46].

As lesões são habitualmente indolores, mas o aumento maciço pode causar dor intensa, e dor na boca e desconforto ao comer são queixas frequentes [1, 2]. A malformação grave pode impedir a mastigação e a deglutição [1]. A recidiva depois de cirurgia é possível [1].

3.3. Adenopatias e componente inflamatório

As adenopatias submandibulares e cervicais acompanham as fases iniciais e podem preceder as lesões ósseas; contribuem para a plenitude da face [1, 2]. As submandibulares associam-se à tumefação da face inferior e as cervicais superiores à tumefação maxilar, mas a sua história natural não foi estudada de forma sistemática [2]. No doente tratado com tacrólimus, adenopatias de 21 e 19 mm regrediram em paralelo com a estabilização das lesões [55].

3.4. Dentição

As alterações dentárias são as sequelas mais constantes. Os dentes ficam deslocados, impactados, hipoplásicos ou ausentes, ou parecem «flutuar» em espaços quísticos; há má oclusão, exfoliação precoce dos dentes decíduos e reabsorção radicular [1]. Faltam sobretudo os segundos e terceiros molares, cujo desenvolvimento coincide com a fase ativa da doença [1, 10]. Na revisão de 513 casos, houve deslocamento dentário em 94,5%, agenesia em 62,0% (114/184) e reabsorção radicular em 40,1%; a agenesia aumentou com o grau (34,0% no grau I, 63,2% no II, 25,0% no III, 88,2% no IV e 85,7% no V; p < 0,001) [10]. Na revisão de 92 indivíduos com variante, faltavam dentes em 38% [46]. Na coorte norueguesa, os adultos tinham em média menos 13 dentes (2 a 28); 13 de 17 indivíduos com 16 ou mais anos usavam próteses removíveis ou fixas, cinco tinham implantes e a sobrevivência dos implantes foi de 79% [47]. O palato alto em «V», os dentes supranumerários e a erupção ectópica também são descritos [2].

3.5. Órbita e visão

O envolvimento orbitário depende da extensão maxilar [1]. A massa fibro-óssea pode invadir o pavimento e as paredes lateral e inferior da órbita, deslocar o globo e retrair a pálpebra inferior; nos casos graves invade o espaço retrobulbar e desloca o nervo ótico, com proptose [2]. Os efeitos devem-se a deslocamento e compressão, não a invasão do globo ou dos músculos extraoculares [2]. Estão descritos retração palpebral, proptose, estrabismo, diplopia, deslocamento do globo e perda visual por atrofia ótica, oclusão venosa retiniana e pregas maculares com cicatriz [1]. A idade de ocorrência do efeito de massa orbitário variou entre os 7 e os 27 anos [1]. Há casos de massas orbitárias depois da regressão pós-pubertária das lesões maxilares: aos 27 anos, com redução da mobilidade ocular; numa mulher de 27 anos, com disfunção do nervo ótico; e aos 31 anos, com perda de visão por neuropatia ótica, estrias maculares e cicatriz [2]. O consenso de 2012 conclui que a vigilância oftalmológica deve continuar muito depois da regressão maxilar [2].

3.6. Via aérea e sono

Os problemas respiratórios são pouco frequentes, mas podem ser graves: o deslocamento posterior da língua pela massa mandibular e a obliteração das fossas nasais pela massa maxilar causam respiração oral, ressonar, infeção nasal crónica e apneia obstrutiva do sono (AOS) [1, 2]. Foi descrita AOS num adulto e uma criança com AOS grave tratada com ventilação noturna por peça bucal e hipnose médica [1]. Um rapaz de 8 anos com obstrução da via aérea morreu de infeções pulmonares, aspiração e septicemia [2]. A revisão sistemática farmacológica regista também a existência de casos letais [40].

3.7. Fala, deglutição, alimentação e crescimento

A dificuldade de pronúncia não foi relevante na coorte norueguesa, mas a obstrução física pode afetar a fala e a deglutição [1]. Disfagia com perda de peso e falência do crescimento motivaram tratamentos em alguns relatos [40, 56]. Na rapariga gabonesa descrita em 2020, a estatura (−1,7 desvios-padrão) e o peso (−2 desvios-padrão) desviaram-se a partir do início das lesões e de novo quando estas se agravaram [43]. Na série francesa de 2026, com 11 doentes, o peso e a estatura estavam dentro da normalidade num único momento de avaliação [42].

3.8. Manifestações extramaxilares e sistémicas

O querubismo foi descrito como doença limitada aos maxilares, e o atlas de displasias ósseas afirma que não há manifestações sistémicas [6]. Há, contudo, exceções. Lesões do osso temporal, das costelas e do úmero são raras; foram descritas lesões assintomáticas das extremidades anteriores das costelas em três doentes (uma rapariga de 17 anos de uma família com três afetados, um rapaz de 8 anos com invasão bilateral dos zigomáticos e uma criança de 6 anos), sem seguimento publicado e, na maioria, sem confirmação genética [1, 2]; o OMIM refere ainda dois casos com lesões multiloculares das costelas em que a biópsia mostrou o mesmo tecido fibroso com células gigantes [13]. Uma espondiloartropatia foi descrita num doente, e a associação a craniossinostose e hipocratismo digital numa família tem relação incerta [1, 2].

Em 2020, a equipa de Paris descreveu numa criança com querubismo de grau VI uma massa óssea muito baixa (Z-score do corpo inteiro de −4,6 sem ajuste e de −3,2 ajustado à origem étnica), marcadores de remodelação elevados e citocinas inflamatórias aumentadas, o que reproduz o fenótipo sistémico do ratinho [43]. Na série de 11 doentes avaliada em 2026, oito tinham Z-score baixo em pelo menos um local e cinco nos três locais medidos (corpo inteiro, colo do fémur e coluna lombar); o telopéptido C-terminal do colagénio tipo I (CTx) estava elevado em oito, o propéptido N-terminal do procolagénio tipo I (P1NP) em quatro, a fosfatase alcalina óssea em dois e a osteocalcina em um; os doentes com NFATc1 nuclear (grau C) tinham três ou quatro marcadores elevados, e os três com marcadores normais tinham graus A ou B e pareciam estar em fase inativa [42]. Metade dos doentes com Z-score baixo tinha, no corpo inteiro, valores acima de −1,5 [42]. Estes dados resultam de uma avaliação transversal num centro de referência e não estabelecem a frequência de osteopenia no querubismo em geral [42].

3.9. Bioquímica

O metabolismo mineral é em regra normal: cálcio, hormona paratiroideia (PTH), peptídeo relacionado com a PTH, calcitonina e fosfatase alcalina dentro dos valores de referência; marcadores urinários de remodelação podem estar no limite superior e a fosfatase alcalina e o fosfato podem subir na fase ativa [2, 40]. Na série de 2026, três doentes tinham PTH elevada (dois na altura da cirurgia, com normalização posterior) e nove tinham 25-hidroxivitamina D baixa, sem perfil fosfocálcico característico [42].

3.10. Qualidade de vida e dimensão psicossocial

A desfiguração facial pode afetar a autoestima e motivar bullying; ainda assim, a coorte norueguesa de 24 indivíduos de 5 a 84 anos relatou boa adaptação psicossocial e boa qualidade de vida no adulto, apesar das sequelas dentárias [1, 47]. O impacto cultural pode ser grande: uma mulher do Gana com início aos 12 anos só procurou cuidados aos 21, depois de recorrer a medicina tradicional, e relatou estigma, perda de emprego e de relações [57]. Numa revisão de 20 casos africanos, a mediana de idade na apresentação foi de 13,75 anos, o que sugere atraso no acesso aos cuidados [58]. No protocolo de Amsterdão, uma das indicações de tratamento foi o compromisso do desenvolvimento psicossocial por bullying [59].

3.11. Forma recessiva e síndrome de Ramon

As duas famílias com querubismo relacionado com OGFRL1 foram diagnosticadas clinicamente como querubismo, com displasia expansiva da mandíbula; a publicação não descreve a história natural de forma detalhada [8]. A síndrome de Ramon associa querubismo, fibromatose gengival que pode ocultar os dentes, epilepsia e défice intelectual, com hipertricose, baixa estatura, artrite reumatoide juvenil e anomalias oculares (retinopatia pigmentar, palidez do disco ótico, anomalia de Axenfeld) variáveis; a radiologia mostra radiotransparências multifocais bilaterais do corpo, ângulo, ramo e apófise coronoide da mandíbula [4]. Na família libanesa com variante homozigótica de ELMO2, havia ainda gengivorragias repetidas, palato alto e estreito e hipertrofia adenoideia; o irmão afetado morreu aos 8 anos por infeção pulmonar e hemorragias [11]. Nos doentes com variantes bialélicas de TBC1D2B, a hipertrofia gengival começa na primeira infância e é o sinal mais constante (12 de 14 doentes resumidos em 2026), e as convulsões surgem em 11 de 14 [27]. Na série de dez doentes de 2024, metade tinha atraso do desenvolvimento, seis tiveram deterioração mental progressiva com início entre os 10 e os 20 anos, acompanhada de atrofia cerebral ou cerebelosa, com ou sem dilatação dos ventrículos laterais, e eram frequentes as contracturas em flexão; metade tinha perda visual e metade citopenias (pancitopenia em dois doentes) [24]. O prognatismo mandibular era comum, três doentes tinham displasia fibrosa da mandíbula e dois tinham o diagnóstico de querubismo; três morreram entre os 21 e os 39 anos [24]. A série indiana de 2026 acrescentou ataxia da marcha, disartria, distonia, mioclonias periorais e linguais, atrofia ótica, cavitação retiniana, retinopatia pigmentar, catarata subcapsular posterior operada aos 5 anos e efélides faciais [27]. Nos dois irmãos brasileiros, a hipertrofia gengival e o aumento bilateral dos tecidos moles malares começaram aos 3 anos e evoluíram para hipertrofia maxilar acentuada, com compressão do tronco cerebral pela displasia fibrosa dos ossos da face, deterioração mental, tremor dos membros e ataxia; um deles teve convulsões [52]. A rapariga tailandesa tinha fibromatose gengival desde os 4 anos, recidiva três anos depois da gengivectomia, fontanela anterior persistente, lesões mandibulares querubóides com células gigantes multinucleadas semelhantes a osteoclastos na TC e na histologia aos 7 anos, epilepsia focal desde os 5 anos e ambliopia [25]. Os autores da série de 2024 sublinham que a regressão cognitiva, marca desta forma, não foi descrita na síndrome de Ramon clássica, e que os seus doentes não tinham a hipertricose nem a hipoplasia das falanges distais da síndrome de Zimmermann-Laband [24].

3.12. História natural e doença tratada

Quase todos os dados de história natural vêm de séries e relatos não controlados, muitos de doentes operados [2, 10]. Na revisão sistemática, a primeira abordagem foi a observação em 52,4% de 431 casos com informação, e a duração média do seguimento publicado foi de 70,7 meses [10]. Os efeitos atribuídos a fármacos ou a cirurgias durante a infância têm de ser lidos contra uma evolução natural que inclui estabilização e regressão espontâneas [40, 55].

