Perturbações Relacionadas com KDM2B e SETD1B e Microdeleção 12q24.31

Classe de perturbações do neurodesenvolvimento da região 12q24.31 causadas por reguladores epigenéticos da cromatina: perturbação relacionada com KDM2B (grupos CxxC, JmjC e perda de função), síndrome de microdeleção 12q24.31 e perturbação relacionada com SETD1B, com o parálogo KDM2A (11q13.2) em subsecções próprias.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Panorama histórico e descoberta molecular

A região 12q24.31 entrou na literatura clínica antes de qualquer dos seus genes ser associado a uma doença monogénica. Em 2010, Baple, Palmer e Hennekam descreveram a primeira microdeleção intersticial de novo de 12q24.31, detetada por hibridização genómica comparativa em array (aCGH) e confirmada por hibridização in situ fluorescente (FISH), numa criança cuja apresentação neonatal (hipoglicemias recorrentes, macroglossia e sobrecrescimento) levou à suspeita de síndrome de Beckwith-Wiedemann, com estudo da região 11p15 normal; a evolução incluiu sobrecrescimento persistente, alteração da homeostase da glicose, atraso marcado do desenvolvimento e ansiedade, e os autores interpretaram o quadro como síndrome de genes contíguos, com HNF1A, ACADS e P2RX7 incluídos na deleção [31]. Seguiram-se relatos isolados: uma deleção de cerca de 1 Mb herdada de um pai com diabetes insulinodependente desde os 14 anos [17], uma deleção 12q24.31 numa coorte canadiana de autismo e défice intelectual estudada com array de 2,7 milhões de sondas [36] e uma rapariga de 11 anos com défice intelectual, estereotipias, convulsões e dismorfia, em que Palumbo e colaboradores propuseram pela primeira vez SETD1B como gene candidato [37].

Em 2016, Labonne e colaboradores reduziram a região crítica putativa a 445 kb, com sete genes, um microRNA e um RNA não codificante, por mapeamento comparativo da deleção mais pequena então conhecida; propuseram KDM2B, que codifica uma desmetilase de histonas, e SETD1B, que codifica uma metiltransferase de histonas, separados por cerca de 224 kb, como os dois candidatos mais plausíveis para o défice intelectual, o autismo, a epilepsia e as anomalias craniofaciais, e observaram dois doentes com deleção de apenas um dos dois genes [38]. Em 2018, Hiraide e colaboradores descreveram duas variantes de novo no domínio SET de SETD1B em doentes com epilepsia, défice intelectual e comportamento autista, e sugeriram que a disfunção de SETD1B seria o defeito central da deleção [39]. Em 2019, Krzyzewska e colaboradores definiram uma assinatura de metilação do DNA específica de variantes de perda de função de SETD1B, que permitiu reclassificar duas variantes de significado incerto [40]. A perturbação relacionada com SETD1B foi depois delineada em séries de 2021 e 2022 e reunida no GeneReviews em 2022, com 38 indivíduos [7].

O envolvimento direto de KDM2B começou com uma família japonesa com herança dominante de anomalias minor de tipo marfanoide, défice intelectual e esquizofrenia, na qual clonagem posicional e exoma identificaram a variante NM_032590.5:c.2173G>A p.(Ala725Thr) (descrita em NM_032590.4, com a mesma numeração) no domínio PHD, com expressão de KDM2B em linhas linfoblastoides reduzida para cerca de metade, sem alteração da metilação de H3K4, e frequência alélica de 0,0004 numa base de dados da população japonesa [19, 41]; esta variante foi mais tarde considerada de significado incerto, por se situar fora dos domínios JmjC e CxxC [3]. O artigo fundador da perturbação relacionada com KDM2B é o de van Jaarsveld e colaboradores, publicado eletronicamente a 1 de novembro de 2022 e incluído no volume de 2023 da Genetics in Medicine: a partir de um índice com a variante de novo c.1912G>A p.(Gly638Ser), detetada por exoma em trio numa criança com atraso da fala, autismo e cardiopatia congénita, os autores reuniram por GeneMatcher, literatura e bases internas 27 indivíduos de 22 famílias, dos quais 21 tinham variante patogénica ou provavelmente patogénica, e definiram uma episinatura de metilação do DNA própria do gene e uma subepisinatura das variantes do domínio CxxC [12]. Antes deste trabalho estavam descritos dois doentes esporádicos e uma família com variantes missense de significado incerto, sem doença monogénica delineada [12].

Em 2025, van Oirsouw e colaboradores mostraram que as variantes do domínio CxxC reduzem a ligação da proteína ao DNA e causam uma síndrome distinta, mais extensa e mais penetrante do que a haploinsuficiência, com cardiopatia congénita em 14 de 18 doentes [3]. Em 2026, o mesmo grupo compilou 68 indivíduos com variantes de KDM2B ou microdeleção 12q24.31 até 2 Mb, organizou-os em quatro grupos genotípicos e concluiu que KDM2B contribui de forma forte para a síndrome de microdeleção, que permanece uma síndrome de genes contíguos [13]. No mesmo ano, Ceroni e colaboradores alargaram o espetro às anomalias oculares estruturais (anoftalmia, microftalmia, coloboma e glaucoma congénito) [30] e Gomes e colaboradores descreveram três crianças com variantes CxxC e manifestações oculares e dermatológicas recorrentes [42]. A entrada OMIM #621474 para a forma CxxC (NEDCRO) foi criada a 21 de janeiro de 2026, com base nas séries de 2023 e de 2025, e editada pela última vez a 3 de fevereiro de 2026; a entrada do gene (*609078) existe desde dezembro de 2004 e foi atualizada em janeiro de 2026 com a relação gene-fenótipo [18, 19]. A entrada #619000 (IDDSELD) data de agosto de 2020 [20].

1.2. Nomenclatura, classificações e reclassificações

A nomenclatura desta classe não é homogénea entre bases de dados. O OMIM usa Neurodevelopmental disorder with congenital cardiac defects and variable renal and ocular abnormalities (NEDCRO, #621474) e descreve atraso global com hipotonia, marcha e linguagem adquiridas com atraso ligeiro, défice intelectual desde dificuldades de aprendizagem a grave, alterações do comportamento ou traços autistas, cardiopatia congénita na maioria (defeitos septais, persistência do canal arterial, foramen ovale patente) e, de forma variável, rim único, anomalias oculares, dismorfia e defeitos distais dos membros [1, 18]. O OMIM regista ainda a família japonesa com p.(Ala725Thr) apenas como «associação pendente de confirmação» na entrada do gene, sem fenótipo próprio [19]. Para SETD1B, o OMIM usa Intellectual developmental disorder with seizures and language delay (IDDSELD, #619000) e descreve atraso global com perturbação da fala e da linguagem, convulsões de início nos primeiros anos, tendencialmente mioclónicas, alterações do comportamento (sobretudo autismo e ansiedade) e, de forma inconstante, dismorfia, dedos afilados e alterações pigmentares da pele [20]. O Orphanet designa a mesma entidade Global developmental delay-facial dysmorphism-atrial septal defect syndrome (ORPHA:717841), com o sinónimo Neurodevelopmental disorder due to KDM2B-CxxC domain mutation, mapeamento exato para o OMIM 621474, tipologia de síndrome malformativa e herança autossómica dominante [2]. O MONDO mantém um conceito mais amplo, KDM2B-related neurodevelopmental disorder (MONDO:0700363), que abrange todos os grupos genotípicos [1], e o GenCC e o PanelApp Australia classificam a relação KDM2B–perturbação do neurodesenvolvimento (MONDO:0700092) como forte [24, 26]. Os doentes com variantes de perda de função ou do domínio JmjC não têm entrada fenotípica própria no OMIM nem no Orphanet, onde KDM2B consta também do agrupamento ORPHA:528084 (deficiência intelectual sindrómica não específica) [21].

A síndrome de microdeleção 12q24.31 tem código Orphanet próprio (ORPHA:717812; CID-10 Q93.5) e o Orphanet atribui a SETD1B e KDM2B um papel no fenótipo [6]. O Orphanet associa este código ao OMIM 619000 com a relação «ORPHAcode mais estreito do que o código-alvo», ou seja, a microdeleção é representada pela entrada fenotípica de SETD1B (IDDSELD), sem que as duas entidades sejam equivalentes [6, 7]. A perturbação relacionada com SETD1B não tem código Orphanet próprio e SETD1B figura no agrupamento ORPHA:178469 (deficiência intelectual não sindrómica autossómica dominante) [22].

1.3. Definição das entidades do âmbito

A perturbação relacionada com KDM2B define-se pela presença de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em KDM2B, ou de uma deleção que inclua o gene, num indivíduo com atraso do desenvolvimento, défice intelectual ou alterações do comportamento, com ou sem anomalias congénitas. A coorte de 2026 distingue quatro grupos genotípicos com implicações clínicas diferentes [13]: o grupo CxxC, formado por variantes missense ou pequenas deleções in-frame no domínio de ligação ao DNA, que corresponde à NEDCRO e tem fenótipo consistente, extenso e penetrante; o grupo JmjC, formado por variantes missense no domínio catalítico, com penetrância incompleta; o grupo pLOF, formado por variantes previstas de perda de função (nonsense, frameshift, splicing canónico), também com penetrância incompleta e expressividade variável; e o grupo das microdeleções 12q24.31 até 2 Mb, que incluem KDM2B e, em regra, outros genes.

A síndrome de microdeleção 12q24.31 é uma síndrome de genes contíguos, com deleções de 356 kb a 1,66 Mb sem região mínima comum, na qual KDM2B contribui para o núcleo neurodesenvolvimental, SETD1B para a epilepsia e outros genes, como HNF1A, para manifestações adicionais (macroglossia, diabetes) [13]. As deleções maiores de 12q24 (de vários megabases, terminais ou intersticiais) partilham parte do quadro, mas incluem dezenas de genes adicionais e não se atribuem apenas a KDM2B [43, 44].

A perturbação relacionada com SETD1B define-se pela presença de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em SETD1B num indivíduo com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual; o quadro é dominado por atraso da linguagem, epilepsia frequentemente refratária e autismo, com anomalias de órgãos raras [7]. Integra esta classe porque o gene se localiza em 12q24.31, a cerca de 224 kb de KDM2B, porque ambos os genes regulam a trimetilação da lisina 4 da histona H3 em sentidos opostos e porque as duas perturbações têm episinaturas próprias que coexistem nas deleções que incluem os dois genes [7, 12, 38].

A perturbação relacionada com KDM2A não pertence à região 12q24.31, mas integra este artigo por ser causada pelo parálogo de KDM2B, com a mesma arquitetura de domínios (JmjC, CxxC, PHD, caixa F e repetições ricas em leucina), a mesma atividade de desmetilação de H3K36me1/2 e um fenótipo sobreponível que obriga ao diagnóstico diferencial molecular [8, 16]. Define-se pela presença de uma variante heterozigótica de novo patogénica ou provavelmente patogénica em KDM2A num indivíduo com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, em regra acompanhado de défice de crescimento pré-natal ou pós-natal, microcefalia, dificuldades alimentares ou dismorfia facial ligeira; a série de delineação de Anderson e colaboradores, publicada em linha a 29 de dezembro de 2025 e no volume de janeiro de 2026 do American Journal of Human Genetics, reuniu 18 indivíduos e estabeleceu a associação gene-doença com estudos em células humanas, em Drosophila melanogaster e de metilação do DNA [8]. Antes deste trabalho, duas variantes missense de novo e uma frameshift de novo tinham surgido apenas em grandes coortes de autismo e de perturbações do neurodesenvolvimento, sem delineação do fenótipo [8], e em 2024 Ren e colaboradores descreveram duas variantes de novo em indivíduos com défice intelectual, com estudos em células estaminais neurais e organoides cerebrais [45].

O gene KDM2B também é afetado por alterações somáticas sem relação descrita com a doença germinativa: fusões de KDM2B com EPC1, EPC2, EP400, CITED1 ou CREBBP definem sarcomas uterinos do grupo com alteração de BCOR [46]. Estas alterações ficam fora do âmbito clínico deste artigo.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene KDM2B e a proteína

O gene KDM2B (lysine demethylase 2B; HGNC:13610; OMIM *609078) localiza-se em 12q24.31, nas coordenadas GRCh38 12:121 408 461–121 582 279, e tem como transcrito de referência MANE Select o NM_032590.5 (ENST00000377071.9), que codifica a proteína NP_115979.3 [1, 11, 19]. Os símbolos e aliases históricos incluem FBXL10 (F-box and leucine-rich repeat protein 10), NDY1, CXXC2 (CXXC finger protein 2), JHDM1B (JmjC domain-containing histone demethylase 1B), PCCX2 e Fbl10, que surgem na literatura de biologia celular e de oncologia [11, 12, 19]. Como proteína F-box, a KDM2B pode integrar complexos SCF (com SKP1 e uma culina) com atividade de ligase de ubiquitina, ligando-se à SKP1 pelo F-box e aos substratos pelos outros domínios de interação [19]. A isoforma longa canónica (KDM2B-LF) tem 1336 aminoácidos e organiza-se, do terminal amino para o carboxilo, num domínio JmjC (catalítico), num domínio CxxC de dedos de zinco, num domínio PHD, num domínio F-box e numa região rica em leucinas (LRR) [3]. Existe uma isoforma curta (KDM2B-SF), sem o domínio JmjC, expressa no desenvolvimento murino precoce; no ratinho, a isoforma longa tem 1309 aminoácidos e a curta, com 776 aminoácidos, é traduzida a partir de um promotor interno, começa no CxxC e é a forma predominante no embrião e na maioria dos tecidos adultos [19]; as duas isoformas principais contêm os domínios CxxC, PHD, F-box e LRR, e só a longa contém o JmjC [3, 30].

O domínio JmjC remove grupos metilo das lisinas 4, 36 e 79 da histona H3, com preferência pela trimetilação da lisina 4 (H3K4me3) e pela dimetilação da lisina 36 (H3K36me2) [5, 12]. O domínio CxxC liga dinucleótidos CpG não metilados e dirige a proteína às ilhas CpG, que se associam a cerca de 70% dos promotores dos mamíferos; em células estaminais embrionárias de ratinho, a KDM2B ocupa cerca de 84% das ilhas CpG [3]. Pela região LRR, a KDM2B interage com os componentes nucleares do complexo repressivo Polycomb 1 (PRC1) e forma o complexo não canónico PRC1.1, recrutado a genes do desenvolvimento [3, 12]. A proteína liga também regiões transcritas do DNA ribossómico, onde reprime a transcrição de RNA ribossómico, e participa no ciclo celular, na regulação metabólica e na reparação de lesões do DNA [5, 12]. Em estudos celulares resumidos no OMIM, a JHDM1B localiza-se no nucléolo e reprime os genes do RNA ribossómico por desmetilação de H3K4me3 dependente do JmjC, com efeito negativo sobre o tamanho e a proliferação celulares; a FBL10 liga-se pelo CxxC às CpG não metiladas do promotor de JUN e reprime a transcrição dependente de JUN, cuja perda perturba o ciclo celular e aumenta a morte celular após radiação ultravioleta; e, em ratinhos com deficiência de Blm, a Fbxl10 comportou-se como possível supressor tumoral, com aumento da taxa de mutação após silenciamento, por um processo de reparação distinto da reparação de emparelhamentos incorretos [19].

A estrutura do domínio CxxC (entrada PDB 4O64) compreende dois agrupamentos ricos em cisteína (CxxCxxCx4CGxCxxC e CxxRxC) em que oito cisteínas coordenam dois iões de zinco de forma tetraédrica, um segmento de ligação com o motivo KFGG, que confere rigidez, e o motivo KQ, que contacta diretamente o dinucleótido CpG no sulco maior; os resíduos Arg610 e Arg649 formam pontes de hidrogénio com o sulco menor, e a metilação das citosinas impede a ligação [3, 30].

