Perturbações Relacionadas com BCL11B (Neurodesenvolvimento e Imunodeficiência)

Espetro alélico de um fator de transcrição de dedos de zinco: perturbação do desenvolvimento intelectual com atraso da fala, dismorfia facial e anomalias das células T (IDDSFTA), imunodeficiência 49 (IMD49, imunodeficiência combinada sindrómica), distonia e craniossinostose relacionadas com BCL11B, e deleções proximais 14q32.2; inclui, como parálogo, a perturbação relacionada com BCL11A (síndrome de Dias-Logan).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Um gene conhecido primeiro pela hematologia e pela imunologia

O gene BCL11B (B-cell lymphoma/leukemia 11B, também designado CTIP2) codifica um fator de transcrição da família Krüppel, com domínios de dedos de zinco do tipo Cys2-His2 (C2H2), que no ratinho é indispensável ao compromisso e à manutenção da linhagem T, à especificação e persistência das células linfoides inatas do tipo 2 (ILC2) e ao desenvolvimento do sistema nervoso central, dos dentes, da epiderme, do crânio e do tecido adiposo branco [4]. Antes de se conhecer qualquer doença germinativa, o gene era estudado sobretudo na oncologia hematológica: cerca de 16% das leucemias linfoblásticas agudas de linhagem T (LLA-T) humanas têm variantes somáticas inativadoras de BCL11B, e rearranjos genómicos que ativam o gene por sequestro de enhancers foram descritos como motores de leucemias agudas de linhagem ambígua, o que lhe confere comportamento de supressor tumoral e de oncogene consoante o contexto [4]. Os ratinhos heterozigóticos para perda de Bcl11b são suscetíveis a linfomas tímicos [4]. Estes dados somáticos ficam fora do âmbito clínico deste artigo, mas explicam a atenção dada à neoplasia hematológica nas coortes germinativas.

1.2. Descrição das formas germinativas

A primeira variante germinativa foi publicada em 2016 por Punwani e colaboradores, a propósito de um recém-nascido californiano identificado pelo rastreio neonatal de imunodeficiência combinada grave (SCID, severe combined immunodeficiency) por quantificação de TREC (T-cell receptor excision circles), com SCID leaky, anomalias craniofaciais e dérmicas, agenesia do corpo caloso e uma variante missense de novo p.(Asn441Lys) com efeito dominante-negativo sobre a ligação ao ADN [6]. Foi o primeiro exemplo de SCID autossómica dominante de novo, quando a doença era até então conhecida apenas nas formas ligadas ao X e autossómicas recessivas [6]. O fenótipo recebeu o número OMIM 617237, imunodeficiência 49 (IMD49), cuja designação alternativa no OMIM reúne a SCID T−B+NK+ com deficiência intelectual, espasticidade e anomalias craniofaciais [8, 18].

Em 2018, Lessel e colaboradores descreveram 13 doentes de 12 famílias com variantes truncantes, uma missense e duas translocações equilibradas que reduziam a expressão de BCL11B; todos tinham ADPM global, perturbação da fala e DI, nenhum tinha sinais clínicos francos de imunodeficiência, e todos os estudados tinham desenvolvimento T alterado e redução grave das ILC2 [21]. Esta entidade recebeu o número OMIM 618092, perturbação do desenvolvimento intelectual com atraso da fala, dismorfia facial e anomalias das células T (IDDSFTA) [18, 22]. Um dos doentes dessa série era brasileiro, seguido em colaboração com o Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo [21]. O OMIM reparte a série de outra forma: atribui o doente E, com p.(Asn807Lys), à IMD49 por semelhança com o caso de Punwani, e descreve sob o número 618092 onze doentes de 1,5 a 29 anos, nove com variantes frameshift ou nonsense e dois com translocações equilibradas de novo; por isso as contagens do OMIM (por exemplo, de infeções e de atopia) não coincidem com as do artigo original, que prevalece [1, 8, 21].

1.3. Alargamento do espetro (2019–2026)

Em 2019, Goos e colaboradores identificaram uma variante de novo no segmento N-terminal, p.(Arg3Ser), num rapaz com craniossinostose coronal, e reproduziram a sinostose num ratinho knock-in, ligando o fenótipo à perda de interação com o complexo NuRD (nucleosome remodeling and deacetylase) [11]. Seguiram-se descrições de doença atópica grave com disregulação imunitária e autoimunidade [12], de perturbações do movimento distónicas e espásticas [9, 10, 29, 30], de craniossinostose em variantes truncantes do último exão [31–33] e de séries em várias populações [34–39]. Em 2023, Pande e colaboradores usaram a designação «BAFopatia relacionada com BCL11B», por o gene estar anotado como subunidade do complexo de remodelação da cromatina BAF (BRG1/BRM-associated factor) [5, 31].

Em 2024, Sabbagh e colaboradores descreveram 20 indivíduos inéditos e uma episinatura de metilação do ADN no sangue periférico específica da doença, útil para reclassificar VUS [25]. O registo observacional francês NCT04541927 (Centro Hospitalar Universitário de Montpellier, 2019–2020, 10 participantes) recolheu o perfil neuropsicológico e amostras de metilação que serviram de base a esse trabalho; o resumo do registo atribui à doença o epónimo «síndrome de Gabriele-de Vries», que pertence à perturbação relacionada com YY1 e não deve ser usado para BCL11B [40].

1.4. Duas leituras de 2025: subtipos ou entidade única

Em 2025 publicaram-se duas sínteses com conclusões diferentes. Lessel e colaboradores reuniram 92 indivíduos (39 inéditos e 53 publicados), estudaram 13 variantes missense em ensaios funcionais e propuseram pelo menos três subtipos determinados pelo efeito da variante na afinidade e na especificidade de ligação ao ADN, com uma quarta categoria emergente para o segmento N-terminal [4]. Vedovato-dos-Santos e colaboradores fizeram uma revisão sistemática com 51 doentes, não encontraram correlação genótipo-fenótipo entre variantes missense e truncantes e propuseram tratar os dois números OMIM como uma entidade fenotípica única, a «doença relacionada com BCL11B» [5]. Ambas as posições são apresentadas neste artigo, na secção 2.6, com os dados que as sustentam.

1.5. Nomenclatura e classificações em vigor

A Orphanet classifica a entidade 618092 como ORPHA:662829, com o nome «Intellectual disability-speech delay-dysmorphic features-T cell abnormalities syndrome» e o sinónimo «BCL11B-related neurodevelopmental disorder», no grupo dos defeitos raros do desenvolvimento embrionário; a sua definição refere que o envolvimento imunitário é comum, mas que só alguns indivíduos desenvolvem imunodeficiência ou autoimunidade [3]. A classificação IUIS de 2024 dos erros inatos da imunidade lista apenas o fenótipo 617237, com o nome «BCL11B deficiency», entre as imunodeficiências combinadas com características associadas ou sindrómicas (tabela 2, subgrupo «outros defeitos»), com linfócitos T baixos e proliferação fraca, linfócitos B e imunoglobulinas normais, anomalias congénitas, dentes neonatais, dismorfia facial, agenesia do corpo caloso e défices neurocognitivos [7]. O GeneReviews não tem entrada dedicada; o gene aparece na lista de causas raras de fenótipos semelhantes a SCID da entrada sobre SCID ligada ao X [23] e no diferencial da perturbação relacionada com NR4A2 [22]. O ClinGen não tem asserção de acionabilidade para BCL11B [18]. No OMIM, as duas entradas fenotípicas têm o sinal # (relação causal estabelecida), herança autossómica dominante e chave de mapeamento 3 (base molecular conhecida); a entrada do gene passou a usar a designação BAF chromatin remodeling complex subunit BCL11B e conserva os sinónimos históricos CTIP2 (homólogo do Ctip2 do ratinho, proteína que interage com o COUP-TF) e RIT1 (radiation-induced tumor suppressor gene 1, nome dado ao gene murino estudado em linfomas tímicos induzidos por radiação gama) [1, 2, 8].

1.6. Âmbito deste artigo

O artigo trata o espetro germinativo de BCL11B como uma classe de fenótipos alélicos, com descrição comum e subsecções próprias para: (a) IDDSFTA, a forma mais frequente, quase sempre por variantes que reduzem a dose do gene; (b) IMD49 e ICL sindrómica, as formas imunodeficientes graves associadas a variantes missense em resíduos de especificidade; (c) a distonia relacionada com BCL11B; (d) a craniossinostose, incluindo a variante N-terminal; (e) a doença atópica grave; e (f) as deleções 14q32.2 que incluem BCL11B, com a proposta de síndrome de deleção proximal 14q32.2 [13]. A abordagem geral da SCID inclui a interpretação do rastreio por TREC, o isolamento, a profilaxia, os hemoderivados, a vacinação e a escolha do TCTH. A perturbação relacionada com o gene parálogo BCL11A (síndrome de Dias-Logan) é tratada como diagnóstico diferencial [15].

O parálogo BCL11A causa uma perturbação do neurodesenvolvimento própria, a síndrome de Dias-Logan, tratada em subsecções curtas e completas nas secções 2.8, 3.10, 5.8, 6.3, 7.16, 8.6, 9.5, 10.3 e 11.4, por partilhar com BCL11B a família génica, a associação ao complexo BAF e parte do diferencial, embora seja uma doença distinta [15, 16].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Gene, transcrito e proteína

BCL11B localiza-se em 14q32.2 (HGNC:13222; OMIM 606558) e tem quatro exões codificantes; o transcrito MANE Select é NM_138576.4, que codifica a proteína NP_612808.1 de 894 aminoácidos [5, 18, 19]. Os artigos fundadores usaram a versão NM_138576.3; para as variantes normalizadas no VariantValidator, a numeração c. é idêntica nas duas versões e as coordenadas genómicas coincidem (por exemplo, a variante de Punwani, NC_000014.8:g.99641850A>C em GRCh37, corresponde a NC_000014.9:g.99175513A>C em GRCh38) [6, 19].

O gene foi identificado em 2001 por Satterwhite e colaboradores, por homologia com BCL11A, e mapeado inicialmente em 14q32.1; a localização atual é 14q32.2 [2]. A proteína então deduzida tinha 823 aminoácidos, partilhava 61% de identidade global com BCL11A e 95% nos dedos de zinco, e 86% com o Ctip2 do ratinho; tal como BCL11A, o gene tem uma ilha CpG extensa na extremidade 5′, e a expressão foi detetada em linhas celulares de leucemia/linfoma T do adulto, mas não em linhas B [2]. Esses 823 aminoácidos correspondem à isoforma 2 (NP_075049.1), mais curta do que a isoforma 1 de 894 aminoácidos codificada pelo transcrito MANE, a que se refere toda a numeração de variantes deste artigo [2, 19]. No ratinho, Bcl11b origina três isoformas proteicas, uma delas homóloga da proteína humana [2].

A proteína tem um motivo N-terminal conservado (RRKQxxP) que liga as proteínas RBBP4 e RBBP7, partilhadas pelos complexos NuRD e PRC2 (polycomb repressive complex 2), e cinco domínios C2H2 de ligação ao ADN (designados ZnF2 a ZnF6) [4, 11]. Cada domínio C2H2 contacta tipicamente três pares de bases; a estabilidade da dobra depende da coordenação de um ião de zinco por duas cisteínas e duas histidinas, e a especificidade de ligação depende de quatro «resíduos de especificidade» nas posições −1, +2, +3 e +6 da hélice α de reconhecimento [4]. Um estudo estrutural divulgado em 2026 como pré-publicação (bioRxiv, sem revisão por pares) descreve um domínio de ligação bipartido, com ZnF2–3 de baixa afinidade e ZnF4–6 de alta afinidade, que reconhecem motivos hexanucleotídicos semelhantes (TG(N)CC(C/T/A)) e estão separados por um segmento flexível de cerca de 300 resíduos; nesse modelo, a substituição de arginina ou lisina por resíduos menores reduz a afinidade e as trocas asparagina↔︎lisina alteram a preferência de bases, o que é coerente com p.(Asn441Lys) e p.(Asn807Lys) [41].

2.2. Funções fisiológicas

No sistema imunitário, BCL11B é necessário ao compromisso de linhagem T, ao desenvolvimento e manutenção dos timócitos e à especificação e persistência das ILC2 [4, 18]. Punwani e colaboradores demonstraram uma função pré-tímica: o silenciamento de BCL11B em progenitores hematopoiéticos humanos bloqueia o desenvolvimento T (mas não o B) e aumenta a expressão de CCR7 e CCR9 e a migração para CCL19 e CCL25, o que indica que o fator controla o tráfego dos progenitores da medula para o timo [6]. No peixe-zebra, o silenciamento do ortólogo bcl11ba elimina os progenitores T, aumenta a distância interorbitária e altera as cartilagens cranianas; o fenótipo é resgatado pelo BCL11B humano normal, mas não pelo alelo p.(Asn441Lys) [6].

No sistema nervoso, Bcl11b participa na migração, diferenciação e função neuronais e na proliferação de progenitores neurais [4]. Em culturas de fatias de hipocampo de ratinhos sem Bcl11b, a variante truncante p.(Gly820AlafsTer27) não resgatou o defeito de proliferação dos progenitores e não originou proteína estável, comportando-se como alelo nulo [21]. BCL11B é crítico para os neurónios espinhosos médios do estriado, e a sua deficiência desregula a via do AMP cíclico e da proteína cinase A, partilhada por outros genes de distonia e discinesia (ADCY5, GNAO1, PDE10A, PDE2A, GNAL), o que oferece uma explicação para as perturbações do movimento [9]. O gene é ainda necessário ao desenvolvimento dos dentes, da epiderme e das suturas cranianas [4, 11].

Modelos animais e bioquímica (síntese do OMIM). Os estudos murinos resumidos no OMIM dão base experimental a várias manifestações humanas. Os ratinhos sem Bcl11b morrem no primeiro dia de vida; o timo tem córtex e medula desorganizados, celularidade muito reduzida e bloqueio dos timócitos no estádio duplo-negativo CD4−CD8−, atribuído a apoptose com redução da proteína antiapoptótica Bcl-xL, enquanto os linfócitos T-γδ e B não são afetados; os heterozigóticos desse modelo eram viáveis e férteis [2]. A deleção de Bcl11b em linfócitos T de qualquer estádio converte-os em células com propriedades de células NK, e o fator é necessário no ponto de controlo mais precoce do compromisso T, reprimindo genes de NK e de progenitores, o que é coerente com a combinação de linfopenia T e células NK preservadas da IMD49 [2]. As ILC2 dependem inteiramente de Bcl11b para se desenvolverem; sem ele expande-se a população de ILC3 RORγt+ e a expulsão do nemátodo Nippostrongylus brasiliensis falha, ao passo que a infeção por Citrobacter rodentium é eliminada, o que dá contexto à redução de ILC2 observada nos doentes [2]. No córtex, Ctip2 é marcador e determinante dos neurónios motores corticoespinhais da camada V: os ratinhos homozigóticos sem Ctip2 não formam ligações corticoespinhais, com defeitos de fasciculação, crescimento e orientação dos axónios, e Ctip2 atua a jusante de Fezf2 na escolha do destino dos neurónios de projeção subcortical, um substrato plausível para a espasticidade de alguns doentes [2]. Bioquimicamente, a repressão transcricional exercida por BCL11B nos linfócitos T depende da associação N-terminal a MTA1 e MTA2, componentes do complexo NuRD, o mesmo eixo atingido pela variante p.(Arg3Ser); a família Ctip foi identificada pela interação com os recetores órfãos COUP-TF [2]. Estes dados provêm de modelos animais e celulares e não medem diretamente o efeito das variantes heterozigóticas humanas.

