Predisposição Tumoral BAP1, GIST Familiar (KIT e PDGFRA) e Hiperpigmentação Familiar Progressiva (KITLG)

Síndrome de predisposição tumoral associada ao BAP1, tumores do estroma gastrointestinal familiares primários por variantes germinativas de ganho de função em KIT e PDGFRA, e perturbações pigmentares do ligando de KIT

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Âmbito e razão do agrupamento

Este artigo reúne três condições autossómicas dominantes raras que partilham duas características: afetam linhagens que dependem da sinalização do fator de células estaminais (SCF, codificado por KITLG) através do seu recetor KIT, em particular os melanócitos e as células intersticiais de Cajal, e exigem um reconhecimento clínico que, nas duas formas tumorais, orienta uma vigilância dirigida. A síndrome de predisposição tumoral associada ao BAP1 (BAP1-TPDS) é uma síndrome de predisposição ao cancro com espetro cutâneo, ocular, pleuroperitoneal e renal [1, 16]. O tumor do estroma gastrointestinal (GIST) familiar primário resulta de variantes germinativas de ganho de função em KIT ou em PDGFRA e combina GIST multifocais com manifestações pigmentares, mastocitárias e da motilidade digestiva [4]. A hiperpigmentação familiar progressiva com ou sem hipopigmentação (FPHH) é uma perturbação pigmentar do ligando de KIT sem predisposição tumoral conhecida, que entra no diagnóstico diferencial das duas anteriores e do piebaldismo [6, 17].

A BAP1-TPDS, antes descrita sobretudo a propósito do melanoma familiar, é aqui tratada como entidade autónoma. O piebaldismo, doença alélica de KIT por perda de função, a neurofibromatose tipo 1, as síndromes de paraganglioma-feocromocitoma associadas aos genes da succinato desidrogenase (SDHx) e as síndromes de Waardenburg surgem aqui apenas como diagnósticos diferenciais.

1.2. Síndrome de predisposição tumoral BAP1

O BAP1 foi identificado como gene supressor tumoral em 2008 [16]. Em 2011, três grupos descreveram de forma independente a síndrome germinativa. Testa e colaboradores encontraram variantes germinativas de BAP1 em duas famílias com elevada incidência de mesotelioma, com inativação bialélica nos tumores, e observaram que alguns portadores tinham melanoma uveal; em 26 mesoteliomas esporádicos, 2 doentes tinham variante germinativa e ambos tinham tido melanoma uveal [35]. Wiesner e colaboradores descreveram duas famílias com uma nova síndrome autossómica dominante de múltiplos tumores melanocíticos elevados, cor da pele, histologicamente entre nevos epitelioides e proliferações atípicas com traços de melanoma, com perda do alelo selvagem de BAP1 na maioria das lesões [36]. Abdel-Rahman e colaboradores identificaram, em 53 doentes com melanoma uveal e alto risco hereditário, uma variante truncante, c.799C>T p.(Gln267Ter), que segregava com melanoma uveal, adenocarcinoma do pulmão e meningioma [15, 37]. Estes trabalhos estabeleceram a síndrome COMMON, depois designada síndrome de cancro BAP1 e, na nomenclatura atual, BAP1-TPDS [1].

A lesão cutânea característica recebeu várias designações: tumor de Spitz atípico, proliferação melanocítica de tipo melanoma nevoide (NEMMP), tumor intradérmico atípico melanocítico com mutação de BAP1 (MBAIT) e «BAPoma»; a designação recomendada é tumor melanocítico com inativação do BAP1 (BIMT), e a diretriz europeia usa também melanocitoma com inativação do BAP1 (BIM) [1, 16]. Em 2018, Walpole e colaboradores reuniram 181 famílias de todo o mundo (106 publicadas e 75 inéditas), com 140 variantes únicas, e confirmaram o espetro tumoral nuclear [38]. A primeira diretriz europeia, de 2023, resultou de um processo Delphi coordenado pelo projeto britânico CanGene-CanVar com especialistas recrutados através da ERN GENTURIS [16].

1.3. GIST familiar primário

Em 1998, Hirota e colaboradores demonstraram em cinco GIST mutações de c-kit na região entre os domínios transmembranar e tirosina-cinase, que tornavam o recetor constitutivamente ativo sem o ligando e transformavam células Ba/F3; propuseram que os GIST derivam das células intersticiais de Cajal, que dependem da interação SCF–KIT e expressam KIT e CD34 [39]. No mesmo ano, Nishida e colaboradores descreveram uma família japonesa em que 7 indivíduos de 4 gerações tinham múltiplos GIST e uma deleção germinativa de KIT [18, 40]. Seguiram-se famílias com KIT c.1924A>G p.(Lys642Glu) (mãe e filho franceses com múltiplos GIST duodenais e jejunais de baixo grau) e c.1676T>C p.(Val559Ala) (família italiana com manchas hiperpigmentadas e urticária pigmentosa) [15, 18].

A forma associada a PDGFRA tem uma história própria. Uma família belga descrita desde 1981 como «neurofibromatose intestinal», com tumores intestinais benignos, obstipação, mãos grandes e fácies grosseira, revelou em 2006 a variante germinativa PDGFRA c.1664A>G p.(Tyr555Cys); em 2004, Chompret e colaboradores tinham descrito uma família francesa com múltiplos GIST entre os 40 e os 60 anos e mãos grandes, com PDGFRA c.2536G>T p.(Asp846Tyr) [5, 15]. O OMIM designa hoje esta entidade síndrome GIST-plus (OMIM 175510) e lembra que a sigla NF3B não deve confundir-se com a neurofibromatose tipo III de Riccardi [5, 18]. Até 2023 estavam publicadas 49 famílias com variantes germinativas de KIT e 6 com variantes de PDGFRA [25]. O primeiro capítulo do GeneReviews sobre esta entidade foi publicado em 29 de setembro de 2026 e propõe as designações síndrome de GIST familiar associada a KIT e síndrome PDGFRA [4]. A diretriz europeia de 2022 da ESMO, da EURACAN e da ERN GENTURIS para o GIST descreve as famílias com variantes germinativas autossómicas dominantes de KIT ou PDGFRA como extremamente raras, com múltiplos GIST em idade jovem: nas famílias com KIT podem surgir máculas pigmentadas, urticária pigmentosa e hiperplasia difusa das células intersticiais de Cajal na parede digestiva, e nas famílias com PDGFRA pólipos fibroides inflamatórios, múltiplos GIST gástricos e deformidades das mãos [29].

1.4. Hiperpigmentação familiar progressiva

As descrições de hiperpigmentação generalizada hereditária remontam à primeira metade do século XX (Wende e Bauckus em 1919, Scheidt em 1926, Orth em 1929), com relatos sucessivos de famílias com hiperpigmentação difusa iniciada na infância [6]. Em 2009, Wang e colaboradores estudaram uma família chinesa de seis gerações com hiperpigmentação familiar progressiva (FPH), localizaram o locus em 12q21.31–q23.1 e identificaram em KITLG a variante c.107A>G p.(Asn36Ser), cujo produto solúvel aumentava o conteúdo de melanina e a atividade da tirosinase [15, 41]. Em 2011, Amyere e colaboradores definiram a FPHH como entidade com hiperpigmentação difusa progressiva, manchas café-com-leite múltiplas, máculas aparentemente hipopigmentadas e lentigos, distinta da FPH sem hipopigmentação e da síndrome de Legius, e encontraram três variantes de KITLG em quatro de sete famílias ligadas a 12q [17]. O OMIM fundiu a antiga FPH2 na entrada 145250 (FPHH) e mantém em separado a FPH1 (614233), ligada a 19p13 e sem gene identificado [6, 19].

1.5. Classificação e definições

A primeira classificação da OMS das síndromes genéticas de tumores, publicada em 2026, organiza-as em quatro níveis (mecanismo celular, via molecular, síndrome e gene). A síndrome de predisposição a GIST (genes KIT e PDGFRA) pertence à categoria dos recetores de fatores de crescimento e vias relacionadas, a maior da classificação, com 38 síndromes; a BAP1-TPDS é a única síndrome da categoria de regulação proteica [3]. No OMIM, a BAP1-TPDS corresponde à síndrome de predisposição tumoral 1 (TPDS1), numa série que inclui TPDS2 (MBD4), TPDS3 (POT1) e TPDS4 (CHEK2) [2].

Para efeitos deste artigo, a BAP1-TPDS define-se pela presença de uma variante germinativa heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em BAP1 [1]. O GIST familiar primário define-se por um GIST confirmado histologicamente num indivíduo com variante germinativa heterozigótica de ganho de função patogénica ou provavelmente patogénica em KIT ou PDGFRA [4]. A FPHH define-se clinicamente pelo fenótipo pigmentar progressivo de transmissão dominante e, molecularmente, por uma variante heterozigótica de KITLG [6, 17].

1.6. Síndrome de Küry-Isidor

Em 2022, Küry, Isidor e colaboradores descreveram 11 indivíduos não aparentados com uma forma sindrómica de défice intelectual e/ou atraso do desenvolvimento e variantes missense heterozigóticas de novo de BAP1, identificadas por sequenciação do exoma ou do genoma em trio. A série resultou de uma colaboração internacional iniciada pelo consórcio HUGODIMS do oeste de França e facilitada pela plataforma GeneMatcher, com a participação de centros de França, dos Países Baixos, dos Estados Unidos, de Israel e da República Checa; uma das doentes tinha sido incluída antes numa coorte de quadros semelhantes à síndrome de Smith-Magenis [9]. O OMIM criou a entrada 619762 em fevereiro de 2022, com o epónimo dos dois autores correspondentes e a sigla KURIS [8].

A descrição colocou BAP1 no grupo restrito de genes em que variantes germinativas diferentes causam uma perturbação do neurodesenvolvimento ou uma síndrome de predisposição tumoral, à semelhança de SMARCA4, SMARCB1 e SMARCE1, que também participam na remodelação da cromatina [9]. Até à data da revisão de West e colaboradores (2024), nenhum indivíduo ou família tinha sido descrito com as duas síndromes, e as duas listas de variantes não se sobrepunham [30]. Para efeitos deste artigo, a síndrome de Küry-Isidor define-se por uma perturbação do neurodesenvolvimento num indivíduo com uma variante missense heterozigótica de BAP1 classificada como patogénica ou provavelmente patogénica no contexto do fenótipo do neurodesenvolvimento [9, 26].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. BAP1: estrutura e função

O BAP1 (3p21.1) codifica a hidrolase carboxiterminal de ubiquitina BAP1 (BRCA1 associated deubiquitinase 1), uma desubiquitinase nuclear que é a subunidade catalítica do complexo repressor polycomb de desubiquitinação (PR-DUB). O complexo remove a ubiquitina da histona H2A monoubiquitinada na lisina 119 e da proteína HCFC1, o que regula a transcrição, o estado da cromatina, a progressão do ciclo celular e a resposta ao dano no ADN [24]. A proteína integra complexos multiproteicos ligados à cromatina que regulam positiva e negativamente a proliferação, é recrutada para promotores de genes de proliferação e para locais de quebra de dupla cadeia, onde promove a reparação por recombinação homóloga; a fração citoplasmática participa na apoptose [1]. O sinal de localização nuclear situa-se no extremo carboxiterminal, e a translocação para o núcleo exige autodesubiquitinação pelo domínio hidrolase carboxiterminal de ubiquitina (UCH) [42].

2.2. Mecanismo da predisposição associada ao BAP1

O mecanismo é a perda de função. Um alelo patogénico produz haploinsuficiência e os tumores surgem quando o segundo alelo é inativado por um evento somático, com perda completa da atividade supressora; nos BIMT analisados por Wiesner e colaboradores, o alelo normal estava perdido por alterações somáticas diversas e todas as lesões perdiam a proteína nuclear [1]. Este modelo é o da maioria das síndromes hereditárias de predisposição ao cancro, em que a transformação exige inativação bialélica ao nível celular e o segundo evento pode resultar de deleção terminal ou intersticial, recombinação mitótica, perda do segundo alelo por erro mitótico ou mutação pontual [43]. Com uma exceção descrita, todas as variantes patogénicas conhecidas abolem a localização nuclear: as truncantes porque eliminam o sinal carboxiterminal, deixando uma proteína que é degradada no citoplasma; as missense do domínio UCH quando suprimem a atividade de desubiquitinação necessária à translocação [42]. Os estudos em cultura e em ratinhos sugerem maior sensibilidade das células portadoras ao amianto, à radiação ionizante e à luz ultravioleta, mas não há evidência de que exposições habituais a radiação médica aumentem o risco em humanos portadores [42]. Os dados epidemiológicos indicam interação com o amianto, incluindo a tremolite e a erionite de ocorrência natural, na génese do mesotelioma [1].

As variantes somáticas de BAP1 são frequentes nos mesmos tipos tumorais: cerca de 60–70% dos mesoteliomas, 45% dos melanomas uveais, 15% dos carcinomas de células renais e 5% dos melanomas cutâneos, além de colangiocarcinomas e tumores tímicos [16]. No carcinoma renal de células claras, a perda do braço 3p, presente em 91% dos tumores, envolve VHL, PBRM1, BAP1 e SETD2 [44]. No melanoma uveal, a ativação de GNAQ ou GNA11 é quase universal, e as alterações de BAP1, EIF1AX, SF3B1 e dos cromossomas 3, 6 e 8 correlacionam-se com o risco metastático [45]. Um tumor isolado com variante somática de BAP1, sem outros achados, não implica predisposição hereditária [1].

2.3. Espetro de variantes de BAP1

As variantes associadas à BAP1-TPDS são sobretudo de perda de função (sem sentido, desvio de grelha de leitura, local de splicing e deleções). Em 19 de novembro de 2024, o ClinVar registava oito variantes missense patogénicas ou provavelmente patogénicas, sete no domínio UCH, algumas com segregação familiar [1]. Numa compilação de 234 famílias e 510 indivíduos dos Estados Unidos, Europa, Austrália e Ásia, todas as variantes com pontuação CADD igual ou superior a 18 vieram a mostrar-se patogénicas, e a segregação com tumores muito específicos do espetro é forte evidência de patogenicidade [42]. A sequenciação deteta mais de 95% das variantes registadas e a análise de deleções/duplicações menos de 5%; estes valores descrevem a distribuição das variantes conhecidas e não a sensibilidade clínica do teste [1].

Tabela 1. Variantes de BAP1 referidas no artigo (NM_004656.4; NP_004647.1)

2.4. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e doença alélica

Na série de Walpole, as idades medianas de início dos tumores nucleares foram menores nos portadores de variantes nulas do que nos portadores de variantes missense, para o conjunto dos tumores, para o mesotelioma, para o melanoma cutâneo e para o cancro cutâneo não melanoma [38]. Entre probandos com variantes truncantes e missense, as frequências foram de 36% (36/141) e 23% (9/40) para melanoma uveal, 23% (33/141) e 45% (18/40) para melanoma cutâneo, 25% (35/141) e 15% (6/40) para mesotelioma e 6% (8/141) e 10% (4/40) para carcinoma renal [16]. Carbone e colaboradores consideram que os dados atuais não mostram que variantes específicas determinem o tipo ou a agressividade dos tumores [42].

A penetrância parece alta: 88% dos probandos e 82,5% dos familiares portadores descritos tiveram um diagnóstico de cancro. Estes números estão inflacionados pela averiguação, porque em mais de metade das famílias só o probando foi testado e a maioria dos participantes foi recrutada por história familiar marcada [1]. A diretriz europeia refere um risco vitalício de pelo menos um tumor associado de até 85%, e de 20–25% para mesotelioma, melanoma uveal e melanoma cutâneo, sublinhando que estas estimativas estão provavelmente sobrestimadas [16]. Nas famílias averiguadas clinicamente com alelos nulos, Carbone e colaboradores descrevem penetrância próxima de 100% e cerca de um terço de portadores com 2 a 7 cancros [42].