2.2. Função no desenvolvimento e modelos animais

Os modelos murinos explicam a sensibilidade do desenvolvimento à dosagem e à integridade do domínio CxxC. A perda completa de Kdm2b é letal no embrião, com corpo pequeno, falha do encerramento do tubo neural, malformações dos membros e craniofaciais e ausência de coração e aorta; a homozigotia para um alelo sem CxxC é também letal [3]. Cerca de 40% dos embriões sem a isoforma longa têm defeitos do tubo neural, coloboma retiniano e expansão da neurorretina [30]. Em heterozigotia, os animais nulos parecem saudáveis, ao passo que a deleção heterozigótica do CxxC causa letalidade parcial e malformações esqueléticas com transformações homeóticas, e a perda condicional heterozigótica do CxxC em neurónios produz défices de aprendizagem espacial e motora, de condicionamento ao medo e sociais, de tipo autista [3, 12]. Fenótipos semelhantes ocorrem em ratinhos sem RING1A ou RING1B, componentes do PRC1 [3]. No modelo de Boulard e colaboradores (2015), um alelo truncado logo a seguir ao CxxC, que afeta as duas isoformas, causou letalidade embrionária completa em homozigotia antes do dia embrionário 10,5, ao passo que os heterozigotos eram normais e férteis [19]. Existe também um modelo bovino: na raça Romagnola, em Itália, a síndrome do «vitelo barrigudo» (paunch calf syndrome), com deformidades craniofaciais, abdómen distendido por líquido, fibrose hepática e nado-morto na maioria dos casos, resulta da substituição Kdm2b p.(Asp835Asn) numa região conservada entre o CxxC e o F-box [19].

A função protetora da KDM2B sobre as ilhas CpG ficou demonstrada em células estaminais embrionárias: a perda de Kdm2b causa hipermetilação genómica dos promotores associados ao Polycomb (os promotores ligados apenas pela KDM2B, sem PRC, ficam poupados, o que sugere que, na ausência de KDM2B, o PRC recruta metiltransferases do DNA), e a reexpressão da isoforma curta sem JmjC repõe a metilação das ilhas CpG e resgata a letalidade embrionária, ao passo que mutantes do CxxC não resgatam a diferenciação [12, 19]. A função protetora contra a metilação não depende, portanto, da atividade desmetilase [19]. Esta observação liga o mecanismo da doença à episinatura de hipermetilação observada em sangue dos doentes (secção 2.6).

2.3. Mecanismos de doença: haploinsuficiência e variantes do domínio CxxC

Dois mecanismos explicam o espetro clínico. As variantes pLOF e as microdeleções atuam por haploinsuficiência; KDM2B é intolerante à perda de função na gnomAD (razão observado/esperado 0,09, intervalo 0,05–0,18, na versão analisada em 2022; 0,19, intervalo 0,14–0,27, com probabilidade de intolerância à perda de função, pLI, de 1 na versão 4.1.0) e às variantes missense (z de 3,44 na versão analisada em 2022; 4,63 na versão 4.1.0) [12, 13, 30]. As variantes missense do domínio JmjC agrupam-se clinicamente com as pLOF; no parálogo KDM2A, as variantes JmjC reduzem a estabilidade da proteína, o que sugere também perda de função [13].

As variantes do domínio CxxC seguem outro mecanismo. Em células HEK293T, as isoformas curta e longa com nove variantes CxxC exprimem-se em níveis semelhantes aos do tipo selvagem, o que exclui degradação da proteína; em ensaios de mobilidade eletroforética (EMSA) com a proteína recombinante CxxC-PHD (aminoácidos 600–750), todas as variantes CxxC testadas reduziram a ligação a DNA com CpG não metilado para menos de 30% de proteína ligada (p < 0,0001), e com concentrações superiores de proteína todas, exceto p.(Cys616Arg), mantiveram uma redução de pelo menos 25% face ao tipo selvagem [3]. Os autores propõem que a perda de ligação compromete o recrutamento do PRC1.1 e a proteção das ilhas CpG contra metilação de novo, de forma concordante com a hipermetilação mais acentuada da subepisinatura CxxC, e interpretam o efeito como dominante-negativo ou, pelo menos, distinto da haploinsuficiência; o ensaio é in vitro e simplificado [3]. A deleção intragénica in-frame p.(Asn579_Ala653del), que remove todo o CxxC, produz em HEK293T uma proteína cerca de 8,3 kDa mais pequena, com expressão comparável à do tipo selvagem com ou sem inibidor do proteassoma, e o portador tem fenótipo do grupo CxxC [13].

As variantes CxxC afetam a coordenação do zinco (sete das 15 variantes da coorte de 2025 eliminam uma cisteína), o motivo KFGG (posições 635 e 638) ou resíduos de contacto com o DNA (Arg610, Arg649); nenhuma atinge o motivo KQ [3]. Sete das 15 variantes ocorrem em posições conservadas no CxxC homólogo de KMT2A com variantes patogénicas na síndrome de Wiedemann-Steiner [3]. A previsão de estabilidade por Rosetta classificou como desestabilizantes (ΔΔG > 1) oito variantes (p.Arg610Gln, p.Cys616Arg, p.Cys630Ser, p.Asp632Tyr, p.Gly638Ser, p.Gly638Asp, p.Cys646Tyr e p.Arg649Pro) [3].

2.4. Restrição populacional e regiões de interpretação cautelosa

A distribuição das variantes na população define regiões com significado diferente. Na gnomAD v4.1.0, apenas 464 de 57 655 variantes missense (0,80%) caem no JmjC, que ocupa 12,57% da proteína, e 34 (0,06%) no CxxC, que ocupa 3,44%; as variantes patogénicas de classe 4–5 agrupam-se nestes dois domínios ou perto deles, onde a intolerância medida por MetaDome e AlphaMissense é maior [13]. Nenhuma variante missense fora destes domínios tem evidência de patogenicidade, e as sete variantes de significado incerto (VUS) fora deles testadas foram negativas para a episinatura [13].

Quanto às pLOF, 5511 de 5657 (97,4%) das observadas na população localizam-se no exão 1, onde o decaimento mediado por nonsense (NMD) é ineficiente e existe um codão de iniciação alternativo entre os exões 1 e 2; há agrupamentos menores no último exão (13; 0,2%), no penúltimo (31; 0,5%) e perto do codão 500 do exão 11 do transcrito canónico (34; 0,6%), a montante do início da isoforma curta e a jusante de isoformas curtas que mantêm o JmjC [13]. Uma variante pLOF nestas regiões não deve ser interpretada como causa de haploinsuficiência sem prova adicional [13].

2.5. Espectro de variantes de KDM2B

A tabela seguinte reúne as variantes das coortes de 2023, 2025 e 2026 e dos casos de 2026 com normalização no VariantValidator; a numeração c. é idêntica nos transcritos NM_032590.4 (usado em 2023) e NM_032590.5 (MANE), como confirmado para c.1912G>A e c.3370C>T [3, 12, 14, 30]. A classificação indicada é a atribuída pelos autores segundo os critérios de 2015 do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), que pode diferir da de laboratórios clínicos [13].

Outras variantes ilustram o espetro: uma deleção intragénica in-frame p.(Asn579_Ala653del) que remove todo o CxxC [13]; as VUS de novo c.1627G>A p.(Ala543Thr), c.2297G>A p.(Arg766Gln) e c.3637C>T p.(Arg1213Trp), as duas últimas negativas para a episinatura [12]; e, no ClinVar, 46 registos patogénicos ou provavelmente patogénicos que envolvem KDM2B (incluindo CNV extensas de 12q), entre os quais c.1838dup p.(Cys613fs), c.1913G>T p.(Gly638Val), c.1913G>C p.(Gly638Ala), c.758A>G p.(His253Arg), c.1936dup p.(Cys646fs), c.2913del p.(Gln971fs), c.1945C>T p.(Arg649Trp), c.1946G>A p.(Arg649Gln), c.1847G>T p.(Cys616Phe), c.3325del p.(His1109fs), c.778-2A>G e c.500G>A p.(Arg167Gln), quase todos com revisão por um único submissor [47]. Os submissores recentes usam a designação NEDCRO, incluindo para variantes pLOF [47]. Não há variantes fundadoras descritas, nem nomenclatura histórica divergente para KDM2B.

2.6. Episinatura de metilação do DNA de KDM2B

A episinatura de KDM2B foi definida em arrays de metilação de DNA de sangue periférico: das amostras de 21 indivíduos, duas foram excluídas por erro técnico e três não agruparam (5.1, 14 e 19); as 15 restantes, com 13 variantes, definiram uma assinatura de 156 sondas diferencialmente metiladas, predominantemente hipermetiladas [12]. O classificador por máquina de vetores de suporte deu às amostras de treino uma pontuação de probabilidade de variante (MVP) superior a 0,8 e aos controlos valores próximos de zero; num teste de especificidade contra a base EpiSign, os casos ficaram acima de 0,85 e as restantes perturbações abaixo de 0,5, com exceção de três perturbações também hipermetiladas: ataxia cerebelosa autossómica dominante com surdez e narcolepsia (ADCADN; DNMT1, OMIM 604121), síndrome de Hunter-McAlpine (duplicação 5q35 com NSD1, OMIM 601379) e distonia DYT28 (KMT2B, OMIM 617284) [12]. Uma amostra com diagnóstico de IDDSELD e pontuação alta correspondia a uma microdeleção que incluía SETD1B mas não KDM2B, interpretada como disrupção de regiões reguladoras de KDM2B [12, 13].

Dentro da assinatura geral existe uma subepisinatura CxxC: um classificador treinado com cinco amostras missense CxxC (107 sondas significativas, 106 hipermetiladas) separa os casos de KDM2B dos controlos e o grupo CxxC do grupo de perda de função, com diferença média de metilação nas sondas hipermetiladas de 16,56% ± 4,21% no CxxC, contra 10,38% ± 3,68% na assinatura geral [12]. As nove amostras CxxC testadas pelo EpiSign versão 4 em 2025 foram todas positivas para a assinatura geral [3]. Em 2026, o total acumulado era de 23 variantes positivas e de nove negativas (oito missense e uma putativa de splicing), com o critério de alta confiança definido pela concordância entre pontuação MVP, agrupamento hierárquico e escalonamento multidimensional [13].

A episinatura detetou dois diagnósticos no mesmo indivíduo: as amostras 29 e 30, com deleções 12q24.31 que incluíam KDM2B e SETD1B, tinham as duas episinaturas, e a amostra 3.1, com síndrome de Phelan-McDermid por deleção 22q13 e a variante p.(Arg1124Ter), também mostrou duas assinaturas [12]. A assinatura serviu de evidência funcional (critério PS3) para a classificação de 15 variantes [5, 12].

2.7. Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

A correlação genótipo-fenótipo é o dado clínico central da classe. As variantes CxxC associam-se a um fenótipo consistente e penetrante, com cardiopatia congénita em 14/18, rim único em 5/18 e anomalias oftalmológicas em 10/18, ao passo que nenhum dos seis indivíduos com variantes patogénicas missense fora do CxxC ou pLOF da coorte de 2023 tinha cardiopatia, anomalia oftalmológica ou agenesia renal, e nenhum dos quatro indivíduos com microdeleção que incluía KDM2B e episinatura positiva tinha anomalias cardiovasculares, oftalmológicas ou urogenitais [3]. Na coorte fundadora, a cardiopatia ocorreu em 6/9 doentes CxxC e em 2/8 com pLOF, e estes dois tinham também síndrome de Noonan ou de Phelan-McDermid; a epilepsia esteve ausente nas variantes CxxC desta série e presente numa variante JmjC, num frameshift e em duas microdeleções [12]. Na coorte de 2026, os grupos JmjC e pLOF mostram penetrância incompleta e expressividade variável, com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual em cerca de metade, e as quatro variantes herdadas conhecidas eram pLOF ou JmjC, todas raras, previstas como deletérias e com episinatura positiva [13].

A análise facial por GestaltMatcher em fotografias de 17 indivíduos mostrou um gestalt consistente no grupo CxxC (97,5% das distâncias entre pares abaixo do limiar de 0,915), moderado nas microdeleções (70,2%) e baixo no JmjC (36,4%), com 90% das distâncias entre CxxC e microdeleção acima do limiar; o método assenta em semelhança e os subgrupos são pequenos [13].

O sexo parece modular a expressão. Todas as variantes herdadas, exceto uma, foram transmitidas por homens pouco ou não afetados a filhas mais afetadas; as microdeleções 12q24.31 publicadas predominam no sexo feminino (11 contra 3), o modelo murino mostra correlação entre sexo e gravidade, e a Kdm2b participa no silenciamento do cromossoma X no ratinho; na coorte de SETD1B há, pelo contrário, sobrerrepresentação masculina [12, 13]. A mesma variante pode associar-se a quadros diferentes: p.(Arg614Pro) causou anomalias oculares estruturais graves num rapaz e rim único, cardiopatia e astigmatismo miópico noutro, sem anomalias estruturais do olho, e p.(Cys627Tyr) associou-se a cardiopatia e agenesia renal com olhos normais, o que aponta para modificadores genéticos, ambientais ou estocásticos [30]. Não há estimativas numéricas de penetrância.

2.8. O gene SETD1B e a perturbação relacionada

O gene SETD1B (OMIM *611055; HGNC:29187), em 12q24.31, codifica a SET domain-containing protein 1B, uma metiltransferase de lisina que, com quatro subunidades adicionais, forma o componente catalítico de um complexo de metilação da lisina 4 da histona H3 [7]. A proteína traduzida do transcrito usado nas primeiras descrições (NM_015048.1) tem 1923 aminoácidos, partilha cerca de 39% de identidade com o parálogo SETD1A e 37% com a Set1 da levedura, tem os domínios SET e pós-SET na extremidade C-terminal e um domínio de reconhecimento de RNA na extremidade N-terminal, e não tem o motivo de ligação a HCF1 que existe em SETD1A [15]. Em ensaios de imunoprecipitação, a SETD1B integra um complexo de cerca de 450 kDa que trimetila a lisina 4 da histona H3 in vitro; o GeneReviews refere quatro subunidades adicionais, ao passo que o OMIM, com base no mesmo estudo de 2007, enumera cinco componentes não catalíticos partilhados com o complexo de SETD1A (CXXC1, RBBP5, ASH2L, WDR5 e WDR82), e a ativação de todas as metiltransferases da família MLL/SET1 depende de um heterodímero RBBP5-ASH2L [7, 15]. SETD1A e SETD1B ocupam conjuntos de speckles nucleares eucromáticos quase sem sobreposição, o que sugere alvos distintos e funções não redundantes; a expressão é ampla, mais alta no ovário e no testículo, e em linhas celulares tumorais a SETD1B é recrutada para a cromatina pelo heterodímero do fator induzível por hipoxia (HIF), onde ativa um subconjunto dos seus genes-alvo [15]. O transcrito MANE Select é o NM_001353345.2 (proteína NP_001340274.1) [14]. A perda de função de SETD1B associa-se a produção insuficiente de H3K4me3 e a hipermetilação do DNA em loci específicos, que constitui uma episinatura própria [7, 40]. O mecanismo admitido é a perda de função total ou parcial, ainda sem confirmação funcional completa, e o GeneReviews admite que variantes com outros mecanismos possam produzir episinaturas distintas [7]. Um exemplo é a variante frameshift de novo no último exão descrita por Den e colaboradores (2019), NM_015048.1:c.5644_5647del p.(Ile1882SerfsTer118), que no transcrito MANE corresponde a NM_001353345.2:c.5773_5776del p.(Ile1925SerfsTer118) e escapa ao decaimento mediado por nonsense e prevê uma proteína truncada, compatível com um efeito de ganho de função ainda não demonstrado [14, 15, 20].

