Perturbações Relacionadas com o TBL1XR1 (Síndrome de Pierpont)

Classe alélica de perturbações do neurodesenvolvimento de herança autossómica dominante causadas por variantes germinativas do gene TBL1XR1 (3q26.32): a síndrome de Pierpont, associada à variante recorrente p.(Tyr446Cys), os quadros semelhantes a Pierpont por outras substituições da face interna do anel WD40, a deficiência intelectual (DI) autossómica dominante 41 (MRD41) por perda de função ou por outras variantes missense, e a microduplicação do gene, de patogenicidade não estabelecida.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 18 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1 Descrição clínica original e período pré-molecular

Em 1998, Mary Ella Pierpont, Fiona Stewart e Robert Gorlin, da Universidade do Minnesota (Minneapolis, Estados Unidos), descreveram dois rapazes não aparentados com um quadro que consideraram uma síndrome nova de anomalias congénitas múltiplas e atraso mental (MCA/MR, multiple congenital anomalies/mental retardation): atraso global do desenvolvimento, microcefalia, hipoplasia do andar médio da face, orelhas grandes e carnudas, ponte nasal deprimida, narinas antevertidas, crista palatina central e fronte alta, associados a almofadas de gordura congénitas bilaterais anteromediais aos calcanhares, almofadas fetais nos dedos das mãos e dos pés e sulcos palmares e plantares profundos com «acolchoamento» dos tecidos moles entre eles [1, 32]. Os autores não encontraram doentes semelhantes na literatura, e o OMIM recorda que as almofadas de gordura congénitas isoladas do calcanhar são raras [1]. Em 2005, Oudesluijs e colaboradores (Groningen, Países Baixos) relataram um rapaz de 2,5 anos com hipotonia axial nos primeiros meses, problemas alimentares prolongados, atraso moderado sem fala, sulcos palmares e plantares profundos e almofadas anteromediais aos calcanhares, com fenótipo «quase idêntico» ao dos dois doentes originais, e propuseram a designação «síndrome de Pierpont» [1, 33]. Em 2013, Vadivelu e colaboradores (Nova Iorque) descreveram a quarta criança publicada, com hidrocefalia e papiloma atípico do plexo coroideu intraventricular, o primeiro processo tumoral associado à síndrome [34].

Em 2011, o estudo colaborativo britânico de Burkitt Wright e colaboradores reuniu sete doentes novos considerados possíveis casos (incluindo um par de gémeos monozigóticos) e atualizou os três já publicados, excluindo quatro doentes com mãos e pés típicos mas sem a fácies característica; o SNP array de 250K e o cariótipo não revelaram a causa [23]. O grupo mostrou-se reconhecível pela fácies, sobretudo ao sorrir, e pelos achados das mãos e dos pés, e a idade paterna avançada nos três doentes originais (58, 37 e 37 anos) e em vários dos novos levou à hipótese de uma variante dominante de novo; a inclusão de uma rapariga tornou menos provável a hereditariedade recessiva ligada ao X sugerida pelo predomínio masculino inicial [1, 23]. Na mesma época, vários doentes publicados como «semelhantes a Pierpont» foram reclassificados, após reavaliação clínica e molecular, como síndrome de Coffin–Siris ou de Wiedemann–Steiner, o que gerou incerteza sobre os limites do fenótipo [5]. Em 2016, O'Keefe e colaboradores descreveram a primeira doente hispânica (segunda do sexo feminino), com diagnóstico clínico confirmado por fotografias pela própria Dra. Pierpont, e interpretaram 118 regiões de homozigotia (8% do genoma) como sugestão de herança recessiva, hipótese ultrapassada pela descoberta do mecanismo dominante de novo no mesmo ano [35].

1.2 Descoberta molecular e alargamento do espetro

Em 2016, Heinen e colaboradores (Amsterdão) sequenciaram o exoma de quatro doentes não aparentados (um deles em trio) e confirmaram por Sanger em mais dois: os seis tinham a mesma variante missense heterozigótica de TBL1XR1, ausente nos pais, em posição conservada e ausente das bases dbSNP, 1000 Genomes, NHLBI ESP e GoNL [5]. O artigo descreveu a variante como c.1337A>C no resumo e nos resultados; uma errata publicada no mesmo ano corrigiu a notação para c.1337A>G p.(Tyr446Cys), que é a forma usada neste artigo [11]. A coorte incluía quatro dos doentes já publicados (os dois de Pierpont 1998, o de Oudesluijs 2005 e o de Vadivelu 2013) e mostrou que nenhum dos seis tinha PEA, em contraste com as deleções e outras variantes de TBL1XR1 já associadas ao autismo [5]. Seguiram-se relatos com a mesma variante na Alemanha (Kahlert 2017, com microftalmia, nistagmo pendular, criptorquidia, seio dérmico e laxidez articular), nos Estados Unidos (Slavotinek 2017, com fenda palatina submucosa, criptorquidia bilateral, hidronefrose e malformação de Chiari), na Chéquia (Tesarova 2022), no Kosovo (Ismaili-Jaha 2021), em Portugal (Pereira-Nunes 2023, com artrogripose múltipla congénita) e em Hong Kong (Wong 2026, com displasia renal bilateral e insuficiência renal) [19, 21, 36–39]. Kahlert e colaboradores concluíram que a síndrome seria causada exclusivamente pela p.(Tyr446Cys), conclusão revista em 2018 por Lemattre e colaboradores (Montpellier e Dijon), que descreveram dois doentes com quadro típico e variantes de novo diferentes, p.(Cys325Tyr) e p.(Tyr446His), localizadas na mesma face interna do anel WD40 [3, 36]. Em 2023, Tamma e colaboradores (Baylor College of Medicine, Houston) propuseram p.(Ser326Asn), adjacente a p.(Cys325Tyr), como nova causa de Pierpont [12].

A associação de TBL1XR1 a perturbações do neurodesenvolvimento sem os traços de Pierpont precedeu a descoberta de 2016. Na sequenciação de exomas de 209 trios com PEA esporádica foi identificada uma rapariga com PEA e quociente de inteligência (QI) não verbal de 47 portadora de p.(Leu282Pro) de novo, e na sequenciação dirigida de 44 genes candidatos em 2446 probandos com PEA foi identificado um rapaz com uma variante truncante de novo (Heinen 2016 refere 2494 casos para esta coorte, discrepância entre fontes secundárias) [4, 5, 40, 41]. Em 2014, Saitsu e colaboradores descreveram uma rapariga japonesa com síndrome de West, traços autistas e p.(Gly70Asp) de novo no domínio F-box-like, e Tabet e colaboradores descreveram uma deleção de novo de 1,6 Mb em 3q26.31-q26.32 numa criança com DI inespecífica sem autismo [13, 42]. Em 2015, Pons e colaboradores descreveram uma rapariga e a mãe com a mesma deleção de 708 kb restrita a TBL1XR1, ambas com DI ligeira a moderada e dismorfismo semelhante, e propuseram uma síndrome de DI com dismorfismo por deleção de TBL1XR1 [14]. O OMIM criou a entrada #616944 (MRD41) em maio de 2016 [4]. Em 2016, Armour e colaboradores reinterpretaram a «síndrome de Fitzsimmons» de um doente com p.(Tyr245Cys) de novo como coocorrência de vários eventos, concluindo que a paraparesia espástica, a braquidactilia e o dismorfismo podiam não ser causados por TBL1XR1 [4, 43, 44]. Em 2017, Riehmer e colaboradores descreveram a microduplicação restrita ao gene como perturbação «irmã» da microdeleção 3q26.32 [6]. A hipótese de uma relação com a síndrome de Rett, baseada na perda de ligação à MeCP2 de algumas variantes missense, não foi sustentada pela revisão clínica de Zaghlula e colaboradores em 2018 [9, 45].

A partir de 2020, a investigação passou da descrição de casos para a correlação genótipo–fenótipo: Quan e colaboradores curaram 38 variantes em 50 indivíduos, o painel de DI e autismo do ClinGen classificou a relação gene–doença como definitiva para uma única entidade agrupada, Nagy e colaboradores publicaram em 2024 um inquérito a cuidadores de 41 doentes, e em 2025–2026 surgiram relatos de displasia renal com insuficiência renal, de distonia generalizada no adulto e de variantes intrónicas não canónicas com efeito demonstrado por minigene [9, 10, 15, 19, 25, 46].

1.3 Nomenclatura e classificações em vigor

O OMIM mantém duas entradas fenotípicas para o gene *608628: a síndrome de Pierpont (#602342, PRPTS; chave de mapeamento 3, autossómica dominante, AD) e a MRD41 (#616944), integrada na série fenotípica das DI autossómicas dominantes [1, 4, 7]. A Orphanet classifica a síndrome de Pierpont (ORPHA:487825) como síndrome malformativa, com o código CID-10 Q87.8 e sem mapeamento CID-11 devolvido, nas classificações de anomalias raras do desenvolvimento embrionário, doenças genéticas raras e doenças neurológicas raras; não foi identificado um código Orphanet próprio para a MRD41 [2]. O ClinGen adotou o agrupamento (lumping): uma única entidade, «complex neurodevelopmental disorder» (MONDO:0100038), autossómica dominante, que reúne a síndrome de Pierpont, a síndrome de West e os restantes fenótipos, classificada como Definitive em 7 de julho de 2020 com a pontuação genética máxima de 12 pontos [15]. O GenCC mantém classificações separadas por fenótipo: Definitive (G2P, fevereiro de 2025) para Pierpont e para MRD41, Strong (Labcorp/Invitae e PanelApp Australia) e Moderate (Ambry) [16]. Na literatura clínica usa-se uma classificação genotípica em quatro grupos, que não corresponde a critérios de consenso publicados: Pierpont clássico (p.(Tyr446Cys)), quadro semelhante a Pierpont (outras missense da face interna do anel WD40), MRD41 (deleções, truncagens e diversas missense) e microduplicação [3, 6, 10, 12].

1.4 Tipos da classe

1.5 Definição de cada entidade do âmbito

A síndrome de Pierpont define-se, na coorte da descoberta, pela combinação das características faciais, das almofadas de gordura palmares e plantares e do atraso global do desenvolvimento, com a variante heterozigótica p.(Tyr446Cys) de TBL1XR1 [5]. O quadro semelhante a Pierpont designa doentes com fenótipo sobreponível e outras variantes missense na face interna do anel WD40, que o OMIM e a Orphanet incluem na síndrome de Pierpont [1, 3]. A MRD41 é a perturbação do neurodesenvolvimento não sindrómica a ligeiramente sindrómica causada por perda de função de TBL1XR1 ou por variantes missense fora daquele grupo, com DI de gravidade variável e, num subgrupo, traços autistas [4, 18, 24]. A microduplicação TBL1XR1 é um ganho de cópia do gene associado a DI, PEA e hipoacusia em famílias isoladas, classificado como variante de significado incerto (VUS) na curadoria de Quan et al. 2020 [6, 10]. As fusões somáticas TBL1XR1::RARA e TBL1XR1::RARB da leucemia promielocítica aguda (LPA) não pertencem a esta classe e são tratadas no diagnóstico diferencial como questão de interpretação [48, 49].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene e a proteína

O gene TBL1XR1 (transducin beta-like 1 X-linked receptor 1; sinónimos TBLR1, IRA1, C21) situa-se em 3q26.32, na cadeia negativa, nas coordenadas GRCh38 3:177 019 344–177 201 800 segundo o NCBI [7, 8]. O transcrito MANE Select é NM_024665.7, que codifica a proteína NP_078941.2 de 514 aminoácidos (55 595 Da); a literatura anterior usou NM_024665.4, NM_024665.5 e NM_024665.6, e para as variantes discutidas neste artigo a numeração c. coincide entre as versões .4 e .7 [5, 8]. O número de exões varia com a anotação: Heinen et al. 2016 descrevem 18 exões, o transcrito canónico do Ensembl ENST00000457928.7 tem 16 exões e Löw et al. 2026 referem 14 exões codificantes, pelo que a localização exónica de uma variante deve ser lida com o transcrito indicado no relatório [5, 8, 25]. Zhang e colaboradores clonaram o gene em 2000 a partir de progenitores hematopoiéticos CD34+/CD38−; os transcritos de 4,3 e 7,8 kb têm expressão ubíqua [7]. O mRNA foi detetado na hipófise e no núcleo paraventricular do hipotálamo (três cérebros post mortem), no fígado, no músculo e nos tecidos adiposos branco e castanho; dois doentes com Pierpont (13 e 20 anos) tinham expressão em sangue total inferior à de quatro controlos de 25–30 anos, sem análise estatística possível pelo tamanho da amostra [5].

A proteína tem um domínio LisH aminoterminal (aminoácidos 4–36), que medeia a tetramerização e as interações com NCoR/SMRT (nuclear receptor corepressor/silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptors) e GPS2, um domínio F-box-like (aminoácidos 41–86) e oito repetições WD40 carboxiterminais (aminoácidos 167–513) que formam um anel [5, 10]. TBL1XR1 é componente do complexo correpressor NCoR/SMRT, com a histona desacetilase 3 (HDAC3) e GPS2 [5, 18]. Ligado a recetores nucleares hormonais sem ligando, o complexo silencia a transcrição recrutando enzimas modificadoras da cromatina; na presença de ligando, os correpressores dissociam-se, e nos genes regulados negativamente os correpressores são necessários para ativar a transcrição [5]. Yoon et al. 2003 mostraram que TBL1 e TBLR1 se ligam ao NCoR por duas vias independentes (região aminoterminal com RD1; WD40 com RD4), ligam as histonas H2B e H4, e que a repressão se correlaciona com essa ligação; Perissi et al. 2004 mostraram que a ativação por recetores nucleares com ligando exige TBL1 e TBLR1 como adaptadores para o complexo de ubiquitina/proteassoma 19S, que medeia a troca de NCoR/SMRT por coativadores, mecanismo partilhado por JUN e NF-κB [7]. TBL1XR1 participa também na via NF-κB (a IKKα fosforila o SMRT na cromatina e recruta TBL1XR1) e na transcrição Wnt, ao recrutar a β-catenina para os promotores dos genes-alvo [5]. TBL1 (TBL1X, Xp22) e TBLR1 são parcialmente redundantes na repressão e têm papéis específicos: TBL1 na degradação do CTBP, TBLR1 na troca de NCoR/SMRT [7]. TBL1X partilha 86% de semelhança de sequência com TBL1XR1 [50].

