Pseudoxantoma Elástico

Doença autossómica recessiva da mineralização ectópica, causada pela perda de função de ABCC6 e pelo défice de pirofosfato inorgânico plasmático, com envolvimento da pele, da membrana de Bruch e das artérias de médio calibre; inclui o espetro alélico com a calcificação arterial generalizada da infância (ENPP1/ABCC6) e o diferencial com a síndrome PXE-like por GGCX.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

O pseudoxantoma elástico (PXE) é uma doença hereditária sistémica do tecido conjuntivo elástico, caracterizada pela mineralização progressiva e pela fragmentação das fibras elásticas da derme, da membrana de Bruch da retina e das paredes das artérias de médio calibre [1]. A apresentação mais frequente é a deteção de estrias angioides da retina num exame de rotina ou a propósito de uma hemorragia retiniana, ou a observação de pápulas cutâneas amareladas no pescoço e nas pregas de flexão; a principal causa de morbilidade e de incapacidade é a perda da visão central por neovascularização sub-retiniana e atrofia macular [1]. As restantes manifestações incluem claudicação intermitente dos membros, AVC isquémico, angina intestinal, hipertensão renovascular e hemorragia digestiva, sobretudo gástrica; a maioria dos doentes tem uma esperança de vida normal [1]. O consenso europeu REACT-PXE (Research, Education and Advanced Care Teams for PXE), publicado em 2026, descreve o PXE como o protótipo da arteriopatia calcificante juvenil e da doença metabólica da mineralização ectópica, causada pela redução do pirofosfato inorgânico (PPi) plasmático [6].

O artigo abrange três entidades com mecanismo comum ou sobreposição fenotípica. A primeira é o PXE clássico, causado por variantes bialélicas em ABCC6. A segunda é a calcificação arterial generalizada da infância (GACI, generalized arterial calcification of infancy), uma doença autossómica recessiva de início pré-natal ou infantil com calcificação e estenose arteriais generalizadas, causada por variantes bialélicas em ENPP1 (GACI tipo 1) ou em ABCC6 (GACI tipo 2) [3]. A terceira é a síndrome PXE-like com défice múltiplo de fatores da coagulação dependentes da vitamina K, causada por variantes bialélicas em GGCX, que entra no diagnóstico diferencial e nos critérios genéticos do REACT-PXE [6, 10]. O raquitismo hipofosfatémico autossómico recessivo tipo 2 (ARHR2, ENPP1, OMIM 613312), que forma um espetro contínuo com a GACI por ENPP1, integra os raquitismos hipofosfatémicos hereditários; aqui descreve-se apenas a sua ligação com a GACI e as implicações terapêuticas comuns [3, 26].

1.2. Panorama histórico e nomenclatura

As descrições antigas designavam a doença como síndrome de Grönblad-Strandberg (o GeneReviews grafa «Gröndblad»); o Orphanet regista o sinónimo síndrome de Grönblad-Strandberg-Touraine [1, 2]. Segundo o PNDS francês, o primeiro caso terá sido descrito por Rigal em 1881; o termo «pseudoxantoma elástico» foi proposto pelo dermatologista Ferdinand-Jean Darier em 1896, pela cor amarelada das lesões e pela laxidão da pele das pregas; e a associação entre as estrias angioides e as lesões cutâneas foi descrita por Grönblad e Strandberg em 1929. O mesmo protocolo recomenda abandonar o epónimo [13]. Durante décadas foram descritas formas de herança autossómica dominante, registadas no OMIM como «PXE, forme fruste» (177850); a análise molecular das famílias mostrou que essa segregação vertical corresponde a pseudodominância, isto é, à descendência de um doente e de um portador, ou de dois doentes, em populações com frequência elevada de portadores ou com consanguinidade, e que o PXE é uma doença recessiva com heterozigotia composta frequente [1].

O gene foi identificado em 2000 por três grupos independentes, em publicações simultâneas. O grupo de Amesterdão, a partir da localização prévia em 16p13.1 e de um mapa físico da região, aplicou o mapeamento por homozigotia a cinco famílias e detetou deleções e variantes pontuais em ABCC6, então designado MRP6, em sete doentes ou famílias [27]. Um consórcio internacional coordenado a partir do Havai reduziu o intervalo candidato a 820 kb com seis genes, excluiu cinco e identificou as primeiras variantes num transportador ABC da família associada à multirresistência a fármacos [28]. O grupo de Filadélfia e Nova Iorque descreveu 13 alelos mutantes em oito probandos, incluindo variantes de sentido trocado, sem sentido, de splicing e grandes deleções, e observou portadores clinicamente não afetados em quatro famílias com vários doentes, o que apoiou a herança recessiva e abriu caminho ao diagnóstico de portadores, pré-natal e pré-implantação [29].

O segundo marco foi o reconhecimento do alelismo com a GACI. Em 2012, Nitschke e colaboradores mostraram que a GACI e o PXE podem ser causados por variantes em ENPP1 ou em ABCC6, o que juntou duas doenças tidas como distintas na mesma via metabólica do PPi extracelular; os mesmos autores descreveram as duas entidades como «dois lados da mesma moeda» [3, 30, 31]. Em 2010, a demonstração de que variantes de perda de função de ENPP1 causam tanto GACI como ARHR2 tinha estabelecido o paradoxo de uma doença que calcifica as artérias e desmineraliza o osso [3, 32]. A designação GACI substituiu termos históricos como arteriopatia obliterante idiopática, arteriopatia calcificante infantil, esclerose coronária medial da infância, elastopatia calcificante arterial difusa da infância e arteriopathia calcificans infantum [3].

1.3. Evolução dos critérios diagnósticos

A Conferência de Consenso de 1992, publicada em 1994, distinguia um PXE «certo» de um PXE «incerto», com base na histologia, na pele e no olho; Vanakker e colaboradores propuseram em 2008 as categorias «definitivo», «provável» e «provavelmente não» [33]. Plomp e colaboradores reavaliaram em 2010 os sinais histopatológicos e propuseram um sistema com critérios inequívocos, que conduzem a um diagnóstico definitivo, provável ou possível, e que incorpora a análise de ABCC6 [17, 33]. Segundo a síntese de Uitto e colaboradores, esse sistema exige o exame da pele por um dermatologista familiarizado com o PXE, a biópsia de uma lesão (ou, na sua falta, da face lateral do pescoço ou de uma cicatriz) com hematoxilina-eosina, Verhoeff-van Gieson e von Kossa, a fundoscopia por um oftalmologista experiente e a análise mutacional de ABCC6; em suspeitos com menos de 30 anos sem diagnóstico definitivo, o diagnóstico é provisório e o exame repete-se de cinco em cinco anos [33]. Os critérios de 2014 aceitam como definitivas duas variantes patogénicas em ABCC6, ou a combinação de achados oculares e cutâneos característicos, e não incluem manifestações vasculares por falta de especificidade [33].

Antes da identificação do gene, o diagnóstico assentava em três critérios major (lesões papulosas amareladas das pregas; histologia lesional com coloração do tecido elástico e coloração de von Kossa; peau d'orange ou maculopatia iniciada por estrias angioides em adultos com mais de 20 anos) e dois critérios minor (histologia característica de pele não lesional e PXE num familiar em primeiro grau) [13]. O Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) francês, elaborado pela filière de doenças raras dermatológicas FIMARAD e publicado pela Haute Autorité de Santé (HAS) em abril de 2021, considera esta classificação histórica ainda operacional, embora ignore os dados moleculares e falhe em alguns casos; adota a classificação de 2010 (Tabela 5.2) e assinala que não existiam recomendações internacionais amplamente aceites para o diagnóstico clínico e genético [13].

O consenso REACT-PXE, discutido numa reunião presencial em Paris em 21 e 22 de março de 2024 e publicado nos Annales de Dermatologie et de Vénéréologie em janeiro de 2026, reviu a definição e os critérios por três razões: a identificação genética de formas ligeiras e atípicas, o alelismo com a GACI (com variantes de ABCC6 ou ENPP1 por vezes idênticas) e a necessidade de um diagnóstico definitivo para a entrada em ensaios terapêuticos [6]. Os novos critérios introduzem categorias vascular e bioquímica (PPi plasmático), alargam a categoria genética a CYP2U1, ENPP1 e GGCX, e definem sinais de alerta («red flags») que correspondem, no essencial, aos critérios minor [6]. A Associação Dermatológica Japonesa publicou em 2017 uma diretriz de cuidados multidisciplinares, com versão inglesa em 2022 [34].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene ABCC6 e a proteína MRP6

O gene ABCC6 localiza-se em 16p13.11, ocupa cerca de 74 kb, tem 31 exões e um transcrito de 5140 pb, e codifica uma proteína de 1503 aminoácidos da subfamília C dos transportadores ABC (ATP-binding cassette), também designada MRP6 (multidrug resistance-associated protein 6) [6, 35]. O transcrito MANE Select é NM_001171.6 (NP_001162.5); o GeneReviews de 2020 usa a versão anterior, NM_001171.5 (NP_001162.4) [1, 7, 36]. A expressão é sobretudo hepática, na membrana basolateral dos hepatócitos, com expressão menor no túbulo proximal renal e no tubo digestivo; a regulação tecidular depende do promotor e do intrão 1 [6, 35]. A proteína tem dois domínios de ligação de nucleótidos (NBD) e ansas intracelulares (ICL); as variantes patogénicas concentram-se nas interfaces NBD–NBD e NBD–ICL e nos locais de ligação do substrato [6].

Existem dois pseudogenes, ABCC6P1 (ABCC6-Ψ1, a 2,3 Mb) e ABCC6P2 (ABCC6-Ψ2, a 1,3 Mb), com cerca de 98% de homologia com a extremidade 5′ do gene (do exão 1 ao intrão 9 e do exão 1 ao intrão 4, respetivamente); esta homologia dificulta a sequenciação e a análise de deleções e duplicações, e a transcrição de Ψ1 influencia a expressão de ABCC6 [1, 6]. No gnomAD v4, os exões 1 a 6 têm cobertura subótima pela mesma razão [6].

2.2. Mecanismo: o PXE como doença metabólica do pirofosfato

Experiências de transplante e de parabiose em ratinhos mostraram que o PXE é uma doença metabólica mediada por fatores circulantes e não um defeito primário do tecido elástico [35]. O PNDS francês descreve, a par desta hipótese metabólica, uma hipótese celular: a falta de ABCC6 nos fibroblastos e noutras células residentes alteraria a síntese da matriz, a proliferação e as interações célula-célula e célula-matriz, com mineralização secundária das fibras elásticas; o mecanismo fino continua por esclarecer [13]. O ABCC6 hepático promove o efluxo de ATP e de outros nucleósidos trifosfato para a circulação; aí, a ectonucleotídeo pirofosfatase/fosfodiesterase 1 (ENPP1) hidrolisa o ATP em AMP e PPi [3, 35, 37]. O PPi liga-se aos cristais nascentes de hidroxiapatite e bloqueia o seu crescimento, sendo o principal inibidor circulante da mineralização; a fosfatase alcalina não específica de tecido (TNAP) hidrolisa o PPi em fosfato inorgânico, e a CD73 (codificada por NT5E) converte o AMP em adenosina, um inibidor da TNAP [35, 38, 39]. Os doentes com PXE têm atividade de TNAP mais elevada, e a redução da TNAP atenua a calcificação no ratinho Abcc6−/− [35]. O PPi plasmático dos doentes é cerca de 2,5 vezes mais baixo do que o dos controlos [6]. Mesmo com ausência total de atividade de ABCC6, persistem 30%–40% do PPi plasmático, o que fundamenta as estratégias que aumentam o PPi por vias independentes de ABCC6 [13]. O ATP foi proposto como substrato do ABCC6, mas a evidência não é conclusiva e o substrato exato permanece desconhecido; a hipótese de o ABCC6 exportar vitamina K foi refutada [6, 39]. O ABCC6 transporta também conjugados de glutationa, como o leucotrieno C4 [37].

A consequência tecidular é a deposição de hidroxiapatite de cálcio nas fibras elásticas da derme média, da membrana de Bruch e da lâmina elástica interna e da média das artérias, com fragmentação dessas fibras (elastorrexe) [6, 37, 40]. Na retina, a calcificação torna a membrana de Bruch frágil, e as suas roturas formam as estrias angioides, por onde podem crescer neovasos coroideus [35]. Nas artérias, a calcificação predomina na média e nas lâminas elásticas, nas artérias dos membros, nas carótidas internas intracranianas e nas femorais e infrapoplíteas [6].

Na GACI por ENPP1, a perda de atividade enzimática reduz o PPi (calcificação da lâmina elástica interna) e o AMP; a falta de AMP e de adenosina está associada à proliferação da íntima e ao estreitamento arterial [3, 39]. Na GACI por ABCC6, a redução do PPi segue o mecanismo do PXE [3]. O paradoxo da deficiência de ENPP1, que calcifica as artérias e desmineraliza o osso, explica-se pelo excesso de fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) e pela perda renal de fosfato que surge nos sobreviventes [3, 38]. Na síndrome PXE-like por GGCX, a perda de γ-carboxilação afeta os fatores II, VII, IX e X, as proteínas C, S e Z, a osteocalcina e a proteína Gla da matriz (MGP), um inibidor local da mineralização dos tecidos moles; a MGP não carboxilada explica a calcificação das fibras elásticas [9].

2.3. Herança, espetro de variantes e variantes fundadoras

A herança do PXE é autossómica recessiva; a pseudodominância é rara e limitada a algumas famílias [6]. Muito raramente, só um progenitor é portador e o probando tem uma variante herdada e outra de novo [1, 41]. Estão descritos todos os tipos de variantes: de sentido trocado (a maioria das variantes de nucleótido único), sem sentido, de splicing, de deslocação da grelha de leitura, deleções de um ou vários exões e deleções do gene inteiro; foram descritas mais de 180 variantes [6, 35]. O PNDS francês, com base no ClinVar, refere mais de 300 variantes distintas de perda de função e atribui a p.(Arg1141Ter) e à deleção dos exões 23–29, em conjunto, cerca de 45% dos alelos mutados; a diferença em relação às mais de 180 variantes do consenso reflete fontes de contagem distintas [6, 13].

A variante mais frequente em doentes europeus é NM_001171.6:c.3421C>T, NP_001162.5:p.(Arg1141Ter), conhecida na literatura histórica como R1141X (GRCh38 NC_000016.10:g.16163078G>A), classificada como patogénica no ClinVar por vários submissores sem conflito [7]. Numa coorte de 62 doentes holandeses, estava presente em 19 alelos de 16 doentes, mais de 25% da coorte; todos os alelos estavam no mesmo haplótipo, o que indica um efeito fundador, e o ARN mensageiro é degradado por decaimento mediado por mutações sem sentido (NMD), sem proteína truncada detetável nos fibroblastos dos homozigotos [42]. Nos Estados Unidos, a variante mais frequente é uma grande deleção dos exões 23 a 29 (designação histórica del23–29), que corresponde a cerca de 11% dos alelos em doentes de populações europeias [1, 35, 41]; a normalização segundo a Human Genome Variation Society (HGVS) desta deleção não foi encontrada no ClinVar com a pesquisa efetuada e mantém-se aqui a designação por exões. A Tabela 2.1 reúne as variantes notáveis.

Tabela 2.1. Variantes notáveis de ABCC6

Na coorte holandesa SMART, as quatro variantes mais comuns nos doentes holandeses (c.3421C>T, c.4182delG, c.3775delT e c.2787+1G>T, na notação do artigo) correspondem, em conjunto, a cerca de metade dos alelos patogénicos [12]. Variantes de sentido trocado de penetrância incompleta, enriquecidas nos doentes e ausentes em homozigotia no gnomAD apesar de uma frequência alélica relativamente alta, como p.Arg391Gly e p.Val787Ile, foram reclassificadas como provavelmente patogénicas pelo consenso REACT-PXE [6].

2.4. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

Não há correlações genótipo-fenótipo clinicamente úteis: o fenótipo dos doentes com variantes bialélicas é igual ao dos doentes que cumprem os critérios clínicos sem causa genética identificada [1]. Numa coorte francesa, as variantes de perda de função associaram-se a fenótipo ocular e vascular mais grave, sem replicação; a variante p.(Arg1141Ter) foi proposta como fator de risco de doença coronária, uma hipótese debatida [6, 41]. Num isolado genético holandês, 15 homozigotos adultos para c.3775delT tinham um fenótipo cutâneo, ocular e cardiovascular muito variável, sem correlação entre a gravidade nos três órgãos [44]. A variabilidade intrafamiliar é marcada, e irmãos com o mesmo genótipo podem ser mais ou menos graves do que o probando [1]. A razão entre sexos feminino e masculino é de 2:1 em todas as coortes, por um mecanismo desconhecido, com fenótipo e gravidade iguais nos dois sexos [6]. O PNDS francês, apoiado na coorte francesa de Legrand e colaboradores, apresenta outra leitura: o número de variantes identificadas influencia sobretudo a idade ao diagnóstico e pouco a gravidade, exceto na pele; as mulheres tinham lesões cutâneas mais graves e os homens mais complicações cardíacas graves, o que pode refletir apenas a diferença de risco cardiovascular entre sexos; e os doentes de ascendência europeia tinham complicações oculares mais graves do que os de ascendência norte-africana [13, 41]. Daí a proposta de reforçar a vigilância cardiovascular nos homens e nos doentes com haploinsuficiência completa de ABCC6 (duas variantes nulas), e a vigilância oftalmológica nos doentes de ascendência europeia; o consenso REACT-PXE, posterior, não adota esta estratificação [6, 13]. O mesmo protocolo refere a hipótese de p.(Arg1141Ter) predispor a doença cardiovascular independentemente da dislipidemia, a associação do polimorfismo NM_001171.6:c.3803G>A p.(Arg1268Gln) a estrias angioides precoces e um início mais precoce em doentes com variantes que reduzem a atividade de enzimas antioxidantes; o magnésio da dieta e ENPP1 são modificadores propostos e não demonstrados [13].