3.13. Malformação vascular intraóssea primária por ELMO2

A entidade foi descrita em 2002 em duas famílias turcas consanguíneas com quatro afetados: expansões vasculares graves nos ossos craniofaciais, limitadas à mandíbula e à maxila antes da puberdade, com expansão rápida a partir dos 12 ou 13 anos, e anomalias da linha média (diástase dos retos, rafe supraumbilical e hérnia do hiato) [60]. O seguimento de 15 anos de um doente mostrou atingimento de quase todos os ossos do crânio sem extensão para lá da região craniofacial e sem malformação dos tecidos moles, o que indicava uma alteração óssea primária [60]. Em 2016, oito crianças de cinco famílias consanguíneas (turcas, saudita, iraquiana e norte-americana) eram normais ao nascer e desenvolveram na primeira infância uma tumefação indolor da mandíbula, com aceleração no início da puberdade e assimetria facial grave [18, 20]. A mandíbula e a maxila estavam sempre atingidas; seguiam-se os ossos nasais, a calvária, o esfenoide e o clivus e, menos vezes, as clavículas, as costelas e as vértebras [18]. Todas tinham erupção dentária ectópica e gengivorragias que exigiram embolização endovascular ou escleroterapia percutânea, e cinco tinham anemia crónica [18]. A compressão pelas lesões causou exoftalmia em sete doentes (com perda de visão em cinco), compressão medular com paraplegia num e hipertensão intracraniana em três, com herniação cerebral e morte num deles; outra doente morreu aos 27 anos por hemorragia maciça espontânea [18]. Na revisão de 25 anos de experiência do centro turco, a calvária e a base do crânio estavam atingidas em 62,5% dos doentes, as clavículas em 50% e as costelas e as vértebras em 25%; três dos cinco doentes com seguimento longo morreram, em média aos 27 anos [21, 61].

A série de Colónia de 2025 juntou quatro crianças de três famílias (búlgara e egípcias), com primeiros sintomas entre os 6 e os 16 meses: gengivorragia em três e erupção dentária maciça em uma [21]. Todas tinham tumefação dos ossos faciais e erupção ectópica; três tinham assimetria facial, duas exoftalmia, três cardiopatia congénita (comunicação interventricular muscular, comunicação interauricular, foramen ovale patente e canal arterial patente) e duas diástase dos retos, uma delas com hérnia umbilical [21]. Uma criança egípcia tinha quatro lesões cutâneas de 2–4 mm semelhantes a hemangiomas, surgidas no primeiro ano e estáveis; a hemorragia gengival levou a hemoglobina a 5 g/dL, com trombocitopenia transitória que reverteu com imunoglobulina intravenosa, e a doente morreu aos 3,5 anos após hemorragias repetidas, a idade de morte mais precoce descrita [21]. O outro doente egípcio, com epistáxis e gengivorragias desde os 6 meses, perdeu osso e dentes e expulsou um fragmento ósseo pela boca [21]. Nenhum dos quatro doentes, tal como nenhum dos cinco descritos antes, tinha sinais de atraso do neurodesenvolvimento, e a equipa considera por esclarecer se os traços neurológicos dos casos de Ramon com ELMO2 se devem a outra variante nas famílias consanguíneas ou a um efeito genótipo-fenótipo [21]. A família búlgara tinha perdido duas gestações tardias (às 35 e às 25 semanas) com quistos cerebrais e cardiopatia, sem estudo molecular descrito [21, 22].

A imagem divide as fontes. Na série de 2016, cinco de seis angiografias mostraram organização anormal dos vasos e acumulação capilar tardia, própria de lesões de fluxo lento de origem capilar ou venosa, e o Orphanet descreve a entidade como malformação venosa [18, 19]. Na série de 2025, a angio-TC e a angio-RM mostraram malformações de fluxo rápido, uma delas arteriovenosa com origem na artéria lingual e aferentes hipertrofiados, e aferentes dos ramos da carótida externa, sobretudo da artéria maxilar; a angio-RM dinâmica mostrava canais vasculares intramedulares tortuosos com tufos captantes na fase arterial e enchimento venoso precoce [21]. Os aneurismas da carótida interna também fazem parte do quadro descrito [50]. A TC mostrava expansão dos ossos faciais e da base do crânio em vidro despolido com focos osteolíticos, um aspeto que levou a suspeitar de displasia fibrosa [21].

A histologia também diverge. Nas famílias turcas, os vasos eram canais irregulares, dilatados e de parede fina, revestidos por uma só camada de endotélio negativo para Ki-67, com tecido adiposo abundante entre as trabéculas e sem marcadores de músculo liso vascular maduro; o perónio colhido para reconstrução era normal [18, 60]. A revisão de 25 anos descreve positividade para CD31 e actina de músculo liso e negatividade para Ki-67, desmina e h-caldesmona [61]. Nas peças de Colónia, os capilares eram positivos para CD31 e para actina de músculo liso, negativos para D2-40 e desmina, sem critérios de malformação arteriovenosa, com formação de osso entrançado de novo, áreas pseudoquísticas e células gigantes multinucleadas que sugeriam quisto ósseo aneurismático, sem rearranjo de USP6 e sem variantes nos genes da displasia fibrosa; antes do diagnóstico genético, a lesão foi classificada como tecido de granulação reativo [21]. As células gigantes multinucleadas e a expansão mandibular explicam a confusão com o querubismo.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O querubismo deve ser considerado numa criança, em regra entre os 2 e os 7 anos, com aumento bilateral, simétrico, progressivo e indolor da mandíbula, com ou sem aumento maxilar, sobretudo se houver adenopatias submandibulares ou cervicais na fase inicial [1, 2]. A face clássica junta bochechas cheias, apagamento do ângulo mandibular e olhar aparentemente dirigido para cima com esclera inferior visível, mas falta com frequência; muitas crianças são identificadas por lesões multiloculares bilaterais encontradas em radiografias feitas por traumatismo ou numa consulta de medicina dentária [2]. Na consulta dentária, os sinais de alerta são a perda precoce de dentes decíduos, o atraso ou a erupção ectópica dos definitivos, a ausência dos segundos e terceiros molares, a má oclusão e a expansão do rebordo alveolar posterior [1, 2]. Na radiografia lateral, a ausência dos molares maxilares posteriores deixa visível grande parte do palato duro («sinal do palato duro») [6].

A história familiar deve ser procurada ativamente, incluindo adultos com perda dentária precoce ou com radiografias antigas, porque os portadores adultos podem ter regressão completa e as formas ligeiras passam despercebidas [1, 53]. Uma história compatível com herança dominante (vários indivíduos de ambos os sexos em várias gerações) ou recessiva (irmãos afetados, consanguinidade) apoia o diagnóstico, mas a sua ausência não o exclui [1].

4.2. Contextos que pedem outra explicação

Lesões que surgem depois da adolescência, unilaterais, uniloculares, localizadas na mandíbula anterior ou acompanhadas de dor desproporcionada exigem a exclusão de outras lesões de células gigantes [1, 6]. A presença de face sugestiva de Noonan, cardiopatia, baixa estatura, manchas café com leite ou lentigos aponta para uma RASopatia; manchas café com leite de bordos irregulares, endocrinopatia ou lesões noutros ossos apontam para displasia fibrosa ou síndrome de McCune-Albright; hipercalcemia ou PTH elevada apontam para hiperparatiroidismo; e fibromatose gengival com epilepsia e défice intelectual aponta para síndrome de Ramon [1, 2, 4].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Fontes: [1, 2, 21, 59, 62].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal, e a doença não tem expressão ao nascer [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios clínicos de consenso publicados [1]. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados clínicos, radiológicos e histológicos típicos e história familiar compatível, e/ou com uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica de ganho de função em SH3BP2, ou com variantes bialélicas de perda de função em OGFRL1 [1]. O consenso de 2012 baseia o diagnóstico na idade, na história familiar, no exame, na radiologia, na bioquímica e na análise molecular, e considera que a biópsia não é necessária na maioria dos casos [2].

Fonte: [1].

5.2. Imagiologia

A ortopantomografia mostra as lesões radiotransparentes multiloculares bilaterais e o deslocamento ou a ausência de dentes [2, 6]. A TC define a extensão e a relação com as órbitas, as fossas nasais e o pavimento da boca, e deve usar a menor dose de radiação possível; a ressonância magnética mostra alterações de sinal em zonas aparentemente normais na radiografia e na TC e é útil para avaliar o envolvimento orbitário e a relação com estruturas neurovasculares [1, 6]. As imagens típicas descrevem lesões radiotransparentes multiloculares «em bolha de sabão» com expansão e adelgaçamento cortical [1, 10]. Na coorte de Amsterdão, o volume das lesões foi medido em reconstruções tridimensionais de TC ou de tomografia de feixe cónico, um método que permite comparar a evolução de forma objetiva; os autores recomendam reservar a imagem tridimensional para quando for estritamente necessária [59]. O grau radiológico definido no diagnóstico deve ser reavaliado no seguimento: numa doente, um grau baixo aos 7 anos evoluiu para grau VI aos 16 [42].

5.3. Histologia

A histologia mostra células gigantes multinucleadas semelhantes a osteoclastos num estroma fibroso moderadamente laxo, com células ovoides a fusiformes, vasos pequenos com células endoteliais grandes e, por vezes, hemossiderina e quistos [1, 2]. O depósito eosinofílico perivascular («cuffing») é sugestivo de querubismo, mas surgiu em apenas 28,1% (63/224) dos casos descritos e não se associa ao grau [2, 10]. A histologia não distingue o querubismo do granuloma central de células gigantes, do tumor castanho do hiperparatiroidismo, do quisto ósseo aneurismático ou de outras lesões de células gigantes; o dado distintivo é a bilateralidade [1, 2]. A citologia por aspiração identifica células estromais e gigantes, mas tem utilidade diagnóstica duvidosa se não for associada a análise molecular [2]. A imuno-histoquímica de NFATc1 e a atividade TRAP nas células gigantes ajudam a definir a agressividade (grau C com NFATc1 nuclear) e foram propostas como fator prognóstico; não são exigidas para o diagnóstico [1, 41, 42].

5.4. Bioquímica

A bioquímica serve sobretudo para excluir hiperparatiroidismo: cálcio, fósforo, PTH e fosfatase alcalina [1, 2]. No querubismo, cálcio e PTH são em regra normais, e a fosfatase alcalina e o fosfato podem subir na fase ativa [2]. O hiperparatiroidismo é raro na criança fora da insuficiência renal crónica [2]. Os marcadores de remodelação (CTx, P1NP, fosfatase alcalina óssea, osteocalcina) e a densitometria foram propostos pela equipa de Paris para caracterizar a atividade e a extensão sistémica da doença; o CTx foi o marcador mais frequentemente elevado e associou-se à gravidade, mas esta avaliação ainda não foi validada de forma prospetiva [42].

5.5. Testes genéticos: ordem e rendimento

O teste começa, em geral, pela sequenciação de SH3BP2, em particular do exão 9, onde estão quase todas as variantes; se for negativo, sequencia-se OGFRL1 [1]. Um painel multigénico que inclua SH3BP2, OGFRL1 e os genes do diagnóstico diferencial (RASopatias, CDC73, GNAS) evita testes sucessivos e reduz achados em genes sem relação com o fenótipo [1]. A sequenciação do exoma (ou do genoma) é a opção quando o fenótipo é atípico ou indistinguível de outras lesões dos maxilares; as variantes conhecidas de SH3BP2 e OGFRL1 estão em regiões codificantes e são detetáveis por exoma [1]. Em famílias consanguíneas sem variante em SH3BP2, o exoma com mapeamento de homozigotia identificou OGFRL1 [8].

Fonte: [1].

A proporção de doentes com variante depende da seleção: 80% das famílias no estudo original, 93,5% (101/108) dos casos testados descritos na literatura até 2019, todos os 22 casos familiares e nenhum dos 2 esporádicos na coorte norueguesa, 10 de 11 na série francesa e 2 de 3 numa série iraniana em que apenas se sequenciou o exão 9 [10, 42, 47, 63]. O rendimento é maior nos casos familiares, em parte porque estes são testados com mais frequência [10].