2.3. Mecanismos de doença

Os mecanismos não são uniformes e dependem da classe e da posição da variante.

Haploinsuficiência e perda de função. As variantes nonsense e frameshift dos exões 2 e 3, como p.(Cys61Ter) e p.(Cys81LeufsTer76), são previstas como sujeitas a degradação do ARNm mediada por mutações sem sentido (NMD, nonsense-mediated decay) [4, 21]. A maioria das variantes truncantes situa-se no último exão (exão 4), escapa ao NMD e produz proteína sem pelo menos os dois últimos domínios C2H2 (ZnF5 e ZnF6) [4, 21]; nos ensaios de luciferase, os frameshifts testados reduziram a ativação de três alvos sem efeito dominante-negativo, comportando-se funcionalmente como perda de função [4]. A variante p.(Ala891ProfsTer106) remove o codão de terminação e prolonga a proteína em 103 aminoácidos, com provável degradação por mecanismo non-stop [21]. A entrada alélica do OMIM atribui esta variante a degradação por NMD; como a alteração fica no último exão e elimina o codão de terminação, o mecanismo non-stop é a interpretação mais coerente, e nenhuma das duas foi testada experimentalmente [2, 21]. O gene é muito intolerante à perda de função (pLI = 1; LOEUF = 0,27 no gnomAD v4.1.0) [4].

Efeito de posição. Duas translocações equilibradas de novo t(4;14) com pontos de quebra a 538 e 877 kb da extremidade 3′ de BCL11B, dentro de um bloco regulador de 2,95 Mb com 70 enhancers, separaram o gene do seu enhancer específico de linfócitos T e reduziram o ARNm de BCL11B no sangue para cerca de metade [21]. Os autores sugeriram sequenciação do genoma desta região em doentes com perturbação do neurodesenvolvimento e exoma negativo [21].

Efeito dominante-negativo e redirecionamento para alvos novos. A proteína p.(Asn441Lys) forma heterodímeros com a proteína normal que não ligam os promotores-alvo (como o de IL2); em células estaminais hematopoiéticas, a imunoprecipitação de cromatina mostrou ligação reduzida aos locais canónicos e ligação nova a um local no exão 1 de TACC1, não reconhecido pela proteína normal [6]. Lessel e colaboradores alargaram esta observação: nos ensaios de luciferase em três alvos (SHANK3, LTBP3, LTBP4), p.(Lys469Asn) e p.(Lys838Thr) tiveram efeito dominante-negativo nos três; p.(Asn807Lys), p.(Lys838Arg) e p.(His842Pro) apenas em SHANK3; p.(Thr840Met) em SHANK3 e LTBP3; e p.(Cys808Arg) e p.(Ser836Asn) em nenhum [4]. A modelação pelo código de reconhecimento dos dedos de zinco previu que todas as variantes em resíduos de especificidade ligam sequências genómicas alternativas, ao passo que as restantes variantes da hélice α não alteram a especificidade [4]. O artigo tem uma discrepância interna sobre os alvos afetados por p.(Ser836Asn) (SHANK3 e LTBP4 nos resultados; SHANK3 e LTBP3 na discussão) [4]. O OMIM, ainda baseado nos dados de 2018, classifica p.(Asn807Lys) como provável ganho de função por analogia com p.(Asn441Lys), sem estudos próprios; os ensaios de 2025 mostraram efeito dominante-negativo restrito a um dos três alvos testados [2, 4].

Perda de interação com o complexo NuRD. A variante N-terminal p.(Arg3Ser) reduz em quase uma ordem de grandeza a afinidade para o complexo RBBP4–MTA1, preservando a interação com SIRT1; o ratinho knock-in desenvolve sinostose coronal e de outras suturas cranianas, sem sinostose das suturas faciais, com fenótipo menos grave e mais variável nos heterozigóticos do que nos homozigóticos [11].

O conjunto corresponde a um defeito de dose e de especificidade de um fator de transcrição, sem metabolito mensurável [18].

2.4. Espetro de variantes e nomenclatura normalizada

Na revisão de Vedovato-dos-Santos, 35 variantes truncantes distintas (29 frameshift, 5 nonsense e 1 de splicing) em 40 doentes situavam-se todas no exão 4, exceto c.242del, c.400_403dup e c.427+1G>A; oito variantes eram missense, quase todas em domínios funcionais [5]. Em 2023, Pande e colaboradores contaram 43 truncantes entre 53 variantes (81%), 88% delas no último exão [31]. A tabela seguinte reúne as variantes com significado clínico particular, normalizadas no VariantValidator sobre o transcrito MANE.

Algumas notações publicadas não correspondem à sequência de referência e não devem ser reproduzidas. Lu e colaboradores publicaram a variante de p.(Cys826Tyr) como «c.2487G>A»; o VariantValidator rejeita essa descrição por discordância com a sequência de referência, e a alteração que produz p.(Cys826Tyr) é c.2477G>A [12, 19]. Roa-Bautista e colaboradores descreveram c.1887_1893del como «p.Gly630Glyfs*91», quando a notação correta é p.(Gly630ThrfsTer91) [19, 37]. Lessel e colaboradores grafam a mesma variante do exão 4 como p.Ser817Alafs*63 no texto e p.Ser817Alafs*27 no ensaio funcional [4]. As notações «p.Thr730Thrfs*151» de Qiao e «p.Asp632fsAla*91» de Erra também não seguem as regras HGVS (Human Genome Variation Society) e citam-se apenas como publicadas [34, 42].

O OMIM seleciona seis alelos: 606558.0001, c.1323T>G p.(Asn441Lys) (rs750610248), e 606558.0002, c.2421C>G p.(Asn807Lys) (rs888230251), ambos na IMD49; 606558.0003, c.2449_2456dup p.(Gly820AlafsTer27); 606558.0004, c.2671del p.(Ala891ProfsTer106); 606558.0005, c.242del p.(Cys81LeufsTer76); e 606558.0006, c.1495G>T p.(Glu499Ter), todos na IDDSFTA e descritos sobre NM_138576.3 [2]. As notações c. e p. destes seis alelos coincidem com as normalizadas no VariantValidator sobre NM_138576.4 [19]. O texto do OMIM tem incorreções que não se reproduzem: chama «deleção de 8 pb» à duplicação c.2449_2456dup e grafa por duas vezes «N441L» e «N807L» onde as variantes são p.(Asn441Lys) e p.(Asn807Lys) [2].

No ClinVar, uma pesquisa de 28 de outubro de 2026 devolveu 72 registos patogénicos ou provavelmente patogénicos de gene único (32 deleções, 23 variantes de nucleótido único, 8 duplicações, 6 microssatélites, 2 inserções e 1 indel) [43]; uma extração anterior citada pelo GeneGuidance contava 62 patogénicas, 34 provavelmente patogénicas e 428 VUS, números que refletem o volume de submissões e de painéis e não a frequência da doença [18]. Em julho de 2024 havia 50 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas únicas, excluindo CNV grandes, mais de 30% acrescentadas desde 2022 [5]. Nenhuma das variantes missense da coorte de 2025 está no gnomAD v4.1.0, e a única truncante presente, c.1742del, tem frequência alélica de 0,000003 [4].

2.5. Herança, penetrância e expressividade

A herança é autossómica dominante e a maioria das variantes surge de novo [4, 5, 21]. A transmissão vertical está documentada em várias famílias: uma mãe com DI transmitiu um frameshift à filha [21]; um indivíduo com c.1474del p.(Leu492SerfsTer71) de novo transmitiu-o a um filho igualmente afetado [4]; a variante p.(Cys808Arg) surgiu de novo num pai com perturbação do movimento ligeira e foi transmitida a três filhos [4, 10]. Dois irmãos afetados com c.2499del p.(Cys833TrpfsTer11), ausente no sangue dos dois progenitores, demonstram mosaicismo gonadal [4]. Na revisão sistemática, dois doentes herdaram a variante de uma mãe afetada e dois de um progenitor saudável com mosaicismo somático, e o primeiro probando em mosaico (fração de 4 em 39 leituras) foi identificado pelo projeto 100 000 Genomas depois de a análise clínica de rotina o ter perdido [5].

A penetrância do fenótipo neurodesenvolvimental parece completa nas variantes truncantes, com expressividade variável [4]. Na família com p.(Cys808Arg), o fenótipo motor teve penetrância completa e expressividade variável (pai com fraca motricidade fina e perturbação hipercinética ligeira de início tardio; filhos com distonia progressiva), e três irmãs portadoras identificadas por rastreio em cascata tinham apenas atraso da fala [10]. A mesma variante produz quadros distintos: três portadores de p.(Gly630ThrfsTer91) tinham escafocefalia, microcefalia secundária e macrocefalia, respetivamente; um segundo portador de p.(Asn441Lys) teve imunodeficiência mais ligeira do que o caso de Punwani; e só um de três portadores de p.(Asn807Lys) tinha dermatite erosiva congénita [4]. Os autores admitem variantes modificadoras, alterações epigenéticas e variação nos locais-alvo como explicação [4]. Num doente com epilepsia que exigiu terapêutica combinada coexistia uma variante nonsense de novo em RELN, interpretada como contribuição de dois genes [21]; noutro, com síndrome de Evans, coexistia uma variante heterozigótica de STX11 [42].

2.6. Correlação genótipo-fenótipo: subtipos ou entidade única

As duas posições não são totalmente incompatíveis. A revisão sistemática agregou as missense num único grupo e encontrou sobreposição fenotípica com as truncantes [5]; a coorte de 2025 separou as missense pela posição na hélice e pelo efeito funcional, e encontrou um grupo pequeno (6 doentes) com imunodeficiência clínica, todos com a mesma posição de especificidade atingida [4]. Em termos clínicos, a localização exata da variante dá informação prognóstica útil quando atinge um resíduo de especificidade, mas a variabilidade observada com variantes idênticas impede previsões individuais seguras, e o desfecho de uma missense em resíduo de especificidade identificada em contexto pré-natal é imprevisível [4].

2.7. CNV que incluem BCL11B e entidades alélicas

Doze doentes com deleções 14q32 de dimensão até 5 Mb que incluem BCL11B (literatura e DECIPHER) tinham craniossinostose em 50% (7 de 14 na contagem dos autores) e 79% (7 de 9) dos traços cardinais ou major da doença relacionada com BCL11B, contra 44% (7 de 16) dos traços da síndrome de microdeleção 14q32-qter; quatro dessas deleções incluíam também YY1, associado a craniossinostose [5]. Black e colaboradores descreveram quatro doentes com deleções proximais 14q32.2, três delas sem a região imprinted, sobrepostas em 13 genes, entre os quais BCL11B, CCNK e YY1; todos tinham restrição de crescimento pré-natal ou pós-natal, dificuldades alimentares, anomalias urogenitais congénitas, hipotonia, DI grave e dismorfia semelhante, e os autores propuseram a designação «síndrome de deleção proximal 14q32.2» [13]. Quando a deleção atinge a região imprinted de 14q32, o quadro pode sobrepor-se às dissomias uniparentais do cromossoma 14 [13]. Um caso de deleção de 1,54 Mb com oito genes codificantes, incluindo BCL11B, apresentou-se com craniossinostose unicoronal, DI e comunicação sugestiva de perturbação do espetro do autismo (PEA) [5].

O parálogo BCL11A (2p16.1) causa uma perturbação do desenvolvimento intelectual distinta, com persistência de hemoglobina fetal, descrita na secção 2.8 e no diagnóstico diferencial; o resíduo p.Asn807 de BCL11B está conservado nos ortólogos de BCL11B e BCL11A [15, 21]. As alterações somáticas de BCL11B nas leucemias T e de linhagem ambígua não são doença germinativa e não se confundem com o espetro descrito [4].

2.8. Parálogo BCL11A: genética da síndrome de Dias-Logan

O gene BCL11A (BCL11 transcription factor A; aliases CTIP1, EVI9, ZNF856; HGNC:13221; OMIM *606557) situa-se em 2p16.1 e codifica um fator de transcrição de dedos de zinco C2H2 do tipo Krüppel, parálogo de BCL11B, que se associa ao complexo de remodelação da cromatina BAF (BRG1/BRM-associated factor, SWI/SNF) [15, 20, 44]. O transcrito MANE Select é NM_022893.4 (isoforma extralonga, BCL11A-XL, proteína NP_075044.2 de 835 aminoácidos); as outras duas isoformas com expressão demonstrada no cérebro humano em desenvolvimento são a longa (BCL11A-L, NM_018014.4, 773 aminoácidos) e a curta (BCL11A-S, NM_138559.2, 243 aminoácidos), que partilham a extremidade N-terminal e pelo menos um dedo de zinco [15, 16, 19]. O gene é muito expresso no córtex, no hipocampo e no núcleo caudado do cérebro fetal e pós-natal, nas células de Purkinje do cerebelo em desenvolvimento (demonstração imuno-histoquímica entre as 12 e as 18 semanas pós-conceção), nos linfócitos B e na linhagem eritroide; no adulto, a expressão cerebral fica restrita aos neurónios [15, 16].

Na linhagem eritroide, BCL11A liga-se diretamente aos promotores dos genes da γ-globina (HBG1 e HBG2) e reprime-os, o que conduz à substituição da hemoglobina fetal (HbF) pela hemoglobina do adulto nos primeiros meses de vida; a perda de uma cópia funcional desreprime parcialmente estes genes e mantém a HbF elevada [15, 45]. Num doente com a variante de novo NM_022893.4:c.1453G>T p.(Glu485Ter), que trunca a isoforma XL antes dos três dedos de zinco C-terminais e do sinal de localização nuclear, a HbF era de 12,1–18,7% da hemoglobina total, contra 0,3% nos pais; nos progenitores eritroides cultivados, os promotores de HBG1/2 estavam acessíveis e transcritos, mas a metilação desses promotores e o perfil global de expressão correspondiam à eritropoese adulta, o que levou os autores a concluir que a persistência hereditária de HbF é o principal fenótipo eritroide da haploinsuficiência constitucional [45]. No cérebro, BCL11A participa na identidade dos neurónios de projeção das camadas profundas, na diferenciação dos neurónios da camada IV, na mudança de polaridade e na migração radial dos neurónios das camadas superiores; o ratinho Bcl11a+/− tem redução do volume cerebral, sobretudo do sistema límbico, do corpo caloso e do vérmis superior, défice de memória social de longo prazo, hiperlocomoção e desregulação transcricional no córtex e no hipocampo [14, 16, 44].