A síndrome de Küry-Isidor (OMIM 619762) é a doença alélica de BAP1: variantes missense heterozigóticas de novo foram descritas em 11 indivíduos com atraso do desenvolvimento e/ou défice intelectual, hipotonia, convulsões, perturbações do comportamento, dismorfia facial, malformações esqueléticas, baixa estatura e anomalias oculares, cardíacas e urinárias. Não foram registados tumores ao diagnóstico, mas o risco oncológico a longo prazo é desconhecido; inversamente, as variantes de perda de função da BAP1-TPDS não se associam a perturbações do neurodesenvolvimento [1]. A base molecular, o espetro de variantes e a interpretação funcional desta doença alélica estão em 2.9, e o quadro clínico em 3.11.

2.5. KIT e PDGFRA: estrutura, função e mecanismo

O KIT codifica o recetor tirosina-cinase de classe III CD117, recetor do SCF. A ligação do SCF desencadeia sinalização pelas vias PI3K-AKT, RAS-MAPK, PLCγ e STAT, que regula a hematopoiese, a manutenção das células estaminais, a gametogénese, o desenvolvimento e a migração dos melanócitos e o desenvolvimento e a função dos mastócitos [47]. O PDGFRA codifica o recetor α do fator de crescimento derivado das plaquetas, homólogo estrutural de KIT, expresso em células mesenquimatosas, incluindo as células intersticiais de Cajal e os telócitos CD34+/PDGFRA+, implicados nos pólipos fibroides inflamatórios [25, 48].

As variantes germinativas do GIST familiar são de ganho de função. As do domínio justamembranar de KIT (exão 11) rompem a autoinibição e promovem dimerização e ativação independentes do ligando; as dos exões 8 e 9 (domínio extracelular) promovem também dimerização independente do ligando; as do domínio cinase alteram a bolsa de ligação do ATP e estabilizam a conformação ativa; as do exão 17 (ansa de ativação) mantêm a conformação ativa sem dimerização [4]. Até 2026, as variantes germinativas familiares de KIT foram descritas nos exões 8, 9, 11, 13 e 17, e as de PDGFRA nos exões 12, 14 e 18 [4]. Como todas são de ganho de função, não se esperam grandes deleções ou duplicações como causa [4]. O mesmo gene KIT produz o fenótipo oposto quando há perda de função ou efeito dominante-negativo: o piebaldismo, primeira doença humana atribuída a KIT [47, 49]. O ClinGen atribui a KIT pontuação de haploinsuficiência 3 e a PDGFRA pontuação 0, coerente com um mecanismo de ativação [47, 48].

2.6. Espetro de variantes e correlações no GIST familiar

Nas 50 famílias com variante germinativa de KIT revistas por Yan e colaboradores, o exão 11 foi o mais frequente (31; 62%), seguido do exão 13 (10; 20%), do exão 17 (5; 10%), do exão 9 (2; 4%) e do exão 8 (1; 2%); nas 6 famílias com PDGFRA, o exão 12 surgiu em 3, o exão 18 em 2 e o exão 14 em 1 [25]. As manifestações não tumorais dependem do domínio afetado (Tabela 2).

Tabela 2. Variantes germinativas de KIT (NM_000222.3) e PDGFRA (NM_006206.6) e correlações fenotípicas

Duas variantes ilustram a necessidade de normalização: p.(Trp557Arg) e p.(Asn655Lys) foram descritas com alterações nucleotídicas diferentes no mesmo codão, ambas confirmadas no VariantValidator como produzindo a mesma substituição, e a descrição c.1733_1735delATG de p.(Asp579del) é reescrita pelo VariantValidator como c.1735_1737del, segundo a regra da posição mais 3' [15, 50, 52]. Na família canadiana com p.(Asn655Lys), a sequenciação do genoma revelou também uma variante truncante de MSR1, c.877C>T p.(Arg293Ter), partilhada em três gerações e considerada candidata a modificador [52].

A penetrância de KIT é alta, com quase todos os portadores a apresentar algum traço; a de PDGFRA é reduzida [4]. Na família de Ricci e colaboradores com PDGFRA p.(Pro653Leu), quatro portadores tinham GIST, pólipos fibroides e/ou tumores fibroides e cinco netos portadores de 4 a 19 anos não tinham tumores; na família de Manley e colaboradores com p.(Asp846Val), só a probanda tinha tumores intestinais, mas todos os portadores tinham fácies grosseira e mãos e pés largos [5]. Numa sexta família com PDGFRA, todas as afetadas eram mulheres operadas a pólipos até aos 50 anos e um portador obrigatório masculino não tinha doença, o que sugere penetrância variável e possivelmente dependente do sexo [48].

2.7. Doenças alélicas de KIT e PDGFRA

As variantes germinativas de perda de função de KIT causam piebaldismo (OMIM 172800) [4, 53]. A mastocitose cutânea consta no OMIM como fenótipo dominante de KIT (OMIM 154800), com apoio GenCC forte a moderado [47]. As variantes somáticas de KIT estão presentes em cerca de 85% dos GIST e surgem na mastocitose sistémica, na leucemia mieloide aguda e nos tumores de células germinativas do testículo [47]. As variantes somáticas de PDGFRA surgem em 5–10% dos GIST e na síndrome hipereosinofílica idiopática resistente ao imatinib; não se conhecem outros fenótipos germinativos de PDGFRA além do GIST familiar [4, 48]. Uma variante encontrada em amostra germinativa não transporta as previsões terapêuticas da literatura somática, e uma variante encontrada no tumor só indica síndrome hereditária se for confirmada na linha germinativa [47, 48].

2.8. KITLG e as perturbações pigmentares

O KITLG (12q21.32) codifica o SCF, ligando de KIT, sob isoformas membranar e solúvel; a sinalização é essencial à sobrevivência e proliferação celulares, à hematopoiese, à gametogénese, ao desenvolvimento dos mastócitos e à melanogénese [13]. Na pele, o KITLG é expresso pelos queratinócitos e liga-se ao KIT dos melanócitos, estimulando a melanogénese [54]. A variante p.(Asn36Ser) mostrou efeito de ganho de função sobre a síntese de melanina, com aumento de 109% do conteúdo de melanina em células A375 e aumento da atividade da tirosinase [41]. As três variantes da série de Amyere e colaboradores situam-se numa folha β conservada envolvida na ativação do recetor [17]. Um caso de 2025 com a variante c.233C>T p.(Ser78Leu) e máculas hipopigmentadas em estrias segundo as linhas de Blaschko mostrou, por PCR digital, perda de heterozigotia neutra em número de cópias no locus KITLG apenas na pele hipopigmentada, o que sugere mosaicismo revertente como mecanismo das máculas claras; as manchas café-com-leite não seguiam Blaschko e sobrepunham-se às estrias [15, 54].

Tabela 3. Variantes de KITLG associadas a hiperpigmentação familiar progressiva (NM_000899.5; NP_000890.1)

O KITLG causa ainda outras perturbações distintas. A surdez autossómica dominante 69 (DFNA69; OMIM 616697) é uma surdez neurossensorial congénita estável, unilateral ou assimétrica, com penetrância reduzida, descrita numa família neerlandesa de cinco gerações e associada à variante truncante c.286_303delinsT p.(Ser96Ter); numa série francesa de 14 doentes de 8 famílias, a perda auditiva foi unilateral, bilateral simétrica ou bilateral assimétrica, com predomínio nas frequências graves, e só 3 doentes tinham alterações pigmentares inespecíficas [13, 56, 57]. A síndrome de Waardenburg tipo 2F (OMIM 619947) associa surdez neurossensorial e alterações pigmentares do cabelo, pele e olhos sem distopia dos cantos, com variantes heterozigóticas como c.310C>G p.(Leu104Val) e casos bialélicos com hipomelanose em «meia e luva», repigmentação progressiva ou hipomelanose generalizada; o OMIM classifica-a como autossómica recessiva, enquanto a literatura descreve também transmissão dominante de variantes heterozigóticas [13, 15, 58]. Os mecanismos diferem: perda de função nas variantes da surdez e efeito dominante-negativo ou de ganho de função na p.(Leu104Val) [13]. Por fim, estudos de associação no genoma identificaram no bloco de 12q22 que contém KITLG a associação mais forte com tumores de células germinativas do testículo (rs995030, razão de probabilidades 2,55; rs1508595, 2,69), uma suscetibilidade de base populacional distinta da FPHH [59].

2.9. Síndrome de Küry-Isidor: variantes, mecanismo e evidência funcional

Na série inicial, as 11 variantes correspondiam a nove alterações distintas, duas delas recorrentes (NM_004656.4:c.271T>C p.(Cys91Arg) e NM_004656.4:c.506A>G p.(His169Arg)); dez localizavam-se no domínio UCH (hidrolase C-terminal da ubiquitina, resíduos 5–233) e oito concentravam-se em três codões (12, 91 e 169). A cisteína 91 é o resíduo catalítico do local ativo, e a histidina 169 integra o mesmo local e interage diretamente com ela. Só NM_004656.4:c.2153G>A p.(Arg718Gln), no sinal de localização nuclear, estava fora do domínio catalítico, e foi a única presente no gnomAD v2.1.1 (um heterozigoto) [9]. No gnomAD, BAP1 é intolerante a variantes de perda de função (pLI 0,99; razão observado/esperado 0,12) e moderadamente intolerante a variantes missense no conjunto do gene (Z 2,64), mas a região que codifica o domínio UCH é menos tolerante a missense do que o resto da proteína [9]. As designações da Tabela 3A foram confirmadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE; a numeração coincide com a do NM_004656.3 usado no artigo original [9, 15].

Tabela 3A. Variantes de BAP1 descritas na síndrome de Küry-Isidor (NM_004656.4; NP_004647.1)

Os estudos funcionais da série inicial usaram células HAP1 sem BAP1, em que o nível de H2AK119ub (histona H2A monoubiquitinada na lisina 119, substrato principal do complexo PR-DUB) duplica, e repuseram a proteína normal ou mutada por via retroviral. As seis variantes testadas eram estáveis e nucleares; quatro (p.Pro12Thr, p.Cys91Arg, p.Cys91Ser e p.His169Arg) não repuseram o nível de H2AK119ub, p.Pro12Ala repôs-no quase totalmente e p.Arg718Gln comportou-se como a proteína normal. Cinco das seis, incluindo p.Pro12Ala, não restabeleceram a expressão de dois genes regulados pelo BAP1 (TMSB4X e S100A11), o que levou os autores a interpretar as variantes do domínio catalítico como de perda de função e a manter p.Arg718Gln como de significado incerto [9]. Nos linfócitos T de dois doentes, a H2A ubiquitinada estava aumentada e acumulava-se o precursor da subunidade β5 do proteassoma, sem alteração da atividade quimotripsina; a imunoprecipitação da cromatina com sequenciação para H3K27ac em células mononucleares do sangue periférico identificou 1492 picos com acetilação diminuída e 1190 com acetilação aumentada, com enriquecimento de cerca de quatro vezes em genes do sistema ubiquitina-proteassoma (razão de probabilidades 4,16) [9]. Os autores ressalvaram que as associações entre os termos de ontologia génica destes picos e o fenótipo são hipóteses derivadas de células sanguíneas [9].

A razão pela qual variantes de perda de função do mesmo gene causam quadros diferentes permanece por esclarecer. Küry e colaboradores propuseram que as variantes missense do local ativo suprimem a atividade de desubiquitinase mas preservam as interações proteicas e a ligação aos complexos (por exemplo, com BARD1 ou BRCA1), com efeitos celulares diferentes dos das variantes truncantes, das variantes de splicing e das deleções da BAP1-TPDS [9]. O complexo PR-DUB liga o BAP1 às proteínas ASXL1, ASXL2 e ASXL3, cujas variantes causam as síndromes de Bohring-Opitz, de Shashi-Pena e de Bainbridge-Ropers, o que situa a síndrome de Küry-Isidor numa família de perturbações do neurodesenvolvimento ligadas à desubiquitinação da histona H2A [9]. O tipo de variante não prevê sempre o fenótipo: algumas variantes missense (NM_004656.4:c.2050C>G p.(Gln684Glu); c.277A>T p.(Thr93Ser), c.277A>G p.(Thr93Ala) e c.277A>C p.(Thr93Pro); p.Trp202Arg e substituições do codão de iniciação p.Met1, nas designações publicadas) foram associadas à BAP1-TPDS, e variantes descritas na síndrome de Küry-Isidor foram encontradas como variantes somáticas em alguns tumores [30].

A edição genómica de saturação (SGE, saturation genome editing) de Waters e colaboradores (2024) mediu o efeito de cerca de 18 000 variantes de BAP1 na sobrevivência de células HAP1 dependentes do gene; o ensaio separou as variantes patogénicas e benignas do ClinVar com sensibilidade superior a 99% e especificidade superior a 98% [26, 60]. Oito das nove variantes missense da série inicial reduziram a abundância celular, e p.Arg718Gln, no último exão, manteve-se inalterada; as variantes truncantes e missense de BAP1 identificadas numa meta-análise de mais de 31 000 famílias com perturbações do desenvolvimento, com fenótipos sobreponíveis, também foram depletadas, o que sugere que a haploinsuficiência contribui para a doença [60]. Na mesma publicação, os portadores de variantes depletadas no UK Biobank tinham concentrações séricas de IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina 1) mais elevadas e maior frequência de cancro; os autores sugeriram explorar o IGF-1 como alvo tanto no cancro como na síndrome de Küry-Isidor, uma hipótese sem estudos clínicos [60].

Numa pré-publicação de maio de 2026, ainda sem revisão por pares, Gupta e colaboradores recalibraram o ensaio de SGE para o contexto do neurodesenvolvimento, usando como controlos patogénicos 17 variantes missense de novo com fenótipo compatível (as nove da série inicial, três da base DECIPHER e oito classificadas no ClinVar para uma condição do neurodesenvolvimento, sem contar duplicados) e como controlos benignos 28 variantes missense benignas ou provavelmente benignas do ClinVar. Catorze das 17 variantes patogénicas e uma das 28 benignas foram funcionalmente anormais, o que correspondeu a uma razão de probabilidades de patogenicidade (OddsPath) de 47,23 para um resultado anormal (critério PS3 com força forte) e de 0,20 para um resultado normal (critério BS3 com força apenas moderada) [26]. As três variantes patogénicas com resultado normal, p.Arg59Gln, p.Arg60Gln e p.Arg718Gln, indicam que algumas variantes podem atuar por mecanismos que o ensaio de sobrevivência celular não deteta, ou que p.Arg718Gln pode não ser causal. A calibração global baseada no ClinVar, dominado por variantes da BAP1-TPDS, sobrevaloriza a evidência de benignidade quando aplicada à síndrome de Küry-Isidor (BS3 forte em vez de moderado) [26].

Na série inicial, os indivíduos 5 a 9 tinham um quadro sindrómico mais grave (défice intelectual grave, baixa estatura acentuada, dismorfia e malformações congénitas) e os outros seis um quadro mais ligeiro, sem correlação genótipo-fenótipo demonstrável [9]. Como todas as variantes surgiram de novo, não há dados de penetrância. Alguns doentes tinham achados genéticos adicionais de significado incerto que podem contribuir para o fenótipo: uma variante truncante de CTNNA1 herdada da mãe no indivíduo 8, variantes bialélicas de NCSTN no indivíduo 9 e uma variante mitocondrial com heteroplasmia de 2% no indivíduo 10 [8, 9].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. BAP1-TPDS: visão geral e problema da averiguação

A BAP1-TPDS associa uma lesão cutânea própria, o BIMT, a um conjunto de cancros que, por ordem decrescente de frequência, inclui melanoma uveal, mesotelioma maligno, melanoma cutâneo, carcinoma de células renais, carcinoma basocelular, meningioma e colangiocarcinoma; os portadores podem ter mais de um cancro primário e as idades de início são em regra inferiores às da população geral [1]. A diretriz europeia considera nucleares (presentes em 10% ou mais dos portadores) o mesotelioma peritoneal e pleural, o melanoma uveal, o melanoma cutâneo, o carcinoma de células renais e o BIM; o meningioma pertence ao espetro mas não ao núcleo, e o carcinoma hepatocelular e o colangiocarcinoma exigem mais evidência [16]. Os números publicados derivam de famílias averiguadas por grupos centrados no melanoma uveal, no mesotelioma ou no melanoma cutâneo, e a comparação entre probandos e familiares portadores, feita por Walpole e colaboradores, é a melhor aproximação disponível à história natural (Tabela 4) [1, 38].