As variantes patogénicas descritas são missense, nonsense e frameshift na região codificante, detetáveis por sequenciação; não foram descritas deleções ou duplicações intragénicas de vários exões, e não foram identificadas correlações genótipo-fenótipo clinicamente relevantes [7]. As primeiras variantes publicadas, c.5524C>T p.(Arg1842Trp) e c.5575C>T p.(Arg1859Cys), no domínio SET, foram numeradas no transcrito NM_015048.1 (NP_055863.1), cuja região codificante tem menos 43 codões do que a do MANE a partir de um ponto situado entre os codões 978 e 1322 [14, 15, 39]. No NM_001353345.2 correspondem a c.5653C>T p.(Arg1885Trp) (NC_000012.12:g.121827996C>T) e c.5704C>T p.(Arg1902Cys) (NC_000012.12:g.121828047C>T); a numeração original aplicada diretamente ao MANE dá resultados errados (a posição c.5524 tem T na referência e c.5575C>T corresponderia a p.(Gln1859Ter)) [14]. O OMIM regista-as como alelos 611055.0001 (p.Arg1842Trp) e 611055.0002 (p.Arg1859Cys); foram identificadas por exoma em trio numa coorte de 337 indivíduos com epilepsia de início na infância, e o doente mais grave tinha ainda variantes em KCNH7 (de novo), CNKSR2 (hemizigótica), TBX22 e PCDH19, que podem ter contribuído para o fenótipo [20]. Krzyzewska e colaboradores (2019), que usaram a numeração do transcrito longo, descreveram p.(Arg1885Trp) num rapaz de 7 anos, p.(Arg1902Cys) de novo num rapaz de 16 anos e p.(Arg1301Ter) de novo num rapaz de 13 anos [15, 40]. Como os doentes de 2018 eram uma rapariga de 12 anos e um homem de 34 anos, trata-se de indivíduos diferentes, e as duas variantes do domínio SET recorrem em doentes independentes, apesar da coautoria partilhada entre os dois estudos [15, 39]. Na maior série molecular (Weerts e colaboradores, 2021; 36 doentes), 32 tinham variantes heterozigóticas, das quais 28 de novo, uma herdada de progenitor afetado e uma herdada de progenitor não afetado, com 14 classificadas como patogénicas e 10 como provavelmente patogénicas; quatro doentes de três famílias tinham variantes bialélicas de significado incerto herdadas de progenitores portadores não afetados, sem prova de uma forma recessiva [20]. Entre os alelos selecionados pelo OMIM, todos de novo, contam-se, no transcrito MANE, as variantes de Roston e colaboradores (2021) c.2932C>T p.(Gln978Ter), c.3964C>T p.(Gln1322Ter) e c.5833T>C p.(Phe1945Leu), e as de Weerts e colaboradores c.284_286delinsA p.(Phe95Ter), a inversão de 27 nucleótidos c.337_363inv p.(Asn113_Asp121delins9), c.3386C>T p.(Ala1129Val), c.5702C>A p.(Ala1901Glu) e c.5842G>A p.(Glu1948Lys) [14, 15]. Nos estudos funcionais da série de 2021, a proteína com p.(Glu1948Lys) colocalizou menos com a subunidade ASH2L do que a normal, a proteína com p.(Ala1901Glu) teve estabilidade térmica anómala e o produto da inversão não se localizou corretamente no núcleo; nos doentes com estas variantes, o padrão de metilação do DNA coincidiu com a episinatura de SETD1B [15]. A penetrância prevista é alta, e o GeneReviews não regista casos confirmados herdados de progenitor não afetado; a transmissão a partir de um progenitor não afetado descrita na série de 2021 não tem, nas fontes lidas, a classificação da variante indicada [7, 20]. Variantes somáticas em SETD1B surgem em neoplasias hematológicas e no carcinoma do endométrio; na perturbação germinativa foi descrito um único adenocarcinoma tubular do cólon sigmoide aos 30 anos, no doente de 2018 com défice intelectual profundo e variantes adicionais noutros genes, sem neoplasias pediátricas relatadas [7, 20].

2.9. A microdeleção 12q24.31 como síndrome de genes contíguos

As 15 microdeleções compiladas em 2026 medem 356 kb a 1,66 Mb e não têm região mínima comum; abrangem 72 genes codificantes e não codificantes, 16 com LOEUF (limite superior do intervalo de confiança da razão observado/esperado de perda de função) inferior a 0,6 [13]. Todas afetam KDM2B, exceto uma, que não o inclui mas tem episinatura de KDM2B positiva, compatível com disrupção de regiões reguladoras [13]. Os indivíduos com deleções que não incluem SETD1B nem outros genes haploinsuficientes partilhados têm atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, alterações do comportamento, dismorfia e epilepsia, o que sustenta o papel de KDM2B no núcleo do quadro; a macroglossia, ausente nas coortes de KDM2B e de SETD1B, implica outros genes [13]. A epilepsia ocorreu em 5/11 deleções que incluem SETD1B, e quatro dos seis doentes com SETD1B deletado e sem epilepsia tinham também deleção de RNF34, cujo silenciamento aumenta a inervação GABAérgica, o que os autores propõem como efeito protetor [13].

As deleções maiores de 12q24 acrescentam genes e manifestações: uma deleção 12q24.23q24.31 de cerca de 6,6 Mb, com 122 genes incluindo KDM2B, SETD1B, HNF1A, RNF34, VPS33A, CLIP1, DENR, ACADS e NCOR2, causou cardiopatia complexa, restrição de crescimento e epilepsia refratária [43]; uma deleção 12q24.31–32 de 8,6 Mb com HNF1A, DHX37 e SETD1B causou diabetes sindrómica e hipogonadismo hipergonadotrófico atribuído a DHX37 [48]; e deleções terminais 12q24.31-q24.33 de cerca de 9 Mb associaram-se a hidrocefalia, polidactilia e autismo grave [44]. Estes quadros não se atribuem a KDM2B isoladamente.

2.10. Formas alélicas e entidades relacionadas

Para KDM2B, as formas alélicas são os quatro grupos genotípicos descritos, que partilham a herança autossómica dominante e diferem no mecanismo e no fenótipo [13]. O fenótipo psiquiátrico da família japonesa com p.(Ala725Thr) (esquizofrenia) não foi replicado nas coortes, e a variante é considerada de significado incerto; o OMIM mantém esta associação na categoria de associações pendentes de confirmação [3, 19, 41]. Os parálogos KDM2A e KDM5A causam perturbações do neurodesenvolvimento próprias, cujo fenótipo não se transfere para KDM2B [5, 8]. Para SETD1B, não são conhecidos outros fenótipos germinativos intragénicos além da IDDSELD [7].

2.11. O parálogo KDM2A: gene, mecanismo e espetro de variantes

O gene KDM2A (OMIM *605657) localiza-se em 11q13.2 e codifica a lysine demethylase 2A, também designada FBXL11 ou JHDM1A, uma proteína nuclear com domínio JmjN-JmjC catalítico no terminal amínico, dedo de zinco CxxC e domínio PHD centrais, caixa F e oito repetições ricas em leucina no terminal carboxílico [16]. A KDM2A foi a primeira desmetilase com domínio JmjC identificada: na presença de ferro(II) e de alfa-cetoglutarato remove a mono e a dimetilação da lisina 36 da histona H3 (H3K36), com produção de formaldeído e succinato [16]. Pela caixa F integra complexos SCF de ubiquitina-ligase E3 (SKP1-culina-proteína F) [16]. O domínio CxxC liga o DNA CpG não metilado, o que mantém a proteína no núcleo; a KDM2A reprime a transcrição de repetições satélite centroméricas, contribui para a manutenção da heterocromatina e regula a estabilidade da beta-catenina nuclear não fosforilada [8]. A expressão é ubíqua, com níveis mais altos no cérebro (sobretudo cerebelo e núcleos subtalâmicos), no testículo e no ovário [16].

Os modelos animais mostram que o gene é essencial. O ratinho com inativação constitucional de Fbxl11/Kdm2a morre entre os dias embrionários 10,5 e 12,5, com atraso grave do crescimento, menor proliferação celular, mais apoptose, redução de Ezh2 e da ubiquitinação de H2A mediada pelo complexo Polycomb e aumento do inibidor de cinases dependentes de ciclinas p21Cip1 [49]. A inativação condicional no adulto causa atrofia testicular e infertilidade masculina, por desrepressão de mais de 750 genes durante a diferenciação das espermatogónias, aumento de H3K36me2 e redução de H3K27me3 nos promotores ricos em CpG e falha da sinapse meiótica [50]. Em células estaminais neurais e organoides cerebrais humanos, a redução de KDM2A diminui a proliferação dos progenitores, aumenta a apoptose, antecipa a diferenciação neuronal e altera a maturação sináptica, com modulação da via MAPK através de H3K36me2 [45]. A Drosophila tem um único ortólogo (Kdm2) para KDM2A e KDM2B, e a sua inativação no adulto não causa fenótipo evidente nas condições testadas [8].

O mecanismo das variantes humanas foi estudado em três missense. Na série de 2026, a p.(Pro235Leu), no domínio JmjC, deslocou a proteína do núcleo para o citoplasma, arrastou consigo a KDM2A endógena, reduziu os níveis das duas formas e encurtou a semivida da proteína de 7,04 h para 4,35 h em células HEK293T; a p.(Tyr141Cys), no subdomínio JmjN, e a p.(His811Asn), na região da caixa F, mantiveram localização nuclear predominante, com agregados citoplasmáticos ocasionais [8]. Expressas em Drosophila, as três variantes causaram degenerescência ocular, défice motor e redução da sobrevida superiores às da proteína normal, mais marcados com p.(Pro235Leu), e agravaram o fenótipo num fundo com Kdm2 silenciado ou inativado, em que a proteína humana normal não teve efeito [8]. Os autores concluíram por um mecanismo duplo: perda de função nuclear para algumas variantes e toxicidade adicional por ganho de função citoplasmático para p.(Pro235Leu) [8]. As variantes truncantes não foram estudadas funcionalmente; prevê-se que, com exceção das situadas no último exão, levem a decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido e a perda de função [8]. Na gnomAD v4, KDM2A é o gene mais restringido da família das desmetilases de lisina para variantes de perda de função e missense (LOEUF 0,06; pLI 1; razão observado/esperado missense 0,49; z 6,9) [8]. As duas variantes de novo descritas por Ren e colaboradores reduziram a expressão da proteína [45].

A série de delineação incluiu 11 variantes missense distintas e sete variantes previstas de perda de função, todas ausentes da gnomAD v4; nenhuma foi recorrente e apenas duas atingiram o mesmo resíduo (Lys776) [8]. As missense situam-se no domínio JmjC ou na sua vizinhança e em redor do domínio CxxC, a mesma distribuição das variantes missense de novo de KDM2B; sete tiveram predição de dano por vários algoritmos e quatro predições mistas ou benignas [8]. A tabela seguinte apresenta as variantes com a nomenclatura confirmada no VariantValidator.

Fonte: Anderson e colaboradores (idade na última avaliação) [8]; nomenclatura confirmada no VariantValidator em 1 de novembro de 2026 [14]. F, feminino; M, masculino; PHDA, perturbação de hiperatividade e défice de atenção; QI, quociente de inteligência; RCIU, restrição do crescimento intrauterino.

Alguns doentes surgem em mais de uma publicação. A variante c.1676dup p.(Ile560AspfsTer71), de novo, foi também descrita num rapaz de 13 anos de uma coorte francesa de perturbações graves da aprendizagem e da linguagem, com atraso global sem défice intelectual, PHDA e dismorfia, com centro de recrutamento e autores comuns com a série de 2026, o que sugere tratar-se do indivíduo 14 [8, 51]. Numa coorte de autismo do Catar, uma variante de novo descrita como NM_001256405.2:c.1010A>G p.(Lys337Arg), classificada como provavelmente patogénica, corresponde no transcrito MANE a NM_012308.3:c.2327A>G p.(Lys776Arg) (mesma posição genómica, NC_000011.10:g.67250357A>G), a variante do indivíduo 9, com autores comuns [8, 14, 52]. O ClinVar regista, a 1 de novembro de 2026, as variantes da série com a condição «KDM2A-related neurodevelopmental disorder» e submissões patogénicas ou provavelmente patogénicas adicionais sem publicação associada, entre as quais NM_012308.3:c.1147C>T p.(Arg383Ter), c.974_984del p.(Arg325LeufsTer3), c.1924_1926delinsACTCA p.(Cys642ThrfsTer96), c.1777_1779del p.(Lys593del) e c.1702C>G p.(Arg568Gly), esta com a condição «perturbação do neurodesenvolvimento» [9, 14]. As duplicações e deleções de vários megabases de 11q13 que incluem KDM2A abrangem dezenas de genes e não se atribuem a este gene [9].

A metilação do DNA em sangue periférico foi estudada por sequenciação de metilação enzimática com painel de captura de cerca de 5,5 milhões de locais CpG, e não por arrays [8]. Nos 13 indivíduos analisados (variantes pLOF e missense), a comparação com controlos emparelhados para idade e sexo identificou 817 regiões diferencialmente metiladas; com filtros mais exigentes, a primeira episinatura de KDM2A ficou com 598 regiões (585 hipermetiladas e 13 hipometiladas), com diferença mediana de metilação de 16,2% [8]. Agruparam com o perfil de KDM2A quatro indivíduos com variantes frameshift (14, 15, 16 e 18) e quatro com missense (2, 4, 7 e 8); quatro indivíduos com missense (1, 5, 9 e 11) agruparam com os controlos, apesar de variantes de novo e fenótipo compatível, e no caso de p.(His811Asn) com toxicidade demonstrada em Drosophila [8]. Um 19.º indivíduo, adotado aos 2 meses, com variante missense de origem não determinável e metilação semelhante à dos controlos, foi excluído da série [8]. Como na perturbação de KDM2B, a predominância de hipermetilação é a direção do perfil, mas as duas assinaturas não foram comparadas entre si [8, 12].

Não há, até 2026, correlação genótipo-fenótipo estabelecida. As dificuldades alimentares ocorreram apenas em portadores de variantes missense, e a microcefalia também, com exceção do feto com variante nonsense; as restantes manifestações surgiram em ambos os tipos de variante [8]. Não há dados de penetrância, porque todas as variantes com origem conhecida foram de novo em indivíduos afetados [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Origem e limites dos dados

Todos os dados clínicos desta classe provêm de séries de casos recrutados por plataformas de partilha de genótipos (GeneMatcher), pela literatura, por laboratórios de diagnóstico, pela ERN ITHACA e pelo programa 100 000 Genomes do Reino Unido [3, 12, 13]. São coortes de doentes encaminhados para estudo genético por atraso do desenvolvimento ou anomalias congénitas, avaliados em idades diferentes, sobretudo na infância, com denominadores que variam entre manifestações porque nem todos os doentes foram avaliados para cada uma. Estas frequências descrevem doentes diagnosticados e não a história natural de todos os portadores, e tendem a sobrestimar a gravidade nos grupos com penetrância incompleta. A história natural documentada é a de doentes que receberam cuidados habituais (cirurgia cardíaca, derivação de hidrocefalia, terapias do desenvolvimento), sem coortes não tratadas para comparação. As principais séries são a coorte fundadora de 2023 (27 indivíduos, 21 com variante patogénica ou provavelmente patogénica) [12], a coorte CxxC de 2025 (19 indivíduos, 18 com variante patogénica) [3], a compilação de 2026 (68 indivíduos; 47 com variante patogénica ou provavelmente patogénica, divididos em microdeleção n = 15, pLOF n = 5, JmjC n = 8 e CxxC n = 18) [13], a síntese de 21 casos CxxC de 2026 [30] e, para SETD1B, os 38 indivíduos do GeneReviews [7] e os 28 usados na comparação de 2026 [13], cujas frequências de convulsões (20/28), défice intelectual (21/25) e autismo (18/28) coincidem com as da série clínica de Weerts e colaboradores (2021) [20].

3.2. Comparação por grupo genotípico

ᵃ Inclui dois indivíduos com segundo diagnóstico genético (síndrome de Noonan relacionada com SHOC2 e síndrome de Phelan-McDermid), o que explica parte da cardiopatia neste grupo. ND, não determinado. Fonte: van Oirsouw et al. 2026, tabela 2, com a coorte de SETD1B retirada da literatura [12, 13].

A coorte de 2026 descreveu pela primeira vez aderências iridocorneanas bilaterais, encurvamento tibial, craniossinostose e quistos esplénicos; as fontes lidas não atribuem cada um destes achados a um grupo genotípico, e o encurvamento tibial pertence a um doente de uma família já publicada [13].

O núcleo partilhado por todos os grupos é o atraso do desenvolvimento ou o défice intelectual com dismorfia ligeira e inespecífica. O que distingue os grupos é a cardiopatia, o rim único, a estenose do canal lacrimonasal e o pé plano-valgo no grupo CxxC; a macroglossia e a ansiedade nas microdeleções; e a epilepsia nas microdeleções e na perturbação de SETD1B [13].

