Poliendocrinopatia Autoimune Tipo 1 (APECED)

Síndrome poliglandular autoimune tipo 1 por défice do regulador autoimune (AIRE): formas clássica recessiva e não clássica dominante-negativa

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A poliendocrinopatia autoimune tipo 1 é a doença autoimune sistémica monogénica clássica. Uma única alteração genética, o défice do regulador autoimune (AIRE) no timo, faz falhar a tolerância central aos antigénios próprios. Daí resultam, ao longo de décadas, a destruição autoimune de várias glândulas endócrinas e de tecidos não endócrinos e uma suscetibilidade seletiva à candidíase das mucosas, da pele e das unhas [15, 16]. O interesse clínico da doença vai além da sua raridade: é a demonstração humana de que a seleção negativa tímica protege contra a autoimunidade órgão-específica, e as suas componentes, uma vez reconhecidas, são tratáveis e muitas vezes previsíveis por biomarcadores [15].

1.1 Panorama histórico

As primeiras descrições clínicas reuniram, em crianças e adultos jovens, a candidíase crónica com a doença de Addison e o hipoparatiroidismo: Craig e colaboradores publicaram em 1955 a associação da monilíase crónica com a doença de Addison, e Whitaker e colaboradores descreveram em 1956 o quadro que deu à síndrome um dos seus epónimos [1]. Em 1963, Blizzard e Kyle encontraram anticorpos antissuprarrenal em 36 de 71 doentes com doença de Addison e anticorpos antitiroideus em 22, o primeiro argumento substancial para a natureza autoimune da insuficiência glandular; no mesmo ano, Hung e colaboradores descreveram irmãos com anticorpos suprarrenais, um deles também com hipoparatiroidismo, anemia perniciosa e monilíase superficial [1]. Kunin e colaboradores chegaram a propor uma causa infeciosa, porque a hepatite precedia a endocrinopatia em vários doentes [1].

A classificação de Neufeld, de 1980 e 1981, construída sobre 295 doentes com doença de Addison autoimune reunidos pela Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society e pela literatura, separou três tipos de síndrome poliglandular autoimune. O tipo I exigia pelo menos dois elementos da tríade doença de Addison, hipoparatiroidismo e candidíase mucocutânea crónica, com início na infância ou no adulto jovem e associação frequente a hepatite crónica ativa, malabsorção, anemia perniciosa juvenil, alopecia e hipogonadismo primário. O tipo II (síndrome de Schmidt, OMIM 269200) reunia a doença de Addison com doença tiroideia autoimune e/ou diabetes tipo 1, sem hipoparatiroidismo nem candidíase, predominando em mulheres de meia-idade. O tipo III correspondia à doença tiroideia autoimune com outra autoimunidade, sem doença de Addison [1]. Essa separação clínica, feita antes de qualquer gene conhecido, antecipou a distinção atual entre uma forma monogénica rara (a do tipo 1) e formas poligénicas comuns [15].

A série finlandesa de Ahonen consolidou a definição moderna. Em 1985, a análise de 58 doentes de 42 famílias confirmou a herança autossómica recessiva e mostrou que a doença faz parte da «herança finlandesa de doenças» [1]. Em 1990, o seguimento de 68 doentes de 54 famílias, entre 10 meses e 31 anos, mostrou que a doença tinha de uma a oito componentes, que algumas só apareciam na quinta década e que, por isso, todos os doentes precisam de seguimento vitalício [8]. A sigla APECED, usada nessa série, junta a poliendocrinopatia, a candidíase e a distrofia ectodérmica (hipoplasia do esmalte, distrofia ungueal, queratopatia) [1, 8].

1.2 Marcos da descoberta molecular

Aaltonen e colaboradores localizaram o locus em 21q22.3 em 1994, aproveitando a frequência elevada da doença na Finlândia; foi o primeiro gene de uma doença autoimune mapeado fora do complexo principal de histocompatibilidade [1]. Bjorses e colaboradores mostraram em 1996 que as famílias finlandesas, judaicas iranianas e de outros países europeus ligavam todas ao mesmo intervalo, sem heterogeneidade de locus, e que a síndrome de deficiência poliglandular do tipo judeu-persa era a mesma doença [1]. Em 1997, dois grupos clonaram o gene de forma independente: Nagamine e colaboradores, que lhe chamaram AIRE e descreveram as variantes R257X e K83E em doentes finlandeses e suíços, e o Finnish-German APECED Consortium, que descreveu cinco variantes num gene novo com dois dedos de zinco do tipo PHD [22, 23].

Os anos seguintes definiram a função e o espetro da doença. Em 2002, os modelos murinos de Anderson e de Ramsey demonstraram que o Aire comanda a expressão ectópica de antigénios tecidulares nas células epiteliais medulares do timo e que a sua ausência produz autoimunidade multiorgânica [4]. Em 2001, Cetani e colaboradores descreveram uma família italiana com transmissão vertical e a variante G228W, a primeira prova de uma forma dominante [7]. Em 2006, Meager e colaboradores encontraram anticorpos neutralizantes contra interferões de tipo I em todos os doentes finlandeses e noruegueses estudados, hoje o biomarcador mais útil [24]. Em 2010, dois grupos descreveram anticorpos contra a interleucina 17 (IL-17) e a IL-22, propostos como explicação da candidíase [25, 26]. Em 2015, Oftedal e colaboradores alargaram a forma dominante às variantes do primeiro dedo PHD, com fenótipos mais ligeiros e frequentes [6].

A década de 2016–2026 trouxe três mudanças de paradigma. A coorte prospetiva americana do National Institutes of Health (NIH) mostrou que manifestações não endócrinas (urticária, enterite, hipoplasia do esmalte, pneumonite, hepatite) precedem muitas vezes a tríade, e propôs critérios diagnósticos expandidos, validados em 2026 em coortes independentes [14, 27]. Em 2024, Oikonomou e colaboradores mostraram que o efetor comum da lesão tecidular é o excesso de interferão-γ (IFN-γ), e trataram os primeiros doentes com o inibidor de JAK1/2 ruxolitinib [19]. No mesmo ano, Ochoa e colaboradores descreveram uma variante intrónica profunda fundadora em Porto Rico, invisível ao exoma, que explica parte dos doentes sem diagnóstico molecular [17].

1.3 Nomenclatura e reclassificações

A doença tem vários nomes em uso. O OMIM designa-a «síndrome poliendócrina autoimune tipo I, com ou sem displasia metafisária reversível» (APS1), e mantém como títulos alternativos APECED, síndrome poliglandular autoimune tipo I e PGA I [1]. O Orphanet usa «poliendocrinopatia autoimune tipo 1» (ORPHA:3453) [9]. A classificação de 2024 da International Union of Immunological Societies (IUIS) inclui a APECED na tabela das doenças de desregulação imunitária, com herança «AR ou AD» e números normais de células T e B [10]. A literatura de imunologia prefere APECED, e a de endocrinologia APS-1; neste texto usa-se poliendocrinopatia autoimune tipo 1 e APECED como sinónimos. A forma por variante monoalélica dominante-negativa é chamada «não clássica» na coorte norueguesa de 2026 e «APS-1 dominante» noutras séries [3, 15].

1.4 Definição das entidades do artigo

A poliendocrinopatia autoimune tipo 1 clássica é a doença causada por variantes patogénicas bialélicas do AIRE, definida clinicamente pela presença de duas das três componentes clássicas (CMC, hipoparatiroidismo e ISP), ou de uma só quando um irmão já tem o diagnóstico [2, 28]. O diagnóstico também se faz pelo achado de duas variantes causais com manifestações clínicas, antes de cumpridos os critérios [28, 29]. Os critérios expandidos aceitam qualquer par de manifestações entre a tríade clássica e a tríade adjunta (urticária, enterite autoimune, hipoplasia do esmalte) [14]. A forma não clássica é a doença autoimune, geralmente mais ligeira e mais tardia, associada a uma única variante dominante-negativa com efeito funcional demonstrado [3, 6]. As síndromes poliendócrinas autoimunes tipo 2, 3 e 4, a síndrome IPEX (imunodesregulação, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X) e as outras causas de candidíase mucocutânea crónica são diferenciais, tratados na secção 6.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene e a proteína

O AIRE ocupa cerca de 12 kb em 21q22.3 e tem 14 exões; a grelha de leitura de 1635 pb codifica uma proteína de 545 aminoácidos e cerca de 58 kDa [4, 30]. A proteína tem um domínio de recrutamento de caspases (CARD) com o sinal de localização nuclear na região N-terminal, um domínio SAND, dois dedos de zinco do tipo PHD (PHD1 e PHD2), uma região rica em prolina e três motivos LXXLL [4, 22]. Os primeiros 188 aminoácidos são necessários para a entrada no núcleo; o SAND, para o direcionamento nuclear correto; os PHD, para a formação dos complexos pontuados no núcleo; e o PHD1 tem atividade de ubiquitina-ligase E3, abolida por variantes missense que causam a doença [4]. O AIRE atua como multímero: liga-se à histona H3 não metilada na lisina 4, forma complexos em regiões de superpotenciadores da cromatina e ativa preferencialmente genes tecido-específicos com cromatina inativa, recrutando parceiros da elongação e do processamento do pré-mRNA [4, 18].

2.2 Tolerância central e o que falha

O AIRE expressa-se sobretudo nas células epiteliais medulares do timo (mTEC) e numa população rara de células extratímicas dos órgãos linfoides secundários [4, 15]. Nas mTEC induz a expressão «promíscua» de milhares de antigénios que, fora do timo, só existem em tecidos periféricos (insulina, enzimas esteroidogénicas, proteínas do esmalte, da paratiroide, do pulmão, do intestino); os seus péptidos são apresentados aos timócitos em desenvolvimento, e os clones autorreativos são eliminados ou desviados para células T reguladoras (Treg) FOXP3+ [15]. Quando o AIRE falta, os timócitos autorreativos escapam à seleção negativa, faltam Treg específicas desses antigénios, e as células T CD4+ autorreativas são necessárias e suficientes para infiltrar e destruir os órgãos, como mostram as experiências de transferência adotiva e de depleção no ratinho Aire−/− [15, 16]. Em doentes, Laakso e colaboradores descreveram expansão de células T CD8+ naïve em proliferação, interleucina 7 plasmática elevada e recetor da IL-7 reduzido [1].

2.3 O efetor comum: o excesso de interferão-γ

O trabalho de Oikonomou e colaboradores, numa coorte de 110 doentes do estudo de história natural do NIH (NCT01386437), identificou a via efetora. A resposta ao IFN-γ esteve entre os três conjuntos génicos mais enriquecidos no proteoma sérico; o IFN-γ e as quimiocinas que induz, CXCL9 e CXCL10, estavam elevados no soro; e 97 amostras de tecido de 40 doentes, com 10 manifestações autoimunes diferentes, mostraram infiltração T com sinais de IFN-γ, STAT1 fosforilado (pSTAT1) e CXCL9 em todos os tecidos, ausentes em dadores saudáveis [19]. No ratinho, a ablação do Ifng elevou a sobrevivência dos Aire−/− para 80%, e o ruxolitinib iniciado às 3 semanas para 100%, com menos infiltração e lesão multiorgânica [19]. A doença passou a ser descrita como uma «interferon-gamopatia» [19].

O mesmo mecanismo explica a candidíase. Os doentes têm anticorpos neutralizantes contra IL-22 (cerca de 70–90%), IL-17F (cerca de 20–80%, conforme a coorte) e IL-17A (cerca de 35%), mas a associação com a CMC é incompleta: há doentes com anticorpos sem candidíase e com candidíase sem anticorpos, e nas coortes russa e americana a frequência dos anticorpos anti-IL-17 era semelhante com e sem CMC [16]. No ratinho Aire−/−, a suscetibilidade à candidíase orofaríngea depende das células T, que produzem IFN-γ em excesso e lesam a barreira epitelial oral; a sequenciação de RNA da mucosa oral de cinco adultos com história de CMC mostrou respostas tipo 1 exageradas com respostas tipo 17 intactas [16]. A candidíase é por isso uma doença da barreira mucosa: os doentes não têm risco de candidíase invasiva nem de outras micoses invasivas, que dependem dos fagócitos [16]. A remissão da candidíase sob ruxolitinib num doente sem anticorpos anti-IL-17A/F e com títulos anti-IL-22 inalterados reforça esta leitura [31].

2.4 Autoanticorpos: marcadores e, nalguns casos, mediadores

Os anticorpos anti-interferão de tipo I são a assinatura serológica da doença. Meager e colaboradores encontraram anticorpos IgG neutralizantes de título alto contra a maioria dos subtipos de IFN-α e sobretudo contra o IFN-ω em 60 de 60 doentes finlandeses e 16 de 16 noruegueses com duas variantes, geralmente já nas primeiras amostras; títulos mais baixos contra o IFN-β em 23%; precedendo a candidíase e outras componentes e persistindo durante décadas; ausentes nos heterozigotos não afetados, na APS-2 e nas endocrinopatias isoladas típicas [24]. Têm consequência clínica própria: conferem risco de pneumonia grave por SARS-CoV-2 e de infeções herpéticas prolongadas (secção 3.10) [16, 32].

