Polipose Associada à Revisão da Polimerase (POLE/POLD1)

Síndrome autossómica dominante de predisposição a adenomas e carcinomas colorretais, a cancro do endométrio e a outros tumores, causada por variantes missense específicas dos domínios exonuclease (revisão 3′→5′) das polimerases de ácido desoxirribonucleico (ADN) ε e δ; tumores ultramutados, em regra microssatélite-estáveis.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A polipose adenomatosa colorretal é geneticamente heterogénea. O Oxford Desk Reference recorda que até 30% da população geral desenvolve um ou dois adenomas até aos 70 anos, mas que apenas cerca de 1 em 1000 pessoas desenvolve mais de dois, e que a multiplicidade de adenomas se associa empiricamente a maior risco de CCR; ao mesmo tempo, regista que 20–30% dos casos e famílias com menos de 100 adenomas permaneciam sem diagnóstico molecular depois do estudo de APC e MUTYH [31]. Foi neste grupo de doentes com dezenas de adenomas, muitas vezes antes dos 60 anos, com ou sem história familiar, que a polipose associada à revisão da polimerase foi identificada [32].

O artigo fundador foi publicado por Claire Palles, Ian Tomlinson e colaboradores na Nature Genetics em 2013. No âmbito do projeto WGS500 (Oxford-Illumina), os autores sequenciaram o genoma completo de 15 probandos com pelo menos 10 adenomas colorretais diagnosticados até aos 60 anos, nos quais as síndromes conhecidas tinham sido previamente excluídas. Na família SM2702, a combinação de dados de ligação com a sequenciação apontou para uma única variante partilhada por todos os afetados, POLE L424V (c.1270C>G). Numa fase de validação com 3805 doentes britânicos com CCR enriquecidos para história familiar, adenomas múltiplos ou início precoce e 6721 controlos, foram encontrados 12 portadores adicionais não aparentados e nenhum controlo (P=2,46×10⁻⁶); a variante também não constava em 10 755 exomas do NHLBI GO Exome Sequencing Project (National Heart, Lung, and Blood Institute Grand Opportunity). Na família SM1645 e num terceiro probando, a mesma estratégia identificou POLD1 S478N (c.1433G>A), que ocupa a posição homóloga à de L424 na polimerase ε. Os tumores eram microssatélite-estáveis, com instabilidade cromossómica nos carcinomas e excesso de substituições de base; a variante equivalente a S478N em Schizosaccharomyces pombe aumentou 12 vezes a taxa de mutação [32].

Os autores descreveram desde logo duas características que continuam a definir a entidade: a variabilidade fenotípica, com doentes de fenótipo de adenomas múltiplos semelhante à polipose associada ao MUTYH e outros com adenomas grandes ou CCR precoce semelhantes à síndrome de Lynch; e o cancro do endométrio, observado em sete portadoras de POLD1 e em nenhuma das 13 famílias com POLE da série inicial. Propuseram também que, enquanto não houvesse mais dados, os portadores fossem geridos de forma intermédia entre a síndrome de Lynch e a polipose associada ao MUTYH, com colonoscopia e polipectomia regulares e consideração de cirurgia profilática [32]. O Oxford Desk Reference incorporou a entidade com um subtítulo próprio no capítulo das poliposes adenomatosas, sublinhando que as variantes mapeiam em locais equivalentes dos domínios de revisão das polimerases ε e δ e que se prevê um defeito na correção das bases mal emparelhadas durante a replicação [31].

A década seguinte acrescentou quatro mudanças. A primeira foi a ampliação do espectro tumoral, com cancro duodenal, ovárico, da mama e tumores cerebrais, documentada em séries espanholas e britânicas e numa revisão de 132 heterozigotos publicada em 2022 [7, 33]. A segunda foi a quantificação, ainda imprecisa, do risco de CCR, com estimativas que diferem entre coortes clínicas e análises de segregação corrigidas para a averiguação [7, 12]. A terceira foi a demonstração de que apenas variantes missense (ou alterações in-frame) do domínio exonuclease causam a síndrome, ao passo que as variantes de perda de função e as variantes fora do domínio não a causam, o que levou a regras de classificação específicas baseadas nos critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) [2, 13]. A quarta foi o reconhecimento de que algumas variantes de POLE produzem, na infância, um fenótipo semelhante ao da deficiência constitucional de reparação de emparelhamentos incorretos (CMMRD, constitutional mismatch repair deficiency) [10, 34, 35].

A gestão clínica apoia-se em documentos com âmbitos e graus de evidência diferentes: as diretrizes NCCN (National Comprehensive Cancer Network) de 2024, as diretrizes europeias conjuntas do European Hereditary Tumour Group (EHTG) e da European Society of Coloproctology (ESCP) de 2024, as diretrizes ESMO (European Society for Medical Oncology) de 2019, as diretrizes britânicas BSG/ACPGBI/UKCGG de 2020, a avaliação de acionabilidade ClinGen AC152 e as recomendações da coorte britânica de 2022 [7, 8, 17, 18, 21, 22]. A diretriz de 2019 da European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) sobre gestão endoscópica das poliposes excluiu explicitamente POLE/POLD1 do seu âmbito por baixa prevalência [36]. A polipose adenomatosa familiar (PAF) e a síndrome de Lynch surgem, com a polipose associada ao MUTYH (MAP) e a síndrome tumoral NTHL1, como diagnóstico diferencial.

A síndrome de predisposição tumoral MBD4 partilha com a PPAP a polipose adenomatosa do adulto jovem, o CCR e os tumores hipermutados por falha de um mecanismo de fidelidade do ADN, mas tem herança recessiva e um espectro extracólico dominado pela LMA. Em 2018, Rodrigues e colaboradores identificaram variantes germinativas truncantes de MBD4, com inativação somática do alelo selvagem, num doente com melanoma uveal metastático e resposta excecional a um inibidor de PD-1 (programmed cell death protein 1), cujo tumor tinha uma carga desproporcionada de transições CpG>TpG [37]. No mesmo ano, Sanders e colaboradores mostraram, a partir de três LMA de início precoce, que a perda germinativa de MBD4 inicia uma hipermutação dependente da 5-metilcitosina e predispõe a hematopoiese clonal e a LMA [38]. Em 2022, Palles e colaboradores, por sequenciação de genoma ou de exoma em 309 doentes de 198 famílias com adenomas múltiplos ou CCR familiar sem diagnóstico molecular e por sequenciação dirigida em mais 1611 doentes, demonstraram que a mesma deficiência causa polipose adenomatosa colorretal associada a LMA, melanoma uveal e outros tumores, e propuseram a designação MANS [28]. O OMIM regista a entidade como síndrome de predisposição tumoral 2 (619975), o Orphanet como MBD4-related tumor predisposition syndrome (ORPHA:661526), e o GeneReviews publicou o primeiro capítulo em agosto de 2026, com a designação MBD4-TPDS [26, 27]. O ESMO Handbook inclui o MBD4 bialélico entre as síndromes recessivas de CCR e polipose por defeito de um gene de reparação por excisão de bases, ao lado de MUTYH e NTHL1, com LMA e melanoma uveal como tumores extracólicos [29].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Os genes, as enzimas e os domínios

A replicação do genoma eucariota depende das polimerases α, ε e δ; apenas as duas últimas possuem um domínio exonuclease 3′→5′ ativo, que remove nucleótidos incorporados de forma incorreta na cadeia recém-sintetizada. Em humanos, as polimerases ε (Polε) e δ (Polδ) têm quatro subunidades cada, e a maior, que contém os domínios de polimerização e de exonuclease, é codificada por POLE e POLD1, respetivamente [2]. A Polε sintetiza sobretudo a cadeia contínua (leading strand) e a Polδ a cadeia descontínua (lagging strand); a revisão da Polε pode corrigir não só erros próprios mas também emparelhamentos incorretos produzidos por polimerases sem revisão, como a Polα, e a Polδ participa também em vias de reparação de emparelhamentos incorretos e de excisão de bases [32]. Segundo o GeneGuidance, a Polδ intervém ainda na síntese de reparação por excisão de nucleótidos, na replicação induzida por quebras e na síntese translesional, e necessita de POLD2, POLD3 e POLD4 para atividade completa [3].

POLE e POLD1 pertencem à família B das polimerases e têm a maior homologia precisamente no domínio exonuclease (23% de identidade e 37% de semelhança entre os resíduos 223–517 de POLE e 245–571 de POLD1) [32]. Para efeitos de diagnóstico, as recomendações de classificação de 2023 e as diretrizes NCCN delimitam o domínio exonuclease entre os aminoácidos 268–471 de POLE (exões 9–14) e 304–533 de POLD1 [2, 8]. Dentro do domínio, os motivos Exo concentram os resíduos catalíticos e de ligação ao ADN; os resíduos catalíticos são D275 e E277 em POLE e D316 e E318 em POLD1 [2]. Para POLD1, um relato de 2025 define os motivos ExoI (aminoácidos 312–326), ExoII (393–406), ExoIV (470–478), ExoV (485–493) e ExoIII (506–519) [39].

2.2 Mecanismo de doença: revisão perdida, polimerização preservada

As variantes causais são missense do domínio exonuclease que deixam a polimerase capaz de sintetizar ADN mas incapaz de excisar bases mal incorporadas. A coorte britânica de 2022 enquadra o problema prevendo que a perda de revisão aumente cerca de 100 vezes as mutações pontuais, teoricamente em todos os tipos celulares em divisão [7]. No artigo fundador, L424 de POLE mapeia diretamente no centro ativo da exonuclease (L479 na polimerase δ de levedura, em que a substituição L479S de levedura, sem equivalente germinativo humano descrito, produz um fenótipo mutador comparável ao do alelo pol3-01, com menos de 0,5% de atividade exonuclease); a modelação estrutural colocou L424 a cerca de 5 Å do ADN de cadeia simples e mostrou que as substituições em POLE 424 e POLD1 478 alteram o empacotamento de duas hélices na base do centro ativo [32]. As variantes que interferem com a ligação ao ADN, como as da fenda de ligação, têm elevada probabilidade de serem patogénicas, mas a série espanhola de 2020 mostrou que o ensaio em levedura também deteta efeito mutador em variantes da fenda não patogénicas, como p.(Asp287Glu), o que limita o seu peso como prova funcional [13].

O resultado é um fenótipo ultramutado. Nos tumores com deficiência de revisão da Polε e reparação de emparelhamentos incorretos (MMR, mismatch repair) proficiente, a carga mutacional média foi de 144 mutações/Mb (2,6–325), e de 255 mutações/Mb (109–531) quando coexistia deficiência MMR; apenas dois tumores, ambos com POLE p.(Leu424Val), tinham menos de 25 mutações/Mb. O espetro é dominado por transversões C>A em contexto TCT e transições C>T em contexto TCG, que correspondem às assinaturas COSMIC (Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer) SBS10a, SBS10b e SBS28; na Polδ, as assinaturas próprias são SBS10c e SBS10d. Quando a deficiência de revisão coexiste com deficiência MMR, surgem SBS14 (Polε) e SBS20 (Polδ). Numa análise de 134 tumores, SBS10a, SBS10b, SBS28 e SBS14 foram específicas da deficiência da Polε, ao passo que SBS20 apareceu também em 15 tumores com deficiência MMR sem variante do domínio exonuclease, razão pela qual os autores desaconselham o seu uso na classificação de variantes [2]. Três tumores de portadores germinativos de POLD1 (p.(Leu474Pro), p.(Asp316His) e p.(Ser478Asn)) tinham 59, 114 e 36 mutações/Mb, 34–68% de contribuição de SBS10d e perda de heterozigotia neutra para o número de cópias na região de POLD1 [2].