3.3. Forma CxxC (NEDCRO)

Desenvolvimento e cognição. Todos os 18 doentes da coorte CxxC de 2025 tinham atraso do desenvolvimento num ou mais domínios, sobretudo atraso precoce da fala (18/18) e motor (15/18), com função cognitiva desde quociente de inteligência abaixo da média até défice intelectual grave sem linguagem; défice intelectual ou dificuldades de aprendizagem em 10/13 avaliados [3]. A síntese de 21 casos CxxC de 2026 dá atraso da fala em 21/21, atraso motor em 18/21 e défice intelectual ou dificuldades de aprendizagem em 10/13 [30]. O atraso motor tende a melhorar com a idade, ao passo que o atraso da fala persiste na infância; um rapaz com atraso motor grosseiro aos 4 anos tinha aos 12 anos apenas dificuldades motoras finas ligeiras [3]. Há doentes com anomalias estruturais graves e cognição normal, como uma jovem de 19 anos com anoftalmia e microftalmia sem défice cognitivo nem atraso da fala [30].

Comportamento. Alterações do comportamento ocorrem em 8/18, autismo ou traços autistas em 6/18 e perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) em 3/16; estão descritas birras, ansiedade e automutilação por escoriação [3]. A frequência de autismo é inferior à das microdeleções e da perturbação de SETD1B [13].

Sistema cardiovascular. A cardiopatia congénita ocorre em 14/18 (78%) na coorte de 2025 e em 17/21 na síntese de 2026, sobretudo comunicação interauricular (CIA; 11/18), foramen ovale patente (FOP; 5/18), comunicação interventricular (CIV; 4/18), estenose pulmonar (4/18) e persistência do canal arterial (PCA; 4/18) [3, 30]. Estão descritos aneurisma do septo interauricular, válvula aórtica bicúspide, dilatação ventricular, insuficiência mitral ligeira, flutter auricular fetal e dupla saída do ventrículo direito (esta num doente com pLOF e deleção 22q13) [3, 12]. Vários doentes necessitaram de encerramento cirúrgico de CIA ou CIV, e numa família a irmã de uma doente tinha uma CIA que encerrou espontaneamente [3].

Sistema urinário e genital. Anomalias urogenitais ocorrem em 8/18, com rim único em 5/18 (agenesia renal unilateral), quistos renais com rins assimétricos, refluxo vesicoureteral e criptorquidia [3, 12]. A síntese de 2026 dá agenesia renal em 6/21 [30]. Na coorte fundadora, a agenesia renal unilateral e as anomalias oculares só ocorreram em doentes CxxC [12].

Olho e anexos. Anomalias oftalmológicas ocorrem em 10/18 na coorte de 2025 e em 13/21 na síntese de 2026 [3, 30]. As mais frequentes são miopia (4/18), estenose ou ausência do canal lacrimonasal (3/18), estrabismo e astigmatismo, com casos de macrocórnea, anomalia de Duane e exotropia intermitente [3]. Anomalias oculares estruturais graves ocorreram em 3/21 casos CxxC e não foram observadas fora deste grupo: anoftalmia unilateral com perda auditiva neurossensorial (p.Cys616Arg), coloboma (p.Cys616Tyr), glaucoma congénito bilateral com hipoplasia da íris, corectopia, embriotóxon posterior e coloboma coriorretiniano (p.Arg614Pro), e anoftalmia esquerda com microftalmia direita (p.Cys627Ser) [12, 30]. As três crianças da série de 2026 de Gomes e colaboradores tinham astigmatismo miópico [42].

Sistema nervoso central. A imagem cerebral foi anormal em 5/10, com quistos intracranianos (quistos aracnoideus, quisto da fossa posterior) em 3/10 e ventriculomegalia em 3/10; um doente necessitou de derivação por hidrocefalia e outro de remoção cirúrgica de um quisto aracnoideu de 25 mm [3]. As convulsões são pouco frequentes no grupo CxxC (2/18); um lactente teve epilepsia focal desde o primeiro mês de vida, tratada com valproato de sódio [3]. A hipotonia ocorre em 7/16, com espasticidade num doente [3].

Crescimento. Há tendência para crescimento pós-natal abaixo da média: estatura ≤ −1 desvio-padrão (DP) em 6/18 e peso ≤ −1 DP em 6/16; microcefalia em 4/15 e macrocefalia em 2/15 [3]. Um doente teve falência de crescimento com alimentação por sonda gástrica temporária [3].

Alimentação. Dificuldades alimentares ocorrem em 6/11, incluindo seletividade alimentar e dificuldades neonatais [3].

Esqueleto e membros. Anomalias esqueléticas ou dos membros ocorrem em 12/18 (14/21 na síntese de 2026), com pé plano-valgo (5/18), espaço em sandália, polidactilia pós-axial dos pés, clinodactilia, rigidez articular, displasia da anca, doença de Perthes, pectus carinatum, joelhos valgos, cifose, pé talo e dismetria dos membros inferiores [3, 12, 30]. Um doente com p.(Asp632Tyr) teve hipertonia com contraturas progressivas e hérnia inguinal [12].

Dismorfia. A dismorfia está presente em 17/18 [3]. Os traços recorrentes são sobrancelhas longas e arqueadas, fendas palpebrais oblíquas para baixo, ponta nasal bulbosa, arco de Cupido proeminente, bochechas cheias, orelhas assimétricas ou displásicas e lóbulos auriculares proeminentes [3, 13]. Na coorte de 2023, os doentes CxxC tinham ponta nasal larga, lóbulos grandes e arco de Cupido acentuado, sem gestalt facial consistente reconhecido na altura [12].

Dentes, pele e outros sistemas. Estão descritos atraso da erupção dentária e persistência de dentes decíduos com necessidade de extração, oligodontia e dentes apinhados [3, 30]. Gomes e colaboradores destacaram hemangiomas, hipertricose e dermatite atópica [42]. Hipoglicemia ocorreu em 2/18 [13]. Laringomalácia, hérnia umbilical e úvula bífida constam de relatos isolados [3].

3.4. Formas por perda de função (pLOF) e por variantes JmjC

Nestes grupos, o quadro é menos consistente: défice intelectual ou dificuldades de aprendizagem em 4/5 (pLOF) e 4/8 (JmjC), atraso da fala em 2/4 e 4/7, alterações do comportamento em 4/5 e 4/7, autismo ou traços autistas em 3/5 e 2/7 e convulsões em 1/5 e 2/8 [13]. Na coorte fundadora, os 15 doentes sem microdeleção nem segundo diagnóstico tinham todos atraso da fala, atraso do desenvolvimento, dificuldades de aprendizagem ou défice intelectual, com autismo ou PHDA em 9/15 e crescimento normal na maioria [12]. As anomalias de órgãos são raras e não incluem rim único: a cardiopatia do grupo pLOF (3/5) concentra-se em doentes com segundo diagnóstico, e o grupo JmjC não tem cardiopatia (0/8) [13]. Estão descritas ptose congénita, criptorquidia e malformação do desenvolvimento cortical [12].

A família com a variante JmjC p.(Val316Ile) ilustra a expressividade variável: um rapaz de 15 anos com défice intelectual ligeiro, autismo, PHDA e epilepsia, a irmã de 21 anos com défice intelectual moderado, autismo e ansiedade e o pai de 65 anos com dificuldades de aprendizagem, défice intelectual ligeiro, função renal diminuída e osteoporose na idade adulta [12]. Na família com p.(Arg1124Ter), a filha tinha défice intelectual grave e deleção 22q13 concomitante, e o pai de 42 anos dificuldades de aprendizagem e perturbação de défice de atenção [12].

3.5. Síndrome de microdeleção 12q24.31

As microdeleções associam-se a défice intelectual (12/14), alterações do comportamento (13/14), sobretudo autismo (10/14) e ansiedade (6/14), e a epilepsia em 7/14 [13]. A macroglossia ou língua protrusa (8/13) é o traço que mais distingue este grupo [13]. No período neonatal, a combinação de macroglossia, sobrecrescimento e hipoglicemia pode simular a síndrome de Beckwith-Wiedemann [31]. A cardiopatia é menos frequente do que no grupo CxxC (3/13), com CIA, PCA e FOP [13]. Outros achados descritos são luxação bilateral da anca, cutis marmorata, tiroidite de Hashimoto, escoliose, hiperlordose, criptorquidia, doença renal poliquística, atraso da idade óssea, linfoma cutâneo de células T, manchas café-com-leite, eczema e alterações da pigmentação [7, 13, 36]. O caso descrito por Chouery e colaboradores (rapariga de 2,3 anos) tinha espasmos infantis, hipotonia, microcefalia, face plana, bochechas cheias, macroglossia, palato ogival, retrognatia, canais auditivos estreitos e manchas café-com-leite [17]; a rapariga de 11 anos descrita por Palumbo e colaboradores tinha convulsões, tetraparésia espástica, estereotipias, ansiedade, macroglossia, hipoglicemia e hipocalcemia neonatais e FOP [37, 43].

O metabolismo da glicose depende da inclusão de HNF1A. Os cinco indivíduos com deleção que incluía HNF1A tiveram obesidade ou diabetes em algum período, e um teve hipoglicemia neonatal por hiperinsulinismo [13]. O pai do caso de Chouery, cognitivamente normal, teve diabetes insulinodependente aos 14 anos [12, 17]. Nas deleções com HNF1A e diabetes publicadas, a diabetes começou no início da adolescência [48]. As deleções maiores juntam outros fenótipos, como restrição de crescimento, cardiopatia complexa (atresia tricúspide com ventrículo único), hipogonadismo hipergonadotrófico, hipoacusia de condução, hidrocefalia e polidactilia [43, 44, 48].

3.6. Perturbação relacionada com SETD1B (IDDSELD)

Desenvolvimento e cognição. Atraso global do desenvolvimento ocorre em 36/38 e atraso ou perturbação da fala em 34/37; dos indivíduos com idade da primeira palavra conhecida, 14/30 falaram depois dos 2 anos, três não verbalizavam aos 2,5, 3 e 3,5 anos, e a marcha autónoma surgiu entre os 12 meses e os 4,5 anos [7]. A regressão do desenvolvimento, sobretudo da linguagem, ocorreu em 6/38 e nem sempre coincidiu com o início das convulsões [7]. O défice intelectual (25/38) é em regra ligeiro (13) ou moderado (10), com um caso grave e um profundo [7].

Epilepsia. As convulsões (30/38) começam em regra antes dos 5 anos, com seis casos de início mais tardio e dois antes dos 6 meses; os tipos são heterogéneos e muitas vezes múltiplos ou evolutivos (ausências 18, mioclónicas 13, tónico-clónicas generalizadas 12, focais 4, atónicas 2), com mioclonias palpebrais em pelo menos quatro [7]. As crises são diárias na maioria, agravam-se com a idade e foram intratáveis em pelo menos quatro; nenhum antiepilético mostrou eficácia consistente [7].

Comportamento. Autismo foi diagnosticado em 22/37 e traços autistas em mais quatro; cerca de metade tem outras alterações do comportamento (hiperatividade 10, agressividade 9, ansiedade 6, perturbação do sono 6, comportamento obsessivo-compulsivo 3), mais frequentes no sexo masculino [7].

Casos publicados. Os relatos individuais resumidos no OMIM mostram a amplitude do quadro [20]. Uma rapariga japonesa teve aos 2 anos e 9 meses crises mioclónicas refratárias com anteflexão do pescoço e revulsão ocular, que evoluíram para ausências mioclónicas, com descargas difusas de ponta-onda a 2–3 Hz no eletroencefalograma (EEG); ficou sem crises aos 6 anos sob politerapia, andou aos 20 meses e, aos 10 anos e 9 meses, tinha quociente de inteligência (QI) de 64, linguagem normal e autismo. Um homem japonês de 34 anos, com crises mioclónicas desde os 4 anos e tónicas generalizadas desde os 6, parcialmente controladas, tinha QI de 10, ansiedade, autismo e dismorfia (face quadrada, sobrancelhas espessas, fendas palpebrais oblíquas para baixo, occipital plano, bochechas e lábio inferior cheios, dedos ligeiramente afilados), com RM cerebral normal. Outra rapariga japonesa iniciou aos 2 anos mioclonias associadas a febre, seguidas de crises mioclónicas diárias, com atraso da linguagem e comportamento autista, sem dismorfia. Na série de Roston e colaboradores (2021; quatro doentes de 3,5 a 19 anos), as crises começaram entre os 2 e os 3 anos em três e aos 12 anos num, com mioclonias, mioclonias palpebrais, abalos faciais, ausências e crises tónico-clónicas, de controlo difícil em alguns; estão descritos hiperlaxidez articular, hiperlordose lombar, hérnia inguinal, eczema ou alterações pigmentares, tremor periódico das mãos e almofadas digitais persistentes. Krzyzewska e colaboradores descreveram também fenda labiopalatina e oligodontia, e na série de Weerts e colaboradores (28 doentes) houve perturbação do sono em 6/25, com implantação anterior alta do cabelo, sobrancelhas espessas arqueadas ou retas, olhos encovados, lábios finos e nariz proeminente [20].

Outros sistemas. A hipotonia ocorre em 15/34; a ressonância magnética (RM) cerebral é anormal em 8/34, com achados inespecíficos (hiperintensidades da substância branca, alterações do corpo caloso, atraso da mielinização, heterotopia) [7]. A dismorfia facial (35/38) é inespecífica, com anomalias auriculares, implantação anterior alta do cabelo, bossa frontal e traços espessos; não se sabe se os traços grosseiros resultam da medicação antiepilética [7]. Há estrabismo (4/38), astigmatismo, ambliopia, miopia e dificuldades alimentares (3/32); as anomalias de órgãos são casos únicos (rins displásicos com transplante, criptorquidia, hipoacusia, síndrome do coração esquerdo hipoplásico, PCA) [7]. A razão masculino/feminino é de cerca de 1,7:1 (24/38 do sexo masculino) [7].

3.7. Evolução na idade adulta

Os dados de adultos são escassos e provêm de estudos familiares. Estão descritos um homem de 42 anos com pLOF, dificuldades de aprendizagem, perturbação de défice de atenção e doença pulmonar obstrutiva crónica; um homem de 65 anos com variante JmjC, défice intelectual ligeiro, função renal diminuída e osteoporose; uma mulher de 21 anos com défice intelectual moderado, autismo e ansiedade; um homem de 21 anos com variante CxxC e défice intelectual ligeiro; e um homem adulto com microdeleção que incluía HNF1A, cognitivamente normal, com diabetes desde os 14 anos [3, 12]. Na perturbação de SETD1B, um adulto teve microcefalia e outro, um homem com défice intelectual profundo e epilepsia parcialmente controlada, um adenocarcinoma do cólon aos 30 anos [7, 20]. Não existem dados de esperança de vida.

3.8. Perturbação relacionada com KDM2A

Os dados clínicos vêm de uma única série internacional de 18 indivíduos (17 nascidos, com idades na última avaliação entre 3 e 25 anos, e um feto), reunidos por colaboração e GeneMatcher com questionário padronizado, todos identificados por exoma ou genoma após análise negativa dos genes de doença conhecidos [8]. A seleção por fenótipo neurodesenvolvimental e a dimensão da série impedem estimar frequências populacionais, e os dados descrevem a história natural sem tratamento dirigido.

Fonte: Anderson e colaboradores [8]. PHDA, perturbação de hiperatividade e défice de atenção; RCIU, restrição do crescimento intrauterino.

