Porfirias Hepáticas Agudas (Porfiria Aguda Intermitente, Variegata, Coproporfiria e ALAD)

Defeitos hereditários da biossíntese hepática do heme em que a indução da 5-aminolevulinato sintase 1 (ALAS1) acumula os precursores ácido 5-aminolevulínico (ALA) e porfobilinogénio (PBG) e provoca crises neuroviscerais agudas potencialmente fatais; a porfiria variegata e a coproporfiria hereditária acrescentam fotossensibilidade cutânea bolhosa.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A tabela reúne as quatro porfirias hepáticas agudas (PHA): porfiria aguda intermitente (PAI), porfiria variegata (PV), coproporfiria hereditária (CPH) e porfiria por défice de ácido 5-aminolevulínico desidratase (ADP, de ALA dehydratase deficiency porphyria). Os valores de prevalência referem-se a doença sintomática, salvo quando se indica a frequência de portadores, porque as duas grandezas diferem em cerca de duas ordens de grandeza.

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

As porfirias são doenças causadas pela atividade alterada de enzimas da via de síntese do heme, com acumulação de intermediários e dos seus produtos oxidados; classificam-se pelo tecido onde a acumulação começa (hepáticas ou eritropoiéticas) ou pela apresentação clínica (agudas neuroviscerais ou cutâneas), e todas são hereditárias com exceção da porfiria cutânea tarda (PCT), maioritariamente adquirida [2]. As porfirias hepáticas agudas formam o subgrupo que se manifesta por crises neuroviscerais: a PAI, a PV, a CPH e a ADP correspondem a quatro das oito porfirias hereditárias, uma por cada passo enzimático da via, e as restantes quatro são sobretudo cutâneas [9].

As descrições clínicas que fixaram as três formas dominantes datam de meados do século XX. Em 1955, Berger e Goldberg descreveram a coproporfiria hereditária no British Medical Journal, e no mesmo número Dean e Barnes publicaram o estudo da hereditariedade da porfiria em famílias sul-africanas que viria a ser reconhecida como porfiria variegata [29, 30]. Em 1956, Waldenström publicou o estudo da incidência e da hereditariedade da porfiria aguda na Suécia, população onde a PAI tem frequência invulgarmente alta [31]. Estas três publicações são aqui usadas como marcos bibliográficos; o seu texto não foi lido para este artigo. A concentração de PV entre os sul-africanos de ascendência neerlandesa foi atribuída a um imigrante do século XVII e, segundo a reconstrução genealógica posterior, a um casal chegado ao Cabo em 1680 [25, 32]. A hipótese de que Jorge III de Inglaterra e outros membros da família real britânica tivessem PV foi abandonada [3].

A porfiria por défice de ALA desidratase foi a última a ser descrita: em 1979, Doss e colaboradores relataram dois jovens com síndrome de porfiria hepática aguda e paralisias persistentes, agravadas durante as crises, com atividade eritrocitária de ALAD inferior a 1% do normal, excreção elevada de ALA e porfirinas mantida durante anos, exclusão de intoxicação por chumbo e familiares com atividade enzimática reduzida [5].

1.2. Marcos da descoberta molecular

Em 1986, Raich e colaboradores clonaram e sequenciaram o ADN complementar da PBGD eritrocitária humana, que codifica uma proteína de 344 aminoácidos a partir de um gene de cópia única [33]. No ano seguinte, Grandchamp e colaboradores demonstraram que existem duas isoenzimas da PBGD, com diferença de cerca de 2000 Da, produzidas pelo mesmo gene a partir de ARN mensageiros que diferem na extremidade 5′; a isoforma não eritroide tem 17 aminoácidos adicionais na extremidade aminoterminal [34]. Em 1988, Chretien e colaboradores mostraram que o gene tem 15 exões em cerca de 10 kb e dois promotores: um a montante, de expressão constitutiva em todos os tecidos, e outro 3 kb a jusante, ativo só nas células eritroides e com homologia com os promotores da β-globina [35]. Esta arquitetura explica a variante não eritroide da PAI, discutida na secção 2.

Na PV, o défice de protoporfirinogénio oxidase foi demonstrado no início da década de 1980, depois de a doença ter sido atribuída à ferroquelatase; em 1996, Meissner e colaboradores identificaram, no gene PPOX de 13 exões, a substituição R59W, que reduz a atividade enzimática e é prevalente nos doentes sul-africanos [32]. O GeneReviews da PAI, revisto pela última vez em fevereiro de 2024, e os da PV (2019) e da CPH (2018, revisto em 2022) são as sínteses de referência mais usadas; os dois últimos antecedem a autorização europeia do givosirano, a atualização da American Gastroenterological Association (AGA) de 2023 e a diretriz do IPNet de 2026 [1, 3, 4].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A enzima deficiente na PAI tem três nomes: porfobilinogénio desaminase, hidroximetilbilano sintase e, em textos antigos, uroporfirinogénio I sintase [2]. A PV e a CPH foram chamadas «porfirias mistas», termo obsoleto, e a PV foi também designada porfiria aguda sul-africana ou protocoproporfiria; no passado a PCT familiar nem sempre foi distinguida da PV [3]. O GeneReviews da CPH reserva «coproporfiria hereditária» para os heterozigotos de CPOX e usa «coproporfirinúria» apenas como descrição laboratorial de coproporfirina urinária elevada, de qualquer causa [4].

Os heterozigotos sem manifestações foram durante décadas chamados «portadores»; o GeneReviews e o consenso Delphi liderado pela EPNET evitam esse termo, porque em genética designa habitualmente o heterozigoto de uma doença recessiva, sem risco próprio de sintomas, e preferem «porfiria latente» [1, 10]. A expressão «PAI manifesta», usada na literatura antiga para quem teve crises, tinha definição variável [1]. O Porphyrias Consortium norte-americano dividia em 2017 os doentes em portadores latentes, excretores elevados assintomáticos (ALA ou PBG urinários pelo menos 4 vezes o LSN sem crises), doentes com crises esporádicas e doentes com crises recorrentes [36].

Para uniformizar estes termos, a EPNET conduziu um consenso Delphi: 63 participantes de 26 países propuseram os termos numa fase de brainstorming, 34 peritos foram convidados para duas rondas (taxa de resposta de 85% e 88%), o limiar de acordo foi de 75%, e os nove termos atingiram consenso no fim da segunda ronda [10]. Os autores sublinham que as definições não são critérios de diagnóstico nem fronteiras de tratamento: um doente com porfiria aguda conhecida e quadro típico pode ser tratado como estando em crise sem conhecer o valor do PBG [10]. A ADP e as formas bialélicas ficaram fora do âmbito do consenso [10]. A tabela resume as definições, que a diretriz do IPNet de 2026 adota como base terminológica [10, 37].

As notas do consenso precisam a leitura do PBG: a qualidade analítica deve cumprir as especificações de um programa de avaliação externa da qualidade; na crise o PBG/creatinina excede tipicamente 10 vezes o LSN; quando o LSN é igual ou inferior a 1 µmol/mmol de creatinina, como na espectrometria de massa, espera-se um valor acima de 10 µmol/mmol; se o valor basal assintomático já excede 10 vezes o LSN, espera-se um aumento significativo adicional; na PAI o PBG permanece elevado durante muitos anos, ao passo que na PV e na CPH pode normalizar depois da crise [10]. O painel discutiu se o limiar deveria ser de 5 ou de 10 vezes o LSN e optou pelo segundo por ser mais específico, ressalvando que não é preciso documentar uma elevação de 10 vezes em cada crise para justificar tratamento [10]. A AGA, por seu lado, usa um limiar diagnóstico de 5 vezes o LSN para ALA e PBG [9]; a diferença é discutida na secção 5.

O consenso classifica como latentes os heterozigotos com manifestações possivelmente relacionadas mas inespecíficas, como hipertensão, carcinoma hepatocelular (CHC) ou doença renal crónica (DRC) na ausência de crises, e também os que só têm lesões cutâneas, porque as definições se centram nos sintomas neuroviscerais [10]. Os peritos discordaram quanto ao significado das variantes encontradas em rastreio aleatório: para uns o risco é tão baixo que estas pessoas não devem ser consideradas afetadas; para outros mantêm algum risco [10].

1.4. Definição das entidades do âmbito

A PAI resulta de variantes heterozigóticas de perda de função em HMBS e é a mais comum das porfirias agudas em quase todos os países; não tem manifestações cutâneas [1]. A PV resulta de variantes heterozigóticas em PPOX e é simultaneamente uma porfiria aguda e cutânea, com bolhas em pele fotoexposta indistinguíveis das da PCT [3]. A CPH resulta de variantes heterozigóticas em CPOX; classifica-se como porfiria aguda hepática e como porfiria cutânea crónica, mas as lesões cutâneas são menos frequentes que na PV [4]. A ADP é autossómica recessiva, com atividade de ALAD habitualmente inferior a 5% do normal; classifica-se como hepática, mas a protoporfirina-zinco eritrocitária elevada e a melhoria com supressão da eritropoiese sugerem um componente eritropoiético [2, 19].

As formas bialélicas de HMBS, PPOX e CPOX, incluindo a harderoporfiria, são doenças alélicas de início na infância, com fenótipos sobretudo neurológicos ou cutâneos e raramente com crises; tratam-se neste artigo como formas alélicas e não como variantes graves das porfirias dominantes [25]. As porfirias cutâneas (PCT, porfiria eritropoiética congénita, porfiria hepatoeritropoiética e protoporfirias), a tirosinemia tipo 1 e a intoxicação por chumbo surgem apenas no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via do heme e a regulação hepática

O heme é protoporfirina com ferro; as maiores quantidades produzem-se na medula óssea, para a hemoglobina, e no fígado, sobretudo para os citocromos P450 (CYP) [2]. A via tem oito enzimas: a primeira e as três últimas são mitocondriais e as quatro intermédias citosólicas [2]. A 5-aminolevulinato sintase é a única enzima da via com formas codificadas por genes distintos: a ALAS1, constitutiva, é o passo limitante no fígado, sofre retroinibição pelo heme, que reprime a sua síntese e a sua importação para a mitocôndria, e é induzida por fármacos, esteroides e outras substâncias que também induzem os CYP; a ALAS2, eritroide e codificada no cromossoma X, é induzida pelo heme e pelo ferro [2]. Cerca de 20% a 25% da produção total de heme ocorre normalmente no fígado, proporção que aumenta com xenobióticos de metabolismo oxidativo que estimulam os citocromos, sobretudo o CYP3A4 [4].

Os precursores e as porfirinas têm propriedades físico-químicas que determinam onde se medem. O ALA e o PBG são hidrossolúveis, incolores e não fluorescentes e excretam-se quase só pela urina; a uroporfirina, com oito grupos carboxilo, é urinária; a coproporfirina, com quatro, é urinária e biliar e aumenta na urina quando a função hepatobiliar está comprometida; a protoporfirina, com dois, é insolúvel em água e excreta-se apenas pela bílis e fezes [2]. Os porfirinogénios, formas reduzidas, oxidam-se espontaneamente a porfirinas, avermelhadas e com fluorescência vermelha quando excitadas por luz de cerca de 400 nm [2]. Excitadas pela luz azul, com pico a 410 nm, as porfirinas emitem fluorescência vermelha de cerca de 625 nm em tubo de ensaio e, nos tecidos, geram oxigénio singleto que lesa as células; é este o mecanismo das bolhas e da fragilidade cutânea da PV e da CPH [2, 4].

2.2. Mecanismo das crises

Nas três formas dominantes, as variantes patogénicas reduzem a atividade enzimática para cerca de metade [9]. Em condições basais esta atividade residual basta, e a maioria dos heterozigotos permanece assintomática com precursores urinários normais [2]. A enzima deficiente torna-se limitante quando fármacos, hormonas ou fatores nutricionais aumentam a necessidade de heme hepático: a diminuição do heme livre induz a ALAS1 por retroação negativa e o ALA e o PBG acumulam-se [2, 36]. Os precipitantes conhecidos, entre os quais hormonas sexuais (sobretudo progesterona), fármacos indutores dos CYP, doença aguda e infeção, stress físico ou psicológico, álcool em excesso, tabaco e restrição calórica, convergem na indução do ARN mensageiro e da proteína ALAS1 [9]. O jejum induz o coativador PGC-1α, que por sua vez induz a ALAS1, e é este o fundamento da sobrecarga de hidratos de carbono [9]. Na PAI, o PBG excede tipicamente o ALA; na ADP, o ALA está muito elevado e o PBG normal ou pouco aumentado [36].

Na PV e na CPH, além do ALA e do PBG nas crises, aumentam a coproporfirina III na urina e nas fezes e, na PV, a protoporfirina fecal e as porfirinas plasmáticas [2]. Os porfirinogénios acumulados podem inibir a PBGD, o que, somado à indução da ALAS1, explicaria a elevação de ALA e PBG nas crises de PV e CPH; a proximidade da CPOX e da PPOX na membrana mitocondrial pode explicar a acumulação de coproporfirinogénio na PV [2].

A causa das manifestações neurológicas não está estabelecida, mas o ALA é o principal candidato. Ocorrem sintomas neurológicos agudos em duas condições com excesso de ALA sem excesso de PBG, a ADP e a tirosinemia tipo 1, e a intoxicação por chumbo, que inibe a ALAD ligando-se aos seus grupos sulfidrilo, produz quadro semelhante; o ALA é pró-oxidante e pode lesar a membrana mitocondrial interna [4]. A prova mais direta vem da transplantação: o transplante hepático curou sintomas refratários, e fígados de doentes com PAI transplantados em recetores sem porfiria, no chamado transplante dominó, provocaram elevação de ALA e PBG e sintomas no recetor [1, 2, 4]. No doente com crises recorrentes, o estudo EXPLORE documentou que o ARN mensageiro de ALAS1 hepático, o ALA e o PBG estão elevados mesmo no período basal e sobem mais durante as crises [38].

O dano renal crónico tem mecanismo próprio. Em células tubulares proximais, o ALA e o PBG induzem stress do retículo endoplasmático, apoptose e alterações fenotípicas epiteliais, e a histologia renal mostra nefropatia tubulointersticial crónica com hiperplasia fibrosa da íntima e atrofia cortical focal [39]. O transportador de péptidos 2 (PEPT2, codificado por SLC15A2) reabsorve o ALA no túbulo proximal, e o seu alelo de alta afinidade associa-se a pior função renal (secção 2.7) [9, 40].

2.3. HMBS e porfiria aguda intermitente

O gene HMBS situa-se em 11q23.3 e tem 15 exões em cerca de 10 kb [1, 35]. A PBGD é a terceira enzima da via, um monómero citoplasmático presente em todas as células, que condensa quatro moléculas de PBG no tetrapirrol linear hidroximetilbilano em torno de um cofator dipirrometano montado pela própria apoenzima [1]. Os exões 1 e 3–15 codificam a isoforma ubíqua (NM_000190.4, NP_000181.2) e os exões 2–15, com o exão 2 não codificante, a isoforma eritroide (NM_001024382.2, NP_001019553.1), que tem menos 17 aminoácidos na extremidade aminoterminal [1]. A UniProt descreve quatro isoformas e atribui 361 aminoácidos à proteína canónica (P08397); a isoforma eritroide tem 344 [33, 41].

Uma grande proporção das variantes patogénicas produz proteína instável ou ausente, com redução de cerca de 50% da atividade em todos os tecidos; as restantes, sobretudo de sentido trocado, afetam a estabilidade e o enrolamento, a montagem do cofator ou a catálise [1]. O mecanismo é a perda de função [1]. As variantes no exão 1 ou no splicing do exão 1 para o exão 3 poupam a isoforma eritroide e originam a variante não eritroide da PAI, em que a atividade hepática é metade da normal mas a eritrocitária é normal, pelo que o doseamento eritrocitário da enzima é falsamente normal [1, 25]. Segundo o IPNet, esta variante ocorre em 3% a 5% das famílias [21]. Foram também descritos defeitos reguladores no promotor [25].