Os polimorfismos estudados como modificadores incluem MGP, SPP1, ENPP1, ANKH, ALPL, CAT, SOD2, GPX1, MMP2, XYLT1, XYLT2, VEGFA (retinopatia), APOE, MTHFR e LDLR (doença cardiovascular) e IL1B; nenhum tem uso clínico [6].

2.5. Hereditabilidade em falta e outros genes

Só 80%–85% dos alelos dos doentes com diagnóstico clínico têm uma variante de ABCC6 detetada, e 15%–20% das variantes causais continuam por identificar [6]. Parte desta hereditabilidade em falta é explicada por outros genes: variantes bialélicas em ENPP1 (dois doentes com PXE clássico limitado à pele e ao olho, sem calcificação arterial extensa nem raquitismo, e um terceiro com PXE ocular e cutâneo e raquitismo); variantes bialélicas em GGCX (síndrome PXE-like com défice de fatores e uma forma com retinopatia pigmentada); digenia com heterozigotia simultânea em ABCC6 e GGCX, associada a envolvimento cutâneo mais grave; e variantes bialélicas em CYP2U1 em doentes com genótipo ABCC6 incompleto, com pele e olho variáveis e paraplegia espástica [3, 6, 8]. O PNDS francês lembra que um heterozigoto com sinais de PXE pode ter uma segunda variante não detetada, o que mantém a herança recessiva, e situa a origem do conceito de digenia numa mulher com áreas cutâneas mineralizadas, portadora de p.(Arg1141Ter) em ABCC6 e de uma variante de sentido trocado em GGCX [13].

2.6. Doenças alélicas

O PXE e a GACI tipo 2 são alélicos em ABCC6: alguns doentes com GACI sem variantes em ENPP1 têm variantes bialélicas em ABCC6, e crianças com GACI podem desenvolver o fenótipo cutâneo e ocular do PXE [1, 30]. O gene ENPP1 tem um espetro alélico mais largo, resumido na Tabela 2.2. A dupla heterozigotia (uma variante em ENPP1 e uma em ABCC6) não causa GACI: a mãe e o irmão de um doente com variantes bialélicas em ENPP1 e uma variante heterozigótica em ABCC6 eram duplamente heterozigóticos e saudáveis [3, 49].

Tabela 2.2. Doenças alélicas de ENPP1 e ABCC6 (AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante)

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão geral e história natural

No PXE, as manifestações surgem por ordem previsível mas com intensidade muito variável, mesmo dentro de uma família [1, 6]. As pápulas cutâneas aparecem a partir dos 5 anos, habitualmente entre a 1.ª e a 2.ª década, e passam muitas vezes despercebidas; a peau d'orange e as estrias angioides surgem entre a 1.ª e a 2.ª década; a neovascularização coroideia e a calcificação arterial com expressão clínica concentram-se a partir da 4.ª década [1, 6, 16]. A Tabela 3.1 resume a frequência das manifestações segundo o GeneReviews, com base numa síntese de 2014; os números das coortes mais recentes, descritos nas subsecções seguintes, são mais elevados para a doença arterial periférica e para a hemorragia digestiva [1, 6]. No PNDS francês, a idade média ao diagnóstico é de 22 anos, habitualmente a partir das lesões cutâneas, porque os sinais cutâneos e oculares patognomónicos faltam no início da infância; a gravidade aumenta com a idade, sobretudo no olho e nas artérias, e o protocolo pede que o PXE seja considerado em medicina geral e em pediatria, porque o diagnóstico precoce permite informar o doente e ajustar o estilo de vida [13].

Tabela 3.1. Frequência das manifestações do PXE

O GeneReviews afirma, num ponto, que quase todos os doentes desenvolvem claudicação intermitente a partir da 2.ª década e, noutro, atribui envolvimento vascular a 60%; as coortes prospetivas de Utrecht e o consenso REACT-PXE dão números de doença arterial periférica de 45% a mais de metade dos doentes, o que se aproxima mais do segundo valor [1, 6, 35].

3.2. Pele e mucosas

A lesão elementar é uma mácula ou pápula pequena, redonda, amarelada ou da cor da pele (mais escura do que a pele circundante em fototipos escuros), que coalesce num padrão em «pedra de calçada», em placas ou em estrias lineares [1, 6]. A localização típica é a face lateral do pescoço, menos a face anterior e a nuca; seguem-se as grandes pregas (axilas, face anterior do ombro, fossas antecubitais, região periumbilical, virilhas e fossas poplíteas); são atípicas a parede abdominal, os membros longe das pregas e o períneo [6]. A face é poupada, embora alguns adultos tenham pregas mentonianas oblíquas, nunca confirmadas histologicamente [6]. O PNDS francês considera as pregas mentonianas horizontais e oblíquas antes dos 30 anos sugestivas de PXE e descreve pápulas até 10 mm de diâmetro, que confluem em placas reticuladas de aspeto pavimentoso antes de a pele se tornar laxa e enrugada; trata as lesões cutâneas como sobretudo um problema estético [13]. As lesões são mais difíceis de reconhecer em pele escura [6].

A história natural cutânea começa no pescoço, entre os 5 e os 15 anos, e estende-se às pregas de modo inconstante; a progressão está geralmente completa aos 35 anos [6]. As placas podem depois perder a elasticidade, dando uma pele laxa e redundante no pescoço, nas axilas e nas virilhas, que por vezes justifica cirurgia reconstrutiva; raramente surgem lesões granulomatosas ou perfurantes, e a regressão espontânea é excecional (10 doentes numa coorte de mais de 200, segundo a experiência dos autores do consenso) [1, 6]. A distribuição pode estar relacionada com a proximidade de gânglios linfáticos [6].

A mucosa do lábio inferior é o local mucoso mais afetado (mais de 50% dos adultos), seguida do pavimento da boca, do lábio superior, da vulva, da vagina, do ânus e da mucosa retal; alguns doentes têm apenas lesões no lábio inferior, o que atrasa o diagnóstico [1, 6]. As lesões orais podem ser confundidas com grânulos de Fordyce [13]. À dermatoscopia, observam-se glóbulos amarelo-esbranquiçados homogéneos não foliculares (pontos, malha larga ou estreita, linhas ou placas) sobre fundo rosado ou rede vascular reticular [6]. Num estudo francês de 16 doentes, a dermatoscopia revelou lesões discretas ou invisíveis a olho nu, o que a torna útil para o diagnóstico precoce [13].

A extensão cutânea correlaciona-se com a gravidade sistémica. Num estudo com 14 doentes, o envolvimento de seis regiões associou-se a doença cardiovascular e a estrias angioides mais extensas; numa coorte de 125 doentes, os que tinham doença cardiovascular grave ou cegueira uni ou bilateral tinham mais áreas cutâneas afetadas; e, em microscopia multifotónica (n=25), a calcificação dérmica correlacionou-se com o número de locais, com o índice Phenodex, com o envolvimento vascular e com a duração da doença [6]. Cerca de 10% dos doentes referem surtos eritematosos transitórios, foi descrito um infiltrado T de tipo Th1 numa doente de 13 anos, a captação de 18F-fluorodesoxiglicose (18F-FDG) está aumentada na pele afetada (n=23) e a interleucina 6 plasmática está elevada [6].

3.3. Olho

A peau d'orange (mosqueado difuso do fundo) é o achado mais precoce e corresponde à frente de avanço da calcificação, na região temporal, a 15° a 40° da fóvea [1, 6]. As estrias angioides são linhas irregulares bilaterais, de cor cinzenta a castanho-avermelhada, que irradiam do disco ótico; correspondem a roturas da membrana de Bruch calcificada, com degenerescência do epitélio pigmentado da retina (EPR), alongam-se com o tempo e não atravessam a zona de peau d'orange [6, 35]. São descritas em todos os doentes 20 anos após o diagnóstico, e o seu comprimento é um marcador indireto da extensão da calcificação, associado à degenerescência macular [35]. O consenso REACT-PXE padronizou a nomenclatura: estria angioide típica com mais de um diâmetro de disco (>1,8 mm) e rotura correspondente da membrana de Bruch e do EPR na tomografia de coerência ótica (OCT); membrana de Bruch continuamente calcificada (termo preferido a «zona cinzenta» ou «coquille d'œuf»); distrofia em padrão; lesões em cauda de cometa (pequenas, brancas, com cauda dirigida para o disco, na média periferia inferior); e drusas do disco ótico, mais frequentes do que na população geral e capazes de causar disfunção visual [6]. O PNDS francês acrescenta como sinais raros a fibrose sub-retiniana, o fundus pulverulentus e outras distrofias em padrão e as manchas brancas autofluorescentes, descreve a hiperpigmentação da periferia retiniana com alterações do EPR macular, atribui as drusas do disco ótico à mineralização da lâmina crivosa e considera a peau d'orange e as lesões em cometa os únicos achados oculares patognomónicos [13]. Na OCT, as lesões em cometa assemelham-se a tubulações da retina externa, e a retinografia monocromática com filtro vermelho é a técnica mais sensível para as detetar [13]. Os portadores heterozigóticos de ABCC6 e alguns doentes podem ter uma atrofia peripapilar atípica em cunha ou em estria [6].

Nem as estrias nem a peau d'orange reduzem a acuidade visual [1]. A complicação que ameaça a visão é a neovascularização coroideia (NVC) ou macular, que nasce ao longo das estrias; a hemorragia sub-retiniana causa metamorfopsia, redução da acuidade e cicatriz disciforme, com perda definitiva da visão central quando atinge a fóvea [1, 35]. A neovascularização não exsudativa ao longo das estrias é frequente [35]. Em comparação com a degenerescência macular da idade (DMI), a NVC do PXE surge cerca de 25 anos mais cedo, é mais frequentemente bilateral e exige tratamento mais intensivo [35]. Numa coorte de Bona (53 doentes, 106 olhos, observação mediana de 77 meses), a idade mediana da 1.ª injeção anti-VEGF foi de 52,8 anos (intervalo interquartil 47,2–57,6), 34 doentes tiveram tratamento bilateral e o olho adelfo foi tratado num tempo mediano de 16,8 meses [16]. Alguns doentes desenvolvem uma atrofia semelhante à atrofia geográfica da DMI, independente da neovascularização [1]. A adaptação ao escuro mediada pelos bastonetes, o adelgaçamento dos fotorrecetores e a refletividade da membrana de Bruch estão em estudo como biomarcadores de progressão [6]. A função visual e o bem-estar emocional são mais afetados pela doença ocular do que pela doença cardiovascular [6]. Segundo o PNDS francês, a NVC complica 42% a 86% dos casos, atinge 80% ou mais dos doentes com estrias angioides e raramente surge antes dos 40 anos, com impacto funcional numa população ainda ativa; pode também nascer de uma distrofia em padrão [13]. Num estudo de 107 doentes, a deficiência visual associou-se a uma degradação marcada da qualidade de vida, enquanto as complicações cardiovasculares tiveram pouco impacto no questionário SF-36 [13].

3.4. Sistema vascular

O PXE é o protótipo da arteriopatia calcificante juvenil: a calcificação arterial aparece sem fatores de risco já na 3.ª e 4.ª décadas, e o padrão típico em TC de corpo inteiro envolve o sifão carotídeo, as artérias dos membros superiores e as femorais e infrapoplíteas [6]. A calcificação das femorais superficiais aos 35 anos sugere o diagnóstico [6]. A calcificação progride de forma linear até aos 60 anos ou mais, com taxas anuais de 9,3% nas carótidas intracranianas a 22,4% nas artérias das pernas; nas pernas, o padrão é rápido até aos 60 anos e depois abranda [6].

A coorte prospetiva de Utrecht (UECP, Utrecht Expertise Center for PXE) seguiu 326 doentes durante uma mediana de 6,0 anos (intervalo interquartil 3,8–8,2): ocorreram 41 eventos cardiovasculares, uma taxa de 21 por 1000 pessoas-ano; 71% foram cerebrovasculares (15 por 1000 pessoas-ano) e só 8 foram coronários (4 por 1000 pessoas-ano) [6, 52]. Nos doentes sem doença cardiovascular prévia, o logaritmo do volume de calcificação arterial em TC de baixa dose associou-se ao primeiro evento (razão de riscos ajustada 1,87; IC 95% 1,14–3,09 por unidade logarítmica), mas não nos que já tinham doença cardiovascular [52]. Numa coorte alargada a 390 doentes (idade 51±15 anos, 60% mulheres, seguimento mediano 6,1 anos, 45 eventos), cada aumento de 1 m/s na velocidade da onda de pulso carótido-femoral associou-se a uma razão de riscos de 1,28 (IC 95% 1,06–1,53), maior aos 40 anos (1,51) do que aos 60 (1,12), e cada aumento de 10% no índice de aumentação a uma razão de riscos de 1,46 (IC 95% 1,10–1,95) [53].

Doença cerebrovascular. O AVC isquémico e o acidente isquémico transitório (AIT) são mais frequentes do que na população geral: o risco relativo de AVC isquémico é de 3,6 em doentes com menos de 65 anos; na coorte holandesa, o AVC isquémico ocorreu em 8% contra 3% numa coorte comparável sem PXE e o AIT em 7% contra 2% [35]. O PNDS francês cita frequências de AVC isquémico de 15% numa coorte de 38 doentes e de 7% noutra de 100 doentes, com o mesmo risco relativo de 3,6 [13]. Um estudo caso-controlo mostrou maior pulsatilidade arterial intracraniana, menor volume de substância cinzenta e mais enfartes lacunares e lesões da substância branca na ressonância magnética (RM) do que em controlos emparelhados; a hipótese é que a rigidez das grandes artérias elásticas transmita pulsatilidade à microcirculação e cause doença de pequenos vasos, com possível declínio cognitivo e demência multienfarte [6]. A hipoplasia da artéria carótida interna está presente em 8,6% dos doentes contra 0,2% dos não doentes, é uni ou bilateral, associa-se a sintomas isquémicos, sobretudo na infância, e a aneurismas intracranianos, e não parece relacionada com a calcificação [6, 35].

Doença arterial periférica. A doença arterial periférica (DAP), definida por um índice tornozelo-braço (ITB) inferior a 0,9, afeta mais de metade dos doentes, contra 1,5% da população geral com 40 anos ou mais, e está presente em 35% dos doentes com menos de 40 anos [6]. Num estudo, a prevalência foi de 45% contra 18% numa coorte de comparação muito mais velha (85–89 anos) [35]. A progressão para isquemia crítica é rara e os autores da revisão de 2024 não encontraram amputações descritas na literatura [6, 35]. A necropsia de dois doentes idosos mostrou calcificação da média e da lâmina elástica e lesões calcificadas da íntima [6]. O PNDS francês acrescenta que a DAP calcificante com ITB baixo é muito frequente mas a claudicação sintomática é limitada, que as estenoses atingem sobretudo artérias de médio e pequeno calibre (eixos femoropoplíteos) e menos as ilíacas, que a isquemia crítica raramente se acompanha de perturbações tróficas sem outros fatores de risco, e que a calcificação das artérias dos membros superiores, excecional sem diabetes ou insuficiência renal, sugere PXE quando descoberta em idade jovem [13]. Em comparação com doentes com diabetes tipo 2 da mesma idade, os doentes com PXE têm paredes arteriais mais finas mas maior rigidez, o que sustenta um fenótipo arteriosclerótico próprio, com pouca contribuição aterosclerótica; numa série alemã de 46 doentes, o risco de oclusão arterial total foi muito elevado [13]. O mesmo protocolo regista, porém, que a relação entre o PXE e os acidentes isquémicos dos membros inferiores e dos troncos supra-aórticos continua debatida e é considerada fortuita por alguns centros de referência [13].

Coração. O PXE não parece associado diretamente a doença cardíaca, e a doença coronária não é mais frequente em estudos transversais; os enfartes precoces são raros [6, 35]. Num estudo ecocardiográfico de 19 doentes, a função sistólica era normal e havia alterações diastólicas em 7; foram propostas isquemia silenciosa e alterações ultraestruturais do tecido elástico, e o PXE figura entre as causas hereditárias de cardiomiopatia restritiva no livro Clinical Cardiogenetics, que propõe incluir ABCC6 no painel cardiogenético da cardiomiopatia restritiva, mas a disfunção diastólica não se confirmou numa coorte maior [6, 40, 54]. Essa coorte, de 75 doentes e 30 controlos emparelhados (2014), não mostrou diferenças na função diastólica, nos volumes ventriculares, na fração de ejeção nem na deformação longitudinal; a hipertrofia cardíaca de ratinhos Abcc6−/− aos 24 meses deixa em aberto uma cardiopatia tardia em doentes idosos [13]. O PNDS francês descreve HDL baixo e hipertrigliceridemia em alguns doentes e considera que, na grande maioria, não existe coronariopatia própria do PXE [13]. Uma pequena série de 1982 sugeriu aumento do prolapso da válvula mitral, nunca replicado [1].

Calcificação arterial mamária. Na coorte holandesa de 125 mulheres com mais de 50 anos, a prevalência foi de 82%, com aspeto em «carril» da calcificação da média; o valor diagnóstico em mulheres jovens é mínimo porque o rastreio mamográfico começa aos 50 anos [6]. A combinação de microcalcificações mamárias, calcificação arterial mamária, microcalcificações cutâneas e espessamento da pele axilar (três dos quatro achados, bilaterais e abundantes) constitui um sinal de alerta [6].

3.5. Tubo digestivo

A hemorragia digestiva é recorrente, pode ser grave e potencialmente fatal, começa em idade jovem (sobretudo entre os 20 e os 30 anos; 5 de 42 casos das séries antigas ocorreram antes dos 20 anos) e tem origem predominantemente gástrica [6, 35]. A hipótese fisiopatológica é a de uma hemorragia superficial de gastrite erosiva que se torna maciça por defeito de vasoconstrição das artérias calcificadas; a gastroscopia mostra hemorragia punctiforme difusa e erosões, por vezes com as lesões mucosas amarelas características, e a fonte exata é difícil de localizar [1]. A incidência verdadeira é desconhecida: o GeneReviews dá 10%, e foram relatadas incidências ao longo da vida até 29%, contra cerca de 0,5 por 1000 pessoas-ano na população geral [1, 6]. O PNDS francês estima-a em menos de 5%, valor que apresenta com reserva perante uma literatura escassa, e descreve hematemeses e melenas [13]. A imagem é geralmente inconclusiva, a transfusão é por vezes necessária e a cirurgia é raramente necessária; os autores da revisão de 2024 não encontraram mortes por exsanguinação descritas [35]. Epistaxe e hematúria são menos frequentes, e não existe fenótipo pulmonar [35]. O PNDS francês, pelo contrário, refere uma possível calcificação pulmonar em dados histológicos e de necropsia e uma capacidade de difusão do monóxido de carbono significativamente baixa em 11 de 35 doentes, interpretada como possível estado pré-clínico de doença pulmonar intersticial, sem dados clínicos de disfunção [13].