O modo como o segundo alelo participa difere entre os genes. Em POLE, dados de tumores, de tecido normal e de levedura indicam que a deficiência de revisão é haploinsuficiente, isto é, não exige a inativação do alelo selvagem para iniciar hipermutação e adenomas; em POLD1, a evidência indica haplossuficiência, com necessidade de perda de heterozigotia ou de deficiência MMR para que surja hipermutação [9, 41]. Já no artigo fundador os autores tinham observado perda de heterozigotia envolvendo o alelo selvagem em alguns adenomas e carcinomas, mas não em todos, e notado que os alelos L424V e S478N produzem ácido ribonucleico (ARN) mensageiro estável, que não havia evidência de que variantes truncantes predispusessem a tumores e que a perda completa da enzima é provavelmente letal; propuseram que a patogenicidade dependeria de acoplar polimerização funcional a revisão não funcional na mesma molécula [32]. Em ratinhos, variantes murinas Pole D272A/E274A (substituições experimentais na proteína de ratinho, sem correspondência com variantes humanas descritas) junto ao centro ativo exonuclease causam fenótipo mutador em heterozigotia e homozigotia, com tumores intestinais nos homozigóticos, enquanto a variante murina Pold1 D400A origina sobretudo tumores cutâneos [32].

A via de carcinogénese segue, pelo menos em parte, a sequência adenoma-carcinoma clássica: nos tumores de portadores de L424V e S478N encontraram-se mutações em APC, KRAS, BRAF, PIK3CA e FBXW7, todas substituições de base, com pontos quentes pouco habituais nos tumores esporádicos (codões 1114 e 1338 de APC e 146 de KRAS) [32]. Uma fração dos tumores adquire deficiência MMR por mutações somáticas bialélicas nos genes MMR, o que explica que alguns CCR de doentes com PPAP sejam instáveis e possam ser confundidos com síndrome de Lynch [9, 23]. O Oxford Desk Reference resume o mesmo fenómeno ao notar que muitos tumores com instabilidade de microssatélites e imuno-histoquímica anómala, sem variante MMR constitucional, se devem a mutações somáticas MMR causadas por variantes constitucionais noutros genes, como MUTYH e POLD1/POLE [42].

2.3 Espectro de variantes patogénicas

As variantes que causam PPAP são missense (e, teoricamente, alterações in-frame ou de splicing in-frame no domínio exonuclease); as variantes de perda de função não estão associadas a PPAP, ao contrário do que sucede na generalidade dos genes de predisposição ao cancro [9]. A série espanhola de 2 813 probandos identificou 12 variantes missense do domínio exonuclease, seis de perda de função e 23 missense fora do domínio previstas como deletérias; concluiu que as de perda de função e as exteriores ao domínio provavelmente não são patogénicas para a síndrome [13]. A coorte britânica de 2022 exigiu, para considerar uma variante «provavelmente patogénica», cossegregação em mais de quatro meioses, hipermutação em levedura com a substituição equivalente ou prova bioquímica de revisão alterada, sem dados contraditórios [7]. Um relato de 2025 descreveu uma variante classificada como provavelmente patogénica fora do domínio exonuclease, no domínio de polimerização (POLD1 c.1816C>A p.(Leu606Met)), de novo numa mulher de 22 anos com polipose, CCR múltiplos e glioblastoma hipermutados, e recomendou analisar a totalidade do gene em suspeitas de PPAP; trata-se de uma observação isolada [39].

2.4 Correlações genótipo-fenótipo

Na coorte britânica, a incidência de CCR não diferiu de forma clara entre heterozigotos de p.(Leu424Val) e de outras variantes de POLE, e os autores aplicaram as mesmas recomendações a todos os doentes [7]. A análise de segregação australiana estimou, para p.(Leu424Val), risco de CCR aos 70 anos de 97% nos homens e 92% nas mulheres, muito acima dos 28% e 21% estimados para o conjunto das variantes de POLE, o que os autores interpretaram como possível diferença de risco entre variantes [12, 43]. Há, contudo, variantes associadas a fenótipos mais graves e precoces: POLE p.(Glu277Gly), p.(Ser297Phe), p.(Val411Leu), p.(Pro436Arg), p.(Met444Lys), p.(Ala456Pro) e p.(Ser461Thr) foram descritas em doentes com meduloblastoma na infância, polipose e CCR na adolescência, manchas café-com-leite e pilomatricomas, um quadro que mimetiza a CMMRD; a coexistência de uma variante patogénica do domínio exonuclease com uma variante MMR constitucional produz quadros semelhantes [9, 41]. A família com POLE p.(Asn363Lys) concentrou cinco tumores cerebrais primários, quatro deles glioblastomas entre os 30 e os 52 anos [7]. Entre genes, as diferenças mais consistentes são o maior risco de cancro do endométrio com POLD1 e a presença de cancro do ovário e de cancro duodenal na série britânica apenas com POLE, embora o cancro duodenal tenha sido descrito depois em portadores de POLD1 [7, 39].

2.5 Doenças alélicas

Variantes de POLE e POLD1 com outros mecanismos causam doenças sem predisposição estabelecida a polipose. A síndrome FILS (OMIM 615139), descrita em 2012 em 11 membros de uma grande família francesa consanguínea, associa dismorfia facial ligeira, imunodeficiência com infeções respiratórias e meningites de repetição desde o primeiro ano de vida, livedo e baixa estatura; todos os afetados eram homozigóticos para uma substituição na posição +3 do intrão 34 (descrita como g.G4444+3A>G), que gera um transcrito sem o exão 34 e reduz em cerca de 90% o transcrito selvagem, e não tinham suscetibilidade ao cancro [14]. A síndrome IMAGe-I (OMIM 618336) resulta de variantes bialélicas de POLE identificadas em 15 indivíduos de 12 famílias, todos com a variante intrónica NM_006231.4:c.1686+32C>G, que altera o splicing, em trans com variantes de perda de função; o quadro inclui restrição do crescimento intrauterino, displasia metafisária, hipoplasia suprarrenal congénita, anomalias genitais nos rapazes, dismorfia facial e imunodeficiência variável [5, 15]. A síndrome MDPL (mandibular hypoplasia, deafness, progeroid features and lipodystrophy, OMIM 615381) é causada pela deleção recorrente in-frame POLD1 c.1812_1814del p.(Ser605del) no motivo A do centro ativo de polimerização, que abole a polimerização e reduz apenas 1,7–2,5 vezes a atividade exonuclease, o inverso do mecanismo da PPAP; nenhum dos quatro doentes da série original tinha cancro [5, 16]. O ClinGen classifica a relação POLD1-MDPL como definitiva (20 jan 2025) e a imunodeficiência combinada não grave por défice de polimerase δ, recessiva, como limitada (19 fev 2026) [11].

2.6 Variantes somáticas do domínio exonuclease

As variantes somáticas do domínio exonuclease de POLE ocorrem em 7–15% dos cancros do endométrio e em 0,5–8% dos tumores colorretais, mais raramente em gliomas, outros cancros gastrintestinais e outros tipos tumorais; as variantes somáticas de POLD1 são extremamente raras [2]. Nos dados do TCGA (The Cancer Genome Atlas) analisados em 2025, 75% dos cancros com deficiência de revisão eram endometriais, ao passo que nos portadores germinativos predominava o CCR (56% dos portadores) [41]. Na análise original de 224 exomas de CCR do TCGA, os sete tumores hipermutados e microssatélite-estáveis ou de instabilidade baixa com mutação de POLE tinham todos uma variante do domínio exonuclease [32]. No CCR metastático, o ESMO Handbook estima a prevalência de mutações de POLE em menos de 1% [44]. Esta distinção é importante: uma variante identificada no tumor pode ser somática, e só o estudo germinativo estabelece a síndrome [3, 40].

2.7 Síndrome de predisposição tumoral MBD4 (TPDS2): gene, mecanismo e variantes

O gene MBD4 (3q21.3; OMIM 603574) codifica a proteína 4 com domínio de ligação a CpG metilado, uma glicosilase de ADN da via de reparação por excisão de bases (BER, base excision repair) que reconhece e remove a timina emparelhada com guanina (emparelhamento G:T) resultante da desaminação espontânea da 5-metilcitosina nos dinucleótidos CpG [26, 28]. Sem esta reparação, cada desaminação não corrigida converte-se, na replicação seguinte, numa transição C>T fixada no contexto CpG. A perda de função bialélica produz assim um fenótipo mutador com excesso de transições CpG>TpG. Nas LMA de três doentes com deficiência germinativa, a carga mutacional era 33 vezes superior à das LMA em geral, e mais de 95% das mutações eram C>T em dinucleótidos CG [38]. Em 19 adenomas colorretais de dois doentes, mais de 95% das mutações em excesso eram transições CpG>TpG, que se acumulavam de forma linear com a idade, e mais de 96% dos locais mutados estavam metilados na mucosa cólica normal; a carga mediana dos adenomas conservados a fresco de um dos doentes foi de 11,1 mutações/Mb (intervalo 8,5–23,3), contra 1,8 (1,0–3,1) em nove adenomas esporádicos [28]. Os autores de 2022 descreveram a assinatura como muito próxima da SBS1 do COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer); o GeneReviews e estudos posteriores associam a deficiência de MBD4 à assinatura SBS96 [26, 28, 45]. A diferença em relação à PPAP é de mecanismo e de dosagem: na PPAP, uma variante missense dominante elimina a revisão da polimerase e gera as assinaturas SBS10 e SBS28; na síndrome MBD4, é necessária a perda dos dois alelos, e o espectro restringe-se quase só a transições C>T em CpG [2, 28].

Os genes condutores dos adenomas são os dos adenomas esporádicos, mas com mutações características do mecanismo. Todos os adenomas sequenciados tinham variantes somáticas de APC, com enriquecimento da transição CpG>TpG NM_000038.6:c.4348C>T p.(Arg1450Ter); as mutações de AMER1 foram mais frequentes (12 de 19 adenomas) e as de KRAS menos frequentes (3 de 19) do que nos adenomas esporádicos, e 88% das mutações condutoras eram transições CpG>TpG, contra 37% nos adenomas esporádicos [5, 28]. As LMA dos doentes com a síndrome têm com frequência variantes bialélicas de DNMT3A e variantes de pontos quentes de IDH1 ou IDH2, combinação rara (<3%) na LMA esporádica; a sequenciação seriada mostrou expansões repetidas de progenitores com variantes de DNMT3A, o que liga a hematopoiese clonal à leucemia [26, 38]. Os três schwannomas vestibulares estudados tinham inativação somática bialélica de NF2, o mesmo evento inicial dos schwannomas esporádicos [26]. Em ratinhos, a inativação bialélica de Mbd4 altera o espectro mutacional e modifica a predisposição tumoral, mas não causa, por si só, predisposição ao cancro [26].