O mecanismo de doença é a perda de função por haploinsuficiência [44]. As variantes sem sentido e com desvio do quadro de leitura são as mais frequentes; as variantes missense patogénicas concentram-se na região N-terminal, codificada no exão 2, que contém o local de dimerização das isoformas e é necessária à localização nuclear: as três variantes da série fundadora (NM_022893.4:c.139A>C p.(Thr47Pro), c.143G>T p.(Cys48Phe) e c.198C>A p.(His66Gln)) reduzem a dimerização, alteram a localização subcelular e diminuem a atividade de repressão transcricional, e todas se acompanham de HbF persistente [44]. Na coorte internacional de 2025, 77 indivíduos tinham 60 variantes únicas (30 com desvio do quadro de leitura, 17 sem sentido, 6 de splicing e 7 missense) e oito microdeleções restritas a BCL11A ou a BCL11A e regiões não codificantes; apenas cinco variantes truncantes do grupo próprio seriam degradadas eficazmente por decaimento mediado por mutações sem sentido (NMD, nonsense-mediated decay) nas três isoformas, e as restantes produziriam proteínas truncadas [16]. A variante NM_022893.4:c.1078dup p.(Leu360ProfsTer212) é recorrente (três doentes nessa coorte e um doente chinês publicado em 2025); o gnomAD v4 tem vários alelos raros no mesmo resíduo Leu360, num locus multialélico onde artefactos de sequenciação são possíveis, mas a HbF elevada nos doentes com c.1078dup sustenta a patogenicidade [16, 46]. O gene é muito intolerante à perda de função (pLI 1; LOEUF 0,04), e as 25 variantes potencialmente truncantes do gnomAD v4 não classificadas como patogénicas são todas previstas como escapando ao NMD, situando-se sobretudo em regiões C-terminais ou poupando a isoforma XL [16]. Todas as variantes desta secção foram confirmadas no VariantValidator sobre NM_022893.4 [19].

Na correlação genótipo-fenótipo, a coorte de 2025 classificou as variantes truncantes em PTVa (codão de terminação prematuro nas três isoformas) e PTVb (só nas isoformas XL e L, poupando a S). A hipotonia foi mais frequente com PTVa (10 de 11, 91%) do que com missense (1 de 4, 25%; p = 0,033), e o perímetro cefálico foi menor com PTVb (mediana −2,12 DP) do que com missense (p = 0,0083); a perturbação do espetro do autismo (PEA) foi mais frequente com PTVb (12 de 14) do que com PTVa (4 de 10), sem significado estatístico [16]. Os autores descrevem estes resultados como tendências que exigem coortes maiores, e a variabilidade é grande mesmo dentro da mesma classe de variantes [16]. O GeneReviews de 2019 assinalava que as escleróticas azuis na lactância, as pregas epicânticas, a micrognatia ou retrognatia e a baixa estatura ligeira só tinham sido observadas com variantes de perda de função [15].

A síndrome de microdeleção 2p15p16.1 (OMIM 612513; ORPHA:261349), descrita em 2007, é uma síndrome de genes contíguos com DI, PEA, microcefalia progressiva, malformações cerebrais, anomalias renais e alterações visuais; as deleções restritas a BCL11A (com ou sem regiões não codificantes) reproduzem a perturbação da fala e a DI, e três doentes cujas deleções só tinham BCL11A em comum tinham PEA, atraso do desenvolvimento e HbF persistente, com função hematológica e imunológica aparentemente normal [15, 48]. As malformações corticais (2 de 38 contra 5 de 17; p = 0,0109) e congénitas (6 de 41 contra 12 de 20; p = 0,0006) são menos frequentes quando só BCL11A está atingido, o que sustenta a separação das duas entidades [16]. Um doente com deleção a jusante de BCL11A, sem perda do gene, tinha expressão eritroide reduzida e HbF aumentada, o que indica elementos reguladores eritroides próprios na região [49]. A duplicação 2p16.1p15 associa-se a atraso do desenvolvimento, défice de atenção e dispraxia motora, e as variantes somáticas de BCL11A em tumores esporádicos não fazem parte da doença germinativa [15].

A posição de BCL11A como repressor da HbF fez do seu potenciador eritroide um alvo terapêutico das hemoglobinopatias β. O exagamglogene autotemcel (exa-cel; Casgevy®) é uma terapia celular génica autóloga ex vivo: as células CD34+ do doente são editadas com CRISPR-Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) no potenciador eritroide de BCL11A e reinfundidas após condicionamento mieloablativo com bussulfano, o que reduz BCL11A só na linhagem eritroide e reativa a γ-globina; no ensaio de fase 3 na drepanocitose, 29 de 31 doentes avaliáveis (93,5%) ficaram livres de crises vaso-oclusivas graves durante pelo menos 12 meses, sem falência do enxerto, e os efeitos adversos mais frequentes foram os do condicionamento [50]. A FDA aprovou-a para a drepanocitose a partir dos 12 anos a 8 de dezembro de 2023 (a página atual inclui a β-talassemia dependente de transfusões e uma licença a partir dos 2 anos), e a Comissão Europeia concedeu autorização condicional a 9 de fevereiro de 2024, para as duas indicações a partir dos 12 anos [50, 51]. A síndrome de Dias-Logan é o modelo humano da perda constitucional de uma cópia de BCL11A em todos os tecidos, com consequências neurológicas e sem doença hematológica, o que os autores do estudo eritroide leem como apoio à edição restrita à linhagem eritroide [45, 49]. Esta terapia não se destina à síndrome de Dias-Logan.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e o que medem

Três séries sustentam a maior parte dos dados: a série fundadora de 13 doentes (2018) [21], a coorte de 92 indivíduos de 2025, que inclui 67 portadores de variantes LGD com dados tabulados [4], e a revisão sistemática de 51 doentes de 2025, que define traços cardinais (≥90%), major (≥25%) e minor (≥15%) [5]. As duas sínteses de 2025 partilham doentes publicados e não podem ser somadas. Os denominadores variam de traço para traço porque os artigos de origem não avaliaram todos os sistemas, e os autores da revisão consideram que os traços minor e comportamentais estão possivelmente subestimados [5]. Todos os dados descrevem doentes diagnosticados sobretudo na infância, com viés de averiguação para quadros mais evidentes; os dados de adultos são escassos.

Fontes: coluna 1 [4]; coluna 2 [5].

3.2. Desenvolvimento, cognição, linguagem e comportamento

A perturbação do neurodesenvolvimento é o eixo comum do espetro. Na revisão sistemática, o atraso motor esteve presente em 96%, a DI ou dificuldades de aprendizagem em 94% e a alteração da fala em 91,5%, com atraso da fala em 87% [5]. As primeiras palavras surgiram entre os 12 e os 53 meses (média de 27,6 meses, mediana de 22, dados em 20 dos 50 doentes); alguns doentes continuavam não verbais depois dos 5 anos, descreveram-se uma regressão verbal e uma disartria sem atraso inicial, e a terapia da fala e a comunicação aumentativa trouxeram benefício [5]. Nas variantes LGD, a DI é tipicamente ligeira a moderada; nos 22 doentes inéditos de 2025, todos tinham DI e atraso da fala, 77% atraso motor e 67% alterações do comportamento, que incluíram perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), PEA, ansiedade, perturbação obsessivo-compulsiva (POC), intolerância à frustração e agressividade [4]. Os traços autistas foram registados em 4 de 12 doentes da série fundadora e em 20,5% (8 de 39) da revisão sistemática [5, 21]. Os problemas do sono atingiram 23% [5].

Há exceções que obrigam a não equiparar o diagnóstico molecular a DI. O portador de p.(Arg3Ser) teve quociente de inteligência (QI) não verbal de 107 aos 6 anos, frequentou escola regular sem apoio até aos 16 anos e estava em formação profissional aos 19 [11]; a coorte de 2025 descreve-o como tendo atraso global sindrómico, o que diverge da fonte primária [4, 11]. Na família com p.(Cys808Arg), nenhum dos quatro homens afetados tinha DI, e os gémeos tinham cognição na média aos 15 e 16 anos, com fraquezas na memória visual, atenção sustentada e fluência verbal [4, 10]. O portador de p.(Thr840Met) teve desenvolvimento inicial normal e, a partir dos 4 anos, DI ligeira, perturbação do desenvolvimento da coordenação, PHDA e mioclonias subcorticais [4].

3.3. Face e crânio

A dismorfia facial está presente em quase todos os doentes, mas é subtil. Na revisão sistemática, com fotografias de 36 dos 50 doentes, o vermelhão do lábio superior fino foi registado em 89%, as sobrancelhas finas em 79%, a dismorfia nasal em 75,5% (columela baixa, dorso convexo ou largo, ponta larga), o filtro longo em 73%, o hipertelorismo em 59,5%, as sobrancelhas esparsas em 53%, a blefarofimose em 50% e o filtro liso em 43%; pelo menos 85% têm a combinação de sobrancelhas finas ou esparsas, lábio superior fino e filtro longo, e cerca de metade tem um fenótipo mais marcado com blefarofimose [5]. Na coorte de 2025, entre portadores de LGD, os traços mais frequentes foram lábio superior fino (78%), filtro longo (67%), nariz proeminente (65%), sobrancelhas finas (57%), hipertelorismo (47%), fendas palpebrais pequenas (45%) e fácies miopática (30%) [4]. A série francesa de 2024 assinalou traços faciais que lembram a síndrome de Rubinstein-Taybi [25].

A craniossinostose (CRS) passou de achado isolado a traço minor do espetro. Na revisão sistemática, 12 doentes com variantes intragénicas tinham CRS: a sutura coronal foi a mais atingida (6 de 9 com sutura conhecida), seguida da sagital (3 de 9), lambdoide e escamosa (1 de 9 cada); foram necessárias uma a três cirurgias, e 9 dos 12 tinham disregulação imunitária [5]. Ossos wormianos e diástase de suturas foram descritos nos dois portadores de p.(Asn441Lys) [5, 6]. Pande e colaboradores descreveram três crianças indianas com frameshifts de novo do exão 4, todas com CRS (coronal numa, sagital nas outras duas), ADPM, infeções recorrentes com alterações imunológicas e anemia [31]. O doente com p.(Arg3Ser) teve sinostose coronal direita seguida de sinostose coronal esquerda parcial, remodelação fronto-supraorbitária no primeiro ano, papiledema e pressão intracraniana de 20 mm Hg aos 5 anos com nova cirurgia, e papiledema bilateral com uma crise epilética aos 11 anos, que levaram a avanço fronto-orbitário e distração occipital aos 12 anos [11]. O rastreio de BCL11B em 186 casos de CRS estudados por exoma ou genoma, 382 probandos sem diagnóstico e mais 115 estudados no exão 1 não encontrou outras variantes causais, pelo que as variantes que causam CRS isolada são raras [11]. As deleções 14q32 que incluem BCL11B associam-se a CRS em metade dos casos [5].

3.4. Sistema imunitário

3.4.1. Alterações laboratoriais na forma neurodesenvolvimental

Na série fundadora, os oito doentes estudados tinham hemogramas normais (exceto eosinofilia em três), percentagem de linfócitos T baixa em dois e células NK normais; a análise de 102 subpopulações T separou-os de 14 controlos com menos de 16 anos, com percentagem muito baixa de emigrantes tímicos recentes (RTE, recent thymic emigrants) CD4+ (CD45RA+CD31+), excesso de linfócitos T-γδ com predomínio de Vδ1, alterações das células efetoras e redução grave das ILC2 em frequência e número absoluto [21]. Os autores sugeriram que alguns doentes podem ter tido linfopenia T-αβ ao nascer, mascarada depois por proliferação homeostática; um doente com variante missense tinha TREC baixos ao nascer e contagens T quase normais mais tarde [21].

Na coorte de 2025, em 13 indivíduos estudados, os leucócitos eram geralmente normais, a eosinofilia ocorreu em 6 de 9, o excesso de T-γδ em 10 de 12 sem neoplasia e a percentagem baixa de RTE CD4+ em 9, com consequente redução das células CD4+ e CD8+ naïve e aumento das de memória [4]. As ILC2 estavam baixas em todos os portadores de LGD analisados e nos dois portadores de p.(Ser836Asn), mas normais nos portadores de p.(Cys808Arg), p.(Arg472Cys) e p.(Thr840Met), pelo que os autores abandonaram a ideia de que a redução de ILC2 é patognomónica [4]. A série francesa de 2024 acrescentou redução das CD4+ naïve e dos RTE e aumento das CD8+ de memória efetora que reexpressam CD45RA (TEMRA) [25]. Na revisão sistemática, 93% tinham alguma disregulação imune, mas 77% (27 de 35) apenas alterações laboratoriais sem repercussão clínica, sobretudo nas imunoglobulinas e nas subpopulações linfocitárias [5].

3.4.2. Infeções, atopia e autoimunidade

As infeções frequentes atingem cerca de metade dos doentes com LGD [4] e 43,5% na revisão sistemática, com varicela hemorrágica, primoinfeção por vírus varicela-zóster, otite média e infeções cutâneas, urinárias e respiratórias, de gravidade ligeira a ameaçadora da vida com hospitalizações múltiplas; os dados disponíveis sugerem que as infeções diminuem depois da puberdade [5]. As respostas tipo 2 exacerbadas são características: alergia ou asma em 7 de 12 doentes da série fundadora e eosinofilia em 4 de 10 [21] (o OMIM, que retira desta série o doente com p.(Asn807Lys), conta 6 com alergia ou asma, 4 com infeções frequentes, 3 com eosinofilia, 2 com linfócitos T baixos e 7 com alterações subtis do compartimento T [1]); alergias em 43% e asma em 31% dos portadores de LGD [4]. Lu e colaboradores reuniram oito portadores germinativos publicados até 2021, com dermatite atópica em 29%, asma em 71%, alergias alimentares em 43% e eosinofilia em 71%, e propuseram classificar a doença atópica relacionada com BCL11B como «perturbação alérgica primária» [12].

A rapariga canadiana com p.(Cys826Tyr) descrita por Lu tinha, aos 14 anos, microcefalia, DI ligeira, alergias alimentares graves a múltiplos alimentos (ovo, amendoim, frutos de casca rija, sésamo, peixe, leite de vaca) com IgE específicas elevadas, dermatite atópica, asma, IgE total elevada, eosinofilia, alopecia total, unhas frágeis, prurigo nodular e anticorpos antinucleares, com RM cerebral normal [12]. A imunidade T era quantitativamente normal (linfócitos T 2,09 × 10⁹/L; TREC 327 cópias em 3 µL, intervalo de referência 147–1330; proliferação normal), com defeito B modesto: linfócitos B de memória 7,5% (referência 13,3–47,9%) e B de memória com mudança de classe 0,9% (referência 8,7–25,6%) [12].

A doença autoimune foi registada em quatro doentes da revisão sistemática [5]; descreveram-se ainda tiroidite autoimune crónica numa doente com distonia [9], púrpura de Henoch-Schönlein na idade adulta no pai da família com p.(Cys808Arg) [4], púrpura trombocitopénica num portador de p.(Lys838Arg) [4] e síndrome de Evans numa criança argentina com um frameshift de BCL11B e uma variante de STX11, com produção de interleucina 2 (IL-2) reduzida pelas células CD4+ e citotoxicidade NK diminuída, restaurada in vitro por IL-2 [42]. Dois irmãos chineses com p.(Glu529Ter) tinham DI marcada, lesões de tipo dermatite atópica e um quadro descrito como síndrome de hiper-IgE concomitante, e um deles desenvolveu condiloma acuminado gigante por vírus do papiloma humano [52].