3.6. Rim, vísceras abdominais, aparelho locomotor e testículo

Foram descritos casos de nefrocalcinose, mais medular do que cortical, e três estudos encontraram alta prevalência de litíase renal, sobretudo em jovens, com placas de Randall; numa coorte francesa de 113 doentes, 40% tinham antecedentes de litíase contra 9%–11% na população geral [6, 35]. Um estudo transversal por TC não encontrou diferença na prevalência de cálculos incidentais em relação a controlos hospitalares, e a litíase atinge 14% da população geral ao longo da vida, o que a torna pouco específica; já a nefrocalcinose ou uma placa de Randall maciça na TC são raras e específicas (critério minor) [6, 35]. O PNDS francês refere que a litíase predomina antes dos 30 anos e nas mulheres, que a função renal é normal em quase todos os doentes, com ou sem cálculos, e que a TC mostrou placas de Randall em 5 de 6 doentes; o ratinho Abcc6−/−, com PPi plasmático e urinário baixos, desenvolve espontaneamente placas de Randall com a idade, o que faz do défice de PPi a hipótese preferida para a nefrocalcinose, as placas e a litíase [13]. Os poucos cálculos analisados eram de oxalato de cálcio formados sobre placas de Randall [13]. Fabre descreveu alterações do metabolismo fosfocálcico em casos isolados: hiperfosfatémia (com calcinose cerebral e cartilagínea num caso), agravamento do PXE depois de vitamina D3 oral para osteoporose com cálcio e fosfato normais, hiperfosfatémia e hipercalcemia com calcitriol elevado apesar de insuficiência renal, e litíase oxalocálcica com hipofosfatémia e calcitriol elevado; foram também relatados casos de nefrocalcinose [13]. A hipertensão arterial dos doentes foi atribuída a estenose renovascular, sem demonstração sistemática [1, 6].

Em ecografia, foram observadas calcificações hepáticas em 4 de 17 doentes e esplénicas em 3 de 17, e pancreáticas num caso, sem efeito funcional conhecido; calcificações multifocais em vários órgãos abdominais constituem critério minor [6]. A dor articular é frequente e a osteoartrose do ombro e do joelho poderá ser mais frequente, sem correlação radiológica; não é critério diagnóstico, e calcificações periarticulares evidentes sugerem antes a calcificação arterial e articular por défice de CD73 (NT5E, OMIM 211800) [6]. Numa coorte francesa de 86 doentes, sem grupo de controlo, 21% tinham calcificações intratendinosas, valor próximo dos 2,7%–42% descritos na população geral; quase metade tinha ou tinha tido dor no ombro, e quase metade tinha entesófitos calcificados, contra 4%–5% na população geral, sem fatores metabólicos nem doença por deposição de pirofosfato de cálcio, o que levou os autores a propor a entesopatia calcificante como parte do espetro [13]. A microlitíase testicular bilateral, presente em todos os homens de duas pequenas séries, é critério minor, sem aumento conhecido de cancro testicular; a ecografia testicular não está indicada em homens assintomáticos [6].

3.7. Gravidez

A gravidez decorre geralmente sem complicações para a mãe e para o feto. Num inquérito a 407 mulheres da PXE International, 306 tinham engravidado (795 gestações): 83% resultaram em nados-vivos e 1% em nados-mortos, o peso ao nascer mediano foi normal, houve hipertensão arterial em 10% das gestações, hemorragia gástrica e complicações retinianas em menos de 1% e agravamento cutâneo em 12%; em mulheres com 40 anos ou mais, a história de gravidez não se associou à gravidade cutânea (p=0,07), ocular (p=0,59) ou cardíaca (p=0,42) [55]. Pormenores sobre a gestão obstétrica estão na secção 8.

3.8. Calcificação arterial generalizada da infância

O GeneReviews baseia a descrição em mais de 350 indivíduos conhecidos dos autores [3]. A Tabela 3.2 resume as manifestações.

Tabela 3.2. Manifestações da GACI

Apresentação. Numa revisão de 161 casos publicados, a idade de apresentação foi bimodal: 48% tiveram início precoce (in utero ou na 1.ª semana) e 52% início tardio (mediana de 3 meses) [3, 15]. Na forma precoce, os achados foram sofrimento fetal (46%), insuficiência cardíaca (44%), polidrâmnio (38%), hipertensão arterial (33%), dificuldade respiratória (30%), hidrópsia fetal (28%), edema (24%), cianose (22%), derrames (20%), cardiomegalia (17%) e ascite (13%); na forma tardia, dificuldade respiratória (66%), cianose (43%), recusa alimentar (34%), insuficiência cardíaca (29%), vómitos (24%), irritabilidade (21%), má progressão ponderal (17%), febre (16%), hipertensão arterial (12%) e edema (7%) [3]. As calcificações fetais são detetadas em ecografia sobretudo no 3.º trimestre [3].

Artérias. Numa série de 129 indivíduos, as artérias mais calcificadas foram a aorta (42%–63%), as renais (49%–58%), as coronárias (48%–53%), as carótidas (43%–47%), as pulmonares (32%–52%) e as mesentéricas (26%–34%) [3, 57]. As artérias cerebrais são geralmente poupadas, mas há convulsões ou epilepsia em 13%–21%, AVC e AIT recorrentes em alguns doentes e encefalomalácia quística rara [3]. A estenose por proliferação da íntima foi descrita em 144 de 199 casos publicados (72,4%) [3]. A hipertensão pulmonar refratária é possível [3]. A calcificação pode regredir espontaneamente, mas as estenoses com espessamento da íntima persistem, e há estenoses generalizadas sem calcificação prévia [3]. Nas famílias de doentes, as perdas gestacionais recorrentes (quatro ou mais abortos por família) ocorreram em 25%, contra 1%–2% na população geral, e a hematoquézia em 15% contra 2% [3, 56].

Osso e metabolismo mineral. Os doentes com GACI por ENPP1 que sobrevivem aos primeiros 6 meses desenvolvem hipofosfatémia, hiperfosfatúria, fosfatase alcalina elevada e deformidades ósseas, ou seja, ARHR2; a idade média de início da hipofosfatémia é de 1,6 anos, e numa coorte de sobreviventes (idade média 11,7 anos), 11 de 16 (69%) já tinham raquitismo, com quase todos afetados aos 14 anos na análise de Kaplan-Meier [3, 56]. Inversamente, em 11 doentes diagnosticados inicialmente com ARHR2, 7 tinham manifestações cardiovasculares (hipertensão arterial em 4, alterações valvulares em 4) [3, 51]. Os adultos desenvolvem entesopatia calcificante dolorosa, rigidez, osteoartrose e limitação funcional [3]. Na GACI por ABCC6, o raquitismo foi descrito em 3 de 95 crianças, mas só uma não tinha recebido bifosfonatos e essa tinha apenas uma variante de significado incerto em heterozigotia; não há relatos inequívocos de raquitismo nesta forma [3, 50].

Rim, coluna, audição e pele. A nefrocalcinose medular bilateral ocorreu em 5 de 10 doentes com GACI por ENPP1 tratados para o raquitismo e em 0 de 7 não tratados; a nefrocalcinose cortical, de origem isquémica, ocorre sem tratamento nas duas formas [3]. A fusão dos elementos posteriores cervicais ocorreu em 4 de 16 sobreviventes com ENPP1, e foram descritas ossificação do ligamento longitudinal posterior e hiperostose cervical [3]. A surdez (de condução, neurossensorial ou mista) atingiu 10 de 16 sobreviventes (63%), com idade mediana de 3,7 anos e uma probabilidade de 20% aos 2 anos, 50% aos 4 anos e 75% ao longo da vida [3, 56]. As alterações de PXE surgiram em 4 de 20 sobreviventes, entre os 2 e os 43 anos: a pele é afetada na infância e a retina (peau d'orange, estrias e NVC com hemorragia) habitualmente na idade adulta, mas há uma rapariga de 4 anos com deficiência de ENPP1 e alterações retinianas típicas [3]. A maioria das crianças tem desenvolvimento normal, com atraso grave em alguns após AVC [3].

Variabilidade. Um pai e um filho homozigóticos para a mesma variante de ENPP1 tiveram cursos diferentes: o pai, hipofosfatémia, raquitismo e disseção da raiz da aorta aos 28 anos; o filho, GACI e hipofosfatémia [3, 32]. Não existe correlação genótipo-fenótipo [3].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de PXE

O PXE é subdiagnosticado porque as pápulas cervicais são discretas e os doentes procuram cuidados por motivos dispersos por várias especialidades [1, 6]. A suspeita deve surgir perante pápulas ou placas amareladas na face lateral do pescoço e nas pregas de flexão, com evolução para pele laxa e redundante; lesões amareladas na face interna do lábio inferior; peau d'orange ou estrias angioides; hemorragia digestiva, sobretudo gástrica, de causa desconhecida e recorrente; claudicação intermitente em idade jovem; e história familiar compatível com herança recessiva ou com pseudodominância [1]. O PXE é a causa mais frequente de estrias angioides, pelo que todo o doente com estrias deve ser avaliado para PXE [1, 35]. Num caso descrito por Tan e colaboradores, a perda visual com lesões maculares atípicas e um eletrorretinograma anormal foram os únicos sinais precoces, e as outras manifestações só surgiram anos mais tarde; as alterações cutâneas podem ser subtis ou faltar no início dos sintomas visuais [13]. O PNDS francês recomenda o teste de ABCC6 em crianças com AVC idiopático e em doentes jovens com AVC isquémico, porque as variantes de ABCC6, mesmo em heterozigotia, foram identificadas como fator de risco de AVC isquémico [13].

A abordagem depende da idade. Na infância e na adolescência, o sinal mais frequente é a pápula cervical, e a peau d'orange é visível no limite temporal da mácula, enquanto as estrias podem faltar; os critérios aplicam-se com flexibilidade [6]. No adulto jovem, a NVC ou a DMI aparente antes dos 65 anos deve levar à pesquisa de PXE, de distrofia de fundo de Sorsby e de degenerescência retiniana de início tardio (L-ORD) [6]. Depois dos 50 anos, a peau d'orange torna-se excêntrica e menos visível, e as estrias angioides são mais fáceis de ver [6]. Os critérios vasculares são mais convincentes antes dos 55 anos e a hipoplasia da carótida interna antes dos 60 [6]. A hipoplasia da carótida interna com sintomas isquémicos na infância tem levado à identificação de variantes em ABCC6 [6].

4.2. Sinais de alerta do consenso REACT-PXE

Os sinais de alerta do REACT-PXE correspondem, no essencial, aos critérios minor; perante qualquer um deles, sem outra causa evidente, deve investigar-se PXE ou referenciar o doente a um centro com experiência [6]. A Tabela 4.1 organiza-os por especialidade de primeiro contacto.

Tabela 4.1. Sinais de alerta de PXE por contexto clínico

4.3. Situações de urgência

No PXE, as duas urgências são a NVC ativa e a hemorragia digestiva [1]. A metamorfopsia ou a redução súbita da acuidade, detetadas pelo doente na grelha de Amsler, obrigam a observação imediata por um especialista de retina, porque o resultado visual do tratamento anti-VEGF depende da acuidade no início da exsudação [1, 16]. A hemorragia digestiva pode ser maciça e difícil de controlar sem cirurgia [1]. O traumatismo ocular ou craniano pode precipitar hemorragia retiniana em doentes com estrias angioides [1]. O PNDS francês fixa a mesma regra: a redução brusca da acuidade ou a metamorfopsia impõem consulta oftalmológica urgente [13].

4.4. Quando suspeitar de GACI

Não há critérios clínicos de consenso para a GACI [3]. A suspeita surge num feto ou lactente com hipertensão arterial, cardiomegalia, insuficiência cardíaca, dificuldade respiratória, cianose, convulsões ou AVC; com calcificação arterial generalizada ou estenoses na imagem; com raquitismo hipofosfatémico depois da infância; com achados cutâneos ou histológicos de PXE ou estrias angioides; ou com história familiar de herança recessiva, irmãos afetados, consanguinidade e perdas gestacionais recorrentes, embora a ausência de história familiar não exclua o diagnóstico [3]. Na ecografia fetal, o achado mais precoce foi descrito às 14 semanas (focos ecogénicos na válvula mitral) e a calcificação vascular hepática às 18 semanas; um foco ecogénico intracardíaco às 20 semanas foi proposto como marcador precoce em famílias com antecedentes [3]. Uma criança com displasia fibromuscular pediátrica tinha deficiência de ENPP1, pelo que se propõe o teste de ENPP1 nesse contexto [3]. Num doente com diagnóstico inicial de ARHR2, a presença de hipertensão arterial ou de alterações valvulares indica o espetro da GACI [3, 51].

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para o PXE nem para a GACI nas fontes consultadas. O consenso REACT-PXE propõe estudar o PPi plasmático em menores de 18 anos para deteção precoce, como linha de investigação [6].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos REACT-PXE 2026

Os critérios atuais são os do consenso REACT-PXE, que organiza os achados em seis categorias (pele, olho, vascular, outros, genética e biologia) e em critérios major e minor (Tabela 5.1) [6]. O diagnóstico é definitivo quando há pelo menos dois critérios major de categorias diferentes, e provável quando há um critério major e pelo menos um minor; o diagnóstico provável obriga a iniciar a investigação [6]. Esta regra permite, por exemplo, um diagnóstico definitivo com variantes bialélicas em ABCC6 e peau d'orange bilateral, mesmo sem lesões cutâneas, e reconhece que a ausência de pele afetada não exclui o PXE [6].

Tabela 5.1. Critérios diagnósticos REACT-PXE 2026 (transcrição integral)

Fonte: [6]. Diagnóstico definitivo: ≥2 critérios major de categorias diferentes. Diagnóstico provável: 1 critério major e ≥1 minor.

5.2. Critérios anteriores e diferenças

Os critérios de 2014, que o GeneReviews remete para Uitto e colaboradores, definem PXE definitiva por duas variantes patogénicas em ABCC6, ou por achados oculares (estrias angioides com mais de um diâmetro de disco, ou peau d'orange antes dos 20 anos) em conjunto com achados cutâneos (pápulas ou placas características no pescoço ou nas pregas, ou histologia diagnóstica de pele lesional com fibras elásticas calcificadas na derme média e profunda, confirmadas por coloração do cálcio) [1, 33]. Quando os achados definitivos estão só na pele ou só no olho, duas variantes em ABCC6 confirmam o diagnóstico [33]. A categoria «possível» considera a história familiar, sobretudo irmãos afetados, microcalcificações arteriais e de outros órgãos, alterações histológicas em pele aparentemente normal e uma única variante em ABCC6 ou ENPP1, sobretudo quando partilhada por um irmão afetado [33]. O diagnóstico definitivo exige a exclusão de β-talassemia, drepanocitose e do fenótipo PXE-cutis laxa por défice de GGCX [33]. Segundo os mesmos autores, não há casos com duas variantes em ABCC6 sem achados clínicos depois dos 30 anos, e cerca de 10% dos indivíduos com critérios clínicos definitivos têm nenhuma ou uma única variante detetável [33]. O GeneReviews aceita como diagnóstico clínico as lesões cutâneas características com pelo menos um achado retiniano característico (peau d'orange, estrias angioides ou NVC), e, quando o olho é típico mas a pele é equívoca, a biópsia com coloração de von Kossa [1]. A diferença essencial em relação ao REACT-PXE está na inclusão de critérios vasculares e do PPi, na classificação da genética como uma categoria entre outras e no alargamento a CYP2U1, ENPP1 e GGCX [6, 33].

O PNDS francês de 2021 adota a classificação de 2010 (Tabela 5.2), que exige o exame da pele por um dermatologista ou médico experiente em PXE, a biópsia de uma lesão (ou, na sua falta, da face lateral do pescoço) com hematoxilina-eosina, Verhoeff-van Gieson e von Kossa, e a fundoscopia do polo posterior por um oftalmologista experiente, eventualmente com angiografia fluoresceínica ou com verde de indocianina e autofluorescência [13, 17]. Antes dos 30 anos, um diagnóstico provável ou possível é provisório, e os exames dermatológico e oftalmológico repetem-se de 3 em 3 a 5 em 5 anos, um intervalo mais curto do que os 5 anos referidos por Uitto [13, 33]. Se a análise de ABCC6 for negativa, devem procurar-se drepanocitose, β-talassemia e um PXE «variante» [13].

Tabela 5.2. Classificação diagnóstica de 2010 adotada pelo PNDS francês (2021)

Fonte: [13, 17]. Diagnóstico definitivo: dois ou mais critérios major de categorias diferentes (pele, olho, genética). Diagnóstico provável: dois critérios major do olho ou da pele, ou um critério major e um ou mais minor de outra categoria. Diagnóstico possível: um único critério major, ou um ou mais critérios minor.