Tabela 4. Tumores da BAP1-TPDS: frequência em probandos e familiares portadores e idade de início

As duas contagens da tabela resultam de leituras diferentes da mesma série: o GeneReviews resume os dados de Walpole por percentagens arredondadas, e a diretriz europeia transcreve as frequências por denominador (141 probandos e 183 não probandos) [1, 16]. Numa revisão de 2016 com 174 portadores, 31% (54/174) tinham melanoma uveal, 22% (39/174) mesotelioma (26 dos 39 pleurais), 13% (23/174) melanoma cutâneo e 10% (18/174) carcinoma renal [16]. Os BIM foram identificados em até 72% dos casos de algumas séries [16].

3.2. Pele: BIMT, melanoma cutâneo e carcinoma basocelular

Os BIMT são pápulas cor da pele a castanho-avermelhadas, cupuliformes a pediculadas, bem delimitadas, com cerca de 5 mm, que surgem progressivamente a partir da segunda década, em número de 5 a mais de 50 por indivíduo [2, 20]. Histologicamente são tumores dérmicos de melanócitos epitelioides com citoplasma anfofílico abundante, nucléolos proeminentes e núcleos vesiculares grandes e pleomórficos, com aspetos entre o nevo de Spitz e o melanoma; têm inativação dos dois alelos de BAP1, perda da coloração nuclear e, em regra, a variante somática BRAF p.Val600Glu [1, 20]. Talvez sejam a manifestação mais comum e a que identifica o probando [1]. Segundo a opinião de peritos europeus, o risco de transformação em melanoma é baixo, semelhante ao dos nevos atípicos [16]; foi publicado em 2026 um caso de melanoma surgido num BIMT numa mulher na quarta década [62].

O melanoma cutâneo foi associado à síndrome em 2011 e é o terceiro cancro mais frequente, com primários múltiplos frequentes e idade mediana de 39 anos (58 na população). A maior agressividade dos melanomas associados ao BAP1 não está demonstrada de forma consistente [1]. Foram descritos melanomas cutâneos em duas crianças de 8 anos portadoras (observações não publicadas) [42]. O carcinoma basocelular foi confirmado como tumor do espetro, frequentemente múltiplo [1].

As alterações ungueais tornaram-se um marcador clínico. Numa coorte prospetiva de centro único com 47 portadores, 87,2% tinham alterações ungueais (leuconíquia, hemorragias em estilha, onicosquízia, hiperqueratose distal) e 83,0% (39/47) achados compatíveis com onicopapiloma, incluindo 87,5% (35/40) dos indivíduos com 30 anos ou mais; o envolvimento de vários dedos (poliodactílico) ocorreu em 97,4% (38/39) [1]. Relatos de 2026 descrevem o diagnóstico da síndrome a partir de onicopapilomas múltiplos, num doente com mesotelioma e alterações nos dez dedos das mãos desde a adolescência e num homem de 62 anos com melanoma coroideu [63–65].

3.3. Olho: melanoma uveal

O melanoma uveal é o cancro mais frequentemente descrito e o de diagnóstico mais precoce, com mediana de 50,5 anos [1]. Dos cerca de 100 casos publicados, o doente mais jovem tinha 15 anos e melanocitose ocular, outro fator de risco (risco vitalício de 1 em 400 na melanocitose oculodérmica) [16]. A prevalência pontual de melanoma uveal nos portadores foi estimada em 2,8% (intervalo de confiança a 95%, IC95%, 0,88–4,81%), contra 0,0061% na população não finlandesa [16]. Os tumores são em regra de classe 2, de alto risco metastático, e a sobrevida média foi de 4,74 anos quando o tumor não expressava BAP1 contra 9,97 anos quando o expressava [1]. Os estudos de doentes com cancro não selecionados mostram frequências de melanoma uveal inferiores às das séries de famílias [1].

3.4. Pleura e peritoneu: mesotelioma maligno

O mesotelioma é o segundo cancro mais frequente (25% dos probandos e 19% dos familiares), com mediana de 55–58 anos contra 68–72 no mesotelioma esporádico [1]. Na população, o mesotelioma pleural representa cerca de 80% dos casos e a relação homem-mulher é de cerca de 5:1 no pleural e 2:1 no peritoneal; nos portadores de BAP1, a relação entre sexos é de 1:1 e a relação pleural-peritoneal aproxima-se de 1:1, muitas vezes sem exposição ou com exposição mínima ao amianto [1, 42]. O mesotelioma peritoneal dos portadores ocorre sobretudo em mulheres [1]. Os tumores pleurais e peritoneais podem ser sincrónicos ou separados por anos, e parecem representar primários distintos sobre um fundo de hiperplasia mesotelial atípica difusa e mesotelioma in situ [42]. Nos Estados Unidos, o portador mais jovem com mesotelioma tinha 28 anos (peritoneal) e o mais velho 84; numa coorte neerlandesa de 72 portadores, 6 tiveram mesotelioma pleural e 2 peritoneal, e entre os familiares não testados houve 5 pleurais e 4 peritoneais (39–71 anos) [42].

Ao contrário do que sucede no melanoma uveal, no melanoma cutâneo e no carcinoma renal, a sobrevida do mesotelioma associado ao BAP1 é mais longa do que na população, sobretudo no pleural [1]. A sobrevida mediana descrita nos portadores é de cerca de 5–7 anos, com 26% vivos 10 ou mais anos depois do diagnóstico, contra 6–24 meses no mesotelioma esporádico; um estudo encontrou 7,9 anos no pleural mas não no peritoneal [42]. Os tumores são em regra epitelioides de baixo grau, com arquitetura trabecular ou tubulopapilar, e parte da diferença de sobrevida pode resultar de antecipação do diagnóstico, porque os nódulos podem permanecer indolentes durante anos [42]. O benefício de sobrevida não se observa nos mesoteliomas com inativação bialélica apenas somática [42]. Muitos portadores com mesotelioma acabam por morrer de outros cancros do espetro, mais agressivos [42].

3.5. Rim: carcinoma de células renais

As variantes germinativas de BAP1 associam-se sobretudo a carcinoma de células claras, mas também a formas papilares e cromófobas; o carcinoma renal surgiu em 10% dos probandos e familiares, com mediana de 47–50 anos contra 64 na população [1]. Foram descritos tumores multifocais e bilaterais, com idades entre 32 e 80 anos, e o início cerca de 10 anos mais cedo do que no esporádico; a perda somática de BAP1 associa-se a comportamento mais agressivo e pior prognóstico em doença localizada e avançada [1, 16]. Num estudo pequeno, seis tumores de dois portadores tinham crescimento mais rápido [16]. No Oxford Desk Reference, o BAP1 aparece entre os genes do carcinoma renal hereditário de histologia variável, associado a mesotelioma, melanoma uveal e melanoma cutâneo [66, 67].

3.6. Sistema nervoso central: meningioma

O meningioma, sobretudo o subtipo rabdoide de alto grau, foi associado à síndrome desde as primeiras descrições, com frequência de 8,5% nos probandos e 2,2% nos familiares [1]. Numa coorte de 237 portadores das universidades de Ohio e Memorial Sloan Kettering (2010–2025), 6,8% (16/237) tiveram meningioma, com idade média de 44,5 anos (17–71); 61,5% (8/13) dos tumores com histologia eram de grau 2 ou 3, 83,3% (5/6) tinham inativação bialélica, 18,8% (3/16) tinham história familiar de meningioma, quatro foram detetados por imagem de vigilância e cinco recidivaram [61]. Um homem de 22 anos com variante truncante c.1153C>T p.(Arg385Ter) e história familiar de meningioma teve um meningioma papilar de grau 3 [15, 68]. A diretriz europeia não alcançou consenso sobre a associação preferencial ao subtipo rabdoide [16].

3.7. Outros tumores e lesões

Os tumores ovarianos dos cordões sexuais e do estroma ganharam evidência em 2026: em 176 mulheres portadoras de duas coortes independentes, 7 (4%) tiveram cancro do ovário, 3 dos quais tumores dos cordões sexuais e do estroma com inativação bialélica, e estes tumores surgiram em 32–73% dos ratinhos Bap1+/− de várias estirpes [69]. Foram também propostos o hamartoma esplénico, observado em dois familiares com a variante p.(Gly128Arg) e perda nuclear de BAP1 em parte das células, e uma neoplasia mesenquimatosa epitelioide vulvovaginal de morfologia «deciduoide», com variante germinativa inativadora em 2 de 4 casos [46, 70]. O cancro da mama, os pólipos e o cancro do cólon, os tumores neuroendócrinos, o adenocarcinoma do pulmão, o cancro da tiroide e o carcinoma da bexiga têm evidência inconsistente; em 1078 cancros da mama do The Cancer Genome Atlas (TCGA) não havia variantes de BAP1, e a diretriz europeia não inclui a mama nem o pulmão no espetro [1, 16].

3.8. GIST familiar primário: manifestações digestivas

Os GIST familiares apresentam-se como os esporádicos, com dor abdominal, hemorragia digestiva, oclusão ou perfuração, mas surgem mais cedo, são multifocais (por vezes mais de 100 tumores) e têm em geral curso indolente [4]. A idade média do GIST nas famílias com KIT é de cerca de 48 anos, com casos desde os 18, contra cerca de 60 anos no GIST esporádico [4, 50]. Na revisão de 112 doentes de 55 famílias, a idade mediana ao diagnóstico foi de 41,5 anos e 77,68% tinham tumores múltiplos ao diagnóstico (Tabela 5) [25].

Tabela 5. Características de 112 doentes com GIST familiar primário (revisão de 55 famílias)

Fonte: [25]. As percentagens referem-se ao total de 112 doentes, salvo indicação.

As variantes de ganho de função de KIT associam-se a hiperplasia das células intersticiais de Cajal, difusa ou nodular, em todo o tubo digestivo, que pode ser apenas microscópica ou visível em endoscopia [4]. O consenso asiático de 2025 considera a hiperplasia difusa destas células, quase sempre presente nos portadores, uma lesão pré-cancerosa [71]. A disfagia, incomum, associa-se a estenose esofágica ou acalasia e foi ligada numa família à hiperplasia das células de Cajal [4]; na família canadiana com KIT p.(Asn655Lys), a mãe da probanda tinha acalasia com esófago dilatado por hipertrofia destas células, obstipação crónica, mais de 50 GIST no intestino delgado e um tumor de 15 cm [52].

Nas famílias com PDGFRA, os GIST são sobretudo gástricos e epitelioides, e associam-se a pólipos fibroides inflamatórios, que podem ter origem nos telócitos, localizam-se no estômago e no intestino delgado e causam dor e invaginação [4]. Na família de Devon, mulheres de três gerações tiveram pólipos fibroides múltiplos e recorrentes (9 ressecados em 11 anos, 7 em 18 e 6 em 6), com invaginação ileal [5]. O consenso asiático nota que a maioria dos tumores mesenquimatosos destes doentes não parece ser GIST [71].

3.9. GIST familiar primário: pele, mastócitos e fenótipo somático

A hiperpigmentação, comum, envolve o pescoço, a face, as axilas, as virilhas e o períneo, surge na infância ou adolescência e progride com o tempo; acompanham-na nevos pigmentados aumentados, lentigos e múltiplas manchas café-com-leite [4]. O consenso asiático descreve pigmentação nas mãos, na região perioral e no períneo [71]. A família italiana com p.(Val559Ala) tinha numerosas máculas castanho-escuras de 1 a 5 mm na face, tronco, extremidades e mucosas [18]. A urticária pigmentosa apresenta-se com máculas ou pápulas castanho-avermelhadas que urticam quando friccionadas (sinal de Darier), e a mastocitose cutânea surge sobretudo como exantema maculopapular monomórfico ou polimórfico [4, 72]. A mastocitose sistémica é mais frequente com variantes do domínio justamembranar (exões 8 ou 11) e manifesta-se por sintomas digestivos, disfagia, dor óssea e muscular, hepatoesplenomegalia, adenopatias, depressão e alterações do humor ou da concentração [4]. Na família canadiana com p.(Asn655Lys), as manifestações incluíam urticária frequente, alergias múltiplas a fármacos, lentigos e mastocitose cutânea confirmada por biópsia [52].

Na síndrome GIST-plus por PDGFRA, algumas famílias têm mãos e pés largos, fácies e pele grosseiras e perda dentária precoce; a probanda de Manley e colaboradores, com centenas de pólipos fibroides e um GIST, usava prótese dentária desde a quarta década [4, 5]. Foram descritos outros cancros em portadores de variantes germinativas de KIT (mama, carcinoma papilar da tiroide), sem atribuição causal estabelecida [25, 50].

3.10. FPHH e hiperpigmentação familiar progressiva

A FPHH caracteriza-se por hiperpigmentação difusa progressiva, de intensidade variável e parcialmente em manchas, com múltiplas manchas café-com-leite, máculas hipopigmentadas dispersas (por vezes maiores, em folha de freixo) e lentigos, que atinge a face, o pescoço, o tronco e os membros e frequentemente as palmas, as plantas e a mucosa oral; o padrão varia desde manchas isoladas sobre pele normal até um aspeto em confetes ou mosqueado [6, 7]. As lesões estão presentes ao nascer ou surgem na primeira infância [6].

As famílias descritas ilustram a variabilidade. Na família Han de seis gerações (21 afetados), a pigmentação iniciou-se ao nascer ou na primeira infância em manchas irregulares que aumentaram em tamanho, número e confluência, rapidamente na infância e mais devagar na adolescência, até atingir conjuntivas, face, pescoço, tronco, membros, lábios, mucosa oral, palmas e plantas; a biópsia mostrava hiperqueratose e aumento da melanina na camada basal [6]. Nas três famílias do sudeste da Alemanha, a hiperpigmentação difusa coexistia com máculas hipopigmentadas pequenas, áreas hipopigmentadas grandes, manchas café-com-leite ocasionais e lentiginose generalizada que incluía mucosas e conjuntivas, sem aumento do número de melanócitos e sem outros sintomas [6]. Na família franco-canadiana de três gerações, com transmissão de pai para filho, o padrão mudou com a idade, de manchas café-com-leite e máculas hipopigmentadas grandes para efélides hiper e hipopigmentadas, sem outros sinais de neurofibromatose tipo 1 [6]. Na família italiana de quatro gerações designada melanosis universalis hereditaria, a pigmentação começou um a dois meses após o nascimento, a partir dos genitais externos [6]. Nenhum afetado da família chinesa teve cancro cutâneo, e não se descreveram manifestações sistémicas [6, 22].

A FPH1, de gene desconhecido, foi descrita numa família Han de Hubei com seis afetados em três gerações: manchas hiperpigmentadas desde os 5 anos nas mãos, fronte, dorso dos pés e tronco, que aumentavam e escureciam com a idade, sem alterações do cabelo, da sudação ou da sensibilidade [19]. A Orphanet descreve na FPH a ausência de máculas hipopigmentadas e de doença sistémica, com envolvimento possível das conjuntivas [22].