Em 2018, a base de dados de mutações génicas humanas (HGMD) continha 421 variantes de HMBS, na maioria privadas; os dinucleótidos CpG funcionam como pontos quentes, com destaque para p.R173W e p.R167Q [25]. No laboratório de diagnóstico do Mount Sinai, em 315 probandos com PAI desde 2007, as variantes mais frequentes foram c.517C>T p.(Arg173Trp) em 13,0%, c.500G>A p.(Arg167Gln) em 7,6% e c.848G>A p.(Trp283Ter) em 6,3%; as dez mais comuns somaram 45,5% [25]. Não há correlações genótipo-fenótipo fortes que prevejam a gravidade, embora certas variantes, em particular os alelos nulos, se associem a maior penetrância e a crises recorrentes [1, 17, 36].

As variantes fundadoras explicam as frequências regionais elevadas (secção 9). A tabela reúne as variantes normalizadas no transcrito MANE Select com o VariantValidator e a classificação germinativa agregada do ClinVar consultada em outubro de 2026 [7, 42]. As linhas sem classificação indicam variantes cujo registo ClinVar não foi consultado, e não ausência de registo.

A normalização das variantes c.538C>T e c.53del de HMBS foi feita pelos autores do GeneReviews no transcrito NM_000190.4, que coincide com o MANE atual [1]. Nas restantes, a numeração c. da literatura e do MANE coincide; no caso de PPOX, a literatura usa o transcrito NM_000309, com numeração idêntica para c.175C>T [7].

A acumulação de variantes nas bases de dados obriga a cautela. A variante intrónica de HMBS IVS10-31A>G (numeração histórica, = NM_000190.4:c.613-31A>G), publicada como patogénica em 1997, revelou-se um polimorfismo comum, com frequência alélica até cerca de 43% em indivíduos de ascendência africana no gnomAD [25]. Na análise de Chen e colaboradores, seis variantes do HGMD presumidas patogénicas eram benignas [18]. As variantes benignas são tipicamente de sentido trocado ou intrónicas a mais de 4 nucleótidos do local de splicing, e o Porphyrias Consortium e a EPNET iniciaram uma colaboração para validar clínica e bioquimicamente as variantes das PHA [25].

2.4. PPOX e porfiria variegata

O gene PPOX situa-se em 1q23.3 e tem 13 exões em cerca de 4,5 kb [3, 32]. A protoporfirinogénio oxidase, de 477 aminoácidos, catalisa a oxidação do protoporfirinogénio a protoporfirina com remoção de seis protões [3, 41]. O défice parcial limita a síntese do heme sobretudo quando a ALAS1 hepática é induzida; o protoporfirinogénio acumulado no fígado auto-oxida-se a protoporfirina, que passa às fezes e ao plasma [3]. A maioria das variantes de PPOX é grave, com pouca ou nenhuma atividade, e os cerca de 50% residuais vêm do alelo normal; variantes diferentes não se associam a gravidade diferente [3]. Em 2018 o HGMD listava 184 variantes de PPOX [25]. Não se conhece nenhum homozigoto para p.(Arg59Trp), variante que quase abole a atividade e é presumivelmente incompatível com a vida em homozigotia [25].

2.5. CPOX, coproporfiria hereditária e harderoporfiria

O gene CPOX situa-se em 3q11.2, tem 7 exões e codifica a coproporfirinogénio III oxidase mitocondrial dependente de oxigénio, de 454 aminoácidos, que faz a descarboxilação oxidativa do coproporfirinogénio III a protoporfirinogénio IX sem metal nem cofatores obrigatórios [4, 41]. A estrutura cristalina sugere que a unidade ativa é um dímero, e algumas variantes perturbam a dimerização; o segmento aminoterminal de 110 resíduos dirige a enzima à mitocôndria, e variantes nesta região podem reduzir a função tecidular sem alterar a atividade medida em extratos celulares [4]. Foram descritas variantes patogénicas em todos os exões, incluindo grandes deleções, e não há agrupamento em torno do local catalítico nem correlação entre fenótipo e atividade residual in vitro [4]. Em 2018 o HGMD listava 71 variantes de CPOX [25]. Não se conhece variante fundadora para a CPH [25].

Certas variantes do local ativo, nos resíduos Y399–K405 (região D400–K404 do exão 6), libertam o substrato depois da primeira descarboxilação e produzem harderoporfirinogénio, intermediário tricarboxílico, em vez de protoporfirinogénio [4, 25]. Em heterozigotia estas variantes são assintomáticas; em homozigotia ou heterozigotia composta causam harderoporfiria, com grande excreção fecal de harderoporfirina, anemia hemolítica e icterícia neonatais (secção 2.8) [4].

2.6. ALAD e porfiria por défice de ALA desidratase

A ALAD (porfobilinogénio sintase) é um octâmero citosólico dependente de zinco que condensa duas moléculas de ALA em PBG; é fortemente inibida pelo chumbo, e a variação comum do gene modifica a suscetibilidade à intoxicação por chumbo [2, 6]. A ADP é autossómica recessiva: os doentes têm atividade muito reduzida e os pais cerca de metade da normal [2]. Nos estudos de expressão, a doença grave associa-se a dois alelos com menos de 8% de atividade e as formas menos graves a um alelo grave combinado com outro de atividade residual entre 19% e 70% [25]. Num caso, o ARN mensageiro de ALAS1 de origem hepática estava aumentado em exossomas do plasma e da urina, como nas outras PHA [2]. O fígado não é, porém, a única fonte de ALA: num doente neerlandês, a supressão da eritropoiese com transfusões e hidroxicarbamida melhorou a doença e a sua interrupção desencadeou crises, o que demonstra um contributo medular [19].

Em 2026, Di Pierro e colaboradores descreveram três doentes pediátricos, dois deles irmãos, e cinco adultos com quadro sugestivo de intoxicação por metais pesados [20]. Os irmãos eram homozigóticos para a delins c.440_441delinsTT (p.Arg147Leu), e um modelo hepático murino confirmou a patogenicidade apenas da componente c.440C>T; o terceiro doente era heterozigoto composto para c.839G>A (p.Gly280Glu) e c.724G>A (p.Val242Ile, hipomórfica) [20]. O resumo não indica o transcrito, e a série inclui o primeiro caso relatado numa doente do sexo feminino [20]. As variantes intrónicas comuns rs1805313 e rs8177800 eram mais prevalentes na forma adquirida da doença [20].

2.7. Penetrância e modificadores

A penetrância das PHA dominantes depende de quem se estuda. Em populações não selecionadas, a frequência de variantes provavelmente patogénicas de HMBS é de cerca de 1 em 1300 a 1 em 1800 pessoas, ao passo que a PAI sintomática afeta cerca de 1 em 200 000 europeus ocidentais; a razão sugere uma penetrância de 0,5% a 1% [17, 18]. Em famílias com doentes sintomáticos, a penetrância é muito superior. A tabela resume os principais estudos.

As variantes da população geral e as das famílias não são equivalentes, e as diferenças refletem também critérios de crise, modelos estatísticos e categorização [1]. No estudo francês, as correlações intrafamiliares eram fortes e moduladas pelo parentesco e pela área de residência, o que levou os autores a propor um modelo oligogénico com modificadores ambientais [17]. Na Suécia, W198X e R173W mostraram penetrância clínica maior do que R167W [1]. Em Múrcia, os alelos defeituosos de CYP2D6 foram 3,5 vezes mais frequentes nos portadores latentes do que nos manifestos, e a PAI manifesta foi menos frequente nos portadores dos alelos CYP2D6*4 e *5, um efeito protetor que carece de confirmação [43].

O genótipo de PEPT2 modifica o risco renal. Em 122 doentes com PAI seguidos entre 2003 e 2013, a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) final foi de 54,4 ± 19,1 mL/min/1,73 m² nos homozigotos PEPT2*1/*1 (alta afinidade para o ALA), de 66,6 ± 23,8 nos heterozigotos *1/*2 e de 78,1 ± 19,9 nos homozigotos *2/*2; o genótipo *1/*1 associou-se de forma independente a TFGe inferior a 60 (razão de probabilidades 6,85; intervalo de confiança [IC] de 95% 1,34–46,20) [40].

Na PV, a penetrância é também baixa e aumenta com os fatores que elevam a necessidade de heme hepático; presume-se a existência de genes modificadores [3]. A penetrância de CPOX é desconhecida, porque não há estudos populacionais; numa família australiana de 32 membros, 14 tinham CPH demonstrada bioquímica ou enzimaticamente e apenas um tinha sintomas [4].

2.8. Formas bialélicas, harderoporfiria e porfirias duplas

As formas homozigóticas ou heterozigóticas compostas das porfirias dominantes cursam com défice profundo, início na infância, atraso de crescimento e manifestações neurológicas e/ou cutâneas; as crises neuroviscerais típicas não foram descritas, exceto num caso de CPH homozigótica [25]. Pelo menos um dos alelos tem de produzir alguma enzima [3].

Os 6 adultos com PAI bialélica e os seus familiares ilustram uma particularidade: p.Leu81Pro e p.Ala84Asp foram identificadas em familiares heterozigotos com PBGD reduzida mas sem PAI, e nenhum heterozigoto para estas variantes com PAI foi descrito [1]. A doença HMBS bialélica é, portanto, uma entidade neurológica de herança recessiva que não deve ser aconselhada como PAI.

Foram descritos dois recém-nascidos com CPH de início neonatal, elevação maciça de coproporfirinas, bolhas e anemia hemolítica, apesar de serem apenas heterozigotos para CPOX (um com salto do exão 6, outro com deleção de 4 pb no exão 7); o quadro lembrava a harderoporfiria, mas as fezes tinham o padrão da CPH, e ambos tinham insuficiência suprarrenal e hipospádias com cariótipo 46,XY [4]. As mesmas variantes causam CPH típica do adulto, e a causa do fenótipo neonatal é desconhecida [4].

As porfirias duplas somam mais de 15 doentes, na maioria com variantes em UROD e num dos genes das porfirias agudas; foram também descritas combinações CPOX + HMBS, CPOX + ALAD e CPOX + PPOX [25]. Um doente com lesões cutâneas diagnosticado inicialmente com CPH revelou-se heterozigoto duplo PPOX + CPOX quando familiares desenvolveram PV; os fenótipos destas combinações não são necessariamente mais graves e suspeitam-se perante padrões bioquímicos invulgares [3, 4].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. A crise neurovisceral

As crises das quatro PHA são clinicamente indistinguíveis e podem também complicar a tirosinemia tipo 1 [1, 36]. A crise começa muitas vezes por um pródromo de «nevoeiro mental», insónia e fadiga, a que se segue dor abdominal incapacitante e, se a crise progride, taquicardia, hipertensão, fraqueza motora e convulsões [25]. Na CPH, a dor abdominal começa tipicamente ligeira e aumenta lentamente ao longo de dias, e não de horas, com náuseas que progridem até vómitos de toda a ingestão oral [4]. A dor é contínua, mal localizada e por vezes em cólica, pode predominar no dorso, nas nádegas, nas coxas ou nos membros e alivia, em regra, apenas com opioides [1, 2]. Ocorre sem defesa nem sinais peritoneais e sem alterações na tomografia computorizada (TC) ou na RM, o que contrasta com a sua intensidade; febre e leucocitose são ligeiras ou ausentes [2, 9]. Antes da generalização da imagiologia, as laparotomias exploradoras negativas eram características da porfiria aguda, e a dor pode imitar colecistite, apendicite ou gravidez inicial [4].

No estudo ENVISION, a dor abdominal grave e inexplicada estava presente em cerca de 90% das crises [1]. Náuseas, vómitos, obstipação, distensão abdominal e íleo são frequentes; pode haver diarreia [1, 2]. A taquicardia, a hipertensão, a inquietação, o tremor fino e a sudação refletem hiperatividade simpática e aumento das catecolaminas circulantes; a taquicardia sinusal extrema com hipertensão aguda é uma marca da crise [2, 3, 51]. Há disfunção vesical com retenção urinária, incontinência ou disúria [1]. A urina pode escurecer até vermelho-acastanhado ao repousar, por formação de porfirinas e porfobilinas a partir do PBG, mas o sinal é inconstante, sobretudo em amostra fresca, e não serve de critério diagnóstico [1, 21]. Segundo o IPNet, uma crise dura em regra até uma ou duas semanas [28]. Com tratamento atempado, a dor abdominal pode desaparecer em horas a dias e a parésia começa a melhorar em dias; as crises graves não reconhecidas podem prolongar-se por semanas ou meses [1, 2].

3.2. Manifestações neurológicas e psiquiátricas

A neuropatia periférica é predominantemente motora e axonal. As fontes divergem quanto à localização inicial da fraqueza: o capítulo de Saudubray e o GeneReviews da PV descrevem início mais frequente na musculatura proximal dos membros superiores, e o GeneReviews da PAI nas pernas [1–3]. A fraqueza pode progredir a todos os membros, aos músculos respiratórios e aos nervos cranianos, com paralisia bulbar e insuficiência respiratória que imitam a síndrome de Guillain-Barré; pode ser focal e assimétrica, os reflexos podem estar inicialmente vivos e depois diminuem ou desaparecem, e a sensibilidade está largamente preservada ou alterada em mosaico [1–4]. Numa série de 90 doentes, a neuropatia periférica aguda surgiu 1 a 3 semanas depois do início da crise e foi sempre precedida de dor abdominal e disautonomia, sobretudo insuficiência vagal [52]. O principal fator de risco de complicações neurológicas é a duração da crise não tratada, e a neuropatia motora avançada é hoje rara [1, 2]. A recuperação exige regeneração axonal ao longo de meses ou anos e pode ser completa, mas alguns doentes ficam com mão ou pé pendente [3, 4].

As alterações mentais ligeiras, como ansiedade, insónia, irritabilidade e défice cognitivo ligeiro, ocorrem em até 80% dos doentes sintomáticos, muitas vezes no início da crise [1]. A encefalopatia aguda, com comportamento aberrante, alucinações, confusão, alteração da consciência e convulsões, caracteriza a crise grave [1]. Na série de Pischik, a encefalopatia surgiu 3 a 19 dias depois do início da crise; 42% destes doentes tinham síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) na RM, e 88% deles estavam hiponatrémicos [52]. Uma série anterior encontrou alterações na RM em 47% dos doentes com alterações mentais graves, habitualmente PRES, mas a RM pode ser normal apesar da encefalopatia [1, 53]. Foi também descrito vasospasmo cerebral reversível [3].

As convulsões ocorrem em 1% a 20% das crises, com ou sem hiponatremia, são transitórias e próprias das crises graves com encefalopatia; não ocorrem em remissão [1]. A epilepsia parcial contínua é uma semiologia sugestiva [51]. A hiponatremia ocorre em 25% a 61% das crises e resulta de perdas digestivas, ingestão pobre, perda renal de sódio, hiper-hidratação ou secreção inapropriada de hormona antidiurética (SIADH) por envolvimento hipotalâmico; pode ser profunda, abaixo de 110 mEq/L [1, 4, 36]. A hipomagnesemia acompanha-a com frequência [9]. Outras complicações graves são a lesão renal aguda e a rabdomiólise [2, 51].

Entre crises, a disfunção autonómica e de pequenas fibras persiste em alguns doentes: em 8 doentes avaliados fora de crise, 7 tinham neuropatia de pequenas fibras e compromisso cardiovagal, de grau ligeiro a moderado [54]. Os sintomas psiquiátricos podem ser interpretados como histéricos ou como procura de fármacos, perante exame negativo e ausência de febre; a experiência de seguimento sugere que os heterozigotos não têm mais doença mental crónica do que a população geral, embora falte um estudo prospetivo [4]. A depressão coexistente é frequente e o risco de suicídio está aumentado, o que justifica vigilância próxima [2].

3.3. Categorias clínicas e história natural

Mais de 90% dos heterozigotos para variantes de HMBS, PPOX ou CPOX permanecem assintomáticos toda a vida [36]. Entre os sintomáticos, mais de 90% têm uma ou poucas crises na vida e 3% a 5% têm crises recorrentes frequentes, muitas sem precipitante identificável [9]. O estudo prospetivo europeu de incidência estimou que 3% a 5% dos doentes com PAI desenvolvem crises recorrentes [16], e o GeneReviews indica 3% a 8%, sobretudo mulheres e durante anos [1]. Os excretores elevados assintomáticos representam cerca de 10% dos doentes com PHA [36]; numa coorte sueca, cerca de 10% dos adultos com PAI eram excretores elevados [1]. O excretor elevado sintomático tem PBG urinário permanentemente alto com dor, neuropatia ou sintomas psiquiátricos, em geral depois de uma crise, durante muitos anos [1].