5.3. Histologia cutânea

A biópsia por punch de uma lesão típica numa única localização é suficiente quando mostra elastorrexe e calcificação [6]. A hematoxilina-eosina mostra fibras elásticas irregulares e aglomeradas na derme média; a coloração de von Kossa (ou de vermelho de alizarina) demonstra a calcificação, e a orceína ou a coloração de Weigert a fragmentação das fibras elásticas maduras; o colagénio pode ter um aspeto em «cesto» inespecífico, e a epiderme e a hipoderme são normais [6]. A microscopia eletrónica não é necessária na rotina, mas distingue a síndrome PXE-like por GGCX do PXE clássico e ajuda nos jovens em que a distinção clínica é impossível [6, 9]. Deve preferir-se uma área protegida do sol, como a fossa antecubital, e não biopsar o pescoço, por causa do dano actínico; o valor da biópsia «cega» de pele normal ou de cicatriz é desconhecido [6]. O PNDS francês torna a biópsia obrigatória sempre que há suspeita, pelas consequências médicas do diagnóstico e para afastar os diferenciais, em pele lesional típica não fotoexposta, com hematoxilina-eosina-açafrão, uma coloração das fibras elásticas (orceína, por exemplo) e uma coloração da mineralização (von Kossa ou outra); os depósitos são de hidrogenofosfato de cálcio e hidroxiapatite, com menor quantidade de ferro [13]. Na microscopia eletrónica há dois tipos de depósitos, finos no centro das fibras e precipitados volumosos que as deformam e partem, com fibrilhas de colagénio anómalas em «flor», excesso de proteoglicanos, fibroblastos com retículo endoplasmático hipertrofiado e macrófagos; a ossificação dérmica é rara, e a degenerescência elástica ultraestrutural pode existir em pele clinicamente normal, que é normal em microscopia ótica [13].

5.4. Avaliação oftalmológica

A retinografia a cores é obrigatória, e a OCT de domínio espectral ou swept-source, a autofluorescência de comprimento de onda curto e a reflectância infravermelha confirmam os achados; a OCT confirma a rotura da membrana de Bruch em caso de dúvida [6]. A angiografia com verde de indocianina tem contraste excelente mas é invasiva para fins apenas diagnósticos, e a angiografia fluoresceínica pode ser necessária para confirmar as estrias [1, 6]. Na autofluorescência, as estrias são escuras (fenómeno «parastreak») e, na angiografia fluoresceínica, mostram coloração tardia [35]. A acuidade visual melhor corrigida, a grelha de Amsler e a OCT estabelecem a linha de base [1]. O PNDS francês acrescenta a angio-OCT para identificar a NVC, a retinografia aneritra e monocromática (filtros vermelho, azul e verde), a oftalmoscopia confocal por laser de varrimento e a pesquisa de metamorfopsia com autocontrolo repetido na grelha de Amsler [13].

5.5. Pirofosfato plasmático e outros biomarcadores

O PPi plasmático é cerca de 2,5 vezes mais baixo no PXE, com valores de 0,3 a 0,8 µM (média de cerca de 0,5 µM) [6]. Os valores de referência variam entre estudos (cerca de 1 µM, 1,5 µM ou até 4 µM), com o tipo de tubo (0,6±0,2 µM em tubo de citrato-teofilina-adenosina-dipiridamol, CTAD, e 1,4±0,4 µM em tubo de ácido etilenodiaminotetracético, EDTA, num estudo-piloto) e com o ritmo circadiano (pico de 2,3 µM às 18 h); por isso, não há um limiar absoluto e os critérios usam a redução relativa a controlos emparelhados por idade do mesmo centro (≥70% major; 40%–69% minor) [6]. A fase pré-analítica é crítica, e deve evitar-se o stress mecânico, a hemólise, a coagulação e a ativação plaquetária [6]. O PPi está também reduzido em portadores heterozigóticos, sobrepõe-se aos valores de pessoas saudáveis e correlaciona-se com a idade; segundo o consenso, não é um marcador prognóstico fiável nem um desfecho válido para ensaios [6]. O teste T50 (propensão à calcificação) correlaciona-se com a fetuína-A e com a gravidade, mas não com o PPi [6].

O cálcio, o fosfato e o magnésio séricos são normais e não têm valor diagnóstico [6]. Foram descritas a vitamina K sérica mais baixa, a fetuína-A 30% mais baixa (110 doentes contra 80 controlos, sem confirmação noutra coorte), a MGP total 20%–30% mais baixa em três estudos, o ATP e o ADP plasmáticos mais baixos e resultados contraditórios para as metaloproteinases 2, 3 e 9, sem alteração dos marcadores inflamatórios em 23 doentes [6]. A eletroforese de glicosaminoglicanos mostrou heparan sulfato elevado num estudo antigo, sem uso diagnóstico [58]. Nenhum destes marcadores entra nos critérios. O PNDS francês (2021) não reconhece teste bioquímico específico, regista que o doseamento do PPi no plasma e na urina não estava disponível na rotina e usa a eletroforese de hemoglobinas e o doseamento dos fatores dependentes da vitamina K para excluir as hemoglobinopatias e o PXE variante com défice de fatores [13].

5.6. Teste genético

Estratégia. Depois de aconselhamento pré-teste e consentimento, faz-se a sequenciação de ABCC6 (Sanger dirigido ou painel de sequenciação de nova geração) ou um exoma ou genoma, tendo sempre em conta os dois pseudogenes, que exigem análise bioinformática separada [1, 6]. O gene faz parte de painéis de retinopatia e de AVC [6]. As grandes deleções e duplicações correspondem a 10%–15% dos casos e são frequentemente perdidas por Sanger e por sequenciação de nova geração, pelo que a análise de número de cópias por MLPA é um componente essencial, sobretudo perante homozigotia aparente, para excluir uma deleção heterozigótica no outro alelo [6]. O GeneReviews propõe a sequenciação primeiro e, se houver zero ou uma variante, a análise dirigida de deleções e duplicações; pode começar-se pelas variantes comuns da população de origem [1]. Se o exoma não for diagnóstico, um array para variantes de número de cópias (multi)exónicas pode ser útil [1]. Quando o genótipo continua incompleto, procuram-se variantes em ENPP1, GGCX e CYP2U1; os painéis de calcificação (cerca de 30 genes) e o exoma acrescentam poucos diagnósticos, e as variantes intrónicas profundas e reguladoras exigirão genoma e transcriptoma [6]. Segundo o PNDS francês, lesões amareladas nas localizações típicas justificam sempre a pesquisa de variantes de ABCC6 [13].

Rendimento e limites. A Tabela 5.3 mostra a proporção de alelos detetados por cada método no GeneReviews; estes números indicam a proporção de variantes detetáveis por método e não a sensibilidade clínica do teste para o diagnóstico de um doente [1].

Tabela 5.3. Testes moleculares de ABCC6 e GACI

O kit comercial de MLPA mais usado não tem sondas para os exões 1, 3, 6, 16, 19–20, 29 e 31, pelo que deleções confinadas a esses exões não são detetadas; deleções grandes que envolvem genes adjacentes podem também escapar [1]. Os pseudogenes interferem com a sequenciação e com a análise de número de cópias da região 5′ do gene (exões 1 a 9) [1, 6]. O exoma e o genoma detetam variantes de número de cópias com menor sensibilidade do que os métodos dirigidos [3]. Um resultado negativo ou incompleto não exclui o diagnóstico: só 80%–85% dos alelos dos doentes com diagnóstico clínico têm uma variante de ABCC6 detetada [6]. O PNDS francês dá um rendimento mais alto, com cerca de 90% dos doentes com PXE clínico portadores de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica em cada alelo, próximo dos cerca de 10% sem variante ou com uma só variante referidos por Uitto; as diferenças dependem do denominador (doentes ou alelos), dos métodos e da classificação das VUS [6, 13, 33]. A homozigotia aparente obriga a excluir uma deleção no outro alelo e, se a segregação não a explicar, uma isodissomia uniparental, como no caso descrito na secção 10 [3, 6, 25].

Classificação de variantes. Das variantes de ABCC6 detetadas em doentes, 35% são patogénicas ou provavelmente patogénicas (classes 5 e 4) e 59% são de significado incerto (VUS); a subclassificação pelo sistema Sherloc distribui as VUS em C3LP (cerca de 20%), C3U (cerca de 70%) e C3LB (cerca de 10%), pelo que menos de 50% dos alelos dos doentes com diagnóstico clínico têm uma variante de classe 5, 4 ou C3LP [6]. Para ABCC6, o consenso prefere o Sherloc, que dá uma avaliação mais realista do que os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology); para GGCX, ENPP1 e CYP2U1 mantêm-se os critérios ACMG/AMP [6]. Há estudos funcionais para mais de 12 variantes (sobretudo ensaios in vitro de ATP e PPi), e a modelação tridimensional dá evidência moderada [6]. Para ENPP1 usam-se a localização celular e a atividade enzimática in vitro ou plasmática; para GGCX, ensaios de γ-carboxilação em células GGCX−/− [6]. Duas VUS, ou uma variante patogénica e uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [1, 3].

Relatório. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_001171.6 para ABCC6), a variante em nomenclatura HGVS ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classe e o sistema de classificação usados, os métodos (sequenciação e análise de número de cópias) e as regiões sem cobertura (pseudogenes, exões sem sonda MLPA) [1, 6]. A segregação nos pais, irmãos e filhos adultos é muito recomendada para confirmar a fase trans e para excluir uma deleção em homozigotia aparente [6]. O consenso descreve quatro desfechos (homozigótico, heterozigótico composto, heterozigótico ou sem variante, VUS), correlacionados com a clínica e a histologia no aconselhamento pós-teste [6].

5.7. Algoritmo prático

O algoritmo proposto com base no REACT-PXE e no GeneReviews segue quatro passos [1, 6]. Primeiro, perante um sinal de alerta, faz-se o exame cutâneo e mucoso completo e o exame oftalmológico com retinografia e OCT. Segundo, se houver lesões cutâneas típicas, faz-se a biópsia de uma lesão em zona protegida do sol; se não houver, avança-se diretamente para a genética. Terceiro, faz-se a sequenciação de ABCC6 com análise de número de cópias e, se o genótipo for incompleto, de ENPP1, GGCX e CYP2U1, com segregação familiar. Quarto, aplicam-se os critérios REACT-PXE: o diagnóstico é definitivo com dois critérios major de categorias diferentes; se for provável, completa-se a avaliação vascular (ITB, TC de baixa dose sem contraste) e, quando disponível num centro com controlos próprios, o PPi plasmático. A β-talassemia, a drepanocitose, a doença de Paget e o défice de GGCX devem ser excluídos quando houver estrias angioides sem pele típica ou alterações hematológicas [33, 35]. O PNDS francês pede eletroforese de hemoglobinas em todos os doentes com manifestações clínicas ou histológicas que imitem o PXE, e não recomenda a pesquisa sistemática de variantes de ABCC6 nos doentes com drepanocitose [13].

5.8. Diagnóstico da GACI

O diagnóstico de GACI estabelece-se com manifestações cardiovasculares na infância e calcificação arterial generalizada ou estenoses na imagem, depois de excluídas causas secundárias, e com variantes bialélicas (provavelmente) patogénicas em ABCC6 ou ENPP1; se o teste não for diagnóstico, a histologia de uma biópsia arterial confirma a doença [3]. A TC e a angiografia são as modalidades preferidas; a TC multidetetor mostra calcificação parietal e espessamento da íntima com aspeto em alvo (centro hiperdenso do lúmen, halo hipodenso da íntima espessada e anel hiperdenso da calcificação) [3]. O ecocardiograma mostra a ecogenicidade das coronárias, das artérias pulmonares, da aorta ascendente e do arco, avalia a função cardíaca e deteta derrame pericárdico; a ecografia abdominal e transfontanelar mostra vasos hiperecogénicos [3]. A radiografia simples tem baixa sensibilidade, e muitas calcificações só foram reconhecidas em revisão após necropsia [3]. A RM e a angio-RM são insensíveis à calcificação mas detetam estenoses, sobretudo com apneia e sincronização cardíaca, e a coronariografia pode ser normal apesar de calcificação extensa, por estreitamento difuso sem estenoses focais [3]. O teste genético faz-se com um painel que inclua ABCC6, ENPP1 e os genes do diagnóstico diferencial, ou com exoma ou genoma [3]. Na suspeita de ARHR2 associada, o estudo inclui fosfato sérico, fosfato urinário com reabsorção tubular de fosfato e reabsorção tubular máxima de fosfato ajustada à taxa de filtração glomerular (TmP/TFG), fosfatase alcalina, cálcio, paratormona (PTH), 25-OH e 1,25-(OH)2 vitamina D e FGF23 intacto; o FGF23 está elevado ou no limite superior do normal e um valor normal não exclui a doença [3, 38].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as variantes da família são conhecidas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis no PXE e na GACI [1, 3, 29]. Na GACI, a ecografia fetal seriada é útil porque os achados precoces são atípicos e a ecografia morfológica pode ser normal; a ausência de ecogenicidade vascular a termo não exclui a doença [3]. As implicações reprodutivas são discutidas na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

O diagnóstico diferencial do PXE organiza-se a partir do sinal de apresentação: as lesões cutâneas, as estrias angioides ou a calcificação arterial. A Tabela 6.1 reúne as entidades hereditárias e adquiridas descritas nas fontes.

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial do PXE e da GACI

A histologia orienta o diferencial cutâneo. A Tabela 6.2 resume os índices histopatológicos compilados por Hosen e colaboradores (2012) e reproduzidos no PNDS francês; a microscopia eletrónica não tem interesse na prática corrente, salvo na distinção entre PXE e PXE variante [13].

Tabela 6.2. Índices histopatológicos do PXE e das entidades do diferencial

Fonte: [13].

6.2. Síndrome PXE-like com défice de fatores dependentes da vitamina K (GGCX)

A síndrome PXE-like com cutis laxa e défice múltiplo de fatores da coagulação foi estabelecida em 2007 como uma entidade genética separada do PXE [10]. O gene GGCX (2p11.2) codifica a γ-glutamil-carboxilase do retículo endoplasmático, que converte resíduos de glutamato em γ-carboxiglutamato num processo acoplado à epoxidação da hidroquinona da vitamina K; os substratos incluem os fatores II, VII, IX e X, as proteínas C, S e Z, a osteocalcina e a MGP [9]. O espetro autossómico recessivo tem dois polos. No défice combinado de fatores dependentes da vitamina K tipo 1 (VKCFD1, MIM 277450), a hemorragia começa no período neonatal, com equimoses, hemorragias mucosas e hemorragia intracraniana por vezes fatal, TP e aPTT prolongados e redução variável dos fatores II, VII, IX e X e das proteínas C e S; pode ser confundido com o défice adquirido de vitamina K e já foi diagnosticado na 3.ª década [9]. Na forma PXE-like (MIM 610842), a laxidão cutânea é muito mais grave e generalizada do que no PXE, envolve o tronco e os membros com pregas espessas e não se limita às flexuras; a acuidade visual não está reduzida, embora possa haver alterações retinianas, e as alterações ultraestruturais das fibras elásticas e da mineralização diferem das do PXE; a calcinose cutânea e a condrodisplasia punctata num feto também foram descritas [6, 9]. O fenótipo cutâneo surge depois da adolescência [6]. O PNDS francês acrescenta que as lesões simétricas do pescoço e das pregas podem ser o primeiro sinal, que a pele evolui para um aspeto de cutis laxa, que as manifestações oculares e cardiovasculares são geralmente ligeiras ou ausentes e que a microscopia ótica é indistinguível da do PXE clássico, enquanto a eletrónica mostra agregados minerais confinados à periferia das fibras elásticas [13].

O diagnóstico assenta no TP/INR e no aPTT prolongados, que corrigem na prova de mistura, no doseamento dos fatores II, VII, IX e X e das proteínas C e S, na prova terapêutica com vitamina K e na sequenciação conjunta de GGCX e VKORC1 (o VKCFD2, por VKORC1, tem um fenótipo laboratorial idêntico); a protrombina e a osteocalcina subcarboxiladas são específicas mas não rotineiras, e a resposta parcial à vitamina K não prova uma causa adquirida [9]. A biópsia cutânea com microscopia eletrónica distingue esta síndrome do PXE clássico [9]. O tratamento é a vitamina K em dose alta, oral ou parentérica, profilática, com correção habitualmente parcial; na hemorragia grave e na cobertura cirúrgica ou do parto usa-se concentrado de complexo protrombínico ou plasma fresco congelado [9, 23]. As fontes consultadas não especificam doses de vitamina K, que devem ser tituladas pela resposta nos testes de coagulação; não há terapêutica específica para a pele, e nenhum fármaco está autorizado para esta indicação [9]. O conjunto das formas por GGCX e VKORC1 soma cerca de 50 famílias no mundo [9, 23]. A digenia com uma variante em ABCC6 e outra em GGCX foi associada a PXE com pele mais grave [6].

6.3. Estrias angioides de outras causas

O acrónimo «PEPSI» resume as causas sistémicas validadas de estrias angioides: PXE, doença de Paget, drepanocitose e β-talassemia [35]. Nas hemoglobinopatias, as lesões cutâneas PXE-like surgem mais tarde do que no PXE, as alterações vasculares PXE-like da talassemia progridem com o tempo, e num modelo murino de β-talassemia a transcrição hepática de ABCC6 diminui progressivamente [13]. A associação com Ehlers-Danlos dos livros antigos não se confirmou em grandes séries retrospetivas, e as associações esporádicas com uma frequência inferior a 1 em 200 devem ser postas de parte sem confirmação genética de ABCC6 [6, 35]. Os portadores monoalélicos de ABCC6 podem ter alterações peripapilares ligeiras semelhantes a estrias [35]. Na miopia elevada, as lacquer cracks podem simular estrias, e a NVC sem estrias ocorre na DMI, na miopia elevada e na histoplasmose ocular presumida [1]. A neovascularização exsudativa antes dos 65 anos deve fazer pensar em PXE, distrofia de Sorsby e L-ORD [6]. A distrofia do fundo de Sorsby entra no diferencial.