Os autoanticorpos órgão-específicos dirigem-se a enzimas intracelulares dos tecidos atingidos e servem de marcadores de risco [15]. A 21-hidroxilase e a enzima de clivagem da cadeia lateral (SCC, P450scc) associam-se à doença de Addison (razões de probabilidades 7,8 e 6,8 na coorte nórdica de 90 doentes); a SCC, ao hipogonadismo (razão 12,5); a IA-2, à diabetes tipo 1 (razão 14,9, com sensibilidade baixa); a triptofano-hidroxilase (TPH) e a GAD65, à disfunção intestinal (3,9 e 6,7); a TPH, à hepatite autoimune (27,0) [1]. O NALP5 (NLRP5), expresso no citoplasma das células principais da paratiroide, é o autoantigénio específico do hipoparatiroidismo, presente em 49% dos doentes com hipoparatiroidismo e ausente nos restantes [33]. Outros: AADC (hepatite e vitiligo), CYP1A2 (hepatite), tirosina-hidroxilase (alopecia), SOX9/SOX10 (vitiligo), KCNRG e BPIFB1 (pneumonite), TGM4 (próstata, só em homens), KHDC3L (insuficiência ovárica), RFX6 (disfunção intestinal) e colipase (insuficiência pancreática exócrina) [1, 16, 28]. Os anticorpos IgA contra proteínas dos ameloblastos, cuja expressão tímica depende do AIRE, estão presentes em 70–90% dos doentes e interferem com a formação do esmalte, o que explica a hipoplasia do esmalte das peças definitivas como componente autoimune e não como efeito da hipocalcemia [1]. Para a maioria destes anticorpos, a sensibilidade e a especificidade não permitem prever a componente no doente individual; servem como sinal para vigiar mais de perto [16]. Na coorte prospetiva americana de 35 doentes, a análise do tempo até cada manifestação mostrou associação significativa da diabetes com os anti-IA-2 (e não com os anti-GAD65), da CMC com os anti-IL-22 e anti-IL-17F (e não com os anti-IL-17A), da disfunção intestinal com os anti-TPH, do défice de B12 com o anticorpo anti-fator intrínseco (10 doentes, 28,6%) e da pneumonite com os anti-BPIFB1, muito sensíveis, e os anti-KCNRG, pouco sensíveis mas com especificidade de 100% nessa coorte; os anti-SCC e anti-21-hidroxilase mostraram apenas tendência para uma ISP mais precoce [27]. Na revisão clínica do NIH de 2026, os anticorpos antiperoxidase tiroideia e anti-21-hidroxilase associam-se ao hipotiroidismo e à ISP e podem precedê-los [34].

2.5 Herança: duas formas no mesmo gene

A forma clássica é autossómica recessiva, com variantes bialélicas, homozigóticas ou em heterozigotia composta [1, 8]. A forma não clássica é autossómica dominante e resulta de variantes missense monoalélicas que inibem a proteína normal, porque o AIRE funciona em multímeros [6, 15]. A G228W, no domínio SAND, desvia o AIRE selvagem para corpos de inclusão nucleares e anula a transativação; na família italiana original cossegregava com tiroidite autoimune hipotiroideia, com baixa penetrância do fenótipo completo [4, 7]. As variantes do PHD1 descritas por Oftedal e colaboradores seguem herança dominante, com início mais tardio, fenótipos mais ligeiros e penetrância reduzida, e são relativamente frequentes (>0,0008) em populações mistas; as variantes do CARD e as truncantes não têm efeito dominante [6]. No modelo murino, as variantes C311Y (PHD1) e C446G (PHD2) humanas comportam-se como dominantes-negativas, e a V301M não tem efeito patogénico [4]. Uma heterozigotia não é, portanto, automaticamente estado de portador: depende do domínio e do efeito funcional da variante [18].

Uma terceira situação é a deficiência parcial. A variante de splicing c.879+1G>A, frequente num distrito do oeste da Noruega, produz ao mesmo tempo o transcrito sem o exão 7 e algum mRNA completo normal; os três homozigóticos descritos tiveram a primeira manifestação aos 15, 19 e 23 anos e um fenótipo mais ligeiro, e o modelo murino correspondente conserva parte da capacidade transcricional [28, 35]. A gravidade acompanha, assim, a atividade residual do AIRE [35].

Excecionalmente, uma variante aparentemente homozigótica num filho de pais não consanguíneos resulta de isodissomia uniparental: Cranston e colaboradores documentaram uma criança que herdou duas cópias do alelo paterno com a deleção de 13 pb [36].

2.6 Espetro de variantes e normalização da nomenclatura

Estão descritas mais de 150 variantes causais, distribuídas por todo o gene, com pontos quentes na R257X do exão 6 e na deleção de 13 pb do exão 8 [3, 4]. A deleção de 13 pb tem quatro designações históricas (964del13, 1094-1106del, 967_979del13, C322fsX372/p.C322del13), que correspondem todas à mesma variante normalizada [4, 11, 15]. A tabela seguinte reúne as variantes com significado clínico ou populacional, validadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE Select.

A validação de todas as linhas foi feita no VariantValidator sobre NM_000383.4 e GRCh38 [5]. As variantes c.653-70G>A (intrão 5, retenção de 68 pb no ensaio de minigene) e c.1066del (exão 9), descritas pela primeira vez na coorte francesa, ilustram que o espetro continua aberto [2].

2.7 A variante intrónica profunda e o problema do diagnóstico molecular negativo

Na coorte prospetiva de 104 doentes com diagnóstico clínico estudada por Ochoa e colaboradores, 17 (16%), de 14 famílias, não tinham variantes bialélicas nos exões nem nas regiões intrónicas flanqueantes; 15 tinham ascendência porto-riquenha [17]. A sequenciação do genoma identificou a c.1504-818G>A, que cossegregava com a doença nos 17. Em células dendríticas derivadas de monócitos dos doentes, a variante cria um sítio críptico de splicing e inclui um pseudoexão de 109 pb que desloca a grelha de leitura e altera a região C-terminal; um oligonucleótido antissentido reverteu a inclusão do pseudoexão e restaurou o transcrito normal em linhas linfoblastoides [17]. É uma fundadora porto-riquenha, sem estimativa de frequência populacional publicada [18]. Depois da descrição inicial, foi encontrada em doentes do sul de Espanha e surgiu de novo em doentes americanos sem ascendência espanhola conhecida; no NIH está presente em até 15% dos doentes, em homozigotia ou em heterozigotia composta com uma variante codificante, e a revisão clínica de 2026 defende a sua inclusão nos painéis de genes, admitindo que outras variantes intrónicas profundas com ativação de pseudoexões ainda não publicadas possam causar a doença [34]. Já na coorte prospetiva americana de 2016, só 29 dos 35 doentes (82,9%) tinham variantes bialélicas na sequenciação de Sanger dos exões, das regiões intrónicas conservadas e das regiões não traduzidas; 2 (5,7%) tinham uma única variante e 4 (11,4%) nenhuma, e quatro destes cinco tinham anticorpos anti-IFN-ω e um quadro clínico indistinguível [27].

2.8 Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

As correlações são fracas. Na série finlandesa, a única associação foi a maior frequência de candidíase com a R257X; o HLA de classe II teve mais peso, com a doença de Addison associada a DRB1*03, a alopecia a DRB1*04/DQB1*0302 e a diabetes tipo 1 associada negativamente a DRB1*15/DQB1*0602 [1]. Na Itália, a R257X associou-se a gastrite, anemia perniciosa, disfunção intestinal, número de doenças e mortalidade, e a R139X associou-se inversamente à doença tiroideia [11]. Nos EUA, a deleção de 13 pb, sobretudo em homozigotia, associou-se à pneumonite e à hepatite [16, 38]. Na análise de 2016, com grupos pequenos, os 3 doentes com variantes bialélicas sem a deleção de 13 pb tiveram urticária e hepatite mais precoces do que os 5 sem variantes bialélicas, os 27 portadores da deleção tiveram insuficiência testicular mais tardia, e a R257X correlacionou-se com o tempo até à diabetes e à distrofia ungueal, um achado que os autores pediram para validar [27]. Em França, os doentes com menos de sete manifestações eram mais frequentemente homens, de famílias não consanguíneas, com o dobro da frequência da deleção de 13 pb [2]. A variabilidade é grande dentro das famílias: irmãos com o mesmo genótipo podem ter fenótipos muito diferentes, como os irmãos nipo-coreanos em que a rapariga tinha candidíase intratável, hipoparatiroidismo e alopecia e o rapaz só candidíase ungueal ligeira [4, 16]. Na Noruega, os genótipos HLA de classe II protetores para a doença de Addison e para a diabetes na população geral não protegeram os doentes com APS-1 [28]. No ratinho, as moléculas de tolerância periférica Cbl-b e Lyn modulam a retinite e a pancreatite exócrina, e o défice do elemento CNS0 da via IL-2/STAT5 agrava a autoimunidade [16].

A penetrância da forma clássica é completa em termos de doença, mas a expressividade varia: na Noruega, só 40% dos doentes têm a tríade completa [15, 28]. O sexo pesa nalgumas componentes: o hipoparatiroidismo é menos frequente e mais tardio nos homens (13 dos 14 finlandeses sem hipoparatiroidismo eram homens), e a ISP é a primeira ou única endocrinopatia em 47% dos homens contra 7% das mulheres [1, 39]. Os estrogénios reduzem a expressão tímica do AIRE por metilação do promotor, uma observação proposta para explicar parte do dimorfismo sexual da autoimunidade [4].

2.9 Doenças relacionadas com o AIRE fora da APS-1

O défice secundário de AIRE no timo existe na síndrome de Omenn, na SCID T−B−NK+, no timoma e nas formas hipomórficas de défice de RAG, que partilham anticorpos anti-interferão e, no timoma, pneumonite semelhante [4, 15, 38]. Na trissomia 21, a expressão tímica do AIRE está reduzida para cerca de metade apesar das três cópias do gene, com menor expressão de tiroglobulina e outros antigénios, o que se associa à autoimunidade tiroideia frequente nessa população [4]. O OMIM regista uma única entidade fenotípica para o gene (240300), com as formas AR e AD [4].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Padrão geral e acumulação ao longo da vida

A doença começa na infância e acumula componentes ao longo de décadas. Na série finlandesa de 91 doentes, a primeira manifestação surgiu entre os 0,2 e os 18 anos, com a candidíase presente em 60% das apresentações, o hipoparatiroidismo em 32% e a ISP em 5%; 23% tiveram entre um e seis outros componentes antes do par diagnóstico, e o par surgiu entre 0,2 e 20 anos depois da primeira manifestação [13]. A sequência clássica é candidíase antes dos 5 anos, hipoparatiroidismo antes dos 10 e ISP antes dos 15, mas as três componentes coexistem em apenas um terço a metade dos doentes; quanto mais cedo surge a primeira, mais componentes se acumulam [1]. Um doente tem em média quatro a cinco manifestações, com extremos de uma a vinte [15]. Na coorte italiana contaram-se 991 doenças em 158 doentes (6,3 por doente) [11]; na francesa, de seguimento sistemático, a mediana foi de sete [2].

O fenótipo depende da população e da forma como é procurado. Nas coortes europeias, 80–90% dos doentes começam por uma componente da tríade; na coorte prospetiva americana de 35 doentes (33 dos EUA), avaliados todos no NIH pela mesma equipa multidisciplinar, a urticária, a hepatite, a gastrite, a disfunção intestinal, a pneumonite e a síndrome de Sjögren-like afetaram 40–80% dos doentes, 80% desenvolveram uma mediana de três manifestações fora da tríade antes do par diagnóstico, e o par clássico só foi atingido, em média, aos 7,38 anos (0,5–29) [11, 27]. Cada doente tinha uma mediana de nove manifestações (2–14): duas endocrinopatias (1–5) e sete manifestações não endócrinas (1–12), das quais uma mediana de três surgiu antes da primeira endocrinopatia [27]. Só 7 doentes (20%) tiveram como duas primeiras manifestações um par da tríade (CMC e hipoparatiroidismo); 80%, 60%, 46% e 29% ainda não cumpriam os critérios clássicos à segunda, terceira, quarta e quinta manifestação, e a urticária foi, a par da CMC, a manifestação inicial mais frequente (37,1%) [27]. Na validação de 2026, só 3 de 57 doentes americanos (4%) começaram por uma endocrinopatia [14]. Parte da diferença reflete a procura sistemática: na coorte francesa, o rastreio de todas as manifestações aumentou a prevalência registada das componentes não endócrinas potencialmente graves [2].

3.2 Frequências nas grandes coortes

Na coluna americana, as percentagens são as cumulativas da tabela 1 de Ferre 2016, arredondadas, com idade de início entre 0,25 e 63 anos; a idade mediana de início foi de 1 ano para a CMC e a urticária, 3 para a disfunção intestinal, 5 para o hipoparatiroidismo, 6 para a hipoplasia do esmalte, 8 para a ISP e 9 para a hepatite [27]. As percentagens não são diretamente comparáveis: diferem a idade média, a duração do seguimento, a forma de procura e o denominador (por exemplo, a hipoplasia do esmalte só em doentes examinados por dentista, a insuficiência gonadal só em mulheres). A coorte russa de 112 doentes, a maior descrita até 2017, acrescentou fenótipos raros como ataxia cerebelosa com pseudotumor, ptose e retinose pigmentar [37].