O desenvolvimento é o eixo do quadro. A maioria tem atraso ligeiro, com aquisição da linguagem, e quatro indivíduos têm défice grave, dois sem linguagem aos 8 e aos 25 anos; nenhum perdeu competências adquiridas [8]. O crescimento é o segundo eixo: a restrição do crescimento começa muitas vezes antes do nascimento, a baixa estatura persiste na infância e um doente tinha idade óssea atrasada [8]. As dificuldades alimentares concentram-se no período neonatal, com necessidade de sonda em dois doentes, e dois mantêm ganho ponderal insuficiente mais tarde [8]. A epilepsia não é constante e tem evolução heterogénea: dois doentes mantinham crises na última avaliação (crises focais desde os 10 anos e crises generalizadas desde os 9 anos), e três ficaram livres de crises, incluindo um lactente com espasmos epilépticos aos 5 meses [8]. O comportamento inclui autismo, PHDA, agressividade e ansiedade [8]. A gestalt facial é discreta e foi registada em dois terços dos doentes; os autores sugerem que a fenotipagem facial assistida por ferramentas de reconhecimento facial possa vir a ajudar no reconhecimento, sem validação publicada [8].

As manifestações fora do sistema nervoso e do crescimento foram isoladas: criptorquidia, mamilo supranumerário, mamilos invertidos, pé boto bilateral, hérnia umbilical e atraso da erupção dentária [8]. Ao contrário do grupo CxxC de KDM2B, não há cardiopatia, anomalias renais ou anomalias oculares estruturais recorrentes; as malformações cardíacas, da vesícula biliar e do pâncreas e a diabetes do indivíduo 15 foram atribuídas a uma variante de GATA6 coexistente [8]. A polimicrogiria do indivíduo 4 não tem explicação genética alternativa no exoma em trio, mas não é uma manifestação conhecida das doenças da maquinaria epigenética, e a sua inclusão no espetro fica em aberto [8]. Os dados de adultos limitam-se a dois indivíduos de 25 anos, um com défice grave e epilepsia ativa e outro com défice ligeiro e as malformações associadas a GATA6; não há informação sobre fertilidade, apesar da infertilidade masculina do modelo murino condicional [8, 50].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

Período pré-natal. A ecografia pode mostrar cardiopatia septal, agenesia renal unilateral, anoftalmia ou microftalmia, ventriculomegalia e quistos intracranianos, ou polidactilia; o ClinVar regista uma variante CxxC submetida no contexto de anomalias fetais com provável causa genética [3, 44, 47]. A combinação de cardiopatia septal com rim único ou anomalia ocular estrutural num feto sem aneuploidia sugere a forma CxxC, que só se confirma por sequenciação.

Período neonatal. Os sinais de alerta são a associação de CIA, CIV, PCA ou estenose pulmonar com rim único, estenose do canal lacrimonasal, anomalia ocular estrutural (anoftalmia, microftalmia, coloboma, glaucoma congénito) ou pé plano-valgo, que aponta para a forma CxxC [3, 30]. Macroglossia com hipoglicemia e sobrecrescimento, com estudo da região 11p15 normal, aponta para microdeleção 12q24.31 [13, 31]. Hipoglicemia neonatal por hiperinsulinismo ocorre em deleções que incluem HNF1A [13].

Lactente e idade pré-escolar. O motivo de referenciação mais frequente é o atraso da fala, com ou sem atraso motor e hipotonia, em criança com cardiopatia operada ou com rim único [3]. Na perturbação de SETD1B, o sinal de alerta é o atraso da linguagem acompanhado de crises de ausência, mioclónicas (incluindo mioclonias palpebrais) ou tónico-clónicas antes dos 5 anos, refratárias a vários antiepiléticos, ou de regressão da linguagem [7].

Idade escolar e adolescência. Dificuldades de aprendizagem, autismo, PHDA e ansiedade sem anomalias de órgãos podem ser a única expressão das formas pLOF e JmjC [13]. Em adolescentes com microdeleção que inclui HNF1A, glicosúria num rastreio escolar, polidipsia ou hiperglicemia indicam diabetes sindrómica [48].

Adultos. O diagnóstico em adultos surge quase só por estudo dos progenitores de uma criança afetada, que podem ter dificuldades de aprendizagem ligeiras ou nenhum sinal [12, 13]. A esquizofrenia descrita numa família com variante de significado incerto não basta para sugerir KDM2B em psiquiatria de adultos [41].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais que exigem avaliação imediata são: hipoglicemia neonatal recorrente (microdeleção, sobretudo com HNF1A; registada também em 2/18 doentes CxxC) [13]; sinais de hipertensão intracraniana ou aumento rápido do perímetro cefálico em criança com ventriculomegalia ou quisto intracraniano, dado que estão descritas derivação por hidrocefalia e remoção de quisto aracnoideu [3]; aumento da pressão intraocular ou buftalmia, pelo glaucoma congénito descrito [30]; estado de mal epilético ou crises diárias refratárias, sobretudo na perturbação de SETD1B e nas microdeleções [7, 13]; sinais de insuficiência cardíaca ou cianose em cardiopatia não corrigida [43]; e, nas deleções com HNF1A, hiperglicemia sintomática com perda de peso [48].

4.3. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para estas entidades. Nenhum biomarcador bioquímico identifica a perturbação; o diagnóstico é molecular.

4.4. Quando suspeitar de perturbação relacionada com KDM2A

A suspeita clínica é inespecífica e o diagnóstico é quase sempre feito por exoma ou genoma pedido para atraso do desenvolvimento [8]. A combinação que deve fazer considerar o gene é a de restrição do crescimento intrauterino ou baixa estatura com atraso do desenvolvimento, microcefalia, dificuldades alimentares neonatais e dismorfia ligeira (pregas epicânticas, fendas palpebrais oblíquas para cima, lábios finos), sem malformações viscerais [8]. No período pré-natal, a restrição do crescimento com microcefalia primária foi a apresentação do único feto da série [8]. Os sinais de urgência são os comuns às perturbações do neurodesenvolvimento: espasmos epilépticos no lactente, falência de crescimento com necessidade de suporte nutricional e regressão, esta não descrita na série [7, 8].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios clínicos formais. O diagnóstico estabelece-se pela identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em KDM2B ou SETD1B, ou de uma deleção 12q24.31 classificada como patogénica, num indivíduo com atraso do desenvolvimento, défice intelectual ou alterações do comportamento [7, 13]. Segundo as normas ACMG/AMP, os termos «patogénica» e «provavelmente patogénica» são sinónimos para decisões clínicas; uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [7].

5.2. Algoritmo diagnóstico

5.3. Sequenciação de exoma e de genoma

A sequenciação de exoma em trio identificou o caso índice da coorte fundadora e a maioria dos casos subsequentes [12]. Para a perturbação de SETD1B, o GeneReviews indica exoma, genoma ou painel multigénico, dado que o fenótipo é indistinguível de muitas outras formas de défice intelectual e epilepsia, e considera o teste de gene único raramente útil; a sequenciação deteta 100% das variantes patogénicas publicadas, sem deleções multiexónicas descritas [7]. A diretriz da ACMG de 2021 recomenda considerar exoma ou genoma como teste de primeira ou segunda linha em doentes pediátricos com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou atraso do desenvolvimento/défice intelectual com início antes dos 18 anos, pelo maior rendimento diagnóstico e possível melhor custo-efetividade quando pedido cedo [32].

5.4. Microarray cromossómico e análise de CNV

As microdeleções 12q24.31 detetam-se por microarray cromossómico; o ClinVar regista deleções patogénicas entre cerca de 316 kb (chr12:121970346–122287290, hg19) e vários megabases [47]. A deleção mais pequena conhecida em 2016 (445 kb) e as deleções de 356 kb implicam que a resolução do array deve permitir detetar CNV desta ordem [13, 38]. Após deteção, o laboratório deve listar os genes incluídos, porque a inclusão de HNF1A muda a vigilância [13]. A deleção intragénica in-frame que remove o CxxC (cerca de 225 pb codificantes) não é detetável por microarray e requer sequenciação com chamada de pequenas deleções ou análise de CNV de alta resolução [13].

5.5. Episinatura de metilação do DNA

A análise de episinatura avalia a metilação em cerca de mil loci em leucócitos e compara o perfil com referências de controlos e de cada perturbação conhecida [4]. KDM2B e SETD1B têm episinaturas próprias [4, 12, 40]. O GeneReviews considera a análise útil como teste de segunda linha quando o teste molecular de primeira linha não estabeleceu o diagnóstico e inadequada como teste de primeira linha; as suas indicações são a presença de uma VUS, a suspeita de variante não detetada por limitação metodológica (deleções ou duplicações grandes, variantes não codificantes, mosaicismo) e um fenótipo sugestivo de mais de uma perturbação com assinatura [4]. Uma assinatura positiva é sugestiva, mas o diagnóstico, a confirmação e os estudos familiares exigem a identificação da variante causal [4].

O desempenho global do EpiSign na prática clínica foi descrito numa rede de laboratórios da Europa, dos EUA e do Canadá: nos primeiros 207 doentes, 57 (27,6%) foram positivos para uma episinatura diagnóstica, 48/136 (35,3%) na coorte dirigida (achados genéticos prévios ambíguos ou VUS) e 8/71 (11,3%) na coorte de rastreio (fenótipo sindrómico sem achado genético prévio), com 4/207 (1,9%) inconclusivos [53]. Estes valores referem-se ao painel completo e não à assinatura de KDM2B. A assinatura de KDM2B foi publicada em 2023 e não consta do estudo de 2022 que descreveu 19 novas episinaturas [12, 54].

Na prática, a episinatura de KDM2B é positiva nas variantes pLOF, JmjC e CxxC patogénicas e nas microdeleções, e negativa nas missense fora destes domínios e na variante de splicing c.777+5G>A [12, 13]. Os resultados são graduados em confiança («moderada», «forte»); a variante p.(Arg614Pro) teve confiança moderada, interpretada como possível efeito hipomórfico, e p.(Cys627Ser) confiança forte com EpiSign versão 5 [30]. A subepisinatura CxxC permite distinguir o grupo CxxC do grupo de perda de função [12].

5.6. Interpretação de variantes

Os autores das coortes aplicaram os critérios ACMG/AMP de 2015 com adaptações: PM1 para variantes no domínio CxxC (agrupamento mutacional), PS3 com base no resultado do EpiSign e PP2 pela restrição a variantes missense [12, 30]. As classificações de p.(Arg614Pro) (PS1, PM1_supporting, PM2, PM5, PP2, PP3, PP4) e de p.(Cys627Ser) (PS2, PM1_moderate, PM2, PM5, PP2, PP3, PP4) exemplificam a aplicação [30]. As regiões associadas a patogenicidade (JmjC e CxxC) foram definidas com MetaDome, AlphaMissense, gnomAD e dados da coorte; uma variante missense fora destes domínios não tem, até 2026, evidência de patogenicidade [13]. As variantes pLOF no exão 1, nos dois últimos exões ou perto do codão 500 exigem interpretação cautelosa [13]. A classificação dos autores pode diferir da dos laboratórios clínicos, e a maioria das submissões ClinVar tem um único submissor [13, 47].

Uma variante herdada de um progenitor pouco ou não afetado não deve ser descartada por esse facto nos grupos pLOF e JmjC, porque a penetrância é incompleta; a filtragem de exomas em trio limitada a variantes de novo pode omitir estes casos, e a episinatura ajuda a recuperá-los [12, 13]. No grupo CxxC, 13/14 variantes patogénicas foram de novo; a única herdada, p.(His628Leu), de pai não afetado, ficou como VUS, sem exclusão de mosaicismo pós-zigótico paterno [3]. Testes funcionais de ligação ao DNA estão disponíveis apenas em investigação (UMC Utrecht) [34].

5.7. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. A sequenciação de exoma não deteta variantes intrónicas profundas nem, em regra, deleções de um ou poucos exões, e a sua chamada de CNV tem sensibilidade variável; o microarray não deteta variantes pontuais nem deleções intragénicas pequenas [4, 7]. A episinatura só existe para perturbações com assinatura conhecida, depende do tecido (os padrões validados em sangue podem não ser válidos em amniócitos, vilosidades coriónicas ou fibroblastos), pode falhar em mosaicos com variante ausente ou em nível muito baixo nos leucócitos e pode ser negativa em variantes com efeito funcional (quatro variantes negativas da coorte fundadora ficaram VUS) [4, 12]. Há sobreposição de pontuação com perturbações também hipermetiladas (ADCADN, Hunter-McAlpine, DYT28) [12]. Pode haver um segundo diagnóstico molecular: 2/21 doentes da coorte fundadora tinham outra doença genética (síndrome de Noonan, síndrome de Phelan-McDermid), pelo que um fenótipo atípico justifica procurar outra causa [12].

5.8. Conteúdo do relatório laboratorial

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (NM_032590.5 para KDM2B; NM_001353345.2 para SETD1B), a nomenclatura HGVS c. e p., as coordenadas genómicas com a versão do genoma, a zigosidade, a origem quando conhecida (de novo confirmada por trio ou herdada), a classe ACMG/AMP com os critérios aplicados, o domínio afetado (CxxC, JmjC ou outro), o resultado da episinatura com o grau de confiança quando realizada e, nas deleções, as coordenadas, o tamanho e a lista de genes incluídos com indicação de HNF1A e SETD1B [13, 14, 30]. A indicação do domínio tem consequência clínica direta, porque o grupo CxxC justifica avaliação cardíaca, renal e oftalmológica sistemática [3].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Após identificação da variante ou da deleção num familiar, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação são possíveis [7]. A episinatura caracterizada em sangue pode não ser aplicável a DNA fetal de amniócitos ou de vilosidades e não deve substituir a pesquisa da variante [4]. No feto com anomalias ecográficas sem diagnóstico, o microarray e a sequenciação de exoma em trio permitem identificar a variante; a interpretação de uma variante pLOF ou JmjC herdada no contexto pré-natal é limitada pela penetrância incompleta [13].

5.10. Diagnóstico da perturbação relacionada com KDM2A

Não existem critérios clínicos formais; o diagnóstico exige a identificação de uma variante heterozigótica patogénica ou provavelmente patogénica em KDM2A [8]. A sequenciação de exoma ou genoma em trio é o teste adequado, em conformidade com a diretriz da ACMG de 2021 para atraso do desenvolvimento e défice intelectual, e a origem de novo confirmada foi, na série de 2026, um dos dois critérios de inclusão, com o perfil de metilação como alternativa [8, 32]. Como o gene não estava associado a doença antes de 2026, muitos laboratórios só o avaliavam em análise de investigação de genes candidatos; a reanálise de exomas negativos anteriores é, por isso, uma via de diagnóstico [8]. O relatório deve usar o transcrito MANE NM_012308.3, indicar a origem e o tipo de variante e aplicar os critérios ACMG/AMP, que os autores aplicaram retrospetivamente com o conhecimento do conjunto da coorte [8, 14].

A episinatura de KDM2A foi definida com sequenciação de metilação enzimática numa plataforma de investigação e não está, até 2026, incluída nos painéis clínicos de episinaturas; quatro de 12 portadores de missense de novo com fenótipo compatível tiveram perfil semelhante ao dos controlos, o que mostra que um perfil normal não exclui o diagnóstico [8]. Esta interpretação acompanha as recomendações de 2024 sobre a utilidade diagnóstica das episinaturas, segundo as quais a ausência de perfil anómalo não exclui um diagnóstico específico [55]. A perturbação de KDM2A também não tem, até 2026, entrada OMIM fenotípica nem código Orphanet, o que exige que o relatório descreva a condição pelo nome do gene [16, 23].

Os limites dos testes são os da secção 5.7. As variantes missense fora das regiões já descritas e as variantes herdadas não têm, até 2026, evidência de patogenicidade, porque não há casos herdados publicados; uma variante herdada de um progenitor saudável deve ser interpretada com cautela, e a sua classificação depende de dados adicionais [8]. Uma variante isolada sem estudo dos progenitores e sem perfil de metilação anómalo não sustenta o diagnóstico, como no indivíduo excluído da série [8]. No diagnóstico pré-natal de um feto com restrição do crescimento e microcefalia, o exoma em trio pode identificar a variante, mas o prognóstico individual não é previsível com 18 casos [8].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferencial dentro da região 12q24.31

A distinção entre as três entidades da região faz-se pelo teste genético, mas o fenótipo orienta a interpretação. A epilepsia é a manifestação dominante da perturbação de SETD1B (71% na comparação de 2026, 30/38 no GeneReviews) e é rara no grupo CxxC (11%), ao passo que a cardiopatia, o rim único e a estenose do canal lacrimonasal não foram descritos nos 28 doentes de SETD1B da mesma comparação [7, 13]. A macroglossia é quase exclusiva das microdeleções (62%) [13]. Nas deleções que incluem os dois genes, as duas episinaturas coexistem [12]. O sexo pode orientar a suspeita de forma fraca: predomínio feminino nas microdeleções e predomínio masculino na perturbação de SETD1B [7, 13].