O mecanismo é a perda de função. As variantes descritas são truncantes, de splicing ou, mais raramente, deleções in-frame; não foram descritas deleções ou duplicações de exões, e a sequenciação identificou até agora todas as variantes patogénicas conhecidas [26]. Não há correlações genótipo-fenótipo clinicamente relevantes. Também não foi descrito nenhum indivíduo com variantes bialélicas sem tumores, mas o número de doentes é demasiado pequeno para afirmar penetrância completa [26]. Não são conhecidas doenças alélicas além da predisposição dos heterozigóticos ao melanoma uveal [26]. A literatura usa dois transcritos: as séries de 2018–2022 numeram as variantes em NM_003925.2, ao passo que o transcrito MANE Select é o NM_001276270.2, que difere em 18 nucleótidos a partir do exão 7; as correspondências da tabela seguinte foram confirmadas no VariantValidator [5].

Os heterozigóticos não têm a síndrome, mas não são neutros. Numa série consecutiva de 1093 doentes com melanoma uveal tratados no Institut Curie entre 2013 e 2018, oito tinham variantes deletérias de MBD4, o que correspondeu a uma incidência 9,15 vezes superior à da população geral (intervalo de confiança de 95%, IC 95%: 4,24–19,73); todos os tumores deficientes estudados tinham carga mutacional elevada, com 85,7–96,4% de transições CpG>TpG [48]. A série alargada do mesmo centro (896 doentes, 2021–2025) encontrou 23 portadores, com risco relativo de 31,44 (IC 95%: 18,18–53,00) em comparação com os europeus não finlandeses do gnomAD (Genome Aggregation Database) [49]. Entre 25 famílias com variantes monoalélicas, 18 foram identificadas por melanoma uveal e 7 por cancro da mama, com outros cancros (mama, rim, colorretal) nos familiares, o que sugere um espectro mais largo ainda não quantificado [50]. Não há evidência de risco aumentado de CCR ou de polipose nos heterozigóticos: o excesso de portadores observado na fase de replicação de 2022 (4/1611 contra 48/64 600 no gnomAD; p=0,0381) não se confirmou no 100 000 Genomes Project nem no UK Biobank, e um rastreio de 728 doentes com CCR, polipose ou fenótipos sugestivos não associou as variantes heterozigóticas à doença [26, 28, 51]. Nos portadores heterozigóticos da variante fundadora israelita, a proporção de transições C>T em CpG no sangue foi superior à dos controlos (41% contra 31% e 28%), e 3 de 11 portadores, incluindo uma rapariga de 14 anos, tinham hematopoiese clonal; o significado clínico destes achados não está estabelecido [45].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Fontes dos dados clínicos e os seus vieses

Quase tudo o que se sabe sobre a história natural da PPAP vem de famílias averiguadas em clínicas de genética oncológica, de doentes de ensaios de CCR e de revisões da literatura. A coorte britânica de 2022 reuniu 132 heterozigotos de variantes do domínio exonuclease consideradas provavelmente patogénicas (105 POLE, 27 POLD1), provenientes do estudo CORGI (COloRectal tumour Gene Identification), dos ensaios clínicos VICTOR e QUASAR2 (doentes com CCR de estádio II/III tratados com intenção curativa) e de uma revisão sistemática; as curvas de incidência cumulativa não foram corrigidas para vigilância ou cirurgia, e os autores alertam para o pequeno número de famílias, a extensão variável do rastreio e o viés de averiguação [7]. A revisão de 2023 que acompanhou as regras de classificação somou 205 heterozigotos de 17 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas [2], e uma análise de 2025 incluiu 70 famílias e 249 indivíduos [41]. Estes denominadores medem frequências em séries clínicas, não riscos populacionais.

3.2 Cólon e reto

O fenótipo colorretal é o mais constante. Na coorte britânica, 95% (100/105) dos heterozigotos de POLE e 23 dos 27 de POLD1 tinham adenomas, carcinoma ou ambos; a carga de pólipos, conhecida em 59 portadores de POLE, variou de 1 a 100 (mediana 12), e em 17 portadores de POLD1 de 2 a 70 (mediana 13) [7]. A maioria dos pólipos eram adenomas tubulares ou tubulovilosos, e nove portadores de POLE e cinco de POLD1 tinham também pólipos hiperplásicos [7]. A designação «polipose» deve ser lida com cautela: 30% (26/86) dos CCR ocorreram em doentes sem adenomas registados e não se demonstrou correlação clara entre carga de pólipos e risco de cancro, pelo que uma minoria tem um fenótipo do tipo Lynch, com CCR precoce e poucos pólipos [7]. A revisão de 2023 encontrou mais de 10 pólipos gastrintestinais em 64% (70/108) dos portadores com informação; entre 35 portadores sem cancro com dados de pólipos, 34 tinham pólipos e, dos 25 com contagem detalhada, 15 tinham pelo menos 10 (mediana 35 anos; 15–53) [2]. O GeneReviews de síndrome de Lynch descreve a PPAP com 0 a 100 adenomas cumulativos [23].

O CCR foi diagnosticado em 70 dos 105 portadores de POLE segundo o texto da coorte britânica (74 na tabela-resumo), com mediana de 43–44,5 anos, e em 12 dos 27 portadores de POLD1 (44%), com mediana de 41 anos; nenhum portador de POLD1 com CCR tinha removido adenomas antes [7]. Quinze doentes tiveram CCR antes dos 30 anos e o mais precoce foi diagnosticado aos 14 anos [7, 10]. Dezasseis portadores tiveram CCR múltiplos: dez sincrónicos (2–4 tumores) e os restantes metacrónicos, 1–22 anos depois (mediana 10 anos) [7]. Na revisão de 2023, 120 dos 205 heterozigotos (58%) tiveram CCR, com média de 41 anos (13–80) [2]. A instabilidade de microssatélites não exclui a síndrome: dos 28 CCR de portadores de POLE com estado conhecido, quatro (14,3%) eram instáveis, três com perda de proteínas MMR, e nenhum adenoma era instável [7]. A histologia dos tumores dos portadores de L424V foi descrita como pouco distintiva, sem predileção de localização no cólon [32].

3.3 Duodeno e trato digestivo alto

Os tumores duodenais foram as lesões mais frequentes depois das colorretais nos portadores de POLE: 10 dos 105 (9,5%) tiveram cancro duodenal (mediana 55 anos) e 16 (15%) adenomas duodenais (mediana 43 anos), dois deles antes dos 18 anos [7]. Entre os portadores que fizeram endoscopia alta, mais de metade tinha adenomas duodenais; numa série anterior, 57,1% dos 14 portadores de POLE que fizeram endoscopia tinham adenomas gastroduodenais [7, 33]. Em POLD1, a coorte britânica registou adenomas duodenais em 2 de 27 portadores e nenhum cancro duodenal [7]; em 2025, um relato francês descreveu os primeiros adenocarcinomas duodenais em portadores de variantes provavelmente patogénicas de POLD1 [39]. Na revisão de 2023, 9% dos heterozigotos tiveram cancros gastrintestinais extracólicos (média 45 anos; 35–78) [2].

3.4 Endométrio e ovário

O cancro do endométrio é o tumor extraintestinal mais frequente e o que mais distingue os dois genes. Foi o tumor maligno mais comum nas mulheres com POLD1 (9/17, 53%; três antes dos 50 anos), contra 5/43 (12%) nas portadoras de POLE (uma antes dos 50 anos; p=0,001); não houve cancros do endométrio antes dos 45 anos, e o risco aos 70 anos foi estimado em cerca de 75% com POLD1 e 25% com POLE [7]. Na série de 2016, o cancro do endométrio afetou 1 de 26 portadoras de POLE e 8 de 14 de POLD1, e os autores admitiram que a inclusão de famílias que cumpriam os critérios de Amsterdão ou de Bethesda podia inflacionar a frequência [33]. Cinco portadoras de POLE tiveram cancro do ovário entre os 33 e os 45 anos (uma bilateral aos 40), duas em simultâneo com cancro do endométrio, e nenhuma portadora de POLD1 [7]. A revisão de 2023 registou cancro do endométrio em 22% e do ovário em 8% das 95 portadoras [2].

3.5 Mama

Seis de 43 portadoras de POLE (14%; mediana 49 anos, 38–65) e 4 de 17 de POLD1 (24%; mediana 62 anos, 52–65) tiveram cancro da mama; o risco aos 60 anos foi estimado em cerca de 20% e 30%, respetivamente, com base em 40 e 17 mulheres, e os autores consideraram que o aumento em relação à população geral não estava provado [7]. O NCCN refere evidência limitada de aumento de risco de cancro da mama [8].

3.6 Sistema nervoso central

Os tumores cerebrais surgiram em 9 dos 105 portadores de POLE (9%): glioblastomas aos 47 e 61 anos, astrocitoma aos 15 e oligodendroglioma aos 30 anos em portadores de L424V, e quatro glioblastomas entre os 30 e os 52 anos e um tumor de tipo não especificado aos 35 anos numa família com N363K; numa das primeiras portadoras de POLD1 S478N ocorreram dois astrocitomas aos 26 anos [7]. A revisão de 2023 registou cancro cerebral em 9% dos heterozigotos, com idade média de 28 anos (4–66) [2]. Em crianças e adultos jovens foram descritos gliomas e meduloblastoma [34, 52].

3.7 Outros tumores e manifestações cutâneas

Na coorte britânica, os portadores de L424V tiveram ainda carcinomas basocelulares, cancros do uréter, da ampola, da uretra e do esófago; a família N363K teve dois cancros do pâncreas e um da próstata; um portador de POLD1 D316H teve mesotelioma [7]. Apenas um doente teve cancro da próstata, aos 51 anos [7]. Tumores múltiplos foram frequentes: 29% dos homens e 46,5% das mulheres com POLE, e 2 de 10 homens e 10 de 17 mulheres com POLD1 [7]. As manchas café-com-leite são observadas com frequência na PPAP [9], e a revisão de 2023 registou cancro, lesões pré-neoplásicas ou manifestações não tumorais (por exemplo manchas café-com-leite) em 88% dos heterozigotos [2].

3.8 Fenótipo pediátrico semelhante à CMMRD

Algumas variantes de POLE (p.(Val411Leu), p.(Ala456Pro), p.(Ser297Phe), p.(Pro436Arg), entre outras) manifestam-se na infância ou adolescência com polipose, CCR, meduloblastoma, manchas café-com-leite e pilomatricomas, um quadro que pontua nos critérios de suspeita de CMMRD mas sem deficiência MMR constitucional [9, 10, 34]. Em 2019, uma criança de 5 anos com características clínicas clássicas de CMMRD e meduloblastoma ultra-hipermutado com expressão MMR preservada tinha a variante germinativa POLE p.(Ala456Pro), conhecida como ponto quente somático [34]. Uma série de 2022 excluiu CMMRD em três doentes com fenótipo muito sugestivo e encontrou em cada um uma variante heterozigótica constitucional de POLE bem conhecida como mutação somática em tumores hipermutados [35].

3.9 Estimativas de penetrância

As curvas de incidência cumulativa da coorte britânica, por gene, estão na Figura 2 do artigo de 2022. As estimativas não são comparáveis entre si. A coorte de 2022 restringiu-se a variantes com forte evidência de patogenicidade, o que os autores apontam como explicação para valores superiores aos de séries anteriores, mas incluiu doentes cujo primeiro cancro surgiu antes de qualquer vigilância [7]. A análise australiana corrigiu a averiguação, mas classificou a patogenicidade por ferramentas in silico e teve intervalos de confiança muito amplos para POLD1 [43]. A primeira versão do resumo deste estudo continha valores trocados entre genes, corrigidos numa errata de 2018 [12]. Nenhuma das estimativas é populacional.