3.3 Candidíase mucocutânea crónica e carcinoma epidermoide

A CMC é, na maioria das coortes, a primeira manifestação, surgindo em média aos 4,4 anos em Itália (10% dos casos até 1 ano, 22% até 2 anos) [11]. Atinge a boca (queilite angular, candidíase pseudomembranosa e atrófica da língua), as unhas (onicomicose), o esófago e a pele, e menos a vagina [2, 16]. Na coorte francesa, entre 22 doentes com CMC, 14 tinham onicomicose, 14 candidíase oral, 11 esofágica (com estenose em 2) e 8 cutânea [2]. Na coorte americana de 2016, a CMC afetou 30 de 35 doentes (86%): a candidíase oral surgiu em todos eles, a vulvovaginal em 52,4% das mulheres, a esofágica em 51,4%, a ungueal em 34,3% e a cutânea em 17,1% [27]. A candidíase esofágica crónica pode complicar-se de estenose e, num caso brasileiro descrito em 2022, de rotura esofágica após décadas de esofagite [40]. O hospedeiro também responde mal ao Trichophyton, cuja defesa depende em parte da via Th17 [2]. A doença fica limitada às superfícies: a candidíase invasiva não faz parte do quadro [16], embora um doente italiano tenha morrido de candidíase disseminada [11].

A consequência tardia mais grave é o carcinoma epidermoide da boca e do esófago. Entre 92 doentes finlandeses, seis desenvolveram-no em média aos 37 anos (29–44), quatro morreram dele, cinco tinham candidose oral prolongada e quatro tinham fumado regularmente durante 15 anos ou mais; estes seis representam 10% dos doentes com mais de 25 anos [41]. Na Finlândia, a mortalidade por cancro oral e esofágico foi 170 vezes a esperada (IC 95% 68–360), com idade mediana à morte de 36,7 anos e sobrevivência mediana de 1,5 anos após o diagnóstico [29, 42]. Em Itália, 23 de 158 doentes (14,5%) tiveram 25 cancros aos 42 ± 9,6 anos: sete carcinomas epidermoides da mucosa oral, dois da língua, três do esófago, dois adenocarcinomas gástricos (atribuídos à gastrite atrófica), três leucemias de linfócitos grandes granulares (uma com aplasia eritroide pura) e um colorretal [11]. Na Noruega, dez doentes clássicos tiveram neoplasias: quatro carcinomas epidermoides da boca ou dos lábios e três esofágicos, todos fatais [3].

3.4 Hipoparatiroidismo

É a endocrinopatia mais frequente e, muitas vezes, a primeira [28, 36]. Começa sobretudo na infância: idade mediana de 9 anos na Noruega e de 8,5 em França, com dois terços diagnosticados antes dos 15 anos; o pico de incidência fica perto dos 5 anos [1, 2, 28]. Na coorte francesa, as frequências cumulativas foram 52% até aos 10 anos, 80% até aos 20 e 88% até aos 40 [2]. Manifesta-se por hipocalcemia com fosfato elevado e paratormona (PTH) baixa ou inapropriadamente normal: parestesias, tetania, convulsões e, sem diagnóstico, morte — uma menina norueguesa morreu aos 3 anos de convulsões provavelmente por hipoparatiroidismo não diagnosticado [28]. Pode ser a única manifestação durante anos: três irmãos, diagnosticados aos 2, 5 e 7 anos, chegaram à sexta e sétima décadas sem outra componente além de insuficiência ovárica numa irmã [1]; a criança Roma da coorte francesa tinha hipoparatiroidismo isolado aos 3 anos [2]; e cinco crianças com hipoparatiroidismo aparentemente isolado eram homozigóticas para variantes do AIRE [36]. A presença de má absorção e de doença esofágica torna o controlo convencional difícil [15, 43]. O tratamento da ISP pode desmascarar ou agravar a hipocalcemia, e as duas doenças têm de ser geridas em conjunto [18].

3.5 Insuficiência suprarrenal primária

A ISP surge mais tarde do que o hipoparatiroidismo: idade mediana de 13 anos na Noruega e de 11 em França, 91% dos casos noruegueses antes dos 25 anos e 64% antes dos 15 [2, 28]. A destruição pode começar pela zona glomerulosa, com hipoaldosteronismo isolado (renina elevada) antes da insuficiência glucocorticoide, o que pode levar ao diagnóstico errado de hipoaldosteronismo primário [1]. É a causa endócrina de morte mais frequente: duas jovens norueguesas morreram em crise suprarrenal, e na Finlândia a crise foi causa independente de morte em dois doentes e fator complicador de infeções fatais em quatro [28, 42]. Uma ISP antes dos 20 anos deve levantar a hipótese de APS-1; na Noruega, um homem com ISP isolada desde os 12 anos foi identificado aos 30, por rastreio genético das ISP precoces, como homozigótico para a deleção de 13 pb, e só desenvolveu CMC aos 42 [3].

3.6 Insuficiência gonadal e outras endocrinopatias

A insuficiência ovárica prematura (IOP) é frequente e precoce: atinge cerca de 60% das mulheres antes dos 30 anos, 50% das mulheres na coorte norueguesa de 2026 (idade média 22 anos) e surge em França com idade mediana de 14 anos e razão homem/mulher de 0,1 [2, 3, 15]. Associa-se a anticorpos anti-SCC [1]. A insuficiência testicular é menos frequente (14% dos homens com 16 ou mais anos na série de 1990) e torna-se mais comum na meia-idade [8, 13]. A diabetes tipo 1 afeta cerca de 8% e começa mais tarde (média de 32,8 anos na Noruega), embora possa ser a apresentação em crianças [3, 4]; os anticorpos GAD65 são muito mais frequentes do que a diabetes (64% contra 8% em França), e o valor preditivo positivo dos GAD65 ou dos anticorpos anti-ilhéus é de apenas 27%, enquanto os anti-IA-2 ou anti-insulina têm especificidade de 96–100% e valor preditivo positivo de 67% [1, 2]. O hipotiroidismo autoimune e a doença de Graves são menos frequentes na forma clássica do que na população com APS-2, mas tornam-se comuns na meia-idade [3, 13]. Estão descritos défice de hormona do crescimento, hipopituitarismo, hipofisite e diabetes insípida central [1, 2, 44].

3.7 Aparelho digestivo

A disfunção intestinal autoimune manifesta-se por diarreia crónica, esteatorreia, má absorção ou obstipação grave, e pode dominar o quadro [1, 16]. O padrão característico da enterite autoimune é a alternância de diarreia e obstipação, com ou sem má absorção; numa criança descrita em 2026, começou aos 2 anos com sete a oito dejeções diarreicas por dia e distensão, depois com períodos mensais de 2–3 dias sem dejeções, e o peso caiu do percentil 75 para o 25 em seis meses [34]. Pode evoluir para pseudo-obstrução: um adolescente precisou de ileostomia aos 9 anos e, depois de colectomia parcial e reconstrução, teve diarreia com má absorção de gorduras [34]. Associa-se à perda de células enteroendócrinas e de Paneth, a anticorpos anti-TPH, anti-GAD65 e anti-RFX6 e a disbiose [1, 16]. Agrava a má absorção do cálcio e da vitamina D e dificulta o controlo do hipoparatiroidismo [15]. A insuficiência pancreática exócrina, associada a anticorpos anti-colipase, é uma causa tratável de esteatorreia que deve ser excluída pela elastase fecal [16]; na série de Bristol de 2026, dois de quatro doentes pediátricos precisavam de enzimas pancreáticas [45]. A gastrite atrófica autoimune leva a défice de vitamina B12 e anemia perniciosa, que na APS-1 pode aparecer na adolescência, e ao adenocarcinoma gástrico [11, 28]. A doença celíaca é rara (2,5% em Itália) [11]. A colelitíase está registada em 13,3% dos doentes italianos [11].

Na coorte americana de 2016, a gastrite comprovada por biópsia afetou 17 de 35 doentes (48,6%), com infiltração linfocítica da mucosa [27].

A hepatite autoimune é a manifestação digestiva mais perigosa. Aparece cedo (idade média de 13,1 anos em Itália; 4 dos 10 casos pediátricos italianos antes da tríade) e pode evoluir para hepatite fulminante: quatro doentes italianos morreram dela [11, 46]. Os anticorpos clássicos da hepatite autoimune (anti-LKM, anti-SLA, anti-músculo liso) são pouco sensíveis; os marcadores próprios são o anti-CYP1A2, o anti-CYP2A6, o anti-AADC e o anti-TPH [1, 16, 46]. Em Itália, os anti-LKM foram positivos em 13 de 24 doentes com hepatite [11]. Pode surgir antes de qualquer endocrinopatia: numa criança de dois anos e meio, ALT de cerca de 1600 U/l e AST de cerca de 400 U/l levaram à biópsia hepática, que mostrou a hepatite da APECED, e ao início de prednisona; o hipoparatiroidismo só foi diagnosticado aos três anos e meio, depois de uma convulsão hipocalcémica, e a ISP dez meses mais tarde [34].

3.8 Displasia ectodérmica, pele e anexos

A hipoplasia do esmalte das peças definitivas, com bandas hipoplásicas horizontais ou perda da estrutura normal, é uma das três manifestações mais frequentes (72–77% dos doentes examinados na Noruega) e surge cedo, com formação precoce de cáries [3, 16, 28]. Entre 31 doentes noruegueses examinados, 9 tinham gengivite e 8 fluxo salivar não estimulado inferior a 0,1 ml/min [28]. A distrofia ungueal (com ou sem onicomicose) e as unhas picotadas são frequentes [2, 3]. A alopecia areata, por vezes total ou universal, associa-se a anticorpos anti-tirosina-hidroxilase e, nalgumas famílias árabes, surgiu com inflamação linfocítica peribulbar [1]. O vitiligo é mais frequente na forma não clássica do que na clássica [3]. A urticária da APECED («APECED rash») é uma erupção maculopapular não pruriginosa, autolimitada e recorrente, por vezes com febre, que surge muito cedo; histologicamente é uma dermatose neutrofílica e linfocítica com ativação do inflamassoma NLRP3, sem eosinófilos nem vasculite [16]. Na coorte americana de 2016 afetou 66% dos doentes, surgiu entre os 3 e os 36 meses (idade média 1,6 anos; um único doente teve uma urticária clássica aos 17 anos), era plana ou, mais vezes, elevada e eritematosa, difusa, não pruriginosa em 90,9% e sem desaparecer à digitopressão em 72,7%; começava habitualmente no tronco e estendia-se à face e aos membros, poupando as palmas e as plantas, acompanhava-se de febre em 5 doentes, durava em média 146,8 dias e recidivava com o mesmo aspeto em 72,7% [27]. As biópsias de três crianças de 11 a 15 meses mostraram inflamação perivascular superficial e profunda e perianexial, sem trombos nem fibrina, com infiltrado misto de linfócitos T, neutrófilos com cariorrexis e monócitos/macrófagos CD163+, alterações vacuolares de interface e focos de paniculite lobular [27]. Clinicamente pode parecer uma urticária comum, mas falta-lhe o infiltrado eosinofílico (fotografias de uma criança em vários momentos do primeiro ano na figura 2 de Webb 2026, https://doi.org/10.1210/clinem/dgag282) [34]. Foi, com a CMC, a manifestação inicial mais comum nos doentes americanos (42,1% antes do par clássico na coorte de 2026) [14].

3.9 Olho

A queratoconjuntivite autoimune provoca fotofobia intensa, pode ser a manifestação inicial (3% dos doentes finlandeses) e, sem tratamento, cegueira por cicatrização da córnea [8, 16]. Associa-se a anticorpos anti-tirosina-hidroxilase [1]. A degenerescência retiniana do tipo retinose pigmentar foi descrita em cinco doentes, com anticorpos antirretina, eletrorretinograma de bastonetes anormal em todos e atrofia macular em quatro, no quadro de uma retinopatia autoimune [1]. A nevrite ótica (8% na Noruega), a iridociclite e a síndrome de olho seco também fazem parte do espetro [2, 3].

3.10 Pulmão e infeções

A pneumonite autoimune foi encontrada em mais de 40% de 50 doentes estudados prospetivamente no NIH; começa cedo, é muitas vezes diagnosticada como asma ou bronquite apesar de sintomas crónicos, alterações radiológicas e funcionais, e pode causar insuficiência respiratória hipoxémica e morte [38]. Associa-se aos anticorpos anti-BPIFB1 e anti-KCNRG (especificidade >90%, sensibilidade 30–60%) e à homozigotia para a deleção de 13 pb [16, 38]. A histologia mostra neutrófilos ativados nas vias aéreas e infiltração linfocítica intraepitelial, submucosa, peribronquiolar e intersticial [38]. Na coorte americana de 2016, 14 de 35 doentes (40%) tinham pneumonite, e um rapaz de 14 anos morreu de insuficiência respiratória por pneumonite (mortalidade de 2,9% nessa coorte) [27]. O atraso diagnóstico pode ser de anos: um rapaz homozigótico para a deleção de 13 pb, diagnosticado com APS-1 com 1 ano por ter um irmão afetado, teve infeções respiratórias de repetição desde a infância, mais de 40 cursos de antibióticos até aos 2 anos e melhoria apenas parcial com imunoglobulina intravenosa; só aos 16 anos a TC (bronquiectasias, opacidades em árvore em botão e em vidro despolido) e as biópsias endobrônquicas, com infiltração T CD4+ e CD8+ e sinais intensos de IFN-γ, pSTAT1 e CXCL9, confirmaram a pneumonite, com lesão estrutural já irreversível [34]. Na coorte francesa, 8 de 13 doentes que fizeram provas funcionais tinham alterações, metade sem sintomas, e um doente fumador excluído do estudo morreu de fibrose pulmonar [2]. Na validação americana e europeia de 2026, a pneumonite foi a principal causa de morte (5 das 10 mortes em 104 doentes) [14].