6.3. Parálogo KDM2A

As variantes de novo em KDM2A causam uma perturbação do neurodesenvolvimento descrita em 18 indivíduos, com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual de dificuldades de aprendizagem a grave, dificuldades alimentares, restrição do crescimento intrauterino, baixa estatura e microcefalia, com pregas epicânticas, fendas palpebrais oblíquas para cima, vermelhão labial fino e orelhas de implantação baixa (ver 2.11 e 3.8) [8]. O mecanismo é duplo (perda de função nuclear e, para p.(Pro235Leu), toxicidade citoplasmática), e as variantes pLOF e missense de KDM2A associam-se a uma episinatura própria [8]. O défice de crescimento e as fendas oblíquas para cima distinguem-na do grupo CxxC de KDM2B, com cardiopatia e anomalias renais e oculares; a confirmação é molecular, e os fenótipos dos dois parálogos não se transferem [5, 8].

Fontes: Anderson e colaboradores, van Oirsouw e colaboradores (2025 e 2026) e van Jaarsveld e colaboradores [3, 8, 12, 13]. RCIU, restrição do crescimento intrauterino.

Os autores da série de KDM2A situam-na entre as doenças mendelianas da maquinaria epigenética, com as quais partilha o atraso do desenvolvimento e as alterações do crescimento, e referem como exemplos de gestalt reconhecível a síndrome de Kabuki (KMT2D, OMIM 147920) e a síndrome de Rubinstein-Taybi (CREBBP, OMIM 180849) [8, 66]. A distinção faz-se pela sequenciação, porque o quadro facial de KDM2A é discreto [8].

6.4. Doenças de proteínas com domínio CxxC e do complexo Polycomb

Outros reguladores com domínio CxxC causam doenças com sobreposição parcial: KMT2A (síndrome de Wiedemann-Steiner, em que as variantes CxxC podem associar-se a quadro neurodesenvolvimental mais grave), KMT2B (défice intelectual e distonia DYT28), DNMT1 (ADCADN e neuropatia sensitiva hereditária IE) e TET3 (síndrome de Beck-Fahrner); nestes genes, exceto KMT2A, não foram descritas variantes patogénicas específicas do CxxC [3]. Entre os componentes do PRC1, a haploinsuficiência de BCOR causa a síndrome oculofaciocardiodental e a de RNF2 a síndrome de Luo-Schoch-Yamamoto [3]. A síndrome oculofaciocardiodental é o diferencial mais próximo das formas CxxC com anomalias oculares estruturais, dentárias e cardíacas, porque BCOR integra o PRC1.1 e interage com a KDM2B [30]. Numa série de 34 mulheres de 20 famílias com variantes heterozigóticas em BCOR, todas tinham catarata congénita, 28 (82%) microftalmia ou microcórnea, 25 de 26 avaliadas cartilagem nasal septada, 20 de 27 avaliadas cardiopatia (septal em 17) e 20 de 22 com radiografia dentária radiculomegalia, o sinal dentário cardinal desta síndrome; anomalias esqueléticas, sobretudo sindactilia dos 2.º e 3.º dedos dos pés e dedos em martelo, ocorreram em 28 de 29 [56]. Os traços distintivos dos restantes diferenciais estão também delimitados. A síndrome de Wiedemann-Steiner associa hipertricose dos cotovelos e do dorso, baixa estatura e uma face com pestanas longas e sobrancelhas espessas de prolongamento lateral [58]. Em KMT2B, a distonia DYT28 começa na primeira década, em regra de forma focal nos membros inferiores, com generalização posterior; numa série de 133 doentes, o início foi ligeiramente mais precoce com variantes truncantes ou microdeleções (mediana de 5,0 anos) do que com variantes missense (6,0 anos), a penetrância das missense foi estimada em 85,3%, e a estimulação cerebral profunda do globo pálido produziu melhoria significativa da subescala motora da escala de Burke-Fahn-Marsden ao fim de um ano em 8 de 15 doentes avaliados [60]. A forma MRD68 do mesmo gene apresenta défice intelectual, microcefalia, défice de crescimento e dificuldades alimentares sem distonia, e numa família a mãe tinha MRD68 e o filho DYT28, o que documenta expressividade variável [59]. As duas doenças de DNMT1 são neurodegenerativas de início no adulto (ataxia cerebelosa, narcolepsia-cataplexia, surdez neurossensorial e demência na ADCADN; neuropatia sensitiva com hipoacusia entre os 20 e os 35 anos e declínio cognitivo e comportamental a partir da quarta década na HSN1E), pelo que a sobreposição com KDM2B se limita à pontuação da assinatura de metilação [12, 61, 62]. A síndrome de Beck-Fahrner tem transmissão dominante ou recessiva, e muitos progenitores heterozigóticos das famílias recessivas têm alterações do comportamento, ansiedade ou dificuldades de aprendizagem mais ligeiras [64]. A síndrome de Luo-Schoch-Yamamoto foi descrita em duas raparigas com variantes de novo em RNF2, com restrição do crescimento intrauterino, crises de início precoce, estereotipias, alterações da substância branca e, numa delas, regressão da linguagem e do uso das mãos por volta dos 9 anos [57]. A síndrome de Hunter-McAlpine, cuja entrada OMIM não tem gene atribuído, resultou nas famílias estudadas de duplicação 5q35-qter por translocação críptica desequilibrada (com portadores obrigatórios da translocação equilibrada) e associa craniossinostose, microcefalia, fendas palpebrais amendoadas, boca pequena e baixa estatura [63].

6.5. Anomalias oculares estruturais

A anoftalmia, a microftalmia e o coloboma são geneticamente heterogéneos e sindrómicos em 20–45% dos casos, com mais de 140 genes nos painéis diagnósticos (por exemplo, o painel 509 Structural Eye Disease do PanelApp do Reino Unido) [30]. Num rastreio de 706 famílias com anomalias oculares do desenvolvimento, das quais 456 sem diagnóstico genético prévio, duas tinham variantes CxxC de KDM2B [30]. CHARGE (CHD7) e Kabuki 1 (KMT2D) são outras perturbações com mecanismo epigenético e anomalias oculares [30]. Na síndrome CHARGE, os critérios clínicos assentam no coloboma, na atresia das coanas, nas anomalias do ouvido (incluindo os canais semicirculares) e no envolvimento de pares cranianos; a incidência ao nascimento foi estimada em 1 em 12 000, e um estudo de vigilância nacional no Canadá encontrou 3,5 por 100 000 nados-vivos, com até 1 em 8500 nas províncias atlânticas [65]. Na síndrome de Kabuki, o consenso internacional de 2019 admite o diagnóstico definitivo em qualquer idade quando há hipotonia infantil, atraso do desenvolvimento ou défice intelectual e pelo menos um de dois critérios major: variante patogénica ou provavelmente patogénica em KMT2D ou KDM6A, ou dismorfia típica (fendas palpebrais longas com eversão do terço lateral da pálpebra inferior e pelo menos dois de: sobrancelhas arqueadas com terço lateral esparso ou chanfrado, columela curta com ponta nasal deprimida, orelhas grandes ou proeminentes, almofadas digitais persistentes) [66]. Os autores recomendam testar KDM2B e a sua episinatura em doentes com anomalias oculares estruturais, sobretudo com cardiopatia ou anomalia renal congénita [30].

6.6. Sobrecrescimento e hipoglicemia neonatais

A microdeleção 12q24.31 pode simular a síndrome de Beckwith-Wiedemann no recém-nascido, com macroglossia, sobrecrescimento e hipoglicemia; o estudo da região 11p15 normal e o microarray com deleção 12q24.31 resolvem o diferencial [31]. Na evolução, o atraso do desenvolvimento marcado e a ansiedade afastam a síndrome de Beckwith-Wiedemann [31].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e ausência de diretrizes específicas

Não existe tratamento dirigido ao mecanismo, nem diretriz ou consenso clínico para a perturbação relacionada com KDM2B ou para a microdeleção 12q24.31; o GeneReviews regista a mesma ausência para a perturbação de SETD1B [3, 7]. A gestão é sintomática e multidisciplinar e assenta em três fontes de natureza diferente: as recomendações dos autores das coortes de KDM2B, que são opinião de peritos sem graduação nem intervalos de seguimento [3, 30]; o modelo de gestão do GeneReviews para a perturbação de SETD1B, que se aplica por extrapolação às restantes entidades da classe, com as diferenças de fenótipo assinaladas [7]; e, para comorbilidades com tratamento farmacológico, a diretriz ISPAD 2022 para a diabetes HNF1A-MODY e os rótulos oficiais dos fármacos, com a extrapolação declarada [33, 67–72].

7.2. Avaliação após o diagnóstico

7.3. Desenvolvimento, comunicação e comportamento

O apoio precoce à fala, ao comportamento e à motricidade é a intervenção recomendada pelos autores das séries de KDM2B, dada a constância do atraso da fala [3]. O modelo do GeneReviews, descrito para os EUA e com variações entre países, prevê a referenciação para intervenção precoce dos 0 aos 3 anos (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação), ensino pré-escolar com apoio do desenvolvimento dos 3 aos 5 anos e, em todas as idades, um plano educativo individual revisto anualmente, com plano de transição na adolescência [7]. A perturbação de SETD1B pode cursar com regressão mesmo sem convulsões, pelo que uma avaliação inicial normal não dispensa o seguimento do desenvolvimento na primeira infância [7]. Para as dificuldades de linguagem expressiva, recomenda-se avaliação por terapeuta da fala com experiência em comunicação aumentativa e alternativa [7]. As crianças com autismo podem beneficiar de intervenções comportamentais, incluindo a análise aplicada do comportamento (ABA, applied behavior analysis), usada em doentes das séries de KDM2B [3, 7]. A agressividade grave justifica avaliação por pedopsiquiatria, e a medicação para PHDA pode ser prescrita quando necessária [7].

A fisioterapia visa a mobilidade e a prevenção de contraturas, escoliose e luxação da anca, com ortóteses e dispositivos de posicionamento quando necessários; vários doentes CxxC usaram ortóteses tornozelo-pé [3, 7]. A hipertonia ou a distonia podem exigir especialistas para gestão de baclofeno, tizanidina, toxina botulínica ou cirurgia ortopédica [7]. A terapia ocupacional dirige-se à motricidade fina com impacto na alimentação, na higiene, no vestir e na escrita [7].

7.4. Malformações e complicações de órgão

Cardiopatia. A gestão segue a cardiologia pediátrica habitual; nos doentes CxxC publicados houve encerramento cirúrgico de CIA ostium secundum (por exemplo, aos 2 anos e 4 meses e aos 3 anos e 4 meses) e de CIV, e numa cardiopatia complexa (atresia tricúspide, ventrículo único) laqueação do canal arterial e cirurgia de Glenn [3, 30, 43]. Não há dados sobre a evolução pós-operatória específica desta classe.

Rim e vias urinárias. O rim único descoberto no diagnóstico molecular justifica seguimento nefrológico segundo a prática habitual para rim solitário; no caso 1 de Ceroni, a ecografia renal feita depois do diagnóstico molecular revelou agenesia renal esquerda [30]. Um adulto com variante JmjC tinha função renal diminuída [12]. A orquidopexia foi realizada em doentes com criptorquidia [3].

Olho. O glaucoma congénito exigiu trabeculotomia e trabeculectomia aos 14 dias e implantação de válvulas de Ahmed aos 1 e 2 meses; a anoftalmia exigiu expansão orbitária sequencial com expansores hidrofílicos; a ausência ou estenose do canal lacrimonasal foi operada; os erros refrativos e o estrabismo tratam-se de forma habitual, com serviços de baixa visão quando necessário [3, 7, 30].

Sistema nervoso central. A hidrocefalia foi tratada com derivação e um quisto aracnoideu de 25 mm foi removido cirurgicamente [3]. Numa deleção terminal maior, a derivação ventriculoperitoneal foi feita aos 8 meses [44].

Alimentação. A terapia da alimentação é a primeira medida; a gastrostomia pode ser necessária nas dificuldades persistentes, com baixo limiar para estudo videofluoroscópico da deglutição se houver sinais de disfagia [7]. Um doente CxxC necessitou de alimentação por sonda gástrica temporária [3].

Dentes. A persistência de dentes decíduos e a erupção atrasada levaram à extração cirúrgica de dentes decíduos e de caninos não erupcionados [3, 30].

Audição. As próteses auditivas podem ser úteis, segundo a avaliação otorrinolaringológica [7].

7.5. Epilepsia

O tratamento da epilepsia segue as normas habituais por tipo de crise, conduzido por neurologista com experiência, com educação dos cuidadores sobre as apresentações das crises [7]. Na perturbação de SETD1B, muitos antiepiléticos podem ser eficazes, mas nenhum demonstrou eficácia específica, as crises são frequentemente refratárias a vários fármacos e exigem seguimento frequente, e não há dados publicados sobre a dieta cetogénica [7]. Nas formas de KDM2B não há dados de resposta; um lactente CxxC com epilepsia focal desde o primeiro mês foi tratado com valproato de sódio [3]. Numa criança saudita de 7 anos e 13 kg com deleção 12q24.23q24.31 de 6,6 Mb, a epilepsia refratária ficou parcialmente controlada com clobazam 14 mg duas vezes por dia, levetiracetam 450 mg duas vezes por dia e ácido valproico 250 mg duas vezes por dia; estas doses são um relato individual e não uma recomendação [43]. As fontes consultadas não descrevem fármacos antiepiléticos a evitar especificamente nesta classe.

7.6. Diabetes nas deleções que incluem HNF1A

A haploinsuficiência de HNF1A nas deleções 12q24.31 aproxima estes doentes da diabetes HNF1A-MODY, e a diretriz ISPAD 2022 aplica-se por extrapolação, sem estudos em doentes com deleção [13, 33]. Segundo a ISPAD, a dieta pode bastar no início, mas a maioria precisa de fármacos pela deterioração progressiva; estes doentes são muito sensíveis às sulfonilureias, que dão em regra melhor controlo do que a insulina em crianças e adultos jovens (grau B) [33]. A dose inicial de sulfonilureia deve ser baixa, cerca de um quarto da dose inicial habitual do adulto, para evitar hipoglicemia, e, sem hipoglicemia, a manutenção com dose baixa (por exemplo, gliclazida 20–40 mg por dia) pode durar décadas [33]. Se houver hipoglicemia apesar do ajuste de uma preparação de uma ou duas tomas diárias, pode considerar-se uma preparação de libertação prolongada ou um secretagogo de ação curta às refeições, como uma meglitinida; num ensaio aleatorizado, um agonista do recetor do GLP-1 (GLP1RA) deu glicemia em jejum mais baixa do que uma sulfonilureia [33].

A presença de défice intelectual ou autismo modifica a escolha. No rapaz japonês de 12 anos com deleção 12q24.31–32 e diabetes (HbA1c de 10,8%, glicemia em jejum de 261 mg/dL, autoanticorpos negativos, peptídeo C máximo de 3,35 ng/mL na prova do glucagon), a equipa evitou a sulfonilureia pelo risco de hipoglicemia que o doente não conseguiria reconhecer nem gerir, e iniciou nateglinida com insulina glargina basal; as doses constam apenas de uma figura do artigo [48]. Esta conduta individual diverge da primeira linha da ISPAD e assenta na segurança perante a incapacidade de autogestão [33, 48]. O resumo das características do medicamento (RCM) e o rótulo da gliclazida não foram consultados; a dose de referência é a da diretriz.

7.7. Farmacoterapia sintomática: PHDA, irritabilidade e agressividade

Não há estudos de fármacos psicotrópicos em doentes com perturbações de KDM2B ou SETD1B. Quando a PHDA, a irritabilidade associada ao autismo ou a agressividade persistem apesar das intervenções não farmacológicas, usam-se os fármacos aprovados para estas indicações na população geral; as doses seguintes vêm dos rótulos oficiais e aplicam-se por extrapolação, porque não existe dose de diretriz para estas comorbilidades nesta classe [7, 67–72].