5.6. Limites dos testes

A sequenciação limitada ao exão 9 não deteta as raras variantes de outros exões, como as descritas nos exões 3 e 4 [10, 48]. As técnicas de deleção e duplicação não acrescentam rendimento em SH3BP2, mas podem ser relevantes em OGFRL1, onde uma deleção de um ou mais exões poderia simular homozigotia [1]. O teste de ADN de leucócitos dos pais pode não detetar mosaicismo somático de baixo nível e não deteta mosaicismo exclusivamente gonadal [1]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico, dada a heterogeneidade genética [1, 2]. Uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico; o GeneReviews, seguindo as recomendações do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), considera diagnósticas as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas [1]. A presença de variantes patogénicas de SH3BP2 na população geral (gnomAD) e a existência de portadores assintomáticos mostram que a variante isolada não prevê a gravidade [8, 44]. Os testes moleculares do tecido lesional podem ser úteis para separar entidades em lesões multifocais sem síndrome evidente, como num rapaz de 14 anos com granulomas múltiplos sem variante de SH3BP2 e com variante somática de TRPV4 numa das lesões (as perturbações germinativas do TRPV4 incluem displasias esqueléticas e neuropatias motoras) [64].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (para SH3BP2, NM_001122681.2, MANE Select; muitas publicações usam NM_003023.4, com a mesma numeração no exão 9), a variante em HGVS ao nível c. e p., a zigosidade e a classificação segundo os critérios ACMG/AMP [1, 9].

5.7. Diagnóstico em adultos e em familiares

No adulto, as lesões preenchidas de osso podem deixar de ser visíveis, e o diagnóstico de formas ligeiras não reconhecidas na infância torna-se difícil; o teste genético é a forma de esclarecer o estado de familiares adultos [2, 53]. Os irmãos de um probando devem ser avaliados por exame clínico, ortopantomografia e teste genético quando a variante familiar é conhecida [1, 2].

5.8. Algoritmo

1. Criança com tumefação maxilomandibular bilateral indolor ou lesões multiloculares bilaterais incidentais: história familiar dirigida, exame dentário e ocular e ortopantomografia [1, 2].
2. TC de baixa dose para definir a extensão e o grau; ressonância magnética se houver suspeita de envolvimento orbitário ou neurovascular [1].
3. Cálcio, fósforo, PTH e fosfatase alcalina para excluir hiperparatiroidismo [2].
4. Sequenciação de SH3BP2 (ou painel com SH3BP2, OGFRL1, RASopatias, CDC73 e GNAS); se negativa e o quadro for típico, OGFRL1 e exoma, sobretudo em famílias consanguíneas [1, 8].
5. Biópsia quando o quadro for atípico (lesão unilateral, unilocular, anterior, de início tardio, dolorosa ou em crescimento rápido) ou quando a cirurgia for indicada; considerar NFATc1 e TRAP para a agressividade [1, 41].
6. Avaliação multidisciplinar para decisão: observação, cirurgia ou tratamento farmacológico no contexto de equipa experiente [1, 63].

Uma série iraniana de 2026 propôs um algoritmo de diagnóstico e tratamento semelhante, derivado de consenso de especialistas e não de evidência comparativa [63].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante (ou as variantes) da família estão identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [1]. A doença não tem expressão ecográfica pré-natal descrita nas fontes consultadas.

5.10. Formas com fibromatose gengival, hemorragia ou sinais neurológicos

Uma criança com quadro querubóide e gengivorragias, hipertrofia gengival, crescimento rápido, cardiopatia congénita ou anomalias da linha média deve fazer angio-TC ou angio-RM antes de qualquer biópsia, curetagem ou extração; nas duas crianças búlgaras com malformação por ELMO2 em que a biópsia se fez sem imagem vascular, a hemorragia intraoperatória quase fatal obrigou a embolização de urgência com espirais [21, 22]. A angio-RM dinâmica distingue a malformação vascular, com canais intramedulares tortuosos e enchimento venoso precoce, das lesões multiloculares não vasculares do querubismo; a TC em vidro despolido pode imitar a displasia fibrosa [21]. A histologia pode induzir em erro, porque a peça mostra células gigantes, áreas pseudoquísticas e tecido de granulação [21].

O exoma deve incluir ELMO2 e TBC1D2B além de SH3BP2 e OGFRL1 [21, 24]. Um dos alelos de ELMO2 descritos é um rearranjo complexo que elimina o exão 1 e o promotor, pelo que, perante um único alelo ou nenhum num quadro típico, é preciso pesquisar variantes estruturais por análise de número de cópias ou sequenciação do genoma [17, 20]. Na família búlgara, o diagnóstico pré-natal por sequenciação de Sanger no líquido amniótico às 18 semanas identificou o irmão homozigótico [21].

Perante fibromatose gengival com convulsões, atraso ou regressão do desenvolvimento, ataxia ou baixa visual, a avaliação inclui EEG, RM cerebral (atrofia cerebelosa ou cerebral, dilatação ventricular, alterações da substância branca), observação oftalmológica com fundo ocular e hemograma [24, 27]. Na série indiana, os painéis de ataxias espinocerebelosas, a pesquisa de ataxia de Friedreich e o microarray cromossómico foram normais antes do exoma [27].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Princípio

O diferencial do querubismo é o das lesões de células gigantes e fibro-ósseas dos maxilares na criança. Como a histologia é semelhante em quase todas, a distinção apoia-se na distribuição (bilateral e simétrica no querubismo), na idade de início, na história familiar, nos achados extramaxilares, na bioquímica e na genética [1, 2, 6]. Depois de excluído o hiperparatiroidismo, as lesões de células gigantes multifocais dos maxilares surgem quase sempre antes dos 20 anos e associam-se a uma síndrome, sobretudo RASopatias ou querubismo [65].

Fontes: [1, 2, 6, 11, 12, 20, 21, 24, 25, 27, 31, 36, 65–69].

6.2. RASopatias com lesões de células gigantes

Chuong e colaboradores descreveram em 1986, numa série de 17 doentes com lesões de células gigantes dos maxilares, dois doentes com síndrome de Noonan e lesões bilaterais; Dunlap descreveu quatro crianças de 4 a 8 anos com as duas entidades; em 1991, Cohen e Gorlin reuniram 15 casos e propuseram o nome «síndrome tipo Noonan com lesões de células gigantes múltiplas» [2]. A identificação de variantes de PTPN11 e SOS1 nestes doentes mostrou que as lesões fazem parte do espetro de Noonan e não do querubismo; o consenso de 2012 recomenda abandonar a designação «tipo Noonan» [2]. Foram também descritas variantes de PTPN11 em doentes inicialmente diagnosticados como querubismo, e um indivíduo com Noonan confirmado foi excluído da coorte norueguesa de querubismo [47, 70]. As lesões de células gigantes no Noonan podem ser agressivas e confundem-se facilmente com querubismo quando são simétricas na maxila e na mandíbula; o consenso ilustra o caso de uma mulher de 20 anos com variante de SOS1, tratada com ressecção de contorno em duas sessões e quatro ciclos de ácido zoledrónico com intervalos de seis semanas [2]. Uma série de 2025 usou imatinib em lesões multifocais de um doente com Noonan e de dois com querubismo [71]. O GeneReviews inclui no diferencial a síndrome de Noonan, a síndrome cardiofaciocutânea, a neurofibromatose tipo 1 e a síndrome de Noonan com lentigos múltiplos [1].

6.3. Hiperparatiroidismo e tumores castanhos

Os tumores castanhos são lesões de células gigantes causadas pelo excesso de PTH; nos maxilares são raros, não têm a simetria do querubismo e acompanham-se de outros sinais radiológicos de hiperparatiroidismo e de cálcio, PTH e fosfatase alcalina elevados [1, 6]. Na síndrome hiperparatiroidismo–tumores maxilares, autossómica dominante por variantes de CDC73 (parafibromina, 1q31), as lesões são fibromas ossificantes, por vezes bilaterais ou multifocais e recorrentes, e associam-se a hiperparatiroidismo primário, tumores renais e uterinos e risco de carcinoma da paratiroide [1, 67]. No hiperparatiroidismo familiar isolado, foram encontradas variantes germinativas de MEN1 em 20% a 57% das famílias, conforme as séries [1]. Os tumores castanhos podem ter variantes somáticas de KRAS [36]. Na criança, o hiperparatiroidismo é raro fora da insuficiência renal crónica, mas a bioquímica deve ser sempre pedida [2].

6.4. Displasia fibrosa e síndrome de McCune-Albright

A displasia fibrosa craniofacial pode sobrepor-se clínica e radiologicamente ao querubismo [1]. Distingue-se por ser assimétrica, não familiar, de início mais tardio, sem aspeto querubóide e sem regressão depois da puberdade; tem padrão em vidro despolido, atinge com frequência o frontal e o esfenoide e pode envolver outros ossos (fémur, tíbia, costelas); na síndrome de McCune-Albright há manchas café com leite e endocrinopatias [1, 6, 31]. O diagnóstico molecular faz-se pela pesquisa da variante pós-zigótica de GNAS, de preferência em tecido lesional [31].

6.5. Granuloma central de células gigantes

O granuloma central de células gigantes é histologicamente indistinguível do querubismo, mas surge mais tarde, é raramente bilateral ou simétrico, é em regra unilocular e atinge sobretudo a mandíbula anterior [1, 6]. Os granulomas esporádicos têm variantes somáticas mutuamente exclusivas de TRPV4, KRAS ou FGFR1; uma variante somática de SH3BP2 foi descrita num caso [1, 36, 48]. A forma multifocal sem síndrome é rara e pode ser esclarecida pela genética do tecido [64, 65].

6.6. Síndrome de Ramon e malformação vascular intraóssea primária por ELMO2

A síndrome de Ramon (OMIM 266270) foi descrita em 1967 em dois irmãos com querubismo, fibromatose gengival, epilepsia, défice intelectual, hipertricose e baixa estatura; cerca de oito casos tinham sido descritos até 2012 [2, 4, 16]. Em 1986, Pina-Neto descreveu quatro doentes numa família brasileira consanguínea, três dos quais com artrite reumatoide juvenil; no seguimento surgiram alterações pigmentares da retina, palidez do disco ótico e uma hipertrofia fibromatosa dos pequenos lábios; outros dois irmãos tinham anomalia de Axenfeld [16]. A entrada do OMIM não tem gene atribuído, e a entrada de ELMO2 não inclui a síndrome de Ramon entre os fenótipos [17]. Desde 2020, variantes bialélicas de perda de função de TBC1D2B causam uma perturbação do neurodesenvolvimento com convulsões e hipertrofia gengival (OMIM 619323), e em 2024 uma rapariga tailandesa com o quadro completo da síndrome de Ramon tinha uma variante homozigótica de TBC1D2B; os autores consideram que TBC1D2B e ELMO2 estão ambos ligados à síndrome, enquanto a série de dez doentes com TBC1D2B trata as duas entidades como sobreponíveis mas distintas, pela deterioração neurológica [23–26]. A entrada da síndrome lembra ainda que a fenitoína reproduz alguns traços da síndrome e que a hiperplasia gengival existe noutras síndromes (Rutherfurd, Laband, Jones) [16]. Em 2018, uma variante homozigótica de sentido trocado em ELMO2, p.(Ile606Ser) (designação proteica publicada), foi encontrada em dois irmãos libaneses filhos de primos direitos com o quadro clínico da síndrome [11]. Variantes bialélicas de perda de função de ELMO2 (20q13.12) causam a malformação vascular intraóssea primária (OMIM 606893), autossómica recessiva, antes designada hemangioma intraósseo [17, 18]. Nas famílias consanguíneas descritas, as crianças eram normais ao nascer, desenvolviam na primeira infância uma tumefação indolor e progressiva da mandíbula, com aceleração no início da puberdade, erupção dentária ectópica e hemorragia gengival; a maxila era sempre atingida e, com menos frequência, os ossos nasais, a calvária, o esfenoide, o clivus, as clavículas, as costelas e as vértebras, por vezes com anomalias da linha média; a hemorragia potencialmente fatal após uma simples extração dentária é frequente, e a histologia mostra uma malformação venosa e não uma neoplasia [18]. Na série de 2025, as malformações eram de fluxo rápido, comprimiam os ossos faciais e podiam causar hemorragias maciças e herniação intracraniana; nesses quatro novos doentes, o propranolol e o sirolímus não trouxeram melhoria significativa, o sirolímus causou infeções graves e um doente morreu por hemorragia [18, 21]. Em 2024, uma equipa brasileira descreveu um doente com hipertrofia gengival, atraso do neurodesenvolvimento e fenótipo querubóide, com variante homozigótica de perda de função de ELMO2 e recorrência familiar, e defendeu que as duas entidades possam não ser distintas [12]. Na prática, uma criança com quadro querubóide, hipertrofia gengival e gengivorragias deve fazer imagem vascular antes de qualquer biópsia ou curetagem e estudo de ELMO2 [12, 21].