Os anticorpos anti-interferão de tipo I criam suscetibilidades virais próprias. Entre 22 doentes infetados por SARS-CoV-2, de 21 famílias de sete países e com 8 a 48 anos, 19 (86%) foram hospitalizados por pneumonia, 15 (68%) internados em cuidados intensivos, 11 (50%) ventilados e quatro (18%) morreram [32]. Quatro doentes alemães jovens, do sexo feminino e sem pneumonite prévia tiveram COVID-19 ligeira, o que indica penetrância incompleta do risco [47]. Cerca de 10–20% dos doentes têm infeções prolongadas ou graves por varicela-zóster ou herpes simples [16]. A asplenia aumenta o risco de sépsis por bactérias capsuladas, documentado num caso de sépsis pneumocócica fulminante [48]; na Índia, dois doentes morreram de septicemia [1].

3.11 Rim, baço, sangue e osso

A nefrite tubulointersticial autoimune ocorreu em 9% dos doentes finlandeses e, numa série de 30 adultos finlandeses, em 3 (10%), dos quais resultaram transplante, hemodiálise ou imunossupressão; caracteriza-se por insuficiência renal sem uveíte nem glicosúria, com urina pouco alterada, e por anticorpos contra o nefrónio distal (30% da coorte e todos os casos de nefrite) [13, 49]. Numa revisão sistemática de 93 doentes com doença renal, a nefrocalcinose foi a alteração mais frequente (52%), seguida da nefrite tubulointersticial (31%), da hipertensão (18%) e das infeções urinárias (20,5%); a acidose tubular renal e a glomerulonefrite são menos comuns [30]. A nefrocalcinose reflete em grande parte o tratamento do hipoparatiroidismo [16, 30]. Na série finlandesa, 9% tinham excesso aparente de mineralocorticoides [13], e a perda renal de potássio foi descrita entre as manifestações tratadas com ruxolitinib [44].

A asplenia funcional desenvolve-se de forma insidiosa a partir do início da adolescência, em 10–20% dos doentes e em 19% dos adultos finlandeses; deteta-se por leucocitose e trombocitose de novo, corpos de Howell-Jolly no esfregaço ou cintigrafia hepatoesplénica [13, 16]. Em França, 26% tinham hipotrofia esplénica, uma frequência que os autores consideraram suficiente para recomendar vacinação sistemática [2]. A anemia tem várias causas: ferropenia por má absorção, doença crónica, défice de B12 e, raramente, aplasia eritroide pura autoimune refratária [16]. Os doentes franceses tinham linfopenia NK em 15 de 19 e uma linfopenia B dependente da idade, acentuada depois dos 30 anos [2]. A displasia metafisária reversível, que dá título ao fenótipo do OMIM, foi descrita em duas crianças com deformidades esqueléticas progressivas e atraso do crescimento desde a infância, com metáfises irregulares, alargadas e radiopacas e ilhas de cartilagem calcificada no osso, e resolveu-se radiologicamente em meados da adolescência [1].

3.12 Outras manifestações

A síndrome de Sjögren-like, com infiltração linfoplasmocitária das glândulas salivares, afetou 15 de 35 doentes americanos (42,9%) na coorte de 2016, sem anticorpos anti-ENA, o que a separa da síndrome de Sjögren idiopática [16, 27]. A hipertensão de início precoce (17,1%, idade mediana 19 anos) e a nefrite tubulointersticial (5,7%) foram registadas na mesma coorte [27]. Estão descritas artrite e poliartrite, conjuntivopatias, miosite com bloqueio auriculoventricular, neuromielite ótica (síndrome de Devic), acalásia, cistinúria isolada coincidente e ataxia cerebelosa com pseudotumor [1, 2, 11, 15, 37].

3.13 Forma não clássica dominante

Na coorte norueguesa de 2026, os 22 doentes com variante dominante-negativa tinham sobretudo vitiligo (36%), hipotiroidismo (32%), ISP (23%), IOP (23%), défice de B12 (23%) e doença celíaca (14%); a CMC (18%) e o hipoparatiroidismo (9%) eram raros, e a alopecia quase ausente (5% contra 42% na forma clássica) [3]. Só 19% tinham anticorpos anti-IFN-ω [3]. O quadro sobrepõe-se ao da APS-2 e de doenças autoimunes comuns, e acumulações familiares de autoimunidade precoce, sobretudo com vitiligo e anemia perniciosa, devem fazer pensar numa forma dominante [15]. As duas mortes ocorreram aos 60 e aos 100 anos [3]. As variantes dominantes-negativas concentram-se nos domínios PHD1, PHD2 e SAND; podem apresentar-se com endocrinopatias isoladas ou combinadas ou com autoimunidade não endócrina predominante (vitiligo, anemia perniciosa, enterite autoimune, CMC), e familiares assintomáticos podem ter a mesma variante sem doença nem autoanticorpos [34]. Uma rapariga com hipoparatiroidismo isolado aos 7 anos, heterozigótica para a c.916G>A, p.(Gly306Arg), no PHD1, tinha anticorpos anti-IFN-ω e desenvolveu hipogonadismo hipergonadotrófico aos 17; o efeito dominante-negativo demonstrado em estudo funcional confirmou o diagnóstico sem variantes bialélicas [34].

3.14 História natural e doença tratada

As frequências e as idades descritas misturam doentes tratados e não tratados. O que se conhece da doença sem tratamento vem sobretudo das mortes antes do diagnóstico: na Noruega, sete dos 15 doentes falecidos foram identificados só depois da morte, por irmãos afetados [28]. A substituição hormonal, a profilaxia das crises e o controlo da candidíase alteram o prognóstico das componentes endócrinas; a idade à morte correlacionou-se positivamente com o ano da morte na Finlândia (r=0,345), o que sugere melhoria com o tempo [42]. As manifestações não endócrinas (hepatite, pneumonite, nefrite, enterite) não têm, até agora, tratamento que trave a sua progressão de forma demonstrada em ensaio [16].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar, por idade

No lactente e na criança pequena, as pistas são a candidíase oral ou ungueal persistente ou recorrente sem outra causa (antibióticos, corticoides inalados, imunodeficiência combinada), a urticária recorrente não pruriginosa com ou sem febre, a diarreia crónica ou a obstipação grave com má absorção, a hepatite sem causa infeciosa e a queratoconjuntivite com fotofobia [13, 14, 16]. Na criança em idade escolar, acrescem a hipocalcemia (parestesias, tetania, convulsões) por hipoparatiroidismo, a hipoplasia do esmalte das peças definitivas, a distrofia ungueal e a alopecia [2, 28]. No adolescente e no adulto jovem, a ISP, a IOP ou a amenorreia secundária, a anemia perniciosa precoce, a asplenia e a tosse crónica atribuída a asma devem ser lidas em conjunto com a história pregressa [3, 38]. A revisão clínica do NIH de 2026 recomenda suspeitar perante hipoparatiroidismo, ISP ou CMC de início precoce, sobretudo quando acompanhados de urticária («APECED rash»), hipoplasia do esmalte ou enterite autoimune, e lembra que manifestações não endócrinas potencialmente fatais (enterite, pneumonite, hepatite) precedem com frequência as endocrinopatias [34]. Perheentupa resumiu a regra prática: qualquer criança ou adulto jovem com uma das componentes deve ser examinado à procura das outras e considerado para o estudo do AIRE [13].

Duas situações merecem pesquisa ativa, mesmo isoladas. A primeira é o hipoparatiroidismo não cirúrgico da criança, porque é frequentemente a primeira endocrinopatia e pode ficar isolado durante anos [1, 36]. A segunda é a ISP antes dos 20 anos, que na coorte norueguesa justificou a recomendação de sequenciar o AIRE [3]. A IOP antes dos 30 anos e a doença de Addison antes dos 20 constam das indicações propostas para testar anticorpos anti-interferão [11].

4.2 Sinais de alerta e de urgência

A crise suprarrenal (vómitos, dor abdominal, hipotensão, hiponatremia, hipercaliemia, hipoglicemia) é a emergência mais letal e pode ser a primeira apresentação da ISP [18, 42]. A hipocalcemia sintomática (laringospasmo, convulsões, prolongamento do QT) é a segunda [28]. Outros sinais que exigem avaliação imediata são a icterícia ou subida rápida das transaminases (hepatite fulminante), a dispneia ou hipoxemia (pneumonite, COVID-19), a febre num doente com asplenia (sépsis por capsulados), a disfagia progressiva (estenose ou carcinoma esofágico) e qualquer lesão oral leucoplásica ou que não cicatriza [11, 38, 41, 48]. O início de um azol pode precipitar uma crise suprarrenal num doente com ISP ainda não reconhecida, porque os azóis inibem a esteroidogénese [15].

4.3 Irmãos e diagnóstico pré-sintomático

Todos os irmãos de um doente devem ser estudados, mesmo os adultos aparentemente saudáveis, porque o diagnóstico é muitas vezes feito apenas depois da morte de um irmão [15, 28]. Os irmãos com variantes bialélicas ainda assintomáticos devem ser seguidos pelo menos anualmente [15]. Não existe rastreio neonatal da APS-1 nas fontes consultadas.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios diagnósticos

A validação de 2026 dos critérios expandidos, em 57 doentes americanos e 12 europeus seguidos prospetivamente no NIH, mostrou que nos americanos o par clássico foi atingido por 48 (84%) aos 8,8 anos em média (1,5–34), enquanto 51 (89,5%) tiveram em média duas manifestações fora da tríade antes desse par: urticária em 42,1%, enterite em 35,1% e hipoplasia do esmalte em 31,6% [14]. Com os critérios expandidos, 56 doentes (77,2%) teriam sido diagnosticados cerca de 4,6 anos mais cedo (0,67–20), reduzindo para metade o tempo até ao diagnóstico; nos europeus, que atingiram o par clássico mais cedo (4,8 anos em média), o ganho foi semelhante; e nos 104 doentes combinados, 11 dos 13 que ainda não tinham par clássico tinham já um par adjunto aos 2,6 anos [14]. Na série inicial de 35 doentes, a urticária (78,6%), a disfunção intestinal (53,6%) e a hipoplasia do esmalte (42,9%), isoladas ou combinadas, precederam o par clássico em 25 dos 28 doentes que não o tinham nas duas primeiras manifestações; com elas, 25 doentes (71,4%), e não apenas 7 (20%), teriam sido diagnosticados com as duas primeiras manifestações [27]. Desses 28, 13 (46,4%) teriam cumprido os critérios expandidos antes de serem internados por convulsões hipocalcémicas (11) ou por convulsões hipocalcémicas e crise suprarrenal (2), o que corresponde a cerca de 40% de toda a coorte [27]. Os autores pediram validação independente e a estimativa da proporção de pessoas rastreadas que cumprem os critérios expandidos sem vir a ter a doença, um dado que continua por medir [27]. Reanálises de coortes brasileira, turca, indiana e italiana indicaram o mesmo efeito [14]; nas 14 crianças italianas com manifestações gastrointestinais, os critérios teriam antecipado o diagnóstico em 11 [46]. Dois doentes com variantes confirmadas não cumpriam nenhum dos dois conjuntos de critérios, o que mostra que nenhum conjunto é sensível a 100% [14].

5.2 Testes por ordem

O primeiro passo é a confirmação bioquímica das componentes presentes e a pesquisa das ausentes: cálcio corrigido pela albumina ou ionizado, fosfato, magnésio e PTH intacta; cortisol matinal com ACTH, sódio, potássio e atividade da renina plasmática, com prova de estimulação com ACTH quando indicada; função tiroideia; glicemia e hemoglobina glicada; LH, FSH, estradiol ou testosterona a partir da puberdade; enzimas hepáticas; vitamina B12 e hemograma com esfregaço [16, 18]. A cultura das lesões de candidíase com identificação da espécie e antifungigrama orienta o tratamento e deteta resistências adquiridas [18].

O segundo passo junta dois testes complementares: a sequenciação do AIRE com análise de variação do número de cópias e a pesquisa de anticorpos anti-IFN-ω [16]. O algoritmo de Husebye e colaboradores propõe sequenciar diretamente quando o diagnóstico clínico já está feito e, perante um fenótipo apenas sugestivo, pesquisar primeiro os anticorpos; como o teste dos anticorpos esteve durante anos disponível só em laboratórios de investigação, aceita-se avançar para a sequenciação [15].

5.3 Anticorpos anti-interferão: desempenho e limites

Os anticorpos são detetáveis na primeira infância, antes das manifestações clínicas, e nessa idade são muito específicos [16]. Fora da APS-1 existem na miastenia gravis, no timoma, nos défices hipomórficos de RAG e, em títulos baixos, em doenças com produção aumentada de interferão (lúpus, infeção por VIH ou pelo vírus da hepatite C) e em pelo menos 10% dos casos de pneumonia por COVID-19 com risco de vida na população geral [15, 28, 32]. A sua ausência não exclui a doença, sobretudo na forma não clássica [3, 28]. A revisão do NIH de 2026 descreve-os como frequentes também na doença dominante-negativa, enquanto na coorte norueguesa só 19% dos doentes não clássicos os tinham; a diferença pode refletir a seleção dos doentes (os do NIH são referenciados com fenótipo marcado) e o ensaio usado [3, 34]. Também aparecem na síndrome IPEX e noutras desregulações imunitárias e em infeções virais, e num doente com fenótipo compatível e sequenciação codificante inconclusiva devem levar à sequenciação do genoma [34]. A divergência entre o IFN-α e o IFN-ω na coorte francesa mostra que o resultado depende do ensaio e do subtipo testado [2]. Existem formatos validados por radioimunoensaio [18].