3.11. Síndrome de Küry-Isidor: manifestações clínicas

A série inicial incluiu sete raparigas e quatro rapazes avaliados entre 1 ano e 11 meses e 16 anos; os dados provêm de uma única série transversal, sem seguimento até à idade adulta [9]. Todos tinham atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, de gravidade variável, e atraso da fala. O OMIM descreve um atraso global geralmente ligeiro, com marcha atrasada em alguns anos e desenvolvimento intelectual ligeiramente atrasado, limítrofe ou normal: um rapaz de 6 anos com perturbação do espetro do autismo (PEA) tinha um quociente de inteligência de 97 [8]. A marcha autónoma surgiu entre os 15 meses e os 2,5 anos, e dois indivíduos do subgrupo mais grave não andavam na última avaliação [9].

Tabela 5A. Manifestações da síndrome de Küry-Isidor na série inicial (11 indivíduos)

A gravidez de um dos doentes foi complicada por polidrâmnio e higroma quístico [10]. A imagem cerebral, quando realizada, foi normal [8]. A impressão diagnóstica inicial foi síndrome de Cornelia de Lange em dois doentes e síndrome de Smith-Magenis noutro [9]. A revisão de West e colaboradores agrupa as manifestações por sistema (cabeça em 10/11, membros em 7/11, sistema musculoesquelético em 7/11) e sublinha que a incidência real e as implicações a longo prazo ainda não estão estabelecidas [30]. A ausência de tumores entre os 2 e os 16 anos não permite estimar o risco oncológico vitalício, e os autores da série inicial não excluem uma predisposição tumoral [9].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de BAP1-TPDS

Os traços gerais de uma síndrome hereditária de predisposição ao cancro aplicam-se às duas condições tumorais deste artigo: idade de início jovem, vários familiares afetados do mesmo ramo, combinação reconhecível de tumores na família, primários múltiplos no mesmo indivíduo e tipos tumorais raros [43]. Na BAP1-TPDS, a suspeita surge perante dois ou mais tumores confirmados do espetro num indivíduo, ou um tumor e um familiar de primeiro ou segundo grau com tumor confirmado, excluindo as combinações de dois carcinomas basocelulares e/ou melanomas cutâneos, dada a sua frequência populacional; 90% das famílias publicadas cumprem estes critérios [1]. A diretriz europeia acrescenta como situações que justificam considerar o teste: mesotelioma isolado antes dos 60 anos sem exposição ao amianto, melanoma uveal isolado antes dos 40 anos, carcinoma renal de início jovem (em painel alargado), melanoma cutâneo na infância (em painel alargado) e dois ou mais BIM [16]. A diretriz da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) e da EURACAN para o melanoma uveal identifica como sinais o melanoma uveal bilateral, o início antes dos 40 anos e o padrão familiar com dois ou mais tumores do espetro [73].

Na prática dermatológica, os sinais de alerta são as pápulas cor da pele ou rosadas múltiplas de crescimento lento, sobretudo com componente epitelioide e perda de BAP1 na imuno-histoquímica, e os onicopapilomas em vários dedos [1, 65, 74]. Na oncologia torácica, o mesotelioma em idade jovem, sem exposição ao amianto, peritoneal numa mulher ou com história familiar de mesotelioma, melanoma uveal ou carcinoma renal de células claras deve motivar teste germinativo; mais de 50% dos mesoteliomas em doentes com 50 anos ou menos têm variante germinativa [42]. Uma variante patogénica de BAP1 encontrada num tumor do espetro com frequência alélica elevada, em particular no melanoma cutâneo e no carcinoma renal, onde as variantes somáticas são menos frequentes, é outro ponto de entrada [1, 75].

4.2. Quando suspeitar de GIST familiar

O GeneReviews e a revisão de Yan e colaboradores apontam como sinais: GIST diagnosticado aos 45 anos ou antes; GIST multifocal; GIST com história familiar de GIST e/ou melanoma; GIST com hiperpigmentação cutânea, nevos pigmentados, sinais cutâneos ou sistémicos de mastocitose, mãos grandes ou disfagia; anemia ou alterações hemorrágicas; e proliferação difusa das células intersticiais de Cajal na parede digestiva à distância do tumor [4, 25]. No Reino Unido, os serviços genómicos do Serviço Nacional de Saúde (NHS) alargaram o teste germinativo de KIT e de outros genes de predisposição a GIST aos doentes diagnosticados antes dos 50 anos, com mastocitose associada, história familiar de GIST ou cancros associados [50]. Uma variante de KIT ou PDGFRA no tumor, por si só, não prediz uma variante germinativa, porque estas variantes são somáticas em cerca de 85% dos GIST esporádicos [4, 47].

Nos portadores, a hiperpigmentação e a mastocitose podem preceder os GIST em décadas: na família de Brodey e colaboradores, a variante foi identificada num sobrinho estudado por hiperpigmentação progressiva invulgar depois de o pai ter tido um GIST [50]. Em famílias com PDGFRA, dois ou mais pólipos fibroides inflamatórios (incluindo tumores fibrosos) e/ou GIST, lipomas ou mãos grandes devem fazer considerar a síndrome GIST-plus [5].

4.3. Quando suspeitar de FPHH

A FPHH suspeita-se numa criança com hiperpigmentação difusa progressiva desde o nascimento ou a primeira infância, com manchas café-com-leite múltiplas e máculas hipopigmentadas, sem neurofibromas, sem efélides axilares típicas e sem manifestações sistémicas, sobretudo com história familiar dominante [6, 17]. A abordagem geral da hiperpigmentação generalizada considera primeiro a etnia, a exposição solar, a variação normal e as causas endócrinas (doença de Addison, adrenoleucodistrofia, hiperplasia suprarrenal congénita), metabólicas (doença de Wilson, alcaptonúria, hemocromatose) e sindrómicas [76].

4.4. Sinais de urgência

Nos portadores de BAP1, a perda visual, as fotopsias ou uma lesão pigmentada coroideia nova exigem observação por oncologista ocular; dor torácica, tosse, dispneia, derrame pleural, ascite, distensão abdominal ou perda de peso exigem investigação de mesotelioma; dor lombar e hematúria, de carcinoma renal [1]. Nos portadores de KIT ou PDGFRA, a hemorragia digestiva (melenas, anemia grave), a oclusão, a invaginação e a perfuração são as complicações agudas; no caso de Ganesan e colaboradores, um homem de 39 anos apresentou-se com melenas, dispneia e hemoglobina de 3,5 g/dL [4, 51]. A anafilaxia, desencadeada por picadas de himenópteros, fármacos ou procedimentos, é o risco agudo nos portadores com mastocitose [4]. Não existe rastreio neonatal para estas condições.

4.5. Quando suspeitar de síndrome de Küry-Isidor

O fenótipo é inespecífico e não permite o reconhecimento clínico: o diagnóstico surge habitualmente da sequenciação do exoma ou do genoma pedida por atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, sobretudo com atraso da fala, alterações do comportamento, baixa estatura, convulsões e dismorfia ligeira [9, 30]. As impressões clínicas iniciais de síndrome de Cornelia de Lange ou de Smith-Magenis em três doentes da série inicial mostram que o quadro se sobrepõe ao de outras síndromes do neurodesenvolvimento [9]. Na direção inversa, uma variante truncante de BAP1 encontrada numa criança com perturbação do neurodesenvolvimento deve ser tratada como variante da BAP1-TPDS, com aconselhamento e vigilância oncológica da família, mesmo sem tumores [30]. As fontes consultadas não descrevem sinais de urgência próprios; as convulsões seguem a abordagem habitual.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. BAP1-TPDS: critérios e indicações de teste

Não existem critérios clínicos de diagnóstico publicados; o diagnóstico estabelece-se pela identificação de uma variante germinativa heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em BAP1, e uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. As indicações de teste da diretriz europeia, com o grau de consenso Delphi e a força de recomendação adaptada da ERN GENTURIS, constam da Tabela 6 [16].

Tabela 6. Indicações de teste germinativo de BAP1 na diretriz europeia (Lalloo e colaboradores, 2023)

Fonte: [16].

O rendimento do teste depende do contexto (Tabela 7). Os estudos populacionais de doentes com melanoma cutâneo, melanoma uveal, mesotelioma ou carcinoma renal encontram variantes germinativas em menos de 1%, e a diretriz europeia considera baixa (inferior a 3%) a prevalência nos tumores isolados e superior a 10% quando há dois tumores nucleares ou um tumor e história familiar [16]. A diretriz assume que o limiar habitual de teste em vários países europeus ronda os 10% [16].

Tabela 7. Proporção de doentes com variante germinativa de BAP1 por contexto clínico

O GeneReviews e a diretriz europeia divergem no teste a partir do tumor. O GeneReviews recomenda teste germinativo reflexo no melanoma cutâneo com variante de BAP1 no tumor e considera-o no carcinoma renal, dada a menor frequência das variantes somáticas nestes tumores (cerca de 5% e 10–15%, respetivamente) [1, 16]. A diretriz europeia considera inadequado o teste reflexo, pela elevada taxa somática, e exige informação adicional (perda na imuno-histoquímica, idade, história) [16]. O Grupo de Medicina de Precisão da ESMO limita a análise germinativa dirigida a partir do tumor a variantes com frequência alélica superior a 30% (substituições) ou 20% (pequenas inserções ou deleções) e inclui o BAP1 entre os genes de alta acionabilidade, a analisar mesmo fora do tumor associado [75]. No mesotelioma, Carbone e colaboradores recomendam oferecer teste germinativo a todos os doentes; na Universidade de Chicago, 10% (46/439) dos doentes testados tinham um achado acionável [42]. As diretrizes dinamarquesas referem a proposta do Grupo Internacional de Interesse em Mesotelioma (IMIG) de teste e aconselhamento germinativo, sobretudo nos doentes jovens, e um inquérito italiano de 2025 mostrou que só 6,7% dos especialistas o recomendam por rotina, apesar de o acesso ser de 77,8% [77, 78]. No melanoma uveal, entre 69 doentes não relacionados que cumpriam os critérios da National Comprehensive Cancer Network (NCCN), 13% tinham variante patogénica em genes de cancro e 8 dos 10 positivos teriam sido perdidos com o teste isolado de BAP1 [79].

5.2. BAP1: testes, imuno-histoquímica e limites

A sequenciação de BAP1 é o primeiro passo, seguida de análise de deleções/duplicações se negativa; em alternativa, usa-se um painel de predisposição oncológica que inclua BAP1 [1]. Os painéis multigénicos substituíram em grande parte o teste de um gene ou de uma síndrome, porque a aplicação dos critérios clássicos de teste deixaria por identificar até 50% dos portadores de variantes germinativas patogénicas [80]. O painel para carcinoma renal hereditário recomendado pela ESMO inclui BAP1, FH, FLCN, MET, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, PTEN e VHL, com TSC1/2 segundo a história; os critérios de teste no carcinoma renal são diagnóstico aos 46 anos ou antes, tumores bilaterais ou multifocais, um ou mais familiares de primeiro ou segundo grau com carcinoma renal, condição predisponente conhecida ou esgotamento das terapêuticas padrão [44]. O Oxford Desk Reference inclui BAP1 nos painéis do carcinoma renal não sindrómico [66]. Os painéis de melanoma familiar e de carcinoma renal hereditário do PanelApp da Genomics England incluem o gene, e o BAP1 não está na lista do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de achados secundários acionáveis, por incertezas de penetrância e gestão [16].

A imuno-histoquímica da BAP1 no tumor é um teste de triagem: a perda nuclear indica inativação bialélica e justifica estudo germinativo, mas não distingue a origem germinativa da somática; as células com um alelo normal mantêm coloração nuclear, pelo que o teste não identifica portadores [24, 42]. Os BIMT com variantes missense do domínio UCH que preservam a dobragem e a localização nuclear, como c.505C>T p.(His169Tyr) e p.(Gly185Arg) (registada no ClinVar como c.553G>A), mantêm a expressão nuclear apesar da inativação; perante morfologia sugestiva, a coloração preservada não exclui o diagnóstico e deve seguir-se teste molecular [15, 57, 81]. A imuno-histoquímica é também útil na patologia pleural, porque as proliferações mesoteliais benignas retêm sempre a BAP1 nuclear [42, 77].

5.3. GIST familiar: critérios, histologia e testes

Não há critérios clínicos de consenso; o diagnóstico exige GIST confirmado histologicamente e variante germinativa heterozigótica de ganho de função patogénica ou provavelmente patogénica em KIT ou PDGFRA, e uma VUS não estabelece nem exclui o diagnóstico [4]. Na histologia, o CD117 e a anoctamina-1 (DOG1) são os marcadores mais sensíveis e específicos; cerca de 5% dos GIST são CD117-negativos e 5% DOG1-negativos [4, 28]. O CD34 ajuda a distinguir de outros tumores mesenquimatosos, a actina de músculo liso é positiva em 20–30%, e a proteína S-100 e a desmina são em regra negativas; a perda de SDHB ou SDHA indica GIST com deficiência de succinato desidrogenase [4]. A proliferação difusa das células intersticiais de Cajal à distância do tumor sugere origem germinativa [4, 25].

As opções moleculares são um painel multigénico com KIT, PDGFRA e genes do diagnóstico diferencial (NF1, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD) ou a sequenciação do exoma ou do genoma; a maioria das variantes conhecidas é codificante (missense, pequenas deleções ou duplicações in frame) e deteta-se por exoma [4]. A variante germinativa confirma-se em leucócitos ou em tecido normal [71]. Todas as variantes descritas foram detetadas por sequenciação e nenhuma por análise de deleções/duplicações [4]. Se o teste for negativo com suspeita clínica alta, recomenda-se reavaliar, procurar variantes novas ou grandes inserções-deleções que os painéis dirigidos podem falhar, fazer imuno-histoquímica (SDHB) e estudar NF1 e os genes SDHx [4]. A diretriz britânica recomenda a análise molecular de KIT e PDGFRA em todos os GIST e a imuno-histoquímica de SDHB nos GIST sem variantes de KIT/PDGFRA não associados a NF1, e prefere especificar os genes testados à expressão «tipo selvagem» [28]. A análise somática de KIT, PDGFRA e BRAF é essencial para o tratamento [82]. A diretriz ESMO-EURACAN-GENTURIS considera a análise mutacional prática padrão em todos os GIST [II, A], com a exclusão possível dos GIST não retais com menos de 2 cm, que dificilmente serão candidatos a tratamento médico; recomenda a imuno-histoquímica de SDHB nos GIST sem variantes de KIT/PDGFRA, a exclusão de uma neurofibromatose tipo 1 não reconhecida nos GIST quádruplos negativos (KIT, PDGFRA, BRAF e SDH), a fixação em formol tamponado a 4%, porque o fixador de Bouin impede a análise molecular, e a contagem mitótica numa área total de 5 mm² [29].

5.4. FPHH: diagnóstico

O diagnóstico é clínico e confirma-se pela identificação de uma variante heterozigótica de KITLG; não existe teste bioquímico ou funcional, e a penetrância incompleta faz com que familiares portadores possam ter pele normal [13]. A histologia da pele hiperpigmentada mostra aumento da melanina na camada basal, sem aumento do número de melanócitos em algumas famílias e com aumento noutras [6]. Em quatro de sete famílias com ligação a 12q, Amyere e colaboradores encontraram variante de KITLG, pelo que um teste negativo não exclui uma forma ligada ao mesmo locus [6, 17]. Nas máculas hipopigmentadas, o mosaicismo revertente descrito em 2025 implica que o ADN da pele clara pode não conter a variante [54].

5.5. Relatório molecular e variantes de significado incerto

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_004656.4 para BAP1, NM_000222.3 para KIT, NM_006206.6 para PDGFRA, NM_000899.5 para KITLG), a variante em nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade e a classe segundo os critérios do ACMG e da Association for Molecular Pathology (AMP) [1, 4, 15]. Nas famílias com VUS em BAP1, a segregação com tumores muito específicos do espetro, a localização no domínio UCH e os estudos funcionais ajudam a reclassificar; a vigilância dermatológica e oftalmológica de familiares de primeiro grau enquanto se aguarda o resultado funcional pode decidir-se em reunião multidisciplinar [16, 42]. Um dos autores do GeneReviews do GIST familiar disponibiliza-se para rever VUS de KIT e PDGFRA [4].