3.10 Síndrome de predisposição tumoral MBD4

A descrição clínica assenta em 21 doentes de 18 famílias publicados entre 2018 e 2026, identificados sobretudo por LMA precoce ou por polipose sem diagnóstico molecular; não há coortes prospetivas nem estimativas de risco cumulativo, e as frequências seguintes são proporções de casos descritos, sujeitas a viés de averiguação [26]. Vários doentes morreram de LMA, pelo que os dados misturam história natural e doença tratada [28, 46].

A polipose é a manifestação mais constante. Os pólipos são sobretudo adenomas tubulares com displasia de baixo ou moderado grau, com predomínio retal num dos doentes; quatro doentes tinham também pólipos hiperplásicos, e um pólipo continha um foco de adenocarcinoma intramucoso [26, 28]. A carga varia de poucos adenomas a mais de 130, um fenótipo próximo da PAF atenuada e das poliposes associadas a MUTYH, NTHL1, POLE e POLD1 [28]. Foram descritos um adenoma tubuloviloso ampular e um adenoma tubular duodenal, mas o envolvimento do trato digestivo alto não foi estudado de forma sistemática [28, 46]. Dez doentes fizeram colectomia, com mediana de 38 anos (31–53), e num deles surgiram novos pólipos no cólon remanescente depois de uma hemicolectomia [26].

A LMA é a principal causa de morte. Em 13 dos 16 doentes com LMA, a polipose foi identificada antes da leucemia, o que coloca o gastrenterologista em posição de fazer o diagnóstico antes da complicação hematológica [26]. As leucemias são hipermutadas, com transições C>T em CpG e variantes de DNMT3A, IDH1 ou IDH2, e a hematopoiese clonal pode precedê-las durante anos [26, 38]. Os schwannomas incluem localizações da parede torácica, cervicais e vestibulares, unilaterais ou bilaterais; uma doente com schwannomas vestibulares bilaterais recebeu primeiro o diagnóstico clínico de schwannomatose relacionada com NF2 [26, 46]. Uma doente desenvolveu dois melanomas uveais (38 e 45 anos) e metástases hepáticas aos 52 anos; outra doente teve, em simultâneo com o melanoma uveal, proliferação melanocítica uveal difusa bilateral [26, 28].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A PPAP não tem critérios clínicos de diagnóstico; é identificada quase sempre por painéis multigénicos pedidos por polipose ou por CCR precoce [53]. A suspeita deve surgir em situações que se sobrepõem às da PAF atenuada, da MAP e da síndrome de Lynch, mas com algumas pistas próprias.

A anamnese deve registar o número cumulativo de adenomas e a idade em que foram encontrados, o resultado da endoscopia alta, a histologia e o estado MMR de cada tumor, e uma árvore genealógica de três gerações com tumores ginecológicos, cerebrais e mamários [7, 31]. O exame físico inclui a pesquisa de manchas café-com-leite e de nódulos sugestivos de pilomatricoma, sobretudo em doentes jovens [10].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Definição diagnóstica e indicações para o teste

O diagnóstico de PPAP é molecular: estabelece-se pela identificação de uma variante germinativa heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica do domínio exonuclease de POLE ou POLD1; não há teste bioquímico ou funcional confirmatório disponível como serviço clínico, e o fenótipo ultramutado do tumor apoia, mas não confirma, o diagnóstico, porque pode resultar de uma variante somática [2, 3]. Não existe consenso sobre quem testar especificamente para PPAP; os genes são incluídos nos painéis de polipose e de CCR hereditário [7, 53].

O rendimento diagnóstico é baixo. No estudo CORGI, 1% dos doentes rastreados tinha POLE L424V ou uma de três variantes de POLD1, e nos ensaios QUASAR2/VICTOR apenas 0,1% dos doentes com CCR tinha L424V ou S478N [7]. Numa série catalã, as variantes de POLD1 explicaram 1% (4/411) dos casos de CCR familiar ou precoce não polipósico com reparação MMR proficiente e 1,7% (1/60) das famílias Amsterdão-positivas [33]. As diretrizes britânicas citam uma frequência de 1,5% de variantes patogénicas de POLE em doentes com mais de 20 adenomas sincrónicos ou 40 metacrónicos, superior quando há história familiar [21]. As diretrizes europeias estimam que, em doentes com 10–20 pólipos ou acima dos 60 anos, a deteção de variantes em genes que não APC ou MUTYH fique abaixo de 2–3% [17].

5.2 Testes moleculares

O painel de polipose deve incluir APC (com deleções/duplicações) e MUTYH, os genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, MSH3, MLH3), o domínio exonuclease de POLE e de POLD1, NTHL1, MBD4 e AXIN2, e ainda os genes das poliposes hamartomatosas (STK11, BMPR1A, SMAD4, PTEN, RNF43) pela sobreposição fenotípica [17]. A diretriz japonesa de 2024 indica um painel equivalente para a polipose adenomatosa [54]. Historicamente, o rastreio fez-se por genotipagem dirigida de L424V e S478N ou por sequenciação de Sanger dos exões 9–14 de POLE e 6–12 de POLD1 [10, 32, 33]. A sequenciação de exoma ou de genoma permite a mesma análise em painéis virtuais [17]. Num doente com fenótipo CMMRD-like, a sequência que levou ao diagnóstico foi: imuno-histoquímica MMR e instabilidade de microssatélites no tumor normais, teste de instabilidade germinativa negativo, genes MMR e de polipose sem variantes, e só depois a sequenciação dos domínios exonuclease [10].

5.3 Classificação das variantes do domínio exonuclease

A classificação é a etapa crítica. Ao contrário da maioria dos genes de cancro hereditário, as variantes que causam doença são não disruptivas, e os critérios genéricos ACMG/AMP aplicam-se mal; o grupo de Barcelona publicou em 2023 recomendações específicas para variantes não disruptivas do domínio exonuclease (POLE NM_006231.4, aminoácidos 268–471; POLD1 NM_001256849.1 ≈ NM_002691.4, aminoácidos 304–533), destinadas a vigorar até haver especificações oficiais do painel InSiGHT (International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours)/ClinGen [2]. Esse painel de peritos tem especificações de POLE e POLD1 em desenvolvimento [9, 40]; no registo CSpec (Criteria Specification Registry) do ClinGen consultado a 7 de outubro de 2026, o painel tinha especificações publicadas para APC e genes MMR e uma especificação piloto para MUTYH, sem documento para POLE ou POLD1 [55].

Aplicadas a 128 variantes, estas regras classificaram 7 como patogénicas, 10 como provavelmente patogénicas, 7 como benignas e 10 como provavelmente benignas; duas variantes de resíduos catalíticos previamente consideradas patogénicas, POLE p.(Asp275Val) e p.(Glu277Gly), passaram a significado incerto [2]. Antes destas regras, a coorte britânica propôs cinco filtros práticos: localização no domínio exonuclease; frequência <1×10⁻⁵ em europeus não finlandeses do gnomAD; localização num motivo Exo ou adjacente, em resíduo conservado entre POLE e POLD1; patogenicidade prevista por pelo menos duas ferramentas in silico; e previsão de proteína com funções de polimerização e regulação preservadas [7]. Ferramentas estruturais recentes, como o MAVISp (enquadramento modular, baseado na estrutura, para o efeito de variantes proteicas) aplicado a mais de 60 000 variantes missense de POLE e POLD1, atribuíram evidência PP3 a 364 e BP4 a 323 variantes de significado incerto, mas são instrumentos de investigação ainda não incorporados nas especificações clínicas [56]. A reavaliação periódica é relevante: num caso japonês publicado em 2025, uma variante de significado incerto de POLE foi reclassificada como provavelmente patogénica, o que estabeleceu o diagnóstico [57].

5.4 Contributo do tumor

A análise do tumor tem três funções. Primeiro, um resultado MMR normal e microssatélite-estável é o esperado na PPAP e não afasta o diagnóstico; inversamente, alguns tumores de portadores são instáveis por deficiência MMR secundária [3, 7]. Segundo, a carga mutacional e as assinaturas mutacionais servem de evidência funcional para classificar variantes germinativas, desde que o tumor não tenha outra variante somática do domínio exonuclease que explique o fenótipo [2, 13, 40]. Terceiro, a deteção de uma variante do domínio exonuclease num tumor obriga a perguntar se é somática ou germinativa, porque as variantes somáticas são muito mais frequentes, sobretudo no endométrio [40, 41]. A carga mutacional elevada isoladamente não identifica a deficiência de revisão: o ESMO Handbook nota que os CCR metastáticos microssatélite-estáveis sem mutação de POLE, mesmo com carga mutacional alta, respondem mal à imunoterapia [44]. Como muitos painéis tumorais de rotina não incluem POLE, um estudo de 2026 mostrou que um número elevado de variantes num painel pequeno (≥6 SNV não sinónimas) assinalou 15 CCR, dos quais 5 tinham variantes do domínio exonuclease de POLE, todas pontos quentes, em tumores com reparação MMR proficiente (pMMR) e microssatélite-estáveis (MSS, microsatellite stable) [58].

5.5 Limites dos testes e conteúdo do relatório

Um painel que cubra apenas o domínio exonuclease não deteta variantes noutras regiões; a maior parte destas não causa PPAP, mas foi descrita pelo menos uma variante provavelmente patogénica no domínio de polimerização de POLD1, o que levou os autores a sugerir a análise completa do gene nas suspeitas fortes [39]. Os ensaios funcionais em levedura têm variabilidade entre réplicas e podem mostrar efeito mutador em variantes não patogénicas da fenda de ligação ao ADN [2, 13]. Uma variante de perda de função de POLE ou POLD1 não deve ser comunicada como diagnóstico de PPAP; o GeneGuidance sublinha que a pontuação de haploinsuficiência do ClinGen para POLD1 é 1 (pouca evidência de patogenicidade por dosagem) [3, 13]. Foram descritos casos de novo e uma mãe provavelmente em mosaico (fração alélica estimada em 14%) numa família com POLD1 p.(Leu606Met), o que reforça a atenção à fração alélica no relatório [7, 39]. Uma variante de significado incerto não passa a patogénica por o tumor responder à imunoterapia nem por segregação parcial; a resposta terapêutica depende do tumor, não prova o mecanismo germinativo [2, 59].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_006231.4 ou NM_002691.4), a nomenclatura HGVS nucleotídica e proteica, a zigosidade, a localização em relação ao domínio exonuclease e aos motivos Exo, a classificação ACMG/AMP com os critérios específicos aplicados, e as limitações de cobertura; quando a literatura usa outra numeração ou outro transcrito (por exemplo NM_001256849.1 para POLD1), ambas devem ser indicadas [2, 5]. Um teste negativo não exclui outra causa hereditária perante fenótipo convincente: as diretrizes europeias recordam que o mosaicismo de APC, indetetável no sangue em muitos casos, explica 20–50% das poliposes inexplicadas [17].

5.6 Algoritmo

5.7 Diagnóstico da síndrome de predisposição tumoral MBD4

Não há critérios clínicos de consenso. A suspeita surge perante polipose gastrintestinal precoce, LMA ou SMD, schwannoma, CCR ou melanoma uveal, sobretudo em combinação, quando a história familiar é compatível com herança recessiva (irmãos afetados, consanguinidade) ou está ausente, e quando o tumor tem excesso de transições CpG>TpG [26]. O diagnóstico estabelece-se pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas; duas variantes de significado incerto, ou uma patogénica com uma de significado incerto, não confirmam nem excluem a síndrome [26]. A sequenciação deteta todas as variantes descritas até agora; se só se encontrar uma variante, segue-se a análise dirigida de deleções e duplicações, embora nenhuma tenha sido descrita [26]. Uma aparente homozigotia exige confirmar o estado dos dois progenitores, porque pode corresponder a uma deleção não detetada num alelo ou a isodissomia uniparental [26].