2.2 Mecanismos: dominante-negativo, perda de função e ganho de dose

A divisão clínica da classe resulta do tipo de variante e não apenas da dose génica [18]. As deleções do gene, as variantes de frameshift e as truncagens causam perda de função por haploinsuficiência, com DI e, frequentemente, PEA, sem semelhança com Pierpont; o ClinGen atribui-lhes pontuação de haploinsuficiência 3 [5, 15]. A constrição do gene à perda de função é elevada, mas os valores dependem da versão do gnomAD: pLI 1 e LOEUF 0,17 no gnomAD v4.0 (ENST00000457928) segundo o ClinGen, LOEUF 0,11 sem variantes de perda de função numa versão anterior segundo Nagy et al. 2024, e pLI 1 com razão observado/esperado de 0,075 e um pequeno número de variantes de perda de função segundo Löw et al. 2026; o %HI do DECIPHER é 6,88 [9, 15, 25].

O resíduo Tyr446 situa-se na face interna do anel WD40, exposto ao solvente; a troca por cisteína não deverá perturbar a estrutura, porque o resíduo equivalente da Sif2 de Saccharomyces cerevisiae é uma fenilalanina de conformação semelhante [5]. A proteína p.(Tyr446Cys) expressou-se, purificou-se e montou-se corretamente no complexo TBL1XR1:GPS2:SMRT:HDAC3 em células HEK293F, o que aponta para uma interação proteína–proteína alterada com um parceiro não identificado, e não para falha de dobragem [5]. Como a proteína mutante pode formar heterotetrâmeros com a normal e estar presente na maioria dos complexos HDAC3, os autores propuseram um mecanismo dominante-negativo, que não foi demonstrado experimentalmente [5]. Lemattre et al. 2018 consideraram o efeito dominante-negativo «fortemente suspeito» porque as deleções e as variantes de perda de função não dão o mesmo fenótipo, e Quan et al. 2020 admitiram que as missense em Tyr446 tenham propriedades novas (neomórficas) [3, 10]. Três das quatro microduplicações curadas por Quan et al. incluíam o gene inteiro, o que sugere ganho de função por aumento de expressão, com fenótipo semelhante ao da perda de função [10]. Algumas missense de TBL1XR1 impedem a ligação à MeCP2, observação que motivou a hipótese de uma relação com a síndrome de Rett, não sustentada clinicamente [9, 45]. A missense c.30C>G p.(Phe10Leu), identificada de novo num de 18 trios com esquizofrenia esporádica no Japão, alterou a interação com o N-CoR e a β-catenina e aumentou a ativação da via Wnt in vitro; a sua implicação clínica em perturbações psiquiátricas está por esclarecer [51]. O docking molecular de uma variante intrónica não canónica sugeriu menor interação com o NCOR1, dado obtido apenas in silico [46].

2.3 Modelos animais

No ratinho com a variante Tbl1xr1 Y446C introduzida por CRISPR-Cas9 no exão 14 (fundo C57BL/6J), só os homozigóticos têm fenótipo; o heterozigótico murino não tem alterações detetáveis, ao contrário do heterozigótico humano [50]. Os homozigóticos têm peso inferior nos machos entre as semanas 4 e 10 (6–7 animais por grupo), maior percentagem de massa magra e menor de massa gorda (12–14 por grupo), densidade mineral óssea inferior em ambos os sexos e limiares de potenciais evocados auditivos do tronco cerebral moderadamente elevados aos 3–5 meses (11 por grupo) sem alterações histológicas da cóclea; a atividade locomotora, a T4, a T3, a TSH e a expressão hipotalâmica de Trh não diferiram dos controlos, e não se formaram almofadas de gordura [50]. No tecido adiposo branco aumentou a expressão de Ppara, Ucp1 e Fasn, o que os autores interpretam como tendência para «acastanhamento» (browning), e estes propuseram que a formação das almofadas de gordura exija fatores locais adicionais e que se meçam os parâmetros ósseos em doentes, dos quais não havia dados publicados [50]. No mesmo modelo, Hu et al. 2023 descreveram alterações menores do metabolismo e da ação tecidular das hormonas tiroideias (TRα1 hipofisário menor; Tshβ e Nmb hipofisários aumentados; Mct8 aumentado no tecido adiposo branco e no rim; Dio2 e Tshr menores no tecido adiposo castanho) e, em células HepG2, menor indução da DIO1 pela T3 após knockdown de TBL1XR1; a criação de um modelo com a mutação idêntica em Tbl1x falhou [52]. Hu et al. 2023 referem «seis doentes do sexo masculino» na coorte de Heinen 2016, que tinha quatro rapazes e duas raparigas; o erro é da fonte secundária [5, 52].

2.4 Espetro de variantes e nomenclatura

As conversões seguintes foram confirmadas no VariantValidator (GRCh38, transcrito MANE Select) e no ClinVar; as variantes da última parte da tabela são apresentadas com o transcrito indicado na fonte, sem normalização própria [8, 53–55].

Na curadoria de Quan et al. 2020 (literatura, ClinVar e HGMD, classificação do American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG), as 38 variantes de 50 doentes distribuíram-se por 8 frameshift (7 de novo), 1 nonsense, 22 missense (20 de novo) e 7 variantes do número de cópias (CNV; 3 de novo e 4 herdadas) [10]. Dezassete das 22 missense situavam-se no domínio WD40, com cinco agrupamentos, três loci recorrentes (Asp370, Tyr446 e Gly460) e um ponto quente de 12 variantes na sétima repetição WD40; todas tinham pontuação CADD superior a 20 e todas estavam ausentes do gnomAD, exceto uma VUS; das 31 variantes pontuais ou pequenas inserções/deleções, 22 foram classificadas como patogénicas, 7 como provavelmente patogénicas e 2 como VUS [10]. No inquérito de Nagy et al. 2024, as 20 missense e as 3 deleções in-frame relatadas situavam-se nas regiões WD40, e 48 variantes missense de TBL1XR1 estavam publicadas em 2025 segundo Wei et al. [9, 58].

2.5 Correlações genótipo–fenótipo, penetrância e expressividade

No locus Tyr446 da curadoria de 2020 havia 12 doentes (9 p.(Tyr446Cys), 2 p.(Tyr446Asp) e 1 p.(Tyr446His), em NM_024665.7), dos quais 10 com diagnóstico de Pierpont (8 p.(Tyr446Cys), 1 p.(Tyr446Asp), 1 p.(Tyr446His)) e 2 com diagnóstico primário de DI (1 p.(Tyr446Cys), 1 p.(Tyr446Asp)) [10]. Na comparação entre as variantes em Tyr446 e as restantes missense, a alteração auditiva (7/11), a deformidade esquelética (5/11) e a hipertonia (2/11) só ocorreram em Tyr446, e a PEA (5/9) e a cardiopatia congénita (2/9) só nas restantes; a DI foi registada em 9/11 contra 2/9, a deformidade ocular em 5/11 contra 1/9 e a hipotonia em 8/11 contra 4/9 [10]. A mesma classe de variante pode dar fenótipos diferentes: o frameshift p.(Gly267AlafsTer6) associou-se a PHDA e a perturbações gastrointestinais e do sono, ausentes no doente com p.(Thr130SerfsTer14) [10]. No inquérito de 2024, 18 de 41 doentes tinham diagnóstico autorreferido de Pierpont associado a variantes diversas (missense, truncagens e duplicação do gene), e só 3 tinham a variante clássica; as deleções in-frame, as variantes intrónicas e as deleções do gene só ocorreram em doentes sem diagnóstico de Pierpont [9]. Sem observação presencial nem fotografias, alguns destes diagnósticos podem ter sido atribuídos apenas pelo achado genético [9].

Nas variantes de novo da síndrome de Pierpont, a penetrância não é mensurável por segregação, porque não há transmissão documentada [5]. Na MRD41 por deleção, a mãe e a filha com a mesma deleção de 708 kb tinham ambas DI ligeira a moderada [14]. Na microduplicação, a PEA teve penetrância incompleta numa família com três portadores em duas gerações [6]. Os fatores modificadores não foram identificados; no inquérito de 2024, 15 de 41 doentes (36,6%) referiram outra alteração genética além de TBL1XR1, incluindo um cariótipo 47,XYY, o que constitui um fator de confusão na leitura dos fenótipos [9].

2.6 Alterações somáticas e doenças não germinativas

TBL1XR1 tem variantes somáticas recorrentes em neoplasias linfáticas (linfoma primário do sistema nervoso central, leucemia linfoblástica aguda, síndrome de Sézary), foi proposto como supressor tumoral no sistema linfático e como oncogene no cancro da mama, com papel dependente do tecido [5, 59]. No linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), o perfil de variantes é semelhante ao do fenótipo neurológico, e a variante somática p.(Asp370Tyr) (designação publicada D370Y; alteração nucleotídica não indicada na fonte) altera as interações com o complexo SMRT/HDAC3; o cancro e a perturbação do neurodesenvolvimento por TBL1XR1 não foram descritos em coocorrência [9]. As fusões somáticas TBL1XR1::RARA e TBL1XR1::RARB definem formas variantes de LPA, e TBL1XR1 consta da Orphanet como parceiro de gene de fusão na LPA (ORPHA:520) [48, 49, 60]. Estes eventos são adquiridos e não conferem significado oncológico a uma variante germinativa do mesmo gene, e não está estabelecido que as variantes germinativas aumentem o risco de neoplasia [18, 19].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Descrição sindrómica comum da classe

As perturbações relacionadas com TBL1XR1 partilham um núcleo de perturbação do neurodesenvolvimento com início no primeiro ano de vida: atraso da linguagem e motor, DI, hipotonia e dificuldades alimentares, a que se juntam, com frequências diferentes por grupo, microcefalia, dismorfismo facial, alteração auditiva, PEA, PHDA e crises epilépticas [9, 10, 18]. Na curadoria de 31 doentes com dados clínicos (razão masculino:feminino de 1:1), as frequências foram: atraso da fala 29/31, atraso motor 23/31, DI 19/31, dismorfismo facial 17/31, hipotonia 15/31, microcefalia 14/31, alteração auditiva 12/31 e PEA 10/31 (10 dos 15 com informação sobre PEA tinham PEA ou traços autistas); os traços faciais sobreponíveis foram hipoplasia do andar médio, epicanto bilateral, nariz bulboso, ponte nasal deprimida e bossa frontal [10]. Na agregação de 51 casos de Ren et al. 2023 (4 novos e 47 publicados), com denominadores iguais aos casos com informação, registaram-se alteração da fala em 38/39, DI em 28/28, atraso global em 42/42, hipotonia em 24/27, epilepsia em 10/22, PEA em 13/25 e regressão em 4/13 [20]. Estas séries são compilações de relatos publicados, com averiguação a partir de casos graves e denominadores variáveis, e não descrevem a frequência dos achados na população de portadores.

O fenótipo depende do grupo genotípico. A síndrome de Pierpont acrescenta ao núcleo comum a fácies característica, a distribuição anómala da gordura nas extremidades distais, a hipoacusia, a baixa estatura e a escoliose, e na coorte da descoberta nenhum dos seis doentes tinha PEA [5, 23]. A MRD41 é não sindrómica a ligeiramente sindrómica, com PEA ou traços autistas num subgrupo [18, 24]. A presença de autismo não exclui, contudo, uma variante da região de Pierpont: Arroyo Carrera et al. 2021 (Espanha) descreveram uma missense de novo com traços sobreponíveis aos de Pierpont e autismo, e no inquérito de 2024 a PEA autorreferida atingiu 39,0% num grupo em que 43,9% referiram diagnóstico de Pierpont [9, 61].

3.2 Síndrome de Pierpont clássica (p.(Tyr446Cys))

Fácies e extremidades. A fácies inclui face larga, fronte alta e implantação anterior alta do cabelo, fendas palpebrais estreitas que tomam a forma de «quarto crescente» ao sorrir pela plenitude das bochechas, olhos encovados, nariz largo de ponta larga e asas hipoplásicas, pré-maxila proeminente com filtro longo e liso, vermelhão superior fino e lábio inferior cheio, orelhas grandes e carnudas, braquicefalia e dentes pequenos e espaçados [23]. A semelhança entre doentes torna-se mais aparente ao sorrir (figura 5 do estudo colaborativo) [23]. As mãos e os pés são curtos e largos, com «acolchoamento» dos tecidos das palmas, sulcos palmares e plantares profundos, almofadas fetais persistentes e almofadas de gordura anteromediais aos calcanhares (figuras 3 e 4 do mesmo estudo) [23]. As almofadas de gordura tornam-se menos proeminentes com o tempo: tinham desaparecido aos 12 anos no primeiro doente descrito e também em alguns dos doentes com seguimento mais longo [2, 23]. Na Orphanet, o dismorfismo craniofacial inclui ainda hipoplasia ligeira do andar médio, narinas antevertidas, occipital plano, microcefalia e braquicefalia [2].

Fontes: estudo colaborativo de 10 doentes, três publicados antes e sete novos, sem confirmação molecular [23]; coorte molecular de 6 doentes (4 do sexo masculino, 5,7–28 anos) [5].

Crescimento e alimentação. No estudo colaborativo, a estatura variou entre <P0,4 e P9, o peso entre <P0,4 e P50 e o perímetro cefálico entre <P0,4 e P10, com microcefalia na maioria (proporcional em 4, desproporcional em 3 e perímetro normal em 2); quatro doentes foram alimentados por sonda nasogástrica, três tiveram gastrostomia e três tiveram vómitos graves [23]. Os autores consideraram as dificuldades alimentares graves e persistentes, desproporcionadas em relação aos restantes problemas, um marcador da condição; os três doentes originais tinham obstipação [23]. Na coorte molecular, a estatura final ou atual estava abaixo do P3 nos seis doentes (147, 147, 128, 100, 109 e 144 cm) e o comprimento ao nascer abaixo do P3 em dois de cinco [5].