O estudo EXPLORE incluiu 112 doentes com PHA e pelo menos 3 crises nos 12 meses prévios ou sob profilaxia, seguidos pelo menos 6 meses [38]. No ano anterior, a mediana foi de 6 crises (0 a 52) e 46% estavam sob hemina profilática; 65% tinham sintomas crónicos (dor, fadiga, ansiedade, náuseas) e 46% sintomas diários; durante o estudo, 88% tiveram crises, num total de 483, das quais 77% exigiram cuidados institucionais e/ou hemina, com taxa anualizada mediana de 2,0 crises [9, 38]. Entre os doentes com crises recorrentes, mais de metade refere sintomas neurológicos crónicos e 35% têm diagnóstico de neuropatia [9]. Na série de Pischik, cerca de 40% dos doentes com crises recorrentes tinham sintomas crónicos, todos com PBG persistentemente elevado, e 7 doentes tinham sintomas crónicos sem crises recorrentes [52].

O Registo Europeu de Porfirias analisou, de forma transversal, 239 doentes com PAI não tratados com givosirano entre 2012 e 2018: 61 com crises esporádicas, 49 com crises recorrentes, 58 em remissão, 23 excretores elevados assintomáticos e 48 latentes em risco [55]. A hospitalização por crise associou-se a PBG urinário de pelo menos 10 vezes o LSN (razão de probabilidades ajustada 22,40; IC 95% 5,34–94,03), a índice de massa corporal inferior a 18,5 (12,68; 2,86–56,23) e à idade entre 20 e 39 anos (4,35; 1,82–10,42); a classificação como recorrente associou-se ao PBG de pelo menos 10 vezes o LSN (8,22; 2,31–29,28), e uma história familiar positiva ao diagnóstico foi protetora (0,30; 0,14–0,64) [55]. As crises recorrentes associaram-se a menor capacidade de trabalho ou desemprego (7,28; 2,77–19,14), e a hipertensão crónica, a DRC e o cancro hepático primário foram observados em todos os grupos clínicos [55].

No registo finlandês, a mediana de idade dos primeiros sintomas nas mulheres foi de 24 anos (10 a 57), 38% tiveram início até aos 20 anos, as crises concentraram-se nos 5 anos seguintes ao diagnóstico e o risco diminuiu depois dos 35 anos [48]. O atraso diagnóstico médio é de cerca de 15 anos nos Estados Unidos e na Europa segundo a AGA, e de 7,4 anos (1 a 30) no registo finlandês [9, 48].

3.4. Fígado e cancro hepático primário

As alterações crónicas das provas hepáticas, sobretudo das transaminases, são comuns e o compromisso hepático significativo é raro [2]. As enzimas hepáticas estão elevadas em cerca de 13% dos doentes com PHA durante as crises e em alguns assintomáticos; no ENVISION, as aminotransferases estavam elevadas no início do estudo em 28% dos doentes com crises recorrentes [9]. Foram descritas fibrose e cirrose, e a causa deve ser investigada, incluindo esteato-hepatite não alcoólica e sobrecarga de ferro [9].

O risco de cancro hepático primário (CHP), sobretudo CHC e também colangiocarcinoma, está aumentado na PAI e nas outras PHA [2, 9]. O CHC surge muitas vezes sem fibrose nem cirrose, na maioria depois dos 50 anos, e a alfafetoproteína (AFP) é frequentemente normal mesmo com grande carga tumoral [9]. A tabela reúne as coortes que sustentam a vigilância (secção 11).

Os números diferem porque as coortes diferem em idade, atividade bioquímica, método de contagem e população de referência; o GeneReviews da PAI resume as razões de risco publicadas entre 36 e 108 [1]. Na coorte sueca, nos casos de CHP, o ALA e o PBG tendiam a subir depois dos 65 anos, ao passo que nos controlos desciam depois dos 50 a 60 anos, o que sugere que valores elevados ou crescentes após os 65 anos identificam risco alto [60]. O risco também foi descrito na PAI assintomática [1, 9]. Como o ALA e o PBG tendem a ser normais ou pouco elevados nos heterozigotos de CPOX, o risco hepático e renal pode ser menor na CPH [4]. A AGA refere ainda uma meta-análise com predomínio feminino de 2,5 vezes [9]. As complicações de longo prazo, CHP e doença renal, causam hoje mais mortalidade do que as crises, sobretudo nas mulheres com PAI e PBG elevado [1, 62].

3.5. Rim e hipertensão

A doença renal associada à porfiria é tipicamente uma nefropatia tubulointersticial crónica sem proteinúria relevante [36, 39]. No Centro Francês de Porfiria, entre 415 doentes com défice de HMBS seguidos de 2003 a 2013, até 59% dos doentes com PAI sintomática tinham DRC, com declínio da taxa de filtração glomerular de cerca de 1 mL/min/1,73 m² por ano [39]. No estudo longitudinal norte-americano, que inclui sintomáticos, assintomáticos e latentes, a DRC afetou 29% e a hipertensão 43%; no EXPLORE, 68% dos doentes com crises recorrentes tiveram redução da TFGe durante o estudo e 28% estavam em estádio 3a, 3b ou 4 [9]. Cerca de 70% dos doentes com crises recorrentes desenvolvem disfunção renal progressiva, definida por TFGe inferior a 90 mL/min/1,73 m² [1]. Os portadores latentes parecem não ter risco aumentado de DRC, e o risco dos excretores elevados assintomáticos é desconhecido [36]. Na DRC terminal, alguns doentes com PAI desenvolvem porfirinas plasmáticas elevadas e bolhas semelhantes às da PCT, que regridem com o transplante renal [2, 36].

A hipertensão afeta cerca de 60% dos doentes sintomáticos e acompanha frequentemente a DRC [1, 9]. Num estudo caso-controlo polaco com 90 doentes com PAI manifesta e 90 controlos emparelhados (idade 39 ± 11 anos; 79% mulheres), a hipertensão afetou 58% vs 31%, com mais hipertensão noturna, padrão non-dipper e hipertrofia ventricular esquerda; os fatores independentes foram a idade, o índice de massa corporal e a parésia prévia, e a pressão sistólica na crise (135,4 ± 18,4 mmHg) excedeu a da remissão (121,9 ± 12,8 mmHg) em correlação com a normetanefrina plasmática [63]. Não está esclarecido se a hipertensão crónica é complicação da porfiria ou condição concomitante [36].

3.6. Manifestações cutâneas da porfiria variegata e da coproporfiria

A manifestação mais comum da PV é a lesão cutânea bolhosa de início no adulto: vesículas subepidérmicas, bolhas e erosões que crostam e cicatrizam lentamente na pele fotoexposta, sobretudo no dorso das mãos e, menos, na face, pescoço, orelhas e membros inferiores; seguem-se milia, cicatrizes, espessamento, hipo e hiperpigmentação, hiperpigmentação facial e hipertricose [3]. O papel do sol passa muitas vezes despercebido, porque a lesão não é imediata; as lesões melhoram no inverno e são menos frequentes em regiões do norte e em pessoas de pele escura [3]. São idênticas às da PCT e da CPH, menos graves que as das porfirias eritropoiética congénita e hepatoeritropoiética, e diferentes da fotossensibilidade aguda não bolhosa da protoporfiria eritropoiética [3].

A frequência das lesões cutâneas varia com a fonte. Segundo o IPNet, ocorrem em 10% a 20% dos adultos com a variante de PV, muitas vezes como único sintoma, e são raras na CPH [28]. Entre doentes com crises, o GeneReviews da PAI estima lesões cutâneas em cerca de 60% na PV e cerca de 15% na CPH [1]. Para a CPH, um estudo alemão de 46 doentes com doença aguda (de uma série de 53) encontrou dor abdominal em 90% e lesões cutâneas em apenas 13%, apesar da grande sobreprodução de coproporfirina, e o resumo do GeneReviews da CPH indica cerca de 20% [4, 64]. Na CPH com doença hepática crónica, a colestase acumula coproporfirina no plasma e a componente cutânea pode tornar-se mais proeminente [4].

3.7. Particularidades de cada entidade

Na PV, as crises podem ser graves e fatais, mas são em média menos frequentes e menos graves do que na PAI, segundo a análise de 112 crises na Cidade do Cabo [3, 65]. Na África do Sul, a proporção de heterozigotos de PPOX com crises desceu de 30%–40% nos anos 1980 para 5%–10% em 2005, com o menor uso de barbitúricos e sulfonamidas e o melhor reconhecimento da doença, e a PV apresenta-se agora mais vezes com lesões cutâneas do que com crises [3]. Uma série brasileira de 35 doentes com PV de 19 famílias registou crises em 23, com primeiros sintomas entre os 17 e os 62 anos, sempre iniciadas por dor abdominal, e 20 com crises graves seguidas de paralisia flácida aguda [45].

Na CPH, os heterozigotos nunca tiveram sintomas antes da puberdade, a fertilidade e a longevidade não parecem reduzidas, e as crises predominam nas mulheres entre os 16 e os 45 anos [4]. As crises recorrentes frequentes, acima de 4 por ano, associaram-se historicamente a maior risco de manifestações neurológicas crónicas [4].

Na ADP, os sintomas assemelham-se aos da PAI, com dor abdominal generalizada intensa sem sinais peritoneais, vómitos e neuropatia motora proeminente que pode comprometer a respiração, e começam em regra perto da puberdade [2]. Num caso grave, o início foi na primeira infância, com atraso de crescimento e anemia; num caso de início no adulto, a doença associou-se a policitemia vera e a uma única variante herdada [2]. O doente neerlandês descrito em 2026, com doença desde o nascimento, tinha crises neuroviscerais, contraturas das mãos e pés, polineuropatia grave, atraso do desenvolvimento e TFGe de 30 a 40 mL/min/1,73 m² no início da sétima década [19].

3.8. Idade, sexo e mortalidade

Cerca de 90% dos doentes sintomáticos são mulheres; as crises são raras antes da menarca e depois da menopausa, e algumas mulheres têm crises na fase lútea, quando a progesterona é máxima [9, 36]. Segundo o IPNet, as mulheres têm cerca de cinco vezes mais crises do que os homens, a idade típica vai do fim da adolescência aos 40 anos, e o risco diminui depois dos 40 anos sem desaparecer [28]. A ADP é exceção, com predomínio masculino entre os casos publicados [2, 9]. A mortalidade causada diretamente pelas crises tornou-se muito rara na maioria dos países, graças à hemina e à identificação e aconselhamento dos familiares latentes [1].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A AGA recomenda que as mulheres entre os 15 e os 50 anos com dor abdominal intensa recorrente e inexplicada, sem etiologia clara após a avaliação inicial, sejam consideradas para rastreio de PHA, e que a hipótese seja ponderada em qualquer doente, sobretudo em mulheres em idade fértil [9]. O GeneReviews da CPH enumera sinais que devem levar a pensar em PHA: náuseas durante 48 h ou mais; dor abdominal, lombar ou nos membros durante 48 h ou mais; convulsões de novo; hiponatremia; história familiar de porfiria [4]. A fraqueza muscular, as convulsões, as alterações mentais e a hiponatremia, isoladas ou em combinação, aumentam a probabilidade de porfiria aguda quando acompanham dor inexplicada [1]. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico, porque a penetrância baixa deixa a maioria dos familiares heterozigotos assintomática [2, 4].

Os contextos de suspeita alargam-se para além da gastroenterologia. A tabela de sintomas psiquiátricos agudos do capítulo de Saudubray associa a «urina cor de vinho do Porto» à PAI e à CPH e recomenda doseamentos sistemáticos de amónia, porfirinas e homocisteína em todo o doente com sintomas psiquiátricos agudos inexplicados [51]. As porfirias integram o grupo de apresentações psiquiátricas com episódios agudos recorrentes de confusão acompanhados de sinais físicos (gastrointestinais, cefaleia, disautonomia, sinais piramidais, alteração da consciência) e o grupo das polineuropatias agudas que imitam a síndrome de Guillain-Barré [66]. A PAI figura também entre as causas de epilepsia, de hipertransaminasemia inexplicada e de rabdomiólise em doenças metabólicas [51].

A suspeita deve ser ativa perante uma mulher jovem com dor abdominal e convulsões de novo, porque a escolha do antiepilético depende do diagnóstico [4]. Os sintomas surgem frequentemente depois de um precipitante identificável, como um fármaco porfirinogénico, álcool, jejum, dieta de restrição calórica, cirurgia, infeção ou a fase lútea do ciclo, mas muitas vezes nenhum é encontrado [1, 9].

4.2. Sinais de gravidade e de urgência

A diferença entre crise ligeira e grave não autoriza atrasar o tratamento: o consenso Delphi definiu apenas a crise grave, sublinhando que qualquer crise pode tornar-se grave rapidamente [10]. São sinais de crise grave a hiponatremia significativa, a neuropatia periférica, a retenção ou incontinência urinária, o envolvimento do sistema nervoso central (convulsões, confusão, diminuição da consciência, psicose, PRES na RM) e as arritmias [10]. As convulsões, a neuropatia motora e a hiponatremia indicam doença grave a tratar idealmente em unidade de cuidados intensivos [3]. A fraqueza proximal subtil dos membros superiores é difícil de detetar e deve ser procurada ativamente, porque a neuropatia motora assinala uma crise avançada que exige hemina precoce [3, 4]. A força muscular e a função respiratória devem ser vigiadas, porque a paralisia pode atingir os músculos respiratórios e exigir ventilação [3].

A hiponatremia aguda grave pode provocar convulsões e exige correção cuidadosa, porque a correção rápida da hiponatremia crónica, com mais de 48 h, expõe à mielinólise pôntica central [1, 4]. A administração de fármacos porfirinogénicos durante uma crise não reconhecida, em particular barbitúricos, fenitoína ou valproato para convulsões, pode agravar a crise [4, 9].

4.3. Idade e contextos particulares

As crises são muito raras antes da puberdade nos heterozigotos das formas dominantes [1, 4]. Um quadro neurológico de início na infância com leucoencefalopatia, ataxia, nistagmo ou paralisia do olhar vertical deve sugerir uma forma bialélica de HMBS; uma fotossensibilidade bolhosa grave da infância com atraso psicomotor sugere PV homozigótica; e uma icterícia neonatal com anemia hemolítica sugere harderoporfiria ou CPH homozigótica [4, 25, 51]. Na ADP, o início é habitualmente perto da puberdade, mas pode ser na primeira infância ou no adulto [2].

Na gravidez, a dor abdominal com hipertensão e taquicardia pode ser porfírica ou obstétrica; mede-se o PBG urinário e excluem-se complicações obstétricas antes de atribuir os sintomas a uma crise [1]. A hiperémese gravídica e a ingestão calórica inadequada do primeiro trimestre são os principais desencadeantes nessa fase [4]. No pós-operatório, o jejum prolongado e os anestésicos indutores podem desencadear crises, e as primeiras crises de alguns doentes surgiram depois de cirurgia bariátrica [4, 36].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para as PHA. A identificação precoce faz-se pelo rastreio em cascata dos familiares de um doente com variante conhecida (secção 8), e o IPNet considera possível o teste genético desde o nascimento [8].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios e critérios

O diagnóstico de uma crise de porfiria aguda é bioquímico; o teste genético identifica o tipo de porfiria e permite o rastreio familiar, mas não demonstra que os sintomas atuais sejam porfíricos [1, 9]. O objetivo inicial é atribuir os sintomas a qualquer porfiria aguda, porque o tratamento inicial é o mesmo nas quatro e não é preciso conhecer o tipo à partida [4]. O diagnóstico precoce importa porque o tratamento é mais eficaz quando iniciado cedo, e os centros hospitalares devem conseguir medir rapidamente o PBG numa urina ocasional, com doseamento posterior das porfirinas totais na mesma amostra [2, 67].

A definição de crise do consenso Delphi exige pelo menos duas manifestações típicas com mais de 24 h e um aumento significativo da razão PBG/creatinina, tipicamente acima de 10 vezes o LSN (secção 1.3) [10]. A AGA usa, para o diagnóstico, um limiar de ALA e PBG de pelo menos 5 vezes o LSN, normalizados à creatinina [9]. O GeneReviews da CPH indica que praticamente todos os doentes sintomáticos têm PBG urinário acima de 25 mg/g de creatinina ou acima de 10 vezes o LSN, e sugere CPH ativa a partir de 3 vezes o LSN [4]. A divergência reflete a pobreza da evidência: o painel Delphi discutiu os dois limiares e preferiu 10 vezes pela especificidade, mas reconheceu que na PV e na CPH as elevações são menores e mais transitórias [10]. Na prática, uma elevação substancial do PBG num doente com quadro compatível justifica iniciar o tratamento enquanto se completa a tipagem [3].