O teste pode ser um painel multigénico ou o exoma. Os autores da descrição de 2022 propuseram incluir MBD4 nos painéis de polipose adenomatosa, de CCR, de LMA precoce e de melanoma uveal, e uma série norte-americana de 2026 refere que o NCCN passou a recomendar ponderar o teste de MBD4 em quem tenha mais de 10 adenomas ao longo da vida [28, 46]. Doentes com fenótipos sugestivos e testes anteriores negativos devem ser reavaliados, porque o gene não fazia parte dos painéis usados até há poucos anos [46]. Num programa europeu de sequenciação de genoma em 98 doentes com suspeita forte de cancro hereditário sem diagnóstico, selecionados através da ERN GENTURIS, foram identificadas variantes patogénicas em genes de alta penetrância relacionados com o fenótipo em 6%, entre as quais uma homozigotia de MBD4 [60].

Na LMA, o estudo germinativo não deve ser feito em sangue nem em medula com doença ativa, onde as variantes somáticas confundem a interpretação; numa das doentes de 2026, o painel germinativo de 61 genes foi feito em fibroblastos cutâneos [46]. Depois de um transplante alogénico, o ADN do sangue é do dador, e a amostra germinativa tem de ser obtida de outro tecido [46]. Os painéis tumorais revelam com frequência dezenas de variantes de significado incerto do tipo C>T em CpG; esse padrão, a carga mutacional elevada e a combinação de DNMT3A bialélico com IDH1/IDH2 na LMA devem levar ao estudo germinativo de MBD4 [26, 46]. O teste dos tumores dos heterozigóticos com melanoma uveal mostra perda somática do alelo selvagem e o mesmo fenótipo mutador [48]. Identificadas as variantes familiares, o teste dos irmãos, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [26].

6. Diagnóstico Diferencial

Os adenomas que surgem nas diferentes síndromes de polipose adenomatosa (APC, AXIN2, POLE, POLD1, genes MMR, MUTYH, NTHL1, MBD4, MSH3, MLH3) são morfologicamente indistinguíveis entre si e dos adenomas esporádicos; o que os separa é o padrão de herança, o espectro extracólico e as características moleculares dos tumores [9]. O Oxford Desk Reference agrupa APC, MUTYH, POLE, POLD1 e NTHL1 entre os genes que predispõem a adenomas convencionais, em contraste com os que predispõem a pólipos juvenis (SMAD4, BMPR1A), hamartomas de Peutz-Jeghers (STK11) ou pólipos mistos (GREM1), e com a síndrome de Lynch, associada sobretudo a risco de cancro [42]. A diretriz japonesa de 2024 sublinha que a PPAP pode imitar tanto a PAF atenuada como a síndrome de Lynch, e que o cancro do endométrio a torna um diagnóstico diferencial desta última [54].

Três situações merecem atenção prática. A primeira é o tumor com deficiência MMR sem variante germinativa explicativa: o GeneReviews da síndrome de Lynch considera a categoria «Lynch-like» provisória e heterogénea, e enumera a PPAP entre as síndromes em que a deficiência MMR do tumor pode ser secundária [23]. Numa série citada pelas diretrizes britânicas, 9 de 62 casos Lynch-like (14,5%) tinham variantes somáticas (7) ou constitucionais (2) no domínio exonuclease de POLE/POLD1, com fenótipo ultramutado, e seis destes tinham também variantes MMR somáticas [21]. A segunda é a criança com fenótipo de CMMRD sem variantes MMR bialélicas e com tumor de expressão MMR preservada, em que a assinatura de deficiência de polimerase no tumor deve conduzir à pesquisa de POLE [10, 34]. A terceira é o portador de variante de POLE ou POLD1 sem fenótipo coerente, em que a variante pode ser de significado incerto, de perda de função ou de uma doença alélica; a MDPL, por exemplo, partilha o gene POLD1 mas não tem predisposição estabelecida a polipose [3, 16]. As revisões recentes lembram ainda que fatores não genéticos, como tratamentos oncológicos prévios e Escherichia coli produtora de colibactina, surgem como mecanismos alternativos em doentes com adenomas múltiplos sem variante germinativa [9].

Na síndrome MBD4, o diferencial estende-se às predisposições hereditárias a neoplasias mieloides, às schwannomatoses e às predisposições ao melanoma uveal. Uma das doentes de 2026 recebeu sucessivamente os diagnósticos clínicos de PAF, aos 33 anos, por mais de 70 pólipos hiperplásicos e adenomatosos, e de schwannomatose relacionada com NF2, por schwannomas vestibulares bilaterais, antes de o exoma revelar duas variantes de MBD4 em trans [46]. O irmão desta doente, com CCR aos 24 anos e LMA aos 30, recebeu um transplante de células progenitoras dela própria, antes de qualquer teste genético [46].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios

Não existe tratamento farmacológico da predisposição: a gestão assenta na vigilância endoscópica com polipectomia, na cirurgia quando a carga de pólipos ou o cancro o exigem, na discussão de cirurgia ginecológica de redução de risco e no aconselhamento familiar [3, 7]. A evidência é de baixa qualidade: nenhuma avaliação da eficácia da colonoscopia em portadores de PPAP foi identificada pelo ClinGen, que extrapola dos benefícios demonstrados na síndrome de Lynch e na PAF [22]. As diretrizes britânicas de 2020 consideraram os dados insuficientes para orientações específicas e recomendaram referenciar os doentes a centros especializados multidisciplinares (GRADE baixa, recomendação fraca, concordância de 91%) [21]; as diretrizes europeias de 2024 sublinham, para todas as poliposes raras, a importância de cuidados em centros especializados e de registos internacionais [17].

7.2 Recomendações de vigilância: registo comparativo

As divergências refletem a escassez de dados. O NCCN e o ClinGen fixam o início entre os 20 e os 30 anos; as fontes europeias propõem os 18–20 anos, com antecipação nos fenótipos agressivos; e a coorte britânica, seguida pelo grupo pediátrico da AACR (American Association for Cancer Research), propõe os 14 anos, porque nessa série houve um adenoma colorretal aos 15 anos e um CCR aos 14 [7, 8, 17, 18, 52]. A coorte britânica justificou o intervalo bienal, em vez de anual, pela incerteza sobre a progressão, mas os autores australianos consideraram que o risco em portadores de POLE justifica gestão comparável à dos portadores de MSH6 na síndrome de Lynch [7, 12]. Para a vigilância ginecológica, a ESMO propõe ecografia transvaginal anual a partir dos 30–35 anos, a série espanhola propunha rastreio endometrial a partir dos 40 anos nas portadoras de POLD1, a coorte britânica preferiu o aconselhamento sobre cirurgia de redução de risco, invocando a ausência de dados robustos sobre o rastreio ginecológico mesmo na síndrome de Lynch, e o NCCN considera a evidência insuficiente para qualquer estratégia [7, 8, 18, 33]. A escolha deve ser feita em centro especializado e explicada ao doente como decisão sob incerteza.

7.3 Gestão colorretal e cirurgia

A colonoscopia com polipectomia é a intervenção nuclear [22]. A cirurgia profilática pode ser adequada nos doentes com fenótipo grave de pólipos; a coorte britânica considera que a colectomia com anastomose ileorretal ou ileossigmoideia distal será, em regra, a opção mais apropriada [7]. Nos doentes que já desenvolveram CCR, a cirurgia deve ser individualizada, ponderando o fenótipo, o resultado funcional esperado e o risco de cancro metacrónico, e os autores não fazem recomendação forte [7]. Os autores australianos, admitindo que o risco metacrónico é desconhecido mas provavelmente elevado, sugeriram considerar colectomia subtotal em vez de segmentar nos portadores de POLE [43]. Na coorte britânica, 19 de 24 doentes com informação cirúrgica foram operados depois de um CCR (4 resseções segmentares e 15 alargadas) e quatro fizeram cirurgia profilática por adenomas múltiplos; um doente desenvolveu cancro sob vigilância e outro depois de ter tido alta do seguimento [7].

7.4 Duodeno e estômago

A frequência de adenomas e de cancro duodenal em portadores de POLE sustenta a vigilância do trato digestivo alto; na falta de dados próprios, a coorte britânica propôs seguir o sistema usado na PAF a partir dos 25 anos e ponderar a polipectomia de adenomas a partir de 1 cm, reconhecendo que o benefício da polipectomia duodenal não está provado nem na PAF [7]. O relato de adenocarcinomas duodenais em famílias com POLD1 levou os seus autores a defender endoscopia alta sistemática também neste gene [39].

7.5 Endométrio e ovário

As opções descritas são a vigilância ginecológica (ESMO, série espanhola) e o aconselhamento sobre histerectomia de redução de risco depois de completado o projeto reprodutivo, com salpingo-ooforectomia bilateral a discutir nas portadoras de POLE por causa dos cinco cancros do ovário observados [7, 18, 33]. A coorte britânica sugere esta abordagem a todas as mulheres com PPAP, dado que o risco de cancro do endométrio é apreciável com ambos os genes [7]; um relato de 2025 nota que os dados não permitem ainda estimar com rigor o risco de cancro do ovário [39]. O NCCN mantém que não há evidência suficiente para recomendar estratégias de gestão do risco de cancro do endométrio [8].

7.6 Mama, cérebro e outros órgãos

Para a mama, a coorte britânica concluiu que não havia evidência de risco suficiente para cumprir os critérios britânicos de rastreio de risco moderado, mas sugeriu discutir a referenciação a um serviço de rastreio de risco elevado, sobretudo perante agregação familiar ou cancro da mama muito precoce num familiar em primeiro grau, e encorajar a autoconsciência mamária [7]. Não há vigilância cerebral de rotina recomendada para a PPAP; o grupo pediátrico da AACR recomenda que famílias e médicos mantenham vigilância clínica atenta de tumores cerebrais malignos [52]. Para os doentes com variantes graves de POLE e quadro CMMRD-like, uma série de 2022 defendeu monitorização segundo os protocolos da CMMRD, ao passo que o grupo da AACR considerou insuficiente a evidência para oferecer essa vigilância intensiva e o EHTG-ESCP propôs apenas antecipar em 5 anos o início da vigilância gastrintestinal [17, 35, 52]. Para os restantes cancros, o risco absoluto parece pequeno e abaixo do limiar que justificaria vigilância de rotina [7].