5.4 Limites do estudo molecular

Um resultado negativo não exclui a APS-1, por cinco razões. A primeira é a variante intrónica profunda c.1504-818G>A, responsável por 16% dos doentes da coorte do NIH sem diagnóstico exónico e não coberta pelo exoma nem pelos painéis habituais; exige sequenciação do genoma ou pesquisa dirigida, e a ascendência porto-riquenha deve motivá-la [17, 18]. A segunda são outras variantes intrónicas que alteram o splicing, como a c.653-70G>A francesa [2]. A terceira são as deleções e duplicações, que exigem análise de número de cópias [16]. A quarta é a forma dominante, em que um único alelo basta e o laboratório pode classificar o doente como portador [6, 18]. A quinta são doentes com diagnóstico clínico e AIRE normal, nos quais se propôs estudar reguladores e parceiros do AIRE (CNS1, HIPK2, FBXO3, JMJD6, SIRT1, DGCR8) [16]; em Itália, 11% dos doentes não tinham variantes identificadas [11], e na Noruega dois doentes não tinham variantes nem CNV [28]. Perante suspeita clínica com sequenciação negativa, os anticorpos anti-IFN-ω devem ser medidos antes de abandonar o diagnóstico [18]. Um caso do NIH ilustra o problema: hipoparatiroidismo e hipotiroidismo aos 3 anos e ISP aos 9 cumpriam o par clássico, seguiram-se hipogonadismo aos 10, infeções pulmonares desde os 11 (mais tarde pneumonite autoimune com bronquiectasias e insuficiência respiratória hipoxémica aos 29), CMC, alopecia areata e anemia perniciosa aos 12 e enterite aos 14, mas o exoma só encontrou a deleção de 13 pb num alelo; os anticorpos anti-IFN-ω e anti-IFN-α positivos levaram à sequenciação do genoma, que identificou a c.1504-818G>A em trans [34]. Um exoma negativo ou inconclusivo não exclui, portanto, a APS-1 num quadro clínico convincente, e as variantes intrónicas profundas e dominantes-negativas podem exigir sequenciação do genoma e, nalguns casos, estudo funcional [34].

5.5 Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000383.4), a nomenclatura HGVS das variantes ao nível do cDNA e da proteína, a zigosidade, a classe segundo os critérios ACMG/AMP e, nas variantes missense dos domínios SAND, PHD1 e PHD2, se existe evidência funcional de efeito dominante-negativo [5, 6]. A fase das variantes (cis ou trans) confirma-se por estudo dos pais; uma homozigotia aparente em filho de pais não consanguíneos deve fazer considerar uma deleção do outro alelo ou isodissomia uniparental [36]. A classificação agregada das variantes nas bases públicas pode divergir da atribuição causal da literatura, e essa divergência deve ser explicada à família. Não existe asserção de acionabilidade da ClinGen para o AIRE, o que não significa falta de acionabilidade: a ISP e o hipoparatiroidismo são fatais, tratáveis e detetáveis por bioquímica simples antes dos sintomas [18].

5.6 Avaliação das componentes não endócrinas

Os doentes com anticorpos anti-KCNRG ou anti-BPIFB1 devem fazer tomografia computorizada (TC) torácica e provas funcionais respiratórias, mesmo com diagnósticos alternativos prévios; a TC periódica de todos os doentes é a prática do NIH, e a broncoscopia está indicada perante bronquiectasias, opacidades em vidro despolido ou nodulares ou provas alteradas, mesmo com anticorpos negativos [16, 38]. A elevação persistente das transaminases ou da bilirrubina exige biópsia hepática, mesmo com marcadores clássicos negativos, porque mostra infiltração linfoplasmocitária com fibrose geralmente ligeira ou um diagnóstico alternativo (por exemplo, esteatose) [16]. A doença renal de evolução rápida exige biópsia [16]. A esteatorreia deve levar à medição da elastase fecal [16]. A tabela de vigilância e conduta do NIH de 2026 concretiza estes passos [34]. No pulmão, propõe uma TC torácica pelo menos uma vez em todos os doentes assintomáticos, para detetar doença subclínica, e, perante sintomas respiratórios persistentes, TC, provas funcionais com difusão do monóxido de carbono, broncoscopia com lavado e biópsias endobrônquicas e anticorpos anti-BPIFB1/KCNRG. No fígado, perante transaminases persistentemente elevadas, ecografia, elastografia hepática transitória e biópsia, lembrando que os anticorpos clássicos da hepatite autoimune são muitas vezes negativos. No intestino, perante diarreia ou obstipação persistentes, distensão ou má progressão ponderal ou estatural, endoscopia digestiva alta com biópsias duodenais, gordura fecal, calprotectina e elastase pancreática fecal, com imagem abdominal se esta for baixa (o trânsito rápido pode baixar a elastase e simular insuficiência pancreática exócrina), e doseamento de zinco e das vitaminas A e E. No rim, perante agravamento da função, biópsia para excluir nefrite tubulointersticial e otimização do tratamento do hipoparatiroidismo, incluindo a PTH, para reduzir a lesão pela hipercalciúria. Na diabetes, perante hemoglobina glicada ou glicemia em jejum elevadas, peptídeo C e insulina em jejum, anticorpos anti-ZnT8, anti-IA-2 e anti-insulina e prova de tolerância oral à glicose de 2 horas; no défice de hormona do crescimento, perante falência do crescimento, IGF-1, idade óssea e prova de estimulação [34].

5.7 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecidas as duas variantes familiares, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o diagnóstico genético pré-implantação são tecnicamente possíveis. A decisão é particularmente difícil nesta doença pela variabilidade da expressão entre irmãos com o mesmo genótipo, que impede prever a gravidade a partir do genótipo [4, 16].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

6.2 Os diferenciais principais

A APS-2 é o diferencial mais frequente e o que mais induz em erro na forma não clássica. Difere pela idade (adulto jovem), pelo sexo (predominantemente feminino), pela combinação Addison–tiroide–diabetes tipo 1 sem hipoparatiroidismo nem candidíase, pela associação a HLA de risco e pela ausência de anticorpos anti-interferão; cerca de 10% dos doentes com APS-2 e Addison têm um familiar com insuficiência suprarrenal [15]. Na forma dominante do AIRE, a anemia perniciosa, o vitiligo, a doença tiroideia e a diabetes tipo 1 aparecem em famílias com transmissão vertical e podem ser rotulados como APS-2; a acumulação familiar de autoimunidade precoce, sobretudo com vitiligo e anemia perniciosa, justifica sequenciar o AIRE [3, 15]. Na coorte de Cranston, os probandos com suspeita de APS-1 sem variantes no AIRE tinham mais diabetes tipo 1 e hipotiroidismo e menos pares da tríade (cerca de 16% contra mais de 45%) [36].

Entre as causas de candidíase mucocutânea crónica, a APS-1 distingue-se pela autoimunidade endócrina e pelos anticorpos anti-interferão; o ganho de função do STAT1 é o diferencial mais próximo, porque também associa CMC a tiroide autoimune e também responde à inibição de JAK [15, 16]. Os défices completos do IL-17RA, do IL-17RC e do ACT1 produzem CMC com penetrância completa e sem autoimunidade, enquanto os doentes tratados com anticorpos anti-IL-17 têm candidíase orofaríngea em menos de 10% [16]. Entre os erros inatos com poliendocrinopatia, a IPEX distingue-se pelo início nos primeiros meses, pela enteropatia grave com diabetes neonatal e pela herança ligada ao X [15]. Entre as causas genéticas de hipoparatiroidismo da criança, a APS-1 é a causa autoimune e deve ser procurada mesmo sem candidíase, porque o hipoparatiroidismo pode ser isolado durante anos [1, 36]. Entre as causas de ISP da criança e do jovem, os anticorpos anti-21-hidroxilase identificam a causa autoimune, e o doseamento dos ácidos gordos de cadeia muito longa exclui a adrenoleucodistrofia ligada ao X em rapazes, cujo Addison isolado pode preceder os sinais neurológicos em décadas [54, 55].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e organização dos cuidados

Não existe tratamento aprovado que corrija o defeito de tolerância, nem diretriz de sociedade científica dedicada à APS-1 como um todo; as componentes tratáveis seguem as diretrizes de cada endocrinopatia, e as manifestações não endócrinas são tratadas com imunomodulação fora de indicação [16, 18]. A gestão assenta em quatro pilares: substituição hormonal de cada glândula em falência, prevenção e tratamento das crises suprarrenais e hipocalcémicas, controlo da candidíase como prevenção do cancro, e vigilância programada para detetar cada nova componente antes de se tornar uma emergência [18, 41]. Os doentes devem ser seguidos por uma equipa multidisciplinar coordenada por um endocrinologista pediátrico ou de adultos num centro terciário, com pelo menos duas consultas por ano [15]. O seguimento estruturado num centro especializado é a recomendação da coorte norueguesa, e as falhas nos cuidados, sobretudo endócrinos, contribuíram para mortes por carcinoma e por crise suprarrenal na Finlândia [28, 42]. A equipa inclui imunologia, gastrenterologia e hepatologia, pneumologia, nefrologia, oftalmologia, dermatologia, ginecologia e medicina da reprodução, doenças infecciosas e medicina dentária [16, 45].

7.2 Insuficiência suprarrenal primária

A diretriz da Endocrine Society de 2016, copatrocinada pela European Society of Endocrinology, é a referência [55]. As doses da tabela são as da diretriz; os rótulos são indicados como comparação.

Todos os doentes devem ter regras escritas para os dias de doença, um kit de emergência com hidrocortisona parentérica (frascos de 100 mg, seringas, agulhas) e treino de autoadministração do doente e da família, cartão de emergência ou pulseira de alerta, reserva suficiente dos fármacos e reforço da educação em todas as consultas [16, 55]. A sobressubstituição deve ser evitada, porque a longo prazo causa osteopenia, e a substituição monitoriza-se com eletrólitos e pressão arterial [16]. Dois pontos são específicos da APS-1. Os azóis inibem a esteroidogénese e podem precipitar uma crise numa ISP ainda não diagnosticada, pelo que o início de um antifúngico azólico exige pensar na reserva suprarrenal [15]. O tratamento da ISP pode desmascarar ou agravar a hipocalcemia de um hipoparatiroidismo coexistente, e as duas substituições ajustam-se em conjunto [18]. Os anticorpos anti-21-hidroxilase positivos sem ISP justificam vigilância mais apertada com prova de estimulação com ACTH, para evitar a primeira crise [15, 16]. O hipoaldosteronismo pode preceder a insuficiência glucocorticoide; a renina elevada com cortisol normal deve levar a iniciar fludrocortisona e a manter a vigilância do eixo glucocorticoide [1].

7.3 Hipoparatiroidismo

A diretriz revista da European Society of Endocrinology (ESE) de 2025, para adultos, e o Segundo Workshop Internacional de 2022 são as referências; a dose das tabelas é a das diretrizes [66, 67]. Não existe diretriz pediátrica específica nas fontes consultadas; as doses pediátricas de cálcio e de vitamina D ativa ajustam-se ao peso e à resposta bioquímica, com os mesmos alvos.

O alvo é um cálcio corrigido no limite inferior do normal ou ligeiramente abaixo, sem sintomas, com fosfato, magnésio e calciúria controlados [66, 67]. A monitorização inclui creatinina, taxa de filtração glomerular estimada, cálcio, magnésio e fósforo a cada 3–12 meses, 25(OH)D a cada 6–12 meses, calciúria de 24 horas a cada 6–24 meses e imagem renal de base [67]. Na APS-1, o controlo é difícil pela má absorção intestinal, pela insuficiência pancreática exócrina e pela doença esofágica, e o excesso de suplementação sem PTH contribui para a nefrocalcinose, a alteração renal mais frequente da doença [30, 43].

A substituição de PTH mudou de estatuto. A revisão de 2018 de Husebye e colaboradores não a recomendava por rotina, pelo risco teórico de osteossarcoma, pela falta de estudos de eficácia e pelo custo, e reservava-a para hipocalcemia refratária por má absorção [15]. A ESE 2025 recomenda considerá-la quando a terapia convencional falha (hipercalciúria, hiperfosfatemia, insuficiência renal ou qualidade de vida), e o Workshop de 2022 inclui expressamente a má absorção entre as indicações [66, 67]. A palopegteriparatida (Yorvipath®), um profármaco de PTH(1-34) de libertação contínua, está autorizada em adultos: na União Europeia desde 17 de novembro de 2023 (parecer do CHMP de 14 de setembro de 2023; medicamento órfão), nos EUA com rótulo em vigor de 12 de agosto de 2026, em Portugal autorizada sem apresentações comercializadas e no Brasil com registo ativo na ANVISA desde 21 de setembro de 2026 [68–71]. A dose inicial é de 18 µg por via subcutânea uma vez por dia, titulada em passos de 3 µg com cálcio sérico 7 a 10 dias depois de cada alteração; o rótulo da FDA fixa o máximo em 30 µg/dia, enquanto a diretriz europeia refere um intervalo de 6 a 60 µg/dia [66, 69]. O rótulo da FDA tem duas limitações de uso: não foi estudada no hipoparatiroidismo pós-cirúrgico agudo, e a titulação só foi avaliada em adultos que tinham atingido primeiro um cálcio corrigido de pelo menos 7,8 mg/dl com terapia convencional [69]. No ensaio de fase 3 PaTHway (82 adultos, 26 semanas), o desfecho composto (cálcio normal, independência da terapia convencional e dose ≤30 µg/dia) foi atingido por 68,9% com palopegteriparatida e 4,8% com placebo (diferença 64,2%; IC 95% 49,5–78,8) [69]. Numa série de quatro doentes com hipoparatiroidismo da APECED seguidos 4 a 15 meses, a resposta calcémica foi robusta e permitiu suspender o cálcio oral e a vitamina D ativa, mas com flutuações amplas do cálcio durante a titulação [43]. O uso peri-procedimento de PTH recombinante em doentes com APECED manteve o cálcio sem cálcio intravenoso, que agrava a nefrocalcinose [16]. Em crianças, a palopegteriparatida é fora de indicação; está em curso um ensaio de fase 3 em adolescentes (NCT07706764, início em 22 de abril de 2026) [18, 72].