5.2. Bioquímica de primeira linha

A AGA recomenda o doseamento de ALA, PBG, porfirinas e creatinina numa amostra de urina ocasional; a urina de 24 h não é necessária [9]. O IPNet desaconselha a urina de 24 h e especifica uma amostra fresca de 10 a 20 mL, sem conservante e protegida da luz; o PBG é estável 48 h a 4 °C no escuro e pelo menos um mês a −20 °C [21]. Pequenos atrasos na refrigeração ou na proteção da luz são improváveis de causar falsos negativos [36]. A urina deve ser colhida antes da hemina, que reduz rapidamente os precursores [9]. O resultado deve chegar em 24 h após a receção, o que exige articulação prévia com o laboratório; na prática, a AGA nota que o ALA e o PBG quantitativos são feitos em laboratórios de referência com prazos de uma a duas semanas, e que em doentes com PHA confirmada a hemina se inicia empiricamente [1, 9].

O método preferido pelo IPNet para o PBG é a reação de Ehrlich depois da remoção do urobilinogénio por cromatografia de troca aniónica, com resultado em µmol/mmol de creatinina; o LSN ronda frequentemente 1,5 µmol/mmol de creatinina, mas não está harmonizado entre laboratórios [21]. Os testes qualitativos por extração com solvente (Watson-Schwartz, Hoesch) têm baixa sensibilidade e especificidade; o IPNet recomenda que não sejam usados e, se o forem, que o resultado seja confirmado quantitativamente na mesma amostra [3, 21]. Nos Estados Unidos foi aprovado um teste rápido de PBG [9]. A qualidade analítica deve cumprir as especificações de um programa de avaliação externa da qualidade [1, 10].

As porfirinas urinárias isoladas não servem de rastreio. A coproporfirina urinária aumenta em doença hepatobiliar, consumo de álcool, infeções, muitos fármacos e doenças graves, em geral menos de 5 vezes o LSN e com coproporfirina I igual ou superior à III, e esta porfirinúria secundária é causa frequente de sobrediagnóstico [9, 21]. A uroporfirina urinária pode aumentar em todas as porfirias agudas por polimerização in vitro do PBG [1, 2].

A interpretação depende do momento. Na PAI, o PBG permanece habitualmente elevado meses a anos depois da crise; na PV e na CPH pode normalizar em cerca de uma semana (na PV, quase normal aos 7 dias e normal às 3 semanas) [9, 21]. Um PBG normal num doente sintomático exclui as três formas dominantes como causa dos sintomas atuais, com a exceção da urina muito diluída não normalizada à creatinina [36]. Quando os sintomas já estão a regredir, deve fazer-se a razão de isómeros III:I da coproporfirina fecal e a fluorescência plasmática para excluir CPH e PV [21]. Se o PBG for normal, devem medir-se as porfirinas totais e o ALA na mesma amostra, porque as porfirinas permanecem elevadas mais tempo e o ALA é o marcador da ADP [3]. Em doentes com PAI esporádica assintomática, 15% a 44% têm ALA e PBG normais, pelo que pode ser necessário repetir o teste durante uma crise; nos doentes com crises recorrentes, valores normais com sintomas frequentes tornam a PHA improvável como causa [9]. Num portador conhecido com PBG basal elevado, a atribuição dos sintomas a uma crise depende sobretudo da clínica, pela grande variação biológica [21]. O hipurato de metenamina pode causar falsos negativos de ALA e PBG [21].

5.3. Tipagem bioquímica

Depois de demonstrada a elevação do PBG, a porfiria tipifica-se pelas porfirinas fecais e plasmáticas.

A fluorescência do plasma diluído a pH neutro é o método bioquímico mais sensível para estabelecer a PV, mesmo sem sintomas, e distingue-a de todas as outras porfirias; exige um fotomultiplicador sensível ao vermelho [3, 21]. A ausência do pico torna a PV muito improvável, e o pico só desaparece em cerca de 1% dos doentes em remissão, e apenas ao fim de anos [21]. A porfiria eritropoiética e as condições que elevam a protoporfirina-zinco, como ferropenia, chumbo ou outras doenças eritrocitárias, devem ser consideradas quando as porfirinas eritrocitárias estão muito elevadas, porque esse achado não é compatível com PV [3]. As porfirinas fecais medem-se por grama de peso seco, porque a expressão por 24 h é imprecisa; a razão III:I fecal por cromatografia líquida de alta eficiência é o melhor teste para distinguir a CPH da coproporfirinúria inespecífica [4]. A bioquímica pode, ainda assim, não distinguir a CPH da PV, e nesse caso o teste molecular de CPOX e PPOX é o único teste definitivo [4].

O doseamento da atividade eritrocitária da PBGD é opcional na suspeita de PAI para o Porphyrias Consortium e não essencial nem recomendado para o IPNet, porque é normal em cerca de 5% a 10% dos doentes com PAI hematologicamente normais, pela sobreposição com os valores normais e pela variante não eritroide [21, 36]. A CPOX e a PPOX são mitocondriais e não se medem em eritrócitos; os ensaios em fibroblastos ou linfócitos estão limitados a poucos laboratórios de investigação [2].

5.4. Teste molecular

Depois da confirmação bioquímica, sequencia-se o gene sugerido pela bioquímica ou um painel de PHA (HMBS, PPOX, CPOX e, quando o ALA está elevado sem PBG, ALAD) [3, 9, 36]. A sequenciação do gene completo identifica a variante em 95% a 99% dos casos, segundo a AGA [9]. Se a sequenciação for negativa numa porfiria bioquimicamente provada, segue-se a pesquisa de deleções e duplicações; se o CPOX for normal numa CPH presumida, analisa-se PPOX, pela sobreposição bioquímica [3, 4]. Nos afrikaners com PV bioquímica, é razoável pesquisar primeiro p.(Arg59Trp) [3]. A ADP confirma-se sempre por sequenciação de ALAD, depois de excluída a intoxicação por chumbo [2, 21].

Estas proporções medem a fração de variantes que cada método deteta entre doentes já diagnosticados; não equivalem à sensibilidade clínica do teste num doente com suspeita, que depende da probabilidade pré-teste e da confirmação bioquímica.

O teste genético não deve ser usado como rastreio inicial [9]. A frequência de variantes patogénicas de HMBS na população (1 em 1299) e a penetrância de 0,5% a 1% fazem com que a identificação de uma variante, por exemplo num exoma pedido por dor abdominal, possa levar a diagnóstico errado e a tratamento inadequado de dor inespecífica [1, 17]. Uma variante de HMBS, PPOX ou CPOX encontrada num painel ou genoma pedido por outra razão exige confirmação com PBG e porfirinas [1, 3]. Uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [1]. Sem história familiar e com bioquímica negativa, o estudo de ADN não está recomendado [21].

Os limites do teste devem ser explícitos. A sequenciação não deteta deleções de exões ou do gene completo, que requerem métodos de número de cópias; a maioria das variantes conhecidas é codificante, mas foram descritos defeitos reguladores no promotor de HMBS [1, 25]. O ADN leucocitário não deteta o mosaicismo confinado às gónadas [1]. Um resultado negativo não exclui a doença numa porfiria aguda bioquimicamente provada. O relatório deve identificar o gene, o transcrito com versão (NM_000190.4 para HMBS, NM_001122764.3 para PPOX, NM_000097.7 para CPOX, NM_000031.6 para ALAD), a variante em nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [7]. A interpretação deve ser feita por um laboratório com experiência, capaz de distinguir variantes patogénicas de polimorfismos, porque há variantes publicadas como patogénicas que se revelaram benignas [18, 36].

5.5. Algoritmo prático

A sequência recomendada, com base na AGA, no Porphyrias Consortium e no IPNet, é a seguinte [9, 21, 36]. Perante um quadro compatível, colhe-se urina ocasional protegida da luz para PBG, ALA e creatinina antes de qualquer hemina. Se o PBG estiver substancialmente elevado, trata-se a crise e completa-se a tipagem com porfirinas fecais (razão III:I) e fluorescência plasmática. Se o PBG for normal e o ALA estiver muito elevado, investiga-se intoxicação por chumbo, tirosinemia tipo 1 e ADP (plumbemia, succinilacetona, atividade de ALAD com e sem reagentes tiol). Se ALA e PBG forem normais com sintomas atuais, a porfiria aguda não é a causa; se os sintomas já regrediram, estudam-se fezes e plasma. A confirmação faz-se pela variante patogénica no gene indicado pela bioquímica, que permite o rastreio em cascata.

A avaliação inicial de um doente com PHA confirmada inclui, segundo o Porphyrias Consortium, história médica e familiar, exame físico com sinais vitais, exame neurológico e cutâneo, revisão de precipitantes e medicação, aconselhamento sobre nutrição, precipitantes e herança, avaliação da qualidade de vida, ALA, PBG e porfirinas urinárias normalizadas à creatinina, porfirinas fecais e plasmáticas na suspeita de CPH ou PV, hemograma, painel metabólico com TFGe, estudo do ferro se houver anemia, ecografia hepática e AFP acima dos 50 anos, e estudo de condução nervosa e eletromiografia na suspeita de neuropatia [36]. No doente em crise acrescentam-se ureia, creatinina e eletrólitos, osmolalidade sérica e urinária e sódio urinário se houver hiponatremia, magnésio, creatina cinase, proteína C reativa e hemoculturas conforme o caso, e RM cerebral se houver manifestações do sistema nervoso central [1]. Num heterozigoto assintomático identificado em cascata ou por achado incidental, mede-se o PBG basal para comparação futura e reveem-se os fármacos [1, 4].

5.6. Familiares, crianças e diagnóstico pré-natal

Nos familiares, o teste da variante familiar é o método de escolha, mais sensível do que a bioquímica [3, 8]. O PBG urinário é normal em todas as crianças pré-púberes com PAI latente e na maioria dos adultos latentes, e não deve ser usado para rastrear familiares assintomáticos [1]. A tabela do IPNet resume o desempenho dos métodos alternativos.

Fonte: IPNet [8]. Quando a variante familiar não é conhecida, a atividade eritrocitária da PBGD tem sensibilidade de 84% e especificidade de 77% em relação ao teste molecular, e só é útil se o probando não tiver a variante não eritroide [1, 69]. Uma atividade eritrocitária normal num familiar não exclui PAI latente [1]. A fluorescência plasmática e as porfirinas fecais não devem ser usadas para excluir PV num familiar [3]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida, mas o resultado não prediz se haverá sintomas, nem a idade de início, a gravidade ou o tipo (secção 8) [1, 3].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Dor abdominal e crises neuroviscerais

A dor abdominal recorrente com neuropatia e sintomas psiquiátricos tem um diferencial metabólico próprio: além das porfirias, a crise aguda da tirosinemia tipo 1, o défice de ornitina transcarbamilase de início tardio e a encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE); quando a dor atinge as extremidades, a doença de Fabry, a ADP e a drepanocitose; quando há anemia hemolítica, a PAI, a coproporfiria, a esferocitose hereditária, a drepanocitose e a hemoglobinúria paroxística noturna [51]. Na prática clínica geral, o diferencial inclui as causas cirúrgicas e obstétricas de dor, a gastroenterite e as causas de hiponatremia como a SIADH de outras origens, a insuficiência suprarrenal, a rabdomiólise e as neoplasias, como ilustra o caso português de 2026 [71].

A intoxicação por chumbo é o diferencial bioquímico mais próximo da ADP: ambas cursam com ALA e coproporfirina III urinários elevados, PBG normal e protoporfirina-zinco eritrocitária aumentada [1, 21]. A anemia é característica do saturnismo e não da PAI, e a plumbemia normal com atividade de ALAD não restaurada por reagentes tiol (o ditiotreitol in vitro restaura a atividade inibida pelo chumbo) define a ADP [1, 2, 21]. Outros metais pesados e o estireno também inibem a ALAD [2].

Na tirosinemia tipo 1, a succinilacetona inibe potentemente a ALAD, com excreção maciça de ALA [2, 70]. As crises neurológicas, com dor e parestesias por neuropatia periférica em até 42% dos doentes, hipertonia em extensão ou hipotonia, sinais autonómicos (hipertensão, taquicardia, íleo), hiperextensão da cabeça e do tronco e fraqueza que pode exigir ventilação, foram descritas como «reminiscentes de porfiria» e levaram à descoberta deste mecanismo [70].

A síndrome de Guillain-Barré é o diferencial neurológico principal. Na porfiria, a dor abdominal, a obstipação e a taquicardia precedem a neuropatia, o PBG urinário está muito elevado e a proteína do líquido cefalorraquidiano é normal ou pouco elevada; na síndrome de Guillain-Barré, o PBG é normal e a proteína do líquido cefalorraquidiano está elevada [1, 3, 4]. O caso brasileiro de 2026 teve como diferenciais iniciais a síndrome de Guillain-Barré, a lesão medular e as encefalopatias metabólicas [44].

6.3. Lesões cutâneas bolhosas

A PCT é a porfiria humana mais comum e tem lesões idênticas às da PV, que por isso é frequentemente mal diagnosticada como PCT; como o tratamento da PCT (flebotomia, hidroxicloroquina em dose baixa) não é eficaz na PV, a distinção tem de preceder o tratamento [2, 3]. A fluorescência plasmática com pico de cerca de 626 nm e as porfirinas fecais distinguem a PV da PCT e das outras porfirias bolhosas [3]. Na PAI, as bolhas só surgem com DRC terminal concomitante, quando a excreção de porfirinas está comprometida [3, 36].

A PV homozigótica pode ser confundida com protoporfiria eritropoiética: os dois doentes descritos em 2026 foram inicialmente classificados como tal, mas a protoporfirina eritrocitária tinha predomínio de zinco, ao contrário da protoporfiria eritropoiética, em que predomina a protoporfirina livre de metal, e um deles tinha pico plasmático a 624 nm [26]. Os autores recomendam painel genético de porfirias e fluorescência plasmática quando a protoporfirina eritrocitária total está elevada com predomínio de zinco [26].

6.4. Coproporfirinúria e porfirias duplas

A coproporfirinúria inespecífica é o diferencial mais importante de uma coproporfirina urinária elevada e o maior subgrupo dos doentes referenciados a centros de porfiria; é frequente na doença hepática adquirida, por exemplo na hepatite viral crónica, e também em doenças neurológicas e hematológicas [4]. O PBG urinário, elevado mais de 10 vezes nas porfirias agudas sintomáticas, e a razão III:I fecal, semelhante à dos controlos na coproporfirinúria inespecífica, resolvem a dúvida [4]. Uma coproporfirina III urinária acima de 80% do total sugere chumbo ou CPH [21]. Os padrões bioquímicos invulgares devem levantar a hipótese de porfiria dupla (secção 2.8) [3, 25].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Diretrizes e documentos de referência

O GeneReviews da PAI afirmava em 2024 que não tinham sido publicadas diretrizes de prática clínica para a PAI [1]. Existiam, contudo, recomendações norte-americanas de peritos e, em maio de 2026, foi publicada a primeira diretriz internacional com método GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations) [9, 36, 37, 67]. A tabela regista os documentos usados neste artigo e o seu alcance.

A diretriz do IPNet de 2026 é o documento de maior hierarquia, mas apenas o seu resumo foi acessível para este artigo, pelo que as 15 recomendações, a sua força e as divergências com a AGA não podem ser descritas aqui. As posições atuais do IPNet citadas ao longo da secção provêm da página para doentes atualizada em abril de 2026, que é coerente com a diretriz mas não reproduz as recomendações graduadas [28]. A AGA declara expressamente que o seu documento não resulta de revisão sistemática e que os conselhos não têm graduação formal [9].