5.6. Algoritmo prático

Tabela 8. Algoritmo de avaliação

Fontes: [1, 4, 16, 17, 25].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Uma vez identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação nas três condições; a altura ideal para discutir o risco e estas opções é antes da gravidez [1, 4, 50].

5.8. Síndrome de Küry-Isidor: diagnóstico molecular e interpretação

Não existem critérios clínicos. O diagnóstico assenta na identificação de uma variante missense heterozigótica de BAP1, idealmente por sequenciação do exoma ou do genoma em trio, que confirma a ocorrência de novo (critério PS2 da classificação ACMG/AMP) [9, 26]. Os painéis de predisposição oncológica não são o teste indicado para este fenótipo, e a imuno-histoquímica do BAP1 em tecido tumoral não tem aplicação. O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão (NM_004656.4), a designação HGVS, a zigosidade, a origem (de novo ou herdada) e a classe, explicitando a condição a que a classificação se refere, porque a mesma variante pode ser avaliada para a BAP1-TPDS ou para a síndrome de Küry-Isidor [26].

Na interpretação, pesam a localização no domínio UCH, a ausência nas bases populacionais, a ocorrência de novo com fenótipo compatível e a evidência funcional. Os dados da SGE dão evidência PS3 forte para um resultado anormal quando calibrados com controlos da síndrome de Küry-Isidor, mas um resultado normal só justifica BS3 moderado, porque três variantes patogénicas do conjunto de controlo foram normais no ensaio [26]. No participante da UDN (Rede de Doenças Não Diagnosticadas dos Estados Unidos) com c.687C>A p.(Asn229Lys), a combinação de PS2 moderado, PS4 de suporte (dois indivíduos adicionais), PM2 de suporte e PS3 forte reclassificou a variante de significado incerto para provavelmente patogénica [26]. Uma variante missense encontrada num teste oncológico de um adulto sem perturbação do neurodesenvolvimento deve ser classificada no contexto da BAP1-TPDS; uma variante truncante ou uma deleção do gene numa criança com perturbação do neurodesenvolvimento obriga a considerar a BAP1-TPDS e a procurar outra causa para o fenótipo [1, 30]. Não foi descrito mosaicismo, e o risco de recorrência e as opções reprodutivas tratam-se em 8.5.

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial organiza-se por eixo clínico: os tumores do espetro BAP1 (melanoma uveal, mesotelioma, melanoma cutâneo, carcinoma renal), os GIST hereditários e as perturbações pigmentares com manchas café-com-leite, lentigos ou hipopigmentação. Nenhum gene além de BAP1 se associa à combinação de melanoma uveal, mesotelioma, melanoma cutâneo e carcinoma renal [1].

Tabela 9. Diagnóstico diferencial

No eixo do melanoma uveal, cerca de 2–5% dos casos são familiares, sobretudo por BAP1 e menos por MBD4, e também ocorrem na melanocitose oculodérmica, na síndrome de nevos atípicos e melanoma familiar, na neurofibromatose tipo 1 e na síndrome de Li-Fraumeni [73]. Numa série de 2026 de doentes de alto risco, os painéis multigénicos encontraram variantes em BAP1, BRCA1, BRCA2, MBD4, MUTYH, POT1 e XRCC2, o que favorece o painel em vez do teste isolado de BAP1 [79]. No mesotelioma, além de BAP1, só o CDKN2A manteve significado após correção de Bonferroni numa série de Panou e colaboradores [1].

No eixo dos GIST, as formas sem variantes de KIT ou PDGFRA representam 10–15% e incluem sobretudo os GIST com deficiência de SDH, além de NF1 e BRAF [71, 92]. Os GIST com deficiência de SDH são quase sempre gástricos e epitelioides, com crescimento multinodular ou plexiforme na muscular própria, invasão linfovascular e metástases ganglionares frequentes, e surgem muitas vezes na infância ou adolescência; a síndrome de Carney-Stratakis afeta ambos os sexos, enquanto a tríade de Carney predomina nas mulheres e raramente apresenta os três componentes [71]. A diretriz ESMO-EURACAN-GENTURIS situa o início da tríade de Carney (hipermetilação de SDHC; GIST gástricos multifocais, paraganglioma e condromas pulmonares, por vezes em idades diferentes) na adolescência, com predomínio feminino, e o da síndrome de Carney-Stratakis (variante germinativa de SDHA, SDHB, SDHC ou SDHD; díade de GIST gástrico multifocal e paraganglioma) entre o fim da adolescência e a quarta década, sem predomínio de sexo e com potencial de metástases ganglionares; o GIST pediátrico forma um subgrupo distinto, com predomínio feminino, ausência de variantes de KIT/PDGFRA, alterações dos genes SDH, localização gástrica multicêntrica e metástases ganglionares possíveis [29]. Os GIST da neurofibromatose tipo 1 são múltiplos, predominam no duodeno e no intestino delgado e acompanham-se de hiperplasia das células de Cajal dispersa, não difusa [29, 71]. A presença de hiperpigmentação, mastocitose, disfagia ou mãos largas distingue o GIST familiar primário destas formas [4, 5]. Uma família com GIST por PDGFRA exão 12 e um familiar com GIST sem variante identificada mostra que as formas podem coexistir na mesma família [84].

No eixo pigmentar, a FPHH diferencia-se da FPH pela presença de máculas hipopigmentadas; da síndrome de Legius pela hiperpigmentação difusa progressiva; e da neurofibromatose tipo 1 pela ausência de neurofibromas e de outros critérios [6, 17]. A hiperpigmentação do GIST familiar por KIT distribui-se sobretudo pelo pescoço, face, axilas, virilhas e períneo e associa-se a GIST e mastocitose, ao passo que a da FPHH é difusa e não se acompanha de tumores [4, 7]. A hipopigmentação congénita estável e bem delimitada, com madeixa branca, aponta para o piebaldismo, o fenótipo de perda de função de KIT [53]. As estrias e os remoinhos segundo as linhas de Blaschko, como as estrias hipopigmentadas do caso de FPHH com mosaicismo revertente, obrigam a considerar a hipomelanose de Ito, em que cerca de 60% dos casos publicados têm mosaicismo cromossómico, com convulsões e atraso do desenvolvimento frequentes, e a incontinência pigmentar, ligada ao X e dominante (IKBKG/NEMO), cujas fases vesiculosa, verrucosa, hiperpigmentada linear e atrófica se acompanham de alterações dentárias (80%), distrofia ungueal (40%) e alterações oculares (30%) [54, 87].

No eixo do neurodesenvolvimento, a síndrome de Küry-Isidor distingue-se das outras perturbações sindrómicas sobretudo pelo resultado molecular, porque a dismorfia é inespecífica. As síndromes de Bohring-Opitz, de Shashi-Pena e de Bainbridge-Ropers afetam parceiros do BAP1 no complexo PR-DUB; a síndrome de Bohring-Opitz tem um quadro mais grave, com trigonocefalia, nevo flâmeo e a postura característica dos membros superiores [9, 88]. A síndrome de Cornelia de Lange e a síndrome de Smith-Magenis foram as impressões iniciais em três doentes da série inicial; a primeira distingue-se pelo atraso de crescimento pré-natal, pela sinófris e pelas anomalias dos membros, e a segunda pela deleção 17p11.2 ou pela variante de RAI1, pelas alterações do sono e pelos comportamentos autolesivos [9, 89, 90]. A síndrome de Coffin-Siris, causada por genes do complexo SWI/SNF que também incluem genes de predisposição tumoral, partilha a fácies grosseira e a hipertricose, mas tem hipoplasia característica do quinto dedo [9, 91].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Nenhuma das três condições tem tratamento dirigido à causa germinativa. Na BAP1-TPDS, a gestão consiste em prevenção primária, vigilância e tratamento de cada tumor segundo a prática corrente, com ajustes específicos para o melanoma uveal e o mesotelioma [1, 16]. No GIST familiar primário, os inibidores de tirosina-cinase (ITC) atuam sobre a mesma proteína mutada e funcionam como terapêutica dirigida dos tumores estabelecidos, escolhida segundo o genótipo, mas não estão recomendados em portadores assintomáticos [4]. Na FPHH, as fontes consultadas não descrevem tratamento. Os cuidados devem concentrar-se em centros com experiência e equipas multidisciplinares; as diretrizes de GIST pedem tratamento em centros especializados [28].

7.2. BAP1-TPDS: prevenção primária e exposições

O GeneReviews recomenda evitar a soldadura por arco elétrico, associada a maior risco de melanoma uveal; usar óculos de sol com proteção UVA e UVB, que reduzem o risco de cancro palpebral, embora faltem dados de benefício no melanoma uveal; evitar o amianto, incluindo a tremolite e a erionite de ocorrência natural, e o tabaco; e limitar a exposição solar, com protetor solar, vestuário protetor e exames dermatológicos regulares [1]. O grupo nuclear da diretriz europeia acrescenta evitar profissões com exposição ao amianto, estar atento à exposição residencial durante obras de renovação, não fumar e limitar a radiação ultravioleta [16]. O GeneReviews desaconselha radiografias e tomografias computorizadas (TC) torácicas de rotina [1]. Carbone e colaboradores não encontram evidência de que a TC anual aumente o risco de cancro nos portadores (exposição de cerca de 1,1 rem por ano), mas recomendam, por prudência, preferir a ressonância magnética (RM) e a ecografia, sobretudo em crianças, fora de ensaios clínicos, reservando a TC e a tomografia por emissão de positrões para o diagnóstico e o estadiamento [42].

7.3. BAP1-TPDS: tratamento dos tumores

BIMT, melanoma cutâneo e carcinoma basocelular. A excisão dos BIMT é debatida. A estratégia australiana sugeria a biópsia excisional, sem a tornar universal para lesões estáveis e assintomáticas; a diretriz europeia reserva a excisão para lesões suspeitas (em crescimento ou alteração) ou com dúvida diagnóstica, uma vez que a excisão preventiva de todas as lesões não é exequível e o benefício não está demonstrado [1, 16]. O melanoma cutâneo e o carcinoma basocelular tratam-se segundo as diretrizes correntes [1].

Melanoma uveal. O melanoma uveal dos portadores deve ser tratado como os tumores mais agressivos (classe 2 por perfil de expressão génica, monossomia 3), dada a maior agressividade descrita [1]. A diretriz ESMO-EURACAN de 2026 recomenda, se houver material suficiente, o estudo molecular do primário (número de cópias dos cromossomas 3, 6 e 8, perfil de expressão génica, estado de BAP1, SF3B1 e EIF1AX, imuno-histoquímica de BAP1 e PRAME) [III, B], a tipagem de HLA-A*02:01 obrigatória na doença metastática [I, A] e a vigilância adaptada ao risco em centros de referência [III, A] [73]. Na doença metastática HLA-A*02:01-positiva, o tebentafusp, molécula biespecífica que liga um recetor de linfócitos T dirigido à glicoproteína 100 ao CD3, prolongou a sobrevida global num ensaio de fase III com 378 doentes não tratados (razão de riscos 0,51; mediana de 21,7 contra 16,9 meses), sem melhoria da sobrevida livre de progressão; foi o primeiro tratamento sistémico com benefício de sobrevida nesta doença [73]. Os inibidores de PD-1 isolados têm taxas de resposta inferiores a 5% [73]. A escolha terapêutica do melanoma uveal metastático não depende do estado germinativo de BAP1 nas fontes consultadas.

Mesotelioma. O tratamento deve ser conduzido por um oncologista familiarizado com o mesotelioma associado ao BAP1 [1]. Os portadores com variante germinativa têm melhor sobrevida após quimioterapia com platina [1, 77]. Os mesoteliomas com deficiência de BAP1 mostraram sensibilidade a inibidores da PARP, ácido zoledrónico e tazemetostat em estudos não específicos da síndrome [1]. Carbone e colaboradores relatam, porém, que num ensaio de fase II com olaparib os doentes com variante germinativa de BAP1 não tiveram respostas objetivas e tiveram sobrevida livre de progressão e sobrevida global significativamente menores do que os doentes sem variante germinativa, e concluem que os portadores não devem receber inibidores da PARP fora de ensaios clínicos [42]. No ensaio MiST1, a inibição da PARP mostrou atividade no mesotelioma recidivado sem selecionar os tumores com deficiência de BAP1 [42]. No ensaio de fase II do inibidor de EZH2 tazemetostat (NCT02860286; 70 doentes com BAP1 inativado), a taxa de controlo da doença foi de 54% às 12 semanas e 33% às 24, com sobrevida livre de progressão mediana de 18 semanas e sobrevida global mediana de 36 semanas, segundo resultados preliminares comunicados em 2020 [42, 93]. Num estudo de durvalumab com platina e pemetrexedo em 55 doentes com mesotelioma pleural irressecável, os tumores com BAP1 mutado tinham mais infiltração por linfócitos T CD8+, e os doentes com variantes germinativas em genes de predisposição tiveram sobrevida livre de progressão e global mais longas [42].

A decisão terapêutica no mesotelioma dos portadores é difícil, porque alguns tumores permanecem indolentes durante anos sem tratamento e outros crescem mas respondem à terapêutica; não há biomarcadores que identifiquem quem beneficia de tratamento imediato [42]. A cirurgia citorredutora com quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) tem complicações major em cerca de 40% dos doentes, internamento mediano de 12 dias e mortalidade a 60 dias até 6%; a pleurectomia-decorticação tem risco de morte de 1–2% e morbilidade de 20% [42]. A diretriz da American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2025 para o mesotelioma pleural inclui recomendações sobre citorredução, imunoterapia, quimioterapia, patologia e teste germinativo [94].

Carcinoma renal, meningioma e outros tumores. O carcinoma renal, os meningiomas (em regra de grau mais alto ou atípicos), o carcinoma hepatocelular e os tumores ovarianos dos cordões sexuais tratam-se segundo as diretrizes correntes [1]. No rim, o Oxford Desk Reference descreve como regra geral, nas síndromes de carcinoma renal hereditário, a vigilância de tumores pequenos e a cirurgia poupadora de nefrónios quando atingem 3 cm (VHL, Birt-Hogg-Dubé), mas não estabelece um limiar específico para o BAP1; a diretriz europeia lembra que a perda de BAP1 se associa a tumores mais agressivos [16, 66]. Um relato de 2026 descreveu regressão radiológica excecional de meningiomas cranianos multifocais numa doente com BAP1-TPDS tratada com bloqueio duplo de pontos de controlo imunitário por melanoma uveal metastático; trata-se de uma observação isolada [95].

7.4. GIST familiar: avaliação inicial e cirurgia

A avaliação inicial proposta pelo GeneReviews inclui exame abdominal, TC ou RM abdominopélvica com contraste e endoscopia digestiva alta com ecoendoscopia para caracterizar a multifocalidade, com biópsia das lesões suspeitas e análise somática de KIT e PDGFRA, a partir dos 18 anos ou mais cedo conforme a idade mais precoce de GIST na família; exame da pele com consulta de dermatologia; avaliação clínica de mastocitose sistémica, com triptase sérica e biópsia da medula óssea conforme a clínica; avaliação de disfagia com trânsito baritado e manometria esofágica; avaliação dentária na síndrome GIST-plus; e aconselhamento genético [4].