Day e colaboradores descreveram a primeira esofagite eosinofílica (EoE) associada a BCL11B, numa rapariga com rinite alérgica grave e asma persistente ligeira que, aos 3 anos, tinha disfagia, vómitos e 85 eosinófilos por campo de grande ampliação, sem resposta a inibidor da bomba de protões (IBP) em dose alta [53]. A conduta está descrita na secção 7.

3.4.3. Imunodeficiência combinada (IMD49) e linfopenia CD4+ idiopática sindrómica

A imunodeficiência clínica franca é rara e restrita às variantes missense em resíduos de especificidade na posição +3: entre os 92 indivíduos da coorte de 2025, houve três com SCID (p.(Asn441Lys), p.(Asn810His) e p.(Lys838Thr)) e três com ICL (o segundo portador de p.(Asn441Lys) e os dois portadores de p.(Lys469Asn)) [4]. O caso de Punwani apresentou-se como SCID leaky T−B+NK+, com TREC indetetáveis, 182 células CD3+/µL, ausência de CD4+ naïve, proliferação diminuída à fito-hemaglutinina (PHA) e sem enxerto materno [6]. Os dois portadores de p.(Lys469Asn) tinham anomalias multissistémicas desde o período neonatal, encefalopatia epilética de início precoce, agenesia ou ausência do corpo caloso, insuficiência respiratória, problemas alimentares orais, cabelo escasso e, num deles, mosaicismo pigmentar com cabelo branco e fino e ausência de pestanas; ambos tinham ICL e morreram após infeções no terceiro e no segundo ano de vida [4]. O portador de p.(Lys838Thr) tinha ADPM grave, crises focais, disgenesia do corpo caloso, perda visual cortical e SCID [4].

3.5. Sistema nervoso

Neuroimagem. As anomalias na RM ocorrem em cerca de 30% dos portadores de LGD e em mais de metade dos portadores de missense em resíduos de especificidade [4]. Na série fundadora, a RM foi normal em todos exceto dois, com ectopia moderada da amígdala e hipoplasia do globo pálido [21]. Os achados descritos incluem agenesia ou disgenesia do corpo caloso, mielinização anómala da substância branca, espaços extracerebrais alargados, dilatação ventricular ligeira e quisto do septo [6, 29, 33, 35, 38, 54]. No caso de Punwani, a RM aos 2,2 anos mostrou agenesia calosa com giros radiados a partir do terceiro ventrículo, ventrículos laterais paralelos, cornos occipitais proeminentes, hipocampos mal rodados, perda de volume da substância branca e dos núcleos lenticulares e hiperintensidades T2 nos caudados [6].

Epilepsia. As crises epiléticas atingem 10% dos portadores de LGD, mas mais de metade dos portadores de missense em resíduos de especificidade, nos quais podem constituir uma encefalopatia de desenvolvimento e epilética (por exemplo p.(Arg472Cys), com regressão neurológica global) [4]. Na série fundadora, um doente teve crises na lactância com hipsarritmia no eletroencefalograma e microcefalia secundária (−3,6 desvios-padrão), num contexto de microcefalia familiar [1, 21]. Um rapaz chinês com p.(Glu821GlyfsTer28) tinha epilepsia desde os 11 meses, com episódios de 1–3 segundos de punhos cerrados e trismo e pontas temporais posteriores direitas no eletroencefalograma, controlada com levetiracetam [55].

Perturbações do movimento. Em 2025, 12 dos 53 casos descritos tinham sinais motores (22%); com a família de Martindale, a proporção passa a 28% (16 de 57), com predomínio de distonia em 56% (9 de 16) [10]. Quando a perturbação do movimento domina, há menos atraso da fala e anomalias esqueléticas e mais comorbilidade psiquiátrica e anomalias na RM [10]. Nos portadores de LGD, distonia, movimentos involuntários e paralisia cerebral ocorrem em 3–6% [4]. A tabela resume os doentes publicados com perturbação do movimento proeminente.

A doente italiana com p.(Ser836Asn) teve desenvolvimento motor normal, disartria desde os 2 anos e distonia do pé esquerdo aos 5, com extensão sucessiva aos membros superiores, tronco e membro inferior direito e agravamento rápido entre os 10 e os 14 anos, com perda da marcha, deterioração manual e anartria quase completa com hipofonia; tinha DI moderada (QI 40) e RM com alteração subtil do sinal palidal bilateral (o resumo do artigo refere hiperintensidade e a legenda da figura hipointensidade) [9]. A evolução lembra a distonia relacionada com KMT2B [9]. Na família de Martindale, o pai era desajeitado e caminhava em pontas na infância e desenvolveu, em adulto, tremor das mãos, torcicolo espasmódico, acatisia e coreia grave; os gémeos tiveram distonia hemicorporal ou do membro inferior com generalização e movimentos hipercinéticos; o irmão mais novo teve distonia focal do membro inferior esquerdo generalizada em 3–4 meses e refratária aos 10 anos [10]. O tratamento e a resposta à estimulação cerebral profunda estão descritos na secção 7.

3.6. Dentes, olhos, alimentação, crescimento e outros sistemas

As anomalias dentárias (apinhamento, cáries, dentes pequenos, defeitos do esmalte, hipodontia e oligodontia) atingem 41–45% [4, 5]. Numa série italiana de 10 doentes com agenesia dentária e perturbação do neurodesenvolvimento estudados por exoma, duas raparigas com DI e hipodontia tinham variantes de perda de função em BCL11B [56]. O caso de Punwani tinha dentes neonatais [6], e as cáries múltiplas graves foram motivo de reabilitação dentária sob anestesia geral num rapaz de 7 anos [55].

O erro refrativo atinge 28–45% (hipermetropia, miopia, astigmatismo), e estrabismo e exotropia também foram descritos [4, 5, 21]. As dificuldades alimentares surgem no período neonatal por disfagia e exigem reabilitação oral, sonda nasogástrica ou gastrostomia, em geral temporárias; pelo menos dois doentes ficaram dependentes de gastrostomia de forma prolongada [5]. A obstipação ou o refluxo atingem 21% [5]. A gestação é em regra de termo e sem intercorrências [5], embora haja casos de restrição de crescimento intrauterino [54]. A baixa estatura atinge 21% dos portadores de LGD e o hipotiroidismo 9% [4]. Foram descritas hipospádias glandar e média, que levaram autores a recomendar avaliação geniturinária [54]; as anomalias urogenitais congénitas são constantes na síndrome de deleção proximal 14q32.2 [13]. A pele pode mostrar dermatite eritematosa psoriasiforme, dermatite erosiva congénita, eczema, prurigo nodular e mosaicismo pigmentar, e o cabelo pode ser escasso ou anómalo [4, 6, 12, 21]. Outros achados isolados incluem estenose ligeira da artéria pulmonar e hérnia umbilical [6].

3.7. Neoplasias

Dois dos 92 indivíduos da coorte de 2025 (cerca de 2%) tiveram neoplasia hematológica: uma leucemia de linfócitos grandes granulares T num portador de frameshift e uma LLA-T aos 12 anos num portador de p.(Ser836Asn) [4]. Os autores consideram que estes números não permitem estabelecer BCL11B como gene de predisposição tumoral nem recomendar vigilância oncológica específica [4].

3.8. Síndrome de deleção proximal 14q32.2

Os quatro doentes de Black e colaboradores tinham um fenótipo mais grave do que o das variantes intragénicas: restrição de crescimento pré-natal e/ou pós-natal, dificuldades alimentares, anomalias urogenitais congénitas, hipotonia e DI grave, com dismorfia semelhante entre eles [13]. Como as deleções abrangem CCNK e YY1, o quadro reflete a haploinsuficiência combinada destes genes, e não apenas a de BCL11B [13]. A perturbação por variantes intragénicas de CCNK entra no diferencial.

3.9. Idade adulta e diferença entre história natural e doença tratada

Os dados de adultos limitam-se a casos isolados: o doente de 29 anos com translocação da série fundadora [21], o portador de p.(Lys838Arg) de 24 anos, não deambulante e sem linguagem [4], a doente com distonia de 23 anos [9] e o pai da família com p.(Cys808Arg), com perturbação do movimento de agravamento tardio [10]. Não há estudos de esperança de vida. As descrições disponíveis misturam história natural com doença tratada: o caso de Punwani teve o defeito imunitário corrigido por TCTH, mas a evolução neurológica (DI, quadriplegia espástica, epilepsia, sem linguagem aos 2 anos) corresponde à história natural da forma grave, que o transplante não altera [6]; as mortes por infeção dos portadores de p.(Lys469Asn) ocorreram sem TCTH descrito [4].

3.10. Síndrome de Dias-Logan (perturbação relacionada com BCL11A)

A síndrome foi delineada em 2016 por Cristina Dias, Darren Logan e colaboradores, a partir de nove indivíduos com variantes de novo de BCL11A identificados sobretudo no estudo Deciphering Developmental Disorders (DDD) [14, 44]. Os nove tinham atraso global do desenvolvimento e DI de grau ligeiro a grave, cerca de 30% tinham PEA, todos tinham HbF persistente (3,1–26,3%), e os traços dismórficos incluíam estrabismo, hiperlaxidez articular (87%), microcefalia (55%), lábio inferior evertido, face média plana, narinas pequenas e anomalias auriculares; três tinham escleróticas azuis na lactância [14, 44]. O GeneReviews de 2019 resumiu 27 indivíduos [15]. A coorte internacional de 2025 reuniu 42 indivíduos com avaliação detalhada, de centros da América do Norte, da Europa (incluindo o Hospital Pediátrico de Coimbra) e de Israel, e somou 17 casos publicados e 18 registos do DECIPHER e do ClinVar, num total de 77; a mediana de idade no diagnóstico molecular foi de 8 anos e 11 meses (1–41 anos) [16]. As frequências da tabela usam como denominador os indivíduos com informação sobre cada traço e provêm de dados retrospetivos de muitos centros.

Fonte da tabela: Peron et al., 2025 [16].

A face não tem um padrão reconhecível de forma objetiva: na análise com GestaltMatcher, apenas 34,5% das distâncias entre doentes ficaram abaixo do limiar de semelhança, com maior semelhança abaixo dos 10 anos; os traços mais comuns são face média plana, lábio inferior espesso ou evertido, nariz largo, bochechas cheias e lóbulos auriculares pequenos ou aderentes, e a face redonda da criança torna-se mais longa e menos específica na adolescência; 27% têm aumento da pilosidade (sinofris, pestanas longas, hipertricose), e a estatura e o peso são em regra normais (medianas −0,47 e −0,42 DP) [16].

Na neuroimagem revista sem conhecimento do genótipo, as alterações típicas são do rombencéfalo: hipoplasia do vérmis em todos os doentes com alteração da fossa posterior e ponte pequena com bolbo alongado, que os autores interpretam como hipoplasia pontocerebelosa ligeira, sem a atrofia evolutiva nem as alterações supratentoriais das formas clássicas; as alterações supratentoriais foram raras (2 de 38) [15, 16].

A HbF elevada é assintomática, não se associa a doença hematológica e permaneceu acima do valor de referência para a idade em todos os doentes com medições seriadas, embora com tendência para descer ao longo dos anos [15, 16]. Não há regressão de competências descrita. A sobrevivência até à idade adulta está documentada (dois adultos de 19 e 23 anos referidos no GeneReviews e indivíduos avaliados até aos 42 anos na coorte de 2025), mas a esperança de vida e as causas de morte não são conhecidas, porque a maioria foi diagnosticada na infância e muitos adultos com DI nunca fizeram estudos genómicos [15, 16]. Nenhum dos 42 doentes da coorte de 2025 tinha neoplasia maligna (um tinha um osteocondroma) [16]; em 2025 foi publicado o primeiro caso de tumor de Wilms numa criança com a síndrome, diagnosticado aos 11 anos, idade superior à habitual nesse tumor, sem outra predisposição identificada; os autores consideram que um caso isolado não justifica rastreio [47].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

A doença não tem um sinal patognomónico e, segundo os autores da série fundadora, não há pistas clínicas que levem a pedir o gene de forma dirigida, à exceção da redução das ILC2, que depois se mostrou inconstante [4, 21]. O diagnóstico surge quase sempre de um exoma ou genoma pedido por ADPM. Ainda assim, algumas combinações devem fazer pensar em BCL11B.

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais que pedem avaliação imediata são: TREC ausentes ou linfopenia T profunda no recém-nascido, que obrigam a seguir o protocolo de suspeita de SCID (isolamento, suspensão de vacinas vivas, hemoderivados irradiados) [23]; infeções graves, oportunistas ou de evolução atípica, como a varicela hemorrágica descrita na revisão sistemática [5]; encefalopatia epilética de início precoce ou regressão neurológica, que sugerem uma missense em resíduo de especificidade [4]; perda visual, cefaleias ou paragem da vocalização numa criança com craniossinostose, sinais de hipertensão intracraniana (HIC) que no doente com p.(Arg3Ser) motivaram reintervenção e, numa doente da revisão sistemática, anteciparam a cirurgia [5, 11]; disfagia com vómitos e intolerância alimentar crónica, que podem corresponder a EoE [53]; e agravamento rápido de uma distonia com perda da marcha, da fala e da deglutição [9].

4.3. Rastreio neonatal

Não há rastreio neonatal dirigido a BCL11B. O rastreio da SCID por TREC em gota de sangue seca deteta a linfopenia T clinicamente significativa (o GeneReviews da SCID ligada ao X refere menos de 1500 células T/µL), com limiares definidos por cada programa [23]. Foi por este rastreio que o caso índice de IMD49 foi identificado na Califórnia, antes de qualquer infeção [6]. Os portadores de variantes LGD podem ter TREC normais ou apenas baixos ao nascer, e a maioria não será identificada por este rastreio [21].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios diagnósticos formais. O diagnóstico estabelece-se pela identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em BCL11B, ou de uma CNV que inclua o gene, e nenhum teste não molecular é confirmatório [18]. A classificação de Vedovato-dos-Santos em traços cardinais (perturbação do neurodesenvolvimento, dismorfia facial, disregulação imune), major (alterações do comportamento, problemas dentários, anomalias na RM, erros refrativos, problemas alimentares) e minor (craniossinostose, problemas do sono, hipotonia, obstipação ou refluxo, traços autistas, dermatite) descreve a frequência dos achados numa revisão sistemática e não foi validada como critério de diagnóstico [5].

5.2. Testes moleculares por ordem

5.3. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui o diagnóstico. A doente em mosaico da revisão sistemática tinha a variante em 4 de 39 leituras no genoma em trio e foi perdida na análise clínica de rotina por baixa fração alélica e erro de alinhamento [5]. As translocações com efeito de posição não são visíveis no exoma [21]. Os painéis de craniossinostose e de perturbações do movimento usados nos casos publicados foram negativos antes do exoma em trio [5, 9]. Os painéis de DI não incluem necessariamente todos os genes raros; a mesma limitação foi descrita para o gene parálogo BCL11A [15]. A proporção de variantes que um método deteta não equivale à sensibilidade clínica do teste, que não está publicada para BCL11B.