6.7. Lesões cemento-ósseas e displasia gnatodiafisária

O cementoma gigantiforme familiar atinge a mandíbula e a maxila, mas com lesões focais, mais maxilares do que mandibulares, que se estendem com frequência às órbitas e ao septo nasal [6]. É autossómico dominante, começa na adolescência e evolui em três fases radiológicas (osteolítica, cementoblástica e madura, com massas radiopacas nos quatro quadrantes); o OMIM ainda não lhe atribui base molecular estabelecida [69]. A displasia gnatodiafisária, autossómica dominante por variantes de ANO5 (11p14.3), associa lesões cemento-ósseas mistas, radiopacas e radiotransparentes, nos segmentos dentados a partir da adolescência, a fragilidade óssea, fraturas e espessamento cortical diafisário; os maxilares são suscetíveis a infeção [66, 68]. O querubismo, a síndrome de Ramon e as RASopatias com lesões de células gigantes não têm as alterações dos ossos longos [66]. As duas entidades e a displasia cemento-óssea florida familiar partilham variantes de ANO5 [36, 69].

6.8. Outras associações descritas

Foram descritos casos de querubismo associados a síndrome do X frágil, fibromatose gengival com atraso psicomotor, neurofibromatose tipo 1 e craniossinostose, e lesões mandibulares bilaterais com variante de NF1 [2]. Na síndrome de Jaffe-Campanacci, as lesões dos maxilares são excêntricas ou unilaterais [2]. As lesões histologicamente semelhantes incluem o quisto ósseo aneurismático, o mixoma e o hemangioma [2]. O OMIM inclui também a doença de Caffey, com radiologia diferente e envolvimento esquelético mais extenso [13]. A revisão de 513 casos excluiu doentes com Noonan, Ramon, X frágil, Dandy-Walker e síndrome do ovário poliquístico, o que mostra a frequência destas associações nos relatos [10].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Enquadramento e documentos de referência

Não há diretrizes de prática clínica para o querubismo, e nenhum fármaco tem indicação aprovada para a doença [1, 5]. As recomendações disponíveis são o GeneReviews, atualizado em 2025 por autores do centro de referência de Paris com base na sua experiência, e o documento de boa prática clínica de 2012, resultante da reunião internacional sobre displasia fibrosa, síndrome de McCune-Albright e querubismo [1, 2]. Duas revisões sistemáticas sobre tratamento farmacológico concluíram que a evidência é de muito baixa certeza, composta por relatos de caso e pequenas séries [40, 72]. Como a doença é autolimitada e melhora com o tempo, o tratamento é individualizado segundo a apresentação e a evolução [1].

7.2. Avaliação inicial

Depois do diagnóstico, o GeneReviews recomenda avaliação numa consulta craniofacial (cirurgia oral e maxilofacial, cirurgia plástica, medicina dentária e ortodontia, otorrinolaringologia, psicologia infantil ou serviço social), imagem da extensão por TC de baixa dose e, quando as lesões se aproximam de estruturas neurovasculares ou oculares, ressonância magnética [1]. Inclui ainda avaliação da deglutição por terapeuta da fala, avaliação ortodôntica, avaliação respiratória (respiração oral, ressonar, infeção nasal crónica, AOS) com polissonografia noturna se houver suspeita de perturbação respiratória do sono, exame oftalmológico, consulta de genética e avaliação das necessidades de apoio familiar [1].

7.3. Observação

Nas formas ligeiras, sem dismorfia, sem envolvimento dentário relevante e sem envolvimento ocular, a abordagem é a observação longitudinal, porque se espera regressão espontânea depois da puberdade [2]. A observação foi a primeira abordagem em 52,4% de 431 casos publicados, sobretudo nos graus menos agressivos [10]. Na série iraniana de 2026, sete de nove doentes tratados de forma conservadora (observação ou triamcinolona intralesional) estabilizaram ou regrediram [63].

7.4. Cirurgia

Indicações e momento. A cirurgia é indicada quando há preocupação funcional ou estética: obstrução nasal, deslocamento da língua com compromisso da via aérea, dificuldade de deglutição, proptose, deformidade facial importante ou lesões localmente agressivas [1, 2]. O GeneReviews estima que, nos doentes com aumento desfigurante ou complicações, a cirurgia ocorra entre os 5 e os 15 anos [1]. O consenso de 2012 recomenda operar, sempre que possível, depois da puberdade e com as lesões quiescentes, admitindo cirurgia mais precoce perante problemas estéticos ou funcionais graves; as lesões agressivas com obstrução da via aérea justificam intervenção precoce [2]. A cirurgia orbitária é rara e reserva-se para deslocamento do globo ou suspeita de perda visual por atrofia ótica [2].

Técnicas. As opções incluem curetagem com ou sem enxerto ósseo, ressecção de contorno, ressecção parcial ou combinações; a lipoaspiração foi usada para recontornar os maxilares [1, 2]. Na revisão de 431 casos, a primeira abordagem foi a curetagem em 20,2%, o desbridamento ou osteoplastia em 19,7%, a ressecção marginal em 1,4%, a enucleação em 0,7% e a ressecção com continuidade em 0,5%; os graus IV e V foram operados com mais frequência [10].

Resultados. Os resultados variam. Em alguns estudos, o recontorno na fase de crescimento foi seguido de recrescimento rápido, e foi descrito um tumor mesenquimatoso maligno (leiomiossarcoma) na mandíbula de uma criança de 10 anos após dois recontornos [2]. Outros relatos mostraram resultados favoráveis com curetagem e recontorno na fase de crescimento; no seguimento dinamarquês, a biópsia com ou sem autotransplante de dentes ectópicos não provocou crescimento das lesões em 22 de 22 intervenções [2, 53]. Raposo-Amaral operou em dois tempos oito crianças de 6 a 15 anos (média de 11) com querubismo grave, entre 1987 e 2005, em Campinas: primeiro a maxila e as órbitas (osteotomia e remoção da parede anterior da maxila, curetagem e recontorno com refixação, em cinco; janelas corticais, curetagem e infratura com recontorno in situ, em três), e seis meses depois a mandíbula, por janelas ósseas com curetagem e infratura manual; com seguimento de 2 a 18 anos (média de 5,1), todos tiveram resultado estético satisfatório e nenhum teve recidiva clínica ou radiológica; a única complicação relevante foi um ectrópio bilateral, corrigido com enxerto de pele total [39]. Numa série de nove doentes de 2010 a 2024, sete foram desbridados; os dois de grau VI precisaram de vários procedimentos e um recebeu denosumab adjuvante; houve melhoria da simetria em todos e da proptose e da respiração nos graves [73]. A revisão de 2021 nota que a cirurgia precoce parece predispor a recidivas, mas que não é claro se a cirurgia induz o crescimento ou se apenas coincide com a fase de crescimento rápido [10]. O GeneReviews aconselha planear a cirurgia de forma individual e evitar expectativas irrealistas, porque a recidiva é possível e a cirurgia pode não travar a progressão [1]. A revisão de 2023 regista que a cirurgia pode causar lesões irreversíveis [40].

Radioterapia. A radioterapia está contraindicada nesta doença benigna, pelo risco de atraso do crescimento maxilar, osteorradionecrose e neoplasia induzida [2]; ainda assim, foi a primeira abordagem em 2,3% dos casos publicados [10].

7.5. Tratamento dentário e reabilitação oral

O desenvolvimento da dentição deve ser vigiado de perto [2]. Os problemas de perda precoce dos decíduos, ausência e atraso de erupção dos definitivos não têm solução satisfatória; usam-se mantenedores de espaço enquanto se espera pela erupção e, por vezes, exposição cirúrgica de dentes impactados; a extração pode ser necessária quando os dentes «flutuam» nas lesões ou ficam impactados de forma ectópica [2]. Nas formas graves, as crianças podem precisar de próteses, ajustadas ao crescimento, que melhoram a mastigação e a autoestima [2]. A ortodontia é em geral feita depois do fim do crescimento e na fase de regressão, embora possa ser necessária mais cedo com aparelhos fixos [1, 2]. No adulto, a reabilitação com implantes é possível: na coorte norueguesa, a sobrevivência dos implantes foi de 79%, e um caso seguido durante 23 anos recebeu implantes por cirurgia guiada, sem enxerto, depois de confirmada a estabilização, com osteointegração e resultado protético estáveis [47, 74].

7.6. Via aérea, deglutição e olhos

A AOS e a obstrução da via aérea tratam-se com otorrinolaringologia e medicina do sono [1]. A ventilação por pressão positiva contínua (CPAP) pode ser difícil pela anatomia; cirurgia de desobstrução nasal, correção do deslocamento da língua ou traqueotomia podem ser necessárias [2]. Uma criança com AOS grave foi tratada com ventilação noturna por peça bucal associada a hipnose médica [1]. A terapia da fala é necessária em casos raros de obstrução física à fala ou à deglutição [1]. As complicações oculares (retração palpebral, proptose, diplopia, deslocamento do globo, perda visual) seguem a orientação de oftalmologia [1].

7.7. Tratamento farmacológico: princípios

O GeneReviews enumera os fármacos usados, sobretudo nas formas graves — calcitonina, anti-TNF-α, inibidor da calcineurina (tacrólimus), inibidor de tirosina-cinases (imatinib) e denosumab — e sublinha que os mecanismos não estão totalmente esclarecidos, que alguns não estão autorizados em crianças e que não há tratamento padrão nem consenso [1]. A revisão sistemática de 2023 (registo PROSPERO CRD42022351044) identificou 621 estudos e incluiu 14, todos relatos de caso ou cartas, com 18 doentes (sete do sexo feminino; idade média de 9,6 anos, de 4 a 19): seis receberam denosumab, sete imunomoduladores ou bisfosfonatos e cinco calcitonina; cinco estudos tinham baixo risco de viés, quatro risco incerto e cinco risco alto; a certeza da evidência segundo o GRADE foi muito baixa e não foi possível concluir sobre a eficácia de nenhum fármaco [40]. Os efeitos adversos (náuseas, hipofosfatemia e hipocalcemia, por vezes grave) surgiram em oito doentes, e só em nove dos 18 a decisão envolveu uma equipa multidisciplinar ou uma comissão de ética [40]. A revisão de 2026 (18 estudos de 2015 a 2025, 36 doentes, 25 dos quais com grau V–VI) descreve melhores resultados com a associação de cirurgia e fármaco nos graus avançados, mas assenta em relatos heterogéneos e contém incorreções nas vias de administração transcritas; os dados devem ser lidos nos estudos originais [72]. Antes de qualquer tratamento sistémico, a revisão de 2023 recomenda registar o grau de gravidade, a avaliação biológica (incluindo marcadores ósseos) antes, durante e depois do tratamento, a duração planeada e os efeitos adversos, e lembra que a melhoria pode corresponder à regressão natural da doença [40].