Neurodesenvolvimento e sistema nervoso. Nenhum doente do estudo colaborativo tinha função intelectual normal: 9 tinham DI moderada e 1 grave, 4 não falavam e 6 usavam palavras isoladas, e a marcha foi adquirida entre os 18 meses e os 2 anos nos doentes novos (aos 4 anos no primeiro doente) [23]. Os autores não identificaram traços comportamentais característicos [23]. As crises, em particular as ausências (3 de 10 doentes), foram consideradas parte da síndrome; o primeiro doente teve crises mioclónicas e tónico-clónicas generalizadas desde os 5 anos [23]. A ressonância magnética (RM) do doente de Oudesluijs mostrou lobos frontais relativamente pequenos, alargamento dos ventrículos laterais, do terceiro ventrículo e do espaço subaracnoideu, cerebelo relativamente grande e atraso da mielinização; a espectroscopia por RM mostrou colina aumentada na substância branca frontal [23, 33]. Estão descritas malformação de Chiari (Slavotinek 2017, com relato de Chiari também num tio materno), papiloma atípico do plexo coroideu com hidrocefalia e hipoplasia cortical com lobos frontais pequenos [34, 37, 39].

Audição e olhos. A hipoacusia é neurossensorial ou de condução; foi documentada por audiometria nos cinco doentes avaliados da coorte molecular, e um doente do estudo colaborativo tinha hipoacusia de condução [5, 18, 23]. Os achados oculares incluem microcórnea (3/6), estrabismo (6/10), astigmatismo, hipermetropia, coloboma retiniano unilateral, microftalmia e nistagmo pendular, catarata congénita e catarata subcapsular [5, 21, 23, 36, 39].

Sistema musculoesquelético. A escoliose é frequente (5/6 na coorte molecular) e pode ser progressiva, com instrumentação aos 10 anos numa doente; estão descritos luxação bilateral das ancas, subluxação da anca com cirurgias repetidas, pé boto bilateral, pectus excavatum, laxidez articular, displasia epifisária múltipla e artrogripose múltipla congénita [5, 21, 23, 36, 39].

Aparelho geniturinário, coração e outros. Os doentes originais tinham hérnias inguinais, hidrocelos, pénis pequeno e escroto hipoplásico; estão descritas criptorquidia (Kahlert 2017; Slavotinek 2017, bilateral; Pereira-Nunes 2023, bilateral), hidronefrose, pielectasia ligeira, rim duplex e displasia renal bilateral com progressão para insuficiência renal [19, 21, 23, 36, 37]. Entre oito crianças com a variante revistas por Wong et al. 2026, só uma tinha hidronefrose ligeira, com função renal preservada em todas, pelo que a relação causal entre a displasia renal e a síndrome não está estabelecida [19]. Estão ainda descritos derrame pericárdico inexplicado tratado com corticoides, fenda palatina submucosa, seio dérmico, amigdalites e infeções respiratórias recorrentes, sialorreia, padrão respiratório de engolir ar com quase-colapsos ao vomitar, e apneia do sono obstrutiva e central [19, 23, 36, 37].

Sinopse do OMIM. A sinopse clínica do OMIM (atualizada em 17 de novembro de 2017) regista ainda estatura abaixo do P10, peso abaixo do P50, hipotonia truncal com hipertonia em alguns doentes, aréolas hipoplásicas, pénis pequeno em alguns, seio dérmico num doente e a atenuação das almofadas de gordura com o tempo [62].

Frequências da Orphanet. A Orphanet descreve hipotonia axial após o nascimento, dificuldades alimentares prolongadas, atraso global moderado a grave e crises (sobretudo ausências), e atribui frequências aos termos da Human Phenotype Ontology (HPO) [2].

A Orphanet inclui a implantação anterior alta do cabelo e o vermelhão superior fino na definição da síndrome, mas classifica-os como ocasionais na tabela HPO, ao passo que a coorte molecular os registou em 6/6; as crises constam da definição sem termo HPO correspondente na lista [2, 5].

3.3 Quadro semelhante a Pierpont

Os dois doentes de Lemattre et al. 2018, com p.(Tyr446His) (rapariga de 24 anos) e p.(Cys325Tyr) (rapaz de 14 anos), tinham fácies típica, restrição de crescimento e DI grave; um tinha malformação de Chiari e o outro perturbação da girificação com atraso da mielinização, e os sulcos palmares e plantares eram menos proeminentes do que na forma clássica [1, 3, 7]. O doente de Tamma et al. 2023, com p.(Ser326Asn), tinha baixa estatura, atraso do desenvolvimento, dismorfismo craniofacial e almofadas de gordura plantares [12]. A variante intrónica c.865-7A>G foi descrita por Xie et al. 2025 como causa de Pierpont numa criança com dismorfismo facial e PEA, e por Nagy et al. 2024 num doente sem esse diagnóstico, o que mostra que a atribuição a este grupo depende da avaliação clínica [9, 46].

3.4 MRD41

A sinopse clínica do OMIM regista atraso psicomotor, DI de gravidade variável, atraso da linguagem, dismorfismo facial inespecífico em alguns, traços autistas em alguns, crises num doente e fenótipo variável, com mutações de novo [24]. Nas deleções, a criança de Tabet et al. 2014 (deleção de 1,6 Mb) tinha DI inespecífica ligeira a moderada com RM e eletroencefalograma (EEG) normais e sem traços autistas; a rapariga de 8 anos e a mãe de Pons et al. 2015 (deleção de 708 kb restrita a TBL1XR1) tinham DI ligeira a moderada, atraso da linguagem, sinofris, hipotelorismo ligeiro, ponte nasal deprimida, nariz curto com narinas antevertidas, filtro longo, queixo pontiagudo, orelhas de implantação baixa, apinhamento dentário, clinodactilia e afastamento entre o 1.º e o 2.º dedos dos pés, sem traços autistas [4, 14, 42]. Vaqueiro et al. 2018 (Universidade de Brasília) descreveram um doente brasileiro com deleção de TBL1XR1 por CMA, DI, dismorfismo, malformações cardíacas múltiplas e malformação cerebral, a terceira família com deleção à data [63]. García-Payá et al. 2023 (Alicante) descreveram um rapaz de 18 meses com síndrome de Klinefelter e deleção de novo de 202 kb dos dois primeiros exões, com atraso motor, alteração da marcha, hipotonia ligeira, dismorfismo minor e atraso de crescimento, com sobreposição com Pierpont [64]. Na curadoria de 2020, as quatro doentes com microdeleção eram todas do sexo feminino e tinham atraso da fala na infância, DI e PHDA, com anomalias congénitas, microcefalia e alteração auditiva recorrentes, e tinham mais PHDA, anomalias congénitas e alteração auditiva do que os doentes com variantes pontuais [10].

Nas variantes pontuais, o doente índice de Quan et al. 2020 (rapaz chinês da coorte ACGC, Autism Clinical and Genetic Resources in China), com p.(Thr130SerfsTer14) de novo, nasceu com parâmetros normais, teve hipotonia e eczema no lactente, aos 18 meses não comunicava nem fazia contacto visual, andou aos 20 meses, disse palavras simples aos 60 meses e frases curtas aos 66, e recebeu o diagnóstico de PEA pelos critérios DSM-5 aos 87 meses, com comportamentos repetitivos e estereotipados, agressividade, marcha em pontas, peso no P94,5, RM e EEG normais, e sem regressão, problemas gastrointestinais, do sono ou PHDA [10]. As variantes do domínio F-box-like e da região aminoterminal associam-se a síndrome de West: a rapariga de Saitsu et al. 2014, com p.(Gly70Asp), teve desenvolvimento inicial normal até espasmos infantis aos 5 meses, EEG com hipsarritmia aos 7 meses, ausência de fixação visual, movimentos estereotipados das mãos aos 8 meses e quociente de desenvolvimento de 13 aos 5 anos, com marcha apoiada [4, 13]. A rapariga de Shen et al. 2022, com p.(Glu63Lys), não tinha sorriso social aos 3 meses, teve espasmos 3–4 vezes por dia aos 4 meses com perda do controlo cefálico, hipotonia, quatro manchas café com leite pequenas, hipsarritmia atípica e ligeiro atraso da mielinização, e foi o terceiro doente publicado com síndrome de West associada a TBL1XR1 [22]. A rapariga de Wu et al. 2023, com p.(Gly29Asp), teve «tremores» episódicos dos membros durante mais de um mês aos 5 meses, atraso motor e hipsarritmia atípica [56]. Ren et al. 2023 descreveram sobressalto fácil, hipovitaminose D, baixa estatura, hiponatremia e PEA em quatro novos doentes [20]. Wei et al. 2025 descreveram atraso global, DI, atraso da linguagem e crises com p.(Val314Phe), e dismorfismo ligeiro, atraso marcado, dificuldades alimentares e hipertonia com p.(Asp463Tyr) [58].

O doente de Armour et al. 2009, então descrito como «síndrome de Fitzsimmons» (rapaz de 15 anos com atraso global, paraparesia espástica precoce, braquidactilia, disfunção vesical e síndrome de Tourette também presente no irmão), tinha p.(Tyr245Cys) de novo; a reanálise por exoma concluiu que a paraparesia, a braquidactilia e o dismorfismo podiam resultar de outros eventos genéticos [43, 44].

3.5 Microduplicação TBL1XR1

Riehmer et al. 2017 (Colónia) descreveram quatro doentes de duas famílias com microduplicação limitada a TBL1XR1 por array-CGH e qPCR, de novo num doente e herdada em duas gerações nos outros três, com DI ou dificuldade de aprendizagem, PEA de penetrância incompleta, hipoacusia e atraso pubertário [6]. Na curadoria de 2020, os cinco doentes com microduplicação tinham atraso da fala na infância (4/5), DI (3/5) e autismo (3/5), sem malformações referidas; não houve diferenças fenotípicas marcadas entre deleções e duplicações nem entre CNV e variantes pontuais [10]. No inquérito de 2024, dois indivíduos com duplicação 3q26.32 referiram diagnóstico de Pierpont [9].

3.6 Coorte transversal de 2024: manifestações por sistema e trajetória

O inquérito de Nagy et al. 2024 (Massachusetts General Hospital, EUA) foi distribuído em dois grupos fechados de famílias numa rede social, entre janeiro de 2021 e janeiro de 2023, só em inglês: de 132 inquéritos iniciados, 41 completos foram incluídos, 9 (21,9%) sem informação genética e incluídos por diagnóstico autorreferido; a idade mediana era 8 anos (1–25), 53,7% eram do sexo masculino, e o diagnóstico genético foi feito com idade mediana de 5 anos (3 meses–16,5 anos) [9]. Registaram-se complicações na gravidez em 16/41 (39,0%), com problemas fetais em 8 (19,5%: crescimento deficiente, pé boto bilateral, anomalias renais, diminuição dos movimentos fetais, bradicardia, translucência da nuca anómala), parto pré-termo em 9 (22,0%) e complicações perinatais em 24 (58,5%), incluindo internamento em unidade de cuidados intensivos neonatais (UCIN) em 15 (36,6%) [9]. Os sintomas que motivaram o teste genético foram a não aquisição de marcos (87,8%), hipotonia (78,0%), dificuldades alimentares (68,3%), motricidade fina deficiente (63,4%), atraso de crescimento (56,1%) e perturbação do sono (48,8%); 30/41 (73,2%) tiveram um diagnóstico neurológico antes do genético, sobretudo PEA (31,7%), malformação de Chiari (19,5%) e epilepsia (14,6%) [9].

A regressão em qualquer domínio ocorreu em 14/41 (34%): linguagem em 10, motora em 5 e social em 3, com início desde o primeiro ano até ao fim da segunda década; a regressão não se explicou pelas complicações perinatais (50% nos que regrediram contra 58,5% na coorte) [9]. As crises epilépticas ocorreram em 14/41 (34,1%), com idade mediana de início de 2,5 anos (0,4–23,2) e a maioria antes dos 10 anos; os tipos foram ausências, tónico-clónicas, focais, tónicas e espasmos epilépticos; a maioria referiu controlo parcial a completo com medicação, mas todos menos um dos doentes com dados tiveram crises nos dois anos anteriores, e metade dos doentes com crises teve regressão da linguagem, sem relação entre o tipo de crise e a regressão [9]. Foram referidas malformação de Chiari em 9 (22,0%), problemas da coluna incluindo escoliose em 8 (19,5%), ataxia em 4 (9,8%), discinesia em 1, PEA em 16 (39,0%), PHDA em 12 (29,3%), impulsividade e comportamentos repetitivos em 20 (48,8%) cada, trepar ou pôr-se de pé sobre objetos em 18 (43,9%), hipersensibilidade sensorial em 15 (36,6%) e autoagressão em 15 (36,6%) [9]. As dificuldades alimentares atingiram 36 (87,8%), com início mediano a 1 mês; 16 (39,0%) precisaram de espessamento dos alimentos, 17 de sonda nasogástrica e 10 mantinham alimentação por sonda parcial ou total; houve doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) em 18 (43,9%), obstipação em 4 (9,8%), dismotilidade ou gastroparesia em 3 (7,3%), problemas de crescimento em 26 (63,4%) e perda de peso em 10 (24,4%) [9]. Os autores descrevem anomalias renais e cardíacas e malformação anal como envolvimento sistémico [9].

Os limites desta coorte são o desenho transversal, a informação fornecida pelos cuidadores sem observação presencial, a amostra pequena, o viés de seleção dos grupos de famílias, as idades jovens (que subestimam eventos tardios) e as poucas idades de aquisição relatadas [9].

3.7 Idade adulta, história natural e doença tratada

Os dados em adultos limitam-se a casos isolados: na coorte molecular de 2016, os doentes de 19, 20 e 28 anos tinham estatura abaixo do P3 e DI, e a doente de 19 anos nunca desenvolveu fala nem controlo de esfíncteres, com QI estimado inferior a 35 aos 18 anos, cabeça relativamente grande, peso baixo, pouco tecido subcutâneo, pectus excavatum e escoliose torácica [5]. Löw et al. 2026 descreveram um homem caucasiano de 61 anos, seguido numa consulta alemã de doenças do movimento, com p.(Ser400ThrfsTer4), diagnosticado durante 40 anos como paralisia cerebral: atraso dos marcos desde o lactente, educação especial e oficina protegida, distonia cervical aos 18 anos que se generalizou em vários anos (disfonia espasmódica, distonia oromandibular, axial e apendicular), ataxia ligeira, marcha de base alargada, perseguição ocular sacádica, perímetro cefálico normal, ausência de almofadas de gordura e de dismorfismo de Pierpont, MMSE (Mini-Mental State Examination) de 16/30 e polineuropatia sensitivo-motora axonal ligeira [25]. Coreia, estereotipias e ataxia estavam descritas ocasionalmente em crianças, mas não a distonia generalizada do adulto, e os autores concluem que estas síndromes podem não ser condições infantis estáticas [25].