7.2. Abordagem inicial da crise

O primeiro passo é identificar e suspender os precipitantes, em particular os fármacos porfirinogénicos e todos os fármacos não essenciais, consultando uma base de dados de segurança [3, 4, 9]. A maioria das crises exige internamento, para hemina ou glicose intravenosas e para vigiar as complicações neurológicas, o compromisso respiratório e os desequilíbrios eletrolíticos; as crises com convulsões, neuropatia motora ou hiponatremia devem ser tratadas idealmente em cuidados intensivos [2, 3]. Devem tratar-se prontamente as infeções e doenças intercorrentes, e o doente deve ser referenciado a um especialista em porfirias [1].

As crises ligeiras, sem convulsões, fraqueza ou hiponatremia e sem necessidade de opioides, podem por vezes tratar-se em ambulatório com sobrecarga de hidratos de carbono, mas a maioria das crises exige hemina intravenosa e observação hospitalar [3, 67]. A AGA recomenda que as crises com necessidade de internamento sejam tratadas com hemina intravenosa diária, de preferência numa veia central de alto débito, e que nos doentes com PHA já confirmada a hemina se inicie empiricamente, depois de colhida a urina [9]. O rótulo norte-americano do Panhematin® classifica como ligeiras as crises com dor ligeira sem vómitos, paralisia, hiponatremia ou convulsões, em que se pode fazer um ensaio de glicose enquanto se aguarda a hemina, e manda iniciar a hemina de imediato nas crises moderadas a graves (dor intensa ou prolongada, vómitos persistentes, hiponatremia, convulsão, psicose, neuropatia) [75].

7.3. Hidratos de carbono e fluidos

A sobrecarga de hidratos de carbono reprime a ALAS1, contrariando a indução pelo PGC-1α no jejum, mas é muito menos eficaz do que a hemina e serve sobretudo para iniciar o tratamento enquanto esta não chega [2, 9]. As doses recomendadas variam: a AGA indica cerca de 300 g/dia de glicose intravenosa em adultos nas fases iniciais; o capítulo de Saudubray indica glicose a 10% em pelo menos 300 g/dia; o rótulo do Panhematin manda considerar cerca de 400 g/dia de glicose durante 1 a 2 dias antes da hemina [2, 9, 75]. Nenhuma destas fontes define uma dose máxima de glicose nem uma dose pediátrica. O GeneReviews da PAI aconselha, nas crises ligeiras, hidratos de carbono de preferência por via oral e, se forem necessários fluidos intravenosos durante até 48 h, soluções com pelo menos 5% de glicose; refere que a maioria dos países usa glicose a 10% com 40 mmol de sódio e 20 mmol de potássio, 1000 mL em 12 h [1].

As soluções hipotónicas de glicose em água devem ser evitadas, porque podem baixar o sódio para níveis críticos; com hiponatremia, o GeneReviews da CPH recomenda glicose a 10% em cloreto de sódio a 0,45% [1, 4]. O IPNet adverte que a glicose intravenosa pode causar hiponatremia e que os soros glicosados devem ser evitados na hiponatremia grave [28]. Segundo o GeneReviews da CPH, alguns doentes recuperam apenas com hidratação e glicose, e a ausência de resposta em 24 a 48 h obriga a iniciar hemina [4].

7.4. Hemina humana

A hemina é a forma oxidada da ferro-protoporfirina IX e o termo genérico das preparações intravenosas: a hematina liofilizada (hidróxido de heme; Panhematin®) e o arginato de heme (Normosang®) [3]. Na circulação, o heme liga-se à albumina, é captado pelos hepatócitos e reprime a ALAS1, reduzindo acentuadamente o ALA e o PBG [2, 3]. Não é curativa, os sintomas podem regressar após a suspensão, e não repara a lesão neuronal estabelecida; algumas melhorias neurológicas surgem semanas a meses depois [75]. A dose de referência nos textos clínicos é de 3 a 4 mg/kg uma vez por dia durante 4 dias, prolongável conforme a evolução [1, 9, 76]. É o tratamento mais eficaz das crises esporádicas e pode salvar a vida se usada cedo, quando a lesão neuronal ainda é reversível, evitando ou travando a neuropatia [1]. A AGA descreve alívio sintomático em 48 a 72 h e normalização do ALA e do PBG com início precoce [9]. Na CPH, a queda do PBG urinário é o primeiro sinal de resposta, depois de 2 doses, e a melhoria clínica, tipicamente marcada, surge após 3 a 4 doses [4].

O estudo de uso compassivo do Panhematin, com 130 doentes (111 tratados em 305 crises e 40 em profilaxia), registou como reações adversas mais frequentes a cefaleia (9,2% dos acontecimentos), a febre (4,6%), a flebite (3,6%) e as complicações de cateter (3,6%) [75]. Depois da comercialização foram notificadas trombocitopenia, coagulopatia com prolongamento do tempo de protrombina e do tempo de tromboplastina parcial ativada, hemólise, reações anafilactoides com colapso circulatório e trombose venosa no local de perfusão, incluindo nas veias cavas [75]. A hematina reconstituída em água associa-se a coagulopatia ligeira e transitória, pelo que a anticoagulação concomitante deve ser evitada; o arginato de heme, pelo contrário, não altera significativamente a coagulação em voluntários (os fatores IX e X descem transitoriamente 10% a 15%) [1, 77]. A dose excessiva causou insuficiência renal reversível (12,2 mg/kg numa perfusão) com Panhematin, e com Normosang 2500 mg numa perfusão causaram insuficiência hepática fulminante, 1000 mg num doente com insuficiência hepática crónica levaram a transplante hepático e 12 ampolas em 2 dias provocaram hiperbilirrubinemia, anemia e diátese hemorrágica [2, 75, 77].

A flebite é o principal efeito adverso e decorre da instabilidade da hemina em solução [4]. A AGA recomenda cateter central de inserção periférica ou cateter venoso central e prefere o heme ligado a albumina humana, que estabiliza o heme e é menos irritante [9]. O GeneReviews da CPH descreve a reconstituição do frasco de Panhematin em 147 mL de albumina humana a 25% em vez de água, e o da PAI refere albumina a 20%, veia de grande calibre ou cateter central, substituição das cânulas periféricas após cada utilização, filtro em linha e lavagem com bólus de soro até 200 mL [1, 4]. O GeneReviews da CPH considera que 200 mg/dia são adequados para a maioria dos adultos; esta indicação aproxima-se das doses por peso dos rótulos, mas não substitui o cálculo em mg/kg [4].

O material educacional do Normosang aprovado pela autoridade irlandesa em janeiro de 2026 (versão 2.0) reforça a prevenção da trombose, da extravasão e da necrose: testar e vigiar a cânula, perfundir durante pelo menos 30 min numa veia grande do antebraço ou central e lavar com 100 mL de soro [78]. Identifica como fatores de risco a idade avançada, a sensibilidade ou circulação diminuídas, as cânulas pouco visíveis, os dispositivos de acesso venoso central, as veias frágeis e as punções repetidas, e como fatores tromboembólicos a idade de 40 anos ou mais, a obesidade, o tromboembolismo prévio, o cancro, o acamamento de 5 ou mais dias e a cirurgia major [78]. Perante extravasão periférica, recomenda parar a perfusão sem retirar logo a cânula, aspirar com seringa de 10 mL, marcar a área, retirar a cânula sem comprimir, aplicar frio durante 20 a 30 min quatro vezes por dia durante 24 a 48 h, hidrocortisona creme a 1% se houver inflamação, analgesia e elevação do membro durante 48 h [78].

Cada 100 mg de hemina contêm 8 mg de ferro, e o Porphyrias Consortium refere 9% de ferro em peso [1, 36]. A sobrecarga de ferro, com fibrose hepática em séries de doentes sob tratamento prolongado, exige ferritina e saturação da transferrina periódicas quando há tratamentos repetidos (secção 7.6) [1, 2]. Por ser derivado de sangue humano, a hemina tem um risco teórico de transmissão de agentes infecciosos, e o nome e o lote devem ser registados [75, 77]. Durante o tratamento devem evitar-se os indutores dos CYP, como estrogénios e barbitúricos [75, 77].

A hemina não está armazenada na maioria das farmácias hospitalares nos Estados Unidos e é obtida por correio expresso do fabricante, o que torna útil prever o fornecimento nos doentes com diagnóstico conhecido [4]. No Reino Unido, o National Acute Porphyria Service presta aconselhamento clínico e fornece a hemina quando indicada [73].

7.5. Tratamento de suporte

A analgesia eficaz deve começar o mais cedo possível, habitualmente com opioides parentéricos; a morfina, a diamorfina e o fentanilo são seguros, podem ser necessárias doses elevadas e convém considerar analgesia controlada pelo doente e o apoio de uma equipa de dor [1]. A taquicardia e a hipertensão controlam-se com bloqueadores β-adrenérgicos; os bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona também são considerados seguros e devem ser usados para atrasar a progressão renal [1, 2]. Os antieméticos considerados seguros são a proclorperazina, a promazina e o ondansetrom, e as fenotiazinas são úteis também para a agitação e as alucinações; a metoclopramida é considerada insegura [1–3]. As benzodiazepinas em dose baixa são seguras se for necessário um ansiolítico, e a distensão vesical pode exigir algaliação [2]. A hiponatremia e a hipomagnesemia corrigem-se com monitorização dos eletrólitos, lentamente quando a hiponatremia tem mais de 48 h [1, 9].

O tratamento das convulsões é difícil porque muitos antiepiléticos exacerbam as porfirias agudas, e as fontes não coincidem na lista de fármacos seguros.

As listas são complementares: as benzodiazepinas e o magnésio servem para terminar a crise convulsiva, e o levetiracetam e a gabapentina são opções de manutenção. Como as convulsões ocorrem em regra no contexto de hiponatremia ou de encefalopatia de uma crise grave, a correção do sódio e o tratamento da crise são parte do controlo [1]. Quando um antiepilético necessário não é conhecido como seguro, o IPNet recomenda ponderar o benefício, as alternativas e o risco individual, com monitorização [28].

7.6. Prevenção das crises recorrentes

A prevenção começa pela confirmação de que os sintomas são porfíricos e pela procura de precipitantes evitáveis; o IPNet define crises recorrentes como 4 ou mais crises confirmadas, tipicamente com internamento, num período máximo de 12 meses, e recomenda a referenciação a um centro especializado [10, 28]. A AGA aconselha profilaxia em ambulatório com hemina ou givosirano quando há 4 ou mais crises por ano [9]. O IPNet considera hoje o givosirano a primeira escolha para prevenir crises recorrentes, reconhece que não está disponível em muitos países e tem custo elevado, admite considerá-lo em doentes sem crises frequentes mas com alto risco de complicações graves, por decisão com o especialista, e descreve a hemina profilática regular como prática do passado [28]. Uma revisão de 2025 baseada em casos recomenda profilaxia nas crises recorrentes confirmadas e considera o givosirano a opção mais eficaz [79]. O consenso Delphi regista que a hemina profilática, durante muito tempo a principal estratégia, foi substituída pelo givosirano em muitos países [10].

Givosirano

O givosirano (Givlaari®) é um pequeno ARN de interferência (siRNA) dirigido ao ARN mensageiro da ALAS1, conjugado com N-acetilgalactosamina (GalNAc), que é captado quase exclusivamente pelos hepatócitos através do recetor da asialoglicoproteína e processado pelo Dicer [4, 9]. Reduz a ALAS1 hepática e, por consequência, o ALA e o PBG: segundo o resumo das características do medicamento (RCM) europeu, as reduções medianas foram de 83,7% e 75,1% 14 dias depois da primeira dose e máximas por volta do terceiro mês (−93,8% e −94,5%); a dose mensal de 2,5 mg/kg dá maior redução e menor flutuação do ALA do que doses inferiores ou trimestrais [23]. Não é tratamento da crise e não reverte a lesão nervosa estabelecida; os doentes sob givosirano podem ter crises, que se tratam com hemina [4, 28]. Quando disponível, evita a supressão da ovulação e a hemina preventiva, com perfil de segurança considerado aceitável [1, 80].

A dose é de 2,5 mg/kg uma vez por mês por injeção subcutânea, calculada pelo peso real, em adultos segundo o rótulo norte-americano e em adultos e adolescentes a partir dos 12 anos segundo o RCM europeu; o rótulo norte-americano define esta dose de 2,5 mg/kg/mês como a dose máxima recomendada; a solução tem 189 mg/mL, pelo que o volume em mL é o peso multiplicado por 2,5 e dividido por 189 [22, 23]. Volumes superiores a 1,5 mL dividem-se por várias injeções, no abdómen (evitando 5 cm em torno do umbigo), nos braços ou nas coxas, com locais separados por pelo menos 2 cm; a administração é feita por um profissional de saúde com meios para tratar anafilaxia [22, 23]. Uma dose esquecida administra-se logo que possível, retomando o intervalo mensal [22, 23]. O RCM europeu determina o início sob supervisão de um profissional com experiência em porfiria [23].

Perante aumentos de transaminases graves ou clinicamente relevantes, o tratamento interrompe-se. Os dois rótulos divergem na reintrodução: o norte-americano permite retomar com 1,25 mg/kg/mês e subir para 2,5 mg/kg/mês se não houver recorrência; o europeu diz que a retoma com 1,25 mg/kg/mês «pode ser considerada», que os dados com a dose baixa são limitados e que não há dados sobre a subida para 2,5 mg/kg depois da interrupção [22, 23]. Não há ajuste acima dos 65 anos, na insuficiência hepática ligeira nem com TFGe entre 15 e 90 mL/min/1,73 m²; a DRC terminal, a diálise e a insuficiência hepática moderada ou grave não foram estudadas [22, 23]. Entre os 12 e os 18 anos não há ajuste, porque a exposição é semelhante à dos adultos do mesmo peso; abaixo dos 12 anos a segurança e a eficácia não estão estabelecidas [23].

Os efeitos adversos mais frequentes no ENVISION, com frequência pelo menos 5% superior à do placebo, foram náuseas (27% vs 11%), reações no local de injeção (25% vs 0), exantema (17% vs 4%), aumento da creatinina sérica (15% vs 4%), elevação de transaminases (13% vs 2%) e fadiga (10% vs 4%) [22]. A tabela resume a gestão dos riscos identificados.

A AGA sugere reservar o givosirano para crises recorrentes confirmadas bioquímica e geneticamente e vigiar enzimas hepáticas, ureia e creatinina, homocisteína, amilase e lipase [9]. A sua tabela de monitorização propõe, sob givosirano, painel metabólico completo, homocisteína plasmática, urina tipo II, razão proteína/creatinina urinária, vitamina B12 e folato, amilase e lipase, antes de iniciar e antes de cada injeção nos primeiros 3 meses, depois a cada 3 meses no ano seguinte e depois pelo menos a cada 6 meses; e a ALT mensal nos primeiros 3 a 6 meses, reduzindo depois até duas vezes por ano [9].

A farmacocinética explica a toxicidade hepática e a ausência de acumulação: concentração máxima às 3 h, semivida plasmática de cerca de 6 h, distribuição sobretudo hepática, metabolismo por nucleases (não é substrato dos CYP) com um metabolito ativo equipotente, e excreção urinária de 5% a 14% [22]. Os anticorpos anti-fármaco surgiram em 1 de 111 doentes, sem impacto clínico [22].

Hemina profilática e a pedido

Antes do givosirano, a hemina profilática, administrada em perfusão única semanal, quinzenal ou mensal, era a principal estratégia para crises recorrentes e continua a ser usada fora da indicação aprovada quando o givosirano não está disponível [9, 36, 72]. O heme é metabolizado rapidamente pela heme-oxigenase e o efeito sobre a ALAS1 provavelmente não dura mais de uma semana, pelo que doses menos frequentes podem ser ineficazes [36]. O Porphyrias Consortium recomenda reavaliar a necessidade ao fim de 6 a 12 meses e preferir interromper e reiniciar a reduzir a dose ou a frequência; a hemina a pedido, em perfusão única ou em dias consecutivos perante pródromos, destina-se a doentes sem dor intensa, vómitos ou hipertensão, que devem ser internados [36]. A eficácia preventiva está menos estabelecida, e as complicações incluem as do cateter venoso central (infeção, obstrução, perda do acesso venoso) e a sobrecarga de ferro [1, 9]. O RCM do Normosang afirma que este não deve ser usado como tratamento preventivo, porque os dados são limitados e a administração regular prolongada expõe à sobrecarga de ferro, o que diverge da prática descrita pelas diretrizes norte-americanas [77].