Todas as utilizações descritas a seguir são fora de indicação. Não existe dose estabelecida por diretriz para nenhum fármaco no querubismo; as doses indicadas são as dos estudos publicados e comparam-se com os rótulos das indicações aprovadas para o mesmo fármaco, declarando a extrapolação.

7.8. Calcitonina de salmão

Mecanismo e racional. A calcitonina inibe a reabsorção osteoclástica e foi usada no granuloma central de células gigantes, de onde passou ao querubismo [2, 59].

Evidência. A maior série é a coorte retrospetiva de Amsterdão: entre 2012 e 2022, nove das 19 crianças com querubismo confirmado por ADN no registo de lesões de células gigantes dos maxilares receberam calcitonina (11 cursos); os graus de Motamedi-Raposo eram III-5 (uma) e IV-1 ou IV-3 (oito); a idade média de início foi de 8,2 anos (2,1 a 14,3) e a duração média de 17,9 meses (<1 a 35) [59]. O volume cumulativo médio das lesões, medido em reconstruções tridimensionais, desceu de 80,85 cm³ (n = 8) para 42,53 cm³ aos 6 meses, 31,03 cm³ ao ano (n = 7) e 24,53 cm³ aos 2 anos (n = 6), uma redução superior a 70% nos seis cursos com 2 anos (p < 0,01), maior no primeiro semestre [59]. Depois da paragem, o volume voltou a aumentar em seis de sete cursos com imagem de seguimento (28% aos 6 meses; 41%, 88% e 121% a 1 ano; 151% e 172% aos 2 anos), sem regressar ao valor inicial; o único doente com redução após a paragem estava a terminar a erupção dentária [59]. Houve efeitos adversos em 73% dos cursos, quase todos ligeiros: náuseas (45%), vómitos (27%), reação no local de injeção (27%), rubor (18%), cefaleia ou fadiga (18%); uma criança teve hipocalcemia sintomática de grau 3 após a primeira injeção, com internamento e paragem do tratamento [59]. As injeções diárias foram sentidas como penosas, o que reduziu a adesão; os autores propõem cursos mais curtos e repetidos [59]. Nos relatos isolados com calcitonina nasal de 200 UI por dia, durante 12 a 30 meses, descreveram-se melhoria ou resolução; com 100 UI subcutâneas durante 6 meses num rapaz de 7 anos não houve melhoria; o efeito no granuloma de células gigantes pode exigir até 18 meses, pelo que a calcitonina não é preferida em lesões de crescimento rápido [2, 40]. Numa série de 2026, a calcitonina nasal de 200 UI por dia, iniciada após recidivas cirúrgicas e denosumab, causou náuseas intensas [63].

Doses publicadas e comparação com o rótulo. No protocolo de Amsterdão, 100 UI por via subcutânea uma vez por dia (50 UI abaixo dos 4 anos), durante 2 anos, prescritas por oncologista pediátrico, com TC ou tomografia de feixe cónico aos 0, 6 e 12 meses e depois anual [59]. Nos relatos de caso, 200 UI por via nasal uma vez por dia [40]. O rótulo americano do Miacalcin® injetável indica, para a doença de Paget sintomática, «100 USP Units (0.5 mL) per day administered subcutaneously or intramuscularly» e, para a hipercalcemia, 4 UI/kg a cada 12 horas, aumentáveis até 8 UI/kg a cada 6 horas; a segurança e a eficácia em pediatria não estão estabelecidas [75]. A dose subcutânea de Amsterdão coincide com a dose do rótulo para a doença de Paget no adulto; a sua aplicação a crianças e a duração de 2 anos ficam fora das condições do rótulo.

Segurança. O rótulo americano adverte para hipersensibilidade grave com anafilaxia fatal, hipocalcemia (assegurar cálcio e vitamina D), anticorpos com perda de resposta e risco de neoplasia: numa meta-análise de 21 ensaios com calcitonina nasal ou oral, a incidência de neoplasias foi de 4,1% contra 2,9% com placebo [75]. Em 2012, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) concluiu que o uso prolongado se associa a um pequeno aumento do risco de cancro, restringiu a calcitonina ao uso de curta duração na doença de Paget, na perda óssea aguda por imobilização súbita e na hipercalcemia maligna, e retirou a indicação na osteoporose [76]. Os autores de Amsterdão consideram o risco oncológico pouco relevante em crianças, porque as neoplasias foram descritas em adultos com mais de 50 anos [59].

Disponibilidade. Em Portugal, a pesquisa no Infomed (INFARMED) em 31 de outubro de 2026 não devolveu medicamentos com calcitonina autorizados e comercializados; as autorizações de Miacalcic® estão revogadas e as de Calcimon®, Calsyn® e de uma calcitonina nasal genérica caducaram [77]. A coorte neerlandesa usou uma calcitonina de salmão injetável de um titular maltês [59].

7.9. Denosumab

Mecanismo e racional. O denosumab é um anticorpo monoclonal que se liga ao RANKL e inibe a formação e a função dos osteoclastos; a sua utilização no querubismo foi extrapolada do tumor de células gigantes do osso e do granuloma central de células gigantes [62, 78].

Evidência. Os relatos descrevem uma resposta rápida e constante: alívio da dor e da hemorragia oral no primeiro mês e esclerose das lesões líticas, independentemente da dose, da duração e da idade [40, 62]. Num rapaz pré-púbere, oito injeções de 120 mg em 6 meses suprimiram a expansão e ossificaram as lesões, à custa de redução transitória da velocidade de crescimento e de hipercalcemia de ricochete assintomática [79]. Em duas irmãs de 15 e 19 anos, dez doses tornaram o osso mais denso, e o CTx sérico subiu após a paragem [40, 78]. A revisão de 2023 questiona o objetivo de transformar as cavidades em osso esclerótico numa doença que regride espontaneamente, nota que a dose de 120 mg é a usada em adultos com doença maligna e que os efeitos a longo prazo em crianças são mal conhecidos [40]. Em 2026, a equipa que relatara um primeiro sucesso descreveu, no mesmo doente, fraturas de fragilidade múltiplas de ossos longos e hipercalcemia de ricochete grave durante o tratamento prolongado, e ajustou a dose e a vigilância metabólica num segundo doente [80, 81]. Numa série iraniana, 120 mg a cada duas semanas durante 14 meses foram seguidos de dor intensa da coluna e dos membros inferiores [63].

Doses publicadas e comparação com o rótulo. Esquema de adulto para o tumor de células gigantes, com 120 mg por via subcutânea nos dias 1, 8 e 15 e depois a cada 4 semanas, em doentes com mais de 40 kg, com carbonato de cálcio 500 mg e vitamina D3 1000 UI por dia [62]. Esquemas reduzidos: 60 mg mensais após hipocalcemia grave; 60 mg calculados por superfície corporal nos dias 1, 8, 15 e 28 e depois mensais (19 doses) numa criança de 6 anos [62, 82]. Outros esquemas pediátricos descritos para lesões de células gigantes: início com 1,2 mg/kg até 1,6 mg/kg mensais; 1 mg/kg com aumentos de 0,25 mg/kg a cada 3 meses até 1,75 mg/kg; 70 mg/m²; algumas equipas eliminaram as doses de carga para reduzir a hipocalcemia inicial [62]. Para evitar a hipercalcemia de ricochete, a equipa de Los Angeles espaçou progressivamente as doses (2, 2, 3 e 4 meses) antes de parar [62]. O rótulo americano do Xgeva® aprova, no tumor de células gigantes do osso irressecável em adultos e adolescentes esqueleticamente maduros, «120 mg every 4 weeks with additional 120 mg doses on Days 8 and 15 of the first month of therapy», com cálcio e vitamina D; a segurança e a eficácia em pediatria não estão estabelecidas fora de adolescentes esqueleticamente maduros dos 12 aos 16 anos [83]. Na União Europeia, o Xgeva® tem o mesmo esquema na mesma indicação («120 mg … once a week for 3 weeks, and then once every 4 weeks») [84]. No querubismo, que atinge sobretudo crianças com esqueleto imaturo, todo o uso fica fora das condições dos dois rótulos.

Segurança. O rótulo do Xgeva® adverte para hipocalcemia sintomática grave, com casos fatais (corrigir antes, vigiar nas primeiras semanas e suplementar), osteonecrose dos maxilares (exame oral prévio, evitar procedimentos dentários invasivos), fratura atípica do fémur, fraturas vertebrais múltiplas após a paragem, toxicidade embriofetal e hipercalcemia clinicamente significativa após a paragem em doentes pediátricos com esqueleto em crescimento; em animais, a inibição do RANKL prejudicou o crescimento ósseo e a erupção dentária [83]. O rótulo do Prolia® refere que, em 153 crianças com osteogénese imperfeita, o denosumab não teve eficácia e causou hipercalcemias com internamento e lesão renal aguda, levando à interrupção precoce dos estudos pediátricos [85]. No querubismo foram descritas hipocalcemia grave na primeira injeção, hipofosfatemia, redução do crescimento, hipercalcemia de ricochete e fraturas de fragilidade [62, 79, 80, 82].

7.10. Tacrólimus

Racional. A presença de NFATc1 nuclear nas células gigantes das formas agressivas levou a equipa do Hospital Necker a usar um inibidor da calcineurina, que impede a translocação nuclear de NFATc1 [41, 55].

Evidência. Um rapaz com variante NM_001122681.2:c.1253C>G p.(Pro418Arg) e querubismo de grau IV teve recidiva após cirurgias aos 2 e 3 anos, com obstrução nasal, glossoptose e apneia grave sob CPAP; aos 4 anos iniciou tacrólimus durante um ano, ao fim do qual as adenopatias regrediram, os incisivos definitivos erupcionaram, a tumefação maxilar regrediu parcialmente, a respiração nasal foi recuperada sem CPAP e a imagem mostrou osteogénese e estabilização; não houve efeitos adversos clínicos ou biológicos [55]. Nas peças de curetagem antes e depois, os osteoclastos TRAP-positivos desceram de 15,4 para 1,6 por campo (p = 0,0003), as células com NFATc1 nuclear de 14,7 para 1,8 por campo (p = 0,0006) e a razão RANKL/osteoprotegerina caiu 70% [55]. É um único doente, comparado consigo próprio, numa doença que regride espontaneamente [40, 55].

Dose publicada e comparação com o rótulo. 0,15 mg/kg/dia por via oral em duas tomas, com concentração mínima (vale) alvo de 5 ng/mL; creatinina, hemograma, função hepática e pressão arterial antes, às 2 semanas e a cada 3 meses [55]. O rótulo americano do Prograf® indica, no transplante hepático pediátrico, uma dose oral inicial de 0,15–0,2 mg/kg/dia em duas tomas a cada 12 horas, com monitorização das concentrações; a dose de Kadlub corresponde ao limite inferior desse intervalo e o vale-alvo é inferior aos usados em transplante [86]. O rótulo tem advertência em caixa para neoplasias e infeções graves [86].