As séries descritas misturam história natural e efeitos dos cuidados prestados: a gastrostomia, a instrumentação da coluna, a correção do pé boto, a orquidopexia e o tratamento antiepiléptico modificaram a evolução de vários doentes, e nenhuma fonte consultada compara grupos tratados e não tratados [5, 9, 21]. As fontes consultadas não descrevem dados de esperança de vida nem de mortalidade.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar, por idade

Período pré-natal. Os achados descritos são inespecíficos: restrição de crescimento intrauterino, microcefalia, pé boto bilateral, oligoâmnios, anomalias renais, diminuição dos movimentos fetais e translucência da nuca anómala [9, 19, 21]. No caso português, a ecografia do segundo trimestre mostrou restrição de crescimento, microcefalia abaixo do P3 e pé equinovaro bilateral, e o cariótipo e o array-CGH pré-natal foram normais [21].

Recém-nascido e lactente. A combinação de hipotonia axial, sucção fraca e dificuldades alimentares prolongadas com sulcos palmares e plantares profundos, almofadas de gordura junto aos calcanhares e almofadas fetais dos dedos deve levar a considerar a síndrome de Pierpont; a face e as pregas podem ser evidentes ao nascer [2, 5, 21]. A fácies torna-se mais pronunciada no primeiro ano, como no caso português aos 12 meses [21]. Em lactentes com atraso global, espasmos infantis e hipsarritmia sem causa estrutural, TBL1XR1 integra os genes a considerar [13, 22, 56].

Infância. Atraso da linguagem desproporcionado, DI, PEA, PHDA, crises de ausência, malformação de Chiari, escoliose e hipoacusia são as manifestações que mais vezes motivam a avaliação; no inquérito de 2024, 73,2% dos doentes tiveram um diagnóstico neurológico antes do diagnóstico genético [9, 10]. A fácies em «quarto crescente» ao sorrir é um sinal de reconhecimento da síndrome de Pierpont [23].

Idade adulta. Um adulto com perturbação do neurodesenvolvimento e distonia generalizada de início na adolescência, rotulado como paralisia cerebral, pode ter uma variante de perda de função de TBL1XR1 [25].

4.2 Sinais de alerta e de urgência

Os sinais que exigem avaliação urgente são os espasmos infantis em criança com menos de 2 anos, que pela NICE NG217 devem levar, nas 24 horas seguintes, a pedir orientação e a referenciar a neuropediatria terciária, com EEG de sono e tratamento rápido [29]. Também são sinais de alerta a regressão da linguagem, motora ou social, descrita em cerca de um terço dos doentes do inquérito de 2024 e que motiva a pesquisa de crises; a perda de controlo cefálico com espasmos; sinais compatíveis com malformação de Chiari ou hidrocefalia (incluindo o papiloma do plexo coroideu); a má progressão ponderal com disfagia; a apneia do sono; e a deterioração da função renal [9, 19, 22, 34]. Os quase-colapsos ao vomitar e os vómitos intratáveis descritos em doentes do estudo colaborativo exigem avaliação gastrointestinal [23].

4.3 Sinais que, isoladamente, não justificam a suspeita

As almofadas fetais persistentes dos dedos são inespecíficas (ocorrem na síndrome de Kabuki e em indivíduos sem doença), e as almofadas de gordura anteromediais aos calcanhares estão descritas na neurofibromatose tipo 1, na microdeleção 8q24 com fenótipo de Langer–Giedion e em indivíduos sem doença; por si só, não justificam a suspeita de Pierpont [23]. O estudo colaborativo excluiu quatro raparigas com mãos e pés sugestivos mas sem a fácies característica, com quadros divergentes [23].

4.4 Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para estas perturbações, porque não há marcador bioquímico mensurável e o diagnóstico é molecular [18].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios clínicos

Não há critérios diagnósticos de consenso publicados para a síndrome de Pierpont nem para a MRD41, e a fronteira entre Pierpont e as restantes formas não está validada por critérios clínicos formais [3, 9, 12]. Na coorte da descoberta, o diagnóstico clínico exigiu a combinação das características faciais, das almofadas de gordura palmares e plantares e do atraso global do desenvolvimento, e o estudo colaborativo exigiu a fácies além dos achados das mãos e dos pés [5, 23]. O diagnóstico assenta na identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica de TBL1XR1, ou de uma CNV que inclua o gene, num doente com fenótipo compatível [10, 15].

5.2 Testes genéticos e ordem de pedido

A AAP de 2014 recomendava o CMA e o teste do X frágil como primeira linha na DI de etiologia desconhecida, a consideração de erros inatos do metabolismo e a RM em doentes selecionados, e tratava o exoma como tecnologia emergente; a diretriz do ACMG de 2021 passou a recomendar o exoma ou o genoma como teste de primeira ou segunda linha, com maior rendimento diagnóstico do que os testes padrão e possível custo-efetividade quando pedido precocemente [26, 65]. A divergência é temporal e resulta da evidência acumulada entre as duas publicações. Na prática, a suspeita clínica de Pierpont dirige o pedido para o exoma, o genoma ou um painel, porque o cariótipo, o array-CGH e o SNP array foram normais em todos os doentes com Pierpont estudados, com exceção de uma deleção materna de 3,17 Mb em 10q21.3 nos gémeos monozigóticos sem relação causal estabelecida [1, 23]. Num doente com DI ou PEA não sindrómica, o CMA deteta a MRD41 por deleção, mas um resultado normal não exclui uma variante pontual de TBL1XR1 [10, 27].

5.3 Algoritmo prático

5.4 Limites dos testes e interpretação

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico: o CMA não deteta variantes pontuais nem rearranjos equilibrados, e o mosaicismo de baixo nível escapa geralmente ao array [27]; as variantes intrónicas não canónicas exigem demonstração funcional, como o minigene que mostrou a inserção de 6 pb produzida por c.865-7A>G [46]; e as CNV da curadoria de 2020 foram detetadas por CMA sem exoma, o que impede comparar o desempenho dos dois métodos nesses doentes [10]. A inclusão inconsistente de TBL1XR1 nos painéis dos diferentes laboratórios pode também enviesar a história natural aparente, e o exoma e o genoma exigem fenotipagem e reanálise ao longo do tempo [9]. A proporção de doentes com variantes detetáveis por cada método não corresponde à sensibilidade clínica de um teste, e as fontes consultadas não estimam a sensibilidade clínica de nenhum método para estas perturbações.

A interpretação exige atenção a três pontos de nomenclatura. A variante de Pierpont é NM_024665.7:c.1337A>G, e a forma c.1337A>C do artigo da descoberta é um erro corrigido em errata [11]. Relatórios com transcritos não MANE descrevem a mesma variante com outra referência (por exemplo, NM_001321194.1:c.1337A>G no caso português), pelo que a comparação deve fazer-se pela posição genómica [8, 21]. Os relatos com transcritos .4, .5 ou .6 devem ser revistos com o transcrito MANE antes de se comparar com outras bases [8]. As condições submetidas ao ClinVar também podem divergir das do OMIM, como a p.(Tyr446His) registada como MRD41 por um submissor [54]. Uma variante somática de TBL1XR1 identificada num tumor ou numa fusão leucémica não implica uma perturbação germinativa [18].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a sua versão (NM_024665.7), a nomenclatura HGVS c. e p., a coordenada genómica com a versão do genoma, a zigosidade (heterozigótica), a origem quando conhecida (de novo ou herdada) e a classe ACMG/AMP. As VUS, que incluíram 2 das 31 variantes pontuais na curadoria de 2020 e todas as microduplicações nessa curadoria, beneficiam do estudo dos pais e da comparação do fenótipo com o grupo genotípico esperado [10]. A reavaliação das variantes da posição Tyr446 e da face interna do anel WD40 deve considerar o fenótipo de Pierpont, e a das variantes truncantes o mecanismo de haploinsuficiência [3, 15].

5.5 Outras investigações

Não há biomarcador bioquímico [18]. As investigações metabólicas (carnitina, 7-desidrocolesterol, focagem isoelétrica da transferrina, mucopolissacarídeos urinários) foram normais nos doentes do estudo colaborativo em que se fizeram; nos gémeos monozigóticos, uma biópsia muscular mostrou oxidação subótima e o ácido etilmalónico e o fumarato/succinato urinários estavam elevados, com significado incerto [23]. A RM cerebral pode mostrar atrofia central, ventrículos aumentados, lobos frontais pequenos, atraso da mielinização, malformação de Chiari, alteração da girificação e papiloma do plexo coroideu [3, 5, 23]. A função tiroideia foi normal nos doentes em que foi referida, e não há hipotiroidismo descrito na síndrome de Pierpont [23, 52].

5.6 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

No caso português, a amniocentese às 20 semanas com cariótipo 46,XY e array-CGH pré-natal normal não identificou a causa, que só foi encontrada por exoma clínico após o nascimento [21]. As fontes consultadas não descrevem o diagnóstico pré-natal dirigido nem o teste genético pré-implantação em famílias com variantes de TBL1XR1; os princípios gerais estão na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1 Tabela comparativa

As frequências das síndromes com PEA reproduzem as classes da tabela comparativa de Nagy et al. 2024 (+ <25%; ++ 25–49%; +++ 50–74%; ++++ ≥75%), em que TBL1XR1 apresentou PEA, regressão, crises e autoagressão na classe 25–49% e sintomas gastrointestinais e do sono na classe 50–74% [9].

6.2 Diferencial dentro da classe

A separação entre síndrome de Pierpont e MRD41 faz-se pela fácies e pelos achados distais de gordura e pregas, presentes em Pierpont, e pelo autismo, frequente num subgrupo da MRD41 e ausente nos seis doentes da coorte da descoberta [5, 18]. Esta regra tem exceções: um doente com missense de novo, traços sobreponíveis aos de Pierpont e autismo foi descrito em Espanha, e no inquérito de 2024 a autoatribuição do diagnóstico de Pierpont abrangeu variantes truncantes e duplicações [9, 61]. Na comparação de Quan et al. 2020, a alteração auditiva, a deformidade esquelética e a hipertonia só ocorreram nas variantes em Tyr446, e a PEA e a cardiopatia congénita só nas restantes missense [10]. A distinção é, por isso, genotípica e clínica ao mesmo tempo: a posição da variante orienta a expectativa, e o exame dismorfológico confirma o grupo.

6.3 Parálogo TBL1X e a questão tiroideia

TBL1X é o parálogo ligado ao X de TBL1XR1, e uma variante na posição idêntica do domínio WD40 de TBL1X dá um fenótipo diferente, o hipotiroidismo congénito central isolado [50, 67]. Na série índice de Heinen et al. 2016 (seis famílias neerlandesas), três probandos foram identificados pelo rastreio neonatal neerlandês e três na adolescência (baixa estatura, macrocefalia, aumento de peso, fadiga, dificuldade de concentração, amenorreia secundária); dos 19 portadores, 9 tinham hipotiroidismo central, incluindo 3 mulheres, e 10 portadores não afetados tinham T4 livre na metade inferior do intervalo; 12 portadores tinham hipoacusia ligeira a profunda, com limiares piores nas altas frequências, e os outros eixos hipofisários e a RM hipotálamo-hipofisária eram normais [67, 69]. Um rapaz espanhol de 10 anos com variante nonsense de TBL1X p.(Arg339Ter) de novo (designação publicada R339X; transcrito não indicado na fonte) tinha obstipação refratária e encoprese, T4 livre baixa com TSH normal, tiroide ligeiramente hipoplásica, malformação de Chiari tipo 1, PHDA e hipoacusia de altas frequências [67]. Numa coorte neerlandesa de rastreio neonatal, 16% das crianças geneticamente testadas com hipotiroidismo central congénito isolado tinham uma variante de TBL1X, depois de IGSF1 (53%), e o tratamento é a reposição padrão de levotiroxina segundo o consenso ENDO-ERN/ESPE/ESE de 2021 [68]. Na síndrome de Pierpont não foi descrito hipotiroidismo, e o modelo murino Tbl1xr1 Y446C não tem alterações séricas das hormonas tiroideias, apenas alterações menores do metabolismo e da ação tecidular [50, 52].

6.4 Achados somáticos: leucemia promielocítica aguda e linfomas

As fusões somáticas de TBL1XR1 são um problema de interpretação de relatórios e não um diagnóstico diferencial clínico das perturbações do neurodesenvolvimento. Osumi et al. 2018 (Tóquio) estudaram por sequenciação do genoma, PCR e FISH cinco LPA sem translocação de RARA: quatro tinham translocações de RARB e três tinham a fusão in-frame TBL1XR1::RARB, cuja proteína homodimeriza, reduz de modo dominante-negativo a atividade transcricional da via do ácido retinoico, aumenta a capacidade de replaqueamento da medula murina e inibe a maturação mieloide, com resposta atenuada aos retinoides, de acordo com a resistência clínica destas LPA ao ácido all-trans-retinoico (ATRA) [48]. Osumi et al. 2019 descreveram uma rapariga de 3 anos com LPA morfológica e testes convencionais de RARA negativos, em quem a sequenciação do genoma revelou uma inserção críptica de RARA em TBL1XR1; não respondeu ao ATRA, atingiu remissão completa com quimioterapia, teve recidiva extramedular aos 2 anos e recebeu transplante de sangue do cordão em segunda remissão; os autores recomendam sequenciação de nova geração (NGS) nas LPA variantes, que constituem menos de 5% das LPA [49]. Halloran et al. 2025 (Chicago) descreveram uma doente de 54 anos com TBL1XR1::RARA, sem bastonetes de Auer, com displasia granulocítica, monocitose, blastos CD117 negativos, PML::RARA negativo e sonda break-apart de RARA positiva, sem resposta ao ATRA e com morte 24 dias após a apresentação [70]. Na revisão de Du et al. 2025 sobre as LPA TBL1XR1::RARB, com um caso pediátrico com KRAS p.G12D, predominou a idade pediátrica (mediana 2,7 anos), a resposta ao ATRA ou ao trióxido de arsénio ocorreu em 55% e a recidiva em 44%; Jiang et al. 2022 descreveram uma criança com início precoce, sem hemorragia nem coagulopatia, resistente ao ATRA e ao trióxido de arsénio [71, 72]. TBL1XR1 surge também em linfomas (DLBCL e linfoma do sistema nervoso central) e como parceiro raro de fusões de RET, contexto em que os ensaios com inibidores de RET o incluem [9, 28, 59].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios

Não existe tratamento específico, fármaco autorizado, diretriz de gestão nem ensaio clínico para as perturbações germinativas relacionadas com TBL1XR1, e o ClinGen não tem curadoria de actionability para o gene [15, 18, 28]. O tratamento é sintomático e multidisciplinar e apoia-se em diretrizes gerais (avaliação da DI, PEA, hipoacusia e espasmos infantis) e nas sugestões dos autores das séries e dos casos publicados, que são opinião e não recomendação formal [9, 29, 65, 73, 74]. A AAP de 2014 recomenda a cogestão entre a família, o médico assistente e a genética, e a AAP de 2020 recomenda intervenções comportamentais na PEA, com evidência crescente, e a decisão partilhada com as famílias [65, 73].