A vigilância do ferro sob hemina repetida é feita com ferritina a cada 3 a 6 meses ou após cerca de 12 doses, medida entre crises e antes da dose seguinte [9, 36]. Os limiares de ação divergem: a AGA e o Porphyrias Consortium propõem flebotomia quando a ferritina excede 1000 ng/mL, com alvo de cerca de 150 ng/mL e flebotomias frequentes de pequeno volume pelo cateter; o GeneReviews da CPH propõe tratar acima de 1500 ng/mL, com quelante oral (deferasirox ou deferiprona) ou com uma flebotomia de 100 mL a cada perfusão se a hemoglobina exceder 10 g/dL, o que mantém o balanço de ferro de uma dose de 250 mg de hematina, ou de 200 mL para balanço negativo; o capítulo de Saudubray recomenda flebotomias de pequeno volume se a ferritina subir, medida pelo menos uma semana depois da última dose [2, 4, 9, 36].

Supressão hormonal nas crises catameniais

Nas mulheres com crises na fase lútea, a progesterona sérica no início dos sintomas ajuda a identificá-las [36]. As opções descritas pelo Porphyrias Consortium são remover fatores aditivos, usar um análogo da GnRH, um contracetivo hormonal de baixa dose ou hemina profilática semanal ou 1 a 2 vezes na fase lútea; a ooforectomia ou a histerectomia não devem ser consideradas sem outra indicação [36]. Os análogos da GnRH (por exemplo leuprorrelina ou nafarelina) usam-se fora da indicação aprovada e com sucesso limitado; quando o givosirano está disponível, evita a supressão da ovulação [1, 4, 9]. O esquema recomendado inicia o análogo de longa ação nos dias 1 a 3 do ciclo para evitar o efeito agonista inicial, que pode induzir ovulação e desencadear uma crise; faz um ensaio de 3 meses e suspende se for ineficaz; acrescenta estradiol transdérmico em dose baixa ao fim de cerca de 3 meses se for eficaz, não excedendo 6 meses sem estrogénio; vigia a densidade mineral óssea por absorciometria de raios X de dupla energia anualmente e o endométrio pelo menos anualmente; e reavalia a necessidade a cada 6 a 12 meses, de preferência sem ultrapassar 2 anos [1, 36]. As fontes consultadas não indicam doses dos análogos da GnRH para esta utilização, que por isso não se apresentam.

7.7. Transplante hepático e renal

O transplante hepático corrige o défice hepático, normaliza o ALA e o PBG e é curativo, mas reserva-se para crises graves, incapacitantes e refratárias à farmacoterapia, com qualidade de vida muito reduzida, quando o givosirano não está disponível ou foi insuficiente [1, 9]. No Registo Europeu de Transplante Hepático, 38 doentes com PAI (89% mulheres, idade mediana de 37 anos) foram transplantados em 12 países entre 2002 e 2019, 5 com transplante combinado de fígado e rim: a sobrevida foi de 92% a 1 ano e de 82% a 5 anos, comparável à de outras doenças metabólicas; foi de 94% sem neuropatia ou com neuropatia moderada e de 83% com neuropatia grave; 51% tinham taxa de filtração glomerular inferior a 60 antes do transplante e poucos melhoraram a função renal; não houve crises depois do transplante, exceto num enxerto auxiliar [9, 82]. A neuropatia melhorou e não se agravou [82]. Os doentes com tetraplegia e paralisia respiratória são maus candidatos, e o transplante deve fazer-se antes da paralisia motora avançada [2, 36]. A AGA recomenda testar geneticamente os dadores vivos aparentados, porque o transplante de fígados de dadores assintomáticos com variante de HMBS teve maus resultados, e administrar hemina antes da cirurgia em centros com experiência [9]. O transplante também é opção na PV; na CPH não tem papel preventivo, porque a vasta maioria das crises responde à hemina [3, 4].

Na DRC terminal, o transplante renal é o tratamento de escolha, porque o ALA e o PBG sobem muito entre as sessões de diálise [9]. Em 11 doentes franceses com PAI transplantados do rim, seguidos em mediana 9 anos, houve 1 morte e 1 ausência primária de função do enxerto, sem rejeição; as crises quase desapareceram e as lesões cutâneas resolveram; todos os fármacos habituais pós-transplante foram autorizados, exceto o trimetoprim-sulfametoxazol [83]. Os imunossupressores comuns não precipitam crises, e o transplante combinado fígado-rim beneficiou alguns doentes com crises repetidas e DRC terminal [1, 36].

7.8. Estado regulamentar comparado

A indicação restrita do Panhematin resulta da redação histórica do rótulo e não de uma decisão regulamentar contra o uso noutras crises; o próprio rótulo descreve, na secção de estudos clínicos, a resposta em doentes com outras porfirias agudas [75]. O Normosang tem, pelo contrário, indicação explícita para as três formas dominantes [77]. O RCM europeu do givosirano refere que os dados de eficácia e segurança na CPH, na PV e na ADP são limitados e manda ponderar individualmente o benefício e o risco [23].

7.9. Ensaios clínicos

Os resultados exigem cuidado na leitura. O ENVISION incluiu sobretudo doentes com PAI e crises frequentes (mediana histórica de 8 crises por ano), pelo que a redução relativa de 74% corresponde a uma diferença absoluta de cerca de 9 crises por ano na média, e a evidência direta na PV e na CPH resume-se a 3 doentes [22, 23]. As extensões abertas não têm grupo de controlo, são financiadas pelo fabricante e medem desfechos exploratórios; a redução de crises em relação à taxa histórica é uma comparação pré-pós, sujeita a regressão para a média [85–87]. Não houve comparação direta entre givosirano e hemina profilática, e a avaliação do NICE assinalou esta lacuna e a incerteza sobre a eficácia da hemina profilática [72]. O único ensaio aleatorizado de hemina na crise foi negativo no desfecho primário, mas mediu a dor às 12 h, quando o alívio esperado ocorre em 48 a 72 h, e incluiu apenas 20 doentes [9, 90]. O ensaio de hemina profilática é um desenho de retirada em 13 doentes já dependentes da profilaxia e só observou 7 dias [91]. A eficácia da hemina na crise apoia-se, assim, sobretudo em séries abertas não controladas: em 99 doentes de cinco estudos, resposta clínica em 85,5% dos ciclos e normalização bioquímica em todos [75].

A experiência de vida real e de farmacovigilância acrescenta sinais. Num centro norte-americano, 11 de 13 doentes com PAI estavam sem crises ao fim de cerca de um ano, e a dose foi reduzida em 8 por efeitos adversos (creatinina elevada, pancreatite aguda, reações graves no local de injeção) [95]. Uma análise das bases norte-americana FAERS e mundial VigiAccess, com cerca de 1300 notificações cada, encontrou sinais concordantes com os riscos conhecidos e sinais fora do rótulo (dor abdominal, convulsão, perturbação mental), estes confundidos pela própria doença; a desproporcionalidade de notificações não estabelece causalidade e não há denominador [96]. Uma revisão narrativa descreve crises de escape e efeitos adversos frequentes na vida real e propõe uma hipótese, não validada, de envolvimento biliar [97]. Foram também relatadas experiências de vida real na Roménia e no Brasil [44, 98].

7.10. Novidades dos últimos doze meses e investigação

A tabela classifica as novidades entre outubro de 2025 e outubro de 2026 pelo nível de evidência.

Os programas antigos de PBGD recombinante e de terapia génica com AAV concluíram ensaios iniciais sem desenvolvimento clínico posterior registado [93]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov por condição não encontrou, à data, ensaios intervencionais ativos de novas terapêuticas para as PHA além dos indicados; esta pesquisa não cobre estudos pré-clínicos nem programas não registados, e um resultado negativo não demonstra a inexistência de desenvolvimento.

7.11. Fármacos e circunstâncias a evitar

A porfirinogenicidade de um fármaco depende sobretudo da sua capacidade de induzir a ALAS1, diretamente ou por depleção do heme hepático através da indução ou da inativação suicida dos CYP [108]. A base de dados do Centro Norueguês de Porfiria (NAPOS), mantida em cooperação com o IPNet e atualizada com o serviço britânico de informação sobre medicamentos na porfiria e com o grupo de trabalho de fármacos do IPNet, classifica cerca de mil fármacos em classes de risco para a PAI, a PV e a CPH, com um fluxograma que pondera propriedades endócrinas, afinidade e indução dos CYP, carga hepática terapêutica e ativação de recetores nucleares que regulam a transcrição da ALAS1 [109, 110]. A AGA e o Porphyrias Consortium recomendam consultar a base NAPOS (https://www.drugs-porphyria.org/) ou a da American Porphyria Foundation (https://porphyriafoundation.org/drugdatabase/) antes de qualquer fármaco novo, incluindo os de venda livre, suplementos e fitoterapia, também nos portadores latentes [9, 28, 36, 111]. As classificações individuais não se reproduzem aqui porque as bases são dinâmicas.

Os grupos de fármacos repetidamente apontados como de risco são os barbitúricos, as sulfonamidas e alguns antibióticos usados nas infeções urinárias, a griseofulvina, a rifampicina, a maioria dos anticonvulsivantes clássicos, incluindo fenitoína, carbamazepina e valproato, os alcaloides da cravagem do centeio, a metoclopramida, os progestagénios e os estrogénios sintéticos [1, 3, 9]. Foi descrita uma crise num homem de 23 anos após um suplemento de perda de peso de venda livre [4]. Thunell e colaboradores e o IPNet sublinham que um fármaco urgentemente necessário não deve ser recusado pelo seu potencial porfirinogénico quando não há alternativa mais segura, e que deve ser prescrito após análise do risco e do benefício, com medidas preventivas individualizadas; numa emergência, um fármaco necessário não deve ser retido [28, 110]. Os doentes não devem ser considerados «intratáveis», porque muitos fármacos são seguros, e as reações imediatas, como tonturas ou alergias, não são porfíricas [4, 28].

O álcool induz a ALAS1 [1]. O IPNet recomenda abstinência total na doença ativa e, nos assintomáticos, consumo dentro das recomendações gerais, evitando o consumo excessivo episódico; o Porphyrias Consortium admite consumo moderado nos excretores elevados assintomáticos e nos latentes e manda evitar álcool e tabaco nos doentes com sintomas recorrentes graves [28, 36]. O GeneReviews da PAI usa as definições dos Centers for Disease Control and Prevention: consumo excessivo episódico, 4 ou mais bebidas por ocasião na mulher e 5 ou mais no homem; consumo pesado, 8 ou mais bebidas por semana na mulher e 15 ou mais no homem [1].

7.12. Dieta, peso e cirurgia bariátrica

Recomenda-se uma dieta normal e equilibrada, evitando o jejum prolongado e as dietas não supervisionadas de restrição calórica, sobretudo as que excluem os hidratos de carbono [1, 36]. Uma dieta hiperglucídica mantida não previne crises, não é recomendada e expõe à obesidade [4, 36]. Alguns doentes usam comprimidos de glicose ou glicose concentrada no início dos sintomas, sem dados claros de benefício, e não há evidência de benefício de glicose intravenosa profilática em ambulatório [36]. O ensaio norueguês em curso avalia o efeito de uma dieta rica em hidratos de carbono sobre o PBG urinário [101]. A perda de peso deve ser gradual, com reduções calóricas moderadas e prolongadas e acompanhamento por nutricionista [3, 36]. As dietas drásticas, as injeções para perda de peso e a cirurgia bariátrica desencadearam crises; o IPNet recomenda referenciar ao especialista antes de cirurgia bariátrica, mesmo em assintomáticos [4, 28, 36].

7.13. Contraceção e terapêutica hormonal

Os progestagénios desencadeiam crises com mais frequência do que os estrogénios, e as recomendações sobre contraceção divergem entre fontes. O Porphyrias Consortium, em 2017, mandava evitar os métodos só com progestativo, incluindo implantes e dispositivos intrauterinos (DIU) com progestativo, admitia que os combinados de baixa dose fossem melhor tolerados e considerava seguros os métodos de barreira e o DIU sem hormonas [36]. O GeneReviews da CPH recomenda DIU com método de barreira, considera o DIU de cobre teoricamente o mais seguro e o DIU hormonal possivelmente seguro, e desaconselha os contracetivos orais [4]. O IPNet, em 2026, considera as injeções e os implantes contracetivos de alto risco e a evitar em todas as mulheres, desaconselha a contraceção oral sobretudo na doença ativa (em latentes pode considerar-se com o especialista e monitorização) e considera o DIU com libertação local de progestativo geralmente bem tolerado e muitas vezes a primeira escolha, incluindo na doença ativa [28].

Um questionário australiano a 30 mulheres com PHA, 23 delas expostas a terapêuticas hormonais, registou crises com contracetivos orais combinados (46,6%, sobretudo com drospirenona) e com DIU com progestativo (28,5%), e nenhuma com terapêutica hormonal de substituição, pílula só com progestativo ou implante; as preparações com levonorgestrel, incluindo o DIU, foram as melhor toleradas [99]. Trata-se de um estudo retrospetivo pequeno, sujeito a viés de memória. A terapêutica hormonal de substituição pós-menopáusica é geralmente bem tolerada, de preferência por via transdérmica e com o especialista [28]. Os indutores da ovulação podem precipitar crises e usam-se com cautela [36].

7.14. Tratamento das manifestações cutâneas

A proteção contra a luz é a base do tratamento cutâneo da PV e da CPH: vestuário protetor, mangas compridas, luvas e chapéus de aba larga, e evicção da luz solar direta e através de vidro, porque a luz azul e os ultravioleta A atravessam os vidros comuns [3, 4]. Os protetores solares convencionais são pouco úteis, porque bloqueiam sobretudo os ultravioleta B e não a luz visível; os vidros com película protetora em automóveis e janelas ajudam, e os filtros cinzentos ou fumados protegem apenas parcialmente [4, 28]. Nenhum tratamento conhecido baixa as porfirinas de forma mantida: a remoção dos precipitantes pode fazê-las descer, a hemina baixa-as só a curto prazo, e os corticosteroides tópicos têm pouco ou nenhum benefício [3]. A flebotomia e a hidroxicloroquina ou cloroquina em dose baixa, eficazes na PCT, não são eficazes na PV nem na CPH [2, 3]. Usam-se analgésicos para as lesões dolorosas e antibióticos para as infeções [3]. Num caso de CPH grave foi usada hemina de manutenção, com base na associação das lesões cutâneas às crises [4]. O afamelanotide foi avaliado num estudo aberto de 6 doentes com PV cutânea, sem grupo de controlo e fora da indicação aprovada (secção 7.9) [94].

7.15. Porfiria por défice de ALA desidratase e formas bialélicas

Na ADP evitam-se os mesmos fármacos nocivos que nas outras porfirias agudas, e as crises tratam-se como na PAI; a hemina é geralmente mais eficaz do que a sobrecarga de glicose, e foi eficaz no tratamento e na prevenção das crises na maioria dos casos relatados [2, 24]. As transfusões de eritrócitos e a hidroxicarbamida para suprimir a eritropoiese foram benéficas em casos isolados [2, 19]. No doente neerlandês, mais de uma década de hemina semanal profilática não evitou o agravamento neurológico crónico; as transfusões semanais com hidroxicarbamida estabilizaram a doença, a quelação oral tratou a sobrecarga de ferro, e o givosirano permitiu depois parar a hemina, mas a interrupção das transfusões provocou novas crises, pelo que o esquema atual combina givosirano e transfusões [19]. Este uso do givosirano é fora dos dados de ensaio, num caso único. A AGA reserva o transplante hepático, curativo nas formas dominantes, para a doença intratável, mas na ADP uma criança sueca com doença grave de início precoce não respondeu à hemina nem ao transplante hepático, o que é coerente com o contributo medular do ALA [2, 9, 19]. As formas bialélicas de HMBS, PPOX e CPOX não têm tratamento específico descrito nas fontes consultadas; o tratamento é de suporte e, nas formas cutâneas, de fotoproteção.

7.16. Gravidez, lactação e período perioperatório

Na gravidez, a hemina humana é considerada segura pelo GeneReviews da PAI e pelo Porphyrias Consortium, e as crises têm sido tratadas com arginato de heme ou hematina sem efeitos fetais adversos descritos; a interrupção da gravidez quase nunca está indicada para gerir a porfiria [1, 3, 36]. Os rótulos são mais cautelosos: o do Panhematin refere evidência anedótica de uso seguro, manda usar só quando a necessidade for inequívoca e evitar na pré-eclâmpsia grave, pelo risco teórico de potenciar a coagulopatia, e o do Normosang indica riscos não definidos e ausência de efeitos observados em recém-nascidos de mães tratadas [75, 77]. O Normosang contém etanol, a considerar na gravidez e em crianças [77].