7.11. Imatinib

O imatinib, inibidor de tirosina-cinases, foi usado em três crianças de 4, 6 e 8 anos com redução de 65%, 22% e 75% do volume das lesões em 10 a 12 meses, com náuseas como efeito adverso; nos dois doentes de maior grau foi associado a desbridamento [40, 72, 87]. As doses foram de 200 a 300 mg por dia por via oral (cerca de 300 mg/m²) [40]. A histologia não mudou no doente com maior redução, e no modelo murino o imatinib suprimiu a osteoclastogénese in vitro mas não a inflamação nem a osteopenia in vivo [40, 88]. O rótulo americano do Gleevec® indica 340 mg/m²/dia na leucemia mieloide crónica e na leucemia linfoblástica aguda com cromossoma Filadélfia pediátricas e adverte para retenção de líquidos, citopenias e atraso de crescimento em crianças e pré-adolescentes, com recomendação de vigiar o crescimento [89].

7.12. Inibidores do TNF-α e bisfosfonatos

Duas crianças finlandesas tratadas com adalimumab 40 mg por via subcutânea a cada duas semanas durante cerca de 2,5 anos tiveram redução histológica das células gigantes e da marcação de TNF-α, mas as lesões aumentaram ou ficaram estáveis, os marcadores ósseos não mudaram e uma precisou de cirurgia; houve infeções respiratórias e uma pneumonia [40, 90]. A associação de adalimumab (24 mg/m² quinzenal) com alendronato (35 mg semanais) numa criança de 5 anos foi ineficaz [40]. O alendronato 70 mg por semana, como adjuvante de maxilectomia anterior num rapaz de 13 anos, associou-se a ausência de progressão, com novas lesões depois da paragem [40, 56]. Estes resultados são compatíveis com a observação in vitro de que o TNF-α tem pouco efeito sobre a reabsorção pelos osteoclastos do querubismo [44].

7.13. Outras opções

Corticoides intralesionais (triamcinolona 40 mg/mL, com intervalos de duas semanas a três meses) foram usados em formas não agressivas numa série iraniana, com estabilização ou regressão [63]. O interferão α foi usado em lesões de células gigantes agressivas e, uma vez, no querubismo, num doente que já não tinha deformidade quando iniciou o tratamento [2, 10].

7.14. Regimes descritos

Fontes: [40, 55, 56, 59, 62, 75, 76, 82–84, 86, 87, 89, 90]. SC, subcutâneo; IM, intramuscular; TCGO, tumor de células gigantes do osso; LMC, leucemia mieloide crónica; LLA, leucemia linfoblástica aguda; Ph+, cromossoma Filadélfia positivo.

7.15. Situação regulamentar

Fontes: [5, 75–77, 83–86, 89].

7.16. Ensaios e estudos registados

Fontes: [59, 91].

Não existe nenhum ensaio clínico intervencional dirigido ao querubismo no ClinicalTrials.gov [91]. Toda a evidência terapêutica vem de estudos sem grupo de controlo, com doentes de graus, idades e fases da doença diferentes, desfechos não padronizados e seguimento curto; não é possível comparar fármacos entre estudos, e a melhoria observada pode refletir a regressão natural [40, 72]. Os resultados negativos (calcitonina subcutânea durante 6 meses, adalimumab, adalimumab com alendronato) mostram que nem todos os doentes respondem e que a redução de células gigantes na histologia não equivale a benefício clínico [40, 90]. O recrescimento após a paragem da calcitonina e a hipercalcemia de ricochete após o denosumab indicam que a duração e a forma de suspensão contam tanto como o fármaco escolhido [59, 62].

7.17. Novidades entre novembro de 2025 e outubro de 2026

Fora da janela, mas recentes: um estudo in vitro de 2025 com osteoclastos de portadores sintomáticos e assintomático [44], uma série cirúrgica de nove casos [73], o uso de imatinib em lesões multifocais [71] e um estudo pré-clínico sobre a caspase-1 [45]. Nenhum pedido de autorização, parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) ou autorização regulamentar para o querubismo foi encontrado nas fontes consultadas.

7.18. Investigação pré-clínica

No ratinho com querubismo, o etanercept iniciado no período neonatal preveniu a doença, mas não foi eficaz em ratinhos adultos com lesões estabelecidas nem nos doentes [93]. O inibidor de SYK de segunda geração entospletinib, administrado por via intraperitoneal durante seis semanas a ratinhos de 10 semanas, reduziu a tumefação facial, os infiltrados inflamatórios, o TNF-α sérico e a erosão óssea; os ensaios clínicos deste fármaco foram feitos em adultos com neoplasias hematológicas, e o seu uso no querubismo é apenas pré-clínico [40, 93]. O NFATc1 foi apontado como alvo, e a hipótese de um gatilho microbiano ou de dano durante a erupção dentária abre a possibilidade de estratégias preventivas em portadores, ainda sem dados [2].

7.19. Agentes e procedimentos a evitar

A radioterapia está contraindicada [2]. Na criança com quadro querubóide, hipertrofia gengival e hemorragias, a biópsia ou a curetagem sem imagem vascular prévia expõem ao risco de hemorragia de uma malformação vascular por ELMO2 [12, 21]. Durante o tratamento com denosumab, devem evitar-se procedimentos dentários invasivos pelo risco de osteonecrose dos maxilares, e a paragem abrupta expõe à hipercalcemia de ricochete [62, 83].

7.20. Populações especiais

Crianças em crescimento. O denosumab pode afetar o crescimento ósseo e a erupção dentária e causa hipercalcemia de ricochete em esqueletos imaturos; o imatinib associa-se a atraso de crescimento; a calcitonina não tem segurança pediátrica estabelecida [75, 79, 83, 89]. Como a maioria dos doentes tratados são crianças, a revisão de 2023 recomenda limitar a radiação da imagem de seguimento [40].

Gravidez. O denosumab tem toxicidade embriofetal e exige contraceção eficaz em mulheres em idade fértil [83]. As fontes consultadas não descrevem a evolução do querubismo durante a gravidez; para a displasia fibrosa, o atlas regista reativação na gravidez, dado que não pode ser transposto para o querubismo [31]. Entre as referências da revisão de 2026 figura um relato de reativação tardia do querubismo numa doente com síndrome do ovário poliquístico de início recente [72].

Perioperatório. As lesões são muito vascularizadas; a cirurgia em dois tempos foi planeada para limitar as perdas hemorrágicas [2, 39]. A via aérea pode ser difícil pela glossoptose e pela obstrução nasal, e deve ser avaliada antes da anestesia [1, 2]. Na série de Paris, a PTH estava transitoriamente elevada na altura da cirurgia em dois doentes [42].

Transição para a idade adulta. A vigilância deve continuar até ao adulto jovem, com particular atenção à órbita, porque as complicações oftalmológicas podem surgir depois da regressão maxilar, e à reabilitação dentária definitiva, que se faz depois da estabilização [2, 59, 74].

7.21. Malformação vascular intraóssea por ELMO2 e formas por TBC1D2B

Não existe tratamento causal nem diretriz para a malformação vascular intraóssea primária; os dados vêm de pouco mais de uma dezena de doentes descritos em séries e relatos [21, 22]. As hemorragias tratam-se com embolização endovascular com espirais e escleroterapia percutânea, seguidas, quando possível, de resseção parcial do osso embolizado; na série de 2016 foram descritas extrações de todos os dentes, excisão de osso da calvária e mandibulectomia, e a remoção de dentes e de osso facial deu alívio sintomático temporário e atrasou a progressão [18, 21]. O interferão alfa-2a e a radioterapia não alteraram a evolução [21]. Como as lesões progridem com o crescimento, a equipa turca defende a cirurgia antes de surgirem complicações [61]. Nas formas extensas, a cirurgia, mesmo depois de embolização preparatória, tem risco elevado de hemorragia fatal, e as malformações recidivam e aparecem em ossos novos (maxila, zigomático, esfenoide) após embolização [21]. Numa hemorragia gengival maciça, o fator VII ativado intravenoso não teve efeito, a doente entrou em paragem cardíaca e precisou de embolização urgente da artéria maxilar interna; morreu pouco depois [21].

Sirolímus. Foi usado em três crianças, sem dose publicada [21]. No doente búlgaro, com vales entre 6,7 e 8,6 µg/L, foi interrompido ao fim de três meses por febres recorrentes e gengivorragias; pouco depois da paragem surgiram abcessos cerebrais múltiplos por Streptococcus intermedius, drenados cirurgicamente, sem imunodeficiência demonstrada [21]. Na menina egípcia, com vales de 4,3–5 ng/mL, houve abcessos dentários e interrupções frequentes; no rapaz egípcio, iniciado aos 8 anos, as gengivorragias diminuíram e a hemoglobina estabilizou, sem redução das lesões [21]. Os autores não avançaram para o everolímus por causa das infeções [21]. Como comparação, numa condição semelhante tratada com o mesmo fármaco, o ensaio de fase II em 61 doentes com anomalias vasculares complicadas usou 0,8 mg/m² por dose, duas vezes por dia, ajustada a vales de 10–15 ng/mL, durante 12 ciclos de 28 dias; 47 de 57 doentes avaliáveis tiveram resposta parcial ao fim de seis ciclos, sem respostas completas, e 27% tiveram toxicidade hematológica de grau 3 ou superior [94]. Esta dose é uma extrapolação, porque nenhum doente com malformação por ELMO2 entrou no ensaio [21, 94].

Propranolol. Usado em duas crianças, sem dose publicada: foi suspenso ao fim de quatro meses por pesadelos num doente, retomado e depois parado pelos pais por ausência de efeito na frequência das hemorragias; na outra criança houve melhoria inicial seguida de agravamento [21]. O rótulo da FDA para o hemangioma infantil proliferativo, um tumor vascular e não uma malformação, prevê início entre as 5 semanas e os 5 meses de idade com 0,6 mg/kg duas vezes por dia, com pelo menos 9 horas de intervalo, subida para 1,1 mg/kg duas vezes por dia após uma semana e para 1,7 mg/kg duas vezes por dia após duas semanas, mantida durante 6 meses, sem dose superior prevista no rótulo; a toma faz-se durante ou logo depois de uma refeição, pelo risco de hipoglicemia, com vigilância da frequência cardíaca e da pressão arterial durante 2 horas após o início ou cada aumento [95]. A transposição para a malformação intraóssea é uma extrapolação sem eficácia demonstrada [21].

Bisfosfonatos. O ácido zoledrónico, iniciado por suspeita de displasia fibrosa, coincidiu com aumento das hemorragias e do tamanho das lesões e com a perda de um fragmento ósseo pela boca ao fim de quatro meses; foi parado aos oito meses por falta de resposta, e os autores consideram improvável a osteonecrose medicamentosa pelo curto intervalo [21]. O bevacizumab, a talidomida e os inibidores de mTOR, PI3K, AKT e MEK, usados noutras malformações vasculares, não têm dados nesta doença [21].

Medidas de suporte. A suplementação oral de ferro previne a ferropenia das hemorragias crónicas [21]. Os abcessos cerebrais de origem odontogénica (Streptococcus intermedius, Staphylococcus epidermidis e Escherichia coli) exigiram antibioterapia intravenosa prolongada [22]. O protocolo dentário preventivo inclui consultas trimestrais, flúor tópico e dentífrico fluoretado adequado à idade, selantes de fissuras, escovas macias e limpeza interdentária supervisionada pelos pais, restrição de açúcares, dieta mole e um plano escrito para hemorragias e traumatismos combinado com a pediatria e a hematologia; as restaurações fazem-se de forma minimamente invasiva, e as próteses parciais e a ortodontia ficaram contraindicadas pelo risco hemorrágico [22]. O medo dos pais de provocar hemorragias levou a uma higiene oral insuficiente, corrigida com instrução dirigida [22].