7.4 Candidíase mucocutânea crónica

O objetivo é duplo: controlar os sintomas e reduzir a exposição crónica da mucosa oral e esofágica que favorece o carcinoma epidermoide [18, 41]. As fontes divergem quanto à primeira linha. A revisão do NIH de 2021 recomenda indução de quatro semanas com um triazol como o fluconazol para reduzir as recidivas após a suspensão, uma equinocandina (caspofungina, micafungina) quando a cultura mostra Candida resistente aos azóis, profilaxia secundária com anfotericina B oral em bochecho e deglutição nos doentes com mais de 3–4 recidivas por ano, e repetição da indução nos que têm menos de 1–2 recidivas por ano [16]. A revisão de 2018 de Husebye e colaboradores prefere a nistatina e a anfotericina B orais, para evitar a resistência induzida pelo uso contínuo de azóis e a inibição da esteroidogénese [15]. A conciliação prática é usar os azóis por períodos definidos e guiados por cultura com antifungigrama, e não em contínuo [18].

As fontes de doença consultadas não indicam doses; usa-se o rótulo do fluconazol (Diflucan®), com indicação aprovada na candidíase orofaríngea e esofágica [73]. Na candidíase orofaríngea do adulto, 200 mg no primeiro dia e depois 100 mg uma vez por dia durante pelo menos 2 semanas; na esofágica, o mesmo esquema durante pelo menos 3 semanas e 2 semanas após a resolução, com doses até 400 mg/dia; em crianças a partir dos 6 meses, 6 mg/kg no primeiro dia e depois 3 mg/kg/dia (até 12 mg/kg/dia na esofágica) [73]. A indução de quatro semanas proposta pelo NIH é mais longa do que a duração mínima do rótulo [16, 73]. Os azóis interagem com o ruxolitinib (inibição do CYP3A4) e exigem redução da dose deste [44]. Na França, metade dos doentes recebia antifúngicos pelo menos de forma intermitente, sem culturas sistemáticas [2]. O exame regular da mucosa oral e a biópsia das lesões que não cicatrizam ou leucoplásicas, a evicção do tabaco e o tratamento da candidíase esofágica para prevenir estenoses completam a abordagem (secção 11) [18, 41].

7.5 Outras endocrinopatias e défices

A IOP trata-se com terapêutica hormonal de substituição pelo menos até à idade habitual da menopausa, preferível à contraceção oral, e a puberdade induz-se no tempo próprio para garantir crescimento e desenvolvimento [16, 39]. A criopreservação de ovócitos ou de esperma deve ser discutida na adolescência, antes da insuficiência gonadal, quando possível [16]; na série de Bristol, uma adolescente sem insuficiência ovárica foi encaminhada para preservação da fertilidade [45]. A diabetes tipo 1, o hipotiroidismo, o défice de hormona do crescimento e a diabetes insípida tratam-se como fora da síndrome [15].

A diabetes tipo 1 da APS-1 também pode ser intercetada no estádio 2 (dois ou mais autoanticorpos anti-ilhéus e disglicemia sem hiperglicemia franca). Wilson e colaboradores trataram dois rapazes de 17 anos com APS-1 e diabetes de estádio 2 com um ciclo de 14 dias de teplizumab, o anticorpo anti-CD3 aprovado para atrasar o estádio 3 [21]. No primeiro, ainda sem diagnóstico de APS-1 (hipoparatiroidismo, ISP, alopecia e CMC), a prova de tolerância oral à glicose regressou ao padrão do estádio 1 aos 3, 6 e 12 meses; o volume pancreático na ressonância magnética passou de 34,7 ml para 46,0 ml aos 6 meses (acima do coeficiente de repetibilidade de 9,2 ml) e voltou a 37,3 ml ao ano, e as células T CD4+ e CD8+ com CCR7, CXCR4 e CD127 e as CD57+ diminuíram, sem a assinatura de células CD8+ exaustas descrita nos respondedores sem APS-1. No segundo, homozigótico para uma variante AIRE e com hipoparatiroidismo, enterite, vitiligo, hipotiroidismo e ISP, a monitorização contínua mostrava 29% do tempo em normoglicemia (70–140 mg/dl) e um indicador de gestão da glicose de 7,8%; iniciou insulina glargina 0,2 U/kg/dia no primeiro dia da perfusão e suspendeu-a 11 dias depois do fim; o tempo em normoglicemia subiu para 68%, 82% e 83% ao 1.º, 4.º e 9.º mês, com indicadores de 6,4%, 6,1% e 6,2%, e aos 9 meses a glicemia em jejum era de 96 mg/dl, a das 2 horas de 197 mg/dl e a hemoglobina glicada de 6,0%. Os linfócitos atingiram o nadir ao 5.º dia nos dois; os efeitos adversos foram um exantema pruriginoso ligeiro (difenidramina) e uma subida transitória das transaminases ao 14.º dia (AST 72 U/l, ALT 76 U/l), normalizada numa semana. Os autoanticorpos e as outras manifestações da APS-1 não se modificaram [21]. São dois casos, com seguimento de 9 a 12 meses e sem controlo; o esquema usado foi o protocolo padronizado do teplizumab, cujo rótulo americano (Tzield®) fixa, no estádio 2, uma perfusão intravenosa diária durante 14 dias de 65 µg/m² no dia 1, 125 µg/m² no dia 2, 250 µg/m² no dia 3, 500 µg/m² no dia 4 e 1030 µg/m² nos dias 5 a 14, com pré-medicação e pesquisa prévia de infeção ativa por EBV e CMV [21, 74]. O défice de vitamina B12 requer suplementação para evitar sequelas neurológicas irreversíveis, e a ferropenia por má absorção pode exigir ferro parentérico [16].

7.6 Imunomodulação das manifestações não endócrinas

Nenhum imunomodulador tem indicação aprovada na APS-1; todos os usos desta subsecção são fora de indicação. As fontes da doença só documentam as doses usadas numa série tratada no NIH (pneumonite); para as restantes situações, a referência é a diretriz da condição análoga mais próxima, a hepatite autoimune, e, na sua falta, o rótulo oficial do medicamento, com a extrapolação declarada na tabela [38, 75, 76].

Na série do NIH, os cinco doentes com pneumonite comprovada por biópsia tratados com rituximab e azatioprina ou micofenolato melhoraram clinicamente ao 1.º e ao 6.º mês, com melhoria da TC e das provas funcionais, sem recidiva das infeções das bronquiectasias nos dois que as tinham e sem descida dos anticorpos anti-BPIFB1 e anti-KCNRG; os quatro com síndrome de Sjögren-like referiram menos secura e três produziram mais saliva [38]. São cinco doentes, sem grupo de controlo, e as doses da tabela que vêm da hepatite autoimune ou dos rótulos são extrapolações, não doses validadas na APS-1.

Na criança, a diretriz europeia de 2025 da hepatite autoimune, que não trata a APS-1 e se aplica aqui por extrapolação, recomenda o mesmo tratamento do adulto, com desmame individualizado da prednis(ol)ona até uma dose de manutenção de 2,5–5 mg/dia para evitar efeitos dos corticoides como o atraso do crescimento (nível de evidência 2, recomendação forte); comprimidos dispersíveis ou xaropes nas crianças pequenas ou com atraso do desenvolvimento, para evitar erros de dose (nível 2, forte); o micofenolato e os inibidores da calcineurina como segunda e terceira linhas nos casos refratários, com vigilância dos efeitos adversos e da teratogenicidade do micofenolato (nível 3, forte); e as vacinas da hepatite A e B, se não fizerem parte do programa nacional, com as vacinas vivas ponderadas com cautela e após discussão entre as equipas (nível 3, forte) [75]. A tabela pediátrica da diretriz indica a prednis(ol)ona a 1–2 mg/kg/dia, com máximo de 60 mg/dia, em primeira linha, com experiência pediátrica limitada com o budesonido; o tacrolimus com dose inicial de 0,05 mg/kg/dia em duas tomas e vale de cerca de 5 ng/ml (efeitos adversos estimados em 42%; nefrotoxicidade e risco de diabetes); e a ciclosporina com dose inicial de 4 mg/kg/dia em duas tomas e vale de 200–250 ng/ml, reduzido após a remissão, de uso ocasional na indução (efeitos adversos estimados em 78%; efeitos cosméticos e nefrotoxicidade) [75]. Na Europa, só 58% dos centros pediátricos fazem o estudo da TPMT antes da azatioprina, e a remissão bioquímica com prednis(ol)ona, com ou sem azatioprina, chega a 75–95% no primeiro ano [75]. Na APS-1, o grupo do NIH evita os inibidores da calcineurina pela nefrotoxicidade numa população com risco renal [16].

A hepatite autoimune da APECED responde clínica e bioquimicamente à imunomodulação; a azatioprina ou a 6-mercaptopurina, como na hepatite autoimune clássica, são as mais usadas, com estudo prévio da tiopurina-S-metiltransferase (TPMT), cujas variantes aumentam a exposição e a toxicidade [16]. Na hepatite agressiva, a revisão de 2018 recomenda corticoides em dose alta com azatioprina, porque a evolução para falência hepática e morte é possível [15]. Como alternativas, o micofenolato, o sirolimus, a ciclosporina e o tacrolimus remitiram a inflamação hepática; o grupo do NIH prefere o micofenolato ou o sirolimus, pela nefrotoxicidade dos inibidores da calcineurina numa população com risco renal, mas observou colite comprovada por biópsia induzida pelo micofenolato em cerca de 40% dos doentes, contra menos de 10% em transplantados [16]. A pneumonite autoimune remitiu com azatioprina (ou micofenolato) associada a rituximab, com melhoria dos sintomas, da imagem e da função respiratória [16, 38]; a revisão de 2026 coloca o ruxolitinib como alternativa a esta associação, com remissão clínica e radiológica [34]. A nefrite tubulointersticial pode estabilizar com azatioprina ou micofenolato iniciados cedo, mas não em todos os doentes; numa criança finlandesa, nem o micofenolato nem o rituximab a reverteram [16, 49]. A hepatite e a nefrite recidivam no órgão transplantado se não houver imunossupressão dirigida às células T [16]. A enterite autoimune pode responder a imunomodulação dirigida às células T, com melhores resultados com sirolimus em observações não publicadas do NIH; os probióticos com Lactobacillus melhoraram sintomas digestivos num subgrupo; o rituximab teve efeito na pneumonite e na má absorção, e a ciclosporina na insuficiência pancreática [15, 16]. A insuficiência pancreática exócrina responde à substituição enzimática [16, 45]. A queratoconjuntivite trata-se com ciclosporina oftálmica tópica, eficaz, e com corticoides tópicos, embora muitos doentes evoluam para cicatrizes corneanas irreversíveis [15, 16]. As fontes da doença não indicam formulação nem posologia; os rótulos dão as doses das condições análogas. Na UE, o Ikervis® (ciclosporina 1 mg/mL, colírio em emulsão; autorização inicial a 19/03/2015) trata a queratite grave do olho seco do adulto que não melhorou com substitutos lacrimais, com 1 gota uma vez por dia ao deitar no olho afetado e reavaliação pelo menos de 6 em 6 meses, sem uso relevante abaixo dos 18 anos [81]; o Verkazia® (a mesma concentração; autorização inicial a 06/07/2018) trata a queratoconjuntivite primaveril grave a partir dos 4 anos, com 1 gota 4 vezes por dia em cada olho afetado durante a estação, reduzível a 2 vezes por dia após controlo, e suspensão quando os sinais se resolvem [82]. Nos EUA, o Restasis® (ciclosporina 0,5 mg/mL) aumenta a produção lacrimal na queratoconjuntivite seca inflamatória, com 1 gota 2 vezes por dia em cada olho, com cerca de 12 horas de intervalo e 15 minutos de distância dos lubrificantes, sem segurança estabelecida abaixo dos 16 anos [83]. Na criança com queratoconjuntivite da APS-1, o esquema do Verkazia® é a extrapolação pediátrica mais próxima; o tratamento inicia-se por oftalmologista.

7.7 Inibição de JAK: o primeiro tratamento dirigido ao mecanismo

Classificação e estratégia. O ruxolitinib é um inibidor oral de JAK1 e JAK2, as cinases que transmitem o sinal do recetor do IFN-γ; a estratégia é interromper a via efetora comum da lesão tecidular, em vez de suprimir de forma inespecífica a imunidade T [19]. Base pré-clínica. No ratinho Aire−/−, o ruxolitinib iniciado às 3 semanas, quando a autoimunidade já é visível, deu 100% de sobrevivência, com menos inflamação linfocítica e lesão multiorgânica [19]. Resultados clínicos. Os dados humanos são de séries de casos abertas, sem grupo de controlo, e o rótulo do medicamento não inclui a APS-1 [84, 85].