7.2 Neurodesenvolvimento, comportamento e reabilitação

Nagy et al. 2024 recomendam o rastreio cuidadoso de PEA e de PHDA em todos os doentes e a atenção às perturbações do sono, à malformação de Chiari e aos problemas da coluna, que consideram passíveis de intervenção [9]. A AAP de 2020 recomenda o rastreio padronizado de PEA aos 18 e aos 24 meses com vigilância contínua do desenvolvimento, a avaliação etiológica e a atenção às comorbilidades (sono, alimentação, sintomas gastrointestinais, obesidade, crises, PHDA, ansiedade e fuga) [73]. A fisioterapia, a terapia ocupacional e a terapia da fala foram usadas no adulto com distonia, e a fisioterapia, a consulta de desenvolvimento e os cuidados paliativos pediátricos integraram o seguimento do recém-nascido português [21, 25]. O comportamento autoagressivo (36,6% no inquérito de 2024) e a hipersensibilidade sensorial exigem abordagem comportamental [9, 73].

7.3 Alimentação, crescimento e aparelho digestivo

As dificuldades alimentares são frequentes e graves: no estudo colaborativo, quatro doentes precisaram de sonda nasogástrica e três de gastrostomia; na coorte molecular, uma doente teve gastrostomia no lactente; e no inquérito de 2024, 16 doentes precisaram de espessamento dos alimentos, 17 de sonda nasogástrica e 10 mantinham alimentação por sonda parcial ou total [5, 9, 23]. Os autores do inquérito recomendam vigilância próxima da alimentação e do crescimento, com referenciação para apoio nutricional e de alimentação especializado [9]. A DRGE (43,9%), a obstipação, a dismotilidade e os vómitos intratáveis sugestivos de dismotilidade gastrointestinal primária (que levaram a gastrostomia nos gémeos do estudo colaborativo) exigem avaliação gastrenterológica [9, 23]. A sialorreia persistente foi tratada num doente com sistemas transdérmicos de escopolamina (hioscina), em experiência de caso único [23].

7.4 Epilepsia e síndrome de West

As crises das perturbações relacionadas com TBL1XR1 tratam-se segundo o tipo de crise e a síndrome epiléptica, e as fontes consultadas não descrevem um antiepiléptico preferencial para o gene. Na síndrome de West, a diretriz em vigor consultada é a NICE NG217 (publicada em 27 de abril de 2022 e atualizada em 5 de agosto de 2026), secção 6.3 [29].

A atualização de 2012 da American Academy of Neurology e da Child Neurology Society (AAN/CNS), hoje marcada como retirada, concluía que a hormona adrenocorticotrófica (ACTH) em dose baixa seria provavelmente tão eficaz como a dose alta, que a ACTH seria mais eficaz do que a vigabatrina a curto prazo (excluindo a esclerose tuberosa), que a evidência era insuficiente para outros corticoides e para terapias combinadas e que um menor tempo até ao tratamento melhoraria o desenvolvimento a longo prazo [75]. A divergência com a NICE NG217, que prefere a combinação de prednisolona com vigabatrina, reflete a evidência posterior, e a NICE é a diretriz em vigor usada neste artigo [29, 75].

7.4.1 Posologia nos espasmos infantis e nas crises

Não há doses específicas para as perturbações relacionadas com TBL1XR1. As doses da tabela seguinte são as dos rótulos oficiais para os espasmos infantis ou para as crises de outras etiologias e as dos ensaios aleatorizados de espasmos infantis UKISS e ICISS, e aplicam-se aos doentes TBL1XR1 por extrapolação; os usos fora da indicação aprovada estão assinalados. A vigabatrina tem indicação nos espasmos infantis nos Estados Unidos (Sabril® e Vigadrone®, 1 mês a 2 anos), na União Europeia pela autorização centralizada do Kigabeq® (1 mês a menos de 7 anos) e por autorizações nacionais do Sabril®, como em Portugal e no Reino Unido [76–80]. A corticotrofina de depósito (Acthar Gel®) está autorizada pela FDA em monoterapia dos espasmos infantis abaixo dos 2 anos [81]. A prednisolona e o tetracosactido de depósito não têm esta indicação nos rótulos consultados, e as doses vêm dos ensaios UKISS (107 lactentes) e ICISS (377 lactentes), em que eram doses mínimas, com aumento permitido pelos investigadores entre os dias 7 e 14 nos que não respondiam [82–84]. A dose de vigabatrina usada na rapariga de Shen et al. 2022 (100 mg/kg/dia) coincide com a dose mínima dos dois ensaios [22, 82, 83].

As idades e as doses diferem entre jurisdições: a FDA autoriza a vigabatrina nos espasmos até aos 2 anos e o Kigabeq® até antes dos 7 anos, a titulação é a cada 3 dias nos rótulos da FDA e do Kigabeq® e ao longo de 1 semana no RCM português do Sabril®, e a periodicidade da avaliação visual é de pelo menos 3 meses na FDA, de 3–6 meses nos RCM do Sabril® de Portugal e do Reino Unido e de pelo menos 6 meses no RCM do Kigabeq® [76, 78–80]. O RCM português assinala distonia, discinesia e hipertonia em lactentes tratados por espasmos infantis, o que tem interesse nas formas TBL1XR1 com perturbação do movimento, porque um agravamento motor sob vigabatrina deve levar a ponderar a redução da dose [25, 79]. Nos doentes TBL1XR1 com alterações oftalmológicas prévias (microcórnea, estrabismo, coloboma, nistagmo, catarata), a avaliação basal da visão antes da vigabatrina tem valor de referência acrescido, porque o RCM do Kigabeq® desaconselha a vigabatrina em defeitos do campo visual pré-existentes clinicamente significativos [5, 21, 23, 36, 78].

A experiência publicada com TBL1XR1 limita-se a casos únicos. Na rapariga de Shen et al. 2022, a ACTH durante 28 dias com piridoxina em dose alta não reduziu os espasmos e o topiramato isolado foi ineficaz; a associação de vigabatrina (100 mg/kg/dia) com topiramato (8 mg/kg/dia) levou à ausência de crises ao fim de um mês, mantida durante mais de 20 meses até aos 28 meses de idade, com EEG muito melhorado, mas com desenvolvimento limitado (sentava-se sem apoio, sem palavras, quociente de Gesell 30) [22]. Na rapariga de Wu et al. 2023, o topiramato durante 6 meses não controlou os episódios e a adição de vigabatrina não trouxe melhoria significativa, com episódios até aos 15 meses [56]. No doente de Cao et al. 2026, com p.(Asp463GlyfsTer6), o valproato até 20 mg/kg/dia controlou as crises, que desapareceram aos 5 e 6 meses de idade, persistindo hiperatividade, défice de atenção e atraso global [57]. Estas doses são as dos relatos e não constituem recomendação.

7.5 Distonia e perturbações do movimento

No adulto de Löw et al. 2026, o triexifenidilo 4 mg/dia melhorou ligeiramente a distonia axial, e o aumento da dose causou confusão e agravamento da disartria, levando à suspensão; a toxina botulínica foi usada nos sintomas cervicais e vocais, e a estimulação cerebral profunda foi discutida como opção [25]. É experiência de caso único em uso sintomático.

7.6 Audição, visão e sistema musculoesquelético

A avaliação clínica e etiológica da hipoacusia e o aconselhamento linguística e culturalmente sensível seguem o recurso de prática clínica do ACMG de 2022, que não é específico de TBL1XR1 [74]. A hipoacusia de Pierpont pode ser neurossensorial ou de condução, o que condiciona a orientação audiológica [18, 23]. As intervenções ortopédicas descritas incluem a instrumentação da escoliose toracolombar progressiva aos 10 anos, as cirurgias repetidas por subluxação da anca, a correção do pé equinovaro pelo método de Ponseti e a fisioterapia das contraturas da artrogripose, que melhoraram sem limitação do movimento no caso português [5, 21, 23]. A artrogripose múltipla congénita entra no diferencial.

7.7 Aparelho geniturinário, rim e substituição da função renal

Estão descritas orquidopexia bilateral, hernioplastias de hérnias inguinais e cirurgia de hidrocelos [21, 23]. Na criança de Wong et al. 2026 com displasia renal bilateral, a insuficiência renal aos 4 anos exigiu diálise peritoneal; as hérnias inguinais indiretas bilaterais recorreram apesar da hernioplastia e houve fuga de dialisado com volume de 550 mL (800 mL/m²); a hemodiafiltração foi difícil pelo calibre vascular pequeno e pela necessidade de sedação associada à DI grave; a diálise peritoneal foi retomada com 10 ciclos em 12 horas e volume de 500 mL (700 mL/m²), com Kt/V de 1,89, normotensão e euvolemia, e a criança estava em lista para transplante renal [19]. Os autores atribuem as hérnias recorrentes e a fuga de dialisado à hipotonia e à laxidez do tecido conjuntivo, e apontam como preocupações para o transplante a cicatrização, a fragilidade das anastomoses, o prognóstico incerto e um potencial oncogénico teórico sob imunossupressão crónica, que não está estabelecido para as variantes germinativas [19]. As recomendações de vigilância renal, de regimes de diálise individualizados, de planeamento perioperatório multidisciplinar e de discussão aberta com as famílias antes do transplante são opinião dos autores de um caso único [19].

7.8 Outras intervenções

Um derrame pericárdico inexplicado foi tratado com corticoides no doente de Oudesluijs [23]. A apneia obstrutiva e central do sono da criança de Wong et al. foi tratada com amigdalectomia e ventilação não invasiva noturna [19]. O papiloma atípico do plexo coroideu com hidrocefalia foi relatado por uma equipa de neurocirurgia pediátrica, e o resumo consultado não detalha a intervenção [34].

7.9 Situação regulamentar comparada

7.10 Ensaios clínicos e evidência terapêutica disponível

Não há ensaios controlados, e os intervalos de confiança não se aplicam a relatos de caso único. Os relatos não permitem comparação entre si, porque diferem na variante, na idade, na síndrome epiléptica e nos tratamentos prévios, e um resultado favorável num caso não estima a probabilidade de resposta noutro doente. Os relatos com resultado negativo (ACTH, piridoxina e topiramato no caso de Shen; topiramato e vigabatrina no caso de Wu) devem ser lidos com o mesmo peso que os positivos [22, 56]. Os ensaios oncológicos com inibidores de RET dizem respeito a fusões somáticas e não têm aplicação às perturbações do neurodesenvolvimento [28].

7.11 Novidades de abril de 2025 a outubro de 2026 e investigação

Na janela de abril de 2025 a outubro de 2026 não foi identificado nenhum fármaco, ensaio, pedido regulamentar, parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) ou autorização para as perturbações germinativas por TBL1XR1 [28]. As novidades publicadas são relatos de caso humanos, de nível de evidência baixo: insuficiência renal por displasia renal bilateral numa criança com p.(Tyr446Cys), publicado em 27 de junho de 2026 [19]; distonia generalizada num adulto de 61 anos com p.(Ser400ThrfsTer4) [25]; e um frameshift p.(Asp463GlyfsTer6) com crises controladas com valproato, publicado em junho de 2026 [57]. Em 2025 foram publicadas a variante intrónica c.865-7A>G com efeito demonstrado por minigene e as missense p.(Val314Phe) e p.(Asp463Tyr) [46, 58]. No contexto somático, foram publicados um caso de LPA TBL1XR1::RARA sem resposta ao ATRA e uma revisão das LPA TBL1XR1::RARB [70, 71]. Nas curadorias, a PanelApp Australia reavaliou o gene como Strong em 31 de março de 2026, o ClinVar reavaliou VCV000225874 em 11 de dezembro de 2025, e a NICE NG217 foi atualizada em 5 de agosto de 2026 [16, 29, 53]. No plano pré-clínico, o modelo murino Tbl1xr1 Y446C (2022–2023) é o único modelo publicado da síndrome de Pierpont [50, 52]. A Fly Little Bird Foundation declara como missão colaborar com as comunidades científica e médica para identificar e desenvolver tratamentos [31]. Uma pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos em curso.

7.12 Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

As fontes consultadas não identificam fármacos contraindicados especificamente por TBL1XR1; no único adulto com distonia, o aumento da dose de triexifenidilo causou confusão e agravamento da disartria [25]. Nos espasmos infantis, os corticoides exigem as precauções da NICE (serologia da varicela-zóster, cartão de corticoide, vigilância semanal da tensão arterial e da glicosúria) [29]. Não há dados publicados sobre gravidez em mulheres com perturbações relacionadas com TBL1XR1; a mãe com deleção de 708 kb de Pons et al. 2015 teve uma filha afetada, mas o resumo consultado não descreve a gravidez [14]. As gravidezes de fetos afetados tiveram complicações em 39,0% no inquérito de 2024 [9]. No perioperatório, a hipotonia e a laxidez do tecido conjuntivo associaram-se a hérnias recorrentes e a fuga de dialisado, e a DI grave obrigou a sedação para procedimentos de hemodiafiltração [19]. A transição para os cuidados de adultos é condicionada pela escassez de dados: as síndromes podem não ser estáticas e um doente desenvolveu distonia generalizada progressiva ao longo de mais de quatro décadas [25].