O givosirano não tem dados humanos na gravidez. Em coelhos, a perda pós-implantação aumentou com doses com toxicidade materna (5 vezes a dose humana máxima normalizada), e em ratos houve variações esqueléticas com 9 vezes essa dose [22]. As posições divergem: a AGA recomenda não usar o givosirano em grávidas ou em mulheres que planeiam engravidar; o RCM europeu admite que pode ser considerado na gravidez ponderando o benefício para a mulher e o risco fetal; o rótulo norte-americano manda ponderar benefício e risco [9, 22, 23]. Na amamentação, não há dados humanos para nenhum dos fármacos específicos; o givosirano é excretado no leite de animais e o RCM manda decidir entre suspender a amamentação ou o fármaco [22, 23, 75]. Para os sintomas, o ondansetrom não deve precipitar crises, embora estudos tenham sugerido, sem confirmação, risco de fenda palatina ou cardiopatia com exposição no primeiro trimestre; a metoclopramida deve ser evitada [4]. Numa emergência obstétrica, nenhum fármaco necessário ou de grande benefício deve ser recusado [1].

No período perioperatório, o jejum deve ser minimizado e os doentes com PHA em jejum, incluindo os latentes, devem receber fluidos intravenosos com glicose; o GeneReviews da CPH propõe glicose a 10% em cloreto de sódio a 0,45% [4, 36]. A indução anestésica deve usar agentes não barbitúricos com pouca indução dos CYP, como o propofol, a cetamina e as benzodiazepinas de ação curta; o isoflurano e os relaxantes musculares parecem de baixo risco [4]. Nos doentes com crises frequentes, pode considerar-se hemina profilática antes e depois da cirurgia, sem diretrizes específicas [36]. O IPNet considera improvável que um jejum noturno curto cause problemas, recomenda informar o anestesista e o dentista e não encontra evidência de problemas com vacinas, que devem seguir o plano nacional [28].

7.17. Transição e medidas gerais

Todos os heterozigotos devem usar identificação de alerta médico e ter pelo menos uma consulta com um especialista em porfiria [1, 28, 36]. As crianças portadoras devem usar apenas fármacos seguros, e a adolescência é o momento em que a educação sobre precipitantes ganha relevância, porque o risco de crise começa com a puberdade [1, 28]. A dor crónica, causada por lesão nervosa de crises prévias, responde mal à hemina e aos opioides; os fármacos para dor neuropática podem ajudar, e a referenciação a uma consulta de dor e a avaliação psiquiátrica reduzem o risco de dependência de opioides [2, 28, 36]. Num inquérito a 82 adultos com PAI, 68,3% referiam sintomas crónicos e 68,3% usavam canábis, com efeitos variáveis, além de práticas como meditação e ioga, sem avaliação de eficácia ou segurança [100].

7.18. Divergências entre fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Padrão de hereditariedade e riscos de recorrência

A PAI, a PV e a CPH são autossómicas dominantes com penetrância baixa: cada filho de um heterozigoto tem 50% de probabilidade de herdar a variante, independentemente de o progenitor ter tido sintomas, e a penetrância baixa impede prever se o filho terá sintomas, a idade de início, a gravidade ou o tipo de manifestações [1, 3, 4]. O IPNet descreve o aparente «salto de geração» que daqui resulta [28]. Os descendentes de doentes graves são frequentemente assintomáticos [4]. Para orientar o aconselhamento, a penetrância de referência é de cerca de 1% para um heterozigoto identificado na população geral e de 13% a 23% para um heterozigoto de uma família com doentes, com valores superiores nas populações fundadoras e nas mulheres (secção 2.7) [8, 17, 25, 48]. A maioria dos doentes herdou a variante de um progenitor e as variantes de novo são raras [1, 3]. Uma história familiar aparentemente negativa resulta muitas vezes da penetrância baixa ou da falta de reconhecimento de sintomas inespecíficos, e só se confirma pelo teste molecular de ambos os progenitores [1, 3].

Os progenitores do probando devem ser testados para a variante, quer pela sua própria necessidade de prevenção e vigilância, quer para calcular o risco dos irmãos [1]. Se um progenitor for heterozigoto, o risco para cada irmão é de 50%; se a variante não for detetada no ADN leucocitário de nenhum progenitor, com parentalidade confirmada, o risco para os irmãos estima-se em cerca de 1%, pela possibilidade de mosaicismo germinativo [1, 3]. Na PV, o mosaicismo germinativo parental é teoricamente possível mas nenhum caso foi descrito [3]. Quando o estado dos progenitores é desconhecido, os irmãos devem ser considerados em risco e aconselhados, mas a vigilância só se aplica aos heterozigotos confirmados [1]. Explicações não médicas, como paternidade ou maternidade alternativas ou adoção não revelada, devem ser consideradas perante uma aparente variante de novo [3].

A ADP e as formas bialélicas de HMBS, PPOX e CPOX são de herança autossómica recessiva; quando ambos os pais são heterozigotos, cada irmão do afetado tem 25% de probabilidade de ser afetado, por inferência do modo de herança [25, 28]. Os pais de um doente com ADP têm cerca de metade da atividade normal de ALAD e não têm doença [2]. Os pais de uma criança com forma bialélica de uma porfiria dominante são heterozigotos e, ao contrário dos pais na ADP, estão eles próprios em risco de crises e devem ser aconselhados como tal, com a exceção das variantes que só causam doença em bialelia, como p.Leu81Pro e p.Ala84Asp de HMBS [1, 4].

8.2. Rastreio em cascata

O rastreio em cascata dos familiares assintomáticos de uma pessoa com variante conhecida deve ser oferecido independentemente das manifestações ou do PBG do probando, para identificar os heterozigotos em risco de crises e de CHC e aconselhá-los sobre prevenção e vigilância [1, 9]. O conhecimento da predisposição é uma das razões principais da diminuição da frequência de crises e de neuropatia nas últimas décadas [1]. No registo finlandês, os doentes diagnosticados por teste genético tiveram menor risco anual de internamento em idade fértil do que os diagnosticados por bioquímica (0,002 vs 0,010; p=0,018), e entre os assintomáticos ao diagnóstico o risco cumulativo de sintomas agudos foi de 26,7% vs 58,3%, com razão de probabilidades de 0,180 (IC 95% 0,041–0,789) para a primeira crise com internamento [48]. No Registo Europeu de Porfirias, uma história familiar positiva ao diagnóstico foi protetora contra a classificação como recorrente [55].

O teste da variante familiar é o método de escolha nos familiares pré-sintomáticos e requer que a variante tenha sido identificada num doente com diagnóstico inequívoco; a variante não é identificada em cerca de 5% das famílias [8]. Nestas famílias, a avaliação recorre a métodos bioquímicos e enzimáticos de sensibilidade menor (secção 5.6) [1, 8]. Se a variante familiar for desconhecida, avalia-se bioquimicamente um familiar de primeiro grau sintomático; muitos heterozigotos têm bioquímica normal e só se identificam pelo teste molecular [4]. Para o IPNet, o teste deve fazer-se em colaboração com a genética clínica, com 5 a 10 mL de sangue colhido com ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) [8]. Os portadores identificados devem medir o PBG basal, rever a medicação, ser referenciados ao especialista e receber aconselhamento genético e informação sobre os fármacos e as circunstâncias a evitar [1, 3, 36].

8.3. Teste em menores

Embora as crises sejam raras antes da puberdade, o GeneReviews recomenda oferecer o teste às crianças de famílias com PAI, com consentimento dos pais ou representantes, para permitir a educação sobre os precipitantes e o diagnóstico e tratamento rápidos se surgir uma crise na adolescência [1]. O IPNet considera eticamente aceitável testar crianças a pedido dos pais e benéfica a identificação na infância; o teste é possível desde o nascimento, incluindo em sangue do cordão com exclusão de contaminação materna, e em alguns países é feito ao nascimento [8, 28]. Recomenda testar os filhos de um progenitor afetado de preferência antes da puberdade, e os doentes finlandeses manifestaram preferência pelo rastreio genético antes da puberdade [28, 48]. Os testes urinários são inúteis nas crianças, porque o PBG é normal antes da puberdade [1, 28]. Os adultos dão o seu próprio consentimento [8].

8.4. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Com a variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis [1, 3, 4]. Pela penetrância baixa, o resultado não prediz se haverá sintomas nem a idade de início, a gravidade ou o tipo de manifestações [1]. As perspetivas sobre estes testes diferem entre profissionais e famílias, sobretudo quando o objetivo é a interrupção da gravidez, e a maioria dos centros considera a decisão pessoal; o momento ideal para a discutir é antes da conceção [1, 3]. Um feto heterozigoto para uma variante de PPOX tem bom prognóstico e precisa apenas de aconselhamento pós-natal sobre fármacos e precipitantes [3]. Recomenda-se guardar ADN dos probandos sem diagnóstico molecular confirmado [1]. Nas formas recessivas graves, como a PAI bialélica infantil ou a harderoporfiria, o diagnóstico pré-natal tem implicações diferentes, porque prediz um fenótipo grave de início precoce [25].

8.5. Gravidez e aconselhamento pré-concecional

A fertilidade não está diminuída, exceto por anovulação em mulheres com crises repetidas [4, 36]. Na maioria das mulheres com PHA a gravidez decorre sem complicações porfíricas, e não há razão para a desaconselhar; algumas mulheres com crises catameniais melhoram durante a gravidez [4, 28, 36]. O risco de crise é maior no primeiro trimestre, com hiperémese e ingestão calórica insuficiente, e no pós-parto; por vezes o diagnóstico é feito pela primeira vez na gravidez [4, 36]. O PBG urinário pode subir durante a gravidez sem mais manifestações [1].

No programa sueco de seguimento de 2001 a 2020, 33 mulheres tiveram 44 gestações: houve crises na gravidez em 4 mulheres e no puerpério em 1, hipertensão em 7 e pré-eclâmpsia em 4 gestações, sem mortes maternas ou fetais; os precursores urinários aumentaram em 32 de 38 gestações monitorizadas, sem mais manifestações [112]. Na coorte nacional sueca de 214 mulheres com PHA e 2174 comparadoras (1987–2015), o risco de doença hipertensiva da gravidez (risco relativo ajustado 1,73; IC 95% 1,12–2,68), de diabetes gestacional (3,41; 1,69–6,89) e de recém-nascido leve para a idade gestacional (2,08; 1,26–3,45) foi maior, sobretudo nas mulheres com PAI e PBG máximo elevado ao longo da vida, sem aumento da mortalidade perinatal nem das malformações [113]. Estes dados contrastam com afirmações históricas dos rótulos: o do Panhematin afirma que cerca de 50% das mulheres com PAI têm crises na gravidez ou no puerpério, e o do givosirano cita intervalos de 24% a 95% de crises e de 2% a 42% de mortalidade materna, números de séries antigas e selecionadas que não descrevem a experiência atual [22, 75, 112].

O aconselhamento pré-concecional aborda as manifestações, o autocuidado, a nutrição adequada e regular, o repouso, o uso de hidratos de carbono para sintomas ligeiros a moderados e os agentes a evitar; o PBG urinário antes da gravidez ajuda a estimar o risco [1]. As mulheres com PHA bioquimicamente ativa (PBG acima de 4 vezes o LSN) ou com história de doença ativa devem ter cuidados pré-natais especializados, tratamento pronto da hiperémese, medição da tensão arterial mensal no primeiro e segundo trimestres e semanal no terceiro, e vigilância adicional do crescimento fetal [1, 113]. O Porphyrias Consortium recomenda avaliação pré-concecional e seguimento por obstetrícia de alto risco, com risco presumivelmente menor nas latentes e nas excretoras elevadas assintomáticas, e vigilância no pós-parto [36]. A suspensão do givosirano antes da conceção deve ser discutida (secção 7.16) [4, 9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que cada número mede

As estimativas epidemiológicas das PHA medem grandezas diferentes, e a sua comparação direta conduz a erros. A frequência de variantes patogénicas em bases genómicas mede portadores, a maioria dos quais nunca terá sintomas; a prevalência de doença sintomática mede doentes com crises presentes ou passadas diagnosticados em centros especializados; e a incidência mede novos diagnósticos sintomáticos por ano.

A estimativa de cerca de 1 em 100 000 citada pela AGA (10 por milhão) é quase o dobro da prevalência de PAI sintomática medida pelo estudo europeu, e a estimativa combinada do Porphyrias Consortium (50 por milhão) é cerca de seis vezes a soma das prevalências europeias de PAI e PV; são estimativas, que podem incluir definições mais amplas de doença ou populações com efeito fundador, e não prevalências medidas [9, 16, 36]. O estudo europeu sugere ainda que a prevalência de porfiria aguda sintomática pode estar a diminuir, pela melhor gestão [16]. A razão de incidência PAI:PV:CPH não deve ser aplicada à prevalência para obter números de PV ou de CPH, porque essa conversão não foi publicada.

9.2. Europa por país

O Orphanet apresenta, a partir do estudo europeu de 2013, a prevalência e a incidência por país [11, 12, 16].

O valor sueco de prevalência da PAI no Orphanet provém de outro estudo e provavelmente inclui heterozigotos identificados no norte da Suécia, pelo que não é comparável com a prevalência de doença sintomática dos outros países [11, 114]. O Orphanet classifica como validados os valores da PAI e como não validados os da PV [11, 12]. No estudo europeu, 67 doentes tinham crises recorrentes (64 com PAI, dos quais 53 mulheres, e 3 com PV), e foram diagnosticados 14 novos CHC em porfiria aguda, 11 deles na Suécia [16].

9.3. Populações fundadoras

Na Suécia, a incidência e a prevalência da PAI são cerca de quatro vezes superiores às do resto da Europa pela variante fundadora p.(Trp198Ter) do norte do país, também presente na Noruega [1, 25]. Na região de Múrcia, a variante c.669_698del explica 78% dos portadores e a prevalência de PAI atinge 17,7 casos por milhão, quase três vezes a de Espanha (6,3 por milhão), com penetrância de 52% [43]. Há variantes fundadoras de HMBS nos Países Baixos, na Suíça e em França, na Argentina, na Venezuela, na Nova Escócia e na Rússia (secção 2.3) [1, 25].

Na África do Sul, estima-se que cerca de 3 em cada 1000 pessoas sejam heterozigotas para PPOX p.(Arg59Trp), variante que explica cerca de 95% da PV na população afrikaner; estimam-se 30 000 a 40 000 doentes [3, 25, 32]. Esta frequência não se aplica a outras populações. O efeito fundador e a mudança de práticas tornaram a PV sul-africana um modelo de história natural: a proporção de heterozigotos com crises caiu de 30%–40% nos anos 1980 para 5%–10% em 2005 [3].

9.4. Portugal e Brasil

No Brasil, uma série transversal de três centros terciários publicada em 2026 descreveu 35 doentes com PV de 19 famílias; 14 das 19 famílias (74%) tinham a mesma variante de PPOX, p.(Arg168His) no exão 6, o que sugere um efeito fundador regional ou uma ancestralidade comum ainda não caracterizada, e os autores referem a PV como a segunda PHA mais frequente no país [45]. Um caso de PAI com a variante p.(Arg325Ter), tratado com givosirano num hospital universitário do Piauí, ilustra as limitações regionais do acesso ao PBG quantitativo (secção 10) [44]. O capítulo de Saudubray sobre as porfirias tem um primeiro autor brasileiro mas não apresenta dados epidemiológicos nacionais, e o capítulo brasileiro de síndromes genéticas dedicado às porfirias cutâneas não trata as formas agudas [2, 115]. As fontes consultadas não contêm estimativas de prevalência para o Brasil.

Em Portugal, as fontes consultadas incluem uma revisão narrativa das PHA publicada no Porto Biomedical Journal em 2025, sem dados epidemiológicos portugueses no resumo, e um caso clínico de 2026 de um hospital de Lisboa, com hiponatremia grave como apresentação (secção 10) [71, 116]. As fontes consultadas não contêm estimativas de prevalência para Portugal, e Portugal não figura entre os países com dados do estudo europeu de 2013 apresentados pelo Orphanet [11, 12]. A ausência de dados nestas fontes não significa que não existam dados publicados.