O tratamento do GIST localizado é a excisão completa com margem livre (R0, em geral 1 mm ou mais), sem linfadenectomia dos gânglios clinicamente negativos [IIIA], por equipa multidisciplinar em centro especializado [IVB] [28]. No GIST familiar, a multifocalidade impede muitas vezes a ressecção R0, e o surgimento de novos tumores ao longo da vida torna incerto o benefício da ressecção de tumores pequenos de baixo grau [25, 50]. Bachet e colaboradores propuseram cirurgia nas complicações agudas, nos GIST com 5 cm ou mais, nos tumores sintomáticos ou nos que crescem sob imatinib [25]. O algoritmo de Brodey e colaboradores estratifica a gestão pelo risco segundo a classificação NIH modificada: os tumores de alto risco recebem em geral ITC e cirurgia das lesões sintomáticas, e os de risco baixo ou moderado podem ser geridos com cirurgia das lesões sintomáticas ou vigilância [50]. O GeneReviews e Kwak e colaboradores não recomendam cirurgia profilática em portadores assintomáticos [4]. Os pólipos fibroides inflamatórios tratam-se por polipectomia endoscópica para prevenir sintomas e complicações [4].

A diretriz ESMO-EURACAN-GENTURIS, escrita para o GIST esporádico, dá a abordagem dos nódulos pequenos que os portadores acumulam. Nos nódulos submucosos esofagogástricos ou duodenais com menos de 2 cm, o padrão é a ecoendoscopia [IV, C]; se a biópsia confirmar GIST, faz-se a ressecção, salvo morbilidade major previsível (junção esofagogástrica, face medial da segunda porção do duodeno), e a excisão endoscópica completa sem rotura é uma alternativa aceitável; o doente pode optar por vigilância ativa conforme a localização, a idade, a esperança de vida e as comorbilidades, com uma primeira reavaliação aos 3 meses e intervalos crescentes se não houver crescimento [IV, C] [29]. Os nódulos retais, qualquer que seja o tamanho, e os tumores com 2 cm ou mais requerem biópsia ou excisão [IV, C] [29]. A cirurgia do GIST localizado é a excisão completa sem dissecção de gânglios clinicamente negativos [III, A]; a via laparoscópica deve seguir os princípios da cirurgia oncológica [III, A] e é desaconselhada nos tumores grandes, pelo risco de rotura; nos GIST de baixo risco em localizações desfavoráveis pode aceitar-se, com o doente, uma margem R1 [IV, B], e uma excisão R1 já feita não obriga a reexcisão [29]. A aplicação destes limiares a portadores com dezenas de tumores não foi estudada, e a gestão individual cabe a equipas com experiência em GIST familiar [4, 50].

7.5. GIST familiar: inibidores de tirosina-cinase

Os GIST familiares têm sensibilidade aos ITC semelhante à dos GIST esporádicos com a mesma variante no tumor [4, 25]. A escolha segue as diretrizes do GIST esporádico segundo o genótipo, com o imatinib em primeira linha salvo variante resistente conhecida, seguido de sunitinib e regorafenib, e o avapritinib e o ripretinib em caso de resistência [50]. A Tabela 10 resume as doses das diretrizes e compara-as com os rótulos.

Tabela 10. Inibidores de tirosina-cinase no GIST: dose da diretriz e comparação com os rótulos

Todas as doses da Tabela 10 são de adultos, porque as indicações no GIST dos rótulos americanos e europeus se limitam a doentes adultos; o rótulo americano do imatinib não estabelece segurança e eficácia no GIST pediátrico, e o do avapritinib não tem dados pediátricos [96, 98, 100, 102, 104]. A dose máxima do imatinib no GIST é de 800 mg/dia, administrada como 400 mg duas vezes por dia; nos restantes inibidores, os rótulos americanos fixam como máximo a dose recomendada e preveem apenas reduções: avapritinib 300 mg/dia; sunitinib 50 mg/dia no esquema 4/2, com reduções para 37,5 e 25 mg/dia; regorafenib 160 mg/dia, com reduções de 40 mg até 80 mg/dia; ripretinib 150 mg/dia, com redução para 100 mg/dia e suspensão definitiva se esta não for tolerada [29, 96, 98, 100, 102, 104]. As doses do GeneReviews para o GIST familiar coincidem com as das diretrizes (imatinib 400 mg/dia; avapritinib 300 mg/dia) [4]. A dose de 800 mg/dia de imatinib no GIST avançado com KIT exão 9 é recomendada pelas diretrizes britânica, europeia (ESMO-EURACAN-GENTURIS) e americana, mas não consta como dose inicial no RCM europeu, que apenas refere informação limitada sobre o aumento de dose na progressão, e não está aprovada pelo National Institute for Health and Care Excellence (NICE); a própria diretriz europeia reconhece que restrições regulamentares podem limitar o uso adjuvante desta dose, que não tem suporte em evidência prospetiva [28, 29, 92, 97]. O avapritinib tem uma indicação europeia restrita à mutação D842V, mais estreita do que a americana (qualquer mutação do exão 18 de PDGFRA) [98, 99].

A resposta varia com o genótipo germinativo. No KIT exão 11, a resposta ao imatinib é excelente [4]. Na família de Farag e colaboradores com p.(Trp557Arg), houve regressão rápida e estabilidade durante 7 anos; num caso com a mesma variante, a sobrevida livre de progressão foi de 12 anos, com recidiva um ano depois de parar e nova resposta após reinício [50]. Com p.(Asp579del), descreveram-se sobrevida livre de progressão de 9 meses, doença estável e resposta parcial mantida aos 12 meses [50]. No exão 13, p.(Lys642Glu) associa-se a bom controlo, embora nas três famílias de Bachet e colaboradores os dois doentes metastáticos tratados tenham tido apenas estabilização e um doente tenha morrido por progressão depois de suspender o imatinib por toxicidade [50]. Na família canadiana com p.(Asn655Lys), a probanda e a mãe desenvolveram às 8 semanas de imatinib um exantema maculopapular grave (grau 3 dos Common Terminology Criteria for Adverse Events), com dermatite liquenoide e infiltrado linfoeosinofílico, edema e parestesias, que resolveu com suspensão e corticosteroides; a resposta tumoral foi de doença estável [52]. Um doente com p.(Asn655Lys) tratado com sunitinib em segunda linha manteve estabilidade durante 15 meses [50]. No exão 17, a sensibilidade ao imatinib pode ser menor, e pode considerar-se o sunitinib [4]. Foi descrita uma variante germinativa do exão 18 de KIT, c.2485G>C p.(Ala829Pro), com resistência primária ao imatinib [15, 25]. Nos portadores de PDGFRA não D842V, a maioria dos tumores é sensível ao imatinib; o D842V somático confere resistência (nenhuma resposta em 31 doentes avaliáveis; sobrevida livre de progressão mediana de 2,8 meses contra 28,5 noutras variantes de PDGFRA) e responde ao avapritinib (49 respostas em 56 doentes, 44 parciais e 5 completas, no estudo de fase I) [4, 28, 92]. A diretriz ESMO-EURACAN-GENTURIS refere com o avapritinib taxas de resposta superiores a 90% e duração da resposta superior a 70% a 1 ano, e pede reconhecimento precoce da toxicidade neurocognitiva, das hemorragias cerebrais e das convulsões, para não comprometer a continuação do tratamento [29].

Nos portadores de KIT tratados com imatinib, observam-se encanecimento do cabelo, pele mais clara e redução das manchas pigmentadas, reversíveis após a suspensão, atribuídos à inibição de KIT a jusante do promotor da tirosinase [25]. Antes de iniciar ITC, os portadores de KIT devem ser avaliados por hematologia para excluir mastocitose [25, 50].

7.6. Terapêutica adjuvante, duração e tratamento preventivo

Na diretriz britânica, o imatinib adjuvante durante 3 anos é o padrão no GIST de alto risco com variante sensível [IA], com maior benefício nas deleções ou indels do exão 11; não se usa no PDGFRA D842V, evita-se nos GIST da neurofibromatose tipo 1 e não há consenso nos GIST com deficiência de SDH [28]. Após rotura tumoral, recomenda-se pelo menos 3 anos e provavelmente tratamento vitalício [28]. Na doença metastática, o tratamento mantém-se indefinidamente, porque a interrupção leva a progressão rápida [28].

A diretriz ESMO-EURACAN-GENTURIS coincide no imatinib adjuvante 400 mg/dia durante 3 anos nos doentes com risco significativo de recidiva [I, A], com decisão partilhada quando o risco é intermédio (30–50%) e maior benefício nas deleções do exão 11; desaconselha qualquer adjuvante no PDGFRA D842V [IV, D] e nos GIST da neurofibromatose tipo 1 e com deficiência de SDH [IV, D], bem como nos casos com BRAF mutado ou rearranjo de NTRK; recomenda considerar imatinib após rotura tumoral [IV, A] [29]. Quando a ressecção R0 não é exequível ou implica sequelas major, o imatinib pré-operatório é padrão nas variantes sensíveis [III, A], com cirurgia em geral após 6–12 meses de tratamento, e o avapritinib pré-operatório pode considerar-se no D842V [III, A]; o imatinib pode suspender-se poucos dias ou 1 dia antes da cirurgia e retomar-se logo após a recuperação, até perfazer 3 anos [29]. Na doença avançada, o tratamento mantém-se indefinidamente [I, A]; na progressão sob 400 mg pode subir-se para 800 mg/dia, salvo variantes insensíveis [III, B]; a reexposição ao imatinib e a continuação do inibidor para além da progressão são opções [II, B]; os GIST com deficiência de SDH são insensíveis ao imatinib e podem ter alguma sensibilidade ao sunitinib e ao regorafenib [III, B] [29]. No GIST com deficiência de SDH, a diretriz europeia desaconselha o adjuvante e a britânica regista ausência de consenso (Tabela 13) [28, 29].

O GeneReviews e Brodey e colaboradores não recomendam ITC profiláticos em portadores assintomáticos [4]. Bachet e colaboradores e Heinrich e colaboradores propuseram tratamento preventivo prolongado nos portadores de variantes sensíveis, mas não há dados de toxicidade a longo prazo, e dados murinos sugerem efeitos sobre a gravidez e a implantação, o que impõe cautela nos jovens [25, 50]. Não se sabe se o tratamento prolongado ou a imagiologia frequente aumentam o risco de segundas neoplasias [50].

7.7. Mastocitose, desencadeantes e cuidados perioperatórios

A urticária pigmentosa e a mastocitose cutânea tratam-se em dermatologia ou alergologia; a mastocitose cutânea ligeira a moderada responde a corticosteroides tópicos e os sintomas generalizados a anti-histamínicos [4, 50]. A mastocitose sistémica trata-se com controlo sintomático, evicção de desencadeantes, anti-histamínicos e terapêuticas dirigidas, como o avapritinib, com referenciação a hematologia ou alergologia nas formas graves [4]. O avapritinib está aprovado nos Estados Unidos na mastocitose sistémica avançada (200 mg/dia) e indolente, e o imatinib na mastocitose sistémica agressiva sem a variante D816V de KIT [96, 98].

Os portadores com mastocitose, sobretudo os de KIT, devem evitar os desencadeantes da degranulação mastocitária: picadas de himenópteros, anti-inflamatórios não esteroides, opioides, vancomicina, quinolonas e outros antibióticos, vários anestésicos, temperaturas extremas e fatores ambientais [4]. Antes de vacinas, contrastes e procedimentos médicos ou cirúrgicos deve discutir-se a pré-medicação com anti-histamínicos e corticosteroides, e a adrenalina deve estar disponível [4].

7.8. Gravidez e lactação

No GIST familiar, a gravidez deve ser seguida por obstetrícia de alto risco, anestesiologia e alergologia; o imatinib não é recomendado na gravidez, sobretudo no primeiro trimestre, o avapritinib deve ser evitado, e os desencadeantes mastocitários devem ser evitados durante o trabalho de parto, com adrenalina disponível [4]. O RCM do Glivec® recomenda contraceção eficaz durante o tratamento e pelo menos 15 dias depois, desaconselha o uso na gravidez salvo necessidade clara (há notificações pós-comercialização de abortos espontâneos e anomalias congénitas) e proíbe a amamentação durante e até 15 dias após o tratamento, apesar de a exposição estimada do lactente ser baixa (cerca de 10% de uma dose terapêutica) [97]. O rótulo do avapritinib manda excluir a gravidez antes de iniciar, contraceção eficaz em mulheres e homens durante o tratamento e 6 semanas depois, e não amamentar durante e até 2 semanas após; o fármaco foi teratogénico em ratos e pode reduzir a fertilidade feminina [98]. Os rótulos do sunitinib, do regorafenib e do ripretinib referem potencial de dano fetal com base em estudos animais [100, 102, 104]. As fontes consultadas não contêm recomendações específicas para a gravidez na BAP1-TPDS ou na FPHH.

7.9. Crianças, adolescentes e transição

A vigilância oftalmológica na BAP1-TPDS pode começar entre os 11 e os 18 anos, conforme a fonte (secção 11), o que coloca a transição para os serviços de adultos no centro do seguimento [1, 16]. No ensaio de seguimento do Instituto Nacional do Cancro (NCI) dos Estados Unidos, os autores recomendam testar os filhos de portadores aos 2 anos para inclusão no estudo, justificando-o com melanomas e meningiomas em crianças portadoras; esta proposta, de contexto de investigação, diverge da diretriz europeia, que fixa o teste preditivo aos 16–18 anos [16, 42]. O imatinib não tem segurança e eficácia estabelecidas no GIST pediátrico segundo o rótulo americano, que só as reconhece na leucemia mieloide crónica e na leucemia linfoblástica aguda com cromossoma Filadélfia; o avapritinib não tem dados pediátricos [96, 98].

7.10. FPHH

As fontes consultadas não descrevem tratamento específico, ensaios ou recomendações de gestão para a FPHH, nem risco de cancro cutâneo acrescido; na família chinesa de seis gerações, nenhum afetado tinha cancro cutâneo [6]. O aconselhamento centra-se no diagnóstico diferencial (em particular a exclusão de neurofibromatose tipo 1, síndrome de Legius e formas sindrómicas) e na informação sobre a transmissão e a penetrância reduzida [13, 17].

7.11. Situação regulamentar

Nenhum medicamento tem indicação para a BAP1-TPDS, para o GIST familiar enquanto síndrome ou para a FPHH. Os fármacos da Tabela 11 estão autorizados para os tumores, independentemente da origem germinativa ou somática da variante.

Tabela 11. Situação regulamentar dos fármacos referidos (consulta a 31 de outubro de 2026)

7.12. Ensaios e estudos em curso

Tabela 12. Ensaios e estudos relevantes (ClinicalTrials.gov, consulta a 31 de outubro de 2026)

Os estudos da Tabela 12 não testam a eficácia de intervenções preventivas nem a utilidade da vigilância por comparação com a ausência de vigilância; os números de doentes são pequenos e os ensaios terapêuticos citados (tazemetostat, MiST, olaparib) incluíram sobretudo doentes com deficiência somática de BAP1, pelo que os resultados não se transferem diretamente para os portadores germinativos, como mostra o resultado desfavorável do olaparib neste subgrupo [42]. A retirada do ensaio com alrizomadlina por razões administrativas não constitui um resultado de eficácia [93]. Não há ensaios registados para o GIST familiar primário nem para a FPHH, e a ausência de registos não prova a inexistência de investigação [93].

No GIST esporádico, os ensaios de referência das diretrizes incluem o SSG XVIII (3 contra 1 ano de imatinib adjuvante, com melhor sobrevida livre de recidiva e global), o EORTC 62005 (imatinib 800 contra 400 mg no exão 9, com redução relativa de 61% do risco de progressão), o INVICTUS (ripretinib contra placebo: sobrevida livre de progressão de 6,3 contra 1,0 meses, razão de riscos 0,15, IC95% 0,09–0,25; sobrevida global de 15,1 contra 6,6 meses, razão de riscos 0,36, IC95% 0,21–0,62), o INTRIGUE (ripretinib contra sunitinib após imatinib, sem melhoria global da sobrevida livre de progressão) e o VOYAGER (avapritinib contra regorafenib, sem diferença de sobrevida livre de progressão em doentes sobretudo com KIT mutado) [28, 92]. Estes resultados foram obtidos em populações selecionadas pelo genótipo tumoral e não em portadores germinativos, e não devem comparar-se indiretamente entre si [47, 48].