5.4. Testes não moleculares de apoio

A imunofenotipagem linfocitária alargada (RTE CD4+, CD4+ e CD8+ naïve e de memória, T-γδ, TEMRA), a quantificação de ILC2 quando disponível, o hemograma com eosinófilos, as imunoglobulinas e a IgE são informativos, mas identificam um fenótipo e não um gene [4, 18, 21, 25]. Os RTE baixos, as NK aumentadas e a expansão T-γδ foram propostos como biomarcadores úteis num doente com distonia [9]. Na apresentação SCID, o padrão do caso índice foi TREC indetetáveis, CD3+ 182/µL (normal 2250–5500), CD4+ 130/µL, CD8+ 26/µL, CD19+ 1326/µL e NK 468/µL, com proliferação à PHA de 18% (normal acima de 50%) [6]. A RM cerebral está indicada pela frequência de anomalias estruturais [18]. Na distonia, o estudo metabólico extenso (aminoácidos, ácidos orgânicos, acilcarnitinas, isoformas da transferrina, ceruloplasmina e neurotransmissores no líquido cefalorraquidiano) foi normal [9].

5.5. Conteúdo do relatório, VUS e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_138576.4), a descrição HGVS nos níveis c. e p., a zigosidade, a fração alélica quando sugira mosaicismo, a classe ACMG/AMP e os critérios usados. Os critérios aplicados nas fontes incluíram PVS1, PS2, PS3, PS4, PM2, PM6 e PP3 [9, 12, 54]. Um exemplo mostra o valor da reavaliação: a variante p.(Pro394GlufsTer124) foi reclassificada de provavelmente patogénica para patogénica após reanálise com a evolução clínica [54]. As VUS beneficiam de estudo dos progenitores (a ocorrência de novo com paternidade confirmada é critério forte), da episinatura de metilação e da reavaliação fenotípica dirigida (imunofenotipagem, RM, avaliação dentária e oftalmológica) [6, 25]. Para variantes missense, a localização em resíduo de especificidade, de coordenação do zinco ou noutra posição da hélice tem implicações prognósticas [4].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis; a discussão do risco e do prognóstico está na secção 8. O desfecho de uma missense em resíduo de especificidade identificada em contexto pré-natal é imprevisível [4].

5.7. Algoritmo prático

Numa criança com ADPM ou DI, com ou sem anomalias congénitas, pede-se exoma ou genoma (de preferência em trio) com análise de CNV [24]. Se for identificada uma variante em BCL11B: confirmar a classificação e a origem parental (incluindo mosaicismo de baixa fração); fazer imunofenotipagem alargada, imunoglobulinas e hemograma logo após o diagnóstico e referenciar à imunologia se houver alterações [5]; pedir RM cerebral, avaliação oftalmológica, dentária e da deglutição, e avaliar a forma do crânio. Se a sequenciação for negativa e a suspeita forte, pedir análise dirigida de CNV e considerar genoma e episinatura [5, 21, 25]. Num recém-nascido com TREC baixos, seguir o algoritmo de SCID e incluir BCL11B na análise genética, sobretudo se houver dismorfia ou anomalias do sistema nervoso central [6, 23]. Numa criança com craniossinostose sem diagnóstico, incluir BCL11B na investigação [5].

5.8. Diagnóstico da síndrome de Dias-Logan

Não há critérios clínicos formais [15]. A suspeita surge perante DI ou atraso global do desenvolvimento acompanhados de microcefalia (sobretudo pós-natal), hipotonia, estrabismo, hiperlaxidez articular, PEA, face média plana com lábio inferior evertido, hipoplasia do vérmis ou ponte pequena na RM, e HbF persistente depois dos 2 anos [15, 16]. Na criança com DI ou atraso do desenvolvimento, a investigação segue a da DI em geral: exoma ou genoma como primeira linha (recomendação ACMG) ou CMA seguido de painel ou exoma; o CMA deteta as microdeleções restritas a BCL11A, que representaram 6 de 27 casos no GeneReviews e 8 de 77 na coorte de 2025 [15, 16, 24]. Os painéis de DI podem não incluir BCL11A, dada a raridade da síndrome [15]. A sequenciação dirigida de BCL11A, seguida de estudo de deleções e duplicações do gene, pode ser considerada quando a hematologia identifica uma persistência de HbF não familiar num doente com atraso do desenvolvimento [15].

A HbF, medida por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC, high-performance liquid chromatography) ou por eletroforese das hemoglobinas, estava elevada em todos os doentes testados (32 de 32 no conjunto de 2025), com mediana de 15,6% e mínimo de 4,1%, para um valor de referência inferior a 2% a partir dos 2 anos [16]. O teste é um biomarcador e não um teste confirmatório: serve para apoiar a interpretação de VUS e de variantes truncantes de efeito incerto (incluindo as previstas como escapando ao NMD), mas não tem valor antes dos 12–24 meses, porque a HbF é fisiologicamente alta no lactente e exige valores de referência por idade até aos 24 meses [15, 16]. Uma causa dupla de HbF elevada é possível (síndrome de Dias-Logan e persistência hereditária de HbF por variantes do agregado da β-globina); por isso, os autores propõem medir a HbF nos pais quando o resultado tiver implicação interpretativa [16]. As alterações do hemograma não fazem parte do quadro, e uma anemia ou hemólise não deve ser atribuída à síndrome [15, 45].

Quanto aos limites, a sequenciação não deteta deleções de exões, o estudo dirigido de deleções de BCL11A não tem taxa de deteção publicada, e a distinção entre deleção restrita a BCL11A e microdeleção 2p15p16.1 depende do conteúdo génico definido pelo CMA [15]. O relatório deve indicar o transcrito NM_022893.4, porque a numeração difere nas isoformas L e S e a classificação PTVa/PTVb depende disso; a segregação deve incluir o estudo e a avaliação fenotípica dos pais (secção 8.6) [16].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

O diferencial mais próximo do ponto de vista molecular é a perturbação relacionada com BCL11A. Os dois genes codificam fatores de transcrição de dedos de zinco associados ao complexo BAF, e o resíduo atingido pela variante p.(Asn807Lys) está conservado nos dois [15, 21]. A BCL11A reprime a hemoglobina fetal e a sua perda de função causa persistência assintomática de HbF, que serve de marcador laboratorial e pode ajudar a interpretar VUS; a microcefalia, os lábios inferiores evertidos e as escleróticas azuis na lactância também apontam para BCL11A, ao passo que as alterações das células T, as ILC2 baixas, a atopia e a craniossinostose apontam para BCL11B [4, 5, 15]. Em 2019 estavam publicados 27 indivíduos com variantes de BCL11A [15].

No contexto imunológico, BCL11B faz parte das causas raras de fenótipos semelhantes a SCID, que incluem CHD7, FOXN1, PAX1, RMRP, TBX1, TTC7A, PNP e outros genes [23]. A combinação de linfopenia T com dismorfia, dentes neonatais, agenesia do corpo caloso e dermatite deve levar à inclusão de BCL11B nos painéis; a IUIS coloca-o no mesmo subgrupo de imunodeficiências combinadas sindrómicas que os défices de PNP e TTC7A, a síndrome de Vici e a síndrome de Jacobsen [7].

Nas perturbações do movimento, a distonia relacionada com BCL11B imita a distonia relacionada com KMT2B: início focal no membro inferior, generalização com envolvimento bulbar, DI e alteração do sinal palidal [9]. A diferença prática está na resposta à DBS-GPi, habitualmente boa na forma KMT2B [57] e variável na forma BCL11B [9, 10, 28]. Os autores recomendam incluir BCL11B no diferencial da distonia generalizada de início na infância com envolvimento bulbar e DI [9]. A perturbação relacionada com NR4A2 partilha DI, epilepsia e distonia, mas tem crises oculogíricas e resposta à levodopa, e não tem imunodeficiência nem dismorfia característica [22].

Do ponto de vista dismorfológico, a blefarofimose com filtro longo e lábio superior fino lembra a síndrome alcoólica fetal e a síndrome de Ohdo, e a morfologia nasal, sobretudo quando há imunodeficiência, lembra a síndrome de deleção 22q11.2 [5]. Nas deleções 14q32.2 extensas, o envolvimento da região imprinted obriga a considerar as dissomias uniparentais do cromossoma 14 [13].

6.3. Diferencial próprio da síndrome de Dias-Logan

O diferencial da síndrome de Dias-Logan é o de qualquer DI sem traços distintivos marcados, porque a face não é reconhecível de forma objetiva [15, 16]. Orientam a HbF persistente depois dos 2 anos, partilhada só com a microdeleção 2p15p16.1, a perturbação relacionada com ZBTB7A (com macrocefalia) e a persistência hereditária de HbF isolada (sem componente neurológica, em regra também num progenitor), e as alterações do rombencéfalo [16]. Sem HbF elevada, a síndrome de Koolen-de Vries e a síndrome ATRX são as sobreposições faciais e de tónus mais citadas (tabela 6.1) [15]. Em relação ao espetro BCL11B, as alterações das células T, as ILC2 baixas, a atopia e a craniossinostose apontam para BCL11B; a HbF elevada, a microcefalia pós-natal e a hipoplasia pontocerebelosa ligeira apontam para BCL11A [4, 16]. As hipoplasias pontocerebelosas clássicas distinguem-se pela atrofia cerebelosa evolutiva e pelo atingimento supratentorial [16].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe terapêutica específica nem modificadora da doença, e não há diretriz, consenso ou ensaio clínico dirigido a BCL11B; a evidência limita-se a casos e coortes, e nem a série fundadora nem a coorte de 2025 descrevem intervenções modificadoras [4, 18]. A gestão faz-se segundo a posição do doente no espetro: cuidados de suporte e dirigidos aos sintomas na forma neurodesenvolvimental, correção do defeito imunitário por TCTH na apresentação SCID, e tratamento sintomático da atopia, da epilepsia, das perturbações do movimento e da craniossinostose [18]. A única recomendação publicada especificamente para a doença é uma opinião de peritos: avaliar laboratorialmente a imunidade logo após o diagnóstico molecular (ou a suspeita clínica), referenciar à imunologia se houver alterações, gerir a disregulação imune como noutras doenças genéticas raras com afeção da função T e vigiar o desenvolvimento craniofacial [5]. Como o fenótipo imunitário é muitas vezes subclínico, quem é diagnosticado por indicação neurodesenvolvimental merece avaliação imunológica em vez de se presumir imunidade normal [18].

As doses deste artigo provêm dos rótulos oficiais dos Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration, via DailyMed ou openFDA) para as indicações aprovadas, ou de condições análogas tratadas com o mesmo fármaco, porque não existem doses estudadas na doença relacionada com BCL11B; toda a aplicação a esta doença é extrapolação e, quando o fármaco não tem a indicação ou a idade em causa no rótulo, uso fora de indicação.

7.2. Forma neurodesenvolvimental: infeções e disregulação imune

A maioria dos doentes com variantes LGD tem alterações laboratoriais sem imunodeficiência clínica [5, 21]. As infeções frequentes da primeira infância tratam-se como na população pediátrica geral, com investigação dirigida quando são graves, oportunistas ou atípicas (por exemplo, varicela hemorrágica) [5]. As fontes consultadas não descrevem critérios próprios para profilaxia antibiótica ou substituição de imunoglobulina na forma neurodesenvolvimental; a decisão segue a avaliação imunológica individual. A disregulação imune com autoimunidade (citopenias, tiroidite, vasculite) gere-se segundo a manifestação [5, 9, 42].

7.3. Forma imunodeficiente grave (IMD49 e ICL sindrómica)

Medidas imediatas. Perante TREC ausentes e linfopenia T profunda, aplicam-se as medidas de proteção da SCID: evitar o aleitamento materno até conhecer o estado materno para citomegalovírus, a exposição a crianças pequenas e pessoas doentes, espaços fechados com aglomeração, vacinas vivas no doente e nos coabitantes e hemoderivados não irradiados (usar apenas produtos irradiados, leucodepletados e negativos para citomegalovírus) [23]. O GeneReviews recomenda profilaxia contra Pneumocystis jirovecii e, na maioria dos casos, antifúngica, e imunoglobulina, até ao tratamento definitivo [23]. No caso índice, a profilaxia anti-infeciosa e a imunoglobulina intravenosa foram iniciadas antes do transplante, sem doses publicadas [6].

Profilaxia de pneumonia por Pneumocystis. O rótulo do sulfametoxazol + trimetoprim (Bactrim®) indica, em crianças, 750 mg/m²/dia de sulfametoxazol com 150 mg/m²/dia de trimetoprim por via oral, divididos em duas tomas diárias em três dias consecutivos por semana, sem exceder 1600 mg de sulfametoxazol e 320 mg de trimetoprim por dia; nos adultos, um comprimido de dose dupla por dia [59]. O fármaco está contraindicado antes dos 2 meses de idade, e os efeitos adversos mais frequentes são gastrointestinais (náuseas, vómitos, anorexia) e cutâneos alérgicos (exantema, urticária) [59]. A aplicação à linfopenia T por BCL11B é extrapolação da indicação de profilaxia no doente imunocomprometido. A escolha da alternativa nos lactentes com menos de 2 meses e a profilaxia antifúngica e antiviral seguem os protocolos da SCID.

Substituição de imunoglobulina. A imunoglobulina humana intravenosa a 10% (Privigen®) está indicada como terapêutica de substituição na imunodeficiência humoral primária, incluindo as imunodeficiências combinadas graves; a dose recomendada é de 200 a 800 mg/kg (2 a 8 mL/kg) a cada 3 a 4 semanas, ajustada ao nível de vale de IgG e à resposta clínica, sem ensaio que defina o vale ótimo [60]. Após exposição a sarampo, administra-se uma dose adicional nos 6 dias seguintes; 400 mg/kg mantêm anticorpos acima de 240 mUI/mL durante pelo menos 2 semanas, e um doente em risco de exposição que recebe menos de 530 mg/kg a cada 3–4 semanas deve passar a pelo menos 530 mg/kg [60]. O rótulo não estudou crianças com menos de 3 anos com imunodeficiência primária e contraindica o produto em caso de anafilaxia prévia a imunoglobulina humana, hiperprolinemia e défice de IgA com anticorpos anti-IgA e história de hipersensibilidade; a dose alta aumenta o risco de trombose, hemólise, lesão renal aguda e sobrecarga de volume [60]. A imunoglobulina subcutânea a 20% (Hizentra®) está aprovada a partir dos 2 anos; a dose semanal inicial calcula-se multiplicando a dose prévia de imunoglobulina intravenosa (em gramas) por 1,37 e dividindo pelo número de semanas entre doses intravenosas, podendo ser dada quinzenalmente (o dobro da dose semanal) ou 2 a 7 vezes por semana (dose semanal dividida), com ajuste pelo vale de IgG [61]. Em lactentes antes do transplante, a idade está fora das condições estudadas no rótulo de Privigen®.