Precauções antes de iniciar. Antes do metilfenidato, o rótulo dos EUA exige avaliação de doença cardíaca (história clínica, história familiar de morte súbita ou arritmia ventricular e exame físico) e pesquisa de tiques ou síndrome de Tourette [67]. O RCM português exige avaliação cardiovascular (pressão arterial, frequência cardíaca, história familiar de morte súbita), registo de altura e peso em gráfico de crescimento e avaliação psiquiátrica, e não recomenda estimulantes em crianças ou adolescentes com anomalias estruturais cardíacas conhecidas, cardiomiopatia, alterações graves do ritmo ou outros problemas cardíacos graves; certas perturbações cardiovasculares são contraindicação, salvo parecer de cardiologia pediátrica [68]. Esta precaução aplica-se diretamente ao grupo CxxC, em que a cardiopatia congénita ocorre em 78%, e exige ecocardiograma e parecer cardiológico antes de um estimulante [3, 68]. Para o aripiprazol, a dose deve ser reduzida a metade em metabolizadores lentos do CYP2D6 [71].

Efeitos adversos e gestão. Com o metilfenidato, os efeitos mais frequentes são insónia, nervosismo, diminuição do apetite e redução moderada do ganho de peso e de altura no uso prolongado em crianças; o RCM português determina a monitorização da pressão arterial e do pulso em cada ajuste de dose e pelo menos de 6 em 6 meses, da altura, do peso e do apetite pelo menos de 6 em 6 meses e do estado psiquiátrico, a reavaliação do tratamento após 12 meses e, segundo o rótulo dos EUA, a suspensão se não houver melhoria após um mês de ajuste [67, 68]. Com a risperidona, os efeitos registados em crianças com frequência ≥ 5% e pelo menos o dobro da dos adultos incluem sonolência ou sedação, fadiga, cefaleia, aumento do apetite, vómitos, infeções respiratórias superiores, dor abdominal, tonturas, tremor e enurese; em crianças com perturbação do comportamento, o peso aumentou em média 7,3 kg após 12 meses (o aumento esperado aos 5–12 anos é de 3 a 5 kg por ano), e há risco de hiperprolactinemia e de sintomas extrapiramidais, fator de risco para discinesia tardia [70]. A sonolência persistente gere-se com toma ao deitar, divisão da dose ou redução [69]. Com o aripiprazol, os ensaios pediátricos registaram acatisia e parkinsonismo, e há sonolência, fadiga e aumento de peso, que deve ser vigiado [72].

7.8. Situação regulamentar

Não existe nenhum fármaco aprovado, em avaliação regulamentar ou com designação de medicamento órfão para as entidades desta classe, segundo as pesquisas de outubro de 2026; uma pesquisa negativa não prova inexistência [73]. A situação dos fármacos no Brasil (registo e bula da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, ANVISA) e o RCM português da risperidona não foram consultados; a informação europeia usada para a risperidona é a harmonizada em 2008, que pode ter sido atualizada nas autorizações nacionais [70].

7.9. Ensaios clínicos e evidência de suporte

Nenhum destes estudos incluiu doentes com perturbações de KDM2B ou SETD1B ou com microdeleção 12q24.31, e os resultados não se transferem sem reserva: a população dos ensaios da risperidona tinha perturbação do comportamento com défice intelectual, e não alterações do comportamento de causa monogénica, e o ensaio na diabetes incluiu doentes com variantes de HNF1A, não deleções contíguas com défice intelectual [33, 70]. A comparação indireta entre estes estudos não é possível. Não foram encontrados ensaios negativos, suspensões ou retiradas para estas entidades.

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026, todas as novidades foram publicações de caracterização clínica e molecular, sem ensaios terapêuticos nem pedidos regulamentares [73]. Em dezembro de 2025 (publicação eletrónica), uma série de três crianças com variantes CxxC destacou manifestações oculares e dermatológicas (estudo observacional) [42], e um estudo de 18 indivíduos com variantes de novo de KDM2A com modelo em Drosophila delineou o parálogo (estudo humano e modelo animal) [8]. Em abril de 2026 foram publicados o estudo das anomalias oculares estruturais associadas às variantes CxxC (estudo observacional com rastreio de 706 famílias) [30] e a coorte de 68 indivíduos com a redefinição da microdeleção 12q24.31 (estudo observacional com estudos funcionais in vitro) [13]. Em junho de 2026 foi descrita uma deleção 12q24.31–32 com diabetes sindrómica por HNF1A e hipogonadismo por DHX37 (relato de caso) [48]. No mesmo período surgiram a entrada OMIM #621474 (criada a 21 de janeiro de 2026) e submissões ClinVar com a designação NEDCRO [18, 47]. A ERN ITHACA mantém uma chamada de colaboração para caracterização clínica e genética, com ensaio funcional de ligação ao DNA e células estaminais pluripotentes induzidas derivadas de fibroblastos de doentes (investigação translacional, sem fase clínica) [34].

7.11. Populações especiais e situações particulares

Gravidez. Em mulheres com epilepsia, a mortalidade na gravidez é maior e os antiepiléticos reduzem esse risco; a exposição fetal pode aumentar o risco de desfecho adverso conforme o fármaco, a dose e o período, mas esse risco é muitas vezes inferior ao da epilepsia materna não tratada [7]. O metilfenidato não é recomendado na gravidez, exceto se adiar o tratamento constituir um risco maior [68]. Os recém-nascidos expostos a antipsicóticos, incluindo o aripiprazol, no terceiro trimestre podem ter sintomas extrapiramidais ou de abstinência (agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória ou alimentar) e devem ser vigiados [72].

Lactação. O metilfenidato passa para o leite materno; foi comunicado um lactente com redução de peso durante a exposição, recuperada após a suspensão, e não pode excluir-se risco [68].

Perioperatório. As fontes não descrevem cuidados anestésicos específicos. Os doentes CxxC são frequentemente submetidos a cirurgia cardíaca, oftalmológica, urológica ou neurocirúrgica na infância, pelo que a avaliação cardíaca prévia e o registo das malformações conhecidas devem acompanhar o doente [3]. Nos doentes com deleção que inclui HNF1A tratados com sulfonilureia, a sensibilidade a estes fármacos e o risco de hipoglicemia descritos pela ISPAD exigem atenção nos períodos de jejum [33].

Agentes a usar com precaução. Estimulantes em doentes com cardiopatia estrutural (RCM português) [68]; sulfonilureias em doses habituais de adulto nas deleções com HNF1A, pela sensibilidade descrita, e sulfonilureias em doentes que não reconhecem nem gerem a hipoglicemia [33, 48]; aripiprazol em metabolizadores lentos do CYP2D6 [71].

Transição para a idade adulta. O plano de transição deve ser incluído no plano educativo na adolescência, e os adultos jovens afetados devem receber aconselhamento genético sobre os riscos para a descendência e as opções reprodutivas [7]. Nos portadores de deleção com HNF1A, a idade de risco para diabetes prolonga-se pela idade adulta [33].

7.12. Recomendações disponíveis e divergências

As recomendações disponíveis não divergem entre si, porque cobrem aspetos diferentes: os autores das séries de KDM2B recomendam ecocardiograma e ecografia renal basais em todos os doentes CxxC, apoio precoce ao desenvolvimento e consideração de exame oftalmológico e de imagem cerebral [3]; Ceroni e colaboradores recomendam incluir KDM2B e a sua episinatura na investigação das anomalias oculares estruturais [30]; o GeneReviews define o modelo de avaliação e vigilância da perturbação de SETD1B [7]; e a ISPAD define o tratamento da diabetes HNF1A [33]. A divergência relevante é regulamentar e diz respeito aos antipsicóticos (indicação no autismo nos EUA, ausente na UE) [69–72], e a divergência clínica documentada é a do caso japonês, que preferiu nateglinida e insulina à sulfonilureia recomendada pela ISPAD por razões de segurança [33, 48].

7.13. Gestão da perturbação relacionada com KDM2A

Não há tratamento dirigido, diretriz, consenso, ensaio clínico nem pedido regulamentar para a perturbação relacionada com KDM2A; a série de 2026 não formula recomendações de gestão [8]. A gestão é sintomática e segue o modelo multidisciplinar aplicado às restantes entidades do artigo, com três prioridades definidas pelo fenótipo: o crescimento e a alimentação, o desenvolvimento e o comportamento, e a epilepsia [7, 8].

O crescimento e a alimentação exigem atenção desde o nascimento. As dificuldades alimentares neonatais levaram a alimentação por sonda em dois doentes, e o ganho ponderal insuficiente persistiu em dois; a avaliação pela equipa de alimentação e o estudo da deglutição seguem as indicações gerais para falência de crescimento ou disfagia nas perturbações do neurodesenvolvimento, aplicadas por extrapolação [7, 8]. A baixa estatura justifica avaliação por endocrinologia pediátrica segundo a prática habitual; não há dados sobre a secreção de hormona de crescimento nem sobre tratamento com somatropina nesta perturbação, e a idade óssea atrasada de um doente não foi seguida de estudo publicado [8]. O desenvolvimento e o comportamento beneficiam das intervenções da secção 7.3 (intervenção precoce, terapia da fala, terapia ocupacional, apoio educativo e intervenção comportamental) [7].

Na epilepsia, os antiepiléticos escolhem-se por tipo de crise, como na secção 7.5; três dos cinco doentes com crises ficaram livres de crises e suspenderam depois a medicação sem recidiva, e dois mantinham crises na última avaliação, sem identificação dos fármacos usados [7, 8]. Para a PHDA, a irritabilidade associada ao autismo e a agressividade aplicam-se, por extrapolação, os fármacos e as doses dos rótulos oficiais da tabela da secção 7.7 (metilfenidato a partir dos 6 anos, até 60 mg/dia; risperidona e aripiprazol com as indicações e os limites de idade e de peso de cada jurisdição), com a mesma monitorização [67–72]. A redução do apetite e do ganho ponderal e estatural com o metilfenidato tem consequência particular numa perturbação com baixa estatura e dificuldades alimentares: o registo de altura, peso e apetite pelo menos de 6 em 6 meses, exigido pelo RCM português, deve começar antes do tratamento, com curva de crescimento basal [8, 68].

Os modelos experimentais não sugerem ainda uma estratégia terapêutica. A toxicidade citoplasmática de p.(Pro235Leu) e a perda de função das variantes truncantes indicam mecanismos diferentes entre variantes, e as abordagens que os autores apontam (estudo funcional das variantes truncantes, esclarecimento da toxicidade citoplasmática) são de investigação básica, sem fase pré-clínica de terapia definida [8]. Não existem terapias génicas nem de edição genómica em desenvolvimento para esta perturbação nas fontes consultadas.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e origem das variantes

Todas as entidades da classe têm herança autossómica dominante [2, 6, 7]. A proporção de casos de novo difere entre grupos e condiciona o aconselhamento. No grupo CxxC, 13 das 14 variantes patogénicas da coorte de 2025 foram de novo, e a única herdada (p.His628Leu, de pai não afetado) ficou como VUS [3]. Nos grupos pLOF e JmjC, as variantes podem ser herdadas de progenitores pouco ou não afetados: na coorte fundadora, 17 variantes foram confirmadas de novo e 4 herdadas, todas de origem paterna [12]. Nas microdeleções, 10/15 foram de novo e uma foi herdada de um pai sem fenótipo neurodesenvolvimental [13, 17]. Na perturbação de SETD1B, a maioria dos casos é de novo, com uma transmissão de mãe afetada para filho afetado, e a penetrância prevista é alta [7]; na série de 2021, 28 de 32 variantes heterozigóticas foram de novo, uma herdada de progenitor afetado e uma de progenitor não afetado, e as variantes bialélicas de significado incerto encontradas em três famílias não estabelecem herança recessiva [20].

8.2. Penetrância incompleta e efeito do sexo

A penetrância incompleta dos grupos pLOF e JmjC e das microdeleções tem consequências práticas: uma variante herdada não deve ser descartada por esse facto, e um progenitor portador pode ter apenas dificuldades de aprendizagem ou nenhuma manifestação [12, 13]. Todas as variantes herdadas, exceto uma, foram transmitidas por homens pouco ou não afetados a filhas mais afetadas, e as microdeleções publicadas predominam no sexo feminino (11 contra 3) [13]. Os autores da coorte fundadora consideraram três explicações para o homem adulto com microdeleção, episinatura positiva e ausência de fenótipo neurodesenvolvimental: expressividade variável, mosaicismo (os avós não foram testados) ou menor gravidade no sexo masculino [12]. Não existem estimativas numéricas de penetrância por sexo; o aconselhamento deve apresentar a possibilidade de um descendente do sexo feminino ser mais afetado do que o progenitor transmissor, como observação de séries pequenas [13].

8.3. Riscos de recorrência por cenário

8.4. Teste em cascata e familiares

O teste dos progenitores é recomendado em todos os casos, para distinguir uma variante de novo de uma herdada e para apoiar a classificação [7, 13]. Se um progenitor for portador, o risco estende-se aos familiares desse lado [7]. Nas microdeleções com HNF1A, a identificação de familiares portadores tem consequência médica própria, pela penetrância da diabetes por idade (63% antes dos 25 anos, 79% antes dos 35 e 96% antes dos 55 nos portadores de variantes de HNF1A) [33]. A episinatura não substitui a identificação da variante nos estudos familiares [4].

8.5. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Depois de identificada a variante ou a deleção na família, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis; o momento adequado para discutir o risco e estas opções é antes da gravidez [7]. O GeneReviews reconhece diferenças de perspetiva entre profissionais e famílias quanto ao uso destes testes e considera-os uma decisão pessoal, com benefício na discussão [7]. Nos grupos com penetrância incompleta, um resultado pré-natal positivo não permite prever a gravidade, o que deve ser explicado antes do teste [13]. A episinatura validada em sangue pode não ser aplicável a DNA de amniócitos ou de vilosidades coriónicas [4].

8.6. Aconselhamento de menores e de adultos afetados

O teste de irmãos assintomáticos menores de um portador de variante pLOF ou JmjC não tem benefício médico imediato demonstrado nas fontes, exceto nas deleções que incluem HNF1A, em que o resultado orienta a vigilância glicémica [13, 33]. Os adultos jovens afetados devem receber aconselhamento sobre o risco de 50% para a descendência e as opções reprodutivas [7].

8.7. Aconselhamento na perturbação relacionada com KDM2A

A perturbação relacionada com KDM2A tem herança autossómica dominante, com todas as variantes de origem conhecida de novo (17/17); o único doente sem estudo dos progenitores foi identificado por exoma singular [8]. Não há casos herdados nem de mosaicismo parental publicados, e por isso a penetrância e a variabilidade intrafamiliar são desconhecidas [8]. Após uma variante de novo confirmada em leucócitos dos dois progenitores, o risco para os irmãos não foi quantificado para KDM2A; o valor de cerca de 1% usado para SETD1B pela possibilidade de mosaicismo germinativo aplica-se por extrapolação [7, 8]. O risco para a descendência de uma pessoa afetada é de 50% por gravidez, sem dados sobre fertilidade em humanos; o modelo murino com inativação condicional no testículo tem infertilidade masculina, achado sem correspondência humana demonstrada [8, 50]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis após identificação da variante na família, como nas restantes entidades do artigo [7]. No feto com restrição do crescimento intrauterino e microcefalia primária, o exoma em trio identificou uma variante nonsense de novo e a gravidez foi interrompida [8].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

Não há estimativas de prevalência nem de incidência para qualquer das entidades; o Orphadata não tem dados epidemiológicos para ORPHA:717841 nem para ORPHA:717812 [2, 6]. Os números disponíveis são contagens de doentes publicados e rendimentos em coortes selecionadas. Até abril de 2026 estavam compilados 68 indivíduos com variantes de KDM2B ou microdeleção 12q24.31 até 2 Mb, 47 dos quais com variante patogénica ou provavelmente patogénica [13]. No programa 100 000 Genomes (versão aggV2), entre 78 195 participantes de coortes de doenças raras e de cancro do Serviço Nacional de Saúde britânico, cinco tinham uma variante CxxC; este número mede a frequência numa coorte clínica, não na população geral [3]. Numa coorte internacional de 706 famílias com anomalias oculares do desenvolvimento, duas tinham variante CxxC patogénica (2/706; 2/456 entre as famílias sem diagnóstico prévio), o que mede o rendimento diagnóstico nesse contexto [30]. Para SETD1B, o GeneReviews contava 38 indivíduos em 2022 [7]. O SFARI Gene atribui a KDM2B a pontuação 1 (confiança alta) para autismo, com 16 relatos, 8 dos quais de autismo, e 51 variantes raras [27].