A série de 2026 é a primeira demonstração clínica de que a inibição de JAK pode travar uma endocrinopatia autoimune em evolução antes da falência glandular: no rapaz, a PTH tinha descido para valores indetetáveis com cálcio ainda normal e recuperou para 23,9 pg/ml em três meses; na doente, a FSH de 91,4 UI/l e a AMH de 0,45 ng/ml normalizaram em semanas [31]. A recaída bioquímica do rapaz quando o crescimento baixou a dose por quilograma (com subida da CXCL9 para 3651 pg/ml) e a recuperação com o reajuste mostram que, na criança, a dose tem de ser revista com o peso, e sugerem a CXCL9 sérica como marcador farmacodinâmico, ainda exploratório [31]. Os autores referem também um inibidor seletivo de JAK1, o upadacitinib, com remissão multiorgânica descrita [31]. A revisão do NIH de 2026 acrescenta três dados [34]. No homem de 45 anos da série de 2024, com enterite e gastrite atrófica graves, esteatorreia e défices de B12 e zinco, o ruxolitinib, depois de ajustada a dose, resolveu a diarreia, normalizou a gordura fecal e a absorção, impediu durante um ano as recidivas de candidíase oral (antes várias por ano) e permitiu suspender a levotiroxina dois meses após o início, com função tiroideia normal mantida; as biópsias de repetição mostraram menos infiltração T e menos sinais de IFN-γ, e a CXCL9 e o IFN-γ séricos normalizaram, o que propõe a CXCL9 como biomarcador de resposta. O hipoparatiroidismo e a ISP de longa duração não revertem, o que se atribui à destruição e fibrose tecidular já estabelecidas. Por fim, o grupo trata cerca de 50 doentes com inibição de JAK, fora de indicação ou no ensaio de fase 2, com respostas em mais de 20 manifestações autoimunes, incluindo a CMC e endocrinopatias; estes resultados não estão publicados e os autores sublinham que faltam estudos prospetivos para fundamentar recomendações formais [34].

Riscos e monitorização. Os riscos conhecidos da inibição de JAK incluem infeções, sobretudo reativação de herpesvírus, anemia, trombose, ganho de peso e cancros cutâneos não melanoma [31]. Os doentes com APS-1 já têm suscetibilidade a infeções herpéticas graves, pelo que as séries usaram profilaxia com aciclovir ou valaciclovir e vigilância de BK, JC, CMV e EBV pelo menos semestral [16, 31]. Os azóis inibem o CYP3A4 e aumentam a exposição ao ruxolitinib, pelo que a dose tem de ser reduzida com fluconazol concomitante [44]. Doses de referência no rótulo. Fora da APS-1, o rótulo americano do Jakafi® inicia a doença do enxerto contra o hospedeiro aguda com 5 mg duas vezes por dia, aumentando para 10 mg duas vezes por dia após pelo menos três dias se os neutrófilos e as plaquetas não descerem 50% ou mais, em adultos e crianças com 12 ou mais anos; na UE, o Jakavi® está autorizado desde 23 de agosto de 2012 e, na doença do enxerto contra o hospedeiro, a partir dos 28 dias (aguda) e dos 6 meses (crónica) [84, 85]. As doses usadas nas séries de APS-1 ficam dentro destes intervalos, mas a indicação é extrapolada [19, 84].

7.8 Ensaios e novidades dos últimos 12 meses

Não há ensaios aleatorizados com resultados nem resultados negativos publicados na APS-1; os dados de eficácia vêm de séries sem controlo, que não permitem estimar a taxa de resposta nem a segurança a longo prazo, e as respostas descritas não podem ser comparadas entre séries por diferirem nas manifestações tratadas, nas doses e nos tempos de seguimento [19, 31, 44]. As novidades de novembro de 2025 a novembro de 2026, por nível de evidência, são: a série de dois casos de interceção endócrina com ruxolitinib (estudo humano, série de casos) [31]; a validação dos critérios diagnósticos expandidos em 69 doentes (estudo humano observacional) [14]; o seguimento de 30 anos da coorte norueguesa com 22 doentes de forma não clássica (estudo humano observacional) [3]; a série de quatro doentes tratados com palopegteriparatida (série de casos) [43]; a revisão clínica «Approach to the patient» do NIH, com cinco casos, um algoritmo diagnóstico com limiar de suspeição explícito e uma tabela de vigilância por componente (revisão narrativa, sem dados novos de eficácia além de resultados não publicados de cerca de 50 doentes tratados com inibição de JAK) [34]; os dois primeiros doentes com APS-1 e diabetes de estádio 2 tratados com teplizumab (série de dois casos) [21]; a experiência de Bristol [45]; o início do ensaio de fase 2 com emapalumab [86]; e o desenvolvimento pré-clínico de um anticorpo humano anti-CD45RC de primeira classe, depois de o anticorpo anti-CD45RC ter prevenido e tratado a APECED experimental no rato [88, 89]. O oligonucleótido antissentido para a variante porto-riquenha permanece pré-clínico, sem dados in vivo [17, 18]. Não existe terapia génica, transplante tímico nem terapia de restauração da tolerância disponível; a produção de epitélio tímico a partir de células estaminais está em investigação [15, 18].

7.9 Tabela regulamentar

7.10 Prevenção de infeções e vacinação

Como a asplenia se instala de forma insidiosa, a revisão de 2018 recomenda vacinar contra o pneumococo (vacinas conjugada de 13 valências e polissacárida de 23), o meningococo, o Haemophilus influenzae tipo b e a gripe anualmente; a coorte francesa acrescentou a vacinação contra a SARS-CoV-2 [2, 15]. Os doentes com asplenia comprovada precisam também de antibioterapia profilática para evitar a sépsis por bactérias capsuladas [16]. A vacina viva da febre-amarela (17D) deve ser evitada, porque causou doença grave associada à vacina em três pessoas com anticorpos anti-interferão de tipo I [16]. Os doentes devem ter prioridade na vacinação contra a SARS-CoV-2, que toleram sem efeitos adversos invulgares, embora nem todos façam respostas humorais robustas, sobretudo sob imunomodulação [16]. Perante uma infeção por SARS-CoV-2, o NIH internava os doentes de forma profilática para vigilância, considerava anticorpos monoclonais anti-spike na fase precoce não hipoxémica, e corticoides e remdesivir na fase hipoxémica, evitando anticorpos monoclonais e IFN-β nesta fase [16]. A eficácia destas condutas não foi avaliada em ensaio na APS-1, e os anticorpos monoclonais disponíveis em 2021 perderam atividade contra variantes posteriores; o princípio que se mantém é o reconhecimento precoce do risco elevado de pneumonia grave [16, 32].

7.11 Agentes e situações a evitar

Os azóis em uso contínuo e não vigiado (resistência, inibição esteroidogénica, interação com o ruxolitinib e possível inibição da ativação do alfacalcidol) [15, 44]; as tiazidas na ISP [67]; o tabaco, associado ao carcinoma oral em quatro de seis doentes finlandeses [41]; e as vacinas vivas atenuadas com risco de doença associada em portadores de anticorpos anti-interferão, como a febre-amarela [16]. O cálcio intravenoso repetido nos procedimentos agrava a nefrocalcinose e pode ser evitado com PTH peri-procedimento [16].

7.12 Gravidez, lactação, perioperatório e transição

A fertilidade é possível: na série de 1990, duas mulheres tiveram partos e três homens foram pais de filhos saudáveis [1]. Na gravidez, a dose de hidrocortisona aumenta conforme a evolução, sobretudo no terceiro trimestre; a hidrocortisona é preferida à prednisolona e à dexametasona, que não é inativada pela placenta; e o parto exige dose de stress como uma cirurgia major [55]. O hipoparatiroidismo mantém-se com vitamina D ativa e cálcio como fora da gravidez, com cálcio sérico a cada 3–4 semanas e 2–3 dias depois de cada mudança de dose; a substituição de PTH não está recomendada na gravidez fora de estudos, e as séries mostram mais indução do trabalho de parto, parto pré-termo e baixo peso ao nascer [66, 67]. As tiazidas evitam-se na gravidez [67]. O fluconazol em doses altas no primeiro trimestre associa-se a um padrão de malformações, e o rótulo recomenda evitá-lo na gravidez salvo infeção grave [73]. No perioperatório, a hidrocortisona de stress segue a tabela 7.2, e o cálcio vigia-se de perto [16, 55]. A transição da pediatria para os cuidados de adultos é um período de risco: a adesão à terapêutica é difícil nos adolescentes, e endocrinopatias mal tratadas ou não diagnosticadas podem ser fatais [28].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Forma clássica autossómica recessiva

Os pais de um doente são, em regra, heterozigóticos. Cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não herdar nenhuma variante; um irmão não afetado de um doente tem dois terços de probabilidade de ser portador. Os portadores heterozigóticos das variantes recessivas habituais (R257X, deleção de 13 pb, R139X) não têm a doença, não têm anticorpos anti-interferão e, para a deleção de 13 pb, não têm mais doença de Addison autoimune do que a população (OR 1,38 em 871 doentes noruegueses com ISP, sem significado) [3, 24]. Os filhos de um doente são portadores obrigatórios; o risco de terem filhos afetados depende do estado do outro progenitor e é maior nas populações com fundadores (por exemplo, frequência de portadores de R139X de 1,7% na Sardenha) e na consanguinidade [2, 12]. As exceções a considerar são a variante de novo (descrita para a deleção de 13 pb) e a isodissomia uniparental, em que só um dos pais é portador e o risco de recorrência é próximo do da população [4, 36].

8.2 Forma não clássica dominante

Um portador de uma variante dominante-negativa tem 50% de probabilidade de a transmitir a cada filho. A penetrância é reduzida e a expressividade variável: na família italiana com G228W, a variante cossegregava com tiroidite autoimune, mas o fenótipo completo era raro, e alguns portadores das variantes do PHD1 permanecem sem autoimunidade [7, 16]. O aconselhamento tem por isso de separar a probabilidade de herdar a variante da probabilidade, menor e mal quantificada, de doença clinicamente relevante.

8.3 Teste em cascata, menores e irmãos

Todos os irmãos do probando devem ser testados, incluindo os adultos aparentemente saudáveis, porque a doença pode começar por uma única componente, como a ISP aos 12 anos com CMC só aos 42, e porque muitos diagnósticos foram feitos depois da morte de um irmão [3, 15, 28]. O teste de menores justifica-se porque altera a conduta na infância: um irmão com variantes bialélicas entra em vigilância bioquímica, recebe educação sobre crises e vacinação, e pode beneficiar de diagnóstico e intervenção precoces [14, 15]. Os irmãos com variantes bialélicas ainda assintomáticos são seguidos pelo menos uma vez por ano [15]. Em famílias com a forma dominante, o teste dos familiares em primeiro grau com autoimunidade é útil para explicar a agregação familiar [15].

8.4 Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e preservação da fertilidade

Conhecidas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis; o aconselhamento deve explicar que o genótipo não prevê a gravidade, nem a idade de início, nem as componentes, dada a variabilidade entre irmãos [4, 16]. Nos doentes, a insuficiência ovárica e testicular pode surgir na adolescência ou no adulto jovem, o que torna oportuna a discussão da criopreservação de gâmetas antes da falência [3, 16]. A série de 2026 em que a inibição de JAK normalizou uma IOP em evolução sugere, sem demonstrar, que a preservação da função ovárica poderá vir a ser um objetivo terapêutico [31].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Prevalência por região

Estes números não são comparáveis entre si: uns são cálculos a partir da frequência de portadores, outros contagens de doentes conhecidos, e todos tendem a subestimar a doença, porque o diagnóstico chega com anos de atraso e porque o fenótipo fora das coortes europeias clássicas é dominado por manifestações não-tríade [18, 27]. A forma dominante não tem estimativa de prevalência; a frequência das variantes do PHD1 em populações mistas (>0,0008) e a frequência populacional de variantes monoalélicas de cerca de 1:1000 sugerem que é mais comum do que a forma clássica e sub-reconhecida [6, 28].

9.2 Populações fundadoras e coortes

As populações isoladas com fundadores são a Finlândia (R257X), a Sardenha (R139X, com 12 dos 28 doentes sardos na Ogliastra), os judeus iranianos (Y85C, com hipoparatiroidismo em 96%, hipogonadismo frequente, candidíase ligeira em poucos doentes e ausência de queratopatia), a Sicília (R203X), a Apúlia (W78R, com 12 dos 15 doentes no Salento) e o Véneto (Bassano del Grappa), Porto Rico (c.1504-818G>A), a comunidade Vanika Vaisya de Kerala (V80G) e famílias árabes consanguíneas (duplicação de 4 pb) [1, 4, 11, 16, 17]. Na Rússia, a R257X representa 72% dos alelos, quase tanto como na Finlândia [37]. A deleção de 13 pb domina no Reino Unido, na Irlanda, na Noruega, no noroeste de França e nos EUA, o que os autores franceses relacionam com a ancestralidade irlandesa nos EUA e com a proximidade histórica do noroeste de França às Ilhas Britânicas [2]. A coorte francesa incluiu 30% de doentes do Magrebe, do Senegal, da comunidade Roma e das Antilhas, com variantes próprias, e mostrou que a doença existe em populações africanas pouco estudadas [2]. Fora da Europa estão descritas coortes da Índia (com apresentações invulgares), do Irão, da Turquia e da Arábia Saudita (com hipoparatiroidismo e candidíase neonatais) [1, 11, 14].