6.4. Diferencial cutâneo adquirido

A papulose fibrosa branca do pescoço e a elastólise dérmica papilar resultam do envelhecimento intrínseco, com perda e afinamento das fibras elásticas e espessamento focal do colagénio; a elastose solar causa pápulas branco-amareladas no pescoço e no tórax por fotoenvelhecimento [1]. O consenso REACT-PXE acrescenta as juxtaclavicular beaded lines, a cutis laxa adquirida, a elastose perfurante serpiginosa, a elastorrexe papular, a amiloidose dérmica e os xantomas planos [6]. O tratamento prolongado com D-penicilamina causa lesões semelhantes sem mineralização das fibras elásticas [1]. Em jovens, a distinção clínica pode ser impossível e a microscopia eletrónica de pele lesional resolve a dúvida [6]. O PXE adquirido periumbilical, uma elastose calcificante perfurante não hereditária, atinge sobretudo mulheres negras multíparas, e a elastose solar intensa da nuca dos idosos pode imitar o aspeto macroscópico da pele do PXE [13]. O livro brasileiro de síndromes genéticas inclui o PXE no diferencial da cutis laxa hereditária, juntamente com a síndrome de Ehlers-Danlos, a síndrome de Barber-Say, o nanismo hiperostótico de Lenz-Majewski e a progeria de Hutchinson-Gilford [59].

6.5. Diferencial da calcificação arterial no feto e no lactente

Perante calcificação arterial no lactente, os distúrbios do metabolismo dos ectonucleótidos (GACI por ENPP1 ou ABCC6) são a primeira hipótese genética [39, 62]. A autoimunidade materna anti-Ro/SSA ou anti-La/SSB pode calcificar o ventrículo, as válvulas e os grandes vasos fetais, mesmo sem bloqueio cardíaco e com mãe assintomática, e deve ser excluída na calcificação endocárdica, valvular ou supravalvular fetal [3]. A calcificação metastática (hipervitaminose D, hiperparatiroidismo, doença renal crónica terminal) afeta a média vascular e os túbulos renais, os brônquios e a mucosa gástrica, com pouca proliferação da íntima [3]. Na síndrome de transfusão feto-fetal e na sequência de perfusão arterial reversa em gémeos (TRAP), a calcificação limita-se ao tronco e ramos pulmonares e à aorta ascendente do gémeo recetor, na média, enquanto na GACI segue a lâmina elástica interna [3]. A intoxicação crónica por arsénio causa espessamento da íntima sem calcificação, com enfartes do miocárdio em crianças a partir dos 2 anos [3].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e avaliação após o diagnóstico

Não existe tratamento específico autorizado para o PXE; a gestão é multidisciplinar e visa preservar a visão, prevenir a progressão vascular, reduzir o risco hemorrágico e tratar as complicações [1, 18]. A avaliação inicial inclui o exame cutâneo completo por dermatologista com biópsia, se ainda não foi feita; o exame da retina por especialista (acuidade melhor corrigida, grelha de Amsler, OCT e pesquisa de NVC e de atrofia macular); a revisão da história e dos registos de hemorragia digestiva, angina intestinal, claudicação, AVC e hipertensão renovascular, com referenciação a gastrenterologia, cirurgia vascular, neurologia e nefrologia quando indicado; uma consulta de cardiologia de base; a referenciação a serviços de baixa visão quando a acuidade está reduzida; e o aconselhamento genético [1]. O consenso REACT-PXE recomenda ainda a pesquisa de dislipidemia, a educação terapêutica, incluindo para doentes com deficiência visual, e a avaliação de desfechos centrados no doente [6].

O PNDS francês organiza a avaliação inicial por aparelho. Na pele e mucosas, exame clínico com dermatoscopia, biópsia e exame das mucosas, sobretudo antes dos 30 anos; no olho, fundo de olho e exames complementares com periodicidade ajustada à idade e às lesões retinianas; no coração, consulta com eletrocardiograma e ecocardiograma, rastreio e tratamento dos fatores de risco cardiovascular (cessação tabágica, hipertensão arterial, diabetes, dislipidemia, obesidade, atividade física regular de intensidade moderada) e pesquisa de isquemia miocárdica segundo as regras da população geral, perante fatores de risco ou sintomas (dispneia, angina); nos vasos, índice de pressão sistólica do tornozelo em repouso, questionário de claudicação e eco-Doppler arterial dos membros inferiores e das artérias de destino cerebral; no rim, rastreio sistemático da litíase com o estudo metabólico mínimo de sangue e urina proposto pelo comité de litíase da Associação Francesa de Urologia (CLAFU) e ecografia renal ou TC renal sem contraste com cortes finos; e, perante dor no ombro, estudo da coifa dos rotadores [13]. O apoio psicológico deve ser proposto, sobretudo às mulheres, pelo impacto estético; a deficiência visual é o fator com maior impacto na qualidade de vida [13]. A esperança de vida é habitualmente normal, e as medidas profiláticas e os ajustes do estilo de vida reduzem provavelmente o risco de complicações [13].

7.2. Olho: tratamento da neovascularização coroideia

Princípio. O reconhecimento precoce da NVC associada às estrias permite o tratamento anti-VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular) rápido; o doente deve consultar o especialista de retina de imediato perante distorção visual ou redução da acuidade [1]. Na coorte de Bona, a melhor acuidade final associou-se à melhor acuidade de base (p<0,001) e à ausência de queda da acuidade no início da exsudação (p=0,035), o que sustenta tratar antes de a exsudação atingir a retina central [16]. Os regimes usados são o tratamento conforme necessário (PRN), o treat-and-extend e regimes individualizados; muitos estudos incluíram estrias angioides sem PXE confirmada [35]. O PNDS francês considera abandonadas, ou fora da prática de rotina, a fotocoagulação laser, a termoterapia transpupilar, a terapêutica fotodinâmica e a translocação macular; admite uma manutenção com injeções de 2 em 2 meses em doentes selecionados, mas regista que o esquema caso a caso é o mais usado; e pede que o doente seja informado do possível risco de eventos cardiovasculares e tromboembólicos venosos, sem prova documentada com anti-VEGF intravítreo [13]. Nos estádios iniciais, a acuidade mantém-se ou melhora com poucas injeções; com atrofia extensa, o prognóstico é pior [13].

Evidência. No estudo francês PIXEL (23 centros, 2011–2014, observacional, financiado pela Novartis), 72 doentes com PXE (98 olhos; idade média 59,6±8,3 anos) tratados com ranibizumab 0,5 mg mantiveram a acuidade (64,6 letras na primeira injeção, 64,7 ao fim de 1 ano) até aos 4 anos; aos 4 anos, 3 de 19 olhos (15,8%) tinham ganho pelo menos 15 letras e 10 de 19 estavam estáveis, com menos injeções a partir do 2.º ano e sem novos sinais de segurança [63]. Num ensaio prospetivo aberto em Bona (NCT02537054), 15 doentes com PXE e NVC (idade média 53 anos) receberam aflibercept 2 mg intravítreo seguido de regime PRN mensal durante 12 meses: a acuidade passou de 75,0±10,8 para 79,3±7,3 letras na escala ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) (p=0,083; o desfecho primário não foi significativo), a espessura central diminuiu de 317±81 para 279±51 µm (p=0,004), foram feitas 6,7±2,6 injeções, e 5 doentes tinham NVC ativa ou reativada no fim [64]. O estudo italiano EYLEA-STRIE (fase IIb aberta, NVC foveal por estrias angioides de qualquer causa, 23 olhos de 20 doentes) usou aflibercept 2 mg/0,05 mL com injeção inicial e depois PRN durante 48 semanas: 4,30±1,2 injeções, acuidade sem variação significativa (0,42±0,40 logMAR; p=0,6), 81,8% dos olhos estáveis (±15 letras), redução da espessura macular (p=0,03), 11 eventos adversos oculares não graves e 2 graves (uma endoftalmite e uma gastrite aguda) [65]. Num estudo multicêntrico retrospetivo português (Centro Hospitalar Universitário de São João, Centro Hospitalar Universitário do Porto, Coimbra, Lisboa Norte e Amadora-Sintra), 39 olhos de 29 doentes com NVC por estrias angioides (58,6% mulheres; o resumo não especifica a proporção de PXE), seguidos em média 69,4±34,5 meses, ganharam 6,9±11,7 letras aos 3 meses (p=0,003) e mantiveram-se depois estáveis (59,3±23,3 letras na base e 63,7±21,9 aos 48 meses), com redução da espessura foveal de 343,3±120,2 para 268,3±65,4 µm (p=0,021), 4,6±2,1 injeções no 1.º ano e 1,7±2,4 entre os 36 e os 48 meses [66]. Na coorte de Bona, a mediana foi de 28,0 injeções por doente (intervalo interquartil 9,8–43,5) ao longo de uma observação mediana de 77 meses e de 5,5 injeções por olho no 1.º ano, número que se associou ao total de injeções [16]. O ensaio pivotal europeu MINERVA (NVC de causas pouco comuns, 178 adultos aleatorizados 2:1 para ranibizumab 0,5 mg ou injeção simulada) mostrou um efeito global de 9,9 letras ao mês 2, e de 14,6 letras no subgrupo de 27 doentes com estrias angioides; o número médio de injeções em 12 meses foi de 5,8 contra 5,4 [19]. Num seguimento de 5 anos com ranibizumab, foram precisas várias injeções iniciais, mas, depois da estabilização, as recidivas exsudativas foram raras e mínimas; num estudo-piloto de NVC sobre distrofia em padrão associada ao PXE, os resultados a 1 ano foram bons com uma média de 5,5 injeções, semelhante à da NVC sobre estrias [13].

Novos agentes. O consenso REACT-PXE considera prometedores os anti-VEGF de nova geração (faricimab, aflibercept em dose alta, implante de ranibizumab recarregável) pela necessidade de re-tratamento frequente durante anos, e pede ensaios específicos [6]. Em 2026 foram publicados dois casos de NVC por estrias angioides tratados com faricimab em regime treat-and-extend no Japão e um caso de rotura coroideia traumática com neovascularização, evidência de nível de caso clínico [67, 68]. A declaração conjunta da Sociedade Alemã de Oftalmologia (DOG), da Sociedade de Retinologia (RG) e da Associação Profissional dos Oftalmologistas da Alemanha (BVA) sobre o tratamento da NVC por estrias angioides no PXE e noutras causas (versão de 22 de abril de 2026, publicada em julho de 2026) cita estudos com ranibizumab, aflibercept, bevacizumab e brolucizumab, mas o texto das recomendações não foi acessível para este artigo [69]. Numa série de dois doentes, a vitamina A oral (15 000 UI) melhorou a adaptação ao escuro em 4 semanas; trata-se de um relato e não de uma recomendação [35].

Baixa visão. Os doentes com perda de visão central devem ser referenciados a serviços de reabilitação visual, para ajudas de baixa visão (lupas, sistemas de televisão em circuito fechado) e para as agências de apoio a pessoas com deficiência visual [1, 6].

7.3. Prevenção vascular e fatores de risco

Na ausência de terapêutica autorizada, a prevenção vascular segue as regras da prevenção cardiovascular de alto risco, segundo a revisão de especialistas de 2024: estilo de vida saudável, dieta mediterrânica, cessação tabágica, atividade física, índice de massa corporal inferior a 25 kg/m², pressão arterial alvo igual ou inferior a 130/80 mmHg e tratamento da diabetes [35]. O tabaco deve ser evitado pela vasoconstrição que provoca [1]. A mesma revisão propõe estatina para todos os doentes, com metas de colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) próprias do alto risco, e prefere a atorvastatina por ter sido a única estudada (em modelo murino); o consenso REACT-PXE, com base num estudo de 44 pares emparelhados que só mostrou diferença nos triglicerídeos, recomenda detetar e tratar a dislipidemia para normalizar o colesterol e os triglicerídeos [6, 35]. Trata-se de recomendações de peritos, sem ensaio clínico no PXE. O PNDS francês é mais prudente: num inquérito a 1747 doentes, um terço tomava ou tinha tomado hipolipemiantes, mas o benefício de uma estatina nunca foi estudado no PXE, e a estatina só se discute perante fatores de risco cardiovascular associados; a prevenção assenta na cessação tabágica, na perda de peso, na marcha diária e no exercício de resistência regular de intensidade moderada [13]. Segundo uma coorte francesa, os doentes com muitas localizações cutâneas precoces justificam uma vigilância mais estreita dos fatores de risco cardiovascular [13].

Na DAP, o exercício de marcha favorece a circulação colateral [35]. A angioplastia e o stent femorais tiveram resultados dececionantes, e o consenso REACT-PXE não recomenda intervenções endovasculares nem cirúrgicas por causa da alta taxa de falência em pequenas séries; o tratamento conservador ótimo está por definir [6, 35]. O GeneReviews remete a claudicação para a cirurgia vascular e as diretrizes gerais de doença arterial periférica, e a angina e o enfarte para a cardiologia [1]. O AVC, a hipertensão renovascular e a doença coronária seguem os protocolos habituais das respetivas especialidades [1].

DAP no PNDS francês. Na falta de dados próprios, o PNDS aplica ao PXE as regras da arteriopatia obliterante aterosclerótica dos membros inferiores. O estudo diagnóstico inclui eco-Doppler arterial dos membros inferiores, angio-TC sem contraste para score de calcificação da aorta e dos membros, pressão transcutânea de oxigénio (TcPO2) para objetivar a isquemia e prova de marcha em passadeira com medição do índice de pressão sistólica (e da TcPO2 de esforço, se disponível) [13]. Estabelecida a isquemia de esforço ou crítica, o tratamento associa a correção dos fatores de risco, a cessação tabágica completa, o treino de marcha regular para desenvolver a circulação colateral, um antiagregante plaquetário (AAS ou clopidogrel), uma estatina e um IECA ou ARA II [13]. O PNDS não indica doses; por extrapolação da DAP sintomática aterosclerótica, a diretriz europeia de 2024 recomenda antiagregação simples, com vantagem modesta do clopidogrel sobre o AAS, e define o AAS em dose baixa como 75–100 mg/dia, e o rótulo norte-americano do clopidogrel indica 75 mg por via oral uma vez por dia, sem dose de carga, na DAP estabelecida [70, 71]. A revascularização discute-se só na isquemia crítica, apesar dos maus resultados publicados com stent: o tratamento endovascular femoral teve uma taxa anormalmente alta de trombose intra-stent e não é recomendado em primeira intenção, os poucos casos de angioplastia ilíaca com stent tiveram seguimento curto, e, se for necessária uma ponte, prefere-se a ponte venosa, sem experiência com próteses; um caso de ponte femoropoplítea eficaz numa mulher de 25 anos com isquemia crítica e perturbações tróficas foi publicado em 1973 [13]. Na cirurgia de revascularização coronária, a veia safena pode ser preferível à artéria torácica interna, que pode estar envolvida, e todos os vasos candidatos a ponte devem ser avaliados antes da cirurgia [13].

Antiagregação e anticoagulação. O GeneReviews recomenda evitar o ácido acetilsalicílico (AAS) e os anti-inflamatórios não esteroides (AINE) sempre que possível, pelo risco de hemorragia digestiva [1]. O consenso REACT-PXE aceita os AINE com cautela, sobretudo em cursos de várias semanas, e propõe associar um inibidor da bomba de protões (IBP) [6]. O PNDS francês afirma que nenhum estudo demonstra benefício e relação benefício-risco favorável dos antiagregantes, dos anticoagulantes (e certamente não dos antagonistas da vitamina K) ou das estatinas no PXE, e que os doentes jovens, com risco de hemorragia digestiva, devem evitar os AINE e os antiagregantes, ponderando esse risco com o benefício na prevenção secundária arterial; o mesmo protocolo propõe, contudo, um antiagregante na DAP com isquemia estabelecida [13]. A anticoagulação é usada com cautela por receio de hemorragia retiniana, sem evidência causal estabelecida na DMI, e há um ensaio prospetivo em curso [35]. Quando há indicação cardiovascular formal para antiagregação, como depois de uma intervenção coronária, a decisão deve pesar o risco hemorrágico digestivo e incluir proteção gástrica, como no caso descrito na secção 10 [6, 25].

7.4. Etidronato

Mecanismo. O etidronato é um bifosfonato não azotado, análogo não hidrolisável do PPi, que compete com a formação de hidroxiapatite; os bifosfonatos azotados (pamidronato, risedronato) atuam sobretudo como antirreabsortivos osteoclásticos [3]. Os bifosfonatos ligam-se fortemente à hidroxiapatite pré-formada e persistem no osso até 10 anos; como a maioria dos doentes já tem calcificação da pele ou da retina, o efeito clínico a longo prazo é desconhecido, tal como o efeito da inibição da via do mevalonato nas células dérmicas e retinianas [13]. No ratinho Abcc6−/−, o PPi e o etidronato inibiram por completo a calcificação cardíaca distrófica aguda, e o alendronato não teve efeito significativo; a injeção diária de PPi durante meses preveniu a calcificação espontânea, mas não fez regredir as lesões estabelecidas [13].

Ensaio TEMP. O ensaio clínico aleatorizado (ECA) TEMP (Treatment of Ectopic Mineralization in PXE; UMC Utrecht) distribuiu em dupla ocultação 74 adultos com PXE e calcificações arteriais das pernas para etidronato cíclico, 20 mg/kg durante 2 semanas a cada 12 semanas, ou placebo, durante 12 meses [72]. O desfecho primário, a captação femoral de 18F-fluoreto de sódio em tomografia por emissão de positrões (PET) (razão alvo-fundo), aumentou 6% (intervalo interquartil −12% a 25%) com etidronato e 7% (−9% a 32%) com placebo (p=0,465), pelo que o ensaio foi negativo no desfecho primário [72]. Nos desfechos secundários, a calcificação arterial em TC variou −4% (−11% a 7%) contra +8% (−1% a 20%) (p=0,001), e os eventos de neovascularização sub-retiniana foram 1 contra 9 (p=0,007) [72]. Na análise post hoc pré-especificada, o etidronato travou a progressão em todos os territórios exceto as coronárias, com uma variação absoluta mediana do score total de −63,6 (−438,4 a 42,2) contra 113,7 (9,4 a 377,1) (p<0,01) [73]. O subestudo oftalmológico mostrou, no entanto, um desequilíbrio na atividade de NVC de base (30% contra 67%; p=0,005); o risco relativo bruto de 0,86 (IC 95% 0,75–0,98) desapareceu depois do ajuste para a atividade de base (0,97; IC 95% 0,84–1,13), de modo que não se demonstrou efeito protetor nem deletério do etidronato sobre a NVC [74].