9.5. Outras populações e estudos em curso

A coorte polaca de 90 doentes com PAI manifesta, a coorte finlandesa de 515 portadores (333 com PAI e 182 com PV) e a estimativa belga de 11 a 34 doentes com PHA a necessitar de tratamento completam o panorama europeu; esta última resulta de um consenso promovido pelo fabricante do givosirano, o que deve pesar na sua leitura [48, 63, 74]. Estão registados estudos observacionais nos Estados Unidos (estudo longitudinal das porfirias, NCT01561157; modificadores genéticos da PAI, NCT05502133; prevalência de PHA na síndrome de taquicardia postural, NCT05344599), em França (prevalência de PHA em doentes com quadro sugestivo e avaliação inicial negativa, NCT04923516, concluído sem resultados publicados no registo) e na Colômbia (registo nacional, NCT05496933), além do registo global ELEVATE [102].

Quanto ao sexo, cerca de 90% dos doentes sintomáticos são mulheres, mas a ADP tem predomínio masculino entre os casos publicados [2, 9]. As frequências de variantes não sinónimas de HMBS diferem por ascendência, mas a maioria destas variantes é benigna [18]. A reclassificação de IVS10-31A>G (NM_000190.4:c.613-31A>G), comum em indivíduos de ascendência africana, mostra o risco de interpretar variantes frequentes em populações sub-representadas como patogénicas [25]. As lesões cutâneas da PV são menos frequentes em pessoas de pele escura [3].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

A Rede Europeia de Referência para doenças hematológicas raras (ERN-EuroBloodNet) inclui as porfirias entre os seus grupos de doenças; a página de subredes da rede europeia de doenças metabólicas hereditárias (MetabERN) consultada não as menciona [27]. O International Porphyria Network (https://ipnet.org), sucessor da EPNET, mantém a lista de centros especializados endossados, a lista de associações de doentes, a base de fármacos em colaboração com o NAPOS e um programa de avaliação externa da qualidade laboratorial [10, 28, 109]. No Reino Unido, o National Acute Porphyria Service presta aconselhamento clínico e fornece hemina [73].

As associações de doentes referidas pelas fontes incluem a American Porphyria Foundation (https://porphyriafoundation.org/, com diretório de especialistas), a British Porphyria Association (https://porphyria.org.uk/), a Canadian Association for Porphyria, a Porphyria South Africa (Universidade da Cidade do Cabo), a United Porphyrias Association, a Swedish Porphyria Association e a Global Porphyria Advocacy Coalition, e o Welsh Medicines Information Centre mantém uma lista de fármacos seguros [1, 28]. As fontes consultadas não identificam uma associação de doentes ativa em Portugal ou no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Porfiria aguda intermitente grave num homem jovem no Brasil

Karpejany e colaboradores descreveram, em 2026, o caso de um homem de 28 anos, operário de uma fábrica de laticínios, previamente saudável, observado no Hospital Universitário da Universidade Federal do Piauí, em Teresina [44]. Foi admitido após um acidente de viação com escoriações superficiais e teve alta medicado com analgésicos. Três dias depois iniciou dor abdominal difusa intensa, obstipação, náuseas e vómitos refratários, a que se seguiram retenção urinária e fraqueza muscular descendente; durante 10 dias de avaliações não se chegou a diagnóstico, e no décimo dia teve uma convulsão tónico-clónica generalizada, que motivou a transferência para um centro terciário [44]. À admissão tinha instabilidade autonómica, com tensão arterial de 180/110 mmHg e taquicardia sinusal de 120/min, alteração do estado de consciência e urina muito escura. Os diferenciais iniciais incluíram a síndrome de Guillain-Barré, a lesão medular e as encefalopatias metabólicas [44].

A hipótese de porfiria foi levantada 2 dias depois da admissão, 12 dias após o traumatismo. O teste qualitativo de PBG urinário foi fortemente positivo e o ALA urinário foi de 35 mg/g de creatinina, o que estabeleceu o diagnóstico de PAI; o doente recebeu glicose em dose elevada, 300 a 500 g/dia por via entérica e parentérica [44]. A hemina intravenosa só foi iniciada 25 dias depois do diagnóstico bioquímico, na dose de 4 mg/kg/dia durante 4 dias, escolhida pela gravidade; nessa altura o doente tinha tetraplegia flácida, retenção urinária, hipoestesia generalizada e insuficiência respiratória sob ventilação invasiva [44]. Houve melhoria parcial. Quarenta e nove dias após o primeiro ciclo, uma deterioração atribuída a provável infeção intercorrente, com ALA de 39,58 mg/g de creatinina, levou a um segundo ciclo de hemina e à estabilização. Recebeu bloqueadores β para a taquicardia, vários anti-hipertensores e opioides para a dor [44].

Após cinco meses de internamento, com recuperação progressiva da mobilidade cervical e do tronco, da função vesical e intestinal e desmame para pressão de suporte mínima, teve alta com paraplegia, parésia dos membros superiores e hipoestesia nos quatro membros, traqueostomizado em ventilação espontânea, com PBG qualitativo ainda positivo [44]. A sequenciação de nova geração identificou a variante heterozigótica de HMBS NM_000190.4:c.973C>T, p.(Arg325Ter), no exão 15, que suprime os 36 aminoácidos terminais ou desencadeia degradação do ARN mensageiro mediada por codão sem sentido; a variante foi descrita pela primeira vez numa família dinamarquesa e depois noutros países, incluindo o Brasil [7, 44]. A figura 1 do artigo, consultada, apresenta o modelo estrutural da HMBS humana (estrutura 5M6R do Protein Data Bank), com a proteína a verde, o resíduo R325 a vermelho, a hélice terminal de 36 resíduos perdida a amarelo-claro e o cofator dipirrometano ao centro (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13333651/figure/ccr373012-fig-0001/) [44].

Depois da alta, o doente iniciou givosirano 2,5 mg/kg por via subcutânea mensal, no Sistema Único de Saúde [44]. Aos 12 meses não tinha novas crises, caminhava com ajuda e tinha força de grau V proximal e III distal nos membros superiores e de grau V proximal e I distal nos inferiores, na escala do Medical Research Council, com arreflexia global por neuropatia axonal grave residual [44]. O PBG quantitativo só ficou disponível no laboratório regional a partir do sétimo mês. A tabela mostra a evolução urinária, com valores de referência de ALA até 3,6 e de PBG até 2,2 mg/g de creatinina [44].

O ALA normalizou sob givosirano, ao passo que o PBG se manteve acima do normal, um padrão de excretor elevado. A mãe do doente era heterozigota para a mesma variante, teve um episódio ligeiro de dor abdominal com PBG de 10,17 e ALA de 6,40 mg/g de creatinina, foi aconselhada sobre os precipitantes e mantém-se assintomática sob vigilância [44].

O caso reúne vários elementos didáticos: uma crise precipitada por stress físico e analgésicos após um traumatismo; a progressão para tetraplegia e insuficiência respiratória durante semanas sem diagnóstico; e a recuperação lenta e incompleta da neuropatia axonal. Três condutas divergem das diretrizes e não devem ser lidas como rotina. A primeira é o atraso de 25 dias entre o diagnóstico bioquímico e a hemina, quando a AGA e o rótulo do Panhematin recomendam hemina imediata nas crises graves [9, 75]. A segunda é o uso de givosirano para prevenção após uma única crise muito grave com excreção persistente, fora do critério habitual de 4 ou mais crises por ano, como decisão individual; o IPNet admite esta possibilidade em doentes com alto risco de complicações graves, por decisão do especialista [9, 28]. A terceira é a proposta dos autores de ecografia e AFP anuais pelo estado de excretor elevado, ao passo que a AGA recomenda ecografia semestral a partir dos 50 anos em todos os doentes com PHA (secção 11) [9, 44]. A limitação do acesso ao PBG quantitativo e à hemina no contexto regional é parte do ensinamento.

10.2. Apresentação por hiponatremia grave em Portugal

Roldão e colaboradores descreveram, em 2026, uma mulher de 23 anos com perturbação de ansiedade sem medicação, observada num hospital de Lisboa por 6 dias de dor abdominal difusa, vómitos, mialgias e lipotimias, sem consumo de álcool ou fármacos nem história familiar [71]. Na primeira observação tinha anemia microcítica (hemoglobina 9,0 g/dL) e sódio de 126 mmol/L, e teve alta com o diagnóstico de gastroenterite e metronidazol. No dia seguinte o sódio era de 103 mmol/L, com osmolalidade sérica de 213 mOsm/kg, sódio urinário de 34 mmol/L e osmolalidade urinária de 307 mOsm/kg, compatíveis com SIADH em euvolemia, aspartato aminotransferase (AST) de 160 U/L, ALT de 44 U/L e creatina cinase de 4012 U/L; a TC mostrou apenas aerocolia [71]. Foi tratada em cuidados intensivos com soro salino hipertónico a 3% em perfusão contínua, sem desmielinização osmótica, e foram excluídas insuficiência suprarrenal, perdas digestivas, rabdomiólise de esforço, SIADH farmacológica, gravidez, doença tiroideia, doença celíaca e neoplasia [71]. O teste de Hoesch foi positivo e teve alta ao décimo dia. Depois da alta, o PBG urinário foi de 21,53 µmol/mmol de creatinina e o ALA de 13,49 µmol/mmol de creatinina; foi aconselhada a evitar barbitúricos, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, sulfonamidas, estrogénios e álcool, teve nova crise tratada com hemina intravenosa, com melhoria, e perdeu-se depois o seguimento [71]. O excerto lido não relata teste genético, e as figuras do artigo não foram consultadas.

O caso ilustra a hiponatremia grave como apresentação dominante, a confusão inicial com gastroenterite e a importância de confirmar quantitativamente um teste qualitativo positivo, como recomendam o IPNet e a AGA [9, 21].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Com tratamento rápido e precauções para prevenir crises, o prognóstico da PAI é habitualmente bom; as crises tratadas a tempo resolvem-se em regra sem sequelas, e mesmo a neuropatia motora grave é reversível ao longo de meses e por vezes de vários anos [2–4]. A mortalidade causada diretamente pelas crises tornou-se muito rara na maioria dos países [1]. Uma minoria de doentes continua a ter crises e pode desenvolver dor crónica e dependência de opioides, e a depressão coexistente e o risco aumentado de suicídio justificam vigilância próxima [2]. Os doentes com crises recorrentes têm qualidade de vida muito reduzida, sintomas crónicos frequentes e maior utilização de cuidados de saúde, e no registo europeu associaram-se a menor capacidade de trabalho ou desemprego [38, 55]. O tratamento com givosirano mudou a perspetiva destes doentes: nas extensões do ENVISION, 86% a 92% estavam sem crises ao fim de 36 meses, com melhoria da qualidade de vida, embora sem grupo de controlo (secção 7.9) [87].

A morbilidade de longo prazo depende sobretudo das complicações crónicas, que hoje causam mais mortalidade do que as crises: o CHP, a DRC e a hipertensão [1, 62]. O risco concentra-se nos doentes com doença clínica ou bioquimicamente ativa, em particular com PBG persistentemente elevado, e nas mulheres, mas também foi descrito em assintomáticos [9, 59, 60]. Na Suécia, a incidência anual de CHP acima dos 50 anos em doentes com PBG previamente elevado foi de 1,8%, e os tumores detetados sob vigilância foram menores (4,3 vs 10,3 cm), com sobrevida média de 5,7 anos depois do diagnóstico de CHP [57, 59]. Nos Estados Unidos, as 5 doentes com CHC estavam todas vivas entre 26 e 153 meses depois do diagnóstico, após ressecção em 4 e radioembolização em 1, com recidiva em 2 [58]. Depois de transplante hepático por PAI, a sobrevida é de 82% a 5 anos [82]. A fertilidade e a longevidade não parecem reduzidas na CPH, e o risco hepático e renal pode ser menor nesta forma [4].

11.2. Vigilância

11.3. Divergências na vigilância do carcinoma hepatocelular

As diferenças refletem a evidência disponível. Os dados suecos mostram que o risco é muito baixo quando todas as amostras de PBG estão abaixo do LSN e que se concentra nos doentes com PBG elevado, o que sustenta uma vigilância dirigida; mas o risco também foi descrito em assintomáticos e não se consegue distinguir com segurança os subgrupos, o que sustenta a vigilância de todos [1, 9, 60]. A AFP é normal na maioria dos CHC associados às PHA, mesmo volumosos [9, 58]. A diretriz do IPNet de 2026 inclui uma recomendação GRADE sobre a vigilância do CHP, cujo conteúdo não foi acessível [37]. Este artigo adota, como referência prática, a ecografia semestral a partir dos 50 anos nos doentes com doença ativa ou PBG elevado, posição comum à AGA, ao GeneReviews da PAI e ao GeneReviews da PV, e regista que a extensão a todos os heterozigotos, a idade de 60 anos e a utilidade da AFP permanecem em discussão.

12. Resumo e Considerações Finais

As porfirias hepáticas agudas são quatro defeitos hereditários da síntese do heme em que a indução da ALAS1 hepática por hormonas, fármacos, jejum, álcool ou doença acumula ALA e PBG, precursores associados a crises neuroviscerais com dor abdominal intensa sem sinais peritoneais, disautonomia, hiponatremia, encefalopatia e neuropatia motora. A PAI, por variantes de HMBS, é a mais frequente e não tem lesões cutâneas; a PV, por variantes de PPOX, e a CPH, por variantes de CPOX, somam fotossensibilidade bolhosa idêntica à da PCT; a ADP, recessiva e muito rara, tem ALA elevado com PBG normal e um componente medular. As três formas dominantes têm penetrância muito baixa na população, cerca de 1%, e muito maior nas famílias com doentes e nas populações fundadoras, como o norte da Suécia, Múrcia e os afrikaners; a maioria dos heterozigotos nunca terá uma crise, e cerca de 90% dos doentes sintomáticos são mulheres em idade fértil.

O diagnóstico de uma crise é bioquímico: o PBG numa urina ocasional protegida da luz, normalizado à creatinina e colhido antes da hemina, está muito elevado na crise, e um valor normal com sintomas atuais exclui as formas dominantes como causa. As porfirinas fecais e a fluorescência plasmática tipificam a porfiria, e a variante patogénica confirma-a e permite o rastreio familiar. O teste genético isolado não diagnostica uma crise, e uma variante encontrada num exoma pedido por dor inespecífica não deve ser tomada como explicação sem bioquímica. A ADP só se diagnostica depois de excluída a intoxicação por chumbo.

A crise grave trata-se com hemina humana intravenosa precoce, 3 a 4 mg/kg/dia durante cerca de 4 dias, com suspensão dos precipitantes, analgesia com opioides, antieméticos seguros, correção lenta da hiponatremia e antiepiléticos que não agravem a porfiria; a glicose é uma ponte, não uma alternativa. As crises recorrentes, 4 ou mais num período de 12 meses, justificam profilaxia, e o givosirano, aprovado nos Estados Unidos para adultos e na União Europeia a partir dos 12 anos, reduziu as crises em 74% no ENVISION, com vigilância hepática, renal, da homocisteína e do pâncreas; a hemina profilática, os análogos da GnRH e o transplante hepático ficam para situações selecionadas. A indicação restrita do Panhematin nos Estados Unidos e a proibição do uso preventivo do Normosang na Europa contrastam com a prática recomendada, e a evidência controlada para a hemina é escassa.

O seguimento visa sobretudo as complicações crónicas, que hoje pesam mais do que as crises: o CHC, que surge muitas vezes sem cirrose e com AFP normal, justifica ecografia semestral a partir dos 50 anos nos doentes com doença ativa ou PBG elevado; a DRC e a hipertensão exigem controlo da função renal e da tensão arterial. O aconselhamento genético, o teste em cascata, de preferência antes da puberdade, a informação sobre fármacos e contraceção e o seguimento da gravidez em centros com experiência completam a gestão. Persistem lacunas: a penetrância da CPH é desconhecida, a evidência direta do givosirano na PV, na CPH e na ADP resume-se a poucos doentes, faltam dados epidemiológicos de Portugal e do Brasil, e as recomendações graduadas do IPNet de 2026 vão exigir revisão das práticas aqui descritas.

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