7.13. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026, a evidência publicada foi sobretudo observacional. Ao nível da classificação, a OMS publicou a primeira classificação das síndromes genéticas de tumores, que integra a BAP1-TPDS e a síndrome de predisposição a GIST [3]. O GeneReviews publicou o primeiro texto dedicado ao GIST familiar primário (setembro de 2026) [4]. A ESMO e a EURACAN publicaram a diretriz de 2026 para o melanoma uveal, que recomenda aconselhamento ou teste germinativo de BAP1 ou MBD4 nas apresentações atípicas [73]. O consenso asiático do GIST foi atualizado (versão de 2025, publicada em 2026) [71].

No espetro tumoral, estudos de coorte e de modelos murinos acrescentaram os tumores ovarianos dos cordões sexuais e do estroma (4% de cancros do ovário em 176 portadoras) e confirmaram o meningioma de alto grau (6,8% em 237 portadores), e relatos de caso propuseram o hamartoma esplénico e uma neoplasia vulvovaginal «deciduoide» [46, 61, 69, 70]. Vários relatos reforçaram os onicopapilomas poliodactílicos como marcador clínico [63–65]. Na patologia, foram descritos BIMT com expressão nuclear de BAP1 preservada por variantes missense do domínio catalítico [81]. Na genética, uma série de melanoma uveal de alto risco mostrou o rendimento dos painéis multigénicos [79]. Na FPHH, foram publicadas variantes novas de KITLG (p.(Asp110Val), p.(Asp110Gly) de novo, p.(Ser78Leu) com mosaicismo revertente) [27, 54, 111]. Ao nível regulamentar, não foram identificadas nas fontes consultadas novas autorizações de fármacos para o GIST, o melanoma uveal ou a BAP1-TPDS nos últimos 12 meses [98, 99, 105, 106]. Ao nível dos ensaios, um ensaio de fase 2 com alrizomadlina na síndrome BAP1 foi retirado antes de recrutar [93].

Na síndrome de Küry-Isidor, a novidade do período é uma pré-publicação de maio de 2026, sem revisão por pares, que recalibrou os dados de edição genómica de saturação de BAP1 para o contexto do neurodesenvolvimento e permitiu reclassificar uma variante como provavelmente patogénica (ver 2.9 e 5.8) [26].

7.14. Recomendações das diretrizes e divergências

Tabela 13. Divergências principais entre fontes

7.15. Síndrome de Küry-Isidor: abordagem terapêutica

Não existe tratamento dirigido nem recomendações específicas além do tratamento sintomático [30]. A abordagem segue a das perturbações do neurodesenvolvimento: intervenção precoce, terapia da fala e da linguagem, fisioterapia e terapia ocupacional, apoio educativo individualizado, avaliação e tratamento da PEA e da PHDA, tratamento antiepilético das convulsões e apoio nutricional nas dificuldades alimentares. Estas medidas assentam nas manifestações descritas e não em estudos da síndrome; as fontes consultadas não descrevem respostas particulares a fármacos. A hipótese de usar o IGF-1 como alvo resulta apenas de associações em biobanco e em tumores e não tem qualquer estudo clínico [60]. Não há terapias génicas nem ensaios clínicos registados para esta síndrome. A discussão do risco oncológico e de uma eventual vigilância está em 11.5.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de transmissão e risco para familiares

As três condições transmitem-se de forma autossómica dominante, e cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante [1, 4, 17]. Na BAP1-TPDS, a maioria dos probandos tem um progenitor afetado, cujos tumores podem diferir dos do probando; 2 de 21 probandos de uma coorte neerlandesa tinham variante de novo [1, 16]. No GIST familiar, a maioria dos doentes tem um progenitor afetado e só um caso de novo foi descrito; não há casos publicados de mosaicismo parental [4]. Uma história familiar aparentemente negativa não pode ser confirmada sem testar os pais, dada a penetrância reduzida ou dependente da idade, a expressividade variável (por exemplo, hiperpigmentação sem GIST num progenitor portador de KIT) e a morte precoce de um progenitor [1, 4]. Se a variante do probando não for encontrada nos leucócitos de nenhum dos pais, o risco para os irmãos estima-se em cerca de 1%, pela possibilidade de mosaicismo gonadal [1, 4]. Na FPHH, a penetrância reduzida implica que um progenitor portador pode ter pele normal [6, 13].

8.2. Teste em cascata e teste preditivo

Na BAP1-TPDS, o teste preditivo só deve oferecer-se para variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas, a partir dos 16–18 anos segundo a diretriz europeia, e antes da idade de início da vigilância segundo o GeneReviews [1, 16]. Os familiares não portadores e a sua descendência têm risco semelhante ao da população [1]. Nas famílias com cancros não explicados pelo BAP1, recomenda-se um painel adequado ao fenótipo familiar [1]. Se um familiar de primeiro grau não puder ou não quiser fazer o teste, o GeneReviews recomenda vigilância até prova de não portador, com decisão caso a caso nos sistemas de saúde fora dos Estados Unidos [1]. Para reduzir o viés de averiguação, Carbone e colaboradores recomendam genotipar todos os familiares de primeiro grau [42]. Num inquérito a 42 portadores do registo da Ohio State, todos tinham partilhado o resultado com pelo menos um familiar, sobretudo de primeiro grau, e 60% tinham conhecimento de 80% ou mais sobre a síndrome [112].

No GIST familiar, o teste deve oferecer-se a todos os familiares em risco com 18 anos ou mais; antes dos 18 anos pode considerar-se se houver tumores em idade muito precoce na família, com aconselhamento em centro com experiência em crianças e adolescentes, educação prévia dos pais e da criança, assentimento dos mais velhos e plano de comunicação dos resultados [4]. Brodey e colaboradores consideram razoável testar crianças, porque os traços não neoplásicos de KIT surgem cedo, e Yan e colaboradores admitem antecipar o teste quando há sintomas não tumorais precoces [25, 50]. O teste dos familiares evita exames dispendiosos nos não portadores [4].

As orientações gerais da British Society of Human Genetics (2010) para o teste preditivo em menores enquadram estas diferenças de idade: o teste deve oferecer-se quando existem medidas preventivas ou terapêuticas na infância, com indicação mais forte quando a vigilância alternativa é pesada; nas condições de início adulto sem medidas eficazes na infância, deve em geral adiar-se até a criança poder decidir, informando a família da existência do teste; e o teste em benefício de outro familiar deve igualmente adiar-se, salvo para evitar dano grave [113]. A vigilância oftalmológica da BAP1-TPDS a partir da adolescência e a imagem do GIST familiar a partir dos 18 anos, ou antes nas famílias com casos precoces, situam as duas condições na fronteira entre estas categorias, o que explica a variação das idades propostas [1, 4, 16].

8.3. Opções reprodutivas

Identificada a variante familiar, são possíveis o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação com transferência de embriões não portadores; as perspetivas sobre estas opções diferem entre profissionais e famílias, e a decisão pertence aos pais [1, 4, 50]. O aconselhamento reprodutivo deve oferecer-se aos jovens adultos afetados ou em risco, idealmente antes da gravidez [1, 4]. Nos portadores de KIT sob ITC, a teratogenicidade dos fármacos e os dados murinos sobre a implantação devem integrar o planeamento [50, 96, 98].

8.4. Aspetos psicossociais

No mesotelioma, os receios sobre implicações em litígios relacionados com o amianto limitaram a aceitação do teste clínico: na Universidade de Chicago, dos 28 doentes ou familiares contactados com achado acionável, só 7 (25%) quiseram confirmar o resultado clinicamente [42]. A carga psicológica e a intensidade da vigilância na BAP1-TPDS estão entre as questões em aberto identificadas pelos peritos [42]. A Cancer Genetics Risk Assessment and Counseling do PDQ do Instituto Nacional do Cancro norte-americano é referida pelos dois capítulos do GeneReviews como recurso sobre as implicações éticas e psicossociais [1, 4].

8.5. Síndrome de Küry-Isidor: aconselhamento

Todas as variantes descritas surgiram de novo, pelo que o risco de recorrência para os irmãos de um probando com pais não portadores é baixo, mas não nulo, por causa da possibilidade de mosaicismo germinativo parental, não descrito nesta síndrome mas conhecido noutras perturbações dominantes de novo, como a síndrome de Bohring-Opitz [9, 88]. O teste dos pais confirma a ocorrência de novo e contribui para a classificação da variante [26]. Um doente com a síndrome transmite a variante a cada filho com probabilidade de 50% [8]. Na gravidez seguinte, o diagnóstico pré-natal ou o teste genético pré-implantação podem ser discutidos, sobretudo para tranquilizar a família, dado o risco baixo. No aconselhamento, convém explicar que a síndrome de Küry-Isidor e a BAP1-TPDS não foram descritas na mesma pessoa ou família e que, sem dados de adultos, o risco oncológico não pode ser excluído; a revisão de West e colaboradores propõe discutir esta incerteza e uma eventual vigilância com a família [9, 30].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e o que cada estudo mede

A prevalência da BAP1-TPDS é desconhecida. A frequência de portadores de variantes patogénicas de BAP1 no gnomAD é de 1:26 837 (3,7 por 100 000), valor que mede portadores na população de referência e não a prevalência da síndrome; no TCGA, coorte de doentes com cancro, foi de 8 em 10 389 (1:1299) [1, 24]. A Orphanet regista prevalência desconhecida [20]. As proporções de portadores entre doentes com cada tumor constam da Tabela 7.

O GIST, como entidade geral, tem incidência anual de cerca de 1 por 100 000 na Europa e no mundo, 1,5 por 100 000 nos Estados Unidos, 1,82 em Hong Kong e 1,9 na Coreia, e prevalência pontual de 13 por 100 000 na Europa e 12,9 na Suécia, segundo os registos da Orphanet [21]. A NCCN estima a incidência anual nos Estados Unidos em 0,68–0,78 por 100 000, o consenso asiático em 1–2 por 100 000, e Ganesan e colaboradores em 10–15 por milhão, com cerca de 500 casos anuais nos Estados Unidos [51, 71, 92]. O GeneReviews cita 1–5 por 100 000 por ano no mundo [4]. A diretriz ESMO-EURACAN-GENTURIS refere incidências publicadas de 0,4 a 2 por 100 000 por ano, atribui a variação a critérios diagnósticos e a registos que só incluíam GIST «malignos», cita dados recentes de cerca de 8 casos por milhão por ano e descreve idade mediana de 60–65 anos, incidência ligeiramente maior no sexo masculino e ocorrência muito rara em crianças; desde a classificação da OMS de 2020, todos os GIST se codificam como malignos [29]. Cerca de 97% dos GIST são esporádicos [25]. O GIST familiar primário é muito raro, com cerca de 55 famílias publicadas até 2023 segundo a revisão de Yan e colaboradores, e mais de 50 segundo o GeneReviews [4, 25]. Estes números descrevem casos publicados e não permitem calcular a prevalência.

Para a FPHH, a Orphanet regista três famílias e prevalência inferior a 1 por 1 000 000, e o OMIM descreve famílias isoladas; não existe uma taxa calculável [6, 7, 13].

9.2. Distribuição geográfica e populações fundadoras

As 181 famílias com BAP1-TPDS da série de Walpole e as 234 famílias da compilação de Carbone e colaboradores provêm dos Estados Unidos, da Europa, da Austrália e da Ásia [38, 42]. Há variantes fundadoras de BAP1 nos Estados Unidos (c.1717del, em várias famílias com ancestral comum) e na Finlândia (c.1780_1781insT), e uma variante recorrente de origem independente (c.178C>T) [1]. Na Europa, existem dados de coortes neerlandesa (72 portadores), dinamarquesa (rendimento de 25% em famílias de melanoma cutâneo com dois ou mais melanomas uveais) e islandesa (variante p.(Gly128Arg)), e um inquérito italiano sobre a prática do teste no mesotelioma [16, 42, 46, 78]. A incidência europeia padronizada de mesotelioma é de 1,7 por 100 000 homens e 0,4 por 100 000 mulheres; na Dinamarca, a incidência bruta é de 4,2 nos homens e 0,76 nas mulheres por 100 000, com idade média ao diagnóstico superior a 70 anos [16, 77].

O GIST familiar foi descrito em famílias japonesas, francesas, italianas, belgas, britânicas, canadianas, norte-americanas e chinesas [5, 18, 25, 50–52]. A FPHH e a FPH foram descritas em famílias chinesas (Han), alemãs (com haplótipo comum p.(Asn36Ser) no sudeste da Alemanha), franco-canadianas, dinamarquesas, italianas, norte-americanas de ascendência africana e de origem hindustânica nos Países Baixos [6, 17]. As fontes consultadas não contêm dados de Portugal nem do Brasil sobre estas entidades; esta ausência não demonstra que não existam casos.

9.3. Populações especiais

O mesotelioma dos portadores de BAP1 distribui-se igualmente pelos sexos e muitas vezes ocorre sem exposição ao amianto, ao contrário do esporádico, ligado a exposição profissional masculina [42]. Os portadores com exposição a amianto em zonas de risco são uma população em que a interação gene-ambiente pode ser relevante [1]. Na série de Yan e colaboradores, 54,46% dos doentes com GIST familiar eram mulheres, e numa família com PDGFRA todas as afetadas eram mulheres [25, 48]. Nas crianças, os BIMT podem ser a primeira manifestação da BAP1-TPDS, e o GIST com deficiência de SDH é um diferencial pediátrico distinto do GIST familiar [28, 71, 114].

9.4. Redes Europeias de Referência e associações de doentes

A ERN GENTURIS, rede das síndromes de risco tumoral genético, participou na elaboração da diretriz europeia da BAP1-TPDS [16, 31]. A EURACAN, rede dos tumores sólidos raros do adulto, abrange o GIST, o melanoma uveal e o mesotelioma, e é coautora das diretrizes da ESMO para o melanoma uveal [32, 73]. A EURACAN e a ERN GENTURIS são coautoras da diretriz europeia de 2022 para o GIST, que recomenda o tratamento em centros de referência de sarcomas e GIST ou em redes que partilhem experiência multidisciplinar, e em cujo consenso participaram representantes da associação Sarcoma Patients EuroNet (SPAEN) [29]. A ERN-Skin, rede das doenças raras da pele, é a rede pertinente para a FPHH [33]. Entre as associações de doentes, a The Life Raft Group dedica-se ao GIST, a clínica britânica PAWS-GIST apoia doentes com GIST pediátrico, sem variantes de KIT/PDGFRA ou sindrómico, e o GeneReviews da BAP1-TPDS refere a MedlinePlus, a American Cancer Society e a CancerCare [1, 28, 115].