Dados observacionais e segurança a longo prazo. Numa coorte prospetiva de Utrecht com 73 doentes, cada um como controlo de si próprio (mediana de 3,6 anos sem e 2,8 anos com etidronato cíclico), a progressão anual absoluta do volume de calcificação foi de 388 µL (83–838) com tratamento contra 761 µL (362–1415) sem tratamento (p<0,001), e a progressão relativa ajustada de 5,3% (IC 95% 3,7–7,0) contra 11,7% (IC 95% 9,6–13,9), sem efeitos adversos graves [75]. No estudo de segurança óssea a 5 anos, 71 doentes com 50 anos ou mais tratados com etidronato 20 mg/kg/dia durante 14 dias a cada 12 semanas foram comparados com 72 não tratados: a densidade óssea em TC de baixa dose manteve-se estável nos tratados e diminuiu nos não tratados, as fraturas não vertebrais foram pouco frequentes e comparáveis, e não houve fraturas atípicas do fémur, supressão excessiva da remodelação nem osteonecrose da mandíbula [76]. No TEMP, a densidade óssea variou −4%±12% contra −6%±9% (p=0,374), houve hipocalcemia (<2,20 mmol/L) em 3 doentes contra 1 (p=0,304) e hiperfosfatemia (>1,5 mmol/L) em 18 (48,6%) contra 0 (p<0,001), com recuperação espontânea [72]. Os efeitos adversos mais comuns são gastrointestinais (fezes moles, desconforto abdominal, náuseas); a osteonecrose da mandíbula foi descrita sobretudo com bifosfonatos intravenosos no tratamento da hipercalcemia do cancro [18]. Na GACI, o etidronato prolongado causou toxicidade esquelética grave, com radiografias semelhantes às da hipofosfatasia ou da osteopetrose [3, 49]. O PNDS francês enumera os efeitos adversos de curto prazo dos bifosfonatos (irritação esofágica, inflamação ocular, hipocalcemia, lesão renal aguda e dores musculoesqueléticas) e os de longo prazo (osteonecrose da mandíbula e fraturas atípicas do fémur), e pede estudos adicionais no PXE e na GACI [13].

Utilização. O etidronato no PXE é uso fora de indicação: não existe medicamento registado para o PXE, a Food and Drug Administration (FDA) lista como descontinuadas todas as aplicações de etidronato dissódico oral nos EUA (Didronel® e genérico), e a União Europeia concedeu em 2022 uma designação órfã para o PXE, que não equivale a autorização de introdução no mercado (AIM) [18, 21, 77]. O esquema usado nos ensaios e no centro de Utrecht é 20 mg/kg/dia por via oral durante 2 semanas, seguido de 10 semanas sem tratamento (sem dose máxima definida na fonte), em cápsulas de 200 ou 400 mg, arredondando a dose total ao múltiplo de 400 mg; toma-se em jejum, em posição ortostática, permanecendo de pé durante 30 minutos e sem produtos com cálcio em simultâneo [18]. Os critérios de exclusão do ensaio TEMP-PREVENT servem de lista de precauções: gravidez, aleitamento ou desejo de gravidez nos 3 anos seguintes (com contraceção eficaz obrigatória), taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) inferior a 30 mL/min/1,73 m², estenose ou outra anomalia esofágica, diarreia crónica, osteomalácia, hipocalcemia (cálcio corrigido para a albumina <2,20 mmol/L), défice de vitamina D (<35 nmol/L), bifosfonato nos 5 anos anteriores e hipersensibilidade [18]. A monitorização de segurança do ensaio inclui cálcio, fosfato, magnésio, albumina, 25-OH vitamina D, creatinina e transaminases [18].

7.5. Pele

A cirurgia plástica (ritidectomia subcutânea, lifting cervicofacial com tratamento do sistema músculo-aponevrótico superficial, braquioplastia e cruroplastia) reduz as lesões e a tração, mas não as elimina; deixa cicatrizes longas, com bons resultados e satisfação dos doentes, e a má cicatrização e os queloides só surgem em relatos antigos [6]. O GeneReviews reserva a cirurgia reconstrutiva da face, do pescoço, das axilas e das virilhas sobretudo para a pele redundante com infeção e inflamação [1]. O laser de CO2 fracionado melhorou moderadamente as lesões num caso, com hiperpigmentação, inflamação e herpes, e as injeções de colagénio nas pregas mentonianas tiveram efeito de poucos meses em dois casos [6]. Não há evidência de qualidade para o acetato de tocoferol, o ácido ascórbico, o hidróxido de alumínio, o sevelâmero ou o óxido de magnésio; o plasma rico em plaquetas e o nanofat são apenas hipóteses [6]. Os dados que o PNDS francês reúne sobre estes agentes são de nível muito baixo: com acetato de tocoferol e ácido ascórbico diários, as lesões de um doente regrediram em 12 meses e voltaram a progredir aos 18, e a dieta antioxidante não alterou a mineralização no ratinho; com hidróxido de alumínio, quelante intestinal do fosfato abandonado na doença renal crónica pelo risco de sobrecarga de alumínio, 3 de 6 doentes tiveram regressão clínica das lesões a partir do 4.º mês e 3 melhoria histológica, uma doente melhorou a claudicação e nenhum piorou do olho ao fim de 1 ano; num ensaio aleatorizado com cloridrato de sevelâmero, a redução da calcificação e dos scores clínicos não diferiu significativamente do placebo [13]. Num estudo-piloto, a fitomenadiona (vitamina K1) parentérica em dose única mostrou um metabolismo da vitamina K alterado nos doentes, mas uma resposta semelhante à dos controlos, com aumento da osteocalcina, o que levou os autores a especular sobre um efeito do tratamento prolongado [13]. A intervenção cutânea é normalmente desnecessária [35].

Cirurgia plástica no centro de referência francês. O PNDS descreve a técnica usada no Centro de Referência de Angers. O objetivo é corrigir o excesso de pele recolocando as lesões em tensão, sem pretender retirá-las todas, porque a pele sã restante não chega para isso [13]. No pescoço e na face, usa-se o lifting cervicofacial com tratamento do sistema músculo-aponevrótico superficial (SMAS) alargado à região cervical baixa por abordagem direta, com cicatriz posterior prolongada no couro cabeludo e cicatrizes escondidas nas regiões pré-auricular, retroauricular e capilar; a platismoplastia alargada à região cervical garante a tensão anterior, e o «corset» digástrico, feito no mesmo tempo, marca o ângulo cervicomentoniano à custa de uma pequena cicatriz submentoniana [13]. O centro não usa a excisão vertical anterior com plastia em Z, que deixa uma cicatriz impossível de esconder, e não opera os sulcos labiomentonianos, pela cicatriz excessiva face ao benefício; os injetáveis reabsorvíveis e a lipoestruturação nessa zona deram resultados dececionantes [13]. As bridas platismais, acentuadas pelo PXE, respondem a injeções de toxina botulínica de 6 em 6 meses [13]; o PNDS não indica doses, e o rótulo norte-americano do Botox Cosmetic® (onabotulinumtoxinA), autorizado no adulto para as bandas platismais moderadas a graves, indica 26, 31 ou 36 unidades por sessão, por via intramuscular, conforme uma ou duas bandas por lado, sem avaliação de intervalos inferiores a 3 meses e com unidades não intercambiáveis com as de outras toxinas [78]. Nos membros, faz-se uma lipoaspiração mínima, que preserva os linfáticos, seguida de dermolipectomia (braquioplastia ou cruroplastia), com traçado adaptado à localização das lesões e sem tensão excessiva, conservando alguma laxidão [13]. A cicatrização é de boa qualidade, por vezes mais lenta, e as cicatrizes dos membros permanecem inflamatórias mais tempo do que as da face; o centro não observou depósitos cálcicos nas cicatrizes, e a tração cutânea excessiva causa deiscências e cicatrizes inflamatórias [13]. A cirurgia deve ser feita por uma equipa que conheça a doença e depois de a doença estabilizar, ou seja, depois das gravidezes; a perda de elasticidade pode reaparecer à distância [13].

7.6. Tubo digestivo, rim e aparelho locomotor

A hemorragia digestiva pode ser difícil de controlar sem cirurgia [1]. A transfusão é por vezes necessária e a cirurgia raramente [35]. O consenso REACT-PXE sugere pesquisar o défice de ferro [6]. A prevenção assenta em evitar o AAS e os AINE, ou associar um IBP quando são indispensáveis [1, 6].

Litíase renal. A litíase do PXE é recidivante sem tratamento e deve ser rastreada [13]. Não há tratamento preventivo ou curativo da placa de Randall; a prevenção assenta na identificação dos fatores de risco por estudo metabólico, numa diurese superior a 2 L/dia, num aporte de cálcio normal (por exemplo, um laticínio por refeição), na redução do oxalato quando o consumo é excessivo (cacau, chocolate negro, frutos secos), na redução do sal e num aporte proteico normal [13]. Como os aportes de vitamina D, sobretudo associados ao cálcio, podem favorecer as placas de Randall, o PNDS francês não recomenda a correção sistemática do défice de vitamina D, mesmo com osteopenia; recomenda um consumo de cálcio alimentar normal, porque a associação entre aporte elevado de cálcio na infância e gravidade do PXE resulta de um estudo retrospetivo antigo pouco convincente [13]. Os fatores de risco clássicos da litíase (diurese insuficiente, hipercalciúria) devem ser procurados como em qualquer doente com litíase ou nefrocalcinose [13].

Dor no ombro. A dor no ombro trata-se habitualmente com AINE, mas com prudência nos doentes com PXE, sobretudo jovens, pelo risco de hemorragia digestiva; o médico deve conhecer esta manifestação e referenciar à reumatologia para estudo da coifa dos rotadores [13].

7.7. Gestão da GACI

Não foram publicadas diretrizes de prática clínica para a GACI; as recomendações do GeneReviews resultam da experiência dos autores e do parecer de M. A. Levine e F. Rutsch, e todas as doses são de uso fora de indicação [3].

Avaliação inicial. Inclui a pressão arterial e os pulsos periféricos; o ecocardiograma; a TC ou angio-TC de baixa dose (ou a RM e angio-RM, se a radiação preocupar) da cabeça, pescoço, tórax, abdómen e pélvis, com atenção às coronárias, à aorta e ramos, às renais e à mesentérica superior; a ecografia abdominal; o eco-Doppler carotídeo; a RM e angio-RM cerebral e cervical, sobretudo na forma ABCC6; as radiografias do esqueleto quando indicadas; o estudo mineral na forma ENPP1 (creatinina e fósforo séricos e urinários, fosfatase alcalina, cálcio e PTH, com cálculo da reabsorção tubular de fosfato e da TmP/TFG); a audiologia na forma ENPP1; o exame oftalmológico com dilatação por especialista de retina; o exame da pele; o aconselhamento genético; e o apoio familiar [3].

Calcificação arterial. Os bifosfonatos são o tratamento mais usado. Numa série retrospetiva de 55 crianças, 11 de 17 tratadas sobreviveram além da infância, enquanto 18 de 26 não tratadas morreram na infância [3, 79]. Uma análise emparelhada pelo tempo de início não mostrou benefício significativo quando os bifosfonatos começaram depois do 7.º dia de vida; o benefício de sobrevida limitou-se ao início antes dos 7 dias, incluindo in utero [3, 57]. O tratamento pré-natal desde o 3.º trimestre melhorou a calcificação vascular em relatos de casos, e a calcificação desapareceu entre 2,5 semanas e 2 anos em alguns doentes, sem reaparecer depois da suspensão, mesmo ao fim de 10 anos; a interpretação é confundida pela resolução espontânea [3]. O etidronato é considerado o mais adequado pelo mecanismo, mas deixou de estar disponível nos EUA; o tratamento prolongado causa toxicidade esquelética grave e deve ser monitorizado e suspenso logo que possível [3, 49].

O tiossulfato de sódio intravenoso tem benefício incerto: uma criança tratada com etidronato e tiossulfato não teve redução da calcificação e morreu ao fim de 1 mês, e outra, com um genótipo complexo ENPP1/ABCC6/HBB, melhorou a calcificação e a estenose do tronco celíaco e da mesentérica [3]. Na hipertensão arterial usa-se a terapêutica padrão, e os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou os antagonistas dos recetores da angiotensina II (ARA II) podem ser benéficos, porque a hipertensão resulta provavelmente de estenose da artéria renal; a hipertensão refratária justifica nefrologia pediátrica [3]. Na estenose coronária ou neurovascular grave, o GeneReviews propõe AAS em dose baixa (81 mg/dia) para a profilaxia do enfarte e do AVC, apesar do risco de hemorragia digestiva na forma ABCC6, ao contrário do que recomenda o GeneReviews do PXE [1, 3]. Um transplante cardíaco decorreu sem recorrência em 2 anos, e dois outros doentes estavam bem vários anos depois, segundo os autores [3].

Raquitismo, audição e retina. O raquitismo hipofosfatémico trata-se com calcitriol e suplemento oral de fosfato, ajustados pela fosfatase alcalina, pela PTH e pela calciúria, com ortopedia nas deformidades; o tratamento associa-se a nefrocalcinose medular, e a calciúria deve manter-se abaixo de 4 mg/kg/dia [3]. A surdez trata-se com próteses auditivas, e a NVC com anti-VEGF intravítreo [3]. O burosumab (anticorpo anti-FGF23, autorizado pela FDA para o raquitismo hipofosfatémico ligado ao X (XLH) a partir dos 6 meses e para a osteomalácia induzida por tumor a partir dos 2 anos) foi proposto para o raquitismo da GACI por ENPP1, mas é controverso porque pode agravar a calcificação ao reduzir o PPi: um doente, inicialmente tido como portador de XLH, recebeu-o durante meses sem calcificação vascular, e outro teve agravamento da calcificação ectópica e vascular ao fim de 20 meses [3, 38, 80, 81]. No ARHR2 e nos restantes raquitismos hipofosfatémicos, o burosumab tem indicações próprias, distintas das da GACI.

7.8. Tabela posológica

Tabela 7.1. Fármacos usados no PXE, na GACI e na síndrome PXE-like (todos fora de indicação, exceto onde indicado)

7.9. Situação regulamentar comparada

Tabela 7.2. Situação regulamentar EUA e UE

Fontes: [6, 19–22, 38, 77, 82–85].

A consequência prática é que, na Europa, o ranibizumab pode ser prescrito na NVC do PXE dentro do Resumo das Características do Medicamento (RCM), com a posologia individualizada pela atividade, enquanto o aflibercept, o faricimab e todos os fármacos sistémicos são usados fora de indicação [18, 19, 82]. As fontes consultadas não descrevem o acesso nacional em Portugal e no Brasil.

7.10. Ensaios clínicos

Tabela 7.3. Ensaios e estudos terapêuticos no PXE e na GACI

Os resultados destes estudos não permitem comparações indiretas, porque diferem na população (PXE confirmado ou estrias de qualquer causa), no desfecho (acuidade, espessura, imagem molecular ou TC) e no desenho. O TEMP foi negativo no desfecho primário, e o efeito sobre a calcificação em TC é um desfecho intermédio cuja relação com eventos foi mostrada apenas em coortes observacionais [52, 72]. A redução da NVC no TEMP não resistiu ao ajuste para o desequilíbrio de base [74]. O consenso considera irrealistas ensaios de fase 3 com eventos cardiovasculares maiores como desfecho, dada a taxa de 15 eventos cerebrovasculares por 1000 pessoas-ano [6]. Nos estudos de anti-VEGF, o desfecho primário do ensaio de aflibercept de Bona não foi significativo, e o PIXEL e a coorte portuguesa não têm grupo de controlo [63, 64, 66]. O ensaio ENERGY 3 cumpriu um desfecho bioquímico e falhou o desfecho radiológico do raquitismo, o que mostra que o aumento do PPi não basta como desfecho de eficácia [94].

7.11. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, as novidades foram as seguintes. O consenso REACT-PXE, publicado em janeiro de 2026, estabeleceu os novos critérios diagnósticos (nível de evidência: consenso de peritos) [6]. O estudo de segurança óssea a 5 anos do etidronato (2026) não mostrou toxicidade óssea em adultos com 50 anos ou mais (coorte prospetiva não aleatorizada) [76]. A rigidez arterial associou-se aos eventos cardiovasculares na coorte de Utrecht (coorte prospetiva) [53]. A declaração alemã DOG/RG/BVA sobre o tratamento da NVC por estrias angioides foi publicada em julho de 2026 (declaração de sociedades) [69]. Os primeiros relatos de faricimab em estrias angioides surgiram em 2026 (casos clínicos) [67, 68]. O GeneReviews da GACI foi atualizado em maio de 2026 [3].

No programa INZ-701 (proteína de fusão ENPP1-Fc recombinante, rebatizada BMN 401 depois da aquisição da Inozyme pela BioMarin em 2025), o ensaio de fase 3 ENERGY 3 em 27 crianças de 1 a 12 anos com deficiência de ENPP1, aleatorizadas 2:1 para 2,4 mg/kg/semana por via subcutânea ou terapêutica convencional, aumentou o PPi plasmático de forma significativa até à semana 52, mas não cumpriu o co-primário radiológico RGI-C nem mostrou tendências favoráveis noutros desfechos ósseos ou de crescimento, sem novos sinais de segurança (comunicado de 18 de maio de 2026) [94]. Em 6 de agosto de 2026, a BioMarin anunciou a descontinuação do desenvolvimento do BMN 401 em todas as indicações (relatório financeiro à Securities and Exchange Commission, SEC) [22]. Os registos do ENERGY 3 e do ENERGY 2 (lactentes, n=2) passaram a «terminated», por decisão do promotor não relacionada com a segurança, e o ENABLE (fase 2) foi retirado sem participantes [93, 95, 96]. O ensaio ADAPT (segurança a longo prazo nas deficiências de ENPP1 e ABCC6, 22 participantes; 2,4 mg/kg/semana dos 1 aos 13 anos e 1,8 mg/kg ou 150 mg fixos por semana a partir dos 13 anos) e o ENERGY 1 (lactentes com deficiência de ENPP1 ou ABCC6) estavam ativos sem recrutamento, com conclusão prevista para outubro de 2026 [97, 98]. O ensaio de fase 1/2 em adultos com PXE terminou em 2024 sem publicação de resultados de eficácia [91]. Para o PXE, não existe atualmente um programa ativo de terapêutica enzimática de substituição.