7.13 Recomendações das diretrizes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Herança e riscos por cenário

Todas as perturbações da classe têm herança autossómica dominante [1, 4]. Na síndrome de Pierpont, todos os casos confirmados molecularmente com pais testados tinham a variante de novo: os seis doentes de Heinen et al. 2016 e os doentes de Ismaili-Jaha 2021, Tesarova 2022, Pereira-Nunes 2023 e Wong 2026 [1, 5, 19, 21, 39]. No período pré-molecular, o estudo colaborativo não encontrou pares de irmãos afetados não gémeos nem filhos de pais consanguíneos, e a idade paterna estava avançada em vários casos (mediana de 37 anos; média de 42; intervalo de 27 a 58, com dados em 6) [23]. Na MRD41 está documentada a transmissão vertical: a mãe com deleção de novo de 708 kb transmitiu-a à filha, ambas afetadas [4, 14]. Na microduplicação, três portadores pertenciam a duas gerações de uma família, com PEA de penetrância incompleta [6].

8.2 Teste em cascata e portadores

O teste dos pais por Sanger dirigido estabelece a ocorrência de novo e foi a base da confirmação em todas as séries [5, 39]. Na MRD41 por deleção e na microduplicação, o teste dos pais por CMA ou qPCR identifica portadores com expressão mais ligeira, como a mãe com DI ligeira a moderada [6, 14]. Na família de Pons et al. 2015, a mãe da rapariga estudada tinha a mesma deleção e também DI ligeira a moderada [14].

8.3 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

As fontes consultadas não descrevem diagnóstico pré-natal dirigido nem teste genético pré-implantação em famílias com variantes de TBL1XR1. Os achados ecográficos descritos (restrição de crescimento, microcefalia, pé boto, oligoâmnios, anomalias renais) são inespecíficos, e o cariótipo e o array-CGH pré-natal não detetam a variante de Pierpont [9, 19, 21]. Quando a variante familiar é conhecida, as opções reprodutivas discutem-se em consulta de genética.

8.4 Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento inclui a explicação do grupo genotípico (Pierpont, quadro semelhante a Pierpont, MRD41 ou microduplicação) e da incerteza da correlação genótipo–fenótipo, a ausência de tratamento específico, a frequência das comorbilidades que exigem vigilância, a possibilidade de regressão num terço dos doentes do inquérito de 2024 e a escassez de dados na idade adulta [9, 10, 25]. Uma variante germinativa de TBL1XR1 não tem o significado oncológico das alterações somáticas do mesmo gene, e não está estabelecido um risco tumoral aumentado [18, 19]. As famílias podem ser orientadas para a ERN-ITHACA e para as associações de doentes [30, 31].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Prevalência e o que cada número mede

Não existe estimativa populacional validada de prevalência ou incidência para nenhuma das formas. A Orphanet classifica a síndrome de Pierpont na classe de prevalência <1/1 000 000 e regista 7 casos ou famílias, um número de casos publicados à data da fonte usada (Kahlert 2017) e não uma prevalência [2]. Wong et al. 2026 referem menos de 20 casos de Pierpont publicados no mundo [19]. As compilações de 50 doentes (Quan 2020) e de 51 casos (Ren 2023), e o inquérito de 41 doentes (Nagy 2024), reúnem todas as formas e medem apenas o número de doentes descritos ou recrutados [9, 10, 20]. Na Simons Simplex Collection, uma variante de perda de função de novo foi identificada entre 2446 probandos com PEA, e o SFARI Gene regista 15 relatos de autismo em 37 [17, 41]. Estas proporções não estimam a frequência da MRD41 na população com PEA.

9.2 Geografia e ascendência

Os casos publicados provêm dos Estados Unidos (Pierpont 1998 no Minnesota; Vadivelu 2013 em Nova Iorque; Slavotinek 2017 em São Francisco; Tamma 2023 em Houston; a doente hispânica de O'Keefe 2016; o inquérito internacional anglófono do Massachusetts General Hospital), da Europa (Países Baixos, Reino Unido, França, Alemanha, Espanha, Chéquia e Kosovo) e da Ásia (China, Japão e Hong Kong) [3, 5, 9, 10, 12, 13, 19, 23, 32, 34–39, 61]. Em Portugal, Pereira-Nunes et al. 2023 (Centro Hospitalar Universitário de São João e Universidade do Porto) descreveram um recém-nascido com p.(Tyr446Cys) de novo e artrogripose múltipla congénita [21]. No Brasil, Vaqueiro et al. 2018 (Universidade de Brasília) descreveram um doente com deleção de TBL1XR1 e malformações cardíacas e cerebrais [63]. Não foram descritas variantes fundadoras nem populações com frequência aumentada, o que é coerente com o predomínio de variantes de novo. A fácies foi reconhecida em doentes de ascendência europeia, hispânica, albanesa e chinesa, e a primeira doente não branca só foi publicada em 2016 [19, 35, 39]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra ausência de casos noutras populações.

9.3 Populações especiais

A distribuição por sexo é equilibrada nas séries moleculares (4 rapazes e 2 raparigas na coorte da descoberta; razão 1:1 na curadoria de 2020; 53,7% do sexo masculino no inquérito de 2024), e o predomínio masculino dos três primeiros casos não se manteve [5, 9, 10, 23]. As quatro doentes com microdeleção da curadoria de 2020 eram todas do sexo feminino [10]. Nos adultos, os dados limitam-se a casos isolados, e o adulto mais velho descrito tinha 61 anos [25]. Na criança com insuficiência renal, a DI grave condicionou a escolha da técnica de substituição renal [19].

9.4 Redes de referência e associações de doentes

A ERN-ITHACA (European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders; https://ern-ithaca.eu) inclui os grupos de trabalho de perturbações do neurodesenvolvimento e de medicina e patologia fetais, mantém a lista de centros especializados e o registo ILIAD; a página inicial consultada não menciona Pierpont nem TBL1XR1 [30]. Para a epilepsia, a rede pertinente é a ERN EpiCARE [30]. A Fly Little Bird Foundation (Excelsior, Minnesota) dedica-se às variantes de TBL1XR1 e abrange DI, PEA, epilepsia e defeitos do cérebro, coração e rim [31]. Os grupos de famílias «TBL1XR1 Gene Mutation Forum» e «Pierpont Syndrome», fechados e anglófonos, serviram de base ao inquérito de 2024 [9].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Recém-nascido português com síndrome de Pierpont e artrogripose múltipla congénita

Pereira-Nunes e colaboradores, do Centro Hospitalar Universitário de São João e da Universidade do Porto, descreveram em 2023 um recém-nascido do sexo masculino, primeiro filho de pais saudáveis não consanguíneos, sem história familiar relevante [21]. A ecografia do segundo trimestre mostrou restrição de crescimento intrauterino, microcefalia abaixo do P3 e pé equinovaro bilateral; a amniocentese às 20 semanas revelou cariótipo 46,XY e array-CGH pré-natal normal [21]. O parto ocorreu às 41 semanas e 1 dia, com ventosa, Apgar 7/9/10, peso de 3145 g (P3–10), comprimento de 51 cm (P10–50) e perímetro cefálico de 31,5 cm (abaixo do P3) nas curvas de Fenton [21]. Foi internado na UCIN na primeira hora de vida por dificuldades alimentares e hipoglicemia, com hipotonia axial, hipoatividade e sucção fraca [21].

O exame mostrou dorso e ponta nasais largos com narinas antevertidas, vermelhão superior fino, seio pré-auricular direito com indentação do lóbulo, occipital plano, úvula bífida, mamilos afastados e criptorquidia bilateral [21]. O achado dominante foram deformidades em flexão bilaterais dos punhos, cotovelos e joelhos e pé boto, compatíveis com artrogripose múltipla congénita (AMC), com mãos e pés aparentemente grandes, sulcos palmares e plantares profundos e almofadas de gordura calcaneoplantares (Figura 1 do artigo: fácies, pé equinovaro bilateral, flexão dos punhos e cotovelos com mãos grandes e sulcos profundos, seio pré-auricular; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9880567/figure/fig1-23247096221150637/) [21]. A radiografia de corpo inteiro mostrou apenas o pé boto; a ecografia renal mostrou rim duplex direito; o exame oftalmológico, as otoemissões acústicas, a creatina cinase, a eletromiografia e a RM cerebral foram normais; a RM medular mostrou escoliose incipiente de convexidade esquerda com inversão da configuração dos corpos vertebrais T8 e L2 [21]. Um painel de 87 genes de AMC foi negativo, e o exoma clínico identificou NM_001321194.1:c.1337A>G p.(Tyr446Cys) de novo, que corresponde a NM_024665.7:c.1337A>G p.(Tyr446Cys) no transcrito MANE (posição genómica NC_000003.12:g.177033050T>C) [8, 21].

A criança esteve 35 dias na UCIN, alimentada por sonda gástrica, e foi seguida por equipa multidisciplinar com fisioterapia, consulta de desenvolvimento e cuidados paliativos pediátricos [21]. Aos 12 meses tinha atraso global com hipotonia marcada, não se sentava sem apoio, aceitava por via oral apenas alimentos moles, palrava e tinha audição normal; aos 11 meses foi detetada uma catarata subcapsular pequena no olho direito; fez orquidopexia bilateral; o pé equinovaro foi corrigido pelo método de Ponseti, e as restantes contraturas melhoraram com fisioterapia, sem limitação do movimento [21]. A fácies estava mais pronunciada aos 12 meses (face larga, hipoplasia do andar médio, fronte alta, implantação anterior alta do cabelo, olhos encovados com fendas estreitas, dorso e ponta nasais largos, filtro longo e liso, vermelhão superior fino), com distribuição anómala da gordura nas mãos e nos pés, almofadas fetais e sulcos palmares e plantares profundos (Figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9880567/figure/fig2-23247096221150637/) [21]. Foi o primeiro relato de AMC e de catarata subcapsular na síndrome [21].

O caso mostra três pontos com aplicação geral: os achados pré-natais são inespecíficos e o array-CGH pré-natal normal não exclui a síndrome; um painel dirigido à AMC pode não incluir TBL1XR1, e o exoma resolveu o diagnóstico; e a fácies acentua-se ao longo do primeiro ano, enquanto as pregas e a gordura distal já estão presentes ao nascer [21]. A conduta descrita (método de Ponseti, orquidopexia, fisioterapia) é a do caso e não um protocolo próprio da síndrome. A audição normal aos 12 meses não exclui hipoacusia posterior, que foi documentada em todos os doentes avaliados por audiometria na coorte de 2016 [5].

10.2 Caso complementar: insuficiência renal numa criança com p.(Tyr446Cys)

Wong et al. 2026 (Hong Kong) descreveram uma rapariga de 8 anos, filha única de pais não consanguíneos, com oligoâmnios e restrição de crescimento no segundo trimestre, cesariana às 35 semanas (2,13 kg, P10; comprimento 41 cm, abaixo do P3), hipotonia central e dismorfismo inespecífico ao nascer (fronte proeminente, macrotia, olhos oblíquos para cima e encovados, narinas antevertidas, dedos grossos) [19]. Ao 5.º dia, a creatinina sérica atingiu 370 µmol/L (referência 44–80) e a ureia 27 mmol/L (referência 1,4–6,8); a ecografia mostrou rins pequenos bilaterais de 2 cm sem diferenciação corticomedular, e com 1 ano a depuração estimada era de 14 mL/min/1,73 m² [19]. Teve atraso global desde os 4 meses, hipoacusia neurossensorial moderada a grave, gastrostomia por disfagia orofaríngea, idade de desenvolvimento equivalente a 1 ano aos 5 anos, e apneia obstrutiva e central do sono [19]. O exoma identificou p.(Tyr446Cys) de novo, sem outras variantes associadas a anomalias congénitas do rim e do trato urinário; a insuficiência renal aos 4 anos levou à diálise peritoneal, com as complicações descritas na secção 7.7, e a criança estava em lista para transplante renal (Figura 1 do artigo: fendas palpebrais curtas, olhos encovados, dorso nasal largo, vermelhão fino, orelhas proeminentes, mãos e pés curtos e largos; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13576176/figure/Fig1/) [19]. Os autores não estabelecem a causalidade entre a síndrome e a displasia renal [19].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Nas formas de Pierpont, nenhum doente descrito tinha função intelectual normal: a DI foi moderada ou grave nos 10 doentes do estudo colaborativo e em 6/6 na coorte molecular, quatro dos dez não falavam, e a estatura final ou atual ficou abaixo do P3 nos seis doentes da coorte molecular [5, 23]. No inquérito de 2024, que mistura as formas, 61% disseram as primeiras palavras, 46% frases de 2–3 palavras e 71% andaram sem apoio, com desfechos desde um desenvolvimento quase normal até atraso grave, regressão em 34% e crises em 34,1%, quase todas com crises nos dois anos anteriores à resposta [9]. Na MRD41 por deleção, a DI é ligeira a moderada nos casos descritos, e nas formas com síndrome de West o desenvolvimento ficou limitado (quociente de desenvolvimento de 13 aos 5 anos num caso; quociente de Gesell 30 aos 28 meses noutro) [13, 14, 22, 42]. As almofadas de gordura atenuam-se ou desaparecem com a idade, e a escoliose pode progredir [2, 23]. A idade adulta está pouco descrita e pode incluir distonia generalizada progressiva [25]. As fontes consultadas não fornecem dados de esperança de vida nem de mortalidade.

11.2 Vigilância

Nenhuma fonte consultada propõe intervalos de vigilância específicos para TBL1XR1. Os intervalos da tabela provêm de diretrizes gerais; quando estas não definem um intervalo, a tabela indica o fundamento clínico da avaliação e a ausência de intervalo publicado, sem o substituir por um valor próprio.