Formas por TBC1D2B. Não há tratamento dirigido. A gengivectomia melhora a hipertrofia gengival, mas na rapariga tailandesa houve recidiva ao fim de três anos; nos homens cambojanos com fibromatose gengival, a gengivectomia com extração de todos os dentes definitivos não teve recidiva em sete anos [25]. As convulsões foram tratadas com valproato, levetiracetam e clobazam [25, 27]. A fenitoína reproduz alguns traços da síndrome de Ramon, incluindo a hiperplasia gengival, e foi substituída por valproato na rapariga tailandesa [16, 25].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modos de herança

O querubismo transmite-se, na maioria das famílias, de forma autossómica dominante por variantes de SH3BP2, responsáveis por cerca de 80% dos casos; nas duas famílias com variantes de OGFRL1, a transmissão é autossómica recessiva [1, 8]. O aconselhamento depende, por isso, do gene identificado no probando.

8.2. Forma autossómica dominante

Pais do probando. Alguns probandos têm um progenitor afetado; muitos casos simplex resultam de variante de novo [1]. Um caso pode parecer isolado porque a doença não foi reconhecida nos familiares, porque a penetrância é incompleta ou porque o progenitor teve uma forma ligeira que regrediu; por isso, quando a variante do probando é conhecida, recomenda-se testar os pais [1, 2]. Nos adultos, a regressão completa impede muitas vezes o diagnóstico radiológico: no seguimento dinamarquês, sete de sete portadores com mais de 32 anos tinham estrutura óssea completamente normal [53]. Na coorte de Amsterdão, todas as nove crianças tratadas tinham herdado a variante do pai [59]. Se a variante não for encontrada no ADN leucocitário de nenhum dos pais, com parentalidade confirmada, a variante é de novo no probando ou existe mosaicismo gonadal (ou somático e gonadal) num progenitor, que pode ter uma forma mínima [1]. O consenso de 2012 considera o mosaicismo germinativo raro [2].

Irmãos. O risco é de 50% se um progenitor for afetado ou portador, com a ressalva de que a expressividade varia e de que a penetrância é incompleta [1]. Se a variante não estiver presente nos pais, o risco é ligeiramente superior ao da população geral, pela possibilidade de mosaicismo gonadal [1]. Se o estado dos pais for desconhecido e estes forem clinicamente saudáveis, o risco é baixo mas superior ao da população, pela penetrância incompleta e pelo mosaicismo [1].

Descendência. Cada filho de um indivíduo afetado tem 50% de probabilidade de herdar a variante [1]. A gravidade no filho não é previsível a partir da gravidade no progenitor, dada a variabilidade intrafamiliar e a ausência de correlação genótipo-fenótipo; na coorte norueguesa, as mulheres estavam em média mais gravemente afetadas [10, 47].

8.3. Forma autossómica recessiva

Os pais de uma criança com querubismo relacionado com OGFRL1 são presumivelmente heterozigóticos e devem ser testados; se a variante for encontrada apenas num deles, considera-se uma variante de novo ou mosaicismo parental; se o probando parecer homozigótico, é preciso excluir uma deleção de um ou mais exões não detetada por sequenciação e uma isodissomia uniparental [1]. Os heterozigóticos são assintomáticos, como se observou nos seis familiares heterozigóticos da família síria [1, 8]. Cada irmão tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser portador; os filhos de um afetado são portadores obrigatórios, e cada irmão dos pais tem 50% de probabilidade de ser portador [1]. O teste de portador exige a identificação prévia das variantes familiares [1]. A variante c.337C>T de OGFRL1 existe em heterozigotia na população europeia (21 alelos em europeus não finlandeses no gnomAD), o que é relevante em casais consanguíneos e em populações com casamentos entre parentes [8].

As mesmas regras valem para a malformação vascular intraóssea por ELMO2 e para as formas por TBC1D2B, ambas autossómicas recessivas [18, 24]. Os pais e os irmãos heterozigóticos de ELMO2 testados eram saudáveis, tal como os pais heterozigóticos dos irmãos com TBC1D2B [17, 21, 24]. Na família búlgara com ELMO2, o diagnóstico pré-natal identificou o segundo filho afetado, a família manteve a gravidez e a criança foi seguida desde o nascimento, com uma evolução até agora mais ligeira do que a do irmão [21]. Pela gravidade e pela mortalidade da malformação, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são opções a discutir quando as variantes da família estão identificadas [21]. A heterozigotia de TBC1D2B foi associada a fibromatose gengival não sindrómica numa família cambojana, em conjunto com uma variante de KREMEN2; este dado isolado não permite atribuir risco aos portadores [25].

8.4. Avaliação de familiares em risco

Os familiares assintomáticos em risco devem ser avaliados para identificar cedo os que beneficiam de vigilância: teste molecular quando a variante familiar é conhecida; caso contrário, exame clínico e radiológico [1]. O consenso de 2012 recomenda avaliar os irmãos por exame clínico, ortopantomografia e teste genético [2]. A identificação de um portador sem sintomas não permite prever se terá doença, porque existem portadores assintomáticos com osteoclastos tão hiperativos como os de doentes [44].

8.5. Menores

O teste de menores assintomáticos justifica-se pelo benefício direto: a doença manifesta-se na infância e a vigilância dentária e radiológica precoce permite planear a ortodontia, a vigilância da via aérea e dos olhos e, nas formas agressivas, a intervenção [1, 2]. O aconselhamento de jovens adultos afetados ou em risco sobre os riscos para a descendência e as opções reprodutivas deve ser oferecido [1].

8.6. Opções reprodutivas

O momento indicado para discutir o risco e as opções é antes da gravidez [1]. Com a variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; a sua utilização numa doença autolimitada, com expressividade muito variável e boa qualidade de vida descrita no adulto, é uma decisão pessoal, e as perspetivas podem divergir entre profissionais e dentro das famílias [1, 47]. Quando não há diagnóstico molecular, recomenda-se guardar ADN do probando para estudos futuros [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

A prevalência do querubismo é desconhecida [1, 2]. As fontes contam casos publicados, não doentes na população: cerca de 300 casos em 2012, cerca de 400 em 2020, cerca de 500 em 2023 e cerca de 600 em 2025–2026; a revisão sistemática com critérios de inclusão estritos reuniu 513 casos em 260 publicações até setembro de 2019 [1, 2, 10, 40, 42, 43]. O Orphanet classifica a doença na categoria «casos/famílias» [3, 5]. É provável o subdiagnóstico, porque as formas ligeiras ou assintomáticas passam despercebidas e a regressão no adulto apaga os sinais radiológicos [1]. A presença de várias variantes patogénicas do motivo RSPPDG no gnomAD reforça esta hipótese, sem permitir calcular a prevalência [8].

9.2. Distribuição geográfica e populacional

A doença foi descrita em todos os grupos étnicos, sem predileção étnica [1, 2]. Os dados disponíveis vêm de séries de centros:

Fontes: [1, 2, 8, 11, 12, 20, 21, 24–27, 42, 43, 47, 52–54, 57–59, 62, 63, 90, 91].

As duas famílias com OGFRL1 eram consanguíneas, tal como a família libanesa com síndrome de Ramon por ELMO2 [8, 11]. A variante NM_133171.5:c.1065+1G>A de ELMO2 surgiu em duas famílias turcas com um haplótipo intragénico comum, compatível com um fundador distante, e a NM_133171.5:c.1065+1G>T em duas famílias egípcias de regiões afastadas [17, 21]. Na revisão africana, só dois de 20 casos tinham teste molecular, e as características observadas refletem lacunas de notificação e de acesso, não padrões populacionais [58].

9.3. Brasil e Portugal

No Brasil, uma das primeiras famílias com querubismo foi descrita em 1966, e uma família consanguínea com síndrome de Ramon foi descrita em 1986 e seguida até 1998 [13, 16]. Raposo-Amaral descreveu em Campinas oito doentes com querubismo grave operados entre 1987 e 2005 [39]; investigadores de Belo Horizonte publicaram a revisão sistemática de 513 casos e descreveram variantes novas de SH3BP2 em lesões de células gigantes e no querubismo [10, 48]; e uma equipa da Bahia descreveu um doente com variante bialélica de ELMO2 e fenótipo querubóide [12]. Outra equipa brasileira descreveu dois irmãos com hipertrofia gengival progressiva, displasia fibrosa da face e deterioração mental, homozigóticos para uma variante de TBC1D2B, a quarta família descrita no mundo com perda de função bialélica deste gene [52]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal, o que não demonstra a sua inexistência.

9.4. Populações especiais

O atraso de diagnóstico é maior onde o acesso a cuidados especializados e a testes genéticos é limitado, e o estigma associado à desfiguração facial pode ser grave nalguns contextos culturais [57, 58]. Os Z-scores de densitometria em crianças de origem africana usam curvas de referência não validadas para essas populações, o que limita a interpretação [43]. Na criança gabonesa com querubismo grave, a hepatoesplenomegalia e a anemia hipocrómica levaram a excluir causas tropicais, infeciosas, parasitárias e hematológicas antes de as atribuir à doença [43].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, o querubismo enquadra-se na ERN BOND (doenças ósseas raras) e na ERN CRANIO (anomalias craniofaciais e doenças otorrinolaringológicas raras) [96, 97]. A malformação vascular intraóssea por ELMO2 pertence ao âmbito da VASCERN, a rede europeia das doenças vasculares multissistémicas raras, e as formas por TBC1D2B com epilepsia ao da ERN EpiCARE (epilepsias raras e complexas) [28, 29]. O GeneReviews lista o MedlinePlus, a Children's Craniofacial Association (Estados Unidos), a Face Equality International (Reino Unido) e a FD/MAS Alliance como recursos para doentes e famílias [1, 98–100]. O consenso de 2012 listava ainda a AboutFace International e a Fibrous Dysplasia Foundation [2]. Os autores do estudo de 2023 sobre calcitonina defendem que a seleção do fármaco, da dose e do protocolo exige colaboração em redes de doenças raras [59].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Querubismo de grau VI com manifestações sistémicas

Uma rapariga gabonesa de 6 anos foi observada no centro de referência do Hospital Necker, em Paris, por tumefação rápida e progressiva da maxila e da mandíbula, iniciada aos 3 anos [43]. A mãe, a avó e um tio tinham formas ligeiras de querubismo, e um primo, seguido noutro centro, tinha uma forma agressiva sem alterações esqueléticas ou inflamatórias [43]. Media 109 cm (−1,7 desvios-padrão) e pesava 15,2 kg (−2 desvios-padrão); a curva de peso fora normal até aos 3 anos e sofreu nova inflexão aos 6, quando as lesões se tornaram mais agressivas, sem sinais clínicos de desnutrição [43].

O exame mostrou aumento simétrico e indolor da maxila, com obstrução nasal bilateral completa e proptose, e aumento da mandíbula com glossoptose, sem febre nem artrite [43]. A polissonografia foi quase normal (uma apneia obstrutiva por hora) [43]. Havia exoftalmia com esclera visível e limitação da mobilidade ocular bilateral; o fundo ocular era normal e a acuidade visual de 3/10 em ambos os olhos [43]. A TC mostrou expansão multilocular da maxila e da mandíbula com osteólise, adelgaçamento e expansão das corticais, deslocamento dentário, reabsorção radicular, extensão ao pavimento da boca e às fossas nasais e elevação dos pavimentos orbitários, correspondendo a um grau VI de Motamedi e Raposo-Amaral [43]. Pela obstrução nasal e pela proptose, fez-se ressecção parcial do granuloma, sem complicações [43].