Em investigação pré-clínica, o BL-1118, uma ENPP1-Fc de segunda geração, aumentou o PPi e reduziu a calcificação em ratinhos Abcc6−/− com administração semanal [99]; o INZ-701 tinha prevenido a calcificação ectópica no mesmo modelo [100]. A terapia génica está limitada a estudos in vitro e murinos (transferência viral, read-through, tratamento alelo-específico), e há um projeto com nanocápsulas lipídicas de ARN mensageiro em Angers [6]. O lansoprazol, como inibidor da TNAP, foi estudado num ensaio de fase 4 cruzado em Málaga (n=20; estado desconhecido) [101]. Estão em curso estudos observacionais para recrutamento e seguimento (n=650, 2026–2031), progressão da doença (n=100), degenerescência coroideia e retiniana, fluxo da coriocapilar (CHOPXE) e compostos purinérgicos (Nice, n=45, 2026–2029) [102]. A revisão de 2024 descreve o PROPHECI como de fase III, mas o protocolo publicado e o registo indicam fase II [35, 87].

O PNDS francês descreve as vias em investigação à data (2021). Além do PPi oral, cuja absorção intestinal foi demonstrada em estudos preliminares no ratinho e no ser humano, contrariando a literatura antiga, incluem a ENPP1 recombinante, que no ratinho Enpp1asj aumentou o PPi e reduziu a mineralização e a mortalidade, combinada eventualmente com o aumento da libertação de ATP por tecidos não hepáticos, com o risco teórico de depósitos de pirofosfato de cálcio se o PPi subir em excesso, como nas variantes de ganho de função de ANKH; os inibidores orais da TNAP, que atenuaram o fenótipo do ratinho Abcc6−/−, sem estudo do efeito no osso; e as moléculas de read-through dos codões de terminação prematuros, justificadas por mais de 35% das variantes de ABCC6 introduzirem um codão de terminação prematuro, incluindo o amlexanox, que também inibe o decaimento mediado por mutações sem sentido [13].

Terapia génica. A estratégia proposta é a terapia génica de adição dirigida ao fígado, onde ABCC6 se exprime sobretudo, com o racional de que os heterozigotos têm pouco ou nenhum fenótipo, pelo que uma expressão moderada de um alelo funcional deverá bastar [13]. A única experiência descrita no PNDS é pré-clínica: um ADN complementar de ABCC6 humano num plasmídeo não viral, com promotor da albumina de ratinho e potenciador da α-fetoproteína, administrado numa única injeção na veia da cauda de ratinhos Abcc6−/− de 3 meses, exprimiu de forma transitória a proteína funcional numa média de 13% dos hepatócitos e reduziu a calcificação 3 a 7 dias após uma criolesão cardíaca [13]. Não há estudos em humanos nas fontes consultadas; os riscos a avaliar antes de qualquer ensaio são as reações imunitárias graves e, com vetores integrativos, a oncogénese por mutagénese insercional, e o consenso REACT-PXE de 2026 mantém a terapia génica no estádio in vitro e murino [6, 13].

Chaperones químicos. O 4-fenilbutirato de sódio, autorizado nos distúrbios do ciclo da ureia, corrigiu in vitro e no fígado de ratinho o defeito de tráfego e a localização na membrana basolateral de quatro mutantes de sentido trocado, NM_001171.6:c.3341G>C p.(Arg1114Pro), c.3362C>G p.(Ser1121Trp), c.4041G>C p.(Gln1347His) e c.3940C>T p.(Arg1314Trp), e reduziu a calcificação cardíaca distrófica num modelo humanizado; só foi testado um pequeno número de variantes, em fase pré-clínica [13, 45, 48].

Magnésio. O magnésio melhorou algumas manifestações no ratinho [13]. No ser humano, o ensaio aleatorizado controlado por placebo NCT01525875 (Mount Sinai, 44 doentes, 2012–2015, até 2 anos) usou óxido de magnésio em cápsulas de 800 mg duas vezes por dia na primeira parte (registada como cerca de 1000 mg de magnésio elementar por dia) e 1500 mg por dia na segunda parte [90]. Segundo o PNDS francês, os resultados publicados por Rose e colaboradores em 2019 mostraram uma redução modesta da calcificação das fibras elásticas cutâneas, sem efeito significativo nos sinais oftalmológicos nem na densidade mineral óssea [13, 103]. O mesmo protocolo refere melhorias não significativas com uma dieta suplementada com 1,2 g/dia de magnésio e um seguimento de 1 ano; essa dose e essa duração não correspondem às do ensaio registado, e não há dose de magnésio validada no PXE [13, 90].

7.12. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Agentes e atividades a evitar. Os desportos de contacto e de raquete devem ser desencorajados nos doentes com estrias angioides, pelo risco de traumatismo ocular ou craniano que precipite hemorragia retiniana; quem os pratique deve usar óculos de policarbonato ou capacete com viseira [1]. O programa de educação terapêutica do Centro de Referência de Angers acrescenta: evitar em absoluto traumatismos oculares diretos ou indiretos; desaconselhar o mergulho e a aviação, pelas variações de pressão; evitar transportar cargas pesadas, pelo risco, baixo, de subida da pressão intracraniana e de hemorragia dos neovasos; limitar os esforços de glote fechada quando a doença ocular é grave; propor exame oftalmológico aos familiares; e seguir uma dieta rica em legumes verdes, fruta fresca e peixes gordos, sem tabaco [13]. Não há tratamento preventivo retiniano além destas regras [13]. O AAS e os AINE devem ser evitados sempre que possível no PXE, e o tabaco é fortemente desaconselhado [1]. Na GACI, sem estudos clínicos, deve evitar-se a varfarina se possível, porque a MGP depende da carboxilação dependente da vitamina K e a interferência com o ciclo da vitamina K pode acelerar a mineralização ectópica [3]. O burosumab na GACI é controverso pelos motivos expostos na secção 7.7 [3].

Gravidez e aleitamento. O RCM europeu do ranibizumab recomenda contraceção eficaz durante o tratamento, considera o fármaco potencialmente teratogénico pelo mecanismo de ação, embora a exposição sistémica seja baixa, desaconselha-o na gravidez salvo se o benefício esperado superar o risco e não recomenda o aleitamento durante o seu uso [19]. O etidronato foi estudado com exclusão de grávidas, lactantes e mulheres que desejavam engravidar nos 3 anos seguintes, com contraceção obrigatória [18]. A gestão obstétrica é descrita na secção 8. A cirurgia plástica deve esperar pelo fim das gravidezes [13].

Perioperatório. Na GACI por ENPP1, a radiografia lateral da coluna cervical está indicada antes de intubação ou cirurgia eletiva, pela possibilidade de fusão dos elementos posteriores [3]. No PXE, o PNDS francês recomenda avaliar antes da cirurgia todos os vasos candidatos a ponte, porque o envolvimento da parede distal compromete as pontes, e preferir a veia safena à artéria torácica interna na cirurgia coronária; a cirurgia plástica não é mais problemática do que noutros doentes, desde que se evite tração cutânea excessiva [13]. Aplicam-se ainda a gestão da antiagregação e do risco hemorrágico.

Transição. No PXE, o diagnóstico em suspeitos com menos de 30 anos sem diagnóstico definitivo foi considerado provisório, com reavaliação de cinco em cinco anos, segundo a classificação de Plomp citada por Uitto [33]. O PNDS francês encurta esse intervalo para 3 a 5 anos e, na educação terapêutica, fixa o exame oftalmológico anual antes dos 40 anos e semestral depois dos 40 [13]. Na GACI, os sobreviventes chegam à idade adulta com entesopatia calcificante, dor e rigidez musculoesquelética, osteoartrose e possíveis alterações retinianas de PXE, o que torna necessária a continuidade do seguimento musculoesquelético, mineral e oftalmológico na idade adulta [3].

7.13. Recomendações das diretrizes e divergências

Tabela 7.4. Recomendações das fontes de referência e divergências

Fontes: [1, 3, 6, 35].

A diretriz japonesa de 2017 (versão inglesa de 2022) e a declaração alemã de 2026 não puderam ser incluídas nesta comparação, porque só os resumos ou os metadados estavam acessíveis [34, 69].

O PNDS francês de 2021 é anterior ao consenso REACT-PXE e diverge das outras fontes em vários pontos (Tabela 7.5).

Tabela 7.5. Divergências entre o PNDS francês (2021) e as outras fontes

Fontes: [1, 3, 6, 13, 18, 33, 35, 72, 74].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência no PXE

O PXE é autossómico recessivo, e os pais clinicamente não afetados de um doente são, em regra, heterozigotos obrigatórios [1]. Muito raramente, só um progenitor é portador e o probando tem uma variante herdada e outra de novo [1, 41]. O teste molecular dos pais é recomendado para confirmar a fase trans das variantes e para excluir uma deleção não detetada em casos de homozigotia aparente [1, 6]. Cada irmão de um doente tem, à conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador; a variabilidade intrafamiliar impede prever a gravidade a partir do caso índice [1]. Os irmãos dos pais (tios do probando) têm 50% de probabilidade de serem portadores [1].

Os filhos de um doente são heterozigotos obrigatórios, salvo se o outro progenitor for também afetado ou portador; nessa situação, que é mais provável em populações com alta frequência de portadores ou com consanguinidade, surge a pseudodominância [1, 35]. A frequência de portadores da população determina esse risco: o livro de cardiogenética de referência estima-a em 1/150 a 1/300, e os autores da coorte belga de portadores estimam em cerca de 1% a prevalência de variantes patogénicas de ABCC6 na população geral [40, 104]. Com uma frequência de portadores de 1/150 a 1/300, o risco a priori de um filho de um doente ser afetado é de metade desse valor, ou seja, cerca de 1/300 a 1/600; o teste do parceiro, possível quando as variantes da família estão identificadas, torna o risco mais preciso, embora um resultado negativo num parceiro não elimine totalmente o risco, porque 15%–20% das variantes causais escapam aos métodos atuais [1, 6].

8.2. Riscos de recorrência na GACI

Os pais de uma criança com GACI são tipicamente heterozigotos [3]. Raramente, um progenitor é ele próprio homozigótico, como na família consanguínea em que o pai, com ARHR2, e o filho, com GACI, partilhavam a mesma variante de ENPP1 em homozigotia [3, 32]. Quando só um progenitor é portador, depois de confirmadas a paternidade e a maternidade, deve considerar-se uma variante de novo no probando, que ocorre na GACI a uma taxa baixa mas apreciável segundo os autores, ou um mosaicismo parental pós-zigótico; a homozigotia aparente pode resultar de uma deleção não detetada ou de uma isodissomia uniparental [3]. Os irmãos têm o risco de 25/50/25 e uma variabilidade intrafamiliar marcada, pelo que todos devem ser avaliados, com teste molecular se as variantes forem conhecidas e com imagem se não forem [3]. Até à data, nenhum doente com GACI teve filhos [3]. O teste de ABCC6 e ENPP1 deve ser oferecido aos parceiros de heterozigotos, sobretudo em uniões consanguíneas [3].

8.3. Teste em cascata, portadores e menores

O teste de portadores e o teste em cascata exigem que as variantes da família estejam identificadas [1]. O GeneReviews recomenda esclarecer o estado genético dos irmãos assintomáticos, mais velhos e mais novos, para iniciar cedo a vigilância retiniana: sem diagnóstico molecular, avaliam-se a história e a revisão cardiovascular, o exame retiniano (peau d'orange e estrias são geralmente evidentes na 1.ª ou na 2.ª década) e o exame cutâneo; com variantes conhecidas, faz-se o teste molecular [1]. Este teste em irmãos menores tem um benefício direto, porque condiciona a vigilância oftalmológica, a proteção ocular no desporto e a evicção de AAS e AINE [1]. A segregação nos filhos adultos é também recomendada [6]. O aconselhamento reprodutivo deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou portadores, de preferência antes da gravidez [1]. O PNDS francês recomenda propor aconselhamento genético a todos os doentes adultos e aos seus irmãos [13]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, o armazenamento de ADN permite análises futuras [1, 3].

8.4. Portadores heterozigóticos de ABCC6

O estado de saúde dos portadores é uma questão em aberto, com fontes que divergem. O GeneReviews de 2020 considera os heterozigotos assintomáticos e sem risco de desenvolver a doença [1]. Num isolado genético holandês, 44 heterozigotos para c.3775delT não tinham sinais dermatológicos, histológicos nem oftalmológicos de PXE, embora 32% tivessem doença cardiovascular, num estudo sem grupo de controlo [44]. Os estudos sobre a variante p.(Arg1141Ter) são contraditórios. Num estudo caso-controlo holandês, a variante estava presente em 3,2% de 441 doentes com doença coronária antes dos 50 anos e em 0,8% de 1057 controlos (razão de probabilidades de 4,23; IC 95% 1,76–10,20) [105]. Os portadores com doença coronária prematura não tinham sinais cutâneos nem oculares de PXE [106]. Na Hungria, a variante estava em 1 de 749 dadores saudáveis e em 5 de 361 doentes coronários (razão de probabilidades de 10,5; p=0,016), sem associação com o AVC [107]. No maior estudo, que reuniu quatro coortes dinamarquesas com 66 831 participantes e 13 642 eventos isquémicos, a heterozigotia (frequência de 0,6%) não se associou a cardiopatia isquémica, enfarte, doença cerebrovascular isquémica nem AVC isquémico, nem a alterações dos lípidos, da pressão arterial ou dos marcadores inflamatórios [108].

Os estudos de fenotipagem e as publicações de 2026 apontam noutra direção. Numa coorte belga de 56 heterozigotos para variantes patogénicas, 24% tinham lesões retinianas em cometa, mais de 75% hipercolesterolemia, 33% disfunção diastólica, 26% calcificações de órgãos abdominais e 28% microlitíase testicular, com aterosclerose acelerada dos membros inferiores e calcificação da média; os autores formularam recomendações de rastreio, prevenção e seguimento, cujo texto integral não foi acessível para este artigo [104]. O consenso REACT-PXE atribui aos portadores de variantes provavelmente patogénicas um risco 4 a 5 vezes maior de AVC isquémico do que aos controlos, e descreve lesões retinianas em cometa, calcificações abdominais e testiculares e doença arterial acelerada dos membros inferiores [6]. O GeneReviews da GACI, atualizado em 2026, refere evidência crescente de risco neurovascular, incluindo AVC e alterações da substância branca, em adultos heterozigóticos, com base num estudo italiano sobre doença cerebrovascular em diferentes idades e num estudo japonês que associou variantes patogénicas de ABCC6 a fenótipos hemorrágicos na doença grave de pequenos vasos cerebrais [3, 109, 110]. Uma série de três heterozigotos com litíase renal recorrente sem fatores de risco levou a propor a heterozigotia como fator de risco de litíase, uma hipótese por demonstrar [111]. O PPi plasmático está também reduzido nos portadores [6].

Na prática, o aconselhamento de um portador deve explicar que não desenvolverá PXE, que a associação com doença vascular é sustentada por estudos de fenotipagem e de caso-controlo pequenos mas não pelo maior estudo populacional, e que o consenso REACT-PXE recomenda a deteção de portadores com fins pré-concecionais e clínicos [6, 104, 108].

8.5. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Com as variantes da família identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis no PXE e na GACI [1, 3]. No PXE, uma doença com esperança de vida habitualmente normal e com expressão muito variável, as perspetivas sobre o uso destas técnicas para decisões de interrupção da gravidez diferem entre profissionais e famílias [1]. O PNDS francês, reconhecendo a possibilidade técnica, considera discutível a justificação ética do diagnóstico pré-natal numa doença que só excecionalmente põe a vida em risco e não o recomenda atualmente [13]. Na GACI, com mortalidade de cerca de 55% nos primeiros 6 meses, as calcificações fetais são detetadas sobretudo no 3.º trimestre (por vezes no 2.º), a ecografia seriada é útil porque os achados precoces são atípicos, e o tratamento com bifosfonatos desde o 3.º trimestre melhorou a calcificação em relatos de casos; o benefício de sobrevida dos bifosfonatos limitou-se ao início antes do 7.º dia de vida [3, 57, 79].

8.6. Gravidez e parto no PXE

A maioria das mulheres com PXE tem gravidezes normais, sem aumento acentuado da perda fetal nem de outros desfechos reprodutivos adversos [1]. No inquérito a 407 mulheres, com 795 gestações, a hemorragia gástrica e as complicações retinianas ocorreram em menos de 1%, a hipertensão arterial em 10% e o agravamento cutâneo em 12%; das 101 mulheres que nunca engravidaram, 17% tinham sido aconselhadas pelo médico a não o fazer e 11% referiram medo, e os autores concluíram não haver base para desaconselhar a gravidez [55]. Uma revisão da literatura de 2021 chegou à mesma conclusão [112]. A revisão de 2024 refere um possível ligeiro aumento de abortos do 1.º trimestre, hipertensão arterial em 12% contra 5%–10% nos controlos, nenhuma hemorragia digestiva em 54 gestações numa série sul-africana, fertilidade normal e complicações fetais raras [35].