9.5. Síndrome de Küry-Isidor: frequência e recursos

A frequência da síndrome de Küry-Isidor é desconhecida. A série inicial reuniu 11 indivíduos avaliados em centros de França, dos Países Baixos, dos Estados Unidos, de Israel e da República Checa, e a calibração de 2026 reuniu 17 variantes missense de novo com fenótipo compatível, a partir da literatura, da base DECIPHER e do ClinVar; estes números medem casos publicados ou registados e não prevalência [9, 26]. A Orphanet não tem entrada própria e associa BAP1 à deficiência intelectual sindrómica não específica (ORPHA:528084) [23]. A rede europeia pertinente é a ERN ITHACA, das anomalias congénitas e da deficiência intelectual, e um dos centros da série inicial (CHU de Rennes) integra esta rede [9, 34]. As fontes consultadas não registam dados de Portugal nem do Brasil, nem associações de doentes específicas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Família com GIST multifocal e nevos pigmentados por KIT p.(Trp557Arg)

Yan e colaboradores descreveram em 2023 uma família chinesa com GIST familiar primário [25]. Em 2022, uma mulher de 26 anos com tonturas e fadiga pós-parto fez ecografia transvaginal, que mostrou aumento do ovário direito; três meses depois, a ecografia sugeriu massas sólidas abdominopélvicas, e a TC mostrou múltiplos nódulos e massas de 19 a 66 mm na pélvis e no abdómen inferior, junto às paredes intestinais (figura 3 do artigo). O exame objetivo revelou nevos pigmentados de tamanhos variados, bem delimitados, na face, no tronco e nos membros (figura 4A), sem sinais digestivos. Na laparoscopia encontraram-se 10 tumores de 1,3 a 6,5 cm na serosa do jejuno, entre 8 e 120 cm do ângulo de Treitz, que foram ressecados com o segmento intestinal e parte dos gânglios mesentéricos (figura 5). As células fusiformes eram positivas para CD117, DOG1 e SDHB e parcialmente para CD34, com índice Ki-67 de 2% e 1 mitose por 5 mm², e os tumores foram classificados de alto risco segundo o sistema NIH revisto de 2008 [25].

A história familiar revelou que a irmã, aos 23 anos, tinha tido GIST multifocais do intestino delgado detetados por cápsula endoscópica após fezes escuras, tratados com ressecção e imatinib adjuvante 600 mg/dia até 2019, sem recidiva na TC anual; durante o imatinib, o cabelo e a pele embranqueceram e os nevos diminuíram, revertendo após a suspensão [25]. O pai tinha feito gastrectomia distal aos 25 anos por hemorragia digestiva alta e, aos 53, foi operado de urgência por GIST multifocais do delgado com metástases abdominais e necrose (ressecção R2), seguindo-se imatinib 400 mg/dia; a doença progrediu lentamente aos 9 meses e, por razões financeiras, recusou cirurgia ou segunda linha; sob imatinib, também o cabelo e a pele clarearam (figura 4D) [25]. O teste germinativo identificou KIT c.1669T>C p.(Trp557Arg) na probanda, na irmã, no pai e num irmão de 18 anos com nevos pigmentados sem GIST, a quem foi proposta imagem abdominal imediata; outro irmão não era portador (heredograma na figura 2) [15, 25]. A probanda iniciou imatinib adjuvante 400 mg/dia [25].

O caso reúne os sinais que devem fazer suspeitar de GIST familiar (idade jovem, multifocalidade, alterações pigmentares e família afetada) e mostra a variabilidade intrafamiliar da idade de início (23 a 53 anos) [25]. A dose de 600 mg/dia usada na irmã e a duração do adjuvante foram decisões individuais do centro, diferentes da dose de 400 mg/dia das diretrizes e dos rótulos para o adjuvante [28, 96]. As figuras do artigo estão disponíveis em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10712720/figure/F2/ (heredograma), https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10712720/figure/F3/ (TC), https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10712720/figure/F4/ (nevos antes e depois do imatinib) e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10712720/figure/F5/ (peça e histologia).

10.2. Família com mesotelioma peritoneal e pleural associado ao BAP1

Carbone e colaboradores descreveram três mulheres da mesma família havaiana, portadoras da mesma variante de BAP1 e sem história, sinais radiológicos ou histológicos de exposição ao amianto [42]. A primeira, irmã do probando, com 43 anos e portadora conhecida, apresentou em março de 2016 dor abdominal recorrente; a laparoscopia revelou múltiplos nódulos peritoneais de mesotelioma epitelioide de arquitetura tubulopapilar e trabecular, com células de aspeto brando. Foi tratada com cirurgia citorredutora, HIPEC e cisplatina com pemetrexedo adjuvantes, e em janeiro de 2022, quase seis anos depois, estava sem tumor [42]. A segunda irmã, com 46 anos e cancro da mama de estádio IIB com recetores hormonais positivos e HER2 negativo, fez em 2015 ooforectomia laparoscópica eletiva para supressão ovárica, que revelou nódulos peritoneais com a mesma histologia; recusou tratamento e, seis anos depois, estava assintomática, sem progressão, sob inibidor da aromatase [42]. A terceira, meia-sobrinha do probando, com 39 anos, tinha oito anos de derrame pleural direito recorrente considerado reativo; a toracoscopia videoassistida em dezembro de 2020 mostrou múltiplos nódulos pleurais de mesotelioma epitelioide trabecular, tratados com seis ciclos de cisplatina e pemetrexedo, com resposta parcial e resolução do derrame [42].

A família ilustra a evolução indolente que o mesotelioma pode ter nos portadores, a ausência de biomarcadores que indiquem quem beneficia de tratamento imediato e o papel provável da antecipação do diagnóstico na sobrevida prolongada [42]. Estas condutas não constituem rotina: a observação sem tratamento da segunda doente foi uma opção individual, e a diretriz europeia não recomenda vigilância do mesotelioma fora de estudos de investigação [16]. O heredograma da família, com os portadores testados e os cancros associados ao BAP1 em várias gerações, corresponde à figura 2 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9233126/figure/F2/); a figura 3 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9233126/figure/F3/) mostra as imagens endoscópicas dos nódulos precoces de mesotelioma das três doentes, obtidas por laparoscopia nas duas primeiras e por toracoscopia videoassistida na terceira, cuja histologia o artigo apresenta em material suplementar [42].

10.3. Síndrome de Küry-Isidor por BAP1 p.(Pro12Thr)

Uma rapariga avaliada aos 10 anos (indivíduo 1 da série inicial) tinha a variante de novo c.34C>A p.(Pro12Thr), identificada por sequenciação do exoma em trio [8, 9]. Andou aos 18 meses e teve atraso inicial da fala, mas mais tarde conversava bem; teve três convulsões febris na primeira infância, com imagem cerebral normal, e alterações do comportamento descritas como emotividade, sensibilidade e défice de atenção, com diagnóstico de PHDA. Na última avaliação, a estatura era de 128,5 cm (−1,5 desvios-padrão), o peso de 36,2 kg (+1,5 desvios-padrão) e o perímetro cefálico de 51 cm (−1 desvio-padrão), com dismorfia facial e sem malformações cardíacas, oculares ou urogenitais [9, 10]. Nos seus linfócitos T, a H2A ubiquitinada estava duas vezes acima da dos pais e acumulava-se o precursor da subunidade β5 do proteassoma; o perfil de acetilação da cromatina diferia do dos pais [9]. A variante não repôs a desubiquitinação da H2A nem a expressão dos genes-alvo em células sem BAP1, e foi depletada na edição genómica de saturação [9, 60]. Não tinha tumores. O caso ilustra a forma ligeira da síndrome e a forma como a evidência funcional apoia a classificação de uma variante missense de novo.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Na BAP1-TPDS, o prognóstico depende do tumor. O melanoma uveal, o melanoma cutâneo e o carcinoma renal dos portadores parecem ter pior sobrevida do que os esporádicos, enquanto o mesotelioma tem sobrevida mediana de cerca de 5–7 anos, com 26% vivos aos 10 anos, contra 6–24 meses no esporádico [16, 42]. No melanoma uveal, a sobrevida média foi de 4,74 anos com perda de expressão de BAP1 no tumor e de 9,97 anos com expressão preservada [1]. O risco vitalício de pelo menos um tumor do espetro descrito na literatura (até 85%) está provavelmente sobrestimado [16]. Os portadores morrem frequentemente de cancros diferentes do mesotelioma [42]. Um modelo de microssimulação estimou que a vigilância dos quatro cancros principais aumentaria a sobrevida em 4,9 anos, com custo adicional de 6197 dólares americanos (1265 por ano de vida ganho), reduzindo os diagnósticos em estádio tardio de 62,8% para 10,7% e as mortes relacionadas com o BAP1 de 50,2% para 35,4%; trata-se de um modelo, não de dados observados [42]. A melhoria do prognóstico do melanoma uveal com o tratamento de lesões pequenas de alto risco fundamenta a vigilância ocular [16].

No GIST familiar, os tumores têm em geral comportamento indolente e sensibilidade aos ITC semelhante à dos esporádicos com a mesma variante, e a metastização é incomum, mas 40,54% dos doentes com informação disponível na revisão de 112 casos tinham metástases ao diagnóstico [4, 25]. A probanda canadiana com KIT p.(Asn655Lys) estava sem recidiva 11 anos depois do diagnóstico [52]. No GIST avançado com KIT exão 11, o imatinib aumentou a sobrevida de 18 para mais de 70 meses [50]. Não se sabe se a deteção precoce em portadores assintomáticos melhora a sobrevida, porque a multifocalidade e o aparecimento de novos tumores limitam a cura cirúrgica [50]. Na FPHH, o prognóstico é o de uma perturbação pigmentar sem doença sistémica descrita [6, 22].

11.2. Vigilância na BAP1-TPDS

Tabela 14. Vigilância dos portadores de BAP1

Em famílias com casos mais precoces de um tumor, Rai e colaboradores recomendam iniciar a vigilância desse tumor cerca de 5 anos antes da idade de diagnóstico mais precoce [74]. O Oxford Desk Reference (2017) propunha imagem renal anual a partir de cerca dos 20 anos; as recomendações mais recentes do GeneReviews e da diretriz europeia fixam o início aos 30 anos, e são estas que prevalecem [1, 16, 66]. Um consenso de 2016 publicado no Journal of Thoracic Oncology propunha exames cutâneos e oculares semestrais depois dos 30 anos, e a Sociedade Neerlandesa de Oncogenética recomenda vigilância cutânea e ocular anual desde os 16 anos e RM anual para mesotelioma e carcinoma renal desde os 30 em contexto de investigação [42]. A estratégia australiana privilegia a avaliação clínica e a imagem com pouca ou nenhuma radiação ionizante [116]. No inquérito da Ohio State, a maioria dos portadores tinha feito parte da vigilância recomendada [112].

11.3. Vigilância no GIST familiar

Tabela 15. Vigilância dos portadores de variantes germinativas de KIT ou PDGFRA

A RM é uma alternativa à TC na vigilância prolongada, para reduzir a radiação, sobretudo em jovens [25, 28, 50]. A enterografia por TC é a modalidade mais sensível para localizar os GIST [51]. Nos doentes já operados, o seguimento acompanha o risco de recidiva; na diretriz britânica, os doentes de alto risco fazem TC ou RM a cada 3–6 meses durante o imatinib adjuvante e, depois de o suspender, a cada 3 meses durante 2 anos, a cada 6 meses durante 3 anos e anualmente durante mais 5 anos [28]. A diretriz ESMO-EURACAN-GENTURIS descreve o mesmo esquema como exemplo para o alto risco, sublinha que não há dados publicados sobre a política ótima de seguimento, propõe nos tumores de baixo risco TC ou RM a cada 6–12 meses durante 5 anos, admite que os GIST de risco muito baixo dispensem seguimento de rotina e indica a RM abdominal como alternativa para reduzir a exposição a raios X; as recidivas surgem sobretudo no fígado e no peritoneu, e os doentes de alto risco recidivam com frequência 1–3 anos depois do fim do adjuvante [29]. Nos nódulos pequenos sob vigilância ativa, a mesma diretriz propõe uma primeira reavaliação aos 3 meses e intervalos crescentes se não houver crescimento [29]. No centro canadiano, os doentes afetados fazem TC semestral durante pelo menos 10 anos [52]. Nenhuma destas estratégias foi validada em portadores germinativos.

11.4. Seguimento na FPHH

As fontes consultadas não propõem vigilância específica. O seguimento é clínico e dermatológico, com reavaliação do diagnóstico se surgirem neurofibromas, efélides típicas das pregas ou manifestações sistémicas [6, 17].

11.5. Síndrome de Küry-Isidor: prognóstico e seguimento

O prognóstico a longo prazo é desconhecido, porque os doentes descritos tinham entre 2 e 16 anos; as convulsões descritas foram controladas ou resolveram-se, e a gravidade do défice intelectual variou entre normal e grave [8, 9]. Não existem recomendações de vigilância próprias. A Tabela 15A resume uma avaliação inicial e um seguimento extrapolados das manifestações descritas e da prática geral nas perturbações do neurodesenvolvimento, e não de diretrizes da síndrome.

Tabela 15A. Avaliação e seguimento na síndrome de Küry-Isidor (extrapolação das manifestações descritas)

A vigilância oncológica sistemática dos portadores da BAP1-TPDS (Tabela 14) não se aplica automaticamente à síndrome de Küry-Isidor: não foi descrito nenhum tumor, as variantes diferem e não há dados de adultos. West e colaboradores propõem discutir a possibilidade de um protocolo de vigilância no aconselhamento e defendem um estudo longitudinal dos doentes descritos [30].

12. Resumo e Considerações Finais

A BAP1-TPDS, o GIST familiar primário e a FPHH são condições autossómicas dominantes raras ligadas a linhagens que dependem da sinalização KIT, com consequências clínicas muito diferentes. A BAP1-TPDS resulta da perda de função de uma desubiquitinase da cromatina e predispõe a BIMT, melanoma uveal, mesotelioma, melanoma cutâneo e carcinoma renal, com meningioma, carcinoma basocelular, colangiocarcinoma e tumores ovarianos como manifestações menos frequentes. As frequências publicadas provêm de famílias selecionadas e sobrestimam o risco; a diretriz europeia de 2023 recomenda vigilância anual da pele a partir dos 18–20 anos, do olho a partir dos 16–18 e do rim por RM a partir dos 30, reservando a vigilância do mesotelioma para estudos de investigação, enquanto o GeneReviews admite início ocular mais precoce e combina a imagem renal e abdominal. O mesotelioma dos portadores tem sobrevida mais longa que o esporádico, e os inibidores da PARP não devem usar-se fora de ensaios neste grupo.

O GIST familiar primário resulta de variantes germinativas de ganho de função de KIT (cerca de 89% das famílias) ou de PDGFRA. Manifesta-se por GIST multifocais em idade mais jovem que o esporádico, hiperplasia das células intersticiais de Cajal, hiperpigmentação, mastocitose e disfagia nas famílias com KIT, e por pólipos fibroides inflamatórios e fenótipo somático grosseiro na síndrome GIST-plus por PDGFRA. O tratamento dos tumores segue o genótipo, com imatinib na maioria e avapritinib no PDGFRA D842V; os ITC profiláticos não estão recomendados. A vigilância anual por TC ou RM a partir dos 18 anos é a proposta do primeiro GeneReviews, com alternativas divergentes e sem dados de benefício em sobrevida. Os portadores com mastocitose devem evitar desencadeantes e preparar procedimentos e gravidez com equipas experientes.

A FPHH resulta de variantes de KITLG que, pelo menos para p.(Asn36Ser), aumentam a melanogénese; causa hiperpigmentação difusa progressiva com manchas café-com-leite e máculas hipopigmentadas, sem doença sistémica nem predisposição tumoral descritas, e tem penetrância reduzida. O seu interesse clínico reside no diagnóstico diferencial com a neurofibromatose tipo 1, a síndrome de Legius, a FPH1, o piebaldismo e a pigmentação do GIST familiar. Nas três condições, o diagnóstico molecular com transcrito de referência e nomenclatura normalizada permite o teste dos familiares, o aconselhamento reprodutivo e a orientação para as Redes Europeias de Referência (ERN GENTURIS, EURACAN e ERN-Skin).

A síndrome de Küry-Isidor é a doença alélica de BAP1: uma perturbação do neurodesenvolvimento causada por variantes missense de novo, sobretudo no domínio catalítico, com atraso do desenvolvimento e da fala, alterações do comportamento, hipotonia, convulsões, défice de crescimento e dismorfia inespecífica. As variantes suprimem a desubiquitinação da histona H2A sem causar, até aos 16 anos, os tumores da BAP1-TPDS, e a classificação de variantes exige evidência calibrada para o contexto do neurodesenvolvimento. O tratamento é sintomático, e o risco oncológico a longo prazo permanece desconhecido.

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