7.7 Tratamento dos cancros com deficiência de revisão

Os cancros com deficiência de revisão, esporádicos ou hereditários, são imunogénicos pela elevada carga de neoantigénios e têm prognóstico favorável e benefício clínico com inibidores de pontos de controlo imunitário (ICI) [2, 9]. No CCR metastático, o ESMO Handbook refere que os tumores com mutação de POLE/POLD1 (mais de 100 mutações/Mb) respondem bem aos ICI, com alguma evidência de melhores resultados do que os tumores com instabilidade de microssatélites, e classifica a mutação de POLE (<1% dos casos) como critério para ensaio clínico com inibidores de PD-1 (proteína de morte celular programada 1) [44]. Num estudo internacional retrospetivo de 27 doentes com CCR metastático com deficiência de revisão tratados com anti-PD-(L)1 com ou sem anti-CTLA-4, a taxa de resposta foi de 89%, contra 54% em 610 doentes com CCR dMMR/MSI-H (p=0,01), com melhor sobrevivência livre de progressão (HR 0,24; IC 95% 0,08–0,74) [62]. No ensaio de fase 2 coreano com durvalumab 1500 mg a cada 4 semanas, só 3 dos 33 doentes tinham CCR com mutação de POLE: respondeu o que tinha variante do domínio exonuclease, e progrediram os dois com variantes fora do domínio [63]. Em crianças e jovens adultos, os ICI melhoram a sobrevivência nos cancros com deficiência de reparação da replicação agressivos e refratários, independentemente da origem germinativa (CMMRD, Lynch ou POLE) [52]. Estes dados dizem respeito ao tumor sequenciado e à decisão oncológica: uma variante germinativa de POLE ou POLD1, por si só, não torna a pessoa candidata a imunoterapia nem constitui terapêutica preventiva [3].

O único ICI com indicação aplicável a parte destes tumores com base num biomarcador de carga mutacional é o pembrolizumab (Keytruda®) nos Estados Unidos: tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos com carga mutacional elevada (≥10 mutações/Mb, determinada por teste autorizado pela FDA), em progressão após tratamento prévio e sem alternativas satisfatórias, em adultos e doentes pediátricos; trata-se de aprovação acelerada baseada na taxa e duração de resposta, e a segurança e eficácia em tumores do sistema nervoso central com carga elevada em idade pediátrica não estão estabelecidas [19, 64]. A posologia no rótulo para esta indicação é 200 mg intravenosos a cada 3 semanas ou 400 mg a cada 6 semanas em adultos, e 2 mg/kg (até 200 mg) a cada 3 semanas em idade pediátrica, em perfusão de 30 minutos [19]. Os efeitos adversos relevantes são imunomediados, por vezes graves ou fatais (pneumonite, colite, hepatite, endocrinopatias, nefrite, reações cutâneas, rejeição de transplante), reações à perfusão e toxicidade embriofetal; o rótulo pede avaliação de enzimas hepáticas, creatinina e função tiroideia no início e periodicamente, e suspensão ou descontinuação conforme a gravidade [19]. Na União Europeia, o Keytruda® tem indicações para tumores com instabilidade de microssatélites ou dMMR, mas não para carga mutacional elevada nem para mutação de POLE, pelo que o uso num tumor POLE-mutado MSS é fora de indicação [20].

No cancro do endométrio, a classe molecular POLE-mutada (definida em tumores com variantes somáticas) é objeto de ensaios de desescalada da terapêutica adjuvante, como o RAINBO (Refining Adjuvant treatment IN endometrial cancer Based On molecular features) POLEmut-BLUE e o RAINBO BLUE & TAPER (terapêutica adjuvante ajustada no cancro do endométrio inicial POLE-mutado ou p53 wild-type/NSMP, no specific molecular profile); estes ensaios não foram desenhados para portadoras germinativas e os seus resultados não são extrapoláveis sem cautela à PPAP [65, 66].

7.8 Situação regulamentar comparada

7.9 Ensaios e estudos que fundamentam as decisões

Estes dados não permitem ordenar tratamentos. Os estudos de ICI incluem sobretudo variantes somáticas, têm amostras pequenas, e a comparação com tumores dMMR é retrospetiva e sujeita a seleção; a taxa de resposta da coorte TMB-H do KEYNOTE-158 refere-se a tumores selecionados pela carga mutacional e não pela deficiência de revisão, e a resposta foi menor no intervalo 10–13 mutações/Mb [19, 62]. Nenhum estudo avaliou a vigilância ou a cirurgia de redução de risco em portadores de PPAP; as recomendações das secções 7.2–7.6 são consensos ou propostas de coorte [7, 22]. Também não há estudos de quimioprevenção nesta síndrome nas fontes consultadas.

7.10 Extrapolação da evidência e uso fora de indicação

A vigilância colorretal na PPAP extrapola a eficácia demonstrada na síndrome de Lynch e na PAF [22]. A imunoterapia de um cancro POLE-mutado MSS é, na União Europeia, uso fora de indicação; nos Estados Unidos, só é uso dentro de indicação quando o tumor cumpre os critérios do rótulo (TMB ≥10 mut/Mb por teste autorizado, doença irressecável ou metastática em progressão, sem alternativa satisfatória) [19, 20]. Em crianças, a indicação TMB-H do pembrolizumab intravenoso inclui doentes pediátricos, mas não estabelece segurança e eficácia em tumores do sistema nervoso central [19]. Não há dados sobre gravidez em portadoras de PPAP nas fontes consultadas; os ICI têm toxicidade embriofetal descrita no rótulo [19].

7.11 Novidades dos últimos 12 meses (outubro de 2025 a outubro de 2026)

Nenhum destes elementos alterou as recomendações de vigilância. A pesquisa não encontrou pedidos de autorização, pareceres do CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use, da EMA) ou ensaios de intervenção em portadores germinativos de PPAP; esta ausência nas fontes consultadas não prova que não existam [20].

7.12 Gestão da síndrome de predisposição tumoral MBD4

Não há diretrizes publicadas para a síndrome MBD4. As recomendações do GeneReviews de 2026 baseiam-se na experiência dos autores e retomam, com poucas alterações, as propostas da descrição de 2022, que se inspiraram nas poliposes BER [26, 28]. Na avaliação inicial, recomendam colonoscopia (a partir dos 18–20 anos), hemograma no adulto, exame oftalmológico com dilatação no adulto e consulta de genética, e, se o probando tiver LMA, o teste de MBD4 em qualquer familiar considerado como dador de células progenitoras hematopoiéticas [26]. Este último ponto tem consequências diretas: um irmão com variantes bialélicas não diagnosticadas pode ter hematopoiese clonal e vir a desenvolver LMA, e foi descrito um transplante entre irmãos em que a dadora, sem teste prévio, tinha a mesma deficiência e desenvolveu depois LMA aos 35 anos [38, 46].

A gestão colorretal segue o modelo das poliposes adenomatosas atenuadas. Os pólipos removem-se por colonoscopia; a colectomia subtotal ou a proctocolectomia propõem-se quando a polipectomia deixa de controlar o número e a dimensão dos pólipos, e a escolha depende da carga e da distribuição dos pólipos [26]. Depois de uma ressecção parcial, o cólon remanescente continua a produzir adenomas [26, 28]. A LMA, o SMD, o CCR, os schwannomas, os meningiomas e o carcinoma da tiroide tratam-se segundo os protocolos habituais; na série norte-americana de 2026, as duas doentes tratadas com indução intensiva por citarabina e daunorrubicina («7 + 3») e depois com transplante alogénico permaneciam em remissão, e um irmão de uma delas morreu por recidiva após transplante [26, 46].

A hipermutação tem implicações terapêuticas, ainda apoiadas só em dados retrospetivos. Numa coorte francesa retrospetiva de 300 doentes com melanoma uveal metastático tratados com inibidores de pontos de controlo imunitário (ICI), a taxa de resposta objetiva global foi de 3,3%; dos 131 tumores sequenciados, 5 (3,8%) tinham mutação de MBD4, e 3 destes 5 responderam, contra 4% dos tumores sem mutação (p<0,001), com sobrevivência livre de progressão mediana de 22,3 contra 4,0 meses (HR 0,22) [80]. O GeneReviews admite, com base nestes dados e em casos isolados, que os doentes com melanoma uveal metastático deficiente em MBD4 podem beneficiar de ICI, e os autores de 2022 e de 2026 levantam a mesma hipótese para os CCR e as LMA da síndrome, sem dados clínicos [26, 28, 46]. Não existe nenhum medicamento autorizado para a síndrome MBD4 na FDA ou na EMA. O uso de ICI nesta indicação é extrapolado da biologia da hipermutação. A posologia do pembrolizumab na indicação tumor-agnóstica dos Estados Unidos consta da secção 7.7 [19]. No registo ClinicalTrials.gov, a pesquisa por MBD4 em outubro de 2026 encontrou apenas estudos de identificação de genes de predisposição ao melanoma uveal e às neoplasias mieloproliferativas, sem ensaios terapêuticos [81].

As novidades dos últimos 12 meses são observacionais: o primeiro capítulo do GeneReviews (agosto de 2026), duas séries de casos (quatro famílias portuguesas recrutadas ao longo de 20 anos e três famílias norte-americanas), a descrição de uma variante fundadora em árabes cristãos de Israel, a série de sequenciação de genoma da ERN GENTURIS e a estimativa francesa de risco relativo de melanoma uveal nos heterozigóticos [26, 45–47, 49, 60].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Transmissão, penetrância e casos de novo

A PPAP transmite-se de forma autossómica dominante: cada filho de um portador tem, à conceção, 50% de probabilidade de herdar a variante, valor que pode ser menor se o progenitor for mosaico [75]. A penetrância é incompleta e dependente da idade, e a expressividade é variável dentro da mesma família, com portadores que desenvolvem dezenas de adenomas, outros com CCR precoce sem polipose e outros sem tumores à data do seguimento [2, 7, 32]. As estimativas de risco da secção 3.9 devem ser apresentadas com a sua população de origem e as suas limitações [7, 12]. Foram descritos casos de novo: dois heterozigotos de novo de POLE p.(Leu424Val) na coorte britânica, um portador de novo da mesma variante com polipose, CCR e oligodendroglioma anaplásico na série catalã, e um portador de novo de POLD1 p.(Leu606Met) [7, 33, 39]; no caso pediátrico com p.(Val411Leu), a variante estava ausente na mãe e o pai não foi testado [10]. A ausência de história familiar não afasta, por isso, o diagnóstico.

Não foram identificados humanos com variantes patogénicas bialélicas do domínio exonuclease; em ratinhos, a homozigotia é letal para Pole P286R e associa-se a cancro muito precoce para outras variantes, pelo que os autores das regras de classificação preveem fenótipos extremamente agressivos se tais casos viessem a ser observados [2]. Uma variante de perda de função de POLE identificada num painel não causa PPAP; o seu relevo reprodutivo é o de portador de uma doença recessiva da Polε, como a síndrome IMAGe-I, em que todos os doentes descritos tinham a variante intrónica c.1686+32C>G num alelo e uma variante de perda de função no outro [13, 15].

8.2 Teste dos familiares

Nas síndromes de polipose dominantes, as diretrizes europeias recomendam oferecer o teste a todos os familiares em primeiro grau, seguido de teste em cascata (evidência baixa; concordância 97%), e explicitam a PPAP como exemplo [17]. A idade do teste preditivo em menores depende da idade a que se inicia a vigilância: a diretriz ERN GENTURIS de 2026 sobre aconselhamento reprodutivo indica que, quando a vigilância ou as medidas preventivas estão indicadas na infância, o teste preditivo pode ser considerado no momento em que essa vigilância é recomendada [75]. Na PPAP, isso significa articular o teste com a idade de início escolhida no centro (14 anos na proposta britânica e pediátrica, 18–20 anos nas diretrizes europeias, 25–30 anos no NCCN) e, nas famílias com variantes associadas a fenótipo CMMRD-like, discutir o teste mais cedo [7, 8, 17, 52]. Os familiares que não herdaram a variante familiar regressam ao risco determinado pela restante história familiar; os estudos de segregação descritos na literatura mostraram não portadores com pólipos isolados, compatíveis com ocorrência esporádica [32].