Recomenda-se o exame da retina durante a gravidez e a observação imediata perante sintomas visuais; o parto vaginal parece seguro para a retina quando não há NVC ativa, e as estrias angioides isoladas não justificam intervenções no parto, sem evidência de necessidade de evitar o esforço expulsivo [1, 35]. O PNDS francês concorda que a cesariana programada não é sistemática, mas limita-a às doentes com risco de hemorragia coroideia durante o esforço expulsivo, e recomenda um fundo de olho no mês anterior ao termo para detetar uma NVC, que deve ser tratada e contraindica os esforços expulsivos; dada a idade habitual da NVC, este risco é baixo na grávida [13]. O mesmo protocolo descreve hemorragias gástricas ou uterinas raras, varizes perineais e estrias abdominais mais frequentes e complicações esporádicas (arritmia, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão arterial, restrição do crescimento fetal e tromboembolismo), além de calcificação placentária e baixo peso ao nascer, sem correlação entre a gravidez e a gravidade cutânea, ocular ou cardiovascular; recomenda uma gestão multidisciplinar atenta à função cardíaca, à pressão arterial, à retina e aos sinais de hemorragia digestiva [13]. A placenta pode mostrar mineralização do estroma e das membranas basais, por vezes antes do diagnóstico materno, mas a calcificação macroscópica maciça (mais de 40%–50% da placenta) só foi descrita em casos isolados e constitui um sinal de alerta [6, 35]. O PPi desce fisiologicamente durante a gravidez, e as multíparas com PXE têm mais calcificação arterial do que as nulíparas e as primíparas da mesma idade [6]. Os filhos de uma mulher afetada são saudáveis, salvo pseudodominância [35].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência do PXE e o que cada número mede

As estimativas de prevalência do PXE divergem porque medem coisas diferentes (Tabela 9.1). O GeneReviews considera que não há dados de prevalência disponíveis [1]. A estimativa mais citada resulta da genotipagem das quatro variantes mais comuns nos doentes holandeses na coorte SMART (7893 doentes de alto risco vascular nos Países Baixos): as frequências de portadores foram de 0,60% para c.3421C>T, 0,17% para c.4182delG, 0,05% para c.3775delT e 0,03% para c.2787+1G>T, e a aplicação do equilíbrio de Hardy-Weinberg deu uma prevalência mínima de 1/56 000 (IC 95% 1/35 000–1/97 000), ou seja, pelo menos 307 doentes nos Países Baixos [12]. Esta é uma prevalência genética estimada, numa coorte de alto risco vascular e não numa amostra populacional, e é provavelmente uma subestimativa porque só inclui cerca de metade das variantes [12]. O livro de cardiogenética de referência arredonda-a para cerca de 1/50 000, com frequência de portadores de 1/150 a 1/300, e a revisão de 2024 adota 1/56 000 e admite que possa ser maior [35, 40]. O consenso REACT-PXE cita 1/40 000 a 1/100 000, e o Orphanet classifica a prevalência pontual europeia em 1–9/100 000, com valor médio de 2,5/100 000, numa ficha que remete para um artigo de genética da GACI e não para um estudo populacional [2, 6]. O PNDS francês estima a prevalência em França entre 1/100 000 e 1/25 000, com cerca de 2000 doentes e dois terços de mulheres, e extrapola cerca de 150 000 doentes no mundo; é uma estimativa de peritos sem método declarado, e o protocolo sublinha a escassez de dados de frequência alélica [13].

Tabela 9.1. Estimativas de prevalência

A prevalência genética da GACI por ENPP1 é uma estimativa à conceção e não uma prevalência de doentes vivos, dada a mortalidade de cerca de 55% nos primeiros 6 meses [3, 38]. A revisão de 2024 cita uma prevalência de GACI de cerca de 1/200 000 gestações [35].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

As variantes comuns diferem entre populações. Na Europa, p.(Arg1141Ter) representa mais de 25% dos alelos dos doentes holandeses e alemães, num haplótipo fundador holandês, e a deleção dos exões 23–29 cerca de 11% dos alelos em populações europeias; nos EUA, esta deleção é a variante predominante [1, 35, 42]. A coorte francesa de Legrand e colaboradores e a grande série internacional de Pfendner e colaboradores descreveram o espetro europeu e norte-americano [41, 113]. No Japão, as variantes mais frequentes são NM_001171.6:c.2542del (publicada como c.2542delG), c.1132C>T e a deleção dos exões 1 a 4, numa coorte de 76 doentes [1, 46]. Na população africânder da África do Sul, p.Arg1339Cys corresponde a cerca de 50% dos alelos, por efeito fundador, e foi também presumido um efeito fundador de p.(Arg1141Ter) [35, 47]. Um isolado genético holandês concentra a variante c.3775delT [44]. A GACI não tem predileção étnica e está descrita em todo o mundo [3]. A razão feminino:masculino de 2:1 no PXE repete-se em todas as coortes [6]. Segundo o PNDS francês, p.(Arg1141Ter) é comum no norte da Europa e na margem norte do Mediterrâneo, menos frequente na América do Norte e ausente numa série de 22 doentes chineses; p.(Gly1321Ser) é frequente na América do Norte e rara na Europa; p.(Arg1138Trp), presente em França e no Canadá francófono, pode ser um marcador de ascendência francesa; p.(Arg518Gln), p.(Glu1400Lys) e p.(Arg1314Trp) estão sobrerrepresentadas nos doentes norte-africanos; e p.(Gln378Ter) e p.(Arg1339Cys) têm frequência semelhante em várias populações, o que sugere eventos mutacionais recorrentes (Tabela 2.1) [13].

Em Portugal, as fontes consultadas incluem um estudo multicêntrico retrospetivo de NVC por estrias angioides em cinco hospitais do Norte, Centro e Lisboa (29 doentes), sem indicação, no resumo, da proporção de doentes com PXE [66]. As fontes consultadas não incluem dados epidemiológicos do Brasil, e esta ausência não demonstra a inexistência de estudos publicados.

9.3. Populações especiais

Crianças. No PXE, as lesões cutâneas cervicais são a apresentação habitual na infância, e os critérios aplicam-se com flexibilidade [6]. A hipoplasia da carótida interna pode apresentar-se com sintomas isquémicos na infância [6]. O PPi em menores de 18 anos está proposto como linha de investigação para deteção precoce [6]. Na GACI, a doença é pediátrica por definição, com o período crítico nos primeiros 6 meses [3].

Mulheres. As mulheres constituem cerca de dois terços dos doentes [6]. O PNDS francês recomenda propor acompanhamento psicológico, sobretudo às mulheres, pelo impacto estético da doença [13]. A gravidez não está contraindicada, e a calcificação arterial mamária e a calcificação placentária maciça são sinais de alerta próprios das mulheres [6, 55].

Idosos. Depois dos 50 anos, os achados retinianos mudam de aspeto, e a calcificação arterial das pernas abranda depois dos 60 anos [6]. Os critérios vasculares perdem especificidade a partir dos 55 anos [6].

Doentes com deficiência visual. A educação terapêutica adaptada a doentes com deficiência visual e os serviços de baixa visão fazem parte da gestão [1, 6].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

O consenso REACT-PXE resultou da Ação COST CA16-115 (2016–2021) e da International Network of Ectopic Calcification (INTEC; https://www.itnintec.com), com reuniões semestrais, e refere a teleconsulta e a teleperícia das Redes Europeias de Referência (ERN) [6]. Os centros de referência europeus nas fontes consultadas são o Centro de Referência francês do CHU de Angers e o Centro de Expertise holandês do UMC Utrecht (UECP) [18, 87]. A ERN-Skin tem um grupo temático de doenças mendelianas do tecido conjuntivo, mas a inclusão explícita do PXE não foi confirmada nas páginas consultadas, e a VASCERN não mostrava o PXE na sua página inicial à data da consulta. A PXE International, fundada nos EUA em 1995 (https://www.pxe.org/), mantém um biobanco e um registo de dados clínicos; Sharon Terry, coautora do GeneReviews, é cofundadora da associação [1, 24]. Para a GACI, a associação de doentes é a GACI Global (gaciglobal.org) [3]. Em França, o PNDS identifica o CHU de Angers como Centro de Referência para o PXE, integrado no centro de referência de doenças raras da pele e das mucosas de origem genética (MAGEC), coordenado pelo Hospital Necker, na filière FIMARAD; o programa de educação terapêutica do centro foi reconhecido pela agência regional de saúde dos Países do Loire [13]. O PNDS serve de referência ao médico assistente no pedido de isenção da taxa moderadora como afeção fora da lista das doenças de longa duração [13]. A associação PXE France, criada em novembro de 1999 por doentes e sediada em Bruz, informa e apoia os doentes e as famílias, defende os seus direitos, divulga a doença junto dos profissionais e apoia a investigação (http://www.pxefrance.org/) [13].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Wakasa e colaboradores descreveram em 2025 um homem japonês seguido durante 25 anos [25]. Em 1998, aos 28 anos, foi internado por angina de esforço com alterações isquémicas no eletrocardiograma; tinha hipertensão arterial desde a adolescência, nunca estudada. A coronariografia mostrou uma estenose grave do segmento médio da artéria circunflexa, tratada com angioplastia com balão simples, sem stent (Figura 1; a legenda da figura indica 1997, uma discrepância interna do artigo). Dois dias depois da intervenção, teve uma hematemese por um vaso gástrico exposto, que exigiu clipagem endoscópica urgente [25].

A pesquisa de uma causa não aterosclerótica de doença arterial identificou placas amareladas no ombro e no braço esquerdos (Figura 2A) e estrias angioides na retina (Figura 3). A biópsia cutânea mostrou degenerescência das fibras elásticas na coloração de Elastica van Gieson e microcalcificação na coloração de von Kossa (Figura 2B e 2C), o que estabeleceu o diagnóstico clínico de PXE. Na avaliação não invasiva, não foram encontradas lesões das artérias renais, intracranianas ou dos membros inferiores [25].

A sequenciação de Sanger dos 31 exões e das junções exão-intrão de ABCC6 identificou a variante sem sentido NM_001171.6:c.595C>T, p.(Gln199Ter), no exão 5, uma variante comum em doentes japoneses, em aparente homozigotia e sem nenhum polimorfismo heterozigótico em todo o gene. Como esse resultado era compatível tanto com homozigotia verdadeira como com heterozigotia composta com uma grande deleção do outro alelo, os autores fizeram um microarray de polimorfismos de nucleótido único (SNP) (CytoScan 750K), que mostrou uma região de 6,8 Mb em 16p13.11, incluindo ABCC6, com perda de heterozigotia sem alteração do número de cópias (Figura 4). Concluíram que o doente tinha a mesma variante em homozigotia, com ambos os alelos da mesma origem cromossómica. Os pais tinham falecido, e não foi possível estudar a segregação; os autores admitem tanto uma isodissomia uniparental segmentar como uma origem num antepassado comum, isto é, um efeito fundador [25].

O tratamento incluiu losartan e diltiazem para a pressão arterial, atorvastatina para o colesterol LDL, mantido à volta de 100 mg/dL, e AAS depois da angioplastia, associado a supressão ácida gástrica [25]. Em 2007 não havia reestenose nem lesões novas, além da oclusão de um pequeno ramo distal da circunflexa. No início de 2018, aos 48 anos, surgiu dispneia de esforço com infradesnivelamento do segmento ST; a coronariografia mostrou estenose ligeira a moderada da descendente anterior, inalterada desde 2007, e a oclusão do ramo distal da circunflexa com circulação colateral de grau 3 de Rentrop a partir da coronária direita; a ventriculografia mostrou contração normal com pressão telediastólica de 23 mmHg, compatível com disfunção diastólica. As carótidas tinham pequenas placas e calcificações dispersas, o ITB manteve-se entre 0,9 e 1,0 e a angio-RM cerebral mostrou irregularidade das carótidas internas e estenose moderada da artéria cerebral média esquerda, estáveis entre 2008 e 2024. A pele e o olho não se alteraram de modo significativo ao longo de 25 anos, e o doente teve litíase ureteral em 2010, com recidiva em 2022 [25].

O caso ilustra vários pontos do artigo. A doença coronária prematura, que o consenso REACT-PXE considera pouco frequente no PXE, foi aqui a forma de apresentação, seguida de uma hemorragia gástrica sob antiagregação, o que corresponde às duas complicações vasculares e hemorrágicas da doença [6, 25]. A homozigotia aparente obrigou a excluir uma deleção e levou ao diagnóstico de uma isodissomia, como recomenda o fluxo de diagnóstico molecular do consenso [6]. A angioplastia coronária e o AAS correspondem à prática cardiológica geral e não a uma recomendação específica para o PXE, que desaconselha o AAS quando evitável; os autores especulam que a estatina prolongada tenha contribuído para a ausência de progressão, sem prova causal [1, 25]. A disfunção diastólica que surgiu ao longo do seguimento remete para a associação descrita em pequenas séries e não confirmada em coortes maiores [6, 40]. A litíase recorrente é compatível com a alta prevalência de litíase descrita em coortes de doentes [35].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico do PXE

A maioria dos doentes com PXE tem uma esperança de vida normal [1]. A principal causa de incapacidade é a perda da visão central por NVC e atrofia macular: as estrias angioides estão presentes em todos os doentes 20 anos após o diagnóstico, a NVC exige tratamento numa idade mediana de 52,8 anos e é frequentemente bilateral, com o olho adelfo tratado numa mediana de 16,8 meses [16, 35]. Na coorte de Bona, os doentes receberam uma mediana de 28 injeções ao longo de cerca de 6 anos, e o resultado visual dependeu da acuidade no início da exsudação [16]. O impacto na qualidade de vida relacionada com a saúde geral é pequeno, mas a função visual e o bem-estar emocional são mais afetados do que pela doença cardiovascular [6].

O prognóstico vascular está quantificado na coorte prospetiva de Utrecht: 21 eventos cardiovasculares por 1000 pessoas-ano, dos quais 71% cerebrovasculares (15 por 1000 pessoas-ano) e uma minoria coronários (4 por 1000 pessoas-ano), num seguimento mediano de 6 anos [6, 52]. O volume de calcificação arterial em TC e a rigidez arterial associam-se ao risco de eventos [52, 53]. A DAP afeta mais de metade dos doentes, mas raramente evolui para isquemia crítica [6]. A hemorragia digestiva atinge 10% a 29% dos doentes ao longo da vida, segundo a fonte [1, 6]. Estes números descrevem doentes seguidos em centros de referência, com tratamento anti-VEGF e prevenção cardiovascular, e não a história natural sem tratamento.

11.2. Prognóstico da GACI

Numa série de 55 crianças, 30 (55%) morreram até aos 6 meses apesar de cuidados intensivos, e apenas uma morreu depois dessa idade; as causas foram enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão arterial persistente e falência multiorgânica [3, 79]. A mortalidade é muito menor em quem sobrevive aos primeiros meses: estão descritos sobreviventes de 21, 22, 25 e 26 anos e vários entre os 30 e os 40 anos, e a doente mais velha com GACI por ENPP1 tinha 62 anos [3]. Os sobreviventes com ENPP1 desenvolvem raquitismo (quase todos aos 14 anos), surdez (75% ao longo da vida), entesopatia calcificante e, em alguns, alterações de PXE na idade adulta [3, 56].

11.3. Vigilância no PXE

A Tabela 11.1 reúne os exames recomendados pelas fontes. O PNDS francês é a única fonte que fixa periodicidades para a avaliação cardiológica e vascular, admitindo que o ritmo ótimo não é conhecido; nas restantes manifestações não oculares, os intervalos são definidos pelo especialista assistente [1, 13].

Tabela 11.1. Vigilância no PXE

11.4. Vigilância na GACI

Tabela 11.2. Vigilância na GACI

12. Resumo e Considerações Finais

O pseudoxantoma elástico é uma doença autossómica recessiva causada por variantes bialélicas em ABCC6, com uma prevalência genética mínima estimada em 1/56 000 nos Países Baixos e predomínio feminino de 2:1 [6, 12]. A perda de função do transportador hepático reduz o efluxo de ATP e, por consequência, o pirofosfato plasmático gerado pela ENPP1, o que permite a calcificação das fibras elásticas da derme, da membrana de Bruch e das artérias [35]. Esta via comum explica o alelismo com a calcificação arterial generalizada da infância, causada por ENPP1 ou ABCC6, e a sobreposição com a síndrome PXE-like por GGCX [3, 6].

Clinicamente, as pápulas cervicais da infância e da adolescência são o sinal mais precoce, a peau d'orange e as estrias angioides surgem nas primeiras décadas, e a neovascularização coroideia, que determina a perda de visão, exige tratamento anti-VEGF por volta dos 50 anos [6, 16]. A calcificação arterial é precoce e progressiva, a doença arterial periférica afeta mais de metade dos doentes e os eventos cardiovasculares, sobretudo cerebrovasculares, ocorrem a uma taxa de 21 por 1000 pessoas-ano; a hemorragia gástrica é a principal complicação digestiva [6, 52]. Os critérios REACT-PXE de 2026 integram a pele, o olho, a calcificação arterial antes dos 55 anos, a genética de quatro genes e o PPi plasmático, e exigem dois critérios major de categorias diferentes para o diagnóstico definitivo [6]. O teste genético tem de considerar os pseudogenes e as deleções, e um resultado incompleto não exclui a doença [1, 6].

Não existe tratamento autorizado para a doença. A NVC trata-se com anti-VEGF intravítreo, dentro da indicação do ranibizumab na União Europeia e fora de indicação nos EUA; a prevenção vascular segue as regras do alto risco cardiovascular, a revascularização da DAP não é recomendada, e o AAS e os AINE devem ser evitados ou associados a proteção gástrica [1, 6, 19, 35]. O etidronato cíclico reduziu a progressão da calcificação em TC num ensaio aleatorizado com desfecho primário negativo e em dados observacionais, sem toxicidade óssea a 5 anos em adultos mais velhos, e aguarda os resultados do TEMP-PREVENT, previstos para 2027 [18, 72, 75, 76]. O desenvolvimento da terapêutica enzimática com ENPP1-Fc foi descontinuado em 2026 depois de um ensaio de fase 3 na deficiência de ENPP1 em que o aumento do PPi não se acompanhou de benefício radiológico [22, 94]. A gravidez não está contraindicada [55]. O risco vascular dos portadores heterozigóticos é a principal questão em aberto para o aconselhamento familiar, com estudos discordantes [6, 104, 108]. Em França, o PNDS de 2021 organiza o circuito no Centro de Referência de Angers, fixa intervalos de vigilância cardiológica e vascular, acrescenta o rastreio sistemático da litíase e descreve a cirurgia plástica e a revascularização periférica [13].

13. Referências Bibliográficas

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