12. Resumo e Considerações Finais

As perturbações relacionadas com TBL1XR1 formam uma classe alélica autossómica dominante em que o tipo e a posição da variante determinam o fenótipo. A variante recorrente NM_024665.7:c.1337A>G p.(Tyr446Cys), e outras substituições da face interna do anel WD40 como p.(Tyr446His) e p.(Cys325Tyr), causam a síndrome de Pierpont, com fácies em «quarto crescente» ao sorrir, almofadas de gordura anteromediais aos calcanhares, sulcos palmares e plantares profundos, hipoacusia, baixa estatura, escoliose, DI moderada a grave e dificuldades alimentares graves; o mecanismo proposto é dominante-negativo, porque a proteína mutante se monta normalmente no complexo NCoR/SMRT–HDAC3. As deleções, as truncagens e outras missense causam a MRD41 por haploinsuficiência, com DI de gravidade variável, PEA ou traços autistas num subgrupo, PHDA e, nas variantes aminoterminais, síndrome de West. A microduplicação do gene associa-se a DI, PEA e hipoacusia, com patogenicidade não estabelecida.

O ClinGen classifica a relação gene–doença como definitiva para uma entidade agrupada, e a fronteira clínica entre Pierpont e as restantes formas não tem critérios de consenso. O diagnóstico é molecular: o exoma, o genoma ou um painel identificam as variantes pontuais, e o CMA identifica apenas as CNV, pelo que um CMA normal não exclui nenhuma das formas pontuais. A notação c.1337A>C do artigo da descoberta é um erro corrigido em errata, e a comparação entre relatos exige o transcrito MANE e a posição genómica.

Não existe tratamento específico, fármaco autorizado, diretriz nem ensaio para estas perturbações. A gestão é sintomática e multidisciplinar, com diretrizes gerais para a avaliação da DI, o rastreio de PEA, a hipoacusia e os espasmos infantis, e com atenção às comorbilidades que as séries mostram como frequentes: dificuldades alimentares, crises, regressão, malformação de Chiari, escoliose, alterações oculares e anomalias renais. As variantes são em regra de novo, com transmissão vertical documentada na deleção e na microduplicação, e o mosaicismo parental não foi quantificado. Os dados disponíveis provêm de algumas dezenas de doentes descritos (50 na curadoria de 2020, 51 na agregação de 2023 e 41 no inquérito de 2024, com sobreposição), incluindo um caso português e um brasileiro, e a idade adulta permanece pouco conhecida. As fusões somáticas TBL1XR1::RARA e TBL1XR1::RARB da leucemia promielocítica aguda e as variantes somáticas dos linfomas pertencem a outro contexto clínico e não alteram o aconselhamento de uma variante germinativa.