8.3 Opções reprodutivas

A diretriz ERN GENTURIS de 2026 recomenda oferecer aconselhamento reprodutivo a todas as pessoas com síndrome de predisposição ao cancro e aos familiares relevantes em idade reprodutiva, de forma não diretiva, com informação completa e oportuna (recomendações fortes), e acesso a equipa multidisciplinar com geneticista, especialista em diagnóstico pré-natal, médico de reprodução e psicólogo [75]. As opções a discutir são a conceção natural com aceitação do risco, o diagnóstico pré-natal, a fertilização in vitro com teste genético pré-implantação para doença monogénica (PGT-M), a doação de gâmetas ou embriões e a adoção [75]. O diagnóstico pré-natal só é adequado se houver intenção de interromper a gravidez perante um resultado positivo e se a lei local o permitir; o risco de perda associado está estimado abaixo de 0,5% [75]. Tanto o diagnóstico pré-natal como o PGT-M revelam apenas a presença da variante e não preveem a gravidade clínica, uma limitação particularmente relevante numa síndrome de expressividade variável como a PPAP [7, 75]. O aconselhamento deve ser repetido nos momentos de decisão (antes do teste, no diagnóstico, na idade reprodutiva, quando se planeia uma gravidez e perante mudança clínica) e respeitar a legislação de cada país sobre PGT e interrupção da gravidez [75].

8.4 Comunicação do resultado

A comunicação de um resultado de PPAP deve explicar que a variante é específica de um domínio da proteína, que outras variantes do mesmo gene têm significado diferente e que uma variante de significado incerto não deve orientar o teste dos familiares [2, 3]. Deve ainda explicitar que as recomendações de vigilância variam entre diretrizes e que algumas (ginecológicas, mamárias, cerebrais) são propostas sem evidência de benefício [7, 8].

8.5 Aconselhamento na síndrome de predisposição tumoral MBD4

A síndrome MBD4 transmite-se de forma autossómica recessiva [26]. Os pais de um doente presumem-se heterozigóticos, e o seu teste é recomendado para confirmar a fase das variantes e calcular o risco de recorrência; se só um progenitor for portador, com paternidade e maternidade confirmadas, uma das variantes pode ser de novo no doente ou num progenitor em mosaico, e uma aparente homozigotia pode corresponder a uma deleção não detetada ou a isodissomia uniparental [26]. Quando os dois pais são heterozigóticos, cada irmão tem, à conceção, 25% de probabilidade de ter variantes bialélicas, 50% de ser heterozigótico e 25% de não herdar nenhuma variante [26]. Os filhos de um doente são heterozigóticos obrigatórios, salvo se o outro progenitor também for portador; cada irmão dos pais do probando tem 50% de probabilidade de ser heterozigótico [26].

O teste dos irmãos assintomáticos destina-se a identificar cedo os que têm a síndrome, cuja vigilância deve começar até aos 18–20 anos [26]. Em geral, o teste não se recomenda antes dos 18 anos, mas deve ser considerado mais cedo quando houver cancros precoces na família, segundo o NCCN de 2024 citado pelo GeneReviews [26]. Nos heterozigóticos, o aconselhamento tem de distinguir dois riscos. O risco relativo de melanoma uveal está aumentado (9,15 a 31,44 vezes, conforme a série), mas, dada a baixa incidência do tumor, o GeneReviews não recomenda vigilância oftalmológica sistemática; o risco de polipose ou de CCR não está demonstrado, e a colonoscopia segue o rastreio populacional ou as regras da história familiar [26, 48, 49]. Em comunidades endogâmicas, a frequência de portadores pode ser relevante para o aconselhamento do casal: na comunidade árabe cristã de Israel, 3 de 312 voluntários saudáveis (cerca de 1%) eram heterozigóticos para a variante fundadora, o que levou os autores a propor aconselhamento genético e reprodutivo nessa população [45]. O teste pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando as duas variantes familiares estão identificadas, e a discussão deve ocorrer antes da gravidez [26].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

Não existe estimativa populacional validada da prevalência da PPAP. O Orphanet atribui-lhe a classe <1/1 000 000 [1], e o ClinGen classifica a prevalência da doença e das variantes patogénicas como desconhecidas [22]. Os dados disponíveis são frequências em séries selecionadas, que medem a proporção de diagnósticos entre doentes testados e não a prevalência na população:

As variantes somáticas, pelo contrário, são frequentes em alguns tumores (7–15% dos cancros do endométrio e 0,5–8% dos colorretais), o que não deve ser confundido com a frequência da síndrome [2]. No gnomAD não oncológico, POLE p.(Leu424Val) está ausente em cerca de 200 000 indivíduos, e a variante patogénica mais frequente aí encontrada, POLD1 p.(Asp316His), surge em 1 de cerca de 230 000 alelos [2].

9.2 Variantes recorrentes e efeito fundador

POLE p.(Leu424Val) é a variante mais frequente, mas não é uma variante fundadora: na série original, a análise de microssatélites não mostrou ancestral comum recente entre as 12 famílias britânicas, e a coorte de 2022 registou dois casos de novo [7, 32]. A análise de 2025 descreve L424V e S478N como variantes recorrentes não fundadoras [41]. Em contrapartida, as duas famílias britânicas com POLD1 S478N da descrição original partilhavam alelos de microssatélites compatíveis com um ancestral comum [32].

9.3 Dados por região

Os dados provêm sobretudo do Reino Unido (estudos com pessoas de ascendência europeia autodeclarada), de Espanha, da Austrália e Nova Zelândia (registo australasiano), de França e da Alemanha [10, 13, 32, 39, 43]. Os autores australianos advertiram que as suas estimativas de risco podem não se aplicar a pessoas de ascendência não europeia [43]. Há relatos isolados do Japão, onde a PPAP é considerada pouco reconhecida, e a diretriz japonesa de 2024 refere uma família japonesa com variante de POLD1 [54, 57]; um ensaio coreano incluiu três doentes com CCR POLE-mutado [63]. Nos Estados Unidos, a fonte principal é a diretriz NCCN, que remete para coortes europeias e australianas, e um caso pediátrico norte-americano publicado em 2019 [8, 34]. No Brasil, uma série de 27 doentes do Barretos Cancer Hospital com polipose sem variantes em APC ou MUTYH, estudada por exoma, não reportou variantes patogénicas de POLE ou POLD1 entre as 17 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas identificadas [82]. Não foram encontrados dados de Portugal nas fontes consultadas, o que não prova a sua inexistência. Faltam dados de África, do Médio Oriente, da Ásia meridional e da América Latina hispânica nas fontes analisadas.

9.4 Sexo e idade

Os homens tiveram risco cumulativo de CCR superior ao das mulheres na coorte britânica (p=0,0096), diferença não observada para adenomas nem para o conjunto dos cancros [7]. As crianças e adolescentes são uma população especial pelas variantes associadas ao fenótipo CMMRD-like e pelos tumores cerebrais precoces, para os quais existem consórcios internacionais (IRRDC, International Replication Repair Deficiency Consortium, e C4CMMRD, Care for CMMRD) que apoiam profissionais e famílias [52].

9.5 Redes e associações

A PPAP integra o grupo temático 2 (síndrome de Lynch e poliposes) da ERN GENTURIS, a rede europeia de referência para síndromes de risco tumoral genético, cujo sistema CPMS (Clinical Patient Management System) permite discutir casos complexos com peritos de vários países mediante consentimento do doente [30]. As associações de doentes participam na rede através do ePAG (European Patient Advocacy Group), e a ERN mantém uma lista de associações de doentes por doença no seu portal [30]. A diretriz ERN GENTURIS de aconselhamento reprodutivo de 2026 contou com representantes de doentes no grupo de trabalho [75].

9.6 Epidemiologia da síndrome de predisposição tumoral MBD4

Até 2026 foram descritos 21 doentes de 18 famílias, e a incidência populacional estimada é inferior a 1 em 1 000 000 [26]. Os estudos de rastreio confirmam a raridade: a descrição de 2022 encontrou dois homozigóticos entre 309 doentes com adenomas múltiplos ou CCR familiar sem diagnóstico sequenciados por genoma ou exoma e um entre 1611 doentes da fase de replicação; uma série espanhola de 728 doentes com CCR, polipose ou fenótipos sugestivos não identificou nenhum doente com a síndrome [28, 51]. Estes números medem o rendimento em populações selecionadas, não a prevalência populacional.

Os doentes descritos provêm do Reino Unido, dos Países Baixos, da Austrália, dos Estados Unidos, de Portugal e de Israel [28, 38, 45–47]. Em Portugal, um centro de oncologia do Porto identificou cinco doentes de quatro famílias com polipose adenomatosa e LMA, todos homozigóticos para variantes deletérias de MBD4, recrutados ao longo de cerca de 20 anos; uma variante fundadora repetia-se em três das famílias, e outra era nova [47]. O GeneReviews identifica a variante c.1544-1G>T (MANE; c.1562-1G>T em NM_003925.2) como fundadora antiga suspeita em várias populações; a mesma variante foi encontrada em doentes australianos e em dois doentes franceses com melanoma uveal [26, 28, 47, 48]. Na comunidade árabe cristã de Israel, endogâmica, a variante c.612_615del tem uma frequência de portadores de cerca de 1% (3/312), contra uma frequência alélica de 0,0000399 no gnomAD v4.1 [45]. As fontes consultadas não descrevem doentes brasileiros.

Nos heterozigóticos, a proporção de portadores entre doentes com melanoma uveal varia entre 0% e 2,6% conforme a série: rara numa série finlandesa, 8 em 1093 numa série francesa consecutiva de 2013–2018 e 23 em 896 na série francesa de 2021–2025 [26, 48, 49]. A ERN GENTURIS é a rede europeia de referência pertinente, e o GeneReviews lista como recursos a CGA-IGC (Collaborative Group of the Americas on Inherited Gastrointestinal Cancer), a American Cancer Society e o National Cancer Institute [26].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Adolescente com polipose, carcinoma retossigmoideu e fenótipo semelhante à CMMRD (POLE p.(Val411Leu))

Wimmer e colaboradores descreveram em 2017 um rapaz de 14 anos referenciado ao serviço de hemato-oncologia pediátrica da Escola Médica de Hannover para tratamento de um adenocarcinoma mucinoso multiloculado da junção retossigmoideia. Tinha um adenoma tubular duodenal e múltiplos adenomas tubulares e tubulovilosos (mais de 10 de maiores dimensões e incontáveis de menores) no cólon descendente, sigmoide e reto, alguns com neoplasia intraepitelial de alto grau; tinha ainda seis manchas café-com-leite no tronco e na anca direita e um nódulo firme, do tamanho de uma ervilha, sobre a orelha esquerda, diagnosticado clinicamente como pilomatricoma. No sistema de pontuação do consórcio europeu C4CMMRD, estes achados somavam nove pontos, e a suspeita inicial foi CMMRD. Os pais não eram consanguíneos e não referiam tumores do espectro de Lynch nas famílias [10]. A Figura 1 do artigo mostra a distribuição das manchas café-com-leite num esquema corporal, uma imagem de colonoscopia com múltiplos pólipos no hemicólon esquerdo e fotografias das manchas do tronco e da anca.