A sequenciação de SH3BP2 identificou a variante heterozigótica c.1244G>A p.(Arg415Gln) no exão 9 (descrita em NM_003023.4; a mesma numeração no transcrito MANE NM_001122681.2), uma variante recorrente classificada como patogénica [9, 32, 43]. A histologia mostrou fibroblastos ovoides a fusiformes e numerosas células gigantes multinucleadas semelhantes a osteoclastos, vasos com hialinose perivascular, células gigantes positivas para CD68 e TRAP e NFATc1 nuclear e citoplasmático, compatível com forma agressiva [43].

A avaliação sistémica revelou anemia hipocrómica com trombocitose (eletroforese da hemoglobina normal), fosfato de 2,10 mmol/L (referência 1,3–1,85), cálcio normal (2,37 mmol/L), PTH de 54 ng/mL (10–50), CTx de 18 678 pmol/L (3875–14 260 para os 6 anos), P1NP de 1480 ng/mL (324–895), fosfatase alcalina óssea de 126,6 ng/mL (39,6–98,9), 25-hidroxivitamina D normal e proteína C reativa normal; a interleucina 1β (75,2 pg/mL; referência 0–15) e o TNF-α (38,8 pg/mL; 0–20) estavam elevados [43]. A ecografia mostrou fígado e baço ligeiramente aumentados (+1 desvio-padrão), homogéneos [43]. A densitometria deu Z-scores de −4,6 no corpo inteiro e de −2,8 na coluna lombar sem ajuste (−3,2 e −2,6 com ajuste à origem étnica) e de −1,0 na anca [43]. Excluíram-se infeções víricas, parasitárias e malária, e um painel de 50 genes de massa óssea não encontrou variantes patogénicas [43].

Os autores concluíram que se tratava do primeiro caso de querubismo com perda óssea e inflamação sistémicas e que, a confirmar-se, este fenótipo reduziria as reservas ao uso de tratamentos sistémicos [43]. Reconhecem que os Z-scores foram calculados com curvas não validadas para crianças africanas [43]. A série de 11 doentes publicada pelo mesmo grupo em 2026 confirmou marcadores de remodelação elevados em vários doentes e massa óssea baixa sobretudo nas formas mais graves, mas nenhum tinha um quadro sistémico tão marcado como esta doente, que os autores interpretam como uma fase de atividade particularmente intensa [42]. A ressecção parcial foi indicada por complicações funcionais e é coerente com as recomendações; a avaliação sistémica extensa é investigação e não rotina [1, 2, 42].

Figuras consultadas: características clínicas, TC coronal, eletroferograma e histologia em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7441549/figure/Fig1/; densitometria em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7441549/figure/Fig2/ [43].

10.2. Caso complementar: tratamento com tacrólimus

Um rapaz com história familiar de querubismo foi referenciado aos 2 anos por tumefação bilateral rápida dos maxilares, com obstrução nasal completa, adenopatias mandibulares e compressão orbitária; tinha a variante c.1253C>G p.(Pro418Arg) e querubismo de grau IV [55]. Após enucleação maxilar e cirurgia mandibular aos 3 anos, a doença recidivou, com glossoptose e apneia grave a exigir CPAP [55]. A biópsia mostrou células gigantes com NFATc1 nuclear, e aos 4 anos iniciou tacrólimus 0,15 mg/kg/dia em duas tomas, com vale de 5 ng/mL; um ano depois respirava sem CPAP, as adenopatias tinham regredido e a imagem mostrava osteogénese, o que permitiu uma curetagem conservadora aos 5 anos [55]. O caso não estabelece eficácia: é um único doente, numa doença com regressão espontânea, e o tacrólimus não tem indicação nesta doença [40, 55].

10.3. Caso complementar: malformação vascular intraóssea por ELMO2 seguida desde a primeira infância

Um rapaz, segundo filho de pais búlgaros saudáveis com parentesco afastado, nasceu depois de duas perdas fetais tardias com quistos cerebrais e cardiopatia; tinha comunicação interventricular muscular, canal arterial e foramen ovale patentes e hérnia umbilical com diástase dos retos, sem necessidade de intervenção [21]. Os incisivos inferiores erupcionaram sem problemas aos 6 meses, mas os primeiros molares, por volta dos 11 meses, vieram acompanhados de tumefação e hemorragia gengival, seguidas de hipertrofia gengival em toda a mandíbula, assimetria facial, mucosite recorrente, perda de apetite e má progressão ponderal [21]. Aos 16 meses, durante uma biópsia programada da lesão mandibular, houve uma hemorragia maciça quase fatal; a angio-TC mostrou uma malformação arteriovenosa extensa e hiperperfundida com origem na artéria lingual, os aferentes foram ocluídos com espirais e a região embolizada foi curetada no dia seguinte [21]. O exoma, analisado primeiro para ELMO2 pela especificidade do quadro, identificou a duplicação homozigótica de 25 pb NM_133171.5:c.579_603dup p.(Leu202ProfsTer47), com os pais heterozigóticos [9, 21].

A embolização repetiu-se duas vezes nos ramos da artéria maxilar, seguida de resseção parcial da maxila, e surgiram malformações novas nos ossos zigomático e esfenoide [21]. O propranolol, iniciado aos 2,5 anos, foi parado após quatro meses por pesadelos; o sirolímus foi interrompido ao fim de três meses por febres sem foco, e aos 3 anos, pouco depois da paragem, o doente teve febre, deterioração neurológica e sinais de herniação por abcessos cerebrais múltiplos a Streptococcus intermedius, drenados cirurgicamente; a avaliação imunológica foi normal [21]. A RM aos 4,5 anos mostrou progressão; a cirurgia foi considerada de risco excessivo, o propranolol foi retomado durante cinco meses e parado pelos pais, e aos 5,5 anos a RM mostrava progressão lenta sem lesões novas, sob ferro oral apenas [21]. As histologias de duas resseções mandibulares e de uma maxilar mostraram vasos capilares maduros e formação óssea de novo em tecido de granulação, sem critérios de malformação arteriovenosa [21].

Um relato de odontopediatria de Sófia descreve um rapaz búlgaro com o mesmo percurso (biópsia com hemorragia em 2019, embolização bilateral com espirais, três abcessos cerebrais e família com duas perdas fetais), seguido entre 2022 e 2025 [22]. Aos 4 anos tinha lesões hemangiomatosas na maxila e na mandíbula, hipertrofia gengival firme, placa subgengival abundante e cárie cervical; aos 6–7 anos, os incisivos centrais e os primeiros molares definitivos erupcionaram com hipoplasia e hipomineralização do esmalte, restauradas com compósito, e o desenvolvimento neurológico era normal [22]. O irmão diagnosticado no período pré-natal teve a primeira gengivorragia aos 2 anos e uma possível malformação mandibular na RM aos 2,5 anos, sem progressão um ano depois e sem outras hemorragias [21]. O caso mostra o custo de uma biópsia feita sem imagem vascular, a recidiva após embolização, as infeções graves que limitam o sirolímus e o peso da prevenção dentária ao longo da dentição mista.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O querubismo é autolimitado na maioria dos doentes: as lesões estabilizam por volta da puberdade (aos 12 anos em sete de oito doentes de uma série brasileira), preenchem-se de osso nas segunda e terceira décadas e, aos 30 anos, as alterações faciais deixam geralmente de ser evidentes; no seguimento dinamarquês, a estrutura óssea era completamente normal depois dos 41 anos [1, 2, 53]. Persistem, contudo, alterações ósseas na imagem de muitos adultos (73% em 15 adultos noruegueses) e sequelas dentárias importantes (média de 13 dentes em falta) [47, 54]. A qualidade de vida do adulto descrita é boa [47]. Uma minoria tem formas agressivas com compromisso orbitário, visual ou respiratório; estão descritas mortes por obstrução da via aérea com infeção, perda visual em adultos e reativações tardias [1, 2, 40]. Não há marcador prognóstico validado; a localização nuclear de NFATc1, o grau radiológico elevado e o CTx elevado associam-se a formas mais graves em séries de centro [41, 42]. O grau pode mudar durante a infância e deve ser reavaliado [42]. As entidades relacionadas têm prognóstico muito diferente: a malformação vascular intraóssea por ELMO2 não regride, progride com o crescimento e causou a morte de três de cinco doentes com seguimento longo, em média aos 27 anos, e de uma criança aos 3,5 anos [21, 61]; na forma por TBC1D2B, seis de dez doentes tiveram deterioração neurológica progressiva e três morreram entre os 21 e os 39 anos, enquanto os mais velhos vivos tinham 31 e 35 anos [24].

11.2. Vigilância

Os intervalos de vigilância das lesões após a quiescência divergem entre as duas fontes de referência (2–3 anos no GeneReviews, 2–5 anos no consenso de 2012); o GeneReviews é a versão mais recente e cita o consenso como fonte [1, 2]. O consenso de 2012 recomenda que a observação clínica e radiológica continue até à idade adulta [2].

12. Resumo e Considerações Finais

O querubismo é uma doença óssea autoinflamatória dos maxilares, de início na infância, causada na grande maioria das famílias por variantes heterozigóticas de ganho de função no exão 9 de SH3BP2, que impedem a degradação da proteína adaptadora 3BP2 e tornam os precursores dos osteoclastos hiperreativos ao RANKL e ao M-CSF. Uma forma autossómica recessiva por perda de função de OGFRL1 foi descrita em duas famílias consanguíneas, e 10–20% dos doentes continuam sem causa molecular identificada. A síndrome de Ramon é geneticamente heterogénea, com variantes bialélicas de TBC1D2B, gene de uma doença neurológica progressiva com hipertrofia gengival, e de ELMO2, gene da malformação vascular intraóssea primária. Esta malformação imita o querubismo na criança pequena, progride com o crescimento, causa hemorragias potencialmente fatais e exige imagem vascular antes de qualquer biópsia ou extração.

O quadro típico é uma criança de 2 a 7 anos com tumefação bilateral, simétrica e indolor da mandíbula e, muitas vezes, da maxila, com adenopatias iniciais, lesões radiotransparentes multiloculares nos ângulos e ramos e alterações dentárias, sobretudo agenesia e deslocamento dos molares. As lesões crescem até à puberdade e regridem depois, deixando sequelas dentárias e alterações ósseas residuais na imagem de muitos adultos. A penetrância é incompleta e a expressividade varia dentro das famílias; a diferença de penetrância entre sexos descrita no passado não é confirmada pelos estudos recentes.

O diagnóstico combina clínica, imagem de baixa dose, bioquímica que exclua hiperparatiroidismo e sequenciação de SH3BP2, seguida de OGFRL1 e exoma quando necessário; a histologia não distingue o querubismo de outras lesões de células gigantes, e a distribuição bilateral é o dado decisivo. O diferencial principal faz-se com as lesões de células gigantes das RASopatias, os tumores do hiperparatiroidismo, a displasia fibrosa e o granuloma central de células gigantes.

A gestão faz-se numa equipa craniofacial com experiência pediátrica. A maioria dos doentes precisa apenas de observação, de cuidados dentários e ortodônticos e de vigilância da via aérea e da órbita; a cirurgia reserva-se para complicações funcionais ou estéticas e, quando possível, para depois da puberdade. Não há diretrizes nem fármacos aprovados: a calcitonina, o denosumab, o tacrólimus e o imatinib foram usados fora de indicação em formas graves, com resultados descritos em séries pequenas e relatos de caso, recrescimento após a paragem e efeitos adversos relevantes, sobretudo as alterações do cálcio, a hipercalcemia de ricochete e as fraturas com denosumab em crianças. A radioterapia está contraindicada. O aconselhamento genético distingue a herança dominante, com risco de 50% para a descendência e possibilidade de portadores pouco sintomáticos, da herança recessiva da forma por OGFRL1, e deve incluir a avaliação dos irmãos e dos pais com teste molecular.

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