Transplante de células estaminais hematopoiéticas. O TCTH é o único tratamento que corrige o defeito imunitário e deve ser feito em centro com experiência em erros inatos da imunidade [27]. Segundo as diretrizes do grupo de erros inatos da European Society for Blood and Marrow Transplantation e da European Society for Immunodeficiencies (EBMT/ESID, 2021), o dador de primeira escolha é um irmão idêntico no sistema de antigénios leucocitários humanos (HLA), seguido de dador não aparentado compatível 10/10; a seroterapia é obrigatória com dador não aparentado ou familiar não idêntico; e, na SCID, o condicionamento é recomendado por defeito, porque melhora o enxerto mieloide, a produção tímica e a independência de imunoglobulina [27]. No fenótipo T−B+NK+, a enxertia B e mieloide não é estritamente necessária, mas associa-se a melhor função imune a longo prazo [27]. A diretriz descreve seis regimes (A a F); os mais usados combinam bussulfano intravenoso com área sob a curva-alvo de 85–95 mg·h/L (regime A) ou 60–70 mg·h/L (regime C) e fludarabina 160–180 mg/m², ou treossulfano 30–42 g/m² com fludarabina 150–160 mg/m², com ou sem tiotepa 8–10 mg/kg [27]. O caso de Punwani ilustra estas recomendações: o primeiro TCTH aos 147 dias, de dador não aparentado HLA 10/10 com seroterapia anti-CD52 (alemtuzumab) sem quimioterapia, falhou; o segundo, do mesmo dador aos 204 dias, após bussulfano (concentração-alvo no estado estacionário de 300 ng/mL), fludarabina e globulina antitimocítica de coelho, com ciclosporina e metotrexato como profilaxia da doença do enxerto contra o hospedeiro, obteve enxerto T completo [6]. Aos 2 anos, o doente não tomava medicação, tinha proliferação à PHA e repertório T normais, anticorpos protetores para 12 de 14 serótipos pneumocócicos e para o tétano, e quimerismo estável [6].

O transplante corrige apenas a imunidade. As anomalias craniofaciais, dérmicas e do sistema nervoso central são estruturais e não respondem ao TCTH, o que deve ser explicado à família antes da decisão [6, 18]. A seleção do dador, a profilaxia e a vacinação depois do transplante seguem os protocolos da SCID.

7.4. Atopia, dermatite e esofagite eosinofílica

Dupilumab. O dupilumab (Dupixent®) é um antagonista do recetor α da interleucina 4 (IL-4), aprovado nos Estados Unidos para dermatite atópica moderada a grave a partir dos 6 meses, asma a partir dos 6 anos, EoE a partir de 1 ano e 15 kg, prurigo nodular no adulto e outras indicações [62]. Dois irmãos com p.(Glu529Ter) e lesões de tipo dermatite atópica num quadro de hiper-IgE melhoraram com dupilumab, sem dose publicada no resumo [52]. O uso é fora de indicação para a doença relacionada com BCL11B, mas dentro da indicação quando o doente cumpre os critérios de dermatite atópica, asma ou EoE. As doses do rótulo estão na tabela 7.10; os efeitos adversos mais frequentes na dermatite atópica são reações no local de injeção, conjuntivite, blefarite, herpes oral, queratite e eosinofilia, e as vacinas vivas devem ser evitadas durante o tratamento [62].

Esofagite eosinofílica. Na criança descrita por Day, a EoE não respondeu a IBP em dose alta (1 mg/kg duas vezes por dia); a budesonida viscosa deglutida (suspensão para nebulização de 0,5 mg/2 mL, uma vez por dia) associada ao IBP resolveu os sintomas, mas não a eosinofilia; com a budesonida duas vezes por dia durante 12 meses obteve-se remissão histológica (menos de 15 eosinófilos por campo de grande ampliação), e a suspensão do IBP por pedido parental foi seguida de recidiva histológica 12 meses depois, controlada pela reintrodução [53]. Não foi usada dieta de exclusão, por as preferências alimentares da criança serem limitadas [53]. A única budesonida oral aprovada para EoE nos Estados Unidos (Eohilia®, suspensão oral) está indicada a partir dos 11 anos, na dose de 2 mg duas vezes por dia durante 12 semanas, sem segurança e eficácia demonstradas além das 12 semanas; o doente não deve comer nem beber nos 30 minutos seguintes, e os efeitos adversos incluem infeções respiratórias, candidíase gastrointestinal, cefaleias e supressão suprarrenal [63]. A conduta do caso pediátrico (3 anos, formulação para nebulização, 12 meses) está fora das condições do rótulo em idade, formulação e duração.

Condiloma acuminado gigante. Num dos irmãos com p.(Glu529Ter), o condiloma gigante por vírus do papiloma humano foi tratado com crioterapia com azoto líquido e terapia fotodinâmica com ácido 5-aminolevulínico (ALA-PDT; 90 mW/cm² durante 20 minutos), com resolução quase completa e sem efeitos adversos relevantes; a concentração do ácido e o número de sessões não constam do resumo [52].

7.5. Epilepsia

Não há dados comparativos sobre antiepiléticos na doença. O levetiracetam (Keppra®) está aprovado para crises focais a partir de 1 mês de idade, em solução oral até aos 20 kg: 7 mg/kg duas vezes por dia entre 1 e 6 meses, com aumentos a cada 2 semanas até 21 mg/kg duas vezes por dia; 10 mg/kg duas vezes por dia entre 6 meses e 4 anos, até 25 mg/kg duas vezes por dia; 10 mg/kg duas vezes por dia entre 4 e 16 anos, até 30 mg/kg duas vezes por dia; e 500 mg duas vezes por dia a partir dos 16 anos, até 1500 mg duas vezes por dia; a dose diária máxima recomendada é de 3000 mg, com ajuste na insuficiência renal [64]. O rótulo assinala alterações do comportamento e sintomas psicóticos e, como efeitos adversos mais frequentes, sonolência, astenia, infeção e tonturas [64]. O rapaz de 25 kg descrito por Zhang tomava 300 mg duas vezes por dia (24 mg/kg/dia), e a sua irritabilidade era anterior ao fármaco [55]. Como as alterações do comportamento são frequentes no espetro BCL11B (59%) [4], a vigilância comportamental durante o tratamento é relevante. Na encefalopatia epilética das missense em resíduos de especificidade e no doente com variante concomitante em RELN, foi necessária terapêutica combinada [4, 21].

7.6. Perturbações do movimento

Experiência publicada. A doente com p.(Ser836Asn) recebeu levodopa, tetrabenazina, baclofeno e tri-hexifenidilo por via oral e toxina botulínica A de forma regular, com melhoria apenas parcial e sem doses publicadas [9]. Na família com p.(Cys808Arg), o tratamento sintomático trouxe benefício modesto e a distonia do filho mais novo era refratária aos 10 anos [10]. Os autores sublinham que os fármacos são a primeira linha na distonia pediátrica, sem abordagem baseada em evidência [10]. Na distonia relacionada com KMT2B, o diferencial mais próximo, os antimuscarínicos melhoraram as manifestações motoras em cerca de 50% dos doentes e são considerados a primeira linha farmacológica, com início em dose baixa e titulação lenta, ao passo que a levodopa e outros agentes não trouxeram benefício a longo prazo na maioria [57]; a transposição para BCL11B é uma extrapolação entre doenças.

Tri-hexifenidilo. O rótulo norte-americano indica o tri-hexifenidilo no parkinsonismo e nas reações extrapiramidais do adulto, com 1 mg no primeiro dia e aumentos de 2 mg a cada 3–5 dias até 6–10 mg/dia, e declara que a segurança e a eficácia pediátricas não estão estabelecidas [65]. Os efeitos adversos descritos em crianças incluem hipercinesia, psicose, esquecimento, perda de peso, inquietação, coreia e alterações do sono, e o fármaco não deve ser suspenso de forma abrupta [65]. A condição análoga com dados pediátricos é a distonia secundária da paralisia cerebral: num ensaio aberto multicêntrico, 23 crianças de 4 a 15 anos que completaram o estudo receberam doses crescentes durante 9 semanas até um máximo de 0,75 mg/kg/dia, com desmame em 5 semanas; a função do membro superior melhorou às 15 semanas (p = 0,045) mas não às 9 (p = 0,985), 3 de 31 crianças saíram por efeitos adversos não graves (coreia, exantema, hiperatividade), e o subgrupo com distonia hipercinética (n = 10) agravou às 9 semanas (p = 0,04), regressando ao basal após o desmame [66]. Este último dado é relevante porque o fenótipo motor de BCL11B é frequentemente hipercinético [4, 10]. A dose pediátrica é, portanto, extrapolada da paralisia cerebral e está fora do rótulo.

Levodopa. A levodopa associada a carbidopa (Sinemet®) está aprovada no parkinsonismo do adulto, com início habitual de um comprimido de 25/100 mg três vezes por dia e aumentos de um comprimido por dia ou em dias alternados até oito comprimidos por dia; a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não estão estabelecidas [67]. Numa coorte retrospetiva de crianças com paralisia cerebral discinética, a associação de levodopa/benserazida (Madopar®) ao tri-hexifenidilo (n = 24) reduziu mais a distonia do que o tri-hexifenidilo isolado (n = 25) às 16 semanas (variação média da escala de Barry-Albright de −5,25 ± 1,45 contra −2,52 ± 1,36; p < 0,001), sem efeitos adversos graves; as doses não constam do resumo [68]. A resposta à levodopa é marcada na perturbação relacionada com NR4A2 [22], mas não foi demonstrada em BCL11B [9].

Tetrabenazina. O rótulo norte-americano (Xenazine®) indica a tetrabenazina na coreia da doença de Huntington no adulto, com 12,5 mg/dia na primeira semana, 12,5 mg duas vezes por dia na segunda e aumentos semanais de 12,5 mg; doses de 37,5 a 50 mg/dia dividem-se em três tomas, sem exceder 25 mg por toma; acima de 50 mg/dia é necessária genotipagem do citocromo P450 2D6 (CYP2D6), com máximo de 50 mg/dia nos metabolizadores lentos e de 100 mg/dia (37,5 mg por toma) nos restantes [69]. Tem advertência em caixa para depressão e ideação suicida e não tem segurança nem eficácia pediátricas estabelecidas [69]. A aplicação à coreia ou distonia de BCL11B é extrapolação fora de indicação.

Baclofeno. O baclofeno oral (Lyvispah®, grânulos) está aprovado para a espasticidade da esclerose múltipla e da lesão medular: 5 mg três vezes por dia durante 3 dias, seguidos de patamares de 10, 15 e 20 mg três vezes por dia, até um máximo de 80 mg/dia (20 mg quatro vezes por dia) [70]. A suspensão abrupta causou reações graves, incluindo alucinações, convulsões e morte, pelo que a redução deve ser lenta [70]. O rótulo não estabelece dose pediátrica; o uso na doente com p.(Ser836Asn) não tem dose publicada [9].

Toxina botulínica tipo A. A onabotulinumtoxinA (Botox®) está aprovada na espasticidade pediátrica do membro superior (3–6 U/kg, máximo de 200 U) e do membro inferior (4–8 U/kg, máximo de 300 U), divididas pelos músculos afetados, e na distonia cervical do adulto, com dose individualizada e menor em doentes não tratados previamente; as unidades não são intercambiáveis entre produtos [71]. O rótulo tem advertência em caixa para disseminação do efeito da toxina à distância do local de injeção [71]. Na distonia focal ou segmentar de BCL11B (por exemplo, a fase inicial do membro inferior ou o torcicolo do adulto descrito na família com p.(Cys808Arg)), o uso é extrapolação [9, 10].

Estimulação cerebral profunda do globo pálido interno. Os resultados são variáveis. A doente com p.(Ser836Asn), operada aos 19 anos, 14 anos após o início, teve benefício apendicular ligeiro (voltou a comer sozinha e a usar um tablet para comunicar) e agravamento axial; a interrupção acidental da estimulação 2 anos depois agravou a distonia dos membros superiores, que melhorou ao repor a estimulação, o que confirma um benefício parcial [9]. O irmão mais novo da família com p.(Cys808Arg), operado aos 11 anos, tinha algum benefício aos 2 meses [10]. Um relato de 2026 de dois irmãos eslovacos descreve, no título, benefício a longo prazo da DBS-GPi e considera a distonia relacionada com BCL11B uma condição potencialmente tratável; o conteúdo, sem resumo, foi lido apenas pelo título [28]. Os fatores que condicionam a resposta à DBS na distonia pediátrica genética são o fenótipo hipercinético, a idade, a duração da doença e a localização [10]. Na distonia por KMT2B, a DBS-GPi reduziu a pontuação motora da escala de Burke-Fahn-Marsden em cerca de 49% (2–98%) em 45 doentes, com efeito sustentado aos 5 anos [57]; a experiência em BCL11B é menor e menos favorável.

7.7. Craniossinostose e hipertensão intracraniana

Não há protocolo específico para a CRS relacionada com BCL11B. A diretriz atualizada de craniossinostose (grupo holandês, adotada no âmbito da ERN CRANIO, 2021) recomenda o diagnóstico genético em centro de referência, a cirurgia da sinostose sagital antes dos 6 meses (papiledema em 10% aos 11 meses contra 2,5% aos 6 meses; nível de evidência 3, grau B) e não recomenda cirurgia antes dos 3 meses por segurança anestésica [26]. Para a vigilância de HIC, a diretriz recomenda fundoscopia e/ou tomografia de coerência ótica (OCT) até pelo menos aos 6 anos na CRS sindrómica e multissutura, com frequência definida por diagnóstico (de anual na síndrome de Muenke a semestral nas síndromes de Apert e de Saethre-Chotzen e na multissutura); perímetro cefálico anual na sinostose metópica, unicoronal e unilambdoide, com fundoscopia ou OCT se a curva desacelerar; e tratamento da HIC segundo a causa (volume intracraniano, apneia obstrutiva do sono, hidrocefalia, hipertensão venosa) [26]. Por extrapolação, a CRS associada a BCL11B gere-se como CRS sindrómica: o doente com p.(Arg3Ser) teve papiledema aos 5 e aos 11 anos, com três cirurgias, e a doente 4 da revisão sistemática foi operada mais cedo por suspeita de HIC [5, 11]. A remodelação e avanço fronto-orbitário foi a técnica mais usada nos doentes publicados [5, 11].

7.8. Desenvolvimento, comunicação, comportamento, alimentação e sentidos

A terapia da fala e a comunicação aumentativa e alternativa beneficiaram os doentes descritos, incluindo os que se mantiveram não verbais depois dos 5 anos [5]. As intervenções de terapia do desenvolvimento, apoio educativo e comportamental, avaliação dentária e gestão da alergia e da asma constituem o núcleo do tratamento de suporte [18]. A PHDA, a PEA, a ansiedade e a POC tratam-se segundo as abordagens habituais, com atenção à interação com antiepiléticos e com o perfil de efeitos comportamentais dos fármacos [4, 64]. As dificuldades alimentares neonatais podem exigir reabilitação oral, sonda nasogástrica ou gastrostomia, em geral temporárias [5]. A diretriz de craniossinostose recomenda, nas formas sindrómicas, avaliação da linguagem aos 2, 5 e 8 anos, audiometria anual em crianças pequenas com linguagem em desenvolvimento e consulta de medicina dentária antes dos 2 anos [26]. O erro refrativo e o estrabismo corrigem-se pelos métodos habituais.