A investigação seguiu uma sequência lógica. O tumor era microssatélite-estável nos cinco marcadores estudados e mantinha a expressão das quatro proteínas MMR; o teste de instabilidade de microssatélites germinativa (gMSI) foi negativo; a sequenciação dos genes MMR, sem variantes pontuais nem alterações do número de cópias, afastou a CMMRD; a análise de APC, MUTYH, PTEN, STK11, BMPR1A e SMAD4 foi também negativa. Por fim, a sequenciação de Sanger dos domínios exonuclease de POLD1 e POLE identificou a variante heterozigótica NM_006231.4:c.1231G>C p.(Val411Leu) (publicada em NM_006231.3, com a mesma numeração), conhecida como mutação somática recorrente em cancros colorretais e endometriais ultramutados esporádicos e com redução demonstrada da atividade de revisão em ensaios sem células. A variante estava ausente na mãe, de 36 anos e saudável; o pai, de 43 anos, não foi testado [10]. Na versão MANE atual, a mesma variante descreve-se como NM_006231.4:c.1231G>C p.(Val411Leu) [5].

Os autores consideraram tratar-se, à data, do doente com PPAP e carcinoma mais jovem descrito, e sugeriram que p.(Val411Leu) confere um fenótipo mais grave do que as variantes germinativas conhecidas, talvez por atuar à distância do centro catalítico, embora não pudessem excluir variantes modificadoras. Propuseram também que as manchas café-com-leite e os pilomatricomas, comuns na CMMRD, possam ser marcadores de defeitos constitucionais de reparação dos erros de replicação em geral [10]. Esta hipótese não foi validada como critério diagnóstico. O caso tem duas consequências práticas documentadas na literatura posterior: foi um dos fundamentos para a proposta britânica de colonoscopia a partir dos 14 anos e para a sugestão europeia de antecipar a vigilância nos fenótipos CMMRD-like, e mostra que a PPAP deve ser considerada em crianças com polipose ou CCR e sinais cutâneos de CMMRD quando os tumores mantêm a expressão MMR [7, 10, 17].

10.2 Duas famílias com POLD1 e adenocarcinoma duodenal

Em 2025, Folletet e colaboradores descreveram duas famílias francesas. Na família A, a probanda teve adenocarcinoma do cólon aos 43 e aos 69 anos, adenocarcinoma do endométrio aos 54 e carcinoma ductal invasivo bifocal da mama aos 60 anos, com pelo menos 40 pólipos removidos desde os 41 anos (adenomas de baixo grau e pólipos serreados em todos os segmentos). A família incluía um meio-irmão com CCR aos 32 anos, o filho deste com adenocarcinoma duodenal com extensão ao pâncreas (perda isolada de PMS2) e CCR sincrónico aos 52 anos, a filha deste (sobrinha-neta da probanda) com adenomas duodenais e colorretais aos 23 anos, e outros familiares com CCR, cancro do endométrio e do reto; a variante POLD1 NM_002691.4:c.1481T>G p.(Ile494Ser), ausente do gnomAD v4, cossegregou em pelo menos seis meioses informativas, e um pólipo da probanda tinha carga mutacional de 27,1 mutações/Mb, assinatura SBS10d e reparação MMR proficiente; foi classificada como provavelmente patogénica com as regras específicas de 2023. Na família B, um homem teve adenocarcinoma duodenal pMMR aos 40 anos, sem outras lesões na endoscopia alta e na colonoscopia, e era portador de POLD1 c.1204G>A p.(Asp402Asn), variante com um alelo no gnomAD v4, no motivo ExoII e já descrita num cancro do endométrio com 141 mutações/Mb, SBS10d e perda de heterozigotia em POLD1; o seu oncologista planeou discutir imunoterapia em reunião multidisciplinar [39]. Os heredogramas das duas famílias estão na Figura 1 do artigo.

Os autores apresentam estes casos como os primeiros adenocarcinomas duodenais em portadores de POLD1 e defendem endoscopia alta sistemática na PPAP [39]. Trata-se de duas famílias, sem estimativa de risco, e a recomendação dos autores é uma interpretação dos casos, não uma diretriz. O caso ilustra também a aplicação prática dos critérios específicos de classificação (PM2 e PM1 de suporte, PP3, PP1 moderado, PP4 moderado ou forte e, para p.(Asp402Asn), PS3 de suporte), e o facto de a perda de PMS2 num tumor de um portador não excluir a PPAP [2, 39].

10.3 Jovem adulta com adenoma retal e LMA hipermutada (MBD4 bialélico)

Uma mulher de 28 anos recorreu a um serviço de urgência com 81% de blastos circulantes. Um mês antes, tinha feito excisão transanal de um adenoma tubuloviloso recidivado de 3 cm no reto distal, identificado pela primeira vez aos 21 anos, com recuperação lenta e dolorosa [46]. O diagnóstico foi LMA. Os blastos tinham um perfil hipermutado dominado por transições CpG>TpG, com variantes somáticas em BCOR, BCORL1, DNMT3A, IDH2 e WT1; a hibridação in situ por fluorescência foi negativa e o cariótipo era 46,XX[20] [46]. Iniciou indução intensiva com citarabina e daunorrubicina, complicada por neutropenia febril, celulite e bacteriemia, e dois meses depois a medula tinha 1% de mieloblastos, sem evidência de doença [46].

A consulta de genética foi pedida durante a indução, pela idade e pelo adenoma avançado precoce. A história familiar não era sugestiva (um familiar materno distante com «leucemia» em idade avançada) [46]. O irmão mais novo era o dador preferido, por compatibilidade HLA (antigénio leucocitário humano) completa. O painel germinativo de 61 genes de leucemia aguda e de falência medular, feito em fibroblastos cutâneos, revelou duas variantes truncantes de MBD4, NM_001276270.2:c.939dup p.(Glu314ArgfsTer13) e NM_001276270.2:c.614_615del p.(Ser205Ter) [5, 46]. O teste em cascata deu prioridade ao irmão compatível, que não tinha nenhuma das variantes. O transplante decorreu com êxito, e uma ressonância magnética cerebral pedida depois por cefaleias revelou um schwannoma vestibular. As duas colonoscopias seguintes mostraram dois e três adenomas tubulares [46]. A árvore genealógica está na Figura 1A do artigo.

O caso reúne os pontos práticos da síndrome: uma LMA num adulto jovem com antecedentes de adenoma precoce deve motivar o estudo germinativo; a amostra germinativa de um doente com leucemia ativa deve ser de tecido não hematopoiético; o teste de MBD4 do dador familiar precede o transplante; e a vigilância colorretal e neurológica continua depois da cura da leucemia. A conduta descrita coincide com as recomendações do GeneReviews [26].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende sobretudo da deteção precoce dos cancros colorretais e duodenais. Não existem dados de sobrevivência de portadores germinativos sob vigilância; os cancros colorretais e endometriais com variantes somáticas do domínio exonuclease têm prognóstico favorável, e os autores da coorte britânica consideraram que falta estudar se o mesmo se aplica aos cancros dos portadores germinativos [2, 7]. A resposta dos tumores metastáticos com deficiência de revisão aos ICI melhora as perspetivas terapêuticas, mas assenta em séries pequenas [62, 63]. Os cancros múltiplos são frequentes, e um doente da coorte CORGI desenvolveu CCR depois de ter tido alta do seguimento, o que aponta para vigilância sem data de termo [7].

A transição dos adolescentes para os serviços de adultos é relevante nas famílias com início da vigilância aos 14 anos ou com variantes de fenótipo grave [7, 52]. O seguimento deve incluir a atualização da história familiar, porque novos tumores nos familiares podem alterar a idade de início da colonoscopia segundo o critério do NCCN (2–5 anos antes do CCR mais precoce da família) [8].

Na síndrome de predisposição tumoral MBD4, o prognóstico depende sobretudo da LMA. Não existem dados de sobrevivência; entre os doentes descritos, há mortes por LMA (incluindo uma por recidiva após transplante) e doentes em remissão prolongada após transplante alogénico, e uma doente teve metástases hepáticas de melanoma uveal sete anos depois do segundo tumor ocular [28, 46]. A deteção da polipose antes da LMA em 13 de 16 doentes permite organizar a vigilância hematológica e o teste dos dadores familiares antes da leucemia [26]. As recomendações seguintes resultam da experiência dos autores, não de estudos de eficácia, e aplicam-se aos doentes com variantes bialélicas [26, 28].

O GeneReviews não recomenda endoscopia alta nem vigilância dirigida a schwannomas, meningiomas ou tiroide; a avaliação destes órgãos faz-se por sintomas, como na doente da secção 10.3 [26, 46].

12. Resumo e Considerações Finais

A polipose associada à revisão da polimerase é uma síndrome autossómica dominante rara, descrita em 2013, causada por variantes missense do domínio exonuclease de POLE e POLD1 que eliminam a revisão das polimerases ε e δ sem abolir a polimerização [2, 32]. A consequência biológica é um fenótipo tumoral ultramutado, com assinaturas mutacionais próprias (SBS10a/b e SBS28 na Polε; SBS10c/d na Polδ), em regra microssatélite-estável, mas por vezes com deficiência MMR secundária [2, 7]. A consequência clínica é uma predisposição a adenomas colorretais (habitualmente 10–100, por vezes nenhum), a CCR desde a adolescência, a tumores duodenais (sobretudo POLE), a cancro do endométrio (sobretudo POLD1), ovário, mama e cérebro, com frequências conhecidas apenas a partir de séries clínicas sujeitas a viés de averiguação [2, 7, 12].

O diagnóstico é molecular e depende de uma classificação de variantes específica do domínio: as variantes de perda de função e a maioria das variantes fora do domínio não causam PPAP, e a carga mutacional e as assinaturas do tumor são instrumentos de classificação [2, 13]. As variantes do mesmo gene causam ainda doenças diferentes (FILS, IMAGe-I, MDPL), o que obriga a ler o relatório ao nível do domínio proteico [14–16]. A gestão assenta em vigilância endoscópica cuja idade de início varia entre os 14 e os 30 anos consoante a fonte, em vigilância do duodeno, em decisões ginecológicas partilhadas e em cuidados em centros especializados; nenhuma destas estratégias foi avaliada em estudos de eficácia na PPAP [7, 8, 17, 22]. Os cancros com deficiência de revisão respondem aos inibidores de pontos de controlo imunitário, mas a única indicação regulamentar aplicável (TMB-H) existe apenas nos Estados Unidos [19, 20, 62]. As prioridades de investigação identificadas pelas fontes são estimativas de risco não enviesadas, especificações ClinGen para a classificação de variantes, ensaios funcionais calibrados e registos internacionais [2, 17, 40].

A síndrome de predisposição tumoral MBD4 (TPDS2) é a forma recessiva de polipose por défice de reparação do ADN com assinatura de hipermutação: a perda bialélica da glicosilase MBD4 impede a correção dos emparelhamentos G:T gerados pela desaminação da 5-metilcitosina, e os tumores acumulam transições CpG>TpG [26, 28]. Os 21 doentes descritos combinam polipose adenomatosa do adulto jovem com LMA precoce e, com menor frequência, schwannomas, CCR, melanoma uveal e meningiomas [26]. O diagnóstico exige variantes bialélicas, a gestão baseia-se em colonoscopia bienal desde os 18–20 anos, hemograma e exame oftalmológico anual no adulto, e no teste dos dadores familiares antes de um transplante, sem diretrizes formais [26]. Os heterozigóticos têm risco relativo aumentado de melanoma uveal, mas não de CCR demonstrado, e não têm vigilância específica recomendada [26, 49].

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