9.2. Distribuição geográfica e populações

Os casos publicados de KDM2B provêm sobretudo dos Países Baixos, França, Reino Unido, Itália, Israel e EUA, com casos no Japão (família com p.Ala725Thr e deleção 12q24.31–32), no Líbano (deleção herdada), na Arábia Saudita (deleção de 6,6 Mb) e no Brasil [13, 17, 41, 43, 44, 48]. O caso brasileiro, avaliado em São Paulo, tem uma deleção terminal 12q24.31-q24.33 de cerca de 9 Mb detetada por CGH-array em 2011, muito maior do que as microdeleções típicas, numa criança filha de primos em primeiro grau [44]. As fontes consultadas não incluem casos de Portugal. Não foram descritas variantes fundadoras nem diferenças de frequência entre populações, e a concentração de casos na Europa pode refletir a origem dos grupos de investigação e o recrutamento pela ERN ITHACA mais do que a distribuição da doença. Um dos casos do estudo das anomalias oculares é um rapaz negro, o que mostra que o fenótipo ocular grave não se limita a doentes de ascendência europeia [30]. A ausência de dados de outras regiões nas fontes consultadas não demonstra ausência de doentes.

A série de KDM2A foi reunida por centros da Alemanha, do Reino Unido (incluindo a Irlanda do Norte), da França, dos Países Baixos, da Suíça, dos EUA, da Austrália e do Catar, segundo as afiliações dos autores; o artigo não indica a ascendência dos doentes, não há casos publicados de Portugal ou do Brasil e não há estimativas de prevalência [8]. A variante p.(Lys776Arg) foi registada numa coorte de autismo do Catar e a c.1676dup numa coorte francesa de perturbações da aprendizagem e da linguagem [51, 52]. O Orphadata não tem entidade nem associação para KDM2A, o que impede a codificação Orphanet desta perturbação em registos [23].

9.3. Lacunas epidemiológicas

Os dados disponíveis não permitem estimar a prevalência, a proporção de casos de novo na população, a penetrância por sexo ou a frequência real da forma CxxC entre os doentes com cardiopatia congénita e atraso do desenvolvimento. A seleção por apresentação clínica nas coortes sobrestima a gravidade, sobretudo nos grupos com penetrância incompleta, e o subdiagnóstico de adultos pouco afetados é provável, dado que quase só são identificados por estudo familiar [12, 13].

9.4. Redes europeias de referência, registos e associações de doentes

A ERN ITHACA (rede europeia de referência para deficiência intelectual, telessaúde, autismo e anomalias congénitas) é a rede pertinente e mantém uma chamada de colaboração para a caracterização clínica e genética da perturbação relacionada com KDM2B, coordenada pela Dra. R. Oegema no Departamento de Genética do UMC Utrecht (KDM2B@umcutrecht.nl), que recolhe dados clínicos e genéticos e amostras de DNA para refinar a episinatura e oferece reanálise opcional [34]. Um dos centros participantes da coorte de 2026 integra a ERN EpiCARE, dedicada às epilepsias raras e complexas, que é a rede pertinente para a epilepsia refratária da perturbação de SETD1B e das microdeleções [13]. A fundação neerlandesa Stichting 12q, criada em 2015 por famílias com alterações do cromossoma 12q, financia investigação no Erasmus MC [35]. O GeneReviews indica o registo Simons Searchlight e associações de epilepsia norte-americanas e canadianas para a perturbação de SETD1B [7]. Não foi encontrada associação de doentes específica de KDM2B, o que não exclui a sua existência.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Variante CxxC com glaucoma congénito, agenesia renal e atraso do desenvolvimento

Ceroni e colaboradores descreveram em 2026 um rapaz negro de 9 anos, nascido de termo com 3,15 kg [30]. No período neonatal foi diagnosticado glaucoma congénito bilateral com buftalmia, tratado com trabeculotomia e trabeculectomia no olho direito aos 14 dias de vida e com válvulas de Ahmed no olho direito ao primeiro mês e no esquerdo ao segundo mês [30]. Aos 9 anos tinha exotropia direita, miopia bilateral assimétrica (−8,25 dioptrias à direita e −0,50 à esquerda) com buftalmia, hipoplasia bilateral da íris com corectopia, embriotóxon posterior esquerdo, uma pequena catarata capsular anterior esquerda presente desde os 8 meses (possivelmente relacionada com a válvula), um pequeno coloboma coriorretiniano esquerdo e escavação papilar de 0,80 à direita e 0,65 à esquerda [30]. Apresentava assimetria facial, fronte alta, estreitamento bitemporal, hipoplasia malar, orelhas pequenas e baixa estatura (117,2 cm aos 8 anos, abaixo do percentil 3), atraso generalizado da dentição com extração de dois dentes decíduos persistentes aos 8 anos e atraso do desenvolvimento com possível autismo, sem avaliação formal [30].

O microarray mostrou uma deleção 1q21.3 (chr1:152 028 001–152 250 046, hg38) considerada não contributiva [30]. O exoma identificou a variante NM_032590.5:c.1841G>C p.(Arg614Pro) em KDM2B (NC_000012.12:g.121453238C>G), ausente na gnomAD v4.1.0 e na mãe, com o pai indisponível para estudo [14, 30]. A episinatura de KDM2B foi positiva com confiança moderada, interpretada como possível efeito hipomórfico, e a variante foi classificada como patogénica com os critérios PS1, PM1_supporting, PM2, PM5, PP2, PP3 e PP4 [30]. Depois do diagnóstico molecular, a ecografia renal mostrou rim direito único, com agenesia do esquerdo, e o ecocardiograma foi normal [30]. As fotografias do doente constam da figura 1A–B do artigo, cuja página não foi aberta durante a preparação deste artigo; a descrição baseia-se no texto e na tabela 1 [30].

Este caso mostra três pontos com consequência clínica. O diagnóstico molecular conduziu à descoberta de uma agenesia renal não conhecida, o que sustenta a recomendação dos autores de ecografia renal basal em todos os doentes CxxC [3, 30]. A mesma variante, p.(Arg614Pro), descrita noutro rapaz de 2 anos com rim único, cardiopatia e astigmatismo miópico sem anomalia estrutural do olho, ilustra a variabilidade entre portadores da mesma variante que impede prever o fenótipo pela variante [30]. E o glaucoma congénito, ausente das coortes de 2023 e 2025, alarga o espetro ocular para lá dos erros refrativos [30]. A conduta oftalmológica descrita é a do glaucoma congénito e não constitui uma recomendação específica da perturbação.

10.2. Microdeleção com HNF1A: diabetes sindrómica na adolescência

Nakagawa e colaboradores descreveram em 2026 um rapaz japonês de 12 anos com deleção 12q24.31–32 de 8,6 Mb que incluía HNF1A, DHX37, SETD1B, ORAI1 e VPS33A, entre outros genes; a figura do artigo não refere KDM2B [48]. Nascera leve para a idade gestacional (42 cm, −3,81 DP; 2007 g, −3,75 DP) e tinha autismo, hipoacusia de condução, baixa estatura, convulsões afebris e défice intelectual grave (quociente de desenvolvimento de 28 aos 5 anos) [48]. Aos 11 anos foi detetada glicosúria no rastreio escolar e aos 12 surgiu polidipsia; a HbA1c era de 10,8% e a glicemia em jejum de 261 mg/dL, com autoanticorpos negativos, pico de peptídeo C de 3,35 ng/mL na prova do glucagon e índice de resistência à insulina HOMA-IR de 2,67, e a diabetes foi atribuída a HNF1A [48]. A hormona folículo-estimulante estava elevada e a testosterona subiu de 85 para 498 ng/dL após gonadotrofina coriónica humana (3000 UI/m² por dia durante 3 dias), quadro interpretado como hipogonadismo hipergonadotrófico por haploinsuficiência de DHX37 [48]. A equipa evitou a sulfonilureia por o doente não conseguir reconhecer nem gerir hipoglicemias e iniciou nateglinida, a que acrescentou insulina glargina basal [48]. Esta escolha diverge da primeira linha da ISPAD 2022, que recomenda sulfonilureia em dose baixa na diabetes HNF1A-MODY, e justifica-se no relato pela segurança [33, 48]. O caso ilustra a necessidade de verificar a lista de genes de uma deleção 12q24 e de vigiar a glicemia na adolescência quando HNF1A está incluído.

10.3. Variante missense de KDM2A: défice grave, epilepsia focal tardia e polimicrogiria

Anderson e colaboradores descreveram, entre os 18 indivíduos da série de 2026, uma mulher avaliada pela última vez aos 25 anos, o primeiro caso identificado e o ponto de partida da coorte [8]. Tinha défice intelectual grave sem linguagem, disartria, baixa estatura e dismorfia com fendas palpebrais oblíquas para cima, boca estreita com vermelhão fino dos lábios superior e inferior e dedos cónicos afilados [8]. Aos 10 anos iniciou crises focais, que não estavam controladas na última avaliação; a ressonância magnética cerebral mostrou uma malformação do desenvolvimento cortical do espetro da polimicrogiria [8]. O exoma em trio identificou a variante de novo NM_012308.3:c.956G>A p.(Arg319Gln) (NC_000011.10:g.67219402G>A), ausente da gnomAD v4, sem outra variante candidata em genes de malformações do desenvolvimento cortical [8, 14]. O perfil de metilação em sangue agrupou com o perfil de KDM2A [8]. O ClinVar classifica a variante como provavelmente patogénica para a perturbação relacionada com KDM2A [9]. A descrição não refere os antiepiléticos usados nem intervenções de reabilitação [8].

O caso mostra três pontos. A identificação partiu de uma análise de investigação de genes candidatos depois de um exoma diagnóstico negativo, o que justifica a reanálise de exomas antigos [8]. A epilepsia pode surgir tarde, na segunda infância, o que mantém a vigilância de crises ao longo da infância [8]. A polimicrogiria, sem outra causa identificada, não pode ainda ser atribuída à perturbação, e a ressonância magnética não mostrou malformações corticais nos restantes 12 doentes estudados [8]. As figuras faciais da série não foram reproduzidas.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Os dados de prognóstico são limitados a séries de doentes sobretudo pediátricos e a poucos adultos identificados por estudo familiar, sem dados de esperança de vida [12, 13]. No grupo CxxC, a morbilidade depende das malformações (cirurgia cardíaca, hidrocefalia com derivação, cegueira por anomalias oculares estruturais) e do grau de défice intelectual, que vai do quociente de inteligência abaixo da média ao défice grave sem linguagem; o atraso motor tende a melhorar, e o atraso da fala persiste na infância [3, 30]. Há doentes CxxC com anomalias estruturais graves e cognição normal [30]. Nos grupos pLOF e JmjC, a evolução vai da ausência de manifestações a défice intelectual moderado com autismo, e adultos com 42 e 65 anos mantinham dificuldades de aprendizagem ligeiras, com doença pulmonar obstrutiva crónica num e função renal diminuída e osteoporose no outro [12]. Nas microdeleções, a epilepsia (50%) e a ansiedade (43%) pesam na qualidade de vida, e a diabetes por HNF1A acrescenta morbilidade a partir da adolescência [13, 48]. Na perturbação de SETD1B, as crises são diárias na maioria, agravam-se com a idade e são refratárias em parte dos doentes, e o défice intelectual é em regra ligeiro a moderado [7].

Na perturbação relacionada com KDM2A, o prognóstico baseia-se em 17 indivíduos nascidos com seguimento até aos 3–25 anos: a maioria tem défice ligeiro com linguagem, sem regressão, quatro têm défice grave, a baixa estatura persiste na infância e a epilepsia, presente em cinco, ficou controlada em três, com suspensão dos antiepiléticos; não há dados de esperança de vida nem de evolução na idade adulta além de dois doentes de 25 anos [8].

11.2. Tabela de vigilância

Não existem intervalos de vigilância publicados para KDM2B, para a microdeleção 12q24.31 nem para KDM2A; os intervalos «em cada consulta» vêm do modelo do GeneReviews para SETD1B, aplicado por extrapolação, e os do metilfenidato do RCM português [7, 68].

12. Resumo e Considerações Finais

As perturbações da região 12q24.31 formam uma classe de doenças do neurodesenvolvimento causadas por dois reguladores epigenéticos vizinhos e de ação oposta sobre a metilação da histona H3: a desmetilase KDM2B, que pelo domínio CxxC liga as ilhas CpG não metiladas e recruta o complexo Polycomb PRC1.1, e a metiltransferase SETD1B. A perturbação relacionada com KDM2B, delineada em 2022–2023, divide-se em quatro grupos genotípicos. As variantes do domínio CxxC (NEDCRO, OMIM 621474, ORPHA:717841) são quase sempre de novo, reduzem a ligação ao DNA sem degradar a proteína e causam um quadro penetrante com atraso da fala em todos os doentes, cardiopatia congénita em 78% (sobretudo comunicação interauricular), anomalias oftalmológicas em 56%, rim único em 28% e anomalias esqueléticas em 67%, com gestalt facial reconhecível. As variantes de perda de função e do domínio JmjC atuam por haploinsuficiência, têm penetrância incompleta e expressividade variável, com défice intelectual em cerca de metade, e podem ser herdadas de pais pouco ou não afetados, sobretudo por filhas. A síndrome de microdeleção 12q24.31 (ORPHA:717812) é de genes contíguos: KDM2B explica o núcleo neurodesenvolvimental, SETD1B a epilepsia e outros genes a macroglossia e, quando HNF1A está incluído, a diabetes da adolescência. A perturbação relacionada com SETD1B (IDDSELD, OMIM 619000) caracteriza-se por atraso da linguagem, epilepsia frequentemente refratária e autismo, sem as malformações do grupo CxxC.

O diagnóstico assenta na sequenciação de exoma ou genoma e no microarray, com a episinatura de metilação do DNA como teste de segunda linha para classificar variantes de significado incerto, interpretar variantes de perda de função em regiões de reinício da tradução e detetar diagnósticos duplos. A indicação do domínio afetado no relatório tem consequência direta, porque o grupo CxxC justifica ecocardiograma, ecografia renal e exame oftalmológico no diagnóstico. Não existe tratamento dirigido nem diretriz específica; a gestão combina as recomendações dos autores das séries, o modelo do GeneReviews para SETD1B, a diretriz ISPAD 2022 para a diabetes por HNF1A e os rótulos dos fármacos sintomáticos, com atenção à cardiopatia antes de estimulantes e à divergência entre os EUA e a União Europeia na indicação dos antipsicóticos no autismo. O aconselhamento deve integrar a penetrância incompleta, o possível efeito do sexo, o risco de 50% para a descendência e os limites da episinatura em amostras pré-natais. A ERN ITHACA coordena a recolha de dados que permitirá definir a história natural, a penetrância e os intervalos de vigilância ainda inexistentes.

O parálogo KDM2A, em 11q13.2, causa uma perturbação do neurodesenvolvimento autossómica dominante de novo, delineada em 2026 em 18 indivíduos, sem entrada OMIM fenotípica nem código Orphanet. O quadro associa atraso do desenvolvimento, em regra ligeiro, a restrição do crescimento intrauterino ou baixa estatura, microcefalia, dificuldades alimentares, epilepsia inconstante e dismorfia discreta, sem as malformações cardíacas, renais e oculares do grupo CxxC de KDM2B. O mecanismo combina perda de função e, para pelo menos uma variante missense, toxicidade citoplasmática; o perfil de metilação próprio é ainda de investigação e pode ser normal em portadores de variantes missense. A gestão é sintomática, com vigilância do crescimento e da alimentação desde o nascimento.

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