7.9. Saúde oral, anestesia e perioperatório

O rapaz de 7 anos descrito por Zhang, com DI grave, cáries múltiplas, epilepsia, hipertonia e micrognatia, foi classificado como via aérea potencialmente difícil (Mallampati II) e risco anestésico ASA III (classificação da American Society of Anesthesiologists) [55]. O levetiracetam foi mantido na manhã da cirurgia; a pré-medicação foi midazolam oral (12 mg, 20 minutos antes); a indução foi inalatória com protóxido de azoto, oxigénio e sevoflurano, com presença parental, seguida de atropina 0,01 mg/kg, cisatracúrio 0,15 mg/kg, escetamina 0,5 mg/kg, propofol 2 mg/kg e dexametasona 0,2 mg/kg por via intravenosa [55]. A intubação nasotraqueal com tubo de 4,5 por videolaringoscopia encontrou resistência por coanas e fossas nasais posteriores estreitas; a manutenção usou sevoflurano a 2–3% com monitorização da profundidade anestésica, e a extubação foi feita em plano profundo com propofol 1 mg/kg, após 105 minutos de cirurgia, com alta em regime de ambulatório [55]. Os autores recomendaram consulta dentária a cada 3 meses, educação do cuidador, aconselhamento alimentar e aplicação tópica de flúor em consultório [55]. Estas doses descrevem um caso e não constituem protocolo; a micrognatia e a estreiteza nasal justificam planear a via aérea em qualquer anestesia. Na forma SCID, os hemoderivados devem ser irradiados, leucodepletados e negativos para citomegalovírus [23].

7.10. Tabela posológica

7.11. Situação regulamentar

Nenhum fármaco tem indicação para a doença relacionada com BCL11B, e não há processos regulatórios em curso [4, 40]. As fontes consultadas para este artigo foram os rótulos da FDA; os resumos das características do medicamento (RCM) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e as bulas nacionais não foram incluídos nesta recolha, o que impede comparar as doses e indicações europeias.

7.12. Estudos com dados de tratamento e limites da comparação

Nenhum destes estudos incluiu doentes com BCL11B, à exceção dos relatos de caso. Os dois estudos de distonia são de condições análogas, sem aleatorização e com amostras pequenas; o ensaio de tri-hexifenidilo mostra que o subgrupo hipercinético pode agravar, e a coorte de levodopa é retrospetiva. Não há ensaios negativos, suspensões ou retiradas registados para BCL11B; o ClinicalTrials.gov lista apenas o registo observacional NCT04541927 [40]. Não é possível comparar indiretamente estes estudos.

7.13. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 não houve ensaios, pareceres nem autorizações para a doença. As publicações do período são relatos de caso e estudos de base: benefício a longo prazo da DBS-GPi em dois irmãos com distonia (relato de caso, lido apenas pelo título) [28]; hipospádias média e seguimento de 5 anos com diagnóstico de PEA (relato de caso) [54]; reabilitação dentária sob anestesia geral em ambulatório (relato de caso) [55]; ALA-PDT e dupilumab em dois irmãos com quadro de hiper-IgE (relato de caso) [52]; duas variantes de perda de função numa série de agenesia dentária (série de casos) [56]; e a estrutura bipartida do domínio de ligação ao ADN (estudo pré-clínico em pré-publicação, sem revisão por pares) [41].

7.14. Agentes e situações a evitar, gravidez, lactação e transição

Na forma SCID, antes da reconstituição imunitária, estão contraindicadas as vacinas vivas no doente e nos coabitantes, os hemoderivados não irradiados e o aleitamento materno até esclarecer o estado materno para citomegalovírus [23]; a página do Comité Consultivo de Práticas de Imunização (ACIP) dos Estados Unidos sobre imunocompetência alterada não pôde ser lida, e as regras de vacinação na imunodeficiência parcial seguem os protocolos da SCID. O dupilumab exige evitar vacinas vivas durante o tratamento [62]. Na distonia hipercinética, o tri-hexifenidilo pode agravar os movimentos involuntários [66]. O baclofeno e o tri-hexifenidilo não se suspendem abruptamente [65, 70].

Sobre gravidez em mulheres com a doença, as fontes registam apenas mães afetadas que transmitiram a variante [5, 21] e uma gestação com hipertensão materna e polihidrâmnios num feto afetado [5], sem dados de complicações maternas. O rótulo do dupilumab mantém um registo de exposição na gravidez [62]. A transição para cuidados de adultos deve incluir a perturbação do movimento, que pode surgir ou agravar-se tarde [10], o seguimento imunológico de quem teve TCTH e a gestão da DI e do comportamento.

7.15. Recomendações das fontes e divergências

7.16. Síndrome de Dias-Logan: abordagem

Não há tratamento dirigido, ensaios clínicos nem diretriz para a síndrome de Dias-Logan; as recomendações do GeneReviews derivam de séries pequenas e da experiência dos autores [15, 20]. Depois do diagnóstico, a avaliação inicial inclui exame neurológico (eletroencefalograma, EEG, se houver suspeita de crises; RM a considerar), rastreio do comportamento, do sono, da perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), da ansiedade e da PEA a partir dos 18 meses, antropometria, oftalmologia, pesquisa de escoliose e hiperlaxidez, avaliação da alimentação e do refluxo, HbF e avaliação do desenvolvimento, com consulta de genética [15].

A epilepsia trata-se com fármacos antiepiléticos escolhidos pelo tipo de crise, por um neurologista com experiência; nenhum fármaco demonstrou eficácia específica, as crises são em regra controladas com um ou dois fármacos, e três doentes da série do GeneReviews tinham epilepsia farmacorresistente [15]. As doses dos antiepiléticos de uso comum estão na tabela 7.10 e seguem os rótulos da indicação aprovada. A perturbação do sono gere-se com medidas habituais, podendo considerar-se melatonina; o estrabismo e os erros de visão seguem o tratamento oftalmológico habitual; a escoliose, a ortopedia; a hiperlaxidez, a fisioterapia e a terapia ocupacional; o refluxo e a obstipação, a gastroenterologia pediátrica, com o objetivo de garantir a ingestão nutricional e a hidratação [15]. A intervenção precoce (terapia ocupacional, fisioterapia, terapia da fala e da alimentação), o plano educativo individual, a comunicação aumentativa e alternativa nos doentes com expressão verbal limitada e as intervenções comportamentais usadas na PEA são o núcleo do tratamento; o planeamento da transição (aspetos financeiros, vocacionais, tutela e cuidados médicos) começa por volta dos 12 anos [15].

A HbF elevada não requer tratamento nem seguimento hematológico próprio [15, 45]. Não há vigilância oncológica recomendada; o caso isolado de tumor de Wilms aos 11 anos não alterou essa posição, e os próprios autores notam que o rastreio ecográfico renal habitual nas síndromes de predisposição (a cada 3–4 meses até aos 7 anos) não o teria detetado [15, 47]. Os doentes com a síndrome não são candidatos a terapias de edição de BCL11A, que se destinam às hemoglobinopatias β (secção 2.8).

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência por cenário

A doença é autossómica dominante [3, 18]. O risco para a descendência de uma pessoa afetada é de 50% em cada gravidez, e a transmissão de pais afetados a filhos está documentada em várias famílias [4, 10, 21]. Quando a variante surgiu de novo no probando, o risco para os irmãos é baixo, mas não nulo: a recorrência em dois irmãos com uma variante ausente no sangue dos dois progenitores demonstra mosaicismo gonadal, e dois progenitores clinicamente saudáveis transmitiram a variante que tinham em mosaico somático [4, 5]. As fontes consultadas não fornecem uma estimativa empírica do risco de recorrência após um caso de novo. A expressividade variável dentro da mesma família (pai com perturbação do movimento ligeira e filhos com distonia progressiva; irmãs portadoras apenas com atraso da fala) significa que um progenitor com sinais ligeiros pode ser portador sem diagnóstico [10].

8.2. Rastreio em cascata e familiares

Na família com p.(Cys808Arg), o rastreio em cascata identificou a mesma variante em três irmãs com atraso da fala que não tinham diagnóstico [10]. O teste dos irmãos e dos progenitores de um probando é útil para o aconselhamento reprodutivo e para orientar a avaliação clínica dos portadores (desenvolvimento, imunidade, perturbação do movimento). A reanálise de um exoma anterior com o fenótipo atualizado levou ao diagnóstico nesta família [10].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Com a variante familiar identificada, o diagnóstico pré-natal em amostra de vilosidades coriónicas ou líquido amniótico e o teste genético pré-implantação são possíveis. O aconselhamento deve explicar que o genótipo não prevê com segurança a gravidade: as variantes LGD associam-se tipicamente a DI ligeira a moderada, mas com variabilidade dentro da mesma variante, e o desfecho de uma missense em resíduo de especificidade identificada no período pré-natal é imprevisível, podendo ir de doença multissistémica com morte precoce a encefalopatia epilética isolada [4]. Em gravidezes sem história familiar, a ecografia pré-natal é geralmente normal; a gestação decorre em regra sem intercorrências, embora tenham sido descritos restrição de crescimento intrauterino, polihidrâmnios e hipertensão materna [5, 54]. Na síndrome de deleção proximal 14q32.2, a restrição de crescimento pré-natal faz parte do quadro [13].

8.4. Aconselhamento sobre a forma imunodeficiente

Os pais de um recém-nascido com IMD49 devem saber que o TCTH corrige a imunidade mas não as anomalias neurológicas e estruturais [6, 18]. Como a doença é dominante e quase sempre de novo, o risco para irmãos é baixo, mas o diagnóstico pré-natal ou o rastreio neonatal por TREC permitem preparar o isolamento e o transplante numa eventual recorrência por mosaicismo [4, 6].

8.5. Aconselhamento de menores e de adultos

O teste de irmãos menores assintomáticos justifica-se porque as manifestações (atraso da fala, perturbação do movimento, disregulação imune) podem surgir na infância e beneficiar de intervenção precoce [5, 10]. Os adultos portadores com fenótipo ligeiro, como o pai da família com p.(Cys808Arg), devem conhecer o risco de 50% de transmissão e a possibilidade de perturbação do movimento de início tardio [10].

8.6. Aconselhamento na síndrome de Dias-Logan

A herança é autossómica dominante e a maioria das variantes surge de novo: 33 de 40 indivíduos (83%) com informação parental na coorte de 2025 [15, 16]. Há transmissão a partir de progenitores com fenótipo ligeiro: em duas famílias, uma variante com desvio do quadro de leitura foi herdada de uma mãe com dificuldades de aprendizagem e de um pai com traços autistas e défice cognitivo ligeiro, sem evidência de mosaicismo no sangue (48,7% de leituras do alelo variante) [16]. Em duas outras famílias, dois pares de irmãos afetados tinham pais sem a variante no tecido estudado (saliva ou sangue) e sem fenótipo cognitivo, o que sugere mosaicismo germinativo parental [16]. Com base nestes dados (2 de 35 famílias com pais negativos, cerca de 6%, ou 2 de 50 considerando todos os casos com estudo parental, 4%), os autores propõem um risco de recorrência de cerca de 4% para os pais de uma criança afetada com variante aparentemente de novo, valor superior ao de 1% indicado no GeneReviews de 2019 [15, 16]. Cada filho de uma pessoa afetada tem 50% de probabilidade de herdar a variante, sem possibilidade de prever a gravidade [15]. A variabilidade intrafamiliar obriga a estudar os pais e a avaliar o seu fenótipo cognitivo e comportamental antes de calcular o risco [16]. A HbF dos pais pode ajudar a interpretar um resultado ambíguo, desde que se exclua uma persistência hereditária de HbF independente [16]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar é conhecida [15].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que os números medem

Não existe estimativa de prevalência validada para nenhum fenótipo de BCL11B; a Orphanet não tem registo epidemiológico para o ORPHA:662829 nem código para a IMD49 [3, 18]. Os números disponíveis medem o tamanho da literatura e não a frequência na população: 17 doentes publicados em 2020 e 2023 nas contagens de Prasad e de Pande, 25 em 2023 segundo Yu, mais de 50 até 2024, 51 na revisão sistemática e 92 na coorte de 2025 [4, 5, 29, 31, 38]. O ritmo de publicação aumentou de cerca de 2 artigos por ano em 2019–2021 para 5,5 por ano em 2022–2023 [5]. As contagens de variantes no ClinVar refletem submissões de laboratórios e painéis [18, 43].

Algumas proporções úteis referem-se a populações selecionadas e não podem ser convertidas em prevalência: a CRS afeta 1 em 1400 a 2100 crianças (ou cerca de 1 em 2250 nascimentos segundo outra estimativa), cerca de 30% é sindrómica e, na componente monogénica, sete genes principais explicam cerca de 84% e mais de 50 genes, entre os quais BCL11B, os restantes 16% [5, 11]. A incidência de SCID de todas as causas nos programas de rastreio neonatal dos Estados Unidos foi de 1 em 58 000 (intervalo de confiança a 95% de 1 em 46 000 a 1 em 80 000) em cerca de 5,5 anos de observação [23]; este número não se refere a BCL11B, que causou uma pequena fração dos casos. A seleção de uma série italiana de 10 doentes com agenesia dentária e perturbação do neurodesenvolvimento encontrou variantes de BCL11B em 2 [56], uma proporção que reflete o critério de inclusão.

9.2. Distribuição geográfica dos casos publicados

Os doentes publicados provêm da América do Norte (Estados Unidos e Canadá) [6, 12, 29], da Europa (França, Itália, Reino Unido, Espanha e Eslováquia, além de doentes caucasianos de séries multicêntricas) [5, 9, 21, 25, 28, 37], da Turquia [5], do Norte de África e do mundo árabe [21], da Ásia (China, Japão, Índia) [31–36, 38, 52, 54, 55] e da América Latina (Brasil, México e Argentina) [21, 39, 42]. Não foram descritas variantes fundadoras nem diferenças populacionais de fenótipo; as variantes recorrentes, como p.(Gly649AlafsTer67) e p.(Gly630ThrfsTer91), surgem de novo em doentes não aparentados de origens diferentes [5].

Brasil. A série fundadora incluiu um rapaz brasileiro de 17 anos com p.(Cys81LeufsTer76) no exão 2, DI, perturbação da fala, miopia, infeções frequentes ou atípicas e alergia ou asma, estudado em colaboração com o Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo [21]. Portugal. As fontes consultadas não descrevem doentes portugueses. México e Argentina. O primeiro caso mexicano foi um rapaz de 4 anos e 6 meses com linguagem incompreensível, plagiocefalia, fendas palpebrais curtas, filtro longo e plano, lábios finos e apinhamento e hipodontia dentários [39]; o caso argentino teve síndrome de Evans [42].

9.3. Populações especiais

Adultos. Os dados de adultos são escassos e incluem perturbação do movimento de início ou agravamento tardio, púrpura de Henoch-Schönlein e dependência total em casos graves [4, 10]. Gémeos e famílias. A família com gémeos portadores de p.(Cys808Arg) mostrou discordância de gravidade da distonia entre gémeos [10]. Recém-nascidos rastreados. Os programas de rastreio neonatal por TREC podem identificar a forma grave antes de qualquer infeção [6].