9.3 Brasil e Portugal

A coorte brasileira multicêntrica de centros terciários de São Paulo, Ribeirão Preto, Campinas e Goiânia reuniu 13 doentes de 12 famílias, todos com candidíase e 19 outras manifestações, com 10 variantes diferentes do AIRE (três novas), todos com anticorpos anti-interferão de tipo I; o rastreio familiar identificou uma criança assintomática [51]. Os níveis de anticorpos anti-IL-17A correlacionaram-se inversamente com o número de manifestações, o que os autores interpretaram como possível efeito protetor [51]. A reanálise dessa coorte com os critérios expandidos indicou diagnóstico mais precoce [14]. Um caso brasileiro de rotura esofágica por candidíase ilustra o risco da candidíase esofágica não controlada [40]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos ou de coorte de Portugal.

9.4 Diferenças de fenótipo entre continentes

A hexade não endócrina (urticária, gastrite, malabsorção, pneumonite, hepatite e síndrome de Sjögren-like) afetou 40–80% dos doentes americanos, contra menos de 5–20% nas coortes europeias [16]. Na coorte de 2016, 91,4%, 80%, 65,7%, 42,9%, 25,7% e 14,3% dos 35 doentes tinham pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou as seis manifestações da hexade [27]. Os autores admitiram duas explicações não exclusivas: a avaliação uniforme por uma equipa multidisciplinar teria revelado manifestações também comuns na Europa mas difíceis de procurar por um único especialista, ou a população americana, geneticamente mais diversa, teria de facto uma expressão diferente, com contributo de fatores ambientais e microbianos [27]. A revisão de 2026 considera que a APS-1 continua provavelmente subdiagnosticada nos EUA [34]. Parte da diferença é genética (a deleção de 13 pb associa-se à pneumonite e à hepatite) e parte é metodológica, porque a coorte do NIH avalia sistematicamente todos os órgãos; quando a coorte francesa fez o mesmo, encontrou provas respiratórias alteradas em 62% e asplenia em 26% [2, 16]. Os europeus avaliados no NIH também tinham enriquecimento de autoimunidade não endócrina, com uma mediana de quatro manifestações não endócrinas [14].

9.5 Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia de referência mais diretamente pertinente é a Endo-ERN, para as doenças endócrinas raras, com os grupos da suprarrenal e do cálcio e fosfato (https://endo-ern.eu/); a ERN RITA cobre as imunodeficiências, as doenças autoinflamatórias e autoimunes (https://ern-rita.org/). Existem associações de doentes dedicadas, como a APS Type 1 Foundation, nos EUA (https://www.apstype1.org/), e associações de componentes, como a Addison's Disease Self-Help Group (https://www.addisonsdisease.org.uk/) e a Hypopara UK (https://www.hypopara.org.uk/), no Reino Unido; o cartão europeu de emergência para a insuficiência suprarrenal está disponível em várias línguas (https://adrenals.eu/emergency-card/). No Reino Unido, uma clínica pediátrica dedicada à APECED foi criada em 2024 no Bristol Royal Hospital for Children [45].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso descrito por Pechacek e colaboradores em 2026 mostra, numa única criança, a apresentação não clássica precoce, o papel da vigilância bioquímica e o tratamento dirigido ao mecanismo [31]. Um rapaz com heterozigotia composta para as variantes do AIRE c.2T>A, p.(Met1?), que elimina o codão de iniciação, e c.967_979del, p.(Leu323SerfsTer51), a deleção de 13 pb, apresentou hepatite autoimune, CMC e distrofia ungueal [5, 31]. Aos 17 meses tinha aminotransferases muito elevadas (AST 3191 U/l, ALT 2574 U/l) e anticorpos anti-microssomas de fígado e rim positivos, e a biópsia hepática confirmou a hepatite da APECED; a prednisolona e o micofenolato melhoraram o quadro sem remissão bioquímica completa. Tinha também fragilidade das unhas dos pés e candidíase oral recorrente sem anticorpos anti-IL-17A nem anti-IL-17F detetáveis.

A vigilância endócrina seriada mostrou uma descida progressiva da PTH intacta, que em quatro meses oscilava entre valores indetetáveis (<3 pg/ml) e 3,3 pg/ml, com cálcio e fósforo ainda normais e sem necessidade de suplementação: um hipoparatiroidismo autoimune subclínico em evolução. A CXCL9 sérica estava elevada (1988 pg/ml; normal <647), e o fígado mostrava coloração aumentada para pSTAT1 e CXCL9, ausente no fígado de um doente com APECED sem hepatite (Figura 1A e 1B, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13526882/figure/Fig1/) [31].

Aos 28 meses, com micofenolato em monoterapia (a prednisolona tinha sido suspensa 80 dias antes), iniciou ruxolitinib 5 mg duas vezes por dia (0,65 mg/kg/dia), com profilaxia com aciclovir. A PTH subiu para 10,4 pg/ml num mês e para 23,9 pg/ml em três meses, a CXCL9 desceu para 240 pg/ml e a produção de IFN-γ pelas células T diminuiu. Ao oitavo mês, com um aumento de peso de 20%, a dose relativa caiu para 0,55 mg/kg/dia, a PTH voltou a descer e a CXCL9 subiu para 3651 pg/ml; a alternância de 5 mg e 10 mg (0,79 mg/kg/dia) restabeleceu a PTH acima de 20 pg/ml em dois meses, com CXCL9 de 677 pg/ml. Ao fim de dois anos, a PTH, o cálcio e o fósforo mantinham-se normais e o doente nunca teve hipocalcemia clínica. A distrofia ungueal resolveu, as aminotransferases normalizaram em três meses, pela primeira vez desde o diagnóstico, o micofenolato foi suspenso cinco meses depois e não houve recidivas de CMC durante dois anos, nem durante uma antibioterapia por otite média, apesar de os títulos de anticorpos anti-IL-22 e anti-interferão de tipo I não terem mudado. Não houve mielossupressão nem atraso do crescimento; surgiram viremias assintomáticas transitórias por EBV e BK, coincidentes com a subida da CXCL9, que resolveram sem intervenção (Figura 1C–K) [31].

No mesmo artigo, uma mulher de 18 anos homozigótica para a deleção de 13 pb, com CMC, hipoparatiroidismo, ISP e hipoplasia do esmalte, desenvolveu afrontamentos e oligomenorreia com AMH de 0,45 ng/ml, estradiol indetetável a meio do ciclo, FSH de 91,4 UI/l, LH de 66,4 UI/l e anticorpos anti-SCC; com ruxolitinib 15 mg duas vezes por dia (0,59 mg/kg/dia) e valaciclovir, os afrontamentos resolveram em duas semanas, as gonadotrofinas, o estradiol e a AMH normalizaram e os ciclos regulares voltaram em três meses, mantendo-se 11 meses; um aumento de 6,8 kg levou à redução para 10 mg duas vezes por dia sem recaída (Figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13526882/figure/Fig2/) [31].

O caso não estabelece uma conduta de rotina. São dois doentes tratados fora de indicação num centro de investigação, sem grupo de controlo, com seguimento de 11 meses a dois anos, e a interceção de uma endocrinopatia autoimune em evolução não está prevista em nenhuma diretriz [31]. O que o caso fixa como prática é a vigilância bioquímica seriada que permitiu ver a PTH a cair antes da hipocalcemia, recomendada para todos os doentes [15, 18].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Mortalidade e causas de morte

A APS-1 encurta a vida. Na Finlândia, entre 1971 e 2018, morreram 29 de 91 doentes (25 por doença e 4 por acidente), com idade mediana à morte de 35,0 anos (11,0–62,8), 72% antes dos 45 anos e mortalidade cumulativa superior a 80% aos 60 anos, contra menos de 10% na população [29]. A razão de mortalidade padronizada (SMR) global foi de 11 (IC 95% 7,2–16), com SMR de 570 (270–1000) para as doenças endócrinas e metabólicas e de 170 (68–360) para os cancros orais e esofágicos; a mortalidade também estava aumentada por infeções, doenças digestivas, causas ligadas ao álcool e acidentes, e o excesso absoluto de risco foi de cerca de 10 por 10 000 pessoas-ano em todas as idades [29]. Na análise de 33 mortes até 2019, as causas primárias mais frequentes foram infeções (24%), doenças circulatórias (18%), cancros orais e esofágicos (15%) e acidentes (12%); a crise suprarrenal foi causa independente em dois doentes e fator complicador numa infeção fatal em quatro, e os autores atribuíram as mortes por carcinoma e por crise suprarrenal a falhas nos cuidados, sobretudo endócrinos [42].

Nas outras coortes, a mortalidade foi de 14,6% em Itália (23 de 158, idade média 35,8 anos; um terço por cancro e dois terços por crises suprarrenais, hepatite fulminante e candidíase generalizada), de 31% na forma clássica na Noruega (15 de 49, idade média 42,7 anos; cancro 27%, crise suprarrenal 13%, causas cardiovasculares 13%, sépsis 13%), de 15 em 52 doentes na Noruega em 2016 (idade mediana 34 anos) e de 9,6% na coorte prospetiva do NIH (10 de 104, idade média 32 anos; cinco por pneumonite com insuficiência respiratória ou infeção, duas por outras infeções, duas por falência endócrina, uma por falência hepática) [3, 11, 14, 28]. A mortalidade pode exceder 30% mesmo com o melhor tratamento disponível [16]. A forma não clássica tem prognóstico muito diferente: as duas mortes norueguesas ocorreram aos 60 e aos 100 anos [3]. As diferenças entre coortes refletem a época, a duração do seguimento, a idade dos doentes e a composição genética, e não devem ser lidas como diferenças de qualidade dos cuidados.

11.2 Fatores de prognóstico

O início precoce associa-se a mais componentes e a doença mais grave [1, 28]. A R257X associou-se à mortalidade em Itália [11]. As causas de morte evitáveis são as crises endócrinas não reconhecidas ou mal tratadas, o carcinoma oral e esofágico, a hepatite fulminante, a pneumonite, a sépsis na asplenia e a pneumonia viral grave [32, 38, 42]. Na Finlândia, a idade à morte aumentou com o ano da morte (r=0,345; p=0,045), o que sugere melhoria da sobrevida [42].

11.3 Tabela de vigilância

A vigilância das componentes endócrinas é o ponto em que se salvam vidas, porque as componentes continuam a aparecer até à quinta década e a primeira manifestação da ISP pode ser uma crise [8, 18]. Os intervalos da tabela que não têm fonte própria da APS-1 (tiroide, glicemia, oftalmologia) seguem o princípio de vigilância vitalícia dessas fontes, e não estudos que comparem intervalos; a tabela do NIH de 2026 indica os exames e os limiares de ação, mas descreve a periodicidade apenas como «periódica» [34].

12. Resumo e Considerações Finais

A poliendocrinopatia autoimune tipo 1 é causada por variantes do AIRE que impedem a apresentação tímica dos antigénios próprios e deixam escapar células T autorreativas, cujo excesso de IFN-γ lesa as glândulas endócrinas, as mucosas e vários órgãos. A forma clássica, recessiva, começa na infância, define-se pela tríade de candidíase mucocutânea crónica, hipoparatiroidismo e insuficiência suprarrenal primária, e acumula ao longo de décadas insuficiência gonadal, autoimunidade digestiva, ectodérmica, ocular, pulmonar, renal e esplénica. A forma não clássica, dominante-negativa, é mais tardia e mais ligeira e confunde-se com a APS-2.

O diagnóstico é muitas vezes tardio, porque nas coortes que procuram sistematicamente todas as manifestações a urticária, a enterite e a hipoplasia do esmalte precedem a tríade; os critérios expandidos reduzem para metade o tempo até ao diagnóstico. Os anticorpos anti-IFN-ω estão presentes em mais de 90% dos doentes clássicos e são o teste de triagem mais útil, e a sequenciação do AIRE com análise de número de cópias confirma o diagnóstico; um resultado negativo não o exclui, sobretudo perante a variante intrónica profunda porto-riquenha, a forma dominante e as variantes de splicing.

O tratamento continua a ser o de cada componente: hidrocortisona e fludrocortisona com educação para as crises, cálcio e vitamina D ativa com substituição de PTH em adultos refratários, antifúngicos intermitentes guiados por cultura, imunomodulação das manifestações não endócrinas, vacinação e prevenção da sépsis na asplenia. A mortalidade é alta, com SMR de 11 na Finlândia, e as mortes evitáveis concentram-se nas crises endócrinas, no carcinoma oral e esofágico, na hepatite, na pneumonite e nas infeções; a vigilância programada e vitalícia é o instrumento que as previne. A inibição de JAK, tratada até agora em séries de casos e em ensaio de fase 2, é o primeiro tratamento dirigido ao mecanismo e mostrou, em dois doentes, que uma endocrinopatia em evolução pode ser travada antes da falência glandular; a sua eficácia e a sua segurança a longo prazo dependem dos ensaios em curso. Na diabetes de estádio 2, dois doentes tratados com teplizumab melhoraram a glicemia sem modificação das restantes componentes, e a imunossupressão das manifestações não endócrinas usa doses extrapoladas da hepatite autoimune e dos rótulos, porque só a pneumonite tem doses documentadas numa série da doença.

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