13. Referências Bibliográficas

1. OMIM. #602342 Pierpont syndrome; PRPTS [Internet]. Baltimore: Johns Hopkins University; criado 1998-02-12, atualizado 2022-07-19 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/602342
2. Orphanet. Pierpont syndrome (ORPHA:487825) [Internet]. Paris: INSERM; 2026 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/487825
3. Lemattre C, Thevenon J, Duffourd Y, Nambot S, Haquet E, Vuadelle B, et al. TBL1XR1 mutations in Pierpont syndrome are not restricted to the recurrent p.Tyr446Cys mutation. Am J Med Genet A. 2018;176(12):2813-2818. doi:10.1002/ajmg.a.40510. PMID: 30365874.
4. OMIM. #616944 Intellectual developmental disorder, autosomal dominant 41; MRD41 [Internet]. Criado 2016-05-10, editado 2022-04-20 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/616944
5. Heinen CA, Jongejan A, Watson PJ, Redeker B, Boelen A, Boudzovitch-Surovtseva O, et al. A specific mutation in TBL1XR1 causes Pierpont syndrome. J Med Genet. 2016;53(5):330-7. doi:10.1136/jmedgenet-2015-103233. PMID: 26769062. PMC4853543.
6. Riehmer V, Erger F, Herkenrath P, Seland S, Jackels M, Wiater A, et al. A heritable microduplication encompassing TBL1XR1 causes a genomic sister-disorder for the 3q26.32 microdeletion syndrome. Am J Med Genet A. 2017;173(8):2132-2138. doi:10.1002/ajmg.a.38285. PMID: 28574232.
7. OMIM. *608628 Transducin-beta-like 1 receptor 1; TBL1XR1 [Internet]. [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/608628
8. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-8. doi:10.1002/humu.23348. PMID: 28967166. Consultado 2026-10-18: https://variantvalidator.org
9. Nagy A, Molay F, Hargadon S, Brito Pires C, Grant N, De La Rosa Abreu L, et al. The spectrum of neurological presentation in individuals affected by TBL1XR1 gene defects. Orphanet J Rare Dis. 2024;19(1):79. doi:10.1186/s13023-024-03083-3. PMID: 38378692. PMC10880200.
10. Quan Y, Zhang Q, Chen M, Wu H, Ou J, Shen Y, et al. Genotype and Phenotype Correlations for TBL1XR1 in Neurodevelopmental Disorders. J Mol Neurosci. 2020;70(12):2085-2092. doi:10.1007/s12031-020-01615-7. PMID: 32524419.
11. [Sem autores]. Erratum: A specific mutation in TBL1XR1 causes Pierpont syndrome. J Med Genet. 2016;53(6):430. doi:10.1136/jmedgenet-2015-103233corr1. PMID: 27221108. PMC4947599.
12. Tamma PL, Streff H, Murali CN. A novel de novo pathogenic variant in TBL1XR1 as a new proposed cause of Pierpont syndrome. Am J Med Genet A. 2023;191(6):1576-1580. doi:10.1002/ajmg.a.63162. PMID: 36843287.
13. Saitsu H, Tohyama J, Walsh T, Kato M, Kobayashi Y, Lee M, et al. A girl with West syndrome and autistic features harboring a de novo TBL1XR1 mutation. J Hum Genet. 2014;59(10):581-3. doi:10.1038/jhg.2014.71. PMID: 25102098.
14. Pons L, Cordier MP, Labalme A, Till M, Louvrier C, Schluth-Bolard C, et al. A new syndrome of intellectual disability with dysmorphism due to TBL1XR1 deletion. Am J Med Genet A. 2015;167A(1):164-8. doi:10.1002/ajmg.a.36759. PMID: 25425123.
15. ClinGen. TBL1XR1 (HGNC:29529): gene–disease validity (complex neurodevelopmental disorder, Definitive, 2020-07-07, CCID:006325) e dosage sensitivity (HI 3, TS 1, 2019-03-27) [Internet]. [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://search.clinicalgenome.org/kb/genes/HGNC:29529
16. GenCC. TBL1XR1 (HGNC:29529) gene–disease classifications [Internet]. [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://search.thegencc.org/genes/HGNC:29529
17. SFARI Gene. TBL1XR1 — human gene module [Internet]. Simons Foundation [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://gene.sfari.org/database/human-gene/TBL1XR1
18. GeneGuidance. TBL1XR1 — curadoria clínica do gene [base de dados]. Versão de 26 set 2026 [consultado 2026-10-18].
19. Wong SW, Tong PC, Chong JSC, Leung LCK, Chan EYH, Ma ALT. Kidney failure in a child with Pierpont syndrome: a case report highlight challenges in kidney replacement therapy. BMC Nephrol. 2026;27(1). doi:10.1186/s12882-026-05152-0. PMID: 42365304. PMC13576176.
20. Ren M, Zheng H, Lu X, Lian W, Feng B. Expanding the genotypic and phenotypic spectrum associated with TBL1XR1 de novo variants. Gene. 2023;886:147777. doi:10.1016/j.gene.2023.147777. PMID: 37683765.
21. Pereira-Nunes J, Vilan A, Grangeia A, d'Oliveira R. Novel Arthrogryposis Multiplex Congenita Presentation in a Newborn With Pierpont Syndrome. J Investig Med High Impact Case Rep. 2023;11:23247096221150637. doi:10.1177/23247096221150637. PMID: 36691917. PMC9880567.
22. Shen Y, Yuan M, Luo H, Yang Z, Liang M, Gan J. Rare variant of TBL1XR1 in West syndrome: A case report. Mol Genet Genomic Med. 2022;10(7):e1991. doi:10.1002/mgg3.1991. PMID: 35611576. PMC9266600.
23. Wright EM, Suri M, White SM, de Leeuw N, Vulto-van Silfhout AT, Stewart F, et al. Pierpont syndrome: a collaborative study. Am J Med Genet A. 2011;155A(9):2203-11. doi:10.1002/ajmg.a.34147. PMID: 21834056. PMC4495254.
24. OMIM. Clinical synopsis #616944 MRD41 [Internet]. Criada 2016-05-10 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.omim.org/clinicalSynopsis/616944
25. Löw MJ, Bernsdorff F, Weinrich C, Biskup S, Jüngling J, van Riesen C, et al. Expanding the TBL1XR1 Disease Spectrum: Generalized Dystonia Associated with a New Genetic Variant. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2026;16:51. doi:10.5334/tohm.1242. PMID: 42699641. PMC13544040.
26. Manickam K, McClain MR, Demmer LA, Biswas S, Kearney HM, Malinowski J, et al. Exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability: an evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(11):2029-2037. doi:10.1038/s41436-021-01242-6. PMID: 34211152.
27. Miller DT, Adam MP, Aradhya S, Biesecker LG, Brothman AR, Carter NP, et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet. 2010;86(5):749-64. doi:10.1016/j.ajhg.2010.04.006. PMID: 20466091. PMC2869000.
28. ClinicalTrials.gov. Pesquisa «TBL1XR1» e «Pierpont syndrome» (API v2) [Internet]. Bethesda: NLM [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/api/v2/studies
29. National Institute for Health and Care Excellence. Epilepsies in children, young people and adults (NG217). Londres: NICE; publicado 2022-04-27, atualizado 2026-08-05 [consultado 2026-10-18]. Secção 6.3 Infantile spasms syndrome. Disponível em: https://www.nice.org.uk/guidance/ng217/chapter/6-Treating-childhood-onset-epilepsies
30. ERN-ITHACA. European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders [Internet]. [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://ern-ithaca.eu
31. Fly Little Bird Foundation [Internet]. Excelsior (MN): Fly Little Bird Foundation; listagem NORD [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.flylittlebirdfoundation.org/ (listagem: https://rarediseases.org/?p=258204)
32. Pierpont ME, Stewart FJ, Gorlin RJ. Plantar lipomatosis, unusual facial phenotype and developmental delay: a new MCA/MR syndrome. Am J Med Genet. 1998;75(1):18-21. PMID: 9450851.
33. Oudesluijs GG, Hordijk R, Boon M, Sijens PE, Hennekam RC. Plantar lipomatosis, unusual facies, and developmental delay: confirmation of Pierpont syndrome. Am J Med Genet A. 2005;137(1):77-80. doi:10.1002/ajmg.a.30863. PMID: 16007632.
34. Vadivelu S, Edelman M, Schneider SJ, Mittler MA. Choroid plexus papilloma and Pierpont syndrome. J Neurosurg Pediatr. 2013;11(2):115-8. doi:10.3171/2012.10.PEDS12219. PMID: 23176139.
35. O'Keefe S, Wefuan DT, Humberson JB, Schmidt K, Wiley J. Increased homozygosity in the first Hispanic patient with plantar lipomatosis, unusual facies, and developmental delay (Pierpont syndrome): a case report. J Med Case Rep. 2016;10(1):223. doi:10.1186/s13256-016-0997-1. PMID: 27520388. PMC4982123.
36. Kahlert AK, Weidensee S, Mackenroth L, Porrmann J, Rump A, Di Donato N, et al. Pierpont syndrome: report of a new patient. Clin Dysmorphol. 2017;26(4):205-208. doi:10.1097/MCD.0000000000000184. PMID: 28562391.
37. Slavotinek A, Pua H, Hodoglugil U, Abadie J, Shieh J, Van Ziffle J, et al. Pierpont syndrome associated with the p.Tyr446Cys missense mutation in TBL1XR1. Eur J Med Genet. 2017;60(10):504-508. doi:10.1016/j.ejmg.2017.07.003. PMID: 28687524.
38. Tesarova M, Baxova A, Hansikova H, Lambert L, Vondrackova A, Leiska A, et al. Pierpont syndrome due to mutation c.1337A>G in TBL1XR1 gene. Clin Dysmorphol. 2022;31(3):145-148. doi:10.1097/MCD.0000000000000416. PMID: 35165208.
39. Ismaili-Jaha V, Spahiu-Konusha S, Jaha A. Pierpont syndrome-Report of a new patient. Clin Case Rep. 2021;9(4):2113-2116. doi:10.1002/ccr3.3959. PMID: 33936649. PMC8077337.
40. O'Roak BJ, Vives L, Girirajan S, Karakoc E, Krumm N, Coe BP, et al. Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations. Nature. 2012;485(7397):246-50. doi:10.1038/nature10989. PMID: 22495309. PMC3350576.
41. O'Roak BJ, Vives L, Fu W, Egertson JD, Stanaway IB, Phelps IG, et al. Multiplex targeted sequencing identifies recurrently mutated genes in autism spectrum disorders. Science. 2012;338(6114):1619-22. doi:10.1126/science.1227764. PMID: 23160955. PMC3528801.
42. Tabet AC, Leroy C, Dupont C, Serrano E, Hernandez K, Gallard J, et al. De novo deletion of TBL1XR1 in a child with non-specific developmental delay supports its implication in intellectual disability. Am J Med Genet A. 2014;164A(9):2335-7. doi:10.1002/ajmg.a.36619. PMID: 24891185.
43. Armour CM, Smith A, Hartley T, Chardon JW, Sawyer S, Schwartzentruber J, et al. Syndrome disintegration: Exome sequencing reveals that Fitzsimmons syndrome is a co-occurrence of multiple events. Am J Med Genet A. 2016;170(7):1820-5. doi:10.1002/ajmg.a.37684. PMID: 27133561.
44. Armour CM, Humphreys P, Hennekam RC, Boycott KM. Fitzsimmons syndrome: spastic paraplegia, brachydactyly and cognitive impairment. Am J Med Genet A. 2009;149A(10):2254-7. doi:10.1002/ajmg.a.33003. PMID: 19760657.
45. Zaghlula M, Glaze DG, Enns GM, Potocki L, Schwabe AL, Suter B. Current clinical evidence does not support a link between TBL1XR1 and Rett syndrome: Description of one patient with Rett features and a novel mutation in TBL1XR1, and a review of TBL1XR1 phenotypes. Am J Med Genet A. 2018;176(7):1683-1687. doi:10.1002/ajmg.a.38689. PMID: 29777588.
46. Xie Y, Zhang Z, Zhu G, Li Z, Zhang H, Zhang J, et al. Two cases of TBL1XR1 heterozygous variants in children: a new splicing site variant identification and functional analysis through molecular docking and molecular dynamics simulation. Hum Genomics. 2025;20(1):8. doi:10.1186/s40246-025-00877-9. PMID: 41444645. PMC12781238.
47. Dworschak GC, Crétolle C, Hilger A, Engels H, Korsch E, Reutter H, et al. Comprehensive review of the duplication 3q syndrome and report of a patient with Currarino syndrome and de novo duplication 3q26.32-q27.2. Clin Genet. 2017;91(5):661-671. doi:10.1111/cge.12848. PMID: 27549440.
48. Osumi T, Tsujimoto SI, Tamura M, Uchiyama M, Nakabayashi K, Okamura K, et al. Recurrent RARB Translocations in Acute Promyelocytic Leukemia Lacking RARA Translocation. Cancer Res. 2018;78(16):4452-4458. doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-0840. PMID: 29921692.
49. Osumi T, Watanabe A, Okamura K, Nakabayashi K, Yoshida M, Tsujimoto SI, et al. Acute promyelocytic leukemia with a cryptic insertion of RARA into TBL1XR1. Genes Chromosomes Cancer. 2019;58(11):820-823. doi:10.1002/gcc.22791. PMID: 31350930.
50. Hu Y, Lauffer P, Stewart M, Codner G, Mayerl S, Heuer H, et al. An animal model for Pierpont syndrome: a mouse bearing the Tbl1xr1Y446C/Y446C mutation. Hum Mol Genet. 2022;31(17):2951-2963. doi:10.1093/hmg/ddac086. PMID: 35416977. PMC9433735.
51. Nishi A, Numata S, Tajima A, Zhu X, Ito K, Saito A, et al. De novo non-synonymous TBL1XR1 mutation alters Wnt signaling activity. Sci Rep. 2017;7(1):2887. doi:10.1038/s41598-017-02792-z. PMID: 28588275. PMC5460159.
52. Hu Y, Falize K, van Trotsenburg ASP, Hennekam R, Fliers E, Bruinstroop E, et al. The role of transducin β-like 1 X-linked receptor 1 (TBL1XR1) in thyroid hormone metabolism and action in mice. Eur Thyroid J. 2023;12(5). doi:10.1530/ETJ-23-0077. PMID: 37458724. PMC10448563.
53. ClinVar. VCV000225874 NM_024665.7(TBL1XR1):c.1337A>G (p.Tyr446Cys) [Internet]. Bethesda: NCBI [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/225874/
54. ClinVar. VCV000627550 NM_024665.7(TBL1XR1):c.1336T>C (p.Tyr446His) [Internet]. [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/627550/
55. ClinVar. VCV000545441 NM_024665.7(TBL1XR1):c.974G>A (p.Cys325Tyr) [Internet]. [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/545441/
56. Wu XH, Lin SZ, Liu ZX, Qi YF, Wang WQ, Li JY, et al. A case of West syndrome and global developmental delay in a child with a heterozygous mutation in the TBL1XR1 gene: A case report. Medicine (Baltimore). 2023;102(19):e33744. doi:10.1097/MD.0000000000033744. PMID: 37171308. PMC10174347.
57. Cao F, Xie J, Huang Z, Xiong L, Zha J. A Novel De Novo Frameshift Variant of TBL1XR1 Leads to Neurodevelopmental Disorders and Treatment Experience. Int J Dev Neurosci. 2026;86(4):e70148. doi:10.1002/jdn.70148. PMID: 42281549.
58. Wei L, Yang Y, Jiang T, Zhang C, Chen C, Huang M, et al. Different mutations in TBL1XR1 lead to diverse phenotypes of neurodevelopmental disorder: two case reports. BMC Med Genomics. 2025;18(1):96. doi:10.1186/s12920-025-02169-6. PMID: 40426223. PMC12117794.
59. Du R, Li K, Guo K, Chen Z, Zhao X, Han L, et al. Two decades of a protooncogene TBL1XR1: from a transcription modulator to cancer therapeutic target. Front Oncol. 2024;14:1309687. doi:10.3389/fonc.2024.1309687. PMID: 38347836. PMC10859502.
60. Orphanet. Acute promyelocytic leukemia (ORPHA:520) [Internet]. Paris: INSERM; 2026 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/520
61. Arroyo Carrera I, Fernández-Burriel M, Lapunzina P, Tenorio JA, García Navas VD, Márquez Isidro E. TBL1XR1 associated intellectual disability, a new missense variant with dysmorphic features plus autism: Expanding the phenotypic spectrum. Clin Genet. 2021;99(6):812-817. doi:10.1111/cge.13937. PMID: 33527360.
62. OMIM. Clinical synopsis #602342 Pierpont syndrome [Internet]. Atualizada 2017-11-17 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.omim.org/clinicalSynopsis/602342
63. Vaqueiro AC, de Oliveira CP, Cordoba MS, Versiani BR, de Carvalho CX, Alves Rodrigues PG, et al. Expanding the spectrum of TBL1XR1 deletion: Report of a patient with brain and cardiac malformations. Eur J Med Genet. 2018;61(1):29-33. doi:10.1016/j.ejmg.2017.10.008. PMID: 29038029.
64. García-Payá E, Sirera Sirera P, Huertas-García I, Hernández Romero SD, Olivas García J. A Novel Partial Deletion of the TBL1XR1 Gene Detected Using SNP Array in a Patient with Motor Delay, Growth Failure, and Klinefelter Syndrome. Cytogenet Genome Res. 2023;163(5-6):295-300. doi:10.1159/000534530. PMID: 37844553.
65. Moeschler JB, Shevell M. Comprehensive evaluation of the child with intellectual disability or global developmental delays. Pediatrics. 2014;134(3):e903-18. doi:10.1542/peds.2014-1839. PMID: 25157020. PMC9923626.
66. Genomics England PanelApp; PanelApp Australia. TBL1XR1 gene entries [Internet]. [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://panelapp.genomicsengland.co.uk/api/v1/genes/TBL1XR1/ e https://panelapp-aus.org/api/v1/genes/TBL1XR1/
67. OMIM. #301033 Hypothyroidism, congenital, nongoitrous, 8; CHNG8 [Internet]. [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.omim.org/entry/301033
68. GeneGuidance. TBL1X — curadoria clínica do gene [base de dados]. Versão de 26 set 2026 [consultado 2026-10-18].
69. Heinen CA, Losekoot M, Sun Y, Watson PJ, Fairall L, Joustra SD, et al. Mutations in TBL1X Are Associated With Central Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4564-4573. doi:10.1210/jc.2016-2531. PMID: 27603907. PMC5155687.
70. Halloran P, Montgomery M, Tariq H. Acute promyelocytic leukemia with a rare TBL1XR1::RARA fusion and distinctive morphologic and phenotypic attributes. J Hematop. 2025;18(1):60. doi:10.1007/s12308-025-00673-3. PMID: 41372494.
71. Du C, Liu F, Huang L, Zeng R, Fan J, Hu T. A case report of TBL1XR1-RARB positive pediatric acute promyelocytic leukemia and literature review. Front Oncol. 2025;15:1566404. doi:10.3389/fonc.2025.1566404. PMID: 40951356. PMC12425744.
72. Jiang M, Li J, Wu J, Zhu Y, Gao J. Case report: A rare case of TBL1XR1-RARB positive acute promyelocytic leukemia in child and review of the literature. Front Oncol. 2022;12:1028089. doi:10.3389/fonc.2022.1028089. PMID: 36465368. PMC9709304.
73. Hyman SL, Levy SE, Myers SM. Identification, Evaluation, and Management of Children With Autism Spectrum Disorder. Pediatrics. 2020;145(1). doi:10.1542/peds.2019-3447. PMID: 31843864.
74. Li MM, Tayoun AA, DiStefano M, Pandya A, Rehm HL, Robin NH, et al. Clinical evaluation and etiologic diagnosis of hearing loss: A clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2022;24(7):1392-1406. doi:10.1016/j.gim.2022.03.018. PMID: 35802133.
75. Go CY, Mackay MT, Weiss SK, Stephens D, Adams-Webber T, Ashwal S, et al. Evidence-based guideline update: medical treatment of infantile spasms [RETIRED]. Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology. 2012;78(24):1974-80. doi:10.1212/WNL.0b013e318259e2cf. PMID: 22689735. PMC3369510.
76. Lundbeck Pharmaceuticals LLC. SABRIL (vigabatrin) tablets, for oral use; SABRIL (vigabatrin) for oral solution: prescribing information. Revisto em 10/2021 (autorização inicial nos EUA em 2009). DailyMed, setid a5d389d2-d0e1-4395-a2a2-b552808e7f98 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=a5d389d2-d0e1-4395-a2a2-b552808e7f98
77. Upsher-Smith Laboratories LLC. VIGADRONE (vigabatrin) for oral solution: prescribing information. DailyMed, setid 5e5e7554-d0f4-47f7-a434-cc5ca5a9826f, publicado 2026-06-17 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=5e5e7554-d0f4-47f7-a434-cc5ca5a9826f
78. European Medicines Agency. Kigabeq (vigabatrin) 100 mg and 500 mg soluble tablets: EPAR — product information (summary of product characteristics). Primeira autorização 2018-09-20; última renovação 2023-07-04 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kigabeq-epar-product-information_en.pdf
79. Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda. Sabril 500 mg comprimidos revestidos por película (vigabatrina): resumo das características do medicamento. AIM de 1991-01-04, renovação 2005-11-22. Infomed, INFARMED, med_id 7686 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=7686&tipo_doc=rcm
80. Aventis Pharma Limited (Sanofi). Sabril 500 mg film-coated tablets: summary of product characteristics. Texto revisto em 2025-08-29. electronic medicines compendium (emc) [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.medicines.org.uk/emc/product/4279/smpc
81. Keenova ARD LLC. ACTHAR GEL (repository corticotropin injection), for intramuscular or subcutaneous use: prescribing information. Autorização inicial nos EUA em 1952; DailyMed, setid 7b48ddec-e815-45f4-9ca0-5c0daaf56f30, publicado 2026-10-16 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=7b48ddec-e815-45f4-9ca0-5c0daaf56f30
82. Lux AL, Edwards SW, Hancock E, et al. The United Kingdom Infantile Spasms Study comparing vigabatrin with prednisolone or tetracosactide at 14 days: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2004;364(9447):1773-8. doi:10.1016/S0140-6736(04)17400-X. PMID: 15541450.
83. O'Callaghan FJ, Edwards SW, Alber FD, et al. Safety and effectiveness of hormonal treatment versus hormonal treatment with vigabatrin for infantile spasms (ICISS): a randomised, multicentre, open-label trial. Lancet Neurol. 2017;16(1):33-42. doi:10.1016/S1474-4422(16)30294-0. PMID: 27838190.
84. Gupta A. Combined treatment of "vigabatrin and corticoids" for infantile spasms: a superiority complex or truly superior to corticoids monotherapy? Epilepsy Curr. 2017;17(6):355-7. doi:10.5698/1535-7597.17.6.355. PMCID: PMC5706355.
85. Sampaio LPB, Henriques-Souza AMM, Silveira MRMD, Seguti L, Santos MLSF, Montenegro MA, et al. Brazilian experts' consensus on the treatment of infantile epileptic spasm syndrome in infants. Arq Neuropsiquiatr. 2023;81(9):844-856. doi:10.1055/s-0043-1772835. PMID: 37793406. PMC10550353.
86. Atnahs Pharma UK Ltd. Synacthen Depot ampoules 1 mg/ml (tetracosactide): summary of product characteristics. Texto revisto em 2025-04-29. electronic medicines compendium (emc) [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.medicines.org.uk/emc/product/10823/smpc
87. UCB, Inc. KEPPRA (levetiracetam) tablets and oral solution: prescribing information. Autorização inicial nos EUA em 1999; DailyMed, setid 3ca9df05-a506-4ec8-a4fe-320f1219ab21, publicado 2026-01-29 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=3ca9df05-a506-4ec8-a4fe-320f1219ab21
88. European Medicines Agency. Keppra (levetiracetam): EPAR — product information (summary of product characteristics). Primeira autorização 2000-09-29; última renovação 2015-08-20 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keppra-epar-product-information_en.pdf
89. Janssen Pharmaceuticals, Inc. TOPAMAX (topiramate) tablets and sprinkle capsules: prescribing information. Autorização inicial nos EUA em 1996; revisto em 3/2026; DailyMed, setid 21628112-0c47-11df-95b3-498d55d89593 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=21628112-0c47-11df-95b3-498d55d89593
90. Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Topamax (topiramato) cápsulas: resumo das características do medicamento (aprovado pelo INFARMED em 2024-03-18). Primeira autorização 2000-06-12. Infomed, INFARMED, med_id 29617 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=29617&tipo_doc=rcm
91. Lal P, Negi S, Prakash K, Bansal D, Sankhyan N, Sahu JK. A proof-of-concept study on effectiveness of nitrazepam in resistant infantile epileptic spasms syndrome (NitRIS trial). Pediatr Neurol. 2025;173:66-73. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2025.09.001. PMID: 41045750.
92. AbbVie Inc. DEPAKOTE SPRINKLE CAPSULES (divalproex sodium delayed release capsules): prescribing information. Autorização inicial nos EUA em 1989; DailyMed, setid 4619aff4-0f80-444f-858d-42e4137aa809, publicado 2026-04-10 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=4619aff4-0f80-444f-858d-42e4137aa809
93. Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda. Depakine 200 mg/ml solução oral (valproato de sódio): resumo das características do medicamento. Primeira autorização 1989-11-27. Infomed, INFARMED, med_id 2413 [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=2413&tipo_doc=rcm
94. Viatris Products Limited. Mogadon 5 mg tablets (nitrazepam): summary of product characteristics. Texto revisto em 11/2025. electronic medicines compendium (emc) [consultado 2026-10-18]. Disponível em: https://www.medicines.org.uk/emc/product/3901/smpc