9.4. Redes europeias de referência e associações de doentes

As redes europeias pertinentes são a ERN ITHACA (DI, malformações congénitas e síndromes raras; https://ern-ithaca.eu/), a ERN RITA (imunodeficiências, doenças autoinflamatórias e autoimunes; https://ern-rita.org/), a ERN-RND (doenças neurológicas raras, incluindo distonia; https://www.ern-rnd.eu/) e a ERN CRANIO (anomalias craniofaciais; https://www.erncranio.eu/, que não respondeu no teste de acesso, com listagem geral das redes em https://health.ec.europa.eu/rare-diseases-and-european-reference-networks/european-reference-networks_en). O centro de referência francês de anomalias do desenvolvimento de Montpellier, membro da ERN ITHACA, coordenou a série de 2024 e o registo NCT04541927 [25, 40]. Não foi encontrada associação de doentes específica de BCL11B; são pertinentes a IPOPI (International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies; https://ipopi.org/), a Immune Deficiency Foundation (Estados Unidos; https://primaryimmune.org/), a Unique (alterações cromossómicas raras, útil nas deleções 14q32.2; https://rarechromo.org/) e a Dystonia Medical Research Foundation (https://dystonia-foundation.org/).

9.5. Epidemiologia da síndrome de Dias-Logan

A Orphanet classifica a síndrome (ORPHA:619233) com prevalência inferior a 1 por 1 000 000, uma estimativa assente no número de casos publicados e não num estudo populacional [17]. Em 2025 estavam descritos 77 indivíduos; a coorte internacional desse ano incluiu doentes avaliados nos EUA, no Canadá, em vários países europeus, em Israel e em Portugal (Hospital Pediátrico de Coimbra), e há casos publicados na China, no Japão e na Coreia [16, 46]. A identificação de vários casos através do estudo DDD, do Reino Unido e da Irlanda, reflete o acesso ao exoma e não uma distribuição geográfica real [44]. Não há variantes fundadoras descritas. A raridade de diagnósticos em adultos reflete sobretudo o facto de poucos adultos com DI terem feito estudos genómicos [15]. A rede europeia pertinente é a ERN ITHACA, e os autores da coorte de 2025 mantêm um registo público de dados genotípicos e fenotípicos (https://humandiseasegenes.nl/bcl11a); a associação Unique (Reino Unido) apoia famílias com alterações cromossómicas e génicas raras, incluindo as deleções 2p15p16.1 [15, 16].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. SCID leaky com anomalias multissistémicas e p.(Asn441Lys) de novo (Punwani et al., 2016)

Um recém-nascido do sexo masculino, de termo, filho de pais saudáveis e não consanguíneos, sem história familiar de imunodeficiência, foi identificado pelo rastreio neonatal de SCID da Califórnia antes de qualquer infeção, com TREC indetetáveis e linfopenia T profunda [6]. Aos 20 dias tinha 2600 linfócitos/µL, 182 células CD3+/µL (normal 2250–5500), 130 CD4+/µL, 26 CD8+/µL, linfócitos B (1326/µL) e NK (468/µL) normais, ausência de CD4+ naïve e proliferação à PHA de 18% (normal acima de 50%), sem enxerto materno: uma SCID leaky T−B+NK+ [6]. Ao exame tinha distância interorbitária aumentada, fendas palpebrais curtas, pregas nasais anómalas, micrognatia, apêndice pré-auricular, pregas cutâneas redundantes, hirsutismo, dentes neonatais, hipotonia, hérnia umbilical e uma dermatite eritematosa psoriasiforme que respondeu à fluocinolona tópica; a imagem mostrou ossos wormianos, estenose ligeira da artéria pulmonar e agenesia do corpo caloso [6]. As fotografias clínicas, o quimerismo pós-transplante e a espectratipagem do recetor T estão na figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5215776/figure/F1/) [6].

Os estudos de quebras cromossómicas, o array de CNV e a sequenciação de 10 genes de SCID B+ foram negativos; o exoma em trio identificou NM_138576.3:c.1323T>G p.(Asn441Lys) (= NM_138576.4:c.1323T>G, transcrito MANE Select), de novo (confirmada em sangue e mucosa jugal, com paternidade confirmada), no segundo dedo de zinco, numa posição conservada desde a levedura [6]. O exoma revelou também variantes noutros genes, entre os quais NLRP1, USO1 e CAPNS1, que os autores não consideraram explicativas do quadro [6, 8]. Os estudos funcionais mostraram o efeito dominante-negativo e a ligação a alvos novos descritos na secção 2.3 [6].

O doente recebeu profilaxia anti-infeciosa e imunoglobulina intravenosa. O primeiro TCTH, aos 147 dias, de dador não aparentado HLA 10/10 com seroterapia anti-CD52 isolada, falhou; o segundo, do mesmo dador aos 204 dias, após bussulfano com alvo farmacocinético, fludarabina e globulina antitimocítica de coelho, com ciclosporina e metotrexato, resultou em enxerto T completo [6]. Aos 2 anos, sem medicação, tinha 2157 CD3+/µL, 1239 CD4+/µL, 44% de CD4+ naïve, proliferação normal, IgG de 1050 mg/dL, anticorpos protetores para 12 de 14 serótipos pneumocócicos e antitetânicos de 2,73 UI/mL, e quimerismo estável [6]. A evolução neurológica não acompanhou a imunitária: tinha DI, quadriplegia espástica e crises epiléticas; sorria e seguia faces e objetos, mas não tinha linguagem recetiva nem expressiva, não se sentava nem segurava o biberão, e a RM aos 2,2 anos mostrava, além da agenesia calosa, hipocampos mal rodados e perda de volume da substância branca e dos núcleos lenticulares [6].

Ensinamentos. O caso mostra que BCL11B pode causar SCID com herança dominante de novo, que o rastreio neonatal por TREC permite transplantar antes das infeções e que o TCTH corrige a imunidade sem alterar o prognóstico neurológico [6]. A falência do primeiro transplante com seroterapia isolada não deve ser lida como conduta-padrão: a diretriz EBMT/ESID de 2021 recomenda condicionamento por defeito na SCID [27]. Um segundo portador da mesma variante teve apenas linfopenia CD4+, o que ilustra a variabilidade com variantes idênticas [4, 5].

10.2. Caso complementar: distonia generalizada com p.(Ser836Asn) (Garone et al., 2024)

Uma mulher italiana de 23 anos, com desenvolvimento motor normal e disartria desde os 2 anos, teve distonia do pé esquerdo aos 5 anos que se generalizou até aos 14, com perda da marcha e anartria quase completa, DI moderada e alteração subtil do sinal palidal; o estudo metabólico, o array e o painel de perturbações do movimento foram negativos, e o exoma em trio identificou p.(Ser836Asn) de novo [9]. A imunofenotipagem mostrou RTE CD4+ muito reduzidos, NK aumentadas e expansão T-γδ, sem infeções, e o rastreio detetou tiroidite autoimune [9]. Os fármacos antidistónicos e a toxina botulínica deram benefício parcial e a DBS-GPi aos 19 anos trouxe ganho apendicular ligeiro com agravamento axial [9]. O caso ilustra o valor dos marcadores imunológicos para orientar um diagnóstico neurológico e a resposta limitada à DBS, diferente da habitual na distonia por KMT2B [9, 57].

10.3. Caso do parálogo: síndrome de Dias-Logan com tumor de Wilms (Troullioud Lucas et al., 2025)

Uma rapariga, filha de pais não consanguíneos de ascendência do norte e do leste da Europa, teve hipotonia e atraso global do desenvolvimento na lactância, com apraxia da fala [47]. O CMA mostrou um ganho em 9q31.1 herdado da mãe e reclassificado como benigno; um painel alargado de neurodesenvolvimento foi negativo, e o exoma em trio identificou a variante de novo provavelmente patogénica BCL11A c.55+1G>A (NM_022893.4:c.55+1G>A, p.?, confirmada no VariantValidator), num local dador de splicing [19, 47]. Aos 11 anos começou a ter cefaleias com dor ocular, náuseas e vómitos que a acordavam, e o flanco esquerdo estava doloroso e distendido. A ecografia e a tomografia computorizada mostraram uma massa renal esquerda heterogénea de 14 cm, com efeito de massa sobre a aorta infrarrenal e sem metástases à distância. Foi feita nefrectomia total esquerda: tumor de Wilms de histologia favorável, de predomínio blastematoso, estádio local III por invasão linfovascular e gânglios regionais atingidos; o tumor tinha perda de heterozigotia de 1p, sem perda de 16q nem ganho de 1q, e um defeito somático do processamento de microARN por DROSHA [47]. O painel germinativo de 90 genes de predisposição ao cancro e o estudo dirigido da síndrome de Beckwith-Wiedemann (metilação e número de cópias de 11p15.5 e sequenciação de CDKN1C) foram negativos, e não havia exposições ambientais nem história familiar de cancro infantil [47].

Pela perda de 1p com gânglios positivos (sobrevivência livre de eventos aos 4 anos de 73,8% no estudo AREN0532 do Children's Oncology Group, contra 88% no conjunto do estádio III), a quimioterapia foi intensificada do regime DD4A para o regime M do estudo AREN0533, com radioterapia do flanco; a doente estava sem doença mais de 3 anos depois do fim do tratamento [47]. O caso mostra que a investigação habitual da DI chega ao diagnóstico, que uma neoplasia numa síndrome sem predisposição conhecida justifica procurar outra causa germinativa, e que um caso isolado, fora da idade de rastreio do tumor de Wilms, não basta para propor vigilância; a conduta oncológica é a do protocolo do tumor e não uma recomendação própria da síndrome [47].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende da classe de variante e não pode ser expresso em sobrevida com denominadores. Nos portadores de variantes LGD, a DI é tipicamente ligeira a moderada, sem regressão na maioria, com aquisição progressiva da linguagem (primeiras palavras com mediana de 22 meses na revisão sistemática) e infeções que parecem diminuir depois da puberdade [4, 5]. O seguimento mais longo publicado de uma criança com variante truncante (5 anos) mostrou ADPM global persistente, linguagem em frases de 5–6 palavras aos 5 anos, crescimento abaixo dos pares, diagnóstico de PEA e ausência de infeções graves ou de defeito imunitário grave [54]. O doente com p.(Arg3Ser) atingiu desenvolvimento normal depois do tratamento da HIC [11].

As formas por missense em resíduos de especificidade têm pior prognóstico: os dois portadores de p.(Lys469Asn) morreram após infeções no segundo e terceiro ano de vida, e o portador de p.(Lys838Arg) mais velho estava, aos 24 anos, sem marcha e sem linguagem [4]. Na forma SCID, o TCTH corrigiu a imunidade com seguimento de 2 anos, mas não a DI grave nem a quadriplegia espástica [6]. A distonia relacionada com BCL11B pode progredir até à perda da marcha e da fala, com resposta parcial aos fármacos e à DBS [9, 10]. O risco de neoplasia hematológica observado é de cerca de 2% (2 de 92), sem base para vigilância específica [4]. A esperança de vida e a evolução na idade adulta não foram estudadas.

11.2. Vigilância

Não há intervalos de vigilância publicados para BCL11B. A tabela reúne os itens sustentados pelas fontes, com a origem de cada intervalo; quando o intervalo é extrapolado de outra condição, isso está indicado.

11.3. Seguimento a longo prazo

O seguimento deve ser coordenado por um geneticista ou pediatra do neurodesenvolvimento com acesso a imunologia, neurologia de doenças do movimento, cirurgia craniofacial, medicina dentária, oftalmologia e alergologia. A transição para os cuidados de adultos deve transferir o conhecimento sobre a perturbação do movimento, que pode surgir tarde, sobre a disregulação imune e sobre o risco reprodutivo [5, 10].

11.4. Prognóstico e vigilância na síndrome de Dias-Logan

A síndrome é congénita e não progressiva no que respeita ao desenvolvimento: não há regressão descrita, e a ausência de malformações graves sugere um prognóstico vital favorável com apoio adequado, embora a esperança de vida não esteja estudada [15]. O prognóstico funcional depende do grau de DI (moderado na maioria), da linguagem (oito de 39 sem linguagem verbal na última avaliação), da PEA e das alterações do comportamento; os autores da coorte de 2025 consideram necessários estudos longitudinais para saber se a hipotonia evolui para alterações motoras e espasticidade com a idade e se a escoliose é progressiva [16]. A tabela reúne os itens do GeneReviews, com as frequências da coorte de 2025; os intervalos não foram validados em estudos de resultados.

12. Resumo e Considerações Finais

As perturbações relacionadas com BCL11B formam um espetro autossómico dominante, quase sempre de novo, causado por variantes num fator de transcrição de dedos de zinco que é necessário ao desenvolvimento dos linfócitos T, das ILC2, do sistema nervoso, das suturas cranianas, dos dentes e da pele. O quadro mais frequente, a IDDSFTA (OMIM 618092), resulta de variantes que reduzem a dose do gene e combina ADPM com perturbação da fala, DI ligeira a moderada, dismorfia facial discreta, alterações do comportamento, anomalias dentárias, erro refrativo, atopia e alterações laboratoriais das células T sem imunodeficiência clínica. No extremo grave, as variantes missense em resíduos de especificidade, sobretudo na posição +3 da hélice de reconhecimento, causam SCID ou ICL com anomalias multissistémicas e encefalopatia, correspondentes à IMD49 (OMIM 617237), classificada pela IUIS entre as imunodeficiências combinadas sindrómicas. Entre os dois extremos situam-se a distonia relacionada com BCL11B, a craniossinostose (incluindo a variante N-terminal com cognição normal), a doença atópica grave e as deleções 14q32.2, entre as quais a síndrome de deleção proximal 14q32.2 com CCNK e YY1.

A classificação está em discussão: uma coorte de 92 indivíduos com ensaios funcionais propõe subtipos definidos pela afinidade e especificidade de ligação ao ADN, e uma revisão sistemática de 51 doentes propõe uma entidade única; ambas concordam que a variabilidade é grande, mesmo com variantes idênticas. O diagnóstico faz-se por exoma ou genoma com análise de CNV e atenção ao mosaicismo, com a episinatura de metilação como apoio na interpretação de VUS. Não há tratamento específico: o TCTH corrige o defeito imunitário da forma SCID sem alterar o prognóstico neurológico, e o restante tratamento é de suporte e sintomático, com doses extrapoladas dos rótulos e de condições análogas. Após o diagnóstico, todos os doentes devem ter avaliação imunológica, neurológica, craniofacial, oftalmológica e dentária. O aconselhamento deve contemplar o mosaicismo gonadal e somático parental e a imprevisibilidade do fenótipo em contexto pré-natal.

O parálogo BCL11A causa a síndrome de Dias-Logan (OMIM 617101; ORPHA:619233), uma perturbação autossómica dominante por haploinsuficiência, quase sempre de novo, com DI de grau sobretudo moderado, atraso da fala, hipotonia, microcefalia pós-natal, PEA, estrabismo, hipoplasia do vérmis com ponte pequena e HbF persistente em todos os doentes testados; a HbF é o biomarcador que ajuda a interpretar VUS depois dos 2 anos. A gestão é de suporte, sem vigilância oncológica, e o risco de recorrência proposto para os pais de uma criança com variante aparentemente de novo é de cerca de 4%, pela possibilidade de mosaicismo germinativo e de progenitores pouco afetados.

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